JPS58110593A - ７α−メトキシ−７β−（シアノメチルチオ）アセトアミド−３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾ−ル−５−イル）−チオメチル−３−セフアム−４−カルボン酸の新しい製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は次の一般式（Ｉ）で示される７α−メトキシ−
７β−（シアノメチルチオ）アセトアミド−３−（１−
メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル−
３−セファム−４−カルボン酸（一般名：セファメタゾ
ル）又はその塩の新規な製造方法忙関する 上記の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシ
ウム塩のような無機塩または１〜４個の炭素原子を有す
る低級アルキルアミン塩のような有機塩が含まれる。

上記一般式（Ｉ）で示される抗生物置はすでに米国特許
第４，０５１，１２９号、Ｊ　、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃ
ｓ　２９．５５４−５５８（１７６）号等から既知の化
合物であり、臨床試験の結果、ダラム陽性酌及びダラム
陰性慕に幅広い抗菌スペクトルを廟するという事実が報
告されている。これらの特許に記載された製造方法はエ
チルメルカプトアセテート（９）とクロロア造トニトリ
ルωとを反応させエチル（シアノメチルチオ）アセテー
ト（ト）を製造し、次いで加水分解して、（シアンメチ
ルチオ）酢酸Ｍを生成し、これを五塩化リンと反応させ
て（シアンメチルチオ）アセチルクロライド〜）を生成
させ、一方、３−アセトキシメチル−７β−アミノ−７
α−メトキシ−３−セファム−４−カルボン酸のエステ
ル（■）を１−メチル−５−メルカプト−テトラゾール
（■）と反応させて、７α−メトキシ−７β−アミノ−
３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チ
オメチル−３−セファム−４−カルホン酸のエステル（
ＩＸ）を生成させて、次にこれを上記で製造した（シア
ノメチルチオ）アセチルクロライド（Ｖｌ）と反応させ
ることにより上記式（Ｉ）の化合物を製造することよ、
ＩＯなる。

この製造工程は次の反応式で示すことができる： Ｈ８ＣＨ２ＣＯＯＣ２Ｈ５＋　ｃｚｃａ２ｃＮ（ＩＩ）
　　　　　（ｍ） 一−→ｏ１゜８２８ｏヨ、。ｏｏ。２□５−１１υしく
ＩＶ） ＣＮＣＨ２８ＣＨ２ＣＯＯＨＣＮＣＨ２５ＣＨ２ＣＯＣ
ｔ（■）　　　　　　」温ら−　　　　　　（■１）本
発明により、公知の方法により製造された上記式Ｍの（
シアンメチルチオ）酢酸を上記式（鴇）の１−メチル−
５−メルカプトテトラゾールと反応させ新規な中間体化
合物である式（３）の（シアノメチルチオ）酢酸の１−
メチル−５−メルカブトテトラゾールエステルを生成さ
せ、この生成物を上記式（■）の３−アセトキシメチル
−７β−アミノ−７α−メトキシ−３−セファム−４−
カルボン酸エステルと反応させることにより式（Ｉ）の
化合物を製造できることが見出された。

前記のように、従来の製造方法は多様な工程を含む捨雑
な過程な紅る会費があり、特に上記のセファロスポリン
訪導体の製造過程は式（至）の化合物から式への化合物
を製造する過程が複雑であるために製品の原価を上昇さ
せる原因となる欠点を有する。

本発明は新規化合物である弐■の化合物と式（２）の化
合物とを直接反応させて、一工程で同時に２つの化学反
応すなわちアシル化反応と置換反応とを生起させること
により目的の式（１）の化合物を製造することＫより上
記欠点を克服するものである。

本発明によれは、目的の式（Ｉ）の化合物をまた高収率
で得ることかできる、 従って、本発明の目的は式（Ｉ）で示される７α−メト
キシ−７β−（シアンメチルチオ）アセトアミド−３−
（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメ
チル−５−セファム−４−カルボン酸の新規な製造方法
を提供することにある。

新規化合物である上記式囚の化合物は公知の方法により
式（ロ）の（シアノメチルチオ）酢酸を有機溶媒に溶解
させ、無水トリフルオロ酢条、又はジシクロへキシルカ
ルボジイミドの存在下忙、式（■）の１−メチル−５−
メルカプト−テトラゾールを加えて反応させるか、又は
トリメチルアルミニウムのヘキサン浴液の存在下に上記
一般式（■）の化合物と弐Ｍの（シアノメチルチオ）酢
酸とを反応させることによって、高い収率で容易に製造
することができる。

式（３）の化合物は、また、（シアノメチルチオ）酢酸
を五塩化リンと反応させ、次いで塩化メチレンに溶解さ
せた式（■）の１−メチル−５−メルカプト−テトラゾ
ールカリウム塩と反応させることによるエステル化反応
により製造するか又はチオール酢酸な五塩化リンと反応
させて酸塩化物を製造し、この酸塩化物を用いて式（ｍ
の１−メチル−５−メルカプト−テトラゾールのエステ
ル化合物を生成し、次いで式（ホ）のクロルアセトニト
リルと反応させることにより製造することができる。

弐■の化合物と式（ロ）の化合物との反応はアセトンお
よび水の混合物を溶媒として使用し、この溶媒中Ｖｃ殻
（至）の３−アセトキシメチル−７β−アミノ−７α−
メトキシ−６−セファム−４−カルボン酸を懸濁させた
後に１重炭酸ナトリウムを加えて完全に溶解させ、この
溶液を弐■の（シアンメチルチオ）酢酸の１−メチル−
５−メルカプト−テトラゾールエステルのアセトン溶液
忙滴加し、ｐＨを６，０〜６．５に調節した後に６０℃
で４−５時間反応させることＫより実施でき、かくして
目的の式（Ｉ）の化合物が得られる。

別法として、式（至）の３−アセトキシ−メチル−７β
−アミノ−７α−メトキシ−３−セファム−４−カルボ
ン酸をジメチルホルムアミドと一緒に水中に懸濁させ、
重炭酸ナトリウムを加えて溶解させた後に、弐■の（シ
アンメチルチオ）酢酸の１−メチル−５−メルカプト−
テトラゾールエステルのジメチルホルムアミド溶液中に
低温で徐々に滴加し、６０℃で４−５時間反応させるこ
とＫより目的の式（Ｉ）の化合物を製造することもでき
る。

以下Ｋ、本発明の実施例を記載する。

例　　１ （シアンメチルチオ）酢＆１１．７ｆを塩化メチレン５
０ｍＩＣ溶解し、温度を３℃に調節した後に、無水トリ
フルオロ酢酸溶液２１．８ｆを約１５分間にわたり徐々
に流加する。この間反応混合物の温度は２℃に維持する
。

反応混合物の温度を２℃に調節して３０分間反応させた
後に、１−メチル−５−メルヵゾトーテトラゾール１２
．１９を酢酸エチル５ｏ−に溶解させて製造した酸無水
物溶液に３℃で３０分間にわたり流加する。

反応混合物の温度を２０℃ｋｌｉｌ！！節して、３時間
反応を続けた後に、反応混合物から溶媒を低温減圧下で
完全に除去する。ｎ−ヘキサン１ｏ。

−に分散すると微黄色の結晶が生成する。

室温で２時間攪拌した後、′生成物を濾取し、ｎ−へキ
サンで数回洗滌し、減圧下で乾燥させると（シアンメチ
ルチオ）酢酸の１−メチル−５−メルカプドープトラゾ
ールエステル２ｔ５９（９３，９９ｂ）が得られる。融
点：１２８〜１３１℃。

元素分析値：Ｓ２８．３％、（計算値：２７．９４１１
Ｇ）。

例　　２ （シアノメチルチオ）酢に５．９Ｆを酢酸エチル３５−
に溶解し、シンクロへキシルカルボジイミド１０．５Ｆ
の酢酸エチル５〇−溶液に３℃の温度で加える。次いで
１−メチル−５−メルカプト−テトラゾール６．０２を
加え、２℃で２４時間反応させる。反応混合物を低温減
圧下で完全に濃縮し、濃縮物Ｋｎ−ヘキサン６０−を加
えて分散させ、室温で２〜３時間攪拌した４にに、濾過
し、ｎ−ヘキサンで数回洗滌し、次いで４５℃で減圧下
忙約４時間乾燥させ、（シアンメチルチオ）酢酸の１−
メチル−５−メルカプト−テトラゾールエステル１ｏ、
６ｔ（８９，５Ｔｏ　）を得る。

融点＝１２７〜１２９℃、元素分析値：８２７．５５ｋ
（計算値２１７４％）。

例　　３ トリメチルアルミニウム８．１ｔをｎ−ヘキサン５０−
に懸濁し、反応温度を一５℃に調節して１−メチル−５
−メルカプト−テトラゾール１ｔ９ｔを加え、反応混合
物の温度を徐々に２５℃に調節して２．５時間反応させ
る。

この反応混合物に（シアンメチルチオ）酢酸１１９ｆを
加え、２５℃で６時間反応させると微黄色の結晶が晶出
する。

反応混合物Ｋｎ−ヘキサン１００−を加え、２時間室温
で攪拌した後、沈澱物を濾取し、ｎ−ヘキサンで数回洗
滌した後、４０℃で減圧下に４−５時間乾燥させ、（シ
アノメチルチオ）酢酸の１−メチル−５−メルカプト−
テトラゾールエステル２２．１ｆ（９５％）を得る。

融点：１２８〜１６０℃。元素分析値：Ｓ２８．３％（
計算値２Ｚ９４チ）。

例　　４ （シアンメチルチオ）酢酸１ｔ８２を塩化メチレン５０
ｍに懸濁し、温度を一１５℃に調節した後に五塩化リン
２１．３ｆを徐々に流加する。反応混合物の温度を３℃
ＶＣ？！節して２時間反応させた後、低温減圧下に溶媒
を完全に除去する。

残留物を塩化メチレン５０ｍ１＠濁し、１−メチル−５
−メルカプト−テトラゾールカリウム塩１５．７ｆを加
え、温度を３０℃に維持しながら６時間反応させる。低
温減圧下に反応混合物を濃縮乾燥させ、次いでｎ−ヘキ
サン１００ｍｇｋ分散させると、微黄色の結晶が晶出す
る。室温で２時間攪拌した後に濾過し、ｎ−へキサンで
数回洗滌しくシアノメチルチオ）酢酸の１−メチル−５
−メルカプト−テトラゾールエステル１６１１Ｆ（７２
チ）を得る。

融点；１２７〜１２９℃。元素分析値：８２Ｂ、５％（
計算値２１９４％）。

例　　５ チオール酢酸９．５　ｆを塩化メチレン５０−に懸濁し
、反応混合物の温度を一１５℃に調節し、この温度を維
持しなから五塩化リン２１５ｔを徐々に流加して、４時
間反応させる。反応混合物を低温減圧下に濃縮乾燥させ
た後、濃縮物を塩化メチレン５０−に溶解し、温度を５
℃に調節して、１−メチル−５−メルカブトーテトラゾ
−ルカリウム塩１５．８Ｆを徐々に流加する。反応混合
物の温度を３０℃に調節して５時間反応させた後、低温
減圧下で反応混合物を完全に濃縮させる。濃縮物をメタ
ノール５０ｗｔに溶解し、ナトリウムメトキシド８．１
ｖを加える。反応混合物の温度を２０℃に維持して、ク
ロルアセトニトリル７、７　ｔを加え、２０℃で５時間
反応させる。反応混合物を低温減圧下に濃縮した後に、
ｎ−ヘキサン１００ＷＩｔに分散させると、黄色の結晶
か晶出する。室温で２時間攪拌した後にｆ遇し、ｎ−ヘ
キサンで洗滌し、次に４０℃で減圧下に４〜５時間乾燥
すると、（シアンメチルチオ）酢酸の１−メチル−５−
メルヵブトーテト２ゾールエステル１４．７ｔ（６２，
５チ）が得られる。

融点＝１２６〜１２８℃。元素分析値：Ｓ２６．９％（
計算値２７．９嘩）。

例　　６ ３−アセトキシメチル−７β−アミノ−７α−メトキシ
−３−セファム−４−カルボン酸１５．２２をアセトン
５０Ｗｔおよび水５０−に懸濁し、反応混合物の温度を
２℃に調節した後に重炭酸ナトリウム１０．８ｆを徐々
に加えて完全に溶解させる。反応混合物の温度な２℃に
維持しながら（シアノメチルチオ）酢酸の１−メチル−
５−メルカツト−テトラゾールエステル１１５ｆのアセ
トン５〇−溶液を６０分間にわたり２℃で流加する。反
応混合物のｐＨ４ｔυＫｉ！１１１１節し、６０℃で４
時Ｉ’ｌ１反応させ、次いで反応混合物のｐＨを江に調
節し、−夜攪拌すると、明るい白色結晶か間乾燥させ、
７α−メトキシ−７β−（シアンメチルチオ）アセトア
ミド−３−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル−６−セ７アムー４−カルボン酸２０．
７ｆ（８５，５％）を得る。

元素分析値：Ｓ２１．３％（計算値２０．４１％）：Ｉ
Ｒスペクトル：３３００−３４００３−’（−ＮＨ−）
、２２５０−２３０ＣｌｃＰＲ−１（−ＣＮ）、　　１
７４０−１７６０ｙ＋−’　（β−タクラＡ　）　：　
ＮＭＲ、＜ベクトル（ＣＤ、５ＯＮ＋Ｄ２０５ｐｐｍ）
：　工５０（５Ｈ＋　ｓ　＋　ＯＣＨ３）、５．５〜３
−７　（２Ｈ２ｍ　ｒ　−Ｈ）、３．６０（２Ｈ，ｓ。

−８−ＣＨ２，−Ｃｏ−）、５．７０　（２Ｈ，ｓ　、
ＣＮ−ＣＨ２−８−）３．９８（３Ｈ。

ｓ、Ｎ−ＣＮ５）、　４．３−４．６　（２Ｈ，ｑ　、
−Ｈ）、５．１０　（ＩＨ，ｓ、−Ｈ）。

例　　７ ３−アセトキシメチル−７−アミツーツーメトキシ−３
−セファム−４−カルボン酸１５．１Ｆをジメチルホル
ムアミド５０ｍおよび水５０ｄＫ！＠濁し１、反応混合
物の温度を３℃に調節し、次に重炭酸ナトリウム１α８
ｆを徐々に加え、完全に溶解させる。反応混合物の温度
を６℃に維持しながら（シアノメチルチオ）酢酸の１−
メチル−５−メルカプト−テトラゾールエステル１１、
！Ｍを加え、６０℃で４時間反応させ、次いで反応混合
物に水２００−を加え、１０％塩酸でｐＨを２．０に調
節し、上昇温度で一夜攪拌すると結晶が生成する。

反応生成物を濾取し、次いで水およびアセトンで数回洗
滌し、次に４０℃で減圧下に４３６時間乾燥させ、７α
−メトキシ−７β−（シアノメチルチオ）アセトアミド
−６−（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）
チオメチル−３−セファム−４−カルホン酸１８．３　
ｔ　（１８％）を得る。

融点：２１４−２１７℃（分解）。

元素分析値：８２０．９％（計算値２ｏ、４１％）。

ＩＲスペクトル及びＮＭＲスペクトルの結果は例６と同
一であった。

例　　８ ７α−メトキシ−７β−（シアンメチルチオ）アセトア
ミド−６−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イ
ル）チオメチル−６−セファム−４−カルボン酸２０．
Ｏｆを蒸留水５０１１Ｉｔｋ懸濁させ、反応混合物の温
度を２℃に調節し、重炭酸ナトリウム３０２を加え、完
全に溶解させた後に無菌濾過し、凍結乾燥させ、７α−
メトキシ−７β−（シアノメチルチオ）アセトアミド−
３−（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）チ
オメチル−３−セファム−４−カルボン酸のナトリウム
塩２０．１Ｆ（９６％）を得る。

融点：　２３１−２３４℃（分解）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）一般式（１） で示される７α−メトキシ−７β−（シアノメチルチオ
   ）アセトアミド−３−（１−メチル−１Ｈ−デ、トラゾ
   ールー５−イル）チオメチル−３−セファム−４−カル
   ボン酸又はその塩の製造方法であって、一般式Ｍ ＣＮＣＨ２５ＣＨ２Ｃ○ＯＨ（Ｖ） の（シアノメチルチオ）酢酸を一般式＠）Ｈ３ の１−メチル−５−メルカプト−テトラゾールと反応さ
   せて、一般式■ Ｈ５ の新規な（シアンメチルチオ）酢酸の１−メチル−５−
   メルカプドープトラゾールエステルを生成し、この生成
   物を次に一般式（■）で表わされる６−アセトキシメチ
   ルーフβ−アミノ−７α−メトキシ−３−セファム−４
   −カルボン酸のエステル又はその塩と反応させ、上記式
   （Ｉ）の＋７アロスボラン酸ｌＩ導体を生成することを
   特徴とする方法。 （２）　　一般式Ｍの（シアノメチルチオ）酢酸を無水
   トリフルオロ酢酸、ジシクロへキシルカルポジイミドま
   たはトリメチルアルミニウムのへキサン溶液の存在下に
   一般式■の１−メチル−５−メルカプト−テトラゾール
   と反応させ、一般式（３）の（シアンメチルチオ）酢徹
   の１−メチル−５−メルカプト−テトラゾールエステル
   を特徴する特許請求の範囲第１．！ＪｌＫ記載の方法。 （６）一般式囚の（シアノメチルチオ）酢酸の１−メチ
   ル−５−メルカプト−テトラゾールエステルを一般式■
   の３−アセトキシメチル−７β−アミノ−７α−メトキ
   シ−３−セファム−４−カルボン酸と直接反応させる、
   特許請求の範囲第１］ｊｉ１に記載の方法。 （４）　　−１β式（ト）の（シアノメチルチオ）アセ
   チルクロリドと一般式■の１−メチル−５−メルカプト
   −テトラゾールのカリウム塩とを反応させて、一般式■
   の（シアンメチルチオ）酢酸の１−メチル−５−メルカ
   プト−テトラゾールエステルを特徴する特許請求の範囲
   第１項に記載の方法。 （５）一般式■の１−メチル−５−メルカプ）−テトラ
   ゾールのカリウム塩と五塩化リンとを反応させ、次いで
   クロルアセトニトリルと反応させることにより一般式囚
   の（シアノメチルチオ）酢酸の１−メチル−５−メルカ
   プト−テトラゾールエステルを特徴する特許請求の範囲
   第１項に記載の方法。 （６）反応溶媒としてアセトンまたはジメチルホルムア
   ミドと水を特徴する特許請求の範囲第５項に記載の方法
   。