DK154428B - Fremgangsmaade til fremstilling af 4-hydroxy-3-(heterocyclocarbamoyl)-2h-1,2-benzothiazin-1,1-dioxider - Google Patents
Fremgangsmaade til fremstilling af 4-hydroxy-3-(heterocyclocarbamoyl)-2h-1,2-benzothiazin-1,1-dioxider Download PDFInfo
- Publication number
- DK154428B DK154428B DK149683A DK149683A DK154428B DK 154428 B DK154428 B DK 154428B DK 149683 A DK149683 A DK 149683A DK 149683 A DK149683 A DK 149683A DK 154428 B DK154428 B DK 154428B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- reaction
- ring
- benzothiazine
- reacted
- product
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 57
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 51
- -1 nitrogen-containing heterocyclic radical Chemical group 0.000 claims abstract description 15
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 claims abstract description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 8
- UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzothiazine Chemical group C1=CC=C2C=CNSC2=C1 UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 5
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims abstract description 4
- CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazole Chemical group C1=CC=C2C=NSC2=C1 CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims abstract description 3
- VBZHNJDOXGFXJH-UHFFFAOYSA-N [Na].[SH2]=N.OC(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound [Na].[SH2]=N.OC(=O)C1=CC=CC=C1 VBZHNJDOXGFXJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 3
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical class C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 claims description 2
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 abstract description 22
- 238000006049 ring expansion reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 abstract 3
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical group [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 8
- YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N isoxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC=1C=C(C)ON=1 YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- FKPXGNGUVSHWQQ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,2-oxazol-3-amine Chemical compound CC1=CC(N)=NO1 FKPXGNGUVSHWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NEDQZDWIHGHTKQ-UHFFFAOYSA-N O.O.[Na].[SH2]=N.OC(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound O.O.[Na].[SH2]=N.OC(=O)C1=CC=CC=C1 NEDQZDWIHGHTKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYCHUQUJURZQMO-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-n-(1,3-thiazol-2-yl)-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=CS1 SYCHUQUJURZQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical group C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHFWLPWDOYJEAL-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazol-3-amine Chemical compound NC=1C=CON=1 RHFWLPWDOYJEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CAQWNKXTMBFBGI-UHFFFAOYSA-N C.[Na] Chemical compound C.[Na] CAQWNKXTMBFBGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M Saccharin sodium Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 WINXNKPZLFISPD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VREVKZLUMZQJRI-UHFFFAOYSA-N [SH2]=N Chemical compound [SH2]=N VREVKZLUMZQJRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N intermediate I Chemical compound COC(=O)[C@@]1(C=O)[C@H]2CC=[N+](C\C2=C\C)CCc2c1[nH]c1ccccc21 QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002252 isoxicam Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 238000011020 pilot scale process Methods 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000012958 reprocessing Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYGBKMMCQDZQOZ-UHFFFAOYSA-M sodium;4-hydroxybutanoate Chemical compound [Na+].OCCCC([O-])=O XYGBKMMCQDZQOZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
i
DK 154428 B
O
Den foreliggende opfindelse angår en fremgangsmåde til fremstilling af 4-hydroxy-3-(heterocyclocarbamoyl)-2H--1,2-benzothiazin-l,1-dioxider.
Tysk patentskrift nr. 22 08 351 beskriver en frem-5 gangsmåde til fremstilling af 4-hydroxy-3-(isoxazolocarba-moyl)-2H-1,2-benzothiazin-l,1-dioxider med den almene formel OH o 10 [
Ul-Λ ΝΌΛκ2
Ri 0 0 hvori er et hydrogenatom eller et methylgruppe, og R2 er 15 et hydrogenatom eller en methylgruppe, og af disses alkalimetal-, jordalkalimetal- og aminsalte. De ved denne kendte fremgangsmåde fremstillede forbindelser har antirheumatiske egenskaber.
Den kendte fremgangsmåde til fremstillingen forløber 20 f.eks. i tilfælde af en forbindelse med den ovenfor anførte almene formel, hvori både R^ og R2 er methylgrupper, o-ver fire særskilte reaktionstrin med et totalt udbytte på 40-45%, nemlig som følger: 25 Trin 1.
0 0 0 0 ^ // s x
Tff-Na Γ il N-CH^-COOOEL· i i + Cl-CH ~-COOCH, ► l 1 2 3 L J)—ko 2 3 ιΆ—S> 30 ^
Trin 2.
— _ 0 0 00 ^ ^ ^y/ 's.
35 Sv- NaOCH3 n-h IΓ n-ch2-cooch3 -^ l II 7 ky-^0 A^y^COOOHj
OH
(II)
DK 154428 B
Trin 3.
2
O
°. O O O
5 f^V 'ν-Η (ΰΗ3)28°4 SvN-CH„ I I -Ϊ I i 3
k,c° U !L
y coocH- 2 3 cooch.
OH OH
(III) 10
Trin 4.
0 0 °XV /0 - ^ ^ fy ^ «2^-7, —► ry y^ · 15 kA^c * N- oach3 n OH 3 0H Ν-οΛη3 4-hydroxy-3-(5-methyl- 3-isoxazolylcarbamoyl)- 2-methyl-2H-1,2-benzo- 20 thiazin-lfl-dioxid
Ved en anden kendt fremgangsmåde, jfr. US-patentskrift nr. 4.041.042 til fremstilling af sådanne forbindelser forløber fremstillingen over en rækkefølge af reaktioner på 25 fem trin, idet hvert enkelt mellemprodukt isoleres og oparbejdes yderligere i det følgende trin: 30 35
Trin I.
3
DK 154428 B
O
n li _ H N___ il chloroform C1CH2C-NH -r - 2 Π ( + C1CH_C-C1 -> tf Ji N 1 pyridin v0 CH.
x 0 CH3 j
Trin II.
0 nf θ Na® · 2H20 + ^^S02 o
l! KJ ^\C\ II
dCH.C-NH -jj j- ^ [ I /N-CH2CNH „
N X SO. N X
v 0 ^CH3 2 ^ O ^ch3
II
j
Trin III.
0 a!‘ 0
C \ Il DMF
NCH.C-NH -n-π -» bo' 2 TI Na0CH3 2 ^ 0 CH3
OH
C 0 C ^ c— \ ii f || ' 1 CH.CCH.
S02
III
Trin IV.
4
DK 154428 B
O
OH
i ^ C. Æ 0 5 1 1 ' >“CH2C-CH3 +
OH
i m - . NaOH v -C^\ « (^3)2^4 -> [ ί ^ ^/>ch2cch3
S°2 NCH3 "N
IV
15
Trin V.
0
H
w_„CH-C-CH., ?H / t 2 3 (^Y0^ S°'H ^ΐ8η >.
ch triethylamin 2 3 25 ?H 0 acv n so^Nsj ch3
V
30
Ulemper ved den fra dette US-patentskrift nr.
4.041.042 kendte fremgangsmåde indbefatter bl.a. følgende: 1. Fremgangsmåden forløber via fem trin med isolation af mellemprodukterne, og derfor kræves der en forholdsvis oc stor arbejdsindsats, megen energi og lang tid.
DK 154428B
O
5 2. Det totale udbytte udgør kun 27%.
3. Mellemproduktet I, dvs. reaktionsproduktet af 3-amino--5-methylisoxazol og chloracetylchlorid, er stærkt irre-terende overfor huden.
5 Det er derfor formålet med den foreliggende opfindelse at tilvejebringe en fremgangsmåde til fremstilling af 4--hydroxy-3-(heterocyclocarbamoyl)-2H-1,2-benzothiazin-l,1--dioxider, som med et langt ringere forbrug af arbejde, energi og tid giver højere udbytter, kan udføres i stor måle-10 stok og fuldstændig tager hensyn til hygiejniske og miljømæssige aspekter under udøvelsen deraf.
Ifølge den foreliggende opfindelse tilvejebringes således en særlig fremgangsmåde til fremstilling af 4-hydroxy--3- (heterocyclocarbamoyl)-2H-1,2-benzothiazin-l,1-dioxider 15 med den almene formel OH 0
R,— I I
3Ti JK *v R, 20 # %. 1 0 0 hvori er et hydrogenatom eller en methyl gruppe, R2 er en eventuelt med lavere alkyl- eller alkoxygrupper substitueret isoxazol-, thiazol- eller pyridinring, og R^ er et hydrogenatom, eller et halogenatom eller en methylgruppe, og alkalimetal-, jordalkalimetal- eller aminsalte deraf, ved hvilken en forbindelse R2-NH2 omsættes med et halogenacetylhalogenid, det således opnåede mellemprodukt omsættes med natriumbenzoe-syresulphimid, benzoisothiazolringen udvides til dannelse af 30 · · # en benzothiazmrxng, og, hvor R2 skal være en isoxazolylgruppe, omlejres den ved ringudvidelsen dannede oxadiazolring tilbage til isoxazolringen, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at omsætningen af forbindelsen R2-NH2 med halogenacetylhalo-genidet gennemføres ved en enkeltrumsreaktion A uden til- gc sætning af base, i kogende ethylacetat, og det dannede mellemprodukt uden isolering omsættes med natriumbenzoesyre-
O
6
DK 154428 B
sulphimid, hvorpå reaktionsproduktet isoleres, hvorefter reaktionsproduktet fra enkeltrumsreaktionen A ved en enkeltrumsreaktion B omsættes i et dipolært aprot opløsningsmiddel under en atmosfære af beskyttelsesgas med et stærk basisk 5 alkalimetalalkoholat og derefter med så meget syre, at der bliver ca. 2 ækvivalenter base uneutraliseret tilbage i reaktionsopløsningen, og benzothiazinringen om ønsket N-methyleres på sædvanlig måde.
Alkyl- og alkoxygrupperne som substituenter i R2 om-10 fatter især methyl og methoxy.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen gør det muligt på meget simpel og billig måde at fremstille forbindelser med den givne ovenfor anførte almene formel. Således som nævnt består fremgangsmåden i to successive ét-rumsreaktioner 15 (der her betegnes som et-rumsreaktionerne A og B), hvorved der i hvert enkelt tilfælde foretages hhv. to og tre reaktionstrin, det ene efter det andet, uden at mellemprodukterne isoleres. Ved ét-rumsreaktionen A bliver udbyttet 94%, og ved ét-rumsreaktionen B er udbytterne fra 82-86%, hvilket 20 svarer til et totalt udbytte på 77-80%, som skal sammenlignes med et totalt udbytte på 40-45%, for så vidt angår den fra ovennævnte tyske patentskrift nr. 22 08 351 kendte fremgangsmåde, og på 27% for så vidt angår den fra US-patent- skrift nr. 4.041.042 kendte fremgangsmåde. .
25
Til tydeligere beskrivelse af fremgangsmåden ifølge ! den foreliggende opfindelse er nedenstående eksempel anført ' på fremstilling af 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarba-moyl)-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-l,1-dioxid (isoxicam): 30 35
O
7
DK 154428 B
Bt-rumsreaktion A Trin 1.
rt H2N
5 C1-CH--C-C1 + N-n _v
IjL
%^CH3 o
1Ω M
C1-CH~-C-NH -- + HC1
2 1 I
L %Λ^3 J
(1) 15
Trin 2.
Γ η 0
o ___ I
h r^\r'c ^ 20 C1-CH0-C-NHn.__ + I N-Na.2H,0 -» 2 \\ Π
N X S X
v 0^CH3 o o (1) 25
O
<> 0 aC\ li N-CH--C-NEL· k n o O \0^CH,
30 J
(2) I et første reaktionstrin omsættes 3-amino-5-methyl-isoxazol med chloracetylchlorid. Denne reaktion gennemføres, 35 for så vidt angår den fra US-patentskrift nr. 4.041.042 kendte omsætning, i chloroform med tilsætning af pyridin for
O
8
DK 154428 B
at binde det dannede hydrogenchlorid. Derved udfældes pyri-din-hydrochlorid fra opløsningen sammen med reaktionsproduktet og skal fjernes ved gentagen vask og opslæmning i vand.
5 Det har nu overraskende vist sig, at denne reaktion kan gennemføres i kogende ethylacetat uden tilsætning af en base, idet det dannede hydrogenchlorid destillerer af sammen med noget af ethylacetatet og således fjernes løbende fra reaktionsblandingen. Det har i virkeligheden været an-10 taget, at dannet hydrogenchlorid ville bindes på en saltlignende måde til eller ved hjælp af uomsat isoxazol, og at denne som følge heraf ikke ville være i stand til at reagere med syrechloridet, hvilket ville have givet anledning til dårligt udbytte eller til behov for at skulle anvende 15 aminoisoxazolen i overskud. På grund af, at en base nu ikke længere skal tilsættes for at binde hydrogenchloridet, og at sidstnævnte destillerer praktisk talt fuldstændig bort, fås en saltfri reaktionsblanding, som efter blot at få afdestilleret tilbageværende ethylacetat gør det muligt umiddel-20 bart at foretage yderligere eller efterfølgende reaktion med natriumbenzosulphimid til dannelse af det ønskede produkt (2). Det er således muligt, at undgå at skulle isolere det hudirriterende mellemprodukt (1). Den fuldstændige reaktion af dette sikres ved brugen af et overskud af natrium-25 benzosulphimid. Produkt (1) kan ikke længer detekteres i produkt (2), så det kan altså antages, at yderligere oparbejdning af produkt (2) ikke vil resultere i hudskadelige virkninger.
Slutproduktet fra ét-rumsreaktionen A fås derpå ved 30 udfældning med vand i et udbytte på 90-95% og med en renhed på 98-99%.
Ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse omdannes det tørrede reaktionsprodukt fra ét-rumsreaktionen A nu ved en nu ét-rumsreaktion B i dimethylformamid som op-35 løsningsmiddel til 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarba-moyl)-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-l,l-dioxid ved de i følgende reaktionsskema illustrerede trin:
O
9
DK 154428 B
Et-rumsreaktion B Trin 3 5 S KO-C(CH3>3
Ljls/N'CH2‘C~NH“F~1 -* ΝΌΛ™3 0 0 (2) 10 r ?H o
= II
,r 1 /C-ch^-c-ch-.
I ir o - 2 3 o o 15 (3) (ikke isoleret)
Trin 4 °H η
al .C = »N II HC1 N
I . C-CH.-C-CH- -* I o-N^ 2 3 a
S' SH S % H O O
(3)
25 Γ OH O
Lil A nAch H
O O
30 (4) (ikke isoleret) 35 10
DK 154428 B
o
Trin 5 OH ® _ 1 C-NH (CH3)2S04 [^ιΠ Vi -*
LA ^ ^„^CH
W^s H 0 CH3 0 0 10 OH 0
al C-HH
S^'CH, ACH ^ 3 15 0 ° 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolyl-. carbamoyl)-2-methyl-2H-1,2-benzothiazin-l,l-dioxid (5) 20 Ifølge den fra beskrivelsen til tysk patent nr.
22 08 351 kendte fremgangsmåde opnås oplejringen af benzo-isothiazolringen til benzothiazinringen ved indvirkning af natriummethanolat, hvorved udbyttet er 60%. Det har nu vist sig, at ringudvidelsen forløber næsten kvantitativt, når 25 man anvender et stærkere basisk alkalimetalalkoholat som base. Som stærkere basisk alkalimetalalkoholat forstås basiske alko-holater, som er mere basiske end natriummethanolat, hvorved især forstås forgrenede alkalimetalalkoholater såsom kalium-tert .butanolat. Ligesom ved indvirkning af natriumme-;'·.
30 thanolat sker der samtidig med ringudvidelsen det, at sidekædens isoxazolring omlejres og giver en 1,2,4-oxadiazol-ring (3). Denne omlejring skal igen vendes tilbage for at opnå 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl--2H-l,2-benzothiazin-l,l-dioxid. Ifølge den fra US-patent-35 skrift nr. 4.041.042 kendte fremgangsmåde finder denne sted i det sidste reaktionstrin ved opvarmning med triethylamin 11
DK 154428B
o i xylen, efter at benzothiazinringens nitrogen er methyle-ret i det næstsidste trin. Det har nu vist sig, at denne modsatte omlejring til dannelse af produktet (4) ved fremgangsmåden ifølge den foreliggende opfindelse overraskende 5 kan opnås direkte i reaktionsopløsningen indeholdende produktet (3) , når der tilsættes en ganske bestemt mængde af en syre. Denne syre kan være organisk eller uorganisk. Det foretrækkes at anvende .hydrogenchlorid, enten i form af en opløsning af et dipolært aprot opløsningsmiddel, for-10 trinsvis dimethylformamid eller dimethylsulfoxid, eller som koncentreret vandig saltsyre fortyndet med det dipolære aprote opløsningsmiddel. Mængden af anvendt syre bør udgøre to ækvivalenter base, og f.eks. i det tilfælde hvor der anvendes fire ækvivalenter te.rt.butanolat, tilsættes så-15 ledes to ækvivalenter syre, hvorimod man i tilfælde af brugen af tre ækvivalenter tert.butanolat kun tilsætter'et ækvivalent syre. Reaktionstemperaturen for den hurtigt forløbende omvendte omlejring af produkt (3) til produkt (4) kan være fra -5 til +25°C, men er fortrinsvis ca. +5°C. Reak-20 tionen gennemføres hensigtsmæssigt i en atmosfære af beskyttelsesgas, f.eks. nitrogen, argon eller helium.
Derefter kan der i den samme opløsning, dvs. efter tilsætningen af .et ækvivalent kaliumhydroxid, gennemføres N-methylering af produkt (4) til dannelse af produkt (5) 25 under anvendelse af f.eks. dimethylsulfat. Slutproduktet udfældes ved syrning og tilsætning af vand. Ved arbejde i halvteknisk målestok (pilotskala) kan denne enkeltrumsreaktion med omdannelse af produkt (3) til (4) til (5) uden vanskelighed gennemføres i løbet af et tidsrum på om-30 kring 1/2 dag.
Det følgende eksempel tjener til nærmere illustration af fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
35 12
O
DK 154428 B
Eksempel 1
Enkeltrumsreaktion A:
Reaktionstrin 1 og 2: 27,75 liter ethylacetat anbringes i 100 liter Pfaud-5 ler-kedel, og der indføres 1850 g (18,85 mol) 3-amino-5--methyl-isoxazol. Blandingen bringes til kogning med forsigtig omrøring, hvorved opløseliggørelse finder sted. Ca.
2 liter ethylacetat afdestilleres for at fjerne ethvert spor af vand, som muligvis måtte være til stede i opløsnings-10 midlet og i kedlen. Derefter tillades 1,5 liter (18,85 mol) chloracetylchlorid i 4,5 liter ethylacetat at løbe ind i kedlen i løbet af et tidsrum på ca. 1 time. Ved forsigtig omrøring holdes blandingen lige på kogepunktet. Herved synker kogepunktet fra sin begyndelsesværdi på 77°C til 72°C.
15 I løbet af denne indkøring afdestilleres ca. 11 liter ethylacetat. Det ved reaktionen dannede hydrogenchlorid undviger fra reaktionsblandingen og opløses i det kondenserede ethylacetat. Efter tilendebringelsen af indkøringsperioden koges reaktionsblandingen yderligere i 1 time for fuldstændiq 20 at uddrive hydrogenchlorid fra reaktionsblandingen, idet der herved afdestilleres yderligere 12 liter ethylacetat. Efter afbrydelse af opvarmningen tillades en opløsning af 5451 g (22,6 mol) natriumbenzoesyresulphimid--dihydrat og 312 g (1,885 mol) kaliumiodid i 18,85 liter 25 dimethylformamid a.t løbe ind i kedlen i løbet af et tidsrum på ca. 5 minutter. Derefter opvarmes reaktionsblandingen til 90°C og omrøres ved denne temperatur i 1,75 timer. Efter afbrydelse af opvarmningen tillades 52 liter vand at løbe hurtigt ind. Produktet, som udkrystalliseres fra den til at be-30 gynde med helt klare opløsning, centrifugeres fra, vaskes med 20 liter vand i centrifugen og tørres ved 50°C indtil konstant vægt. Udbyttet af produkt (2) udgør 5,7 kg (svarende til 94% af det teoretiske) med smp. 217,6°C. Vandindhold bestemt ifølge Karl Fischer's metode er mindre end 35 0,1%. Renhed bestemt ifølge højtryksvæskechromatografi (HPLC): 98-99%. Produkt (1) kan ikke detekteres (mindre end 0,1%) .
O
DK 154428B
13
Enkeltrumsreaktion B:
Reaktionstrin 3, 4 og 5; 13,5 liter dimethylformamid anbringes i en 100 liters Pfaudler-kedel under en atmosfære af nitrogen, og under for-5 sigtig omrøring indføres 4490 g (40 mol) kalium tert.butanolat Under god omrøring og afkøling med koldt vand tillades en opløsning, fremstillet under nitrogenatmosfære, af 3213 g (10 mol) af reaktionsprodukt (2) fra enkeltrumsreaktionen A i 11,2 liter dimethylformamid at løbe ind i løbet af et 10 tidsrum på 10 minutter ved en temperatur på ca. 25°C. Reaktionsblandingen opvarmes med damp til 50°C og omrøres i 15 minutter. Derefter afkøles den til 0°C, og en opløsning af 729 g (20 mol) gasformigt hydrogenchlorid i 3,2 liter dimethylformamid tillades at løbe ind i løbet af et tidsrum 15 på ca. 15 minutter, idet der afkøles med mættet saltvandsopløsning til en temperatur på +5°C. Efter tilsætning af en opløsning af 660 g (10 mol) 85%'s kaliumhydroxid i 1,32 liter vand tillades 2522 g (20 mol) dimethylsulfat at løbe ind i reaktionsbeholderen i løbet af et tidsrum på ca. 10 20 minutter, idet blandingen holdes under god omrøring. Temperaturen stiger derved til 30°C. Derefter omrøres reaktionsblandingen i yderligere 30 minutter ved 30°C. For at ødelægge overskud af dimethylsulfat sættes 1000 ml (ca.
13,3 mol) koncentreret vandig ammoniakopløsning til reak-25 tionsblandingen, hvorefter denne omrøres i 30 minutter ved 30°C. Efter tilsætning af 50 liter vand tillades en blanding af 3 liter (37,5 mol) koncentreret saltsyre i 20 liter vand at løbe ind. Reaktionsblandingen afkøles til 20°C, og produktet centrifugeres fra, vaskes med vand og tørres 30 ved 60°C. Der fås 2,78 kg (83% af det teoretiske udbytte) råt 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolylcarbamoyl)-2-methyl--2H-l,2-benzothiazin-l,l-dioxid. Produktets renhed bestemt ved HPLC er 96%, og dets smp. er 253°C (under sønderdeling).
35
O
14
DK 154428 B
(Eksempel 1A)
Variation II
16 g (0,05 mol) af det tørrede reaktionsprodukt (2) fra enkeltrumsreaktion A opløses i 56,2 ml dimethylsulfoxid 5 og sættes til en opløsning af 18,5 g (0,165 mol) natrium- tert.butanolat i 67,2 ml. dimethylsulfoxid i løbet af 5 minutter under omrøring ved stuetemperatur, og idet systemet holdes under nitrogen. Blandingen omrøres i 10 minutter ved 55°C, nedkøles til 5°C og blandes dråbevis ved samme tem-10 peratur med 8 ml (0,1 mol) koncentreret saltsyre, der fortyndes med 8 ml dimethylsulfoxid. Yderligere 6,8 g (0,085 mol) 50%'s natriumhydroxid sættes til reaktionsblandingen, som dernæst omsættes med 10 ml (0,1 mol) dimethylsulfat og omrøres i endnu 15 minutter. Reaktionen afbrydes så ved til-15 sætning af 100 ml fortyndet ammoniumhydroxidopløsning, og reaktionsblandingen sættes til 500 ml fortyndet saltsyre.
Der fås 10,7 g 4-hydroxy-3-(5-methyl-3-isoxazolyl-carbamoyl)-2-methyl-2H-l,2-benzothiazin-l,1-dioxid (renhed bestemt ved HPLC: 95%).
20
Eksempel 2
Fremstilling af 4-hydroxy-3-(2-pyridylcarbamoyl)-2-methyl--2H-1,2-benzothiazin-l,1-dioxid Enkeltrumsreaktion A
25 En opløsning af 23,8 ml (0,3 mol) chloracetylchlorid i 60 ml ethylacetat sættes dråbevis i løbet af 15 minutter til en opløsning af 28,2 g (0,3 mol) 2-aminopyridin i 750 ml ethylacetat ved kogepunktet. Reaktionsblandingen lades henstå i endnu 15 minutter. I løbet af den totale reaktions-30 tid afdestilleres 700 ml ethylacetat. En opløsning af 144 g (0,6 mol) natriumbenzoesyresulfimid-dihydrat og 5 g (0,03 mol) kaliumiodid i 434 ml dimethylformamid tilsættes så til reaktionsblandingen. Efter 3,5 timers yderligere omrøring hældes blandingen på 3 liter isvand og neutraliseres med for-35 tyndet ammoniakopløsning. Produktet, der udkrystalliserer, isoleres yderligere som beskrevet i eksempel 1.
DK 154428 B
O
15
Herved fås et udbytte på 32/2 g med smp. 178°C. Enkeltrumsreaktion B
En opløsning af 6,34 g (0,02 mol) tørt reaktionspro-5 dukt fra reaktion A i 19 ml dimethylformamid sættes til en opløsning af 8,97 g (0,08 mol) kalium-tert.butanolat i 27 ml dimethylformamid ved stuetemperatur og i nitrogenatmosfære. Reaktionsblandingen omrøres i 60 minutter ved 55°C og i endnu 30 minutter ved 80°C. Den nedkølede reaktionspro-10 dukt neutraliseres delvis ved stuetemperatur med 6 ml (0,04 mol) halvkoncentreret saltsyre og omsættes i løbet af 15 minutter med 5 ml (0,05 mol) dimethylsulfat ved 25°C.
Ved tilsætning af 40 ml (0,04 mol) IN natriumhydroxidopløsning under omrøring tilendebringes reaktionen. Reaktions-15 blandingen omrøres til slut med 40 ml fortyndet ammoniakopløsning, hældes i 400 ml vand og syrnes med saltsyre. Der fås 2,5 g 4-hydroxy-3-(2-pyr.idylcarbamoyl)-2-methyl-2H--l,2-benzothiazin-l,l-dioxid. Produktet renses ved omkrystallisation fra methanol eller methylenchlorid/methanol (7:3) 20 til smp. 199,5°C.
Eksempel 3
Fremstilling af 4-hydroxy-3-(2-thiazolylcarbamoyl)-2-methyl--2H-1,2-benzothiazin-l,1-dioxid 25 Enkeltrumsreaktions A
En opløsning af 40 ml (0,5 mol) chloracetylchlorid i 60 ml ethylacetat sættes dråbevis til en kogende opløsning af 50,1 g (0,5 mol) 2-aminothiazol i ethylacetat. Reaktionsblandingen koges derpå under tilbagesvaling og omrøres i 30 et tidsrum på yderligere 30 minutter, i løbet af hvilket der afdestilleres 800 ml ethylacetat. Derefter tilsættes en opløsning af 240 g (1 mol) natriumbenzoesyresulphimid-dihy-drat og 8,3 g (0,5 mol) kaliumiodid i 434 ml dimethylformamid, og blandingen omrøres i et tidsrum på 45 minutter ved 90°C.
35 Reaktionsblandingen fortyndes dernæst med vand og neutraliseres med IN vandig ammoniakopløsning. Det fældede produkt
O
16
DK 154428 B
isoleres og vaskes først med isopropanol og derpå med petro-leumsether og tørres. Der fås et udbytte på 116 g med smp.
247,3°C.
5 Enkeltrumsreaktion B
En opløsning af 3,23 g (0,01 mol) tørret produkt fra reaktion A i 9,7 ml dimethylformamid sættes ved stuetemperatur til en omrørt opløsning af 4,48 g (0,04 mol) kalium-tert.butanolat i 13,5 ml dimethylformåmid i en atmosfære af 10 nitrogen. Reaktionsblandingen omrøres i et tidsrum på 30 minutter ved 55°C og køles så ned og neutraliseres delvis ved stuetemperatur med 3 ml halvkoncentreret saltsyre. Blandingen omrøres derpå i et tidsrum på 30 minutter ved 25°C med 2 ml (0,02 mol) dimethylsulfat. Reaktionsblandingen blanks des så med 20 ml fortyndet vandig ammoniakopløsning og hældes under omrøring i 100 ml fortyndet saltsyre. Der fås 1,7 g 4-hydroxy-3-(2-thiazolylcarbamoyl)-2-methyl-2H-l,2--benzothiazin-l,l-dioxid. Produktet renses ved omkrystallisation fra acetone til smp. 236,8°C (under sønderdeling).
20 25 30 35
Claims (5)
1. Fremgangsmåde til fremstilling af 4-hydroxy-3-- (heterocyclocarbamoyl) -2H-1,2-benzothiazin-l, 1-dioxider med den almene formel 5 OH 0 R,— I I in s Ri 10. s*, 1 o o hvori Ri er et hydrogenatom eller en methylgruppe, R2 er en 15 eventuelt med lavere alkyl- eller alkoxygrupper substitueret isoxazol-, thiazol- eller pyridinring, og R3 er et hydrogenatom eller et halogenatom eller en methylgruppe, og alkalimetal-, jordalkalimetal- eller aminsalte deraf, ved hvilken en forbindelse R2-NH2 omsættes med et halogenacetyl-20 halogenid, det således opnåede mellemprodukt omsættes med natriumbenzoesyresulphimid, benzoisothiazolringen udvides til dannelse af en benzothiazinring, og, hvor R2 skal være en isoxazolylgruppe, omlejres den ved ringudvidelsen dannede oxadiazolring tilbage til isoxazolringen, kendete g-25 net ved, at omsætningen af forbindelsen R2-NH2 med halogen-acetylhalogenidet gennemføres ved en enkeltrumsreaktion A uden tilsætning af base, i kogende ethylacetat, og det dannede mellemprodukt uden isolering omsættes med natriumbenzoesyresulphimid, hvorpå reaktionsproduktet isoleres, hvor-30 efter reaktionsproduktet fra enkeltrumsreaktionen A ved en enkeltrumsreaktion B omsættes i et dipolært aprot opløsningsmiddel under en atmosfære af beskyttelsesgas med et stærk basisk alkalimetalalkoholat og derefter med så meget syre, at der bliver ca. 2 ækvivalenter base uneutraliseret tilbage 35 i reaktionsopløsningen, og benzothiazinringen om ønsket N--methyleres på sædvanlig måde. DK 154428 B
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at reaktionsproduktet fra enkeltrumsreaktionen A ved enkeltrumsreaktionen B omsættes med 3-4 ækvivalenter kalium-tert.butanolat.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kende tegnet ved, at der ved enkeltrumsreaktionen B anvendes 1-2 ækvivalenter syre.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 3, kende-t e g n et ved, at der ved enkeltrumsreaktionen B som syre 10 anvendes saltsyre.
5. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet ved, at den modsatte omlejring udføres ved en temperatur fra -5*C til +25°C.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19823212485 DE3212485A1 (de) | 1982-04-03 | 1982-04-03 | Verfahren zur herstellung von 4-hydroxy-3-(heterocyclocarbamoyl)-2h-1,2-benzothiazin-1,1-dioxiden |
| DE3212485 | 1982-04-03 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK149683D0 DK149683D0 (da) | 1983-03-30 |
| DK149683A DK149683A (da) | 1983-10-04 |
| DK154428B true DK154428B (da) | 1988-11-14 |
| DK154428C DK154428C (da) | 1989-05-22 |
Family
ID=6160186
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK149683A DK154428C (da) | 1982-04-03 | 1983-03-30 | Fremgangsmaade til fremstilling af 4-hydroxy-3-(heterocyclocarbamoyl)-2h-1,2-benzothiazin-1,1-dioxider |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4477661A (da) |
| EP (1) | EP0091044B1 (da) |
| JP (1) | JPS58185582A (da) |
| KR (1) | KR900005111B1 (da) |
| AT (1) | ATE20468T1 (da) |
| AU (1) | AU556669B2 (da) |
| CA (1) | CA1194478A (da) |
| DD (1) | DD209626A5 (da) |
| DE (2) | DE3212485A1 (da) |
| DK (1) | DK154428C (da) |
| ES (1) | ES520931A0 (da) |
| FI (1) | FI75822C (da) |
| GR (1) | GR78523B (da) |
| HU (1) | HU197326B (da) |
| IE (1) | IE54938B1 (da) |
| IL (1) | IL68165A (da) |
| IT (1) | IT1163192B (da) |
| NO (1) | NO158187C (da) |
| NZ (1) | NZ203572A (da) |
| PH (1) | PH19322A (da) |
| SU (1) | SU1179929A3 (da) |
| YU (1) | YU67383A (da) |
| ZA (1) | ZA831903B (da) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3311165A1 (de) * | 1983-03-26 | 1984-09-27 | Gödecke AG, 1000 Berlin | Feinkristallines isoxicam |
| IT1194522B (it) * | 1983-12-16 | 1988-09-22 | Prodotti Antibiotici Spa | Metodo di sintesi di derivanti benzotiazinici |
| ES8604948A1 (es) * | 1984-12-28 | 1986-02-16 | Uriach Cia S A J | Procedimiento para la obtencion del 1,1-dioxido de 4-hidroxi-3-(5-metil-o-isoxazolocarbamil)-2-metil-2h-1,2-benzotiazina |
| KR960022489A (ko) * | 1994-12-30 | 1996-07-18 | 김준웅 | 방사성동위원소 표지화합물로서의 피록시캄 중간체[¹⁴c]의 제조방법 |
| RS49867B (sr) * | 1999-12-06 | 2008-08-07 | Ad. Zdravlje, | Postupak za sintezu 4-hidroksi-2h-1,2-benzotiazin-3-karboksamida |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3501466A (en) * | 1967-11-30 | 1970-03-17 | Mcneilab Inc | 3-carbamoyl and 3-alkoxycarbonyl benzothiazine-1,1-dioxides |
| US3787324A (en) * | 1971-03-01 | 1974-01-22 | Warner Lambert Co | 4-hydroxy-3-(3-isoxazolocarbamyl)-2h-1,2-benzothiazine 1,dioxides and process for their production |
| US3770733A (en) * | 1971-08-30 | 1973-11-06 | Pharmac Co Recordati Sa Chem C | Novel therapeutically active dihydrobenzothiazine-s-dioxides and processes for preparing them |
| US4074048A (en) * | 1976-05-10 | 1978-02-14 | Warner-Lambert Company | Process for the preparation of 4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxides |
| US4294961A (en) * | 1980-04-07 | 1981-10-13 | Henkel Corporation | Benzothiazine 1,1-dioxides |
| JPS57140785A (en) * | 1981-02-24 | 1982-08-31 | Mitsui Toatsu Chem Inc | Benzothiazine derivative, its preparation, and pharmaceutical composition containing the same |
-
1982
- 1982-04-03 DE DE19823212485 patent/DE3212485A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-03-15 NZ NZ203572A patent/NZ203572A/en unknown
- 1983-03-17 IL IL68165A patent/IL68165A/xx unknown
- 1983-03-18 ZA ZA831903A patent/ZA831903B/xx unknown
- 1983-03-21 YU YU00673/83A patent/YU67383A/xx unknown
- 1983-03-24 ES ES520931A patent/ES520931A0/es active Granted
- 1983-03-25 US US06/478,763 patent/US4477661A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-03-25 IE IE667/83A patent/IE54938B1/en unknown
- 1983-03-26 AT AT83103027T patent/ATE20468T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-26 DE DE8383103027T patent/DE3364149D1/de not_active Expired
- 1983-03-26 EP EP83103027A patent/EP0091044B1/de not_active Expired
- 1983-03-26 PH PH28724A patent/PH19322A/en unknown
- 1983-03-28 FI FI831050A patent/FI75822C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-03-29 NO NO831152A patent/NO158187C/no unknown
- 1983-03-30 DK DK149683A patent/DK154428C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-03-30 IT IT20361/83A patent/IT1163192B/it active
- 1983-03-30 DD DD83249353A patent/DD209626A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-31 AU AU13101/83A patent/AU556669B2/en not_active Ceased
- 1983-03-31 CA CA000425065A patent/CA1194478A/en not_active Expired
- 1983-03-31 HU HU831116A patent/HU197326B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-04-01 JP JP58057724A patent/JPS58185582A/ja active Pending
- 1983-04-01 GR GR70966A patent/GR78523B/el unknown
- 1983-04-01 SU SU833570562A patent/SU1179929A3/ru active
- 1983-04-04 KR KR1019830001387A patent/KR900005111B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK149886B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-methylisoxazol-4-carboxylsyre-(4-trifluormethyl)-anilid | |
| NO151876B (no) | Fremgangsmaate og anordning for foring av dyr | |
| NO164349B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n-(piperidinyl-alkyl)-karboksamider og deres salter. | |
| NO153530B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive substituerte heterocykliske benzamider. | |
| DK154428B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af 4-hydroxy-3-(heterocyclocarbamoyl)-2h-1,2-benzothiazin-1,1-dioxider | |
| CA1103245A (en) | Process for the manufacture of novel oxadiazolopyrimidine derivatives | |
| US3249603A (en) | Novel pyrimidine sulfanilamides and processes for their preparation | |
| JPH0152391B2 (da) | ||
| DK155009B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thienooe2,3-eaa-1,2-thiazin-1,1-dioxidderivat eller farmaceutisk tolerable salte heraf samt udgangsmateriale til brug ved fremgangsmaaden | |
| NO144928B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive zantinderivater | |
| SU474142A3 (ru) | Способ получени производных 2-/5-нитро-2-фурил/-тиено/2,3-пиримидина | |
| JPS5833870B2 (ja) | チアゾリン誘導体 | |
| NO780202L (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av nye derivater av isokinolin | |
| JPH06135925A (ja) | ヒスタミンｈ▲２▼−受容体拮抗活性をもつ置換３，４−ジアミノ−１，２，５−チアジアゾール用中間体 | |
| NO783770L (no) | Nye derivater av isokinolin. | |
| NO148556B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av farmakologisk aktive triazinoner. | |
| US3522255A (en) | Substituted s-triazines | |
| NO116463B (da) | ||
| JPS6230784A (ja) | ジオキソロベンゾイソオキサゾ−ル誘導体 | |
| NO119680B (da) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed | ||
| PBP | Patent lapsed |