FI75822B - Foerfarande foer framstaellning av 4-hydroxi-3-(heterocyklokarbamoyl)-2h-1,2-bensotiazin-1,1-dioxider. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av 4-hydroxi-3-(heterocyklokarbamoyl)-2h-1,2-bensotiazin-1,1-dioxider. Download PDFInfo
- Publication number
- FI75822B FI75822B FI831050A FI831050A FI75822B FI 75822 B FI75822 B FI 75822B FI 831050 A FI831050 A FI 831050A FI 831050 A FI831050 A FI 831050A FI 75822 B FI75822 B FI 75822B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- reaction
- ring
- benzothiazine
- reacted
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 52
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 35
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 claims abstract description 27
- -1 nitrogen-containing heterocyclic radical Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 239000002585 base Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims abstract description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims abstract description 6
- UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzothiazine Chemical group C1=CC=C2C=CNSC2=C1 UJVBZCCNLAAMOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims abstract description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims 1
- 239000000047 product Substances 0.000 abstract description 11
- VBZHNJDOXGFXJH-UHFFFAOYSA-N [Na].[SH2]=N.OC(=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound [Na].[SH2]=N.OC(=O)C1=CC=CC=C1 VBZHNJDOXGFXJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 abstract description 3
- 238000006049 ring expansion reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 abstract description 3
- CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazole Chemical group C1=CC=C2C=NSC2=C1 CSNIZNHTOVFARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical group [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 abstract 1
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N isoxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC=1C=C(C)ON=1 YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 6
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 5
- FKPXGNGUVSHWQQ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1,2-oxazol-3-amine Chemical compound CC1=CC(N)=NO1 FKPXGNGUVSHWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- RHFWLPWDOYJEAL-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazol-3-amine Chemical compound NC=1C=CON=1 RHFWLPWDOYJEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 2-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=CC=N1 ICSNLGPSRYBMBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SYCHUQUJURZQMO-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methyl-1,1-dioxo-n-(1,3-thiazol-2-yl)-1$l^{6},2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=CS1 SYCHUQUJURZQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 229950002252 isoxicam Drugs 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-oxadiazole Chemical group C=1N=CON=1 BBVIDBNAYOIXOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazol-2-amine Chemical compound NC1=NC=CS1 RAIPHJJURHTUIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJPBIFCFAMVJSE-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-2-methyl-n-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)-1,2-benzothiazine-3-carboxamide Chemical compound CN1SC2=CC=CC=C2C(O)=C1C(=O)NC=1C=C(C)ON=1 CJPBIFCFAMVJSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 241000755716 Convallaria Species 0.000 description 1
- 235000009046 Convallaria majalis Nutrition 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N intermediate I Chemical compound COC(=O)[C@@]1(C=O)[C@H]2CC=[N+](C\C2=C\C)CCc2c1[nH]c1ccccc21 QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 238000011020 pilot scale process Methods 0.000 description 1
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000037380 skin damage Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- XYGBKMMCQDZQOZ-UHFFFAOYSA-M sodium;4-hydroxybutanoate Chemical compound [Na+].OCCCC([O-])=O XYGBKMMCQDZQOZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
χ 75822
Menetelmä 4-hydroksi-3-(heterosyklokarbamoyyli)-2H-1,2--bentsotiatsiini-1,1-dioksidien valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää 4-hydroksi-3-(heterosyklo-5 karbamoyyli)-2H-1,2-bentsotiatsiini-l,1-dioksidien, joilla on yleinen kaava OH o 10 kAsefCH3 jossa 1*2 on 5-metyyli-3-isoksatsolyyli-, 2-pyridyyli- tai 2-tiatsolyyliryhmä, tai niiden alkalimetalli-, maa-alkali-15 metalli- tai amiinisuolojen valmistamiseksi.
DE-patenttijulkaisusta 22 08 351 tunnetaan menetelmä 4-hydroksi-3-(isoksatsolokarbamoyyli)-2H-1,2-bentsotiatsiini- 1,1-dioksidien valmistamiseksi, joilla yhdisteillä on yleinen kaava: 20
OH O
/yVcnh xi I N. \(Ar 2 25 jossa on vetyatomi tai metyyliryhmä ja R2 on vetyatomi tai metyyliryhmä, tai niiden vastaavien alkalimetalli-, maa-alkalimetalli- ja amiinisuolojen valmistamiseksi. Tun-30 netun menetelmän mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on antireumaattisia ominaisuuksia.
Tunnettu valmistusmenetelmä suoritetaan esim. siinä tapauksessa, että ilmoitetun kaavan mukaisessa yhdisteessä R^ ja R2 merkitsevät metyyliryhmää, käyttäen neljää erikseen 35 suoritettavaa reaktiovaihetta, kokonaissaannon ollessa ainoastaan 40-45 %: 2 75822
Vaihe 1 :
Stf s ΑγΑ Ti-Na r^\^S'vN-CH2-COOCH3 kJJ-^ + C1-CVC00CH3 -“ IjJ_k i
Vaihe 2 :
OD
| il A“CH n-COOCH_. Na0CH2_* ^ J-1 3 il ¥-» V° Α^Ά\ OH b00CH3
II
Vaihe 3 : L 11 TH (CH^) -,so.
---3 2.-4_ r if >-CH, o'H COOCH K2C03 3 lQH COOCH3
III
Vaihe 4: <y? 0(Γ! ♦ h2ntt—n —► OQtCH3 OH ^00CH3 Ν>^Χ:Η3 ££CONH-rj· jj ^^oAch3 4-hydroksi-3-(5-metyyli-3-isoksatsolyyli-karba-moyyli)-2-metyyli-2H- 1,2-bentsotiatsiini- 1,1-dioksidi 3 75822
Eräässä toisessa, US-patenttijulkaisusta 4 041 042 tunnetussa menetelmässä kyseessäolevien yhdisteiden valmistus tapahtuu seuraavan reaktiokaavion mukaisesti viidessä eri vaiheessa, jolloin kulloisetkin välituot-5 teet eristetään ja käsitellään edelleen seuraavassa vai heessa .
Vaihe I
10 9
Cji kloroformi C lCH^t-NH-p--
H2N II I + C1CH2C-Cl idiini * N^O^vCH
ν·ο^ν:η- 3
.3 I
15
Vaihe II
20 00fN® ' 2H2° +
25 C1CH^-NHπ fV\_CH
"VtH," '^ScL CH2eNHT-|| 3 2
II
30 Vaihe III
,9 OH
NCH_C-NH-i-n DMF K 9 °2 1 Na0CH3 ΆΑ Xa 2CCH3 -3 ^ SO, 35 12
III
4 75822
Vaihe^cy r_N>CH2c-CH3 * 9«
S02 CH3 IV
Vaihe v 10--^ COC £SS— QCm CC,
so-, CH ami ini Δ J
15
V
Epäedullista on US-patenttijulkaisusta 4 041 042 tunnetussa menetelmässä se, että 1. se suoritetaan viidessä eri vaiheessa eristäen väli- 20 tuotteet, minkä vuoksi tarvitaan suhteellisen suurta työn, energian ja ajankäyttöä; 2. kokonaissaanto on ainoastaan 27 % ja 3. välituote I, s.o. 3-amino-5-metyyli-isoksatsolin ja klooriasetyylikloridin reaktiotuote on voimakkaasti 25 ihoa ärsyttävä.
Keksinnön tehtävänä oli nyt kehittää menetelmä 4-hydroksi-3-(heterosyklokarbamoyyli)-2H-1,2-bentsotiat-siini-1,1-dioksidien valmistamiseksi, jolloin menetelmän tulisi johtaa suurempiin saantoihin vastaavasti työn, 30 energian ja ajankäytön ollessa vähäisempää, ja menetel mä tulisi voida suorittaa teollisessa mittakaavassa ja sen tulisi täysin mukautua työpaikkahygienisiin näkökohtiin.
Il 5 75822
Keksinnön mukaiselle menetelmälle 4-hydroksi-3-(hete-rosyklokarbamoyyli)-2H-1,2-bentsotiatsiini-l,1-diksidien ja niiden alkalimetalli-, maa-alkalimetalli- ja amiinisuolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että (yksivaihereaktios-5 sa A) amiinisubstituoidun 5-metyyli-3-isoksatsoli-, 2-pyri-diini- tai 2-tiatsoliyhdisteen annetaan reagoida halogeeni-astyylihalogenidin kanssa ilman emäksen lisäystä kiehuvassa etyyliasetaatissa, muodostuneen välituotteen annetaan reagoida ilman eristämistä Na-bentsoehapposulfimidin kanssa ja 10 reaktiotuote eristetään, ja siitä, että (yksivaihereaktios-sa B) yksivaihereaktiosta A saadun reaktiotuotteen annetaan reagoida dipolaarisesti aprotonisessa liuottimessa suoja-kaasuatmosfäärissä vahvan emäksisen alkalimetallialkoholaa-tin kanssa ja tämän jälkeen niin suuren määrän happoa kans-15 sa, että reaktioliuoksessa pysyy neutraloimattomana vielä noin 2 ekvivalenttia emästä, ja siitä, että bentsotiatsiini-rengas N-metyloidaan sinänsä tunnetulla tavalla.
Keksinnön mukainen uusi menetelmä tarjoaa tunnettuun tekniikkaan verrattuna monta oleellista etua. Tämänkaltai-20 siä reaktioita ei tähän asti ole toteutettu ilman apuemästä. Tämä on aivan selvää, koska reaktioyhtälön perusteella oli odotettavissa, että vapautuva HC1 heti liittyisi vielä reagoimattoman 3-amino-5-metyyli-isoksatsolin vapaaseen amino-ryhmään ja estäisi aminoryhmän reaktiota klooriasetyyliklo-25 ridin kanssa. Alalla oli näin ollen yleisesti tunnettua, että vapautuva kloorivety täytyy sitoa apuemäkseen (kuten pyridiiniin).
Hakijat ovat nyt yllättäen havainneet, että näin ei kuitenkaan tapahdu. Hakijoiden ansiosta on näin ollen voitu 30 luopua pyridiinin lisäämisestä apuemäkseksi ja tämä puolestaan tekee pyridiinihydrokloridin tähän asti välttämättömän ja hankalan eristämisen tarpeettomaksi. Tämä taas johtaa siihen, että ensimmäistä kertaa on mahdollista välittömästi jatkaa prosessia eristämättä myrkyllistä ihoa ärsyttävää reak-35 tiotuotetta (1) silloin kun kyseessä on isoksikaamin valmistus .
6 75822
Apuemäksen poisjättämisellä voidaan ratkaista kolme oleellista ongelmaa: a) myrkyllisen välituotteen suora jatkokäsittely, jolloin välituote ei joudu kosketukseen ihmisen ihon kanssa, 5 b) suurten määrien pyridiinihydrokloridia, jota ei voida käyttää uudelleen, poisjääminen ja lopuksi c) saannon nouseminen noin 100 %:iin.
Ensimmäinen reaktiovaihe (A) eroaa tunnetusta tekniikasta kahden oleellisen menetelmäparametrin osalta; siinä 10 ei käytetä apuemästä eikä hydrokloridia eristettä.
Keksinnön mukaisella menetelmällä mahdollistetaan ilmoitetun kaavan mukaisten yhdisteiden erittäin yksinkertainen ja kustannuksiltaan edullinen valmistus. Menetelmä koostuu kahdesta toisiaan seuraavasta yksivaihereaktiosta (seu-15 raavassa yksivaihereaktioiksi A ja B nimitetyistä reaktioista) , joissa kulloinkin kaksi tai kolme reaktiovaihetta suoritetaan peräjälkeen eristämättä välituotetta. Saanto on vaiheessa A 94 % ja vaiheessa B 82-96 %; se vastaa 77-80 %:in kokonaissaantoa verrattuna DE-patenttijulkaisusta 22 08 351 20 tunnetun menetelmän 40-45 %:in saantoon ja US-patenttijulkaisusta 4 041 042 tunnetun menetelmän 27 %:in saantoon.
Keksinnön mukaista menetelmää kuvataan seuraavassa 4-hydroksi-3-(5-metyyli-3-isoksatsolyylikarbamoyyli)-2-metyyli-2H-l,2-bentsotiatsiini-l,1-dioksidin (isoksikaamin) 25 valmistuksen avulla: tl
Yksivaihereaktio A:
Reaktiovaihe 1: 7 75822 5
Cl-CH2-?-Cl + H^N-yj-y -► Cl-CH2-?-NH-p- + HCJ
%Λ:η3 ^oA:h3 10 (1)
Reaktiovaihe 2: 15 -oAch3J ^\h3 20 (1) (2)
Ensimmäisessä reaktiovaiheessa annetaan 3-amino- 5-metyyli-isoksatsolin reagoida klooriasetyylikloridin kanssa. Tämä reaktio suoritettiin US-patenttijulkai-25 susta 4 041 042 tunnetussa menetelmässä kloroformissa lisäten pyridiiniä muodostuvan kloorivedyn sitomiseksi.
Tällöin pyridiinihydrokloridi saostui yhdessä reaktio-tuotteen kanssa liuoksesta ja se täytyi poistaa pesemällä useita kertoja ja liettämällä veteen.
30 Nyt todettiin yllättävää kyllä, että tämä reaktio voidaan suorittaa kiehuvassa etyyliasetaatissa ilman emäksen lisäystä, jolloin muodostunut kloorivety voidaan tislata yhdessä pienen määrän etyyliasetaattia kanssa ja se voidaan näin poistaa reaktioseoksesta.
35 Oikeastaan olisi ollut oletettavissa, että muodostunut kloorivety olisi sitoutunut suolamaisesti vielä reagoi- β 75822 mattoinaan aminoisoksatsoliin ja tämä ei täten voisi reagoida happokloridin kanssa, mikä olisi johtanut liian huonoon saantoon tai olisi ollut välttämätöntä käyttää aminoisoksatsolia ylimääränä. Sen tosiasian vuoksi, 5 ettei tarvitse lisätä emästä kloorivedyn sitomiseksi, ja että tämä tislautuu käytännöllisesti katsoen täydellisesti, saadaan suolaton reaktioseos, millä mahdollistetaan jälleen lopun etyyliasetaatin tislauksen jälkeen heti tapahtuva reaktio Na-bentsoehapposulfidin kanssa tuot-10 teeksi (2). Täten on tullut mahdolliseksi luopua ihoa vahingoittavan välituotteen (1) eristämisestä. Sen täydellinen reaktio varmistetaan käyttämällä ylimäärää Na-bentsoehapposulfimidiä. (2:ssa) ei voida enää osoittaa (l:tä), joten ihon vahingoittuminen ei ole enää 15 oletettavissa työstettäessä (2:ta).
Yksivaihereaktion A lopputuote saadaan sitten saostamalla vedellä saannon ollessa 90-95 % ja puhtaus-asteen ollessa 98-99 %.
Keksinnön mukaisen menetelmän mukaisesti yksi-20 vaihereaktiosta A saatu kuivattu reaktiotuote muutetaan yksivaihereaktiossa B, dimetyyliformamidin toimiessa liuottimena, 4-hydroksi-3-(5-metyyli-3-isoksatsolyyli-karbamoyyli)-2-metyyli-2H-l,2-bentsotiatsiini-1,1-dioksidiksi .
25
Yksivaihereaktio B:
Reaktiovaihe 3 9 75822 0 i? ko-c(ch_).
s LiLq/'CH2'c'NHi—o - xAh3
(2) Γ OH
[|l li />CH -C-CH.
O-N^ 2 3| io 7s 6 ö 1 _ j (3) (ei eristetty)
Reaktiovaihe 4
15 ΓΟΗ Q
ltV7i-^'C!,2'&'CH3 -> o'sb 20 (3) OH l t t-NH-r-
f]f Y O
25 /¾. H 3 L oo j (4) (ei eristetty) 30
Reaktiokaavio 5 10 75822 0H 9 frSl ’""'Ο. (CH3>2£°4 t
/aC H J
l_ _ QH 0 10 -11 4-hydroksi-3-(5-metyyli-3-isoksatsolyylikarbamoyyli)-2-metyyli-2H-l,2-bentsotiat-siini-1,1-dioksidi (5) DE-patenttijulkaisusta 22 08 351 tunnetun menetelmän mukaisesti saavutetaan bentsoisotiatsolirenkaan uudelleenryhmittely bentsotiatsiinirenkaaksi natriummetylaa-tin vaikutuksesta, jolloin saanto on 60 %. Nyt todet-20 tiin, että renkaanlaajennus tapahtuu lähes kvantitatii visesti käytettäessä vahvempia emäksiä, joita ovat esilläolevan keksinnön yhteydessä emäkset, jotka ovat emäksisyydeltään parempia kuin natriummetylaatti, erityisesti haarautuneita alkalimetallialkoholeja, kuten 25 kalium-tert.butylaattia. Samoin kuin natriummetylaatin vaikuttaessa, renkaanlaajennusta varten sivuketjun isoksatsolirengas ryhmitellään samanaikaisesti uudelleen 1,2,4-oksadiatsolirenkaaksi (3). Tämä uudelleenryhmittely täytyy jälleen purkaa, jos halutaan saada 30 4-hydroksi-3-(5-metyyli-3-isoksatsolyylikarbamoyyli)- 2-metyyli-2H-1,2-bentsotiatsiini-l,1-dioksidi. US-pa-tenttijulkaisusta 4 041 042 tunnetun menetelmän mukaisesti tapahtuu tämä viimeisessä reaktiovaiheessa kuumentamalla trietyyliamiinin kanssa ksyleenissä, sen jälkeen 35 kun viimeistä edellisessä vaiheessa bentsotiatsiinin typpi on metyloitu. Nyt on osoittautunut, että tämä 11 7 582 2 uudelleenryhmittely (4:ksi) voidaan saavuttaa keksinnön mukaisen menetelmän puitteissa yllättävää kyllä suoraan tuotteen (3) reaktioliuoksessa, kun lisätään määrätty määrä happoa. Tämä happo voi olla epäorgaanista tai orgaanista hap-5 poa. Edullisesti käytetään kloorivetyä, ja nimittäin joko liuoksena bipolaarisesti aprotonisessa liuottimessa, edullisesti dimetyyliformamidissa tai dimetyylisulfoksidissa tai konsentroituna vesipitoisena suolahappona, joko on laimennettu käytetyllä bipolaarisesti aprotonisella liuottimel-10 la. Happomäärä pitäisi olla mitattu siten, että reaktio- liuoksessa esiintyisi vielä noin kaksi ekvivalenttia emästä neutraloimattomana; s.o. esim. käytettäessä neljää ekvivalenttia tert-butylaattia lisätään kaksi ekvivalenttia happoa .
15 Nopeasti tapahtuvan uudelleenryhmittelyn (3) -> (4) lämpötilan tulisi olla -5°C:een ja +25°C:een välillä, edullisesti +5°C. Reaktio tapahtuu tarkoituksenmukaisesti suo-jakaasuatmosfäärissä, esim. typpiatmosfäärissä, argonatmos-fäärissä tai heliumatmosfäärissä.
20 Lopuksi voidaan suorittaa samassa liuoksessa, sen jäl keen kun on lisätty yksi ekvivalentti kaliumhydroksidia, (4:n) N-metylointi yhdisteeksi (5) dimetyylisulfaatilla. Lopputuote saostetaan saattamalla liuos happameksi ja lisäämällä vettä. Pilottimittakaavassa on tämä yksivaihereaktio 25 (3)-> (4) -> (5) suoritettavissa vaikeuksitta puoles sa päivässä.
Esimerkki 1 4-hydroksi-3-(5-metyyli-3-isoksatsolyylikarbamoyyli)-2-metyyli-2H-l,2-bentsotiatsiini-l,1-dioksidin val-30 mistus
Yksivaihereaktio A Reaktiovaiheet 1 ja 2 100 litran vetoiseen Pfaudler-kattilaan asetetaan 27,75 litraa etikkahappoetyyliesteriä ja lisätään 35 1850 g (18,85 moolia) 3-amino-5-metyyli-isoksatsolia. Seos ____ . TT. _____.....
12 75822 saatetaan kohtuullisesti sekoittaen kiehuvaksi, jolloin tapahtuu liukeneminen. Seoksesta poistetaan tislaamalla noin 2 litraa etikkahappoetyyliesteriä, jotta poistettaisiin mahdolliset vesijäänteet liuottimes-5 ta ja kattilasta. Tämän jälkeen lisätään seos, jossa on 1.5 litraa (18,85 moolia) klooriaetyylikloridia 4.5 litrassa etikkahappoetyyliesteriä noin 1 tunnin kulues sa. Tällöin seos pidetään kevyesti kuumentamalla kielo huvana; kiehumispiste putoaa tällöin alun 77°C:sta 72°C:een. Lisäyksen aikana noin 11 litraa etikkahappoetyyliesteriä poistetaan tislaamalla. Reaktiossa muodostuva suolahappo haihtuu reaktioseoksesta ja liukenee kondensoituun etikkahappoetyyliesteriin. Lisäyk-15 sen jälkeen keitetään vielä 1 tunnin ajan, jotta suo lahappo poistuisi täydellisesti reaktioseoksesta. Tällöin tislautuu edelleen 12 litraa etikkahappoetyyliesteriä. Kuumennus keskeytetään ja seoksen lisätään liuos, jossa on 20 5451 g (22,6 moolia) Na-bentsoehapposulfimidi x 2H20:ta ja 312 g (1,885 moolia) kaliumjodidia 18,85 litrassa dimetyyliformamidia noin 5 minuutin kuluessa. Lopuksi seosta kuumennetaan 90°C:een ja sekoitetaan tässä lämpötilassa 1 tunnin 45 min. ajan. Sen 25 jälkeen kun lämmitys on poistettu lisätään nopeasti 52 litraa vettä. Ohimenevästi kirkkaasta liuoksesta kiteytyvä tuote lingotaan, pestään 20 litralla vettä sentrifugissa ja kuivataan 50°C:ssa, kunnes saavutetaan vakiopaino.
30 Saanto: 5,7 kg = 94 % teoreettisesta määrästä jp.: 217,6°C H20 n. KF:<0,1 % HPLC: pitoisuus 98-99 % tuotetta (1) ei voida osoittaa (<0,1 %) 13 75822
Yksivaihereaktio B Reaktiovaiheet 3, 4 ja 5 100 litran Pfaudler-kattilaan pannaan typpiatmosfäärissä 5 13,5 1 dimetyyliformamidia ja kevyesti sekoittaen lisätään 4490 g (40 moolia) kalium-tert-butylaattia. Hyvin sekoittaen ja jäähdyttäen kylmällä vedellä lisättiin ^-atmosfäärissä valmistettu liuos, jossa oli 3213 g (10 moolia) yksivaihereaktiosta A saatua reaktiotuo-10 tetta 11,2 litrassa dimetyyliformamidia 10 min. kuluessa noin 25°C:ssa. Seosta kuumennettiin höyryn avulla 50°C:een ja sekoittaen 15 min. ajan. Tämän jälkeen jäähdytettiin 0°C:een ja liuos, jossa oli 15 729 g (20 moolia) suolahappoa kaasumaisena 3,2 litrassa dimetyyliformamidia lisättiin seokseen jäähdyttäen soolilla noin 15 min. kuluessa + 5°C:ssa. Sen jälkeen kun seokseen oli lisätty liuos, jossa oli 660 g (10 moolia) kaliumhydroksidia (85-%:ista) 20 1,32 litrassa vettä lisättiin hyvin sekoittaen noin 10 min.
kuluessa 2522 g (20 moolia) dimetyylisulfaattia. Lämpötila kohosi tällöin aina 30°C:een. Tämän jälkeen sekoitettiin 30 min. ajan 30°C:ssa. Ylimääräisen dimetyylisulfaa-25 tin hävittämiseksi lisättiin 1000 ml (noin 13,3 moolia) konsentroitua ammoniakkiliuosta ja sekoitettiin 30 min. ajan 30°C:ssa. Sen jälkeen kun oli lisätty 50 1 vettä lisättiin vielä seos, jossa oli 30 3 1 (37,5 moolia) konsentroitua suolahappoa 20 litrassa vettä.
Seosta jäähdytettiin 20°C:een. Tuote lingottiin ja pestiin 15 litralla vettä. Kuivattiin 60°C:ssa.
Saanto: 2,78 kg = 83 % teoreettisesta määrästä 4-hydroksi-35 3-(5-metyyli-3-isoksatsolyylikarbamoyyli)-2-metyyli- 2H-1,1-bentsotiatsiini-l,1-dioksidia raakana.
14 75822
Puhtausaste HPLCrn mukaan: 96 %
Jp.: 253°C (hajoten).
(Esimerkki IA)
Vaihtoehto II
5 16 g (0,05 moolia) yksivaihereaktiosta A saatua kui vattua reaktiotuotetta (2) liuotetaan 56,2 ml:aan dimetyy-lisulfoksidia ja lisätään tipoittain huoneen lämpötilassa typpiatmosfäärissä ja sekoittaen 5 min. kuluessa liuokseen, jossa on 18,5 g (0,165 moolia) kalium-tert.-butylaattia 10 67,2 ml:ssa dimetyylisulfoksidia. Sekoitetaan 10 min. ajan 55°C:ssa, jäähdytetään 5°C:een ja seokseen lisätään tipoittain samassa lämpötilassa 8 ml (0,1 moolia) konsentroitua suolahappoa, joka oli laimennettu 8 ml:11a dimetyylisulfoksidia. Näin saadun reaktiotuotteen annetaan reagoida sen 15 jälkeen kun on lisätty edelleen 6,8 g (0,085 moolia) 50-%:ista natronlipeää, 10 ml:n (0,1 moolin) dimetyylisul-faattia kanssa, sekoitetaan 15 min. ajan, jonka jälkeen reaktio keskeytetään 100 ml:11a laimennettua ammoniakki-liuosta ja seos sekoitetaan 500 ml:aan laimennettua suola-20 happoa. Saadaan 10,7 g 4-hydroksi-3-(5-metyyli-3-isoksatso-lyylikarbamoyyli)-2-metyyli-2H-l,2-bentsotiatsiini-l,1-diok-sidia (puhtausaste HPLC:n mukaan: 95 %).
Esimerkki 2 4-hydroksi-3-(2-pyridyylikarbamoyyli)-2-metyyli-2H-25 1,2-bentsotiatsiini-l,1-dioksidin valmistus
Yksivaihereaktio A
Liuokseen, jossa on 28,2 g (0,3 moolia) 2-aminopyri-diiniä 750 ml:ssa etikkahappoetyyliesteriä tiputetaan kie-humislämpötilassa 23,8 ml (0,3 moolia) klooriasetyyliklori-30 dia 60 ml:ssa etikkahappoetyyliesteriä 15 min. sisällä ja annetaan reagoida vielä 15 min. ajan. Tiputuksen ja jälki-reaktion aikana tislautuu yhteensä 700 ml etikkahappoetyyliesteriä. Lopuksi lisätään noin 65°C:ssa 144 g (0,6 moolia) natriumbentsoehapposulfimidi x 2H20:ta ja 5 g (0,03 moolia) 35 kaliumjodidia 434 ml:aan dimetyyliformamidia liuotettuna ja sekoitetaan edelleen 3,5 tunnin ajan. Tämän jälkeen seos
II
15 75822
kaadetaan 3 litraan jäävettä ja neutraloidaan laimennetulla ammoniakkiliuoksella. Seistessä kiteytyy 32,2 g tuotetta (sulamispiste 178°C), jotka eristetään kuten esimerkissä 1. Yksivaihereaktio B
5 Huoneen lämpötilassa lisätään N2-atmosfäärissä sekoi tettuun liuokseen, jossa on 8,97 g (0,08 moolia) kalium-tert.-butylaattia 27 ml:ssa dimetyyliformamidia, 6,34 g (0,02 moolia) yksivaihereaktion A kuivattua reaktiotuotetta, liuotettuna 19 ml:aan dimetyyliformamidia. Reaktioseosta 10 sekoitetaan 60 min ajan 55°C:ssa ja 30 min. ajan 80°C:ssa, lopuksi seos jäähdytetään ja neutraloidaan osittain huoneen lämpötlassa 6 ml:11a (0,04 moolia) puoliksikonsentroitua suolahappoa ja annetaan reagoida 15 min. ajan 5 ml:n (0,05 moolin) kanssa dimetyylisulfaattia 25°C:ssa. Reaktio saadaan 15 tapahtumaan täydellisesti lisäämällä 40 ml (0,04 moolia) IN natrolipeää ja sekoittamalla 15 min. ajan. Reaktioseosta sekoitetaan lopuksi 40 ml:n laimennettua ammoniakkiliuosta kanssa 15 min. ajan, sekoitetaan 400 ml:aan vettä ja saatetaan happameksi suolahapolla. Saadaan 2,5 g 4-hydroksi-3-(2-20 pyridyylikarbamoyyli)-2-metyyli-2H-l,2-bentsotiatsiini-l,1-dioksidia. Puhdistusta varten tuote kiteytetään uudelleen metanolista tai seoksesta, jossa on dikloorimetaania/metano-lia (7:3). (Sulamispiste 199,5°C).
Esimerkki 3 25 4-hydroksi-3-(2-tiatsolyylikarbamoyyli)-2-metyyli-2H- 1,2-bentsotiatsiini-l,1-dioksidin valmistus Yksivaihereaktio A Liuokseen, jossa on 50,1 g (0,5 moolia) 2-aminotiatsolia 30 750 ml:ssa etikkahappoetyyliesteriä tiputetaan kiehumisläm- pötilassa 30 min. sisällä 40 ml (0,5 moolia) klooriasetyylikloridia 60 ml:ssa etikkahappoetyyliesteriä ja reaktioseosta sekoitetaan edelleen 30 min. ajan paluujäähdyttäen. Tällöin 35 tislautuu yhteensä 800 ml etikkahappoetyyliesteriä.
ie 75 822
Lopuksi lisätään 240 g (1 mooli) natriumbentsoehapposulfimidi x 21^0:ta ja 8,3 g (0,05 moolia) kaliumjodidia, liuotettuna 434 ml saan dimetyylisformamidia ja sekoitetaan 45 min. ajan 5 90°C:ssa. Tämän jälkeen reaktioseos laimennetaan 2 litralla vettä ja neutraloidaan 1 N-ammoniakkiliuoksella.
Saostunut tuote eristetään, pestään peräjälkeen iso-propanolilla ja petrolieetterillä ja kuivataan. Saadaan 116 g tuotetta, sp.: 247,3°C.
10 Yksivaihereaktio B
Huoneen lämpötilassa lisätään sekoitettuun liuokseen, jossa on 4,48 g (0,04 moolia) kalium-tert.-butylaattia 13,5 ml:ssa dimetyyliformamidia N2-atmosfäärissä 15 3,23 g (0,01 moolia) yksivaihereaktion A kuivattua reaktio- tuotetta , 9,7 ml saan dimetyyliformamidia liuotettuna.
Reaktioseosta sekoitetaan 30 min. ajan 55°C:ssa, lopuksi jäähdytetään ja neutraloidaan osittain huoneen 20 lämpötilassa 3 ml:11a (0,02 moolilla) puoliksikonsentroitua suolahappoa ja annetaan reagoida 30 min. ajan 2 mlsn (0,02 moolin) dimetyylisulfaattia kanssa 25°C:ssa. Reaktioseokseen lisätään lopuksi 25 20 ml laimennettua ammoniakkiliuosta ja sekoitetaan 100 ml saan laimennettua suolahappoliuosta.
Saadaan 1,7 g 4-hydroksi-3-(2-tiatsolyylikarbamoyyli)-2-metyyli-2H-l,2-bentsotiatsiini-l,1-dioksidia. Tuotteen puhdistamiseksi se kiteytetään uudelleen aseto-30 nissa. (Sulamispiste 236,8°C, hajoaa).
Il
Claims (5)
1. Menetelmä 4-hydroksi-3-(heterosyklokarbamoyyli)-2H-1,2-bentsotiatsiini-l,1-dioksidien, joilla on yleinen 5 kaava OH 0 ^ CNH-R2 JL / 'CH3 S02 10 jossa R2 on 5-metyyli-3-isoksatsolyyli-, 2-pyridyyli- tai 2-tiatsolyyliryhmä, tai niiden alkalimetalli-, maa-alkali-metalli- tai amiinisuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (yksivaihereaktiossa A) amiinisubstituoidun 15 5-metyyli-3-isoksatsoli-, 2-pyridiini- tai 2-tiatsoliyhdis-teen annetaan reagoida halogeeniasetyylihalogenidin kanssa ilman emäksen lisäystä kiehuvassa etyyliasetaatissa, muodostuneen välituotteen annetaan reagoida ilman eristämistä Na-bentsoehapposulfimidin kanssa ja reaktiotuote eriste-20 tään, ja siitä, että (yksivaihereaktiossa B) yksivaihereak-tiosta A saadun reaktiotuotteen annetaan reagoida dipolaa-risesti aprotonisessa liuottimessa suojakaasuatmosfäärissä vahvan emäksisen alkalimetallialkoholaatin kanssa ja tämän jälkeen niin suuren määrän happoa kanssa, että reak-25 tioliuoksessa pysyy neutraloimattomana vielä noin 2 ekvivalenttia emästä, ja siitä, että bentsotiatsiinirengas N-metyloidaan sinänsä tunnetulla tavalla.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yksivaihereaktiossa B annetaan yksi- 30 vaihereaktiosta A saadun reaktiotuotteen reagoida 3-4 ekvivalentin kalium-tert.butylaattia kanssa.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yksivaihereaktiossa B käytetään 1-2 ekvivalenttia happoa.
4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yksivaihereaktiossa B käytetään is 7 5 822 happona HCl:ää.
5. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yksivaihereaktion B ensimmäinen reaktio suoritetaan -5°C:een ja +25°C:een välisessä läm-5 pötilassa. Il 19 7582 2
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19823212485 DE3212485A1 (de) | 1982-04-03 | 1982-04-03 | Verfahren zur herstellung von 4-hydroxy-3-(heterocyclocarbamoyl)-2h-1,2-benzothiazin-1,1-dioxiden |
| DE3212485 | 1982-04-03 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI831050A0 FI831050A0 (fi) | 1983-03-28 |
| FI831050L FI831050L (fi) | 1983-10-04 |
| FI75822B true FI75822B (fi) | 1988-04-29 |
| FI75822C FI75822C (fi) | 1988-08-08 |
Family
ID=6160186
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI831050A FI75822C (fi) | 1982-04-03 | 1983-03-28 | Foerfarande foer framstaellning av 4-hydroxi-3-(heterocyklokarbamoyl)-2h-1,2-bensotiazin-1,1-dioxider. |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4477661A (fi) |
| EP (1) | EP0091044B1 (fi) |
| JP (1) | JPS58185582A (fi) |
| KR (1) | KR900005111B1 (fi) |
| AT (1) | ATE20468T1 (fi) |
| AU (1) | AU556669B2 (fi) |
| CA (1) | CA1194478A (fi) |
| DD (1) | DD209626A5 (fi) |
| DE (2) | DE3212485A1 (fi) |
| DK (1) | DK154428C (fi) |
| ES (1) | ES8402289A1 (fi) |
| FI (1) | FI75822C (fi) |
| GR (1) | GR78523B (fi) |
| HU (1) | HU197326B (fi) |
| IE (1) | IE54938B1 (fi) |
| IL (1) | IL68165A (fi) |
| IT (1) | IT1163192B (fi) |
| NO (1) | NO158187C (fi) |
| NZ (1) | NZ203572A (fi) |
| PH (1) | PH19322A (fi) |
| SU (1) | SU1179929A3 (fi) |
| YU (1) | YU67383A (fi) |
| ZA (1) | ZA831903B (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3311165A1 (de) * | 1983-03-26 | 1984-09-27 | Gödecke AG, 1000 Berlin | Feinkristallines isoxicam |
| IT1194522B (it) * | 1983-12-16 | 1988-09-22 | Prodotti Antibiotici Spa | Metodo di sintesi di derivanti benzotiazinici |
| ES8604948A1 (es) * | 1984-12-28 | 1986-02-16 | Uriach Cia S A J | Procedimiento para la obtencion del 1,1-dioxido de 4-hidroxi-3-(5-metil-o-isoxazolocarbamil)-2-metil-2h-1,2-benzotiazina |
| KR960022489A (ko) * | 1994-12-30 | 1996-07-18 | 김준웅 | 방사성동위원소 표지화합물로서의 피록시캄 중간체[¹⁴c]의 제조방법 |
| RS49867B (sr) * | 1999-12-06 | 2008-08-07 | Ad. Zdravlje, | Postupak za sintezu 4-hidroksi-2h-1,2-benzotiazin-3-karboksamida |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3501466A (en) * | 1967-11-30 | 1970-03-17 | Mcneilab Inc | 3-carbamoyl and 3-alkoxycarbonyl benzothiazine-1,1-dioxides |
| US3787324A (en) * | 1971-03-01 | 1974-01-22 | Warner Lambert Co | 4-hydroxy-3-(3-isoxazolocarbamyl)-2h-1,2-benzothiazine 1,dioxides and process for their production |
| US3770733A (en) * | 1971-08-30 | 1973-11-06 | Pharmac Co Recordati Sa Chem C | Novel therapeutically active dihydrobenzothiazine-s-dioxides and processes for preparing them |
| US4074048A (en) * | 1976-05-10 | 1978-02-14 | Warner-Lambert Company | Process for the preparation of 4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxides |
| US4294961A (en) * | 1980-04-07 | 1981-10-13 | Henkel Corporation | Benzothiazine 1,1-dioxides |
| JPS57140785A (en) * | 1981-02-24 | 1982-08-31 | Mitsui Toatsu Chem Inc | Benzothiazine derivative, its preparation, and pharmaceutical composition containing the same |
-
1982
- 1982-04-03 DE DE19823212485 patent/DE3212485A1/de not_active Withdrawn
-
1983
- 1983-03-15 NZ NZ203572A patent/NZ203572A/en unknown
- 1983-03-17 IL IL68165A patent/IL68165A/xx unknown
- 1983-03-18 ZA ZA831903A patent/ZA831903B/xx unknown
- 1983-03-21 YU YU00673/83A patent/YU67383A/xx unknown
- 1983-03-24 ES ES520931A patent/ES8402289A1/es not_active Expired
- 1983-03-25 IE IE667/83A patent/IE54938B1/en unknown
- 1983-03-25 US US06/478,763 patent/US4477661A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-03-26 PH PH28724A patent/PH19322A/en unknown
- 1983-03-26 AT AT83103027T patent/ATE20468T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-26 DE DE8383103027T patent/DE3364149D1/de not_active Expired
- 1983-03-26 EP EP83103027A patent/EP0091044B1/de not_active Expired
- 1983-03-28 FI FI831050A patent/FI75822C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-03-29 NO NO831152A patent/NO158187C/no unknown
- 1983-03-30 DK DK149683A patent/DK154428C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-03-30 DD DD83249353A patent/DD209626A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-03-30 IT IT20361/83A patent/IT1163192B/it active
- 1983-03-31 AU AU13101/83A patent/AU556669B2/en not_active Ceased
- 1983-03-31 CA CA000425065A patent/CA1194478A/en not_active Expired
- 1983-03-31 HU HU831116A patent/HU197326B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-04-01 GR GR70966A patent/GR78523B/el unknown
- 1983-04-01 SU SU833570562A patent/SU1179929A3/ru active
- 1983-04-01 JP JP58057724A patent/JPS58185582A/ja active Pending
- 1983-04-04 KR KR1019830001387A patent/KR900005111B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK148280B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af thienothiazinderivater | |
| FI75822B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 4-hydroxi-3-(heterocyklokarbamoyl)-2h-1,2-bensotiazin-1,1-dioxider. | |
| DE69010285T2 (de) | Als Spasmolytica geeignete Dibenzothiazepin-Derivate. | |
| IL92830A (en) | Capsaicin derivatives, their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| DE69110828T2 (de) | Heterozyklische Aminderivate, deren Herstellung und deren Verwendung. | |
| US3265706A (en) | Processes for preparing certain 2-substituted benzimidazole compounds | |
| Confalone et al. | A novel synthesis of peptides based on the photochemistry of 5-azido-1, 3, 4-oxadiazoles | |
| Outcalt | On the reaction of 2‐chloroethylisothiocyanate with aromatic amines | |
| NO144928B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive zantinderivater | |
| EP0261503B1 (en) | Heterocyclic amido derivatives of substituted benzoic acids and therapeutic compositions which contain them as active principle | |
| JPH04210957A (ja) | シクロペンテン化合物の製法 | |
| Matsuoka et al. | Studies on pyridonecarboxylic acids. V. A practical synthesis of ethyl 6, 7‐difluoro‐1‐methyl‐4‐oxo‐4H‐[1, 3] thiazeto [3, 2‐a] quinoline‐3‐carboxylate, a key intermediate for the new tricyclic quinolone, prulifloxacin (NM441) and versatile new syntheses of the 2‐thioquinoline skeleton | |
| JPS5833870B2 (ja) | チアゾリン誘導体 | |
| Alagarsamy et al. | Synthesis and pharmacological investigation of novel 4-(3-ethylphenyl)-1-substituted-4-[1, 2, 4] triazolo [4, 3-] quinazolin-5-ones as a new class of H-antihistaminic agents | |
| JPH06135925A (ja) | ヒスタミンｈ▲２▼−受容体拮抗活性をもつ置換３，４−ジアミノ−１，２，５−チアジアゾール用中間体 | |
| FR2571723A1 (fr) | Derives de thieno et furo-(2,3-c) pyrroles, procedes de preparation et medicaments les contenant | |
| Stephen et al. | 89. Syntheses in the quinazolone series. Part V. Synthesis of 7-oxobenzo [d] quinazo [3: 2-b] thiazole 5: 5-dioxide, and 2-o-sulphamylphenyl-3 H-quinazol-4-one | |
| JPS62148490A (ja) | １−Ｈ−ピリド−〔３，２−ｂ〕〔１，４〕−チアジン | |
| Poindexter et al. | Use of Tetrahydro-2 H-1, 3-Oxazinones as Aminopropylation Agents | |
| US3422101A (en) | Tetrahydrothienobenzothiazines | |
| Limban et al. | Studies on synthesis of some novel thioureides of 2-(4-methyl-phenoxymethyl) benzoic acid with antimicrobial activity | |
| NO154091B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive fenylaminoimidazolin-derivater. | |
| JPH06500315A (ja) | ベンズアミド誘導体 | |
| DK154210B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-methoxyphenylestere af n-substituerede aminosyrer | |
| JPH0234352B2 (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: GOEDECKE AKTIENGESELLSCHAFT |