FI75822C - Foerfarande foer framstaellning av 4-hydroxi-3-(heterocyklokarbamoyl)-2h-1,2-bensotiazin-1,1-dioxider. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av 4-hydroxi-3-(heterocyklokarbamoyl)-2h-1,2-bensotiazin-1,1-dioxider. Download PDF

Info

Publication number
FI75822C
FI75822C FI831050A FI831050A FI75822C FI 75822 C FI75822 C FI 75822C FI 831050 A FI831050 A FI 831050A FI 831050 A FI831050 A FI 831050A FI 75822 C FI75822 C FI 75822C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
reaction
ring
benzothiazine
reacted
methyl
Prior art date
Application number
FI831050A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI831050A0 (fi
FI75822B (fi
FI831050L (fi
Inventor
Gerhard Satzinger
Wolfgang Herrmann
Wolfram Geibel
Original Assignee
Goedecke Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Goedecke Ag filed Critical Goedecke Ag
Publication of FI831050A0 publication Critical patent/FI831050A0/fi
Publication of FI831050L publication Critical patent/FI831050L/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI75822B publication Critical patent/FI75822B/fi
Publication of FI75822C publication Critical patent/FI75822C/fi

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

χ 75822
Menetelmä 4-hydroksi-3-(heterosyklokarbamoyyli)-2H-1,2--bentsotiatsiini-1,1-dioksidien valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää 4-hydroksi-3-(heterosyklo-5 karbamoyyli)-2H-1,2-bentsotiatsiini-l,1-dioksidien, joilla on yleinen kaava OH o 10 kAsefCH3 jossa 1*2 on 5-metyyli-3-isoksatsolyyli-, 2-pyridyyli- tai 2-tiatsolyyliryhmä, tai niiden alkalimetalli-, maa-alkali-15 metalli- tai amiinisuolojen valmistamiseksi.
DE-patenttijulkaisusta 22 08 351 tunnetaan menetelmä 4-hydroksi-3-(isoksatsolokarbamoyyli)-2H-1,2-bentsotiatsiini- 1,1-dioksidien valmistamiseksi, joilla yhdisteillä on yleinen kaava: 20
OH O
/yVcnh xi I N. \(Ar 2 25 jossa on vetyatomi tai metyyliryhmä ja R2 on vetyatomi tai metyyliryhmä, tai niiden vastaavien alkalimetalli-, maa-alkalimetalli- ja amiinisuolojen valmistamiseksi. Tun-30 netun menetelmän mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä on antireumaattisia ominaisuuksia.
Tunnettu valmistusmenetelmä suoritetaan esim. siinä tapauksessa, että ilmoitetun kaavan mukaisessa yhdisteessä R^ ja R2 merkitsevät metyyliryhmää, käyttäen neljää erikseen 35 suoritettavaa reaktiovaihetta, kokonaissaannon ollessa ainoastaan 40-45 %: 2 75822
Vaihe 1 :
Stf s ΑγΑ Ti-Na r^\^S'vN-CH2-COOCH3 kJJ-^ + C1-CVC00CH3 -“ IjJ_k i
Vaihe 2 :
OD
| il A“CH n-COOCH_. Na0CH2_* ^ J-1 3 il ¥-» V° Α^Ά\ OH b00CH3
II
Vaihe 3 : L 11 TH (CH^) -,so.
---3 2.-4_ r if >-CH, o'H COOCH K2C03 3 lQH COOCH3
III
Vaihe 4: <y? 0(Γ! ♦ h2ntt—n —► OQtCH3 OH ^00CH3 Ν>^Χ:Η3 ££CONH-rj· jj ^^oAch3 4-hydroksi-3-(5-metyyli- 3-isoksatsolyyli-karba-moyyli)-2-metyyli-2H- 1,2-bentsotiatsiini- 1,1-dioksidi 3 75822
Eräässä toisessa, US-patenttijulkaisusta 4 041 042 tunnetussa menetelmässä kyseessäolevien yhdisteiden valmistus tapahtuu seuraavan reaktiokaavion mukaisesti viidessä eri vaiheessa, jolloin kulloisetkin välituot-5 teet eristetään ja käsitellään edelleen seuraavassa vai heessa .
Vaihe I
10 9
Cji kloroformi C lCH^t-NH-p--
H2N II I + C1CH2C-Cl idiini * N^O^vCH
ν·ο^ν:η- 3
.3 I
15
Vaihe II
20 00fN® ' 2H2° +
25 C1CH^-NHπ fV\_CH
"VtH," '^ScL CH2eNHT-|| 3 2
II
30 Vaihe III
,9 OH
NCH_C-NH-i-n DMF K 9 °2 1 Na0CH3 ΆΑ Xa 2CCH3 -3 ^ SO, 35 12
III
4 75822
Vaihe^cy r_N>CH2c-CH3 * 9«
S02 CH3 IV
Vaihe v 10--^ COC £SS— QCm CC,
so-, CH ami ini Δ J
15
V
Epäedullista on US-patenttijulkaisusta 4 041 042 tunnetussa menetelmässä se, että 1. se suoritetaan viidessä eri vaiheessa eristäen väli- 20 tuotteet, minkä vuoksi tarvitaan suhteellisen suurta työn, energian ja ajankäyttöä; 2. kokonaissaanto on ainoastaan 27 % ja 3. välituote I, s.o. 3-amino-5-metyyli-isoksatsolin ja klooriasetyylikloridin reaktiotuote on voimakkaasti 25 ihoa ärsyttävä.
Keksinnön tehtävänä oli nyt kehittää menetelmä 4-hydroksi-3-(heterosyklokarbamoyyli)-2H-1,2-bentsotiat-siini-1,1-dioksidien valmistamiseksi, jolloin menetelmän tulisi johtaa suurempiin saantoihin vastaavasti työn, 30 energian ja ajankäytön ollessa vähäisempää, ja menetel mä tulisi voida suorittaa teollisessa mittakaavassa ja sen tulisi täysin mukautua työpaikkahygienisiin näkökohtiin.
Il 5 75822
Keksinnön mukaiselle menetelmälle 4-hydroksi-3-(hete-rosyklokarbamoyyli)-2H-1,2-bentsotiatsiini-l,1-diksidien ja niiden alkalimetalli-, maa-alkalimetalli- ja amiinisuolojen valmistamiseksi on tunnusomaista, että (yksivaihereaktios-5 sa A) amiinisubstituoidun 5-metyyli-3-isoksatsoli-, 2-pyri-diini- tai 2-tiatsoliyhdisteen annetaan reagoida halogeeni-astyylihalogenidin kanssa ilman emäksen lisäystä kiehuvassa etyyliasetaatissa, muodostuneen välituotteen annetaan reagoida ilman eristämistä Na-bentsoehapposulfimidin kanssa ja 10 reaktiotuote eristetään, ja siitä, että (yksivaihereaktios-sa B) yksivaihereaktiosta A saadun reaktiotuotteen annetaan reagoida dipolaarisesti aprotonisessa liuottimessa suoja-kaasuatmosfäärissä vahvan emäksisen alkalimetallialkoholaa-tin kanssa ja tämän jälkeen niin suuren määrän happoa kans-15 sa, että reaktioliuoksessa pysyy neutraloimattomana vielä noin 2 ekvivalenttia emästä, ja siitä, että bentsotiatsiini-rengas N-metyloidaan sinänsä tunnetulla tavalla.
Keksinnön mukainen uusi menetelmä tarjoaa tunnettuun tekniikkaan verrattuna monta oleellista etua. Tämänkaltai-20 siä reaktioita ei tähän asti ole toteutettu ilman apuemästä. Tämä on aivan selvää, koska reaktioyhtälön perusteella oli odotettavissa, että vapautuva HC1 heti liittyisi vielä reagoimattoman 3-amino-5-metyyli-isoksatsolin vapaaseen amino-ryhmään ja estäisi aminoryhmän reaktiota klooriasetyyliklo-25 ridin kanssa. Alalla oli näin ollen yleisesti tunnettua, että vapautuva kloorivety täytyy sitoa apuemäkseen (kuten pyridiiniin).
Hakijat ovat nyt yllättäen havainneet, että näin ei kuitenkaan tapahdu. Hakijoiden ansiosta on näin ollen voitu 30 luopua pyridiinin lisäämisestä apuemäkseksi ja tämä puolestaan tekee pyridiinihydrokloridin tähän asti välttämättömän ja hankalan eristämisen tarpeettomaksi. Tämä taas johtaa siihen, että ensimmäistä kertaa on mahdollista välittömästi jatkaa prosessia eristämättä myrkyllistä ihoa ärsyttävää reak-35 tiotuotetta (1) silloin kun kyseessä on isoksikaamin valmistus .
6 75822
Apuemäksen poisjättämisellä voidaan ratkaista kolme oleellista ongelmaa: a) myrkyllisen välituotteen suora jatkokäsittely, jolloin välituote ei joudu kosketukseen ihmisen ihon kanssa, 5 b) suurten määrien pyridiinihydrokloridia, jota ei voida käyttää uudelleen, poisjääminen ja lopuksi c) saannon nouseminen noin 100 %:iin.
Ensimmäinen reaktiovaihe (A) eroaa tunnetusta tekniikasta kahden oleellisen menetelmäparametrin osalta; siinä 10 ei käytetä apuemästä eikä hydrokloridia eristettä.
Keksinnön mukaisella menetelmällä mahdollistetaan ilmoitetun kaavan mukaisten yhdisteiden erittäin yksinkertainen ja kustannuksiltaan edullinen valmistus. Menetelmä koostuu kahdesta toisiaan seuraavasta yksivaihereaktiosta (seu-15 raavassa yksivaihereaktioiksi A ja B nimitetyistä reaktioista) , joissa kulloinkin kaksi tai kolme reaktiovaihetta suoritetaan peräjälkeen eristämättä välituotetta. Saanto on vaiheessa A 94 % ja vaiheessa B 82-96 %; se vastaa 77-80 %:in kokonaissaantoa verrattuna DE-patenttijulkaisusta 22 08 351 20 tunnetun menetelmän 40-45 %:in saantoon ja US-patenttijulkaisusta 4 041 042 tunnetun menetelmän 27 %:in saantoon.
Keksinnön mukaista menetelmää kuvataan seuraavassa 4-hydroksi-3-(5-metyyli-3-isoksatsolyylikarbamoyyli)-2-metyyli-2H-l,2-bentsotiatsiini-l,1-dioksidin (isoksikaamin) 25 valmistuksen avulla: tl
Yksivaihereaktio A:
Reaktiovaihe 1: 7 75822 5
Cl-CH2-?-Cl + H^N-yj-y -► Cl-CH2-?-NH-p- + HCJ
%Λ:η3 ^oA:h3 10 (1)
Reaktiovaihe 2: 15 -oAch3J ^\h3 20 (1) (2)
Ensimmäisessä reaktiovaiheessa annetaan 3-amino- 5-metyyli-isoksatsolin reagoida klooriasetyylikloridin kanssa. Tämä reaktio suoritettiin US-patenttijulkai-25 susta 4 041 042 tunnetussa menetelmässä kloroformissa lisäten pyridiiniä muodostuvan kloorivedyn sitomiseksi.
Tällöin pyridiinihydrokloridi saostui yhdessä reaktio-tuotteen kanssa liuoksesta ja se täytyi poistaa pesemällä useita kertoja ja liettämällä veteen.
30 Nyt todettiin yllättävää kyllä, että tämä reaktio voidaan suorittaa kiehuvassa etyyliasetaatissa ilman emäksen lisäystä, jolloin muodostunut kloorivety voidaan tislata yhdessä pienen määrän etyyliasetaattia kanssa ja se voidaan näin poistaa reaktioseoksesta.
35 Oikeastaan olisi ollut oletettavissa, että muodostunut kloorivety olisi sitoutunut suolamaisesti vielä reagoi- β 75822 mattoinaan aminoisoksatsoliin ja tämä ei täten voisi reagoida happokloridin kanssa, mikä olisi johtanut liian huonoon saantoon tai olisi ollut välttämätöntä käyttää aminoisoksatsolia ylimääränä. Sen tosiasian vuoksi, 5 ettei tarvitse lisätä emästä kloorivedyn sitomiseksi, ja että tämä tislautuu käytännöllisesti katsoen täydellisesti, saadaan suolaton reaktioseos, millä mahdollistetaan jälleen lopun etyyliasetaatin tislauksen jälkeen heti tapahtuva reaktio Na-bentsoehapposulfidin kanssa tuot-10 teeksi (2). Täten on tullut mahdolliseksi luopua ihoa vahingoittavan välituotteen (1) eristämisestä. Sen täydellinen reaktio varmistetaan käyttämällä ylimäärää Na-bentsoehapposulfimidiä. (2:ssa) ei voida enää osoittaa (l:tä), joten ihon vahingoittuminen ei ole enää 15 oletettavissa työstettäessä (2:ta).
Yksivaihereaktion A lopputuote saadaan sitten saostamalla vedellä saannon ollessa 90-95 % ja puhtaus-asteen ollessa 98-99 %.
Keksinnön mukaisen menetelmän mukaisesti yksi-20 vaihereaktiosta A saatu kuivattu reaktiotuote muutetaan yksivaihereaktiossa B, dimetyyliformamidin toimiessa liuottimena, 4-hydroksi-3-(5-metyyli-3-isoksatsolyyli-karbamoyyli)-2-metyyli-2H-l,2-bentsotiatsiini-1,1-dioksidiksi .
25
Yksivaihereaktio B:
Reaktiovaihe 3 9 75822 0 i? ko-c(ch_).
s LiLq/'CH2'c'NHi—o - xAh3
(2) Γ OH
[|l li />CH -C-CH.
O-N^ 2 3| io 7s 6 ö 1 _ j (3) (ei eristetty)
Reaktiovaihe 4
15 ΓΟΗ Q
ltV7i-^'C!,2'&'CH3 -> o'sb 20 (3) OH l t t-NH-r-
f]f Y O
25 /¾. H 3 L oo j (4) (ei eristetty) 1
Reaktiokaavio 5 10 75822 0H 9 frSl ’""'Ο. (CH3>2£°4 t
/aC H J
l_ _ QH 0 10 -11 4-hydroksi-3-(5-metyyli-3-isoksatsolyylikarbamoyyli)- 2-metyyli-2H-l,2-bentsotiat-siini-1,1-dioksidi (5) DE-patenttijulkaisusta 22 08 351 tunnetun menetelmän mukaisesti saavutetaan bentsoisotiatsolirenkaan uudelleenryhmittely bentsotiatsiinirenkaaksi natriummetylaa-tin vaikutuksesta, jolloin saanto on 60 %. Nyt todet-20 tiin, että renkaanlaajennus tapahtuu lähes kvantitatii visesti käytettäessä vahvempia emäksiä, joita ovat esilläolevan keksinnön yhteydessä emäkset, jotka ovat emäksisyydeltään parempia kuin natriummetylaatti, erityisesti haarautuneita alkalimetallialkoholeja, kuten 25 kalium-tert.butylaattia. Samoin kuin natriummetylaatin vaikuttaessa, renkaanlaajennusta varten sivuketjun isoksatsolirengas ryhmitellään samanaikaisesti uudelleen 1,2,4-oksadiatsolirenkaaksi (3). Tämä uudelleenryhmittely täytyy jälleen purkaa, jos halutaan saada 30 4-hydroksi-3-(5-metyyli-3-isoksatsolyylikarbamoyyli)- 2-metyyli-2H-1,2-bentsotiatsiini-l,1-dioksidi. US-pa-tenttijulkaisusta 4 041 042 tunnetun menetelmän mukaisesti tapahtuu tämä viimeisessä reaktiovaiheessa kuumentamalla trietyyliamiinin kanssa ksyleenissä, sen jälkeen 35 kun viimeistä edellisessä vaiheessa bentsotiatsiinin typpi on metyloitu. Nyt on osoittautunut, että tämä 11 7 582 2 uudelleenryhmittely (4:ksi) voidaan saavuttaa keksinnön mukaisen menetelmän puitteissa yllättävää kyllä suoraan tuotteen (3) reaktioliuoksessa, kun lisätään määrätty määrä happoa. Tämä happo voi olla epäorgaanista tai orgaanista hap-5 poa. Edullisesti käytetään kloorivetyä, ja nimittäin joko liuoksena bipolaarisesti aprotonisessa liuottimessa, edullisesti dimetyyliformamidissa tai dimetyylisulfoksidissa tai konsentroituna vesipitoisena suolahappona, joko on laimennettu käytetyllä bipolaarisesti aprotonisella liuottimel-10 la. Happomäärä pitäisi olla mitattu siten, että reaktio- liuoksessa esiintyisi vielä noin kaksi ekvivalenttia emästä neutraloimattomana; s.o. esim. käytettäessä neljää ekvivalenttia tert-butylaattia lisätään kaksi ekvivalenttia happoa .
15 Nopeasti tapahtuvan uudelleenryhmittelyn (3) -> (4) lämpötilan tulisi olla -5°C:een ja +25°C:een välillä, edullisesti +5°C. Reaktio tapahtuu tarkoituksenmukaisesti suo-jakaasuatmosfäärissä, esim. typpiatmosfäärissä, argonatmos-fäärissä tai heliumatmosfäärissä.
20 Lopuksi voidaan suorittaa samassa liuoksessa, sen jäl keen kun on lisätty yksi ekvivalentti kaliumhydroksidia, (4:n) N-metylointi yhdisteeksi (5) dimetyylisulfaatilla. Lopputuote saostetaan saattamalla liuos happameksi ja lisäämällä vettä. Pilottimittakaavassa on tämä yksivaihereaktio 25 (3)-> (4) -> (5) suoritettavissa vaikeuksitta puoles sa päivässä.
Esimerkki 1 4-hydroksi-3-(5-metyyli-3-isoksatsolyylikarbamoyyli)- 2-metyyli-2H-l,2-bentsotiatsiini-l,1-dioksidin val-30 mistus
Yksivaihereaktio A Reaktiovaiheet 1 ja 2 100 litran vetoiseen Pfaudler-kattilaan asetetaan 27,75 litraa etikkahappoetyyliesteriä ja lisätään 35 1850 g (18,85 moolia) 3-amino-5-metyyli-isoksatsolia. Seos ____ . TT. _____.....
12 75822 saatetaan kohtuullisesti sekoittaen kiehuvaksi, jolloin tapahtuu liukeneminen. Seoksesta poistetaan tislaamalla noin 2 litraa etikkahappoetyyliesteriä, jotta poistettaisiin mahdolliset vesijäänteet liuottimes-5 ta ja kattilasta. Tämän jälkeen lisätään seos, jossa on 1.5 litraa (18,85 moolia) klooriaetyylikloridia 4.5 litrassa etikkahappoetyyliesteriä noin 1 tunnin kulues sa. Tällöin seos pidetään kevyesti kuumentamalla kielo huvana; kiehumispiste putoaa tällöin alun 77°C:sta 72°C:een. Lisäyksen aikana noin 11 litraa etikkahappoetyyliesteriä poistetaan tislaamalla. Reaktiossa muodostuva suolahappo haihtuu reaktioseoksesta ja liukenee kondensoituun etikkahappoetyyliesteriin. Lisäyk-15 sen jälkeen keitetään vielä 1 tunnin ajan, jotta suo lahappo poistuisi täydellisesti reaktioseoksesta. Tällöin tislautuu edelleen 12 litraa etikkahappoetyyliesteriä. Kuumennus keskeytetään ja seoksen lisätään liuos, jossa on 20 5451 g (22,6 moolia) Na-bentsoehapposulfimidi x 2H20:ta ja 312 g (1,885 moolia) kaliumjodidia 18,85 litrassa dimetyyliformamidia noin 5 minuutin kuluessa. Lopuksi seosta kuumennetaan 90°C:een ja sekoitetaan tässä lämpötilassa 1 tunnin 45 min. ajan. Sen 25 jälkeen kun lämmitys on poistettu lisätään nopeasti 52 litraa vettä. Ohimenevästi kirkkaasta liuoksesta kiteytyvä tuote lingotaan, pestään 20 litralla vettä sentrifugissa ja kuivataan 50°C:ssa, kunnes saavutetaan vakiopaino.
30 Saanto: 5,7 kg = 94 % teoreettisesta määrästä jp.: 217,6°C H20 n. KF:<0,1 % HPLC: pitoisuus 98-99 % tuotetta (1) ei voida osoittaa (<0,1 %) 13 75822
Yksivaihereaktio B Reaktiovaiheet 3, 4 ja 5 100 litran Pfaudler-kattilaan pannaan typpiatmosfäärissä 5 13,5 1 dimetyyliformamidia ja kevyesti sekoittaen lisätään 4490 g (40 moolia) kalium-tert-butylaattia. Hyvin sekoittaen ja jäähdyttäen kylmällä vedellä lisättiin ^-atmosfäärissä valmistettu liuos, jossa oli 3213 g (10 moolia) yksivaihereaktiosta A saatua reaktiotuo-10 tetta 11,2 litrassa dimetyyliformamidia 10 min. kuluessa noin 25°C:ssa. Seosta kuumennettiin höyryn avulla 50°C:een ja sekoittaen 15 min. ajan. Tämän jälkeen jäähdytettiin 0°C:een ja liuos, jossa oli 15 729 g (20 moolia) suolahappoa kaasumaisena 3,2 litrassa dimetyyliformamidia lisättiin seokseen jäähdyttäen soolilla noin 15 min. kuluessa + 5°C:ssa. Sen jälkeen kun seokseen oli lisätty liuos, jossa oli 660 g (10 moolia) kaliumhydroksidia (85-%:ista) 20 1,32 litrassa vettä lisättiin hyvin sekoittaen noin 10 min.
kuluessa 2522 g (20 moolia) dimetyylisulfaattia. Lämpötila kohosi tällöin aina 30°C:een. Tämän jälkeen sekoitettiin 30 min. ajan 30°C:ssa. Ylimääräisen dimetyylisulfaa-25 tin hävittämiseksi lisättiin 1000 ml (noin 13,3 moolia) konsentroitua ammoniakkiliuosta ja sekoitettiin 30 min. ajan 30°C:ssa. Sen jälkeen kun oli lisätty 50 1 vettä lisättiin vielä seos, jossa oli 30 3 1 (37,5 moolia) konsentroitua suolahappoa 20 litrassa vettä.
Seosta jäähdytettiin 20°C:een. Tuote lingottiin ja pestiin 15 litralla vettä. Kuivattiin 60°C:ssa.
Saanto: 2,78 kg = 83 % teoreettisesta määrästä 4-hydroksi-35 3-(5-metyyli-3-isoksatsolyylikarbamoyyli)-2-metyyli- 2H-1,1-bentsotiatsiini-l,1-dioksidia raakana.
14 75822
Puhtausaste HPLCrn mukaan: 96 %
Jp.: 253°C (hajoten).
(Esimerkki IA)
Vaihtoehto II
5 16 g (0,05 moolia) yksivaihereaktiosta A saatua kui vattua reaktiotuotetta (2) liuotetaan 56,2 ml:aan dimetyy-lisulfoksidia ja lisätään tipoittain huoneen lämpötilassa typpiatmosfäärissä ja sekoittaen 5 min. kuluessa liuokseen, jossa on 18,5 g (0,165 moolia) kalium-tert.-butylaattia 10 67,2 ml:ssa dimetyylisulfoksidia. Sekoitetaan 10 min. ajan 55°C:ssa, jäähdytetään 5°C:een ja seokseen lisätään tipoittain samassa lämpötilassa 8 ml (0,1 moolia) konsentroitua suolahappoa, joka oli laimennettu 8 ml:11a dimetyylisulfoksidia. Näin saadun reaktiotuotteen annetaan reagoida sen 15 jälkeen kun on lisätty edelleen 6,8 g (0,085 moolia) 50-%:ista natronlipeää, 10 ml:n (0,1 moolin) dimetyylisul-faattia kanssa, sekoitetaan 15 min. ajan, jonka jälkeen reaktio keskeytetään 100 ml:11a laimennettua ammoniakki-liuosta ja seos sekoitetaan 500 ml:aan laimennettua suola-20 happoa. Saadaan 10,7 g 4-hydroksi-3-(5-metyyli-3-isoksatso-lyylikarbamoyyli)-2-metyyli-2H-l,2-bentsotiatsiini-l,1-diok-sidia (puhtausaste HPLC:n mukaan: 95 %).
Esimerkki 2 4-hydroksi-3-(2-pyridyylikarbamoyyli)-2-metyyli-2H-25 1,2-bentsotiatsiini-l,1-dioksidin valmistus
Yksivaihereaktio A
Liuokseen, jossa on 28,2 g (0,3 moolia) 2-aminopyri-diiniä 750 ml:ssa etikkahappoetyyliesteriä tiputetaan kie-humislämpötilassa 23,8 ml (0,3 moolia) klooriasetyyliklori-30 dia 60 ml:ssa etikkahappoetyyliesteriä 15 min. sisällä ja annetaan reagoida vielä 15 min. ajan. Tiputuksen ja jälki-reaktion aikana tislautuu yhteensä 700 ml etikkahappoetyyliesteriä. Lopuksi lisätään noin 65°C:ssa 144 g (0,6 moolia) natriumbentsoehapposulfimidi x 2H20:ta ja 5 g (0,03 moolia) 35 kaliumjodidia 434 ml:aan dimetyyliformamidia liuotettuna ja sekoitetaan edelleen 3,5 tunnin ajan. Tämän jälkeen seos
II
15 75822
kaadetaan 3 litraan jäävettä ja neutraloidaan laimennetulla ammoniakkiliuoksella. Seistessä kiteytyy 32,2 g tuotetta (sulamispiste 178°C), jotka eristetään kuten esimerkissä 1. Yksivaihereaktio B
5 Huoneen lämpötilassa lisätään N2-atmosfäärissä sekoi tettuun liuokseen, jossa on 8,97 g (0,08 moolia) kalium-tert.-butylaattia 27 ml:ssa dimetyyliformamidia, 6,34 g (0,02 moolia) yksivaihereaktion A kuivattua reaktiotuotetta, liuotettuna 19 ml:aan dimetyyliformamidia. Reaktioseosta 10 sekoitetaan 60 min ajan 55°C:ssa ja 30 min. ajan 80°C:ssa, lopuksi seos jäähdytetään ja neutraloidaan osittain huoneen lämpötlassa 6 ml:11a (0,04 moolia) puoliksikonsentroitua suolahappoa ja annetaan reagoida 15 min. ajan 5 ml:n (0,05 moolin) kanssa dimetyylisulfaattia 25°C:ssa. Reaktio saadaan 15 tapahtumaan täydellisesti lisäämällä 40 ml (0,04 moolia) IN natrolipeää ja sekoittamalla 15 min. ajan. Reaktioseosta sekoitetaan lopuksi 40 ml:n laimennettua ammoniakkiliuosta kanssa 15 min. ajan, sekoitetaan 400 ml:aan vettä ja saatetaan happameksi suolahapolla. Saadaan 2,5 g 4-hydroksi-3-(2-20 pyridyylikarbamoyyli)-2-metyyli-2H-l,2-bentsotiatsiini-l,1-dioksidia. Puhdistusta varten tuote kiteytetään uudelleen metanolista tai seoksesta, jossa on dikloorimetaania/metano-lia (7:3). (Sulamispiste 199,5°C).
Esimerkki 3 25 4-hydroksi-3-(2-tiatsolyylikarbamoyyli)-2-metyyli-2H- 1,2-bentsotiatsiini-l,1-dioksidin valmistus Yksivaihereaktio A Liuokseen, jossa on 50,1 g (0,5 moolia) 2-aminotiatsolia 30 750 ml:ssa etikkahappoetyyliesteriä tiputetaan kiehumisläm- pötilassa 30 min. sisällä 40 ml (0,5 moolia) klooriasetyylikloridia 60 ml:ssa etikkahappoetyyliesteriä ja reaktioseosta sekoitetaan edelleen 30 min. ajan paluujäähdyttäen. Tällöin 35 tislautuu yhteensä 800 ml etikkahappoetyyliesteriä.
ie 75 822
Lopuksi lisätään 240 g (1 mooli) natriumbentsoehapposulfimidi x 21^0:ta ja 8,3 g (0,05 moolia) kaliumjodidia, liuotettuna 434 ml saan dimetyylisformamidia ja sekoitetaan 45 min. ajan 5 90°C:ssa. Tämän jälkeen reaktioseos laimennetaan 2 litralla vettä ja neutraloidaan 1 N-ammoniakkiliuoksella.
Saostunut tuote eristetään, pestään peräjälkeen iso-propanolilla ja petrolieetterillä ja kuivataan. Saadaan 116 g tuotetta, sp.: 247,3°C.
10 Yksivaihereaktio B
Huoneen lämpötilassa lisätään sekoitettuun liuokseen, jossa on 4,48 g (0,04 moolia) kalium-tert.-butylaattia 13,5 ml:ssa dimetyyliformamidia N2-atmosfäärissä 15 3,23 g (0,01 moolia) yksivaihereaktion A kuivattua reaktio- tuotetta , 9,7 ml saan dimetyyliformamidia liuotettuna.
Reaktioseosta sekoitetaan 30 min. ajan 55°C:ssa, lopuksi jäähdytetään ja neutraloidaan osittain huoneen 20 lämpötilassa 3 ml:11a (0,02 moolilla) puoliksikonsentroitua suolahappoa ja annetaan reagoida 30 min. ajan 2 mlsn (0,02 moolin) dimetyylisulfaattia kanssa 25°C:ssa. Reaktioseokseen lisätään lopuksi 25 20 ml laimennettua ammoniakkiliuosta ja sekoitetaan 100 ml saan laimennettua suolahappoliuosta.
Saadaan 1,7 g 4-hydroksi-3-(2-tiatsolyylikarbamoyyli)-2-metyyli-2H-l,2-bentsotiatsiini-l,1-dioksidia. Tuotteen puhdistamiseksi se kiteytetään uudelleen aseto-30 nissa. (Sulamispiste 236,8°C, hajoaa).
Il

Claims (5)

17 75822
1. Menetelmä 4-hydroksi-3-(heterosyklokarbamoyyli)-2H-1,2-bentsotiatsiini-l,1-dioksidien, joilla on yleinen 5 kaava OH 0 ^ CNH-R2 JL / 'CH3 S02 10 jossa R2 on 5-metyyli-3-isoksatsolyyli-, 2-pyridyyli- tai 2-tiatsolyyliryhmä, tai niiden alkalimetalli-, maa-alkali-metalli- tai amiinisuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (yksivaihereaktiossa A) amiinisubstituoidun 15 5-metyyli-3-isoksatsoli-, 2-pyridiini- tai 2-tiatsoliyhdis-teen annetaan reagoida halogeeniasetyylihalogenidin kanssa ilman emäksen lisäystä kiehuvassa etyyliasetaatissa, muodostuneen välituotteen annetaan reagoida ilman eristämistä Na-bentsoehapposulfimidin kanssa ja reaktiotuote eriste-20 tään, ja siitä, että (yksivaihereaktiossa B) yksivaihereak-tiosta A saadun reaktiotuotteen annetaan reagoida dipolaa-risesti aprotonisessa liuottimessa suojakaasuatmosfäärissä vahvan emäksisen alkalimetallialkoholaatin kanssa ja tämän jälkeen niin suuren määrän happoa kanssa, että reak-25 tioliuoksessa pysyy neutraloimattomana vielä noin 2 ekvivalenttia emästä, ja siitä, että bentsotiatsiinirengas N-metyloidaan sinänsä tunnetulla tavalla.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yksivaihereaktiossa B annetaan yksi- 30 vaihereaktiosta A saadun reaktiotuotteen reagoida 3-4 ekvivalentin kalium-tert.butylaattia kanssa.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yksivaihereaktiossa B käytetään 1-2 ekvivalenttia happoa.
4. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yksivaihereaktiossa B käytetään is 7 5 822 happona HCl:ää.
5. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että yksivaihereaktion B ensimmäinen reaktio suoritetaan -5°C:een ja +25°C:een välisessä läm-5 pötilassa. Il 19 7582 2
FI831050A 1982-04-03 1983-03-28 Foerfarande foer framstaellning av 4-hydroxi-3-(heterocyklokarbamoyl)-2h-1,2-bensotiazin-1,1-dioxider. FI75822C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19823212485 DE3212485A1 (de) 1982-04-03 1982-04-03 Verfahren zur herstellung von 4-hydroxy-3-(heterocyclocarbamoyl)-2h-1,2-benzothiazin-1,1-dioxiden
DE3212485 1982-04-03

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI831050A0 FI831050A0 (fi) 1983-03-28
FI831050L FI831050L (fi) 1983-10-04
FI75822B FI75822B (fi) 1988-04-29
FI75822C true FI75822C (fi) 1988-08-08

Family

ID=6160186

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI831050A FI75822C (fi) 1982-04-03 1983-03-28 Foerfarande foer framstaellning av 4-hydroxi-3-(heterocyklokarbamoyl)-2h-1,2-bensotiazin-1,1-dioxider.

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4477661A (fi)
EP (1) EP0091044B1 (fi)
JP (1) JPS58185582A (fi)
KR (1) KR900005111B1 (fi)
AT (1) ATE20468T1 (fi)
AU (1) AU556669B2 (fi)
CA (1) CA1194478A (fi)
DD (1) DD209626A5 (fi)
DE (2) DE3212485A1 (fi)
DK (1) DK154428C (fi)
ES (1) ES8402289A1 (fi)
FI (1) FI75822C (fi)
GR (1) GR78523B (fi)
HU (1) HU197326B (fi)
IE (1) IE54938B1 (fi)
IL (1) IL68165A (fi)
IT (1) IT1163192B (fi)
NO (1) NO158187C (fi)
NZ (1) NZ203572A (fi)
PH (1) PH19322A (fi)
SU (1) SU1179929A3 (fi)
YU (1) YU67383A (fi)
ZA (1) ZA831903B (fi)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3311165A1 (de) * 1983-03-26 1984-09-27 Gödecke AG, 1000 Berlin Feinkristallines isoxicam
IT1194522B (it) * 1983-12-16 1988-09-22 Prodotti Antibiotici Spa Metodo di sintesi di derivanti benzotiazinici
ES8604948A1 (es) * 1984-12-28 1986-02-16 Uriach Cia S A J Procedimiento para la obtencion del 1,1-dioxido de 4-hidroxi-3-(5-metil-o-isoxazolocarbamil)-2-metil-2h-1,2-benzotiazina
KR960022489A (ko) * 1994-12-30 1996-07-18 김준웅 방사성동위원소 표지화합물로서의 피록시캄 중간체[¹⁴c]의 제조방법
RS49867B (sr) * 1999-12-06 2008-08-07 Ad. Zdravlje, Postupak za sintezu 4-hidroksi-2h-1,2-benzotiazin-3-karboksamida

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3501466A (en) * 1967-11-30 1970-03-17 Mcneilab Inc 3-carbamoyl and 3-alkoxycarbonyl benzothiazine-1,1-dioxides
US3787324A (en) * 1971-03-01 1974-01-22 Warner Lambert Co 4-hydroxy-3-(3-isoxazolocarbamyl)-2h-1,2-benzothiazine 1,dioxides and process for their production
US3770733A (en) * 1971-08-30 1973-11-06 Pharmac Co Recordati Sa Chem C Novel therapeutically active dihydrobenzothiazine-s-dioxides and processes for preparing them
US4074048A (en) * 1976-05-10 1978-02-14 Warner-Lambert Company Process for the preparation of 4-hydroxy-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxides
US4294961A (en) * 1980-04-07 1981-10-13 Henkel Corporation Benzothiazine 1,1-dioxides
JPS57140785A (en) * 1981-02-24 1982-08-31 Mitsui Toatsu Chem Inc Benzothiazine derivative, its preparation, and pharmaceutical composition containing the same

Also Published As

Publication number Publication date
YU67383A (en) 1986-02-28
CA1194478A (en) 1985-10-01
IL68165A (en) 1986-09-30
ES520931A0 (es) 1984-01-16
AU1310183A (en) 1983-10-06
IL68165A0 (en) 1983-06-15
KR900005111B1 (ko) 1990-07-19
DK154428B (da) 1988-11-14
ES8402289A1 (es) 1984-01-16
NO158187C (no) 1988-07-27
SU1179929A3 (ru) 1985-09-15
NO158187B (no) 1988-04-18
ZA831903B (en) 1983-11-30
IT8320361A0 (it) 1983-03-30
IE54938B1 (en) 1990-03-28
NO831152L (no) 1983-10-04
AU556669B2 (en) 1986-11-13
FI831050A0 (fi) 1983-03-28
EP0091044A1 (de) 1983-10-12
NZ203572A (en) 1986-04-11
DE3212485A1 (de) 1983-10-13
DE3364149D1 (en) 1986-07-24
DD209626A5 (de) 1984-05-16
IT1163192B (it) 1987-04-08
IE830667L (en) 1983-10-03
DK154428C (da) 1989-05-22
JPS58185582A (ja) 1983-10-29
US4477661A (en) 1984-10-16
ATE20468T1 (de) 1986-07-15
DK149683A (da) 1983-10-04
EP0091044B1 (de) 1986-06-18
FI75822B (fi) 1988-04-29
FI831050L (fi) 1983-10-04
DK149683D0 (da) 1983-03-30
KR840004424A (ko) 1984-10-15
HU197326B (en) 1989-03-28
GR78523B (fi) 1984-09-27
PH19322A (en) 1986-03-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK148280B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af thienothiazinderivater
FI75822C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 4-hydroxi-3-(heterocyklokarbamoyl)-2h-1,2-bensotiazin-1,1-dioxider.
CA1081696A (en) Sulphide compounds
US3265706A (en) Processes for preparing certain 2-substituted benzimidazole compounds
Confalone et al. A novel synthesis of peptides based on the photochemistry of 5-azido-1, 3, 4-oxadiazoles
NO144928B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive zantinderivater
EP0261503B1 (en) Heterocyclic amido derivatives of substituted benzoic acids and therapeutic compositions which contain them as active principle
JPH04210957A (ja) シクロペンテン化合物の製法
KR880002209B1 (ko) 치환된 3,4-디아미노-1,2,5-티아디아졸류 및 그의 제조방법
Matsuoka et al. Studies on pyridonecarboxylic acids. V. A practical synthesis of ethyl 6, 7‐difluoro‐1‐methyl‐4‐oxo‐4H‐[1, 3] thiazeto [3, 2‐a] quinoline‐3‐carboxylate, a key intermediate for the new tricyclic quinolone, prulifloxacin (NM441) and versatile new syntheses of the 2‐thioquinoline skeleton
JPS5833870B2 (ja) チアゾリン誘導体
Alagarsamy et al. Synthesis and pharmacological investigation of novel 4-(3-ethylphenyl)-1-substituted-4-[1, 2, 4] triazolo [4, 3-] quinazolin-5-ones as a new class of H-antihistaminic agents
FR2571723A1 (fr) Derives de thieno et furo-(2,3-c) pyrroles, procedes de preparation et medicaments les contenant
Stephen et al. 89. Syntheses in the quinazolone series. Part V. Synthesis of 7-oxobenzo [d] quinazo [3: 2-b] thiazole 5: 5-dioxide, and 2-o-sulphamylphenyl-3 H-quinazol-4-one
Somani et al. Synthesis and antibacterial activity of some new 2, 5‐disubstituted‐1, 3, 4‐oxadiazole derivatives
Poindexter et al. Use of Tetrahydro-2 H-1, 3-Oxazinones as Aminopropylation Agents
JPS5944312B2 (ja) インダゾ−ル誘導体の製法
US3422101A (en) Tetrahydrothienobenzothiazines
Limban et al. Studies on synthesis of some novel thioureides of 2-(4-methyl-phenoxymethyl) benzoic acid with antimicrobial activity
JPS61155373A (ja) 新規な2−置換アミノ−4(1h)−ピリミドン誘導体及びその製造法
JPH06500315A (ja) ベンズアミド誘導体
DK154210B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-methoxyphenylestere af n-substituerede aminosyrer
JPH0234352B2 (fi)
DK151012B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 3-methyl-4-halogen-5-aminooxymethyl-isoxazoler eller et syreadditionssalt deraf
DE2419923A1 (de) Sulfonsaeureester, verfahren zu deren herstellung und verwendung derselben als kondensationsmittel

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: GOEDECKE AKTIENGESELLSCHAFT