NO148714B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt n-6-klornikotinoyl-d,1-homocystein-thiolacton - Google Patents
Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt n-6-klornikotinoyl-d,1-homocystein-thiolacton Download PDFInfo
- Publication number
- NO148714B NO148714B NO773506A NO773506A NO148714B NO 148714 B NO148714 B NO 148714B NO 773506 A NO773506 A NO 773506A NO 773506 A NO773506 A NO 773506A NO 148714 B NO148714 B NO 148714B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- acid
- preparation
- compound
- thiolacton
- chlornicotinoyl
- Prior art date
Links
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NGDJIWMBLGYWEG-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridine-3-carbonyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 NGDJIWMBLGYWEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KIWQWJKWBHZMDT-UHFFFAOYSA-N homocysteine thiolactone Chemical compound NC1CCSC1=O KIWQWJKWBHZMDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- -1 nicotinoylhomocysteine Chemical compound 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- UAWMVMPAYRWUFX-UHFFFAOYSA-N 6-Chloronicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 UAWMVMPAYRWUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003243 anti-lipolytic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OROGUZVNAFJPHA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-2,4-dimethyl-2H-thiophen-5-one Chemical compound CC1SC(=O)C(C)=C1O OROGUZVNAFJPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UKXSKSHDVLQNKG-UHFFFAOYSA-N benzilic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 UKXSKSHDVLQNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av N-6-klornikotinoyl-d,1-homocysteinthiolacton
og dens farmakologiske salter. Forbindelse (I) og enkelte av de farmakologiske salter har vist seg å ha viktige farmakologiske egenskaper karakterisert ved lav toksisitet, høy antilipolytisk virkning og god leverbeskyttende virkning.
En beslektet forbindelse, nikotinoylhomocysteinthiolacton, er tidligere kjent og er beskrevet i BRD off. skrift nr. 24 14623. Som nedenfor vist ved resultater av sammenlignings-forsøk har det nye N-6-klornikotinoyl-d,1-homocysteinthiolacton vesentlig bedre egenskaper enn det kjente nikotinoylhomcystein-thiolacton.
Forbindelsen (I) kan brukes som sådan eller som et salt med en mineralsyre som f.eks. saltsyre, svovelsyre, fosforsyre, etc, eller med en alifatisk, mono- eller polycarboxylsyre som maursyre, eddiksyre, melkesyre, ravsyre, malonsyre, glutarsyre, adipinsyre, vinsyre, citronsyre, eplesyre, maleinsyre, fumarsyre, etc, eller med en aromatisk syre som benzoesyre, salicylsyre, pamoinsyre,etc. , eller med mandelsyre, benzylsyre, etc, eller med en sulfonsyre som methansulfonsyre, benzensulfonsyre, toluen-sulfonsyre, etc, eller med en sulfonsyre som cyklaminsyre, etc.
N-6-klornikotinoyl-d,1-homocysteinthiolacton kan i godt utbytte fremstilles ved å omsette 6-klornikotinkloridhydroklorid med homocysteinthiolacton (vanligvis fremstilles 6-klornikotinkloridhydroklorid ved å omsette thionylklorid med 6-klornikotinsyre uten oppløsningsmidler) i nærvær av et overskudd av pyridin eller andre tertiære organiske baser oppløst i et inert oppløs-ningsmiddel, fortrinnsvis vannfritt, og av typen kloroform eller dioxan. Reaksjonen forløper ved romtemperatur, vanligvis eksotermt, og temperaturen når uten avkjøling 50 - 60°C. Reaksjonen er ferdig etter ca. 2 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles cg vaskes flere ganger med ^O, cppløsningsmidlet avdrives i vakuum, og det faste stoff renses ved oppløsning av utfeiningen i EtOH, avfarving ved koking med aktivt kull, avkjøling og tilsetning av renset vann. Det fremstilte faste stoff er den frie base (L), som kan overføres til et salt med en av de ovennevnte syrer.
N-6-klornikotinoyl-d,1-homocysteinthiolacton er et hvitt krystallinsk pulver som er varme- og lysstabilt.
Forbindelsen (I) og dens salter kan gis både som sådanne og sammen med eller i blanding med egnede eksipienter, avhengig av administrasjonsveien og vanlig farmasøytisk praksis. Forbindelsen (I) og dens farmasøytiske salter kan gis oralt som tabletter inneholdende eksipienter som lactose eller stivelse, eller i kapsler, som sådanne eller sammen med eksipienter eller i form av eliksirer eller suspensjoner som inneholder aromatiserende farvestoffer og forskjellige drøyningsmidler.
Forbindelsen (I) og dens salter kan injiseres parenter-alt, f.eks. intramuskulært eller intravenøst. I slike tilfeller kan forbindelsene anvendes mer effektivt i form av sterile vandige oppløsninger, som også kan inneholde andre oppløste stoffer,
som salter eller glucose i tilstrekkelig mengde til å gjøre oppløsningene isotoniske.
Den nye forbindelse, N-6-klornikotinoyl-d,1-homocysteinthiolacton, og den fra BRD off. skrift nr. 24 14623 kjente forbindelse, nikotinoylhomocysteinthiolacton, ble underkastet de følgende farmakologiske tester i sammenligningsøyemed:
(1) lipolyse frembragt ved fasting,
(2) virkningen på arterietrykker hos katter og
(3) virkningen på arterietrykket hos rotter.
Resultatene av den første test er gitt i tabeller I og II. De viser at den nye forbindelse (i tabellen betegnet ST 82) gir en vesentlig minskning av innholdet av frie fettsyrer i blod-serumet (FFA) og av triglyceridnivået (TG), uten at det inntrer noen "rebound"-effekt, mens den kjente forbindelse (i tabellene betegnet ST 22) gir en vesentlig slik "rebound"-effekt. En "rebound"-effekt eller tilbakeslagsvirkning indikerer at for-bindelsenes aktivitet er av kort varighet. Følgelig viser resultatene av den første test at den nye forbindelse har en høy grad av antilipolytisk aktivitet som er av vesentlig lengre varighet enn aktiviteten av den ikke-klorerte forbindelse.
Den andre og den tredje test viser en annen overraskende egenskap ved den nye klorerte forbindelse, sammenlignet med den ikke-klorerte kjente forbindelse. Administrering av den kjente forbindelse, ST 22, avstedkommer uønskede hypotensive virkninger, nemlig en vesentlig endring av arterietrykket. Administrering av den nye klornikotinoylforbindelse, ST 82, gir derimot ingen slik uheldig virkning på arterieblodtrykket. Ingen trykkvariasjon oppstår, slik det fremgår av tabeller III og IV.
Verdiene er middelverdier for to forsøk.
Den nye forbindelse har en oral LDj-q som er på 3000 mg/kg for rotter, og som er på 2700 mg/kg for mus.
Det følgende eksempel illustrerer fremstillingen av
den nye forbindelse.
Eksempel 1 N- 6- klornikotinoyl- d, 1- homocysteinthiolacton
Til 15,7 g (0,01 mol) 6-klornikotinsyre tilsettes 15 ml (0,02 mol) thionylklorid (SOC^) dråpevis, og blandingen kokes med tilbakeløp ca. 2 timer. Etter at oppløsningen er blitt klar, avdampes overskudd av thionylklorid i vakuum, og den dannede gule væske tilsettes dråpevis til en suspensjon av 250 ml kloroform, 15,4 g (0,01 mol) homocysteinthiolactonhydroklorid og 16 ml (0,02 mol) pyridin) .
Omsetningen utføres ved romtemperatur, og temperaturen stiger til 50 - 60°C. Reaksjonen er avsluttet etter at blandingen er blitt holdt under kraftig omrøring ca. 2 timer. Blandingen avkjøles til 15°C og vaskes med tre porsjoner renset vann
(150 ml x 3). Vaskevannet kastes, og den organiske fase inn-dampes til tørrhet i vakuum. Man får et amorft, lysegult, fast stoff som oppløses i 300 ml EtOH og behandles med aktivt kull. Oppløsningen kokes med tilbakeløp i 20 minutter, avkjøles og konsentreres til halvt volum. Det tilsettes rent vann til be-gynnende utfelling. Det dannede hvite, faste stoff (18,7 g) smelter ved 164 - 166°C og svarer til formelen (I).
Claims (1)
- Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktivt N-6-klornikotinoyl-d,1-homocysteinthiolacton med formelen:og dets farmakologisk anvendelige salter, karakterisert ved at 6-klornikotinsyreklorid-hydroklorid omsettes med homocysteinthiolactonhydroklorid i et inert og vannfritt oppløsningsmiddel i nærvær av pyridin eller andre tertiære organiske baser., og, om ønsket, overføres den fremstilte forbindelsen på kjent måte til et farmakologisk anvendelig salt.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT51734/76A IT1068217B (it) | 1976-10-14 | 1976-10-14 | Omocisteina tiolattone 6 cloro nicotinamide |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO773506L NO773506L (no) | 1978-04-17 |
| NO148714B true NO148714B (no) | 1983-08-22 |
| NO148714C NO148714C (no) | 1983-11-30 |
Family
ID=11275646
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO773506A NO148714C (no) | 1976-10-14 | 1977-10-13 | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt n-6-klornikotinoyl-d,1-homocystein-thiolacton |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4167572A (no) |
| JP (1) | JPS5350178A (no) |
| AR (1) | AR214527A1 (no) |
| AT (1) | AT361925B (no) |
| AU (1) | AU506922B2 (no) |
| BE (1) | BE858443A (no) |
| CA (1) | CA1078388A (no) |
| CH (1) | CH629201A5 (no) |
| DE (1) | DE2740345A1 (no) |
| DK (1) | DK439277A (no) |
| EG (1) | EG13219A (no) |
| ES (1) | ES462110A1 (no) |
| FI (1) | FI62303C (no) |
| FR (1) | FR2367764A1 (no) |
| GB (1) | GB1587273A (no) |
| GR (1) | GR63598B (no) |
| IE (1) | IE45365B1 (no) |
| IN (1) | IN145767B (no) |
| IT (1) | IT1068217B (no) |
| NL (1) | NL7709938A (no) |
| NO (1) | NO148714C (no) |
| PH (1) | PH13068A (no) |
| PT (1) | PT67155B (no) |
| SE (1) | SE423545B (no) |
| ZA (1) | ZA776157B (no) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1215238B (it) * | 1985-02-22 | 1990-01-31 | Chiesi Farma Spa | Derivati di omocisteina tiolattone,loro procedimento di preparazione e formulazioni farmaceutiche |
| WO1992000964A1 (en) * | 1990-07-05 | 1992-01-23 | Nippon Soda Co., Ltd. | Amine derivative |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1134683B (de) * | 1961-03-16 | 1962-08-16 | Degussa | Verfahren zur Herstellung von N-Acylhomocysteinthiolacton |
| US4021433A (en) * | 1973-03-08 | 1977-05-03 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Derivative of nicotinic acid with amides |
| IT1056031B (it) * | 1973-03-08 | 1982-01-30 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Redivati ammidici dell acido nicotininico |
-
1976
- 1976-10-14 IT IT51734/76A patent/IT1068217B/it active
-
1977
- 1977-08-05 IE IE1645/77A patent/IE45365B1/en unknown
- 1977-08-09 IN IN1234/CAL/77A patent/IN145767B/en unknown
- 1977-08-12 AU AU27868/77A patent/AU506922B2/en not_active Expired
- 1977-08-30 AR AR268995A patent/AR214527A1/es active
- 1977-09-03 ES ES462110A patent/ES462110A1/es not_active Expired
- 1977-09-06 BE BE180705A patent/BE858443A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-09-06 CA CA286,093A patent/CA1078388A/en not_active Expired
- 1977-09-07 DE DE19772740345 patent/DE2740345A1/de not_active Ceased
- 1977-09-09 NL NL7709938A patent/NL7709938A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-09-19 AT AT670977A patent/AT361925B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-09-19 CH CH1140877A patent/CH629201A5/it not_active IP Right Cessation
- 1977-09-21 FR FR7728396A patent/FR2367764A1/fr active Granted
- 1977-09-28 US US05/837,529 patent/US4167572A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-10-04 DK DK439277A patent/DK439277A/da not_active Application Discontinuation
- 1977-10-07 JP JP12135877A patent/JPS5350178A/ja active Pending
- 1977-10-09 EG EG583/77A patent/EG13219A/xx active
- 1977-10-10 SE SE7711347A patent/SE423545B/sv unknown
- 1977-10-11 GR GR54549A patent/GR63598B/el unknown
- 1977-10-11 PH PH20325A patent/PH13068A/en unknown
- 1977-10-11 FI FI773001A patent/FI62303C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-10-13 NO NO773506A patent/NO148714C/no unknown
- 1977-10-14 GB GB42890/77A patent/GB1587273A/en not_active Expired
- 1977-10-14 PT PT67155A patent/PT67155B/pt unknown
-
1978
- 1978-05-23 ZA ZA00776157A patent/ZA776157B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2740345A1 (de) | 1978-04-20 |
| FI773001A (fi) | 1978-04-15 |
| JPS5350178A (en) | 1978-05-08 |
| NO148714C (no) | 1983-11-30 |
| US4167572A (en) | 1979-09-11 |
| IE45365B1 (en) | 1982-08-11 |
| PT67155A (fr) | 1977-11-01 |
| IN145767B (no) | 1978-12-16 |
| AT361925B (de) | 1981-04-10 |
| CA1078388A (en) | 1980-05-27 |
| ATA670977A (de) | 1980-09-15 |
| PH13068A (en) | 1979-11-23 |
| AU2786877A (en) | 1979-02-15 |
| ES462110A1 (es) | 1978-06-01 |
| IT1068217B (it) | 1985-03-21 |
| PT67155B (fr) | 1979-03-19 |
| DK439277A (da) | 1978-04-15 |
| SE423545B (sv) | 1982-05-10 |
| NL7709938A (nl) | 1978-04-18 |
| EG13219A (en) | 1980-12-31 |
| AU506922B2 (en) | 1980-01-31 |
| FR2367764A1 (fr) | 1978-05-12 |
| NO773506L (no) | 1978-04-17 |
| BE858443A (fr) | 1978-01-02 |
| GR63598B (en) | 1979-11-26 |
| FR2367764B1 (no) | 1980-09-05 |
| IE45365L (en) | 1978-04-14 |
| SE7711347L (sv) | 1978-04-15 |
| AR214527A1 (es) | 1979-06-29 |
| CH629201A5 (it) | 1982-04-15 |
| GB1587273A (en) | 1981-04-01 |
| FI62303B (fi) | 1982-08-31 |
| FI62303C (fi) | 1982-12-10 |
| ZA776157B (en) | 1978-07-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2414467C2 (ru) | ПИПЕРИДИНИЛ-ЗАМЕЩЕННЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ ИЗОХИНОЛОНА КАК ИНГИБИТОРЫ Rho-КИНАЗЫ | |
| DK158980B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,5-bis-(2,2,2-trifluorethoxy)-n-(2-piperidylmethyl)benzamid eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf | |
| KR100452491B1 (ko) | 신규한 결정형 암로디핀 캠실레이트 염 및 그의 제조방법 | |
| JP2009542633A (ja) | ピロロピリミジノン誘導体の塩およびその製造方法 | |
| WO2007079681A1 (fr) | Derives de pyrazole carboxamides, compositions pharmaceutiques contenant ces composes et fabrication de ceux-ci | |
| AU2006305085A1 (en) | Process for preparation of chiral amlodipine gentisate | |
| JP3853389B2 (ja) | 新規の３−フェニルスルホニル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１］ノナン−化合物、その製法及び抗不整脈剤 | |
| KR20120039555A (ko) | 히스타민 ｈ3 수용체 길항제의 신규 푸마레이트 염 | |
| NO148714B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktivt n-6-klornikotinoyl-d,1-homocystein-thiolacton | |
| RU2285001C2 (ru) | Деслоратадин-полусульфат, способ его получения, фармацевтическая композиция, его содержащая, и способ получения исходного продукта | |
| US6538012B2 (en) | Amlodipine hemimaleate | |
| CN108084233B (zh) | 一种糖基修饰的丁苯酞开环衍生物的制备方法及医药用途 | |
| US7371864B2 (en) | Crystalline forms of a factor Xa inhibitor | |
| KR20200127196A (ko) | 옥소피콜린아마이드 유도체의 결정형 및 이의 제조 방법 | |
| JP4740875B2 (ja) | アムロジピンのゲンチシン酸塩及びその製造方法 | |
| WO2005030698A1 (en) | Process for the preparation of voglibose | |
| US3354164A (en) | S-triazolo-[3, 4-a] isoquinolines and process | |
| JPS60116678A (ja) | ｎ‐プロパノールアミン誘導体エーテル | |
| KR101086899B1 (ko) | 암로디핀-로자탄 다이술폰산염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
| TW202317095A (zh) | ２－氧代－３－氮雜雙環［３．１．０］己烷衍生物 | |
| KR100539587B1 (ko) | 1,4-디하이드로피리딘 계열 항고혈압제 및 그 제조 방법 | |
| SU1200849A3 (ru) | Способ получени производных пиррола | |
| US2919276A (en) | 17beta bromo-17-desoxyyohimbic acid | |
| TW202345815A (zh) | Glp-1受體激動劑化合物之新穎鹽類、其製備方法以及包含其之醫藥組合物 | |
| WO2023061492A1 (zh) | 2-氧代-3-氮杂双环[3.1.0]己烷衍生物 |