KR20120039555A - 히스타민 ｈ3 수용체 길항제의 신규 푸마레이트 염 - Google Patents

히스타민 ｈ3 수용체 길항제의 신규 푸마레이트 염 Download PDF

Info

Publication number
KR20120039555A
KR20120039555A KR1020117030933A KR20117030933A KR20120039555A KR 20120039555 A KR20120039555 A KR 20120039555A KR 1020117030933 A KR1020117030933 A KR 1020117030933A KR 20117030933 A KR20117030933 A KR 20117030933A KR 20120039555 A KR20120039555 A KR 20120039555A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
ethyl
cyclohexylmethyl
sulfonamide
methylpyrrolidin
tetrahydroisoquinoline
Prior art date
Application number
KR1020117030933A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101804749B1 (ko
Inventor
베벌리 씨. 란제빈
로버트 앨런 파
디누바이 에이치. 샤
다니엘 쉐러
Original Assignee
사노피
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 사노피 filed Critical 사노피
Publication of KR20120039555A publication Critical patent/KR20120039555A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101804749B1 publication Critical patent/KR101804749B1/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드의 푸마레이트 염, 이의 약제학적 조성물들, 이 약제학적 조성물들의 제조 방법, 및 이의 사용 방법에 관한 것이다.

Description

히스타민 Ｈ3 수용체 길항제의 신규 푸마레이트 염{NOVEL FUMARATE SALTS OF A HISTAMINE H3 RECEPTOR ANTAGONIST}
본 발명은 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드의 신규 푸마레이트 염 형태들 및 이의 약제학적 조성물들에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 염 형태들 및 약제학적 조성물들의 제조 방법 및 히스타민 H3 수용체들과 관련된 질병의 예방 및 치료를 위한 이의 사용 방법에 관한 것이다.
히스타민 H3 수용체(histamine H3 receptor)들은 중추 및 말초 신경계들에서 발견된다. 히스타민 H3 수용체 리간드들의 투여는 뇌 및 말초에서 신경전달자들의 분비 또는 히스타민 수준에 영향을 미칠 수 있으며, 따라서 일부 질환들, 이를테면 알츠하이머병 및 다른 치매들, 비만, 중추 신경계 질환들, 예컨대 각성 및 수면 장애, 기면증, 파킨슨병, 주의력결핍과다활동장애, 기억 및 학습 장애, 간질, 정신분열병, 중등도 인지 장애들, 우울증, 불안, 심장혈관 질환들 및 위장관 질환들의 치료에 유용할 수 있다.
예시하기 위하여, 문헌 내 다수 연구들에서는 설치류 모델에서 히스타민 H3 수용체들 길항제의 인지 강화 성질들이 입증되어 왔다(예컨대, 기오반니니(Giovannini) 등의 문헌[Behav. Brain Res., 104, 147-155(1999)] 참조). 이들 보고서에서는 길항제(antagonist) 및/또는 역 작용제(inverse agonist)들이 신경계 질환에서의 인지 장애, 예컨대 알츠하이머병 및 관련 신경변성 장애의 치료에 유용할 수 있다고 추가로 제안하고 있다. 알츠하이머병은 노인 치매의 가장 보편적인 원인이며, 흔히는 하나 이상의 증상, 예컨대 기억상실, 혼돈, 과민성 및 공격성, 기분 동요(mood swing), 언어 파괴(language breakdown), 장기 기억상실, 환자의 위축, 및 운동 제어의 상실을 특징으로 한다.
하기 화학식 I의 구조를 갖는 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드는 역 작용제 성질들을 갖는 강력한 히스타민 H3 수용체 길항제이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드(2-(cyclohexylmethyl)-N-{2-[(2S)-1-methylpyrrolidin-2-yl]ethyl}-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-7-sulfonamide)의 제조, 물리적 성질 및 유리한 약동학적 성질들은 예컨대 WO2005/118547(또한, US2007/0105834)에 기재되어 있다. WO2005/118547에서, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드는 유리 염기 형태(이는 점성 오일임)로 또는 옥살레이트 염의 형태(이는 낮은 결정성 및 열 안정성을 가짐)로 존재하는 것으로 기재되어 있다.
염 형태의 제조가 약학적 활성 화합물의 물리적 또는 약학적 성질들을 개선시킬 수 있다고 공지되어 있을지라도, 염 형태가 실제 제조되고 특성화되기 전에, 어떤 염 형태들이 특정 목적에 대한 장점들을 가질 수 있을지 예측하는 것은 불가능하다. 특히, 이러한 장점들에는, 단지 몇몇 예를 들면 더 우수한 가공성, 용해성 또는 자가 수명 안정성을 제공한다는 점에서 비제한적인 방식으로 염의 물리적 형태들이 포함될 수 있다. 다른 장점들로는 생물학적 성질들, 예컨대 개선된 생체 이용성, 위장관(GI tract)에서의 감소된 역 반응(예컨대, 위장관의 자극, 화합물의 부분적 분해 등) 또는 의도된 표적 부위에 대한 약물의 우수한 전달성이 또한 포함될 수 있다.
따라서, 본 발명은 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드의 푸마레이트 염을 제공하는데, 이는 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 자체의 염기 형태로부터 상기 푸마레이트 염을 구별시키는 유리한 성질, 및 당해 분야에 공지되어 있는 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드의 다른 염 형태보다 유리한 성질을 나타낸다.
더욱이, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드의 다이푸마레이트 모노하이드레이트 염의 결정성 및 안정성 프로파일은 이 고체 형태를 예측 불가능하고 특히 약제로서 유용하게 만든다.
따라서, 본 발명은 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드의 푸마레이트 염에 대한 것이다. 또한 본 발명은 신규한 결정질 형태의 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드의 푸마레이트 염에 대한 것이다.
본 발명의 하나의 측면은 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드의 다이푸마레이트 모노하이드레이트 염("다이푸마레이트 모노하이드레이트 염"으로 지정함)이며, 하기 화학식 II로 표현된다:
[화학식 II]
Figure pct00002
본 발명의 또 다른 측면은 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드의 다이푸마레이트 염("다이푸마레이트 염"으로 지정함)이며, 하기 화학식 III으로 표현된다:
[화학식 III]
Figure pct00003
본 발명의 또 다른 측면은 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드의 모노푸마레이트 염("모노푸마레이트 염"으로 지정함)이며, 하기 화학식 IV로 표현된다:
[화학식 IV]
Figure pct00004
본 발명의 또 다른 측면은 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드의 헤미푸마레이트 다이하이드레이트 염("헤미푸마레이트 다이하이드레이트 염"으로 지정함)이며, 하기 화학식 V로 표현된다:
[화학식 V]
Figure pct00005
본 발명의 또 다른 측면은 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드의 헤미푸마레이트 염("헤미푸마레이트 염"으로 지정함)이며, 하기 화학식 VI으로 표현된다:
[화학식 VI]
Figure pct00006
본 발명의 또 다른 측면은 본 발명의 하나 이상의 화합물과 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 또 다른 측면은 본 발명의 하나 이상의 화합물을 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체와 배합함으로써 제조되는 약제학적 조성물이다.
본 발명의 또 다른 측면은 본 발명의 하나 이상의 화합물을 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 희석제들과 배합하는 것을 포함하는 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드의 약제학적 조성물을 제조하는 방법이다.
본 발명의 또 다른 측면은 병리를 치료하는 방법으로, 여기서 히스타민 H3 수용체 길항제는 치료적 이익을 제공한다.
본 발명은 첨부된 도면들과 하기 상세한 설명에 의하여 더욱 자세하게 논의된다.
도 1은 본 발명의 결정질 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 다이푸마레이트 모노하이드레이트의 X-선 분말 회절도(powder diffractogram)이다.
도 2는 본 발명의 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 다이푸마레이트 모노하이드레이트의 푸리에 변환 적외선(Fourier Transform Infrared, FTIR) 스펙트럼이다.
도 3은 본 발명의 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 다이푸마레이트 모노하이드레이트의 시차 주사 열량 - 열 중량 분석 및 질량 분광(DSC-TGA-MS) 써모그램(thermogram)이다.
도 4는 본 발명의 결정질 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 다이푸마레이트의 X-선 분말 회절도이다.
도 5는 본 발명의 결정질 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 모노푸마레이트의 X-선 분말 회절도이다.
도 6은 본 발명의 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 다이푸마레이트 모노하이드레이트, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 모노푸마레이트, 및 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 헤미푸마레이트 다이하이드레이트의 DSC-TGA 써모그램의 오버레이(overlay)이다.
도 7은 본 발명의 결정질 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 헤미푸마레이트 및 결정질 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 헤미푸마레이트 다이하이드레이트의 X-선 분말 회절도의 오버레이다.
도 8은 본 발명의 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 다이푸마레이트 및 상응하는 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 다이푸마레이트 모노하이드레이트의 동적 증기 흡착(dynamic vapor sorption, DVS) 수분 흡착(water sorption) 프로파일이다.
도 9는 본 발명의 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 헤미푸마레이트 다이하이드레이트 및 상응하는 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 헤미푸마레이트의 DVS 흡습성(hydgroscopicity) 프로파일이다.
정의 및 약어
상기 및 본 발명의 명세서 전반에 걸쳐 사용되는 바와 같이, 하기 약어는 달리 지시되지 않는 한 하기 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다:
DMF N,N-다이메틸폼아마이드
ETOH 에탄올
g 그램
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
mg 밀리그램
mL 밀리리터
uL 마이크로리터
MTBE t-부틸 메틸 에테르
NMR 핵 자기 공명
RH 상대 습도
상기 및 본 발명의 명세서 전반에 걸쳐 사용되는 바와 같이, 본원에서 사용되는 여러 용어들은 당해 분야에서 일반적으로 수용되는 의미를 가져야 한다. 더욱 구체적으로는, 하기 용어는 달리 지시되지 않는 한 일반적으로 하기 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "다이푸마레이트 모노하이드레이트 염"(difumarate monohydrate salt)은 본원에서 기재되는 바와 같은 특징적인 데이터를 사용하여 특징지어질 수 있는 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드의 다이푸마레이트 모노하이드레이트 염을 기술하는 것을 의미한다. 예시적 데이터는 도 1, 2, 3 및 8에 있다. 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드의 다이푸마레이트 모노하이드레이트 염은 또한 같은 의미로서 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 다이푸마레이트 하이드레이트 및 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 다이푸마레이트 모노하이드레이트로 지칭된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "다이푸마레이트 염"(difumarate salt)은 본원에서 기재되는 바와 같은 특징적인 데이터를 사용하여 특징지어질 수 있는 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드의 다이푸마레이트 염을 기술하는 것을 의미한다. 예시적 데이터는 도 4 및 8에 있다. 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드의 다이푸마레이트 염은 또한 같은 의미로서 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 다이푸마레이트, 무수 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 다이푸마레이트, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 다이푸마레이트 안하이드레이트, 및 다이푸마레이트 안하이드레이트로 지칭된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "모노푸마레이트 염"(monofumarate salt)은 본원에서 기재되는 바와 같은 특징적인 데이터를 사용하여 특징지어질 수 있는 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드의 모노푸마레이트 염을 기술하는 것을 의미한다. 예시적 데이터는 도 5 및 6에 있다. 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드의 모노푸마레이트 염은 또한 같은 의미로서 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 모노푸마레이트로 지칭된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "헤미푸마레이트 염"(hemifumarate salt)은 본원에서 기재되는 바와 같은 특징적인 데이터를 사용하여 특징지어질 수 있는 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드의 헤미푸마레이트 염을 기술하는 것을 의미한다. 예시적 데이터는 도 6, 7 및 9에 있다. 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드의 헤미푸마레이트 염은 또한 같은 의미로서 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 헤미푸마레이트, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 헤미푸마레이트 데하이드레이트(dehydrate), 무수 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 헤미푸마레이트, 및 헤미푸마레이트 안하이드레이트 염으로 지칭된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "헤미푸마레이트 다이하이드레이트 염"(hemifumarate dihydrate salt)은 본원에서 기재되는 바와 같은 특징적인 데이터를 사용하여 특징지어질 수 있는 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드의 헤미푸마레이트 다이하이드레이트 염을 기술하는 것을 의미한다. 예시적 데이터는 도 6, 7 및 9에 있다. 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드의 헤미푸마레이트 다이하이드레이트 염은 또한 같은 의미로서 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 헤미푸마레이트 다이하이드레이트로 지칭된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "본 발명의 화합물"은 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 다이푸마레이트 모노하이드레이트, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 다이푸마레이트, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 모노푸마레이트, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 헤미푸마레이트, 및 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 헤미푸마레이트 다이하이드레이트를 기술하는 것을 의미한다.
"치료하는" 또는 "치료"는 명명된 장애 또는 상태의 증상을 경감 또는 부분적으로 경감시키거나, 증상의 원인을 일시적으로 또는 영구적으로 제거하거나, 또는 증상의 발현을 지연시키는 것을 의미한다. 이 발명의 화합물 및 조성물은 병리를 치료하는데 유용하며, 여기서 히스타민 H3 수용체 길항제는 치료적 이익을 제공한다. 예를 들면, 알츠하이머병의 치료는 질병 진행을 역전시키고, 기억 및/또는 인지를 개선시키며, 기억 및/또는 인지 상실을 지연시키는 것을 포함할 수 있다.
"환자"는 인간 및 다른 포유동물 모두를 포함한다.
"약학적 유효량"은 목적하는 치료 효과를 생성시키는데 효과적인 화합물, 조성물, 약제 또는 다른 활성 성분의 양을 기술하는 것을 의미한다.
본 발명은, 승온 또는 주변 온도에서, 적정 용매 또는 용매들의 혼합물 중에 용해된 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드를, 용매 또는 용매들의 혼합물 중에 선택적으로 용해된 푸마르산과 접촉시키는 단계, 및 침전된 고체를 예컨대 용매의 여과 또는 제거에 의해 단리시키는 단계를 포함하는, 하기 식(II)의 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 다이푸마레이트 모노하이드레이트의 제조 방법을 제공한다. 하나의 실시예에서, 약 2몰의 푸마르산을 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드의 1몰마다 반응시킨다. 다른 실시예에서, 2몰 이상의 푸마르산을 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드의 1몰마다 반응시킨다.
염을 형성시키기 위해 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드를 용해시키는데 적정 용매는 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 1- 또는 2-프로판올, 부탄올의 이성질체성 알코올, 펜탄올의 이성질체성 알코올, 및 헥산올의 이성질체성 알코올, 예컨대 2-메틸-4-펜탄올; 케톤, 예컨대 아세톤; 에테르, 예컨대 테트라하이드로푸란 및 다이옥산; 아세트산 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트; 유기 산, 예컨대 아세트산; 아마이드, 예컨대 N-메틸피롤리디논 및 나이트릴, 예컨대 아세토나이트릴; 및 물을 포함하는 혼합물이 포함된 이들의 혼합물을 포함한다.
2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 다이푸마레이트를 물과 접촉시키는 것을 포함하는 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 다이푸마레이트 모노하이드레이트의 제조 방법이 또한 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면은, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 다이푸마레이트를 약 10% 초과의 상대 습도까지 대략 주변 온도에서 노출시키는 것(여기서, 주변 온도는 20 내지 25℃임)을 포함하는, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 다이푸마레이트 모노하이드레이트의 제조 방법이다.
본 발명의 특정 측면은 결정질 형태의 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 다이푸마레이트 모노하이드레이트이다. 이 명세서에서 기재된 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 다이푸마레이트 모노하이드레이트의 결정질 형태는 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 다이푸마레이트 모노하이드레이트 형태 I로서 지칭된다. 본 발명의 하나의 측면에서, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 다이푸마레이트 모노하이드레이트의 결정질 형태는 약 5.31, 5.84, 7.00, 및 8.67°2-θ에서의 피크들을 포함하는 X-선 회절 패턴을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 특정 측면은 결정질 형태의 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 다이푸마레이트 모노하이드레이트의 제조 방법이다.
결정질 형태의 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 다이푸마레이트 모노하이드레이트를 수득하기 위해, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드는, 적정 용매, 또는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세토나이트릴, 아세톤 및 물을 포함하지만 이에 국한되지 않는 용매들의 혼합물 중에, 용매 또는 용매들의 혼합물 중에 선택적으로 용해된 푸마르산과 함께 용해시키고, 침전된 고체를 예컨대 진공 건조에 의한 용매의 여과 또는 제거에 의해 단리시킨다. 하나의 실시예에서, 1 몰의 푸마르산을 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드의 1몰마다 반응시킨다. 또 다른 실시예에서, 2 몰의 푸마르산을 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드의 1몰마다 반응시킨다.
결정화를 더욱 잘 제어하기 위해, 예컨대 앞서 기재된 바와 같이 미리 결정질 형태로 수득된 소량의 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 다이푸마레이트 모노하이드레이트로 반응 매질을 씨딩(seeding)함으로써 실시된 결정화를 개시하는 단계를 제공할 수 있다. 이 씨딩을 위해, 반응할 염기 형태의 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드의 총량을 기준으로 0.05 내지 5중량 %의 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 다이푸마레이트 모노하이드레이트를 사용할 수 있다. 예를 들면, 약 0.1 중량 %의 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 다이푸마레이트 모노하이드레이트가, 반응할 염기 형태의 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드의 총량을 기준으로 사용될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면은 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 다이푸마레이트이다. 이 다이푸마레이트 염은 특히 다이푸마레이트 모노하이드레이트 염의 제조에 유용하다.
본 발명의 특정 측면은 결정질 형태의 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 다이푸마레이트이다. 이 명세서에서 기재된 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 다이푸마레이트의 결정질 형태는 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 다이푸마레이트 형태 I로서 지칭된다. 본 발명의 하나의 측면에서, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 다이푸마레이트의 결정질 형태는 약 5.21, 5.67, 7.06, 및 11.34°2-θ에서의 피크를 포함하는 X-선 회절 패턴을 나타낸다.
본 발명은 또한 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 다이푸마레이트 모노하이드레이트를 탈수시키는 것을 포함하는 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 다이푸마레이트의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 하나의 측면에서, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 다이푸마레이트의 제조 방법은 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 다이푸마레이트 모노하이드레이트를 낮은 상대 습도, 예컨대 약 10% 미만의 습도에 대략적 주변 온도(여기서, 주변 온도는 20 내지 25℃임)에서 2시간 이상 동안 노출시키는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 다이푸마레이트의 제조 방법은 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 다이푸마레이트 모노하이드레이트를 약 75℃ 이상으로 가열시키는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 다이푸마레이트의 제조 방법은 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 다이푸마레이트 모노하이드레이트를 실온 이상의 온도, 예컨대 약 40℃ 이상으로 낮은 상대 습도, 예컨대 약 10% 미만의 습도에서 가열시키는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 모노푸마레이트이다. 본 발명의 특정 측면은 결정질 형태의 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 모노푸마레이트이다. 이 명세서에서 기재된 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 모노푸마레이트의 결정질 형태는 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 모노푸마레이트 형태 I로서 지칭된다. 본 발명의 하나의 측면에서, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 모노푸마레이트의 결정질 형태는 약 3.37, 6.70, 13.36, 14.83, 15.88, 및 17.65°2-θ에서의 피크를 포함하는 X-선 회절 패턴을 나타낸다.
본 발명은 또한, 승온 또는 주변 온도에서, 적정 용매 또는 용매들의 혼합물 중에 용해된 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드를, 용매 또는 용매들의 혼합물 중에 선택적으로 용해된 1당량의 푸마르산과 접촉시키는 단계, 및 침전된 다이푸마레이트 모노하이드레이트 고체를 예컨대 용매의 여과 또는 제거에 의해 단리시키는 단계를 포함하는, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 모노푸마레이트의 제조 방법을 제공한다. 모노푸마레이트 염은 모액(mother liquor)으로부터 연속적 결정화 후에 수득할 수 있다.
모노푸마레이트 염의 형성을 수행하기 위해 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드를 용해시키는 적정 용매는 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 1- 또는 2-프로판올, 부탄올의 이성질체성 알코올, 펜탄올의 이성질체성 알코올, 및 헥산올의 이성질체성 알코올, 예컨대 2-메틸-4-펜탄올; 케톤, 예컨대 아세톤; 에테르, 예컨대 테트라하이드로푸란 및 다이옥산; 아세트산 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트; 유기 산, 예컨대 아세트산; 아마이드, 예컨대 N-메틸피롤리디논 및 나이트릴, 예컨대 아세토나이트릴; 및 물을 포함하는 혼합물이 포함된 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 헤미푸마레이트이다. 본 발명의 특정 측면은 결정질 형태의 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 헤미푸마레이트이다. 이 명세서에서 기재된 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 헤미푸마레이트의 결정질 형태는 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 헤미푸마레이트 형태 I로서 지칭된다. 본 발명의 하나의 측면에서, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 헤미푸마레이트의 결정질 형태는 약 3.61, 7.22, 7.96, 8.21, 9.01, 10.82, 및 15.66°2-θ에서의 피크를 포함하는 X-선 회절 패턴을 나타낸다.
본 발명은 또한, 승온 또는 주변 온도에서, 적정 용매 또는 용매들의 혼합물 중에 용해된 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드를, 용매 또는 용매들의 혼합물 중에 선택적으로 용해된 푸마르산과 접촉시키는 단계, 및 침전된 고체를 예컨대 용매의 여과 또는 제거, 및 건조에 의해 단리시키는 단계를 포함하는, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 헤미푸마레이트의 제조 방법을 제공한다. 헤미푸마레이트 염은 모액으로부터 연속적 결정화 후에 수득할 수 있다.
헤미푸마레이트 염의 형성을 수행하기 위해 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드를 용해시키는 적정 용매는 알코올, 예컨대 메탄올, 에탄올, 1- 또는 2-프로판올, 부탄올의 이성질체성 알코올, 펜탄올의 이성질체성 알코올, 및 헥산올의 이성질체성 알코올, 예컨대 2-메틸-4-펜탄올; 케톤, 예컨대 아세톤; 에테르, 예컨대 테트라하이드로푸란 및 다이옥산; 아세트산 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트; 유기 산, 예컨대 아세트산; 아마이드, 예컨대 N-메틸피롤리디논 및 나이트릴, 예컨대 아세토나이트릴; 및 물을 포함하는 혼합물이 포함된 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명은 또한 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 헤미푸마레이트 다이하이드레이트를 탈수시키는 것을 포함하는 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 헤미푸마레이트의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 하나의 측면에서, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 헤미푸마레이트의 제조 방법은 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 헤미푸마레이트 다이하이드레이트를 낮은 상대 습도, 예컨대 약 10% 미만의 습도에 2시간 이상 동안 노출시키는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 헤미푸마레이트의 제조 방법은 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 헤미푸마레이트 다이하이드레이트를 약 주변 온도(여기서, 주변 온도는 약 20 내지 약 25℃임) 이상으로 가열하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 헤미푸마레이트의 제조 방법은 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 헤미푸마레이트 다이하이드레이트를 실온 이상의 온도, 예컨대 약 40℃ 이상으로 낮은 상대 습도, 예컨대 약 19% 미만의 습도에서 가열하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 헤미푸마레이트 다이하이드레이트이다. 본 발명의 특정 측면은 결정질 형태의 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 헤미푸마레이트 다이하이드레이트이다. 이 명세서에서 기재된 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 헤미푸마레이트 다이하이드레이트의 결정질 형태는 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 헤미푸마레이트 다이하이드레이트 형태 I로서 지칭된다. 본 발명의 하나의 측면에서, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 헤미푸마레이트 다이하이드레이트의 결정질 형태는 약 3.49, 6.93, 8.46, 10.34, 13.25, 13.75, 및 15.40°2-θ에서의 피크를 포함하는 X-선 회절 패턴을 나타낸다.
본 발명은 또한 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 헤미푸마레이트를 물과 접촉시키는 것을 포함하는 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 헤미푸마레이트 다이하이드레이트의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 측면은, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 헤미푸마레이트를 약 20% 이상의 상대 습도까지 대략적 주변 온도(여기서, 주변 온도는 20 내지 25℃임)에서 노출시키는 것을 포함하는 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 헤미푸마레이트 다이하이드레이트의 제조 방법이다.
본 발명은 약학적으로 허용 가능한 담체와 조합한 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 다이푸마레이트 모노하이드레이트를 포함하는 약제학적 조성물들을 제공한다. 본 발명의 하나의 측면에서, 약제학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체와 조합한 결정질 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 다이푸마레이트 모노하이드레이트를 포함한다.
본 발명은 또한 약학적으로 허용 가능한 담체와 조합한 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 다이푸마레이트를 포함하는 약제학적 조성물들을 제공한다. 본 발명의 하나의 측면에서, 약제학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체와 조합한 결정질 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 다이푸마레이트를 포함한다.
본 발명은 또한 약학적으로 허용 가능한 담체와 조합한 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 모노푸마레이트를 포함하는 약제학적 조성물들을 제공한다. 본 발명의 하나의 측면에서, 약제학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체와 조합한 결정질 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 모노푸마레이트를 포함한다.
본 발명은 또한 약학적으로 허용 가능한 담체와 조합한 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 헤미푸마레이트를 포함하는 약제학적 조성물들을 제공한다. 본 발명의 하나의 측면에서, 약제학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체와 조합한 결정질 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 헤미푸마레이트를 포함한다.
본 발명은 또한 약학적으로 허용 가능한 담체와 조합한 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 헤미푸마레이트 다이하이드레이트를 포함하는 약제학적 조성물들을 제공한다. 본 발명의 하나의 측면에서, 약제학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체와 조합한 결정질 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 헤미푸마레이트 다이하이드레이트를 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 상기 다이푸마레이트 모노하이드레이트 염을 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체들과 배합함으로써 제조한 약제학적 조성물이다.
본 발명의 또 다른 측면은 상기 다이푸마레이트 염을 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체들과 배합함으로써 제조한 약제학적 조성물이다.
본 발명의 또 다른 측면은 상기 모노푸마레이트 염을 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체들과 배합함으로써 제조한 약제학적 조성물이다.
본 발명의 또 다른 측면은 상기 헤미푸마레이트 염을 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체들과 배합함으로써 제조한 약제학적 조성물이다.
본 발명의 또 다른 측면은 상기 헤미푸마레이트 다이하이드레이트 염을 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체들과 배합함으로써 제조한 약제학적 조성물이다.
본 발명은 또한 상기 다이푸마레이트 모노하이드레이트 염을 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 희석제들과 배합하는 것을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 다이푸마레이트 염을 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 희석제들과 배합하는 것을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 모노푸마레이트 염을 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 희석제들과 배합하는 것을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 헤미푸마레이트 염을 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 희석제들과 배합하는 것을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 상기 헤미푸마레이트 다이하이드레이트 염을 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 희석제들과 배합하는 것을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 화합물은 경구, 흡입, 직장, 비강, 협측, 설하, 질내, 결장, 비경구(피하, 근육내, 정맥내, 피내, 경막내 및 경막외를 포함), 수조내 및 복강내 투여를 포함하는 국소적 또는 전신적 투여로 인간 및 다른 포유동물에게 약학적으로 허용 가능한 투여 형태로 투여할 수 있다. 구체적인 경로는 예를 들어 수용자의 생리적 상태에 따라 달라질 수 있는 것으로 이해된다.
"약학적으로 허용 가능한 투여 형태"는 본 발명 화합물의 투여 형태를 나타내며, 예컨대 정제, 당의정, 분말, 엘릭서제, 시럽, 현탁액을 포함하는 액체 제제, 스프레이, 흡입용 정제, 로젠지, 에멀젼, 용액, 과립, 캅셀제 및 좌제 뿐만 아니라 리포좀 제제를 포함하는 주사용 액체 제제를 포함한다. 기술 및 제형은 일반적으로 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA, 최신판]에서 찾아 볼 수 있다.
본 발명의 특정 측면은 본 발명의 화합물을 약제학적 조성물의 형태로 투여하도록 제공한다.
약학적으로 허용 가능한 담체들은 투여 방법 및 투여 형태의 성질에 따라, 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 피복제, 보조제, 부형제, 또는 매개제, 예컨대 보존제, 충전제, 붕해제, 습윤제, 유화제, 안정화제, 현탁제, 등장화제, 감미제, 방향제, 향료, 착색제, 항균제, 항진균제, 다른 치료제, 윤활제, 흡착 지연제 또는 촉진제, 및 분산제를 포함하는 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 성분을 포함한다.
현탁제의 예로는 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정성 셀룰로즈, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천(agar-agar) 및 트라가칸트, 또는 이들 물질들의 혼합물들이 포함된다.
미생물의 작용을 방지하기 위한 항균 및 항진균제의 예로는 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등이 포함된다.
등장화제의 예로는 당류, 염화나트륨 등이 포함된다.
흡수를 연장시키는 흡착 지연제의 예로는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴이 포함된다.
흡수를 증진시키는 흡착 촉진제의 예로는 다이메틸 설폭사이드 및 관련된 유사체가 포함된다.
희석제, 용매, 매개제, 가용화제, 안정화제, 유화제 및 에멀젼 안정화제의 예로는 물, 클로로포름, 수크로오스, 에탄올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 벤질 벤조에이트, 폴리올, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 트윈(Tween 등록상표) 60, 스판(Span 등록상표) 60, 세토스테아릴 알코올, 미리스틸 알코올, 글리세릴 모노-스테아레이트 및 나트륨 라우릴 설페이트, 소르비탄의 지방산 에스테르, 식물성 오일(예를 들어, 면실유, 땅콩유, 올리브유, 피마자유 및 참기름), 및 에틸 올리에이트와 같은 주사용 유기 에스테르 등, 또는 이들 물질들의 적합한 혼합물들이 포함된다.
부형제의 예로는 락토오스, 유당, 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘, 인산이칼슘이 포함된다.
붕해제의 예로는 전분, 알긴산 및 특정의 복합 실리케이트가 포함된다.
윤활제의 예로는 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 탈크 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은 미리 정해진 양의 활성 성분을 함유하는 캅셀제, 카세제(cachet) 또는 정제와 같은 고체 투여 형태와 같은 별개의 단위로서; 분말 또는 과립으로서; 수성 액체 또는 비-수성 액체 중의 용액 또는 현탁액, 또는 수중유 액체 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼과 같은 액체 투여 형태로서 제공될 수 있다. 활성 성분은 또한 볼루스(bolus), 지제(electuary) 또는 페이스트로 제공될 수 있다.
"고체 투여 형태"는 본 발명의 화합물의 투여 형태가 고체 형태, 예컨대 캅셀제, 정제, 환제, 분말, 당의정 또는 과립인 것을 의미한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 본 발명의 화합물은 적어도 하나의 통상적인 불활성 부형제(또는 담체), 예컨대 나트륨 시트레이트 또는 인산이칼슘 또는 (a) 예를 들어, 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코스, 만니톨 및 규산으로서의 충전제 또는 증량제, (b) 예를 들어, 카복시메틸셀룰로즈, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로오스 및 아카시아로서의 결합제, (c) 예를 들어, 글리세롤로서의 보습제, (d) 예를 들어, 한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정의 복합 실리케이트 및 탄산나트륨으로서의 붕해제, (e) 예를 들어, 파라핀으로서의 용해 지연제, (f) 예를 들어, 4급 암모늄 화합물로서의 흡수 촉진제, (g) 예를 들어, 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트로서의 습윤제, (h) 예를 들어, 카올린 및 벤토나이트로서의 흡착제, (i) 예를들어, 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트로서의 윤활제, (j) 불투명화제, (k) 완충제, 및 본 발명의 화합물(들)을 지연된 방식으로 장관의 특정한 부분에서 방출시키는 제제와 혼합된다.
정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형시킴으로써 제조될 수 있다. 압축된 정제는 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 계면활성제 또는 분산제와 혼합된, 분말 또는 과립과 같은 자유-유동 형태의 활성 성분을 적합한 기계 내에서 압축시킴으로써 제조될 수 있다. 락토오스, 나트륨 시트레이트, 탄산칼슘, 인산이칼슘과 같은 부형제, 및 전분, 알긴산 및 특정 복합 실리케이트와 같은 붕해제는 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 라우릴 설페이트 및 탈크와 같은 윤활제와 조합되어 사용될 수 있다. 성형된 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말상 화합물의 혼합물을 적합한 기계 내에서 성형시킴으로써 제조될 수 있다. 정제는 임의로, 코팅되거나 금이 그어질 수 있으며, 그 안의 활성 성분의 서방출 또는 제어 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다.
고체 조성물은 또한, 락토오스 또는 유당과 같은 부형제뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등을 사용하여 연질 및 경질-충전 젤라틴 캅셀제 내의 충전물로 사용될 수 있다.
필요한 경우에, 또한 더욱 효과적인 분포를 위해, 화합물은 생체적합성, 생물분해성 중합체 매트릭스(예를 들어, 폴리(d,l-락티드 코-글리콜리드)), 리포좀 및 마이크로스피어(microspheres)와 같은 서방출성 또는 표적화된 전달 시스템 내에 마이크로캅셀화되거나 그에 부착될 수 있으며, 2주일 이상의 기간 동안 화합물(들)의 연속적 서방출을 제공하는 소위 피하 또는 근육내 데포(depot) 기술에 의해서 피하로 또는 근육내로 주사할 수 있다. 화합물은 예를 들어, 박테리아 보유 필터를 통한 여과에 의해서, 또는 사용하기 직전에 멸균수 또는 일부의 다른 멸균 주사용 매질 내에 용해시킬 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균제를 혼입시킴으로써 멸균시킬 수있다.
"액체 투여 형태"는 액체 형태, 예컨대 약학적으로 허용 가능한 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭서로 환자에게 투여되는 활성 화합물의 용량을 의미한다. 활성 화합물 이외에도, 액체 투여 형태는 용매, 가용화제 및 유화제와 같이 당해 기술분야에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제를 함유할 수 있다.
수성 현탁액이 사용되는 경우에, 이들은 유화제 또는 현탁을 촉진시키는 제제를 함유할 수 있다.
국소 투여에 적합한 약제학적 조성물은 환자에게 국소적으로 투여하는데 적합한 형태의 제형을 의미한다. 상기 제형은 당해 기술분야에서 일반적으로 공지된 바와 같이 국소용 연고, 납고(salves), 분말, 스프레이 및 흡입제, 겔(물 또는 알코올 기제), 크림으로 존재할 수 있거나, 경피 장벽을 통한 화합물의 제어 방출을 허용할 수 있는 패치(patch)로 적용하기 위한 매트릭스 기제 내에 혼입시킬 수 있다. 연고로 제형화되는 경우에, 활성 성분은 파라핀성 또는 수-혼화성 연고 기제와 함께 사용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 수중유 크림 기제를 사용하여 크림으로 제형화될 수 있다. 눈에 국소 투여하는데 적합한 제형은 활성 성분이 적합한 담체, 특히 활성 성분에 대한 수성 용매 중에 용해 또는 현탁된 점안제를 포함한다. 입에 국소 투여하는데 적합한 제형은 방향성 기제, 통상적으로는 수크로오스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중에 활성 성분을 포함하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로오스 및 아카시아와 같은 불활성 기제 중에 활성 성분을 포함하는 파스틸(pastilles); 및 적합한 액체 담체 중에 활성 성분을 포함하는 구강청결제(mouthwashes)를 포함한다.
에멀젼 약제학적 조성물의 오일상은 공지의 성분들로부터 공지된 방식으로 구성될 수 있다. 상기의 상은 단지 유화제(다른 식으로는 에멀젼트(emulgent)로 공지됨)만을 포함할 수 있지만, 이는 바람직하게는 적어도 하나의 유화제와 지방 또는 오일, 또는 지방 및 오일 둘 다와의 혼합물을 포함한다. 특정한 실시예에서, 친수성 유화제는 안정화제로서 작용하는 친유성 유화제와 함께 포함된다. 전체적으로, 안정화제(들)를 포함하거나 포함하지 않는 유화제(들)는 유화성 왁스를 형성하며, 오일 및 지방과 함께 크림 제형의 오일성 분산상을 형성하는 유화성 연고 기제(base)를 형성한다.
경우에 따라, 크림 기제의 수성상은 예를 들어, 적어도 30% w/w의 다가 알코올, 즉 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG 400을 포함) 및 이들의 혼합물들과 같이 2개 이상의 하이드록실 그룹을 갖는 알코올을 포함할 수 있다. 국소용 제형은 바람직하게는 피부 또는 다른 환부를 통한 활성 성분의 흡수 또는 침투를 증진시키는 화합물을 포함할 수 있다.
조성물에 적합한 오일 또는 지방의 선택은 바람직한 특성을 달성하는 것을 기준으로 한다. 따라서, 크림은 특히 튜브 또는 다른 용기로부터의 누출을 피하기에 적합한 점조도(consistency)를 갖는 기름기가 없고, 얼룩이 없는 세척가능한 생성물이어야 한다. 다이-이소프로필 미리스테이트, 데실 올리에이트, 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트, 또는 크로다몰(Crodamol) CAP로 공지된 분지쇄 에스테르의 블렌드(blend)와 같은 직쇄 또는 분지쇄 일염기성 또는 이염기성 알킬 에스테르가 사용될 수 있다. 이들은 필요한 특성에 따라 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있다. 대안적으로, 백색 연질 파라핀 및/또는 액체 파라핀과 같은 고융점 지질 또는 다른 광유가 사용될 수 있다.
직장 또는 질내 투여에 적합한 약제학적 조성물은 환자에게 직장으로 또는 질내로 투여하는데 적합한 형태이고 적어도 본 발명의 하나 이상의 화합물을 함유하는 제형을 의미한다. 좌제는 상온에서 고체이지만, 체온에서는 액체이며, 따라서 직장 또는 질강 내에서 용융하여 활성 성분을 방출하는, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 같은 적합한 비-자극성 부형제 또는 담체와 본 발명의 화합물을 혼합시킴으로써 제조될 수 있는 제형의 특별한 형태이다.
주사로 투여하는 약제학적 조성물은 근육내, 정맥내, 복강내 및/또는 피하 주사로 투여할 수 있다. 본 발명의 조성물은 액체 용액 중에서, 특히 행크(Hank) 용액 또는 링거(Ringer) 용액과 같은 생리학적으로 상용성인 완충제 중에서 제형화될 수 있다. 또한, 상기 조성물은 고체 형태로 제형화되고, 사용하기 직전에 재용해 또는 현탁될 수 있다. 동결건조된 형태가 또한 포함된다. 제형은 무균적이며, 현탁제, 농후화제 및 항산화제, 완충제, 정균제, 및 의도된 수용자의 혈액과 제형이 등장성이 되도록 하며 적합하게 조정된 pH를 갖는 용질을 함유할 수 있는, 에멀젼, 현탁액, 수성 및 비-수성 주사 용액을 포함한다.
비강 또는 흡입 투여에 적합한 본 발명의 약제학적 조성물은 환자에게 비강으로 또는 흡입에 의해서 투여하기에 적합한 형태로 존재한다. 조성물은 예를 들어, 1 내지 500 마이크론 범위의 입자 크기(30 마이크론, 35 마이크론 등과 같이 20 내지 500 마이크론의 범위 내에서 5 마이크론씩 증가하는 입자 크기 포함)를 갖는 분말 형태의 담체를 함유할 수 있다. 예를 들어, 비강 스프레이 또는 비강 점적제로서 투여하기에 적합한 조성물(여기서, 담체는 액체임)은 활성 성분의 수성 또는 오일상 용액을 포함한다. 에어로졸 투여에 적합한 조성물은 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있으며, 다른 치료제와 함께 전달될 수 있다. 흡입 요법은 정량 흡입기(metered dose inhaler) 또는 임의의 적합한 건조 분말 흡입기에 의해 쉽게 투여된다.
본 발명의 조성물에서 활성 성분(들)의 실제 용량 수준은, 환자에 있어 특정 조성물 및 투여의 방법에 대해 원하는 치료학적 반응을 수득하는데 효과적인 활성 성분(들)의 양을 수득하도록 변화될 수 있다. 따라서, 어떤 특정 환자를 위해 선택하는 용량 수준은 원하는 치료학적 효과, 투여 경로, 원하는 치료 지속기간, 질병 병인론 및 중증도, 환자 상태, 체중, 성별, 식이 및 연령, 각각의 활성 성분 타입 및 효력, 흡수, 대사 및/또는 배설 비율, 및 다른 인자들을 포함하는 다양한 인자들에 따라서 좌우된다.
단일 또는 분할 용량으로 환자에게 투여하는 본 발명 화합물의 총 1일 용량은 예를 들어, 1일에 약 0.001 내지 약 100mg/kg(체중), 구체적으로 0.01 내지 10mg/kg/일의 양일 수 있다. 예를 들어, 성인에게서 용량은 일반적으로, 흡입에 의해서는 약 0.01 내지 약 100, 구체적으로 약 0.01 내지 약 10mg/kg(체중)/일, 경구 투여에 의해서는 약 0.01 내지 약 100, 구체적으로 0.1 내지 70, 더욱 특히는 0.5 내지 10mg/kg(체중)/일, 및 정맥내 투여에 의해서는 약 0.01 내지 약 50, 구체적으로 0.01 내지 10mg/kg(체중)/일이다. 조성물 내의 활성 성분의 백분율은 다를 수 있지만, 이는 적합한 용량이 수득되는 비율을 구성하여야 한다. 용량 단위 조성물은 1일 용량을 구성하기 위해 사용될 수 있는 양의 약수량을 함유할 수 있다. 명백하게, 몇 개의 단위 용량 형태는 대략 동시에 투여될 수 있다. 용량은 원하는 치료 효과를 수득하기 위해 필요한 만큼 빈번하게 투여될 수 있다. 일부의 환자는 보다 높거나 낮은 용량에 빠르게 반응할 수 있으며, 훨씬 더 낮은 유지 용량이 적절한 것으로 확인될 수 있다. 다른 환자의 경우에는, 각각의 특정한 환자의 생리학적 필요에 따라 1일에 1 내지 4 용량의 비율로 장기간 치료하는 것이 필요할 수 있다. 다른 환자의 경우에는, 1일에 1 또는 2용량 이하를 처방하는 것이 필요할 수 있다.
제형은 약학의 기술분야에서 잘 알려진 방법 중의 임의의 것에 의해서 단위 투여 형태로 제조될 수 있다. 이러한 방법에는 약제학적 활성 성분이 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 회합하도록 하는 단계가 포함된다. 일반적으로, 제형은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체, 또는 둘 다와 균일하고 긴밀하게 회합하도록 한 다음에, 필요한 경우에, 생성물을 성형시킴으로써 제조된다.
제형은 단일 용량 또는 다중-용량 용기, 예컨대 밀봉된 앰플 및 탄성중합체 마개가 있는 바이알 내에 제공될 수 있으며, 사용하기 직전에 멸균 액체 담체, 예컨대 주사용 물의 첨가만을 필요로 하는 냉동-건조된(동결건조된) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사용 용액 및 현탁액은 전술한 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물을 약학적 유효량으로 함유하는 것이 바람직하다. 유효량 또는 용량을 결정하는데 있어서, 포유동물의 종류; 그의 크기, 연령, 및 전반적 건강상태; 특정 수반 질병; 상기 질병의 관련 정도 또는 중증도; 개별 환자의 반응; 투여 방식; 투여된 제제의 생체이용 특성; 선택된 용량 요법; 병행 약물; 및 다른 관련 환경을 포함하는 다수의 인자들이 담당 진단자에 의해 고려된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 그와 약학적으로 비상용적이지 않은 다른 치료 및/또는 예방적 제제 및/또는 약제들과 함께 투여될 수 있다.
본 조성물의 모든 성분들은 약학적으로 허용 가능해야 한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "약학적으로 허용 가능한" 성분은 합리적인 혜택/위험 비율에 대응하여 부적절한 유해한 부작용(예컨대, 독성, 자극 및 알러지 반응) 없이 인간 및/또는 다른 동물에 사용하기 적합한 것이다.
본 발명은 또한 약제에서의 본 발명의 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다.
2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드는 강력한 히스타민 H3 수용체 길항제이므로, 그와 같이 병리 치료에 사용될 수 있으며, 여기서 히스타민 H3 수용체 길항제는 치료 혜택을 제공한다. 특히, 본 발명의 화합물은 비만, 당뇨병, 중추 신경계 질병, 예컨대 각성 및 수면 장애, 기면증, 알츠하이머병 및 다른 치매, 파킨슨병, 주의력결핍과다활동장애, 기억 및 학습 장애, 간질, 정신분열병, 중등도 인지 장애들, 우울증, 및 불안의 치료에 사용될 수 있다. 우울증 및 불안의 상태는 예컨대 (수술 절차 전, 치과 치료 전 등의) 예기형 불안, 알코올 또는 약물 의존성 또는 금단에 의해 야기되는 불안, 조증, 계절성 정동 장애, 편두통 및 구역을 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 성기능 장애, 현기증 및 멀미의 치료에 사용될 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 심장혈관 질환들 및 위장관 질환들의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 하나의 측면은 히스타민 H3 수용체 길항제가 치료 혜택을 제공하는 병리를 치료하는 방법이며, 이는 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 다이푸마레이트 모노하이드레이트, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 다이푸마레이트, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 모노푸마레이트, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 헤미푸마레이트, 및 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 헤미푸마레이트 다이하이드레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 약학적 유효량의 화합물 또는 약학적 유효량의 본 발명의 약제학적 조성물을 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면은 히스타민 H3 수용체 길항제가 치료 혜택을 제공하는 병리를 치료하는 방법이며, 이는 약학적 유효량의 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 다이푸마레이트 모노하이드레이트를 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
특정 측면에서, 본 발명은 중추 신경계 질병을 치료하는 방법을 제공하며, 이는 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 다이푸마레이트 하이드레이트, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 다이푸마레이트, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 모노푸마레이트, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 헤미푸마레이트, 및 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 헤미푸마레이트 다이하이드레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 약학적 유효량의 화합물 또는 약학적 유효량의 본 발명의 약제학적 조성물을 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 특정 측면에서, 본 발명은 중추 신경계 질병을 치료하는 방법을 제공하며, 이는 약학적 유효량의 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 다이푸마레이트 모노하이드레이트를 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 특정 측면은 비만, 당뇨병, 각성장애, 수면장애, 기면증, 알츠하이머병, 치매, 파킨슨병, 주의력결핍과다활동장애, 기억장애, 학습장애, 간질, 정신분열병, 중등도 인지 장애들, 우울증, 불안, 성기능 장애, 현기증 및 멀미로 이루어진 군으로부터 선택된 질병 또는 장애를 치료하는 방법이며, 이는 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 다이푸마레이트 모노하이드레이트, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 다이푸마레이트, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 모노푸마레이트, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 헤미푸마레이트, 및 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 헤미푸마레이트 다이하이드레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 약학적 유효량의 화합물 또는 약학적 유효량의 본 발명의 약제학적 조성물을 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 특정 측면은 알츠하이머병의 치료 방법이며, 이는 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 다이푸마레이트 모노하이드레이트, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 다이푸마레이트, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 모노푸마레이트, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 헤미푸마레이트, 및 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 헤미푸마레이트 다이하이드레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 약학적 유효량의 화합물 또는 약학적 유효량의 본 발명의 약제학적 조성물을 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 또 다른 특정 측면은 알츠하이머병의 치료 방법이며, 이는 약학적 유효량의 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 다이푸마레이트 모노하이드레이트를 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 하나의 측면은, 히스타민 H3 수용체 길항제가 치료 혜택을 제공하는 병리를 치료하기 위한 약제 생성물의 제조에서, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 다이푸마레이트 모노하이드레이트, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 다이푸마레이트, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 모노푸마레이트, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 헤미푸마레이트, 및 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 헤미푸마레이트 다이하이드레이트로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물의 용도이다.
본 발명의 또 다른 측면은, 히스타민 H3 수용체 길항제가 치료 혜택을 제공하는 병리를 치료하기 위한, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 다이푸마레이트 모노하이드레이트, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 다이푸마레이트, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 모노푸마레이트, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 헤미푸마레이트, 및 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 헤미푸마레이트 다이하이드레이트의 용도이다.
본 발명의 또 다른 측면은, 비만, 당뇨병, 각성장애, 수면장애, 기면증, 알츠하이머병, 치매, 파킨슨병, 주의력결핍과다활동장애, 기억장애, 학습장애, 간질, 정신분열병, 중등도 인지 장애들, 우울증, 불안, 성기능 장애, 현기증 및 멀미로 이루어진 군으로부터 선택된 질병 또는 장애를 치료하기 위한, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 다이푸마레이트 모노하이드레이트, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 다이푸마레이트, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 모노푸마레이트, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 헤미푸마레이트, 및 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 헤미푸마레이트 다이하이드레이트의 용도이다.
본 발명 화합물의 제조 및 성질들은 하기 실험 섹션에서 기술된다. 본원에 기재된 절차들에 적합한 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 출발 물질로는 WO2005/118547에 기재된 절차들에 의해 제조된 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드가 포함되지만 이에 국한되지 않는다.
실시예 1: 2-( 사이클로헥실메틸 )- N -{2-[(2 S )-1- 메틸피롤리딘 -2-일]에틸}-1,2,3,4-테 트라하이드로이 소퀴놀린-7- 설폰아마이드 다이푸마레이트 모노하이드레이트의 제조
2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드(318 mg, 0.756 밀리몰)를 메탄올(3 mL) 중에 용해시켰다. 푸마르산 용액(29 mg/3 mL, 2.1 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 진공 하에서 건조시켰다. 회수한 고체를 이소프로판올(1 mL) 중에 용해시켰다. 1 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 용액을 냉장고에 넣었다. 고체를 진공 여과에 의해 수거하였다.
실시예 2: 씨딩 단계에서 준비된 2-( 사이클로헥실메틸 )- N -{2-[(2 S )-1- 메틸피롤리딘 -2-일]에틸}-1,2,3,4- 테트라하이드로이소퀴놀린 -7- 설폰아마이드 다이푸마레이트 모노하이드레이트의 제조
2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드(43.7 g, 104 밀리몰)를 스팀 욕조(steam bath) 상에서 가온시키면서 95% 에탄올(200 mL) 중에 용해시켰다. 푸마르산(23.8 g, 203 밀리몰, 1.95 당량)을 첨가하고, 95% 에탄올(50 mL)로 플라스크를 헹궜다. 혼합물을 모든 푸마르산이 용해될 때까지 스팀 욕조 상에서 휘저으면서 거의 비등하도록 가열하였다. 용액을 스팀 욕조로부터 제거하고, 실온에서 교반하였다. 용액의 온도가 48℃에 도달했을 때, 미리 단리된 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 다이푸마레이트 모노하이드레이트로 씨딩하였다. 혼합물을 27.7℃까지 냉각시켰으며, 이것은 거의 셋업되었다(set up). 주말에 걸쳐 정치시킨 후, 혼합물을 얼음 욕조 내에서 냉각시켰다. 고체를 수거하고, 빙냉 95% 에탄올(175 mL)로 세척하였다. 밤새도록 공기-건조시킨 후, 클럼프(clump)를 부분적으로 분쇄시켜 무색 고체를 수득하였다: 58.4 g (84 % 수율).
다이푸마레이트 모노하이드레이트 염을 95% 에탄올(350 mL)로부터 재결정화시키고, 미리 단리된 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 다이푸마레이트 모노하이드레이트로 씨딩하고, 실온까지 냉각시키면서 교반하였다. 혼합물은 점차 매우 진해졌으며, 최종적으로 교반이 효과적으로 정지되기에 충분하게 셋업되었다. 실온에서 밤새도록 정치시킨 후, 혼합물을 얼음 욕조 내에서 냉각시키고, 고체를 여과에 의해 수거하였다. 여과액을 필터 케이크를 통해 빙냉 95% 에탄올(50 mL)로 세척하였다. 그 다음, 필터 케이크를 빙냉 에탄올(125 mL)로 세척하고 밤새도록 공기-건조시켜서 목적 생성물을 무색 고체로서 수득하였다: 49.84 g (72% 수율).
실시예 3: 2-( 사이클로헥실메틸 )- N -{2-[(2 S )-1- 메틸피롤리딘 -2-일]에틸}-1,2,3,4-테 트라하이드로이 소퀴놀린-7- 설폰아마이드 다이푸마레이트의 제조
2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 다이푸마레이트 모노하이드레이트(고체, 50 mg)를 주변 RH에서 1.8℃/분의 선형 비율로 80℃까지 가열하고, 50분 동안 유지하여 다이푸마레이트 염을 수득하였다.
실시예 4: 2-( 사이클로헥실메틸 )- N -{2-[(2 S )-1- 메틸피롤리딘 -2-일]에틸}-1,2,3,4-테 트라하이드로이 소퀴놀린-7- 설폰아마이드 헤미푸마레이트 안하이드레이트의 제조
2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 다이푸마레이트 모노하이드레이트(17.19 g, 25.7 밀리몰)를 물 약 225 mL 중에 현탁시켰다. 탄산 칼륨(15.3 g, 111 밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 중에 추출하였다. 유기 추출물을 물로 2회 세척하였다. 염수 5 mL를 제2 세척액에 더 첨가하여 에멀젼을 분쇄하였다. 액체를 진공 하에서 농축시켰다. 아세톤(약 50 mL)을 첨가하고, 물질을 진공 하에서 농축시켰다. 잔여물을 아세톤 60 mL 중에 용해시키고, 폴리쉬(polish)를 플라스크 내에 여과시켰다(2 x 20 mL 헹굼). 100 mL의 아세톤과 20 mL의 95% 에탄올 중의 푸마르산(2.98 g, 25.7 밀리몰)의 용액을 교반하면서 첨가하였다. 용액은 첨가의 마지막 단계에서 영구적으로 흐리게 변하였으며, 맑은 오일이 분리되었다. 물질을 스팀 욕조 상에서 간단하게 가열 비등시킨 후, 약 15 mL의 95% EtOH를 첨가하여 오일을 용해시켰다. 물질을 실온에서 밤새도록 교반하였다. 침전된 고체를 여과하고, 10% 에탄올(95%)이 함유된 50 mL의 아세톤으로 세척하였다. 케이크를 후드 내에서 약 6시간 동안 공기 건조시켰으며, 4.17 g의 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 다이푸마레이트 모노하이드레이트가 수득되었다.
정치시킨 후, 여과액 중에서 추가의 결정이 형성되었다. 결정을 수거하고, 소량의 95% 에탄올이 함유된 아세톤으로 세척한 후, 공기 건조시켜서 백색 침상물 1.08 g을 수득하였다. 단리된 물질은 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 헤미푸마레이트이다.
실시예 5: 2-( 사이클로헥실메틸 )- N -{2-[(2 S )-1- 메틸피롤리딘 -2-일]에틸}-1,2,3,4-테 트라하이드로이 소퀴놀린-7- 설폰아마이드 헤미푸마레이트 다이하이드레이 트의 제조
2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 헤미푸마레이트 안하이드레이트(고체, 10 mg)를 2시간 동안 25℃ 및 60% RH에서 정치시켰다. 2시간 후, 샘플은 헤미푸마레이트 다이하이드레이트 염으로 완전하게 변형되었다.
실시예 6: 2-( 사이클로헥실메틸 )- N -{2-[(2 S )-1- 메틸피롤리딘 -2-일]에틸}-1,2,3,4-테 트라하이드로이 소퀴놀린-7- 설폰아마이드 모노푸마레이트의 제조
푸마르산(1.86 g, 16 밀리몰)을 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드(6.7 g, 16 밀리몰)에 첨가하였다. DMF(10 mL) 및 물(500 ㎕)을 혼합물에 첨가하고, 고체를 스팀 욕조 상에서 가온시킴으로써 용해시켰다. 이소프로필 아세테이트(30 mL)를 스팀 욕조 상에서 가열시키면서 점진적으로 첨가하였다. 열을 제거하고, 물질에서 오일을 제거하였다(oil out). 모액을 옮겨 따랐다. 약 100 mL의 MTBE를 잔여 오일에 첨가하였으며, 이를 혼합물이 균일한 슬러리가 될 때까지 수시간 동안 교반하였다. 고체를 수거하고, MTBE로 세척하였다. 고체를 수확하고, 뵈흐너(Buchner) 깔대기 상에서 진공 여과로 건조시켰다. NMR에서, 푸마르산 대 염기의 비율이 1.9:1인 것으로 나타난다. 고체를 밤새도록 공기 건조시켰다.
DMF/이소프로필 아세테이트 모액으로부터 물질을 추가로 결정화시켰다. 냉각시킨 후, 더 많은 물질을 오일로서 분리시켰다. 혼합물을 실온까지 다시 가온시켜서 대부분의 오일을 다시 용해시켰다. 고체를 수거하고, 소량의 이소프로필 아세테이트로 세척하였다. 세척물을 모액과 합쳤다. 고체를 밤새도록 공기 건조시켰다. 수율은 0.95 g이었다.
잔여 모액으로부터 더 많은 물질을 결정화시켰다. 고체를 수거하고, 1/2시간 동안 케이크를 통해 공기를 유입시켰다. 수율은 0.7 g이었다. NMR에서, 푸마르산 대 염기의 비율이 1:1인 것으로 나타나며, 이는 모노푸메이트 염을 나타낸다.
하기 분석 방법들에 의해 본 발명의 화합물을 분석한다.
푸리에 변환 적외선 분광( FTIR )
니콜레트(Nicolet) Nic-Plan FT-IR 현미경에 부착된 니콜레트 Magna-IR 분광계 55를 사용하여 푸리에 변환 IR 스펙트럼을 수득하였다. 옴닉(Omnic) 7.2 소프트웨어에 의해 데이터 획득 및 변수 설정을 제어하였다. 샘플들을 KBr 디스크 상에 올려놓고, 4000 cm-1 내지 400 cm-1로 32회 스캐닝하였다. 4 cm-1의 스펙트럼 해상도를 사용하였다.
실시예 2에 따라 일반적으로 제조된 화합물의 FTIR 스펙트럼(도 2 참조)에서는 염 형성이 확인되었으며, 이는 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 다이푸마레이트 모노하이드레이트의 화학 구조와 일치한다. 표 1에는 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 다이푸마레이트 모노하이드레이트의 특징적인 파수(wavenumber)가 나와 있다. 2800 내지 2000 cm- 1 의 범위에 존재하는 다수의 강한 대역들은 양성자화된 아민기의 오버톤(overtone) 및 조합 연신 진동(combination stretching vibration)으로부터 생성되며, 이는 아민 염 형성과 일치한다. 카복실레이트 이온의 특징을 나타내는 C-O 연신 진동(1650 내지 1550 cm-1) 은 푸마르산으로부터 형성된 염과 일치하는 것으로 간주할 수 있다.
Figure pct00007
시차 주사 열량 - 열 중량 분석 및 질량 분광( DSC - TGA - MS )
200℃로 고정된 모세관을 사용하는 파이퍼 콰드스타(Pfeiffer Quadstar) 질량 분광계(DSC-TGA-MS)에 접속된 건조한 헬륨 대기(100 mL/분) 하에서 TA 인스트루먼츠 모델 Q-600 동시 시차 주사 열량계/열 중량 분석기(DSC-TGA)를 사용하여 본 발명 화합물의 열 분석을 실시한다. 인듐 표준물질(indium standard) 및 MS를 수증기와 함께 사용하여 DSC-TGA 온도의 눈금을 조정한다. 이차 전자 증폭기(secondary electron multiplier)에 의해 MS를 검출하였다. 화합물 분말을 알루미늄 팬에 전달한다(TA 인스트루먼츠 부품 번호 900793.901). 분당 10℃의 선형 가열 속도에서 써모그램을 획득한다.
다이푸마레이트 모노하이드레이트 염에 대한 열 분석(도 3)에서는 주변 실온 내지 약 100℃로 가열하는 동안 물 손실(약 3.3%)을 나타낸다. 물의 손실에 따라 생성되는 무수 상은 이들 조건 하에서 113 내지 123℃에서 용융한다.
도 6은 헤미푸마레이트 다이하이드레이트 염 및 다이푸마레이트 모노하이드레이트 염과의 모노푸마레이트 염의 열 (DSC-TGA) 프로파일의 오버레이이다. 모노푸마레이트 염의 DSC에서는 129℃의 개시에서 결정질 상의 용융이 나타난다. 모노푸마레이트 염의 용융 온도는 무수 다이푸마레이트 염(개시 온도: 113℃) 및 무수 헤미푸마레이트 염(개시 온도: 137℃) 염의 온도와 비교하여 특이하다.
헤미푸마레이트 다이하이드레이트 염의 DSC에서는 물 진화(evolution)와 동시에 광대역 흡열 후, 113℃(소수) 및 137℃(다수)의 개시 온도에서 용융 흡열이 뒤따르는 것으로 나타난다. 137℃ 용융은 헤미푸마레이트 안하이드레이트 염에 있어서 특이한 반면, 소수 용융 흡열은 다이푸마레이트 안하이드레이트 염의 관찰된 용융 온도와 일치한다.
X-선 분말 회절측정( XRPD )
X-선 분말 회절측정은 파라포커싱 Bragg-Brentano(θ-투-θ(theta-two-theta))-타입 기하학을 사용하여 Siemens-Bruker D5000 회절측정기 상에서 수행한다. 분말로서의 본 발명의 화합물을 단일-결정 실리콘 웨이퍼에 두고, (510) 결정학적 배향에 따라 절단한다. 구리 대음극 튜브(45kV/40mA)로부터 방사되는 구리 K-알파 방사선(1.54056 Å을 X-선 공급원으로 사용하고, Cu K-베타 방사선을 반사되는 빔 단색화장치를 사용하여 여과한다. 섬광 계수기를 검출에 사용한다. 0.6mm의 발산 슬릿, 0.6mm의 산란 방지 슬릿, 0.1mm의 단색화장치 슬릿, 및 0.6mm의 검출기 슬릿을 사용한다. 회절 패턴은 하기 조건을 사용하여 수득한다: 각 2-θ에서 적어도 2.0 내지 30.0° 스캔, 단계당 1.0초 계산 시간, 0.02° 단계 사이즈, 명시된 경우를 제외하고는 압력, 온도 및 상대 습도의 주위 조건 하. 주변 온도 이상은 샘플을 0.03 내지 0.06℃/초의 선형 속도로 가열함으로써 달성되었다.
XRPD 스펙트럼(도 1)에서는 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 다이푸마레이트 모노하이드레이트가 결정질인 것으로 확인되었다.
XRPD 패턴에 기반하여, 결정질 다이푸마레이트 안하이드레이트 염(도 4)은 결정질 다이푸마레이트 모노하이드레이트 염에 비해 특이한 XRPD 패턴을 갖는다.
도 5는 결정질 모노푸마레이트 염의 XRPD 패턴이다. 데이터에서는 모노푸마레이트 염 결정 구조가 다이푸마레이트, 다이푸마레이트 모노하이드레이트, 헤미푸마레이트 및 헤미푸마레이트 다이하이드레이트 염의 결정 구조에 비해 특이한 것으로 나타난다.
도 7은 결정질 헤미푸마레이트 및 결정질 헤미푸마레이트 다이하이드레이트 염의 XRPD 패턴의 오버레이이다. 헤미푸마레이트 다이하이드레이트 염 및 상응하는 헤미푸마레이트 안하이드레이트 염의 XRPD 패턴은 다이푸마레이트 모노하이드레이트, 다이푸마레이트 안하이드레이트 및 모노푸마레이트 염에 비해 아주 특이하다.
당해 분야의 숙련자는 피크 위치들이 샘플 높이에서의 차이에 의해 약간 영향을 받을 수 있었음을 인지할 것이다. 따라서, 본원에 기재된 피크 위치들은 +/- 0.15°2-θ 차이가 있을 수 있다. 상대 세기는 결정 크기 및 형태에 따라 변할 수 있다.
표 2는 다이푸마레이트 모노하이드레이트 염의 분말 X-선 회절 패턴에 대한 특징적 피크 위치들, d-공간 및 상대 세기를 제시한다.
Figure pct00008
특히, 5.31, 5.84, 7.00 및 8.67에서의 피크(표기: °2-θ +/-0.15°)는 다이푸마레이트 모노하이드레이트 염의 특성이다.
표 3은 다이푸마레이트 염의 분말 X-선 회절 패턴에 대한 특징적 피크 위치들, d-공간 및 상대 세기를 제시한다.
Figure pct00009
특히, 5.21, 5.67, 7.06 및 11.34에서의 피크(표기: °2-θ +/-0.15°2-θ)는 다이푸마레이트 염의 특성이다.
표 4는 모노푸마레이트 염의 분말 X-선 회절 패턴에 대한 특징적 피크 위치들, d-공간 및 상대 세기를 제시한다.
Figure pct00010
특히, 3.37, 6.70, 13.36, 14.83, 15.88 및 17.65 에서의 피크(표기: °2-θ +/-0.15°2-θ)는 모노푸마레이트 염의 특성이다.
표 5는 헤미푸마레이트 염의 분말 X-선 회절 패턴에 대한 특징적 피크 위치들, d-공간 및 상대 세기를 제시한다.
Figure pct00011
특히, 3.61, 7.22, 7.96, 8.21, 9.01, 10.82 및 15.66에서의 피크(표기: °2-θ +/-0.15°2-θ)는 헤미푸마레이트 염의 특성이다.
표 6은 헤미푸마레이트 다이하이드레이트 염의 분말 X-선 회절 패턴에 대한 특징적 피크 위치들, d-공간 및 상대 세기를 제시한다.
Figure pct00012
특히, 3.49, 6.93, 8.46, 10.34, 13.25, 13.75 및 15.40에서의 피크(표기: °2-θ +/-0.15°2-θ)는 헤미푸마레이트 다이하이드레이트 염의 특성이다.
동적 증기 흡착
SMS 인스트루먼츠 동적 증기 흡착 분석기(DVS) 모델 DVS-Advantage를 사용하여 본 발명 화합물의 물 흡착 프로파일을 결정한다. 표준물질을 사용하여 상대 습도(RH) 및 중량을 눈금 조정한다. 본 발명의 관련 화합물의 분말을 적재하고, 0% RH에서 3시간 동안 건조시킨 후, 실험을 시작한다. RH는 11개의 단계로 0.1%로부터 94.4%까지 단계적으로 증가시킨다. 시편 중량은 질량 변화(%)가 15분의 최소 절대 평형 시간 및 180분의 최대 평형 시간에 대해 5분 간격에 걸쳐 0.01% 미만인 경우 각 단계에서 일정한 것으로 간주한다.
도 8은 다이푸마레이트 모노하이드레이트 염 및 상응하는 다이푸마레이트 염의 DVS 프로파일이며, 수치 데이터는 표 7에 제시된다. 프로파일에서는 다이푸마레이트 모노하이드레이트 염이 25℃에서 10% 내지 94%의 RH로 안정적인 것으로 나타난다.
Figure pct00013
도 9는 헤미푸마레이트 다이하이드레이트 및 상응하는 헤미푸마레이트 염의 DVS 프로파일이며, 수치 데이터는 표 8에 제시된다. 프로파일에서는 헤미푸마레이트 모노하이드레이트 염이 25℃에서 19% 내지 92%의 RH로 안정적인 것으로 나타난다.
Figure pct00014
안정성 시험
1. 60℃ 및 주변 RH에서의 2주 저장.
약 400 mg의 다이푸마레이트 모노하이드레이트 염을 칭량하여 신틸레이션 바이알(scintillation vial) 내에 넣고, 60℃로 설정된 오븐 내에 위치시켰다. 샘플의 외관을 시험한 후, 에탄올로 약 1 mg/mL까지 희석하고, HPLC에 의해 관련 물질 및 광학 거울상 이성질체에 대해 분석하였다.
60℃에서 14일 동안 저장한 후, 다이푸마레이트 모노하이드레이트 염은 XRPD 및 DSC-TGA에 의하면 물리적 형태에서의 변화가 전혀 관찰되지 않았다. 다이푸마레이트 모노하이드레이트는 이들 저장 조건 하에서 물리적으로 안정적인 것으로 보인다. 화학 안정성에 대하여, 다이푸마레이트 모노하이드레이트 염은 고체 상태에서 안정한 것으로 보이며, 불순물 수준이 최소로 증가하고 외관에서의 변화는 전혀 관찰되지 않는다.
2. 60℃/80% RH 및 주변 RH에서의 2주 저장.
유리 데시케이션 챔버(desiccation chamber)를 80℃ 오븐 내에서 포화된 KBr 용액으로 밤새도록 79.3%의 RH까지 예비 평형시켰다. 약 400 mg의 다이푸마레이트 모노하이드레이트를 칭량하여 신틸레이션 바이알 내에 넣고, 챔버 내에 위치시켰으며, 이어서 밀봉하여 환경을 유지시켰다. 샘플의 외관을 시험한 후, 에탄올로 약 1 mg/mL까지 희석시키고, HPLC에 의해 관련 물질 및 광학 거울상이성질체에 대해 분석하였다.
60℃/80% RH에서 14일 동안 저장한 후, 다이푸마레이트 모노하이드레이트 염은 XRPD 및 DSC-TGA에 의해 물리적 형태에서의 변화가 전혀 관찰되지 않았다. 다이푸마레이트 모노하이드레이트 염은 이들 저장 조건들 하에서 물리적으로 안정적인 것으로 보인다. 화학 안정성에 대하여, 다이푸마레이트 모노하이드레이트 염은 고체 상태에서 안정적인 것으로 보이며, 불순물 수준이 최소로 증가하고 외관에서의 변화는 전혀 관찰되지 않는다.
3. 80℃/80% RH에서의 4일 저장.
유리 데시케이션 챔버를 80℃ 오븐 내에서 포화된 KBr 용액으로 밤새도록 79.3%의 RH까지 예비 평형시켰다. 약 100 mg의 다이푸마레이트 모노하이드레이트 염을 칭량하여 각각의 신틸레이션 바이알 내에 넣고, 이들 바이알을 챔버 내에 위치시켰으며, 이어서 밀봉하여 환경을 유지시켰다. 4일째에 샘플의 외관을 시험한 후, 에탄올로 약 1 mg/mL까지 희석시키고, HPLC에 의해 대조군(0시간) 샘플을 기준으로 하여 분석하였다.
80℃/80% RH에서 4일 동안 저장한 후, 다이푸마레이트 모노하이드레이트 염은 고체 상태에서 안정적이었으며, 화학적 변화가 전혀 관찰되지 않았다.

Claims (16)

  1. 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 다이푸마레이트 모노하이드레이트;
    2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 다이푸마레이트;
    2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 모노푸마레이트;
    2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 헤미푸마레이트; 및
    2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 헤미푸마레이트 다이하이드레이트로
    이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물.
  2. 제 1 항의 화합물과 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  3. 제 1 항의 화합물을 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체들과 배합함으로써 제조된 약제학적 조성물.
  4. 제 1 항의 화합물을 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 희석제들과 배합하는 단계를 포함하는 약제학적 조성물 제조 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 다이푸마레이트 모노하이드레이트인 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, 결정질 형태인 화합물.
  7. 제 5 항의 화합물과 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  8. 제 5 항의 화합물을 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체들과 배합함으로써 제조된 약제학적 조성물.
  9. 제 5 항의 화합물을 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 희석제들과 배합하는 단계를 포함하는 약제학적 조성물 제조 방법.
  10. 제 1 항에 있어서, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 다이푸마레이트이고, 결정질 형태인 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 모노푸마레이트이고, 결정질 형태인 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 헤미푸마레이트이고, 결정질 형태인 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서, 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 헤미푸마레이트 다이하이드레이트이고, 결정질 형태인 화합물.
  14. 승온 또는 주변 온도에서, 적정 용매 또는 용매들의 혼합물 중에 용해된 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드를, 용매 또는 용매들의 혼합물 중에 선택적으로 용해된 푸마르산과 접촉시키는 단계; 및 침전된 고체를 단리시키는 단계를 포함하는, 상기 2-(사이클로헥실메틸)-N-{2-[(2S)-1-메틸피롤리딘-2-일]에틸}-1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린-7-설폰아마이드 다이푸마레이트 모노하이드레이트의 제조 방법.
  15. 비만, 당뇨병, 각성장애, 수면장애, 기면증, 알츠하이머병, 치매, 파킨슨병, 주의력결핍과다활동장애, 기억장애, 학습장애, 간질, 정신분열병, 중등도 인지 장애들, 우울증, 불안, 성기능 장애, 현기증, 및 멀미로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 제 1 항의 화합물의 용도.
  16. 비만, 당뇨병, 각성장애, 수면장애, 기면증, 알츠하이머병, 치매, 파킨슨병, 주의력결핍과다활동장애, 기억장애, 학습장애, 간질, 정신분열병, 중등도 인지 장애들, 우울증, 불안, 성기능 장애, 현기증, 및 멀미로 이루어진 그룹으로부터 선택된 질환 또는 장애를 치료하기 위한 방법으로서; 상기 방법은 제 1 항의 화합물의 약학적 유효량을 상기 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
KR1020117030933A 2009-06-26 2010-06-24 히스타민 ｈ3 수용체 길항제의 신규 푸마레이트 염 KR101804749B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US22068309P 2009-06-26 2009-06-26
US61/220,683 2009-06-26
FR0959110 2009-12-17
FR0959110 2009-12-17
PCT/US2010/039731 WO2010151611A1 (en) 2009-06-26 2010-06-24 Novel fumarate salts of a histamine h3 receptor antagonist

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20120039555A true KR20120039555A (ko) 2012-04-25
KR101804749B1 KR101804749B1 (ko) 2017-12-05

Family

ID=43386878

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020117030933A KR101804749B1 (ko) 2009-06-26 2010-06-24 히스타민 ｈ3 수용체 길항제의 신규 푸마레이트 염

Country Status (25)

Country Link
US (1) US8664245B2 (ko)
EP (1) EP2445899B1 (ko)
JP (1) JP6053519B2 (ko)
KR (1) KR101804749B1 (ko)
CN (1) CN102803247B (ko)
AR (1) AR077223A1 (ko)
AU (1) AU2010264422B2 (ko)
BR (1) BRPI1011258A2 (ko)
CA (1) CA2766154C (ko)
CO (1) CO6480943A2 (ko)
DO (1) DOP2011000398A (ko)
ES (1) ES2587064T3 (ko)
IL (1) IL216924A0 (ko)
MA (1) MA33378B1 (ko)
MX (1) MX2011012824A (ko)
NZ (1) NZ597219A (ko)
PE (1) PE20121403A1 (ko)
PL (1) PL2445899T3 (ko)
RU (1) RU2537847C2 (ko)
SG (1) SG176645A1 (ko)
TN (1) TN2011000620A1 (ko)
TW (1) TWI462915B (ko)
UY (1) UY32738A (ko)
WO (1) WO2010151611A1 (ko)
ZA (1) ZA201108838B (ko)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AR080374A1 (es) 2010-03-05 2012-04-04 Sanofi Aventis Procedimiento para la preparcion de 2-(ciclohexilmetil)-n-(2-((2s)-1-metilpirrolidin-2-il) etil)- 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-7- sulfonamida
WO2013151982A1 (en) 2012-04-03 2013-10-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds useful in treating pruritus, and methods for identifying such compounds
EP2647377A1 (en) 2012-04-06 2013-10-09 Sanofi Use of an h3 receptor antagonist for the treatment of alzheimer's disease
WO2014012859A1 (en) * 2012-07-19 2014-01-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Fumaric acid salt of 9-[4-(3-chloro-2-fluoro-phenylamino)-7-methoxy- chinazolin-6-yloxy]-1,4-diaza-spiro[5.5]undecan-5-one, its use as medicament and the preparation thereof
SG11201601306QA (en) * 2013-09-09 2016-03-30 Sanofi Sa An h3 receptor antagonist combined with a cholinesterase inhibitor for use in the treatment of alzheimer's disease

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4228170A (en) 1979-08-30 1980-10-14 Smithkline Corporation 7- and/or 8-Sulfur substituted 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline compounds
EP0306375A1 (fr) 1987-08-07 1989-03-08 Synthelabo Dérivés de[(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, leur préparation et leur application en thérapeutique
IL89156A (en) 1988-07-12 1993-05-13 Synthelabo Derivatives of 2-((4-piperidinyl) methyl)- 1,2,3,4- tetrahydroisoquinoline, their preparation and their application in therapeutics
SK1212002A3 (en) 1999-07-29 2002-11-06 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Isoquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing the same, and a process for the preparation of the active substance
US6825198B2 (en) * 2001-06-21 2004-11-30 Pfizer Inc 5-HT receptor ligands and uses thereof
CA2469967A1 (en) 2001-12-26 2003-07-10 Bayer Healthcare Ag Urea derivatives as vr1- antagonists
US7790231B2 (en) 2003-07-10 2010-09-07 Brewer Science Inc. Automated process and apparatus for planarization of topographical surfaces
FR2870846B1 (fr) * 2004-05-25 2006-08-04 Sanofi Synthelabo Derives de tetrahydroisoquinolylsulfonamides, leur preparation et leur utilisation en therapeutique
US7790720B2 (en) * 2005-03-31 2010-09-07 Ucb Pharma, S.A. Compounds comprising an oxazole or thiazole moiety, processes for making them, and their uses
AU2007227681A1 (en) * 2006-03-15 2007-09-27 Wyeth N-substituted-azacyclylamines as histamine-3 antagonists
PE20081152A1 (es) * 2006-10-06 2008-08-10 Wyeth Corp Azaciclilaminas n-sustituidas como antagonistas de histamina-3
WO2008144305A1 (en) * 2007-05-18 2008-11-27 Janssen Pharmaceutica N.V. Diaryl-substituted tetrahydroisoquinolines as histamine h3 receptor and serotonin transporter modulators
AR067549A1 (es) * 2007-07-16 2009-10-14 Wyeth Corp Compuesto de oxazol,tiazol e imidazol, composicion farmaceutica que lo comprende , proceso para la preparacion del compuesto , uso del compuesto y metodos para la inhibicion del receptor h3 y para el tratamiento de un trastorno cognitivo relacionado con o afectado por el receptor de histamina -3 (h3

Also Published As

Publication number Publication date
ES2587064T3 (es) 2016-10-20
JP2012531424A (ja) 2012-12-10
RU2012102671A (ru) 2013-08-10
PE20121403A1 (es) 2012-11-02
MX2011012824A (es) 2012-01-27
CO6480943A2 (es) 2012-07-16
KR101804749B1 (ko) 2017-12-05
TW201103911A (en) 2011-02-01
BRPI1011258A2 (pt) 2016-03-22
CA2766154A1 (en) 2010-12-29
NZ597219A (en) 2013-05-31
CN102803247A (zh) 2012-11-28
AR077223A1 (es) 2011-08-10
ZA201108838B (en) 2012-08-29
CA2766154C (en) 2015-04-07
DOP2011000398A (es) 2012-01-31
AU2010264422B2 (en) 2014-12-18
RU2537847C2 (ru) 2015-01-10
EP2445899B1 (en) 2016-05-11
EP2445899A1 (en) 2012-05-02
US8664245B2 (en) 2014-03-04
JP6053519B2 (ja) 2016-12-27
US20120149728A1 (en) 2012-06-14
SG176645A1 (en) 2012-01-30
PL2445899T3 (pl) 2017-08-31
WO2010151611A1 (en) 2010-12-29
IL216924A0 (en) 2012-03-01
AU2010264422A1 (en) 2012-02-02
TWI462915B (zh) 2014-12-01
MA33378B1 (fr) 2012-06-01
UY32738A (es) 2011-01-31
CN102803247B (zh) 2014-11-05
TN2011000620A1 (en) 2013-05-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US10927141B2 (en) Salts and crystal forms of GABAA positive allosteric modulator
JP2015107996A (ja) ３−（２，６−ジクロロ−３，５−ジメトキシ−フェニル）−１−｛６−［４−（４−エチル−ピペラジン−１−イル）−フェニルアミノ］−ピリミジン−４−イル｝−１−メチル−尿素の結晶形態およびその塩
EP2603503A1 (en) Dabigatran etexilate bismesylate salt, solid state forms and process for preparation thereof
KR101804749B1 (ko) 히스타민 ｈ3 수용체 길항제의 신규 푸마레이트 염
TW201920196A (zh) 作為vanin抑制劑之雜芳族化合物
RU2343152C2 (ru) Замещенные дикетопиперазины и их использование в качестве антагонистов окситоцина
US20230279017A1 (en) Salt and solid forms of tabernanthalog
OA16618A (en) Novel fumarate salts of a histamine H3 receptor antagonist.
WO2022166774A1 (zh) 3-羟基-5-孕烷-20-酮衍生物的晶型及其制备方法和用途
AU2018298154A1 (en) Salt and polymorph of benzopyrimidinone compound and pharmaceutical composition and use thereof
JP6078153B2 (ja) チアンジンアミド誘導体、並びにその医薬組成物及び使用
US20240034718A1 (en) Salts and solid forms of (r)-1-(5-methoxy-1h-indol-1-yl)-n,n-dimethylpropan-2-amine
WO2022048620A1 (en) Polymorphs of crystalline forms of 3, 10-dimethoxy-5, 8, 13, 13a-tetrahydro-6h-isoquinolino [3, 2-a] isoquinolin-9-yl 3-fluorobenzenesulfonate and salts thereof
WO2021233427A1 (zh) 并环化合物及其制备方法、药物组合物和应用
US8710078B2 (en) Crystalline solvates of 6-(piperidin-4-yloxy)-2H-isoquinolin-1-one hydrochloride
JP2018016572A (ja) Ｎ−ピリダジン−３−イルスルホンアミド誘導体
JP2023513712A (ja) エラフィブラノールの多形体
EA044843B1 (ru) Кристаллическая форма ингибитора plk4
CN112851640A (zh) 嘧啶苯甲酰胺化合物的硫酸盐及其用途
WO2023160672A1 (en) Compounds and compositions for treating conditions associated with lpa receptor activity
WO2024040267A2 (en) Direct synthesis of n-(3-substituted-chroman-4-yl)-7h- pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amines and derivatives thereof
CN113631554A (zh) 苯并噻唑化合物的药用盐、多晶型物及其制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right