CN102803247A - 组胺h3受体拮抗剂的新颖富马酸盐 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺的富马酸盐、其药物组合物、其制备方法及其使用方法。

Description

组胺H3受体拮抗剂的新颖富马酸盐
技术领域
本发明涉及2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺的新颖富马酸盐形式及其药物组合物。本发明还涉及这些盐形式和药物组合物的制备方法及其在预防和治疗与组胺H3受体相关的疾病中的用途。
背景技术
组胺H3受体见于中枢和外周神经系统。施用组胺H3受体配体可影响大脑和外周中组胺的水平或神经递质的分泌，因此可用于治疗几种疾病，所述疾病包括阿尔茨海默病和其它痴呆症、肥胖症、中枢神经系统疾病例如警醒症和睡眠障碍、发作性睡病、帕金森病、注意力缺陷伴多动症、记忆和学习障碍、癫痫症、精神分裂症、中度认知障碍、忧郁症、焦虑症、心血管疾病和胃肠疾病。
例如，文献中的多项研究已证实，组胺H3受体拮抗剂在啮齿类模型中具有认知增强性质(参见例如Giovannini et al.，Behav.Brain Res.，104，147-155(1999))。这些报道还指出，拮抗剂和/或反向激动剂可用于治疗神经疾病例如阿尔茨海默病和相关神经变性疾病中的认知缺损。阿尔茨海默病是老年痴呆症的最常见原因且特征通常在于一种或多种症状例如记忆丧失、意识混乱、易怒性和攻击性、情绪波动、语无伦次、长期记忆丧失、患者的退隐及运动控制的丧失。
具有式(I)结构的2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺：
Figure BDA0000124950550000011
是一种具有反向激动剂性质的强效组胺H3受体拮抗剂。2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺的制备、物理性质和有益的药理学性质参见例如WO2005/118547(还有US2007/0105834)。WO2005/118547披露2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺呈游离碱形式(所述游离碱为粘性油状物)或草酸盐形式(所述草酸盐具有低的结晶性和热稳定性)。
尽管已知盐形式的制备可能改善药物活性化合物的物理或药学性质，但在对盐形式进行实际制备和表征前不可能预测哪些盐形式可具有针对特定目的的优点。具体地，这些优点可包括但不限于盐的以下物理形式，所述物理形式提供较好的加工性、溶解性或存放稳定性，但不限于此。其它优点还可包括生物学性质例如改善的生物利用度、减少的胃肠道不良反应(例如对胃肠道的刺激、化合物的部分降解等)或药物向所需靶标位点的较好递送能力等。
因此，本发明提供2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺的富马酸盐，所述富马酸盐显示出的有利性质将所述富马酸盐与呈碱形式的2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺本身区别开来且使所述富马酸盐好于本领域已知的2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺的其它盐形式。
另外，2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺的富马酸氢盐一水合物的结晶性和稳定性使该固态作为药物是预料不到且特别有用的。
发明内容
因此，本发明涉及2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺的富马酸盐。本发明还涉及2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺的富马酸盐的新颖结晶形式。
本发明一个方面是由结构式(II)所示的2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺的富马酸氢盐一水合物(本申请称为「富马酸氢盐一水合物」)：
本发明另一个方面是由结构式(III)所示的2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺的富马酸氢盐(本申请称为「富马酸氢盐」)：
Figure BDA0000124950550000032
本发明另一个方面是由结构式(IV)所示的2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺的单富马酸盐(本申请称为「单富马酸盐」)：
Figure BDA0000124950550000033
本发明另一个方面是由结构式(V)所示的2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺的半富马酸盐二水合物(本申请称为「半富马酸盐二水合物」)：
Figure BDA0000124950550000034
本发明另一个方面是由结构式(VI)所示的2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺的半富马酸盐(本申请称为「半富马酸盐」)：
Figure BDA0000124950550000041
本发明另一个方面是包含一种或多种本发明化合物和药用载体的药物组合物。
本发明另一个方面是如下制备的药物组合物：对一种或多种本发明化合物与一种或多种药用载体进行配制。
本发明另一个方面是制备2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺的药物组合物的方法，所述方法包括对一种或多种本发明化合物与一种或多种药用稀释剂进行配制。
本发明另一个方面是治疗病症的方法，在所述病症中组胺H3受体拮抗剂提供治疗益处。
结合以下附图和详细描述对本发明进行更充分的说明。
附图说明
图1为本发明结晶2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物的X射线粉末衍射图。
图2为本发明2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物的傅立叶变换红外(FTIR)谱图。
图3为本发明2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物的差示扫描量热法-热重分析和质谱((DSC-TGA-MS)热谱图。
图4为本发明结晶2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐的X射线粉末衍射图。
图5为本发明结晶2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺单富马酸盐的X射线粉末衍射图。
图6为本发明2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物、2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺单富马酸盐和2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富马酸盐二水合物的DSC-TGA热谱图的迭加图。
图7为本发明结晶2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富马酸盐和结晶2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富马酸盐二水合物的X射线粉末衍射图的迭加图。
图8为本发明2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐和相应的2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物的动态蒸汽吸附(DVS)水吸附曲线图。
图9为本发明2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富马酸盐二水合物和相应的2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富马酸盐的DVS吸湿曲线。
具体实施方式
定义和缩写
除非另有说明，上文及本发明说明书通篇中使用的以下缩写应该被理解为具有以下含义：
DMF     N，N-二甲基甲酰胺
ETOH    乙醇
g       克
HPLC    高效液相色谱
mg      毫克
mL      毫升
μL     微升
MTBE    叔丁基甲基醚
NMR     核磁共振
RH      相对湿度
在上文及本发明说明书通篇中，本申请所用的各种术语应该具有本领域一般接受的含义。更具体地，除非另有说明，以下术语应该被理解为具有以下含义：
本申请所用的术语「富马酸氢盐一水合物」意在描述2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺的富马酸氢盐一水合物，其特征可用本申请所述的区别性数据来定义。代表性数据参见图1、2、3和8。2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺的富马酸氢盐一水合物也称为2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐水合物和2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物。
本申请所用的术语「富马酸氢盐」意在描述2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺的富马酸氢盐，其特征可用本申请所述的区别性数据来定义。代表性数据参见图4和8。2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺的富马酸氢盐也称为2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐、无水2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐和2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺无水富马酸氢盐。
本申请所用的术语「单富马酸盐」意在描述2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺的单富马酸盐，其特征可用本申请所述的区别性数据来定义。代表性数据参见图5和6。2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺的单富马酸盐也称为2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺单富马酸盐。
本申请所用的术语「半富马酸盐」意在描述2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺的半富马酸盐，其特征可用本申请所述的区别性数据来定义。代表性数据参见图6、7和9。2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺的半富马酸盐也称为2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富马酸盐、2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺无水半富马酸盐和无水2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富马酸盐。
本申请所用的术语「半富马酸盐二水合物」意在描述2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺的半富马酸盐二水合物，其特征可用本申请所述的区别性数据来定义。代表性数据参见图6、7和9。2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺的半富马酸盐二水合物也称为2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富马酸盐二水合物。
本申请所用的术语「本发明化合物」意在描述2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物、2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐、2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺单富马酸盐、2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富马酸盐和2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富马酸盐二水合物。
「治疗」是指缓解或部分缓解症状、暂时或永久消除症状的原因或减慢所述疾病或障碍的症状出现。本发明化合物和组合物可用于治疗病症，在所述病症中组胺H3受体拮抗剂提供治疗益处。例如，对阿尔茨海默病的治疗可包括逆转疾病进程、改善记忆和/或认知及减慢记忆和/或认知的丧失。
「患者」包括人类和其它哺乳动物。
「药物有效量」意在描述化合物、组合物、药物或其它活性成份可有效产生所需疗效的量。
本发明提供制备具有结构式(II)的2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物的方法，所述方法包括以下步骤：在高温或环境温度使溶于合适溶剂或溶剂混合物的2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺与任选溶于溶剂或溶剂混合物的富马酸接触，并分离出沉淀的固体，例如通过过滤或除去溶剂。在一个实施方案中，每摩尔2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺与约2摩尔富马酸反应。在另一个实施方案中，每摩尔2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺与超过2摩尔富马酸反应。
溶解2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺以形成盐的合适溶剂包括醇类，例如甲醇、乙醇、1-或2-丙醇、丁醇的异构醇、戊醇的异构醇和己醇的异构醇(例如2-甲基-4-戊醇)；酮类，例如丙酮；醚类，例如四氢呋喃和二噁烷；乙酸酯类，例如乙酸乙酯；有机酸类，例如乙酸；酰胺类，例如N-甲基吡咯烷酮；腈类，例如乙腈；及它们的混合物，包括含水混合物。
本发明还提供制备2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物的方法，所述方法包括使2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐与水接触。
本发明另一个方面是制备2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物的方法，所述方法包括在约环境温度将2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐暴露于高于约10％的相对湿度，其中环境温度的范围为20至25℃。
本发明一个具体方面是呈结晶形式的2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物。本说明书中描述的2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物的结晶形式被称为2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物形式I。在本发明一个方面，2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物的结晶形式所显示的X射线衍射图包括位于约5.31、5.84、7.00和8.67°2θ的峰。
本发明另一个具体方面是制备呈结晶形式的2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物的方法。
为了得到呈结晶形式的2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物，将2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺与任选溶于溶剂或溶剂混合物的富马酸一起溶于合适的溶剂或溶剂混合物，所述合适的溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、丙酮和水，并分离出沉淀的固体，例如通过过滤或经由真空干燥而除去溶剂。在一个实施方案中，每摩尔2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺与1摩尔富马酸反应。在另一个实施方案中，每摩尔2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺与2摩尔富马酸反应。
为了较好地控制结晶过程，可提供引发结晶的步骤，所述步骤如下进行：反应介质用少量如上所述先前得到的呈结晶形式的2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物进行种晶。为了进行种晶，相对于待反应的呈碱形式的2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺的总量，可使用例如重量百分比为0.05％至5％的2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物。例如，相对于待反应的呈碱形式的2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺的总量，可使用重量百分比为约0.1％的2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物。
本发明另一个方面是2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐。该富马酸氢盐特别可用于制备富马酸氢盐一水合物。
本发明一个具体方面是呈结晶形式的2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐。本说明书中描述的2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐的结晶形式被称为2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐形式I。在本发明一个方面，2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐的结晶形式所显示的X射线衍射图包括位于约5.21、5.67、7.06和11.34°2θ的峰。
本发明还提供制备2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐的方法，所述方法包括对2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物进行脱水。
本发明一个方面是制备2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐的方法，所述方法包括在约环境温度将2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物暴露于低的相对湿度例如低于约10％的相对湿度2小时或更多小时，其中环境温度的范围为20至25℃。
本发明另一个方面是制备2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐的方法，所述方法包括将2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物加热至高于约75℃。
本发明另一个方面是制备2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐的方法，所述方法包括在低的相对湿度例如低于约10％的相对湿度将2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物加热至高于室温例如高于约40℃。
本发明另一个方面是2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺单富马酸盐。本发明一个具体方面是呈结晶形式的2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺单富马酸盐。本说明书中描述的2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺单富马酸盐的结晶形式被称为2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺单富马酸盐形式I。在本发明一个方面，2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺单富马酸盐的结晶形式所显示的X射线衍射图包括位于约3.37、6.70、13.36、14.83、15.88和17.65°2θ的峰。
本发明还提供制备2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺单富马酸盐的方法，所述方法包括在高温或环境温度使溶于合适溶剂或溶剂混合物的2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺与1当量任选溶于溶剂或溶剂混合物的富马酸接触，并分离出沉淀的富马酸氢盐一水合物固体，例如通过过滤或除去溶剂。对母液进行连续结晶(successive crystallization)后，可得到单富马酸盐。
溶解2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺以形成单富马酸盐的合适溶剂包括醇类，例如甲醇、乙醇、1-或2-丙醇、丁醇的异构醇、戊醇的异构醇和己醇的异构醇(例如2-甲基-4-戊醇)；酮类，例如丙酮；醚类，例如四氢呋喃和二噁烷；乙酸酯类，例如乙酸乙酯；有机酸类，例如乙酸；酰胺类，例如N-甲基吡咯烷酮；腈类，例如乙腈；及它们的混合物，包括含水混合物。
本发明另一个方面是2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富马酸盐。本发明一个具体方面是呈结晶形式的2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富马酸盐。本说明书中描述的2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富马酸盐的结晶形式被称为2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富马酸盐形式I。在本发明一个方面，2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富马酸盐的结晶形式所显示的X射线衍射图包括位于约3.61、7.22、7.96、8.21、9.01、10.82和15.66°2θ的峰。
本发明还提供制备2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富马酸盐的方法，所述方法包括以下步骤：在高温或环境温度使溶于合适溶剂或溶剂混合物的2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺与任选溶于溶剂或溶剂混合物的富马酸接触，分离出沉淀的固体，例如通过过滤或除去溶剂，并干燥。对母液进行连续结晶后，可得到半富马酸盐。
溶解2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺以形成半富马酸盐的合适溶剂包括醇类，例如甲醇、乙醇、1-或2-丙醇、丁醇的异构醇、戊醇的异构醇和己醇的异构醇(例如2-甲基-4-戊醇)；酮类，例如丙酮；醚类，例如四氢呋喃和二噁烷；乙酸酯类，例如乙酸乙酯；有机酸类，例如乙酸；酰胺类，例如N-甲基吡咯烷酮；腈类，例如乙腈；及它们的混合物，包括含水混合物。
本发明还提供制备2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富马酸盐的方法，所述方法包括对2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富马酸盐二水合物进行脱水。
本发明一个方面是制备2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富马酸盐的方法，所述方法包括将2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富马酸盐二水合物暴露于低的相对湿度例如低于约10％的相对湿度2小时或更多小时。
本发明另一个方面是制备2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富马酸盐的方法，所述方法包括将2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富马酸盐二水合物加热至高于约环境温度，其中环境温度的范围为约20至约25℃。
本发明另一个方面是制备2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富马酸盐的方法，所述方法包括在低的相对湿度例如低于约19％的相对湿度将2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富马酸盐二水合物加热至高于室温例如高于约40℃。
本发明另一个方面是2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富马酸盐二水合物。本发明一个具体方面是呈结晶形式的2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富马酸盐二水合物。本说明书中描述的2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富马酸盐二水合物的结晶形式被称为2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富马酸盐二水合物形式I。在本发明一个方面，2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富马酸盐二水合物的结晶形式所显示的X射线衍射图包括位于约3.49、6.93、8.46、10.34、13.25、13.75和15.40°2θ的峰。
本发明还提供制备2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富马酸盐二水合物的方法，所述方法包括使2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富马酸盐与水接触。
本发明另一个方面是制备2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富马酸盐二水合物的方法，所述方法包括在约环境温度将2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富马酸盐暴露于高于约20％的相对湿度，其中环境温度的范围为20至25℃。
本发明提供含有2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物及药用载体的药物组合物。在本发明一个方面，所述药物组合物包含结晶2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物及药用载体。
本发明还提供含有2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐及药用载体的药物组合物。在本发明一个方面，所述药物组合物包含结晶2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐及药用载体。
本发明还提供含有2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺单富马酸盐及药用载体的药物组合物。在本发明一个方面，所述药物组合物包含结晶2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺单富马酸盐及药用载体。
本发明还提供含有2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富马酸盐及药用载体的药物组合物。在本发明一个方面，所述药物组合物包含结晶2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富马酸盐及药用载体。
本发明还提供含有2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富马酸盐二水合物及药用载体的药物组合物。在本发明一个方面，所述药物组合物包含结晶2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富马酸盐二水合物及药用载体。
本发明另一个方面是通过对富马酸氢盐一水合物与一种或多种药用载体进行配制而制备的药物组合物。
本发明另一个方面是通过对富马酸氢盐与一种或多种药用载体进行配制而制备的药物组合物。
本发明另一个方面是通过对单富马酸盐与一种或多种药用载体进行配制而制备的药物组合物。
本发明另一个方面是通过对半富马酸盐与一种或多种药用载体进行配制而制备的药物组合物。
本发明另一个方面是通过对半富马酸盐二水合物与一种或多种药用载体进行配制而制备的药物组合物。
本发明还提供制备药物组合物的方法，所述方法包括对富马酸氢盐一水合物与一种或多种药用稀释剂进行配制。
本发明还提供制备药物组合物的方法，所述方法包括对富马酸氢盐与一种或多种药用稀释剂进行配制。
本发明还提供制备药物组合物的方法，所述方法包括对单富马酸盐与一种或多种药用稀释剂进行配制。
本发明还提供制备药物组合物的方法，所述方法包括对半富马酸盐与一种或多种药用稀释剂进行配制。
本发明还提供制备药物组合物的方法，所述方法包括对半富马酸盐二水合物与一种或多种药用稀释剂进行配制。
本发明化合物可以药用剂型，通过局部或全身给药方式施用于人和其它哺乳动物，包括口服、吸入、直肠、鼻腔、口腔、舌下、阴道、结肠、注射(包括皮下、肌内、静脉、皮内、鞘内和硬膜外)、脑池内及腹膜内给药。应该理解，首选的途径可随受药者的生理状况而改变。
「药用剂型」系指本发明化合物的剂型，包括例如片剂、糖衣丸、粉剂、酏剂、糖浆、包括混悬液在内的液体制剂、喷雾剂、吸入片剂、锭剂、乳液、溶液、颗粒、胶囊和栓剂及用于注射的液体制剂，包括脂质体制剂。其技术和配方通常可在Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，PA，latest edition中找到。
本发明一个首选的方面提供一种以药物组合物形式给药的本发明化合物。
取决于给药方式和剂型，药用载体包括至少一种以下的助剂：药用载体、稀释剂、包衣、佐剂、赋形剂或媒介，例如防腐剂、填充剂、崩散剂、润湿剂、乳化剂、稳定剂、混悬剂、等渗剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、着色剂、抗菌剂、抗真菌剂、其它治疗剂、润滑剂、吸附延缓或促进剂、及分配剂。
代表性的混悬剂包括乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇酯和失水山梨糖醇酯、微晶纤维素，偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶，或这些物质的混合物。
代表性的预防微生物作用的抗菌剂和抗真菌剂包括对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等。
代表性的等渗剂包括糖、氯化钠等。
代表性的用于延缓吸收的吸附延缓剂包括单硬脂酸铝和明胶。
代表性的用于增加吸收的吸附促进剂包括二甲基亚砜和相关类似物。
代表性的稀释剂、溶剂、媒介、增溶剂、稳定剂、乳化剂和乳液稳定剂包括水、氯仿、蔗糖、乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、四氢糠醇、苯甲酸苯甲酯、多元醇、丙二醇、1，3-丁二醇、甘油、聚乙二醇、二甲基甲酰胺、
Figure BDA0000124950550000151
60，
Figure BDA0000124950550000152
60，鲸蜡硬脂醇、肉豆蔻醇、单硬脂酸甘油酯和月桂烷基硫酸钠、失水山梨糖醇脂肪酸酯、植物油(如棉籽油、花生油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)及可注射的有机酯如油酸乙酯等，或这些助剂的合适混合物。
代表性的赋形剂包括乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸二钙。
代表性的崩散剂包括淀粉、藻酸及某些络合硅酸盐类。
代表性的润滑剂包括硬脂酸镁、月桂基硫酸钠、滑石粉及高分子量聚乙二醇。
适合于口服的本发明药物组合可制成独立的单元如固体剂型，例如每剂含有预定剂量活性成份的胶囊、扁囊剂或片剂，或粉末或颗粒；也可制成液体剂型如溶液或水基或非水基混悬液，或者水包油乳液或油包水乳液。活性成份也可制成大丸剂、药糖剂或糊剂。
「固体剂型」意为本发明化合物的剂型是固态，例如胶囊、片剂、丸剂、粉末、糖衣丸或颗粒。在这种固体剂型中，本发明化合物与至少一种常用的惰性赋形剂(或载体)混合，例如柠檬酸钠或磷酸二钙或：(a)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，(b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐类、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶，(c)保湿剂，例如甘油，(d)崩散剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯粉或木薯淀粉、藻酸、某些络合的硅酸盐类和碳酸钠，(e)溶液阻滞剂，例如石蜡，(f)吸收促进剂，例如季铵化合物，(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，(h)吸附剂，例如高岭土和膨润土，(i)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，(j)遮光剂，(k)缓冲剂及可在肠道某一部分以缓释方式释放本发明化合物的药物。
片剂可以压制或模制的方式制备，还可任选地含有一种或多种辅助成份。压制片剂可通过将活性成份以散粒形式如粉末或颗粒，任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂混合，再在合适的机器中压制而成。赋形剂如乳糖、柠檬酸钠、碳酸钙、磷酸二钙，崩散剂如淀粉、藻酸及某些与硬脂酸镁、月桂基硫酸钠及滑石粉等润滑剂相结合的复杂硅酸盐类都可以使用。用惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物可在合适的机器中模制而制成模制片剂。片剂可任选地加包层或刻记号，也可配制成使所含活性成份得以缓慢地或控制性释放。
固体药物组合物也可作为软胶囊和硬胶囊的填充剂，以乳糖、牛奶糖及高分子量聚乙二醇等作为赋形剂。
如果需要并为了更均匀的分布，化合物可用微胶囊密封或附着于一种缓释或靶向给药体系，例如生物兼容的、可生物降解的聚合物基质(如聚d，l-乙丙交酯)、脂质体和微球体并通过一种被称为皮下或肌内贮库的技术进行皮下注射或肌内注射，使该化合物在2周或更长时间内得以持续地缓释。该化合物可以各种方式灭菌，例如，通过除菌过滤器过滤，或将除菌剂加入无菌固体药物组合物，在使用前再溶于无菌水或其它无菌注射介质。
「液体剂型」是指欲给患者服用的活性化合物是处于液态，例如药用浊液、溶液、混悬液、糖浆剂和酏剂。除活性化合物之外，液体剂型可含有本领域中常用的惰性稀释剂，例如溶剂、增溶剂和乳化剂等。
当使用水基混悬液时，它们可含有乳化剂或促进混悬的试剂。
适合于局部给药的药物组合是指以适合于患者局部使用的形式而存在的药剂。可将此药剂配制成本领域内众所周知的局部使用的软膏、油膏、粉剂、喷雾剂和吸入剂、凝胶剂(水基或醇基)、乳膏；或者，加入一种基质以贴片形式敷用，使得化合物可经由皮肤障碍控制性释放。当配制成软膏时，活性成份可与石蜡或水溶性软膏基质一起使用。或者，活性成份可以水包油乳膏基质配制成乳膏。适合于眼睛局部给药的药剂包括滴眼剂，其中活性成份系溶解或混悬于一种合适的载体中，尤其是适合于该活性成份的水溶性溶剂。适合于在口腔内局部给药的药剂包括调味基质中含有活性成份的锭剂，该基质通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶；还包括惰性基质中含有活性成份的芳香锭剂，该惰性基质的例子为明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶；还包括在合适液体载体中含有活性成份的漱口剂。
乳液状药物组合的油相可以已知的方式由已知的成份组成。虽然该油相可仅由一种乳化剂组成，但它最好含有由至少一种乳化剂与一种脂肪或油、或与脂肪和油两者所组成的混合物。在一项首选的实施例中，一种亲水乳化剂与一种作为稳定剂的亲脂乳化剂一起使用。该乳化剂单独或与稳定剂一起构成乳化蜡，与油和脂肪一起则构成乳化软膏基质，后者形成乳膏药剂的油性分散相。
如果需要，乳膏基质的水相可包括例如至少30％w/w的多元醇，即含有两个或两个以上羟基的醇，例如丙二醇、丁二醇-1，3、甘露醇、山梨糖醇、甘油和聚乙二醇(包括PEG 400)及其混合物。可取的是，局部应用的药剂应含有一种促进吸收或促进活性成份穿透皮肤或其它受影响部位的化合物。
适合于某药物组合的油类或脂肪的选择是基于能否得到所需的性质。因此，首选的乳膏应是非油脂、不着色及容易洗去的产品并具有合适的稠度以避免从软管或其它容器中渗漏出来。直链或支链、一元或二元的烷基酯如豆蔻酸二异丙酯、油酸癸酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸丁酯、棕榈酸2-乙基己酯或被称为鲸腊硬脂醇乙基己酸酯(Crodamol CAP)的支链酯混合物均可使用。取决于所需的性质，这些助剂可单独使用或结合使用。或者，也可使用高熔点脂质如白色软石蜡和/或液体石蜡或其它矿物油。
适合于直肠或阴道给药的药物组合，是指以适合于患者经由直肠或阴道使用的形式而存在的药剂并且含有至少一种本发明化合物。栓剂是这类药剂的一种首选形式，可将本发明化合物与合适的无刺激性赋形剂或载体如可可脂、聚乙二醇或某种栓剂用蜡混合的方式来制备。这些赋形剂或载体在常温下是固体但在体温下成为液体，因此可在直肠或阴道腔中融化并释放活性组份。
以注射方式给药的药物组合物可经由肌肉、静脉内、腹膜内和/或皮下进行注射。本发明药物组合可配制在液体溶液中，尤其是生理上兼容的缓冲液如Hank溶液或Ringer溶液中。另外，该药物组合可配制成固态并在使用前再重新溶解或混悬。冻干形式也包括在内。此药剂是无菌的，且包括乳液、混悬液、水基与非水基注射液，可含有混悬剂和增稠剂及抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂及使该药剂与预期受药者的血液等渗并调节至合适pH值的溶质。
适合于经鼻腔或吸入途径给药的本发明药物组合物，是指以适合于患者经鼻腔或吸入途径使用的形式而存在的药物组合。此药物组合可含有粉末状载体，其粒径为例如1至500微米的范围(包括20和500微米之间的范围，以5微米为增量，例如30微米、35微米等)。其载体为液体的合适药物组合，例如作为鼻腔喷剂或滴剂而给药的药物组合，包括活性成份的水溶液或油溶液。适合于以气雾剂方式给药的药物组合可按照传统的方法制备并可与其它治疗剂一起给药。吸入疗法可很方便地通过定量吸入器或任何合适的粉末吸入器给药。
本发明药物组合物所含活性成份的实际剂量水平可以改变，以便确定活性成份的疗效量，使得患者对某种特定的药物组合物和给药方法产生理想的治疗反应。因此，为任何特定患者选择的剂量水平取决于各种因素，包括所希望的治疗作用、给药途径、所希望的治疗持续时间、疾病的病因和严重性、患者的病情、体重、性别、饮食和年龄、每种活性成份的类型和效能、吸收、代谢和/或排泄的速率及其它因素。
患者每日单次或分次服用的本发明化合物的日总剂量可以是，例如，每天按每公斤体重计约0.001至100mg/kg，首选的是0.01至10mg/kg。例如，一个成年人每日按每公斤体重计的吸入剂量通常是约0.01至约100mg/kg，更佳的是约0.01至约10mg/kg；每日按每公斤体重计的口服剂量是约0.01至100mg/kg，更佳的是约0.1至70mg/kg；尤佳的是0.5至10mg/kg；每日按每公斤体重计的静脉内给药剂量是约0.01至约50mg/kg，更佳的是0.01至10mg/kg。药物组合物中活性组份的百分比可以改变，但它仍应构成一定的比例，以得到某一合适的剂量。单位剂量药物组合物的含量可以是每日剂量的一部分，由若干单位剂量组成每日剂量。显然，几种形式的单位剂量可以几乎同时给药。为了得到理想的治疗效果，可以根据需要而尽量频繁地施用某一剂量。某些患者可能会对较高或较低的剂量迅速地作出反应，也可能会发现低得多的剂量已足以维持。对于另一些患者，可能有必要按照每个具体患者的生理要求，进行每日1至4剂的长期治疗。对于其它患者，将有必要规定每日不超过一剂或两剂。
该配方可用药剂学领域中众所周知的任何方法制备成单位剂量形式。这些方法包括将药物活性成份与构成一种或多种辅助成份的载体相结合的步骤。通常，这些药剂将活性组份与液体载体或磨得很细的固体载体或两者一起均匀和紧密地结合，然后，若有必要，使产品成形。
这些药剂可置于单位剂量或多剂量容器内，例如密封的安瓿剂和带胶塞的管形瓶并可在冻干(冷冻干燥)条件下贮存，只需在即将使用前加入无菌液状载体如注射用水。实时准备的注射溶液和混悬液可从前述的那类无菌粉末、颗粒和片剂制备。
本发明药物组合物首选的是包含有效量的本发明化合物。在确定有效量和剂量的时候，诊断师将会考虑多种因素，包括但不限于：哺乳动物物种、体型大小、年龄和整体健康状况；所涉及的特定疾病；疾病的程度或牵连或严重程度；单个患者对治疗的反应；给药模式；施用的制剂的生物利用度特征；选择的剂量；同时使用的其它药物及其它相关的情况。
本发明药物组合物可与其它非配伍禁忌的治疗和/或预防药物一起施用。
药物组合物的所有成份必须为药用。本申请所用的「药用」成份系指适合用于人和/或其它动物而无不应有的不良副作用(如毒性、刺激性和过敏反应)且具有合理的益处/风险比的成份。
本发明还涉及本发明药物组合物在医药中的用途。
2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺是一种强效的组胺H3受体拮抗剂，因此可用于治疗其中组胺H3受体拮抗剂提供治疗益处的病症。具体地，本发明化合物可用于治疗肥胖症、糖尿病、中枢神经系统疾病例如警醒症和睡眠障碍、发作性睡病、阿尔茨海默病和其它痴呆症、帕金森病、注意力缺陷伴多动症、记忆和学习障碍、癫痫症、精神分裂症、中度认知障碍、忧郁症和焦虑症。忧郁症和焦虑症的状态包括例如预期型焦虑症(手术前、牙科治疗前等)、由于酒精或药物依赖或戒断而引起的焦虑症、躁狂症、季节性情感障碍、偏头疼和恶心。本发明化合物还可用于治疗性功能障碍、眩晕和晕车。本发明化合物还可用于治疗心血管疾病和胃肠疾病。
本发明一个方面是对其中组胺H3受体拮抗剂提供治疗益处的病症进行治疗的方法，所述方法包括向需要所述治疗的患者施用药物有效量的选自以下的化合物或药物有效量的本发明药物组合物：2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物、2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐、2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺单富马酸盐、2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富马酸盐和2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富马酸盐二水合物。
本发明另一个方面是对其中组胺H3受体拮抗剂提供治疗益处的病症进行治疗的方法，所述方法包括向需要所述治疗的患者施用药物有效量的2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物。
在一个具体方面，本发明提供治疗中枢神经系统疾病的方法，所述方法包括向需要所述治疗的患者施用药物有效量的选自以下的化合物或药物有效量的本发明药物组合物：2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物、2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐、2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺单富马酸盐、2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富马酸盐和2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富马酸盐二水合物。
在另一个具体方面，本发明提供治疗中枢神经系统疾病的方法，所述方法包括向需要所述治疗的患者施用药物有效量的2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物。
本发明一个具体方面是治疗选自以下的疾病或障碍的方法：肥胖症、糖尿病、警醒症、睡眠障碍、发作性睡病、阿尔茨海默病、痴呆症、帕金森病、注意力缺陷伴多动症、记忆障碍、学习障碍、癫痫症、精神分裂症、中度认知障碍、忧郁症、焦虑症、性功能障碍、眩晕和晕车，所述方法包括向需要所述治疗的患者施用药物有效量的选自以下的化合物或药物有效量的本发明药物组合物：2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物、2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐、2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺单富马酸盐、2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富马酸盐和2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富马酸盐二水合物。
本发明另一个具体方面是治疗阿尔茨海默病的方法，所述方法包括向需要所述治疗的患者施用药物有效量的选自以下的化合物或药物有效量的本发明药物组合物：2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物、2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐、2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺单富马酸盐、2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富马酸盐和2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富马酸盐二水合物。
本发明另一个具体方面是治疗阿尔茨海默病的方法，所述方法包括向需要所述治疗的患者施用药物有效量的2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物。
本发明另一个方面是选自以下的化合物在制备用于治疗其中组胺H3受体拮抗剂提供治疗益处的病症的药品中的用途：2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物、2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐、2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺单富马酸盐、2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富马酸盐和2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富马酸盐二水合物。
本发明另一个方面是2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物、2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐、2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺单富马酸盐、2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富马酸盐和2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富马酸盐二水合物在对其中组胺H3受体拮抗剂提供治疗益处的病症进行治疗中的用途。
本发明另一个方面是2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物、2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐、2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺单富马酸盐、2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富马酸盐和2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富马酸盐二水合物在治疗选自以下的疾病或障碍中的用途：肥胖症、糖尿病、警醒症、睡眠障碍、发作性睡病、阿尔茨海默病、痴呆症、帕金森病、注意力缺陷伴多动症、记忆障碍、学习障碍、癫痫症、精神分裂症、中度认知障碍、忧郁症、焦虑症、性功能障碍、眩晕和晕车。
本发明化合物的制备和性质在以下实验部分中说明。适于本申请所述方法的2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺原料包括但不限于通过WO2005/118547中描述的方法来制备的2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺。
实施例1：2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物的制备
将2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺(318mg，0.756mmol)溶于甲醇(3mL)。加入富马酸溶液(29mg/3mL，2.1当量)。在室温对混合物进行真空干燥。将回收的固体溶于异丙醇(1mL)。加入1毫升乙酸乙酯并将溶液置于冰箱中。固体通过真空过滤来收集。
实施例2：2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物用种晶步骤进行制备
在用蒸汽浴进行加热的情况下将2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺(43.7g，104mmol)溶于95％乙醇(200mL)。加入富马酸(23.8g，203mmol，1.95当量)，其中烧瓶用95％乙醇(50mL)淋洗。混合物在涡旋下用蒸汽浴加热至接近沸腾直到所有富马酸溶解。将溶液从蒸汽浴中取出并在室温搅拌。当溶液的温度达到48℃时，其用先前分离到的2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物进行种晶。将混合物冷却，当达到27.7℃时，其大部分已发生析出(set up)。静置过周末后，将混合物在冰浴中冷却。收集固体并用冰冷的95％乙醇(175mL)洗涤。风干过夜后，将团块部分破碎，得到无色固体：58.4g(84％产率)。
富马酸氢盐一水合物用95％乙醇(350mL)重结晶，其中用先前分离到的2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物进行种晶并搅拌同时冷却至室温。混合物变得很稠，最后析出程度足以有效地使搅拌停止。在室温静置过夜后，将混合物在冰浴中冷却且固体通过过滤来收集。滤液用冰冷的95％乙醇(50mL)洗涤通过滤饼。然后滤饼用冰冷的乙醇(125mL)洗涤并风干过夜，得到所需产物，其为无色固体：49.84g(72％产率)。
实施例3：2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐的制备
将2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物(固体，50mg)在环境相对湿度以1.8℃/分钟的线性速率加热至80℃并保持50分钟，得到富马酸氢盐。
实施例4：2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺无水半富马酸盐的制备
将2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物(17.19g，25.7mmol)混悬于约225mL水。加入碳酸钾(15.3g，111mmol)且混合物用乙酸乙酯萃取。有机萃取物用水洗涤两次。再向第二洗涤液中加入5mL盐水以将乳液破坏。将液体真空浓缩。加入丙酮(约50mL)并将物质真空浓缩。将残余物溶于60mL丙酮并倾析到烧瓶中(2×20mL淋洗)。在搅拌下加入富马酸(2.98g，25.7mmol)的100mL丙酮溶液和20mL 95％乙醇。加完后，溶液变得永久浑浊并分离出澄清油状物。物质用蒸汽浴短暂加热至沸腾，然后加入约15mL 95％EtOH以溶解油状物。将物质在室温搅拌过夜。对沉淀的固体进行过滤并用含有10％乙醇(95％)的50mL丙酮洗涤。将滤饼在通风橱中风干约6小时，得到4.17g 2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物。
静置后，又有晶体在滤液中形成。收集晶体并用含有少量95％乙醇的丙酮洗涤，风干后，得到1.08g白色针状物。分离出的物质为2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富马酸盐。
实施例5：2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富马酸盐二水合物的制备
将2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺无水半富马酸盐(固体，10mg)在25℃和60％相对湿度放置2小时。2小时后，样品已完全转化成半富马酸盐二水合物。
实施例6：2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺单富马酸盐的制备
向2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺(6.7g，16mmol)中加入富马酸(1.86g，16mmol)。向混合物中加入DMF(10mL)和水(500μL)且固体通过用蒸汽浴进行加热来溶解。在用蒸汽浴进行加热的情况下逐渐加入乙酸异丙酯(30mL)。停止加热且物质呈油状物形式。滗出母液。向残余的油状物中加入约100mL MTBE，将其搅拌数小时直到混合物为均匀浆料。收集固体并用MTBE洗涤。得到固体并通过用布氏漏斗进行真空过滤来干燥。NMR显示富马酸与碱的比例为1.9∶1。将固体风干过夜。
又有物质从DMF/乙酸异丙酯母液中结晶出来。冷藏后，分离出更多物质，其为油状物。将混合物重新温热至室温以重新溶解大部分油状物。收集固体并用少量乙酸异丙酯洗涤。将洗涤液与母液合并。将固体风干过夜。得到0.95克。
又有物质从剩余的母液中结晶出来。收集固体并将滤饼风干1/2小时。得到0.7克。NMR显示富马酸与碱的比例为1∶1，这表明其为单富马酸盐。
本发明化合物通过以下分析方法来分析。
傅立叶变换红外光谱(FTIR)
傅立叶变换红外光谱使用与Nicolet Nic-Plan FT-IR显微镜连接的NicoletMagna-IR红外光谱仪55来得到。数据采集和参数设定通过Omnic 7.2软件来控制。将样品置于KBr片上并进行32次扫描(4000cm-1至400cm-1)。所用的光谱分辨率为4cm-1。
按照实施例2一般制备的化合物的FTIR谱图(参见图2)证实盐的形成并与2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物的化学结构一致。表1给出了2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物的特征性波数。存在于2800至2000cm-1区域内的多个强波带是由于质子化胺基团的倍频和组合伸缩振动而产生的，这与胺盐的形成一致。羧酸离子的C-O伸缩振动(1650-1550cm-1)特征可被认为与由富马酸形成的盐一致。
表1：2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物的特征性波数
  波数(cm-1+/-1cm-1)
  3436
  3243
  3049
  2930
  2851
  2656
  2587
  2504
  1698
  1647
  1634
  1580
  1449
  1332
  1302
  155
  983
差示扫描量热法-热重分析和质谱(DSC-TGA-MS)
对本发明化合物进行的热分析如下进行：在干燥氦气气氛(100mL/min)下使用TAInstruments Q-600型同步差示扫描量热法/热重分析仪(DSC-TGA)，其通过保持在200℃的毛细管而与Pfeiffer Quadstar质谱仪接界(DSC-TGA-MS)。DSC-TGA温度用铟标准品校正且MS用水蒸汽校正。质谱检测使用二次电子倍增器来进行。将化合物粉末转移到铝盘上(TA Instruments部件号为900793.901)。以10℃/分钟的线性加热速率得到热谱图。
对富马酸氢盐一水合物进行的热分析(图3)表明，在由环境温度加热至约100℃期间，失水为约3.3％。在这些条件下，失水后形成的无水相在113至123℃熔化。
图6是单富马酸盐、半富马酸盐二水合物和富马酸氢盐一水合物的热谱图(DSC-TGA)的迭加图。单富马酸盐的DSC显示，结晶相开始熔化的温度为129℃。与无水富马酸氢盐(熔化开始温度为113℃)和无水半富马酸盐(熔化开始温度为137℃)相比，单富马酸盐的熔化温度是独特的。
半富马酸盐二水合物的DSC显示出宽的伴有水放出的吸热，接着显示出始于113℃的熔化吸热(次要)和始于137℃的熔化吸热(主要)。与无水半富马酸盐相比，137℃熔化是独特的，而次要熔化吸热与就无水富马酸氢盐而观察到的熔化温度一致。
X射线粉末衍射(XRPD)
X射线粉末衍射用Siemens-Bruker D5000衍射仪进行，其中使用仲聚焦Bragg-Brentano(θ-2θ)型几何条件。将呈粉末形式的本发明化合物沉积在按照(510)结晶学取向来切割的单晶硅片上。由铜对阴极管(45kV/40mA)发射的铜Kα辐射用作X射线源，其中Cu Kβ辐射用反射束单色仪滤掉。闪烁计数器用于检测。使用0.6mm发散狭缝、0.6mm防散射狭缝、0.1mm单色仪狭缝及0.6mm检测器狭缝。除非另有说明，衍射图使用以下条件来得到：至少2.0至30.0°扫描(角°2θ)，1.0秒计数时间/步，步长0.02°，压力、温度和相对湿度为环境条件。高于环境的温度通过以0.03至0.06℃/秒的线性速率对样品进行加热来实现。
XRPD谱图(图1)证实，2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物为结晶。
基于XRPD图，与结晶富马酸氢盐一水合物相比，结晶无水富马酸氢盐(图4)具有独特的XRPD图。
图5为结晶单富马酸盐的XRPD图。数据表明，与富马酸氢盐、富马酸氢盐一水合物、半富马酸盐和半富马酸盐二水合物的晶体结构相比，单富马酸盐的晶体结构是独特的。
图7为结晶半富马酸盐和结晶半富马酸盐二水合物的XRPD图的迭加图。与富马酸氢盐一水合物、无水富马酸氢盐和单富马酸盐相比，半富马酸盐二水合物和相应的无水半富马酸盐的XRPD图在很大程度上是独特的。
本领域技术人员应该理解的是，样品高度的差异对峰位置可能稍有影响。因此，本申请所述的峰位置可变化正或负(+/-)0.15°2θ。相对强度可基于晶体大小和形态而变化。
表2给出了富马酸氢盐一水合物粉末X射线衍射图的特征性峰位置、d-间距和相对强度。
表2：富马酸氢盐一水合物的特征性XRPD峰位置和相对强度
具体地，位于5.31、5.84、7.00和8.67的峰(表达为°2θ+/-0.15°2θ)是富马酸氢盐一水合物的特征峰。
表3给出了富马酸氢盐粉末X射线衍射图的特征性峰位置、d-间距和相对强度。
表3：富马酸氢盐的特征性XRPD峰位置和相对强度
Figure BDA0000124950550000272
具体地，位于5.21、5.67、7.06和11.34的峰(表达为°2θ+/-0.15°2θ)是富马酸氢盐的特征峰。
表4给出了单富马酸盐粉末X射线衍射图的特征性峰位置、d-间距和相对强度。
表4：单富马酸盐的特征性XRPD峰位置和相对强度
Figure BDA0000124950550000281
具体地，位于3.37、6.70、13.36、14.83、15.88和17.65的峰(表达为°2θ+/-0.15°2θ)是单富马酸盐的特征峰。
表5给出了半富马酸盐粉末X射线衍射图的特征性峰位置、d-间距和相对强度。
表5：半富马酸盐的特征性XRPD峰位置和相对强度
具体地，位于3.61、7.22、7.96、8.21、9.01、10.82和15.66的峰(表达为°2θ+/-0.15°2θ)是半富马酸盐的特征峰。
表6给出了半富马酸盐二水合物粉末X射线衍射图的特征性峰位置、d-间距和相对强度。
表6：半富马酸盐二水合物的特征性XRPD峰位置和相对强度
具体地，位于3.49、6.93、8.46、10.34、13.25、13.75和15.40的峰(表达为°2θ+/-0.15°2θ)是半富马酸盐二水合物的特征峰。
动态蒸汽吸附
本发明化合物的水吸附图使用SMS Instruments DVS-Advantage型动态蒸汽吸附分析仪(DVS)来确定。相对湿度(RH)和重量使用标准品来校正。开始实验前，加载本发明相关化合物的粉末并在相对湿度为0％的条件下干燥3小时。RH分11步由0.1％步进至94.4％。在每步，当质量变化百分比历时5分钟间隔而小于0.01％(其中最小绝对平衡时间为15分钟且最大平衡时间为180分钟)时，认为样品重量是恒定的。
图8为富马酸氢盐一水合物和相应的富马酸氢盐的DVS图且数据示于表7。所述附图表明，富马酸氢盐一水合物在25℃在10％至94％RH是稳定的。
表7：富马酸氢盐一水合物和相应的富马酸氢盐的DVS数据
Figure BDA0000124950550000292
Figure BDA0000124950550000301
图9为半富马酸盐二水合物和相应的半富马酸盐的DVS图且数据示于表8。所述附图表明，半富马酸盐二水合物在25℃在19％至92％RH是稳定的。
表8：半富马酸盐二水合物和相应的半富马酸盐的DVS数据
Figure BDA0000124950550000302
稳定性测试
1.在60℃和环境相对湿度贮存2周
将约400mg富马酸氢盐一水合物称重到闪烁瓶中并置于设定在60℃的烘箱中。对样品的外观进行测试，然后用乙醇稀释至约1mg/mL并通过HPLC对相关物质和光学对映异构体进行分析。
在60℃贮存14天后，XRPD和DSC-TGA分析表明，富马酸氢盐一水合物在物理形式方面没有显示出可观察到的变化。富马酸氢盐一水合物在这些贮存条件下是物理稳定的。关于化学稳定性，富马酸氢盐一水合物是固态稳定的，其中杂质水平的提高是最低限度的且外观没有发生可观察到的变化。
2.在60℃/80％RH和环境RH贮存2周
玻璃干燥器用饱和KBr溶液在80℃烘箱中预平衡过夜以达到79.3％RH。将约400mg富马酸氢盐一水合物称重到闪烁瓶中并置于干燥器中，然后将干燥器密封以保持环境。对样品的外观进行测试，然后用乙醇稀释至约1mg/mL并通过HPLC对相关物质和光学对映异构体进行分析。
在60℃/80％RH贮存14天后，XRPD和DSC-TGA分析表明，富马酸氢盐一水合物在物理形式方面没有显示出可观察到的变化。富马酸氢盐一水合物在这些贮存条件下是物理稳定的。关于化学稳定性，富马酸氢盐一水合物是固态稳定的，其中杂质水平的提高是最低限度的且外观没有发生可观察到的变化。
3.在80℃/80％RH贮存4天
玻璃干燥器用饱和KBr溶液在80℃烘箱中预平衡过夜以达到79.3％RH。将约100mg富马酸氢盐一水合物称重到相应的闪烁瓶中并将这些小瓶置于干燥器中，然后将干燥器密封以保持环境。在第4天对样品的外观进行测试，然后用乙醇稀释至约1mg/mL并通过HPLC相对于对照(时间0)样品进行分析。
在80℃/80％RH贮存4天后，富马酸氢盐一水合物是固态稳定的且没有发生可观察到的化学变化。

Claims (16)

1.选自以下的化合物：
2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物；
2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐；
2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺单富马酸盐；
2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富马酸盐；及
2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富马酸盐二水合物。
2.包含权利要求1所述的化合物和药用载体的药物组合物。
3.通过对权利要求1所述的化合物与一种或多种药用载体进行配制而制备的药物组合物。
4.制备药物组合物的方法，所述方法包括对权利要求1所述的化合物与一种或多种药用稀释剂进行配制。
5.权利要求1所述的化合物2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物。
6.权利要求5所述的化合物，其呈结晶形式。
7.包含权利要求5所述的化合物和药用载体的药物组合物。
8.通过对权利要求5所述的化合物与一种或多种药用载体进行配制而制备的药物组合物。
9.制备药物组合物的方法，所述方法包括对权利要求5所述的化合物与一种或多种药用稀释剂进行配制。
10.权利要求1所述的化合物2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐，其呈结晶形式。
11.权利要求1所述的化合物2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺单富马酸盐，其呈结晶形式。
12.权利要求1所述的化合物2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富马酸盐，其呈结晶形式。
13.权利要求1所述的化合物2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺半富马酸盐二水合物，其呈结晶形式。
14.制备2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺富马酸氢盐一水合物的方法，所述方法包括以下步骤：在高温或环境温度使溶于合适溶剂或溶剂混合物的2-(环己基甲基)-N-{2-[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]乙基}-1，2，3，4-四氢异喹啉-7-磺酰胺与任选溶于溶剂或溶剂混合物的富马酸接触；和分离出沉淀的固体。
15.权利要求1所述的化合物在治疗选自以下的疾病或障碍中的用途：肥胖症、糖尿病、警醒症、睡眠障碍、发作性睡病、阿尔茨海默病、痴呆症、帕金森病、注意力缺陷伴多动症、记忆障碍、学习障碍、癫痫症、精神分裂症、中度认知障碍、忧郁症、焦虑症、性功能障碍、眩晕和晕车。
16.治疗选自以下的疾病或障碍的方法：肥胖症、糖尿病、警醒症、睡眠障碍、发作性睡病、阿尔茨海默病、痴呆症、帕金森病、注意力缺陷伴多动症、记忆障碍、学习障碍、癫痫症、精神分裂症、中度认知障碍、忧郁症、焦虑症、性功能障碍、眩晕和晕车；所述方法包括向需要所述治疗的患者施用药物有效量的权利要求1所述的化合物。
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