JP6053519B2 - ヒスタミンh3受容体アンタゴニストの新規なフマル酸塩 - Google Patents
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Description
従って、本発明は、2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドのフマル酸塩に関する。本発明はまた、2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドのフマル酸塩の新規な結晶形態に関する。
上記及び本発明の説明全体を通して使用される以下の略号は、別の指示がなければ、以下の意味を有すると理解されるものとする:
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
ETOH エタノール
g グラム
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
mg ミリグラム
mL ミリリットル
uL マイクロリットル
MTBE tert−ブチルメチルエーテル
NMR 核磁気共鳴
RH 相対湿度
2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミド(318mg、0.756mmol)をメタノール(3mL)に溶解した。フマル酸溶液(29mg/3mL、2.1当量)を加えた。この混合物を室温で真空下にて乾燥した。回収した固形物をイソプロパノール(1mL)に溶解した。酢酸エチル1ミリリットルを加え、そしてこの溶液を冷蔵庫内に置いた。固形物を真空ろ過により回収した。
2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミド(43.7g、104mmol)を95%エタノール(200mL)に水蒸気浴で温めながら溶解した。フマル酸(23.8g、203mmol、1.95当量)を加え、フラスコを95%エタノール(50mL)ですすいだ。この混合物を、全てのフマル酸が溶解するまで回しながら水蒸気浴上で沸点近くまで加熱した。この溶液を水蒸気浴から外して室温で撹拌させた。溶液の温度が48℃に達したら、これに以前に単離した2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミド二フマル酸塩一水和物の種結晶を入れた。この混合物を放冷させ、そして27.7℃までに大部分が凝固した。週末の間放置した後、混合物を氷浴で冷却した。固形物を集めて氷冷95%エタノール(175mL)で洗浄した。終夜風乾した後、塊を部分的に破壊して無色固体を得た:58.4g(収率84%)。
2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミド二フマル酸塩一水和物 (固体、50mg)を1.8℃/分の線形速度で80℃まで周囲相対湿度で加熱し、そして50分間保持して二フマル酸塩を得た。
2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミド二フマル酸塩一水和物 (17.19g、25.7mmol)を水約225mLに懸濁させた。炭酸カリウム(15.3g、111mmol)を加え、そしてこの混合物を酢酸エチルに抽出した。有機抽出物を水で2回洗浄した。ブラインさらに5mLを2回目の洗浄液に加てエマルジョンを壊した。液体を真空で濃縮した。アセトン(約50mL)を加え、そしてこの物質を真空で濃縮した。残留物をアセトン60mLに溶解し、そしてフラスコ中に仕上げの(polish)ろ過を行った(2x20mLすすぎ)。フマル酸(2.98g、25.7mmol)のアセトン100mL中の溶液及び95%エタノール20mLを撹拌しながら加えた。溶液は添加終了時には持続的に濁り、透明油状物が分離した。この物質を短時間水蒸気浴で加熱して沸騰させ、次いで95%EtOH約15mLを加えて油状物を溶解した。この物質を室温で終夜撹拌した。沈殿した固形物をろ過し、そして10%のエタノール(95%)を含有するアセトン50mLで洗浄した。ケーキを約6時間フード中で風乾し、そして2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミド二フマル酸塩一水和物4.17gを得た。
2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドヘミフマル酸塩無水物(固体、10mg)を25℃及び相対湿度60%で2時間放置した。2時間後に、サンプルはヘミフマル酸塩二水和物へと完全に変換されていた。
フマル酸(1.86g、16mmol)を2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミド(6.7g、16mmol)に加えた。DMF(10mL)及び水(500μL)をこの混合物に加え、そして固形物を水蒸気浴で加温することにより溶解させた。酢酸イソプロピル(30mL)を水蒸気浴で加熱しながら徐々に加えた。加熱を止めると物質が油状物として生じた(oiled out)。母液をデカンテーションした。MTBE約100mLを残留油状物に加え、これを混合物が均一なスラリーになるまで数時間撹拌した。固形物を集めてMTBEで洗浄した。固形物を採取し、そしてブフナー漏斗で真空ろ過して乾燥した。NMRは1.9:1のフマル酸対塩基の比を示した。固形物を終夜風乾した。
フーリエ変換IRスペクトルを、Nicolet Nic−Plan FT−IR顕微鏡に取り付けたNicolet Magna−IR Spectrometer 55を使用して得た。データ収集及びパラメーター設定をOmnic 7.2ソフトウエアで制御した。サンプルをKBrディスク上に配置し、そして4000cm-1から400cm-1まで32回スキャンした。4cm-1のスペクトル分解を使用した。
本発明の化合物の熱分析を、200℃に維持したキャピラリーを使用するPfeiffer Quadstar質量分析計(DSC−TGA−MS)にインターフェースで接続した、TA Instruments Model Q−600同時示差走査熱量計/熱重量分析計(DSC−TGA)を使用して乾燥ヘリウム雰囲気下(100mL/分)で行った。DSC−TGA温度はインジウム標準を使用して較正され、MSは水蒸気を用いた。MS検出は二次電子増倍管による。化合物粉末をアルミニウム皿(TA Instrument部品番号900793.901)に移した。サーモグラムを1分あたり10℃の線形加熱速度で得た。
X線粉末回折法を、Siemens−Bruker D5000回折計でパラフォーカシング(parafocusing)Bragg−Brentano(θ−2−θ)型ジオメトリーを使用して行った。粉末としての本発明の化合物を、(510)結晶方位にしたがってカットされた単結晶シリコンウエハー上に置いた。銅対陰極管(45kV/40mA)から発せられる銅K−アルファ線(1.54056オングストローム)をX線源として使用し、Cu K−ベータ線は反射ビーム単色光分光器を使用して除去した。シンチレーションカウンターを検出に使用した。0.6mmの発散スリット、0.6mmの散乱防止(anti−scatter)スリット、0.1mmの単色分光器スリット、及び0.6mmの検出器スリットを使用した。回折パターンを以下の条件を使用して得た:2θ角で少なくとも2.0〜30.0度のスキャン、ステップあたり1.0秒の計数時間、0.02度のステップサイズ、示される場合を除いて圧力、温度及び相対湿度は周囲条件下。上記の周囲温度は、サンプルを0.03〜0.06℃/秒の線形速度でサンプルを加熱することにより達成された。
本発明の化合物の水吸脱着プロフィールを、SMS Instruments動的水蒸気吸脱着分析計(DVS)モデルDVS−Advantageを使用して測定した。相対湿度(RH)及び質量を標準を使用して較正した。本発明の関連化合物の粉末をロードし、そして0%RHで実験の開始前に3時間乾燥した。RHを11段階で0.1から94.4%にした。試料重量は、質量パーセント変化が5分の間隔にわたって0.01%より少ない場合に各段階において一定であるとみなし、15分の最小絶対平衡時間及び180分の最大平衡時間であった。
1. 60℃及び周囲RHでの2週間の貯蔵
二フマル酸塩一水和物約400mgをシンチレーションバイアル中に秤量し、そして 60℃に設定したオーブン中に置いた。サンプルを外観について検査し、次いでエタノールで約1mg/mLに希釈し、そして関連物質及び光学対掌体についてHPLCにより分析した。
ガラス乾燥チャンバーを、80℃オーブン内で飽和KBr溶液を用いて79.3%RHに終夜予備平衡化させた(pre−equilibrated)。二フマル酸塩一水和物約400mgをシンチレーションバイアル中に秤量し、そしてチャンバー中に置き、次いで環境を維持するためにこれを密封した。サンプルを外観について検査し、次いでエタノールで約1mg/mLに希釈して、関連物質及び光学対掌体についてHPLCにより分析した。
ガラス乾燥チャンバーを、80℃オーブン内で飽和KBr溶液を用いて79.3%RHに終夜予備平衡化させた。二フマル酸塩一水和物約100mgをそれぞれのシンチレーションバイアル中に秤量し、そしてこれらのバイアルをチャンバー中に置き、次いで環境を維持するためにこれを密封した。サンプルを4日目に外観について検査し、次いでエタノールで約1mg/mLに希釈して、コントロール(時間0)サンプルに対してHPLCにより分析した。
Claims (11)
- 2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミド二フマル酸塩一水和物である化合物。
- 請求項1に記載の化合物及び薬学的に許容しうる担体を含んでなる医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物を1つ又はそれ以上の薬学的に許容しうる担体を用いて製剤化することにより調製される医薬組成物。
- 請求項1に記載の化合物を1つ又はそれ以上の薬学的に許容しうる希釈剤を用いて製剤化することを含む、医薬組成物を調製するための方法。
- 結晶形態にある、請求項1に記載の化合物。
- 請求項5に記載の化合物及び薬学的に許容しうる担体を含んでなる医薬組成物。
- 請求項5に記載の化合物を1つ又はそれ以上の薬学的に許容しうる担体を用いて製剤化することにより調製される医薬組成物。
- 請求項5に記載の化合物を1つまたはそれ以上の薬学的に許容しうる希釈剤を用いて製剤化することを含む、医薬組成物を調製するための方法。
- 2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミド二フマル酸塩一水和物の製造方法であって、高温下又は周囲温度下、適した溶媒又は溶媒混合物に溶解した2−(シクロヘキシルメチル)−N−{2−[(2S)−1−メチルピロリジン−2−イル]エチル}−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−7−スルホンアミドを、場合により溶媒又は溶媒混合物に溶解される、フマル酸と接触させる工程;及び沈殿した固形物を単離する工程;を含む、上記方法。
- 肥満、糖尿病、ビジランス障害、睡眠障害、ナルコレプシー、アルツハイマー病、認知症、パーキンソン病、注意欠陥多動障害、記憶障害、学習障害、てんかん、統合失調症、中等度認知障害、うつ病、不安、性機能障害、めまい、及び乗物酔からなる群より選択される疾患又は障害の処置のための医薬組成物を製造するための、請求項1に記載の化合物の使用。
- 肥満、糖尿病、ビジランス障害、睡眠障害、ナルコレプシー、アルツハイマー病、認知症、パーキンソン病、注意欠陥多動障害、記憶障害、学習障害、てんかん、統合失調症、中等度認知障害、うつ病、不安、性機能障害、めまい、及び乗物酔からなる群より選択される疾患又は障害を処置するための請求項1に記載の化合物を含む医薬組成物。
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