FI62303C - Foerfarande foer framstaellning av en antilipolytiskt aktiv ny-6-klornikotinyl-d,1-homocystein-tiolakton - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av en antilipolytiskt aktiv ny-6-klornikotinyl-d,1-homocystein-tiolakton Download PDF

Info

Publication number
FI62303C
FI62303C FI773001A FI773001A FI62303C FI 62303 C FI62303 C FI 62303C FI 773001 A FI773001 A FI 773001A FI 773001 A FI773001 A FI 773001A FI 62303 C FI62303 C FI 62303C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
group
thiolactone
chloronicotinyl
homocysteine
formula
Prior art date
Application number
FI773001A
Other languages
English (en)
Other versions
FI62303B (fi
FI773001A (fi
Inventor
Witt Paolo De
Maria Teresa Ramacci
Original Assignee
Sigma Tau Ind Farmaceuti
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sigma Tau Ind Farmaceuti filed Critical Sigma Tau Ind Farmaceuti
Publication of FI773001A publication Critical patent/FI773001A/fi
Publication of FI62303B publication Critical patent/FI62303B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI62303C publication Critical patent/FI62303C/fi

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Ι»|£*»·1 Γβΐ KUULUTUSJULKAISU /;ο 7 Π 7
JSBT& UTLAGG N I NGSSKRI FT O ^ O U O
c (45j Paten t Li .=;· Ir.r.v t ty 13 1C 1332 Patent neJdelat ^ y ^ (51) Kv.lk.3/lnt.a.3 C 07 D 409/Ί2 SUOMI —FINLAND (21) Nwnttlh«kemu· — PatMCamSkninf 773001 (22) Hakamltptlvt — Araeknlnpdtg 11.10.77 (23) Alkupaivt — Glklghatsdt| 11.10.77 (41) Tulhit julklavksl — Bllvlt effantllg 15.0i.78
Patentti- ja rekisterihallitus ............. . .. .,,. , __ ' (44) Nlntlvllulpaoon |* kutiL|u!k»l*un pvm. — ratanfe och registerstyrelsen ' Arwftkmn utlagd oeh utl.»krift*n publican^ 31.08.82 (32)(33)(31) Pyy**«y •tuolksM — B«|Srd prlorlttt 111·. 10.76
Italia-Italien(IT) 5173^ A/76 (71) Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A. , 1+7 viale Shakespeare, I-OOlUU Roma, Italia-Italien(lT) (72) Paolo De Witt, Roma, Maria Teresa Ramacci, Roma, Italia-Italien(IT) (7¾) Berggren Oy Ah (5^) Menetelmä antilipolyyttisesti aktiivisen uuden N-6-kloorinikotinyyli--d,l-homosysteiini-tiolaktonin valmistamiseksi - Förfarande för fram-ställning av en antilipolytiskt aktiv ny K-6-klornikotinyl-d,l-homo-cystein-tiolakton Tämän keksinnön kohteena on menetelmä uuden N-6-klooriniko-tinyyli-d,1-homosysteiini-tiolaktonin ja sen farmakologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jolla yhdisteellä on kaava för "-p.
Cl N o
Keksinnön mukainen menetelmä on tunnettu siitä, että 6-kloori-nikotinyylikloridihydrokloridi, jolla on kaava coc1
Cl HCl saatetaan reagoimaan homosysteiinitiolaktonihydrokloridin kanssa, jolla on kaava 62303 HCl η2ν-Τ^Ί (III, ^ s o pyridiinin tai muun protoniakseptorina toimivan orgaanisen emäksen läsnäollessa inertissä orgaanisessa liuottimessa, ja haluttaessa muutetaan saatu N-6-kloorinikotinyyli-df1-homo-systeiinitiolaktoni (I) farmakologisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
Pyridiiniä tai muuta orgaanista tertiääristä emästä käytetään edullisesti ylimäärin liuotettuna inertiin orgaaniseen liuot-timeen, joka sopivimmin on vedetön, esimerkiksi kloroformiin tai dioksaaniin. Reaktio tapahtuu huoneenlämmössä, se on yleensä eksoterminen ja lämpötila nousee ilman jäähdytystä 50-60°C reen.
Reaktio on täydellinen noin kahdessa tunnissa. Saatu reaktio-seos jäähdytetään ja pestään useamman kerran vedellä, sitten liuotin haihdutetaan tyhjössä ja tällöin saatu kiinteä aine puhdistetaan yleensä liuottamalla sakka etyylialkoholiin, tekemällä värittömäksi kiehauttamalla aktiivihiilen kanssa, jäähdyttämällä ja lisäämällä puhdistettua vettä. Tuloksena syntyvä kiinteä aine on vapaa emäs (I).
N-6-kloorinikotinyyli-d,l-homosysteiinitiolaktoni (s.p. 164-166°C) on valkoinen mikrokiteinen aine, joka on pysyvä lämmössä ja valossa.
N-6-kloorinikotinyyli-d,1-homosysteiini-tiolaktonilla ja sen farmakologisesti hyväksyttävillä suoloilla on edullisia farmakologisia ominaisuuksia, joille on ominaista voimakas an-tilipolyyttinen ja maksaa suojeleva vaikutus yhdistyneenä vain heikkoon myrkyllisyyteen.
N-6-kloorinikotinyyli-d,1-homosysteiini-tiolaktonia voidaan käyttää joko sellaisenaan tai suolana farmakologisesti hyväk- 3 62303 syttävän hapon kanssa, kuten esimerkiksi kloorivety-, rikki-tai fosforihapon ym. kanssa, tai alifaattisten orgaanisten mono- tai polykarboksyylihappojen, esimerkiksi muurahais-, etikka-, maito-, meripihka-, maloni-, glutaari-, adipiini-, viini-, sitruuna-, mallini-, maleiini-, fumaari- ym. hapon kanssa tai aromaattisten happojen kuten bentsoehapon, sali-syylipamoiini- jne. hapon kanssa, tai manteli-, difenyyli-etikka-, bentsyylihapon kanssa jne., tai sulfonihappojen, kuten metaanisulfonihapon, bentseenisulfonihapon, tolueeni-sulfonihapon jne. kanssa tai sulfamidihappojen, kuten sykl-amiinihapon kanssa jne.
Farmakologisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan valmistaa yksinkertaisella, sinänsä tunnetulla tavalla, esimerkiksi saattamalla 1 ekvivalentti kaavan I mukaista yhdistettä reagoimaan 1 ekvivalentin kanssa jotakin edellä mainittua happoa.
Uusi N-6-kloorinikotinyyli-d,1-homosysteiini-tiolaktoni osoitti omaavansa seuraavia biologisia ominaisuuksia ja farmakologisia vaikutuksia laboratorioeläimissä: (1) Akuuttinen myrkyllisyys
Kokeet akuuttisen myrkyllisyyden määrittämiseksi suoritettiin Weil-menetelmällä ("Tables for convenient calculation of median-effect dose (LD^q or and instructions on their use", Biometrics, 249-263, 1952) käyttäen 20-22 gramman painoisia Albino Swiss-naarashiiriä ja 175-180 gramman painoisia Albino Wistar-rottia. Eläimet saivat syödä normaalia ravintoa (ALTROMIN-ravintoa, valmistajat Rieper- Bolzano, Italia) ja ne pidettiin häkeissä huoneenlämpötilassa (20 + 2°C) ja suhteellisessa kosteudessa 50 % + 5 %.
Neljään ryhmään jaetut eläimet saivat paastota 16 tuntia ennen kokeen aloittamista. Veteen liuotettua uutta N-6-kloorinikotinyyli-d,1-homosysteiini-tiolaktonia annettiin oraalisesti 2 ml/hiiri ja 5 ml/rotta.
4 62303
Eläinten kuolleisuutta seurattiin seitsemän päivän ajan kokeen aloittamisen jälkeen. LD5Q-arvot olivat seuraavat: LDjjq Raja-arvot mg/kg oraalisesti mg/kg oraalisesti rotta 5200 4500-6750 hiiri 2700 3080-2451 (2) Antilipolyyttinen teho 2.1. Paastoamalla (17 h) aikaansaatu lipolyysi rotissa
Lipolyysikokeet suoritettiin käyttäen 30 170-180 gramman painoista Albino Wistar-naarasrottaa, joille annettiin normaalia ravintoa ja jotka pidettiin ympäristöolosuhteissa.
Koe-eläimet jaettiin kolmeen ryhmään, joissa jokaisessa oli 10 eläintä.
1. ryhmä, sokea koe: eläimet saivat vapaasti syödä mielin määrin ja niitä käsiteltiin vedellä.
2. ryhmä, kontrolliryhmä: eläimet saivat paastota 18 tuntia, klo 16 koetta edeltävänä päivänä - klo 8 seuraavana päivänä. Eläimiä käsiteltiin 5 ml:11a I^O/rotta.
3. ryhmä: eläimet saivat paastota kuten 2. ryhmä. Tämän jälkeen niille annettiin 200 mg/kg oraalisesti N-6-kloorlniko-tinyyli-d,l-homoeysteiini-tiolaktonia liuotettuna 5 ml:aan vettä.
1 h käsittelyn jälkeen eläimet tapettiin katkaisemalla kaula. Seerumin vapaat rasvahapot (FFA) ja triglyseridit (TG) mitattiin. Saatiin seuraavat tulokset: FFA (^uekv./l) TG (mg/100 ml) 1. ryhmä 415 + 22,3 92,5 + 7,4 2. ryhmä 1119 + 69 65,73 + 5,8 3. ryhmä 398 +20,4 32,25+4,2 5 62303
Tuloksista havaitaan, että vapaiden rasvahappojen (FFA) ja triglyseridin (TG) pitoisuudet ovat 3. ryhmän eläimissä pienentyneet 64 %:lla ja 50 %:lla verrattuna kontrolliryhmään (2. ryhmä).
2.2. Nor-adrenaliinilla aikaansaatu lipolyysi Käytettiin 30 190-210 gramman painoista Albino Wistar-koiras-rottaa, joita ruokittiin ja pidettiin häkeissä normaaliolo-suhteissa.
1. ryhmä, 10 rottaa, sokea koe: ei käsitelty lainkaan.
2. ryhmä, 10 rottaa, kontrolliryhmä: jokaiselle rotalle annettiin 5 ml 1^0 oraalisesti ja 30 minuuttia myöhemmin 1 mg nor-adrenaliinia/kg subkutaanisesti.
3. ryhmä, 10 rottaa, hoidettu ryhmä: jokaiselle rotalle annettiin 200 mg/kg oraalisesti N-6-kloorinikotinyyli-d,1-homo-systeiini-tiolaktonia ja 30 minuuttia myöhemmin 1 mg nor-adrenaliinia/kg subkutaanisesti.
30 minuuttia nor-adrenaliiniruiskeen jälkeen eläimet tapettiin ja seerumin vapaat rasvahapot (FFA) mitattiin. Saatiin seuraavat tulokset: FFA (yUekv./l) 1. ryhmä 428,74 +27,45 2. ryhmä 973,72 + 34,26 3. ryhmä 160,15 + 22,18
Nor-adrenaliiniruiskeen avulla aikaansaadussa lipidien mobilisoinnissa pienentyy seerumin vapaiden rasvahappojen (FFA)-pitoisuus 3. ryhmässä 74 %:lla. Prosenttiluku on laskettu 1. ja 2. ryhmän erotuksen (=nor-adrenaliinin aiheuttama kasvu) suhteen.
6 62303 (3) Vaikutus D,L-etioniinilla aikaansaatuun maksavaurioon Käytettiin 30 190-200 gramman painoista Albino Wistar-rottaa, joita ruokittiin ja pidettiin häkeissä normaaliolosuhteissa. Eläimet jaettiin kolmeen ryhmään, joissa jokaisessa oli 10 rottaa.
1. ryhmä, sokea koe: rottia ei käsitelty lainkaan.
2. ryhmä, kontrolliryhmä: rotille annettiin D,L-etioniinia, 1 g/kg oraalisesti.
3. ryhmä, hoidettu ryhmä: rotille annettiin D,L-etioniinia, 1 g/kg oraalisesti, sekä N-6-kloorinikotinyyli-d,1-homosys-teiini-tiolaktonia, 200 mg/kg oraalisesti 0, 4, 8 ja 16 tuntia D,L-etioniinin antamisen jälkeen.
24 h kokeen aloittamisen jälkeen rotat tapettiin ja maksan triglyseridi(TG)-pitoisuus määritettiin. Saatiin seuraavat tulokset:
Maksan TG-pitoisuus (mg/100 g) 1. ryhmä 2,90 + 0,07 2. ryhmä 5,25 + 0,31 3. ryhmä 3,15 + 0,08 D,L-etioniinilla aikaansaadussa maksan vaurioittamisessa normalisoi N-6-kloorinikotinyyli-d,1-homosysteiini-tioläktoni maksan triglyseridi(TG)-arvot, jotka olivat nousseet toksisen aineen vaikutuksesta.
Seuraavassa esitetään kirjallisuusluettelo, josta em. farmakologisten kokeiden suorittaminen käy ilmi: I. LD^g:n määritteleminen: J. T. Litchfield Jr., F. Wilcoxon, A simplified method of evaluating dose-effect experiments, J. Pharmacol. Exp. Therap., 94, 99-113, 1949.
7 62303 2.1. Vaikutus lipolyysiin paaston aikana: a. L.A. Carlson, E.R. Nye,
Acute effect of Nicotinic acid in the rat. Plasma and liver lipids and blood glucose,
Acta Medica Scand., 179, 453, 1966.
b. C. Dalton, C. Van Trabert, J.X. Dwyer,
Relationship of Nicotinamide and Nicotinic acid to hypolipi-demia, Bioch. Pharmacol., 1J), 2609, 1970.
c. A. Bizzi, S. Garattini,
Drugs lowering plasma free fatty acids: similarities and dissimilarities with Nicotinic acid effect, sivu 207.
K.F. Gey ja L.A. Carlson, toimittajat
Hans Huber, julkaisija, Bern Stuttgard Wien, 1971.
2.2. Vaikutus NA-indusoituun lipolyysiin: S. Garattini, A. Bizzi,
Inhibiteurs de la mobilisation des acides gras libres, Actualite Pharmacol., XXII osa, 169, 1969.
3. Vaikutus D,L-etioniinilla aikaasaatuun maksavaurioon: a. E. Farber, M.D., B. Lombardi jne.
The prevention by Adenosine triphosphate of the fatty liver induced by Ethionine,
Laboratory Investigation, 12, (9), 873-883, 1963.
b. N.M. Alexander, R. Scheig jne.,
Effect of L-Asparagine and related compounds on the hepatic fatty infiltration and necrosis induced by ethionine and CC14, Biochem. Pharmacol., JL6, 1091-1097, 1967.
Uutta N-6-kloorinikotinyyli-d,1-homosysteiini-tiolaktonia ja sen suoloja voidaan antaa lääkkeeksi sekä sellaisenaan että yhdessä jonkin sopivan kantaja-aineen kanssa tai seoksena sopivan kantaja-aineen kanssa riippuen antotavasta ja tavanmukaisesta farmaseuttisesta käytännöstä, kuten on tunnettua alalla. Tätä uutta yhdistettä ja sen farmakologisesti sopivia suoloja voidaan antaa lääkkeeksi oraalisesti tablettien muodossa, jotka sisältävät kantaja-aineita, kuten laktoosia tai tärkkelystä jne., tai kapseleina joko sellai- 8 62303 senaan tai kantaja-aineiden kanssa, tai eliksiirin tai suspensioiden muodossa, jotka sisältävät makua ja väriä antavia aineita ja erilaisia kantaja-aineita.
Uutta N-6-kloorinikotinyyli-d,1-homosysteiini-tiolaktonia ja sen farmakologisesti hyväksyttäviä suoloja voidaan antaa ruiskeena tehokkaina annoksina parenteraalisesti, esimerkiksi lihaksensisäisesti tai laskimonsisäisesti. Tällä tavoin annettaessa tätä uutta yhdistettä ja sen suoloja voidaan käyttää tehokkaammin steriilien vesiliuosten muodossa, jotka voivat sisältää muita liuotettuja aineita, esimerkiksi suoloja tai glukoosia niin paljon, että liuokset tulevat isotonisiksi.
Esimerkki N-6-kloorinikotlnyyll-d,1-homosysteiini-tiolaktoni 15,7 g:aan (0,01 moolia) 6-kloorinikotiinihappoa lisättiin 15 ml (0,02 moolia) tionyylikloridia (SOC^) pisaroittaan ja annettiin kiehua palautusjäähdyttäen noin 2 h; kun liuos oli kirkas, haihdutettiin ylimäärä tionyylikloridia tyhjössä pois ja jäännöksenä oleva keltainen neste lisättiin tipoittaan suspensioon, jossa oli 250 ml kloroformia, 15,4 g (0,01 moolia) homosysteiini-tiolaktoni-hydrokloridia ja 16 ml (0,02 moolia) pyridiiniä.
Tämä reaktio suoritettiin huoneenlämmössä, vaikkakin havaittiin lämpötilan nousu 50-60°C:een. Reaktio oli täydellinen, kun seosta oli pidetty n. 2 h ajan voimakkaasti sekoitettuna. Seos jäähdytettiin 15°C:een ja pestiin 3 erällä puhdistettua vettä (150 ml x 3), pesuvedet heitettiin pois ja orgaaninen faasi haihdutettiin kuiviin tyhjössä. Saatiin tällä tavoin amorfista vaaleankeltaista kiinteätä ainetta, joka liuotettiin 300 ml:aan EtOH:ta ja käsiteltiin aktiivihiilellä, seos keitettiin palautusjäähdyttäen 20 min ajan, jäähdytettiin, konsentroitiin puoleen tilavuuteen ja lisättiin puhdistettua vettä, kunnes sakka alkoi ilmestyä. Saatu valkea kiinteä aine (18,7 g) sulaa 164-166°C:ssa ja vastaa kaavan I mukaista yhdistettä, siis N-6-kloorinikotinyyli-d,1-homosysteiini-tiolaktonia emäsmuodossa.

Claims (1)

  1. 9 62303 Patenttivaatimus Menetelmä antilipolyyttisesti aktiivisen uuden N-6-kloori-nikotinyyli-d,1-homosysteiini-tiolaktonin ja sen farmakologisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, jolla yhdisteellä on kaava gr -"p Cl w 0 tunnettu siitä, että 6-kloorinikotinyylikloridihydro-kloridi, jolla on kaava ΓοΓcocl cAr HCl saatetaan reagoimaan homosysteiini-tiolaktoni-hydrokloridin kanssa, jolla on kaava HCl h2n —(III) o^S pyridiinin tai muun protoniakseptorina toimivan orgaanisen emäksen läsnäollessa inertissä orgaanisessa liuottimessa, ja haluttaessa muutetaan saatu N-6-kloorinikotinyyli-d,l-homo-systeiini-tiolaktoni (I) farmakologisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi.
FI773001A 1976-10-14 1977-10-11 Foerfarande foer framstaellning av en antilipolytiskt aktiv ny-6-klornikotinyl-d,1-homocystein-tiolakton FI62303C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT5173476 1976-10-14
IT51734/76A IT1068217B (it) 1976-10-14 1976-10-14 Omocisteina tiolattone 6 cloro nicotinamide

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI773001A FI773001A (fi) 1978-04-15
FI62303B FI62303B (fi) 1982-08-31
FI62303C true FI62303C (fi) 1982-12-10

Family

ID=11275646

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI773001A FI62303C (fi) 1976-10-14 1977-10-11 Foerfarande foer framstaellning av en antilipolytiskt aktiv ny-6-klornikotinyl-d,1-homocystein-tiolakton

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4167572A (fi)
JP (1) JPS5350178A (fi)
AR (1) AR214527A1 (fi)
AT (1) AT361925B (fi)
AU (1) AU506922B2 (fi)
BE (1) BE858443A (fi)
CA (1) CA1078388A (fi)
CH (1) CH629201A5 (fi)
DE (1) DE2740345A1 (fi)
DK (1) DK439277A (fi)
EG (1) EG13219A (fi)
ES (1) ES462110A1 (fi)
FI (1) FI62303C (fi)
FR (1) FR2367764A1 (fi)
GB (1) GB1587273A (fi)
GR (1) GR63598B (fi)
IE (1) IE45365B1 (fi)
IN (1) IN145767B (fi)
IT (1) IT1068217B (fi)
NL (1) NL7709938A (fi)
NO (1) NO148714C (fi)
PH (1) PH13068A (fi)
PT (1) PT67155B (fi)
SE (1) SE423545B (fi)
ZA (1) ZA776157B (fi)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1215238B (it) * 1985-02-22 1990-01-31 Chiesi Farma Spa Derivati di omocisteina tiolattone,loro procedimento di preparazione e formulazioni farmaceutiche
WO1992000964A1 (en) * 1990-07-05 1992-01-23 Nippon Soda Co., Ltd. Amine derivative

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1134683B (de) * 1961-03-16 1962-08-16 Degussa Verfahren zur Herstellung von N-Acylhomocysteinthiolacton
US4021433A (en) * 1973-03-08 1977-05-03 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Derivative of nicotinic acid with amides
IT1056031B (it) * 1973-03-08 1982-01-30 Sigma Tau Ind Farmaceuti Redivati ammidici dell acido nicotininico

Also Published As

Publication number Publication date
NO773506L (no) 1978-04-17
US4167572A (en) 1979-09-11
FR2367764B1 (fi) 1980-09-05
NO148714B (no) 1983-08-22
NO148714C (no) 1983-11-30
PT67155B (fr) 1979-03-19
CA1078388A (en) 1980-05-27
IN145767B (fi) 1978-12-16
SE7711347L (sv) 1978-04-15
BE858443A (fr) 1978-01-02
ES462110A1 (es) 1978-06-01
NL7709938A (nl) 1978-04-18
DK439277A (da) 1978-04-15
AU506922B2 (en) 1980-01-31
AU2786877A (en) 1979-02-15
AT361925B (de) 1981-04-10
IE45365B1 (en) 1982-08-11
AR214527A1 (es) 1979-06-29
GB1587273A (en) 1981-04-01
FI62303B (fi) 1982-08-31
PT67155A (fr) 1977-11-01
JPS5350178A (en) 1978-05-08
FR2367764A1 (fr) 1978-05-12
ATA670977A (de) 1980-09-15
EG13219A (en) 1980-12-31
GR63598B (en) 1979-11-26
ZA776157B (en) 1978-07-26
IE45365L (en) 1978-04-14
FI773001A (fi) 1978-04-15
DE2740345A1 (de) 1978-04-20
CH629201A5 (it) 1982-04-15
PH13068A (en) 1979-11-23
IT1068217B (it) 1985-03-21
SE423545B (sv) 1982-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI8511419A8 (sl) Postopek za pridobivanje 1,4-dihidropiridina
JP4259615B2 (ja) 薬物常用および特にアルコール中毒の治寮へのγ―ヒドロキシ酪酸アミドの使用
JPH0459312B2 (fi)
CN107438604B (zh) 新吡啶化合物
CN111793044A (zh) 哌嗪脲截短侧耳素衍生物及其用途
SU1342415A3 (ru) Способ получени производных пиридазина
FI62303B (fi) Foerfarande foer framstaellning av en antilipolytiskt aktiv ny-6-klornikotinyl-d,1-homocystein-tiolakton
JPS6330911B2 (fi)
DE3686149T2 (de) Phenylnaphthyridine mit einer funktionellen gruppe in position 3, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende arzneimittel besonders als anti-ulcus.
FI66857C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya farmaceutiskt anvaendbara 3-substituerade dibensofuranderivat
JPH04234346A (ja) カルモデュリン阻害剤特性を有するベンズヒドリル誘導体
KR101214353B1 (ko) 치환된 3-히드록시피리딘 및 그것의 약학적 조성물
US3987175A (en) Derivatives of phenoxy isobutyric acid having hypolipemizing and hypocholesterolemizing action
US4438121A (en) Isoquinoline amidoxime derivatives
US4021436A (en) Derivatives of nicotinic acid with amines variously substituted
CS216206B2 (en) Method of making the derivatives of the diphenylpyrazole
RU2004539C1 (ru) Полистиролсульфонат 4-[3-[этил[-3-(пропилсульфинил)-пропил) амино)-2-оксипропокси]бензонитрила в виде смеси стереоизомеров или чистого стереоизомера, обладающий антиаритмическим действием
PL103979B1 (pl) Sposob wytwarzania nowych amin
US3452030A (en) 4-(n-isobutyrylanilino)-1-benzylpiperidine
US4029799A (en) Certain analgesically active substituted benzyl pyridine compounds
SK169599A3 (en) Novel pentaerythrite derivatives, the production and use thereof and intermediate products for the synthesis of the same
SU1409131A3 (ru) Способ получени цвиттерионных соединений
US4265911A (en) Propionamidoxime derivatives
PL185709B1 (pl) Nowy monohydrat polimorfu II 6-N-(L-Ala-L-Ala)-trowafloksacyny i środek farmaceutyczny
FI70710B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 4(5)-substituerade imidazolderivat

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: SIGMA-TAU INDUSTRIE FARMACEUTICHE