NL8801963A

NL8801963A - Combinatie van pyrimidine en retinoide derivaten als gescheiden komponenten voor het induceren en stimuleren van de haargroei en het tegengaan van haaruitval.

Info

Publication number: NL8801963A
Application number: NL8801963A
Authority: NL
Original assignee: Oreal
Priority date: 1987-08-12
Filing date: 1988-08-05
Publication date: 1989-03-01
Also published as: GB2208601B; DE3827467C2; FI883719A0; US5567702A; CH676422A5; DE3827467A1; NO883542D0; LU86969A1; BE1001056A3; SE8802869D0; ES2013796A6; CA1341278C; SE8802869L; JP2749591B2; FR2619309A1; NO883542L; AU2062288A; PT88233A; PT88233B; SE503912C2

Description

* 4ί VO 1227 . Titel: Combinatie van pyrimidine en retinoïde derivaten als gescheiden komponenten voor het induceren en stimuleren van de haargroei en het tegengaan van haaruitval.

De uitvinding heeft betrekking op de combinatie van derivaten 5 van pyrimidine en retinotden voor een achtereenvolgende of in de tijd verschoven toepassing met het doel de haargroei te induceren en stimuleren en haaruitval tegen te gaan.

Het aantal haren op het hoofd is 100.000 tot 150.Q00 waarvan men er dagelijks 50 tot 100 verliest. Men behoudt dit aantal in 10 wezen door het feit dat de levensduur van een haar aan een cyclus de zgn. haarcyclus.is onderworpen in het verloop waarvan het haar wordt gevormd, groeit en uitvalt voordat het door een nieuw haar wordt vervangen dat in hetzelfde haarzakje tevoorschijn komt.

Men neemt tijdens het verloop van een haarcyclus achtereen 15 volgens drie fasen waar: de anagene fase, de katagene fase en de telogene fase.

Tijdens de eerste fase, de anagene fase doorloopt het haar een periode van aktieve groei die samengaat met een intensieve metabolische aktiviteit ter hoogte van de verdikte onderzijde van de 20 haarwortel.

De tweede fase, de katagene fase is een overgangsfase die wordt gekenmerkt door een vertraging van de mitose-aktiviteiten. Tijdens deze fase ondergaat het haar een ontwikkeling, het haarzakje schrompelt ineen en de haarinplanting verschijnt steeds hoger en hoger.

25 De eindfase, de telogene fase komt overeen met de rustperiode van het haarzakje en het haar valt tenslotte uit weggeduwd door een ontstaand anageen haar.

Dit proces van permanente fysische vernieuwing ondergaat tijdens het ouderworden een natuurlijke ontwikkeling, waarbij de haren fijner 30 en hun cyclussen korter worden.

Haaruitval vindt onverwachts plaats wanneer dit fysische vernieuwingsproces wordt versneld of verstoord, d.w.z. dat de groei fasen worden verkort, de overgang van de haren in de telogene fase vroeger is waardoor de haren in een groot aantal uitvallen. .

c'8801 963 , 2 .

t I

- 2 -

De achtereenvolgende groeicyclussen eindigen in haren die steeds fijner en steeds korter worden, en die geleidelijk overgaan in een niet-gepigmenteerd dons dat tot kaalhoofdigheid kan leiden.

De haarcyclus is trouwens afhankelijk van talrijke factoren 5 die een min of meer geprononceerde haaruitval met zich mee kunnen brengen. Onder deze factoren kan men voedings-, endocrine en nerveuze factoren noemen.

Men zoekt reeds talrijke jaren in de kosmetische of farmaceutische industrie naar preparaten waarmee men het effect van kaalhoofdig-10 heid kan onderdrukken of verminderen en men in het bijzonder de haargroei kan induceren of stimuleren en het uitvallen daarvan tegen gaan.

Men tracht in het bijzonder de anagene fase van de haarcyclus met betrekking tot de telogene fase te verlengen, welke laatste als 15 boven aangegeven tot haaruitval leidt.

In de octrooiaanvrage WO-A-8302558 worden reeds preparaten op basis van retinoïden en 2,4-diamine-6-piperidino-pyrimidine-3-oxide beschreven,dat ook bekend staat onder de naam "Minoxidil", die in hoofdzaak worden toegepast voor het vermeerderen van de groei van het 20 haar en het behandelen van bepaalde typen kaalhoofdigheid.

Er is nu ontdekt dat het verrassenderwijze mogelijk is het effect van de inducering en stimulering van de haargroei en vermindering van haaruitval te verbeteren door in afzonderlijke trappen het re-tinoTde en het pyrimidinederivaat aan te brengen.

25 De uitvinding is aldus gericht op een combinatie van derivaten van pyrimidine en retinoïden, die achtereenvolgens of verschoven in de tijd kunnen worden toegepast voor het induceren of stimuleren van haargroei en het beperken van haaruitval.

Andere doeleinden van de uitvinding zullen duidelijk worden 30 uit de nu volgende beschrijving en voorbeelden.

De combinatie volgens de uitvinding wordt in wezen gekenmerkt door het feit dat deze omvat: a) een komponent A die in een fysiologisch aanvaardbaar medium tenminste een retinoïde bevat en 35 b) een komponent B die in een fysiologisch aanvaardbaar medium tenminste een pyrimidine-derivaat bevat dat voldoet aan de formule .8801963 . 3 .

- 3 - 1 van het formuleblad» waarin R-j een groep -N (R3KR4) voorstelt . waarin R^ en R4 gekozen kunnen worden uit waterstof, een lagere alkyl-, alkenyl-, alkylaryl- of cycloalkylgroep, R3 en tevens tezamen met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden een hetero-5 cyclische ring kunnen vormen,gekozen onder andere uit de groepen aziridinyl» azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, hexahydroazepinyl, heptamethyleenimine, octamethyleenimine, morfoline en lagere alkyl- 4-piperazinyl, waarbij de hetero-cyclische groepen aan de koolstof-atomen gesubstitueerd kunnen zijn met 1-3 lagere alkylgroepen, 10 hydroxy of alkoxy; de groep Rg wordt gekozen uit waterstof, lager alkyl, alkenyl, alkylalkoxy, cycloalkyl, aryl, alkylaryl, arylalkyl, alkylaryl alkyl, alkoxyarylalkyl of halogeen-arylalkyl.evenals de fysiologisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan. Ce komponenten A en B kunnen afzonderlijk of verschoven in de tijd worden toegepast 15 met het doel de haargroei te induceren en te stimuleren en haaruitval te verminderen. Zij kunnen ook direct vóór het gebruik worden gemengd.

In de combinatie volgens de uitvinding betekent in de verbindingen met de formule 1 de alkyl- of alkoxygroep een groep die bij voorkeur 1-4 kool stofatomen bevat. Een alkenylgroep bevat bij 20 voorkeur 2-5 koolstofatomen; aryl is bij voorkeur fenyl en cycloalkyl is bij voorkeur een groep met 4-6 koolstofatomen.

De voorkeursverbindingen worden gevormd door verbindingen waarin Rg waterstof en R^ een groep -N (R^HR^) voorstelt,waarin R3 en R^ een piperidinylring vormen evenals hun zouten zoals b.v. het sulfaat. 25 Van deze verbindingen wordt een bijzondere voorkeursverbinding gevormd door 6-amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4-piperidino-pyrimidine dat ook wel "Minoxidil11 wordt genoemd.

De retinoTden zijn op zichzelf bekende verbindingen en kunnen worden gedefinieerd door de algemene formule 2 van het formuleblad, 30 waarin : (a) A een groep is gekozen uit groepen met de formules 3a, 3b, 4, 5 en 6 van het formuleblad, - wanneer A een groep net de formule 3a voorstelt wordt R gekozen uit de volgende groepen: CHO; CI-^ORg, 35 waarin Rg waterstof of alkyl met 1-4 koolstofatomen voorstelt; de groep -C(0)-Rg, waarin Rg een rechte of vertakte alkyl met 1-16 koolstofatomen voorstelt; .8801963 4 » · - 4 - CH2SR7, waarin Ry waterstof of methyl voorstelt; -C(0)-X, waarin X het volgende voorstelt: (i) OH; (ii) ORgVsarin Rg eai alkylgrcep met 1-15 kool stof a tomen, een 5 aryl alkyl groep met 1-4 koolstofatomen, eventueel gesubstitueerd op de arylgroep, een arylcarboxyalkylgroep met 1-4 koolstofatomen, eventueel gesubstitueerd op de arylgroep, een hydroxyalkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een amidoalkylgroep met 1-4 koolstofatomen is; (iii) NRgR10, waarin Rg of R^g, die identiek of verschillend 10 kunnen zijn, waterstof, alkyl met 1-6 koolstofatomen, hydroxyalkyl met 1-4 koolstofatomen, e/entueel gesubstituee'*J aryl zijn?

Rg of R^g een hetero-cyclische ring kunnen voorstellen die eventueel gesubstitueerd is of die tezamen met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden een zelf eventueel gesubstitueerde hetero-15 cylische groep kunnen vormen; (iv) de groep N3; of ook een groep met de formule CH2NHR^, waarin een eventueel gesubstitueerde benzcylgroep voorstelt; - wanneer A een groep met de formules(3b), (4), (5) of (6) 2Ü voorstelt stelt R COQH voor.evenals de zout- of estervorm daarvan;

(b) A een groep is gekozen uit aryl of gesubstitueerd aryl, een heterocyclische groep of een gesubstitueerde hetero-cyclische groep, een aryl hetero-cyclische groep eventueel aan de heterocyclische groep gesubstitueerd of een arylhomocyclische groep die 25 eventueel aan de aromatische kern is gesubstitueerd, waarbij R

in dit geval een COOH-groep, een COOR^-groep waarin R12 een al kyl- groep met 1-4 koolstofatomen voorstelt of ook een amidegroep gesub- is stitueerd met een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen.evenals hun fysiologisch aanvaardbare zouten en esters.

30 In de voornoemde formule betekent alkyl met 1-4 koolstofatomen bij voorkeur methyl, ethyl, n-butyl, t-butyl; betekent alkyl met 1-16 koolstofatomen bij voorkeur ethyl, propyl, palmityl; betekent aryl bij voorkeur fenyl of benzyl, zijn de substituenten van de arylgroep bij voorkeur alkyl met 1-4 koolstofatomen, alkoxy met 35 1-12 koolstofatomen, hydroxyl, halogeen, nitro, waarbij de alkoxy of de alkyl groepen zelf eventueel door een OH-groep gesubstitueerd kunnen zijn.

„ 88Q1963 - 5 -

De hetero-cyclische groepen kunnen o.a. van ftaalimide en succinimide afgeleide groepen, hetero-cyclische groepen met 4-6 koolstofatomen.die een of meer zuurstofatomen en een of meer stikstofatomen dragen,zijn; 5 De verbindingen van de familie van de retinoiden als hier boven gedefinieerd worden in het bijzonder gekozen uit; retinol, retinal, retinylactetaat,-propionaat,-paMtaat,retinoinezuor onder de vormen totaal trans,13-cis, 9-cis, 11-cis, 9,13-dicis 11,13-dicis, de overeenkomstige zinkretinoaten, kwaternaire ammonium-retinoaten g 10 met de formulel3 van het formuleblad, waarin X een totale -trans of 13-cis retinoaatgroep voorstelt; en (i) R}3> R^» Rjtj, die gelijk of verschillend kunnen zijn, een rechte alkyl groep met 1-4 koolstofatomen voorstellen die in de keten een of meer hydroxylgroepen kan bevatten, 15 " 0 een rechte alkyl of alkenyl met 12-18 koolstofatomen voorstelt; (ii) R.J5 een groep met de formule 14 van het formuleblad voorstelt waarin : n 0 of 1 is, 20 R-J7 een waterstofatoom, of halogeen, een hydroxyl groep, een alkyl of hydroxyalkyl met 1-18 koolstofatomen of een acyl met 2-18 koolstofatomen voorstelt; waarbij R^3, R^, R^ de betekenissen aangegeven onder (i) bezitten; (iii) R-j3> R.|4 kunnen een alifatische hetero-cyclische groep 25 vormen die eventueel een zuurstofatoom,een stikstofatoom of een zwavel atoom bevat; waarbij R.jg of R^g de in (i) en (ii) aangegeven betekenissen hebben.

Andere verbindingen die onder de definitie van voor de uitvinding bijzonder bruikbare retinoTden vallen, worden gekozen uit: 30 het totale transretinoyloxyaffitamide, het mengsel van totale trans 2-hydroxy-1-propyl- en 1-hydroxy-2-propyl-retinoaten,het totale trans 2-hydroxyethylretinoaat, het totale trans 4-nitrobenzylretinoaat, het totale trans benzyl-retinoaat, het 4-(totale trans retinoyloxa-acetyl) catechc-, het totale trans 2-cyclohexylethyl-retinoaat, 35 het totale trans 10-carboxymethyldecyl-retinoaat, het totale trans 4- 4-hydroxybutyl-retinoaat, het totale trans cholesteryl-retinoaat, het totale trans broombenzyl-retinoaat, het totale trans cholesteryl-retinoyloxyacetaat, het totale trans retinoyloxyacetylbenzeen, het .8801963 6 - - 6 - 4-(totale trans retinoyloxyacetyl)broombenzeen, het 4-(totale trans • retinoyloxyacetyl)-nitrobenzeen, het 4-(totale trans retinoyloxyacetyl )benzonitril , het totale trans retinoyloxyacetyl-2,4-dichloor-benzeen, het N-(totale trans retinoyloxy)-ftaalimide, het N-(totale 5 trans retinoyloxy)succinimide, het 4-(totale trans retinoyloxyacetyl) -methoxybenzeen, het 4-(totale trans retinoyloxyacetyl)fenol, het 4-( totale trans retinoyloxyacetyl)-3,4,5-trimethoxybenzeen, het 4-(totale trans retinoyloxyacetyl)-2,4,6-trimethylbenzeen, het 4-(totale trans retinoyloxyacetyl)tolueen, het 4-(totale trans retinoyl-10 oxyacetyl)ethoxybenzeen, het 4-(totale trans retinoyloxyacetyl)acetoxy-benzeen, het 4-(totale trans retinoyloxyacetyl)naftaleen, het 4-(totale trans retinoyloxyacetyl)bifenyl, het 4-(totale trans retinoyloxyacetyl )-2,5-dimethoxybenzeen, het 1-(totale trans retinoyloxyacetyl)- 2,4-dimethyl benzeen, het 1-(totale trans retinoyloxyacetyl)-3,4-diace-15 toxybenzeen, het totale trans retinamide, het totale trans 2-(hydroxy-ethylretinamide, het totale trans N-ethylretinamide, het 4-(totale trans retinoyl)aminofenol, het N-methyldimethyldioxolanretinamide, het N-(orthocarboxyfenyl)retinamide, het N-(p-carboxyfenyl)retinamide, het totale trans N-hydroxypropylretinamide, het N-(hydroxypropyl)- j 20 13-cisretinamide, het totale trans-N-(5-tetrazoyl)retinamide, het N-(5-tetrazoyl)-13-cisretinamide, totale trans N-3,4-methyleendioxy-fenylmethyl)retinamide, het totale trans N-(n-propyl)retinamide, het totale trans N-tertbutylretinamide,^het totale trans N-(1,1, 3,3 tetramethyl)butylretinamide, het totale trans N-(4-carboxymethyl-25 3-hydroxyfenyl)retinamide, het totale trans N-/beta-(3,4-dimethoxy- fenyl )ethyl/retinamide, het 2-(totale trans retinoylamino)benzothiazool,, het 1-(totale trans retinoyl)-1,2,4-triazool, het N-(totaTe trans retinoyl)imidazool, het 1-nicotinoyl-2-(totale trans retinoyl)hydra-zine, het N-(totale trans retinoyl)morfoline, het trans-beta-ionon-30 (totale trans retinoyl)hydrazon, het M'-dicyclohexyl-N-itotale trans retinoyl)ureum, het aceton(totale trans retinoyl)hydrazon, het N-benzoylretinylamine, het retinoyl-azide.

De door A en hierboven in alinea (b) voorgestelde groepen in combinatie met aryl, gesubstitueerd aryl, hetero-cyclische groep, 35 gesubstitueerde hetero-cyclische groep, aryl-hetero-cyclische groep gesubstitueerd op de hetero-cyclische groep of aryl-homocyclische „8801963 - 7 - fa groep gesubstitueerd op de aromatische kern, worden in het bijzonder gekozen uit de groeperingen volgens formules /5 / van het formule blad.

De R-groep kan de betekenissen COOH, CONHC2H5, COOCgHg 5 hebben.

Verbindingen van deze groep die bijzondere voorkeur hebben zijn motretinide en etretinaat.

Andere retinoTden die volgens de uitvinding bruikbaar zijn voldoen aan de formules 7-12 van het formuleblad of de fysiolo-10 gisch aanvaardbare zouten of esters daarvan.

Verbindingen van de groep van de retinoTden die volgens de uitvinding bruikbaar zijn worden in het bijzonder beschreven in de octrooischriften US-A-4 190 594, 4 126 698, EP-A 010 209 , 010 208, 09776, FR-A-2 293 193 en EP-A 033 095.

15 De retinoTden die volgens de uitvinding bijzondere voorkeur hebben voldoen aan de algemene formule 2 van het formuleblad die de vorm van totafefoF 13-cisisomeren kunnen hebben en waarin de R-groep een rest-C(0)-X voorstelt.waarin X OH, OY voostelt.waarin Y een alkylgroep met 1-15 kool stofatomen voorstelt.waarbij X eveneens 20 een aminogroep eventueel mono- of digesubstitueerd door een alkylgroep met 1-6 koolstofatomen kan voorstellen, R eveneens een -C^OH, -CHO-groep kan voorstellen en A een groep volgens formule3a of 28 van het formuleblad voorstelt.

Bijzondere voorkeur hebben de volgende derivaten: tretinoïne, 25 isotretinoïne, retinol, motretinide, etretinaat en de retinolderi-vaten zoals retinol acetaat, retinolpalmitaat of retinolpropionaat, het totale trans zinkretinoaat.

De komponenten A en B die in.combinatie volgens de uitvinding worden toegepast kunnen verschillende vormen aannemen,zoals deze ge-30 woon!ijk voor een uitwendige toepassing worden gebruikt, en meer in het bijzonder als een eventueel verdikte lotion, gel, emulsie, een eventueel verpakte aerosolschuim.

Het fysiologisch aanvaardbare medium kan uit water of een mengsel van water en een oplosmiddel .in het bijzonder gekozen uit 35 lage alkoholen, zoals ethylalkohol, isopropylalkohol, tert-butyl-alkohol, alkyleenglycolen, alkyleenglycolalkylethers of dialkyleen-glycol zijn samengesteld.

„8801963 8 - 8 -

De oplosmiddelen zijn bij voorkeur aanwezig in hoeveelheden tussen 1 en 80 gew.% met betrekking tot het totale gewicht van de samenstelling.

Deze media kunnen worden verdikt met behulp van op zichzelf 5 bekende verdikkingsmiddelen zoals meer in het bijzonder polyacryl-zuren verknoopt met een polyfunctioneel middel zoals de produkten die verhandeld worden onder de naam "CARBOPOL" door de firma "GOODRICH" zoals b.v. CARBOPOL 910, 934, 934D, 940, 941, 1342 of de verdikkingsmiddelen die het gevolg zijn van de ionische interaktie van 10 een kationiscr. polymeer, gevormd door een cellulose-copolymeer of een cellulosederivaat geënt met een zout van een wateroplosbaar kwater-nair ammonium monomeer, met een anionisch carbonzuurpolymeer met een absolute capillaire viscositeit in dimethylformamide of methanol, bij een concentratie van 5% en bij 30°C, kleiner dan of gelijk aan _3 15 30 x 10 Pa.s, waarbij het verdikkingsmiddel zelf een Epprecht-

Drage viscositeit, modulus 3, in een oplossing van 1% in water van 25°C groter dan of gelijk aan 0,5Pas heeft.

Verdikkingsmiddelen die van dit type bijzondere voorkeur hebben zijn de verdikkingsmiddelen die ontstaan door de ionische interaktie 20 van een hydroxyethylcellulose-copolymeer via radikale weg geënt met diallyldimethylammoniumchloride .zoals de produkten die worden verkocht onder de aanduiding "CELQUAT L 200 of H 100" door de firma NATIONAL STARCH, met copolymeren vannethacrylzuur met methylmethacry-laat of ethylmonomaleaat, butylmethacrylaat, maleïnezuur.

25 Andere verdikkingsmiddelen die eveneens een gellerende werking hebben kunnen worden gekozen uit cel!ulosederivaten die in het bijzonder worden vertegenwoordigd door hydroxymethylcellulose, carboxy-methylcellulose, hydroxybutylcellulose, hydroxyethylcellulose en in het bijzonder de produkten gekocht onder de aanduiding "CELLOSIZE QP en 30 WP" door de firma UNION CARBIDE; die verkocht onder de aanduiding "NATR0S0L 150 en 250" door de firma HERCULES; hydroxypropylcellulose zoals de produkten verkocht onder de aanduiding "KLUCEL." (H, HF, HP, M, EF, G) door de firma HERCULES; methylhydroxyethylcellulose zoals de produkten verkocht onder de aanduiding "TYLOSE 35 MH 300" door de firma HOECHST; methylhydroxypropylcellulose zoals de produkten verkocht onder de aanduiding "METHOCEL" (E, F, K, J) door de firma DOW CHEMICAL.

c 8801963 s * - 9 -

Men kan eveneens hetero-biopolysacchariden gebruiken zoals de produkten gesynthetiseerd door de fermentatie van suikers door micro-organismen, die in het bijzonder de mannose-, glucose- en glucuronzuur- of galacturonzuureenheden in hun ketens dragen, en 5 meer in het bijzonder de xantaangommen met een molecuul gewicht tussen 1.OOG.000 en 50.000.000 of scleroglucanen. In het bijzonder worden genoemd de produkten verkocht onder de aanduiding "KELTROL T of TF", "KELZAN S“, KELZAN K9 C57", KELZAN K8 b12", "KELZAN K3 B13Q", verhandeld door de firma KELCO; de produkten verkocht onder de aandui-10 ding "RH0D0POL 23, 23SC"."RHODIGEL 23" door de firma RHONE-POULENC; de produkten verhandeld onder de aanduiding "DEUTERON XG" door de firma SCHONER; de produkten verkocht onder de aanduiding van "ACTIGUM CX9, CS11 en C 56, verkocht door de firma CECA/SATIA.

Deze verdikkingsmiddelen worden bij voorkeur toegepast in 15 hoeveelheden tussen 0,1 en 5 gew.%, bij voorkeur tussen 0,4 en 3 gew.

% met betrekking tot het gewicht van elk van de komponenten.

De samenstellingen volgens de uitvinding kunnen eveneens andere hulpmiddelen die gewoonlijk in uitwendige, kosmetische of farmaceutische preparaten worden toegepast bevatten, zoals meer in het bij-20 zonder conserveermiddelen, complexeermiddelen, kleurstoffen, pH- instellende middelen, parfums, oppervlakte-aktieve stoffen, van het anionisch, kationische, niet-ionische en amfotere type of mengsels daarvan, anionische, kationische, niet-ionische, amfotere polymeren evenals mengsels daarvan.

25 De pH van deze samenstellingen kan variëren tussen 4 en 9.

De volgens de uitvinding toegepaste retinoïden kunnen in de toegepaste samenstelling aanwezig zijn in hoeveelheden tussen 0,001 en 2 gew.%, bij voorkeur tussen 0,01 en 0,5 gew.% met betrekking tot het totale gewicht van komponent A.

30 De pyrimidinederivaten volgens formule 1 worden in de samen stellingen volgens de uitvinding toegepast in hoeveelheden van bij voorkeur tussen 0,1 en 10 gew.%, met bijzondere voorkeur tussen 0,1 en 3 gew.% en in het bijzonder tussen 0,25 en 2 gew.% met betrekking tot het gewicht van komponent B.

35 Deze derivaten kunnen hetzij in opgeloste vorm in het fysio logische aanvaardbare medium aanwezig zijn of ook totaal of gedeeltelijk gesuspendeerd in het medium, in het bijzonder onder de vorm . 8801963 - ie - - 10 - van deeltjes met een korrelverdeling kleiner dan 80 micrometer en bij voorkeur kleiner dan 20 micrometer en in het bijzonder kleiner dan 5 micrometer.

Het is de bedoeling dat deze samenstellingen op gescheiden 5 wijze of verschoven in de tijd worden toegepast in een werkwijze voor het behandelen van de hoofdhuid met het doel de haargroei te induceren en te stimuleren en haaruitval te verminderen.

Een bepaalde uitvoeringsvorm betreft het aanvankelijk aanbrengen van komponent A die het retinonderivaat bevat en na een kontaktduur 10 van 1 minuut tot een half uur het aanbrengen van de komponent B die het pyrimidinederivaat met formule 1 bevat.

Het aanbrengen van de komponent A op basis van het retinonderivaat wordt bij voorkeur Js avonds uitgevoerd terwijl het aanbrengen van de komponent B die het pyrimidinederivaat bevat in dit geval ‘s 15 ochtends wordt uitgevoerd. Hierdoor kan men in het bijzonder eventuele problemen van fotosensibilisatie ondervangen.

keer

Aanvraagster heeft geconstateerd dat het in twee/aanbrengen van deze combinatie in het bijzonder effectief was wat betreft de behandeling van haaruitval, in het bijzonder met betrekking tot’het 20 aanbrengen van een enkele samenstelling die de twee komponenten bevat.

De combinatie volgens de uitvinding kan in een houder voxfen ^£rpakt rust verschillende kompartimenten ook wel "kit" genoemd waarvan het eerste kompartiment de komponent A op basis van het retinoïde en het tweede 25 kompartiment de komponent B op basis van het pyrimidinederivaat van formule 1 bevat.

De combinatie volgens de uitvinding zal bij voorkeur in een dosis van 0,5 tot 2 cm3 lotion van het pyrimidinederivaat per aanbrenging worden toegepast. De werkwijze voor het behandelen volgens 30 de uitvinding kan in verschillende vormen worden uitgevoerd zoals b.v. door het eerst aanbrengen van een shampoo op basis van retinon-derivaten, gevolgd door een lotion die het pyrimidinederivaat met formule 1 bevat. Men kan tevens een van de samenstellingen in de vorm van een crème en de ander in de vorm van een schuim aanbrengen.

35 Een bepaalde voorkeursuitvoeringsvorm bestaat uit het aan brengen van de samenstelling A in de vorm van een gel dat gevolgd .6801963 - 11 - - 11 - wordt door behandeling door een spoeling met een lotion met "Minoxidil" De werkwijze volgens de uitvinding beoogt in wezen de therapeutische bestrijding van haaruitval voorzover deze inwerkt op de biologische functies en mechanismen die aan de haargroei ten grondslag 5 liggen.

Deze werkwijze kan tevens als een kosmetische behandeling wórden beschouwd in zoverre daarmee het estetische uiterlijk van haar kan worden verbeterd door daaraan een grotere vitaliteit en beter aspect te verlenen.

10 De nu volgende voorbeelden geven illustratie van de uitvinding zonder deze te beperken.

VOORBEELD I

Men bereidt een SAMENSTELLING A

15 - Retinoinezuur 0,031 g - Butylhydroxytolueen 0,001 g - Ethyl alkohol 95 g - Propyleenglycol tot 100 g

Deze samenstelling heeft de vorm van een lotion.

20 Men bereidt een

SAMENSTELLING B

- Minoxidil 0,80 g - Propyleenglycol 20 g - Ethyl sJkohol 50 g 25 - Water tot 100 g pH=8

Deze samenstelling heeft de vorm van een lotion.

Men brengt de samenstelling A ‘s avonds en de samenstelling B 's morgens aan. Door samenstelling A ‘s avonds te gebruiken heeft men 30 het voordeel dat het retinerinezuurniet aan UV wordt blootgesteld.

Men kan eveneens samenstelling A 's morgens en samenstelling B 's avonds aanbrengen of hen achter elkaar aanbrengen.

VOORBEELD II

18801963 '2 - 12 -

Als samenstelling A wordt die volgens voorbeeld I gebruikt.

De samenstelling B is als volgt: - Minoxidil 0,625 g - Ethyl alkohol 95 g 5 - Propyleenglycol tot 100 g

Deze samenstelling heeft de vorm van een lotion.

Men brengt samenstelling A aan , gevolgd door samenstelling B na een interval van 30 minuten.

VOORBEELD III

10 Men bereidt de volgende samenstelling A: - Retinoinezuur 0,025 g - Butylhydroxytolueen 0,020 g - Butylhydroxyanisool 0,030 g - Ethyl alkohol 50 g 15 - Water 13 g - Carbopol 940 - 1 g - Triethanolamine tot pH =5 - Propyleenglycol tot 100 g

Deze samenstelling heeft de vorm van een dikke gel.

20 Men bereidt de volgende samenstelling B: - Minoxidil 2,2 g - Propyleenglycol 20 g - EthylaTkohol 50 g - Water tot 100 g 25 - PH = 8,35

Deze samenstelling heeft de vorm van een lotion.

Men brengt samenstelling A 's avonds en samenstelling B 's ochtends aan. Men kan eveneens de samenstellingen na elkaar aanbrengen met een interval van 5 minuten.

«8801 963 ,13.

- 13 -VOORBEELD IV

Men bereidt de volgende samenstelling A: - Retinoinezuur 0,025 g - Butyl hydroxytolueen 0,050 g 5 - Hydroxypropylcellulose 3 g - Absolute ethylalkohol tot 100 g

Deze samenstelling heeft de vorm van een gel.

Men bereidt de volgende samenstelling B: - Minoxidil 0,5 g 10 - Hydroxylpropylcellulose 3 g - Ethylalkohol 50 g - Water tot 100 g pH = 7,25

Deze samenstelling heeft de vorm van een gel.

15 Men brengt samenstelling A 's avonds en samenstelling B

's ochtends aan.

VOORBEELD V

Men bereidt de volgende samenstelling A: - Retinoinezuur 0,050 g 20 - DL-tf-tocoferol 0,100 g - Ethylalkohol 50 g - Propyleenglycol tot 100 g

Men bereidt de volgende samenstelling B: - Minoxidil 1 g 25 - Propyleenglycol 20 g - Ethylalkohol 50 g - Water tot 100 g pH=8,3

Men brengt achtereen volgens samenstelling A en daarna samen- .8801963 14 ‘ - 14 - stelling B na een inwerktijd van de samenstelling A van een uur aan.

VOORBEELD VI

Men bereidt de twee volgende samenstellingen A en B, verpakt 5 in een kit:

SAMENSTELLING A

- Retinoinezuur 0.062 g - Butylhydroxytolueen 0,025 g - Ethyl alkohol 35 g 10 - Propyleenglycol tot 100 g

SAMENSTELLING B

- Minoxidil 1,25 g - Ethyl alkohol 95 g - Propyleenglycol tot 100 g 15 Op het moment van toepassing maakt men een mengsel van gelijke gewichten van de twee samenstellingen A en B en men brengt dit mengsel op de te behandelen zones aan.direkt na de toebereiding.

VOORBEELD VII

De volgende samenstellingen aenb worden bereid die men 20 verpakt in een kit:

SAMENSTELLING A

- Retinoinezuur 0,375 g - Butylhydroxytolueen 0,025 g - Ethyl alkohol 95 g 25 - Propyleenglycol tot 100 g

SAMENSTELLING B

- Minoxidil 2,2 g - Propyleenglycol 20 g - Ethyl alkohol 50 g 30 - Water tot 100 g „880196 3 15 - 15 -

Op het moment van gebruik mengt men 0,4 g van de samenstelling A met 5,06 g van de samenstelling B, en men brengt dit mengsel op de te behandelen zones aan in een hoeveelheid van 1q oer dagelijkse toediening.

5 Het in voorbeelden I - VII toegepaste retinoinezuur heeft de vorm van het zuur zoals algemeen verkocht onder de aanduiding tre-tinoTne of totaal trans-retinoinezuur.

VOORBEELD VIII volgende -

Men bereidt de^twee samenstellingen A en B die men in een kit 10 verpakt:

SAMENSTELLING A

- Zinkretinoaat 0,05 g - Hydroxypropylcellulose verkocht onder de aanduiding KLUCEL G door de firma HERCULES 3 g 15 - Butylhydroxytolueen 0,1 g - Ethylalkohol tot 100 g

Deze samenstelling A heeft de vorm van een gel.

SAMENSTELLING B

- Minoxidil 2,2 g 20 - Propyleenglycol 20 g - Ethylalkohol 50 g - Water tot 100 g

Men brengt de twee samenstellingen A en B gescheiden of in de tijd verschoven aan, hetzij de een na de ander, zoals A 's morgens 25 en B 's avonds of vice versa, of met een tijdsinterval van 5 minuten tot enkele uren.

VOORBEELD IX

De volgende twee samenstellingen A en B worden bereid die men in een kit verpakt:

30 SAMENSTELLING A

„88 01963 ' 16 ' ï - 16 - - 13-Cisretinoinezuur 0,025 g - Ethyl alkohol 43,2 g - Butyl hydroxytolueen 0,025 g - Polyethyleenglycol 400 tot 100 g

5 SAMENSTELLING B

- Minoxidil 2,2 g - Propyleenglycol 20 g - Ethyl alkohol 50 g - Water tot 100 g 10 Men brengt de twee samenstellingen A en B in de tijd verschoven aan, d.w.z. B 's ochtends en A 's avonds.

VOORBEELD X

15 SAMENSTELLING A

- Retinylpalmitaat 0,055 g - DL*o(-tocoferol 0,05 g - Ethyl alkohol 35 g - Propyleenglycol tot 100 g

20 SAMENSTELLING B

- Minoxidil 2,2 g - Propyleenglycol 20 g - Ethyl alkohol 50 g - Water tot 100 g 25 Men brengt de twee samenstellingen A en B gescheiden of in de tijd verschoven, d.w.z. de een na de'ander, hetzij A 's ochtends en B 's avonds of vice versa, of met een interval van 5 minuten tot enkele uren aan.

VOORBEELD XI

. 880 1 963 . 17 .

- 17 -

De volgende twee samenstellingen A en B worden bereid, die men in een kit verpakt:

SAMENSTELLING A

- Zinkretinoaat 0,1 g 5 - Ethylalkohol 43 g - PoTyethyleenglycoT 400 tot 100 g

SAMENSTELLING B

- Minoxidil 2,2 g - Propyleenglycol 20 g 10 - Ethylalkohol 5Q g - Water tot 100 g

Men brengt de twee samenstellingen A en B gescheiden of in de tijd verschoven, d.w.z. hetzij na elkaar, hetzij A 's ochtends, en B 's avonds of vice versa, of met een tijdsinterval van 5 minuten 15 tot enkele uren aan.

VOORBEELD XII

De volgende samenstellingen worden bereid:

SAMENSTELLING A

- Totaal trans-retinoinezuur 0,031 g 20 - Butylhydroxytolueen 0,0125g - Ethanol/propyleenglycol (95:5) tot 100 g

SAMENSTELLING B

- 2,4-Diamino-6-diethylamino-3-pyrimidineoxide 2,5 g - Propyleenglycol 20 g 25 - Ethanol 50 g - Water tot 100 g

Men brengt op de zones met haaruitval 2 g van de samenstelling A 's ochtends en 2 g van de samenstelling B 's avonds aan, elke dag gedurende twee tot drie maanden.

„8801963 - ia -

- 18 -VOORBEELD XIII

De volgende samenstellingen worden bereid:

SAMENSTELLING A

- Hexadecyltrimethylammonium-13-retinoaat 0,15 g 5 - Butyl hydroxytolueen 0,05 g - Watervrij ethanol tot 100 g

SAMENSTELLING B

- Minoxidil 1,5 g - Ethanol/propyleenglycol (95:5) tot 100 g 10 Deze uit twee delen bestaande samenstelling wordt Op dezelfde wijze aangebracht zoals aangegeven voor voorbeeld XII waarbij men na een behandeling van twee tot drie maanden aanzienlijk de haaruitval kan afremmen.

c 8801 96 3

Claims

2. Combinatie volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het pyrimidinederivaat volgens formule 1 wordt gekozen uit verbindingen waarin R3 waterstof voorstelt en R^ de groep -N(R3)(R^) voorstelt, waarin R3 en R^ een piperidinylring vormen.
3. Combinatie volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat het 25 retinoïde wordt gekozen uit de verbindingen met formule 2, waarin (a) A een groep is gekozen uit de groepen volgens formules 3a, 3b, 4» 5 en 6, waarbij wanneer A een groep met de formule 3a voorstelt R wordt gekozen uit de volgende groepen: CHO, C^ORg, waarin Rg waterstof, lager alkyl met 1-4 koolstofatomen voorstelt; 30 de groep -C(0)-Rg , waarin Rg een rechte of vertakte alkyl met 1-16 koolstofatomen voorstelt; C^SR^, waarin R^ waterstof of methyl voorstelt; -C(0)-X, waarin X voorstelt: (i) OH; (ii) QRg waarin Rg een alkylgroep met 1-15 koolstofatomen, 35 een arylalkylgroep met 1-4 koolstofatomen, eventueel gesubstitueerd „ 880196 3 20 - - 20 - aan de aryl groep, een arylcarboxyalkylgroep met 1-4 kool stofatomen, eventueel gesubstitueerd aan de arylgroep, een hydroxyalkylgroep met 1-4 koolstofatomen, een amidoalkylgroep met 1-4 koolstofatomen is; (iii) NRgR10, waarin Rg of R^q, die identiek of verschillend 5 kunnen zijn waterstof, een alkyl met 1-6 koolstofatomen, een hydroxyalkyl met 1-4 koolstofatomen, eventueel gesubstitueerd aryl voorstellen; Rg of R10 een eventueel gesubstitueerde hetero-cyclische ring kunnen voorstellen of tezamen met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden een hetero-cyclische ring vormen die zelf eventueel 10 gesubstitueerd kan zijn; (iv) de groep N^; of wel een groep met de formule CHgNHR^, waarin R^ een eventueel gesubstitueerde benzcylgroep voorstelt; - waarbij wanneer A een groep met de formules3b, 4, 5 of 6 voorstelt R GXH betekent evenals de zout- of estervorm daarvan, 15 (b) Aeen groep is gekozen uit aryl of gesubstitueerd aryl, een hetero-cyclische groep of een gesubstitueerde hetero-cyclische groep, een aryl hetero-cyclische groep die eventueel aan de heterocyclische groep gesubstitueerd kan zijn of een arylhomocyclische groep die eventueel aan de aromatische kern gesubstitueerd kan 20 zijn, waarbij R in dit geval een COOH, COOR^-groep voorstelt waarin R|2 een alkyl met 1-4 koolstofatomen of ook een amidegroep gesubstitueerd door een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen is, alsmede hun fysiologisch aanvaardbare zouten en esters.
4. Combinatie volgens een van de conclusies 1-3, met het kenmerk 25 dat het retinoTde wordt gekozen uit retinal, retinol, retinylacetaat, retinylpropionaat, retinylpalmitaat, retinoinezuur in de vormen totaal trans, 13-cis, 9-cis, 11-cis, 9,13-dicis, 11,13-dicis, de overeenkomstige retinoaten, de kwaternaire ammoniumretinaten met de formule g /3, waarin X een totale trans of 13-cis retinoaatgroep voorstelt; en 30 (i) R13, R^, R15, die identiek of verschillend kunnen zijn, een rechte alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstellen die in ♦ / de keten een of meer hydroxyl groepen kan bevatten, R^ een rechte alkyl of alkenyl groep met 12-18 koolstofatomen voorstelt; (ii) R|g een groep volgens formule voorstelt, waarin 35 n gelijk is aan 0 of 1, Reen waterstofatoom, een halogeen, een hydroxyl groep, een alkyl-of hydroxyalkylgroep met 1-18 koolstofatomen of een acyl- o 8801 963 21 * - 21 - groep met 2-18 koolstofatomen voorstelt; R-jg» R^ en R^g de betekenissen aangegeven onder (i) hebben; (iii) R^enR^ een alifatische heterocyclische groep kunnen vormen die eventueel een zuurstofatoom, een stikstofatoom of een 5 zwavelatoom bevat; waarbij of R^g de onder (i) en (ii) aangegeven betekenissen hebben; totaal retinoyloxyaceefcamide, het mengsel van totale trans 2-hydroxy-l-propyl- en 1-hydroxy-2-propylretinoaten, het totale trans 2-hydroxyethylretinoaat, het totale trans 4-nitrobenzylreti-10 noaat, het totale trans 4-nitrobenzylretinoaat, het totale trans benzylretinoaat, het 4-(totale trans retinoyloxyacetyl)catechol, het totale trans 2-cyclohexylethylretinoaat, het totale trans 10-carboxymethyldecylretinoaat, het totale trans 4-hydroxybutylretinoaat, het totale trans cholesterylretinoaat, het totale trans 4-broombenzyl-15 retinoaat, het totale trans cholesterylretinoyloxyacetaat, het totale trans retinoyloxyacetylbenzeen, het 4-(totale trans retinoyloxyacetyl )broomben zeen, het 4-(totale trans retinoyloxyacetyl)nitrobenzeen, het 4-(totale trans retinoyloxyacetyl)benzonitril, het totale trans retinoyloxyacetyl-2,4-dichloorbenzeen, het N-(totale trans retinoyloxy)-20 ftaalimide, het N-(totale trans retinoyloxy)succinimide, het 4-(totale trans retinoyloxyacetyl)methoxybenzeen, het 4-(totale trans retinoyloxyacetyl Jfenol , het 4-(totale trans retinoyloxyacetyl)3,4,5-tri-methoxybenzeen, het 4-(totale trans retinoyloxyacetyl)2,4,6-tri-methylbenzeen, het 4-(tota1e trans retinoyloxyacetyl)tolueen, het 4-25 (totale trans retinoyloxyacetyl)ethoxybenzeen, het 4-(totale trans retinoyloxyacetyl)acetoxybenzeen, het 4-(totale trans retinoyloxy-acetyl)naftaleen, het 4-(totale trans retinoyloxyacetyl)bifenyl, het 4-(totale trans retinoyloxyacetyl)bifenyl, het 4-(totale trans retinoyloxyacetyl)-2,5-dimethoxybenzeen, het 1-(totale trans 30 retonoyloxyacetyT)2,4-dimethylbenzeen, het 1-(totale trans retinoyl- oxyacetyl)-3,4-diacetoxybenzeen, het totale trans retinamide, het totale trans 2-hydroxyethylretinamide, het totale trans N-ethyl-retinamide, het 4-(totale trans retinoyl)aminofenol, het N-methyl-dimethyldioxolanretinamide, het N-(orthocarboxyfenyl)retinamide, 35 het N-(p-carboxyfenyl)retinamide, het totale trans N-hydroxypropyl-retinamide, het N-(hydroxypropyl)13-cis-retinamide, het totale 18S01963 -22- - 22 - trans N-(5-tetrazoyl)retinamide, het N-(5-tetrazolyl)13-cis-retinamide, het totale trans N-(3,4-methyleendioxyfenylmethyl)retinamide, het totale trans N-( n-propyl)retinamide, het totale trans N-tertbutylretin-ami'de, het totale trans N-(1,1,3,3-tetramethyl )butylretinamide, het 5 totale trans N-(4-carboxymethyl-3-hydroxyfenyl)retinamide, het totale trans N-/^-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyiyretinamide, het 2-(totale trans retinoy1amino)benzothiazool, het 1-(totale trans retinoyl)1,2,4-triazcól, het N-(totale trans retinoyl )imidazoöl, het 1-nicotinoyl-2-(totale trans retinoyl)hydrazine, het N-(totale trans retinoyl)-10 hydrazine, het N-(totale trans retinoyl)morfoline, het trans- -ionon-(totale trans retinoyl)hydrazon, het Ν,Ν'-dicyclohexyl-N-(totale trans retinoyl)ureum, het aceton (totale trans retinoyl)hydrazon, het N-benzoylretinylamine, het retinoylazide.
5. Combinatie volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de 15 retinoTden zijn gekozen uit verbindingen met de formule 2, waarin A een van de groepen 15 -27 voorstelt en R COOH, CONh^Hg of COC^H^ voorstelt.
6. Confcinatievolgens conclusie 1,.met het kenmerk, dat het retinoïde is gekozen uit de verbindingen met formules 7-12, evenals 20 hun fysiologisch aanvaardbare zouten of esters daarvan.
7. Combinatie volgens een van de conclusies 1-5, met het kenmerk dat het retinoïde is gekozen uit verbindingen met formule 2, in de vorm van totaal trans of 13-cis, waarin R de groep -C(0)-X voorstelt waarin X een groep OH, OY, waarin Y een alkylgroep met 25 1-15 kool stofatomen voorstelt kan betekenen, waarin X eveneens een aminogroep, eventueel mono- of digesubstitueerd door een lagere alkylgroep met 1-6 koolstofatomen kan voorstellen, R eveneens een groep -CH^OH, -CHO kan voorstellen en A een groep volgens formule 3a of 28 voorstelt, evenals de farmaceutisch of kosmetische aan-30 vaardbare zouten daarvan.
8. Combinatie volgens een van de conclusies 1-5, met het kenmerk dat het retinoïde is gekozen uit tretinoïne, isotertinoïne, het retinol of vitamine A en derivaten daarvan,zoals het acetaat, pal -mitaat of propionaat, het motredinide, het etretinaat, het totale 35 trans zinkretinoaat.
9. Combinatie volgens een van de conclusies 1-8, met het kenmerk, „ 880 1 963 23 - - 23 - dat de komponenten (A) en (B) zijn aangepast om juist voor gebruik te worden gemengd.
10. Combinatie volgens een van de conclusies 1-8, met het kenmerk, dat de komponenten (A) en (B) zijn aangepast om op gescheiden 5 wijze of verschoven in de tijd te worden aangebracht.
11. Combinatie volgens een van de conclusies 1-10, met het kenmerk, dat de komponent (A) het retinoïde in hoeveelheden tussen 0,001 en 2 gew.% met betrekking tot het totale gewicht van de samenstelling bevat.
12. Combinatie volgens een van de conclusies 1-10, met het ken merk dat de komponent (B) de verbinding van formule 1 in een hoeveelheid van 0,1 tot 10 gew.% bevat.
13. Combinatie volgens een van de concl sies 1-12, met het kenmerk, dat de fysiologisch aanvaardbare media water of een mengsel 15 van water en een oplosmiddel gekozen uit lagere alkoholen, alkyleen-glycolen of alkyleenglycol- of dialkyleenglycolalkyl ethers bevat die in hoeveelheden van 1-80 gew.% met betrekking tot het totale gewicht van elk van de komponenten aanwezig zijn.
14. Combinatie volgens een van de conclusies 1-13, met het kenmerk, dat de samenstelling verdikkingsmiddelen bevat in een hoeveelheid van 0,1 tot 5 gew.% met betrekking tot het totale gewicht van elk van de komponenten.
15. Combinatie volgens een van de conclusies 1-14, met het kenmerk, dat de een of de andere van de komponenten (A) of (B) 25 een of meer hulpmiddelen bevat gekozen uit conserveermiddelen, complexeermiddelen, kleurstoffen, basisch of zuurmakende middelen, anionische, kationische, niet-ionische, amfotere oppervlakte-aktieve stoffen of mengsels daarvan en kationische, anionische, niet-ionische, amfotere polymeren of mengsels daarvan.
16. Inrichting met verschillende kompartimenten gekenmerkt door het feit dat deze tenminste twee kompartimenten omvat waarvan het één de komponent (A) enhetander de komponent (B),zoals gedefinieerd in een van de voorafgaande conclusies 1-15,bevat.
17. Combinatie volgens een van de conclusies 1-15, bestemd als 35 medicament voor het induceren en stimuleren van de haargroei en het verminderen van haaruitval. . 880196 3 . 24 - - 24 -
18. Toepassing van de combinatie volgens een van de conclusies 1-15 voor de bereiding van een produkt met twee komponenten (A) en (B) bestemd om de haargroei te induceren en te stimuleren en haaruitval te verminderen, waarvan de komponenten (A) en (B) op geschei- 5 den wijze of verschoven in de tijd worden aangebracht.
19. Toepassing van de combinatie volgens een van de conclusies 1-15, voor de bereiding van een produkt met twee komponenten (A) en (B) bestemd om de haargroei te induceren en stimuleren en haaruitval te verminderen, welke komponenten (A) en (B) direkt vóór hun gebruik 10 worden gemengd, direkt na hun toebereiding.
20. Combinatie volgens een van de conclusies 1-15, bestemd voor toepassing voor de kosmetische behandeling van haren.
21. Werkwijze voor de kosmetische behandeling van haren om deze te verfraaien, met het kenmerk, dat men op de hoofdhuid tenminste 15 de combinatie zoals gedefinieerd in een van de conclusies 1-15 in gescheiden trappen of verschoven in de tijd aanbrengt.
22. Werkwijze volgens conclusie 21, met het kenmerk, dat men eerst de komponent (A) die het retinoTde bevat aanbrengt en na een kontaktduur van 1 minuut tot 12 uur de komponent (B) die 20 het pyrimidinederivaat met formule Ί bevat aanbrengt.
23. Werkwijze voor de kosmetische behandeling van haren, met het kenmerk, dat men op de hoofdhuid een samenstelling aanbrengt die ontstaat door het mengen van de komponenten (A) en (B) van de combinatie als gedefinieerd in een van de conclusies 1-15. . 8801 963