DE3827467A1

DE3827467A1 - Mittel auf basis von getrennt vorliegenden pyrimidin- und retinoidderivaten zur induktion und stimulation des haarwuchses und zur verringerung von haarausfall

Info

Publication number: DE3827467A1
Application number: DE3827467A
Authority: DE
Inventors: Jean-Francois Grollier
Original assignee: LOreal SA
Current assignee: LOreal SA
Priority date: 1987-08-12
Filing date: 1988-08-12
Publication date: 1989-02-23
Anticipated expiration: 2008-08-13
Also published as: GB2208601B; DE3827467C2; FI883719A0; US5567702A; CH676422A5; NL8801963A; NO883542D0; LU86969A1; BE1001056A3; SE8802869D0; ES2013796A6; CA1341278C; SE8802869L; JP2749591B2; FR2619309A1; NO883542L; AU2062288A; PT88233A; PT88233B; SE503912C2

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Mittel auf Basis von Pyrimidin- und Retinoidderivaten zur sukzessiven oder getrennten Anwendung, um den Haarwuchs zu induzieren und zu stimulieren und den Haarausfall zu verringern.

Der Mensch besitzt etwa 100 000 bis 150 000 Haare und verliert üblicherweise täglich 50 bis 100 Haare. Die Tatsache, daß der Haarbestand erhalten bleibt, beruht im wesentlichen darauf, daß das Haar einen Zyklus durchläuft, im Verlauf dessen sich das Haar bildet, wächst und ausfällt, bevor es durch ein neues Haar ersetzt wird, das aus demselben Follikel heraustritt.

Im Laufe eines solchen Haarzyklus beobachtet man drei aufeinanderfolgende Phasen, nämlich die Anagenphase, die Katagenphase und die Telogenphase.

Im Laufe der ersten Phase, der Anagenphase, durchläuft das Haar eine aktive Wachstumsperiode, die mit einer intensiven metabolischen Aktivität im Bereich der Haarwurzel assoziiert ist.

Die zweite Phase, die Katagenphase, ist eine Übergangsphase und zeichnet sich durch eine Verlangsamung der mitotischen Aktivitäten aus. Im Laufe dieser Phase findet eine Evolution des Haares statt, der Follikel atrophiert, und seine dermale Implantation erscheint um so höher.

Die terminale Phase, die Telogenphase, entspricht einer Ruheperiode für den Follikel. Das Haar "stirbt" und fällt aus, indem es durch ein wachsendes anagenes Haar herausgeschoben wird.

Dieser permanente physische Erneuerungsprozeß unterliegt bei der Alterung einer natürlichen Evolution. Die Haare werden feiner und ihr Zyklus wird kürzer.

Der Haarausfall nimmt zu, wenn dieser physische Erneuerungsprozeß beschleunigt oder gestört wird, d. h., die Wachstumsphasen werden verkürzt, so daß der Übertritt der Haare in die telogene Phase früher stattfindet und die Haare in größerer Anzahl ausfallen. Die aufeinanderfolgenden Wachstumszyklen führen zu immer feineren und immer kürzeren Haaren. Diese gehen nach und nach in einen nicht pigmentierten Flaum über. Dieses Phänomen kann zu einer Glatze führen.

Dieser Haarzyklus wird von zahlreichen Faktoren beeinflußt, welche eine mehr oder weniger stark ausgeprägte Alopezie nach sich ziehen können. Zu derartigen Faktoren zählen nahrungsmittelbedingte Faktoren, endokrine Faktoren und nervlich bedingte Faktoren.

Seit vielen Jahren sucht die kosmetische oder pharmazeutische Industrie nach Mitteln, welche Alopezie unterdrücken oder reduzieren und insbesondere den Haarwuchs induzieren oder stimulieren und den Haarausfall verringern können.

Man sucht insbesondere danach, die Anagenphase des Haarzyklus im Vergleich zur Telogenphase, die, wie oben erläutert, zum Ausfallen der Haare führt, zu verlängern.

In der WO-A-83 02 558 sind bereits Mittel auf Basis von Retinoiden und 2,4-Diamino-6-piperidinopyrimidin-3-oxid beschrieben, welches unter der Bezeichnung "Minoxidil" bekannt ist; sie werden insbesondere zur Forcierung des Wuchses menschlicher Haare und zur Behandlung bestimmter Alopezie-Arten verwendet.

Die Anmelderin hat festgestellt, daß es überraschenderweise möglich ist, die Induktions- und Stimulationswirkung auf das Wachstum der Haare und die Verringerung von Haarausfall durch getrenntes Auftragen eines Retinoids und eines Pyrimidinderivates zu verbessern.

Gegenstand der Erfindung ist ein Mittel auf Basis von Pyrimidin- und Retinoidderivaten, welche sukzessive oder nacheinander zur Induktion oder Stimulation des Haarwuchses und zur Verringerung von Haarausfall verwendet werden.

Weitere Gegenstände der Erfindung werden aus der Beschreibung und den Beispielen deutlich.

Das erfindungsgemäße Mittel ist im wesentlichen dadurch gekennzeichnet, daß es umfaßt:

a) eine Komponente (A), die in einem physiologisch akzeptablen Milieu mindestens ein Retinoid enthält, und
b) eine Komponente (B), die in einem physiologisch akzeptablen Milieu mindestens ein Pyrimidin der allgemeinen Formel: worin R₁ für eine steht, worin R₃ und R₄ ausgewählt sein können unter Wasserstoff, einer niedrigen Alkyl-, Alkenyl-, Alkylaryl- oder Cycloalkylgruppe, oder worin R₃ und R₄ mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden können, der ausgewählt ist unter einer Aziridinyl-, Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Hexahydroazepinyl-, Heptamethylenimin-, Octamethylenimin-, Morpholin- und 4-Niedrigalkylpiperazinylgruppe, wobei die heterocyclischen Gruppen an den Kohlenstoffatomen mit ein bis drei Niedrigalkyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppen substituiert sein können;
und die R₂-Gruppe ausgewählt ist unter Wasserstoff, einer niedrigen Alkyl-, Alkenyl-, Alkylalkoxy-, Cycloalkyl-, Aryl-, Alkylaryl-, Arylalkyl-, Alkylarylalkyl-, Alkoxyarylalkyl- oder Halogenarylalkylgruppe sowie den physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen davon, enthält.

Die Komponenten A und B werden getrennt oder nacheinander zur Induktion und Stimulation des Haarwuchses und zur Verringerung von Haarausfall verwendet. Sie können auch ex tempore unmittelbar vor der Anwendung gemischt werden.

In dem erfindungsgemäßen Mittel weisen die Alkyl- oder Alkoxygruppen in den Verbindungen der Formel (I) vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome auf; eine Alkenylgruppe umfaßt 2 bis 5 Kohlenstoffatome; Aryl steht vorzugsweise für Phenyl, und Cycloalkyl bezeichnet vorzugsweise eine Gruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen.

Die bevorzugten Verbindungen sind die Verbindungen, in denen R₂ für Wasserstoff steht und R₁ eine

bedeutet, worin R₃ und R₄ einen Piperidinylcyclus bilden sowie deren Salze, beispielsweise das Sulfat. Unter diesen Verbindungen ist 6-Amino-1,2-dihydro-1-hydroxyl-2-imino-4-piperidinopyrimidin, auch als "Minoxidil" bezeichnet, die besonders bevorzugte Verbindung.

Die Retinoide sind an sich bekannte Verbindungen und können durch folgende allgemeine Formel definiert werden:

worin:

(a) A für eine Gruppe steht, die ausgewählt ist unter den Gruppen der Formeln:
- - wobei, wenn A für eine Gruppe der Formel (IIIa) steht, R ausgewählt ist unter den folgenden Gruppen:
  CHO; CH₂OR₅, worin R₅ für Wasserstoff oder C₁-C₄-Niedrigalkyl steht; worin R₆ für ein gerades oder verzweigtes C₁-C₁₆-Alkyl steht;
  CH₂SR₇, worin R₇ für Wasserstoff oder Methyl steht; worin X bedeutet:
  - (i) OH;
  - (ii) OR₈, worin R₈ für einen C₁-C₁₅-Alkylrest, einen gegebenenfalls an der Arylgruppe substituierten C₁-C₄- Arylalkylrest, einen gegebenenfalls an der Arylgruppe substituierten C₁-C₄-Arylcarboxyalkylrest, einen C₁-C₄-Hydroxyalkylrest oder einen C₁-C₄-Amidoalkylrest steht;
  - (iii) NR₉R₁₀, worin R₉ oder R₁₀ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₄-Hydroxyalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl stehen; oder worin R₉ oder R₁₀ einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bilden können;
  - (iv) eine N₃-Gruppe;
- oder CH₂NHR₁₁, worin R₁₁ einen gegebenenfalls substituierten Benzoylrest bedeutet;
- - wobei, wenn A für eine Gruppe der Formel (IIIb), (IV), (V) oder (VI) steht, R für COOH oder ein Salz oder einen Ester davon steht;
b) A für eine Gruppe steht, die ausgewählt ist unter einer Aryl- oder substituierten Arylgruppe, einem Heterocyclus oder substituierten Heterocyclus, einer gegebenenfalls am Heterocyclus substituierten heterocyclischen oder einer gegebenenfalls am aromatischen Kern substituierten homocyclischen Arylgruppe und R dann für eine COOH-Gruppe, eine COOR₁₂-Gruppe, in der R₁₂ C₁-C₄-Alkyl bedeutet, oder eine mit einer C₁-C₄-Alkylgruppe substituierte Amidgruppe steht, sowie den physiologisch verträglichen Salzen und Estern davon.

In der vorher erwähnten Formel steht C₁-C₄-Alkyl vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Butyl oder t-Butyl; C₁-C₁₆-Alkyl steht vorzugsweise für Ethyl, Propyl oder Palmityl; Aryl bedeutet vorzugsweise Phenyl oder Benzyl und die Substituenten der Arylgruppen sind vorzugsweise C₁-C₄-Alkyl-, C₁-C₁₂-Alkoxy-, Hydroxyl-, Halogen- oder Nitrogruppen, wobei die Alkoxy- oder Alkylgruppen selbst gegebenenfalls mit einer OH-Gruppe substituiert sein können.

Die heterocyclischen Gruppen können u. a. vom Phthalimid, von Succinimid, von 4-bis 6-gliedrigen Heterocyclen, die ein oder mehrere Sauerstoffatome oder ein oder mehrere Stickstoffatome umfassen, abgeleitete Gruppen darstellen.

Die Verbindungen der oben definierten Retinoide sind insbesondere ausgewählt unter:
Retinal, Retinol, Retinylacetat, -propionat, -palmitat, all-trans-, 13-cis-, 9-cis-, 11-cis-, 9,13-di-cis- und 11,13-di-cis-Retinsäure, den entsprechenden Zinkretinoaten, quaternären Ammoniumretinoaten der Formel:

worin
X⊖ für ein all-trans- oder 13-cis-Retinoat steht;
und

(i) R₁₃, R₁₄ und R₁₅ gleich oder verschieden sind und für eine gerade C₁-C₄-Alkylgruppe stehen, welche in der Kette eine oder mehrere Hydroxylgruppe(n) tragen kann, und R₁₆ für ein gerades C₁₂-C₁₈-Alkyl oder -Alkenyl steht;
(ii) R₁₆ eine Gruppe: bedeutet, worin
n gleich 0 oder 1 ist,
R₁₇ für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxyl-, eine C₁-C₁₆-Alkyl- oder -Hydroxyalkyl- oder eine C₂-C₁₈-Acylgruppe steht;
und R₁₃, R₁₄ und R₁₅ die unter (i) angegebenen Bedeutungen haben;
(iii) R₁₃ und R₁₄ einen Heterocyclus bilden können, der gegebenenfalls ein Sauerstoff-, ein Stickstoff- oder ein Schwefelatom aufweisen kann; und R₁₅ oder R₁₆ die unter (i) und (ii) angegebenen Bedeutungen haben;

Andere in der Definition der Retinoide vorkommende Verbindungen, die erfindungsgemäß besonders brauchbar sind, sind ausgewählt unter: all-trans-Retinoyloxyacetamid, eine Mischung aus 2-Hydroxy- 1-propyl-all-trans-retinoat und 1-Hydroxy-2-propyl-alltrans- retinoat, 2-Hydroxyethyl-all-trans-retinoat, 4-Nitrobenzyl- all-trans-retinoat, Benzyl-all-trans-retinoat, 4-(all-trans-Retinoyloxyacetyl)catechin, 2-Cyclohexylethyl- all-trans-retinoat, 10-Carboxymethyldecyl-all-trans- retinoat, 4-Hydroxybutyl-all-trans-retinoat, Cholesteryl- all-trans-retinoat, 4-Brombenzyl-all-trans-retinoat, Cholesteryl-all-trans-retinoyloxyacetat, all-trans- Retinoyl-oxyacetylbenzol, 4-(all-trans-Retinoyloxyacetyl)- brombenzol, 4-(all-trans-Retinoyloxyacetyl)-nitrobenzol, 4-(all-trans-Retinoyloxyacetyl)benzonitril, all-trans- Retinoyloxyacetyl-2,4-dichlorbenzol, N-(all-trans-Retinoyloxy)phthalimid, N-(all-trans-Retinoyloxy)succinimid, 4-(all-trans-Retinoyloxyacetyl)-methoxybenzol, 4-(all- trans-Retinoyloxyacetyl)-phenol, 4-(all-trans-Retinoyloxyacetyl)- 3,4,5-trimethoxybenzol, 4-(all-trans- Retinoyloxyacetyl)2,4,6-trimethylbenzol, 4-(all-trans- Retinoyl-oxyacetyl)toluol, 4-(all-trans-Retinoyloxyacetyl)- ethoxybenzol, 4-(all-trans-Retinoyloxyacetyl)acetoxybenzol, 4-(all-trans-Retinoyloxyacetyl)naphthalin, 4-(all-trans- Retinoyloxyacetyl)biphenyl, 4-(all-trans-Retinoyloxyacetyl)- 2,5-dimethoxybenzol, 1-(all-trans-Retinoyloxyacetyl)- 2,4-dimethylbenzol, 1-(all-trans-Retinoyloxyacetyl)- 3,4-diacetoxybenzol, all-trans-Retinamid, 2-Hydroxyethyl-all-trans-retinamid, N-Ethyl-all-trans- retinamid, 4-(all-trans-Retinoyl)-aminophenol, N-Methyl- dimethyldioxolanretinamid, N-(o-Carboxyphenyl)-retinamid, N-(p-Carboxyphenyl)-retinamid, N-Hydroxypropyl-all-transretinamid, N-(Hydroxypropyl)-13-cis-retinamid, N-(5- Tetrazolyl)-all-trans-retinamid, N-(5-Tetrazolyl)-13-cis- retinamid, N-(3,4-Methylendioxyphenylmethyl)-all-trans- retinamid, N-(n-Propyl)-all-trans-retinamid, N-t-Butyl- all-trans-retinamid, N-(1,1,3,3-Tetramethyl)-butyl-all- trans-retinamid, N-(4-Carboxymethyl-3-hydroxyphenyl)-all- trans-retinamid, N-[β-(3,4-Dimethoxyphenyl)-ethyl]all- trans-retinamid, 2-(all-trans-Retinoylamino)-benzothiazol, 1-(all-trans-Retinoyl)-1,2,4-triazol, N-(all-trans- Retinoyl)-imidazol, 1-Nicotinoyl-2-(all-trans-retinoyl)- hydrazin, N-(all-trans-Retinoyl)-morpholin, trans-β- Ionon-(all-trans-retinoyl)-hydrazon, N,N′-Dicyclohexyl-N- (all-trans-retinoyl)-Harnstoff, Aceton-(all-trans-retinoyl)- hydrazon, N-Benzoylretinylamin und Retinoylnitrid (l'azoture et r´tinoyle).

Die von A vertretenen und unter Paragraph (b) definierten, mit Aryl- und substituierten Aryl-, Heterocyclus- und substituierten Heterocyclus-, am Heterocyclus substituierten heterocyclischen Aryl- oder am aromatischen Kern substituierten homocyclischen Arylgruppen verbundenen Gruppen werden insbesondere unter den folgenden Gruppen ausgewählt:

Die Gruppe R kann die Bedeutungen von COOH, CONHC₂H₅ oder COOC₂H₅ haben.

Die besonders bevorzugten Verbindungen dieser Familie sind Motretinid und Etretinat.

Weitere erfindungsgemäß verwendbare Retinoide entsprechen folgenden Formeln oder den physiologisch verträglichen Salzen oder Estern davon:

Die erfindungsgemäß brauchbaren Retinoide sind insbesondere in US-A 41 90 594, US-A 41 26 698, EP-A 0 10 209, EP-A 0 10 208, EP-A 09 776, im französischen Patent 22 93 193 und in EP-A 0 33 095 beschrieben.

Die erfindungsgemäß besonders bevorzugten Retinoide entsprechen der allgemeinen Formel

und können als all-trans- oder 13-cis-Isomere vorliegen, wobei die R-Gruppe für einen

steht, worin
X für OH oder OY steht, wobei Y eine Alkylgruppe mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder wobei X auch eine gegebenenfalls mit einer Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituierte Aminogruppe bedeuten kann,
R auch eine -CH₂-OH- oder -CHO-Gruppe bedeuten kann und
A für eine Gruppe

steht.

Zu den besonders bevorzugten Derivaten zählen die bekannten Produkte:
Tretinoin, Isotretinoin, Retinol, Motretinid, Etretinat und Retinolderivate, wie dessen Acetat, Palmitat oder Propionat und Zink-all-trans-retinoat.

Die in dem Mittel (in Form einer Kombination) erfindungsgemäß verwendeten Komponenten A und B können in unterschiedlichen, üblicherweise für eine topische Anwendung eingesetzten Formen und insbesondere als gegebenenfalls dickflüssige Lotion, als Gel, als Emulsion oder als ein gegebenenfalls als Aerosol konditionierter Schaum vorliegen.

Das physiologisch verträgliche Milieu kann als Wasser oder eine Mischung aus Wasser und einem Lösungsmittel bestehen, welches insbesondere ausgewählt ist unter niederen Alkoholen, wie Ethylalkohol, i-Propylalkohol, t-Butylalkohol, Alkylenglycolen, Alkylenglycolalkyläthern oder Dialkylenglycolalkyläthern.

Die Lösungsmittel sind vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 80 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels (der Komponente), enthalten.

Das Milieu kann mit Hilfe von an sich bekannten Verdickungsmitteln verdickt sein, insbesondere mit Polyacrylsäuren, die mit einem polyfunktionellen Agens vernetzt sind, wie die unter der Bezeichnung "CARBOPOL" von der Fa. "GOODRICH" vertriebenen Produkte, z. B. CARBOPOL 910, 934, 934D, 940, 941 oder 1342; oder kann mit Verdickungsmitteln verdickt sein, die entstehen bei der ionischen Wechselwirkung eines kationischen Polymers, welches aus einem Cellulosecopolymer oder einem Cellulosederivat besteht, auf das ein wasserlösliches, monomeres, quaternäres Ammoniumsalz aufgepfropft ist, mit einem anionischen Carbonsäurepolymer; dieses besitzt in Dimethylformamid oder Methanol und bei einer Konzentration von 5% und bei 30°C eine absolute Kapillarviskosität kleiner oder gleich 30×10^-3 Pas. Das Verdickungsmittel selbst hat eine Viskosität nach Epprecht-Drage, Modul 3, in 1% wäßriger Lösung bei 25°C von größer oder gleich 0,5 Pas.

Verdickungsmittel dieses besonders bevorzugten Typs sind die Verdickungsmittel, die entstehen bei der ionischen Wechselwirkung eines Hydroxyethylzellulosecopolymers, auf das radikalisch Diallyldimethylammoniumchlorid aufgepfropft ist, z. B. die unter der Bezeichnung "CELQUAT L 200 oder H 100" von der Fa. NATIONAL STARCH vertriebenen Produkte, mit Methacrylsäure-/ Methylmethacrylat- oder Ethylmonomaleat-, Butylmethacrylat-, Maleinsäure-Copolymeren.

Andere Verdickungsmittel, welche auch gelbildend sind, können ausgewählt sein unter Cellulosederivaten, insbesondere Hydroxymethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Hydroxybutylcellulose, Hydroxyethylcellulose und vor allem den unter der Bezeichnung "CELLOSIZE QP und WP" von der Fa. UNION CARBIDE vertriebenen Produkten und den unter der Bezeichnung "NATROSOL 150 und 250" von der Fa. HERCULES vertriebenen Produkten, Hydroxypropylcellulose, wie den unter der Bezeichnung "KLUCEL" (H, HF, HP, M, EF, G) von der Fa. HERCULES vertriebenen Produkten, Methylhydroxyethylcellulose, wie den unter der Bezeichnung "TYLOSE MH 300" von der Fa. HOECHST vertriebenen Produkten, Methylhydroxypropylcellulose, wie den unter der Bezeichnung "METHOCEL" (E, F, J, K) von der Fa. DOW CHEMICAL vertriebenen Produkten.

Es können auch Heterobiopolysaccharide verwendet werden, wie die Produkte, welche durch Zuckerfermentierung mit Hilfe von Mikroorganismen synthetisiert werden, wobei diese insbesondere Mannose-, Glucose- und Glucuronsäure- oder Galacturonsäure-Einheiten in ihren Ketten aufweisen, und insbesondere Xanthan-Gummi mit einem Molekulargewicht zwischen 1 000 000 und 50 000 000 und Skleroglucane. Insbesondere lassen sich hier die unter den Bezeichnungen "KELTROL T oder TF", "KELZAN S", "KELZAN K9 C57" "KELZAN K8 B12" oder "KELZAN K3 B130" von der Fa. KELCO vertriebenen Produkte, die unter den Bezeichnungen "RHODOPOL 23, 23 SC" und "RHODIGEL 23" von der Fa. RHONE-POULENC vertriebenen Produkte, die unter der Bezeichnung "DEUTERON XG" von der Fa. SCHONER vertriebenen Produkte und die unter der Bezeichnung "ACTIGUM CX9, CS11 und C56" von der Fa. CECA/SATIA vertriebenen Produkte nennen.

Diese Verdickungsmittel werden vorzugsweise in einer Menge von 0,1 bis 5 Gew.-% und vorzugsweise von 0,4 bis 3 Gew.-%, bezogen auf d as Gewicht jeder Komponente, verwendet.

Die erfindungsgemäßen Mittel können auch andere Adjuvanzien enthalten, die gewöhnlich in topischen kosmetischen oder pharmazeutischen Mitteln verwendet werden, insbesondere Konservierungsmittel, komplexbildende Mittel, Farbstoffe, Alkalinisierungs- oder Acidifizierungsmittel, Parfums, anionische, kationische, nicht-ionische, amphotere grenzflächenaktive Mittel oder Mischungen davon, aniionische, kationische, nicht-ionische, amphotere Polymere sowie Mischungen davon.

Der pH-Wert dieser Mittel kann zwischen 4 und 9 variieren.

Die erfindungsgemäß verwendeten Retinoide können in den verwendeten Mitteln in einer Menge von 0,001 bis 2 Gew.-%, vorzugsweise von 0,01 bis 0,5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Komponente A, vorhanden sein.

Die Pyrimidinderivate der Formel (I) werden in den erfindungsgemäßen Mitteln in einer Menge von 0,1 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise von 0,1 bis 3 Gew.-% und insbesondere von 0,25 bis 2 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Komponente B, verwendet.

Diese Derivate können entweder in dem physiologisch verträglichen Milieu gelöst oder auch ganz oder teilweise suspendiert, vor allem in Form von Partikeln in einer Korngröße von kleiner 80 µ, vorzugsweise kleiner 20 µ, insbesondere kleiner 5 µ, vorhanden sein.

Diese Mittel sollen getrennt oder nacheinander bei der Behandlung der Kopfhaut zur Induktion und Stimulation des Haarwuchses und zur Verringerung des Haarausfalls verwendet werden.

Eine besondere Ausführungsform besteht darin, in einem ersten Schritt die Komponente A aufzutragen, welche das Retinoid enthält, und nach einer Einwirkungszeit von 1 Minute bis zu 12 Stunden die Komponente B aufzutragen, welche das Pyrimidinderivat der Formel (I) enthält.

Das Auftragen der Komponente A, welche auf dem Retinoidderivat basiert, kann vorzugsweise am Abend erfolgen; das Auftragen der Komponente B, welche das Pyrimidinderivat enthält, erfolgt dann in diesem Fall am nächsten Morgen. So können insbesondere etwaige Probleme einer Photosensibilisation gelöst werden.

Die Anmelderin hat festgestellt, daß das Auftragen dieses Mittels in zwei Stufen besonders wirksam ist bei der Behandlung von Haarausfall vor allem bei Auftragen eines einzigen Mittels, welches die zwei Komponenten enthält.

Das erfindungsgemäße Mittel kann in einer aus mehreren Abteilen bestehenden Vorrichtung, welche auch als "Kit" oder Necessaire bezeichnet wird, konditioniert werden, wobei das erste Abteil die auf dem Retinoid basierende Komponente A und das zweite Abteil die auf dem Pyrimidinderivat der Formel (I) basierende Komponente B enthält.

Das erfindungsgemäße Mittel kann vorzugsweise in einer Dosis von 0,5 bis 2 cm³ einer Lotion des Pyrimidinderivates pro Anwendung aufgetragen werden.

Das erfindungsgemäße Behandlungsverfahren kann in verschiedenen Formen erfolgen, z. B. durch Auftragen eines auf den Retinoidderivaten basierenden Shampoos in einem ersten Schritt, gefolgt von einer Lotion, die das Pyrimidinderivat der Formel (I) enthält. Man kann auch eines der Mittel als Creme und das andere als Schaum auftragen.

Eine besonders bevorzugte Ausführungsform besteht darin, das Mittel A als Gel aufzutragen und die Behandlung mit einer Spülung mit einer "Minoxidil"-Lotion fortzusetzen.

Das erfindungsgemäße Verfahren zielt im wesentlichen auf die therapeutische Behandlung von Haarausfall ab, in dem es auf die biologischen Funktionen oder die biologischen Mechanismen des Haarwachstums einwirkt.

Dieses Verfahren kann auch als ein kosmetisches Behandlungsverfahren betrachtet werden, weil es den ästhetischen Anblick der Haare verbessert, indem es diese kräftiger macht und ihnen ein schöneres Aussehen verleiht.

Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.

Beispiel 1

Herstellung eines Mittels A
- Retinsäure\|0,031 g
- Butylhydroxytoluol	0,001 g
- Ethylalkohol	95 g
- Propylenglycol auf	100 g

Dieses Mittel liegt als Lotion vor.

Herstellung eines Mittels B
- Minoxidil\|0,80 g
- Propylenglycol	20 g
- Ethylalkohol	50 g
- Wasser auf	100 g
pH = 8

Dieses Mittel liegt als Lotion vor.

Das Mittel A wird am Abend, das Mittel B am Morgen aufgetragen. Das Auftragen des Mittels A am Abend bietet den Vorteil, daß man Retinsäure nicht dem UV-Licht aussetzt.

Man kann das Mittel A auch am Morgen und das Mittel B am Abend oder die Mittel hintereinander auftragen.

Beispiel 2

Man verwendet als Mittel A dasjenige, welches in Beispiel 1 beschrieben ist.

Herstellung des Mittels B
- Minoxidil\|0,625 g
- Ethylalkohol	95 g
- Propylenglycol auf	100 g

Dieses Mittel liegt als Lotion vor.

Man trägt das Mittel A auf und nach 30 Minuten dann das Mittel B.

Beispiel 3

Herstellung des Mittels A
- Retinsäure\|0,025 g
- Butylhydroxytoluol	0,020 g
- Butylhydroxyanisol	0,030 g
- Ethylalkohol	50 g
- Wasser	13 g
- Carbopol 940	1 g
- Triethanolamin auf pH = 5 @	- Propylenglycol auf	100 g

Dieses Mittel liegt als dickflüssiges Gel vor.

Herstellung des Mittels B
- Minoxidil\|2,2 g
- Propylenglycol	20 g
- Ethylalkohol	50 g
- Wasser auf	100 g
pH = 8,35

Dieses Mittel liegt als Lotion vor.

Man trägt das Mittel A am Abend und das Mittel B am Morgen auf. Man kann die Mittel auch nacheinander auftragen, wobei man nach 5 Minuten das zweite Mittel aufträgt.

Beispiel 4

Herstellung des Mittels A
- Retinsäure\|0,025 g
- Butylhydroxytoluol	0,050 g
- Hydroxypropylcellulose	95 g
- absoluter Ethylalkohol auf	100 g

Dieses Mittel liegt als Gel vor.

Herstellung des Mittels B
- Minoxidil\|0,5 g
- Hydroxylpropylcellulose	3 g
- Ethylalkohol	50 g
- Wasser auf	100 g
pH = 7,25

Dieses Mittel liegt als Gel vor.

Man trägt das Mittel A am Abend und das Mittel B am Morgen auf.

Beispiel 5

Herstellung des Mittels A
- Retinsäure\|0,050 g
- DLα-Tocopherol	0,100 g
- Ethylalkohol	50 g
- Propylenglycol auf	100 g

Herstellung des Mittels B
- Minoxidil\|1 g
- Propylenglycol	20 g
- Ethylalkohol	50 g
- Wasser auf	100 g
pH = 8,3

Man trägt das Mittel A auf und dann nach einer Einwirkungszeit von 1 Stunde das Mittel B.

Beispiel 6

Herstellung der beiden folgenden Mittel A und B, die in einem "Kit" konditioniert sind
Mittel A
- Retinsäure	0,062 g
- Butylhydroxytoluol	0,025 g
- Ethylalkohol	95 g
- Propylenglycol auf	100 g

Mittel B
- Minoxidil	1,25 g
- Ethylalkohol	95 g
- Propylenglycol auf	100 g

Bei der Anwendung stellt man eine Mischung zu gleichen Gewichtsteilen der zwei Mittel A und B her und trägt diese Mischung auf die zu behandelnden Bereiche ex tempore auf.

Beispiel 7

Herstellung der folgenden Mittel A und B, die in einem "Kit" konditioniert sind
Mittel A
- Retinsäure	0,375 g
- Butylhydroxytoluol	0,025 g
- Ethylalkohol	95 g
- Propylenglycol auf	100 g

Mittel B
- Minoxidil	2,2 g
- Propylenglycol	20 g
- Ethylalkohol	50 g
- Wasser auf	100 g

Man mischt bei der Anwendung 0,4 g des Mittels A mit 5,06 g des Mittels B und trägt täglich 1 g dieser Mischung ex tempore auf die zu behandelnden Bereiche auf.

Die in den Beispielen 1 bis 7 verwendete Retinsäure liegt als Säure vor, die im allgemeinen unter der Bezeichnung Tretinoin oder all-trans-Retinsäure vertrieben wird.

Beispiel 8

Herstellung der folgenden zwei Mittel A und B, die in einem "Kit" konditioiniert sind
Mittel A
- Zinkretinoat	0,05 g
- Hydroxypropylcellulose, unter der Bezeichnung KLUCEL G von der Firma HERCULES vertrieben	3 g
- Butylhydroxytoluol	0,1 g
- Ethylalkohol auf	100 g

Dieses Mittel A liegt als Gel vor.

Man trägt die zwei Mittel A und B getrennt oder nacheinander auf, entweder A am Morgen und B am Abend oder umgekehrt, wobei man mit dem Auftragen des zweiten Mittels 5 Minuten bis zu mehreren Stunden wartet.

Beispiel 9

Herstellung der folgenden zwei Mittel A und B, die in einem "Kit" konditioniert sind
Mittel A
- 13-cis-Retinsäure	0,025 g
- Ethylalkohol	43,2 g
- Butylhydroxytoluol	0,025 g
- Polyethylenglycol 400 auf	100 g

Man trägt die zwei Mittel A und B nacheinander auf, d. h. B am Morgen und A am Abend.

Beispiel 10

Herstellung der folgenden zwei Mittel A und B, die in einem "Kit" konditiioniert sind
Mittel A
- Retinylpalmitat	0,055 g
- DL-Tocopherol	0,05 g
- Ethylalkohol	95 g
- Propylenglycol auf	100 g

Man trägt die zwei Mittel A und B getrennt oder nacheinander auf, d. h. entweder A am Morgen und B am Abend oder umgekehrt, wobei man mit dem Auftragen des zweiten Mittels 5 Minuten bis mehrere Stunden wartet.

Beispiel 11

Herstellung der folgenden zwei Mittel A und B, die in einem "Kit" konditioniert sind
Mittel A
- Zinkretinoat	0,1 g
- Ethylalkohol	43 g
- Polyethylenglycol 400 auf	100 g

Beispiel 12

Herstellung der folgenden Mittel
Mittel A
- all-trans-Retinsäure	0,031 g
- Butylhydroxytoluol	0,0125 g
- Ethanol/Propylenglycol (95 : 5) auf	100 g

Mittel B

Man trägt zwei bis drei Monate lang täglich auf die Alopezie-Bereiche 2 g des Mittels A am Morgen und 2 g des Mittels B am Abend auf.

Beispiel 13

Herstellung der folgenden Mittel
Mittel A
- Hexadecyltrimethylammonium-13-cis-retinoat	0,15 g
- Butylhydroxytoluol	0,05 g
- wasserfreies Ethanol auf	100 g

Mittel B
- Minoxidil	1,5 g
- Ethanol/Propylenglycol (95 : 5) auf	100 g

Dieses aus zwei Komponenten bestehende Mittel wird in analoger Weise wie in Beispiel 12 aufgetragen; es ermöglicht, nach einer Behandlung von 2 bis 3 Monaten, den Haarausfall merklich zu bremsen.

Claims

1. Mittel zur Induktion und Stimulation des Haarwuches und zur Verringerung von Haarausfall, dadurch gekennzeichnet, daß es getrennt voneinander umfaßt:

a) eine Komponente (A), die in einem physiologisch verträglichen Milieu mindestens ein Retinoid enthält, und
b) eine Komponente (B), die in einem physiologisch verträglichen Milieu mindestens ein Pyrimidinderivat der Formel (I) worin R₁ für eine steht, worin
R₃ und R₄ ausgewählt sind unter Wasserstoff, einer niedrigen Alkyl-, Alkenyl-, Alkylaryl- oder Cycloalkylgruppe, oder worin R₃ und R₄ mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden können, der ausgewählt ist unter einer Aziridinyl-, Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Hexahydroazepinyl-, Heptamethylenimin-, Octamethylenimin-, Morpholin- und Niedrigalkylgruppe, wobei die heterocyclischen Gruppen an den Kohlenstoffatomen mit 1 bis 3 Niedrigalkyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppen substituiert sein können;
R₂ ausgewählt ist unter Wasserstoff, einer niedrigen Alkyl-, Alkenyl-, Alkylalkoxy-, Cycloalkyl-, Aryl-, Alkylaryl-, Arylalkyl-, Alkylarylalkyl-, Alkoxyarylalkyl- oder Halogenarylalkylgruppe, oder ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz davon enthält.

2. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Pyrimidinderivat der Formel (I) ausgewählt ist unter den Verbindungen, in denen R₂ für Wasserstoff steht und R₁ eine bedeutet,
worin R³ und R⁴ einen Piperidinylcyclus bilden.

3. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Retinoid ausgewählt ist unter Verbindungen der Formel: worin

(a) A für eine Gruppe steht, die ausgewählt ist unter den Gruppen der Formeln:
- - wobei, wenn A für eine Gruppe der Formel (IIIa) steht, R unter den folgenden Gruppen ausgewählt ist:
  CHO; CH₂OR₅, worin R₅ für Wasserstoff oder C₁-C₄-Niedrigalkyl steht; worin R₆ ein gerades oder verzweigtes C₁-C₁₆-Alkyl bedeutet;
  CH₂SR₇, worin R₇ Wasserstoff oder Methyl bedeutet; worin X bedeutet:
  - (i) OH;
  - (ii) OR₈, worin R₈ für einen C₁-C₁₅-Alkylrest, einen gegebenenfalls an der Arylgruppe substituierten C₁-C₄-Arylalkylrest, einen gegebenenfalls an der Arylgruppe substituierten C₁-C₄-Arylcarboxyalkylrest, einen C₁-C₄-Hydroxyalkylrest oder einen C₁-C₄-Amidoalkylrest steht;
  - (iii) NR₉R₁₀, worin R₉ oder R₁₀ gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, C₁-C₆-Alkyl, C₁-C₄-Hydroxyalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl stehen; oder R₉ oder R₁₀ einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bilden können;
  - (iv) eine N₃-Gruppe;
- oder CH₂NHR₁₁, worin R₁₁ einen gegebenenfalls substituierten Benzoylrest bedeutet;
- - wobei, wenn A für eine Gruppe der Formeln (IIIb), (IV), (V) oder (VI) steht, R für COOH oder ein Salz oder einen Ester davon steht;
(b) A für eine Gruppe steht, die ausgewählt ist unter einer Aryl- oder substituierten Arylgruppe, einem Heterocyclus oder einem substituiertem Heterocyclus, einer gegebenenfalls am Heterocyclus substituierten Arylheterocyclusgruppe oder einer gegebenenfalls am aromatischen Kern substituierten homocyclischen Arylgruppe und R dann für eine COOH-, COOR₁₂- Gruppe, wobei R₁₂ einen C₁-C₄-Alkylrest bedeutet, oder eine durch eine C₁-C₄-Alkylgruppe substituierte Amidgruppe steht, oder einem physiologisch verträgliches Salz und Ester davon.

4. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Retinoid ausgewählt ist unter Retinal, Retinol, Retinylacetat, -propionat, -palmitat, Retinsäure in der all-trans-, 13-cis-, 9-cis-, 11-cis-, 9,13-di-cis-, 11,13- di-cis-Form, den entsprechenden Zinkretinoaten, quaternären Ammoniumretinoaten der Formel: worin X⊖ für einen all-trans- oder 13-cis-Retinoatrest steht; und

(i) R₁₃, R₁₄ und R₁₅ gleich oder verschieden sind und für eine gerade C₁-C₄-Alkylgruppe stehen, die eine oder mehrere Hydroxylgruppe(n) in der Kette tragen kann,
R₁₆ für ein gerades C₁₂-C₁₈-Alkyl- oder -Alkenyl steht;
(ii) R₁₆ für eine Gruppe: steht, worin:
n gleich 0 oder 1 ist,
R₁₇ für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen oder eine Acylgruppe mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen steht;
R₁₃, R₁₄ und R₁₅ die unter (i) angegebenen Bedeutungen haben;
(iii) R₁₃ und R₁₄ einen Heterocyclus bilden können, welcher gegebenenfalls ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom umfaßt;
R₁₅ und R₁₆ die unter (i) und (ii) angegebenen Bedeutungen haben;

all-trans-Retinoyloxyacetamid, der Mischung aus 2-Hydroxy-1-propyl-all-trans-retinoat und 1-Hydroxy-2-propyl-alltrans- retinoat, 2-Hydroxyethyl-all-trans-retinoat, 4-Nitrobenzyl- all-trans-retinoat, Benzyl-all-trans-retinoat, 4-(all-trans-retinoyloxyacetyl)catechin, 2-Cyclohexylethyl- all-trans-retinoat, 10-Carboxymethyldecyl-all-trans-retinoat, 4-Hydroxybutyl-all-trans-retinoat, Cholesteryl- all-trans-retinoat, 4-Brombenzyl-all-trans-retinoat, Cholesteryl- all-trans-retinoyloxyacetat, all-trans-Retinoyl- oxyacetylbenzol, 4-(all-trans-Retinoyloxyacetyl)-brombenzol, 4-(all-trans-Retinoyloxyacetyl)-nitrobenzol, 4-(all-trans-Retinoyloxyacetyl)benzonitril, all-trans- Retinoyloxyacetyl-2,4-dichlorbenzol, N-(all-trans- Retinoyloxy)phthalimid, N-(all-trans-Retinoyloxy)- succinimid, 4-(all-trans-Retinoyloxyacetyl)-methoxybenzol, 4-(all-trans-Retinoyloxyacetyl)-phenol, 4-(all-trans- Retinoyloxyacetyl)3,4,5-trimethoxybenzol, 4-(all-trans- Retinoyloxyacetyl)2,4,6-trimethylbenzol, 4-(all-trans- Retinoyloxyacetyl)toluol, 4-(all-trans-Retinoyloxyacetyl)- ethoxybenzol, 4-(all-trans-Retinoyloxyacetyl)acetoxybenzol, 4-(all-trans-Retinoyloxyacetyl)naphthalin, 4-(all-trans- Retinoyloxyacetyl)biphenyl, 4-(all-trans-Retinoyloxyacetyl)- 2,5-dimethoxybenzol, 1-(all-trans-Retinoyloxyacetyl)2,4- dimethylbenzol, 1-(all-trans-Retinoyloxyacetyl)3,4- diacetoxybenzol, all-trans-Retinamid, 2-Hydroxyethyl- all-trans-retinamid, N-Ethyl-all-trans-retinamid, 4-(all-trans-Retinoyl)aminophenol, N-Methyl- dimethyldioxolanretinamid, N-(o-Carboxyphenyl)retinamid, N-(p-Carboxyphenyl)retinamid, N-Hydroxypropyl-all-transretinamid, N-(Hydroxypropyl)13-cis-retinamid, N-(5-Tetrazolyl)- all-trans-retinamid, N-(5-Tetrazolyl)13-cis- retinamid, N-(3,4-Methylendioxyphenylmethyl)all-trans- retinamid, N-(n-Propyl)-all-trans-retinamid, N-t-Butyl- all-trans-retinamid, N-(1,1,3,3-Tetramethyl)butyl-all- trans-retinamid, N-(4-Carboxymethyl-3-hydroxyphenyl)-all- trans-retinamid, N-[β-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]all- trans-retinamid, 2-(all-trans-Retinoylamino)benzothiazol, 1-(all-trans-Retinoyl)1,2,4-triazol, N-(all-trans- Retinoyl)imidazol, 1-Nicotinoyl-2-(all-trans-retinoyl)- hydrazin, N-(all-trans-Retinoyl)morpholin, trans-β-Ionon- (all-trans-retinoyl)hydrazon, N,N′-Dicyclohexyl-N-(all- trans-retinoyl)harnstoff, Aceton-(all-trans-retinoyl)- hydrazon, N-Benzoylretinylamin und Retinoylnitrid.

5. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Retinoide ausgewählt sind unter den Verbindungen der Formel (II), worin:
A für eine der folgenden Gruppen steht: und R für COOH, CONHC₂H₅ oder COOC₂H₅ steht.

6. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Retinoid ausgewählt ist unter den Verbindungen der Formeln: sowie den physiologisch verträglichen Salzen oder Estern davon.

7. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Retinoid ausgewählt ist unter den Verbindungen der Formel (II): in der all-trans- oder 13-cis-Form, worin R für eine steht, worin X eine OH- oder OY-Gruppe bedeuten kann, wobei Y eine Alkylgruppe mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen bedeutet und X eine mit einer Niedrigalkylgruppe von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituierte Aminogruppe bedeuten kann, oder R auch für eine -CH₂OH- oder -CHO-Gruppe steht und A für die Gruppen steht, sowie den pharmazeutisch oder kosmetisch verträglichen Salze davon stehen.

8. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Retinoid ausgewählt ist unter Tretinoin, Isotretinoin, Retinol oder Vitamin A und Derivaten davon, wie Acetat, Palmitat oder Propionat, Motretinid, Etretinat und all-trans-Zinkretinoat.

9. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Komponenten (A) und (B) unmittelbar vor der Anwendung vermischt werden.

10. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Komponenten (A) und (B) getrennt oder nacheinander angewendet werden.

11. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Komponente (A) das Retinoid in einer Menge von 0,001 bis 2 Gew.-%, bezogen auf deren Gesamtgewicht, enthält.

12. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Komponente (B) die Verbindung der Formel (I) in einer Menge von 0,1 bis 10 Gew.-% enthält.

13. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß die physiologisch verträglichen Milieus Wasser oder eine Mischung aus Wasser und einem unter niederen Alkoholen, Alkylenglycolen oder Alkylenglycolalkyläthern oder Dialkylenglycolalkyläthern ausgewählten Lösungsmittel enthalten, das in einer Menge von 1 bis 80 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht jeder Komponente, vorhanden ist.

14. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel Verdickungsmittel in einer Menge von 0,1 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht jeder Komponente, enthält.

15. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß die Komponenten (A) und (B) ein Adjuvans oder mehrere Adjuvanzien enthalten, das/die ausgewählt ist/sind unter Konservierungsmitteln, komplexbildenden Mitteln, Farbstoffen, Alkalinisierungs- oder Acidifizierungsmitteln, Parfums, anionischen, kationischen, nicht-ionischen, amphoteren grenzflächenaktiven Mitteln oder Mischungen davon und kationischen, anionischen, nicht- ionischen, amphoteren Polymeren oder Mischungen davon.

16. Vorrichtung mit mehreren Abteilen, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens zwei Abteile umfaßt, wobei das eine die Komponente (A) und das andere die Komponente (B), die in einem der Ansprüche 1 bis 15 definiert sind, umfaßt.

17. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Verwendung als Medikament zur Induktion und Stimulation des Haarwuchses und zur Verringerung von Haarausfall.

18. Verwendung des Mittels nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung eines aus zwei Komponenten (A) und (B) bestehenden Produktes zur Induktion und Stimulation des Haarwuchses und zur Verringerung von Haarausfall, wobei die Komponenten (A) und (B) getrennt oder nacheinander aufgetragen werden.

19. Verwendung des Mittels nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Herstellung eines aus zwei Komponenten (A) und (B) bestehenden Produktes zur Induktion und Stimulation des Haarwuchses und zur Verringerung von Haarausfall, wobei die Komponenten (A) und (B) unmittelbar vor der Anwendung gemischt werden.

20. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 15 zur Verwendung bei der kosmetischen Behandlung von Haaren.

21. Verfahren zur kosmetischen Behandlung von Haaren mit dem Zweck, diese zu verschönern, dadurch gekennzeichnet, daß man auf die Kopfhaut mindestens ein in einem der Ansprüche 1 bis 15 definiertes Mittel getrennt oder nacheinander aufträgt.

22. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß man in einem ersten Schritt die Komponente (A) aufträgt, welche das Retinoid enthält, und man nach einer Einwirkungszeit von 1 Minute bis zu 12 Stunden die Komponente (B), welche das Pyrimidinderivat der Formel (I) enthält, aufträgt.

23. Verfahren zur kosmetischen Behandlung der Haare, dadurch gekennzeichnet, daß man auf die Kopfhaut ein Mittel aufträgt, welches eine Mischung der Komponenten (A) und (B) des in einem der Ansprüche 1 bis 15 definierten Mittels darstellt.