DE3740576A1 - 4-(piperazinyl-1)-pyrimidinderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende kosmetische und pharmazeutische mittel - Google Patents

4-(piperazinyl-1)-pyrimidinderivate, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende kosmetische und pharmazeutische mittel

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DE3740576A1
DE3740576A1 DE19873740576 DE3740576A DE3740576A1 DE 3740576 A1 DE3740576 A1 DE 3740576A1 DE 19873740576 DE19873740576 DE 19873740576 DE 3740576 A DE3740576 A DE 3740576A DE 3740576 A1 DE3740576 A1 DE 3740576A1
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Philippe Manoury
Jean-Francois Grollier
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Description

Die Erfindung betrifft 4-(Piperazinyl-1)-pyrimidinderivate, ein Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende kosmetisch und pharmazeutische Mittel. Diese Mittel induzieren und stimulieren das Haarwachstum und verringern den Haarausfall.
Der Mensch besitzt 100 000 bis 150 000 Haare und verliert üblicherweise täglich 50 bis 100 Haare. Die Tatsache, daß der Haarbestand erhalten bleibt, beruht im wesentlichen darauf, daß das Haar einen Zyklus durchläuft, im Verlauf dessen sich das Haar bildet, wächst und ausfällt, bevor es durch ein neues Haar ersetzt wird, das aus demselben Follikel heraustritt.
Im Laufe eines solchen Haarzyklus beobachtet man drei aufeinanderfolgende Phasen, d. h. die Anagenphase, die Katagenphase und die Telogenphase.
Im Laufe der ersten Phase, der Anagenphase, durchläuft das Haar eine aktive Wachstumsperiode, die mit einer intensiven metabolischen Aktivität im Bereich der Haarwurzel assoziiert ist.
Die zweite Phase, die Katagenphase, ist eine Übergangsphase und zeichnet sich durch eine Verlangsamung der mitotischen Aktivitäten aus. Im Laufe dieser Phase findet eine Involution des Haares statt, der Follikel atrophiert und seine dermale Implantation erscheint um so höher.
Die terminale Phase, die Telogenphase, entspricht einer Ruheperiode für den Follikel. Das Haar "stirbt" und fällt aus, indem es durch ein wachsendes anagenen Haar gestoßen wird.
Dieser permanente physische Erneuerungsprozeß unterliegt bei der Alterung einer natürlichen Evolution. Die Haare werden feiner und ihr Zyklus wird kürzer.
Der Haarausfall nimmt zu, wenn dieses physische Erneuerungsverfahren beschleunigt oder gestört wird. Dies heißt, daß die Wachstumsphasen verkürzt werden, daß der Übertritt der Haare in die telogene Phase früher stattfindet und daß die Haare in größerer Anzahl ausfallen. Die aufeinanderfolgenden Wachstumszyklen führen zu immer feineren und immer kürzeren Haaren. Diese gehen nach und nach in einen nicht pigmentierten Flaum über. Dieses Phänomen kann zu einer Glatze führen.
Dieser Haarzyklus wird von zahlreichen Faktoren beeinflußt, welche eine mehr oder weniger stark ausgeprägte Alopezie nach sich ziehen können. Zu derartigen Faktoren zählen nahrungsmittelbedingte Faktoren, endokrine Faktoren und nervlich bedingte Faktoren. Die Haarveränderungen unterschiedlicher Kategorien können mit Hilfe des Trichogramms und insbesondere mit Hilfe des Phototrichogramms bestimmt werden.
Seit zahlreichen Jahren wird in der kosmetischen und pharmazeutischen Industrie nach Mitteln gesucht, mit deren Hilfe es möglich ist, Alopezie zu verhindern oder zu reduzieren und insbesondere den Haarwuchs zu induzieren oder zu stimulieren oder den Haarausfall zu verringern.
Man hat auch bereits für diesen Zweck Verbindungen vorgeschlagen, beispielsweise 6-Amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2- imino-4-piperidinopyrimidin und die Derivate davon. Derartige Verbindungen sind insbesondere in der US-A 41 39 619 beschrieben.
Ferner ist in dem Patent WO-A 83 02 558 eine Kombination aus Retinoiden mit den obenerwähnten Verbindungen beschrieben.
Erfindungsgemäß wurde gefunden, daß bestimmte 1-Piperazinylpyrimidine überraschenderweise den Haarwuchs induzieren und stimulieren sowie den Haarausfall verringern können.
1-Piperazinylpyrimidinderivate sind insbesondere in den Patentschriften US-A 36 44 364 und 39 10 928 sowie im Artikel, der veröffentlicht wurde in den Chemical Abstracts 97: 198 165b beschrieben.
Diese Verbindungen zeichnen sich insbesondere durch ihre therapeutischen Eigenschaften aus. Sie werden vorwiegend im kardiovaskulären Bereich, beispielsweise als Antihypertensiva, eingesetzt.
Erfindungsgemäß werden neue 1-Piperazinylpyrimidinderivate bereitgestellt, die bei topischer Anwendung eine überraschende Wirkung auf den Haarnachwuchs besitzen. Mit diesen Verbindungen ist es möglich, das Haarwachstum zu induzieren oder zu stimulieren. Diese Verbindungen verringern zudem den Haarausfall.
Gegenstand der Erfindung sind somit neue 1-Piperazinylpyrimidinderivate und ein Verfahren zu deren Herstellung.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein therapeutisches oder kosmetisches Mittel, mit dem es insbesondere möglich ist, den Haarwuchs zu induzieren und zu stimulieren und den Haarausfall zu verringern.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung eines Mittels mit therapeutischem Effekt bezüglich der Induktion und der Stimulation des Haarwachstums. Die erfindungsgemäßen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (I):
worin R eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Alkoxykette oder eine Furoylgruppe bedeutet und n für 0 oder 1 steht. Steht n für 1, dann können die Verbindungen gegebenenfalls als Tautomere vorliegen, wobei eines der beiden Wasserstoffatome eine Aminogruppe in 2- oder 4-Stellung zum Sauerstoffatom gemäß dem nachfolgend gezeigten Schema wandern kann:
Erfindungsgemäß sind auch die Additionssalze umfaßt, welche diese Verbindungen mit pharmazeutisch oder kosmetisch verträglichen Säuren bilden können. Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich nach dem nachfolgend gezeigten Reaktionsschema herstellen.
Dazu setzt man ein Pyrimidin, das gegebenenfalls in das N-Oxyd überführt ist, der Formel (II), worin X ein Halogenatom, vorzugsweise das Chloratom, bedeutet, mit einem Piperazin der Formel (III), worin R die zuvor angegebene Bedeutung besitzt, in der Wärme und gegebenenfalls in Anwesenheit eines Lösungsmittels, wie Chlorbenzol, um. Da sich im Laufe dieser Kondensation auch die Säure HX bildet, ist es möglich, direkt das Additionssalz einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) zu erhalten.
Reaktionsschema
Das erfindungsgemäße Mittel ist dadurch gekennzeichnet, daß es in einem pharmazeutisch oder kosmetisch verträglichen Milieu mindestens eine Verbindung der oben angegebenen allgemeinen Formel (I) oder ein Additionssalz davon mit einer pharmazeutisch oder kosmetisch verträglichen Säure enthält.
Die erfindungsgemäß besonders bevorzugten Verbindungen sind diejenigen der allgemeinen Formel (I), worin n für 0 steht und R eine Ethoxycarbonyl- oder 2-Furoylgruppe bedeutet, oder diejenigen, worin n für 1 steht und R eine Ethoxycarbonylgruppe bedeutet.
Zu den bevorzugten Verbindungen zählen insbesondere Ethyl-4-(2,4-diamino-3-oxyd-6-pyrimidinyl)-piperazincarboxylat, Ethyl-4-(2,4-diamino-6-pyrimidinyl)-piperazincarboxylat, 4-(2,4-Diamino-6-pyrimidinyl)-1-(2-furoyl)-piperazin und insbesondere die Hydrochloride davon.
Die erfindungsgemäßen topischen Mittel enthalten die Verbindung der allgemeinen Formel (I) in Anteilen von 0,01 bis 15 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels, und vorzugsweise von 0,1 bis 10 Gew.-%.
Ein insbesonders bevorzugtes Mittel ist dasjenige, das Alkyl- 4-(2,4-diamino-6-pyrimidinyl)-piperazincarboxylat-Monohydrochlorid in Anteilen von 0,1 bis 5% enthält.
Nach einer erfindungsgemäß vorteilhaften Ausführungsform kann die Verbindung der allgemeinen Formel (I) mit einem Pyrimidinderivat assoziiert sein, welches eine Wirkung auf den Haarnachwuchs ausübt. Es kann sich dabei insbesondere um 6-Amino-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-imino-4-piperidino- pyrimidin handeln, das auch unter der Bezeichnung "Minoxidil" bekannt ist. Es kann sich auch um ein Retinoid handeln, wie beispielsweise diejenigen, die in der Anmeldung WO-8202833 beschrieben sind. Auch eine Kombination aus beiden kann zur Anwendung gebracht werden.
Zu den besonders bevorzugten Retinoiden zählen Retinoesäure (alles trans) und 13-cis-Retinoesäure sowie die Salze oder physiologisch (pharmazeutisch oder kosmetisch) verträglichen Ester davon.
Wenn diese Verbindungen vorhanden sind, dann sind die Pyrimidinderivate in Anteilen von 0,01 bis 10 Gew.-% und die Retinoide in Anteilen von 0,001 bis 2 Gew.-% vorhanden.
Diese Verbindungen können in demselben Mittel Anwendung finden, wie die Verbindung der Formel (I). Sie können auch getrennt angewandt bzw. aufgetragen werden, sei es gleichzeitig oder sei es zeitlich versetzt, vor oder nach dem Mittel, das die Verbindung der allgemeinen Formel (I) enthält.
Die erfindungsgemäßen Mittel können in Form von Lotionen, Emulsionen, Cremes und Gelen vorliegen und können gegebenenfalls unter Druck stehen und als Aerosol konditioniert sein. Sie können insbesondere bei Behandlungen eingesetzt werden, bei denen ein wie oben definiertes Mittel Anwendung findet. Anschließend kann gegebenenfalls eine Spülung durchgeführt werden oder auch shampooniert werden.
Das kosmetisch oder pharmazeutisch verträgliche Milieu kann aus einem wäßrigen Milieu, einem wäßrig-alkoholischen Milieu oder einem alkoholischen Milieu bestehen, wobei das entsprechende Milieu verdickt sein kann. Dieses Milieu kann ein oder mehrere kosmetisch oder pharmazeutisch verträgliche Lösungsmittel enthalten.
Die Lösungsmittel sind vorzugsweise ausgewählt unter niedrigen Alkoholen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Dazu zählen beispielsweise Ethylalkohol, Isopropylalkohol und tert.-Butylalkohol; Alkylenglykole, wie Propylenglykol, und Alkylether von Mono- und Dialkylenglykolen, wie Ethylenglykolmonoethylether, Propylenglykolmonomethylether und Diethylenglykolmonoethylether.
Diese Mittel können auch weitere üblicherweise im kosmetischen oder pharmazeutischen Bereich eingesetzte Adjuvantien enthalten, so daß topische Mittel bereitgestellt werden. Dazu zählen insbesondere grenzflächenaktive Mittel, Verdickungsmittel, Konservierungsmittel, alkalischmachende Mittel und sauermachende Mittel. Der pH-Wert dieser Mittel kann zwischen 3 und 9 liegen und liegt vorzugsweise zwischen 5 und 8.
Die Verdickungsmittel und die gelbildenden Mittel können insbesondere ausgewählt sein unter Heterobiopolysacchariden, wie beispielsweise denjenigen, die Mannose-, Glucose-, Glucuronsäure- oder Galacturonsäureeinheiten in ihren Ketten aufweisen, und insbesondere unter Xanthangummis und Scleroglucanen.
Diesbezüglich kann man die nachstehenden Produkte nennen, die unter den angegebenen Handelsbezeichnungen vertrieben werden: KELTROL T oder TF, KELZAN S, KELZAN K9C57, KELZAN K8B12, KELZAN K3B130, vertrieben von der Fa. KELCO; RHODOPOL 23 und 23SC oder RHODIGEL 23, vertrieben von der Fa. Rhone Poulenc; DEUTERON XG, vertrieben von der Fa. Schoner GmbH; ACTIGUM CX9, CS11 und C56, vertrieben von der Fa. CECA/SATIA. Es können auch weitere Heterobiopolysaccharide eingesetzt werden. Dazu zählen beispielsweise diejenigen, die beschrieben sind in den Patentanmeldungen: EP-A 23 397, UK-A 20 58 106, UK-A 20 58 107, US-A 44 54 316, EP-A 64 354 und DE-A 32 24 547.
Weitere gelbildende Mittel können ausgewählt sein unter Cellulosederivaten, wie Methylcellulose, Hydroxymethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Hydroxybutylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Methylhydroxyethylcellulose und Methylhydroxypropylcellulose. Diese Verdickungsmittel oder gelbildenden Mittel werden vorzugsweise in Anteilen von 0,5 bis 5% und insbesondere von 1 bis 3 Gew.-% eingesetzt, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels.
Es können auch Verdickungsmittel eingesetzt werden, die ausgewählt sind unter Polyacrylsäuren, welche mit einem polyfunktionellen Agens vernetzt sind. Dazu zählen die Produkte, die unter der Bezeichnung CARBOPOL von der Fa. Goodrich vertrieben werden. Es können auch Verdickungsmittel Anwendung finden, die entstehen bei der ionischen Wechselwirkung eines kationischen Polymers, das aus einem Cellulosecopolymer oder einem Cellulosederivat, auf die ein wasserlösliches monomeres quaternäres Ammoniumsalz aufgepfropft sind, mit einem anionischen Carbonsäurepolymer. Zu letzteren Produkten zählen insbesondere die Verdickungsmittel, die bei der Interaktion eines Hydroxyalkylcellulosecopolymers, auf das radikalisch ein Methacryloylethyltrimethylammoniumsalz, ein Methacrylamidopropyltrimethylammoniumsalz oder ein Dimethyldiallylammoniumsalz aufgepropft ist, mit einem anionischen Carbonsäurepolymer resultieren, welches unter Homopolymeren von Methacrylsäure, Copolymeren von Methacrylsäure mit einem Monomer ausgewählt unter C₁-C₄-Alkylacrylaten- oder -methacrylaten, Acrylamidderivaten, Maleinsäure, C₁-C₄- Alkylmonomaleaten, Vinylpyrrolidon und Copolymeren von Ethylen und Maleinsäureanhydrid ausgewählt ist. Das Gewichtsverhältnis von kationischen Polymer zu anionischen Carbonsäurepolymeren beträgt 1/5 bis 5/1.
Die Verdickungsmittel setzt man in Anteilen von 0,5 bis 2% und vorzugsweise von 0,7 bis 1,5 Gew-% ein, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels.
Zur Behandlung von Haarausfall trägt man ein wie oben definiertes Mittel auf die von Alopezie befallenen Zonen der Kopfhaut und auf die Haare einer Person auf, beispielsweise nach Waschen der Kopfhaut und der Haare mit Hilfe eines Shampoos oder kurz nach dem Shampoonieren. Die bevorzugte Anwendungsart besteht darin, daß man 1 bis 2 g des erfindungsgemäßen Mittels auf die von Alopezie befallene Zone mit einer Oberfläche von 200 bis 300 cm² der Kopfhaut 1 bis 2× täglich während eines Zeitraumes von 1 bis 7 Tagen pro Woche aufträgt.
Die Wirksamkeit der Behandlung überwacht man einmal mittels eines Phototrichogramms.
Gegenstand der Erfindung ist auch die Verwendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Mittels, das zur Induktion und Stimulation des Haarwachstums und zur Verlangsamung des Haarausfalls dient.
Das Behandlungsverfahren besitzt die Charakteristika eines kosmetischen Verfahrens mit der Maßgabe, daß es dieses Verfahren ermöglicht, die Haare und die Kopfhaut im kosmetischen Sinne zu pflegen, d. h. darauf Substanzen aufzutragen, die der Kopfhaut bzw. den Haaren fehlen und sie verschönern.
Das Verfahren besitzt zudem die Charakteristika einer therapeutischen Behandlung in dem Sinne, daß die aktive Substanz eine therapeutische Aktivität bezüglich der biologischen Mechanismen des Haarzyklus aufweist.
Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung.
Herstellungsbeispiel 1 Ethyl-4-(2,4-diamino-6-pyrimidinyl)-piperazincarboxylat- Monohydrochlorid
In einen Erlenmeyer-Kolben, der mit einem Magnetrührer und einem Rückflußkühler ausgestattet ist und unter Stickstoffgas gehalten wird, gibt man 10 g (0,069 Mol) 6-Chlor-2,4- diaminopyrimidin und 21,8 g (0,138 Mol) Ethyl-1-piperazin­ carboxylat. Man gibt 75 ml Chlorbenzol zu und erhitzt die Mischung am Rückfluß während eines Zeitraumes von 1 h 30 Min.
Es bildet sich ein Präzipitat, das man heiß abfiltriert, mit Chlorbenzol und dann mit Ether spült und aus Ethanol umkristallisiert.
Fp: 256°C (Ethanol)
Elementaranalyse für C₁₁H₁₉ClN₆O₂ (M=302,76):
berechnet:C 43,63 H 6,28 N 27,77 O 10,58 Cl 11,73% gefunden:C 43,43 H 6,21 N 27,54 O 10,85 Cl 11,82%
Herstellungsbeispiel 2 1-(2,4-Diamino-6-pyrimidinyl)-4-(2-furoyl)-piperazin- Monohydrochlorid
Eine Mischung aus 4 g (0,0277 Mol) 6-Chlor-2,4-diaminopyrimidin, 5 g (0,0277 Mol) 1-(2-Furoyl)-piperazin und 50 ml Chlorbenzol erhitzt man 5 h am Rückfluß.
Es bildet sich ein Präzipitat, das man heiß abfiltriert. Man wäscht es mit Chlorbenzol und anschließend mit Ether und kristallisiert es aus Methanol um.
Fp: 295°C (Methanol)
Elementaranalyse für C₁₃H₁₇ClN₆O₂ (M=324,5):
berechnet:C 48,07 H 5,24 N 25,89 O  9,86 Cl 10,94% gefunden:C 48,13 H 5,26 N 25,80 O 10,09 Cl 11,09%
Herstellungsbeispiel 3 Ethyl-4-(2,4-diamino-3-oxyd-6-pyrimidinyl)-piperazincarboxylat- Monohydrochlorid
In einem Erlenmeyer-Kolben, der mit einem Magnetrührer und einem Rückflußkühler ausgestattet ist und der unter Stickstoffgas gehalten wird, gibt man 10 g (0,063 Mol) 6-Chlor- 3-oxyd-2,4-diaminopyrimidin und 30 g (0,190 Mol) Ethyl-1- piperazincarboxylat. Man bringt die Mischung innerhalb 1 h auf 100°C und hält 1 h 30 Min. bei dieser Temperatur.
Man gibt etwa 30 ml Wasser zum heißen Gemisch, trennt das sich bildende weiße Präzipitat ab, wäscht es mit Wasser und dann mit Ether und kristallisiert es aus Isopropylalkohol um.
Man löst die so erhaltene Base in so wenig Ethanol wie möglich und gibt zu der Lösung einen Überschuß HCl/Ether. Man trennt das Hydrochloridpräzipitat ab und kristallisiert es aus Ethanol um.
Fp: 215°C (Ethanol)
Elementaranalyse für C₁₁H₁₉ClN₆O₃ (M=318,76):
berechnet:C 41,48 H 5,96 N 26,35 O 15,06 Cl 11,13% gefunden:C 41,48 H 5,95 N 26,28 O 14,87 Cl 11,21%
Elementaranalysen sowie IR- und NMR-Spektren bestätigen die Struktur der gemäß den Herstellungsbeispielen erhaltenen Verbindungen.
Formulierungsbeispiel 1
Man stellt eine Lotion zur Förderung des Haarwachstums und zur Verringerung von Haarausfall mit folgender Zusammensetzung her:
Ethyl-4-(2,4-Diamino-6-pyrimidinyl)-
piperazincarboxylat-monohydrochlorid4 g Konservierungsmittel, Parfümsoviel wie erforderlich Ethanol 70%ig, qsp100 g
Man bestimmt die Aktivität des Mittels in bezug auf das Nachwachsen von Haaren im Vergleich zu einem Placebo, indem man 1 ml des Mittels pro Anwendung einmal pro Tag auf einen Bereich mit Haarausfall bei 5 Personen mit einem mittleren Alter von 40 Jahren aufträgt. Nach einigen Monaten der Behandlung hat sich der Zustand der Haare deutlich verbessert.
Formulierungsbeispiel 2
1-(2,4-Diamino-6-pyrimidinyl)-
4-(2-furoyl)-piperazin2 g Diethylenglykolmonoethylester20 g Ethylalkohol40,5 g Wasser, qsp100 g
Diese Lotion wird in der gleichen Weise wie im Beispiel 1 beschrieben angewandt, wobei ähnliche Ergebnisse erhalten werden.
Diese Mittel trägt man auf diejenigen Teile der Kopfhaut auf, welche von Alopezie befallen sind. Man stellt eine Verbesserung des Haarzustandes fest.
Formulierungsbeispiel 5
Man stellt eine Lotion folgender Zusammensetzung her:
Ethyl-4-(2,4-diamino-6-pyrimidinyl)-piperazin-
carboxylat-Monohydrochlorid3 g Propylenglykol20 g Ethylalkohol50 g Wasser, qsp100 g
Trägt man diese Lotion auf die von Alopezie befallenen Regionen der Kopfhaut auf, dann verbessert sie den Zustand der Haare.
Formulierungsbeispiel 6
Man stellt eine Lotion folgender Zusammensetzung her:
Ethyl-4-(2,4-diamino-6-pyrimidinyl)-piperazin-
carboxylat-Monohydrochlorid2,50 g Minoxidil1 g Propylenglykol20 g Ethylalkohol50 g Wasser, qsp100 g
Trägt man diese Lotion wie im Beispiel 1 beschrieben auf die von Alopezie befallenen Regionen der Kopfhaut auf, dann stellt man eine Stimulierung des Haarnachwuchses fest.
Formulierungsbeispiel 7
Man stellt eine Lotion folgender Zusammensetzung her:
13-cis-Retinoesäure0,0125 g Ethyl-4-(2,4-diamino-3-oxyd-6-pyrimidinyl)-
piperazincarboxylat-Monohydrochlorid3 g Ethylalkohol95 g Propylenglykol, qsp100 g
Trägt man diese Lotion wie im Beispiel 1 beschrieben auf die von Alopezie befallenen Regionen der Kopfhaut auf, dann stellt man fest, daß das Nachwachsen der Haare stimuliert wird.
Formulierungsbeispiel 8
Man stellt ein Gel folgender Zusammensetzung her:
trans-Retinoesäure0,025 g Ethyl-4-(2,4-diamino-3-oxyd-6-pyrimidinyl)-
piperazincarboxylat-Monohydrochlorid3,00 g Ethylalkohol50,00 g Wasser13,00 g Acrylsäurehomopolymer, vernetzt mit einem
polyfunktionellen Agens, vertrieben unter
der Bezeichnung Carbopol 9401,00 g Triethanolamin, qs  pH=5
Konservierungsmittel, qs
Propylenglykol, qsp100 g
Formulierungsbeispiel 9
Man stellt eine Lotion folgender Zusammensetzung her:
Ethyl-4-(2,4-diamino-6-pyrimidinyl)-piperazin-
carboxylat-Monohydrochlorid3,00 g 13-cis Retinoesäure0,0125 g Ethylalkohol95,00 g Propylenglykol, qsp100 g
Trägt man diese Lotion wie im Beispiel 1 beschrieben auf die von Alopezie befallenen Regionen der Kopfhaut auf, dann stellt man eine Stimulierung des Haarnachwuchses fest.
Formulierungsbeispiel 10
Man stellt ein Gel folgender Zusammensetzung her:
Ethyl-4-(2,4-diamino-6-pyrimidinyl)-piperazin-
carboxylat-Monohydrochlorid3,00 g trans-Retinoesäure0,025 g Ethylalkohol50,00 g Wasser13,00 g Acrylsäurehomopolymer, vernetzt mit einem
polyfunktionellen Agens, vertrieben unter
der Handelsbezeichnung Carbopol 9401,00 g Triethanolamin, qs  pH=5
Konservierungsmittel, qs
Propylenglykol, qsp100 g
Trägt man dieses Gel wie im Beispiel 1 beschrieben auf die von Alopezie befallenen Regionen der Kopfhaut auf, dann stellt man eine Stimulierung des Haarnachwuchses fest.

Claims (20)

1. 4-(Piperazinyl-1)-pyrimidinderivate der allgemeinen Formel (I): worinReine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Alkoxykette oder eine Furoylgruppe bedeutet und nfür 0 oder 1 steht,sowie die Additionssalze mit kosmetisch oder pharmazeutisch verträglichen Säuren.
2. Verbindungen nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel (I), nämlich: Ethyl-4-(2,4-diamino-6-pyrimidinyl)-piperazin- carboxylat, 1-(2,4-Diamino-6-pyrimidinyl)-4-(furoyl-2)- piperazin und Ethyl-4-(2,3-diamino-3-oxyd-6-pyrimidinyl)- piperazincarboxylat und die Hydrochloride davon.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Pyrimidin der allgemeinen Formel (II): worinXein Halogenatom bedeutet und nfür 0 oder 1 steht,mit einem Piperazin der allgemeinen Formel (III): worinReine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in der Alkoxykette oder eine Furoylgruppe bedeutet,umsetzt.
4. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 umfaßt.
5. Pharmazeutisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 zusammen mit einem pharmazeutisch geeigneten Excipienten enthält.
6. Kosmetisches Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß es eine Verbindung nach Anspruch 1 oder 2 zusammen mit einem kosmetisch geeigneten Excipienten enthält.
7. Mittel nach Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, daß es die Verbindung der allgemeinen Formel (I) in Anteilen von 0,01 bis 15 Gew.-% enthält, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels.
8. Mittel nach einem der Ansprüche 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß das pharmazeutisch oder kosmetisch verträgliche Milieu aus einem wäßrigen, wäßrig-alkoholischen oder alkoholischen Milieu besteht.
9. Mittel nach einem der Ansprüche 5 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß es als wäßrig-alkoholisches Gel vorliegt, das als gelbildendes Agens ein Heterobiopolysaccharid und/oder ein Cellulosederivat enthält.
10. Mittel nach einem der Ansprüche 5 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß es Verdickungsmittel, die ausgewählt sind unter Acrylsäurepolymeren, welche durch ein polyfunktionelles Agens vernetzt sind, oder Verdickungsmittel enthält, welche bei der ionischen Wechselwirkung eines kationischen Polymers, das aus einem Cellulosecopolymer besteht, oder eines Cellulosederivats, auf die ein quaternäres Ammoniumsalz eines wasserlöslichen Monomers gepfropft sind, mit einem anionischen Carbonsäurepolymer resultieren.
11. Mittel nach einem der Ansprüche 6 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß es außerdem ein Pyrimidinderivat, welches den Haarnachwuchs fördert, oder ein Retinoid oder eine Mischung davon enthält.
12. Mittel nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Pyrimidinderivat um 6-Amino-1,2-dihydro- 1-hydroxy-2-imino-4-piperidinopyrimidin oder Minoxidil handelt.
13. Mittel nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Retinoid ausgewählt ist unter Retinoesäure (alles trans) 13-cis-Retinoesäure und deren physiologisch verträglichen Salzen oder Estern.
14. Mittel nach einem der Ansprüche 11 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß das Pyrimidinderivat in Anteilen von 0,01 bis 10 Gew.-% vorhanden ist.
15. Mittel nach einem der Anprüche 11 bis 14, dadurch gekennzeichnet, daß das Retinoid in Anteilen von 0,001 bis 2 Gew.-% vorhanden ist.
16. Kombination zum Induzieren und Stimulieren des Haarwuchses und Verhindern von Haarausfall, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Komponente (A), die aus einem Mittel nach einem der Ansprüche 6 bis 10 besteht, und eine Komponente (B) aufweist, die in einem physiologisch verträglichen Milieu ein Pyrimidinderivat, welches den Haarnachwuchs fördert, oder ein Retinoid oder ein Gemisch aus beiden enthält, wobei die Komponenten (A) und (B) getrennt aufgetragen werden, sei es gleichzeitig oder sei es zeitlich versetzt.
17. Kombination nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem Pyrimidinderivat um 6-Amino-1,2- dihydro-1-hydroxy-2-imino-4-piperidinopyrimidin und bei dem Retinoid um Retinoesäure (alles trans) oder um 13-cis-Retinoesäure, deren Salze oder deren physiologisch verträglichen Estern handelt.
18. Verwendung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 oder 2 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Induktion und Stimulation des Haarwuchses und zur Verhinderung des Haarausfalls.
19. Verfahren zur kosmetischen Behandlung von Haaren und der Kopfhaut, dadurch gekennzeichnet, daß man auf die Haare oder die Kopfhaut ein Mittel oder eine Kombination gemäß einem der Ansprüche 6 bis 17 aufträgt.
20. Mittel oder Kombination nach einem der Ansprüche 6 bis 17 zur Anwendung bei der therapeutischen Behandlung von Haarausfall.
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3827467A1 (de) * 1987-08-12 1989-02-23 Oreal Mittel auf basis von getrennt vorliegenden pyrimidin- und retinoidderivaten zur induktion und stimulation des haarwuchses und zur verringerung von haarausfall
DE4100975A1 (de) * 1991-01-15 1992-07-16 Weuffen Wolfgang Kosmetische oder pharmazeutische zubereitungen zur verbesserung der haarqualitaet und foerderung des haarwachstums

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5716947A (en) * 1985-07-18 1998-02-10 Proctor; Peter H. Topical doxyl composition and method
US5728714A (en) * 1985-07-18 1998-03-17 Proctor; Peter H. Method for treating hair loss using tempo
US6150405A (en) * 1985-07-18 2000-11-21 Proctor; Peter H. Hair loss treatment with ascorbates
US5470876A (en) * 1985-07-18 1995-11-28 Proctor; Peter H. Topical sod for treating hair loss
US5714510A (en) * 1985-07-18 1998-02-03 Proctor; Peter H. Topical proxyl composition and method
US5714482A (en) * 1985-07-18 1998-02-03 Proctor; Peter H. Topical spin labels and method
US5352442A (en) * 1985-07-18 1994-10-04 Proctor Peter H Topical tempo
US5472687A (en) * 1985-07-18 1995-12-05 Proctor; Peter H. Topical pyridine N-oxides
US5723502A (en) * 1985-07-18 1998-03-03 Proctor; Peter H. Topical spin trap composition and method
US5099019A (en) * 1985-09-12 1992-03-24 Upjohn Company Amines useful in producing pharmaceutically active CNS compounds
USRE35053E (en) * 1985-09-12 1995-10-10 The Upjohn Company Amines useful in producing pharmaceutically active CNS compounds
LU86695A1 (fr) * 1986-12-01 1988-07-14 Oreal Nouveaux derives de piperazinyl-1 pyrimidine,leur preparation et leur application en therapeutique et cosmetique
EP0327263B1 (de) * 1988-01-29 1994-09-07 PROCTOR, Peter H. Haarwachstumanregung mit Nitroxyd und anderen Radikalen
DE3905364A1 (de) * 1989-02-22 1990-08-23 Hoechst Ag Substituierte pyrimidin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als tool
FR2653016B1 (fr) * 1989-10-13 1994-09-16 Oreal Composition de lavage des matieres keratiniques, en particulier des cheveux et/ou de la peau.
FR2662607B1 (fr) * 1990-05-30 1992-08-28 Oreal Composition destinee a etre utilisee pour freiner la chute des cheveux et pour induire et stimuler leur croissance, contenant des derives d'alkyl-2 amino-4 (ou dialkyl-2-4) pyrimidine oxyde-3 .
EP0557301B1 (de) * 1990-11-14 1995-03-22 The Upjohn Company 5-fluor-2,4,6-pyrimidinthiaminderivate zur verhinderung des haarsausfalls
HUT64323A (en) * 1992-06-09 1993-12-28 Richter Gedeon Vegyeszet Process for production new piperazinyl-bis(alkyl-amino)-pyrimidine derivatives
HU214331B (hu) * 1992-06-17 1998-03-02 Gyógyszerkutató Intézet Kft. Eljárás piperazin- és homopiperazinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
US7326717B2 (en) 2003-05-06 2008-02-05 L'oreal Pyrimidine n-oxide compounds for stimulating the growth of keratin fibers and/or reducing loss thereof
US20050163811A1 (en) * 2004-01-23 2005-07-28 Richard Lee Topical solutions comprising high concentrations of piperidinopyrimidine derivatives and methods of use thereof
CN103204816B (zh) 2012-01-16 2016-04-27 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 哌嗪基嘧啶类衍生物及其制备方法和用途

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3910928A (en) * 1974-04-26 1975-10-07 Upjohn Co 3-(Cyanimino)-propionitriles
US4166852A (en) * 1974-08-09 1979-09-04 Produits Chimiques Ugine Kuhlmann Piperazino-pyrimidines and their use as spasmolytic agents
US4139619A (en) * 1976-05-24 1979-02-13 The Upjohn Company 6-Amino-4-(substituted amino)-1,2-dihydro-1-hydroxy-2-iminopyrimidine, topical compositions and process for hair growth
DE3280344D1 (de) * 1981-11-09 1991-07-25 Gail S Bazzano Verwendung von retinoiden und minoxidil (2,4-diamino-6-piperidino-pyrimidine-3-oxid) zur verbesserung des wachstums von menschlichem kopfhaar und zur behandlung bestimmter typen von alopecia.
US4532240A (en) * 1982-09-09 1985-07-30 Warner-Lambert Company Diaminopyrimidines
US4725600A (en) * 1984-07-13 1988-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrimidine compounds having activity as a cardiotonic anti-hypertensive cerebrovascular vasodilator and anti-platelet aggregation agent
WO1986004231A1 (en) * 1985-01-25 1986-07-31 The Upjohn Company Pyrimidine sulfates for hair growth
IT1186772B (it) * 1985-10-10 1987-12-16 Crinos Industria Farmaco Composto ad attivita' pilostimolante
US4729995A (en) * 1986-04-21 1988-03-08 Toyo Boseki Kabushiki Kaisha Pyrimidine 2,4-dioxamate compounds and pharmaceutical compositions
LU86695A1 (fr) * 1986-12-01 1988-07-14 Oreal Nouveaux derives de piperazinyl-1 pyrimidine,leur preparation et leur application en therapeutique et cosmetique

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3827467A1 (de) * 1987-08-12 1989-02-23 Oreal Mittel auf basis von getrennt vorliegenden pyrimidin- und retinoidderivaten zur induktion und stimulation des haarwuchses und zur verringerung von haarausfall
DE3827467C2 (de) * 1987-08-12 1998-07-16 Oreal Pharmazeutisches oder kosmetisches Mittel auf Basis von getrennt vorliegenden Pyrimidin- und Retinoidderivaten zur Induktion und Stimulation des Haarwuchses und zur Verringerung von Haarausfall
DE4100975A1 (de) * 1991-01-15 1992-07-16 Weuffen Wolfgang Kosmetische oder pharmazeutische zubereitungen zur verbesserung der haarqualitaet und foerderung des haarwachstums
US5629002A (en) * 1991-01-15 1997-05-13 Weuffen; Wolfgang Cosmetic or pharmaceutic preparations for improving hair quaility and stimulating growth of the hair

Also Published As

Publication number Publication date
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IT1218695B (it) 1990-04-19
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IT8768027A0 (it) 1987-11-30
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CA1291479C (fr) 1991-10-29

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