SE503912C2 - Kombination av pyrimidinderivat och retinoider som separata komponenter för att inducera och stimulera hårtillväxt och minska dess avfall - Google Patents

Description

503 912 gången hos hårstråna till den telogena fasen äger rum tidigare och håren faller i större antal. Successiva tillväxtcykler kulminerar i allt finare och allt kortare hårstrån. som grad- vis omvandlas till opigmenterade fjun, som kan leda till flintskallighet.

Hårcykeln är dessutom beroende av många faktorer. som kan or- saka mer eller mindre markerad alopesi. Bland dessa faktorer kan nämnas diet. endokrina och nervösa faktorer.

Kompositioner som möjliggör att effekterna av alopesi kan undanröjas eller reduceras och i synnerhet som möjliggör att hårtillväxt kan induceras eller stimuleras och håravfall redu- ceras har eftersökts under många år inom den kosmetiska och farmaceutiska industrin.

Man har i synnerhet försökt att förlänga den anagena fasen i hårcykeln i förhållande till den telogena fasen. vilket såsom beskrivits ovan leder till håravfall.

Ansökningen WO-A-8 302 558 beskriver redan kompositioner base- rade på retinoider och 2.4-diamino-6-piperidinopyrimidin-3- -oxid. även känd med namnet minoxidil. som i synnerhet använ- des för att öka tillväxten av människohår och behandla vissa typer av alopesi.

Sökanden har upptäckt att det förvånansvärt var möjligt att förbättra effekten av induceringen och stimuleringen av hår- tillväxt och reduktion av dess avfall genom att tillföra retinoiden och pyrimidinderivatet i separata steg.

Uppfinningen avser sålunda en kombination av pyrimidinderivat och retinoider. avsedda att användas successivt eller separe- rade med en tidsperiod. för att inducera eller stimulera hår- växt och reducera dess avfall.

Andra syften med uppfinningen framgår vid genomläsning av be- skrivningen och exemplen som följer. 503 912 Kombinationen enligt uppfinningen kännetecknas huvudsakligen av att den innehåller: a) en komponent A, som i ett fysiologiskt godtagbart medium innehåller 0,001-2 vikt-% av minst en retinoid, beräknat på vikten av komponenten A, och b) en komponent B, som i ett fysiologiskt godtagbart medium innehåller 0,1-10 vikt-%, beräknat på vikten av komponenten B, av minst ett pyrimidinderivat, som har formeln h» u /NH (I) Fl Ra vari R1 betecknar en grupp N <í:::::ë vari R3 och R4 R4 kan väljas bland väte och en lägre alkyl-. alkenyl-. alkyl- aryleller cykloalkylgrupp. varvid det även är möjligt att R3 och R4 bildar en heterocykel med den kväveatom till vilken de är bundna. vald bland andra från aziridinyl. azetidinyl, pyrrolidinyl. piperidyl, hexahydroazepinyl. heptametylimin och oktametylenimin. morfolin och 4-(lägre alkyl)piperazinyl- grupper. varvid det även är möjligt för de heterocykliska grupperna att vara substituerade på kolatomerna med 1 eller 3 lägre alkylgrupper eller hydroxieller alkoxigrupper: och grup- pen R2 väljs från väte och en lägre alkyl-, alkenyl-. alkyl- alkoxi-. cykloalkyl-. aryl-. alkylaryl-. arylalkyl-. alkyl- aralkyl-, alkoxiaralkyl- eller halogenalkylgruppi samt additionssalter med fysiologiskt godtagbara syror. Komponen- terna A och B är utformade så att de användes separat eller separerade med ett tídsintervall för att inducera och stimule- ra hârtillväxt och reducera håravfall. De kan även blandas när så erfordras omedlebart före användning.

I kombinationen enligt uppfinningen. för föreningarna med for- 505 912 4 meln (I), betecknar en alkyl- eller alkoxigrupp företrädeSViS grupp med 1-4 kolatomer. en alkenylgrupp betecknar företrädes- vis en grupp med 2-5 kolatomer, aryl betecknar företrädesvis fenyl och cykloalkyl betecknar företrädesvis en grupp med 4-6 kolatomer.

Föredragna föreningar består av föreningar vari R2 betecknar Ra väte, R1 betecknar en grupp -N \\\\\ Ra vari R3 och R4 bildar en piperidylring samt salter därav såsom t.ex. sulfatet. Bland dessa föreningar består den spe- ciellt föredragna föreningen av 6-amino-l.2-dihydro-l-hydroxi- -2-imíno-4-píperidinopyrimidin, även känd som minoxidil.

Retinoíder är i och för sig kända föreningar och kan definie- ras med följande allmänna formel: A \/\/\/R vari (a) A är en grupp vald från gruppen av formler: (nu) (lv) 503 912 (IIIb) OH (V) (VI) OH - vari när A betecknar en grupp med formeln (IIIa) R väljs från följande grupper: CHO; CHZORS. vari Rs betecknar väte eller Cl-C4-lägre alkyl, en grupp -S-R6, vari R6 betecknar en Cl-C16 rak eller grenad O alkylgrupp.

CHZSR7. vari R7 betecknar väte eller metyl; -C-X, vari X betecknar ö' (1) OH: (2) OR8. vari Ra betecknar en Cl-C15-alky1gruPP. en Cl-C4-arylalkylgrupp. valfritt substituerad på arylgrup- pen. en Cl-C4-arylkarboxialkylgrupp. valfritt substituerad på arylgruppen, eller Cl-C4-hydroxialkyl eller C1-C4- -amidoalkylgrupp. (3) NRQRIO. vari R9 eller R10. som kan vara lika eller olika, betecknar väte. Cl-C6-alkyl, Cl-C4-hydroxialkyl eller valfritt substituerad aryl, varvid det är möjligt för R9 eller Rlo att beteckna en valfritt substituerad heterocykel eller tillsammans med kväve- atomen. till vilken de är bundna. bilda en heterocykel. %om i sin tur eventuellt är substituerad. 503 912 (4) en N3-grupp. eller alternativt en grupp med formeln CHZNHRII. vari Rll betecknar en valfritt substituerad bensoylgrupp. - när A betecknar en grupp med formeln (IIIb). (IV). (V) eller (VI) betecknar R COOH samt dess försaltade eller förestrade form: (b) A är en grupp vald bland aryl eller substituerade aryl- grupper. en heterocykel eller en substituerad heterocykel. en arylheterocyklisk grupp eventuellt substituerad på hetero- cykeln,eller en arylhomocyklisk grupp,eventuellt substituerad på den aromatiska ringen. R betecknar i detta fall en COOH- -grupp eller en grupp C0OR12, vari R12 betecknar en Cl-C4-alkylgrupp eller alternativt en amidgrupp substitue- rad med en C1-C4-alkylgrupp. samt deras fysiologiskt god- tagbara salter och estrar.

I ovannämnda formel betecknar Cl-C4-alkyl företrädesvis metyl. etyl. n-butyl. t-butyl. Cl-C16 -alkyl betecknar företrädesvis etyl. propyl. palmityl. aryl betecknar företrä- desvis fenyl eller bensyl. och substituenterna på arylgrup- perna är företrädesvis Cl-C4-alkyl. C1-Cl2- alkoxi. hydroxyl, halogen eller nitrogrupper, varvid det är möjligt för själva alkoxi eller alkylgrupperna att valfritt vara sub- stituerade med en OH-grupp.

De heterocykliska grupperna kan bl.a. vara grupper härledda från ftalimid eller succinimíd. eller heterocykler med 4-6 atomer innehållande en eller flera syreatomer och en eller flera kväveatomer.

Föreningarna i retinoídfamiljen, som definierats här ovan. väljs i synnerhet bland: retinal. retinol, retinylacetat. pro- pionat och palmitat. retinsyra överallt trans. 13-cis. 3-cis. ll-cis. ll.l3-dicis och 9-13-dicis former. motsvarande zinkretinoater och kvartära ammoniumretinoater med formeln: 503 912 (VII) 11113 Rw-*f-'Rls X9 14 vari X betecknar överallt trans eller 13-cis-retinoatgruppen OCH (1) R13. B14 och Rls. som kan vara lika eller olika. be- tecknar en Cl-C4 linjär alkylgrupp. Som kan bära en eller flera hydroxylgrupper i kedjan. _ . .R 1' R16 betecknar en C12 C18 linjar alkenyl eller alky (2) R betecknar en grupp l6 E17 h vari n är 0 eller l.

R17 betecknar en väte- eller halogenatom, en hydroxylgrupp, en Cl-C18-hydroxialkyl eller alkylgrupp eller en C2-C1g- -acylgrupp; RI3. Rlq och Rls har samma betydelse som nämnts under (1)- (3) RI3 och Rlq kan bilda en alifatísk heterocykel, som eventuellt innehåller en syreatom. en kväveatom eller en svavelatom; H15 eller Ris har den under (l) och (2) angivna betydelsen.

Andra föreningar. som faller inom definitionen för retinoider. som är speciellt användbara enligt uppfinningen väljs bland: 505 912 totalt-trans-retínoyloxíacetamíd. en blandning av 2-hydroxí- -propyloch 1-hydroxí-2-propyl-totalt-trans-retínoater. 2-hydroxí-ety1-totalt-trans-retínoat. 4-nítrobensy1-tota1t- -trans-retínoat. bensyl-totalt-träns-retinoat. 4-(tota1t- -trans-retínoyloxíacetyl)kateko1, 2-cyk1ohexy1etyl-tota1t- -trans-retínoat, 10-karboxímetyldecyl-totalt-trans-retínoat. 4-hydroxíbutyl-totalt-trans-retínoat. ko1estery1-tota1t- -trans-retínoat. 4-bromobensyl-totalt-trans.retínoat, kolesteryl-totalt-trans-retínoyloxiacetat. totalt-trans- -retínoyloxíacetylbensen, 4-(totalt-trans-retínoyloxí- acetyl)-bromobensen. 4-(tota1t-trans-retínoy1oxí- acetyl)-nítrobensen. 4-(tota1t-trans-retinoy1oxí- acetyl)-bensonítríl. totalt-trans-retínoyloxíacetyl-2.4- -díklorobensen. N-(totalt-trans-retínoyloxí)-ftalímíd.

N-(totalt-trans-retínøyloxí)-succínímíd. 4-(tota1t-trans- -retínoyloxíacetyl)-metoxíbensen. 4-(totalt-trans-retínoyloxí- acetyl)-fenol. 4-(totralt-trans-retínoyloxíacetyl)-3.Q.5- -trimetoxíbensen. 4-(totalt-trans-retínoyloxíacetyl)-2.4.6- -trímetylbensen, 4-(totalt-trans-retínoyloxíacetyl)-toluen. 4-(tota1t-trans-retínoyloxíacetyl)--etoxíbensen. 4-(tota1t- -trans-retínoyloxíacetyl)-acetoxíbensen. 4-(tota1t-trans- -retínoyloxíacetyl)-naftalen. 4-(totalt-trans-retínoyloxí- acetyl)-bífenyl. 4-(totalt-trans-retínoyloxíacetyl)- 2.5-dímetoxíbensen, 1-(totalt-trans-retínoyloxiacetyl),2,4- -dímetylbensen. 1-(totalt-trans-retinoyloxíacetyl)-3.4- -díacetoxibensen. totalt-trans-retínamíd. 2-hydroxíetyl- -totalt-trans-retínamíd. N-etyl-totalt-trans-retínamíd. 4-(totalt-trans-retínoyl)-amínofenol. N-mety1dímety1díoxo1an- -retínamíd. N-(ortokarboxífenyl)-retínamid. N-(p-karboxí- fenyl)-retínamíd. N-hydroxípropyl-totalt-trans-retínamíd.

N-hydroxípropyl-13-cis-retinamíd. N-(5-tetrazo1y1)-totalt- -trans-retínamíd. N-(5-tetraazolyl)-13-cís-retínamíd.

N-(3.4-metylendíoxífenylmetyl)-totalt-trans-retínamíd, N-(n-propyl)-totalt-trans-retínamíd. N-tert-buty1-tota1t- -trans-retínamíd, N-(1,1.3,3-tetrametylbutyl)-totalt-trans-retinamíd, N-(4-karboxímetyl-3-hydroxífenyl)-totalt.trans.retínamíd.

N-[ß-(3,4-dímetoxifenyl)-etyl]-totalt-trans-retinamid. 503 912 2-(totalt-trans-retínoylamíno)-bensotíazol. 1-(totalt-trans- -retínoyl)-1.2,4-tríazol. N-(totalt-trans-retinoyl)-ímídazol, 1-níkotínoy1-2-(totalt-trans-retínoyl)-hydrazín. N-(tota1t- -trans-retínoyl)-morfolin. trans-B-ionon-(tota1t-trans- -retínoyl)-hydrazon. N.N'-dícyk1ohexy1-N-(tota1t-trans- -retinoyl)-karbamíd-(totalt-trans-retinoyl)-hydrazon, N-bensoylretinylamín och retinoylazíd.

Grupper betecknade med A och definierade ovan i grupp (b) í samband med aryl. substítuerad aryl, heterocyklíska eller sub- stítuerade heterocyklíska grupper. arylheterocyklíska grupper substítuerade på heterocykeln eller arylhomocyklíska grupper substítuerade på aromatríngen väljs ísynnerhet från följande grupper: : CH3 CH3O CH30 cl (CH2)1o0H C33 ;:I::_::H::r/ \\\ S /f o F' C113 505 912 10 C83 OCH3 ~ CH3O Gruppen R kan ha betydelserna COOH. CONHCZHS och C .

C00 ZHS Speciellt föredragna föreningar i denna familj är motretíníd och etretínat.

Andra retínoider. som är användbara enligt uppfinningen, mot- svarar följande formler eller fysíologískt godtagbara salter eller estrar därav. \ _Ä*\//“/\\_,/',/IXI_/&. l//COOII [ K L (VIII x \ QH 30/ \\ F (VIII) I \\ 4 CIUÖ “I I I /Ä\ x /'\ .f \ álï/l/ \_\\\:// \\\// &\/.coou l L (IX) (X \ \ 11 503 912 (xxx) Föreningar i retinoidfamiljen. som är användbara enligt upp- finningen. beskríves isynnerhet i de amerikanska patenten 4.190.594 och 4.126.698. EP-A-010 209. EP-A-010 208. EP-A-097 776. det franska patentet 2 293 193 och EP-A-033 095.

Speciellt föredragna retinoider enligt uppfinningen motsvarar den allmänna formeln: 'wF/d \\\\“ /|“\\ ,/\\ L *ä \ / f f/ š\.v'/ “qšf/ \\\ a ¿fl och kan föreligga i form av totalt-trans elhnfl3-cis-isomerer. i vilken formel gruppen R betecknar en grupp O -C X, vari X betecknar OH eller OY, vari Y betecknar en alkylgrupp med 1 till 15 kolatomer. varvid det även är möjligt för X att beteckna en aminoqrupp. som eventuellt är monoeller di-substituerad med en lägre alkylgrupp. som företrädesvis har 1 till 6 kolatomer. varvid R även kan beteckna en -CHZOH eller -CHO-grupp och A betecknar en grupp: ' H3 at-I- ff' NJ ¶ ~ /' ,» v/ \ I.. i: I, eller \ / \_ Bland speciellt föredragna derivat kan nämnas de produkter.

Fl som vanligen är kända som tretinoin. isotretinoin. retinol. motretinid och etretinat. retinolderívat såsom acetat. palmi- tat eller propionat och zink-totalt-trans-retinoat.

Föreningarna A och B. som användes i kombinationen enligt upp- finningen. kan presenteras i olika former. som vanligen an- vändes för topisk administrering och i synnerhet i form av en 503 912 12 lotion, eventuellt förtjockad. en gel- en Gmu1Sí0fl eller ett skum, som eventuellt packas som en aerosol.

Det fysiologiskt godtagbara mediumet kan bestå av vatten eller en blandning av vatten och ett lösningsmedel. valt isynnerhet från lägre alkoholer såsom etylalkohol, isopropylalkohol, t.-butylalkohol. alkylenglykoler och alkylenglykol eller dialkylenalkvletrar.

Lösningsmedlen föreligger företrädesvis i proportioner mellan 1 och 80 vikt-% relativt kompositíonens totala vikt.

Dessa medel kan vara förtjockade med användning av förtjock- ningsmedel. som är kända per se såsom isynnerhet polyakryl- syror tvärbundna med ett polyfunktionellt medel. såsom produk- ter sålda av firman "Goodrich“ under namnet "Carbopol". t.ex.

Carbopol 910. 934, 9343. 940. 941 och 1342 eller förtjock- ningsmedel. som härrör från den joniska interaktionen av en katjonisk polymer, som består av en sampolymer av cellulosa eller en sampolymer av ett cellulosaderivat ympat med ett vattenlösligt kvartärt ammoniummonomersalt. med en karboxyl- anjonisk polymer med en absolut kapillärviskositet i dimetyl- formamid eller metanol vid en koncentration av 5% och vid 30°C av mindre än eller lika med 30 x 10-3Pa.s. varvid själva förtjockningsmedlet har en Epprecht-Drage modul 3 viskositet i 1%-ig stark lösning i vatten vid 25°C större än eller lika med 0.5 Pa.s.

Speciellt föredragna förtjockningsmedel av detta slag är för- tjockningsmedel. som härrör från den joniska interaktionen av en sampolymer av hydroxietylcellulosa ympad med ett friradi- kal-förfarande med diallyldímetylammoniumklorid såsom de pro- dukter som säljs av firman National Starch under namnet "Celquat L 200 eller H 100" med sampolymerer av metakrylsyra med metylakrylat eller etylmonomaleat. butylmetakrylat eller maleínsyra.

Andra förtjockningsmedel. som också har en gelande verkan. kan 503 912 13 väljas från cellulosaderivat. som närmare specifikt represen- teras av hydroximetylcellulosa. karboximetylcellulosa, hydro- butylcellulosa. hydroxietylcellulosa och isynnerhet produkter sålda av firman Union Carbide under namnet "Cellosize QP och HP". de sålda av firman Hercules under namnet “Natrosol 250 och 250“: hydroxipropylcellulosa såsom de produkter sålda av firman Hercules under namnet "Klucel“ (H. HF. HP. M, EF. G), metylhydroxietylcellulosa såsom de produkter som säljs av firman Hoechst. under namnet "TYlose MH 300" och metylhydroxi- propylcellulosa såsom de produkter som säljs av firman Dow Chemical under namnet “Methocel" (E. F. J. K).

Det är även möjligt att använda heterobiopolysackarid såsom de produkter som syntetiseras genom jäsning av sockerarter med mikroorganismer. som i synnerhet innehåller mannos. glykos och glykoroneller galakturonsyraenheter i sina kedjor och isynner- het xantongummi med en molekylvikt mellan l.000.000 och 50.000.000 eller skleroglykaner. Man kan isynnerhet nämna produkter sålda under namnet "Keltrol T och TF". "Kenzan S".

“Kelzan K9 C57". “Kelzan K8 B12" och "Kelzan K3 Bl30“. sålda av firman Kelco: produkter sålda av firman Rhone-Poulenc under namnet "Rhodopol 23. 23 SC". "Rhodigel 23": produkter salu- förda av firman Schoner under namnet "Deuteron XG"; och pro- dukter sålda av firman Ceca/Satia under namnet "Actigum Cx9.

C811 Och C56".

Dessa förtjockningsmedel användes företrädesvis i proportioner på mellan 0.1 och 5 vikt-%. och företrädesvis mellan 0.4 och 3 vikt-2 relativt vikten av var och en av komponenterna.

Kamxmennæza enligt uppfinningen kan även innehålla vilka andra adjuvanter som helst. som vanligen användes i topiska. kosmetiska eller farmaceutiska kompositioner såsom närmare be- stämt konserveringsmedel. komplexbildande medel. färgämnen. parfymer. alkaliserande eller surgörande medel. anjoniska, katjoniska. nonjoniska. amfotära ytaktiva medel eller bland- ningar därav och anjoniska, katjoniska. nonjoniska och amfo- tära polymerer samt blandningar därav. 503 912 14 pH-värdet hos dessa kompositioner kan variera mellan 4 och 9.

De retinoider. som användes enligt uppfinningen. föreligger i den använda kompositionen i proportioner på mellan 0.001 och 2 vikt-t, och företrädesvis mellan 0.01 och 5 vikt-% relativt den totala vikten av komponent A.

Pyrimidinderivaten med formel (I) användes i kompositionerna enligt uppfinningen i proportioner mellan 0,1 och 10 vikt-% och speciellt mellan 0,1 och 3 vikt-%, och i synnerhet mellan 0,25 och 2 vikt-% relativt vikten av komponenten B.

Dessa derivat kan föreligga antingen i upplöst form i det fysiologiskt godtagbara mediumet eller för övrigt totalt eller partiellt suspenderade i detta medium. isynnerhet i form av partiklar med en partikelstorlek på mindre än 80 n. och företrädesvis mindre än 20 u och speciellt mindre än 5 u.

Dessa kompositioner är utformade för att anbringas separat eller separerade med ett tidsintervall vid ett förfarande för behandling av svålen för att inducera och stimulera hårtill- växt och reducera hårets avfall.

En speciell utföringsform består i att i ett första steg an- bringa komponenten A som innehåller retinoidderivatet. och efter en kontakttid om l minut till 12 timmar i att anbringa komponenten B som innehåller pyrimidinderivatet med formeln (I)- Appliceringen av komponenten A. baseread på retinoidderivatet. kan företrädesvis utföras på kvällen och appliceringen av kom- ponenten B. som innehåller pyrimidinderivatet. utföres i detta fall på morgonen. Detta gör det möjligt i synnerhet att und- vika eventuella problem, som uppstår som ett resultat av foto- sensibilisering.

Sökanden har funnit att tillämpningen av denna kombination i 503 912 15 två steg var speciellt effektiv när det gäller behandling av håravfall, i synnerhet i jämförelse med appliceringen av en enda komposition. som innehåller de två komponenterna.

Kombinationen enligt uppfinningen kan förpackas i en anordning med flera avdelningar. även känd som en "utrustning" (kit). i vilken den första avdelningen innehåller en komponent A base- rad på retinoiden och den andra avdelningen komponenten B ba- seread på pyrimidinderivatet med formeln (I).

Kombinationen enligt uppfinningen kan företrädesvis anbringas . 2 . . . . . i en dos om 0.5 till 2 cm lotion av pyrimidinderivat per applicering.

Behandlingsförfarandet enligt uppfinningen kan utföras i olika former såsom t.ex. genom anbringning av ett shampo baserat på retinoidderivat i ett första steg. följt av en lotion inne- hållande pyrimidinderivatet med formeln (I). Det är även möj- ligt att anbringa en av kompositionerna i form av en kräm. och den andra i form av ett skum.

En speciellt föredragen utföringsform består i att anbringa kompositionen A i form av en gel och i att följa behandlingen med en sköljning med en lotion innehållande minoxidil.

Förfarandet enligt uppfinningen är i synnerhet riktat mot den terapeutiska behandlingen av håravfall. eftersom den verkar på de biologiska funktionerna eller mekanismerna för ursprunget till håravfall.

Detta förfarande kan även betraktas som ett kosmetiskt behand- lingsförfarande. eftersom det möjliggör att hårets skönhet kan förbättras genom âterförstärkning därav och genom att det får ett bättre utseende.

Följande exempel är utformade för att illustrera uppfinningen utan att begränsa den. 503 912 16 Exempel l Man framställer en Komposition A Retinsyra 0-031 9 Butylerad hydroxítoluen 0.001 g Etylalkohol 95 9 Propylenglykol *- q.s. 100 9 Denna komposition presenteras i form av en lotion.

Man framställer en Komposition B Minoxidil 0. 80 9 Propylenglykol 20 g Etylalkohol 50 g Vatten q.s. 100 g pH 8 Denna komposition föreligger i form av en lotion.

Komposition A anbringas på kvällen och komposition B på morgo- nen. Användningen av komposition A på kvällen ger fördelen att retinsyran inte exponeras för UV ljus.

Komposition A kan även anbringas på morgonen och komposition B på kvällen eller kan de anbringas den ena efter den andra.

Exempel 2 Den komposition, som beskrives i exempel 1. användes som kom- position A.

Komposition B är följande: Minoxidil 0.625 g Etylalkohol 95 g Propylenglykol q.s. 100 g 503 912 17 Denna komposition föreligger i form av en lotion.

Kompositíon A anbringas följt av komposition B efter ett intervall om 30 minuter.

Exempel 3 Följande komposition A framställes: Retinsyra 0,025 g Butylerad hydroxitoluen 0.020 g Butylerad hydroxianisol 0.030 g Etylalkohol 50 g Vatten 13 g Carbopol 940 1 g Trietanolamin q.s. pH = 5 Propylenglykol q.s. l00 g Denna komposition föreligger i form av en tjock gel.

Följande komposition B framställes: Minoxidil 2.2 g Propylenglykol 20 g Etylalkohol 50 g vatten q.s. ioo g pH = 8,35 Denna komposition föreligger i form av en lotion.

Komposition A anbringas på kvällen och komposition B på mor- gonen. Kompositionerna anbringades också den ena efter den andra med ett intervall om 5 minuter.

Exempel 4 Följande komposition A framställes: Retinsyra 0,025 g Butylerad hydroxitoluen 0,05 g Hydroxipropylcellulosa 3 g Absolut etylalkohol q.s. 100 g 503 912 18 Denna komposition presenteras i form av en gel.

Följande komposition B framställes: Mínoxidil 0-5 9 Hydroxipropylcellulosa 3 g Erylalkonoi so g vatten q-s- 100 9 pH = 7.25 Denna komposition föreligger i form av en gel.

Komposition A anbringas på kvällen och komposition B på mor- gonen, Exempel 5 Följande komposition A framställes: Retinsyra 0.050 g DL a-tokoferol 0,100 g Etylalkohol 50 g Propylenglykol q.s. 100 g Följande komposition B framställes: Minoxidil 1 g Propylenglykol 20 g Etylalkohol S0 g Vatten q.s. 100 g pH = 8,3 Komposition A och komposition B anbringades successivt efter en exponeringstid för komposition A om l timme.

Den retinsyra, som användes i exemplen 1-5, föreligger i form 503 912 19 av syra som vanligen säljs under namnet tretinoin eller total-trans-retinsyra.

Exempel 5 Följande två kompositioner A och B framställes och packas som en utrustning: Komposition A Zinkretinoat 0.05 9 Hydroxipropylcellulosa. såld under namnet Klucel G av Hercules Company 3 9 Butylerad hydroxitoluen 0.1 g Etylalkohol q.s. 100 g Denna komposition A föreligger i form av en gel.

Komposition B Minoxidil 2.2 g Propylenglykol 20 g Etylalkohol 50 g Vatten q.s. 100 g De två komponenterna A och B anbringas separat eller separeras med en tidsperiod. antingen den ena efter den andra. antingen A på morgonen och B på kvällen eller vice versa. eller med ett tidsintervall om mellan 5 minuter och ett par timmar.

Exempel 1 Följande tvâ kompositioner A och B framställes och packas som en utrustning: Komposition A 13-cis-retinsyra 0,025 g Etylalkohol 43.2 g Butylerad hydroxitoluen 0,025 g Polyetylenglykol 400 q.s. 100 g 505 912 20 Komposítion B Minoxidil 2-2 9 Propylenglykol 20 9 Euyiaikonol _ 50 9 Vatten 9-8- 100 9 De två komposítionerna A och B anbringas separerade med en tidsperiod . nämligen B på morgonen och A på kvällen.

Exempel 3.

Följande två kompositioner A och B framställes och packas som en utrustning: Komposition A Retinylpalmitat 0.055 g DL a-tokoferol 0.05 g Etylalkohol 95 g Propylenglykol q.s. 100 g Komposition B Minoxidil 2.2 g Propylenglykol 20 g Etylalkohol 50 g Vatten q.s. 100 g De tvâ kompositionerna A och B anbringas separat eller åtskil- da med en tidsperiod, nämligen den ena efter den andra. an- tingen A på morgonen och B på kvällen eller vice versa. eller med ett intervall på mellan 5 minuter och några timmar.

Exempel Q Följande tvâ kompositioner A och B framställes och packas som en utrustning: Kompositíon A Zínkretinoat 0,1 g Etylalkohol 43 g Polyetylenglykol 400 q.s. 100 g 503 912 21 Komposition B Minoxidil 2.2 9 Propylenglykol 20 9 Etylalkohol 50 g Vatten q.s. 100 q De tvâ kompositionerna A och B anbringas separat eller sepa- rerade med en tidsperiod nämligen den ena efter den andra, antingen A på morgonen och B på kvällen eller vice versa eller med ett tidsíntervall på mellan S minuter och ett par timmar.

Exempel ]Q Följande kompositioner framställes: Komposition A Total-trans-retinsyra 0.031 g Butylerad hydroxitoluen 0.025 g Etanol/propylenglykol (95:5) q.s. 100 g Komposition B 2.4-diamino-6-dietylamino- pyrimidin-3-oxid 2,5 g Propylenglykol 20 g Etanol 50 g Vatten q.s. 100 g 2 g komposition A anbringas på morgonen och 2 g komposition B anbrihgas på kvällen till alopeciytor. varje dag under 2 till 3 månader.

Exempel 11 Följande kompositioner framställes: 503 912 22 Komposition A 13-cis-nexadecyltrímetylammonium- retinoat 0.15 g Butylerad nydroxítoluen 0.05 g vattenfri etanol q.s. 100 g Komgosítion B Mínoxídíl 1,5 g Etanol/propylenglykol (95:5) q.s. 100 g Denna tvâdelskomposition anbringas på samma sätt som den. som angivits för exempel 10, och gör det möjligt efter 2 till 3 månaders behandling att avsevärt dämpa hårförlust.

Claims (17)

-503 912 23 Patentkrav

1. Kombination avsedd att inducera och stimulera hårtillväxt och reducera håravfall, k ä n n e t e c k n a d av att den i en separerad form innehåller: a) en komponent A, som i ett fysiologiskt godtagbart medium innehåller 0,001-2 vikt-% av minst en retinoid, beräknat på vikten av komponent A, och b) en komponent B, som i ett fysiologiskt godtagbart medium innehåller 0,1 - 10 vikt-%, beräknat på vikten av komponent B, av minst ett pyrimidinderivat, som har formeln H Hzfiån/Å-ïñfïn F%-'t ./N ! Fl <1) . Z R3 . vari R1 betecknar en grupp -N-\\\\ , vari R3 och R4 R4 kan väljas bland väte och en lägre alkyl-, alkenyl-, alkyl- aryl- eller cykloalkylgrupp, varvid det även är möjligt att R3 och R4 bildar en heterocykel med den kväveatom till vilken de är bundna, vald bland andra från aziridinyl, azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidyl, hexahydroazepinyl, heptametylenimin och oktametylenimin, morfolin och 4-(lägre alkyl)piperazinyl- grupper, varvid det även är möjligt för de heterocykliska grupperna att vara substituerade på kolatomerna med 1 till 3 lägre alkylgrupper eller hydroxi eller alkoxigrupper; och gruppen R2 väljs från väte och en lägre alkyl-, alkenyl-, alkylalkoxi-, cykloalkyl-, aryl-, alkylaryl-, arylalkyl-, alkylarylalkyl-, alkoxiarylalkyl- eller halogenalkylgrupp; samt additionssalter med fysiologiskt godtagbara syror. 503 912 24

2. Kombination enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att pyrimidinderivatet med formeln (I) väljs bland föreningar, vari R2 betecknar väte och R1 betecknar en grupp R3 -N<:::: , vari R3 och R4 bildar en piperidylring. R4

3. Kombination enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a d av att retinoiden väljs bland de föreningar, som har formeln: (a) A är en grupp vald från gruppen av formler: I ílzra) (lv) .\\_ - Varvid R' då A betecknar en grupp med formeln (IIIa) väljs från följande grupper; CHO; CHZORS, 503 91-2 25 vari RS betecknar väte eller Cl-C4-lägre alkyl, en grupp -C-R vari R betecknar en Cl-C16 rak eller grenad " 6' 6 alkylgrupp, CHZSR7, vari R7 betecknar väte eller metyl; -C-X. vari X betecknar N O (1) OH; (2) OR8. varvid R8 betecknar en Cl-C4-alkylgrupp, en Cl-C4-arylalkylgrupp. valfritt substituerad på aryl- gruppen, en Cl-C4-arylkarboxialkylgrupp. valfritt substi- tuerad i arylgruppen eller C1-C4-hydroxialkyl- eller Cl-C4-amidoalkylgrupp. (3) NRQRIO. vari R9 eller R10, som kan vara lika eller olika. betecknar väte. Cl-C6-alkyl. Cl-C4-hydroxialkyl eller valfritt substituerad aryl. varvid det är möjligt för R9 eller Rlo att beteckna en valfritt substituerad heterocykel eller tillsammans med kväve- atomen, till vilken de är bundna. bilda en neterocykel. šom i sin tur eventuellt är substituerad. (4) en N3-grupp. eller alternativt en grupp med formeln CHZNHRII. vari Rll betecknar en valfritt substituerad bensoylgrupp, - och R, då A betecknar en grupp med formeln (IIIb), (IV), (V) eller TV1) , betecknar cooH.; (b) A är en grupp vald bland aryl eller substituerade aryl- grupper. en heterocykel eller en substituerad heterocykel. en arylheterocyklisk grupp eventuellt substituerad på hetero- cykeln eller en arylhomocyklisk grupp eventuellt substituerad på den aromatiska ringen. R betecknar i detta fall en 503 912 26 COOH-grupp eller en grupp COORIZ, vari R12 betecknar en C -C -alkylgrupp eller alternativt en amidgrupp substitue- rad med en Cl-C4-alkylgrupp. samt deras fysiologiskt god- tagbara salter och estrar.

4. Kombination enligt något av krav 1-3. k ä n n e - t e c k n a d av att retinoiden väljs från retinal. retinol, retinylacetat, propionat och palmitat. retinsyra överallt trans. 13-cis, 9-cis. ll-cis. ll.l3-dicis och 9-13-dicis former,motsvarande zinkretinoater och kvartära ammoniumretinoater med formeln: (VII) fia Rle-*ïø-Rls X9 14 vari #9 betecknar överallt trans- eller 13-cis-retinoatgrnppen OCh (l) R13. RI4 och R15, som kan vara lika eller olika. be- tecknar en Cl-C4 linjär alkylgrupp. som kan bära en eller flera hydroxylgrupper i kedjan. R16 betecknar en C12-C18 linjär alkenyl eller alkyl, (2) B16 betecknar en grupp Rl? '“fCn2 n n är 0 eller l. R betecknar en väte- eller halogenatom. en hydroxylgrupp. vari 17 en Cl-C18-hydroxíalkyleller alkylgrupp eller en -C _ z C2 18 acylgrupp RI3. RI4 och Ris har samma betydelse som nämnts under (1). (3) R13 och RI4 kan bilda en alifatisk heterocykel. som eventuellt innehåller en syreatom. en kväveatom eller en 503 912 27 svavelatom: R eller R har den under (1) och (2) angivna betydelsen, 15 16 totalt-trans-retínoyloxíacetamíd. en blandning av 2-hydroxí- -propyloch 1-hydroxi~2-propyl-totalt-trans-retinoater. 2-hydroxí-etyl-totalt-t:ans-retínoat. 4-nitrobensy1-totalt- -trans-retínoat, bensyl-totalt-trans-retínoat. 4-(tota1t- -trans-retínoyloxíacetyl)kateko1, 2-cyk1ohexy1etyl-totalt- -trans-retínoat. 10-karboxímetyldecyl-totalt-trans-retínoat. 4-hydroxíbutyl-totalt-trans-retínoat. ko1estery1-tota1t- -trans-retínoat. 4-bromobensyl-totalt-trans.retinoat, kolesteryl-totalt-trans-retínoyloxíacetat. tota1t-trans- -retínoyloxíacetylbensen, 4-(totalt-trans-retínoyloxíacetyl)- -bromobensen. 4-(totalt-trans-retínoyloxíacetyl)-nítrobensen. 4-(totalt-trans-retinoyloxiacetyl)-bensonitríl. tota1t-trans- -retínoyloxíacetyl-2.4-diklorobensen. N-(tota1t-trans- -retínoyloxí)-ftalímíd, N-(totalt-trans-retínoyloxí)- -succínímíd. 4-(totalt-trans-retínoyloxíacetyl)-metoxíbensen. 4-(totalt-trans-retínoyloxíacetyl)-fenol. 4-(totra1t-trans- -retínoyloxíacetyl)-3.4,5-trímetoxíbensen, 4-(tota1t-trans- -retínoyloxíacetyl)-2.4.6-trímetylbensen, 4-(tota1t-trans- -retínoyloxíacetyl)-toluen. 4-(totalt-trans-retínoy1oxí- acetyl)--etoxíbensen. 4-(totalt-trans-retínoyloxíacetyl)- -acetoxíbensen. 4-(totalt-trans-retínoyloxíacetyl)-naftalen. 4-(totalt-trans-retinoyloxíacetyl)-bifenyl. 4-(tota1t-trans- -retínoy1oxíacety1)- 2.5-dímetoxíbensen. l-(tota1t-trans- -retínoyloxíacetyl).2.4-dímetylbensen. 1-(tota1t-trans- -retínoyloxíacetyl)-3,4-diacetoxíbensen. tota1t-trans- -retínamíd. 2-hydroxietyl-totalt-trans-retínamíd. N-ety1- -totalt-trans~retinamíd. 4-(totalt-trans-retínoyl)-amínofenol. N-mety1dímety1dioxo1an-retínamíd. N-(ortokarboxífeny1)- -retínamíd. N-(p-karboxífenyl)-retínamíd. N-hydroxípropy1- -totalt-trans-retínamíd, N-hydroxípropyl-13-cis-retinamíd. N-(5-tetrazolyl)-totalt-trans~retínamid. N~(5-tetraazo1yl)- -13-cis-retínamíd, N-(3.4-metylendíoxifeny1mety1)-tota1t- -trans-retínamid. N-(n-propyl)-totalt-trans-retínamíd. N-tert- -butyl-totalt-trans-retínamíd, N-(1.1,3,3-cetrametylbutyl)-totalt-trans-retínamíd. N-(4-karboxímetyl-3-hydroxífenyl)-totalt.trans.retínamíd. 503 912 28 N-/)-(3.4-dímetoxífenyl)-etyl/-totalt-trans-retínamíd. 2-(totalt-trans-retínoylamíno)-bensotíazol. l-(totalt-trans- -retínoyl)-1.2.4-tríazol. N-(totalt-trans-retínøyl)-ímídazol. 1-níkotínoy1-2-(totalt-trans-retínoyl)-hydrazín. N-(totalt- -trans-retínoyl)-morfolin. trans-)-ionon-(tota1t-trans- -retínoyl)-hydrazon. N.N'-dicyuk1ohexy1-N-(tota1t-trans- -retínoyl)-karbamídf(totalt-trans-retinoyl)-hydrazon, N-bensoylretínylamín och retínoylazid.

5. Kombination enligt krav 3. k ä n n e t e c k n a d av att retínoíderna väljs bland föreningar med formeln (II). vari: A betecknar en av följande grupper: 29 503 912 ' i CE3 \\\ OH 1 CH3O CH3C Cl O(CH2)10OH m; :m CH3 OCB3 CH CH3O och R betecknar COOH, CONHCZHS eller COOCZHS. 503 912 30

6. Kombination enligt krav 1. k ä n n e t e c k n a d av att retínoiden väljs från föreningarna med formlernaz A COOH F (V11) f\\/\/\Y\/COOH I 4\\\V///Ä\\§////<§§§,//ħ§¿/Coon (Ix) CHB (VIII) CH3 \ oou “ (X) coon \ I (xx) \ ï // ,Q\/&/DOH (XII) samt fysiologiskt godtagbara salter eller estrar därav. 503 912 31

7. Kombination enligt vilket som helst av krav 1-5. k ä n - n e t e c k n a d av att retinoiden väljs bland föreningar med formeln (II): och kan föreligga i form av totalt-trans- eller 13-cis- isomerer, i vilken formel gruppen R betecknar en grupp / - Céííík, vari X betecknar OH eller OY, vari Y betecknar en alkylgrupp med 1 till 15 kolatomer. varvid det även är möjligt för X att beteckna en aminogrupp. som eventuellt är monoeller di-substituerad med en lägre alkylgrupp. som företrädesvis har 1 till 6 kolatomer. varvid R även kan beteckna en -CH20H- eller -CHO-grupp och A betecknar en grupp: ng e 1' ~- x :MW i JJ ' ago. ,v° ”JJ I eller \H~ f *- wc k f wa; samt farmaceutiskt eller kosmetiskt godtagbara salter.

8. Kombination enligt vilket som helst av krav 1-5. k ä n - n e t e c k n a d av att retinoiden väljs bland tretinoin, isotretinoin. retinol eller vitamin A och dess derivat såsom acetatet, palmitatet eller propionatet. motretinid. etretinat och zink-total-trans-retinoat.

9. Kombination enligt vilket som helst av krav 1-8, k ä n- n e t e c k n a d av att komponenterna (A) och (B) är avsedd att anbringas separat eller separerade med ett tidsintervall. sus 9121 32

10. Kombination enligt vilket som helst av krav 1-9, k ä n- n e t e c k n a d av att de fysiologiskt godtabara medierna innehåller vatten eller en blandning av vatten och ett lös- ningsmedel valt från alkoholer, alkylenglykoler eller alky- lenglykol eller dialkylenglykolalkyletrar, som föreligger i proportioner från 1 till 80 vikt-% relativt vikten av var och en av komponenterna.

11. Kombination enligt vilket som helst av krav 1-10, k ä n- n e t e c k n a d av att vardera komponenten innehåller förtjockningsmedel i proportioner från 0,1 till 5 vikt-% relativt den totala vikten av var och en av komponenterna.

12. Kombination enligt vilket som helst av krav 1-11, k ä n- n e t e c k n a d av att endera av komponenterna (A) eller (B) innehåller en elleer flera adjuvanser valda bland konserveringsmedel, komplexbildande medel, färgämnen, alkali- serande eller surgörande medel, parfymer, anjoniska, katjo- niska, nonjoniska eller amfotära ytaktiva medel eller bland- ningar därav och katjoniska, anjoniska, nonjoniska eller amfotära polymerer eller blandningar därav.

13. Anordning med flera avdelningar, k ä n n e t e c k n a d av att den innehåller minst två avdelningar, av vilka en innehåller komponenten (A) och den andra komponenten (B) såsom definieras i något av krav 1-12.

14. Kombination enligt något av krav 1-12 för användning som ett läkemedel för att inducera och stimulera hårtillväxt och reducera håravfall.

15. Kombination enligt vilket som helst av krav 1-12 för användning vid en kosmetisk behandling av hår.

16. Förfarande för kosmetisk behandling av hår i syfte att förbättra dess utseende, k ä n n e t e c k n a d av att minst en kombination såsom definierats i vilket som helst av krav 1-12, anbringas på svålen i separata steg eller steg åtskilda med ett tidsintervall. 503 912 33

17. Förfarande enligt krav 16, k ä n n e t e c k n a t av att komponenten (A), som innehåller retinoiden, anbringas i ett första steg, och av att, efter en kontakttid om 1 minut till 12 timmar, anbringas komponenten (B), som innehåller pyrimidinderivatet med formeln (I).