AT400516B - Mittel zur induktion und stimulation des haarwuchses und zur verringerung von haarausfall auf basis eines retinoids und eines pyrimidinderivates - Google Patents

Mittel zur induktion und stimulation des haarwuchses und zur verringerung von haarausfall auf basis eines retinoids und eines pyrimidinderivates Download PDF

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Description

AT 400 516 B
Die Erfindung betrifft ein Mittel zur Induktion und Stimulation des Haarwuchses und zur Verringerung von Haarausfall, auf Basis eines Retinoids und eines Pyrimimdinderivates der nachstehenden Formel I in wirksamen Mengen, wobei das Mittel gegebenenfalls Träger, Lösungsmittel, Verdicker und in kosmetischen Mitteln übliche Adjuvantien enthalten kann. 5 Der Mensch besitzt etwa 100.000 bis 150.000 Haare und verliert üblicherweise täglich 50 bis 100 Haare. Die Tatsache, daß der Haarbestand erhalten bleibt, beruht im wesentlichen darauf, daß das Haar einen Zyklus durchläuft, im Verlauf dessen sich das Haar bildet, wächst und ausfällt, bevor es durch ein neues Haar ersetzt wird, das aus demselben Follikel heraustritt.
Im Laufe eines solchen Haarzyklus beobachtet man drei aufeinanderfolgende Phase, nämlich die io Anagenphase, die Katagenphase und die Telogenphase.
Im Laufe der ersten Phase, der Anagenphase, durchläuft das Haar eine aktive Wachstumsperiode, die mit einer intensiven metabolischen Aktivität im Bereich der Haarwurzel assoziiert ist.
Die zweite Phase, die Katagenphase, ist eine Übergangsphase und zeichnet sich durch eine Verlangsamung der mitotischen Aktivitäten aus. Im Laufe dieser Phase findet eine Evolution des Haares statt, der 75 Foliikei atrophiert und seine dermale Implantation erscheint umso höher.
Die terminale Phase, die Telogenphase, entspricht einer Ruheperiode für den Follikel. Das Haar "stirbt" und fällt aus, indem es durch ein wachsendes anagenes Haar herausgeschoben wird.
Dieser permanente physische Erneuerungsprozeß unterliegt bei der Alterung einer natürlichen Evolution. Die Haare werden feiner und ihr Zyklus wird kürzer. 20 Der Haarausfall nimmt zu, wenn dieser physische Erneuerungsprozeß beschleunigt oder gestört wird, d. h., die Wachstumsphasen werden verkürzt, so daß der Übertritt der Haare in die Gelogene Phase früher stattfindet und die Haare in größerer Anzahl ausfailen. Die aufeinanderfolgenden Wachstumszyklen führen zu immer feineren und immer kürzeren Haaren. Diese gehen nach und nach in einen nicht pigmentierten Flaum über. Dieses Phänomen kann zu einer Glatze führen. 25 Der Haarzyklus wird von zahlreichen Faktoren beeinflußt, welche eine mehr oder weniger stark ausgeprägte Alopezie nach sich ziehen können. Zu derartigen Faktoren zählen nahrungsmittelbedingte Faktoren, endokrine Faktoren und nervlich bedingte Faktoren.
Seit vielen Jahren sucht die kosmetische oder pharmazeutische Industrie nach Mitteln, welche Alopezie unterdrücken oder reduzieren und insbesondere den Haarwuchs induzieren oder stimulieren und den 30 Haarausfall verringern können.
Man sucht insbesondere danach, die Anagenphase des Haarzyklus im Vergleich zur Telogenphase, die, wie oben erläutert, zum Ausfallen der Haare führt, zu verlängern.
In der WO-A-8302558 sind bereits Mittel auf Basis von Retinoiden und 2,4-Diamino-6-piperidinopyrimi-din-3-oxid beschrieben, welches unter der Bezeichnung "Minoxidil" bekannt ist; sie werden insbesondere 35 zur Forcierung des Wuchses menschlicher Haare und zur Behandlung bestimmter Alopezie-Arten verwendet.
Die Anmeiderin hat festgestellt, daß es überrachenderweise möglich ist, die Induktions- und Stimultions-wirkung auf das Wachstum der Haare und die Verringerung von Haarausfall durch getrenntes Aufträgen eines Retinoids und eines Pyrimidinderivates zu verbessern. 40 Das erfindungsgemäße Mittel ist dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel aus zwei voneinander getrennten Teilmitteln besteht, wobei a) das erste Teilmittel (A) in einem physiologisch verträglichen Milieu mindestens ein Retinoid und b) das zweite Teilmittel (B) in einem physiologisch verträglichen Milieu mindestens ein Pyrimidinderivat der Formel (I) 45
2 5
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-Gruppe steht, worin R3 und R4 ausgewählt sind unter Wasserstoff, einer niedrigen Alkyl-, Alkenyl-, Alkylaryl- oder Cycloalkyl-gruppe, oder worin R3 und Rt mit dem Stickstoffatom, an weiches sie gebunden sind, eines Heterocy-70 clus bilden können, der ausgewählt ist unter einer Aziridinyl-, Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidinyi-, Hexahydroazepinyl-, Heptamethylenimin-, Octamethylenimin-, Morpholin- und Niedrigalkylgruppe, wobei die heterocyclischen Gruppen an den Kohlenstoffatomen mit 1 bis 3 Niedrigalkyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppen substituiert sein können; R2 ausgewählt ist unter Wasserstoff, einer niedrigen Alkyl-, Alkenyl-, Alkyialkoxy-, Cycloalkyl-, Aryl-, 15 Alkylaryl-, Arylalkyl-, Alkylarylalkyl-, Alkoxyarylalkyl- oder Halogenarylalkylgruppe, oder ein physiologisch verträgliches Säureadditionssalz davon enthält; wobei die Teilmittel ein einem zeithlichen Abstand zwischen 1 Minute und 12 Stunden auf das Haar und/oder auf die Kopfhaut auftragbar sind.
Die Komponenten A und B werden getrennt und nacheinander zur Induktion und Stimulation des Haarwuchses und zur Verringerung von Haarausfall verwendet. 20 In dem erfindungsgemäßen Mittel weisen die Alkyl- oder Alkoxygruppen in den Verbindungen der Formel (I) vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome auf; eine Alkenylgruppe umfaßt 2 bis 5 Kohlenstoffatome; Aryl steht vorzugsweise für Phenyl und Cycloalkyl bezeichnet vorzugsweise eine Gruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen.
Die bevorzugten Verbindungen sind die Verbindungen in denen R2 für Wasserstoff steht und Ri eine 25
30 -Gruppe bedeutet, worin R3 und R* einen Piperidinylcyclus bilden sowie deren Salze .beispielsweise das Sulfat. Unter diesen Verbindungen ist 6-Amino-1,2-dihydro-1-hydroxyl-2-imino-4-piperidinopyrimidin, auch als "Minoxidil” be-35 zeichnet, die besonders bevorzugte Verbindung.'
Die Retinoide sind an sich bekannte Verbindungen und können durch folgende allgemeine Formel definiert werden:
A
R (II > 40 45 worin: (a) A für eine Gruppe steht, die ausgewählt ist unter den Gruppen der Formeln: 50 3 55
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(IHb)
- wobei, wenn A für eine Gruppe der Formel (lila) steht, R ausgewählt ist unter den folgenden Gruppen: CHO; CH2OR5, worin R5 für Wasserstoff oder C1-U-Niedrigalkyl steht; 8 R6 worin Rs für ein gerades oder verzweigtes C1-C16-Alkyl steht; CH2SR7, worin R7 für Wasserstoff oder Methyl steht; -ς-χ, worin X bedeutet: (i) OH; (ii) 0R8 , worin Rg für einen Ci -Ci s-Atkyl-, rest,einen gegebenenfalls an der Arylgruppe substituierten Ci-0«.-Arylalkylrest, einen gegebenenfalls an der Arylgruppe substituierten Ci-C4-Arylcarboxy-alkylrest, einen Ci-C^-Hydroxyalkylrest oder einen Ci-Ci.-Amidoalkylrest steht; (iii) NRgRio, worin Re oder R10 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Ci -Ce-Alkyl, C1-C4-Hydroxyalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl stehen; oder worin R9 oder R10 einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bilden können; (iv) eine N3-Gruppe; oder 4
AT 400 516 B CH2NHR11, worin Rn einen gegebenenfalls substituierten Benzoylrest bedeutet; - wobei, wenn A für eine Gruppe der Formel (lllb), (IV), (V) oder (VI) steht, R für COOH oder ein Salz oder einen Ester davon steht; b) A für eine Gruppe steht, die ausgewählt ist unter einer Aryl- oder substituierten Arylgruppe, einem 5 Heterocyclus oder substituierten Heterocyclus, einer gegebenenfalls am Heterocyclus substituierten heterocyclischen oder einer gegebenenfalls am aromatischen Kern substituierten homocyclischen Arylgruppe und R dann für eine COOH-Gruppe, eine COOR^-Gruppe, in der R12 C1-C4.-Alkyl bedeutet, oder für eine mit einer C1-C4.-Alkylgruppe substituierte Amidgruppe steht, sowie den physiologisch verträglichen Salzen und Estern davon. το In der vorher erwähnten Formel steht C1-C4.-Alkyl vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Butyl oder t-Butyl; Ci-Ci6-Alkyl steht vorzugsweise für Ethyl, Propyl oder Palmityl;
Aryl bedeutet vorzugsweise Phenyl oder Benzyl und die Substituenten der Arylgruppen sind vorzugsweise Ci-C4.-Alkyl-, 0-Ci2-Alkoxy-, Hydroxyl-, Halogen- oder Nitrogruppen, wobei die Alkoxy- oder Alkylgruppen selbst gegebenenfalls mit einer OH-Gruppe substituiert sein können. 15 Die heterocyclischen Grupen können u.a. von Phthalimid, von Succinimid, von 4- bis 6-gliedrigen Heterocyclen, die ein oder mehrere Sauerstoffatome oder ein oder mehrere Stickstoffatome umfassen, abgeleitete Gruppen darstellen.
Die Verbindungen der oben definierten Retinoide sind insbesondere ausgewählt unter:
Retinal, Retinol, Retinylacetat, -propionat, -palmitat, all-trans-, 13-cis-, 9-cis-, 11-cis-, 9,13-di-cis- und 11,13-20 di-cis-Retinsäure, den entsprechenden Zinkretinoaten, quaternären Ammoniumretinoaten der Formel: 25 113 Rl6-8®-R15 Ri X© (VII) worin X® für ein ail-trans- oder 13-cis-Retinoat steht; und 30 (i) R13, Ru und Ris gleich oder verschieden sind und für eine gerade C1-C4-Alkylgruppe stehen, welche in der Kette eine oder mehrere Hydroxylgruppe(n) tragen kann, und Ru für ein gerades Ci2-Ci8-Alkyi oder -Alkenyl steht; (ii) Ris eine Gruppe: 40 bedeutet, worin n gleich 0 oder 1 ist, R17 für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxyl-, eine Ct -Ci s-Alkyl- oder-Hydroxyalkyl-oder eine C2-Cu-Acylgruppe steht; 45 und Ri 3, Ru und R15 die unter (i) angegebenen Bedeutungen haben; (iii) R13 und Ru einen Heterocyclus bilden können, der gegebenenfalls ein Sauerstoff-, ein Stickstoff-' oder ein Schwefelatom aufweisen kann; und Ru oder Ru die unter (i) und (ii) angegebenen Bedeutungen haben;
Andere in der Definition der Retinoide vorkommende Verbindungen, die erfindungsgemäß besonders 50 brauchbar sind, sind ausgewählt unter: all-trans-Retinoyloxyacetamid, eine Mischung aus 2-Hydroxy-l-propyi-all-trans-retinoat und l-Hydroxy-2-propyl-all-trans-retinoat, 2-Hydroxyethyl-all-trans-retinoat, 4-Nitrobenzyl-all-trans-retinoat, Benzyl-alhtrans-re-tinoat, 4-(all-trans-Retinoyloxyacetyl)catechin, 2-Cyclohexylethyl-all-trans-retinoat, 10-Carboxymethyldecyl-all-trans-retinoat, 4-Hydroxybutyi-all-trans-retinoat, Cholesteryl-all-trans-retinoat, 4-Brombenzyl-all-trans-reti-55 noat, Cholesteryl-all-trans-retinoyloxyacetat, all-trans-Retinoyl-oxyacetylbenzol, 4-(all-trans-Retinoyloxyace-tyl)-brombenzol, 4-(all-trans-Retinoyloxyacetyl)-nitrobenzol, 4-(all-trans-Retinoyloxyacetyl)-benzonitril, all-trans-Retinoyloxyacetyl-2,4-dichlorobenzol, N-(all-trans-Retinoyloxy)phthalimid, N-(all-trans-Retinoyloxy)-succinmid, 4-(all-trans-Retinoyloxyacetyl)-methoxybenzol, 4-(all-trans-Retinoyloxyacetyl)-phenol, 4-(all-trans- 5
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Retinoyloxyacetyl)-3,4,5-trimethoxybenzol, 4-(all-trans-Retinoyloxyacetyl)2,4,6-trimethylbenzol, 4-(all-trans-Retinoyl-oxyacetyl)toluol, 4-(all-trans-RetinoyIoxyacetyl)-ethoxybenzol, 4-(all-trans-Retinoyloxyacetyl)-acetoxybenzol, 4-(all-trans-Retinoyloxyacetyl)-naphthalin, 4-(all-trans-Retinoyloxyacetyl)biphenyl, 4-(aII-trans-Retinoy loxyacetyl)-2,5-dimethoxybenzol, 1 -(all-trans-Retinoyloxyacetyl)-2,4-dimethylbenzol, 1 -(all-trans-Reti-noyloxyacetyl)-3,4-diacetoxybenzoi, all-trans-Retinamid, 2-Hydroxyethyl-all-trans-retinamid, N-Ethyl-all-trans-retinamid, 4-(all-trans-Retinoyl)-aminophenol, N-Methyidimethyldioxoianretinamid, N-(o-Carboxyphenyl)-reti-‘ namid, N(-p-Carboxyphenyl)-retinamid, N-Hydroxypropyl-all-transretinamid, N-(Hydroxypropyl)-13-cis-retina-mid, N(-5-Tetrazolyl)-all-trans-retinamid, N(5-Tetrazolyl)-13-cis-retinamid, N-(3,4-Methylendioxyphenylme-thyl)-all-trans-retinamid, N-(n-Propyl)-all-trans-retinamid, N-t-Butyl-all-trans-retinamid, N-(1,1,3,3-Tetrame-thyl)-butyl-all-trans-retinamid, N-(4-Carboxymethyl·3-hydroxyphenyi)-all-trans-retinamid, N-[yS-(3,4-Dimethox-yphenyl)-ethyl]-all-trans-retinamid, 2-(all-trans-Retinoylamino)-benzothiazol, 1 -(all-trans-Retinoyl)-l ,2,4-triazol, N-(all-trans-Retinoyl)-imidazol, 1-Nicotinoyl-2-(all-trans-retinoyl)-hydrazin, N-(all-trans-Retinoyl)-morpholin, trans-/3-lonon-(all-trans-retinoyl)-hydrazon, N,N'-Dicyclohexyl-N-(all-trans-retinoyl)-harnstoff, Aceton-(all-trans-retinoyl)-hydrazon, N-Benzoylretinylamin und Retinoyl-nitrid.
Die von A vertretenen und unter Paragraph (b) definierten, mit Aryl- und substituierten Aryl-, Heterocy-clus- und substituierten Heterocyclus-, am Heterocyclus substituierten heterocyclischen Aryl- oder am aromatischen Kern substituierten homocyclischen Arylgruppen verbundenen Gruppen werden insbesondere unter den folgenden Gruppen ausgewählt.
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Die Gruppe R hat die Bedeutungen von COOH, CONHC2H5 oder COOC2H5.
Die besonders bevorzugten Verbindungen dieser Familie sind Motretinid und Etretinat.
Weitere erfindungsgemäß verwendbare Retinoide entsprechen folgenden Formeln oder den physiologisch verträglichen Salzen oder Estern davon:
7 (VIII) 5
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Die erfindungsgemäß brauchbaren Retinoide sind insbesondere in US-A 4 190 594, US-A 4 126 698, EP-A 45 010 209, EP-A 010 208, EP-A 09 776, im französischen Patent 2 293 193 und in EP-A 033 095 beschrieben.
Die erfindungsgemäß besonders bevorzugten Retinoide entsprechen der allgemeinen Formel
und können ais all-trans- oder 13-cis-lsomere vorliegen, wobei die R-Gruppe für einen 8
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-Rest steht, worin X für OH oder OY steht, wobei Y eine Alkylgruppe mit 1 bis 15 Kohienstoffatomen bedeutet, oder wobei X auch eine gegebenenfalls mit einer Niedrigalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituierte Aminogruppe bedeuten kann, R auch eine -CH2-OH- oder -CHO-Gruppe bedeuten kann und A für eine Gruppe P*3
oder
steht.
Zu den besonders bevorzugten Derivaten zählen die bekannten Produkte:
Tretinoin, Isotretinoin , Retinol, Motretinid, Etretinat und Retinolderivate, wie dessen Acetat, Palmitat oder Propionat und Zink-all-trans-retinoat.
Die in dem Mittel (in Form einer Kombination) erfindungsgemäß verwendeten Komponenten A und B können in unter schiedlichen, üblicherweise für eine topische Anwendung eingesetzten Formen und insbesondere als gegebenenfalls dickflüssige Lotion, als Gel, als Emulsion oder als ein gegebenenfalls als Aerosol konditionierter Schaum vorliegen.
Das physiologisch verträgliche Milieu kann aus Wasser oder einer Mischung aus Wasser und einem Lösungsmittel bestehen, welches insbesondere ausgewählt ist unter niederen Alkoholen, wie Ethylalkohol, i-Propylalkohol, t-Butylalkohol, Aikylenglycolen, Alkylenglycolalkyiäthern oderDialkylenglycolalkyläthem.
Die Lösungsmittel sind vorzugsweise in einer Menge von 1 bis 80 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels (der Komponente), enthalten.
Das Milieu kann mit Hilfe von an sich bekannten Verdickungsmitteln verdickt sein, insbesondere mit Polyacrylsäuren, die mit einem polyfunktionellen Agens vernetzt sind, wie die unter der Bezeichnung "CARBOPOL" von der Fa. "GOODRICH" vertriebenen Produkte, z. B. CARBOPOL 910, 934, 934D, 940, 941 oder 1342; oder kann mit Verdickungsmitteln verdickt sein, die entstehen bei der ionischen Wechselwirkung eines kationischen Polymers, welches aus einem Cellulosecopolymer oder einem Cellulosederivat besteht, auf das ein wasserlösliches, monomeres, quaternäres Ammoniumsalz aufgepfropft ist, mit einem anionischen Carbonsäurepolymer; dieses besitzt in Dimethylformamid oder Methanol und bei einer Konzentration von 5 % und bei 30 ’C eine absolute Kapillarviskovisät kleiner oder gleich 30 x 10~3 Pas. Das Verdickungsmittel selbst hat eine Viskosität nach Epprecht-Drage, Modul 3, in 1 % wäßriger Lösung bei 25 • C von größer oder gleich 0,5 Pas.
Verdickungsmittel dieses besonders bevorzugten Typs sind die Verdickungsmittel, die entstehen bei der ionischen Wechselwirkung eines Hydroxyethylzellulosecopolymers, auf das radikalisch Diallyldimethylam-moniumchlorid aufgepfropft ist, z. B. die unter der Bezeichnung "CELQUAT L 200 oder H 100 " von der Fa. NATIONAL STARCH vertriebenen Produkte, mit Methacrylsäure-/Methylmethacrylat- oder Ethylmonomale-at-, Butylmethacrylat-, Maleinsäure-Copolymeren.
Andere Verdickungsmittel, welche auch gelbildend sind, können ausgewählt sein unter Cellulosederivaten, insbesondere Hydroxymethylcellulose, Carboxymethylcellulose, Hydroxybutylcellulose, Hydroxyethyl-cellulose und vor allem den unter der Bezeichnung "CELLOSIZE QP und WP" von der Fa. UNION. CARBIDE vertriebenen Produkten und den unter der Bezeichnung "NATROSOL 150 und 250" von der Fa. HERCULES vertriebenen Produkten, Hydroxypropylcellulose, wie den unter der Bezeichnung "KLUCEL" (H, HF, HP, M, EF, G) von der Fa. HERCULES vertriebenen Produkten, Methylhydroxyethylcellulose, wie den 9
AT 400 516 B unter der Bezeichnung "TYLOSE MH 300" von der Fa. HOECHST vertriebenen Produkten, Methylhydrox-ypropylcellulose, wie den unter der Bezeichnung "METHOCEL"(E, F, J, K) von der Fa. DOW CHEMICAL vertriebenen Produkten.
Es können auch Heterobiopolysaccharide verwendet werden, wie die Produkte, welche durch Zuckerfermentierung mit Hilfe von Mikroorganismen synthetisiert werden, wobei diese insbesondere Mannose-, Glucose- und Glucuronsäure- oder Galacturonsäure-Einheiten in ihren Ketten aufweisen, und insbesondere Xanthan-Gummi mit einem Molekulargewicht zwischen 1 000 000 und 50 000 000 und Skleroglucane. Insbesondere lassen sich hier die unter den Bezeichnungen "KELTROL T oder TF" "KELZAN S", "KELZAN K9 C57" "KELZAN K8 B12" oder "KELZAN K3 B130" von der Fa. KELCO vertriebenen Produkte, die unter den Bezeichnungen "RHODOPQL 23, 23 SC” und "RHODIGEL 23" von der Fa. RHONE-POULENC vertriebenen Produkte, die unter der Bezeichnung "DEUTERON XG" von der Fa. SCHONER vertriebenen Produkte und die unter der Bezeichnung "ACTIGUM CX9, CS11 und C56" von der Fa. CECA/SATIA vertriebenen Produkte nennen.
Diese Verdickungsmittel werden vorzugsweise in einer Menge von 0,1 bis 5 Gew.-% und vorzugsweise von 0,4 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht jeder Komponente, verwendet.
Die erfindungsgemäßen Mittel können auch andere Adjuvanzien enthalten, die gewöhnlich in topischen kosmetischen oder pharmazeutischen Mitteln verwendet werden, insbesondere Konservierungsmittel, komplexbildende Mittel, Farbstoffe, Alkalinisierungs- oder Acidifizierungsmittel, Parfüms, anionische, kationische, nicht-ionische, amphotere grenzflächenaktive Mittel oder Mischungen davon, anionische, kationische, nichtionische, amphotere Polymere sowie Mischungen davon.
Der pH-Wert dieser Mittel kann zwischen 4 und 9 variieren.
Die erfindungsgemäß verwendeten Retinoide können in den verwendeten Mitteln in einer Menge von 0,001 bis 2 Gew.-%, vorzugsweise von 0,01 bis 0,5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Komponente A, vorhanden sein.
Die Pyrimidinderivate der Formel (I) werden in den erfindungsgemäßen Mitteln in einer Menge von 0,1 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise von 0,1 bis 3 Gew.-% und insbesondere von 0,25 bis 2 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Komponente B, verwendet.
Diese Derivate können entweder in dem physiologisch verträglichen Milieu gelöst oder auch ganz oder teilweise suspendiert, vor allem in Form von Partikeln in einer Korngröße von kleiner 80 um vorzugsweise kleiner 20 um insbesondere kleiner 5 um, vorhanden sein.
Diese Mittel sollen getrennt und nacheinander bei der Behandlung der Kopfhaut zur Induktion und Stimulation des Haarwuchses und zur Verringerung des Haarausfalls verwendet werden.
In einem ersten Schritt wird die Komponente A aufgetragen, welche das Retinoid enthält, und nach einer Einwirkungszeit von 1 Minute bis zu 12 Stunden wird die Komponente B aufgetragen, welche das Pyrimidinderivat der Formel (I) enthält.
Das Aufträgen der Komponente A, welche auf dem Retinoidderivat basiert, kann vorzugsweise am Abend erfolgen; das Aufträgen der Komponente B, welche das Pyrimidinderivat enthält, erfolgt dann in diesem Fall am nächsten Morgen. So können insbesondere etwaige Probleme einer Photosensibilisation gelöst werden.
Die Anmelderin hat festgestellt, daß das Aufträgen dieses Mittels in zwei Stufen besonders wirksam ist bei der Behandlung von Haarausfall.
Das erfindungsgemäße Mittel kann in einer aus mehreren Abteilen bestehenden Vorrichtung, welche auch als "Kit" oder Necessaire bezeichnet wird, konditioniert werden, wobei das erste Abteil die auf dem Retinoid basierende Komponente A und das zweite Abteil die auf dem Pyrimidinderivat der Formel (I) basierende Komponente B enthält.
Das erfindungsgemäße Mittel kann vorzugsweise in einer Dosis von 0,5 bis 2 cm3 einer Lotion des Pyrimidinderivates pro Anwendung aufgetragen werden.
Die Behandlung mit dem erfindungsgemäßen Mittel kann in verschiedenen Formen erfolgen, z. B. durch Aufträgen eines auf den Retinoidderivaten basierenden Shampoos in einem ersten Schritt, gefolgt von einer Lotion, die das Pyrimidinderivat der Formel (I) enthält. Man kann auch eines der Mittel als Creme und das andere als Schaum auftragen.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform besteht darin, das Mittel A als Gel aufzutragen und die Behandlung mit einer Spülung mit einer "Minoxidil"-Lotion fortzusetzen.
Die Behandlung mit dem erfindungsgemäße Mittel zielt im wesentlichen auf eine therapeutische Behandlung von Haarausfall ab, da das Mittel auf die biologischen Funktionen oder die biologischen Mechanismen des Haarwachstums einwirkt.
Die Behandlung kann auch als kosmetische betrachtet werden, weil das erfindungsgemäß Mittel den ästhetischen Anblick der Haare verbessert, indem es diese kräftiger macht und ihnen ein schöneres 10
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Aussehen verleiht.
Die folgenden-Beispiele dienen zur Erläuterung der Erfindung. Beispiel 1
Herstellung eines Mittels A - Retinsäure 0,031 g - Butylhydroxytoluol 0,001 g - Ethylalkohol 95 g - Propylenglycol auf 100 g
Dieses Mittel liegt als Lotion vor. Herstellung eines Mittels B - Minoxidil 0,80 g - Propylenglycol 20 g - Ethylalkohol 50 g - Wasser auf 100 g pH = 8
Dieses Mittel liegt als Lotion vor.
Das Mittel A wird am Abend, das Mittel B am Morgen aufgetragen. Das Aufträgen des Mittels A am Abend bietet den Vorteil, daß man Retinsäure nicht dem UV-Licht aussetzt.
Man kann das Mittel A auch am Morgen und das Mittel B am Abend oder die Mittel in Kürzerem Intervall hintereinander auftragen.
Beispiel 2
Man verwendet als Mittel A dasjenige, welches in Beispiel 1 beschrieben ist. Herstellung des Mittels B - Minoxidil 0,625 g - Ethylalkohol 95 g - Propylenglycol auf 100 g
Dieses Mittel liegt als Lotion vor.
Man trägt das Mittel A auf, und nach 30 Minuten das Mittel B. 11
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Beispiel 3
Herstellung des Mittels A - Retinsäure 0,025 g - Butylhydroxytoluol 0,020 g - Butylhydroxyanisol 0,030 g - Ethylalkohol 50 g - Wasser 13g - Carbopol 940 1 9 - Triethanolamin auf pH = 5 - Propylenglycol auf 100 g 15
Dieses Mittel liegt als dickflüssiges Gel vor. Herstellung des Mittels B - Minoxidil 2,2 g - Propylenglycol 20 g - Ethylalkohol 50 g - Wasser auf 100 g pH = 8,35
Dieses Mittel liegt als Lotion vor.
Man trägt das Mittel A am Abend und das Mittel B am Morgen auf. Man kann die Mittel auch in Kürzerem Intervall nacheinander auftragen, wobei man nach 5 Minuten das zweite Mittel aufträgt.
Beispiel 4
Herstellung des Mittels A - Retinsäure 0,025 g - Butylhydroxytoluol 0,050 g - Hydroxypropylcellulose 3g - absoluter Ethylalkohol auf 100 g
Dieses Mittel liegt als Gel vor. Herstellung des Mittels B - Minoxidil 0,5 g - Hydroxylpropylcellulose 3g - Ethylalkohol 50 g - Wasser auf 100 g pH = 7,25
Dieses Mittel liegt als Gel vor.
Man trägt das Mittel A am Abend und das Mittel B am Morgen auf. 12 55
AT 400 516 B
Beispiel 5
Herstellung des Mittels A - Retinsäure 0,050 g - DLa-Tocopherol 0,100 g • Ethylalkohol 50 g - Propylenglycol auf 100 g
Herstellung des Mittels B - Minoxidil 1 9 - Propylenglycol 20 g - Ethylalkohol 50 g - Wasser auf 100 g pH = 8,3
Man trägt das Mittel A auf, und nach einer Einwirkungszeit von 1 Stunde das Mittel B. Beispiel 6
Herstellung der folgenden Zwei Mittel A und B, die in einem "Kit" konditioniert sind:
Mittel A - Zinkretinoat 0,05 g - Hydroxypropylcellulose, unter der Bezeichnung 3g KLUCEL G von der Firma HERCULES vertrieben - Butylhydroxytoluol 0,1 g - Ethylalkohol auf 100 g
Dieses Mittel A liegt als Gel vor. Mittel B
Man trägt die zwei Mittel A und B nacheinander auf, entweder A am Morgen und B am Abend oder umgekehrt, wobei man mit dem Aufträgen des zweiten Mittels 5 Minuten bis zu mehreren Stunden wartet. - Minoxidil 2,2 g - Propylenglycol 20 g - Ethylalkohol 50 g - Wasser auf 100 g 13
AT 400 516 B
Beispiel 7
Herstellung der folgenden zwei Mittel A und B, die in einem "Kit" konditioniert sind: Mittel A - 13-cis-Retinsäure 0,025 g - Ethylalkohol 43,2 g - Butylhydroxytoluol 0,025 g - Polyethylenglycol 400 auf 100 g
Mittel B - Minoxidil 2,2 g - Propylenglycol 20 g - Ethylalkohol 50 g - Wasser auf 100 g
Man trägt die zwei Mittel A und B nacheinander auf, d. h. B am Morgen und A am Abend. Beispiel 8
Herstellung der folgenden zwei Mittel A und B, die in einem "Kit" konditioniert sind: Mittel A - Retinylpalmitat 0,055 g - DL -Tocopherol 0,05 g - Ethylalkohol 95 g - Propylenglycol auf 100 g
Mittel B
Man trägt die zwei Mittel A und B nacheinander auf, d. h. entweder A am Morgen und B am Abend oder umgekehrt, wobei man mit dem Aufträgen des zweiten Mittels 5 Minuten bis mehrere Stunden wartet. - Minoxidil 2,2 g - Propylenglycol 20 g - Ethylalkohol 50 g - Wasser auf 100 g 14
AT 400 516 B
Beispiel 9
Herstellung der folgenden zwei Mittel A und B, die in einem "Kit" konditioniert sind; Mittel A - Zinkretinoat 0,1 g - Ethylalkohol 43g - Polyethylenglycol 400 auf 100 g
Mittel B - Minoxidil 2,2 g - Propylenglycol 20 g - Ethylalkohol 50 g - Wasser auf 100 g
Man trägt die zwei Mittel A und B nacheinander auf, d. h. entweder A am Morgen und B am Abend oder umgekehrt, wobei man mit dem Aufträgen des zweiten Mittels 5 Minuten bis mehrere Stunden wartet.
Beispiel 10
Herstellung der folgenden Mittel:
Mittel A - all-trans-Retinsäure 0,031 g - Butylhydroxytoluol 0,0125 g - Ethanol/Propylenglycol (95:5) auf 100 g
Mittel B
Man trägt zwei bis drei Monate lang täglich auf die Alopezie-Bereiche 2 g des Mittels A am Morgen und 2 g des Mittels B am Abend auf.
Beispiel 11
Herstellung der folgenden Mittel:
Mittel A - Hexadecyltrimethyiammonium-13-cis-retinoat 0,15 g - Butylhydroxytoluol 0,05 g - wasserfreies Ethanol auf 100 g 15

Claims (11)

  1. Mittel B AT 400 516 B - Minoxidil 1,5 g - Ethanol/Propylenglycol (95:5) auf 100 g Dieses aus zwei Komponenten bestehende Mittel wird in analoger Weise wie in Beispiel 10 aufgetragen; es ermöglicht, nach einer Behandlung von 2 bis 3 Monaten den Haarausfall merklich zu bremsen. 10 Patentansprüche 1. Mittel zur Induktion und Stimulation des Haarwuchses und zur Verringerung von Haarausfall, auf Basis ' eines Retinoids und eines Pyrimidinderivates der nachstehenden Formel I in wirksamen mengen, wobei 75 das Mittel gegebenenfalls Träger, Lösungsmittel, Verdicker und in kosmetischen Mitteln übliche Adjuvantien enthalten kann, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel aus zwei voneinander getrennten Teilmitteln besteht, wobei a) das erste Teilmittel (A) in eines physiologisch verträglichen Milieu mindestens ein Retinoid und b) das zweite Teilmittel (B) in eines physiologisch verträglichen Milieu mindestens ein Pyrimidinderi- 20 vat der Formel (I)
    worin Ri für eine
    35 R -N
    40 -Gruppe steht, worin R3 und Rt ausgewählt sind unter Wasserstoff, einer niedrigen Alkyl-, Alkenyl-, Alkylaryl- oder Cycloalkylgruppe, oder worin R3 und R* mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden können, der ausgewählt ist unter einer Aziridinyl-, Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-45 , Piperidinyl-, Hexahydroazepinyl-, Heptamethylenimin-, Octamethyienimin-, Morpholin- und Niedri galkylgruppe, wobei die heterccyclischen Gruppen an den Kohlenstoffatomen mit 1 bis 3 Niedrigalkyl-, Hydroxy- oder Alkoxygruppen substituiert sein können; R2 ausgewählt ist unter Wasserstoff, einer niedrigen Alkyl-, Alkenyl-, Alkylalkoxy-, Cycloalkyl-, Aryl-, Alkylaryl-, Arylalkyl-, Alkyarylalkyl-, Alkoxyarylalkyl- oder Halogenarylalkylgruppe, oder ein physiolo-50 gisch verträgliches Säureadditionssalz davon enthält; wobei die Teilmittel in einen zeitlichen Abstand zwischen 1 Minute und 12 Stunden auf das Haar und/oder auf die Kopfhaut auftragbar sind. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Pyrimidinderivat der Formel (I) ausgewählt ist unter den Verbindungen, in denen R2 für Wasserstoff steht und Ri eine 2. 55 3 5 AT 400 516 B R -N 4 -Gruppe bedeutet, worin R3 und FU einen Piperidinylcyclus bilden.
  2. 3. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Retinoid ausgewählt ist unter Verbindungen der Formel:
    20 worin (a) A für eine Gruppe steht, die ausgewählt ist unter den Gruppen der Formeln:
    35 40 45 . 50
    (VI) - wobei, wenn A für eine Gruppe der Formel (lila) steht, R unter den folgenden Gruppen ausgewählt ist: CHO ; 55 CH2OR5, worin Rs für Wasserstoff oder Ci-C4-Niedrigalkyl steht; 17 6 AT 400 516 B -C-R ii 0 worin 1¾ ein gerades oder verzweigtes Ci-Ci6-Alkyi bedeutet; CH2SR7, worin R7 Wasserstoff oder Methyl bedeutet; C-X 0 worin X bedeutet: (i) OH; (ii) ORs, worin Rs für einen Ci-Cis-Alkylrest, einen gegebenenfalls an der Arylgruppe substituierten C1-C4-Arylalkylrest, einen gegebenenfalls an der Arylgruppe substituierten Ci-Ct-Aryl-carboxyalkylrest, einen Ci -C^-Hydroxyalkylrest oder einen Ci -Ci-Amidoalkylrest steht; (iii) NR9R10, worin R9 oder Rio gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, Ci-(¼-Alkyl, Ci -Ct-Hydroxyalkyl oder gegebenenfalls substituiertes Aryl stehen; oder Rg oder R10 einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bedeuten oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an welches sie gebunden sind, einen gegebenenfalls substituierten Heterocyclus bilden können; (iv) eine N3-Gruppe; oder CH2NHR11, worin Rn einen gegebenenfalls substituierten Benzoylrest bedeutet; - wobei, wenn A für eine Gruppe der Formeln (lllb), (IV), (V) oder (VI) steht, R für COOH oder ein Salz oder einen Ester davon steht; (b) A für eine Gruppe steht, die ausgewählt ist unter einer Aryl- oder substituierten Arylgruppe, einem Heterocyclus oder einem substituierten Heterocyclus, einer gegebenenfalls am Heterocyclus substituierten Arylheterocyclusgruppe oder einer gegebenenfalls am aromatischen Kern substituierten homocyclischen Arylgruppe und R dann für eine COOH-, COORi2-Gruppe .wobei R12 einen C1-C*-Alkylrest bedeutet, oder für eine durch eine C1-C+ -Alkylgruppe substituierte Amidgruppe steht, oder einem physiologisch verträglichen Salz und Ester davon. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Retinoid ausgewählt ist unter Retinal, Retinol, Retinylacetat, -propionat, -palmitat, Retinsäure in der all-trans-, 13-cis-, 9-cis-, 11-cis-, 9,13-di-cis-, 11,13-di-cis-Form, den entsprechenden Zinkretinoaten, quaternären Ammoniumreti-noaten der Formel: f13 Riß-i1®-R15 X& (VII) R14 worin X® für einen all-trans- oder 13-cis-Retinoatrest steht; und (i) Ri 3, Ru und R15 gleich oder verschieden sind und für eine gerade C1-C4-Alkylgruppe stehen, die eine oder mehrere Hydroxylgruppe(n) in der Kette tragen kann, Ri 5 für ein gerades Ci 2-C1 s-Alkyl- oder -Alkenyl steht; (ü) Ris für eine Gruppe: 18 *17 AT 400 516 B -(er
    gleich 0 oder 1 ist, stellt, worin: n 9 R17 für ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, Alkyl- oder Hydroxyalkyl-gruppe mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen oder eine Acylgruppe mit 2 bis 18 Kohlenstoffatomen steht: Ri3, Ru und R15 die unter (i) angegebenen Bedeutungen haben; (iii) Ris und Ru einen Heterocyclus bilden können, welcher gegebenenfalls ein Sauerstoff-, Stickstoff- oder Schwefelatom umfaßt: R15 und Ru die unter (i) und (ii) angegebenen Bedeutungen haben: ali-trans-Retinoyloxyacetamid, der Mischung aus 2-Hydroxy-1-propyl-all-trans-retinoat und 1-Hydroxy-2-propyl-all-trans-retinoat, 2-Hydroxyethyl-all-trans-retinoat, 4-Nitrobenzyl-all-trans-retinoat, Benzyi-all-trans-retinoat, 4-(all-trans-retinoyloxyacetyl)catechin, 2-Cyclohexylethyl-all-trans-retinoat, 1O-Carboxyme-thyldecyl-ali-trans-retinoat, 4-Hydroxybutyl-all-trans-retinoat, Cholesteryl-all-trans-retinoat, 4-Bromben-zyl-all-trans-retinoat, Cholesteryl-all-trans-retinoyloxyacetat, all-trans-Retinoyloxyacetylbenzol, 4-(all-trans-Retinoyloxyacetyl)-brombenzol, 4-(all-trans-Retinoyloxyacetyl)-nitrobenzol, 4-(all-trans-Retinoy-loxyacetyl)benzonitril, all-trans-Retinoyloxyacetyl-2,4-dichlorbenzol, N-(all-trans-Retinoyloxy)phthalimid, N-(all-trans-Retinoyloxy)-succinimid, 4-(all-trans-Retinoyloxyacetyl)-methoxybenzol, 4-(all-trans-Retinoy-loxyacetyl)-phenol, 4-(all-trans-Retinoyloxyacetyl)3,4,5-trimethoxybenzol, 4-(all-trans-Retinoyloxyacetyl)-2,4,6-trimethylbenzol, 4-(all-trans-Retinoyloxyacetyl)toluol, 4-(all-trans-Retinoyloxyacetyl)-ethoxybenzol, 4-(all-trans-Retinoyioxyacetyl)acetoxybenzol, 4-(ail-trans-Retinoyloxyacetyl)naphthalin, 4-(all-trans-Reti-noyloxyacetyl)biphenyl, 4-(all-trans-Retinoyloxyacetyl)-2,5-dimethoxybenzof, 1-(all-trans-Retinoyloxyace-tyl)2,4-dimethyibenzol, 1 -(all-trans-Retinoyloxyacetyl)3,4-diacetoxybenzol, all-trans-Retinamid, 2-Hy-droxyethyl-all-trans-retinamid, N-Ethyl-all-trans-retinamid, 4-(all-trans-Retinoyl)aminophenol, N-Methyldi-methyldioxoianretinamid, N-(o-Carboxyphenyl)retinamid, N-(p-Carboxyphenyl)retinamid, N-Hydroxypro-pyl-all-trans-retinamid, N-(Hydroxypropyl)13-cis-retinamid, N-(5-Tetrazolyl)-all-trans-retinamid; N-(5-Te-trazolyl)13-cis-retinamid, N-(3,4-Methylendioxyphenylmethyi)all-trans-retinamid, N-(n-Propyl)-all-trans-re-tinamid, N-t-Butyl-all-trans-retinamid, N-(1,1,3,3-Tetramethyl)butyl-all-trans-retinamid, N-(4-Carboxyme-thyl-3-hydroxyphenyl)-all-trans-retinamid, N-[jS-(3,4-Dimethoxyphenyl)ethyl]all-trans-retinamid, 2-(all-trans-Retinoylamino)benzothiazol, 1-(all-trans-Retinoyl)1,2,4-triazol, N-(all-trans-Retinoyl)imidazol, 1-Ni-cotinoyl-2-(all-trans-retinoyl)hydrazin, N-(all-trans-Retinoyl)morpholin, trans-/S-lonon(all-trans-retinoyl)-hydrazon, N,N'-Dicyclohexyl-N-(all-trans-retinoyl)harnstoff, Aceton-(all-trans-retinoyl)hydrazon, N-Ben-zoylretinylamin und Retinoylnitrid.
  3. 5. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Retinoide ausgewählt sind unter den Verbindungen der Formel (II), worin: A für eine der folgenden Gruppen steht: 19 AT 400 516 B Ο
    und R für COOH, CONHC2H5 oder COOC2H5 steht.
  4. 6. Mittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Retinoid ausgewählt ist unter den Verbindungen der Formeln: 20 (VII) AT 400 516 B OOH
    OOH (VIII) OOH (IX) OOH (X)
    (XI)
    sowie den physiologisch verträglichen Salzen oder Estern davon. 21 (XII) AT 400 516 B
  5. 7. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Retinoid ausgewählt ist unter den Verbindungen der Formel (II):
    in der all-trans- oder 13-cis-Form, worin R für eine
    75 -Gruppe steht, worin X eine OH- oder OY-Gruppe bedeuten kann, wobei Y eine Alkylgruppe mit 1 .bis 20 15 Kohlenstoffatomen bedeutet und X eine mit einer Niedrigalkylgruppe von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen mono- oder disubstituierte Aminogruppe bedeuten kann, oder R auch für eine -CH2OH- oder -CHO-Gruppe steht und A für die Gruppen
    35 · ' steht,sowie den pharmazeutisch oder kosmetisch verträglichen Salze davon stehen.
  6. 8. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Retinoid ausgewählt ist unter Tretinoin, Isotretinoin , Retinol oder Vitamin A und Derivaten davon, wie Acetat, Palmitat oder 40 Propionat, Motretinid, Etretinat und all-trans-Zinkretinoat.
  7. 9. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Teilmittel (A) das Retinoid in einer Menge von 0,001 bis 2 Gew-%, bezogen auf dessen Gesamtgewicht enthält.
  8. 10. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Teilmittel (B) die Verbindung der Formel (I) in einer Menge von 0,1 bis 10 Gew.-% bezogen auf das Gewicht des Teilmittels (B) enthält.
  9. 11. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die physiologisch verträgli- 50 chen Milieus Wasser oder eine Mischung aus Wasser und einem unter niederen Alkoholen, Alkylengiy-colen oder Alkylenglycolalkyläthern oder Dialkylenglycolalkyläthern ausgewählten Lösungsmittel enthalten, das in einer Menge von 1 bis 80 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht jedes Teilmittels, vorhanden ist.
  10. 12. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß das Mittel Verdickungsmittel in einer Menge von 0,1 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht jedes Teilmittels enthält. 22 AT 400 516 B
  11. 13. Mittel nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Teilmittel (A) und (B) ein Adjuvans oder mehrere Adjuvanzien enthalten, das/die ausgewählt ist/sind unter Konservierungsmitteln, komplexbildenden Mitteln, Farbstoffen, Alkalinisierungs- oder Acidifizierungsmitteln, Parfüms, anionischen, kationischen, nicht-ionischen, amphoteren grenzflächenaktiven Mitteln oder Mischungen davon und kationischen, anionischen, nicht-ionischen, amphoteren Polymeren oder Mischungen davon. 23
AT0201188A 1987-08-12 1988-08-10 Mittel zur induktion und stimulation des haarwuchses und zur verringerung von haarausfall auf basis eines retinoids und eines pyrimidinderivates AT400516B (de)

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