PT88233B

PT88233B - Processo para a associacao de derivados de pirimidina e de retinoides em compostos separados para induzir e estimular o crescimento do cabelo e diminuir a sua queda

Info

Publication number: PT88233B
Application number: PT88233A
Authority: PT
Inventors: Jean Francois Grollier
Original assignee: Oreal
Priority date: 1987-08-12
Filing date: 1988-08-10
Publication date: 1995-03-01
Also published as: DE3827467C2; AU2062288A; KR890003381A; DK447288D0; LU86969A1; JPH01156921A; IT1223769B; PT88233A; CH676422A5; AT400516B; GB2208601B; SE503912C2; CA1341278C; SE8802869L; AU626068B2; US5567702A; NL8801963A; SE8802869D0; GB8819223D0; DK447288A

Description

PROCESSO PARA A ASSOCIAÇÃO DE DERIVADOS DE PIRIMIDINA E DE RETINOIDES EM COMPOSTOS SEPARADOS PARA INDUZIR E ESTIMULAR 0 CRESCIMENTO DO CABELO E DIMINUIR A SUA QUEDA

invento diz respeito a um processo para a associação de derivados de pirimidina e de retinóides para uma utilização sucessiva ou diferida no tempo, com vista a induzir e estimular o crescimento do cabelo e diminuir a sua queda.

homem tem um capital de 100 000 a 150 000 cabelos e é normal perder quotidinamente 50 a 100 cabelos. A manutenção deste capital resulta essêncialmente do facto de a vida de um cabelo estar sujeita a um ciclo, designado por ciclo capilar , no decorrer do qual o cabelo se forma , cresce e cai antes de ser substituido por um novo cabelo que aparece no mesmo folículo.

No curso de um ciclo capilar observam-se sucessivamente três fases; a saber: a fase anagénea , a fase catagénia e a fase telogénia.

No curso da primeira fase, dita anagénia , o cabelo passa por um período de crescimento activo associado a uma intensa actividade metabólica ao nível do bolbo .

A segunda fase, dita catagénia,é transitória e é marcada por um abrandamento das actividades mitóticas. No curso desta fase, o cabelo sobre uma evolução, o folículo atrofia-se e a sua implantação dérmica aparece cada vez mais acima.

A fase terminal , dita telogénia, corresponde a um período de repouso do folículo e o cabelo acaba por cair, empurrado por um cabelo anagénio nascente.

Este processo de renovação física permanente sofre uma evolução natural no decorrer de envelhecimento, os cabelos tornam-se mais finos e o seu ciclo mais curto.

A alopecia sobrevem quando este processo de renovação física foi acelerado ou perturbado, isto é, quando as fases de crescimento são encurtadas, a passagem dos cabelos para a fase telogénia é mais precoce e os cabelos caiem em maior número. Os ciclos sucessivos de crescimento conduzem a cabelos cada vez mais finos e cada vez mais curtos, transformando-se pouco a pouco numa penugem não pigmentada que pode levar à calvície.

Por outro lado, o ciclo capilar está dependente de vários factores que podem levar a uma alopecia mais ou menos pronunciada. Entre estes factores, pode-se citar os factores alimentares, endocrinos , nervosos.

Procura-se há muitos anos na indústria cosmética ou farmacêutica composições que levem a suprimir ou a reduzir o efeito da alopecia e, nomeadamente, a induzir ou a estimular o crescimento dos cabelos e a diminuir a sua queda.

Nomeadamente procura-se prolongar a se anagénia do ciclo capilar em relação à fase telogénia como indicado anteriormente, conduz à queda dos cabelos.

f aque ,

O pedido WO-A-8302558 descreve já composições à base de retinóides e de 2,4-diamino-6-piperidino-pirimidina-3-óxido , ainda conhecido pelo nome de Minoxidil, utilizadas, nomeadamente, para aumentar o crescimento dos cabelos humanos e tratar determinados tipos de alopecia.

A requerente descobriu que era possível melhorar, de forma surpreendente, o efeito de indução e de estimulação do crescimento dos cabelos e a diminuição da sua queda, aplicando-se em etapas separadas o retinòide e o derivado de pirimidina.

invento tem portanto por objectivo uma

-4associação de derivados de pirimidina e de retinóides, destinados a ser utilizados de forma sucessiva ou diferida no tempo, para induzir ou estimular o crescimento dos cabelos e diminuir a sua queda.

Outros objectivos do invento aparecerão com a leitura de memória descritiva e dos exemplos que se seguem .

A associação de acordo com o invento caracteriza-se essêncialmente por compreender:

a) um componente A contendo, num meio fisiológicamente aceitável, pelo menos um retinóide, e

b) um componente B contendo, num meio fisiológicamente aceitável, pelo menos um derivado de pirimidina correspondendo à formula:

em que R. representa um agrupamento -N \ em que R-, e R. po dem ser escolhidos entre hidrogénio, um 4 grupo alquilo, a cenilo, alquilarilo ou cicloalquilo inferior, R^ e R^ podem igualmente formar um heterociclo com o átomo de azoto ao qual estão ligados escolhidos, entre outros , entre os grupos aziri dinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, hexahidroazepinilo, heptametileno-imina, octametileno-3mina, morfolina e alquil inferior-4-piperazinilo podendo, os grupos heterociclicos ser substituidos nos átomos de carbono por um a três

grupos alquilo inferior, hidroxi ou alcoxi; o grupo R₂ é escolhido entre o hidrogénio, um grupo alquilo, alcenilo, alquilalcoxi, cicloalquilo, arilo, alquilarilo, arilalquilo, alquilarilalquilo, alcoxiarilalquilo ou haloarilalquilo infe rior bem como os seus sais de adição de ácidos fisiológicamente aceitáveis. Os componentes A e B destinam-se a ser utilizados de forma separada ou diferida no tempo com vista a induzir e estimular o crecimento dos cabelos e diminuir a sua queda. Estes podem também ser misturados extemporaneamente imediatamente antes da utilização.

Na associação de acordo com o invento, para os compostos da fórmula (I), ogrupo alquilo ou alcoxi representa, de preferência, um grupo tendo 1 a 4 átomos de carbono; um grupo alcenilo representa, de preferência, um grupo tendo 2 a 5 átomos de carbono; arilo representa, de preferência, fenilo e cicloalquilo representa de preferência um grupo tendo 4 a 6 átomos de carbono.

Os compostos preferidos são constituídos por compostos em que R₂ representa hidrogénio e R^ repre senta um grupo

-N em que R^ e R^ formam um ciclo piperidinilo bem como os seus sais tal como, por exemplo, sulfato. Entre estes compostos, o composto particularmente preferido é constituido por amino -6-di-hidro-l , 2-hidroxi-l-imino-2-piperidino-4-pirimidina, ainda designada por Minoxidil.

Os retinóides são compostos conhecidos por si e podem ser definidos pela fórmula geral seguinte:

A,

R (ii)

em que:

a) A é um grupo escolhido entre os grupos de fórmulas:

- quando A representa um grupo da fórmula (Illa), R é escolhido entre os grupos seguintes:

CHO; CH₂OR₅, em que R^ representa hidrogénio, alquilo inferior C-^-C^ ; o grupo -C-Rg, onde R representa alquilo linear ou ramificado

C -C 1 ''16'

CH___ ^em 9^{ue r}7 representa hidrogénio ou metilo;

-C-X , em que X representa:

(i) OH;

(ii) ORg, onde Rg representa um radical alquilo ^-j_^_^15 ' ^aril^alQ^uii° C^-C^ - eventualmente substituido no grupo arilo, arilcarboxialquilo C^-C^ , eventualmente substituido no grupo arilo, hidroxialquilo C^-C^ , amidoalquilo ^Cl^-C4' (iii) NRgR₁₀, em que Rg ou Rjq, idênticos ou diferentes, representam hidrogénio, alquilo C^-Cg , hidroxialquilo C^-C^ , arilo eventualmente substituido;

Rg ou R₁₀ podendo representar um heterociclo eventualmente substituido ou podendo formar em conjun to com o atomo de azoto ao qual estão ligados um heterociclo , ele mesmo eventualmente substituido;

(iv ) o grupo Ng;

ou ainda um grupo da fórmula CH^NHR^^, em que R-^j representa um radical benzoílo eventualmente substituido;

- quando A representa um grupo da fórmula (Illb), (IV), (V) ou (VI), R representa COOH bem como a sua forma salificadaou esterifiçada;

(b) A é um grupo escolhido entre os grupos arilo ou arilo substituidos, um heterociclo ou um heterociclo substituido, um grupo arilheterociclico eventualmente substituido no heterociclo ou aril-homociclico eventualmente substituido no núcleo aromático, R representa neste caso um grupo COOH, COOR.^ onde R^₂ representa um radical alquilo ^1^-C4 ^{ou a}-*-^n<^^{a um} grupo amido substituido por um grupo alquilo ^C2.~^C4 hem como os seus sais e os seus ésteres fisiológicamente aceitáveis.

Na fórmula anteriormente citada, alquilo C^-C^ representa de preferência metilo, etilo, n-butilo,

t-butilo; alquilo C^-C^g representa de preferência etilo, propilo, palmitilo; arilo representa da preferência fenilo ou benzilo, os substituintes dos grupos arilo são de preferência grupos alquilo C^-C^ , alcoxi ^Cj^-C^2 ' hidroxilo, halogénio, nitro, os grupos alcoxi ou alquilo podendo eles próprios eventualmente ser substituídos por um grupo OH.

Os grupos heterociclicos podem ser,entre outros, grupos derivados da ftalimida , da succinimida, heterociclos de 4 a 6 anéis tendo um ou vários átomos de oxigénio, um ou vários átomos de azoto.

Os compostos da família dos retinóides anteriormente referidos são, em particular, escolhidos entre; retinal, retinol , acetato, propionato, palmitato de retinilo, ácido retinóico sob as formas de todo-trans, 13-Cis , 9-Cis , 11-Cis , 9,13-dicis, 11-13-dicis, retinoatos de zinco correspondentes, retinoatos de amónio quaternário da fórmula:

Q em que X representa um radical retinoato todo-trans ou 13-cis; e (i) R^₃, Rj4, R^g, idênticos ou diferentes , representam um grupo alcoilo linear C^-C^ podendo ter na mesma cadeia um ou várics grupos hidroxilo,

R^g representa alcoilo ou alcenilo linear ' (ii) R^g representa um grupo —(-CH₂ **17

em que:

n é igual a 0 ou 1, representa um átomo de hidrogénio, ou halogénio, um grupo hidroxilo, alcoilo ou hicroxialcoilo Ci —Cg , ou acilo ^c 2 ^-<“ 18 ' ^R13 ' ^R14 ^{e R}15 ^as icações indicadas em (i) ;

(iii) Rj₃ e R^₄ podem formar um heterociclo tendo eventualmente um átomo de oxigénio, um átomo de azoto ou um átomo de enxofre;

^R15 ^{ou R}16 ^êm ^os significados indicados em (i) e (ii ) .

Outros compostos abranjidos pela definição dos retinoides particularmente utilizáveis de acordo com o invento são escolhidos entre:

todo-trans-retinoiloxiacetamida , mistura dos retinoatos todo-trans de 2-hidroxi-l-propilo e de 1-hidroxi-2-propilo; 2-hidroxietil todo-trans-retinoato, 4-nitrobenzil-todo-trans-retinoato, benzil-todo-trans-retinoato, 4-(todo-trans-retinoiloxiacetilIcatecol, 2-ciclo-hexil-etil-todo-trans-retinoato , 10-carboximetildecil-todo-trans-retinoato, 4-hidroxibutil-todo-trans-retinoato, colesteril-todo-trans-retinoato, 4-bromobenzil-todo-trans-retinoato, colesteril-todo-trans-retinoiloxiacetato, todo-trans-retinoiloxiacetilbenzeno, 4-(todo-trans-retinoiloxiacet il)-bromobenzeno, 4-(todo-trans-retinoiloxiacetil)-nitrobenzeno, 4-(todo-transretinoiloxiacetil)benzonitrilo, todo-trans-retinoiloxiacetil-2,4-diclorobenzeno, N-(todo-trans-retinoiloxi)ftalimida, N-(todo-trans-retinoiloxi)succinimida, 4-(todo-trans-retinoiloxiacetil)-metoxibenzeno, 4-(todo-trans-retinoiloxiacetil)-fenol, 4-(todo-trans-retinoiloxiacetil)3,4,5-trimetoxibenzeno, 4-(todo-trans-retinoiloxiacetil)2,4, 6-trimetilbenzeno, 4-(todo-trans-retinoiloxiacetil)tolueno, 4-(todo-trans-retinoiloxiacetil)etoxibenzeno, 4-(todo-trans-retinoiloxiacetil)acetoxibenzeno, 4-(todo-trans-retinoiloxiacetil )naftaleno , 4-(todo-trans-retinoiloxiacetil)bifenilo, 4-(todo-trans-reti-10-

noiloxiacetil)-2,5-dimetoxibenzeno, l-(todo-trans-retinoiloxiacetil)2 ,4-dimetilbenzeno, l-(todo-trans-retinoiloxiacetil)3,4-diacetoxibenzeno, todo-trans-retinamida, 2-hidroxietil-todo-trans-retinamida, N-etil-todo-trans-retinamida, 4-(todo-trans-retinoil )aminofenol, N-metildimetildioxolano-retinamida , N-(ortocarboxifeni1)retinamida, N-(p-carboxifenilíretinamida , N-hidroxipropil-todo-trans-retinamida, N-(hidroxipropil ) 13-cis-retinamida , N-(5-tetrazolil)todo-trans-retinamida, N-(5-tetrazolil ) 13-cis-retinamida, N-(3,4-metileno-dioxifenilmetil)todo-trans-retinamida, N-(n-propil)todo-trans-retinamida, N-terciobutil-todo-trans-retinamida, N-(1,1,3,3-tetrametil)butil-todo-trans-retinamida, N - (4-carboximetil-3-hidroxif enil )todo-trans-retinamida , N-/^-(2 -(3,4-dimetoxifenil)etil7todo-trans-retinamida, 2-(todo-trans-retinoilamino)benzotiazol , 1-(todo-trans-retinoil)1,2,4-triazol, N-(todo-trans-retinoil)imidazol, l-nicotinoil-2-(todo-trans-retinoil)hidrazina, N-(todo-trans-retinoil)morfolina, trans- p -ionona(todo-trans retinoil )hidrazona, N ,N '-dicilo-hexil-N-(todo-trans-retinoil lureia , acetona(todo-trans-retinoil)hidrazona , N-benzoilretinilamina, azoteto de retinoilo.

Os grupos representados por A e definidos anteriormente no parágrafo (b) em ligação com os grupos arilo, arilo substituido, heterociclo, heterociclo substituido, aril-heterociclo substituido no heterociclo ou aril-homociclo substituido no núcleo aromático, são em particular escolhidos entre os grupos seguintes:

Cl

CH₃O

O grupo R pode ter as significações COOH,

C0NHC_oH_c, COOC-H_c.

o z b

Os compostos particularmente preferidos nesta família são motretinido e etretinato.

Outros retinóides utilizáveis de acordo com o invento correspondem às fórmulas seguintes ou seus sais ou ésteres fisiológicamente aceitáveis:

(VII) (VIII)

(IX)

(X)

(XI) (XII)

Os compostos da família dos retinóides utilizáveis de acordo com o invento são em particular descritos nas Patentes US-A 4.190.594, 4.126.698, EP-A 010.209, EP-A 010.208, EP-A 09776, na patente francesa 2.293.193,

EP-A 033.095.

Os retinóides mais particuiarmente preferidos de acordo com o invento correspondem à fórmula geral:

podendo apresentar-se nas formas de isómeros todo-trans ou 13-cis e em que o grupo R representa um radical —C-X em que X representa OH, ΟΥ, Y representando um grupo alquilo tendo de 1 a 15 átomos de carbono , X podendo igualmente representar um grupo amino eventualmente mono- ou di-substituido por um grupo alquilo inferior tendo de preferência 1 a 6 átomos de carbono, R pode igualmente representar um grupo -CH2OH, -CHO e A representa um grupo:

H₃C©^%.

^:«3

Entre os derivados particularmente preferidos, pode-se citar os produtos correntemente denominados por:

tretinoína, isotretinóina, retinol, motretinida, etretinato e os derivados do retinol tais como o acetato , o palmitato ou o propionato , o todo-trans-retionato de zinco.

Os componentes A e B utilizados na associação de acordo com o invento podem-se apresentar sob formas diversas habitualmente utilizadas para uma aplicação tópica e mais particularmente de loção eventualmente tornada espessa, de gel, de emulsão, de espuma eventualmente acondicionada em aerosol.

meio fisiológicamente aceitável pode ser constituído por água ou uma mistura de água e de um solvente escolhido em particular entre os alcóois inferiores, como álcool etilico, álcool isopropílico, álcool terciobutilico, alquilenagLicois, alquiléteres de alquilenoglicol ou de dialquilenoglicol.

Os solventes estão presentes de preferência em proporções compreendidas entre 1 e 80%, em peso, em relação ao peso total da composição.

Estes meios podem ser tornados espessos por meio de agentes espessantes conhecidos, tais como, mais especificamente, ácidos poliacrilicos reticulados por um agente polifuncional, tais como os produtos vendidos com a denominação CARBOPOL pela Sociedade GOODRICH como, por exemplo, os CARBOPOL 910, 934, 934D, 940, 941, 1342, ou espessantes resultantes da interacção iónica de um polímero catiónico, constituído por um copolímero de celulose ou de um derivado de celulose enxertado por um sal de monómero hidrossolúvel de amónio quaternário, com um polímero aniónico carboxílico tendo uma viscosidade capilar absoluta em dimetilfor-16mamido ou metanol, a uma concentração de 5% e a 30°C, inferior ou igual a 30xl0^-^ Pa.s., tendo o próprio agente espessante uma viscosidade Epprecht-Drage, módulo 3, em solução a 1%, em água a 25°C, superior ou igual a 0,5 Pas.

Os espessantes deste tipo particularmente preferidos são os espessantes resultantes da interacção iónica de um copolímero de hidroxi-etil-celulose enxertado por via radicalar por meio de cloreto de dialildimetilamónio, tal como os produtos vendidos com a denominação de CECQUAT L 200 ou H100 pela Sociedade NATIONAL STARCH, com copolímeros ácido metacrílico/metacrilato de metilo ou monomaleato de etilo, metacrilato de butilo, ácido maleico.

Outros agentes espessantes tendo igualmente uma acção gelificante podem ser escolhidos entre os derivados celulósicos representados mais particularmente por hidroximetilcelulose, carboximetilcelulose, hidroxibutilcelulose, hidroxietilcelulose e, nomeadamente, os produtos vendidos com a denominação de CELLOSIZE QP e WP pela Sociedade UNION CARBIDE; os vendidos com a denominação de &NATROSOL 150 e 250 pela Sociedade HERCULES; hidroxipropilcelulose tal como os produtos vertidos com a denominação de KLUCEL (H,

HF, HP, M, EF, G) pela Sociedade HERCULES; metil-hidroxietilcelulose tal como osprodutos vendidos com a denominação de TYLOSE MH 300 pela Sociedade HOECHST; metil-hidroxipropilcelulsoe tal como os produtos vendidos com a designação de METHOCEL (E, F, J, K) pela Sociedade Dow CHEMICAL.

Pode-se igualmente utilizar heterobiopolissacarídeos tal como os produtos sintetizados por fermentação de açúcares por micro-organismos, tendo, em particular, unidades manose, glucose e ácido glicurónico ou galacturónico nas suas cadeias e mais particularmente as gomas de xantano tendo um peso molecular compreendido entre 1000000 e 500000 ou os escleroglucanos. Pode-se citar, nomeadamente, os produtos vendidos com a designação de KELTROL T ou TF, KELZANS, '0

KELZAN K9C57 , KELZAN K8 B12, KELZAN Κ3 Β130 , comercializados pela Sociedade KELCO; os produtos vendidos com a designação de RHODOPOL 2, 23SC , RHODIGEL 23, pela Sociedade RHONE-POULENC; os produtos comercializados com a designação de DEUTERON XG pela Sociedade SCHONER; os produtos vendidos com a designação de ACTIGUM CX9, CS11 e C56 , vendidos pela Sociedade CECA/SATIA.

Estes espessantes são utilizados, de preferência em proporções compreendidas entre 0,1 e 5%, em peso, e de preferência entre 0,4 e 3% em peso, em relação ao peso de cada um dos componentes.

As composições de acordo com o invento podem igualmente conter todos os outros adjuvantes habitualmente utilizados nas composições tópicas, cosméticas ou farmacêuticas, tais como, mais particularmente, agentes conservantes, agentes complexantes, corantes, agentes alcalinizantes ou acidificantes, perfumes, agentes tensio-activos aniónicos , catiónicos, não iónicos, anfotéricos ou suas misturas, polímeros aniónicos, catiónicos, não iónicos, anfotéricos, bem como suas misturas.

O pH destas composições pode variar entre 4 e 9.

Os retinoides utilizados de acordo com o invento podem estar presentes nas composições utilizadas , em proporções compreendidas entre 0,001 e 2%, em peso, e de preferência entre 0,01 e 0,5%, em peso, em relação ao peso total do componente A.

Os derivados de pirimidina da fórmula (I) são utilizados nas composições de acordo com o invento em proporções compreendidas, de preferência, entre 0,1 e 10%, em peso , e de preferência entre 0,1 e 3%, em peso e, em particular, entre 0,25 e 2%, em peso, em relação ao peso do componente B.

Estes derivados podem estar presentes quer em forma dissolvida no meio fisiológicamente aceitável ou então total ou parcialmente em suspensão neste meio, nomeadamente na forma de partículas tendo uma granulometria inferior a 80jj e de preferência, inferior a 20 ya e em particular inferior a 5 ju.

Estas composições destinam-se a ser aplicadas de forma separada ou diferida no tempo, num processo de tratamento do couro cabeludo, para induzir e estimular o crescimento dos cabelos e diminuir a sua queda.

Uma forma de realização específica consiste em se aplicar, num primeiro tempo, o componente A contendo o derivado retinóico e depois de um período de contacto de 1 minuto a 12 horas, em se aplicar o componente B contendo o derivado de pirimidina de fórmula (I).

A aplicação do componente A à base do derivado deretinoide pode efectuar-se, de preferência, à noite e a aplicação do componente B contendo o derivado de pirimidina efectua-se neste caso de manhã. Isto permite, em particular , solucionar os eventuais problemas de fotossensibilização.

A requerente verificou que a aplicação em dois tempos desta associação era particularmente eficaz ao nível do tratamento da queda dos cabelos , nomeadamente em relação à aplicação de uma composição única contendo os dois componentes.

A associação de acordo com o invento pode ser acondicionada num dispositivo de vários compartimentos, ainda designado por Kit ou nécessaire, cujo primeiro compartimento contem o componente A à base de retinóide e o segundo compartimento o componente B à base do derivado de pirimidina da fórmula (I).

A associação de acordo com o invento pode ser aplicada, de preferência numa dose de 0,5 a 2 cn? de loção do derivado de pirimidina por aplicação.

O processo de tratamento de acordo com o invento pode ser utilizado em formas diversas tais como, por exemplo, aplicando-se um shampoo à base de derivados de retinòide, num primeiro tempo, seguido de uma loção contendo o derivado de pirimidina da fórmula (I). Pode-se igualmente aplicar uma das composições em forma de creme e a outra em forma de espuma.

Uma preferida consiste em se gel , fazendo-se seguir o uma loção de Minoxidil forma de utilização particularmente aplicar a composição A na forma de tratamento por um enxaguamento com

O processo de acordo com o invento visa essêncialmente o tratamento terapêutico da queda do cabelo, na medida em que actua sobre as funções ou os mecanismos biológicos que estão na origem do crescimento dos cabelos.

derado como um em que permite um maior vigor

Este processo pode igualmente ser consiprocesso de tratamento cosmético, na medida melhorar esteticamente os cabelos, dando-lhes e um melhor aspecto.

trar o invento sem,

Os exemplos no entanto, seguintes destinam-se a ilusterem carácter limitativo.

EXEMPLO 1

Prepara-se uma

COMPOSIÇÃO A

-Ácido retinóico 0,031 g

-Butil-hidroxitolueno 0,001 g

-Álcool etílico -Propileno glicol	q.s.	95 g 100 g
	Esta composição	apresenta-se na forma
de loção. COMPOSIÇÃO B - Minoxidil	Prepara-se uma	0,80 g
- Propileno glicol		20 g
- Álcool etilico		50 g
- pH = 8	q.s.	100 g
	Esta composição	apresenta-se na forma
de loção.	Aplica-se a composição A à noite e a
composição B de manhã	l. A utilização	da composição A à noite
apresenta a vantagem	de se não expor	aos UV o a'cido retinói-
co.	Pode-se igualmente aplicar a composição
A de manhã e a composição B à noite,	ou aplicá-los de segui-

da, um após o outro.

-21Utiliza-se, como composição A, a indicada no exemplo 1.

EXEMPLO 2

- Minoxidil

- Álcool etilico

- Propilenoglicol

A composição B é a seguinte:

0,625 g g

q.s. 100 g

Esta composição apresenta-se na forma de loção posição B, com um

Aplica-se a composição A intervalo de 30 minutos.

depois a comEXEMPLO 3

Prepara-se a composição A seguinte:

- Acido retinóico 0,025 g

- Butil-hidroxi-tolueno 0,020 g

- Butil-hidroxi-anisol 0,030 g

- Álcool etilico

- Âgua

- Carbopol 940

- Trietanolamina

- Propilenoglicol qs pH = 5

q.s .

100

Esta composição apresenta-se na forma de um gel espesso.

- Minoxidil

- Propilenoglicol

- Álcool etilico

- Âgua pH = 8,35

Prepara-se a composição B seguinte:

2,2 g g 50 g

q.s. 100 g

-22Esta composição apresenta-se na forma de uma loção.

Aplica-se a composição A à noite e a composição B de manhã.

Também se aplicou as composições uma após a outra, num intervalo de 5 minutos.

EXEMPLO 4

Prepara-se a composição A

- Acido retinoico 0,025 g

- Butil-hidroxi-tolueno 0,050 g

- Hidroxi-propil-celulose 3

- Álcool etilico absoluto q.s. 100 g seguinte:

Esta composição apresenta-se na forma de um gel.

Prepara-se a composição B seguinte:

- Minoxidil 0,5 g

- Hidroxil-propil-celulose 3 g

- Álcool etilico 50 g

- Agua q.s. 100 g pH = 7,25

Esta composição apresenta-se na forma de um gel.

Aplica-se a composição à noite e a com posição B de manhã

EXEMPLO 5

	Prepara-se a	composição A	seguinte:
- Acido retinoico		0,050 g
- DL . tocof erol		0,100 g
- Álcool etilico		50 g
- Propilenoglicol	q.s.	100 g
	Prepara-se a	composição B	seguint e:
- Minoxidil		i g
- Propilenoglicol		20 g
- Álcool etilico		50 g
- Agua	q.s .	100 g

pH = 8,3

Aplica-se sucessivamente a composição A, depois a composição B após um período de actuação da composição A de 1 hora.

EXEMPLO 6

Prepara-se as duas composições A e B seguintes, acondicionadas num Kit:

COMPOSIÇÃO A

- Acido retinóico 0,062 g

- Butil-hidroxitolueno 0,025 g

- Afcool etílico 95 g

- Propilenoglicol q.s. 100 g

COMPOSIÇÃO B

- Minoxidil 1,25 g

- Álcool etílico 95 g

- Propilenoglicol q.s. 100 g

No momento de utilização, faz-se uma mistura equiponderante das duas composições A e B e aplica-se es-24-

ta mistura extemporânea nas zonas a tratar.

EXEMPLO 7

Prepara-se as composições A e B seguintes, que se acondicionam em Kit:

COMPOSIÇÃO A

- Acido retinóico 0,375 g

- Butil-hidroxitolueno 0,025 g

- Álcool etílico 95 g

- Propilenoglicol q.s. 100 g

COMPOSIÇÃO B

- Minoxidil 2,2 g

- Propilenoglicol 20 g

- Álcool etílico 50 g

- Agua q.s. 100 g

No momento da utilização, mistura-se 0,4 g da composição A a 5,06 g da composição B e aplica-se esta mistura extemporânea sobre as zanas a tratar , na proporção de 1 g por aplicação diária.

O ácido retinóico utilizado nos exemplos 1 a 7 é a forma de ácido geralmente vendido com a designação de tretinoina ou ácido retinóico todo-trans.

EXEMPLO 8

Prepara-se as duas composições seguintes que se acondicionam num 'Kit :

COMPOSIÇÃO A

- Retinoato de zinco

- Hidroxipropilcelulose, vendida com a designação de KLUCELG pela Sociedade HERCULES

- Butil-hidroxitolueno

0,05 g

- Afcool etílico

0,1

100

Esta composição A apresenta-se na forma de um gel.

COMPOSIÇÃO B

- Minoxidil

- Propilenoglicol

- Álcool etílico

- Ãgua

2,2 g 20 g

q.s.

100

Aplica-se as duas composições paradamente ou de forma diferida no tempo, quer uma outra, quer a A de manhã, a B à tarde ou vice versa um intervalo de tempo de 5 minutos a algumas horas.

e B seapós a , ou com

-26e B se

EXEMPLO 9

Prepara-se as duas composições guintes que se acondicionam em Kit:

COMPOSIÇÃO A

- Acido 13-cis-retinóico	0,025 g
- Álcool etílico	43,2 g
- Butil-hidroxitolueno	0,025 g
- Polietilenoglicol 400	q.s. 100 g
COMPOSIÇÃO B
- Minoxidil	2,2 g
- Propilenoglicol	20 g
- Álcool etílico	5 0 g
- Agua	q.s. 100 g
Aplica-se as duas composições
forma diferida no tempo,	isto é, a B de manhã e a A
	EXEMPLO 10
Prepara-se as duas composições
guintes, que se acondicionam em Kit:
COMPOSIÇÃO A
Palmitato de retinilo	0,055 g
- DLo<( tocof erol	0,05 g
- Álcool etílico	95 g
- Propilenoglicol	q. s. 100 g
COMPOSIÇÃO B
- Minoxidil	2,2 g
- Propilenoglicol	20 g
- Álcool etílico	50 g
- Agua	q.s. 100 g

e B de noite.

e B se

Aplica-se as duas composições A e B separadamente ou de forma diferida no tempo, isto é, quer uma após a outra, quer A de manhã e B à noite ou vice versa, ou com um intervalo de 5 minutos a algumas horas.

EXEMPLO 11

Prepara-se as duas composições A e B seguintes, que se acondicionam em Kit:

COMPOSIÇÃO A

- Retinoato de zinco 0,1 g

- Álcool etílico - Polietilenoglicol	400 q.s.	43 g 100 g
COMPOSIÇÃO B
- Minoxidil		2,2 g
- Propilenoglicol		20 g
- Álcool etílico		50 g
- Agua	q.s.	100 g
	Aplica-se as	duas composições A e B se

paradamente ou de forma diferida no tempo, isto é, quer uma após a outra, quer A de manhã e B à noite ou vice versa, ou com um intervalo de tempo de 5 minutos a algumas horas.

EXEMPLO 12

Prepara-se as composições seguintes:

COMPOSIÇÃO A

- Acido retinoico todo-trans 0,031 g

- Butil-hidroxitolueno 0,0125 g

- Etanol/propilenoglicol (95:5) q.s.100 g

COMPOSIÇÃO B

- 2 ,4-diamino-6-dietilamino
pirimidina-3-óxido	2,5	g
- Propilenoglicol	20	g
- Etanol	50	g
- Agua q.s.	100	g
Aplica-se	nas zonas	alopéc icas,	2 g da
composição A de manhã e 2 g da	composição	B à noite,	todos

os dias durante 2 a 3 meses.

EXEMPLO 13

Prepara-se as composições seguintes:

COMPOSIÇÃO A

- Retioato 13-cis de hexadecil trimetilamónio

- Butil-hidroxitolueno

- Etanol anidro q.s

COMPOSIÇÃO B

- Minoxidil

- Etanol/propilenoglicol (95:5 ) q.s.

0,15 g 0,05 g

100 g

1,5 g

100 g

Esta composição em duas partes aplica-se de uma maneira análoga, como indicado para o exemplo 12, e permite, após um tratamento de 2 a 3 meses, travar sensivelmente a queda dos cabelos.

Claims

REIVINDICAÇÕES lâ. - Processo para a associação destinada a induzir e a estimular o crescimento do cabelo e a diminuir a sua queda, caracterizado por a referida associação compreeender, sob forma separada:

a) um composto (A) contendo, num meio fisiológicamente aceitável, pelo menos um retinóide, e

b) um composto (B) contendo, num meio fisiológicamente aceitável, pelo menos um derivado de pirimidina:

em que R^ representa um grupo -N em que R^ e R^ podem ser escolhidos entre hidrogénio, um grupo alquilo, alcenilo, alquil arilo ou cicloalquilo inferior, R₃e podem igualmente formar um heterociclo com átomo de azoto ao qual estão ligados, escolhido entre os grupos aziridinilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, hexa-hidroazepinilo, heptametileno-imina, octametileno-imina, morfolina e alquilo inferior-4-piperazinilo, podendo os grupos heterociclicos ser substituidos, nos átomos de carbono, por um a três grupos alquilo inferior hidroxi ou alcoxi; o grupo R₂ é escolhido entre hidrogénio, um grupo alquilo, alcenilo, alquilalcoxi, cicloalquilo, arilo, alquilarilo, arilquilo, alquilarilalquilo, alcoxiarilalquilo ou haloarilalquilo inferior, bem como seus sais de adição de ácidos fisiológicamente aceitáveis.

-312§. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o derivado de pirimidina da fórmula (I) ser escolhido entre os compostos em que R₂ representa hidrogénio e representa um grupo em que θ R^ formam um ciclo piperidinilo.

3ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o retinóide ser escolhido entre os compostos de fórmula (II) em que:

a) A é um grupo escolhido entre os grupos das fórmulas (IHa) (IV) (Illb) (V)

Ή (VI) quando A representa um grupo da fórmula (Illa), R é escolhido entre os grupos seguintes: CHO; CH₂ORg em que Rg representa hidrogénio, alquilo inferior C^-C^;

o grupo -C-R,, onde R, representa alquilo linear ou raè mif içado C^-C-^θ ;

CH₂SRy, em que R^ representa hidrogénio ou metilo; -C-X , em que X representa:

y (i) OH;

(ii) ORg, onde Rg representa um radical alquilo C^-C^g , arilalquilo Cj-C^ , eventualmente substituido no grupo arilo, arilcarboxialquilo C-^-C^ ' ^eventual^mente substituido no grupo arilo, hidroxialquilo C^-C^ , amidoalquilo C^-C₄;

(iii) NR_gR₁₀, em que Rg ou R₁₀, idênticos ou diferentes, representam hidrogénio, alquilo C^-Cg , hidroxialquilo C^-C^ , sendo o arilo eventualmente substituido;

Rg ou R₁₍₎ podendo representar um heterociclo eventualmente substituido ou podendo formar , em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados, um heterociclo, ele próprio eventualmente substituido;

(iv) o grupo N^; ou então um grupo da fórmula CH₂NHR^^ , em que R^^ representa um radical benzoilo eventualmente substituido ;

quando A representa um grupo da fórmula (Illb), (IV), (V) ou (VI), R representa COOH, assim como a sua forma salifiçada ou esterifiçada;

(b) A é um grupo escolhido entre os grupos arilo ou arilo substituido, um heterociclo ou um heterociclo substituido, um grupo aril-heterociclo eventualmente substituido no heterociclo ou aril-homociclico eventualmente substituido no nú- . cleo aromático, R representando neste caso um grupo COOH, COOR^₂ onde R^₂ representa um radical alquilo C^-C^ ^{ou ent}^° um grupo amido substituido por um grupo alquilo ^Cj-C^, bem como os seus sais, seus ésteres fisiológicamente aceitáveis.

4â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado por o retinóide ser escolhido entre retinal, retinol, acetato, propionato, palmitato de retinilo, ácido retinóico nas formas de todo-trans , 13-cis , 9-cis , 11-cis , 9,13-dicis, 11,13-dicis, retinoatos de zinco correspondentes, retinoatos de amónio quaternário da fórmula **16'

R13 ©R15 (VII) em que X -cis; e ( i ) R representa um radical retinoato todo-trans ou 13idênticos ou diferentes , representam um grupo alcoílo linear C^-C^ podendo comportar na cadeia um ou vários grupos idroxilo,

R₁₆ representando alcoílo ou alcenilo linear C₁₂~C_ig; (ii) R^g representa um grupo '14 '15 ch₂ // *17 em que:

n é igual a 0 ou 1, R^^ representa um átomo de hidrogénio ou halogénio, um grupo hidroxilo, alcoilo ou hidroxialcoilo C₁-C₁₈, ou acilo C₂-C₁₈;

^13' ^14 ^e ^15 ΐθ^{111 as} significações indicadas em (i) (iii) R e R podem'formar um heterociclo comportando 13 ,14 eventualmente um átomo de oxigénio, um átomo de azoto ou um átomo de enxofre;

ou R^g têm as significações indicadas em (i) e (ii); todo-trans-retinoiloxiacetamida, mistura de retinoatos todo-trans de 2-hidroxi-l-propilo e de l-hidroxi-2-propilo,
2-hidroxietil todo-trans-retinoato, 4-nitrobenzil-todo-transretinoato, benzil-todo-trans-retinoato, 4-(todo-trans-retinoiloxiacetil)catecol, 2-ciclo-hexil-etil-todo-trans-retinoato , 10-carboxi-metildecil-todo-trans-retinoato, 4-hidroxibutil-todo-trans-retinoato , colesteril-todo-trans-retinoato,
4-bromobenzil-todo-trans-retinoato, colesteril-todo-trans-retinoiloxiacetato , todo-trans-retinoiloxiacetil-benzeno, 4-(todo-trans-retinoiloxiacetil)bromobenzeno, 4-(tod-trans-retinoiloxiacetil )-nitrobenzeno, 4-(todo-trans-retinoiloxiacetil)benzonitrilo, todo-trans-retinoiloxiacetil-2,4-diclorobenzeno, N-(todo-trans-retinoiloxi )ftalimida, N-(todo-trans-retinoiloxi) succinimida, 4-(todo-trans-retinoiloxiacetil )-metoxibenzeno, 4-(todo-trans-retinoiloxiacetil)-fenol, 4-(todo-trans-retinoiloxiacetil) 3 , 4 ,5-trimetoxibenzeno, 4-(todo-trans-retinoiloxiacetil) 2,4,6-trimetilbenzeno, 4-(todo-trans-retinoiloxiacetil )tolueno , 4-(todo-trans-retinoiloxiacetil )etoxibenzeno, 4-(todo-trans-retinoiloxiacetil)acetoxibenzeno, 4-(todo-trans-retinoiloxiacetil)naftaleno, 4-(todo-trans-retinoiloxiacetil)bifenilo, 4-(todo-trans-retinoiloxiacetil)-2, 3-dimetoxibenzeno, 1-(todo-trans-retinoiloxiacetil) 2 ,4-dimetilbenzeno, 1-(todo-trans-retinoiloxiacetil )3,4-diacetoxibenzeno , todo-trans-retinamida , 2-hidroxietil-todo-trans-retinamida, N-etil-todo-trans-retinamida,

4-(todo-trans-retinoil laminofenol, N-metil-dimetildioxolano-retinamida, N-(ortocarboxifenil)retinamida , N-(p-carboxifenil )retinamida, N-hidroxipropil-todo-trans-retinamida, N-(hidroxipropil)13-cis-retinamida, N-(5-tetrazolil )todo-trans-retinamida , N-(5-tetrazolil)13-cis-retinamida, N-(3,4-metileno-dioxifenilmetil)todo-trans-retinamida, N-(n-propil)todo-trans-retinamida , N-terciobutil-todo-trans-retinamida, N-(1,1-3,3-tetrametil)butil-todo-trans-retinamida, N-(4-carboximetil-3-hidroxifenil)-todo-trans-retinamida, N- -(3,4-dimetoxifenil)etil7todo-trans-retinamida, 2-(todo-trans-re-35- tinamida, 2-(todo-trans-retinoilamino)benzotiazol, l-(todo-trans-retinoil )1,2,4-triazol, N-(todo-trans-retinoil)imidazol, -l-nicotinoil-2-todo-trans-retinoil)hidrazina, N-(todo-trans-retinoil)morfolina, trans- ^»-ionona (todo-trans-retinoil )hidrazona, N,N'-dicilo-hexil-N-(todo-trans-retinoil)ureia, acetona(todo-trans-retinoil)hidrazona, N-benzoilretinilamina, azoteto de retinoilo.
5â. - Processo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por os retinóides serem escolhidos entre os compostos da fórmula (II), em que:

A representa um qualquer dos grupos seguintes:

e R representa COOH, CONHC₂Hg ou COOC₂Hg.
6â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o retinoide ser escolhido entre os compostos das fórmulas:

bem como seus sais ou ésteres fisiologicamente aceitáveis.
7â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por o retinoide ser escolhido entre os compostos da fórmula (II)

A,

K (II)

-38sob a forma todo-trans ou 13-cis , em que R representa um grupo <5? ⁰

-C —— X onde X pode representar um grupo OH, ΟΥ, Y designatio um grupo alquilo tendo 1 a 15 átomos de carbono, X podendo igualmente representar um grupo amino, eventualmente mono- ou di-substituido, por um grupo alquilo inferior tendo 1 a 6 átomos de carbono, R representando igualmente um grupo -CH2OH, -CHO, e A representando um grupo:

bem como os seus sais farmacêuticamente ou cosméticamente aceitáveis.
8â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por o retinoide ser escolhido entre tretinoína, isotretinoína , retinol ou vitamina A e seus derivados tais como acetato, palmitato ou propionato, motretinida, etretinato, todo-trans-retinoato de zinco.
9â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por os componentes (A) e (Β) se destinarem a ser misturados de forma extemporânea imediatamente antes da utilização.

lOê. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por os componentes (A) e (B) se destinarem a ser aplicados de forma separada ou diferida no tempo.

llâ. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado por o componente (A) conter o retinoide em proporções compreendidas entre 0,001 e 2%, em peso, em relação ao peso total da composição.
12θ. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado por o componente (B) conter o composto de fórmula (I) em proporções de 0,1 a 10%, em peso.
13â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado por os meios fisiológicamente aceitáveis conterem água ou uma mistura de água e de um solvente escolhido entre álcoois inferiores, alquilenoglicois, ésteres alquílicos de alquilenoglicol ou de dialquilenoglicol presentes em proporções de 1 a 80% em peso, em relação ao peso total de cada um dos componentes.

143, _ processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizado por a composição conter espessantes em proporções de 0,1 a 5%, em peso, em relação ao peso total de cada um dos componentes.
15â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 14 , caracterizado por um ou outro dos componentes (A) ou (B) conter um ou vários adjuvantes escolhidos entre agentes conservantes, agentes complexantes, colorantes, agentes alcalinizantes ou acidificantes, perfumes, agentes tensio-activos, aniónicos, catiónicos, não iónicos , anfotéricos ou suas misturas e polímeros catiónicos, aniónicos, não-iónicos , anfotéricos ou suas misturas.
16â. - Dispositivo com vários compartimentos , caracterizado por ter pelo menos dois compartimentos, em que um contem o componente (A) e o outro o componente (B) tal como definidos e preparados numa qualquer das reivindicações 1 a 15.
17ê. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado por a referida associação ser utilizada como medicamento para induzir e estimular o crescimento dos cabelos e diminuir a sua queda.

,
18â. - Método de utilização da associação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15 para a preparação de um produto de dois componentes (A) e (B) destinado a induzir e estimular o crescimento dos cabelos e diminuir a sua queda, caracterizado por os componentes (A) e (B) serem aplicados de forma separada e diferida no tempo.
19^. - Método de utilização da associação de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15 paraa preparação de um produto de dois componentes (A) e (B) destinado a induzir e estimular o crescimento dos cabelos e diminuir a sua queda, caracterizado por os componentes (A) e (B) serem misturados extemporâneamente imediatamente antes da uti-41lização.

205. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado por a referida associação ser utilizada no tratamento cosmético dos cabelos

215. - Processo de tratamento cosmético dos cabelos com vista ao seu embelezamento, caracterizado por se aplicar sobre o couro cabeludo pelo menos a associação tal como definida e preparada em qualquer das reivindica ções 1 a 15, em etapas separadas ou diferidas no tempo.

225. - Processo de acordo com a reivindicação 21, caracterizado por se aplicar num primeiro tempo o componente (A) contendo o retinóide e por depois de um período de contacto de 1 minuto a 12 horas , se aplicar o componente (B) contendo o derivado de pirimidina da fórmula (I) .

235. - Processo de tratamento cosmético dos cabelos, caracterizado por se aplicar sobre o couro cabeludo uma composição resultante da mistura dos componentes

-42(A) e (Β) da associação definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 15 .