MXPA97009064A - Sintesis asimetrica de (-)6-cloro-4-ciclopropiletinil-4-trifluorometil-1,4-dihidro-2h-3, 1-benzoxazin-2-ona - Google Patents
Sintesis asimetrica de (-)6-cloro-4-ciclopropiletinil-4-trifluorometil-1,4-dihidro-2h-3, 1-benzoxazin-2-onaInfo
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Abstract
La presente invención se refiere a un procedimiento para la síntesis asimétrica del compuesto quiral de la estructura:en donde P es un grupo de protección amino;que comprende los pasos de:a) proveer una mezcla de exceso de norefedrina (1R, 2S)-N sustituida, de la estructura:en donde R es alquilo de C1-4, o -NR2 forma pirrolidinilo o piperidinilo;con un exceso de ciclopropilacetileno y un exceso de agente litiador seleccionado de n-butilitio o sec-butilitio o ter-butilitio, a una escala de temperatura de entre aproximadamente -78§C y aproximadamente 10§C en solvente aprótico;(b) mezclar la mezcla del paso (a) a aproximadamente un equivalente del reactivo de la estructura:en donde P es un grupo de protección amino;y manteniendo la mezcla de reacción resultante a una temperatura entre aproximadamente -78§C y aproximadamente -20§C;(c) extinguir mediante adición de una fuente de protones;(d) dar el compuesto deseado.
Description
SÍNTESIS ASIMÉTRICA DE ( - ) 6-CLORO-4-CICLOPROPILETINIL-4- TRIFLUORQG1ETIL-1,4-DIHIDRQ-2H-3,1-BENZQXRZIN-2-ONR
ANTECEDENTES DE Lñ INVENCIÓN
Fste caso esta relacionado con el caso 18793IB de Mere1-- que es una conlinuaciün en parte de 18 ?y Líl, ue es una continuación <-n |>arte del caso 107 y 3 de Merck, presentado el 7 de Hyosto de 199?, U.S.r?.N. l]f/Q?b,bü? y 45. Un retrovirus denominado virus de nmonodo ( i ciencia humana (VIH) es el agente etioloyico de la compleja enfermedad que incluye destrucci n progresiva del sistema inmune (síndrome de inmunodef ciencia adquirida; SIÜM) y la generación del sistema nervioso cent ral y periférico. Es+e virus se conocía ante io mente como l í- , HTLV-I1T o RRV. Una caracterí tica común de la replicador* del ret r-oví rus es la transcripción inversa del genorna de HK'N por transen pt asa inversa vi raímente codificada para generar copias de flDN de secuencias de VIH, un paso requerido en l . repJ icacion viral . Se sabe que algunos compuestos son inhibidores de transcpp+asa inversa y son agentes efectivos en el ra miento de SIDA y enfermedades similares, v. gr. , az dotid rnidi na o fiZT. La secuenc aci n de nucleotidos de VIH mues ra la presencia de un gen pol en un marco de lectura abierto TRatner, L. y otros, Nature, 313, 277 (1985)3. La homología de secuencia de aminoácidos provee evidencia de que la secuencia de pol codifica t a er i ?< sa inversa, una ndonucleasa y una protoasa de 'l li floh, H. y otros, LUDO .. , \ , [ 2h ? (1935); Power, II. D. v otios, Se i éneo, 231, 1567 (íqfib); l'earl, I . I-L y otros, Nat ure, 329, 351 (1987)3, Los solicitantes demue < ran una síntesis subst ancialinent e mejorada de un inhibidor de t raicen pt asa inversa de VEN, de la estr ctura
denomi nada ( - ) fi -Cloro-4 - ei clo ropí let mi 1-4 -t ri f-1 uoromet i 1 -l , 4- dihi ro-?H- , 1 -benzoxa ?n-2-ona, de aquí en adelanto "Compuesto (-)"., Este compuesto es altamente potente, incluso contra transeript sa inversa de VIH resistente a otros compuestos ant x v ra1es de l ,T DA .. 20 Los solicitantes han diseñado una síntesis asimétrica del compuesto A. Métodos anteriores requerían un penúltimo producto de racemato, con un rendimiento global inferior. La presente invención se refiere a una síntesis directa del compuesto A ópticamente activo, mediante adición quiral a un
••*"*" intermediario de cetona para dar un alcohol terciario, con un exceso enantiornepco mayor de 95%.
Ademéis o sper \ que la ¡encela de una icetilida r n una t r i r luei omet i 1 <*et ona de origen -i un piodueto pticame t t o, l"n la presente írivencu n esto se logra con un ami noalcohol qup l para mediar1 la reacci n de adici n a lo largo je una trayectoria asimétrica,. os solicitantes también han descubierto que el cal ntamiento (seguido de en i miento) de la mezcla de arninoal cohol quiral litiado y ei clopropí lacet i leño, antes de la adici n de la t p i Luorocet ona, incrementa eL exceso enantiomepco de alrededor de 05% en una operación típica a rnas de apro imadamente 95%. Los niveles inusualmente altos de actividad óptica (>9h% ee) hacen que este método sea ventajoso y raet ico ,.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
e describe una si ntes is mejorada de ( ) fi - cloro -1 ci e loprop i 1-et i n i 1- - t r i fluorornet 11 l , 4 - dih i dro- 21-1-3 , 1 - en,:oxa;' n-?-ona o implica la adición quiral a un intermediario de ce ona para dar* un alcohol terciario. El compuesto es util en la inhibición de transcpptasa inversa de VIH (y sus variedades resi tentes), la prevención de infección por VIH, el tratamiento de infección por VIH y en el tra amiento de SIDA y/o ARC, ya sea como compuestos, sales farmacéuticamente aceptables (cuando es apropiado), ingredientes de composición farmacéutica, ya sea o no en combinación con otros antivirales, ant 11 n f oeciosos, i unornodu Laderos, ant ibiot icos vacunas. También se describen m todos para tratai' MDA, m todos para prevenir infecci n por VIH y métodos de tratamiento de infección por' VIH.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Y MODALIDADES PREFERIDAS
bn esta invenci n se describe un procedimi nto para la síntesis asim trica del compuesto qui ral de La est i uct ura
en donde P es un grupo de protección am no; que comprende Los pasos d s (a) proveer una inercia de exceso de norefedpna (LR, 2S) N sustituida, de la estructura
en donde es alquilo de C1-4 , o NR2 forma pi rrol idi ni lo o pipen dini lo; con un exceso de cLdopropí Laeet 11 ene y un exceso de agente Litiadoi seleccionado de n-butilitio o sec bu iii to o ter- but i l 1 t L , a una escala de temperatura de entre aproximadamente 70°C y aproximadamente 10°C en solvente a rot ico ; (b) mezclar la ezcLa del paso (a) a aproximadamente un equivalente del rea<:t ívo de la estructura
en donde P es un grupo de protección ainino; y man eniendo La mezcla de reacción resultante a una temperatura entre aproximadamen ~78°C y aproximadamente ?0°C; (c) extinguir- medi nte adición de una fuente de protones (d) dar el compuesto deseado, Una modalidad de esta invención es un procedimiento de la síntesis asimétrica del compuesto qui ral N-(4- etox ibenz 1 ) -6-cl oro-?-[ ( R) -ciclo-prop l -et?n?'1 -hidroxi -tp fluorornet ?l]-rnet? l-anil ina, de la estructura
que comprende los pasos do; (a) proveer una ?ne¿cla de exceso de norefedpna (IR, 2 ) -N sustituida, de la est ructura
en donde R es alquilo de C1- , o -NR2 forma p rrol 1 dini lo o piperi dinilo; con un exceso de ei clopropí 1 aeeti leño y un exceso de agente litiador seleccionado de n-but ili+Lo o sec-butilit o o ter-buti Litio, a una escala de temperatura de entr-e aproximadamente -70°C y aproximadamente 10°C en solvente aprotico; (b) mezclar la mezcla del paso (a) a aproximadamente un equivalente dei reactivo N~ ( 4-rnetox?benz? 1 ) - 6 -cLoro-2- ( 2~ tp fl uoro-L-oxo-et ll )aml 1 na de la estructura
y manteniendo la mezcla de reacción resultante a una temperatura entre aproximadamente 78°C y apro imadamen e -2()°C; (c) ext inguir mediante adici n le una fuente de protones (d) dar el compuesto deseado. Otra modalidad de La invención es un procedimiento para la síntesis asimét ica del compuesto qu ral de la e t r?ctu a
en donde P es un grupo de protección amino; que comprende los pasos de; (a) proveer una mezcla de exceso de (IR, 2S)-N-pirrol idi ni 1-norefedpna de La estructura
con un exceso de ci cloprop il acetileno V un exceso de agen-te Litiador- seleccionado de n-but?i t?o o sec -but 1 ?t 10 o ter-bu<?l? + o, a una escala de temperatura de ent e aproximadam nte -15°C solvente aprot ico; (b) mezclar la mezcla deL paso (a) a aproximadamente un equivalente del reactivo de la estructura
en donde P es un grupo de protecci n arrimo ; y manteniendo la mezcla de reacción resultante a una temperatura entre apro imadamente -40°C; (c) extinguir mediante adición de una fuente de protones (d) dar el compuesto deseado. Otra modalidad de la misma invención es un procedimiento para la síntesis asimétrica del compuesto qu rai
N- ( k -rnetox i benzi L ) -6-cloro-2-[ ( R) -ciclopropilet m 1 -h roxi- t p i 1 no i oinet i L J -rnet 11 ani l iria de la est ructura
en donde P es un qi upo de protecci n arnino; que comprende los ll! pasos de:: (a) proveer una mezcla de exceso de norefedpna (IR, 2 ) N-pi rrol i di n 1 - no re fedn na de la estructura
con ?n exceso de ci cloprop lace i Leño y un exceso de butil tio
a una temperatura de aproximadamente ~15°C en un solvente pol r; b) mezclar con La mezcla del paso (a) aproximadament un equivalente deL reactivo N- ( 4 -metoxibenzi 1 ) -fi -cloro-2- ( 2- t p fluoro-1-oxo-et? 1 )an?l i na ele La estr-uctura
y manteniendo la mezcla de reacción resul ante a aprox un dame H) /, o°o ; (c) ex inguir- añadiendo una fuente de protones; (d) iiar o l compuesto deseado, en un rendimiento de _>. 85%,
2. 95% ee. Cualesquiera de los procedimientos anteriores se puedo modificar- mejorando el exceso enant i orneri co con un paso de calentamien o adicional (seguido de enfriamiento) entre aLrededor de -10°O a apro imadamente 10°C, por- io menos durante
minutos, despu s enfriando a temperatura entre alrededor de - ÍO° y aproximadamente -20°C, antes eje la adición de LA t ri luo rocetona,. M l <\ temperatura le la mezcla del paso (a) ya cae entre alrededor ele 10°C y aproximadamente 10oC, la elevación de la temperatura puede no mejorar el exceso onantiomepco. Una modificación preferida para mejorar el exceso enanti ornerico es con un p o de calentamiento adicional (seguido ele enfriamiento) entre el paso (a) y el paso (b), es decir-, la mezcla del paso (a) se calienta a entre alrededor de 10"G y i o/ uñadamente ü°C, durante un ' íompo de entre aproximadamente-? 10 minuto1 y apro imadamente bd minuto'-,, después se en i na a temperatura de por lo menos <r?()<>C , antes de la adici n de la t r-i i Luo roce tona.. L"sta invención también eubr'e un compuesto je la ostruct ura
en donde P es un grupo de protección amino. Otro compuesto que cubre esta invención es N-(4 ine o?? benzi L ) - b-cl oro- 2-1 ( R ) - <: i clopropí Let i ru 1 -hidrox L -t r i C L uo rrnet 11 ] - e t 11 -an i 1 na , de 1 a est i -ue t u i -a
Pn e o, un exceso de nororedrina (1R,2S) -N subst ítuida se mezcla en un soLvente aprot ico con exceso 'Je c clopropí lacetLleno, y Los protones cidos son removidos por lit iaeion con un exceso de n-l uLi o sec buti l it io o ter butil tio. La mezcla resultante se mantiene a una escala de temperatura entre -78°C y aproximadamente 1U°C, pro lepblernent e ele aproximadamente 15°0. Si la mezcla resul nte se calienta a una temperatura entre alrededor de L0°C y aproximadamente 10°C, l producto 6. so pi educe con un exceso enant L orne rico sustanciaLinont e mayor, típicamente ele apro imadamen e 95% en lugar eje aproximadamente 05% o menos,, ttlg?nos aspectos el esta invención eliminan este paso de calentamiento, o ros lo incluyen. Dur-ante el proceso de esta invención, P es cualquier gr-upo de protecci n ainino adecuado e incluye, pero no se limita a bencilo no substituido o substituido con aLquilo ele C1-C4; ?ar-a-metox?benc?lo; para-nitrobencilo; para-clorobenei lo; 2,4-diclorobe cí lo; 2 , 4- dirnetoxibencí lo ; 4-?net 1 sul finí ibenc lo ; 9-an rilinet 1 lo; di fenilmetilo; o grupos N- palquils lilo, de acuerdo con l .U. Oreen y otros, Protect ive groups i rt Organic ynthosi s, 2a. Ed. John Uile L991 , p?„ 109-405. Uri grupo de proteo-, ion arrimo preferible es para inetoxibencilo,. Una vez que se inicia La reacción con la adici n de apro imadamente un equivalente de cetona 5_, una t n f 1 uorocetona, la mezcla de reacci n resultante se mantiene entre alreejedor* de -78°C y apr-ox u adamente -2ü°C, preferiblemente -40°C. La reacci n se lleva a cabo en un soLvertte aprotico o solvente etéreo. Ejemplos eje solventes aprot icos incluyen THF, dioxano, F 2?, benceno, DME, Phel e, N-oct<tno, n-hexano y ciclohexano, o ezclas ele Los rnisrnos. Un solvente preferido es THF. El tiempo de incubación de esta reacción es por lo menos de 2 a 3 minutos después de la adici n de cetona. En este punto, la mezcla ele reacción es extinguida mediante la adici n de una fuente eje protones en un medio acuoso, ípicamente un acido ligero. Cualquier- fuente de protones es adecuada, v. gr. , una fuente de protones preferida es acido cítrico a IM. Otra es acido acético a IM. El prodcuto qu ral f> es purificado por técnicas convencionales. Los compuestos de la presente invención pueden ser-centro asimétricos y pueden ocurrir*, excepto cuando se indique específicamente, como racematos, mezclas racernicas o corno día te romeros individuales, o enant oméros, con todas Las formas isoméricas siendo incluidas en la presente invención. El. termino (•*/-) pretende abarcar isómeros ópticos ( + ) o isómeros ópticos (-) o mezclas de los mismos. Cuando cualquier variable (por ejemplo P) ocurre mas ele una vez en cualquier consti uyente o ert La for-rnula I, su definición en cada ocurrencia es i ndenpendien e de su definici n en cada otra ocurrencia. También, comb aciones de subst i t uyentes y/o variables son permisibles solo si dichas combinaciones dan por resultado compuestos estables,. Tal co o se emplea en la presente, excepto corno se indica, "alquiLo" incluye gr-upos hidrocarburo al fatico saturados eje cadena ramificada y recta que t enen el numero especificado de atornos de carbono; si eL numero de tomos de car-bono no es especificado, "alquilo" incluye de 1 a 4 atornos de carbono, ambos grupos hidrocarburo alifatico saturado de cadena ramificada y recta. "Halógeno", tal como se emplea en la presente, significa flúor, cloro, bromo y yodo. El compuesto tt puede ser* sintetizado por el siguiente m todo,.
ESQUEMA I
EtOH/HCl 20 entonces NaOH 4fi/tolueno
'*!""
Ib
ESQUEMA I (CONTINUACIÓN)
n-BuLi/hexano THF/0°C a -40°C R es alquilo de £ Ci -C« , o -NR2 L5 puede formar pirrolidinilo o piperidinilo
Compuesto A l?
TI ei clopropí lae i lono, <|uo es un reacMve en La f o i m i i -Í n de h , -, µ i ? pa i *. t me d i a n t e le si g u i e n e s q uema s al e? nat i vos
ESQUEMA HA
(42%)
co o se describe también en CE. Hudson y otros, J. Min. Chern. Soc., 94, 1158 (1972) y l. choberth y ot os Synt hes s , 703 (1972).,
ESQUEMA 11B
N UCl saturado H^ ]
El esquema TIB se ilustra en el Ejemplo 3 y es ?r~e fe rido. El compuesto tt es til en la preparación y ejecución de pruebas de tamizado par-a compuestos antivi rales. Por jemplo, eL compuesto fl es ut il p r ti Lai mu t n tes de enzimas, que son herrami ntas de tamizado excelentes para compuestos antivirales mas poderosos, ttdeinas, ei compuesto fl es util en el es blecimien o o determinación del sit io de unión 5 eje otros antiviralos para t ranscp pt asa inversa ele VIH, por ejemplo, por inhib don competitiva. Por lo tanto, el compuesto fi es un producto comercial que va a ser vendido para estos p op sitos. FJJ1 compuesto tt es util en la inhibición de
LC) t ranscp ptasa irtvei sa de VIH, la prevención o t r -t amiento de in-foccion por- virus de inmunodef i ei encía humana (VIH) y el tratamiento de condiciones patológicas consecuentes tales corno MDtt., F l tratamiento de SIDtt o la prevención o tratamiento de infección por VIH se define como incluyendo, pero sin limi arse
a, tratamiento de una a plia gama de estados de mfeceion por
VIH:: SIDA, CR (complejo relacionado con lütt), tanto sintom ticos corno asintoma icos, y exposici n real o potencial a VIH,, Por ejemplo, eL compuesto fl es util en el tr amiento de infecci n por VIH después de exposición previa a VIH
sospechosa, por ejeinpLo, mediante transfusión sanguínea, intercambio de fluidos del cuerpo, picaduras, piquete accidental con aguja o exposición a sangre del paciente durante cirugía. La ventaja particular- del compuesto fi es su
inhibición potente contra transcpptasa inversa de VIH que se ha vuelto resistente a otros ant ivi rales, tales como L-h97,661, lf)
que a 3 -( I 4 , 7 -di '".loro 1 , 1 - benzoxa/o 1 - '> - t 1 ) et i I Jain i no i - l> et l b-inetjj pipdjn JH) ona- o I b<-)fa,229 que es J-l." f L , J! benzoxazol - 2 i l )et i 11-5 -et 11 -ffj-mot i 1 ?? i i di rt- 2 ( LH) ona; o flZT., Pai estos prop sitos, el compuesto tt se pueden 5 adminis rar por vía eral, parentera! (incluyendo inyecciones subcut neas, int ravenosas, int ramuseulares, inyecci n irtt raest ernal o técnicas ele infusión), por inhalación en aspersión, o rec almente, en formulaciones de dosis unitaria cjue contienen port dor-es, adyuvantes y vehículos LO farmacéuticamente aceptables no t xicos convencionales. Por* lo tanto, de conformidad con la presente invención se provee un método de tratamiento y una composición -farmacéutica para tratar i fección por* VIH y OÍDA. El tratamiento implica la admini tración a un paciente que L5 necesita dicho tratamiento de una composici n farmac utica que comprende un vehículo farmacéutico y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de La pr-esente invención,. Estas compos ciones farmac uticas pueden ser en forma
de suspensiones o tabletas oralmente adini nistrables; aspersiones nasales; preparaciones inyectables estériles, por ejemplo, suspens ones acuosas u oleosas inyectables estériles o supositorios. Cuando se admini tran por vía oral corno una nf suspensión, esas composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas de la formulación farmacéutica y pueden contener celulosa mi ci ocp st a L ina para nnp.trt i i volumen, acido algin eo o alginato de sodio como un =?gonto (Je suspensi n, rnet i 1 cel ulosa como un i ne reinen t ador de vi cosi ad, " <tgent.es edul eerant es/sabepzant es conocidos en la t cnica., Co o tabletas de liberaci n inmediata, estas composiciones pueden container celulosa rnicrocp stal i n , fosfate de dicalcio, almidón, estoarato de magnesio y lactosa y/u otros excipientes, aglu inantes, extensores, desintegrantes, diluyentes y lubricantes conocidos en la técnica.. Cuando se administra mediante aerosol nasal o inhalación, estas composiciones se preparan de acuerdo a las técnicas bien conocidas en la técnica de formulación farmacéutica y pueden prepararse corno soluciones en solución salina, empl ando alcohol bencílico y otros conservadores adecuados, promotores de absorción pan*. aumentar biodisponibilidad, tluorocarbonos, y/u otros agentes de soLubi 1 izacion e> dispersión conocidos en la técnica. Las soluciones o suspensiones inyectables pueden formularse de acuerdo a la técnica conocida, utilizando diluyentes o di soLvent es no tóxicos parent oralmente aceptables, tales como manitol, 1 , 3-butanod?ol , agua, soluci n de Ringer o solución sotortiea de cloruro de sodio, o agentes adecuados de dispersión o humectación y de suspensión, tales como aceites fijos blandos estériles, incluyendo mono- o di gil cepdos sintéticos, y ácidos grasos, incluyendo acido oleico. Cuando so administran rectalmente en la forma de supositorios, estas compo iciones pueden preparai e mezclando el fármaco con un excipiente adecuado no irritante, tal como manteca de cacao, esteres de gl icen dos sintéticos o pol jetilengl i coles, que son solidos a temperaturas ordinarias, f>ero que se licúan o disueLven ert l a. cavidad i ect al par-a Liberar el fármaco. El compuesto fl puede admini trarse oralmente a humanos en una escala de dosificación de L a 100 mg/kg de peso de cuerpo en dosis divididas,, Una escala referida de dosificación es 0.1 a 10 ing/kg je peso eje cuerpo oralmente en dosis divididas. Otra escala de dosi icación preferida es 0.1 a 20 rng/kg de peso de cuer'po oralmente en dosis dividi as. Para terapia de combinación con análogos de nucleosido, una escala preferida de dosi icación es 0.1 a 20 mg/kg de peso eje cuerpo para los compuestos de est*, invención, administrados oralmente en dosis divididas, y 50 rng a 5g/kg de peso de cuerpo par-a arta 1 ogos de nuc 1 eos i <lo adini n i st rados ora1 mente en dosis divididas,. Sin embargo, se entiende que el nivel de ejosis especifico y la frecuencia de dosi icación para cualquier paciente en particular puede variar y depende de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto especifico empleado, la estabilidad rnet abol ica y la duración de acción de ese compuesto; la edad, fíese corporal, salud general , sexo, dieta, rnodo y tiempo de administración, velocidad de excreción, combinaci n farmacológica, la severidad de la condición particular, y la terapia a que es sometido el huésped.
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EJEMPLO 1
Preparación de 4-clorofenilpivalamida
LO Mate r? le«. Cant dae inhol s PM 4 -Cl?roaní Ix G\A 76 g 5<3b 127.57
Clor-ur-o de ivaloilo ( =0.079) 74 mi fa 00 120.58
Tolueno 600 mi 15 N 2C?3 saturado 95 inJ Agua desion izada 225 mi
fl una soluci n de 4 -cloroaní lina ( 76 g) en tolueno (600 rnl) se le agrego Na2C?3 saturado (95 mi ) , l"l lote se enfrio a 1U°C y se le agrego gota a got cloruro de pivalo lo (74 rnl) (jurante 45 minutos. El Lote se agito a 5-lO°C durante (50 minutos mientras el avance de l reacc ón se moni tor -eaba por medio de HPLC. La adición de cloruro de pivaloilo a ia anilina fue tc¡ exotérmica. Condiciones de HPLC: Columna C-?, CH3CN, agua, acido fosfórico; gradiente de elución de 40:60:0.1 a 80:20:0.1 durante 20 minutos, f lu jo i .O inl/in . detecci n en UV a 245 nm, in te al de part i a tR-7.2 min, pavilamida LR - 12.6 inin, 1:1 producto se aislo por medie de f iltraci n y se Lavo con agua des ionizada (2 x 75 mi) y se seco Al aire bajo succi n durante 10 minutos,. El producto se seco en un hor-no a vacio a 40°C con una purga d N2 durante 16 hor-as para producirme.5 g de producto co o agujas f inas de color bLanco (H0%).
EJEMPLO 2
0 Matepales Cant 1 dad rnMol s PM 4-Clorofem Lpivalami a 10 g 47.2 211.69 rt-BuLi/hexarto (2.5M) 38 rnl 95 Tp fluoroacetato de etilo 5 (d-1.194) 6.7 rnl 56.6 142.08
THF 75 mi Etanol 90 rnl HCl 6N 50 rnl 240 Hexano 90 mi NaOll 2N 15 in 1 flg?a e le sien izada J150 mi
En un matraz de 3 cuellos de 500 mi se di olvió La pivalarn da ( 10 g) en 1 HF seco (75 mi) y la mezcla se enfrio a
0°C. fl esta soluci n se le agrego gota a gota n - Bul i /hexano
(2.511, 30 rnl) , dejando aumentar ia temperatura interna a
Fi lote se dejo reposar a 0"C durant 2 horas. La adición del primer- equivalente de n Huí i a la ?? va Lamida fue altamente exotérmica. El exo terina se controlo por medio de la velocidad de adición. fl la suspensión resultante de color- amarillo claro se
Le agrego t p f 1 uoroacet at o de et ilo puro (6.7 ml) , mientras se dejaba aumentar LA temperatura interna a +10"C. El avance de La reacción so onitore? por medio de HPLC. Condiciones de HPLC: Columna C-H, OH3 N , agua, aci o fosfórico; gr-ad lente de elución de 40:60:0.1 a 80:20:0.1 durante 20 minutos, flujo =1.0 inL/rnin; detecci n en UV a 245 nrn , p 1 va Lamí da de pa rt 1 da tR - 12. fi rni n , eet o- paví 1 ami da = 11.6 rnirt. Hubo típicamente 85fl% de producto y L0-15fl% de pivalarnieJa sin reacc onar-. La reacción se extinguió agregando HCl 6N (10 rnl ) y agua desio izada (20 rnl). La prueba de HPLC en este punto mostró 13.1 g (90%) de producto.
J-
La solución se concen o has'a apro imadamente 50 mi al vacio, y se inundo ?,ort otarte 1 fL?O mi ) pai a i o ovor hexano y I H . fll Lote se le agrego H l 6N (40 ¡ni ) v La mezcla se calent a reflujo (80°C) duran e 1 hora., b La pr-ueba de HPLC mostró 05-9(30% ele la ceto anilina,
10fl% eje pivalain da sin reaccionar*. De esta manera, el material adiado sufre hidról isis mientras que la pi val anu a sin reaccionar permanece sin cambio. El rendimiento ej la pr-ueba en este punto TGA ele i.70 g ( 74%) .. Lü El lote se concentro a vacio hasta apro imadamente 50 mi ; en ese momento se formo un ppcipi ado (presumiblemente la sal HCl del producto) . La dest ilación se descontinuo y el lote se enf rio a 0°C. Después de un reposo de L hora, el lote se filtro y se lavo con hexano (3 x 30 mi ) . 15 Los lavados eje hexano removieron la piva lamida sin reaccionar del producto. Los solidos se analizaron por- HPl C para asegurar* que se habían removido completamente en este punto. El f iltrado y los Lavados contienen típicamente L.2-L.5 g de producto (8-12%) . La mayor- parte de la perdida de producto 0 fue en el filtrado acuoso. La sal se seco en un horno de vacio a 40°C durante 16 hor-as para producir 10.4 g de un solido que era 71.4% puro en peso (rendimiento del 70%) . La sal se suspendió en agua desionizada (260 mi) y se neutralizo hasta un pH de 5 aproximadamente 6-7 con NaOH 2N (15 mi) . Fue cri ico no llevar- el pH por arriba de 9.0 debido 2 b
a la descompo ici n del producto. F.1 so L ido resultante de color amarillo bril Lante se aislo por filtración y se lavo con agua des ionizada (2 x ¿brnl). Fl producto se seco ert un horno de vacio a 40°C durante 16 hor-as par-a producir 6 g ele ceto -ani 1 ina que era 96.6% pura ert peso (54% e rendimiento). El producto se purifico adicionalmente mediante recpst al zaeion de hexano.
EJEMPLO 3 Preparación de ?na N-4-metoxibencil-cetoanilina 5
Mat eri les Cant i dad mMol PM
Cetoanilina 5,.5 g 69.5 223.58
Cloruro de p-rnetoxibencí Lo L LOO..9 gg 69.0 Tamices moleculares de 4ft 90 g Tolueno 70 rn 1 Acetona 500 mi Hexano 120 rnl l-"n urt mat az d" 250 i se- cargo LA cotoaitilma ( L5..5 g) , tamices molecul res ac+ivaelos de 4fi '50 g) y tolueno (75 i ) . La mezcla se agito a 23°C ba o N2 dur<tnte 24 horas. I: 1 análisis medittnte HPLC mostr aproximadamente una mezcla 1:1 de pr-oducto y material (je partida. Condiciones de HPLC: Columna C-0, OH3 N , agua, acido fosf rico; eluci n 1 socr tica a 65:35:0.1 por 20 minutos, flujo -1.0 inl/rnirt; detección en UV t 260 nrn, tolueno tR-5,.7 rnin, cetoaní l na de partida tR 6.5 mirt; producto t - 15 » Ü rmn. Hubo típicamente 25fl% do tolueno. La reacción se cargo con tamices moleculares nuevos (40 g) y se agito durante 3 días rnas a 2 °C. Se considero La reacción completa cuando quedo menos de 2fl% del material de par-t ida. Alternativamente, puede usarse alumina b sica o gel
(je sílice en lugar de tamices para remover HCl (Jel si tema. La mezcla se filt o a travos do eeli y se Lavo con acetona (7 x 75 rnl) hasta que la mayor- par-te del eoLor amarillo se lavo de la cel ta. El fil rado se concentro para producir 27 g de un aceite de i.olor amarillo naranja que se solidifico al reposar-,. £1 solido se purifico disolviéndolo ert hexano caliente (100 rnl). El lote se enfrio a ta, después a 0°C en un baño de h?elo-H2?. Después de un reposo (je L.5h, el lote se -filtro y se lavo con hexano frío (2 x 10 rnL). El Lote se seco al aire con succión durante 10 minutos, después se seco en urt horno de vacio a 40°C durante 2 hor-as. Esto produjo 20.5 g (86%) de urt 20
polvo amarillo brillante,
EJEMPLO 4 Preparación de ciclopropilacetileno
saturado NH4CI >-» •H
C5H6 PM - 66 M t rial es Can t . mMoles PM 5 -C Lo ro-l - pent ? no 10 g 98 102.57 n - 1) uL 1 / c 1. c 1 o he x a no ( 2 „ OM '. 122 inL 244 Ciclohexano 80 mi NH4 CI sat u r- Jo 50 mi
A una soluci n de 5- eloro-1- pentmo en ciclohexano (80 mi) a 0°C bajo N2 , se Le agrego n-but litio ert ciclohexano (2..0M, 122 mi). La mezcla se calentó a 75°C durante 5 horas. La adición de n-but?l? o al alqumo fue exot er-rnica, la temperatura se mantuvo por abajo eje +5°C durante estas adiciones utilizando un baño de h?elo-H2?. El avance del paso de eielizacio se moni toreo por medio de HPLC. La reacción se considero completa cuando el rendimiento de la prueba fue >90%. Condiciones de HPLC: Columna de fenilo, CH3CN, agua, a'-?<lo los orieo," eluci n isocratica a 50:50:0,. L por' 20 minutos, i Lujo -1.0 mL/inirt; detección ert UV a 1Ü5 nm, material do partida tR-7,5m?n, ei elopropí lacet , leño tR-.fi. n. tJl producto tuvo un factor de respuesta que fue 20 veces mayor que el del material de partida. Urta vez que el paso de eiclizacion se completo, la reacci n se enfrio a 0°C y se extingui con NH4CI saturado. La prueba de l a fase orgánica por medio de HPLC mostr 5.5 g de ci clopropí 1 cet 1 leño (85% de rendimiento). El producto se purifico mediante destilación fraccionada a travos de una columna de L5 c x L.2 crn empacada con cuentas de vidrio de 4 rnm. e recogió La fracción con un punto de ebullición de entre 45-75°C. Esto produjo 4.2 g (65%) de ciclopropí lacet 1 leño corno un cei te 1 neo loro,. EJEMPLO 5 Preparación del ñminoalcohol
C2?H?9F3CIN02 PM = 409
Materi l es Cant. MMoles PM
Cetona 10 g 29..1 343
LR, 2fJ~N-P? rrolidmil nor fedrina L3.L g 64 205 Ciclopropilacet.il eno ( d-0.0 ) 5.3 mi 64 66 n- BuLi (2.6_M en cíe lohexano) 50 mi 125 Acido cítrico LM 90 mi Acetato de etilo 75 rnL
Se disolvió la i rrolidini 1 efedrina (13. L q) en THF (55 inL ) y la mezcla se enfrio a -15°C. A la mezcla a -15°C bajo N2 , se le agr-ego gota a gota ci clopropil acet i le o puro (5.3 rnl) y n-buti litio (50 ml). La mezcla se dejo reposar de -5 a 0°C dur-ante 30 minutos, después se enfrio a -550C. La adición de n-but Litio ocasiono un exoterrna que se mantuvo entre -5 y 0°C por medio de la velocidad e adición. La cetona (10 g) se disolvió en THF (25 rnl) bajo N2 y se le agrego a la mezcla amónica durante 15 minutos dejando aumentar la temperatura interna a -4U"C durante La adición. La solución resultante de color naranja claro se de o reposar a -4?l°C durante 60 minutos y se ext inguió agregando acido cítrico LM (45 mi ) y acetato de e ilo ( 75 inL). l.a reacción se calentó a temperatura ambiente y las capas se separaron. Las capas org nicas se lavaron con acido cítrico 1M (45 mi). La mezcla de reacción se analizo mediante HPLC para determinar porcionto eje conversión y e.e. del producto. Condiciones de HPLC: CoL?rnrta C-8, OH3 CN:agua: acido f o s f o rico ; e 1 u c 1 o n 1 so o ra 11 ca 65: 5:0.1 por- 20 m 1 n u tos, flujo
= 1.0 l/rnirt; detección en UV a 252 nrn, material de partida tR -12.8 rnirt, producto tR=l?.3 rnirt. Condiciones de HPLC quinal; columna de fase estacionaria de anulosa, hexano: 1 sopropanol 85:15, elución isocratica, flujo-1.0 ml/mirt, detección en UV a 252 nm, material de partida tR=4.9 rnm, enant 1 omero principal t.R = 5.5 inin, enant 1 omero menor tR-25.0 rn n. El exceso enantiornepco fue de 96.5% y la conversión de la reacción fue de 93%, (6fl% eje material de partida). El rendimiento de ia prueba fue de 85%. El producto se purifico mezclando en heptano: tolueno 10:1 (65 mi) a 23°C dur'ante 18 hor-as. El producto se aislo mediante filtración y se seco en el horno a 35°C para producir 9.5 g (80%) de producto corno un polvo de color- amarillo claro.
52
EJEMPLO 6 Preparación de la Benzoxazinona
Materi les Cartt. MMoles PM flininoal cohol 3.2 g 7.8 409
Fosgeno en tolueno (L.93M) 4.6 mL 8. H 9 Trietilarnirta (d- 0.726) 5.4 rnl 39 101
THF (KF < 100 µg/rnl) 15 mi Agua desionizada L5 mi I tüAc 45 L He xa no 30 rnl Acido ci t rico ÍM 40 rnl Salmuera saturada 25 mi
El arninoal cohol se disolvió e THF (15 rnl) y se enfrio a -10°C bajo N2. A la mezcla se lo agrego t petiiarm na (5.4 rnl) y fosgeno en tolueno (4.6 rnL). La adición de fosgeno ocasionó un exotepna que se mantuvo por abajo de 20"C por medio de la velocidad de adición. El avance de la reacción se rnortitoreo por medio 'lo HPLC y se ( Oinplets t ípicamente en 15 minutos,. Condiciones de HPLG: Columna C 0, OH3 (JN agua: AC ido fosf rico; gradiente de elución de 50:50:0.1 90:10:0.1 durante 20 minutos, lujo =1.5 inl/rnin; detección en UV a 252 nin, material de partida tR- 14.6 min, producto -1 .0 inin. La reacción se enfrio a 0°C y se extingui con hielo y agua f ría (15 mi ) y acetato de ot ilo (20 ml ) . Se usó salmuera saturada para romper- cualquier emulsión. Se re?nov?> La capa orgánica y la capa acuosa se extrajo con acetato ele etilo (15 ml) . l os ext ractos organices combinados se lavaron con acido cí rico LM (40 mi) y salmuera saturada (25 mi) . El extracto orgánico se seco (Na2S0_; ) y se concentro al vacio para producir 3.8 g de un aceite eje color pardo. El producto se cristalizo de hexano: acetato de etilo 5: 1 (25 mi ) , se em po a 0°C, se dejo reposar durante i hora y se filtro. La torta se lavo con una rnezcLa enf riada de hexa?to:acetato de etilo 5:1 (2 x 5 i ) . La torta se seco ai ai r*e con succión para producir 2.9 g (85%) de un solido de color naranja claro.
EJEMPLO 7 Preparación del Compuesto fl
Compuesto A
Ma terial s Cant MMolos PM
Compuesto fl PME 1_ 0.8 g L.83 435
N i t rato céri co de amoni o 4.4 g 0.0 548.23
CH3 CN 15 mi Acet to de e 1 Lo 30 mi Agua desion izada 30 inL Salmuera saturada 10 rnL
El compuesto A p~rnetox?benc?l-?roteg?do se disolvió ert CH3CN (15 mi). A esta solución se le agrego una solución de nitrato cérico de amonio (4.4 g) en agua (5 rnl). La reacción se completo típicamente en 2 horas a 23°C, según se determino por medio de HPLC. Condiciones de HPLC: Columna C-8, CH3 CN: agua: cido fosf rico; gradiente de eluci n de 50:50:0.1 a 90:1 :0,1 durante 20 minutos, flujo --- 1 ,. b mi/inin. detecci n en UV a 252 nin, material ele partida tR- lb.Q inm, producto R-9,,0 min. La reacción se diluyo con agua desionizada (5 mi) y se concen ro hasta aproximadamente la mitad del volumen. El producto se extrajo de la capa acuosa resultante con acetato de etilo (2 x 15 mi ) , El extracto organice combinado se lavo con agua des ion izada (2 x 10 ml) y salmuera (10 mi). La capa orgánica se concen ro al vacio par-a producir una goma eje color amarillo. El producto so aislo por medio croma o rafía ert gel de si 1 ice.
Prueba de Transcriptasa Inversa
La pr-ueba mide la incorporación, en ADNc precipitable en acido, de desoxiguanosma mono ros fato tptiada por- medio de t ranscn pt asa inversa reco binante de VIH (TIR VIH) (u otra TI) , a los valores de Km ele dGTP y pol i -r(C) -oligo d(G)12-18. Los inhibidores de la presente invención inhiben esta incorporación.. Las pruebas se llevaron a cabo en 55 M de Tris (pH 8.2) -30 rnM de KC1-30 rnM <Je MgCl2~ 1 rnM de ditiot reit ol -20 µg de ?-C:dG12-18 (Pharmacia) por rnl-8 rnM de [3 H) dGTP (New Englartd Nuclear)-0.01% de Tritón X -100-50 rnM de etilengl col-b?s(ß-arnino-eter eti lico) -acido N,N,N' ,N' -tet raacetico (EGTA)-l g de seroalburm na bovina por rnl. Después de 60 minutos de incubación 3(5
a J7"0, se recogió materiaL preci pi t able cort a<:?do sobre filtros de tibi de vidrio u ilizando un eosechador celular serniautornat ico. Los extractos de? colulas bacterianas que contenían TT se diluyeron hasta quedar dentro (Je la escala lineal de la prueba, y la actividad se determino en presencia y ausencia e inhibidor. El het erodimero de TI de VIH-1 purificado en E. coli sirvió también corno control ,. Los resultados se determinaron corno concent ación del inhibidor par-a dar- 50% de inhibición (CTso p), en nanomoles/ 111 ro „ Fl compuesto fl d o una CL50 P <Je 2 nM. Par-a la ?r?.i€>ba de doble mutante (drn), se empleo TT
017 ert la prueba. La TI A17 es resistente a diferentes ammopip donas, corno se describe en Nunberg, 3.H. y otros, 3.
V rol, 65, 4887 (1991). Los resultados se rnieiierort como CI50 drn en nanornoles/1 ítro. El compuesto fl dio urta CI50 drn ele 05 M. Prueba de Extensión en Células
Se mi io la inhibición de la extensión de VTH en cultivo celular* de acuerdo con Nunberg, 3?\. y otros, 3. Vi rol, 65_, 4887 (1991). En est prueba, se infectaron linfocitos T MT- 4 con VTH-1 (tipo silvestre, a menos que se indique de otra manera) utilizando un inoculo predeterminado, y Los cultivos se incubaron durante 24 horas, fl este tiempo, < L% de las células fueron positivas según inrnunot luorescencia indirecta. Después, las células se lavaron extensivamente y se distribuyeron en discos de cultivo de 96 pozos. Se agregaron a los pozos diluciones duplicadas en seno 'Je inhibidor, y los cultivos se continuaron durante* 9 días adiciónale"-',. A los 'lias después 'le la ii'ffoceiort, se infect ron 100% de las c lulas t-n Los cultivo1', eje con ol. La acumulación ele VIH-1 p24 se correlaciono directamente con La extensi n del virus. La concen ración inhibidora del cultivo celular' se definió corno La concentraci n de inhibidor' en nomo los/ litro que redujo la extensión de infecci n en por lo menos 95%, o CIJC95. Aunque La especificaci n anterior enseña los pp nci ios de la presen invención con ejemplos provistos con la finaLidad de ilustración, se entiende que la practica de la invención abarca todas las variaciones, adaptaciones o modificaciones usuales como vienen den ro del alcance de las s1 gu1ent es re1v1 rtd 1 eae 1 ones y su equ i va1ent es „
Claims (1)
- J!8 NOVEDAD DE Lñ INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un procedimien o fiara la síntesis asimétrica del compuesto guiral de la estructura en donde P es urt grupo de protección amirto; que comprende los pasos de: (a) proveer- ?na mezcla (Je exceso de norefodpna (IR, 2S)-N sustituida, de la es ructura en donde R es alquilo de C1-4 , o -NR2 forrna pirrolidimlo o S9 ?? per i dini Lo; con un exceso de c i e 1 opr-opí Laeet i lene y un exceso de agente litiador seleccionado de n-but?l?t?o o see- butilitio o ter but i litio, una escala de temperatura de entre aproximadamente 78°C y apro imadamente 10°C en solvente aprotico; (b) mezclar- IA mezcla del paso (a) a aproximadamente un equivalente del reactivo de La estructura en donde P es un grupo (Je protección arnino; y manteniendo la mezcla e reacción resultante a una temperatura entre aproximadamente -78°C y aproximadamente -20°C; (c) extinguir mediante adición de una fuente de protones; (d) dar el compuesto deseado. 2.- Un procedimiento de la síntesis asim trica del compuesto quiral N-( 4-rneto ? benzil ) -6-clo o-2- ( R) -ci clopropí 1-etm?l-h?drox? - tpfluorornet ?i ] -rnet ll -anilina, de la est ructura que comprende los pasos de: (a) proveer una mezcla de exceso je norefeelpna (IR, 2S) -M sustituida, de la estructura en donde R es alquilo de C1-4 , o -NR2 forma pirrolidinilo o pipendinilo; con un exceso de e:? clopropilaeet 1 leño y un exceso de agente litiador seleccionado de n-but ii io o sec-butilitio o ter~but?i?t?o, a una escala de temperatura de entre aproximadamente -78°C y aproximadamente 10°C en solvente aprotico; (b) mezclar la mezcla del paso (a) a ap oximada erite un equival nte del toactivo N-( 4 - ot oxi benzi 1 ) -ñ- c: Loro- 2- ( 2 t p fluoi o- 1 -(j?o-et?l ) n? 1 ma de la e-,st ruct ui a y manteniendo La mezcla de reacci n resultante a una temperatura ent e aproximadamente ~78°C y ap oxima amente -20°C; (e) extinguir- mediante adición de una fuente de protones; (d) dar el compues o deseado. 3„ - Un procedim ento para la síntesis asimétrica del compuesto quiral de la es ructura /, 2 en donde P es un grupo de protecci n ainmo; que comprende los pase-s de: (a) proveer una mezcla de exceso de (IR, "'S)~N P i rrol i di ni 1 -no re fodpna de la est uc ura (1 ert donde R es alquiLo de C1-4 , o -NR2 for-rna pirro! 1 dmilo o pipen dinilo; cort un exceso de ciclopropilacet 1 leño y urt exceso 5 de agente litiador seleccionado de n-buti litio o sec- butil tio o t r- butil ítio, a una escala de temperatura de entre? aproximadamente -15°C soLvertte apr'otico; (b) mezclar la mezcla del paso (a) a aproximadamente un equivalente del reactivo de la estructura 0 cSrvV 5 P r en donde P es un gr-upo de protecci n arn ino; y manteniendo la ?neze:l de reacci n resultante a una temperatura entre aproximadamente -40°C; (c) extinguir mediante adición de una fuente de protones; di) dar* el compues o deseado.. 4.- Un procedimiento para La síntesis asim trica del compuest o qui ral N- ( 4 -rnetoxibenz i L ) -d- e: Loro-2 - 1" ( R ) -e: icl opropí 1-etin L -hidr-ox i -t p fl uor-oinet i p -metí L-anil ina de la estructura que comprende Los pasos de: (a) proveer una mezcla de exceso de nore fednna (IR, 2S) -N-pirrol i dinii-noretedp na de ia est ructur-a con urt exceso de c i clopropí laeeti 1 eno y un excese de but i litio a una temperatura ele api ox nnadainent e -15°C en un solvente polar; (b) mezclar co la ?neze:la del paso (a) aproximadamente un equivalente del reactivo M- ( -metoxibenz 1 ) -fi- oloro- - ( 2- t p f luoro-1 -oxo -eti 1 )an?l?na eje la estructura L5 y inant e iendo la ineze1 a de i'eaecion resu1 arit a apro imadamente -40°C; (c) extinguir añaejieteJo una fuente de protones; (d) dar- el compuesto deseado, en un rendimiento de 0 . 85%, exceso enant i ornen co eje _>_ 95%. 5.- Un procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, caracterizado ademas porque se produce un paso de calentamiento entre eL paso (a) y el paso (b), es decir, la mezcla del paso (a) es calentada a una 25 temperatura entre alr-ededor de -10°C a aproximadamente 10°C, por lo menos durante 5 minutos, después es enfriada a una t-emp r tura entre a i re de? dor de -78°0 y aproxiinaeJament e -20°C, ant es del paso ( l>) „ fi. - Un procexli niento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, caracteri ado ademas porque se produce un paso (le? ' alentain lento ent f-e el paso (a) y el paso (b), es decir, l? mezcla del paso (a) es calentada a urta tempe i -a tu r-a en re aLrededor de -L0°C A aproximadamente 0°C, dur-ante? un tiempo ele alr-ededor' de LO minutos a aproximadamente 60 minutos, después es enfriada a una temperatura de por Lo menos -40°C, antes del paso (b). 7„- Un compuesto de la estructura en donde P es un gr-upo de protección arn ino. 8.- EL compuesto N- ( 4-?netox i bencil ) ~6-cloro-2-L~ ( R) -ciclopropiletini 1 hi droxitri luorrneti lürnetilanilina, de la est ructura 'i b
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