MXPA97009064A - Sintesis asimetrica de (-)6-cloro-4-ciclopropiletinil-4-trifluorometil-1,4-dihidro-2h-3, 1-benzoxazin-2-ona - Google Patents
Sintesis asimetrica de (-)6-cloro-4-ciclopropiletinil-4-trifluorometil-1,4-dihidro-2h-3, 1-benzoxazin-2-onaInfo
- Publication number
- MXPA97009064A MXPA97009064A MXPA/A/1997/009064A MX9709064A MXPA97009064A MX PA97009064 A MXPA97009064 A MX PA97009064A MX 9709064 A MX9709064 A MX 9709064A MX PA97009064 A MXPA97009064 A MX PA97009064A
- Authority
- MX
- Mexico
- Prior art keywords
- excess
- mixture
- temperature
- compound
- approximately
- Prior art date
Links
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title claims abstract description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 title claims abstract description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 52
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 48
- 238000007792 addition Methods 0.000 claims abstract description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims abstract description 11
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N n-butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- -1 sec-butyl thio Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 5
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 3
- WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N Benzil Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000160 (ribonucleotides)n+m Polymers 0.000 claims 1
- ZNSMNVMLTJELDZ-UHFFFAOYSA-N Bis(chloroethyl) ether Chemical compound ClCCOCCCl ZNSMNVMLTJELDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 240000007598 Duranta erecta Species 0.000 claims 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims 1
- 125000001820 oxy group Chemical group [*:1]O[*:2] 0.000 claims 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- NPTDXPDGUHAFKC-UHFFFAOYSA-N ethynylcyclopropane Chemical group C#CC1CC1 NPTDXPDGUHAFKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 abstract description 3
- 238000010791 quenching Methods 0.000 abstract description 3
- 230000000171 quenching Effects 0.000 abstract description 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 abstract description 2
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N L-Norpseudoephedrine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 abstract 1
- 229960000395 Phenylpropanolamine Drugs 0.000 abstract 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N lithium;butane Chemical compound [Li+].CC[CH-]C WGOPGODQLGJZGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 29
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 17
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical group C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 14
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 13
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 9
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 7
- 208000005721 HIV Infections Diseases 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 6
- 201000001820 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000000840 anti-viral Effects 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 206010000565 Acquired immunodeficiency syndrome Diseases 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 3
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229920000591 gum Polymers 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 3
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 2
- XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P Ceric ammonium nitrate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[Ce+4].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O XMPZTFVPEKAKFH-UHFFFAOYSA-P 0.000 description 2
- HAAZLUGHYHWQIW-KVQBGUIXSA-N Deoxyguanosine triphosphate Chemical compound C1=NC=2C(=O)NC(N)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O1 HAAZLUGHYHWQIW-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N Ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L MgCl2 Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N Oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 108060008443 TPPP Proteins 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 235000012970 cakes Nutrition 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 2
- QSMUFXXTSUEZJA-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibenzyl-2-oxoimidazolidine-4,5-dicarboxylic acid Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC=CC=2)C(C(=O)O)C(C(O)=O)N1CC1=CC=CC=C1 QSMUFXXTSUEZJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZMOICJDRADLCT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane-2,3-dione Chemical compound BrCC(=O)C(=O)CBr RZMOICJDRADLCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)(C)C(Cl)=O JVSFQJZRHXAUGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNTJKQDWYXUTLZ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chlorophenoxy)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)OC1=CC=CC(Cl)=C1 YNTJKQDWYXUTLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBDJIPWZYOSDEF-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)-2,2-dimethylpropanamide Chemical compound NC(=O)C(C)(C)CC1=CC=C(Cl)C=C1 KBDJIPWZYOSDEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCZDCKMQSBGXAH-AWEZNQCLSA-N 3-[[3-[(2S)-2-amino-2-carboxyethyl]-5-methyl-2,6-dioxopyrimidin-1-yl]methyl]-5-phenylthiophene-2-carboxylic acid Chemical compound O=C1C(C)=CN(C[C@H](N)C(O)=O)C(=O)N1CC1=C(C(O)=O)SC(C=2C=CC=CC=2)=C1 LCZDCKMQSBGXAH-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 4-Chloroaniline Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1 QSNSCYSYFYORTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQQTZCPKNZVLFF-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2-benzoxazin-3-one Chemical compound C1=CC=C2ONC(=O)CC2=C1 HQQTZCPKNZVLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N AI2O3 Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N Benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2OC=NC2=C1 BCMCBBGGLRIHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036912 Bioavailability Effects 0.000 description 1
- 210000001124 Body Fluids Anatomy 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 210000000481 Breast Anatomy 0.000 description 1
- 101710041554 CTSO Proteins 0.000 description 1
- 241000070930 Calligonum polygonoides Species 0.000 description 1
- 210000003169 Central Nervous System Anatomy 0.000 description 1
- 241001432959 Chernes Species 0.000 description 1
- 229920002676 Complementary DNA Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K Dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 108010092799 EC 2.7.7.49 Proteins 0.000 description 1
- 229940022766 EGTA Drugs 0.000 description 1
- 102000033147 ERVK-25 Human genes 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 230000036826 Excretion Effects 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 210000000987 Immune System Anatomy 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 229940097496 Nasal Spray Drugs 0.000 description 1
- NLRKCXQQSUWLCH-UHFFFAOYSA-N Nitrosobenzene Chemical compound O=NC1=CC=CC=C1 NLRKCXQQSUWLCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 229940042443 Other antivirals in ATC Drugs 0.000 description 1
- XIPFMBOWZXULIA-UHFFFAOYSA-N Pivalamide Chemical compound CC(C)(C)C(N)=O XIPFMBOWZXULIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Chemical class 0.000 description 1
- 241000287531 Psittacidae Species 0.000 description 1
- 241000150436 Rose rosette emaravirus Species 0.000 description 1
- 241000610375 Sparisoma viride Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 210000001744 T-Lymphocytes Anatomy 0.000 description 1
- 102000004357 Transferases Human genes 0.000 description 1
- 108090000992 Transferases Proteins 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Tris Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 235000018963 Tropaeolum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 240000000054 Tropaeolum tuberosum Species 0.000 description 1
- 241001673447 Ulosa Species 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial Effects 0.000 description 1
- 230000000798 anti-retroviral Effects 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial Effects 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000035514 bioavailability Effects 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000002596 correlated Effects 0.000 description 1
- 230000001054 cortical Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 235000012489 doughnuts Nutrition 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-M fluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)CF QEWYKACRFQMRMB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- UKJFVOWPUXSBOM-UHFFFAOYSA-N hexane;oxolane Chemical compound C1CCOC1.CCCCCC UKJFVOWPUXSBOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000002054 inoculum Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000010829 isocratic elution Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 230000004301 light adaptation Effects 0.000 description 1
- UXSVILZYUDTPNI-UHFFFAOYSA-N lithium;butane;oxolane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-].C1CCOC1 UXSVILZYUDTPNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N n-heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001575 pathological Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Chemical class 0.000 description 1
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000000750 progressive Effects 0.000 description 1
- 201000001204 progressive myoclonus epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 229960005486 vaccines Drugs 0.000 description 1
- 230000003612 virological Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Abstract
La presente invención se refiere a un procedimiento para la síntesis asimétrica del compuesto quiral de la estructura:en donde P es un grupo de protección amino;que comprende los pasos de:a) proveer una mezcla de exceso de norefedrina (1R, 2S)-N sustituida, de la estructura:en donde R es alquilo de C1-4, o -NR2 forma pirrolidinilo o piperidinilo;con un exceso de ciclopropilacetileno y un exceso de agente litiador seleccionado de n-butilitio o sec-butilitio o ter-butilitio, a una escala de temperatura de entre aproximadamente -78§C y aproximadamente 10§C en solvente aprótico;(b) mezclar la mezcla del paso (a) a aproximadamente un equivalente del reactivo de la estructura:en donde P es un grupo de protección amino;y manteniendo la mezcla de reacción resultante a una temperatura entre aproximadamente -78§C y aproximadamente -20§C;(c) extinguir mediante adición de una fuente de protones;(d) dar el compuesto deseado.
Description
SÍNTESIS ASIMÉTRICA DE ( - ) 6-CLORO-4-CICLOPROPILETINIL-4- TRIFLUORQG1ETIL-1,4-DIHIDRQ-2H-3,1-BENZQXRZIN-2-ONR
ANTECEDENTES DE Lñ INVENCIÓN
Fste caso esta relacionado con el caso 18793IB de Mere1-- que es una conlinuaciün en parte de 18 ?y Líl, ue es una continuación <-n |>arte del caso 107 y 3 de Merck, presentado el 7 de Hyosto de 199?, U.S.r?.N. l]f/Q?b,bü? y 45. Un retrovirus denominado virus de nmonodo ( i ciencia humana (VIH) es el agente etioloyico de la compleja enfermedad que incluye destrucci n progresiva del sistema inmune (síndrome de inmunodef ciencia adquirida; SIÜM) y la generación del sistema nervioso cent ral y periférico. Es+e virus se conocía ante io mente como l í- , HTLV-I1T o RRV. Una caracterí tica común de la replicador* del ret r-oví rus es la transcripción inversa del genorna de HK'N por transen pt asa inversa vi raímente codificada para generar copias de flDN de secuencias de VIH, un paso requerido en l . repJ icacion viral . Se sabe que algunos compuestos son inhibidores de transcpp+asa inversa y son agentes efectivos en el ra miento de SIDA y enfermedades similares, v. gr. , az dotid rnidi na o fiZT. La secuenc aci n de nucleotidos de VIH mues ra la presencia de un gen pol en un marco de lectura abierto TRatner, L. y otros, Nature, 313, 277 (1985)3. La homología de secuencia de aminoácidos provee evidencia de que la secuencia de pol codifica t a er i ?< sa inversa, una ndonucleasa y una protoasa de 'l li floh, H. y otros, LUDO .. , \ , [ 2h ? (1935); Power, II. D. v otios, Se i éneo, 231, 1567 (íqfib); l'earl, I . I-L y otros, Nat ure, 329, 351 (1987)3, Los solicitantes demue < ran una síntesis subst ancialinent e mejorada de un inhibidor de t raicen pt asa inversa de VEN, de la estr ctura
denomi nada ( - ) fi -Cloro-4 - ei clo ropí let mi 1-4 -t ri f-1 uoromet i 1 -l , 4- dihi ro-?H- , 1 -benzoxa ?n-2-ona, de aquí en adelanto "Compuesto (-)"., Este compuesto es altamente potente, incluso contra transeript sa inversa de VIH resistente a otros compuestos ant x v ra1es de l ,T DA .. 20 Los solicitantes han diseñado una síntesis asimétrica del compuesto A. Métodos anteriores requerían un penúltimo producto de racemato, con un rendimiento global inferior. La presente invención se refiere a una síntesis directa del compuesto A ópticamente activo, mediante adición quiral a un
••*"*" intermediario de cetona para dar un alcohol terciario, con un exceso enantiornepco mayor de 95%.
Ademéis o sper \ que la ¡encela de una icetilida r n una t r i r luei omet i 1 <*et ona de origen -i un piodueto pticame t t o, l"n la presente írivencu n esto se logra con un ami noalcohol qup l para mediar1 la reacci n de adici n a lo largo je una trayectoria asimétrica,. os solicitantes también han descubierto que el cal ntamiento (seguido de en i miento) de la mezcla de arninoal cohol quiral litiado y ei clopropí lacet i leño, antes de la adici n de la t p i Luorocet ona, incrementa eL exceso enantiomepco de alrededor de 05% en una operación típica a rnas de apro imadamente 95%. Los niveles inusualmente altos de actividad óptica (>9h% ee) hacen que este método sea ventajoso y raet ico ,.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
e describe una si ntes is mejorada de ( ) fi - cloro -1 ci e loprop i 1-et i n i 1- - t r i fluorornet 11 l , 4 - dih i dro- 21-1-3 , 1 - en,:oxa;' n-?-ona o implica la adición quiral a un intermediario de ce ona para dar* un alcohol terciario. El compuesto es util en la inhibición de transcpptasa inversa de VIH (y sus variedades resi tentes), la prevención de infección por VIH, el tratamiento de infección por VIH y en el tra amiento de SIDA y/o ARC, ya sea como compuestos, sales farmacéuticamente aceptables (cuando es apropiado), ingredientes de composición farmacéutica, ya sea o no en combinación con otros antivirales, ant 11 n f oeciosos, i unornodu Laderos, ant ibiot icos vacunas. También se describen m todos para tratai' MDA, m todos para prevenir infecci n por VIH y métodos de tratamiento de infección por' VIH.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Y MODALIDADES PREFERIDAS
bn esta invenci n se describe un procedimi nto para la síntesis asim trica del compuesto qui ral de La est i uct ura
en donde P es un grupo de protección am no; que comprende Los pasos d s (a) proveer una inercia de exceso de norefedpna (LR, 2S) N sustituida, de la estructura
en donde es alquilo de C1-4 , o NR2 forma pi rrol idi ni lo o pipen dini lo; con un exceso de cLdopropí Laeet 11 ene y un exceso de agente Litiadoi seleccionado de n-butilitio o sec bu iii to o ter- but i l 1 t L , a una escala de temperatura de entre aproximadamente 70°C y aproximadamente 10°C en solvente a rot ico ; (b) mezclar la ezcLa del paso (a) a aproximadamente un equivalente del rea<:t ívo de la estructura
en donde P es un grupo de protección ainino; y man eniendo La mezcla de reacción resultante a una temperatura entre aproximadamen ~78°C y aproximadamente ?0°C; (c) extinguir- medi nte adición de una fuente de protones (d) dar el compuesto deseado, Una modalidad de esta invención es un procedimiento de la síntesis asimétrica del compuesto qui ral N-(4- etox ibenz 1 ) -6-cl oro-?-[ ( R) -ciclo-prop l -et?n?'1 -hidroxi -tp fluorornet ?l]-rnet? l-anil ina, de la estructura
que comprende los pasos do; (a) proveer una ?ne¿cla de exceso de norefedpna (IR, 2 ) -N sustituida, de la est ructura
en donde R es alquilo de C1- , o -NR2 forma p rrol 1 dini lo o piperi dinilo; con un exceso de ei clopropí 1 aeeti leño y un exceso de agente litiador seleccionado de n-but ili+Lo o sec-butilit o o ter-buti Litio, a una escala de temperatura de entr-e aproximadamente -70°C y aproximadamente 10°C en solvente aprotico; (b) mezclar la mezcla del paso (a) a aproximadamente un equivalente dei reactivo N~ ( 4-rnetox?benz? 1 ) - 6 -cLoro-2- ( 2~ tp fl uoro-L-oxo-et ll )aml 1 na de la estructura
y manteniendo la mezcla de reacción resultante a una temperatura entre aproximadamente 78°C y apro imadamen e -2()°C; (c) ext inguir mediante adici n le una fuente de protones (d) dar el compuesto deseado. Otra modalidad de La invención es un procedimiento para la síntesis asimét ica del compuesto qu ral de la e t r?ctu a
en donde P es un grupo de protección amino; que comprende los pasos de; (a) proveer una mezcla de exceso de (IR, 2S)-N-pirrol idi ni 1-norefedpna de La estructura
con un exceso de ci cloprop il acetileno V un exceso de agen-te Litiador- seleccionado de n-but?i t?o o sec -but 1 ?t 10 o ter-bu<?l? + o, a una escala de temperatura de ent e aproximadam nte -15°C solvente aprot ico; (b) mezclar la mezcla deL paso (a) a aproximadamente un equivalente del reactivo de la estructura
en donde P es un grupo de protecci n arrimo ; y manteniendo la mezcla de reacción resultante a una temperatura entre apro imadamente -40°C; (c) extinguir mediante adición de una fuente de protones (d) dar el compuesto deseado. Otra modalidad de la misma invención es un procedimiento para la síntesis asimétrica del compuesto qu rai
N- ( k -rnetox i benzi L ) -6-cloro-2-[ ( R) -ciclopropilet m 1 -h roxi- t p i 1 no i oinet i L J -rnet 11 ani l iria de la est ructura
en donde P es un qi upo de protecci n arnino; que comprende los ll! pasos de:: (a) proveer una mezcla de exceso de norefedpna (IR, 2 ) N-pi rrol i di n 1 - no re fedn na de la estructura
con ?n exceso de ci cloprop lace i Leño y un exceso de butil tio
a una temperatura de aproximadamente ~15°C en un solvente pol r; b) mezclar con La mezcla del paso (a) aproximadament un equivalente deL reactivo N- ( 4 -metoxibenzi 1 ) -fi -cloro-2- ( 2- t p fluoro-1-oxo-et? 1 )an?l i na ele La estr-uctura
y manteniendo la mezcla de reacción resul ante a aprox un dame H) /, o°o ; (c) ex inguir- añadiendo una fuente de protones; (d) iiar o l compuesto deseado, en un rendimiento de _>. 85%,
2. 95% ee. Cualesquiera de los procedimientos anteriores se puedo modificar- mejorando el exceso enant i orneri co con un paso de calentamien o adicional (seguido de enfriamiento) entre aLrededor de -10°O a apro imadamente 10°C, por- io menos durante
minutos, despu s enfriando a temperatura entre alrededor de - ÍO° y aproximadamente -20°C, antes eje la adición de LA t ri luo rocetona,. M l <\ temperatura le la mezcla del paso (a) ya cae entre alrededor ele 10°C y aproximadamente 10oC, la elevación de la temperatura puede no mejorar el exceso onantiomepco. Una modificación preferida para mejorar el exceso enanti ornerico es con un p o de calentamiento adicional (seguido ele enfriamiento) entre el paso (a) y el paso (b), es decir-, la mezcla del paso (a) se calienta a entre alrededor de 10"G y i o/ uñadamente ü°C, durante un ' íompo de entre aproximadamente-? 10 minuto1 y apro imadamente bd minuto'-,, después se en i na a temperatura de por lo menos <r?()<>C , antes de la adici n de la t r-i i Luo roce tona.. L"sta invención también eubr'e un compuesto je la ostruct ura
en donde P es un grupo de protección amino. Otro compuesto que cubre esta invención es N-(4 ine o?? benzi L ) - b-cl oro- 2-1 ( R ) - <: i clopropí Let i ru 1 -hidrox L -t r i C L uo rrnet 11 ] - e t 11 -an i 1 na , de 1 a est i -ue t u i -a
Pn e o, un exceso de nororedrina (1R,2S) -N subst ítuida se mezcla en un soLvente aprot ico con exceso 'Je c clopropí lacetLleno, y Los protones cidos son removidos por lit iaeion con un exceso de n-l uLi o sec buti l it io o ter butil tio. La mezcla resultante se mantiene a una escala de temperatura entre -78°C y aproximadamente 1U°C, pro lepblernent e ele aproximadamente 15°0. Si la mezcla resul nte se calienta a una temperatura entre alrededor de L0°C y aproximadamente 10°C, l producto 6. so pi educe con un exceso enant L orne rico sustanciaLinont e mayor, típicamente ele apro imadamen e 95% en lugar eje aproximadamente 05% o menos,, ttlg?nos aspectos el esta invención eliminan este paso de calentamiento, o ros lo incluyen. Dur-ante el proceso de esta invención, P es cualquier gr-upo de protecci n ainino adecuado e incluye, pero no se limita a bencilo no substituido o substituido con aLquilo ele C1-C4; ?ar-a-metox?benc?lo; para-nitrobencilo; para-clorobenei lo; 2,4-diclorobe cí lo; 2 , 4- dirnetoxibencí lo ; 4-?net 1 sul finí ibenc lo ; 9-an rilinet 1 lo; di fenilmetilo; o grupos N- palquils lilo, de acuerdo con l .U. Oreen y otros, Protect ive groups i rt Organic ynthosi s, 2a. Ed. John Uile L991 , p?„ 109-405. Uri grupo de proteo-, ion arrimo preferible es para inetoxibencilo,. Una vez que se inicia La reacción con la adici n de apro imadamente un equivalente de cetona 5_, una t n f 1 uorocetona, la mezcla de reacci n resultante se mantiene entre alreejedor* de -78°C y apr-ox u adamente -2ü°C, preferiblemente -40°C. La reacci n se lleva a cabo en un soLvertte aprotico o solvente etéreo. Ejemplos eje solventes aprot icos incluyen THF, dioxano, F 2?, benceno, DME, Phel e, N-oct<tno, n-hexano y ciclohexano, o ezclas ele Los rnisrnos. Un solvente preferido es THF. El tiempo de incubación de esta reacción es por lo menos de 2 a 3 minutos después de la adici n de cetona. En este punto, la mezcla ele reacción es extinguida mediante la adici n de una fuente eje protones en un medio acuoso, ípicamente un acido ligero. Cualquier- fuente de protones es adecuada, v. gr. , una fuente de protones preferida es acido cítrico a IM. Otra es acido acético a IM. El prodcuto qu ral f> es purificado por técnicas convencionales. Los compuestos de la presente invención pueden ser-centro asimétricos y pueden ocurrir*, excepto cuando se indique específicamente, como racematos, mezclas racernicas o corno día te romeros individuales, o enant oméros, con todas Las formas isoméricas siendo incluidas en la presente invención. El. termino (•*/-) pretende abarcar isómeros ópticos ( + ) o isómeros ópticos (-) o mezclas de los mismos. Cuando cualquier variable (por ejemplo P) ocurre mas ele una vez en cualquier consti uyente o ert La for-rnula I, su definición en cada ocurrencia es i ndenpendien e de su definici n en cada otra ocurrencia. También, comb aciones de subst i t uyentes y/o variables son permisibles solo si dichas combinaciones dan por resultado compuestos estables,. Tal co o se emplea en la presente, excepto corno se indica, "alquiLo" incluye gr-upos hidrocarburo al fatico saturados eje cadena ramificada y recta que t enen el numero especificado de atornos de carbono; si eL numero de tomos de car-bono no es especificado, "alquilo" incluye de 1 a 4 atornos de carbono, ambos grupos hidrocarburo alifatico saturado de cadena ramificada y recta. "Halógeno", tal como se emplea en la presente, significa flúor, cloro, bromo y yodo. El compuesto tt puede ser* sintetizado por el siguiente m todo,.
ESQUEMA I
EtOH/HCl 20 entonces NaOH 4fi/tolueno
'*!""
Ib
ESQUEMA I (CONTINUACIÓN)
n-BuLi/hexano THF/0°C a -40°C R es alquilo de £ Ci -C« , o -NR2 L5 puede formar pirrolidinilo o piperidinilo
Compuesto A l?
TI ei clopropí lae i lono, <|uo es un reacMve en La f o i m i i -Í n de h , -, µ i ? pa i *. t me d i a n t e le si g u i e n e s q uema s al e? nat i vos
ESQUEMA HA
(42%)
co o se describe también en CE. Hudson y otros, J. Min. Chern. Soc., 94, 1158 (1972) y l. choberth y ot os Synt hes s , 703 (1972).,
ESQUEMA 11B
N UCl saturado H^ ]
El esquema TIB se ilustra en el Ejemplo 3 y es ?r~e fe rido. El compuesto tt es til en la preparación y ejecución de pruebas de tamizado par-a compuestos antivi rales. Por jemplo, eL compuesto fl es ut il p r ti Lai mu t n tes de enzimas, que son herrami ntas de tamizado excelentes para compuestos antivirales mas poderosos, ttdeinas, ei compuesto fl es util en el es blecimien o o determinación del sit io de unión 5 eje otros antiviralos para t ranscp pt asa inversa ele VIH, por ejemplo, por inhib don competitiva. Por lo tanto, el compuesto fi es un producto comercial que va a ser vendido para estos p op sitos. FJJ1 compuesto tt es util en la inhibición de
LC) t ranscp ptasa irtvei sa de VIH, la prevención o t r -t amiento de in-foccion por- virus de inmunodef i ei encía humana (VIH) y el tratamiento de condiciones patológicas consecuentes tales corno MDtt., F l tratamiento de SIDtt o la prevención o tratamiento de infección por VIH se define como incluyendo, pero sin limi arse
a, tratamiento de una a plia gama de estados de mfeceion por
VIH:: SIDA, CR (complejo relacionado con lütt), tanto sintom ticos corno asintoma icos, y exposici n real o potencial a VIH,, Por ejemplo, eL compuesto fl es util en el tr amiento de infecci n por VIH después de exposición previa a VIH
sospechosa, por ejeinpLo, mediante transfusión sanguínea, intercambio de fluidos del cuerpo, picaduras, piquete accidental con aguja o exposición a sangre del paciente durante cirugía. La ventaja particular- del compuesto fi es su
inhibición potente contra transcpptasa inversa de VIH que se ha vuelto resistente a otros ant ivi rales, tales como L-h97,661, lf)
que a 3 -( I 4 , 7 -di '".loro 1 , 1 - benzoxa/o 1 - '> - t 1 ) et i I Jain i no i - l> et l b-inetjj pipdjn JH) ona- o I b<-)fa,229 que es J-l." f L , J! benzoxazol - 2 i l )et i 11-5 -et 11 -ffj-mot i 1 ?? i i di rt- 2 ( LH) ona; o flZT., Pai estos prop sitos, el compuesto tt se pueden 5 adminis rar por vía eral, parentera! (incluyendo inyecciones subcut neas, int ravenosas, int ramuseulares, inyecci n irtt raest ernal o técnicas ele infusión), por inhalación en aspersión, o rec almente, en formulaciones de dosis unitaria cjue contienen port dor-es, adyuvantes y vehículos LO farmacéuticamente aceptables no t xicos convencionales. Por* lo tanto, de conformidad con la presente invención se provee un método de tratamiento y una composición -farmacéutica para tratar i fección por* VIH y OÍDA. El tratamiento implica la admini tración a un paciente que L5 necesita dicho tratamiento de una composici n farmac utica que comprende un vehículo farmacéutico y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de La pr-esente invención,. Estas compos ciones farmac uticas pueden ser en forma
de suspensiones o tabletas oralmente adini nistrables; aspersiones nasales; preparaciones inyectables estériles, por ejemplo, suspens ones acuosas u oleosas inyectables estériles o supositorios. Cuando se admini tran por vía oral corno una nf suspensión, esas composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas de la formulación farmacéutica y pueden contener celulosa mi ci ocp st a L ina para nnp.trt i i volumen, acido algin eo o alginato de sodio como un =?gonto (Je suspensi n, rnet i 1 cel ulosa como un i ne reinen t ador de vi cosi ad, " <tgent.es edul eerant es/sabepzant es conocidos en la t cnica., Co o tabletas de liberaci n inmediata, estas composiciones pueden container celulosa rnicrocp stal i n , fosfate de dicalcio, almidón, estoarato de magnesio y lactosa y/u otros excipientes, aglu inantes, extensores, desintegrantes, diluyentes y lubricantes conocidos en la técnica.. Cuando se administra mediante aerosol nasal o inhalación, estas composiciones se preparan de acuerdo a las técnicas bien conocidas en la técnica de formulación farmacéutica y pueden prepararse corno soluciones en solución salina, empl ando alcohol bencílico y otros conservadores adecuados, promotores de absorción pan*. aumentar biodisponibilidad, tluorocarbonos, y/u otros agentes de soLubi 1 izacion e> dispersión conocidos en la técnica. Las soluciones o suspensiones inyectables pueden formularse de acuerdo a la técnica conocida, utilizando diluyentes o di soLvent es no tóxicos parent oralmente aceptables, tales como manitol, 1 , 3-butanod?ol , agua, soluci n de Ringer o solución sotortiea de cloruro de sodio, o agentes adecuados de dispersión o humectación y de suspensión, tales como aceites fijos blandos estériles, incluyendo mono- o di gil cepdos sintéticos, y ácidos grasos, incluyendo acido oleico. Cuando so administran rectalmente en la forma de supositorios, estas compo iciones pueden preparai e mezclando el fármaco con un excipiente adecuado no irritante, tal como manteca de cacao, esteres de gl icen dos sintéticos o pol jetilengl i coles, que son solidos a temperaturas ordinarias, f>ero que se licúan o disueLven ert l a. cavidad i ect al par-a Liberar el fármaco. El compuesto fl puede admini trarse oralmente a humanos en una escala de dosificación de L a 100 mg/kg de peso de cuerpo en dosis divididas,, Una escala referida de dosificación es 0.1 a 10 ing/kg je peso eje cuerpo oralmente en dosis divididas. Otra escala de dosi icación preferida es 0.1 a 20 rng/kg de peso de cuer'po oralmente en dosis dividi as. Para terapia de combinación con análogos de nucleosido, una escala preferida de dosi icación es 0.1 a 20 mg/kg de peso eje cuerpo para los compuestos de est*, invención, administrados oralmente en dosis divididas, y 50 rng a 5g/kg de peso de cuerpo par-a arta 1 ogos de nuc 1 eos i <lo adini n i st rados ora1 mente en dosis divididas,. Sin embargo, se entiende que el nivel de ejosis especifico y la frecuencia de dosi icación para cualquier paciente en particular puede variar y depende de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto especifico empleado, la estabilidad rnet abol ica y la duración de acción de ese compuesto; la edad, fíese corporal, salud general , sexo, dieta, rnodo y tiempo de administración, velocidad de excreción, combinaci n farmacológica, la severidad de la condición particular, y la terapia a que es sometido el huésped.
"> '">
EJEMPLO 1
Preparación de 4-clorofenilpivalamida
LO Mate r? le«. Cant dae inhol s PM 4 -Cl?roaní Ix G\A 76 g 5<3b 127.57
Clor-ur-o de ivaloilo ( =0.079) 74 mi fa 00 120.58
Tolueno 600 mi 15 N 2C?3 saturado 95 inJ Agua desion izada 225 mi
fl una soluci n de 4 -cloroaní lina ( 76 g) en tolueno (600 rnl) se le agrego Na2C?3 saturado (95 mi ) , l"l lote se enfrio a 1U°C y se le agrego gota a got cloruro de pivalo lo (74 rnl) (jurante 45 minutos. El Lote se agito a 5-lO°C durante (50 minutos mientras el avance de l reacc ón se moni tor -eaba por medio de HPLC. La adición de cloruro de pivaloilo a ia anilina fue tc¡ exotérmica. Condiciones de HPLC: Columna C-?, CH3CN, agua, acido fosfórico; gradiente de elución de 40:60:0.1 a 80:20:0.1 durante 20 minutos, f lu jo i .O inl/in . detecci n en UV a 245 nm, in te al de part i a tR-7.2 min, pavilamida LR - 12.6 inin, 1:1 producto se aislo por medie de f iltraci n y se Lavo con agua des ionizada (2 x 75 mi) y se seco Al aire bajo succi n durante 10 minutos,. El producto se seco en un hor-no a vacio a 40°C con una purga d N2 durante 16 hor-as para producirme.5 g de producto co o agujas f inas de color bLanco (H0%).
EJEMPLO 2
0 Matepales Cant 1 dad rnMol s PM 4-Clorofem Lpivalami a 10 g 47.2 211.69 rt-BuLi/hexarto (2.5M) 38 rnl 95 Tp fluoroacetato de etilo 5 (d-1.194) 6.7 rnl 56.6 142.08
THF 75 mi Etanol 90 rnl HCl 6N 50 rnl 240 Hexano 90 mi NaOll 2N 15 in 1 flg?a e le sien izada J150 mi
En un matraz de 3 cuellos de 500 mi se di olvió La pivalarn da ( 10 g) en 1 HF seco (75 mi) y la mezcla se enfrio a
0°C. fl esta soluci n se le agrego gota a gota n - Bul i /hexano
(2.511, 30 rnl) , dejando aumentar ia temperatura interna a
Fi lote se dejo reposar a 0"C durant 2 horas. La adición del primer- equivalente de n Huí i a la ?? va Lamida fue altamente exotérmica. El exo terina se controlo por medio de la velocidad de adición. fl la suspensión resultante de color- amarillo claro se
Le agrego t p f 1 uoroacet at o de et ilo puro (6.7 ml) , mientras se dejaba aumentar LA temperatura interna a +10"C. El avance de La reacción so onitore? por medio de HPLC. Condiciones de HPLC: Columna C-H, OH3 N , agua, aci o fosfórico; gr-ad lente de elución de 40:60:0.1 a 80:20:0.1 durante 20 minutos, flujo =1.0 inL/rnin; detecci n en UV a 245 nrn , p 1 va Lamí da de pa rt 1 da tR - 12. fi rni n , eet o- paví 1 ami da = 11.6 rnirt. Hubo típicamente 85fl% de producto y L0-15fl% de pivalarnieJa sin reacc onar-. La reacción se extinguió agregando HCl 6N (10 rnl ) y agua desio izada (20 rnl). La prueba de HPLC en este punto mostró 13.1 g (90%) de producto.
J-
La solución se concen o has'a apro imadamente 50 mi al vacio, y se inundo ?,ort otarte 1 fL?O mi ) pai a i o ovor hexano y I H . fll Lote se le agrego H l 6N (40 ¡ni ) v La mezcla se calent a reflujo (80°C) duran e 1 hora., b La pr-ueba de HPLC mostró 05-9(30% ele la ceto anilina,
10fl% eje pivalain da sin reaccionar*. De esta manera, el material adiado sufre hidról isis mientras que la pi val anu a sin reaccionar permanece sin cambio. El rendimiento ej la pr-ueba en este punto TGA ele i.70 g ( 74%) .. Lü El lote se concentro a vacio hasta apro imadamente 50 mi ; en ese momento se formo un ppcipi ado (presumiblemente la sal HCl del producto) . La dest ilación se descontinuo y el lote se enf rio a 0°C. Después de un reposo de L hora, el lote se filtro y se lavo con hexano (3 x 30 mi ) . 15 Los lavados eje hexano removieron la piva lamida sin reaccionar del producto. Los solidos se analizaron por- HPl C para asegurar* que se habían removido completamente en este punto. El f iltrado y los Lavados contienen típicamente L.2-L.5 g de producto (8-12%) . La mayor- parte de la perdida de producto 0 fue en el filtrado acuoso. La sal se seco en un horno de vacio a 40°C durante 16 hor-as para producir 10.4 g de un solido que era 71.4% puro en peso (rendimiento del 70%) . La sal se suspendió en agua desionizada (260 mi) y se neutralizo hasta un pH de 5 aproximadamente 6-7 con NaOH 2N (15 mi) . Fue cri ico no llevar- el pH por arriba de 9.0 debido 2 b
a la descompo ici n del producto. F.1 so L ido resultante de color amarillo bril Lante se aislo por filtración y se lavo con agua des ionizada (2 x ¿brnl). Fl producto se seco ert un horno de vacio a 40°C durante 16 hor-as par-a producir 6 g ele ceto -ani 1 ina que era 96.6% pura ert peso (54% e rendimiento). El producto se purifico adicionalmente mediante recpst al zaeion de hexano.
EJEMPLO 3 Preparación de ?na N-4-metoxibencil-cetoanilina 5
Mat eri les Cant i dad mMol PM
Cetoanilina 5,.5 g 69.5 223.58
Cloruro de p-rnetoxibencí Lo L LOO..9 gg 69.0 Tamices moleculares de 4ft 90 g Tolueno 70 rn 1 Acetona 500 mi Hexano 120 rnl l-"n urt mat az d" 250 i se- cargo LA cotoaitilma ( L5..5 g) , tamices molecul res ac+ivaelos de 4fi '50 g) y tolueno (75 i ) . La mezcla se agito a 23°C ba o N2 dur<tnte 24 horas. I: 1 análisis medittnte HPLC mostr aproximadamente una mezcla 1:1 de pr-oducto y material (je partida. Condiciones de HPLC: Columna C-0, OH3 N , agua, acido fosf rico; eluci n 1 socr tica a 65:35:0.1 por 20 minutos, flujo -1.0 inl/rnirt; detección en UV t 260 nrn, tolueno tR-5,.7 rnin, cetoaní l na de partida tR 6.5 mirt; producto t - 15 » Ü rmn. Hubo típicamente 25fl% do tolueno. La reacción se cargo con tamices moleculares nuevos (40 g) y se agito durante 3 días rnas a 2 °C. Se considero La reacción completa cuando quedo menos de 2fl% del material de par-t ida. Alternativamente, puede usarse alumina b sica o gel
(je sílice en lugar de tamices para remover HCl (Jel si tema. La mezcla se filt o a travos do eeli y se Lavo con acetona (7 x 75 rnl) hasta que la mayor- par-te del eoLor amarillo se lavo de la cel ta. El fil rado se concentro para producir 27 g de un aceite de i.olor amarillo naranja que se solidifico al reposar-,. £1 solido se purifico disolviéndolo ert hexano caliente (100 rnl). El lote se enfrio a ta, después a 0°C en un baño de h?elo-H2?. Después de un reposo (je L.5h, el lote se -filtro y se lavo con hexano frío (2 x 10 rnL). El Lote se seco al aire con succión durante 10 minutos, después se seco en urt horno de vacio a 40°C durante 2 hor-as. Esto produjo 20.5 g (86%) de urt 20
polvo amarillo brillante,
EJEMPLO 4 Preparación de ciclopropilacetileno
saturado NH4CI >-» •H
C5H6 PM - 66 M t rial es Can t . mMoles PM 5 -C Lo ro-l - pent ? no 10 g 98 102.57 n - 1) uL 1 / c 1. c 1 o he x a no ( 2 „ OM '. 122 inL 244 Ciclohexano 80 mi NH4 CI sat u r- Jo 50 mi
A una soluci n de 5- eloro-1- pentmo en ciclohexano (80 mi) a 0°C bajo N2 , se Le agrego n-but litio ert ciclohexano (2..0M, 122 mi). La mezcla se calentó a 75°C durante 5 horas. La adición de n-but?l? o al alqumo fue exot er-rnica, la temperatura se mantuvo por abajo eje +5°C durante estas adiciones utilizando un baño de h?elo-H2?. El avance del paso de eielizacio se moni toreo por medio de HPLC. La reacción se considero completa cuando el rendimiento de la prueba fue >90%. Condiciones de HPLC: Columna de fenilo, CH3CN, agua, a'-?<lo los orieo," eluci n isocratica a 50:50:0,. L por' 20 minutos, i Lujo -1.0 mL/inirt; detección ert UV a 1Ü5 nm, material do partida tR-7,5m?n, ei elopropí lacet , leño tR-.fi. n. tJl producto tuvo un factor de respuesta que fue 20 veces mayor que el del material de partida. Urta vez que el paso de eiclizacion se completo, la reacci n se enfrio a 0°C y se extingui con NH4CI saturado. La prueba de l a fase orgánica por medio de HPLC mostr 5.5 g de ci clopropí 1 cet 1 leño (85% de rendimiento). El producto se purifico mediante destilación fraccionada a travos de una columna de L5 c x L.2 crn empacada con cuentas de vidrio de 4 rnm. e recogió La fracción con un punto de ebullición de entre 45-75°C. Esto produjo 4.2 g (65%) de ciclopropí lacet 1 leño corno un cei te 1 neo loro,. EJEMPLO 5 Preparación del ñminoalcohol
C2?H?9F3CIN02 PM = 409
Materi l es Cant. MMoles PM
Cetona 10 g 29..1 343
LR, 2fJ~N-P? rrolidmil nor fedrina L3.L g 64 205 Ciclopropilacet.il eno ( d-0.0 ) 5.3 mi 64 66 n- BuLi (2.6_M en cíe lohexano) 50 mi 125 Acido cítrico LM 90 mi Acetato de etilo 75 rnL
Se disolvió la i rrolidini 1 efedrina (13. L q) en THF (55 inL ) y la mezcla se enfrio a -15°C. A la mezcla a -15°C bajo N2 , se le agr-ego gota a gota ci clopropil acet i le o puro (5.3 rnl) y n-buti litio (50 ml). La mezcla se dejo reposar de -5 a 0°C dur-ante 30 minutos, después se enfrio a -550C. La adición de n-but Litio ocasiono un exoterrna que se mantuvo entre -5 y 0°C por medio de la velocidad e adición. La cetona (10 g) se disolvió en THF (25 rnl) bajo N2 y se le agrego a la mezcla amónica durante 15 minutos dejando aumentar la temperatura interna a -4U"C durante La adición. La solución resultante de color naranja claro se de o reposar a -4?l°C durante 60 minutos y se ext inguió agregando acido cítrico LM (45 mi ) y acetato de e ilo ( 75 inL). l.a reacción se calentó a temperatura ambiente y las capas se separaron. Las capas org nicas se lavaron con acido cítrico 1M (45 mi). La mezcla de reacción se analizo mediante HPLC para determinar porcionto eje conversión y e.e. del producto. Condiciones de HPLC: CoL?rnrta C-8, OH3 CN:agua: acido f o s f o rico ; e 1 u c 1 o n 1 so o ra 11 ca 65: 5:0.1 por- 20 m 1 n u tos, flujo
= 1.0 l/rnirt; detección en UV a 252 nrn, material de partida tR -12.8 rnirt, producto tR=l?.3 rnirt. Condiciones de HPLC quinal; columna de fase estacionaria de anulosa, hexano: 1 sopropanol 85:15, elución isocratica, flujo-1.0 ml/mirt, detección en UV a 252 nm, material de partida tR=4.9 rnm, enant 1 omero principal t.R = 5.5 inin, enant 1 omero menor tR-25.0 rn n. El exceso enantiornepco fue de 96.5% y la conversión de la reacción fue de 93%, (6fl% eje material de partida). El rendimiento de ia prueba fue de 85%. El producto se purifico mezclando en heptano: tolueno 10:1 (65 mi) a 23°C dur'ante 18 hor-as. El producto se aislo mediante filtración y se seco en el horno a 35°C para producir 9.5 g (80%) de producto corno un polvo de color- amarillo claro.
52
EJEMPLO 6 Preparación de la Benzoxazinona
Materi les Cartt. MMoles PM flininoal cohol 3.2 g 7.8 409
Fosgeno en tolueno (L.93M) 4.6 mL 8. H 9 Trietilarnirta (d- 0.726) 5.4 rnl 39 101
THF (KF < 100 µg/rnl) 15 mi Agua desionizada L5 mi I tüAc 45 L He xa no 30 rnl Acido ci t rico ÍM 40 rnl Salmuera saturada 25 mi
El arninoal cohol se disolvió e THF (15 rnl) y se enfrio a -10°C bajo N2. A la mezcla se lo agrego t petiiarm na (5.4 rnl) y fosgeno en tolueno (4.6 rnL). La adición de fosgeno ocasionó un exotepna que se mantuvo por abajo de 20"C por medio de la velocidad de adición. El avance de la reacción se rnortitoreo por medio 'lo HPLC y se ( Oinplets t ípicamente en 15 minutos,. Condiciones de HPLG: Columna C 0, OH3 (JN agua: AC ido fosf rico; gradiente de elución de 50:50:0.1 90:10:0.1 durante 20 minutos, lujo =1.5 inl/rnin; detección en UV a 252 nin, material de partida tR- 14.6 min, producto -1 .0 inin. La reacción se enfrio a 0°C y se extingui con hielo y agua f ría (15 mi ) y acetato de ot ilo (20 ml ) . Se usó salmuera saturada para romper- cualquier emulsión. Se re?nov?> La capa orgánica y la capa acuosa se extrajo con acetato ele etilo (15 ml) . l os ext ractos organices combinados se lavaron con acido cí rico LM (40 mi) y salmuera saturada (25 mi) . El extracto orgánico se seco (Na2S0_; ) y se concentro al vacio para producir 3.8 g de un aceite eje color pardo. El producto se cristalizo de hexano: acetato de etilo 5: 1 (25 mi ) , se em po a 0°C, se dejo reposar durante i hora y se filtro. La torta se lavo con una rnezcLa enf riada de hexa?to:acetato de etilo 5:1 (2 x 5 i ) . La torta se seco ai ai r*e con succión para producir 2.9 g (85%) de un solido de color naranja claro.
EJEMPLO 7 Preparación del Compuesto fl
Compuesto A
Ma terial s Cant MMolos PM
Compuesto fl PME 1_ 0.8 g L.83 435
N i t rato céri co de amoni o 4.4 g 0.0 548.23
CH3 CN 15 mi Acet to de e 1 Lo 30 mi Agua desion izada 30 inL Salmuera saturada 10 rnL
El compuesto A p~rnetox?benc?l-?roteg?do se disolvió ert CH3CN (15 mi). A esta solución se le agrego una solución de nitrato cérico de amonio (4.4 g) en agua (5 rnl). La reacción se completo típicamente en 2 horas a 23°C, según se determino por medio de HPLC. Condiciones de HPLC: Columna C-8, CH3 CN: agua: cido fosf rico; gradiente de eluci n de 50:50:0.1 a 90:1 :0,1 durante 20 minutos, flujo --- 1 ,. b mi/inin. detecci n en UV a 252 nin, material ele partida tR- lb.Q inm, producto R-9,,0 min. La reacción se diluyo con agua desionizada (5 mi) y se concen ro hasta aproximadamente la mitad del volumen. El producto se extrajo de la capa acuosa resultante con acetato de etilo (2 x 15 mi ) , El extracto organice combinado se lavo con agua des ion izada (2 x 10 ml) y salmuera (10 mi). La capa orgánica se concen ro al vacio par-a producir una goma eje color amarillo. El producto so aislo por medio croma o rafía ert gel de si 1 ice.
Prueba de Transcriptasa Inversa
La pr-ueba mide la incorporación, en ADNc precipitable en acido, de desoxiguanosma mono ros fato tptiada por- medio de t ranscn pt asa inversa reco binante de VIH (TIR VIH) (u otra TI) , a los valores de Km ele dGTP y pol i -r(C) -oligo d(G)12-18. Los inhibidores de la presente invención inhiben esta incorporación.. Las pruebas se llevaron a cabo en 55 M de Tris (pH 8.2) -30 rnM de KC1-30 rnM <Je MgCl2~ 1 rnM de ditiot reit ol -20 µg de ?-C:dG12-18 (Pharmacia) por rnl-8 rnM de [3 H) dGTP (New Englartd Nuclear)-0.01% de Tritón X -100-50 rnM de etilengl col-b?s(ß-arnino-eter eti lico) -acido N,N,N' ,N' -tet raacetico (EGTA)-l g de seroalburm na bovina por rnl. Después de 60 minutos de incubación 3(5
a J7"0, se recogió materiaL preci pi t able cort a<:?do sobre filtros de tibi de vidrio u ilizando un eosechador celular serniautornat ico. Los extractos de? colulas bacterianas que contenían TT se diluyeron hasta quedar dentro (Je la escala lineal de la prueba, y la actividad se determino en presencia y ausencia e inhibidor. El het erodimero de TI de VIH-1 purificado en E. coli sirvió también corno control ,. Los resultados se determinaron corno concent ación del inhibidor par-a dar- 50% de inhibición (CTso p), en nanomoles/ 111 ro „ Fl compuesto fl d o una CL50 P <Je 2 nM. Par-a la ?r?.i€>ba de doble mutante (drn), se empleo TT
017 ert la prueba. La TI A17 es resistente a diferentes ammopip donas, corno se describe en Nunberg, 3.H. y otros, 3.
V rol, 65, 4887 (1991). Los resultados se rnieiierort como CI50 drn en nanornoles/1 ítro. El compuesto fl dio urta CI50 drn ele 05 M. Prueba de Extensión en Células
Se mi io la inhibición de la extensión de VTH en cultivo celular* de acuerdo con Nunberg, 3?\. y otros, 3. Vi rol, 65_, 4887 (1991). En est prueba, se infectaron linfocitos T MT- 4 con VTH-1 (tipo silvestre, a menos que se indique de otra manera) utilizando un inoculo predeterminado, y Los cultivos se incubaron durante 24 horas, fl este tiempo, < L% de las células fueron positivas según inrnunot luorescencia indirecta. Después, las células se lavaron extensivamente y se distribuyeron en discos de cultivo de 96 pozos. Se agregaron a los pozos diluciones duplicadas en seno 'Je inhibidor, y los cultivos se continuaron durante* 9 días adiciónale"-',. A los 'lias después 'le la ii'ffoceiort, se infect ron 100% de las c lulas t-n Los cultivo1', eje con ol. La acumulación ele VIH-1 p24 se correlaciono directamente con La extensi n del virus. La concen ración inhibidora del cultivo celular' se definió corno La concentraci n de inhibidor' en nomo los/ litro que redujo la extensión de infecci n en por lo menos 95%, o CIJC95. Aunque La especificaci n anterior enseña los pp nci ios de la presen invención con ejemplos provistos con la finaLidad de ilustración, se entiende que la practica de la invención abarca todas las variaciones, adaptaciones o modificaciones usuales como vienen den ro del alcance de las s1 gu1ent es re1v1 rtd 1 eae 1 ones y su equ i va1ent es „
Claims (1)
- J!8 NOVEDAD DE Lñ INVENCIÓN REIVINDICACIONES 1.- Un procedimien o fiara la síntesis asimétrica del compuesto guiral de la estructura en donde P es urt grupo de protección amirto; que comprende los pasos de: (a) proveer- ?na mezcla (Je exceso de norefodpna (IR, 2S)-N sustituida, de la es ructura en donde R es alquilo de C1-4 , o -NR2 forrna pirrolidimlo o S9 ?? per i dini Lo; con un exceso de c i e 1 opr-opí Laeet i lene y un exceso de agente litiador seleccionado de n-but?l?t?o o see- butilitio o ter but i litio, una escala de temperatura de entre aproximadamente 78°C y apro imadamente 10°C en solvente aprotico; (b) mezclar- IA mezcla del paso (a) a aproximadamente un equivalente del reactivo de La estructura en donde P es un grupo (Je protección arnino; y manteniendo la mezcla e reacción resultante a una temperatura entre aproximadamente -78°C y aproximadamente -20°C; (c) extinguir mediante adición de una fuente de protones; (d) dar el compuesto deseado. 2.- Un procedimiento de la síntesis asim trica del compuesto quiral N-( 4-rneto ? benzil ) -6-clo o-2- ( R) -ci clopropí 1-etm?l-h?drox? - tpfluorornet ?i ] -rnet ll -anilina, de la est ructura que comprende los pasos de: (a) proveer una mezcla de exceso je norefeelpna (IR, 2S) -M sustituida, de la estructura en donde R es alquilo de C1-4 , o -NR2 forma pirrolidinilo o pipendinilo; con un exceso de e:? clopropilaeet 1 leño y un exceso de agente litiador seleccionado de n-but ii io o sec-butilitio o ter~but?i?t?o, a una escala de temperatura de entre aproximadamente -78°C y aproximadamente 10°C en solvente aprotico; (b) mezclar la mezcla del paso (a) a ap oximada erite un equival nte del toactivo N-( 4 - ot oxi benzi 1 ) -ñ- c: Loro- 2- ( 2 t p fluoi o- 1 -(j?o-et?l ) n? 1 ma de la e-,st ruct ui a y manteniendo La mezcla de reacci n resultante a una temperatura ent e aproximadamente ~78°C y ap oxima amente -20°C; (e) extinguir- mediante adición de una fuente de protones; (d) dar el compues o deseado. 3„ - Un procedim ento para la síntesis asimétrica del compuesto quiral de la es ructura /, 2 en donde P es un grupo de protecci n ainmo; que comprende los pase-s de: (a) proveer una mezcla de exceso de (IR, "'S)~N P i rrol i di ni 1 -no re fodpna de la est uc ura (1 ert donde R es alquiLo de C1-4 , o -NR2 for-rna pirro! 1 dmilo o pipen dinilo; cort un exceso de ciclopropilacet 1 leño y urt exceso 5 de agente litiador seleccionado de n-buti litio o sec- butil tio o t r- butil ítio, a una escala de temperatura de entre? aproximadamente -15°C soLvertte apr'otico; (b) mezclar la mezcla del paso (a) a aproximadamente un equivalente del reactivo de la estructura 0 cSrvV 5 P r en donde P es un gr-upo de protecci n arn ino; y manteniendo la ?neze:l de reacci n resultante a una temperatura entre aproximadamente -40°C; (c) extinguir mediante adición de una fuente de protones; di) dar* el compues o deseado.. 4.- Un procedimiento para La síntesis asim trica del compuest o qui ral N- ( 4 -rnetoxibenz i L ) -d- e: Loro-2 - 1" ( R ) -e: icl opropí 1-etin L -hidr-ox i -t p fl uor-oinet i p -metí L-anil ina de la estructura que comprende Los pasos de: (a) proveer una mezcla de exceso de nore fednna (IR, 2S) -N-pirrol i dinii-noretedp na de ia est ructur-a con urt exceso de c i clopropí laeeti 1 eno y un excese de but i litio a una temperatura ele api ox nnadainent e -15°C en un solvente polar; (b) mezclar co la ?neze:la del paso (a) aproximadamente un equivalente del reactivo M- ( -metoxibenz 1 ) -fi- oloro- - ( 2- t p f luoro-1 -oxo -eti 1 )an?l?na eje la estructura L5 y inant e iendo la ineze1 a de i'eaecion resu1 arit a apro imadamente -40°C; (c) extinguir añaejieteJo una fuente de protones; (d) dar- el compuesto deseado, en un rendimiento de 0 . 85%, exceso enant i ornen co eje _>_ 95%. 5.- Un procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, caracterizado ademas porque se produce un paso de calentamiento entre eL paso (a) y el paso (b), es decir, la mezcla del paso (a) es calentada a una 25 temperatura entre alr-ededor de -10°C a aproximadamente 10°C, por lo menos durante 5 minutos, después es enfriada a una t-emp r tura entre a i re de? dor de -78°0 y aproxiinaeJament e -20°C, ant es del paso ( l>) „ fi. - Un procexli niento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-2, caracteri ado ademas porque se produce un paso (le? ' alentain lento ent f-e el paso (a) y el paso (b), es decir, l? mezcla del paso (a) es calentada a urta tempe i -a tu r-a en re aLrededor de -L0°C A aproximadamente 0°C, dur-ante? un tiempo ele alr-ededor' de LO minutos a aproximadamente 60 minutos, después es enfriada a una temperatura de por Lo menos -40°C, antes del paso (b). 7„- Un compuesto de la estructura en donde P es un gr-upo de protección arn ino. 8.- EL compuesto N- ( 4-?netox i bencil ) ~6-cloro-2-L~ ( R) -ciclopropiletini 1 hi droxitri luorrneti lürnetilanilina, de la est ructura 'i b
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/450,330 US5633405A (en) | 1995-05-25 | 1995-05-25 | Asymmetric synthesis of (-)-6-chloro-4-cyclopropyl-ethynyl-4-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxanzin-2-one |
| US08450330 | 1995-05-25 | ||
| PCT/US1996/007294 WO1996037457A1 (en) | 1995-05-25 | 1996-05-21 | Asymmetric synthesis of (-) 6-chloro-4-cyclopropyl-ethynyl-4-trifluoromethyl-1,4-dihydro-2h-3,1-benzoxazin-2-one |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| MX9709064A MX9709064A (es) | 1998-03-31 |
| MXPA97009064A true MXPA97009064A (es) | 1998-10-15 |
| MX199501B MX199501B (es) | 2000-11-10 |
Family
ID=23787667
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| MX9709064A MX199501B (es) | 1995-05-25 | 1996-05-21 | Sintesis asimetrica de (-)6-cloro-4-ciclopropiletinil-4-trifluorometil-1,4-dihidro-2h-3,1-benzoxazin-2-ona |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5633405A (es) |
| EP (1) | EP0828703B1 (es) |
| JP (1) | JP2839717B2 (es) |
| KR (1) | KR100399511B1 (es) |
| CN (1) | CN1119319C (es) |
| AR (1) | AR002997A1 (es) |
| AT (1) | ATE196463T1 (es) |
| AU (1) | AU709273B2 (es) |
| BR (1) | BR9608839A (es) |
| CA (1) | CA2220389C (es) |
| CZ (1) | CZ292848B6 (es) |
| DE (1) | DE69610422T2 (es) |
| DK (1) | DK0828703T3 (es) |
| EA (1) | EA000107B1 (es) |
| ES (1) | ES2151666T3 (es) |
| GR (1) | GR3034897T3 (es) |
| HR (1) | HRP960233B1 (es) |
| HU (1) | HU223565B1 (es) |
| MX (1) | MX199501B (es) |
| NZ (1) | NZ308824A (es) |
| PT (1) | PT828703E (es) |
| SK (1) | SK282412B6 (es) |
| TW (1) | TW402581B (es) |
| UA (1) | UA56137C2 (es) |
| WO (1) | WO1996037457A1 (es) |
| YU (1) | YU48940B (es) |
Families Citing this family (46)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2260922A1 (en) * | 1996-07-26 | 1998-02-05 | Du Pont Pharmaceuticals Company | A practical synthesis of benzoxazinones useful as hiv reverse transcriptase inhibitors |
| US5874430A (en) * | 1996-10-02 | 1999-02-23 | Dupont Pharmaceuticals Company | 4,4-disubstitued-1,4-dihydro-2H-3,1-benzoxazin-2-ones useful as HIV reverse transcriptase inhibitors and intermediates and processes for making the same |
| US5932726A (en) * | 1996-12-16 | 1999-08-03 | Dupont Pharmaceuticals Company | Asymmetric synthesis of benzoxazinones |
| WO1998027034A1 (en) * | 1996-12-16 | 1998-06-25 | Du Pont Pharmaceuticals Company | An improved synthesis of cyclopropylacetylene |
| AU732430B2 (en) * | 1997-01-10 | 2001-04-26 | Merck & Co., Inc. | Efficient synthesis of a chiral mediator |
| US5965729A (en) | 1997-02-05 | 1999-10-12 | Merck & Co., Inc. | Process for the crystallization of a reverse transcriptase inhibitor using an anti-solvent |
| AU760075B2 (en) * | 1997-02-05 | 2003-05-08 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Process for the crystallization of a reverse transcriptase inhibitor using an anti-solvent |
| CN1073991C (zh) * | 1997-02-05 | 2001-10-31 | 麦克公司 | 使用抗溶剂的逆转录酶抑制剂结晶工艺 |
| US5922864A (en) * | 1997-02-12 | 1999-07-13 | Merck & Co., Inc. | Efficient synthesis of a 1,4-dihydro2H-3,1-benzoxazin-2-one |
| HRP980056A2 (en) * | 1997-02-12 | 1998-12-31 | Edward J.J: Grabowski | Efficient synthesis of a 1,4-dihidro-2h-3,1-benzoxazin-2-one |
| NZ500727A (en) * | 1997-04-07 | 2001-06-29 | Du Pont Pharm Co | Preparation of benzoxazinones by adding acetonitrile and p-toluenesulfonic acid with heat |
| US6015926A (en) * | 1997-05-16 | 2000-01-18 | Merck & Co., Inc. | Efficient enantioselective addition reaction using an organozinc reagent |
| US6072094A (en) * | 1997-08-06 | 2000-06-06 | Merck & Co., Inc. | Efficient synthesis of cyclopropylacetylene |
| CA2298835A1 (en) * | 1997-08-06 | 1999-02-18 | Merck & Co., Inc. | Efficient synthesis of cyclopropylacetylene |
| WO1999048848A1 (en) * | 1998-03-24 | 1999-09-30 | Great Lakes Chemical Corporation | Method to reduce the amount of phosphorus oxyhalides and dihalogenated pentenes in 1,1-dihalo-1-cyclopropylethanes |
| US20010014352A1 (en) | 1998-05-27 | 2001-08-16 | Udit Batra | Compressed tablet formulation |
| PE20000559A1 (es) * | 1998-05-27 | 2000-07-05 | Merck & Co Inc | Formulacion de tabletas comprimidas de efavirenz |
| EP1332757B1 (en) * | 1998-05-27 | 2012-06-13 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Efavirenz compressed tablet formulation |
| HRP990182A2 (en) * | 1998-06-11 | 2000-02-29 | Du Pont Pharm Co | Crystalline efavirenz |
| US6673372B1 (en) | 1998-06-11 | 2004-01-06 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Crystalline Efavirenz |
| US6235957B1 (en) | 1998-06-29 | 2001-05-22 | Dupont Pharmaceuticals Company | Process for the preparation of cyclopropylacetylene |
| WO2000018706A1 (en) | 1998-10-01 | 2000-04-06 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Process for the preparation of cyclopropylacetylene |
| US6288297B1 (en) | 1998-10-01 | 2001-09-11 | Dupont Pharmaceuticals Company | Process for the preparation of cyclopropylacetylene |
| GB2355724A (en) | 1999-10-28 | 2001-05-02 | Merck & Co Inc | Synthesis of cyclopropylacetylene from propiolic acid (2-propynoic acid) |
| GB2355988A (en) | 1999-10-28 | 2001-05-09 | Merck & Co Inc | Synthesis of cyclopropylacetylene in a one-pot process using a diazo-keto-phos phonate |
| US7439400B2 (en) | 2003-04-04 | 2008-10-21 | Shanghai Institute Of Organic Chemistry, Chinese Academy Of Sciences | Amino alcohol ligand and its use in preparation of chiral proparglic tertiary alcohols and tertiary amines via enantioselective addition reaction |
| CN1331601C (zh) * | 2003-05-16 | 2007-08-15 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 手性氨基醇配体应用于端炔对含氟烷基芳基酮的不对称加成的方法 |
| US7271252B2 (en) | 2003-04-22 | 2007-09-18 | Roche Diagnostics Operations, Inc. | Reagents for detecting efavirenz |
| US7420043B2 (en) * | 2003-12-10 | 2008-09-02 | Roche Diagnostics Operations, Inc. | Reagents for detecting efavirenz |
| ZA200806473B (en) * | 2008-01-31 | 2009-04-29 | Aptuit Laurus Pvt Ltd | An efficient process to induce enantioselectivity in procarbonyl compounds |
| US9073817B2 (en) | 2008-01-31 | 2015-07-07 | Laurus Labs Private Limited | Efficient process to induce enantioselectivity in procarbonyl compounds |
| WO2010032259A2 (en) | 2008-05-30 | 2010-03-25 | Emcure Pharmaceuticals Limited | Novel process |
| US8283502B2 (en) | 2009-04-09 | 2012-10-09 | Lonza Ltd. | Autocatalytic process for the synthesis of chiral propargylic alcohols |
| WO2010115639A1 (en) | 2009-04-09 | 2010-10-14 | Lonza Ltd | Process for the synthesis of a propargylic alcohol |
| WO2011000532A2 (de) | 2009-07-03 | 2011-01-06 | Archimica Gmbh | Verfahren zur enantioselektiven addition von organometallischen kohlenstoffnukleophilen an trifluormethylketone und verwendung des verfahrens in der synthese von hiv reverse transcriptase inhibitoren |
| CN101844990B (zh) * | 2010-05-27 | 2013-03-20 | 浙江沙星医药化工有限公司 | 中间体4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物的合成方法 |
| EP2447247A1 (en) | 2010-10-14 | 2012-05-02 | Lonza Ltd. | Process for the synthesis of chiral propargylic alcohols |
| EP2447255A1 (en) | 2010-10-14 | 2012-05-02 | Lonza Ltd. | Process for the synthesis of cyclic carbamates |
| EP2471783A1 (en) | 2010-12-23 | 2012-07-04 | Esteve Química, S.A. | Novel polymorphic form of efavirenz |
| CN102617370B (zh) * | 2012-03-05 | 2014-06-04 | 浙江江北药业有限公司 | (S)-5-氯-α-(环丙乙炔基)-2-(((4-甲氧基苯基)甲基)氨基)-α-(三氟甲基)苯甲醇的制备方法 |
| WO2015118515A1 (en) * | 2014-02-10 | 2015-08-13 | Discovery Intermediates Private Limited | An improved process for the preparation of a non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor |
| CN104016936B (zh) * | 2014-06-18 | 2016-08-17 | 中国科学院上海有机化学研究所 | 手性氨基酚配体在依法韦仑不对称合成中的应用 |
| US9676735B2 (en) | 2015-08-27 | 2017-06-13 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Process for the preparation of efavirenz and devices suitable therefore |
| DE202015104551U1 (de) | 2015-08-27 | 2015-12-03 | MAX-PLANCK-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. | Reaktoren für die Herstellung von Efavirenz sowie Zwischenprodukte |
| CN105801442A (zh) * | 2015-10-16 | 2016-07-27 | 浙江沙星医药化工有限公司 | 4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺盐酸盐水合物的制备方法 |
| JP7071036B2 (ja) | 2019-02-15 | 2022-05-18 | 福建永晶科技股▲ふん▼有限公司 | Ｆｒｉｅｄｅｌ－Ｃｒａｆｔｓ反応の新しい新方法及び当該方法に用いられる触媒 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS55145625A (en) * | 1979-05-01 | 1980-11-13 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | Preparation of alkynyl alcohol |
| JPH0436252A (ja) * | 1990-05-30 | 1992-02-06 | Nippon Alkyl Alum Kk | 光学活性アルキニルアルコールの製造方法 |
| IL106507A (en) * | 1992-08-07 | 1997-11-20 | Merck & Co Inc | Pharmaceutical compositions containing benzoxazinones and some novel compounds of this type |
| US5519021A (en) * | 1992-08-07 | 1996-05-21 | Merck & Co., Inc. | Benzoxazinones as inhibitors of HIV reverse transcriptase |
-
1995
- 1995-05-25 US US08/450,330 patent/US5633405A/en not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-05-16 TW TW085105805A patent/TW402581B/zh not_active IP Right Cessation
- 1996-05-21 MX MX9709064A patent/MX199501B/es unknown
- 1996-05-21 EP EP96920322A patent/EP0828703B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-21 SK SK1569-97A patent/SK282412B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-05-21 NZ NZ308824A patent/NZ308824A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-05-21 CZ CZ19973709A patent/CZ292848B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-05-21 EA EA199700426A patent/EA000107B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-05-21 DK DK96920322T patent/DK0828703T3/da active
- 1996-05-21 AT AT96920322T patent/ATE196463T1/de active
- 1996-05-21 CA CA002220389A patent/CA2220389C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-21 WO PCT/US1996/007294 patent/WO1996037457A1/en active IP Right Grant
- 1996-05-21 ES ES96920322T patent/ES2151666T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-21 BR BR9608839A patent/BR9608839A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-05-21 CN CN96194132A patent/CN1119319C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-21 DE DE69610422T patent/DE69610422T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-05-21 PT PT96920322T patent/PT828703E/pt unknown
- 1996-05-21 HU HU9802566A patent/HU223565B1/hu active IP Right Grant
- 1996-05-21 UA UA97126229A patent/UA56137C2/uk unknown
- 1996-05-21 AU AU58667/96A patent/AU709273B2/en not_active Expired
- 1996-05-21 JP JP8535796A patent/JP2839717B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-05-21 KR KR1019970708374A patent/KR100399511B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-05-22 AR AR10267196A patent/AR002997A1/es unknown
- 1996-05-23 HR HR960233A patent/HRP960233B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-05-24 YU YU31496A patent/YU48940B/sh unknown
- 1996-07-15 US US08/680,940 patent/US5698741A/en not_active Expired - Lifetime
-
2000
- 2000-11-22 GR GR20000402586T patent/GR3034897T3/el unknown
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| MXPA97009064A (es) | Sintesis asimetrica de (-)6-cloro-4-ciclopropiletinil-4-trifluorometil-1,4-dihidro-2h-3, 1-benzoxazin-2-ona | |
| JP2839717B2 (ja) | （−）６−クロロ−４−シクロプロピルエチニル−４−トリフルオロメチル−１，４−ジヒドロ−２ｈ−３，１−ベンゾオキサジン−２−オンの不斉合成 | |
| EP0582455B1 (en) | Benzoxazinones as inhibitors of HIV reverse transcriptase | |
| US5124327A (en) | HIV reverse transcriptase | |
| JP3107829B2 (ja) | シクロプロピルアセチレンの改良型合成法 | |
| US4228187A (en) | Alkyl and cycloalkylthiophenylalkylaminoalkanols, their salts and the preparation thereof | |
| HU209413B (en) | Method for producing 2-azabicyclo [3.1.0] hexane-3-carboxylic acid derivatives as well as their physiologically acceptable salts | |
| CA1296734C (en) | 2-alkyl-3-benzoylbenzofurans and pharmaceutical compositions containing same | |
| AU680672B2 (en) | Substituted kynurenines, a process for their preparation, and use as medicaments | |
| JPS6251A (ja) | シス，エンド−２−アザビシクロ〔３．３．０〕オクタン−３−カルボン酸誘導体およびその製法 | |
| CN113387909B (zh) | 2,3-环氧丁二酰衍生物的医药用途 | |
| US5708024A (en) | Salts of 2- (2,6-dichlorophenyl)amine!phenylacetoxyacetic acid with organic basic cations | |
| JP2002509128A (ja) | アルケニルジアリールメタン非ヌクレオシドｈｉｖ−１逆転写酵素インヒビタ | |
| SU1551245A3 (ru) | Способ получени производных 3-(гидроксиметил)-изохинолина или их фармацевтически активных кислотно-аддитивных солей | |
| GB1565021A (en) | Pharmaceutical compositions containing alkylamine deratives | |
| JPS5883694A (ja) | ８−ベンゾイルアミノアルキルピロリチジン誘導体 | |
| EP0016635A1 (en) | Alkyl (3-methyl-4-oxo-5N-piperidinothiazolidin-2-ylidene)-acetates, the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3740395A (en) | Ethyl 10 - (beta-morpholylpropionyl)-phenthiazine-2-carbamate hydrochloride | |
| EA001172B1 (ru) | Производные полигидроксифенола, содержащие их лекарственные композиции и применение указанных веществ для профилактики и лечения заболеваний костей и хрящей | |
| MXPA97005562A (es) | Sintesis mejorada de ciclopropilacetileno | |
| US4048334A (en) | Active derivatives of methylamino in therapeutic compositions and methods of use | |
| GB2102411A (en) | Substituted 2-amino-3-butenoic acids | |
| GB2119651A (en) | Antiviral composition containing aminosulphonylbenzoate compounds |