MXPA06013405A - Cristal estable del compuesto 4-oxoquinolina. - Google Patents

Cristal estable del compuesto 4-oxoquinolina.

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MXPA06013405A
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Takahisa Motomura
Takashi Matsuda
Kentaro Kondo
Koji Ando
Koji Matsuda
Shuji Miyake
Hideto Uehara
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Japan Tobacco Inc
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Abstract

La presente invencion provee un cristal de acido 6-(3-cloro-2 -fluorobencil) -1-[(S)-1-hidroximetil-2 -metilpropil]-7 -metoxi-4-oxo-1, 4-dihidroquinolin -3-carboxilico (compuesto A), que presenta un modelo de difraccion de polvo con rayos X particular con crestas de difraccion caracteristicas en angulos de difraccion 2(( degree ) medidos por difractometria de polvo con rayos X; el cristal de la presente invencion es superior en estabilidad fisica y quimica.

Description

CRISTAL ESTABLE DEL COMPUESTO 4-OXOQUINOLINA CAMPO TÉCNICO La presente invención se refiere a un cristal estable de ácido 6- (3-cloro-2-fluorobencil)-1 -[(S)-1 -hidroximetil-2-metilpropil]-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico. (más adelante en la presente a veces compuesto A) y un cristal mixto del mismo. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende el cristal o cristal mixto.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El presente Solicitante ha descrito en WO 2004/046115 (PCT/JP2003/014773) presentada por el mismo solicitante que el compuesto A anteriormente mencionado posee una acción inhibitoria en integrasa que es una enzima esencial para el crecimiento del VIH (Virus de Inmunodeficiencia Humano), que es un virus que causa SIDA (Síndrome de inmunodeficiencia adquirida), y demuestra un efecto anti-VIH (particularmente el Ejemplo 4-32 y el Ejemplo Experimental). En general, cuando un compuesto es utilizado como un producto farmacéutico, se requiere la estabilidad química y física del compuesto para mantener la calidad y/o facilitar la conservación. No sólo la composición farmacéutica final sino también un compuesto como material de partida sintético es deseable que sea química y físicamente estable por las mismas razones. Por consiguiente, tal compuesto es preferentemente un cristal, en particular preferentemente un cristal estable. Cuando el compuesto posee polimorfismo de cristal, generalmente se selecciona el cristal más estable. Mientras la solicitud anteriormente mencionada describe el compuesto A, no se encuentra ninguna descripción concreta que la relacione a la forma del cristal del compuesto A.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Así, los presentes inventores han estudiado diversas formas de cristal de compuesto A en un intento por encontrar un cristal estable de compuesto A. Como resultado, han encontrado que el compuesto A posee polimorfismo de cristal, y un cristal de compuesto A que posee un cristal de forma particular es útil como cristal estable, y basado en los hallazgos, han completado la presente invención.
Por consiguiente, la presente invención provee lo siguiente. [1] Un cristal (cristal de forma II) de ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1 -[(S)-1 -hidroximetil-2-metilpropil]-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico que posee un modelo de difracción de polvo con rayos X que tiene crestas de difracción características en ángulos de difracción 2T(°) de 6.56; 13.20; 19.86; 20.84; 21.22; 25.22° medido por difractómetro de polvo con rayos X; [2] Un cristal (cristal de forma lll) de ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1 -[(S)-1 -hidroximetil-2-metilpropil]-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico que tiene un modelo de difracción de polvo con rayos X que tiene crestas de difracción características en ángulos de difracción 2T(°) de 8.54; 14.02; 15.68; 17.06; 17.24; 24.16; 25.74° medido por difractómetro de polvo con rayos X; [3] Un cristal (cristal de forma lll) de ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1 -[(S)-1 -hidroximetil-2-metilpropil]-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico, que posee una temperatura de comienzo extrapolada de 162.1±5.0°C; [4] Un cristal de cualquiera de los puntos anteriormente mencionados [1] a [3] que posee una pureza de cristal no inferior de 70%; [5] Un cristal mixto que comprende el cristal anteriormente mencionado en 1 y el cristal anteriormente mencionado en [2] ó [3]; [6] Un cristal mixto anteriormente mencionado en [5], en donde la pureza de cristal no es inferior de 70%; [7] Una composición farmacéutica que comprende el cristal de cualquiera de los puntos anteriormente mencionados [1] a [4] ó el cristal mixto de los puntos anteriormente mencionados [5] ó [6], y un portador farmacéuticamente aceptable; [8] Un inhibidor de integrasa que comprende el cristal de cualquiera de los puntos anteriormente mencionados [1] a [4] o el cristal mixto de los puntos anteriormente mencionados [5] ó [6] como ingrediente activo; [9] Un agente antivirus que comprende el cristal de cualquiera de los puntos anteriormente mencionados [1] a [4] o el cristal mixto del punto anteriormente mencionado [5] ó [6] como un ingrediente activo; [10] Un agente anti-VIH que comprende el cristal de cualquiera de los puntos anteriormente mencionados [1] a [4] o el cristal mixto del punto anteriormente mencionado [5] ó [6] como ingrediente activo; [11] Una composición anti-VIH que comprende el cristal de cualquiera de los puntos anteriormente mencionados [1] a [4] o el cristal mixto del punto anteriormente mencionado [5] ó [6] y uno o más tipos de otras sustancias activos anti-VIH como ingredientes activos; y [12] Un agente anti-VIH para una terapia de fármaco múltiple con otro agente anti-VIH, que comprende el cristal de cualquiera de los puntos anteriormente mencionados [1] a [4] o el cristal mixto del punto anteriormente mencionado [5] o [6] como ingrediente activo.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La fig. 1 ilustra los registros múltiples de modelos de difracción del polvo con rayos X, en donde la línea superior ilustra el modelo de difracción del cristal de forma lll, la línea media ilustra el modelo de difracción del cristal de forma I, la línea inferior ilustra el modelo de difracción del cristal de forma II, el eje vertical ilustra la intensidad de difracción (cps: conteos por segundo: intervalos de escala son 2500 cps) y el eje transversal ilustra el ángulo de difracción 2T(°). La fig. 2 ¡lustra los registros múltiples del modelo de difracción de polvo con rayos X obtenido de la muestra después de 3 días de preservación de la prueba de estabilidad del cristal de forma I. Para comparación, la línea superior ilustra el modelo de difracción (condiciones iniciales) del cristal de forma II, y la línea más baja ilustra el modelo de difracción (condiciones iniciales) del cristal de forma I. Desde la segunda línea se ¡lustran los modelos de difracción bajo condiciones de preservación #6 (60°C/75% H.R., recipiente abierto, 3 semanas de preservación), condiciones de preservación #4 (60°C, recipiente con tapón, 3 semanas de preservación), condiciones de preservación #5 (60°C, recipiente abierto, 3 semanas de preservación), condiciones de preservación #3 (80°C, recipiente abierto, 3 días de preservación) y condiciones de preservación #2 (80°C, recipiente con tapón, 3 días de preservación). El eje vertical ilustra la intensidad de difracción (cps: conteos por segundo: intervalos de escala son 2500 cps) y el eje transversal ilustra el ángulo de difracción 2T(°).
Efecto de la Invención El cristal o cristal mixto de compuesto A de la presente invención posee el cristal de forma particular anteriormente mencionada y es superior en estabilidad física y química, lo cual a su vez tiene la ventaja del mantenimiento de la calidad del compuesto A porque a largo plazo se hace posible facilitar la conservación. Adicionalmente, los mismos poseen la ventaja que es fácil la manipulación y volumen durante la producción de diversas composiciones farmacéuticas lo cual reduce el costo de producción.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención será explicada en detalle a continuación. En la presente invención, "cristal de forma II" del compuesto A significa un cristal del compuesto A que posee un modelo de difracción de polvo con rayos X que posee una crestas de difracción características a ángulos de difracción 2T(°) de 6.56; 13.20; 19.86; 20.84; 21.22; 25.22° medidos por difractómetro de polvo con rayos X. En la presente invención, "cristal de forma III" del compuesto A significa un cristal de compuesto A que tiene un modelo de difracción de polvo con rayos X que tiene crestas de difracción características a ángulos de difracción de 2T(°) de 8.54; 14.02; 15.68; 17.06; 17.24; 24.16; 25.74° medidos por difractómetro de polvo con rayos X. El valor máximo de difracción en el ángulo de difracción anteriormente mencionado de 2T(°) puede presentar un ligero error de medición debido al instrumento de medición o las condiciones de medición y lo similar. Para ser específico, el error de medición puede estar dentro del intervalo de ±0.2, preferentemente ±0.1 , más preferentemente ±0.06. El cristal de compuesto A de la presente invención también se caracteriza por análisis térmico. Por ejemplo, cuando el cristal de forma lll del compuesto A de la presente invención es sometido a Calorimetría de Exploración Diferencial (DSC por sus siglas en inglés), la entalpia de la cresta endotérmica es de aproximadamente 81 J/g, y la temperatura de comienzo extrapolada es de 162.1±5.0°C, preferentemente 162.1±3.0°C, más preferentemente 162.1±1.0°C, en donde la "la temperatura de comienzo extrapolada" significa, según lo definido por JIS K 7121 (método de medición de temperatura de transferencia de plástico), la temperatura a una intersección de una línea de base extrapolada en el lado con la temperatura inferior hacia el lado de temperatura más alta con la línea tangente dibujada en el punto que ilustra la máxima pendiente en el borde principal de la cresta de fundición en un lado de temperatura inferior en una curva DSC. Cuando la entalpia y la temperatura de comienzo extrapolada de la cresta endotérmica están dentro del intervalo anteriormente mencionado, el cristal de compuesto A es estable. El cristal del compuesto A de la presente invención puede ser un cristal de forma II o un cristal de forma lll, o un cristal mixto de un cristal de forma II y un cristal de forma lll. Para la utilización en un producto farmacéutico del compuesto A y lo similar, es preferible el cristal de forma II o cristal de forma lll porque son cristales estables, y un cristal de forma lll es más preferible porque es el cristal más estable. Adicionalmente, un cristal de forma II es preferible en vista de la calidad de absorción por los organismos vivientes en administración como composición farmacéutica. En la presente invención, la "pureza de cristal" significa la pureza del cristal de forma II ó cristal de forma lll de compuesto A. En el caso de un cristal mixto de un cristal de forma II y un cristal de forma lll, significa la proporción de cristal en relación a cantidad total de substancia de un cristal de forma II y un cristal de forma lll. La pureza del cristal de la presente invención puede ser determinada, por ejemplo, mediante métodos conocidos tales como difractometría de polvo de rayos X, análisis térmico y lo similar. La pureza del cristal o cristal mixto de la presente invención no necesita ser de 100%, y no puede ser inferior de 70%, preferentemente no inferior de 80%, más preferentemente no inferior de 90%, aún más preferentemente no inferior de 95%, y más preferentemente no inferior de 98%. La pureza dentro de este intervalo es preferible para garantizar la calidad. El cristal o cristal mixto de compuesto A de la presente invención puede ser administrado a un mamífero (ser humano, ratón, rata, marmota, conejo, gato, perro, bovino, oveja, mono etc.) y lo similar como diversas composiciones farmacéuticas tales como agentes anti-VIH, inhibidores de integrasa VIH, agentes antivirus y lo similar utilizados para, por ejemplo, la profilaxis y/o tratamiento de SIDA. Cuando el cristal o cristal mixto de compuesto A de la presente invención es utilizado como una composición farmacéutica, es mezclado con portadores, excipientes, diluyentes, agentes de extensión, disgregantes, estabilizadores, conservadores, reguladores de pH, emulsores, agentes saborizantes, agentes colorantes, agentes edulcorantes, espesantes, correctores, auxiliares de disolución, y otros aditivos farmacéuticamente aceptables, que son generalmente conocidos por sí mismos, tales como agua, aceite vegetal, alcohol (por ejemplo, etanol o alcohol bencílico etc.), polietilenglicol, triacetato de glicerol, gelatina, carbohidrato (por ejemplo, lactosa, almidón etc.), estearato de magnesio, talco, lanolina, petrolato y lo similar, formados en tableta, pildora, polvo, granulo, supositorio, inyección, colirio, líquido, cápsula, pastilla, aerosol, elixir, suspensión, emulsión, jarabe y lo similar por un método convencional, y son administrados sistémica o tópicamente, y oral o parenteralmente. La dosis varía, dependiendo de la edad, peso del cuerpo, síntoma, efecto de tratamiento, método de administración y lo similar, generalmente es de 0.01 mg a 1 g por administración para un adulto, que es aplicada una vez oralmente en varias veces por día o en una forma de dosis de una inyección tal como la inyección intravenosa y lo similar. Un agente anti-VIH generalmente requiere mantener su efecto durante mucho tiempo, de manera tal que no sólo pueda ser eficaz para la supresión temporal del crecimiento viral sino también para la prohibición de recrecimiento viral. Esto significa que es necesaria una administración prolongada y que una sola dosis elevada puede ser frecuentemente inevitable para sostener el efecto por un período más prolongado durante la noche y lo similar. Tal administración de dosis prolongada y elevada aumenta el riesgo de efectos secundarios. En vista de esto, uno de los modos preferibles de la presente invención es tal compuesto que permite una elevada absorción por administración oral, y tal compuesto capaz de mantener la concentración en sangre del compuesto administrado por un extenso período de tiempo. Por "profilaxis de SIDA" se indica, por ejemplo, la administración de un agente farmacéutico a un individuo que ha sido probado como VIH positivo pero aún no ha desarrollado el estado de enfermedad del SIDA, la administración de un agente farmacéutico a un individuo que presenta un estado de enfermedad mejorada de SIDA después del tratamiento pero aún posee VIH ha ser erradicado y quien está angustiado por recaer de SIDA, y la administración de un agente farmacéutico sin el temor de una posible infección. La composición anti-VIH de la presente invención es utilizada para, por ejemplo, una terapia de combinación con fármaco múltiple contra SIDA. Los ejemplos de "otra sustancia anti-VIH activo" a ser utilizada para la composición anti-VIH incluyen un anticuerpo anti-VIH, una vacuna de VIH, inmunoestimulantes tales como interferón y lo similar, una ribozima de VIH, un fármaco de VIH antisentido, un inhibidor de transcriptasa inversa de VIH, un inhibidor de proteasa VIH, un inhibidor de enlace entre un receptor de enlace (CD4, CXCR4, CCR5 y lo similar) de una célula huésped reconocida por el virus y el virus, y lo similar. Los ejemplos específicos del inhibidor de transcriptasa inversa VIH incluye Retrovir(R) (zidovudina), Epivir(R) (lamivudina), Zerit(R) (sanilvudina), Videx(R) (didanosina), Hivid(R) (zalcitabina), Ziagen(R) (sulfato de abacavir), Viramune(R) (nevirapina), Stocrin(R) (efavirenz), Rescriptor(R) (mesilato de delavirdina), Combivir(R) (zidovudina+lamivudina), Trizivir(R) (sulfato de abacavir+lamivudina+zidovudina), Coactinon(R) (emivirina), Phosphonovir(R), Coviracil(R), alovudina (S'-fluoro-S'-desoxitimidina), Tiovir (ácido tiofosfonofórmico), Capravirin (ácido 5-[(3,5-diclorofenil)tio]-4-isopropil-1-(4-piridilmetil)¡midazol-2-metanol carbámico), Tenofovir disoproxil fumarato (ácido (R)-[[2-(6-amino-9H-purin-9-il)-1 -metiletoxi]metil]fosfónico éster bis(isopropoxicarboniloximetil)fumarato), DPC-083 ((4S)-6-cloro-4-[(1 E)-c¡clopropiletenil]-3,4-dihidro-4-trifluorometil-2(1 H)-quinazolinone), DPC-961 ((4S)-6-cloro-4-(c¡clopropiletinil)-3,4-dihidro-4-(trifluorometil)-2(1 H)-quinazolinona), DAPD ((-)-ß-D-2,6-diaminopurina dioxolano), Immunocal, MSK-055, MSA-254, MSH-143, NV-01 , TMC-120, DPC-817, G-7340, TMC-125, SPD-754, D-A4FC, capravirina, UC-781 , emtricitabina, alovudina, Fosfazid, UC-781 , BCH-10618, DPC-083, Etravirina, BCH-13520, MIV-210, sulfato de Abacavir/lamivudina, G-7340, GW-5634, GW-695634 y lo similar, en donde (R) indica una marca registrada (más adelante en la presente lo mismo) y los nombres de los otros agentes farmacéuticos son los nombres generales. Los ejemplos específicos del inhibidor de proteasa VIH incluyen Crixivan(R) (etanolato de sulfato de indinavir), saquinavir, lnvirase(R) (mesilato de saquinavir), Norvir(R) (ritonavir), Viracept(R) (mesilato de nelfinavir), lopinavir, Prozei(R) (amprenavir), Kaletra(R) (ritonavir+lopinavir), dimesilato de mozenavir (dimetansulfonato de [4R-(4a,5a,6ß)]-1 ,3-bis[(3-aminofenil)metil]-hexahidro-5,6-dihidroxi-4,7-bis(fenilmetil)-2H-1 ,3-diazepin-2-ona), tipranavir (3'-[(1 R)-1-[(6R)-5,6-dihidro-4-hidroxi-2-oxo-6-feniletil-6-propil-2H-piran-3-il]propil]-5-(trifluorometil)-2-piridinsulfonamida), lasinavir (N-[5(S)-(ter-butoxicarbonilamino)-4(S)-hidroxi-6-fenil-2(R)-(2,3,4-trimetoxibencil)hexanoil]-1 -valina 2-metoxietilenamida), KNI-272 ((R)-N-ter-butil-3-[(2S,3S)-2-hidroxí-3-N-[(R)-2-N-(isoquinolin-5-iloxiacetil)amino-3-metiltiopropanoil]amino-4-fenilbutanoil]-5,5-dimetil-1 ,3-tiazolidin-4-carboxamida), GW-433908, TMC-126, DPC-681 , bucminsterfulereno, MK-944A (MK944 (N-(2(R)-hidroxi-1(S)-indanil)-2(R)-fenilmetil-4(S)-hidroxi-5-[4-(2-benzo[b]furanilmetil)-2(S)-(ter-butilcarbamoil)piperazin-1-il]pentanamida)+sulfato de indinavir), JE-2147 ([2(S)-oxo-4-fenilmetil-3(S)-[(2-metil-3-oxi)fenilcarbonilamino]-1-oxabutil]-4-[(2-metilfenil)metilamino]carbonil-4(R)-5,5-dimetil-1 ,3-tiazol), BMS-232632 (éster dimetílico de ácido (3S,8S,9S,12S)-3,12-bis(1 ,1-dimetiletil)-8-hidroxi-4,11-dioxo-9-(fenilmetil)-6-[[4-(2-piridinil)fenil]metil]-2,5,6,10,13-pentaazatetradecandicarboxílico), DMP-850 ((4R,5S,6S,7R)-1 -(3-amino-1 H-indazol-5-ilmetil)-4,7-dibencil-3-butil-5,6-dihidroxiperhidro-1 ,3-diazepin-2-ona), DMP-851 , RO-0334649, Nar-DG-35, R- 944, VX-385, TMC-114, Tipranavir, Fosamprenavir de sodio, Fosamprenavir de calcio, Darunavir, GW-0385, R-944, RO-033-4649, AG-1859 y lo similar. El inhibidor de integrasa VIH se ejemplifica por S-1360, L-870810 y lo similar, inhibidor de polimerasa ADN o inhibidor de síntesis de ADN se ejemplifica por Foscavir(R), ACH-126443 (L-2',3'-dideshidro-didesoxi-5-fluorocitidina), entecavír ((1 S,3S,4S)-9-[4-hidroxi-3-(hidroximetil)-2-metilenciclopentiljguanina), calanolida A ([10R-(10a,11 b,12a)]-11 ,12-dihidro-12-hidroxi-6,6, 10,11 -tetrametil-4-propil-2H,6H,10H-benzo[1 ,2-b:3,4-b':5,6-b"]tripiran-2-ona), calanolida B, NSC-674447 (1 ,1'-azobisformamida), Iscador (extracto de viscum alubm), Rubitecan y lo similar, el fármaco antisentido de VIH se ejemplifica por HGTV-43, GEM-92 y lo similar, el anticuerpo anti-VIH u otro anticuerpo se ejemplifica por NM-01 , PRO-367, KD-247, Cytolin(R), TNX-355 (anticuerpo CD4), AGT-1 , PRO -140 (anticuerpo CCR5), Anti-CTLA-4MAb y lo similar, la vacuna de VIH u otra vacuna se ejemplifica por ALVAC(R), AIDSVAX(R), Remune(R), vacuna HIVgp41 , vacuna HIVgp120, vacuna HIVgp140, vacuna HIVgp160, vacuna HIVp17, vacuna HIVp24, vacuna HIVp55, Sistema de Vector AlphaVax, vacuna virus de viruela de canario gp160, AntiTat, vacuna MVA-F6 Nef, vacuna HlVrev, péptido C4-V3, p2249f, VIR-201 , HGP-30W, TBC-3B, PARTÍCULA-3B y lo similar, Antiferon (vacuna interferón-a) y lo similar, el interferón o agonista de interferón se ejemplifica por Sumiferon(R), MultiFeron(R), interferón-t, Reticulosa, interferón de leucocito humano a y lo similar, el antagonista de CCR5 se ejemplifica por SCH-351125 y lo similar, el agente farmacéutico que actúa en VIH p24 se ejemplifica por GPG-NH2 (glicil-prolil-glicinamida) y lo similar, el inhibidor de fusión VIH se ejemplifica por FP-21399 (1 ,4-bis[3-[(2,4-diclorofenil)carbonilamino]-2-oxo-5,8-disodiosulfonil]naftil-2,5-dimetoxifenil-1 ,4-dihidrazona), T-1249, Construcción Polimérica Sintética No.3, pentafusida, FP-21399, PRO-542, Enfuvirtida y lo similar, el agonista o antagonista de IL-2 se ejemplifica por interleucina-2, Imunace(R), Proleukin(R), Multikine(R), Ontak(R) y lo similar, el antagonista de TNF-a se ejemplifica por Thalomid(R) (talidomida), Remicade(R) (infliximab), sulfato de curdlan, el inhibidor de a-glucosidasa se ejemplifica por Bucast(R) y lo similar, el inhibidor de fosforilasa de nucleosida purina se ejemplifica por peldesina (2-amino-4-oxo-3H,5H-7-[(3-piridil)metil]pirrolo[3,2-d]pirimidina) y lo similar, el agonista o inhibidor de apoptosis se ejemplifica por Arkin Z(R), Panavir(R), Coenzima Q10 (2-deca(3-metil-2-butenilen)-5,6-dimetoxi-3-metil-p-benzoquinona) y lo similar, el inhibidor de colinesterasa se ejemplifica por Cognex(R) y lo similar, y el inmunomodulador se ejemplifica por Imunox(R), Prokine(R), Met-encefalina (6-de-L-arginina-7-de-L-arginina-8-de-L-valinamida-adrenorfina), WF-10 (dilución de la solución de tetraclorodecaóxido 10 veces), Perthon, PRO-542, SCH-D, UK-427857, AMD-070, AK-602 y lo similar. Adicionalmente se ejemplifican, Neurotropin(R), Lidakol(R), Ancer 20(R), Ampligen(R), Anticort(R), lnactivin(R) y lo similar, PRO-2000, gen Rev M10, célula T citotóxica específica de VIH (inmunoterapia CTL, terapia 080 protocolo ACTG, terapia de gen CD4-?), proteína de enlace SCA, complejo RBC-CD4, Motexafin gadolinio, GEM-92, CNI-1493, (±)-FTC, Ushercell, D2S, BufferGel(R), VivaGel(R), gel vaginal Glyminox, lauril sulfato de sodio, 2F5, 2F5/2G12, VRX-496, Ad5gag2, BG-777, IGIV-C, BILR-255 y lo similar. Como la "otra substancia de actividad anti-VIH" a ser utilizada para la composición anti-VIH de la presente invención en la terapia de combinación de fármaco múltiple, el preferido es un inhibidor de transcriptasa inversa de VIH y un inhibidor de proteasa VIH. Dos o tres, o incluso un número mayor de agentes farmacéuticos pueden ser utilizados en combinación, en donde una combinación de agentes farmacéuticos que tienen mecanismos de acción diferentes es una de las modalidades preferidas. Adicionalmente, la selección de agentes farmacéuticos sin duplicación de efectos secundarios es preferible. Los ejemplos específicos de la combinación de agentes farmacéuticos incluyen una combinación de un grupo que consiste de efavirenz, tenofovir, emtricitabina, indinavir, nelfinavir, atazanavir, ritonavir + indinavir, ritonavir + lopinavir y ritonavir + saquinavir, didanosina + lamivudina, zidovudina + didanosina, estavudina + didanosina, zidovudina + lamivudina, estavudina + lamivudina y emtriva, y el cristal o cristal mixto de la presente invención ("Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HlV-Infected Adults and Adolescents. 13 de agosto de 2001 ). Es particularmente preferible la utilización combinada de dos agentes de cristal o cristal mixto de la presente invención con efavirenz, indinavir, nelfinavir, tenofovir, emtricitabina, zidovudina o lamivudina, y una utilización combinada de tres agentes de cristal o cristal mixto de la presente invención con zidovudina + lamivudina, tenofovir + lamivudina, tenofovir + zidovudine, tenofovir + efavirenz, tenofovir + nelfinavir, tenofovir + indinavir, tenofovir + emtricitabina, emtricitabina + lamivudina, emtricitabina + zidovudine, emtricitabina + efavirenz, emtricitabina + nelfinavir, emtricitabina + indinavir, nelfinavir + lamivudina, nelfinavir + zidovudina, nelfinavir + efavirenz, nelfinavir + indinavir, efavirenz + lamivudina, efavirenz + zidovudina o efavirenz + indinavir. El método de producción del cristal o cristal mixto de compuesto A de la presente invención no está particularmente limitado, y el cristal puede ser producido por un método conocido por si mismo o métodos ilustrados en los Ejemplos siguientes y lo similar.
EJEMPLOS Mientras el método de producción del cristal de compuesto A de la presente invención se explica en lo siguiente con referencia a Ejemplos, los cuales son simplemente ejemplos y no limitan de forma alguna la presente invención.
EJEMPLO DE REFERENCIA 1 Producción del cristal de forma I del compuesto A Etapa 1 El ácido 2,4-difluorobenzoico (50 g, 316 mmoles) se disolvió en ácido sulfúrico concentrado (200 ml), y N-yodosuccinimida (68 g, 300 mmoles) se agregó por porciones a no más de 5°C. Después de la terminación del agregado, la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 4.5 hrs. La mezcla de reacción fue vertida en agua helada (aproximadamente 600 ml), entonces se agregó una solución 10% de sulfito de sodio acuosa, y la mezcla se agitó. El sólido precipitado se recolectó por filtración, lavado con agua, y se secó al vacío para producir los cristales en bruto (85 g). Se combinaron los cristales en bruto obtenidos de la misma manera (cantidad total 205 g), y se recristalizaron de 50% etanol acuoso (820 ml) para dar ácido 2,4-difluoro-5-yodobenzoico (148 g, rendimiento 73%) como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3 300MHz) (s) ppm: 6.94 (1 H; dd; J=10.3; 10.3Hz); 8.46 (1 H; d; J=7.5Hz).
Etapa 2 El compuesto (148 g; 521 mmoles) que se obtuvo en la Etapa 1 se disolvió en tolueno (750 ml), cloruro de tionilo (76 ml; 1.04 moles) y se agregó dimetilformamida (cantidad catalítica), y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 2 hrs. El material ¡nsoluble fue eliminado por filtración a 60°C, y el filtrado se concentró bajo presión reducida y se destiló azeotrópicamente con tolueno (330 ml). El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (400 ml), y esta solución se agregó por gotas a una solución de 3,3-dimetilaminoacrilato de etilo (82 g, 573 mmoles) y trietilamina (87 ml, 625 mmoles) en tetrahidrofurano (400 ml), y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 7 hrs. La mezcla de reacción se dejo enfriar a temperatura ambiente, y se concentró bajo presión reducida. Se agregó agua (700 ml) y acetato de etilo (800 ml) para dividir. La capa orgánica se lavó consecutivamente con carbonato ácido de sodio acuoso saturado (250 ml, x2), agua (300 ml) y solución salina saturada (300 ml), y se secó sobre sulfato de sodio. Después de la filtración del material insoluble, el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar un producto en bruto (210 g) de éster etílico de ácido 2-(2,4-difluoro-5-yodobenzoil)-3-dimetilaminoacrílico como un sólido castaño.
Etapa 3 El producto en bruto (210 g) que se obtuvo en la Etapa 2 se disolvió en tetrahidrofurano (500 ml), se agregó (S)-(+)-valinol (54 g, 521 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en dimetilformamida (600 ml). Se agregó carbonato de potasio (144 g; 1.04 moles) y la mezcla se agitó con calentamiento a 70°C por 2 hrs. La mezcla de reacción se dejo enfriar, y se agregó agua (1500 ml) y se agitó. El sólido precipitado se recolectó por filtración y el sólido obtenido se lavó consecutivamente con etanol acuoso al 30% (500 ml) y un solvente mixto de éter dietílico (150 ml) y hexano (150 ml) y se secó al vacío para dar éster etílico de ácido 7-fluoro-1-((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-6-yodo-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (178 g, rendimiento 76%) como un sólido beige. 1H RMN (DMSO-de 300MHz) (d) ppm: 0.72 (3H; d; J=6.6Hz); 1.10 (3H; d; J=6.6Hz); 1.28 (3H; t; J=7.0Hz); 2.27 (1 H; br); 3.77 (1 H; br); 3.86 (1 H; br); 4.23 (2H; q; J=7.0Hz); 4.56 (1 H; br); 5.12 (1 H; t; J=4.9Hz); 8.09 (1 H; d; J=11.1 Hz); 8.62 (1 H; d; J=7.5Hz); 8.68 (1 H, s) MS(ESI): M+ 448.
Etapa 4 en donde TBDMS significa un grupo ter-butildimetilsililo. El compuesto (80 g, 179 mmoles) que se obtuvo en la Etapa 3 se disolvió en dimetilformamida (320 ml), imidazol (16 g, 233 mmoles) y se agregó cloruro de ter-butildimetilsililo (30 g, 197 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 hrs. Fueron agregados agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó consecutivamente con solución de cloruro de amonio acuosa saturada y solución salina saturada, y se secó sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido fue purificado por cromatografía de gel de sílice (acetato de etilo:hexano=1 :3 a 1 :2) para dar éster etílico de ácido 1-((S)-1-ter-butildimetilsililoximetil-2-metilpropil)-7-fluoro-6-yodo-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (77 g, rendimiento 77%) como un forma amorfa incolora. 1H RMN (CDCI3 400MHz) (d) ppm: -0.07 (3H; s); -0.05 (3H; s); 0.77 (9H; s); 0.84 (3H;d; J=6.5Hz); 1.18 (3H; d; J=6.5Hz); 1.40 (3H; t; J=7.2Hz); 2.35-2.50 (1 H; m); 3.85-3.95 (1 H; m); 3.98-4.10 (2H; m); 4.30-4.40 (2H; m); 7.26 (1 H;s); 8.64 (1 H; s); 8.94 (1 H; d; J=7.2Hz) MS(ESI): M+ 562.
Etapa 5 (Preparación de una solución de bromuro de 3-cloro-2-fluorobencilzinc en tetrahidrofurano) Bajo una corriente de argón, fue suspendido polvo de zinc (11 g, 267 mmoles) en tetrahidrofurano (30 ml), se agregó 1 ,2-dibromoetano (0.15 ml; 1.8 mmoles) y cloruro de trimetilsililo (0.45 ml; 3.6 mmoles) a 65°C, y la mezcla se agitó con calentamiento por 30 min. Una solución de bromuro de 3-cloro-2-fluorobencilo (41 g, 178 mmoles) en tetrahidrofurano (100 ml) se agregó por gotas a 65°C, y la mezcla se agitó con calentamiento por 2 hrs y se dejó enfriar a temperatura ambiente para dar una solución 1 M bromuro de 3-cloro-2-fluorobencilzinc en tetrahidrofurano. Esto fue utilizado en la siguiente etapa principal.
(Etapa principal) El compuesto (76 g, 136 mmoles) que se obtuvo en la Etapa 4 se disolvió en tetrahidrofurano (600 ml) y, bajo una corriente de argón, se agregó dibencilidenacetonapaladio(ll) (3.2 g; 5.5 mmoles) y trifurilfosfina (2.6 g; 11 .0 mmoles), y una solución del mencionado 1 M bromuro de 3-cloro-2-fluorobencilzinc en tetrahidrofurano (178 ml, 178 mmoles) se agregó por gotas a 60°C. Después de la realización del agregado por gotas, la mezcla se agitó con calentamiento a la misma temperatura durante 2 hrs. La mezcla de reacción se dejo enfriar a temperatura ambiente, se agregó la solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y la mezcla se filtró a través de celite. El filtrado se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó consecutivamente con agua (dos veces) y solución salina saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. La capa orgánica se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo obtenido fue purificado por cromatografía de gel de sílice (cloroformo:acetona=40:1 ) para dar éster etílico de ácido 1-((S)-1 -ter-butildimetilsililoximetil-2-metilpropil)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-7-fluoro-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (68 g, rendimiento 84%) como una forma amorfa incolora. 1H RMN(CDCI3 400MHz) (d) ppm: -0.09 (3H; s); -0.05 (3H; s); 0.75 (9H; s); 0.85 (3H; d; J=6.7Hz); 1.18 (3H; d; 6.7Hz); 1.39 (3H; t; J=7.1 Hz); 2.45 (1 H; br); 3.89-3.92 (1 H; m); 3.98-4.02 (1 H; m); 4.07-4.12 (1 H; m); 4.12 (2H; s); 4.34-4.41 (2H; m); 6.96-7.00 (1 H; m); 7.03-7.05 (1 H; m); 7.21-7.24 (1H; m); 7.26-7.29 (1 H; m); 8.39 (1H; d; J=8.8Hz); 8.63 (1 H; s).
Etapa 6 El compuesto (48 g, 86 mmoles) que se obtuvo en la Etapa 5 se disolvió en metanol (300 ml), agua (5 ml) y se agregó una solución de metanol al 28% de metóxido de sodio (176 ml, 862 mmoles), y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 24 hrs. La mezcla de reacción se dejo enfriar a temperatura ambiente y la mezcla fue neutralizada agregando ácido clorhídrico 6N. El metanol se evaporó bajo presión reducida. Fueron agregados agua a la solución obtenida y la mezcla se agitó. El sólido precipitado se recolectó por filtración y el sólido obtenido se disolvió en acetato de etilo. La mezcla se lavó con agua y se secó sobre sulfato de sodio. La solución se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido fue recrista lizado del acetato de etilo-hexano para dar un compuesto (32 g, rendimiento 86%) como un sólido blanco. El compuesto obtenido (32 g) se disolvió en acetato de butilo (160 ml) calentando bajo reflujo, y fue sembrado cristal de forma II a 75°C. La mezcla se agitó por 3.5 hrs mientras se permite enfriar tal como estaba. El sólido precipitado se recolectó por filtración, lavado con acetato de butilo (25 ml) y se secó al vacío para dar un compuesto (25 g, rendimiento 77%) como un sólido blanco. El compuesto obtenido (4.0 g) se disolvió en metanol (40 ml) calentando bajo reflujo a 50°C, y se agregó por gotas al agua (40 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 hrs, se filtró, y el sólido restante se lavó con metanol acuoso al 66%, y se secó al vacío para dar un cristal de compuesto A (cristal de forma I) (3.9 g, rendimiento 97%) como un sólido blanco. p.f. 151-152°C. 1H RMN (DMSO-d6 300MHz) (d) ppm: 0.72 (3H; d; J=6.5Hz); 1.16 (3H; d; J=6.5Hz); 2.30-2.50 (1 H; m); 3.70-3.90 (1 H; m); 3.90-4.00 (1 H; m); 4.03 (3H; s); 4.12 (2H;s); 4.80-4.90 (1 H; m); 5.19 (1 H; t); 7.19-7.25 (2H; m); 7.46-7.51 (2H; m); 8.04(1 H; s); 8.88 (1 H; s); 15.44 (1 H; s). MS (ESI): M+ 448.
EJEMPLO 1 Producción del cristal de forma II del compuesto A Etapa 1 El ácido 2,4-difluorobenzoico (50 g; 316 mmoles) se disolvió en ácido sulfúrico concentrado (200 ml), y se agregó por porciones N-yodosuccinimida (68 g, 300 mmoles) a no más de 5°C. Después de la realización del agregado, la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 4.5 hrs. La mezcla de reacción fue vertida en agua helada (aproximadamente 600 ml), entonces se agregó solución de sulfito de sodio acuosa al 10%, y la mezcla se agitó. El sólido precipitado se recolectó por filtración, lavado con agua, y se secó al vacío para producir los cristales en bruto (85 g). Se combinaron los cristales en bruto obtenidos de la misma manera (agregado total 205 g), y recristalizado de etanol acuoso al 50% (820 ml) para dar ácido 2,4-difluoro-5-yodobenzoico (148 g, rendimiento 73%) como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3 300MHz) (s) ppm: 6.94 (1 H; dd; J=10.3; 10.3Hz); 8.46 (1 H; d; J=7.5Hz) Etapa 2 El compuesto (148 g; 521 mmoles) que se obtuvo en la Etapa 1 se disolvió en tolueno (750 ml), se agregó cloruro de tionilo (76 ml, 1.04 moles) y dimetilformamida (cantidad catalítica), y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 2 hr. El material insoluble fue eliminado por filtración a 60°C, y el filtrado se concentró bajo presión reducida y se destiló azeotrópicamente con tolueno (330 ml). El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (400 ml), y esta solución se agregó por gotas a una solución de 3,3-dimetilaminoacrilato de etilo (82 g, 573 mmoles) y trietilamina (87 ml, 625 mmoles) en tetrahidrofurano (400 ml), y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 7 hrs. La mezcla de reacción se dejo enfriar a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. Se agregó agua (700 ml) y acetato de etilo (800 ml) para permitir la división. La capa orgánica se lavó consecutivamente con carbonato ácido de sodio acuoso saturado (250 ml) dos veces, agua (300 ml) y solución salina saturada (300 ml), y se secó sobre sulfato de sodio. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar un producto en bruto (210 g) de éster etílico de ácido 2-(2,4-difluoro-5-yodobenzoil)-3-dimetilaminoacrílico como un sólido castaño. Etapa 3 El producto en bruto (210 g) que se obtuvo en la Etapa 2 se disolvió en tetrahidrofurano (500 ml), se agregó (S)-(+)-valinol (54 g, 0.521 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en dimetilformamida (600 ml). Se agregó carbonato de potasio (144 g; 1.04 moles), y la mezcla se agitó con calentamiento a 70°C por 2 hr. La mezcla de reacción se dejo enfriar a temperatura ambiente, se agregó agua (1500 ml) y la mezcla se agitó. El sólido precipitado se recolectó por filtración. El sólido obtenido se lavó consecutivamente con etanol acuoso al 30% (500 ml) y un solvente mezcla de éter dietílico (150 ml) y hexano (150 ml), y se secó al vacío para dar éster etílico de ácido 7-fluoro-1-((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-6-yodo-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (178 g, rendimiento 76% (en relación a la Etapa 2)) como un sólido beige. 1H RMN(DMSO-d6 300MHz) (d) ppm: 0.72 (3H; d; J=6.6Hz); 1.10 (3H; d; J=6.6Hz); 1.28 (3H; t; J=7.0Hz); 2.27 (1 H; br); 3.77 (1 H; br); 3.86 (1 H; br); 4.23 (2H; q; J=7.0Hz); 4.56 (1 H; br); 5.12 (1 H; t; J=4.9Hz); 8.09 (1 H; d; J=11.1 Hz); 8.62 (1 H; d; J=7.5Hz); 8.68 (1 H; s). MS(ESI): M+ 448.
Etapa 4 El compuesto (150 g, 335 mmoles) que se obtuvo en la Etapa 3 se disolvió en dimetilformamida (500 ml), se agregó imidazol (30 g; .436 mmoles) y cloruro de ter-butildimetilsililo (56 g; 369 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 hrs. Se agregó agua a la mezcla de reacción y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó consecutivamente con agua, solución acuosa saturada de cloruro de amonio y solución salina saturada, y se secó sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo obtenido fue purificado por cromatografía de gel de sílice (acetato de etilo:hexano=1 :3 a 1 :2) para dar éster etílico de ácido 1-((S)-1-ter-butildimetilsililoximetil-2-metilpropil)-7-fluoro-6-yodo-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (173 g, rendimiento 92%) como un forma amorfa incolora. 1H RMN(CDCI3 400MHz) (d) ppm: -0.07 (3H; s); -0.05 (3H; s); 0.77 (9H; s); 0.84 (3H;d; J=6.5Hz); 1.18 (3H; d; J=6.5Hz); 1.40 (3H; t; J=7.2Hz); 2.35-2.50 (1 H; m); 3.85-3.95 (1 H; m); 3.98-4.10 (2H; m); 4.30-4.40 (2H; m); 7.26 (1 H;s); 8.64 (1 H; s); 8.94 (1 H; d; J=7.2Hz) MS(ESI): M+ 562 Etapa 5 (Preparación de una solución de bromuro de 3-cloro-2-fluorobencilzinc en tetrahidrofurano) Bajo una corriente de argón, fue suspendido polvo de zinc (11 g, 175 mmoles) en tetrahidrofurano (30 ml), se agregó 1 ,2-dibromoetano (0.1 ml; 1.20 mmoles) y cloruro de trimetilsililo (0.29 ml; 2.4 mmoles) a 60°C, y la mezcla se agitó con calentamiento por 30 min. Una solución de bromuro de 3-cloro-2-fluorobencilo (27 g, 119 mmoles) en tetrahidrofurano (60 ml) se agregó por gotas a 60°C. La mezcla se agitó con calentamiento por 1 hr., y se dejó enfriar a temperatura ambiente para dar una solución 1 M de bromuro de 3-cloro-2-fluorobencilzinc en tetrahidrofurano. Esto fue utilizado en la etapa principal siguiente.
(Etapa principal) El compuesto (50 g, 89 mmoles) que se obtuvo en la Etapa 4 se disolvió en tetrahidrofurano (400 ml) y, bajo una corriente de argón se agregó diclorobis(trifenilfosfina)paladio(ll) (2.1 g; 3.6 mmoles) y una solución 1 M de bromuro de 3-cloro-2-fluorobencilzinc anteriormente mencionada en tetrahidrofurano se agregó por gotas a 60°C. Después de la realización del agregado por gotas, la mezcla se agitó con calentamiento a la misma temperatura durante 1.5 hrs. La mezcla de reacción se dejo enfriar a temperatura ambiente, se agregó 1 N ácido clorhídrico y la mezcla se extrajo 3 veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó consecutivamente con agua y solución salina saturada, y se secó sobre sulfato del magnesio. La capa orgánica se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida, y el residuo obtenido fue purificado por cromatografía de gel de sílice (acetato de etilo:hexano=1 :2 a 1 :1 ) para dar éster etílico de ácido 1-((S)-1-ter-butildimetilsililoximetil-2-metilpropil)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-7-fluoro-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (43 g, rendimiento 83%) como una forma amorfa castaño. 1H RMN(CDCI3 400MHz) (d) ppm: -0.09 (3H; s); -0.05 (3H; s); 0.75 (9H; s); 0.85 (3H;d; J=6.7Hz); 1.18 (3H; d; 6.7Hz); 1.39 (3H; t; J=7.1 Hz); 2.45 (1H; br); 3.89-3.92 (1 H; m); 3.98-4.02 (1 H; m); 4.07-4.12 (1H; m); 4.12 (2H; s); 4.34-4.41 (2H; m); 6.96-7.00 (1 H; m); 7.03-7.05 (1 H; m); 7.21 -7.24 (1 H; m); 7.26-7.29 (1 H; m); 8.39 (1 H; d; J=8.8Hz); 8.63 (1 H; s).
Etapa 6 El compuesto (43 g, 74 mmoles) que se obtuvo en la Etapa 5 se disolvió en metanol (280 ml), se agregó una solución de metanol de al 28% metóxido de sodio (151 ml, 742 mmoles) y agua (4.3 ml), y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 20 hr. La mezcla de reacción se filtró a través de celite. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El agua (400 ml) se agregó al residuo, y la mezcla se lavó con hexano (100 ml). La capa acuosa fue acidificada agregando ácido clorhídrico concentrado (65 ml), y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó consecutivamente con agua y solución salina saturada, y se secó sobre sulfato de sodio. La solución se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El producto en bruto obtenido (35 g, aceite castaño) se disolvió en acetato de etilo (49 ml) calentado bajo reflujo, se agregó hexano (30 ml) mientras se permite enfriar, y la mezcla se agitó por 18.5 hrs. El sólido precipitado se recolectó por filtración, se lavó con un solvente mezcla de acetato de etilo y hexano (1 :1 ), y se secó al vacío para dar un cristal de compuesto A (cristal de forma II) (27 g, rendimiento 82%) como un sólido blanco, p.f. 153.7-153.9°C. 1H RMN (DMSO-d6 300MHz) (d) ppm: 0.72 (3H; d; J=6.5Hz); 1.16 (3H; d; J=6.5Hz); 2.30-2.50 (1 H; m); 3.70-3.90 (1 H; m); 3.90-4.00 (1 H; m); 4.03 (3H; s); 4.12 (2H;s); 4.80-4.90 (1 H; m); 5.19 (1 H; t); 7.19-7.25 (2H; m); 7.46-7.51 (2H; m); 8.04 (1 H; s); 8.88 (1 H; s); 15.44 (1 H; s). MS (ESI): M+ 448 EJEMPLO 2 Producción de cristal de forma II del compuesto A EJEMPLO 2-1 Producción de cristal de forma II de compuesto A Etapa 1 El ácido 2,4-difluorobenzoico (100 g, 633 mmoles) se disolvió en ácido sulfúrico concentrado (400 ml), y se agregó N-yodosuccinimida (142 g, 601 moles) por porciones a no más de 5°C. Después de la realización del agregado, la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 6 hrs. La mezcla de reacción fue vertida en agua helada (aproximadamente 2400 ml), entonces se agregó solución acuosa saturada de sulfito de sodio, y la mezcla se agitó. El sólido precipitado se recolectó por filtración, lavado con agua, y se secó al vacío para producir los cristales en bruto (188 g). Los cristales en bruto obtenidos de la misma manera fueron combinados (cantidad total 568 g), y recristalizados desde 50% etanol acuoso (2600 ml) para dar ácido 2,4-difluoro-5-yodobenzoico (388 g, rendimiento 68%) como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3 300MHz) (s) ppm: 6.94 (1 H; dd; J=10.3; 10.3Hz); 8.46 (1 H; d; J=7.5Hz).
Etapa 2 El compuesto (200 g; 704 mmoles) que se obtuvo en la Etapa 1 se disolvió en tolueno (1000 ml), cloruro de tionilo (103 ml, 408 mmoles) y se agregó dimetilformamida (cantidad catalítica), y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 2 hrs. El material insoluble fue eliminado por filtración, y el filtrado se concentró bajo presión reducida y destilado azeotrópicamente con tolueno. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (500 ml), esta solución se agregó por gotas a una solución de etil 3,3-dimetilaminoacrilato (111 g, 775 mmoles) y trietilamina (118 ml, 845 mmoles) en tetrahidrofurano (500 ml), y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 3 hrs. La mezcla de reacción se dejo enfriar a temperatura ambiente y se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. Se agregó agua (500 ml) y acetato de etilo (800 ml) para permitir la división. La capa orgánica se lavó consecutivamente con carbonato ácido de sodio acuoso saturado (200 ml), agua (200 ml) y solución salina saturada, y se secó sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar un producto en bruto (273 g) de éster etílico de ácido 2-(2,4-difluoro-5-yodobenzoil)-3-dimetilaminoacrílico como un sólido castaño.
Etapa 3 El producto en bruto (273 g) que se obtuvo en la Etapa 2 se disolvió en tetrahidrofurano (650 ml), se agregó (S)-(+)-valinol (73 g, 708 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en dimetilformamida (800 ml). Se agregó carbonato de potasio (195 g; 1.41 moles), y la mezcla se agitó con calentamiento a 70°C por 2.5 hrs. La mezcla de reacción se dejo enfriar a temperatura ambiente, se agregó agua (2000 ml) y la mezcla se agitó. El sólido precipitado se recolectó por filtración. El sólido obtenido fue sometido a suspensión por lavando consecutivamente con agua y etanol acuoso al 30% (650 ml) y se secó al vacío para dar un producto en bruto (217 g). El producto en bruto obtenido (217 g) fue sometido a suspensión por lavado con un solvente mixto de acetato de etilo (650 ml) y hexano (440 ml) con calentamiento bajo reflujo. La mezcla se filtró, y el sólido restante se secó al vacío para dar éster etílico de ácido 7-fluoro-1-((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-6-yodo-4-oxo-1 ,.4-dihidroquinolin-3-carboxílico (207 g, rendimiento 66% (en relación a la Etapa 2)) como un sólido castaño pálido. 1H RMN(DMSO-d6 300MHz) (d) ppm: 0.72 (3H; d; J=6.6Hz); 1.10 (3H; d; J=6.6Hz); 1.28 (3H; t; J=7.0Hz); 2.27 (1 H; br); 3.77 (1 H; br); 3.86 (1 H; br); 4.23 (2H; q; J=7.0Hz); 4.56 (1 H; br); 5.12 (1 H; t; J=4.9Hz); 8.09 (1 H; d; J=11.1 Hz); 8.62 (1 H; d; J=7.5Hz); 8.68 (1 H; s) MS(ESI): M+ 448.
Etapa 4 El compuesto (150 g, 335 mmoles) que se obtuvo en la Etapa 3 se disolvió en dimetilformamida (450 ml), se agregó imidazol (27 g, 397 mmoles) y cloruro de ter-butildimetilsililo (58 g, 385 mmoles), y la mezcla se agitó toda la noche a temperatura ambiente. Se agregó agua (900 ml) a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (680 ml). La capa orgánica se lavó consecutivamente con agua (450 ml, 3 veces) y solución salina saturada (200 ml), y se secó sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar un producto en bruto (192 g) de éster etílico de ácido 1-((S)-1 -ter-butildimetilsililoximetil-2-metilpropil)-7-fluoro-6-yodo-4-oxo-1 ,4-dihídroquinolin-3-carboxílico como un forma amorfa amarillo pálido.
Etapa 5 El producto en bruto (162 g) que se obtuvo en la Etapa 4 se disolvió en tetrahidrofurano (160 ml) y, bajo una corriente de argón, se agregó dibencilidenacetona paladio(ll) (1.7 g; 2.9 mmoles) y trífurilfosfina (1 .3 g; 5.8 mmoles). A esta mezcla por gotas se agregó a 60°C una solución de (375 ml, 375 mmoles) de 1 M bromuro de 3-cloro-2-fluorobencilzinc en tetrahidrofurano obtenido de la misma manera como en Ejemplo 1 , Etapa 5 y, después de la realización del agregado por gotas, la mezcla se agitó con calentamiento a la misma temperatura durante 3.5 hrs. La mezcla de reacción se dejo enfriar a temperatura ambiente, se agregó acetato de etilo (640 ml) y 10% solución acuosa de ácido cítrico (400 ml), y la mezcla se filtró a través de Celite, y el filtrado se dividió. La capa orgánica se lavó consecutivamente con agua (200 ml), el carbonato ácido de sodio acuoso saturado (400 ml) y solución salina saturada (200 ml), y se secó sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar un producto en bruto (186 g) de éster etílico de ácido 1 -((S)-1 -ter-butildimetilsililoximetil-2-met¡lpropil)-6-(3-cloro-2-fluorobenc¡l)-7-fluoro-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico como un aceite castaño.
Etapa 6 El producto en bruto (193 g) que se obtuvo en la Etapa 5 se disolvió en isopropanol (650 ml), se agregó solución de hidróxido de sodio acuosa 1 N (1290 ml, 1 .29 moles), y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 2 hrs. La mezcla de reacción se dejo enfriar a temperatura ambiente, y se filtró a través de Celite. El filtrado se acidificó agregando ácido clorhídrico concentrado y la mezcla se agitó. El sólido precipitado se recolectó por filtración, y se secó al vacío para dar un producto en bruto (132 g) como un sólido pálido-amarillo. Se combinaron los productos en bruto obtenidos de la misma manera (cantidad total 143 g), se suspendieron en acetato de butilo (430 ml) y se sometieron a una lechada, con agitación con calentamiento bajo reflujo por 1 hr. A la suspensión se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró y se secó al vacío para producir de ésta manera ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-7-fluoro-1-((S)-1 -hidroximetil-2-metilpropil)-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (99 g, rendimiento 74% (en relación a la Etapa 3)) como un sólido gris. 1H RMN(DMSO-d6 400MHz) (d)ppm: 0.71 (3H; d; J=6.5Hz); 1 .13 (3H; d; J=6.5Hz); 2.36 (1 H; br); 3.77 (1 H; br); 3.94 (1 H; br); 4.25 (2H; s); 4.77 (1 H; br); 5.16 (1 H; t; J=2.4Hz); 7.19-7.23 (1 H; m); 7.32-7.35 (1 H; m); 7.48-7.52 (1 H; m); 8.24-8.28 (2H; m); 9.00 (1 H; s); 15.00 (1 H; s). MS(ESI): M+ 436.
Etapa 7 El compuesto (99 g, 227 mmoles) que se obtuvo en la Etapa 6 se disolvió en metanol (530 ml), se agregó solución 28% de metanol en metóxido de sodio (465 ml, 2.28 moles), y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 20 hrs. La mezcla de reacción se dejo enfriar a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se acidificó agregando agua (200 ml) y ácido clorhídrico concentrado (190 ml), y se extrajo con acetato de etilo (500 ml). La capa orgánica se lavó dos veces con agua (200 ml), y se secó sobre sulfato de sodio. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar un producto en bruto (108 g). El producto en bruto obtenido (108 g) se disolvió en acetato de isobutilo (330 ml) con calentamiento y la mezcla se agitó mientras se permite enfriar por 24 hrs. El sólido precipitado se recolectó por filtración, y se secó al vacío para dar compuesto A (71 g, rendimiento 69%) como un sólido blanco. Fueron combinados los cristales en bruto obtenidos de la misma manera (cantidad total 233 g), se disolvieron en acetato de isobutilo (470 ml) calentando bajo reflujo, y la mezcla se agitó toda la noche permitiendo enfriar. El sólido precipitado se recolectó por filtración, y se secó al vacío para dar un cristal de compuesto A (cristal de forma II) (206 g, rendimiento 88%) como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-d6 300MHz) (d) ppm: 0.72 (3H; d; J=6.5Hz) 1.16 (3H; d; J=6.5Hz); 2.30-2.50 (1 H; m); 3.70-3.90 (1 H; m); 3.90-4.00 (1 H m); 4.03 (3H; s); 4.12 (2H; s); 4.80-4.90 (1 H; m); 5.19 (1 H; t); 7.19-7.25 (2H m); 7.46-7.51 (2H; m); 8.04 (1 H; s); 8.88 (1 H; s); 15.44 (1 H; s). MS (ESI): M+ 448.
EJEMPLO 2-2 Producción de cristal de forma II de compuesto A Etapa 1 El ácido 5-bromo-2,4-difluorobenzoico (82.7 kg, 349 moles) se disolvió en tolueno (420 L), se agregó cloruro de tionilo (62.3 kg; 523 moles) y dimetilformamida (cantidad catalítica), y la mezcla se agitó a 70°C por 6 hrs. La mezcla de reacción se dejo enfriar a temperatura ambiente, se concentró bajo presión reducida, y se azeotropó de nuevo con tolueno (420 I). El residuo se disolvió en tolueno (220 L), esta solución se agregó por gotas a una solución de etil 3.3-dimetilaminoacrilato (55.0 kg, 384 moles) y diisopropiletilamina (58.6 kg; 523 moles) en tolueno (220 I), y la mezcla se agitó con calentamiento a 70°C por 21 hrs. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se agregó (S)-(+)-valinol (36.0 kg; 349 moles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 .5 hrs. Se agregó agua (420 I) a la mezcla de reacción para permitir la división, y la capa orgánica se lavó consecutivamente con 1 N ácido clorhídrico (250 I, dos veces), agua (420 I), 5% carbonato ácido de sodio acuoso (250 I, dos veces), agua (420 I) y 10% solución salina (250 I). El extracto se concentró bajo presión reducida y se destiló azeotrópicamente con dimetilformamida (420 I) para dar un residuo de la concentración (330 I) conteniendo un producto en bruto de éster etílico de ácido 2-(5-bromo-2.4-dífluorobenzoil)-3-((S)-1 -hidroximetil-2-metilpropilmetilamino)acrílico.
Etapa 2 A una solución (330 I) del producto en bruto obtenido en Etapa 1 en dimetilformamida fue agregado 1 ,8-diazabiciclo[5.4.0]undecano (105 kg, 349 moles) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 23 hrs. A la mezcla de reacción se agregaron dimetilformamida (330 I), y después agua (170 I) y, después de agitación durante 2 hrs., se agregó agua (170 I) por gotas. El sólido precipitado se recolectó por filtración y se lavó con una mezcla de dimetilformamida (170 I) - agua (170 I), y después con una solución mixta de etanol (460 I) agua (200 I). El sólido obtenido se secó al vacío, se suspendió en una mezcla acetato de etilo (330 I) n-heptano (330 I) y fue sometido a suspensión por lavado. La suspensión se filtró, y el sólido restante se secó al vacío para dar éster etílico de ácido 6-bromo-7-fluoro-1-((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (102 kg, rendimiento 73%) como un sólido blanco amarillo. Este compuesto fue confirmado que era equivalente al producto normal del compuesto por análisis de cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC).
Etapa 3 El compuesto (45.0 kg; 112 moles) que se obtuvo en la Etapa 2 e imidazol (9.95 kg; 146 moles) se suspendieron en tolueno (180 I), se agregó una solución de cloruro de ter-butildimetilsililo (17.8 kg, 118 moles) en tolueno (45 I) a 50°C, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 3 hrs. El tolueno (230 I) se agregó a la mezcla de reacción, y se lavó consecutivamente con agua (450 I, dos veces) y 20% solución salina (450 I). El extracto se concentró bajo presión reducida y se destiló azeotrópicamente con tetrahidrofurano (320 I) para dar un residuo de la concentración (390 I) conteniendo un producto en bruto de éster etílico de ácido 6-bromo-1-((S)-1-ter-butildimetilsililoximetil-2-metilpropil)-7-fluoro-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico.
Etapa 4 (Preparación de una solución de bromuro de 3-cloro-2-fluorobencilzinc en tetrahidrofurano) Bajo una corriente de nitrógeno, se suspendió polvo de zinc (18.8 kg; 287 moles) en tetrahidrofurano (130 I), se agregó 1 ,2-dibromoetano (470 g; 2.50 moles) a 60°C, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 30 min. Se agregó cloruro de trimetilsililo (560 g; 3.10 moles) a esta suspensión a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó con calentamiento por 30 min. Se agregó una solución de bromuro de 3-cloro-2-fluorobencilo (54.0 kg; 242 moles) en tetrahidrofurano (65 I) a gotas a 0°C, y la mezcla se agitó a 20°C por 3 hrs. El zinc restante fue eliminado por filtración para dar una solución de 1 M de bromuro de 3-cloro-2-fluorobencilzinc en tetrahidrofurano. Esto fue utilizado en la etapa principal siguiente.
(Etapa principal) Bajo una corriente de nitrógeno, tris(dibenc¡lidenacetona)dipaladio(0) (1.96 kg; 3.36 moles) y trifenilfosfina (1.77 kg; 6.72 moles) se disolvieron en tetrahidrofurano (180 I), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr. Una solución (390 I) del producto en bruto obtenido en Etapa 3 en tetrahidrofurano por gotas se agregó a temperatura ambiente y se lavó con tetrahidrofurano (45 I). Una solución (164 kg, 157 moles) de 1 M de bromuro de 3-cloro-2-fluorobencilzinc anteriormente mencionado en tetrahidrofurano preparada de antemano fue agregada por gotas a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó con calentamiento a 55°C por 5 hrs. La mezcla de reacción se dejo enfriar a temperatura ambiente, se agregó tolueno (230 I) y solución de cloruro de amonio acuosa al 25% (230 I) y la mezcla se agitó. Después de la filtración, la mezcla se dividió. La capa orgánica se lavó consecutivamente con solución de cloruro de amonio acuosa al 25% (230 I), agua (230 I), 5% de carbonato ácido de sodio acuoso (230 I, 3 veces) y solución salina 10% (230 I). El extracto se concentró bajo presión reducida para dar un producto en bruto (80 I) de ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-7-fluoro-1-((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico como un aceite castaño.
Etapa 5 El producto en bruto (80 I) que se obtuvo en la Etapa 4 se disolvió en ¡sopropanol (180 I), se agregó solución de hidróxido de sodio acuosa 1 N (180 I, 180 moles), y la mezcla se agitó con calentamiento a 50°C por 9 hrs. Se agregó carbón activado (4.5 kg) a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, se filtró a través de polvo de celulosa y se lavó completamente con mezcla de isopropanol (45 I) agua (45 I). El agua (180 I) y n-heptano (230 I) se agregaron al filtrado y, después de agitación, la mezcla se dividió. La capa acuosa se lavó nuevamente con n-heptano (230 I). Fueron agregados ácido clorhídrico 4N (45 I, 180 moles) y metilisopropil cetona (450 I) a la capa orgánica y, después de agitación, la mezcla se dividió. La capa orgánica se lavó consecutivamente con solución salina 10% (230 I), dos veces con 8.5% carbonato de hidrógeno de sodio acuoso (230 I), 0.5N ácido clorhídrico (230 I) y agua (230 I). El extracto se concentró bajo presión reducida, azeotrópica 3 veces con tolueno (230 I). El residuo se agitó a 100°C por 1.5 hrs., se dejó enfriar a temperatura ambiente y se agitó por 3 hrs. El sólido precipitado se recolectó por filtración y el sólido obtenido se lavó con tolueno (45 I) y se secó al vacío para dar ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-7-fluoro-1 -[(S)-1 -hidroximetil-2-metilpropil]-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (42.5 kg, rendimiento 87%) como un sólido amarillo pálido. Fue confirmado que este compuesto era equivalente al producto normal por análisis de HPLC.
Etapa 6 El compuesto (39.2 kg; 89.9 moles) que se obtuvo en la Etapa 5 se disolvió en metanol (240 L), se agregó solución 28% de metanol de metóxido de sodio (173 kg, 899 moles) por gotas a 10°C, y la mezcla se agitó con calentamiento a 70°C por 21 hrs. Se agregó carbón activado (3.9 kg) a la mezcla de reacción. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr., se filtró a través de polvo de celulosa y se lavó completamente con metanol (80 I). Se agregó agua (29 kg, 1620 moles) al filtrado y la mezcla se concentró bajo presión reducida. El residuo se destiló dos veces azeotrópicamente con isopropanol (240 I, 120 I). Al residuo se agregó solución salina al 15% (200 I) y tolueno (200 I) y, después de agitación, la mezcla se dividió. La capa orgánica se lavó consecutivamente con solución salina 20% (200 I, 3 veces), 0.5N ácido clorhídrico (200 I) conteniendo cloruro de sodio (10 kg) y solución salina al 20% (200 I). La capa orgánica se concentró bajo presión reducida y se destiló azeotrópicamente con acetato de etilo (200 I). Fueron agregados acetato de etilo (320 I) y agua (200 I) al residuo y, después de agitación, la mezcla se dividió. La capa orgánica se concentró dos veces bajo presión reducida y se destiló azeotrópicamente con acetato de isobutilo (200 I). El residuo se disolvió por calentamiento, se filtró mientras estaba caliente, y se lavó completamente con acetato de isobutilo (20 I). Se agregó un núcleo cristalino (cristal de forma II de compuesto A, 39 g) al filtrado a 60°C, y la mezcla se agitó a la misma temperatura durante 1.5 hrs. La mezcla se agitó con calentamiento a 80°C por 2 hrs., se dejó enfriar a temperatura ambiente y además se agitó por 6 hrs. El sólido precipitado se recolectó por filtración. El sólido obtenido se lavó con acetato de isobutilo (40 I) y se secó al vacío para dar un cristal de compuesto A (cristal de forma II) (29.0 kg, rendimiento 72%) como un sólido blanco. Se confirmó que este cristal era igual al producto normal del cristal (cristal de forma II de compuesto A que se obtuvo en el Ejemplo 2-1) por análisis HPLC y difractómetro de polvo de rayos X (XRPD).
EJEMPLO 2-3 Producción de cristal de forma II de compuesto A El cristal de forma II también puede ser producido por cristalización según los métodos descritos en los Ejemplos 2-3-1 a 2-3-26.
EJEMPLO 2-3-1 El compuesto A (200 mg) que se obtuvo en el Ejemplo 1 se disolvió en 1 -butanol (2 ml) con calentamiento bajo reflujo. La mezcla se agitó por 17 hrs. permitiendo enfriar. El sólido precipitado se recolectó por filtración y se secó al vacío para dar cristal de forma II (125 mg, rendimiento 63%) de compuesto A como un sólido blanco.
EJEMPLO 2-3-2 El compuesto A (200 mg) que se obtuvo en el Ejemplo 1 se disolvió en acetato de butilo (2 ml) con calentamiento bajo reflujo. La mezcla se agitó por 17 hrs. permitiendo enfriar. El sólido precipitado se recolectó por filtración y se secó al vacío para dar cristal de forma II (102 mg, rendimiento 51 %) de compuesto A como un sólido blanco.
EJEMPLO 2-3-3 El compuesto A (200 mg) obtenido en el Ejemplo 1 se disolvió en metilisobutil cetona (2 ml) con calentamiento bajo reflujo. Se agregó heptano (2 ml) por gotas y la mezcla se agitó por 6 hrs. permitiendo enfriar. El sólido precipitado se recolectó por filtración y se secó al vacío para dar cristal de forma II (168 mg, rendimiento 84%) de compuesto A como un sólido blanco.
EJEMPLO 2-3-4 El compuesto A (200 mg) obtenido en el Ejemplo 1 se disolvió en etanol (2 ml) con calentamiento bajo reflujo. La mezcla se agitó por 17 hrs. permitiendo enfriar. El sólido precipitado se recolectó por filtración y se secó al vacío para dar cristal de forma II (56 mg, rendimiento 28%) de compuesto A como un sólido blanco.
EJEMPLO 2-3-5 El compuesto A (200 mg) obtenido en el Ejemplo 1 se disolvió en acetato de etilo (2 ml) con calentamiento bajo reflujo. El heptano (1.6 ml) se agregó por gotas y la mezcla se agitó por 6 hrs. permitiendo enfriar. El sólido precipitado se recolectó por filtración y se secó al vacío para dar cristal de forma II (166 mg, rendimiento 83%) de compuesto A como un sólido blanco.
EJEMPLO 2-3-6 El compuesto A (200 mg) obtenido en el Ejemplo 1 se disolvió en metil etil cetona (2 ml) con calentamiento bajo reflujo. Se agregó heptano (4 ml) por gotas y la mezcla se agitó por 6 hrs. permitiendo enfriar. El sólido precipitado se recolectó por filtración y se secó al vacío para dar cristal de forma II (123 mg, rendimiento 62%) de compuesto A como un sólido blanco.
EJEMPLO 2-3-7 El compuesto A (200 mg) obtenido en el Ejemplo 1 se disolvió en 1 -propanol (2 ml) con calentamiento bajo reflujo. La mezcla se agitó por 17 hrs. permitiendo enfriar. El sólido precipitado se recolectó por filtración y se secó al vacío para dar cristal de forma II (91 mg, rendimiento 46%) de compuesto A como un sólido blanco.
EJEMPLO 2-3-8 El compuesto A (200 mg) obtenido en el Ejemplo 1 se disolvió en isopropanol (2 ml) con calentamiento bajo reflujo. La mezcla se agitó por 17 hrs. permitiendo enfriar. El sólido precipitado se recolectó por filtración y se secó al vacío para dar cristal de forma II (88 mg, rendimiento 44%) de compuesto A como un sólido blanco.
EJEMPLO 2-3-9 El compuesto A (200 mg) obtenido en el Ejemplo 1 se disolvió en eumeno (2 ml) con calentamiento bajo reflujo. La mezcla se agitó por 17 hrs. permitiendo enfriar. El sólido precipitado se recolectó por filtración y se secó al vacío para dar cristal de forma II (188 mg, rendimiento 94%) de compuesto A como un sólido blanco.
EJEMPLO 2-3-10 El compuesto A (200 mg) obtenido en el Ejemplo 1 se disolvió en anisol (2 ml) con calentamiento bajo reflujo. La mezcla se agitó durante 17 hrs. permitiendo enfriar. El sólido precipitado se recolectó mediante filtración y se secó al vacío para producir de ésta manera un cristal de forma II (107 mg, rendimiento 54%) de compuesto A como un sólido blanco.
EJEMPLO 2-3-11 El compuesto A (200 mg) obtenido en el Ejemplo 1 se disolvió en acetona (2 ml) con calentamiento bajo reflujo. El heptano (2 ml) se agregó por gotas y la mezcla se agitó por 16.5 hrs. mientras se permite enfriar. Se agregó heptano (4 ml) adicional, y la mezcla se agitó por 24 hrs. adicionales. El sólido precipitado se recolectó por filtración y se secó al vacío para dar cristal de forma II (134 mg, rendimiento 67%) de compuesto A como un sólido blanco.
EJEMPLO 2-3-12 El compuesto A (200 mg) obtenido en el Ejemplo 1 se disolvió en etanol (2 ml) con calentamiento bajo reflujo. El heptano (4 ml) se agregó por gotas y la mezcla se agitó por 19 hrs. mientras se permite enfriar. El sólido precipitado se recolectó por filtración y se secó al vacío para dar cristal de forma II (129 mg, rendimiento 65%) de compuesto A como un sólido blanco.
EJEMPLO 2-3-13 El compuesto A (200 mg) obtenido en el Ejemplo 1 se disolvió en ¡sopropanol (2 ml) con calentamiento bajo reflujo. El heptano (4 ml) se agregó por gotas y la mezcla se agitó por 19 hrs. mientras se permite enfriar. El sólido precipitado se recolectó por filtración y se secó al vacío para dar cristal de forma II (166 mg, rendimiento 83%) de compuesto A como un sólido blanco.
EJEMPLO 2-3-14 El compuesto A (200 mg) obtenido en el Ejemplo 1 se disolvió en 1 -propanol (2 ml) con calentamiento bajo reflujo. El heptano (4 ml) se agregó por gotas y la mezcla se agitó por 19 hrs. mientras se permite enfriar. El sólido precipitado se recolectó por filtración y se secó al vacío para dar cristal de forma II (158 mg, rendimiento 79%) de compuesto A como un sólido blanco.
EJEMPLO 2-3-15 El compuesto A (200 mg) obtenido en el Ejemplo 1 se disolvió en isobutanol (2 ml) con calentamiento bajo reflujo. La mezcla se agitó por 21 hrs. mientras se permite enfriar. El sólido precipitado se recolectó por filtración y se secó al vacío para dar cristal de forma II (131 mg, rendimiento 66%) de compuesto A como un sólido blanco.
EJEMPLO 2-3-16 El compuesto A (200 mg) obtenido en el Ejemplo 1 se disolvió en tolueno (2 ml) con calentamiento a 100°C. La mezcla se agitó por 37 hrs. mientras se permite enfriar. El sólido precipitado se recolectó por filtración y se secó al vacío para dar cristal de forma II (190 mg, rendimiento 95%) de compuesto A como un sólido blanco.
EJEMPLO 2-3-17 El compuesto A (200 mg) obtenido en el Ejemplo 1 se disolvió en metil butil cetona (2 ml) con calentamiento a 60°C. El heptano (1.8 ml) se agregó por gotas y la mezcla se agitó por 37 hrs. mientras se permite enfriar.
El sólido precipitado se colectó por filtración y secó al vacío para dar cristal de forma II (191 mg, rendimiento 96%) de compuesto A como un sólido blanco.
EJEMPLO 2-3-18 El compuesto A (200 mg) obtenido en el Ejemplo 1 se disolvió en cloroformo (1 ml) con calentamiento a 60°C. El éter isopropílico (1.8 ml) se agregó por gotas y la mezcla se agitó por 37 hrs. mientras se permite enfriar.
El sólido precipitado se colectó por filtración y se secó al vacío para dar cristal de forma II (184 mg, rendimiento 92%) de compuesto A como sólido blanco.
EJEMPLO 2-3-19 El compuesto A (200 mg) obtenido en el Ejemplo 1 se disolvió en tetrahidrofurano (1 ml) calentando a 60°C. El éter isopropílico (2 ml) se agregó por gotas y la mezcla se agitó por 41 hrs. mientras se permite enfriar. El sólido precipitado se recolectó por filtración y se secó al vacío para dar cristal de forma II (144 mg, rendimiento 72%) de compuesto A como un sólido blanco.
EJEMPLO 2-3-20 El compuesto A (200 mg) obtenido en el Ejemplo 1 se disolvió en isobutanol (2 ml) con calentamiento bajo reflujo. El heptano (2 ml) se agregó por gotas y la mezcla se agitó por 21 hrs. mientras se permite enfriar. El sólido precipitado se recolectó por filtración y se secó al vacío para dar cristal de forma II (160 mg, rendimiento 80%) de compuesto A como un sólido blanco.
EJEMPLO 2-3-21 El compuesto A (200 mg) obtenido en el Ejemplo 1 se disolvió en butanol (2 ml) con calentamiento bajo reflujo. El heptano (2 ml) se agregó por gotas y la mezcla se agitó por 21 hrs. mientras se permite enfriar. El sólido precipitado se recolectó por filtración y se secó al vacío para dar cristal de forma II (152 mg, rendimiento 76%) de compuesto A como un sólido blanco.
EJEMPLO 2-3-22 El compuesto A (200 mg) obtenido en el Ejemplo 1 se disolvió en acetato de isobutilo (2 ml) con calentamiento bajo reflujo. La mezcla se agitó por 21 hrs. mientras se permite enfriar. El sólido precipitado se recolectó por filtración y se secó al vacío para dar cristal de forma II (140 mg, rendimiento 70%) de compuesto A como un sólido blanco.
EJEMPLO 2-3-23 El compuesto A (200 mg) obtenido en el Ejemplo 1 se disolvió en acetato de isobutilo (2 ml) con calentamiento bajo reflujo. El heptano (2 ml) se agregó por gotas y la mezcla se agitó por 21 hrs. mientras se permite enfriar. El sólido precipitado se recolectó por filtración y se secó al vacío para dar cristal de forma II (178 mg, rendimiento 89%) de compuesto A como un sólido blanco. EJEMPLO 2-3-24 El compuesto A (200 mg) obtenido en el Ejemplo 1 se disolvió en acetato de butilo (2 ml) con calentamiento bajo reflujo. El heptano (1.5 ml) se agregó por gotas y la mezcla se agitó por 21 hrs. mientras se permite enfriar.
El sólido precipitado se colectó por filtración y se secó al vacío para dar cristal de forma II (158 mg, rendimiento 78%) de compuesto A como sólido blanco.
EJEMPLO 2-3-25 El compuesto A (200 mg) obtenido en el Ejemplo 1 se disolvió en anisol (2 ml) calentando a 110°C. El heptano (2 ml) se agregó por gotas y la mezcla se agitó por 21 hrs. mientras se permite enfriar. El sólido precipitado se recolectó por filtración y se secó al vacío para dar cristal de forma II (187 mg, rendimiento 89%) de compuesto A como un sólido blanco.
EJEMPLO 2-3-26 El compuesto A (200 mg) obtenido en el Ejemplo 1 se disolvió en acetato de butilo (2 ml) con calentamiento bajo reflujo. Después de rápido enfriamiento, la mezcla se agitó por 2 hrs. El sólido precipitado se recolectó por filtración y se secó al vacío para producir cristal de forma II (131 mg, rendimiento 66%) de compuesto A como un sólido blanco.
EJEMPLO 2-4 Producción de cristal de forma II de compuesto A Etapa 1 El éster etílico de ácido 1 -((S)-1 -ter-butildimetilsililoximetil-2-metilpropil)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-7-fluoro-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (48 g, 86 mmoles) obtenido en el Ejemplo 1 , Etapa 5 se disolvió en metanol (300 ml), agua (5 ml) y se agregó solución de metanol de metóxido de sodio al 28% (176 ml, 862 mmoles), y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 24 hrs. La mezcla de reacción se dejo enfriar a temperatura ambiente, se neutralizó con ácido clorhídrico 6N y el metanol se evaporó bajo presión reducida. Se agregó agua a la solución obtenida y, después de agitación, el sólido precipitado se recolectó por filtración. El sólido obtenido se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua, y se secó sobre sulfato de sodio. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se recristalizó del acetato de etilo-hexano para dar el compuesto A (cristal primario 29.5 g; cristal secundario 2.8 g; en total 32.3 g; rendimiento 86%) como un sólido blanco. p.f. 151-152°C. 1H RMN (DMSO-de 300MHz) (d) ppm: 0.72 (3H; d; J=6.5Hz); 1.16 (3H; d; J=6.5Hz); 2.30-2.50 (1 H; m); 3.70-3.90 (1 H; m); 3.90-4.00 (1 H; m); 4.03 (3H; s); 4.12 (2H;s); 4.80-4.90 (1 H; m); 5.19 (1 H; t); 7.19-7.25 (2H; m); 7.46-7.51 (2H; m); 8.04 (1 H; s); 8.88 (1 H; s); 15.44 (1 H; s) MS (ESI): M+ 448.
Etapa 2 El compuesto A (32.3 g) que se obtuvo en la Etapa 1 se disolvió en acetato de butilo (160 ml) con calentamiento bajo reflujo. El cristal de forma II del Ejemplo 2 fue sembrado a 63°C y la mezcla se agitó por 3 hrs. mientras se dejó enfriar. El sólido precipitado se recolectó por filtración y se secó al vacío para dar el cristal de compuesto A (cristal de forma II) (24.79 g; rendimiento 77%) como un sólido blanco.
EJEMPLO 2-5 Producción de cristal de forma II de compuesto A El éster etílico de ácido 1-((S)-1-ter-butildimetilsililoximetil-2-metilpropil)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-7-fluoro-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (19 g, 33 mmoles) obtenido en el Ejemplo 1 , Etapa 5 se disolvió en isopropanol (100 ml), se agregó solución de hidróxido de sodio acuosa 1 N (200 ml, 200 mmoles), y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 2.5 hrs. La mezcla de reacción se dejo enfriar a temperatura ambiente, y la mezcla se filtró a través de Celite. El filtrado se acidificó agregando ácido clorhídrico concentrado, y se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs. El sólido precipitado se recolectó por filtración y se secó al vacío para dar ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-7-fluoro-1 -((S)-1 -hidroximetil-2-metilpropil)-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (12 g, rendimiento 82%) como un sólido amarillo pálido. 1H RMN(DMSO-d6 400MHz) (d) ppm: 0.71 (3H; d; J=6.5Hz); 1.13 (3H; d; J=6.5Hz); 2.36 (1 H; br); 3.77 (1 H; br); 3.94 (1 H; br); 4.25 (2H; s); 4.77 (1 H; br); 5.16 (1 H; t; J=2.4Hz); 7.19-7.23 (1 H; m); 7.32-7.35 (1 H; m); 7.48-7.52 (1 H; m); 8.24-8.28 (2H; m); 9.00 (1H; s); 15.00 (1 H; s).
Etapa 2 El compuesto (12 g, 27 mmoles) que se obtuvo en la Etapa 1 se disolvió en metanol (64 ml), se agregó una solución de metanol de metóxido de sodio al 28% (52 ml, 256 mmoles), y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 24 hrs. La mezcla de reacción se dejo enfriar a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite. El filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se acidificó agregando agua (360 ml) y ácido clorhídrico concentrado, y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó consecutivamente con agua y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar un producto en bruto (13 g) como un aceite castaño. El producto en bruto obtenido (13 g) se disolvió en acetato de isobutilo (60 ml) calentando y, después del sembrado, la mezcla se agitó por 23 hrs. mientras se permite enfriar. El sólido precipitado se recolectó por filtración, y se secó al vacío para dar el compuesto A (9.2 g; rendimiento 75%) como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-d6 300MHz) (d) ppm: 0.72 (3H; d; J=6.5Hz); 1.16 (3H; d; J=6.5Hz); 2.30-2.50 (1 H; m); 3.70-3.90 (1 H; m); 3.90-4.00 (1 H; m); 4.03 (3H; s); 4.12 (2H;s); 4.80-4.90 (1 H; m); 5.19 (1 H; t); 7.19-7.25 (2H; m); 7.46-7.51 (2H; m); 8.04 (1 H; s); 8.88 (1 H; s); 15.44 (1 H; s) MS (ESI): M+ 448.
Etapa 3 El éster etílico de ácido 2-(2,4-Difluoro-5-yodobenzoil)-3-dimetilaminoacrílico (20 g) obtenido en el Ejemplo 1 , Etapa 2 se sometió a suspensión por lavado con un solvente mixto de acetato de etilo (60 ml) y hexano (40 ml) y calentamiento bajo reflujo. La mezcla se filtró, y el sólido restante se secó al vacío para dar éster etílico de ácido 7-fluoro-1-((S)-1-hidroximetil-2-metilpropil)-6-yodo-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (18 g, rendimiento 94%) como un sólido beige. 1H RMN (DMSO-de 300MHz) (d) ppm: 0.72 (3H; d; J=6.6Hz); 1.10 (3H; d; J=6.6Hz); 1.28 (3H; t; J=7.0Hz); 2.27 (1 H; br); 3.77 (1 H; br); 3.86 (1 H; br); 4.23 (2H; q; J=7.0Hz); 4.56 (1H; br); 5.12 (1 H; t; J=4.9Hz); 8.09 (1 H; d; J=11.1 Hz); 8.62 (1 H; d; J=7.5Hz); 8.68(1 H; s). MS(ESI): M+ 448.
Etapa 4 ;c ?c-¡sr,vt ;;s ?¡- o'Et OH I s OTBDMS El compuesto (19 g, 42 mmoles) que se obtuvo en la Etapa 3 se disolvió en dimetilformamida (65 ml), se agregó ¡midazol (3.4 g; 49.9 mmoles) y cloruro de ter-butildimetilsililo (7.2 g; 47.8 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 hrs. Se agregó agua a la mezcla de reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó consecutivamente con agua, solución acuosa saturada de cloruro de amonio y solución salina saturada, y se secó sobre sulfato de sodio. La capa orgánica se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar un producto en bruto (24 g) de éster etílico de ácido 1-((S)-1-ter-butildimetilsililoximetil-2-metilpropil)-7-fluoro-6-yodo-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico como una forma amorfa beige. 1H RMN (CDCI3 400MHz) (d) ppm: -0.07 (3H; s); -0.05 (3H; s); 0.77 (9H; s); 0.84 (3H;d; J=6.5Hz); 1.18 (3H; d; J=6.5Hz); 1.40 (3H; t; J=7.2Hz); 2.35-2.50 (1 H; m); 3.85-3.95 (1 H; m); 3.98-4.10 (2H; m); 4.30-4.40 (2H; m); 7.26 (1H;s); 8.64 (1 H; s); 8.94 (1 H; d; J=7.2Hz). MS(ESI): M+ 562.
Etapa 5 El producto en bruto (24 g) que se obtuvo en la Etapa 4 se disolvió en tetrahidrofurano (200 ml) y, bajo una corriente de argón, se agregó dibencilidenacetonapaladio(ll) (984 mg; 1.7 mmoles) y trifurilfosfina (795 mg; 3.4 mmoles) fueron agregados; y se agregó una solución (56 ml; 56 mmoles) de 1 M bromuro de 3-cloro-2-fluorobencilzinc obtenido de la misma manera como en el Ejemplo 1 , Etapa 5 en tetrahidrofurano por gotas a 60°C. Después de la realización del agregado por gotas, la mezcla se agitó con calentamiento a la misma temperatura durante 2 hrs. La mezcla de reacción se dejo enfriar a temperatura ambiente, se agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio, y se filtró a través de Celite, y el filtrado se extrajo dos veces con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó consecutivamente con agua (dos veces) y solución salina saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. La capa orgánica se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar un producto en bruto (30 g) de éster etílico de ácido 1-((S)-1-ter-butildimetilsililoximetil-2-metilpropil)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-7-fluoro-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico como una pasta color café.
Etapa 6 El producto en bruto (30 g) que se obtuvo en la Etapa 5 se disolvió en isopropanol (150 ml), se agregó solución de hidróxido de sodio acuosa 1 N (300 ml, 300 mmoles), y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 2.5 hrs. La mezcla de reacción se dejo enfriar a temperatura ambiente, y la mezcla se filtró a través de Celite. El filtrado se acidificó agregando ácido clorhídrico concentrado, y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs. El sólido precipitado se recolectó por filtración y se secó al vacío para dar un producto en bruto (18 g) como un sólido beige. El producto en bruto obtenido (18 g) fue suspendido en acetato de butilo (90 ml), y sometido a suspensión agitando con calentamiento bajo reflujo por 1 hrs. A la suspensión se permitió enfriar a temperatura ambiente, se filtró y se secó al vacío para dar ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-7-fluoro-1 -((S)-1 -hidroximetil-2-metilpropil)-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (11 g, rendimiento 62% (en relación a la Etapa 3)) como un sólido blanco. 1H RMN(DMSO-d6 400MHz) (d) ppm: 0.71 (3H; d; J=6.5Hz); 1.13 (3H; d; J=6.5Hz); 2.36 (1H; br); 3.77 (1 H; br); 3.94 (1H; br); 4.25 (2H; s); 4.77 (1H; br); 5.16 (1 H;t; J=2.4Hz); 7.19-7.23 (1 H; m); 7.32-7.35 (1 H; m); 7.48-7.52 (1 H; m); 8.24-8.28 (2H, m); 9.00 (1 H; s); 15.00 (1 H; s) MS(ESI): M+ 436.
Etapa 7 El compuesto (11 g, 26 mmoles) que se obtuvo en la Etapa 6 se disolvió en metanol (60 ml), se agregó una solución 28% de metanol de metóxido de sodio (52 ml, 256 mmoles), y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 24 hrs. La mezcla de reacción se dejo enfriar a temperatura ambiente y se filtró a través de Celite, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo se acidificó agregando agua (330 ml) y ácido clorhídrico concentrado, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó consecutivamente con agua y solución salina saturada, y se secó sobre sulfato de sodio. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar un producto en bruto (12 g) como un aceite color café. El producto en bruto obtenido (12 g) se disolvió en acetato de isobutilo (60 ml) calentando bajo reflujo. Un núcleo cristalino (cristal de forma II de compuesto A) fue sembrado, y la mezcla se agitó por 23 hrs. mientras se permite enfriar. El sólido precipitado se recolectó por filtración y se secó al vacío para producir así el compuesto A (8.2 g; rendimiento 71 %) como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-d6 300MHz) (d) ppm: 0.72 (3H; d; J=6.5Hz); 1.16 (3H; d; J=6.5Hz); 2.30-2.50 (1 H; m); 3.70-3.90 (1 H; m); 3.90-4.00 (1 H; m); 4.03 (3H; s); 4.12 (2H;s); 4.80-4.90 (1 H; m); 5.19 (1 H; t); 7.19-7.25 (2H; m); 7.46-7.51 (2H; m); 8.04 (1 H; s); 8.88 (1 H; s); 15.44 (1 H; s) MS (ESI): M+ 448 Etapa 8 El compuesto A (7.66 g) que se obtuvo en la Etapa 7 y el compuesto A (9.17 g) que se obtuvo en la Etapa 2 se disolvieron en acetato de isobutilo (84 ml) calentando bajo reflujo y la mezcla se agitó por 16 hrs. mientras se permite enfriar. El sólido precipitado se recolectó por filtración y se secó al vacío para dar cristal de forma II (14.73 g, rendimiento 88%) de compuesto A como un sólido blanco.
EJEMPLO 2-6 Producción de cristal de forma II de compuesto A Etapa 1 El ácido 2,4-difluorobenzoico (100 g, 633 mmoles) se disolvió en ácido trifluorometansulfónico (400 ml) y se agregó N-yodosuccinimida (157 g, 696 mmoles) por porciones a no más de 5°C. Después de la realización del agregado, la mezcla se agitó a 50°C por 1.5 hrs. La mezcla de reacción fue vertida en agua con hielo, y la mezcla se agitó por 1 hr. El sólido precipitado se recolectó por filtración, se lavó consecutivamente con agua y hexano, y se secó al vacío para dar ácido 2,4-difluoro-5-yodobenzoico (179 g, rendimiento cuantitativo) como un sólido blanco. 1H RMN (CDCI3 300MHz) (s) ppm: 6.94 (1 H; dd; J=10.3; 10.3Hz); 8.46 (1 H; d; J=7.5Hz).
Etapa 2 FJOCF El compuesto (28 g; 100 mmoles) que se obtuvo en la Etapa 1 se disolvió en acetato de etilo (300 ml), se agregó cloruro de oxalilo (11 ml, 122 mmoles) y dimetilformamida (cantidad catalítica), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 hrs. El filtrado se concentró bajo presión reducida y se destiló azeotrópicamente con tolueno. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (100 ml), esta solución se agregó por gotas a una solución de etil 3,3-dimetilaminoacrilato (17 g, 120 mmoles) y trietilamina (21 ml, 150 mmoles) en tetrahidrofurano (100 ml), y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 3 hrs. La mezcla de reacción se dejo enfriar y se agregó acetato de etilo (200 ml). La mezcla se lavó consecutivamente con agua (dos veces) y solución salina saturada, y se secó sobre sulfato de sodio. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido fue sometido a suspensión agitando con un solvente mixto de éter dietílico (50 ml) y hexano (50 ml). La mezcla se filtró y el sólido restante se secó al vacío para dar un producto en bruto (26 g, rendimiento 63%) de éster etílico de ácido 2-(2,4-difluoro-5-yodobenzoil)-3-dimetilaminoacrílico como un sólido amarillo.
Etapa 3 El producto en bruto (22 g, 55 mmoles) que se obtuvo en la Etapa 2 se disolvió en tetrahidrofurano (110 ml), se agregó (S)-(+)-valinol (6.8 g; 65.8 mmoles), y la mezcla se agitó con calentamiento a 50°C por 30 min. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo se disolvió en acetato de etilo (100 ml), se lavó consecutivamente con agua y solución salina saturada, y se secó sobre sulfato de magnesio. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se disolvió en dimetilformamida (80 ml), se agregó carbonato de potasio (19 g, 137 mmoles), y la mezcla se agitó con calentamiento a 60°C por 1.5 hrs. La mezcla de reacción se dejo enfriar a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. Se agregó agua (250 ml) al residuo obtenido y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. El sólido precipitado se recolectó por filtración. El sólido obtenido se lavó consecutivamente con un solvente mezcla de agua (100 ml), acetato de etilo (10 ml) y hexano (40 ml) y se secó al vacío para dar éster etílico de ácido 7-fluoro-1-((S)-1-hidroximetil-2- metilpropil)-6-yodo-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (22 g, rendimiento 88%) como un sólido amarillo pálido. 1H RMN(DMSO-d6300MHz) (d) ppm: 0.72 (3H; d; J=6.6Hz); 1.10 (3H; d; J=6.6Hz); 1.28 (3H; t; J=7.0Hz); 2.27 (1 H; br); 3.77 (1 H; br); 3.86 (1 H; br); 4.23 (2H; q; J=7.0Hz); 4.56 (1 H; br); 5.12 (1 H; t; J=4.9Hz); 8.09 (1 H; d; J=11.1 Hz); 8.62 (1 H; d; J=7.5Hz); 8.68 (1 H; s). MS(ESI): M+ 448.
Etapa 4 Y I 'S OTBDMS El compuesto (22 g, 48 mmoles) que se obtuvo en la Etapa 3 se disolvió en dimetilformamida (60 ml), fueron agregados imidazol (3.9 g; 57.7 mmoles) y cloruro de ter-butildimetilsililo (8.0 g; 53.0 mmoles), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1.5 hrs. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida, y el residuo obtenido se disolvió en acetato de etilo (200 ml), lavado consecutivamente con agua (dos veces) y solución salina saturada, y se secó sobre sulfato de sodio. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de gel de sílice (acetato de etilo:hexano=3:7 a 4:6) para dar éster etílico de ácido 1-((S)-1-ter-butildimetilsililoximetil-2-metilpropil)-7-fluoro- 6-yodo-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico (25 g, rendimiento 92%) como una cera blanca. 1H RMN(CDCI3 400MHz) (d) ppm: -0.07 (3H; s); -0.05 (3H; s); 0.77 (9H; s); 0.84 (3H;d; J=6.5Hz); 1.18 (3H; d; J=6.5Hz); 1.40 (3H; t; J=7.2Hz); 2.35-2.50 (1 H; m); 3.85-3.95 (1 H; m); 3.98-4.10 (2H; m); 4.30-4.40 (2H; m); 7.26 (1 H;s); 8.64 (1 H; s); 8.94 (1 H; d; J=7.2Hz). MS(ESI): M+ 562.
Etapa 5 El compuesto (25 g, 44 mmoles) que se obtuvo en la Etapa 4 se disolvió en tetrahidrofurano (200 ml) y, bajo una corriente de argón, fueron agregados dibencilidenacetonapaladio(ll) (1.0 g; 1.8 mmoles) y trifurilfosfina (824 mg; 3.5 mmoles). Una solución (58 ml; 58 mmoles) de bromuro de 3-cloro-2-fluorobencilzinc 1 M obtenido de la misma manera como en el Ejemplo 1 , Etapa 5 en tetrahidrofurano se agregó por gotas a 60°C. Después de la realización del agregado por gotas, la mezcla se calentó bajo reflujo durante 3 hrs. La mezcla de reacción se dejo enfriar a temperatura ambiente, se agregó acetato de etilo (200 ml), lavada consecutivamente con 1 N ácido clorhídrico, agua, carbonato ácido de sodio acuoso saturado, agua y solución salina saturada, y se secó sobre sulfato de sodio. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El residuo obtenido se purificó por cromatografía de gel de sílice (acetato de etilo:hexano=4:6 a 1 :1 ) para dar éster etílico de ácido 1-((S)-1-ter-butildimetilsililoximetil-2-metilpropil)-6-(3-cloro-2-fluorobencil)-7-fluoro-4-oxo-1 ,4-dihídroquinolin-3-carboxílico (17 g, rendimiento 68%) como un aceite amarillo pálido. 1H RMN(CDCI3 400MHz) (d) ppm: -0.09 (3H; s); -0.05 (3H; s); 0.75 (9H; s); 0.85 (3H;d; J=6.7Hz); 1.18 (3H; d; 6.7Hz); 1.39 (3H; t; J=7.1 Hz); 2.45 (1 H; br); 3.89-3.92 (1 H; m); 3.98-4.02 (1 H; m); 4.07-4.12 (1 H; m); 4.12 (2H; s); 4.34-4.41 (2H; m); 6.96-7.00 (1H; m); 7.03-7.05 (1 H; m); 7.21-7.24 (1 H; m); 7.26-7.29 (1 H; m); 8.39 (1 H; d; J=8.8Hz); 8.63 (1 H; s), Etapa 6 El compuesto (17 g, 30 mmoles) que se obtuvo en la Etapa 5 se disolvió en metanol (120 ml), se agregó una solución de metanol de metóxido de sodio al 28% (62 ml, 304 mmoles), y la mezcla se calentó bajo reflujo durante 19 hrs. La mezcla de reacción se dejo enfriar a temperatura ambiente, se agregó agua (200 ml), y el metanol se evaporó bajo presión reducida. El residuo se acidificó agregando ácido clorhídrico concentrado, se extrajo con acetato de etilo, y se secó sobre sulfato de sodio. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dar un producto en bruto (14 g) de compuesto A como un aceite amarillo pálido.
Etapa 7 El Compuesto A (14.11 g) que se obtuvo en la Etapa 6 se suspendió en un solvente mixto de acetato de etilo (20 ml) y hexano (20 ml) a temperatura ambiente, y fue sembrado un núcleo cristalino (cristal de forma II de compuesto A), y la mezcla se agitó por 1 hrs. La suspensión se filtró, y el sólido restante se secó al vacío para dar el compuesto A (cristal de forma II, 10.40 g, rendimiento 77%) como un sólido blanco.
EJEMPLO 3 Producción del cristal de forma III compuesto A EJEMPLO 3-1 Producción de cristal forma lll de compuesto A El cristal de forma II de compuesto A (10.0 g; 22.3 mmoles) obtenido en el Ejemplo 2-2 se agregó al acetato de isobutilo (30 ml) y el cristal se disolvió calentando bajo reflujo. La solución se enfrió a 90°C, y se agitó por 5 hrs. para permitir precipitación de cristales. Esta solución se dejó enfriar a temperatura ambiente adicionalmente, y además se agitó por 12 hrs. El cristal precipitado se recolectó por filtración. El cristal obtenido se lavó con acetato de isobutilo (10 ml) y se secó al vacío para dar un cristal blanco (9.85 g, rendimiento 98.5%). Debido a que fue confirmado que este cristal es diferente del cristal de forma II por análisis XRPD, un cristal que presenta un gráfico XRPD (Fig. 1 ) como este cristal se toma como cristal de forma lll.
EJEMPLO 3-2 Producción de cristal forma lll del compuesto A El cristal de forma II del compuesto A (250 g, 558 mmoles) obtenido en el Ejemplo 2-2 se agregó al acetato de isobutilo (750 ml). Un núcleo cristalino (12.5 g) del cristal de forma lll de compuesto A obtenido en el Ejemplo 3 se agregó a temperatura ambiente y la mezcla se agitó por 17 hrs. El cristal precipitado se recolectó por filtración. El cristal obtenido se lavó con acetato de isobutilo (250 ml), y se secó al vacío para dar un producto objeto (cristal de forma lll, 259 g, rendimiento 98.6%) como un cristal blanco. Este cristal fue confirmado que era equivalente al producto normal del cristal (cristal de forma lll de compuesto A obtenido en Ejemplo 3-1 ) por análisis XRPD.
EJEMPLO 3-3 Producción de cristal forma lll del compuesto A El compuesto A (cristal de forma II, 10.0 g; 22.3 mmoles) obtenido en el Ejemplo 2-2 se agregó a ¡sopropanol (30 ml), y la mezcla se calentó bajo reflujo para disolver el cristal. La solución fue enfriada a 70°C, se agregó un núcleo cristalino (10 mg) del cristal de forma lll de compuesto A que se obtuvo en el Ejemplo 3-1 , y la mezcla se agitó por 5 hrs. Esta mezcla se dejó enfriar adicionalmente a temperatura ambiente, se agitó por 12 hrs., y el cristal se recolectó por filtración. El cristal obtenido se lavó con isopropanol (10 ml), y se secó al vacío para producir el producto objeto (cristal de forma lll, 9.72 g, rendimiento 97.2%) como un cristal blanco. Fue confirmado así que este cristal es equivalente al producto normal del cristal (cristal de forma lll del compuesto A el cual fue obtenido en el Ejemplo 3-1 ) por medio de análisis XRPD.
EJEMPLO 3-4 Producción de cristal forma lll del compuesto A El cristal de forma II de compuesto A (7.00 g; 15.6 mmoles) obtenido en el Ejemplo 2-2 se agregó a una solución mezcla de etanol (52.5 ml) y agua (7 ml) y fue disuelta por calentamiento. Se agregó agua (28 ml); se agregó un núcleo cristalino (10 mg) del producto objeto a 70°C y la mezcla se agitó por 4 hrs. Después de permitir enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se enfrió con hielo y se agitó adicionalmente por 2 hrs., y los cristales se recolectaron por filtración. Los cristales obtenidos se lavaron con una solución mezcla de etanol fresco (8.4 ml) y agua (5.6 ml) y se secaron al vacío para dar el producto objeto como cristales blancos (cristal de forma lll, 6.77 g, rendimiento 96.8%). Fue confirmado que este cristal es equivalente al producto normal (Ejemplo 3-1 ) por análisis de XRPD.
EJEMPLO EXPERIMENTAL Los valores de propiedad de cada cristal de forma fueron determinados por las pruebas de análisis siguientes, y la prueba de estabilidad de cada cristal de forma fue realizada usándolos como índices.
Muestra A menos que sea especificado de otra manera, el cristal mencionado (Cristal de forma I) obtenido en el Ejemplo de referencia 1 , el cristal (Cristal de forma II) obtenido en el Ejemplo 1 y el cristal (Cristal de forma lll) obtenido en el Ejemplo 3-1 fueron utilizados como muestras.
Prueba de análisis 1. Difractometría de polvo con rayos X Esta prueba tiene como objetivo obtener los modelos de difractómetro de polvo con rayos X para especificar el Cristal de forma de los cristales obtenidos en el Ejemplo de referencia 1 , Ejemplo 1 y Ejemplo 3-1. Los modelos de difracción fueron utilizados para especificar la forma del cristal, evaluar la estabilidad, para determinar la pureza y lo similar. Una muestra fue fijada en una celda de aluminio, y la medición fue realizada utilizando un difractómetro de rayos X de polvo ("RINT 2000/PC Ultima+", fabricado por "Rigaku Corporation", fuente de rayos X: rayo Cu-Ka1 , tensión del tubo: 40 kV, corriente eléctrica del tubo: 40 mA, velocidad de exploración: 5° por min, ancho de paso: 0.02°, ángulo de difracción: 5-40°), basándose en lo anterior, fueron obtenidos los modelos de difracción. Los modelos de difracción obtenidos se ilustran en la Fig. 1. Según se ilustra en la Fig. 1 , los modelos de difractómetro de polvo con rayos X obtenidos de las muestras respectivas fueron diferentes. Por lo tanto se confirma que los cristales obtenidos en el Ejemplo de Referencia 1 , Ejemplo 1 y Ejemplo 3-1 fueron distintos entre sí, y presenta los modelos de difracción característicos según se ilustra en el modelo de difracción de polvo con rayos X. Por consiguiente, en la presente descripción, son nombrados como Cristal de forma I, Cristal de forma II y Cristal de forma lll, basado en estos modelos de difractómetro de polvo con rayos X. Para la especificación de la forma de cristal, la característica de difracción máxima de cada cristal puede evaluarse de una manera comprensiva basada en el gráfico de difracción en la Fig. 1. La difracción principal alcanza el máximo y las crestas de difracción características especificadas de los modelos de difracción en la Fig. 1 que ilustran más adelante.
[Cristal de forma I] Cresta de difracción principal: 2T=6.58; 14.40; 14.64; 15.24; 16.48; 19.16; 20.90; 21.14; 22.24; 24.74; 25.64; 26.12; 27.20°; Cresta de difracción característica: 20=6.58; 14.40; 19.16; 20.90; 21.14°; [Cristal de forma II] Cresta de difracción principal: 20=6.56; 9.04; 13.20; 14.62; 15.24; 16.48; 19.86; 20.84; 21.22; 22.24; 25.22; 25.96; 26.12; 27.34°; Cresta de difracción característica: 2T=6.56; 13.20; 19.86; 20.84; 21.22; 25.22°; [Cristal de forma lll] Cresta de difracción principal: 2T=8.54; 14.02; 15.68; 15.90; 16.00; 17.06; 17.24; 17.84; 18.12; 19.50; 19.90; 22.26; 22.68; 23.02; 24.16; 24.76; 25.18; 25.74; 25.98; 27.50; 28.80; 30.38; 30.72; 32.54°. Cresta de difracción característica: 2T=8.54; 14.02; 15.68; 17.06; 17.24; 24.16; 25.74°; 2. Análisis térmico Esta prueba tiene como objetivo la medición de la entalpia y la temperatura de comienzo extrapolada a una cresta endotérmica en medición de la curva por Calorimetría de exploración diferencial (DSC). Estos valores están entre los índices de estabilidad de los cristales anteriormente mencionados cristal de forma I, cristal de forma II y cristal de forma lll, y pueden usarse como un índice para especificar la forma del cristal. 2.1. Entalpia y temperatura de comienzo extrapolada del Cristal de forma I y Cristal de forma II El cristal de forma I y cristal de forma II fue sometido a medición usando un aparato de medición de Calorimetría de exploración diferencial (DSC) (DSC8240, fabricado por "Rigaku Corporation"), bajo atmósfera, muestra de medición 5±1 mg, proporción de elevación de temperatura: 10°C/min, charola de aluminio abierta, y óxido de alúmina como referencia. Fue determinada la entalpia y la temperatura de comienzo extrapolada en una cresta endotérmica en la curva de DSC. 2.2. Entalpia y temperatura de comienzo extrapolada del cristal de forma lll El cristal de forma lll fue sometido a medición usando un aparato de medición DSC (DSC8240, fabricado por Rigaku Corporation), bajo atmósfera, medida de muestra 5.0±0.5 mg, proporción de elevación de temperatura: 5°C/min, charola cerrada de aluminio, y óxido de alúmina como referencia. Fue determinada la entalpia y la temperatura de comienzo extrapolada en una cresta endotérmica de la curva DSC. Los resultados se ¡lustran en el Cuadro 1.
CUADRO 1 Curva DSC en la cresta endotérmica de entalpia y temperatura de comienzo extrapolada Según se ilustra en el Cuadro 1 , el cristal de forma lll demuestra una temperatura de comienzo extrapolada superior y entalpia más elevada en comparación con cristal de forma I y cristal de forma II. Así, fue confirmado que el cristal de forma lll es de una forma más estable. 3. Prueba de pureza Esta prueba tiene como objetivo la medición de la pureza de compuesto A. La pureza puede ser usada como índice de estabilidad química. 3.1. Pureza de compuesto del cristal de forma I y cristal de forma II Cada muestra (cristal de forma I y Cristal de forma II, aproximadamente 10 mg) fue disuelta en acetonitrilo para hacer una cantidad de 10 ml y fue utilizada como solución de muestra. Esta solución (10 µl) fue aplicada a la cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) bajo las condiciones siguientes. El área máxima de cada solución de muestra fue medida por integración automática, y la pureza fue determinada por la fórmula siguiente. La pureza se ilustra en los Cuadros 5 y 6 a continuación.
Pureza (%) = 100 - (Asu As) x 100 As: área total máxima de crestas obtenidas de la solución de muestra. Asum: área máxima total de crestas distintas de la cresta principal obtenida de la solución de muestra.
Condiciones de prueba Detector: medidor de absorción de UV (longitud de onda: 259 nm) Columna: "CAPCELL PAK MG" (diámetro interno 4.6 cm, longitud 15 cm, dimensión de partículas 5 µm, fabricado por Shiseido Co., Ltd. Temperatura de columna: temperatura constante alrededor de 40°C Fase móvil A: solución de ácido trifluoroacético (1 :1000) Fase móvil B: solución de ácido trifluoroacético en acetonitrilo (1 :1000) Programa gradiente: Según lo ilustrado en el Cuadro 2 siguiente, la proporción de mezcla de fase móvil A y fase móvil B cambia para controlar el gradiente de concentración.
CUADRO 2 Velocidad de flujo: 1 ml/min 3.2. Pureza de compuesto del Cristal de forma lll Una muestra (cristal de forma lll, aproximadamente 50 mg) se disolvió en una mezcla (4:1 ) de fase móvil B y fase móvil A para hacer una cantidad de 50 ml que fue utilizada como una solución de muestra. Esta solución (1 ml) fue medida precisamente y una mezcla (4:1 ) de la fase móvil B y se agregó la fase móvil A para hacer una cantidad de 100 ml que fue utilizada como una solución normal precisa. La solución de muestra y la solución normal (15 µL) se aplicaron a la cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) bajo las condiciones siguientes. El área máxima de cada solución fue medida por integración automática, y la pureza fue determinada por la fórmula siguiente. La pureza se ilustra en el Cuadro 7 a continuación.
Pureza (%) = 100 - (Asum/Ar) Ar: área máxima de cresta principal obtenida de la solución normal. Asum: área máxima total de crestas distintas de la cresta principal obtenida de la solución de muestra.
Condiciones de prueba Detector: medidor de absorción de UV (longitud de onda de medición: 259 nm). Columna: "Waters Xterra MC C18" (diámetro interno 4.6 cm, longitud 5 cm, diámetro de partículas 2.5 µm, fabricado por Waters). Temperatura de columna: temperatura constante aprox. 40°C. Fase móvil A: ácido fosfórico se agrega a solución de fosfato ácido dipotásico (1— »1149) para ajustar pH a 7.0. Fase móvil B: acetonitrilo.
Programa gradiente: Según lo ilustrado en el Cuadro 3 siguiente, la proporción de la mezcla de fase móvil A y la fase móvil B cambia para controlar el gradiente de concentración.
CUADRO 3 Velocidad de flujo: 0.9 ml/min 4. Prueba de solubilidad Esta prueba tiene como objetivo la medición de la solubilidad del cristal en las diversas soluciones de prueba y bajo diversos pH. La solubilidad es uno de los índices de estabilidad del cristal de forma I, cristal de forma II y cristal de forma lll anteriormente mencionados y también puede ser utilizado como índice de referencia de calidad de absorción de la Cristal de forma por los organismos vivientes. Cada muestra (cristal de forma I, cristal de forma II y cristal de forma lll, aproximadamente 10 mg) fue colocada en un tubo centrífugo de 10 ml junto con la solución de prueba siguiente (5 ml) y fueron agitados con un agitador (SR-1 M; fabricado por Tietech Co., Ltd.) por 14 hrs. Después de la agitación, la mezcla se centrifugó (3000 rpm, 20 min) y el sobrenadante se filtró a través de un filtro de disco de polítetrafluoroetileno de 0.2 µm tamaño de poro - 13 mm de diámetro (Millex-LG; fabricado por Millipore Corporation). La medición fue realizada por la cromatografía líquida de rendimiento elevado (HPLC). Los resultados se ilustran en el Cuadro 4.
CUADRO 4 Prueba de solubilidad 1) Farmacopea Japonesa, Método de prueba general, Método de Prueba de desintegración, Primer fluido. El ácido clorhídrico (7.0 ml) y agua fueron agregados al cloruro de sodio (2.0 g) para hacer una cantidad de 1000 ml. Esta solución es transparente e incolora y tiene un pH de aproximadamente 1.2. 2) Farmacopea japonesa, Método de prueba general, Método de Prueba de desintegración, Segundo fluido. Muestra de hidróxido de sodio de 0.2 moles/L (118 ml) y se agregó agua a 0.2 moles/l muestra fosfato de potasio disódico (250 ml) para hacer una cantidad de 1000 ml. Esta solución es transparente e incolora y tiene un pH de aproximadamente 6.8. 3) Regulador de pH de Mcllvaina obtenido mezclando fosfato ácido disódico y ácido cítrico en una proporción determinada para ajustar a un pH determinado.
De los resultados anteriormente mencionados, se confirma que el cristal de forma II posee la solubilidad más alta que el cristal de forma lll. 5. Prueba de estabilidad Una prueba de estabilidad de cada muestra fue realizada bajo las condiciones de preservación siguientes. Los resultados del cristal de forma I se ilustran en el Cuadro 5, los resultados del cristal de forma II se ¡lustran en el Cuadro 6, y los resultados del cristal de forma lll se muestran en el Cuadro 7. Según se ilustran en el Cuadro 6 y Cuadro 7, el cristal de forma II y cristal de forma lll no demuestran ninguna diferencia en los resultados prueba bajo ambas condiciones de preservación, en comparación a la muestra inicial. En contraste, según se ¡lustra el Cuadro 5, el cristal de forma I presenta cambios en el modelo de difracción de polvo con rayos X obtenido de la muestra después de preservación bajo condiciones de preservación #3 (80°C, preservación en recipiente abierto durante 3 días) y condiciones de preservación #5 (60°C, preservación en un recipiente abierto durante 3 semanas), y el modelo de difracción de polvo con rayos X del cristal de forma I fue observado por traslaparse con el modelo de difracción de polvo con rayos X derivado del cristal de forma II. Así, se ha evaluado que una parte de la muestra presentó una transición de cristal para cristal de forma II durante la preservación. Los modelos de difractómetro de polvo con rayos X de la muestra de preservación de muestras bajo condiciones de preservación #1-6 del cristal de forma I se ilustran en la Fig. 2.
CUADRO 5 Resultados de prueba de estabilidad del Cristal de forma I XRD: difractometría de polvo de rayos X CUADRO 6 Resultados de prueba de estabilidad del Cristal de forma II R.H.: humedad relativa XRD: difractrometría de polvo de rayos X CUADRO 7 Resultados de prueba de estabilidad del Cristal de forma H.R.: humedad relativa XRD: Difractrometría de polvo de rayos X De los resultados de prueba de estabilidad anteriormente mencionada, fue observado que el cristal de forma I era inestable pero el cristal de forma II y el cristal de forma lll fueron sumamente estables bajo las diversas condiciones de preservación. Por consiguiente, fue evidenciado que el cristal de forma II y el cristal de forma lll son preferibles para la utilización como un producto farmacéutico y lo similar. En cuanto a calidad de absorción por los organismos vivientes, el cristal de forma II es más preferible, y el cristal de forma lll es más preferible porque es el cristal más estable. Debido a que el cristal de forma II y el cristal de forma lll son ambos estables, un cristal mixto de los mismos puede ser utilizado para la presente invención.
EJEMPLO EXPERIMENTAL Lo siguiente explica los métodos de evaluación de la actividad inhibidora de integrasa de VIH de un cristal o un cristal mixto de compuesto A de la presente invención. (i) Construcción de sistema de expresión de gen inteqrasa recombinante La fenilalanina 185ava de gen de longitud completa de integrasa de VIH ("J. Virol.", 67, 425-437 (1993)) fue sustituida por histidina y fue insertada en la enzima de restricción Ndel y sitios Xhol del plásmido pET21a(+) (fabricado por Novagen), por lo cual se construyó un vector de expresión de integrasa pET21a-IN-F185H. (¡i) Producción y purificación de proteína de integrasa Se cultivó Escherichia coli recombinante BL21 (DE3) transformado con plásmido pET21a-IN-F185H obtenido en (i) con agitación a 30°C en un medio líquido que contiene ampicilina. Cuando el cultivo alcanzó la fase de crecimiento logarítmica, se agregó isopropil-ß-D-tiogalactopiranosida para promover expresión de gen integrasa. El cultivo fue continuado por 3 hrs. para promover acumulación de proteína de integrasa. El E coli. recombinante se recolectó en nodulos por separación centrífuga y fueron conservados a -80°C. El E coli. se suspendió en solución reguladora de pH de Lisis (20 mM HEPES (pH 7.5), 5 mM de DTT, 10 mM de CHAPS, 10% de glicerol) conteniendo cloruro de sodio 1 M y se sometió a presurización y despresurización repetida para ruptura, y separación centrífuga a 4°C, 40,000xG, 60 min para recuperar un fragmento soluble en agua (sobrenadante). Éste fue diluido 10 veces con solución reguladora de Lisis libre de cloruro de sodio, mezclado con PV-Sefarosa (fabricado por Pharmacia Corp.) y se agitó a 4°C por 60 min para permitir adsorción de la proteína de integrasa a la resina. La resina se lavó con solución reguladora de pH de Lisis que contiene 100 mM de cloruro de sodio y la proteína de integrasa fue eluída con solución reguladora de pH de Lisis que contiene cloruro de sodio 1 M. La solución de proteína de integrasa eluída fue aplicada a una columna "Superdex 75" (Pharmacia Corporation) para filtración de gel. La proteína fue eluída con solución reguladora de pH de Lisis que contiene cloruro de sodio 1 M. Las fracciones obtenidas de la proteína de integrasa fueron recolectadas y conservadas a -80°C. (iii) Preparación de solución de ADN El ADN siguiente sintetizado por Greiner se disolvió en solución reguladora de pH de TE (10 mM de ácido Tris-clorhídrico (pH 8.0), 1 mM de EDTA) y mezclado con ADN donador, ADN objetivo, y cada estructura de cadena complementaria (+ y - estructura de cadena) a 1 µM. La mezcla se calentó a 95°C por 5 min, 80°C por 10 mín, 70°C por 10 min, 60°C por 10 min, 50°C por 10 min y 40°C por 10 min y se conservó a 25°C para dar un ADN de estructura de cadena doble, que fue utilizado para la prueba. ADN donador (- estructura de cadena que tiene biotina unida a la terminal 5') Donador + estructura de cadena: 5'-Blotina-ACC CTT TTA GTC AGT GTG GAA AAT CTC TAG CA-3' (SEC ID NO:1 ). Donador - estructura de cadena: 5'-ACT GCT AGA GAT TTT CCA CAC TGA CTA AAA G-3' (SEC ID NO:2) ADN objetivo (+, - ambas estructuras de cadena que poseen digoxigenina agregada a la terminal 3') Objetivo + estructura de cadena: 5'-TGA CCA AGG GCT AAT TCA CT-Dig-3' (SEC ID NO:3) Objetivo - estructura de cadena: 5'-AGT GAA TTA GCC CTT GGT CA-Dig-3' (SEC ID NO:4) (iv) Determinación de la actividad inhibitoria de enzima (integrasa de VIH) El ADN donador se diluyó con solución reguladora de pH de TE a 10 nM, de lo cual 50 µl fueron agregados a cada cavidad de la placa de microtitulación recubierta de estreptavidina (fabricada por Roche) y se permite adsorber a 37°C por 60 min. El ADN se lavó entonces con solución reguladora de pH de fosfato (Dulbecco PBS, Sanko Junyaku Co., Ltd.) conteniendo 0.1 % de Tween 20 y solución reguladora de pH de fosfato. Entonces, una mezcla de reacción (70 µl, ver lo siguiente * para la composición), una sustancia de prueba (10 µl) diluida con la mezcla de reacción y 100 µg/ml de proteína de integrasa (10 µl) fueron agregadas a cada cavidad y se hizo reaccionar a 37°C por 60 min. Entonces, fueron agregados 50 nM de ADN objetivo (10 µl), se hicieron reaccionar a 37°C por 10 min y fueron lavados con una solución reguladora de pH de fosfato que contiene 0.1 % de Tween 20 para detener la reacción. Entonces, 100 mU/ml de la solución de anticuerpo anti- digoxigenina etiquetada con peroxidasa (fabricada por Roche, 100 µl) fueron agregados, y la mezcla se hizo reaccionar a 37°C por 60 min, seguido de lavando con solución reguladora de pH de fosfato que contiene 0.1 % de Tween 20. Una solución coloración de peroxidasa (fabricada por Bio Rad, 100 µl) se agregó y se dejó reaccionar a temperatura ambiente durante 4 min.
La reacción de coloración se detuvo agregando ácido sulfúrico 1 N (100 µl). La absorbencia fue medida a 450 nm. La actividad inhibitoria de integrasa de VIH (IC50) del compuesto A de la presente invención se calculó de la proporción de inhibición según la fórmula siguiente. Los resultados se ilustran en el Cuadro 8.
Relación de inhibición (%) = [1 -(Objetivo-blanco )/(Control-blanco)] * 100 Objetivo; absorbencia de la cavidad en presencia de compuesto de prueba. Control; absorbencia de la cavidad en ausencia de compuesto de prueba. Blanco; absorbencia de la cavidad en ausencia de compuesto de prueba, en ausencia de proteína de integrasa. omposición de la mezcla de reacción: 30 mM ácido de morfolinpropansulfónico (MOPS por sus siglas en inglés), 5 mM MgCI2, 3 mM de ditiotreitol (DTT), 0.1 mg/ml de albúmina de suero bovino (BSA), 5% de glicerol, 10% de dimetiisulfóxido (DMSO), 0.01 % de Tween 20.
CUADRO 8 Evaluación de actividad antivirus El efecto de uso combinado de un cristal o un cristal mixto de compuesto A de la presente invención y los agentes anti-VIH existentes puede ser determinado de la manera siguiente. Por ejemplo, el efecto de la utilización combinada de dos agentes inhibidores de transcriptasa inversa de nucleósido existentes (zidovudina, lamivudina, tenofovir), inhibidores de transcriptasa inversa no de nucleósido (efavirenz) o inhibidores de proteasa (indinavir, nelfinavir) y un cristal o un cristal mixto de compuesto A y lo similar es evaluado por un método XTT utilizando células CEM-SS infectadas con VIH-1 IIIB. Adicionalmente, es evaluado el efecto de la utilización combinada de tres agentes de un cristal o un cristal mixto de compuesto A, zidovudina y lamivudina, o un cristal o un cristal mixto de compuesto A, tenofovir y lamivudina, y lo similar. Antes de la prueba de la utilización combinado, es medido el CI50 y CC50 de cada agente farmacéutico solo. Unas 5 concentraciones de agente farmacéutico "a" y 9 concentraciones de agente farmacéutico "b", determinadas basándose en estos resultados, fueron combinadas para evaluar el efecto de la utilización combinada de dos agentes. Para la utilización combinada de tres agentes, una alta concentración del agente farmacéutico b y un agente farmacéutico c son mezclados y un agente farmacéutico a y la concentración son combinados para evaluación. Los resultados de prueba del cristal o cristal mixto de compuesto A y fármaco de combinación sola o en combinación se analizaron con base en los programas de Prichard y Shipman "MacSynergy II" versión 2.01 y "Deltagraph" versión 1.5d. Un trazado tridimensional es dibujado del % de inhibición a las concentraciones de cada agente farmacéutico combinado, obtenidos de pruebas por triplicado, con 95% de límite de confianza (o 68%, 99%), y es evaluado el efecto de la utilización combinada basado en los valores numéricos de µM2% calculado de los mismos. El criterio de evaluación se ilustra Í a continuación. Definición de interacción µM2% Acción sinérgica fuerte >100 Acción sinérgica ligera +51 - +100 Acción aditiva +50 - -50 Acción antagónica ligera -51 - -100 Acción antagónica fuerte <-100 Aplicabilidad industrial El cristal de compuesto A de la presente invención que tiene un cristal de forma particular anteriormente mencionada presenta un efecto anti- VIH así como una estabilidad de cristal superior. Por consiguiente, es útil como material de partida de una composición farmacéutica, particularmente, diversas composiciones farmacéuticas para profilaxis y/o tratamiento de SIDA. Esta solicitud está basada en la solicitud No. 2004-150979 presentada en Japón, el contenido de la cual se incorpora aquí por referencia. Todas las referencias citadas aquí, incluyendo las patentes, solicitudes y publicaciones de patentes, se incorporan aquí en su totalidad por referencia.

Claims (12)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un cristal (cristal de forma II) de ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1 -[(S)-1 -hidroximetil-2-metilpropil]-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico, que tiene un modelo de difracción de polvo con rayos X que posee crestas de difracción características en ángulos de difracción 2T(°) de 6.56; 13.20; 19.86; 20.84; 21.22; 25.22° medido por difractómetro de polvo con rayos X.
2.- Un cristal (cristal de forma lll) de ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1 -[(S)-1 -hidroximetil-2-metilpropil]-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico, que posee un modelo de difracción de polvo con rayos X que posee crestas de difracción características en ángulos de difracción 2T(°) de 8.54; 14.02; 15.68; 17.06; 17.24; 24.16; 25.74° medido por difractómetro de polvo con rayos X.
3.- Un cristal (cristal de forma lll) de ácido 6-(3-cloro-2-fluorobencil)-1 -[(S)-1 -hidroximetil-2-metilpropil]-7-metoxi-4-oxo-1 ,4-dihidroquinolin-3-carboxílico, que posee una temperatura de comienzo extrapolada de 162.1±5.0°C.
4.- El cristal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado además porque posee una pureza de cristal no menor de 70%.
5.- Un cristal mixto que comprende el cristal de conformidad con la reivindicación 1 y el cristal de conformidad con la reivindicación 2 ó 3.
6.- El cristal mixto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque la pureza de cristal no es inferior de 70%.
7.- Una composición farmacéutica que comprende el cristal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 ó el cristal mixto de conformidad con la reivindicación 5 ó 6, y un portador farmacéuticamente aceptable.
8.- Un inhibidor de integrasa que comprende el cristal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 ó el cristal mixto de conformidad con la reivindicación 5 ó 6 como ingrediente activo.
9.- Un agente antivirus que comprende el cristal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 ó el cristal mixto de conformidad con la reivindicación 5 ó 6 como ingrediente activo.
10.- Un agente anti-VIH que comprende un cristal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 ó el cristal mixto de conformidad con la reivindicación 5 ó 6 como un ingrediente activo.
11.- Una composición anti-VIH que comprende un cristal de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 ó el cristal mixto de conformidad con la reivindicación 5 ó 6 y uno ó más tipos de otros productos activos anti-VIH como ingredientes activos.
12.- Un agente anti-VIH para una terapia de fármaco múltiple con otro agente del anti-VIH caracterizado además porque comprende el cristal de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 ó el cristal mixto de acuerdo con la reivindicación 5 ó 6 como ingrediente activo.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6891227B2 (en) 2002-03-20 2005-05-10 International Business Machines Corporation Self-aligned nanotube field effect transistor and method of fabricating same
SK2662004A3 (sk) * 2002-11-20 2005-06-02 Japan Tobacco, Inc. Zlúčenina s obsahom 4-oxochinolínu a jej použitie ako inhibítora integráz
MY134672A (en) * 2004-05-20 2007-12-31 Japan Tobacco Inc Stable crystal of 4-oxoquinoline compound
WO2007063869A1 (ja) * 2005-11-30 2007-06-07 Japan Tobacco Inc. 高純度キノロン化合物の製造方法
AU2013203476C1 (en) * 2005-12-30 2016-11-17 Gilead Sciences, Inc. Methods for improving the pharmacokinetics of hiv integrase inhibitors
EA201201496A1 (ru) * 2005-12-30 2013-07-30 Джилид Сайэнс, Инк. Способ ингибирования интегразы вич, способ улучшения фармакокинетики 6-(3-хлор-2-фторбензил)-1-[(2s)-1-гидрокси-3-метилбутан-2-ил]-7-метокси-4-оксо-1,4-дигидрохинолин-3-карбоновой кислоты (варианты), набор, фармацевтическая композиция (варианты) и антиретровирусный агент (варианты)
US20090233964A1 (en) * 2005-12-30 2009-09-17 Gilead Sciences, Inc. Methods for improving the pharmacokinetics of hiv integrase inhibitors
JP2009525261A (ja) * 2006-02-01 2009-07-09 日本たばこ産業株式会社 レトロウイルス感染症の治療のための、６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸またはその塩の使用
WO2007092802A1 (en) * 2006-02-09 2007-08-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating hiv infection through co-administration of tipranavir and gs 9137
AP2914A (en) * 2006-03-06 2014-05-31 Japan Tobacco Inc Method for producing 4-oxoquinoline compound
WO2007102499A1 (ja) 2006-03-06 2007-09-13 Japan Tobacco Inc. ４－オキソキノリン化合物の製造方法
EA020489B1 (ru) 2006-07-07 2014-11-28 Джилид Сайэнс, Инк. Модуляторы фармакокинетических свойств лекарственных средств
WO2008033836A2 (en) 2006-09-12 2008-03-20 Gilead Sciences, Inc. Process and intermediates for preparing integrase inhibitors
SG183059A1 (en) * 2007-02-23 2012-08-30 Gilead Sciences Inc Modulators of pharmacokinetic properties of therapeutics
NZ582089A (en) * 2007-06-29 2013-01-25 Gilead Sciences Inc Antiviral Combination of elvitegravir, lopinavir and optionally ritonavir
AR067183A1 (es) * 2007-06-29 2009-09-30 Gilead Sciences Inc Composiciones terapeuticas y metodos, usos y equipos
AR068403A1 (es) * 2007-09-11 2009-11-18 Gilead Sciences Inc Proceso e intermediarios para la preparacion de inhibidores de integrasa
PL2296633T3 (pl) 2008-05-02 2016-03-31 Gilead Sciences Inc Zastosowanie cząsteczek stałych nośników dla udoskonalenia przetwarzalności środka farmaceutycznego
MX2011008289A (es) 2009-02-06 2011-09-15 Gilead Sciences Inc Tabletas para terapia combinada.
WO2010137032A2 (en) * 2009-05-14 2010-12-02 Matrix Laboratories Ltd. Novel polymorphic forms of elvitegravir and its pharmaceutically acceptable salts
WO2011004389A2 (en) * 2009-06-18 2011-01-13 Matrix Laboratories Ltd An improved process for the preparation of elvitegravir
CN102212032B (zh) * 2011-04-20 2013-07-31 复旦大学 一种5-羟基喹诺酮类衍生物及其制备方法和用途
EP2870138B1 (en) 2012-07-06 2018-08-22 Genentech, Inc. N-substituted benzamides and methods of use thereof
EP2880017B1 (en) 2012-08-03 2016-10-05 Gilead Sciences, Inc. Process and intermediates for preparing integrase inhibitors
CN103819402B (zh) * 2012-11-17 2016-03-30 上海迪赛诺化学制药有限公司 埃替拉韦中间体及其制备方法和应用
CN103864682B (zh) * 2012-12-18 2016-12-28 上海迪赛诺化学制药有限公司 一种制备iii型埃替拉韦晶体的方法
DK3067358T3 (da) 2012-12-21 2019-11-04 Gilead Sciences Inc Polycykliske carbamoylpyridon-forbindelser og deres farmaceutiske anvendelse
PT3019503T (pt) 2013-07-12 2017-11-27 Gilead Sciences Inc Compostos carbamoílpiridona- policíclicos e seu uso para o tratamento de infecções por hiv
NO2865735T3 (es) 2013-07-12 2018-07-21
CN105315203A (zh) * 2014-06-06 2016-02-10 上海迪赛诺化学制药有限公司 一种v型埃替拉韦晶体及其制备方法
TWI744723B (zh) 2014-06-20 2021-11-01 美商基利科學股份有限公司 多環型胺甲醯基吡啶酮化合物之合成
NO2717902T3 (es) 2014-06-20 2018-06-23
TW201613936A (en) 2014-06-20 2016-04-16 Gilead Sciences Inc Crystalline forms of(2R,5S,13aR)-8-hydroxy-7,9-dioxo-n-(2,4,6-trifluorobenzyl)-2,3,4,5,7,9,13,13a-octahydro-2,5-methanopyrido[1',2':4,5]pyrazino[2,1-b][1,3]oxazepine-10-carboxamide
TWI738321B (zh) 2014-12-23 2021-09-01 美商基利科學股份有限公司 多環胺甲醯基吡啶酮化合物及其醫藥用途
KR20190057158A (ko) 2015-04-02 2019-05-27 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 폴리시클릭-카르바모일피리돈 화합물 및 그의 제약 용도
CN106008195B (zh) * 2016-05-19 2018-08-03 绍兴文理学院 一种2，4-二氟-5-碘苯甲酸的制备方法
EP3984536A1 (en) * 2020-10-19 2022-04-20 Centre national de la recherche scientifique Inhibition of the hiv-1 replication by compounds directed against a new target of the viral cycle

Family Cites Families (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3472859A (en) * 1966-11-01 1969-10-14 Sterling Drug Inc 1-alkyl-1,4-dihydro-4-oxo-3 quinoline-carboxylic acids and esters
JPS567162B1 (es) 1970-09-14 1981-02-16
JPS4826772A (es) 1971-08-11 1973-04-09
JPS6450979A (en) 1987-08-21 1989-02-27 Hitachi Shipbuilding Eng Co Method for discriminating whistle sound
JPH0651229B2 (ja) 1989-07-31 1994-07-06 新日本製鐵株式会社 プラズマアーク溶接方法および装置
IL100555A (en) 1991-02-07 2000-08-31 Hoechst Marion Roussel Inc N-substituted quinoline derivatives their preparation their use for the preparation of medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
JP2993316B2 (ja) 1992-05-27 1999-12-20 宇部興産株式会社 アリール基又は複素芳香環基置換アミノキノロン誘導体及びエイズ治療剤
NO304832B1 (no) 1992-05-27 1999-02-22 Ube Industries Aminokinolonderivater samt middel mot HIV
JPH06199835A (ja) 1993-01-08 1994-07-19 Hokuriku Seiyaku Co Ltd ８−ジフルオロメトキシキノリン−３−カルボン酸誘導体
JPH06271568A (ja) 1993-03-22 1994-09-27 Hokuriku Seiyaku Co Ltd ７−フェニルピペラジニルキノリン−３−カルボン酸誘導体
JP2930539B2 (ja) 1994-07-18 1999-08-03 三共株式会社 トリフルオロメチルキノリンカルボン酸誘導体
RU2140919C1 (ru) 1994-07-18 1999-11-10 Убе Индастриз Лтд. Производные 8-трифторметилхинолинкарбоновой кислоты, фармацевтическая композиция и способ ингибирования вируса иммунодефицита
JPH0826772A (ja) 1994-07-22 1996-01-30 Sony Corp 融着用ガラス、その製造方法及び製造装置、並びに磁気ヘッドの製造方法
JP4121151B2 (ja) 1996-04-12 2008-07-23 アメリカ合衆国 抗新生物薬および抗レトロウイルス薬として有用なアクリドンから誘導された化合物
FR2761687B1 (fr) 1997-04-08 2000-09-15 Centre Nat Rech Scient Derives de quinoleines, possedant notamment des proprietes antivirales, leurs preparations et leurs applications biologiques
JP3776203B2 (ja) 1997-05-13 2006-05-17 第一製薬株式会社 Ｉｃａｍ−１産生阻害剤
GB9721964D0 (en) 1997-10-16 1997-12-17 Pfizer Ltd Isoquinolines
US6399629B1 (en) 1998-06-01 2002-06-04 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Efflux pump inhibitors
US6248739B1 (en) 1999-01-08 2001-06-19 Pharmacia & Upjohn Company Quinolinecarboxamides as antiviral agents
US6248736B1 (en) 1999-01-08 2001-06-19 Pharmacia & Upjohn Company 4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxamides as antiviral agents
PE20011349A1 (es) 2000-06-16 2002-01-19 Upjohn Co 1-aril-4-oxo-1,4-dihidro-3-quinolincarboxamidas como agentes antivirales
US6559145B2 (en) 2000-07-12 2003-05-06 Pharmacia & Upjohn Company Heterocycle carboxamides as antiviral agents
US20050010048A1 (en) 2000-10-12 2005-01-13 Linghang Zhuang Aza-and polyaza-naphthalenly ketones useful as hiv integrase inhibitors
EP1326610B1 (en) 2000-10-12 2006-11-15 Merck & Co., Inc. Aza-and polyaza-naphthalenyl carboxamides useful as hiv integrase inhibitors
MXPA03007765A (es) 2001-03-01 2003-12-08 Shionogi & Co Compuestos heteroarilo que contienen nitrogeno, que tienen actividad inhibitoria contra virus de inmunodeficiencia humana integrasa.
JP2002293745A (ja) 2001-03-29 2002-10-09 St Marianna Univ School Of Medicine 慢性関節リウマチ治療剤
US20030138483A1 (en) * 2001-05-25 2003-07-24 Sergio Petriconi Soft elastic capsules and compositions thereof
US6627646B2 (en) * 2001-07-17 2003-09-30 Sepracor Inc. Norastemizole polymorphs
FR2827600A1 (fr) 2001-07-20 2003-01-24 Lipha Derives acides de quinolone et leurs applications en therapeutique
JP4035765B2 (ja) 2002-10-31 2008-01-23 横河電機株式会社 フーリエ変換型赤外線分光計
SK2662004A3 (sk) * 2002-11-20 2005-06-02 Japan Tobacco, Inc. Zlúčenina s obsahom 4-oxochinolínu a jej použitie ako inhibítora integráz
JP3567162B1 (ja) 2002-11-20 2004-09-22 日本たばこ産業株式会社 ４−オキソキノリン化合物及びそのｈｉｖインテグラーゼ阻害剤としての利用
MY134672A (en) * 2004-05-20 2007-12-31 Japan Tobacco Inc Stable crystal of 4-oxoquinoline compound
US7531554B2 (en) * 2004-05-20 2009-05-12 Japan Tobacco Inc. 4-oxoquinoline compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
EP2332538A1 (en) 2004-05-21 2011-06-15 Japan Tobacco, Inc. Combinations comprising a 4-isoquinolone derivative and anti-HIV agents

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