BRPI0510114B1 - Cristais do composto 4-oxoquinolina, cristais misturados e composição farmacêutica - Google Patents

Cristais do composto 4-oxoquinolina, cristais misturados e composição farmacêutica Download PDF

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Motohide Satoh
Takahisa Motomura
Takashi Matsuda
Kentaro Kondo
Koji Ando
Koji Matsuda
Shuji Miyake
Ideto Uehara
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Japan Tobacco, Inc
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Abstract

cristal estável de composto 4-oxoquinolina. a presente invenção proporciona um cristal de 6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1-[(s)-1-hidroximetil-2-metilpropil]-7-metóxi-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-ácido carboxílico, que mostra um padrão de difração de raio-x de pó de picos de difração característicos em ângulos de difração 2(teta)(º) como medido por difratometria de raio-x de pó. o cristal da presente invenção é superior em estabilidade física e química.

Description

CAMPO DA TÉCNICA
[0001] A presente invenção refere-se a um cristal estável de ácido 6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-1-[(S)-1-hidroximetila-2-metilpropil]-7-metóxi- 4-oxo-l ,4-diidro-quino-lina-3- carboxílico
Figure img0001
(daqui por diante será às vezes o composto A) e um cristal misturado deste. A presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica que compreende o cristal ou o cristal misturado.
ANTECEDENTES DA TÉCNICA
[0002] O presente Pedido foi descrito em WO 2004/046115 (PCT/JP 2003/014773) depositado pela mesma Requerente que o composto A mencionado acima possui uma ação inibidora sobre a integrase que é uma enzima essencial para o crescimento de HIV (Vírus da Imunodeficiência Humana), que é um vírus causador de AIDS (Síndrome da Imunodeficiência Adquirida), e mostra um efeito anti-HIV (particularmente Exemplos 4-32 e Exemplo Experimental).
[0003] Em geral, quando um composto for usado como um produto farmacêutico, estabilidade química e física do composto é requerida para manter a qualidade e/ou facilitar a conservação. Não só a composição farmacêutica final como também um composto como um material de partida sintético é desejavelmente química ou fisicamente estável pelas mesmas razões.
[0004] Portanto, tal composto é preferivelmente um cristal, particularmente de forma preferível um cristal estável. Quando o composto possuir polimorfismo de cristal, o cristal mais estável é geralmente selecionado.
[0005] Ao mesmo tempo em que o pedido mencionado acima descreve o composto A, nenhuma descrição concreta com relação à forma de cristal de composto A foi obtida.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0006] Desta maneira, os presentes inventores estudaram diversas formas de cristal de composto A em uma tentativa de obter um cristal estável de composto A. Como resultado, estes descobriram que o composto A possui polimorfismo de cristal, e um cristal de composto A que possui uma forma de cristal particular é útil como um cristal estável, e se baseia nas descobertas que completaram a presente invenção.
[0007] Consequentemente, a presente invenção proporciona o seguinte. [1] Um cristal (forma de cristal II) de ácido 6-(3-cloro-2- fluorobenzil)-1 -[(S)-1 -hidroximetila-2-metilpropil]-7-metóxi-4-oxo-1,4- diidroquinolina-3-carboxílico, que possui um padrão de difração de raios x de pó que possui picos de difração característicos em ângulos de difração 2θ(°) de 6,56, 13,20, 19,86, 20,84, 21,22, 25,22° como medido por difratômetro de raios x de pó; [2] um cristal (forma de cristal III) de ácido 6-(3-cloro-2- fluorobenzil)-1 -[(S)-1 -hidroximetila-2-metilpropil]-7-metóxi-4-oxo-1,4- diidroquinolina-3-carboxílico, que possui um padrão de difração de raios x de pó que possui picos de difração característicos em ângulos de difração 2θ(°) de 8,54, 14,02, 15,68, 17,06, 17,24, 24,16, 25,74° como medido por difratômetro de raios x de pó; [3] um cristal (forma de cristal III) de ácido 6-(3-cloro-2- fluorobenzil)-1 -[(S)-1 -hidroximetila-2-metilpropil]-7-metóxi-4-oxo-1,4- diidroquinolina-3-carboxílico, que possui uma temperatura de início extrapolada de 162,1±5,0°C; [4] o cristal de qualquer um entre [1] a [3] mencionados acima, que possui uma pureza de cristal de não menos que 70%; [5] um cristal misturado que compreende o cristal de 1 mencionado acima e o cristal de [2] ou [3] mencionado acima; [6] o cristal misturado de [5] mencionado acima, onde a pureza de cristal não é menor que 70%; [7] uma composição farmacêutica que compreende o cristal de qualquer um entre [1] a [4] mencionados acima ou o cristal misturado de [5] ou [6] mencionado acima, e um veículo farmaceuticamente aceitável; [8] um inibidor de integrase que compreende o cristal de qualquer um entre [1] a [4] mencionados acima ou o cristal misturado de [5] ou [6] mencionado acima como um ingrediente ativo; [9] um agente antivírus que compreende o cristal de qualquer um entre [1] a [4] mencionados acima ou o cristal misturado de [5] ou [6] mencionado acima como um ingrediente ativo; [10] um agente anti-HIV que compreende o cristal de qualquer um entre [1] a [4] mencionados acima ou o cristal misturado de [5] ou [6] mencionado acima como um ingrediente ativo; [11] uma composição anti-HIV que compreende o cristal de qualquer um entre [1] a [4] mencionados acima ou o cristal misturado de [5] ou [6] mencionado acima e um ou mais tipos de outras substâncias ativas anti-HIV como ingredientes ativos; e [12] um agente anti-HIV para terapia com múltiplos fármacos com outro agente anti-HIV, que compreende o cristal de qualquer um entre [1] a [4] mencionados acima ou o cristal misturado de [5] ou [6] mencionado acima como um ingrediente ativo.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0008] A Figura 1 mostra múltiplos registros de padrões de difração de raios x de pó, onde a linha superior mostra o padrão de difração de forma de cristal III, a linha éedia mostra o padrão de difração de forma de cristal I, a linha inferior mostra o padrão de difração de forma de cristal II, o eixo geométrico vertical mostra a intensidade de difração (cps: contas por segundo: intervalos de escala é 2500 cps) e o eixo geométrico transversal mostra o ângulo de difração 2θ(°).
[0009] A Figura 2 mostra múltiplos registros de padrão de difração de raios x de pó obtidos a partir da amostra após 3 dias de conservação do teste de estabilidade de forma de cristal I. Para comparação, as linhas mais superior mostra o padrão de difração (condições iniciais) de forma de cristal II, e a linha mais inferior mostra o padrão de difração (condições iniciais) de forma de cristal I. Mostrados a partir da segunda linha estão os padrões de difração sob condição de conservação N°6 (60°C/75% U.R., recipiente aberto, 3 semanas de conservação), condição de conservação N°4 (60°C, recipiente com tampa, 3 semanas de conservação), condição de conservação N°5 (60°C, recipiente aberto, 3 semanas de conservação), condição de conservação N°3 (80°C, recipiente aberto, 3 dias de conservação) e condição de conservação N°2 (80°C, recipiente com tampa, 3 dias de conservação). O eixo geométrico vertical mostra a intensidade de difração (cps: contas por segundo: intervalos de escala é 2500 cps) e o eixo geométrico transversal mostra o ângulo de difração 2θ(°).
EFEITO DA INVENÇÃO
[00010] O cristal ou O cristal misturado de composto A da presente invenção possui a forma de cristal particular mencionada acima e é superior em estabilidade física e química, que possui sucessivamente a vantagem que a manutenção da qualidade de composto A em longo prazo se torna possível, facilitando a conservação. Ademais, este possui a vantagem que a manipulação durante a produção de várias composições farmacêuticas e massa é fácil, reduzindo o custo de produção.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[00011] A presente invenção é explicada em detalhe a partir do seguinte.
[00012] Na presente invenção, a "forma de cristal II" de composto A significa um cristal de composto A, que possui um padrão de difração de raios x de pó que possui picos de difração característicos em ângulos de difração 2θ(°) de 6,56, 13,20, 19,86, 20,84, 21,22, 25,22° como medido por difratômetro de raios x de pó.
[00013] Na presente invenção, a "forma de cristal III"de composto A significa um cristal de composto A, que possui um padrão de difração de raios x de pó que possui picos de difração característicos em ângulos de difração 2θ(°) de 8,54, 14,02, 15,68, 17,06, 17,24, 24,16, 25,74° como medido por difratômetro de raios x de pó.
[00014] O valor de pico de difração no ângulo de difração mencionado acima 2θ(°) pode mostrar ligeiro erro de medida devido aos instrumentos de medida ou condições de medida e similares. Para ser específico, o erro de medida pode estar dentro da faixa de ±0,2, preferivelmente ±0,1, mais preferivelmente ±0,06.
[00015] O cristal de composto A da presente invenção também é caracterizado por análise térmicerca de Por exemplo, quando a forma de cristal III de composto A da presente invenção for submetida à Calorimetria Diferencial de Varredura (DSC), a entalpia de pico endotérmico é cerca de 81 J/g, e a temperatura de início extrapolada é 162,1 ±5,0°C, preferivelmente 162,1 ±3,0°C, mais preferivelmente 162,1 ±1,0°C, onde a "temperatura de início extrapolada" significa, como definido por JIS K 7121 (método de medida de temperatura de transferência de plástico), a temperatura em uma interseção da linha de base extrapolada do lado de temperatura inferior em direção ao lado de temperatura superior com a linha tangente desenhada no ponto que mostra o maior declínio sobre a borda de direção do pico de fusão sobre um lado de temperatura inferior em uma curva de DSC. Quando a entalpia e a temperatura de início extrapolada do pico endotérmico estiverem dentro da faixa mencionada acima, o cristal de composto A é estável.
[00016] O cristal de composto A da presente invenção pode ser tanto uma forma de cristal II como uma forma de cristal III, ou um cristal misturado de uma forma de cristal II e uma forma de cristal III. Para uso em um produto farmacêutico de composto A e similares, a forma de cristal II ou forma de cristal III é preferível, pois se trata de cristais estáveis, e uma forma de cristal III é mais preferível, pois se trata do cristal mais estável. Ademais, uma forma de cristal II é preferível em vista da capacidade de absorção por organismos vivos mediante administração como uma composição farmacêuticerca de
[00017] Na presente invenção, a "pureza de cristal" significa a pureza da forma de cristal II ou da forma de cristal III de composto A. No caso de um cristal misturado de uma forma de cristal II e uma forma de cristal III, se refere à proporção de cristal com relação à quantidade total de substância de uma forma de cristal II e uma forma de cristal III. A pureza do cristal da presente invenção pode ser determinada, por exemplo, por métodos conhecidos tais como difratometria de raios x de pó, análise térmica e similares. A pureza do cristal ou do cristal misturado da presente invenção não precisa ser 100%, e pode ser menos que 70%, preferivelmente não menos que 80%, mais preferivelmente não menos que 90%, mais preferivelmente não menos que 95%, e mais preferivelmente não menos que 98%. A pureza dentro desta faixa é preferível para garantir a qualidade.
[00018] O cristal ou o cristal misturado de composto A da presente invenção pode ser administrado em um mamífero (ser humano, camundongo, rato, hamster, coelho, gato, cachorro, bovino, ovelha, macaco etc.) e similares como diversas composições farmacêuticas tais como agentes anti-HIV, inibidores de integrase de HIV, agentes antivírus e similares usados para, por exemplo, a profilaxia e/ou tratamento de AIDS.
[00019] Quando o o cristal ou do cristal misturado de composto A da presente invenção for usado como uma composição farmacêutica, este é misturado com veículos farmaceuticamente aceitáveis, excipientes, diluentes, agentes de extensão, desintegrantes, estabilizantes, conservantes, tampões, emulsificantes, agentes aromatizantes, agentes corantes, agentes adoçantes, espessantes, corretivos, auxiliares de dissolução, e outros aditivos, que são geralmente conhecidos per se, tais como água, óleo vegetal, álcool (por exemplo, etanol ou álcool de benzila etc.), polietileno glicol, glicerol triacetato, gelatina, carboidrato (por exemplo, lactose, amido etc.), estearato de magnésio, talco, lanolina, petrolato e similares, formados dentro de comprimido, pílula pó, grânulo, supositório, injeção, colírio, líquido, cápsula, trocisco, aerossol, elixir, suspensão, emulsão, xarope e similares por meio de um método convencional, e administrados de forma sistêmica ou tópica, e oral ou parenteral.
[00020] Ao mesmo tempo em que a dose varia dependendo da idade, do peso corporal, sintoma, do efeito de tratamento, do método de administração e similar, consiste geralmente em 0,01 mg a 1 g por administração para um adulto, esta é dada de uma a diversas vezes por dia de forma oral ou em uma forma de dosagem de uma injeção tal como injeção intravenosa e similar.
[00021] Um agente anti-HIV é geralmente requerido para sustentar seu efeito durante um longo período, de modo que este possa ser eficaz não só durante supressão temporal de crescimento virai como também para a proibição de recrescimento virai. Isto significa que uma administração prolongada é necessária e que uma alta dose única pode ser frequentemente inevitável para sustentar o efeito por um período mais longo durante a noite e similar. Tal administração prolongada e de alta dose aumenta o risco de efeitos colaterais.
[00022] Em vista disto, um dos modos preferíveis da presente invenção é tal composto que permite alta absorção por administração oral, e tal composto capaz de manter a concentração sanguínea do composto administrado durante um período prolongado de tempo.
[00023] A expressão "profilaxia da AIDS" quer dizer, por exemplo, ministrar um agente farmacêutico em um indivíduo acometido pelo vírus HIV positivo através de teste, mas que ainda não tenha desenvolvido o estado de doença de AIDS, ministrar um agente farmacêutico em um indivíduo que demonstre um grande avanço da doença após tratamento, mas que seja portadora do HIV ainda a ser erradicado e que esteja preocupado de ter uma recaída, ministrar um agente farmacêutico sem medo de possível infecção.
[00024] A composição anti-HIV da presente invenção é usada para, por exemplo, uma terapia de múltipla combinação de fármaco de AIDS. Exemplos da "outra substância ativa anti-HIV"que será usada para a composição anti-HIV incluem um anticorpo anti-HIV, uma vacina para HIV, imunoestimulantes tais como interferon e similares, uma ribozima HIV, um fármaco anti-sentido contra HIV, um inibidor de transcriptase reversa de HIV, um inibidor de protease de HIV, um inibidor de ligação entre um receptor (CD4, CXCR4, CCR5 e similares) de uma célula hospedeira reconhecida por vírus e o vírus, e similares.
[00025] Exemplos específicos do inibidor de transcriptase reversa de HIV incluem Retrovir(R) (zidovudina), Epivir(R) (lamivudina), Zerit(R) (sanilvudina), Videx(R) (didanosina), Hivid(R) (zalcitabina), Ziagen(R) (sulfato de abacavir), Viramune(R) (nevirapina), Stocrin(R) (efavirenz), Rescriptor(R) (mesilato de delavirdina), Combivir(R) (zidovudina+lamivudina), Trizivir(R) (sulfato de abacavir +lamivu- dina+zidovudina), Coactinon(R) (emivirina), Fosfonovir(R), Coviracil(R), alovudina (3’-flúor-3’-desoxitimidina), Tiovir (ácido tiofosfonofórmico), Capravirin (ácido 5-[(3,5-diclorofenil)tio]-4-isopropila-1 -(4-piridiImetil)- imidazol-2-metanol carbâmico), bis(isopropoxicarboniloximetil)éster fumarato)Tenofovir disoproxil fumarato de ácido ((R)-[[2-(6-amino-9H- purin-9-il)-1-metiletóxi]metil]ácido fosfônico, DPC-083 ((4S)-6-cloro-4- [(1E)-ciclopropiletenil]-3,4-diidro-4-trifluorometila-2(1H)-quinazolinona), DPC-961 ((4S)-6-cloro-4-(ciclopropiletinil)-3,4-diidro-4-(trifluorometil)- 2(1H)-quinazolinona), DAPD ((-)-β-D-2,6-diaminopurina dioxolano), Immunocal, MSK-055, MSA-254, MSH-143, NV-01, TMC-120, DPC- 817, GS-7340, TMC-125, SPD-754, D-A4FC, capravirina, UC-781, entricitabina, alovudina Fosfazid, UC-781, BCH-10618, DPC-083, Etravirina, BCH-13520, MIV-210, Sulfato de abacavir/lamivudina, GS- 7340, GW-5634, GW-695634 e similares, onde (R) significa uma marca registrada (daqui por diante a mesma) e os nomes de outros agentes farmacêuticos são nomes gerais.
[00026] Exemplos específicos do inibidor de protease de HIV incluem Crixivan(R) (etanolato de sulfato de indinavir), saquinavir, Invirase(R) (mesilato de saquinavir), Norvir(R) (ritonavir), Viracept(R) (mesilato de nelfinavir), lopinavir, Prozei(R) (amprenavir), Kaletra(R) (ritonavir+lopinavir), dimetanossulfonato de dimesilato de mozenavir ([4R-(4αi5αi6β)]-1,3-bis[(3-aminofenil)metil]-hexaidro-5,6-diidróxi-4,7- bis(fenilmetil)-2H-1,3-diazepin-2-ona), tipranavir (3’-[(1 R)-1-[(6R)-5,6- diidro-4-hidróxi-2-oxo-6-feniletila-6-propila-2H-piran-3-il]propil]-5- (trifluorome-til)-2-piridinassulfonamida), lasinavir (N-[5(S)-(terc- butoxicarbonilamino)-4(S)-hidróxi-6-fenila-2(R)-(2,3,4- trimetoxibenzil)hexanoil]-L-valina 2-metoxietilenami-da), KNI-272 ((R)- N-terc-butila-3-[(2S,3S)-2-hidróxi-3-N-[(R)-2-N-(isoquinolin-5- iloxiacetil)amino-3-metiltiopropanoil]amino-4-fenilbutanoil]-5,5-dimetila- 1,3-tiazo-lidina-4-carboxami-da), GW-433908, TMC-126, DPC-681, buckminsterfulereno, MK-944A (MK944 (N-(2(R)-hidróxi-1(S)-indanil)- 2(R)-fenilmetila-4(S)-hidróxi-5-[4-(2-benzo[b]furanila-metil)-2(S)-(terc- butilcarbamoil)piperazin-1-il]pentanamida) +sulfato de indinavir), JE- 2147 ([2(S)-oxo-4-fenilmetila-3(S)-[(2-metila-3-óxi)fenilcarbonilamino]- 1-oxabutil]-4-[(2-metilfenil)metilamino]carbonila-4(R)-5,5-dimetila-1,3- tiazol), BMS-232632 éster de dimetila ácido ((3S,8S,9S,12S)-3,12- bis( 1,1 -d imeti leti l)-8-h id róxi-4,11 -dioxo-9-(fenilmetil)-6-[[4-(2-piridinil)- fenil]metil]-2,5,6,10,13- pentaazatetradecanedicarboxílico), DMP-850 ((4R,5S,6S,7R)-1-(3-amino-1H-indazol-5-ilmetil)-4,7-dibenzila-3-butila- 5,6-diidroxiperidro-1,3-diazepin-2-ona), DMP-851, RO-0334649, Nar- DG-35, R-944, VX-385, TMC-114, Tipranavir, sódio de Fosamprenavir, cálcio de Fosamprenavir, Darunavir, GW-0385, R-944, RO-033-4649, AG-1859 e similares.
[00027] O inibidor de integrase de HIV é exemplificado por S-1360, L-870810 e similares, o inibidor de polimerase de DNA ou inibidor de síntese de DNA é exemplificado por Foscavir(R), ACH-126443 (L-2’,3’- dideidro-didesóxi-5-fluorocitidina), entecavir ((1 S,3S,4S)-9-[4-hidróxi-3- (hidroximetil)-2-metilenociclopentil]guanina), calanolida A ([10R- (10α, 11 β, 12α)]-11,12-d i id ro-12-h id róxi-6,6,10,11 -tetrametila-4-propila- 2H,6H,10H-benzo[1,2-b:3,4-b’:5,6-b"]tripi-ran-2-ona), calanolida B, NSC-674447 (1,1’-azobisformamida), Iscador (extrato de viscum album visco), Rubitecan e similares,o fármaco anti-sentido contra HIV é exemplificado por HGTV-43, GEM-92 e similares, o anticorpo anti-HIV ou outro anticorpo é exemplificado por NM-01, PRO-367, KD-247, Citolin(R), TNX-355 (anticorpo CD4), AGT-1, PRO-140 (anticorpo CCR5), Anti-CTLA-4MAb e similares, a vacina contra HIV ou outra vacina é exemplificada por ALVAC(R), AIDSVAX(R), Remune(R), vacina HIVgp41, vacina HIVgp120, vacia HIVgp140, vacina HIVgp160, vacina HIVp17, vacina HIVp24, vacina HIVp55, Sistema de Vetor AlfaVax, vacina canaripox gp160, AntiTat, vacina MVA-F6 Nef, vacina HIVrev, peptideo C4-V3, p2249f, VIR-201, HGP-30W, TBC-3B, PARTICLE-3B e similares, Antiferon (vacina interferon-α) e similares, o interferon ou agonista interferon é exemplificado por Sumiferon(R), MultiFeron(R), interferon-x, Reticulose, interferon de leucócito humano e similares, o antagonista CCR5 é exemplificado por SCH- 351125 e similares, o agente farmacêutico que atua sobre HIV p24 é exemplificado por GPG-NH2 (glicila-prolila-glicinamida) e similares, o inibidor de fusão de HIV é exemplificado por FP-21399 (1,4-bis[3-[(2,4- diclorofenil)carbo-nilamino]-2-oxo-5,8-sulfonil dissódico]naftila-2,5- dimetoxifenila-1,4-diidrazona), T-1249, Construção Polimérica Sintética N° 3, pentafusida, FP-21399, PRO-542, Enfuvirtida e similares, o agonista ou antagonista ILA-2 é exemplificado por interleucin-2, Imunace(R), Proleucin(R), Multikine(R), Ontak(R) e similares, o antagonista TNF-a é exemplificado por Talomid(R) (talidomida), Remicada(R) (infliximab), sulfato de curdlano, o inibidor de a- glicosidase é exemplificado por Bucast(R) e similares, o inibidor da purina nucleosídeo fosforilase é exemplificado por peldesina (2-amino- 4-oxo-3H,5H-7-[(3-piridil) metil]pirrolo[3,2-d]pirimidina) e similares, o agonista de apoptose ou inibidor é exemplificado por Arkin Z(R), Panavir(R), Coenzima Q10 (2-deca(3-metila-2-butenileno)-5,6- dimetóxi-3-metila-p-benzoquinona) e similares, o inibidor de colinesterase é exemplificado por Cognex(R) e similares, e o imunomodulador é exemplificado por Imunox(R), Prokine(R), Met- enkephalin (6-de-L-arginina-7-de-L-arginina-8-de-L-valinamida- adrenorfina), WF-10 (solução de tetraclorodecaoxido diluída de 10- dobras), Perthon, PRO-542, SCH-D, UK-427857, AMD-070, AK-602 e similares.
[00028] Ademais, Neurotropin(R), Lidakol(R), Ancer 20(R), Ampligen(R), Anticort(R), Inactivin(R) e similares, PRO-2000, gene Rev M10, célula T citotóxica específica de HIV (imunoterapia CTL, terapia 80 de protocolo ACTG, terapia de gene CD4-Ç), proteína de ligação SCA, complexo RBC-CD4, gadolínio de Motexafin, GEM-92, CNI-1493, (±)-FTC, Ushercell, D2S, BufferGel(R), VivaGel(R), gel vaginal Glyminox, buril sulfato de sódio, 2F5, 2F5/2G12, VRX-496, Ad5gag2, BG-777, IGIV-C, BILR-255 e similares são exemplificados.
[00029] Conforme a "outra substância de atividade anti-HIV" que será usada para a composição anti-HIV da presente invenção na terapia de múltipla combinação de fármaco, os preferidos são um inibidor de transcriptase reversa de HIV e um inibidor de protease de HIV. Dois ou três, ou ainda um número maior de agentes farmacêuticos podem ser usados em combinação, onde uma combinação de agentes farmacêuticos que possuem diferentes mecanismos de ação é uma das modalidades preferidas. Ademais, a seleção de agentes farmacêuticos isentos de duplicação de efeito colateral é preferida.
[00030] Exemplos específicos da combinação de agentes farmacêuticos incluem uma combinação de um grupo que consiste em efavirenz, tenofovir, entricitabina, indinavir, nelfinavir, atazanavir, ritonavir + indinavir, ritonavir + lopinavir e ritonavir + saquinavir, didanosina + lamivudina, zidovudina + didanosina, estavudina + didanosina, zidovudina + lamivudina, estavudina + lamivudina e emtriva, e o cristal ou o cristal misturado da presente invenção (Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-Infected Adults and Adolescents. August 13, 2001). É particularmente preferido o uso combinado de dois agentes do cristal ou do cristal misturado da presente invenção com efavirenz, indinavir, nelfinavir, tenofovir, entricitabina, zidovudina ou lamivudina, e um uso combinado de três agentes do cristal ou do cristal misturado da presente invenção com zidovudina + lamivudina, tenofovir + lamivudina, tenofovir + zidovudina, tenofovir + efavirenz, tenofovir + nelfinavir, tenofovir + indinavir, tenofovir + entricitabina, entricitabina + lamivudina, entricitabina + zidovudina, entricitabina + efavirenz, entricitabina + nelfinavir, entricitabina + indinavir, nelfinavir + lamivudina, nelfinavir + zidovudina, nelfinavir + efavirenz, nelfinavir + indinavir, efavirenz + lamivudina, efavirenz + zidovudina ou efavirenz + indinavir.
[00031] O método de produção do cristal ou do cristal misturado de composto A da presente invenção não é particularmente limitado, e o cristal pode ser produzido por um método conhecido perseou métodos mostrados nos seguintes Exemplos e similares.
Exemplos
[00032] Enquanto o método de produção do cristal de composto A da presente invenção é explicado a seguir por referência aos Exemplos, que são meros exemplos e de forma alguma limitam a presente invenção. Exemplo de Referência 1: Produção de forma de cristal I do composto A Etapa 1
Figure img0002
[00033] ácido 2,4- difluorobenzóico (50 g, 316 mmols) foi dissolvido em ácido sulfúrico concentrado (200 ml), e N-iodossuccinimida (68 g, 300 mmols) foi adicionado por partes a não mais que 5°C. Após o término da adição, a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 4,5 h. A mistura de reação foi despejada em água gelada (cerca de 600 ml), então 10% de solução de sulfito de sódio aquosa foram adicionados, e a mistura foi agitada. O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água, e seco por vácuo para obter cristais brutos (85 g). Os cristais brutos obtidos da mesma maneira foram combinados (quantidade total de 205 g), e recristalizados a partir de 50 % de etanol aquoso (820 ml) para obter2,4-diflúor-5-ácido iodobenzóico (148 g, rendimento de 73%) como um sólido branco. 1H RMN(CDCl3 300MHz) (σ) ppm: 6,94(1 H, dd, J=10,3, 10,3Hz), 8,46 (1H, d, J=7,5Hz) Etapa 2
Figure img0003
[00034] O composto (148 g, 521 mmols) obtido na Etapa 1 foi dissolvido em tolueno (750 ml), cloreto de tionila (76 ml, 1,04 mmol) e dimetilformamida (quantidade catalítica) foram adicionados, e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 2 h. O material insolúvel foi filtrado a 60°C, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e azeotropado com com tolueno (330 ml). O resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (400 ml), e esta solução foi adicionada gota a gota em uma solução de 3,3-dimetilaminoacrilato de etila (82 g, 573 mmols) e trietilamina (87 ml, 625 mmols) em tetraidrofurano (400 ml), e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 7 h. A mistura de reação foi permitida para resfriar-se em temperatura ambiente, e concentrada sob pressão reduzida. Água (700 ml) e acetato de etila (800 ml) foram adicionados para divisão. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com bicarbonato de sódio aquoso (250 ml, X2), água (300 ml) e salmoura saturada (300 ml), e seca sobre sulfato de sódio. Após a filtração de material insolúvel, o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um produto cru (210 g) de éster de etila de ácido 2-(2,4-diflúor-5-iodobenzoil)-3- dimetilaminoacrílico como um sólido marrom. Etapa 3
Figure img0004
[00035] O produto cru (210 g) obtido na Etapa 2 foi dissolvido em tetraidrofurano (500 ml), (S)-(+)-valinol (54 g, 521 mmols) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em dimetilformamida (600 ml). Carbonato de potássio (144 g, 1,04 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada com aquecimento a 70°C durante 2 h. A mistura de reação foi deixada resfriar, e adicionada em água e agitada (1500 ml). O sólido precipitado foi coletado por filtração e o sólido obtido foi lavado sucessivamente com 30% de etanol aquoso (500 ml) e um solvente misturado de éter de dietil\ (150 ml) e hexano (150 ml) e seco a vácuo para obter éster de etila de ácido 7- flúor-1 -((S)-1 -hidroximetila-2-metilpropil)-6-iodo-4-oxo-1,4- diidroquinolina-3- carboxílico (178 g, rendimento de 76%) como um sólido bege.
[00036] 1H RMN(DMSO-d6 300MHz) (δ) ppm: 0,72(3H, d, J=6,6Hz), 1,10 (3H, d, J=6,6Hz), 1,28(3H, t, J=7,0Hz), 2,27 (1H, br), 3,77 (1H, br), 3,86(1 H, br), 4,23 (2H, q, J=7,0Hz), 4,56(1 H, br), 5,12 (1H, t, J=4,9Hz), 8,09(1 H, d, J=11,1 Hz), 8,62 (1H, d, J=7,5Hz), 8,68(1 H, s) MS(ESI): M+ 448 Etapa 4
Figure img0005
[00037] onde TBDMS significa um grupo de terc-butildimetilsilila.
[00038] O composto (80 g, 179 mmols) obtido na Etapa 3 foi dissolvido em dimetilformamida (320 ml), imidazol (16 g, 233 mmols) e cloreto de terc-butildimetilsilila (30 g, 197 mmols) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 h. Água foi adicionada na mistura de reação e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com solução de cloreto de amónio aquosa saturada e salmoura saturada, e seca sobre sulfato de sódio. A camada orgânica foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de sílica gel (acetato de etila:hexano=1:3 para 1:2) para obter 1 -((S)-1 -terc-buti Id i meti Isi I i loxi meti la-2-metil propi l)-7-fl úor-6-iodo- 4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-éster de etila de ácido carboxílico (77 g, rendimento 77%) como uma forma amorfa incolor.
[00039] 1H RMN(CDCh 400MHz) (δ) ppm: -0,07(3H, s), -0,05(3H, s), 0,77(9H, s), 0,84(3H,d, J=6,5Hz), 1,18(3H, d, J=6,5Hz), 1,40(3H, t, J=7,2Hz), 2,35-2,50(1 H, m), 3,85-3,95(1 H, m), 3,98-4,10(2H, m), 4,30- 4,40(2H, m), 7,26(1 H,s), 8,64(1 H, s), 8,94(1 H, d, J=7,2Hz) MS(ESI): M+ 562 Etapa 5
Figure img0006
(Preparação de uma solução de 3-cloro-2-brometo de fluorobenzilzinco em tetraidrofurano)
[00040] Sob um fluxo de argônio, pó de zinco (11 g, 267 mmols) foi suspenso em tetraidrofurano (30 ml), 1,2-dibromoetano (0,15 ml, 1,8 mmol) e cloreto de trimetilsilila (0,45 ml, 3,6 mmols) foram adicionados a 65°C, e a mistura foi agitada com aquecimento durante 30 min. Uma solução de 3-cloro-2-brometo de fluorobenzila (41 g, 178 mmols) em tetraidrofurano (100 ml) foi adicionada gota a gota a 65°C, e a mistura foi agitada com aquecimento durante 2 h e deixada resfriar em temperatura ambiente para obter uma solução de 1M 3-cloro-2-brometo de fluorobenzilzinco em tetraidrofurano. Esta foi usada na próxima etapa principal. (Etapa Principal)
[00041] O composto (76 g, 136 mmols) obtido na Etapa 4 foi dissolvido em tetraidrofurano (600 ml) e, sob um fluxo de argônio, dibenzilidenacetonapaládio (II) (3,2 g, 5,5 mmols) e trifurilfosfina (2,6 g, 11,0 mmols) foram adicionados, e uma solução de 1M 3-cloro-2- brometo de fluorobenzilzinco mencionada acima em tetraidrofurano (178 ml, 178 mmols) foi adicionada gota a gota a 60°C. Após o término da adição gota a gota, a mistura foi agitada com aquecimento na mesma temperatura durante 2 h. A mistura de reação foi deixada resfriar em temperatura ambiente, solução de cloreto de amónio aquosa saturada foi adicionada, e a mistura foi filtrada através de celite. O filtrado foi extraído duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água (duas vezes) e salmoura saturada, e seca sobre sulfato de magnésio. A camada orgânica foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de sílica gel (clorofórmio:acetona=40:1) éster de etila de ácido para obter 1-((S)-1-terc-butildimetilsililoximetila-2-metilpropil)-6- (3-cloro-2-fluorobenzil)-7-flúor-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3- carboxílico (68 g, rendimento 84%) como uma forma amorfa incolor.
[00042] 1H RMN(CDCl3 400MHz) (δ) ppm: -0,09(3H, s), -0,05(3H, s), 0,75(9H, s), 0,85(3H,d, J=6,7Hz), 1,18(3H, d, 6,7Hz), 1,39(3H, t, J=7,1Hz), 2,45(1H, br), 3,89-3,92(1H, m), 3,98-4,02(1 H, m), 4,07- 4,12(1H, m), 4,12(2H, s), 4,34-4,41(2H, m), 6,96-7,00(1H, m), 7,03- 7,05(1 H, m), 7,21-7,24(1 H, m), 7,26-7,29(1H, m), 8,39(1 H, d, J=8,8Hz), 8,63(1 H, s) Etapa 6
Figure img0007
[00043] O composto (48 g, 86 mmols) obtido na Etapa 5 foi dissolvido em metanol (300 ml), água (5 ml) e 28% de solução de metóxido de sódio metanol (176 ml, 862 mmols) foram adicionados, e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 24 h. A mistura de reação foi deixada resfriar em temperatura ambiente e a mistura foi neutralizada ao adicionar ácido clorídrico a 6N. Metanol foi evaporado sob pressão reduzida. Água foi adicionada na solução obtida e a mistura foi agitada. O sólido precipitado foi coletado por filtração e o sólido obtido foi dissolvido em acetato de etila. A mistura foi lavada com água e seca sobre sulfato de sódio. A solução foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi recristalizado a partir de acetato de etila-hexano para obter um composto (32 g, rendimento 86%) como um sólido branco. O composto obtido (32 g) foi dissolvido em acetato de butila (160 ml) por aquecimento sob refluxo, e a forma de cristal II foi borrifada a 75°C. A mistura foi agitada durante 3,5 h enquanto permite-se o resfriamento nessas circunstâncias. O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com acetato de butila (25 ml) e seco a vácuo para obter um composto (25 g, rendimento 77%) como um sólido branco. O composto obtido (4,0 g) foi dissolvido em metanol (40 ml) por aquecimento sob refluxo a 50°C, e adicionado gota a gota em água (40 ml) em temperatura ambiente. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 h, filtrada, e o sólido restante foi lavado com 66% de metanol aquoso, e seco a vácuo para obter um cristal de composto A (forma de cristal I) (3,9 g, rendimento 97%) como um sólido branco. p.f. 151-152°C
[00044] 1H RMN (DMSO-d6300MHz) (δ) ppm: 0,72 (3H, d, J=6,5Hz), 1,16 (3H, d, J=6,5Hz), 2,30-2,50 (1H, m), 3,70-3,90 (1H, m), 3,90-4,00 (1H, m), 4,03 (3H, s), 4,12 (2H,s), 4,80-4,90 (1H, m), 5,19 (1H, t), 7,19- 7,25 (2H, m), 7,46-7,51 (2H, m), 8,04(1 H, s), 8,88 (1H, s), 15,44 (1H, s) MS (ESI) : M+ 448 Exemplo 1: Produção de forma de cristal II do composto A Etapa 1
Figure img0008
[00045] ácido 2,4- difluorobenzóico (50 g, 316 mmols) foi dissolvido em ácido sulfúrico concentrado (200 ml), e N-iodossuccinimida (68 g, 300 mmols) foi adicionado por partes a não mais que 5°C. Após o término da adição, a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 4,5 h. A mistura de reação foi despejada em água gelada (cerca de 600 ml), então 10% de solução de sulfito de sódio aquosa foram adicionados, e a mistura foi agitada. O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água, e seco a vácuo para obter cristais brutos (85 g). Os cristais brutos obtidos da mesma maneira foram combinados (quantidade total de 205 g), e recristalizados a partir de 50% de etanol aquoso (820 ml) para obter ácido 2,4-diflúor-5-iodobenzóico (148 g, rendimento 73%) como um sólido branco.
[00046] 1H RMN(CDCh 300MHz) (σ) ppm: 6,94(1 H, dd, J=10,3, 10,3Hz), 8,46 (1H, d, J=7,5Hz) Etapa 2
Figure img0009
[00047] O composto (148 g, 521 mmols) obtido na Etapa 1 foi dissolvido em tolueno (750 ml), cloreto de tionila (76 ml, 1,04 mmol) e dimetilformamida (quantidade catalítica) foram adicionados, e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 2 h. O material insolúvel foi filtrado a 60°C, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e misturado com tolueno (330 ml). O resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (400 ml), e esta solução foi adicionada gota a gota em uma solução de etila 3,3- dimetilaminoacrilato de etila (82 g, 573 mmols) e trietilamina (87 ml, 625 mmols) em tetraidrofurano (400 ml), e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 7 h. A mistura de reação foi deixada resfriar em temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Água (700 ml) e acetato de etila (800 ml) foram adicionados para permitir a divisão. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com bicarbonato de sódio aquoso saturado (250 ml) duas vezes, água (300 ml) e salmoura saturada (300 ml), e seca sobre sulfato de sódio. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um produto cru (210 g) de éster de etila de ácido 2-(2,4-diflúor-5-iodobenzoil)-3- dimetilaminoacrílico como um sólido marrom. Etapa 3
Figure img0010
[00048] O produto cru (210 g) obtido na Etapa 2 foi dissolvido em tetraidrofurano (500 ml), (S)-(+)-valinol (54 g, 521 mmols) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em dimetilformamida (600 ml). Carbonato de potássio (144 g, 1,04 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada com aquecimento a 70°C durante 2 h. A mistura de reação foi deixada resfriar em temperatura ambiente, adicionada em água (1500 ml) e a mistura foi agitada. O sólido precipitado foi coletado por filtração. O sólido obtido foi lavado sucessivamente com 30% de etanol aquoso (500 ml) e um solvente misturado de éter de dietila (150 ml) e hexano (150 ml), e seco a vácuo para obter éster de etila de ácido 7-flúor-1 -((S)-1 -hidroximetila- 2-metilpropil)-6-iodo-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3- carboxilico (178 g, rendimento 76% (com relação à Etapa 2)) como um sólido bege.
[00049] 1H RMN(DMSO-d6 300MHz) (δ) ppm: 0,72(3H, d, J=6,6Hz), 1,10 (3H, d, J=6,6Hz), 1,28(3H, t, J=7,0Hz), 2,27 (1H, br), 3,77 (1H, br), 3,86(1 H, br), 4,23 (2H, q, J=7,0Hz), 4,56(1 H, br), 5,12 (1H, t, J=4,9Hz), 8,09(1 H, d, J=11,1 Hz), 8,62 (1H, d, J=7,5Hz), 8,68(1 H, s) MS(ESI): M+ 448 Etapa 4
Figure img0011
[00050] O composto (150 g, 335 mmols) obtido na Etapa 3 foi dissolvido em dimetilformamida (500 ml), imidazol (30 g, 436 mmols) e cloreto de terc- butildimetilsilila (56 g, 369 mmols) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 h. Água foi adicionada na mistura de reação e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água, solução de cloreto de amónio aquosa saturada e salmoura saturada, e seca sobre sulfato de sódio. A camada orgânica foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de sílica gel (acetato de etil:hexano=1:3 para 1:2) para obter etila de ácido carboxilico 1 -((S)-1 -terc-butildimetilsililoximetila-2- metilpropil)-7-flúor-6-iodo-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-éster de (173 g, rendimento 92%) como uma forma amorfa incolor.
[00051] 1H RMN(CDCI3 400MHz) (δ) ppm: -0,07(3H, s), -0,05(3H, s), 0,77(9H, s), 0,84(3H,d, J=6,5Hz), 1,18(3H, d, J=6,5Hz), 1,40(3H, t, J=7,2Hz), 2,35-2,50(1 H, m), 3,85-3,95(1 H, m), 3,98-4,10(2H, m), 4,30- 4,40(2H, m), 7,26(1 H,s), 8,64(1 H, s), 8,94(1 H, d, J=7,2Hz) MS(ESI): M+ 562 Etapa 5
Figure img0012
(Preparação de uma solução de brometo 3-cloro-2- fluorobenzilzinco em tetraidrofurano)
[00052] Sob um fluxo de argônio, pó de zinco (11 g, 175 mmols) foi suspenso em tetraidrofurano (30 ml), 1,2-dibromoetano (0,1 ml, 1,20 mmol) e cloreto de trimetilsilila (0,29 ml, 2,4 mmols) foram adicionados a 60°C, e a mistura foi agitada com aquecimento durante 30 min. Uma solução de brometo 3-cloro-2- fluorobenzila (27 g, 119 mmols) em tetraidrofurano (60 ml) foi adicionado gota a gota a 60°C. A mistura foi agitada com aquecimento durante 1 h e deixada resfriarem temperatura ambiente para obter uma solução de brometo de 3-cloro-2- fluorobenzilzinco em tetraidrofurano. Esta foi usada na próxima etapa principal. (Etapa principal)
[00053] O composto (50 g, 89 mmols) obtido na Etapa 4 foi dissolvido em tetraidrofurano (400 ml) e, sob um fluxo de argônio, diclorobis(trifenilfosfina)paládio(ll) (2,1 g, 3,6 mmols) foi adicionado e uma solução de brometo de 3-cloro-2 fluorobenzilzinco a 1M mencionada acima em tetraidrofurano foi adicionada gota a gota a 60°C. Após o término da adição gota a gota, a mistura foi agitada com aquecimento na mesma temperatura durante 1,5 h. A mistura de reação foi deixada resfriar em temperatura ambiente, ácido clorídrico a 1N foi adicionado e a mistura foi extraída 3 vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e salmoura saturada, e seca sobre sulfato de magnésio. A camada orgânica foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi purificado por cromatografia de sílica gel (acetato de etila:hexano=1:2 para 1:1) para obter éster de etila de ácido 1-((S)-1- terc-butildimetilsililoximetila-2-metilpropil)-6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-7- flúor-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3- carboxílico (43 g, rendimento 83%) como uma forma amorfa marrom.
[00054] 1H RMN(CDCl3 400MHz) (δ) ppm: -0,09(3H, s), -0,05(3H, s), 0,75(9H, s), 0,85(3H,d, J=6,7Hz), 1,18(3H, d, 6,7Hz), 1,39(3H, t, J=7,1Hz), 2,45(1 H, br), 3,89-3,92(1 H, m), 3,98-4,02(1 H, m), 4,07- 4,12(1H, m), 4,12(2H, s), 4,34-4,41 (2H, m), 6,96-7,00(1 H, m), 7,03- 7,05(1 H, m), 7,21-7,24(1 H, m), 7,26-7,29(1 H, m), 8,39(1 H, d, J=8,8Hz), 8,63(1 H, s) Etapa 6
Figure img0013
[00055] O composto (43 g, 74 mmols) obtido na Etapa 5 foi dissolvido em metanol (280 ml), 28% de solução de metóxido de sódio metanol (151 ml, 742 mmols) e água (4.3 ml) foram adicionados, e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 20 h. A mistura de reação foi filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Água (400 ml) foi adicionada no resíduo, e a mistura foi lavada com hexano (100 ml). A camada aquosa foi acidificada ao adicionar ácido clorídrico concentrado (65 ml), e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e salmoura saturada, e seca sobre sulfato de sódio. A solução foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto cru obtido (35 g, óleo marrom) foi dissolvido em acetato de etila (49 ml) por aquecimento sob refluxo, hexano (30 ml) foi adicionado enquanto permite-se o resfriamento, e a mistura foi agitada durante 18,5 h. O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com um solvente misturado de acetato de etila e hexano (1:1), e seco a vácuo para obter um cristal de composto A (forma de cristal II) (27 g, rendimento 82%) como um sólido branco. p.f. 153,7-153,9°C
[00056] 1H RMN (DMSO-d6300MHz) (δ) ppm: 0,72 (3H, d, J=6,5Hz), 1,16 (3H, d, J=6,5Hz), 2,30-2,50 (1H, m), 3,70-3,90 (1H, m), 3,90-4,00 (1H, m), 4,03 (3H, s), 4,12 (2H,s), 4,80-4,90 (1H, m), 5,19 (1H, t), 7,19- 7,25 (2H, m), 7,46-7,51 (2H, m), 8,04(1 H, s), 8,88 (1H, s), 15,44 (1H, s) MS (ESI) : M+ 448 Exemplo 2: Produção de forma de cristal II do composto A Exemplo 2-1: Produção de forma de cristal II do composto A Etapa 1
Figure img0014
[00057] ácido 2,4- difluorobenzóico (100 g, 633 mmols) foi dissolvido em ácido sulfúrico concentrado (400 ml), e N-iodossuccinimida (142 g, 601 mmols) foi adicionado por partes a não mais que 5°C. Após o término da adição, a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 6 h. A mistura de reação foi despejada em água gelada (cerca de 2400 ml), então uma solução de sulfito de sódio aquosa saturada foi adicionada, e a mistura foi agitada. O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água, e seco a vácuo para obter os cristais brutos (188 g). Os cristais brutos obtidos da mesma maneira foram combinados (quantidade total 568 g), e recristalizados a partir de 50% de etanol aquoso (2600 ml) para obter ácido ácido 2,4-diflúor-5-iodobenzóico (388 g, rendimento 68%) como um sólido branco.
[00058] 1H RMN(CDCl3 300MHz) (σ) ppm: 6,94(1 H, dd, J=10,3, 10,3Hz), 8,46 (1H, d, J=7,5Hz) Etapa 2
Figure img0015
[00059] O composto (200 g, 704 mmols) obtido na Etapa 1 foi dissolvido em tolueno (1000 ml), cloreto de tionila (103 ml, 408 mmols) e dimetilformamida (quantidade catalítica) foram adicionados, e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 2 h. O material insolúvel foi filtrado, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e misturado com tolueno. O resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (500 ml), esta solução foi adicionada gota a gota em uma solução de etila 3,3- dimetilaminoacrilato de etila (111 g, 775 mmols) e trietilamina (118 ml, 845 mmols) em tetraidrofurano (500 ml), e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 3 h. A mistura de reação foi deixada resfriar em temperatura ambiente e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. Água (500 ml) e acetato de etila (800 ml) foram adicionados para permitir a divisão. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com bicarbonato de sódio aquoso saturado (200 ml), água (200 ml) e salmoura saturada, e seca sobre sulfato de sódio. A camada orgânica foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um produto cru (273 g) de 3-éster de etila de ácido 2-(2,4-diflúor-5- iodobenzoil)- dimetilaminoacrílico como um sólido marrom. Etapa 3
Figure img0016
[00060] O produto cru (273 g) obtido na Etapa 2 foi dissolvido em tetraidrofurano (650 ml), (S)-(+)-valinol (73 g, 708 mmols) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo dissolvido em dimetilformamida (800 ml). Carbonato de potássio (195 g 1,41 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada com aquecimento a 70°C durante 2,5 h. A mistura de reação foi deixada resfriar em temperatura ambiente, adicionada em água (2000 ml) e a mistura foi agitada. O sólido precipitado foi coletado por filtração. O sólido obtido foi submetido à lavagem com pasta fluida sucessivamente com água e 30% de etanol aquoso (650 ml) e seco a vácuo para obter um produto cru (217 g). O produto cru obtido (217 g) foi submetido à lavagem com pasta fluida com um solvente misturado de acetato de etila (650 ml) e hexano (440 ml) com aquecimento sob refluxo. A mistura foi filtrada, e o sólido restante foi seco a vácuo para obter éster de etila de ácido 7-flúor-1-((S)-1- hidroximetila-2-metilpropil)-6-iodo-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3- carboxílico (207 g, rendimento de 66% (com relação à Etapa 2)) como um sólido marrom pálido.
[00061] 1H RMN(DMSO-d6 300MHz) (δ) ppm: 0,72(3H, d, J=6,6Hz), 1,10 (3H, d, J=6,6Hz), 1,28(3H, t, J=7,0Hz), 2,27 (1H, br), 3,77 (1H, br), 3,86(1 H, br), 4,23 (2H, q, J=7,0Hz), 4,56(1 H, br), 5,12 (1H, t, J=4,9Hz), 8,09(1H, d, J=11,1 Hz), 8,62 (1H, d, J=7,5Hz), 8,68(1 H, s) MS(ESI): M+448 Etapa 4
Figure img0017
[00062] O composto (150 g, 335 mmols) obtido na Etapa 3 foi dissolvido em dimetilformamida (450 ml), imidazol (27 g, 397 mmols) e cloreto de terc-butildimetilsilila (58 g, 385 mmols) foram adicionados, e a mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. Água (900 ml) foi adicionada na mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila (680 ml). A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água (450 ml, 3 vezes) e salmoura saturada (200 ml), e seca sobre sulfato de sódio. A camada orgânica foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um produto cru (192 g) de éster de etila de ácido 1 -((S)-1 -terc-butildimetilsililoximetila- 2-metilpropil)-7-flúor-6-iodo-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3- carboxílico como uma forma amorfa amarelo-pálido. Etapa 5
Figure img0018
[00063] O produto cru (162 g) obtido na Etapa 4 foi dissolvido em tetraidrofurano (160 ml) e, sob um fluxo de argônio, paládio de dibenzilidenacetona (II) (1,7 g, 2,9 mmols) e trifurilfosfina (1,3 g, 5,8 mmols) foram adicionados. A esta mistura foi adicionada gota a gota a 60°C uma solução de (375 ml, 375 mmols) de brometo de 3-cloro-2- fluorobenzilzinco a 1M em tetraidrofurano obtido da mesma maneira como no Exemplo 1, Etapa 5 e, após o término da adição gota a gota, a mistura foi agitada com aquecimento na mesma temperatura durante 3,5 h. A mistura de reação foi deixada resfriar em temperatura ambiente, acetato de etila (640 ml) e 10% de solução de ácido cítrico aquosa (400 ml) foram adicionados, e a mistura foi filtrada através de celite, e o filtrado foi dividido. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água (200 ml), bicarbonato de sódio aquoso saturado (400 ml) e salmoura saturada (200 ml), e seca sobre sulfato de sódio. A camada orgânica foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um produto cru (186 g) de éster de etila de ácido 1-((S)-1- terc-butildimetilsililoximetila-2-metilpropil)-6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-7- flúor-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3- carboxílico como um óleo marrom. Etapa 6
Figure img0019
[00064] O produto cru (193 g) obtido na Etapa 5 foi dissolvido em isopropanol (650 ml), de solução de hidróxido de sódio aquosa a 1N (1290 ml, 1,29 mmol) foi adicionada, e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 2 h. A mistura de reação foi deixada resfriar em temperatura ambiente, e filtrada através de celite. O filtrado foi acidificado ao adicionar ácido clorídrico concentrado e a mistura foi agitada. O sólido precipitado foi coletado por filtração, e seco a vácuo para obter um produto cru (132 g) como um sólido amarelo-pálido. Os produtos brutos obtidos da mesma maneira foram combinados (quantidade total 143 g), suspensos em acetato de butila (430 ml) e submetidos à agitação com pasta fluida com aquecimento sob refluxo durante 1 h. A suspensão foi deixada resfriar em temperatura ambiente e filtrada e seca a vácuo para obter ácido 6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-7-flúor-1 -((S)-1 -hidróximetila-2- metilpropil)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (99 g, rendimento de 74% (com relação à Etapa 3)) como um sólido cinza.
[00065] 1H RMN(DMSO-d6 400MHz) (δ) ppm: 0,71 (3H, d, J=6,5Hz), 1,13 (3H, d, J=6,5Hz), 2,36 (1H, br), 3,77(1 H, br), 3,94 (1H, br), 4,25 (2H, s), 4,77(1 H, br), 5,16 (1H, t, J=2,4Hz), 7,19-7,23(1 H, m), 7,32-7,35 (1H, m), 7,48-7,52(1 H, m), 8,24-8,28 (2H, m), 9,00 (1H, s), 15,00 (1H, s) MS(ESI): M+436 Etapa 7
Figure img0020
[00066] O composto (99 g, 227 mmmols) obtido na Etapa 6 foi dissolvido em metanol (530 ml), 28% de solução de metóxido de sódio metanol (465 ml, 2,28 mmol) foram adicionados, e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 20 h. A mistura de reação foi deixada resfriar em temperatura ambiente e filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi acidificado ao adicionar água (200 ml) e ácido clorídrico concentrado (190 ml), e extraído com acetato de etila (500 ml). A camada orgânica foi lavada duas vezes com água (200 ml), e seca sobre sulfato de sódio. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um produto cru (108 g). O produto cru obtido (108 g) foi dissolvido em acetato de isobutila (330 ml) com aquecimento e a mistura foi agitada enquanto permite-se o resfriamento durante 24 h. O sólido precipitado foi coletado por filtração, e seco a vácuo para obter o composto A (71 g, rendimento de 69%) como um sólido branco. Os cristais brutos obtidos da mesma maneira foram combinados (quantidade total de 233 g), dissolvido em acetato de isobutila (470 ml) por meio de aquecimento sob refluxo, e a mistura foi agitada enquanto permite-se o resfriamento. O sólido precipitado foi coletado por filtração, e seco a vácuo para obter um cristal de composto A (forma de cristal II) (206 g, rendimento de 88%) como um sólido branco.
[00067] 1H RMN (DMSO-d6300MHz) (δ) ppm: 0,72 (3H, d, J=6,5Hz), 1,16 (3H, d, J=6,5Hz), 2,30-2,50 (1H, m), 3,70-3,90 (1H, m), 3,90-4,00 (1H, m), 4,03 (3H, s), 4,12 (2H, s), 4,80-4,90 (1H, m), 5,19 (1H, t), 7,19- 7,25 (2H, m), 7,46-7,51 (2H, m), 8,04 (1H, s), 8,88 (1H, s), 15,44 (1H, s) MS (ESI) : M+ 448 Exemplo 2-2: Produção de forma de cristal II do composto A Etapa 1
Figure img0021
[00068] ácido 5-Bromo- 2,4- difluorobenzóico (82,7 kg, 349 mmol) foi dissolvido em tolueno (420 L), cloreto de tionila (62,3 kg, 523 mmol) e dimetilformamida (quantidade catalítica) foram adicionados, e a mistura foi agitada a 70°C durante 6 h. A mistura de reação foi deixada resfriar em temperatura ambiente, concentrada sob pressão reduzida, e misturada novamente com tolueno (420 L). O resíduo foi dissolvido em tolueno (220 L), esta solução foi adicionada gota a gota em uma solução de 3,3-dimetilaminoacrilato de etila (55,0 kg, 384 mmols) e diisopropiletilamina (58,6 kg, 523 mmols) em tolueno (220 L), e a mistura foi agitada com aquecimento a 70°C durante 21 h. A mistura de reação foi deixada resfriar em temperatura ambiente, (S)-(+)-valinol (36,0 kg, 349 mmols) foi adicionado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 h. Água (420 L) foi adicionada na mistura de reação para permitir a divisão, e a camada orgânica foi lavada sucessivamente com ácido clorídrico (250 L, duas vezes), água (420 L), 5% de bicarbonato de sódio aquoso (250 L, duas vezes), água (420 L) e 10% de salmoura (250 L). O extrato foi concentrado sob pressão reduzida e misturado com dimetilformamida (420 L) para obter um resíduo de concentração (330 L) que contém um produto cru de éster de etila de ácido 2-(5-bromo-2,4-difluorobenzoil)-3-((S)-1-hidroximetila- 2-metilpropilmetilamino) acrílico. Etapa 2
Figure img0022
[00069] A uma solução (330 L) do produto cru obtido na Etapa 1 em dimetilformamida foi adicionado 1,8 diazabiciclo[5.4.0] undecano (105 kg, 349 mmols) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 23 h. À mistura de reação foram adicionados dimetilformamida (330 L), e então água (170 L) e, após agitação durante 2 h, água (170 L) foi adicionada gota a gota. O sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com mistura de dimetilformamida (170 L)-água (170 L), e então com solução misturada de etanol (460 L)-água (200 L). O sólido obtido foi seco a vácuo, suspenso em uma mistura de acetato de etila (330 L) - n-heptano (330 L) e submetido à lavagem com pasta fluida. A suspensão foi filtrada, e o sólido restante foi seco a vácuo para obter 3- éster de etila de ácido 6-bromo-7-flúor-1-((S)-1-hidroximetila-2- metilpropil)-4-oxo-1,4-diidroquinolina- carboxilico (102 kg, rendimento de 73%) como um sólido amarelo. Este composto foi comprovado como equivalente ao produto-padrão do composto por análise de cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC). Etapa 3
Figure img0023
[00070] O composto (45,0 kg, 112 mmols) obtido na Etapa 2 e imidazol (9,95 kg, 146 mmols) foram suspensos em tolueno (180 L), uma solução de cloreto de terc-butildimetilsilila (17,8 kg, 118 mmols) em tolueno (45 L) foi adicionada a 50°C, e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 3 h. Tolueno (230 L) foi adicionado na mistura de reação, e lavado sucessivamente com água (450 L, duas vezes) e 20% de salmoura (450 L). O extrato foi concentrado sob pressão reduzida e misturado com tetraidrofurano (320 L) para obter um resíduo de concentração (390 L) que contém um produto cru de -éster de etila de ácido 6-bromo-1-((S)-1-terc-butildimetilsililoximetila-2-metilpropil)-7- flúor-4-oxo-1,4-diidro-quinolina-3 carboxilico. Etapa 4
Figure img0024
[00071] (Preparação de uma solução de brometo de 3-cloro-2- de fluorobenzilzinco em tetraidrofurano)
[00072] Sob um fluxo de nitrogênio, pó de zinco (18,8 kg, 287 mmols) foi suspenso em tetraidrofurano (130 L), 1,2-dibromoetano (470 g, 2,50 mmols) foi adicionado a 60°C, e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 30 min. Cloreto de trimetilsilila (560 g, 3,10 mmols) foi adicionado a esta suspensão em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada com aquecimento durante 30 min. Uma solução de brometo de 3-cloro-2- fluorobenzila (54,0 kg, 242 mmols) em tetraidrofurano (65 L) foi adicionada gota a gota a 0°C, e a mistura foi agitada a 20°C durante 3 h. O zinco restante foi filtrado para obter uma solução de brometo de 3-cloro-2-fluorobenzilzinco a 1M em tetraidrofurano. Este foi usado na próxima etapa principal. (Etapa principal)
[00073] Sob um fluxo de nitrogênio, tris(dibenzilidenacetona)- dipaládio(O) (1,96 kg, 3,36 mmols) e trifenilfosfina (1,77 kg, 6,72 mmols) foram dissolvidos em tetraidrofurano (180 L), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente. Uma solução (390 L) do produto cru obtida na Etapa 3 em tetraidrofurano foi adicionada gota a gota em temperatura ambiente e lavada com tetraidrofurano (45 L). Uma solução (164 kg, 157 mmols) de brometo de 3-cloro-2-fluorobenzilzinco mencionada acima em tetraidrofurano preparada em avanço foi adicionada gota a gota em temperatura ambiente, e a mistura foi agitada com aquecimento a 55°C durante 5 h. A mistura de reação foi deixada resfriar em temperatura ambiente, tolueno (230 L) e 25% de solução de cloreto de amónio aquosa (230 L) foram adicionados e a mistura foi agitada. Após filtração, a mistura foi dividida. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com 25% de solução de cloreto de amónio aquosa (230 L), água (230 L), 5% de bicarbonato de sódio aquoso (230 L, 3 vezes) e 10% de salmoura (230 L). O extrato foi concentrado sob pressão reduzida para obter um produto cru (80 L) de ácido 6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-7-flúor-1- ((S)-1-hidroximetila-2-metilpropil)-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-ácido carboxílico como um óleo marrom.
Etapa 5
[00074] O produto cru (80 L) obtido na Etapa 4 foi dissolvido em isopropanol (180 L), solução de hidróxido de sódio aquosa a 1 N(180 L, 180 mmols) foi adicionado, e a mistura foi agitada com aquecimento a 50°C durante 9 h. O carbono ativado (4,5 kg) foi adicionado na mistura de reação. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min, filtrada através de pó de celulose e completamente lavada com uma mistura de isopropanol (45 L) - água (45 L). Água (180 L) e n- heptano (230 L) foram adicionados no filtrado e, após agitação, a mistura foi dividida. A camada aquosa foi lavada novamente com n- heptano (230 L). Ácido clorídrico (45 L, 180 mmols) e cetona de isopropil metila (450 L) foram adicionados na camada orgânica e, após a agitação, a mistura foi dividida. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com 10% de salmoura (230 L), duas vezes com 8,5% de bicarbonato de sódio aquoso (230 L), ácido clorídrico a 0,5 N.(230 L) e água (230 L). O extrato foi concentrado sob pressão reduzida, misturado 3 vezes com tolueno (230 L). O resíduo foi agitado a 100°C durante 1,5 h, permitido para se resfriar em temperatura ambiente e agitado durante 3 h. O sólido precipitado foi coletado por filtração e o sólido obtido foi lavado com tolueno (45 L) e seco a vácuo para obter ácido 6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-7-flúor-1 -[(S)-1 -hidroximetila-2-metilpro- pil]-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3-carboxílico (42,5 kg, rendimento de 87%) como um sólido amarelo-pálido. Este composto foi comprovado como equivalente ao produto-padrão por análise de HPLC. Etapa 6
Figure img0025
[00075] O composto (39,2 kg, 89,9 mmols) obtido na Etapa 5 foi dissolvido em metanol (240 L), 28% de solução de metóxido de sódio metanol (173 kg, 899 mmols) foram adicionados gota a gota a 10°C, e a mistura foi agitada com aquecimento a 70°C durante 21 h. O carbono ativado (3,9 kg) foi adicionado na mistura de reação. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h, filtrada através de pó de celulose e completamente lavada com metanol (80 L). Água (29 kg, 1620 mmols) foi adicionada no filtrado e a mistura foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi misturado duas vezes com isopropanol (240 L, 120 L). Ao resíduo foram adicionados 15% de salmoura (200 L) e tolueno (200 L) e, após agitação, a mistura foi dividida. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com 20% de salmoura (200 L, 3 vezes), ácido clorídrico a 0,5N (200 L) que contém cloreto de sódio (10 kg) e 20% de salmoura (200 L). A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e misturada com acetato de etila (200 L). Acetato de etila (320 L) e água (200 L) foram adicionados no resíduo e, após agitação, a mistura foi dividida. A camada orgânica foi concentrada sob pressão reduzida e misturada duas vezes com acetato de isobutila (200 L). O resíduo foi dissolvido por aquecimento e filtrado enquanto estava quente, e completamente lavado com acetato de isobutila (20 L). Um cristal semente (forma de cristal II de composto A, 39 g) foi adicionado no filtrado a 60°C, e a mistura foi agitada na mesma temperatura durante 1,5 h. A mistura foi agitada com aquecimento a 80°C durante 2 h, deixada resfriar em temperatura ambiente e adicionalmente agitada durante 6 h. O sólido precipitado foi coletado por filtração. O sólido obtido foi lavado com acetato de isobutila (40 L) e seco a vácuo para obter um cristal de composto A (forma de cristal II) (29,0 kg, rendimento de 72%) como um sólido branco. Este cristal foi comprovado como equivalente ao produto-padrão do cristal (forma de cristal II de composto A obtido no Exemplo 2-1) por análise HPLC e difração de raios x de pó (XRPD).
Exemplo 2-3: Produção de forma de cristal II do composto A
[00076] A forma de cristal II também pode ser produzida por cristalização de acordo com os métodos descritos nos Exemplos 2-3-1 a 2-3-26.
Exemplo 2-3-1
[00077] O composto A (200 mg) obtido no Exemplo 1 foi dissolvido em 1-butanol (2 ml) com aquecimento sob refluxo. A mistura foi agitada durante 17 h enquanto permite-se o resfriamento. O sólido precipitado foi coletado por filtração e seco a vácuo para obter forma de cristal II (125 mg, rendimento de 63%) de composto A como um sólido branco.
Exemplo 2-3-2
[00078] O composto A (200 mg) obtido no Exemplo 1 foi dissolvido em acetato de butila (2 ml) com aquecimento sob refluxo. A mistura foi agitada durante 17 h enquanto deixada resfriar. O sólido precipitado foi coletado por filtração e seco a vácuo para obter forma de cristal II (102 mg, rendimento de 51%) de composto A como um sólido branco.
Exemplo 2-3-3
[00079] O composto A (200 mg) obtido no Exemplo 1 foi dissolvido em cetona de isobutil de metila (2 ml) com aquecimento sob refluxo. Heptano (2 ml) foi adicionado gota a gota e a mistura foi agitada durante 6 h enquanto se deixada resfriar. O sólido precipitado foi coletado por filtração e seco a vácuo para obter forma de cristal II (168 mg, rendimento de 84%) de composto A como um sólido branco.
Exemplo 2-3-4
[00080] O composto A (200 mg) obtido no Exemplo 1 foi dissolvido em etanol (2 ml) com aquecimento sob refluxo. A mistura foi agitada durante 17 h enquanto deixada resfriar. O sólido precipitado foi coletado por filtração e seco a vácuo para obter forma de cristal II (56 mg, rendimento de 28%) de composto A como um sólido branco.
Exemplo 2-3-5
[00081] O composto A (200 mg) obtido no Exemplo 1 foi dissolvido em acetato de etila (2 ml) com aquecimento sob refluxo. Heptano (1,6 ml) foi adicionado gota a gota e a mistura foi agitada durante 6 h enquanto deixada resfriar. O sólido precipitado foi coletado por filtração e seco a vácuo para obter forma de cristal II (166 mg, rendimento de 83%) de composto A como um sólido branco.
Exemplo 2-3-6
[00082] O composto A (200 mg) obtido no Exemplo 1 foi dissolvido em cetona de etila metila (2 ml) com aquecimento sob refluxo. Heptano (4 ml) foi adicionado gota a gota e a mistura foi agitada durante 6 h enquanto deixada resfriar. O sólido precipitado foi coletado por filtração e seco a vácuo para obter a forma de cristal II (123 mg, rendimento de 62%) de composto A como um sólido branco.
Exemplo 2-3-7
[00083] O composto A (200 mg) obtido no Exemplo 1 foi dissolvido em 1-propanol (2 ml) com aquecimento sob refluxo. A mistura foi agitada durante 17 h enquanto deixada resfriar. O sólido precipitado foi coletado por filtração e seco a vácuo para obter forma de cristal II (91 mg, rendimento de 46%) de composto A como um sólido branco.
Exemplo 2-3-8
[00084] O composto A (200 mg) obtido no Exemplo 1 foi dissolvido em isopropanol (2 ml) com aquecimento sob refluxo. A mistura foi agitada durante 17 h enquanto deixada resfriar. O sólido precipitado foi coletado por filtração e seco a vácuo para obter forma de cristal II (88 mg, rendimento de 44%) de composto A como um sólido branco.
Exemplo 2-3-9
[00085] O composto A (200 mg) obtido no Exemplo 1 foi dissolvido em cumeno (2 ml) com aquecimento sob refluxo. A mistura foi agitada durante 17 h enquanto deixada resfriar. O sólido precipitado foi coletado por filtração e seco a vácuo para obter forma de cristal II (188 mg, rendimento de 94%) de composto A como um sólido branco.
Exemplo 2-3-10
[00086] O composto A (200 mg) obtido no Exemplo 1 foi dissolvido em anisol (2 ml) com aquecimento sob refluxo. A mistura foi agitada durante 17 h enquanto deixada resfriar. O sólido precipitado foi coletado por filtração e seco a vácuo para obter forma de cristal II (107 mg, rendimento de 54%) de composto A como um sólido branco.
Exemplo 2-3-11
[00087] O composto A (200 mg) obtido no Exemplo 1 foi dissolvido em acetona (2 ml) com aquecimento sob refluxo. Heptano (2 ml) foi adicionado gota a gota e a mistura foi agitada durante 16,5 h enquanto deixada resfriar. Heptano (4 ml) foi adicionalmente adicionado, e a mistura foi adicionalmente agitada durante 24 h. O sólido precipitado coletado por filtração e seco a vácuo para obter forma de cristal II (134 mg, rendimento de 67%) de composto A como um sólido branco.
Exemplo 2-3-12
[00088] O composto A (200 mg) obtido no Exemplo 1 foi dissolvido em etanol (2 ml) com aquecimento sob refluxo. Heptano (4 ml) foi adicionado gota a gota e a mistura foi agitada durante 19 h enquanto deixada resfriar. O sólido precipitado foi coletado por filtração e seco a vácuo para obter forma de cristal II (129 mg, rendimento de 65%) de composto A como um sólido branco.
Exemplo 2-3-13
[00089] O composto A (200 mg) obtido no Exemplo 1 foi dissolvido em isopropanol (2 ml) com aquecimento sob refluxo. Heptano (4 ml) foi adicionado gota a gota e a mistura foi agitada durante 19 h enquanto deixada resfriar. O sólido precipitado foi coletado por filtração e seco a vácuo para obter forma de cristal II (166 mg, rendimento de 83%) de composto A como um sólido branco.
Exemplo 2-3-14
[00090] O composto A (200 mg) obtido no Exemplo 1 foi dissolvido em 1-propanol (2 ml) com aquecimento sob refluxo. Heptano (4 ml) foi adicionado gota a gota e a mistura foi agitada durante 19 h enquanto deixada resfriar. O sólido precipitado foi coletado por filtração e seco a vácuo para fornecer forma de cristal II (158 mg, rendimento de 79%) de composto A como um sólido branco.
Exemplo 2-3-15
[00091] O composto A (200 mg) obtido no Exemplo 1 foi dissolvido em isobutanol (2 ml) com aquecimento sob refluxo. A mistura foi agitada durante 21 h enquanto deixada resfriar. O sólido precipitado foi coletado por filtração e seco a vácuo para obter forma de cristal II (131 mg, rendimento de 66%) de composto A como um sólido branco.
Exemplo 2-3-16
[00092] O composto A (200 mg) obtido no Exemplo 1 foi dissolvido em tolueno (2 ml) com aquecimento a 100°C. A mistura foi agitada durante 37 h enquanto deixada resfriar. O sólido precipitado foi coletado por filtração e seco a vácuo para obter forma de cristal II (190 mg, rendimento de 95%) de composto A como um sólido branco.
Exemplo 2-3-17
[00093] O composto A (200 mg) obtido no Exemplo 1 foi dissolvido em cetona de butil metila (2 ml) com aquecimento a 60°C. Heptano (1,8 ml) foi adicionado gota a gota e a mistura foi agitada durante 37 h enquanto deixada resfriar. O sólido precipitado foi coletado por filtração e seco a vácuo para obter forma de cristal II (191 mg, rendimento de 96%) de composto A como um sólido branco.
Exemplo 2-3-18
[00094] O composto A (200 mg) obtido no Exemplo 1 foi dissolvido em clorofórmio (1 ml) com aquecimento a 60°C. Éter de isopropila (1,8 ml) foi adicionado gota a gota e a mistura foi agitada durante 37 h enquanto deixada resfriar. O sólido precipitado foi coletado por filtração e seco a vácuo para obter forma de cristal II (184 mg, rendimento de 92%) de composto A como um sólido branco.
Exemplo 2-3-19
[00095] O composto A (200 mg) obtido no Exemplo 1 foi dissolvido em tetraidrofurano (1 ml) por aquecimento a 60°C. Éter de isopropila (2 ml) foi adicionado gota a gota e a mistura foi agitada durante 41 h enquanto deixada resfriar. O sólido precipitado foi coletado por filtração e seco a vácuo para obter forma de cristal II (144 mg, rendimento de 72%) de composto A como um sólido branco.
Exemplo 2-3-20
[00096] O composto A (200 mg) obtido no Exemplo 1 foi dissolvido em isobutanol (2 ml) com aquecimento sob refluxo. Heptano (2 ml) foi adicionado gota a gota e a mistura foi agitada durante 21 h enquanto deixada resfriar. O sólido precipitado foi coletado por filtração e seco a vácuo para obter forma de cristal II (160 mg, rendimento de 80%) de composto A como um sólido branco.
Exemplo 2-3-21
[00097] O composto A (200 mg) obtido no Exemplo 1 foi dissolvido em butanol (2 ml) com aquecimento sob refluxo. Heptano (2 ml) foi adicionado gota a gota e a mistura foi agitada durante 21 h enquanto deixada resfriar. O sólido precipitado foi coletado por filtração e seco a vácuo para obter forma de cristal II (152 mg, rendimento de 76%) de composto A como um sólido branco.
Exemplo 2-3-22
[00098] O composto A (200 mg) obtido no Exemplo 1 foi dissolvido em acetato de isobutila (2 ml) com aquecimento sob refluxo. A mistura foi agitada durante 21 h enquanto deixada resfriar. O sólido precipitado foi coletado por filtração e seco a vácuo para obter forma de cristal II (140 mg, rendimento de 70%) de composto A como um sólido branco.
Exemplo 2-3-23
[00099] O composto A (200 mg) obtido no Exemplo 1 foi dissolvido em acetato de isobutila (2 ml) com aquecimento sob refluxo. Heptano (2 ml) foi adicionado gota a gota e a mistura foi agitada durante 21 h enquanto deixada resfriar. O sólido precipitado foi coletado por filtração e seco a vácuo para obter forma de cristal II (178 mg, rendimento de 89%) de composto A como um sólido branco.
Exemplo 2-3-24
[000100] O composto A (200 mg) obtido no Exemplo 1 foi dissolvido em acetato de butila (2 ml) com aquecimento sob refluxo. Heptano (1,5 ml) foi adicionado gota a gota e a mistura foi agitada durante 21 h enquanto deixada resfriar. O sólido precipitado foi coletado por filtração e seco a vácuo para obter forma de cristal II (158 mg, rendimento de 78%) de composto A como um sólido branco.
Exemplo 2-3-25
[000101] O composto A (200 mg) obtido no Exemplo 1 foi dissolvido em anisol (2 ml) com aquecimento a 110°C. Heptano (2 ml) foi adicionado gota a gota e a mistura foi agitada durante 21 h enquanto deixada resfriar. O sólido precipitado foi coletado por filtração e seco a vácuo para obter forma de cristal II (187 mg, rendimento de 89%) de composto A como um sólido branco.
Exemplo 2-3-26
[000102] O composto A (200 mg) obtido no Exemplo 1 foi dissolvido em acetato de butila (2 ml) com aquecimento sob refluxo. Após rápido resfriamento, a mistura foi agitada durante 2 h. O sólido precipitado foi coletado por filtração e seco a vácuo para obter forma de cristal II (131 mg, rendimento de 66%) de composto A como um sólido branco.
Exemplo 2-4: Produção de forma de cristal II do composto A Etapa 1
[000103] éster de etila de ácido 1 -((S)-1 -terc-butildimetilsililoximetila- 2-metilpropil)-6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-7-flúor-4-oxo-1,4- diidroquinolina-3- carboxílico (48 g, 86 mmols) obtido no Exemplo 1, Etapa 5 foi dissolvido em metanol (300 ml), água (5 ml) e 28% de solução de metóxido de sódio metanol (176 ml, 862 mmols) foram adicionados, e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 24 h. A mistura de reação foi deixada resfriar em temperatura ambiente, neutralizada com ácido clorídrico a 6N e metanol foi evaporado sob pressão reduzida. Água foi adicionada à solução obtida e, após agitação, o sólido precipitado foi coletado por filtração. O sólido obtido foi dissolvido em acetato de etila, lavado com água, e seco sobre sulfato de sódio. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi recristalizado a partir de acetato de etila-hexano para obter o composto A (cristal primário 29,5 g, cristal secundário 2,8 g, no total 32,3 g, rendimento de 86%) como um sólido branco. p.f. 151-152°C
[000104] 1H RMN (DMSO-d6300MHz) (δ) ppm: 0,72 (3H, d, J=6,5Hz), 1,16 (3H, d, J=6,5Hz), 2,30-2,50 (1H, m), 3,70-3,90 (1H, m), 3,90-4,00 (1H, m), 4,03 (3H, s), 4,12 (2H,s), 4,80-4,90 (1H, m), 5,19 (1H, t), 7,19- 7,25 (2H, m), 7,46-7,51 (2H, m), 8,04 (1H, s), 8,88 (1H, s), 15,44 (1H, s) MS (ESI) : M+ 448
Etapa 2
[000105] O composto A (32,3 g) obtido na Etapa 1 foi dissolvido em acetato de butila (160 ml) com aquecimento sob refluxo. A forma de cristal II de Exemplo 2 foi borrifada a 63°C e a mistura foi agitada durante 3 h enquanto deixada resfriar. O sólido precipitado foi coletado por filtração e seco a vácuo para obter forma de cristal de Composto A (forma de cristal II) (24,79 g, rendimento de 77%) como um sólido branco. Exemplo 2-5: Produção de forma de cristal II do composto A Etapa 1
Figure img0026
[000106] éster de etila de ácido 1 -((S)-1 -terc-butildimetilsililoximetila- 2-metilpropil)-6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-7-flúor-4-oxo-1,4- diidroquinolina-3- carboxílico (19 g, 33 mmols) obtido no Exemplo 1, Etapa 5 foi dissolvido em isopropanol (100 ml), solução de hidróxido de sódio aquosa a 1N (200 ml, 200 mmols) foi adicionada, e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 2,5 h. A mistura de reação foi deixada resfriar em temperatura ambiente, e a mistura foi filtrada através de celite. O filtrado foi acidificado ao adicionar ácido clorídrico concentrado, e agitado em temperatura ambiente durante 2 h. O sólido precipitado foi coletado por filtração e seco a vácuo para obter ácido 6-(3-cloro-2- fluorobenzil)-7-flúor-1-((S)-1-hidroximetila-2-metilpropil)-4-oxo-1,4- diidroquinolina-3- carboxílico (12 g, rendimento de 82%) como um sólido amarelo-claro.
[000107] 1H RMN(DMSO-d6 400MHz) (δ) ppm: 0,71(3H, d, J=6,5Hz), 1,13(3H, d, J=6,5Hz), 2,36(1 H, br), 3,77(1 H, br), 3,94(1 H, br), 4,25(2H, s), 4,77(1 H, br), 5,16(1 H, t, J=2,4Hz), 7,19-7,23(1 H, m), 7,32-7,35(1H, m), 7,48-7,52(1 H, m), 8,24-8,28(2H, m), 9,00(1 H, s), 15,00(1 H, s) Etapa 2
Figure img0027
[000108] O composto (12 g, 27 mmols) obtido na Etapa 1 foi dissolvido em metanol (64 ml), 28% de solução de metóxido de sódio metanol (52 ml, 256 mmols) foi adicionado, e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 24 h. A mistura de reação foi deixada resfriar em temperatura ambiente e filtrada através de celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi acidificado ao adicionar água (360 ml) e ácido clorídrico concentrado, e extraído com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e salmoura saturada e seca sobre sulfato de sódio. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um produto cru (13 g) como um óleo marrom. O produto cru obtido (13 g) foi dissolvido em acetato de isobutila (60 ml) por aquecimento e, após borrifação, a mistura foi agitada durante 23 h enquanto deixada resfriar. O sólido precipitado foi coletado por filtração, e seco a vácuo para obter o composto A (9,2 g, rendimento de 75%) como um sólido branco.
[000109] 1H RMN (DMSO-d6300MHz) (δ) ppm: 0,72 (3H, d, J=6,5Hz), 1,16 (3H, d, J=6,5Hz), 2,30-2,50 (1H, m), 3,70-3,90 (1H, m), 3,90-4,00 (1H, m), 4,03 (3H, s), 4,12 (2H,s), 4,80-4,90 (1H, m), 5,19 (1H, t), 7,19- 7,25 (2H, m), 7,46-7,51 (2H, m), 8,04(1 H, s), 8,88 (1H, s), 15,44 (1H, s) MS (ESI): M+ 448 Etapa 3
Figure img0028
[000110] éster de etila de ácido 2-(2,4-Diflúor-5-iodobenzoil)-3- dimetilaminoacrílico (20 g) obtido no Exemplo 1, Etapa 2 foi submetido à lavagem com pasta fluida com um solvente misturado de acetato de etila (60 ml) e hexano (40 ml) e aquecido sob refluxo. A mistura foi filtrada, e o sólido restante foi seco a vácuo para obter éster de etila de ácido 7-flúor- 1 -((S)-1 -hidroximetila-2-metilpropil)-6-iodo-4-oxo-1,4-d i id roq u ino I ina-3- carboxílico (18 g, rendimento de 94%) como um sólido bege.
[000111] 1H RMN(DMSO-dδ 300MHz) (δ) ppm: 0,72 (3H, d, J=6,6Hz), 1,10 (3H, d, J=6,6Hz), 1,28 (3H, t, J=7,0Hz), 2,27 (1H, br), 3,77(1 H, br), 3,86 (1H, br), 4,23 (2H, q, J=7,0Hz), 4,56(1 H, br), 5,12 (1H, t, J=4,9Hz), 8,09 (1H, d, J=11,1 Hz), 8,62 (1H, d, J=7,5Hz), 8,68 (1H, s) MS(ESI): M+448 Etapa 4
Figure img0029
[000112] O composto (19 g, 42 mmols) obtido na Etapa 3 foi dissolvido em dimetilformamida (65 ml), imidazol (3,4 g, 49,9 mmols) e cloreto de terc-butildimetilsilila (7,2 g, 47,8 mmols) foram adicionados (64 ml), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 h. Água foi adicionada na mistura de reação, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água, solução de cloreto de amónio aquosa saturada e salmoura saturada, e seca sobre sulfato de sódio. A camada orgânica foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um produto cru (24 g) de éster de etila de ácido 1 -((S)-1 -terc-butildimetilsililoximetila-2- metilpropil)-7-flúor-6-iodo-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3- carboxílico como uma forma amorfa bege.
[000113] 1H RMN(CDCh 400MHz) (δ) ppm: -0,07(3H, s), -0,05(3H, s), 0,77(9H, s), 0,84(3H,d, J=6,5Hz), 1,18(3H, d, J=6,5Hz), 1,40(3H, t, J=7,2Hz), 2,35-2,50(1 H, m), 3,85-3,95(1 H, m), 3,98-4,10(21-1, m), 4,30- 4,40(2H, m), 7,26(1 H,s), 8,64(1 H, s), 8,94(1 H, d, J=7,2Hz) MS(ESI): M+ 562 Etapa 5
Figure img0030
[000114] O produto cru (24 g) obtido na Etapa 4 foi dissolvido em tetraidrofurano (200 ml) e, sob um fluxo de argônio, dibenzilidenacetonapaládio(ll) (984 mg, 1,7 mmol) e trifurilfosfina (795 mg, 3,4 mmols) foram adicionados, e uma solução (56 ml, 56 mmols) de brometo de 3-cloro-2- fluorobenzilzinco a 1 M obtido da mesma maneira como no Exemplo 1, Etapa 5 em tetraidrofurano foi adicionada gota a gota a 60°C. Após o término da adição gota a gota, a mistura foi agitada com aquecimento na mesma temperatura durante 2 h. A mistura de reação foi deixada resfriar em temperatura ambiente, solução de cloreto de amónio aquosa saturada foi adicionada, e filtrada através de celite, e o filtrado foi extraído duas vezes com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água (duas vezes) e salmoura saturada e seca com sulfato de magnésio. A camada orgânica foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um produto cru (30 g) de éster de etila de ácido 1-((S)-1-terc- butildimetilsililoximetila-2-metilpropil)-6-(3-cloro-2-fluorobenzil)-7-flúor- 4-oxo-1,4-diidroquinolina-3- carboxilico como uma pasta marrom. Etapa 6
Figure img0031
[000115] O produto cru (30 g) obtido na Etapa 5 foi dissolvido em isopropanol (150 ml), solução de hidróxido de sódio aquosa a 1N (300 ml, 300 mmols) foi adicionado, e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 2,5 h. A mistura de reação foi deixada resfriar em temperatura ambiente, e a mistura foi filtrada através de celite.. O filtrado foi acidificado ao adicionar ácido clorídrico concentrado, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. O sólido precipitado foi coletado por filtração e seco a vácuo para obter um produto cru (18 g) como um sólido bege. O produto cru obtido (18 g) foi suspenso em acetato de butila (90 ml), e submetido à agitação com pasta fluida com aquecimento sob refluxo durante 1 h. A suspensão foi deixada resfriar em temperatura ambiente, filtrada e seca a vácuo para obter ácido 6-(3- cloro-2-fluorobenzil)-7-flúor-1-((S)-1-hidroximetila-2-metilpropil)-4-oxo- 1,4- diidroquinolina-3- carboxílico (11 g, rendimento de 62% (com relação à Etapa 3)) como um sólido branco.
[000116] 1H RMN(DMSO-d6 400MHz) (δ) ppm: 0,71 (3H, d, J=6,5Hz), 1,13 (3H, d, J=6,5Hz), 2,36 (1H, br), 3,77(1 H, br), 3,94 (1H, br), 4,25 (2H, s), 4,77 (1H, br), 5,16 (1 H,t, J=2,4Hz), 7,19-7,23 (1H, m), 7,32-7,35 (1H, m), 7,48-7,52(1 H, m), 8,24-8,28 (2H, m), 9,00 (1H, s), 15,00 (1H, s) MS(ESI): M+436 Etapa 7
Figure img0032
[000117] O composto (11 g, 26 mmols) obtido na Etapa 6 foi dissolvido em metanol (60 ml), 28% de solução de metóxido de sódio metanol (52 ml, 256 mmols) foi adicionado, e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 24 h. A mistura de reação foi deixada resfriar em temperatura ambiente e filtrada através de celite, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo foi acidificado ao adicionar água (330 ml) e ácido clorídrico concentrado, e a mistura foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com água e salmoura saturada, e seca sobre sulfato de sódio. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um produto cru (12 g) como um óleo marrom. O produto cru obtido (12 g) foi dissolvido em acetato de isobutila (60 ml) por aquecimento sob refluxo. Um cristal semente (forma de cristal II de composto A) foi borrifado, e a mistura foi agitada durante 23 h enquanto deixada resfriar. O sólido precipitado foi coletado por filtração e seco a vácuo para obter composto A (8,2 g, rendimento de 71%) como um sólido branco.
[000118] 1H RMN (DMSO-dδ300MHz) (δ) ppm: 0,72 (3H, d, J=6,5Hz), 1,16 (3H, d, J=6,5Hz), 2,30-2,50 (1H, m), 3,70-3,90 (1H, m), 3,90-4,00 (1H, m), 4,03 (3H, s), 4,12 (2H,s), 4,80-4,90 (1H, m), 5,19 (1H, t), 7,19- 7,25 (2H, m), 7,46-7,51 (2H, m), 8,04(1 H, s), 8,88 (1H, s), 15,44 (1H, s) MS (ESI) : M+ 448 Etapa 8
[000119] Composto A (7,66 g) obtido na Etapa 7 e composto A (9,17 g) obtido na Etapa 2 foram dissolvidos em acetato de isobutila (84 ml) por aquecimento sob refluxo e a mistura foi agitada durante 16 h enquanto deixada resfriar. O sólido precipitado foi coletado por filtração e seco a vácuo para obter forma de cristal II (14,73 g, rendimento de 88%) de composto A como um sólido branco. Exemplo 2-6: Produção de forma de cristal II do composto A Etapa 1
Figure img0033
[000120] ácido 2,4- difluorobenzóico (100 g, 633 mmols) foi dissolvido em ácido trifluorometanossulfônico (400 ml) e N-iodossuccinimida (157 g, 696 mmols) foi adicionado por partes a não mais que 5°C. Após o término da adição, a mistura foi agitada a 50°C durante 1,5 h. A mistura de reação foi despejada em água gelada, e a mistura foi agitada durante 1 h. O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado sucessivamente com água e hexano, e seco a vácuo para obter ácido 2,4-diflúor-5-iodobenzóico (179 g de rendimento quantitativo) como um sólido branco.
[000121] 1H RMN(CDCh 300MHz) (σ) ppm: 6,94(1 H, dd, J=10,3, 10,3Hz), 8,46 (1H, d, J=7,5Hz) Etapa 2
Figure img0034
[000122] O composto (28 g, 100 mmols) obtido na Etapa 1 foi dissolvido em acetato de etila (300 ml), cloreto de oxalila (11 ml, 122 mmols) e dimetilformamida (quantidade catalítica) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e misturado com tolueno. O resíduo foi dissolvido em tetraidrofurano (100 ml), esta solução foi adicionada gota a gota em uma solução 3,3-dimetilaminoacrilato de etila (17 g, 120 mmols) e trietilamina (21 ml, 150 mmols) em tetraidrofurano (100 ml), e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 3 h. A mistura de reação foi deixada resfriar e acetato de etila (200 ml) foi adicionado. A mistura foi lavada sucessivamente com água (duas vezes) e salmoura saturada, e seca sobre sulfato de sódio. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi submetido à agitação com pasta fluida com um solvente misturado de éter de dietila (50 ml) e hexano (50 ml). A mistura foi filtrada e o sólido restante foi seco a vácuo para obter um produto cru (26 g, rendimento de 63%) de 3-éster de etila de ácido 2-(2,4-diflúor-5-iodobenzoil)- dimetilaminoacrílico como um sólido amarelo. Etapa 3
Figure img0035
[000123] O produto cru (22 g, 55 mmols) obtido na Etapa 2 foi dissolvido em tetraidrofurano (110 ml), (S)-(+)-valinol (6,8 g, 65,8 mmols) foi adicionado, e a mistura foi agitada com aquecimento a 50°C durante 30 min. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila (100 ml), lavado sucessivamente com água e salmoura saturada, e seco sobre sulfato de magnésio. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi dissolvido em dimetilformamida (80 ml), carbonato de potássio (19 g, 137 mmols) e adicionado, e a mistura foi agitada com aquecimento a 60°C durante 1,5 h. A mistura de reação foi deixada resfriar em temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. Água (250 ml) foi adicionada no resíduo obtido e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 30 min. O sólido precipitado foi coletado por filtração. O sólido obtido foi lavado sucessivamente com um solvente misturado de água (100 ml), acetato de etila (10 ml) e hexano (40 ml) e seco a vácuo para obter éster de etila de ácido 7-flúor-1-((S)-1-hidroximetila-2-metilpropil)-6-iodo-4-oxo-1,4- diidroquinolina-3- carboxílico (22 g, rendimento de 88%) como um sólido amarelo claro.
[000124] 1H RMN(DMSO-dδ 300MHz) (δ) ppm: 0,72 (3H, d, J=6,6Hz), 1,10 (3H, d, J=6,6Hz), 1,28 (3H, t, J=7,0Hz), 2,27 (1H, br), 3,77 (1H, br), 3,86 (1H, br), 4,23 (2H, q, J=7,0Hz), 4,56(1 H, br), 5,12 (1H, t, J=4,9Hz), 8,09 (1H, d, J=11,1 Hz), 8,62 (1H, d, J=7,5Hz), 8,68 (1H, s) MS(ESI): M+448 Etapa 4
Figure img0036
[000125] O composto (22 g, 48 mmols) obtido na Etapa 3 foi dissolvido em dimetilformamida (60 ml), imidazol (3,9 g, 57,7 mmols) e cloreto de terc-butildimetilsilila (8,0 g, 53,0 mmols) foram adicionados, e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 h. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida, e o resíduo obtido foi dissolvido em acetato de etila (200 ml), lavado sucessivamente com água (duas vezes) e salmoura saturada, e seco sobre sulfato de sódio. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de sílica gel (acetato de etil:hexano=3:7 para 4:6) para obter éster de etila de ácido 1-((S)-1-terc- butildimetilsililoximetila-2-metilpropil)-7-flúor-6-iodo-4-oxo-1,4- diidroquinolina-3- carboxilico (25 g, rendimento de 92%) como uma cera brancerca de
[000126] 1H RMN(CDCl3 400MHz) (δ) ppm: -0,07(3H, s), -0,05(3H, s), 0,77(9H, s), 0,84(3H,d, J=6,5Hz), 1,18(3H, d, J=6,5Hz), 1,40(3H, t, J=7,2Hz), 2,35-2,50(1 H, m), 3,85-3,95(1 H, m), 3,98-4,10(2H, m), 4,30- 4,40(2H, m), 7,26(1 H,s), 8,64(1 H, s), 8,94(1 H, d, J=7,2Hz) MS(ESI): M+ 562 Etapa 5
Figure img0037
[000127] O composto (25 g, 44 mmols) obtido na Etapa 4 foi dissolvido em tetraidrofurano (200 ml) e, sob um fluxo de argônio, dibenzilidenacetonapaládio (II) (1,0 g, 1,8 mmol) e trifurilfosfina (824 mg, 3,5 mmols) foram adicionados. Uma solução (58 ml, 58 mmols) de brometo 3-cloro-2-fluorobenzilzinco a 1M obtida da mesma maneira como no Exemplo 1, Etapa 5 em tetraidrofurano foram adicionados gota a gota a 60°C. Após o término da adição gota a gota, a mistura foi aquecida sob refluxo durante 3 h. A mistura de reação foi deixada resfriar em temperatura ambiente, acetato de etila (200 ml) foi adicionado, lavado sucessivamente com ácido clorídrico a 1N, água, bicarbonato aquoso saturado, água e salmoura saturada, e seco sobre sulfato de sódio. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O resíduo obtido foi purificado por cromatografia de sílica gel (acetato de etil:hexano=4:6 para 1:1) para obter éster de etila de ácido 1 -((S)-1 -terc-butildimetilsililoximetila-2-metilpropil)-6-(3-cloro- 2-fluoro-benzil)-7-flúor-4-oxo-1,4-diidroquinolina-3- carboxílico (17 g, rendimento de 68%) como um óleo amarelo-pálido.
[000128] 1H RMN(CDCl3 400MHz) (δ) ppm: -0,09(3H, s), -0,05(3H, s), 0,75(9H, s), 0,85(3H,d, J=6,7Hz), 1,18(3H, d, 6,7Hz), 1,39(3H, t, J=7,1Hz), 2,45(1H, br), 3,89-3,92(1 H, m), 3,98-4,02(1H, m), 4,07- 4,12(1H, m), 4,12(2H, s), 4,34-4,41(2H, m), 6,96-7,00(1H, m), 7,03- 7,05(1H, m), 7,21-7,24(1 H, m), 7,26-7,29(1H, m), 8,39(1H, d, J=8,8Hz), 8,63(1 H, s) Etapa 6
Figure img0038
[000129] O composto (17 g, 30 mmols) obtido na Etapa 5 foi dissolvido em metanol (120 ml), 28% de solução de metóxido de sódio metanol (62 ml, 304 mmols) foram adicionados, e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 19 h. A mistura de reação foi deixada resfriar em temperatura ambiente, água (200 ml) foi adicionada, e metanol foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi acidificado ao adicionar ácido clorídrico concentrado, extraído com acetato de etil, e seco sobre sulfato de sódio. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para obter um produto cru (14 g) de composto A como um óleo amarelo- claro. Etapa 7
[000130] Composto A (14,11 g) obtido na Etapa 6 foi suspenso em um solvente misturado de acetato de etila (20 ml) e hexano (20 ml) em temperatura ambiente, um cristal semente (forma de cristal II de composto A) foi borrifado, e a mistura foi agitada durante 1 h. A suspensão foi filtrada, e o sólido restante foi seco a vácuo para obter composto A (forma de cristal II, 10,40 g, rendimento de 77%) como um sólido branco. Exemplo 3: Produção de forma de cristal III do composto A Exemplo 3-1: Produção de forma de cristal III do composto A
[000131] A forma de cristal II de composto A (10,0 g, 22,3 mmols) obtida no Exemplo 2-2 foi adicionada em acetato de isobutila (30 mL) e o cristal foi dissolvido por aquecimento sob refluxo. A solução foi resfriada a 90°C, e agitada durante 5 h para permitir a precipitação de cristais. Esta solução foi adicionalmente deixada resfriar em temperatura ambiente, e adicionalmente agitada durante 12 h. O cristal precipitado foi coletado por filtração. O cristal obtido foi lavado com acetato de isobutila (10 mL) e seco a vácuo para obter um cristal branco (9,85 g, rendimento de 98,5%). Uma vez que este cristal foi comprovado como diferente da forma de cristal II por análise XRPD, um cristal que mostra o gráfico de XRPD (Figura 1) como que este cristal foi obtido como forma de cristal III.
Exemplo 3-2: Produção de forma de cristal III do composto A
[000132] A forma de cristal II de composto A (250 g, 558 mmols) obtida no Exemplo 2-2 foi adicionada em acetato de isobutila (750 mL). Um cristal semente (12,5 g) da forma de cristal III de composto A obtido no Exemplo 3 foi adicionado em temperatura ambiente e a mistura foi agitada durante 17 h. O cristal precipitado foi coletado por filtração. O cristal obtido foi lavado com acetato de isobutila (250 mL), e seco a vácuo para obter o produto em questão (forma de cristal III, 259 g, rendimento de 98,6%) como um cristal branco. Este cristal foi comprovado como equivalente ao produto-padrão do cristal (forma de cristal III de composto A obtida no Exemplo 3-1) por análise XRPD.
Exemplo 3-3: Produção de forma de cristal III do composto A
[000133] Composto A (forma de cristal II, 10,0 g, 22,3 mmols) obtido no Exemplo 2-2 foi adicionado em isopropanol (30 mL), e a mistura foi aquecida sob refluxo para dissolver o cristal. A solução foi resfriada a 70°C, um cristal semente (10 mg) da forma de cristal III de composto A obtido no Exemplo 3-1 foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 5 h. Esta mistura foi adicionalmente deixada resfriar em temperatura ambiente, agitada durante 12 h, e o cristal foi coletado por filtração. O cristal obtido foi lavado com isopropanol (10 mL), e seco a vácuo para obter o produto em questão (forma de cristal III, 9,72 g, rendimento de 97,2%) como um cristal branco. Este cristal foi comprovado como equivalente ao produto-padrão do cristal (forma de cristal III de composto A obtido no Exemplo 3-1) por análise XRPD.
Exemplo 3-4: Produção de forma de cristal III de composto A
[000134] A forma de cristal II de composto A (7,00 g, 15,6 mmols) obtida no Exemplo 2-2 foi adicionada a uma solução misturada de etanol (52,5 mL) e água (7 mL) e dissolvida por aquecimento. Água (28 mL) foi adicionada, um cristal semente (10 mg) do produto em questão foi adicionado a 70°C e a mistura foi agitada durante 4 h. Após permitir o resfriamento em temperatura ambiente, a mistura foi resfriada com gelo e adicionalmente agitada durante 2 h, e os cristais foram coletados por filtração. Os cristais obtidos foram lavados com uma solução misturada de etanol frio (8,4 mL) e água (5,6 mL) e seca a vácuo para obter o produto em questão como cristais brancos (forma de cristal III, 6,77 g, rendimento de 96,8%). Este cristal foi comprovado como equivalente ao produto-padrão (Exemplo 3-1) por análise XRPD.
Exemplo Experimental
[000135] Os valores de propriedade de cada forma de cristal foram determinados pelos seguintes testes de análise, e o teste de estabilidade de cada forma de cristal foi realizado utilizando os mesmos como índices.
Amostra
[000136] A menos que de outra maneira especificado, o cristal mencionado acima (forma de cristal I) obtido no Exemplo de Referência 1, o cristal (forma de cristal II) obtido no Exemplo 1 e o cristal (forma de cristal III) obtido no Exemplo 3-1 foram usados como amostras.
Teste de Análise 1. Difratometria de raios x de pó
[000137] Este teste tem em vista obter padrões de difração de raios x de pó para especificar a forma de cristal dos cristais obtidos no Exemplo de Referência, Exemplo 1 e Exemplo 3-1. Os padrões de difração são utilizados para especificar a forma de cristal, avaliar a estabilidade, determinar a pureza e similares.
[000138] Uma amostra foi fixada em uma célula de alumínio, e a medida foi realizada utilizando um difratômetro de raios x de pó (RINT 2000/PC Ultima+, fabricado por Rigaku Corporation, fonte de raios x: raio Cu-Ka1, voltagem de tubo: 40 kV, corrente elétrica de tubo: 40 mA, velocidade de varredura: 5o por min, largura de passo: 0,02°, ângulo de difração: 5-40°), com base no qual os padrões de difração foram obtidos. Os padrões de difração obtidos são mostrados na Figura 1.
[000139] Como mostrado na Figura 1, os padrões de difração de raios x de pó obtidos a partir das respectivas amostras eram diferentes.
[000140] Portanto, foi comprovado que os cristais obtidos no Exemplo de Referência 1, Exemplo 1 e Exemplo 3-1 eram diferentes uns dos outros, e mostram padrões de difração característicos como mostrado no padrão de difração de raios x de pó. Portanto, no presente relatório descritivo, estes foram denominados como forma de cristal I, forma de cristal II e forma de cristal III, baseados nestes padrões de difração de raios x de pó.
[000141] Para especificação da forma de cristal, o pico de difração característico de cada cristal pode ser avaliado de uma maneira compreensiva baseado no gráfico de difração na Figura 1.
[000142] Os picos de difração pricipais e picos de difração característicos especificados a partir dos padrões de difração na Figura 1 são mostrados abaixo. [Forma de cristal I]
[000143] Pico de difração principal:2θ=6,58, 14,40, 14,64, 15,24, 16,48, 19,16, 20,90, 21,14, 22,24, 24,74, 25,64, 26,12, 27,20°;
[000144] Pico de difração caracteristico:2θ=6,58, 14,40, 19,16, 20,90, 21,14°. [Forma de cristal II]
[000145] Pico de difração principal:2θ=6,56, 9,04, 13,20,14,62,15,24, 16,48, 19,86, 20,84, 21,22, 22,24, 25,22, 25,96, 26,12, 27,34°;
[000146] Pico de difração caracteristico:2θ=6,56, 13,20, 19,86, 20,84, 21,22, 25,22°. [Forma de cristal III]
[000147] Pico de difração principal:2θ=8,54, 14,02, 15,68, 15,90, 16,00, 17,06, 17,24, 17,84, 18,12, 19,50, 19,90, 22,26, 22,68, 23,02, 24,16, 24,76, 25,18, 25,74, 25,98, 27,50, 28,80, 30,38, 30,72, 32,54°;
[000148] Pico de difração caracteristico:2θ=8,54, 14,02, 15,68, 17,06, 17,24, 24,16, 25,74°.
2. Análise térmica
[000149] Este teste tem em vista a medida da entalpia e temperatura de início extrapolada em um pico endotérmico sobre a curva de medida de Calorimetria Diferencial de Varredura (DSC). Estes valores estão entre os índices da estabilidade da forma de cristal I mencionada acima, forma de cristal II e forma de cristal III, e podem ser usados como um índice para especificar a forma de cristal.
[000150] 2.1. Entalpia e temperatura de início extrapolada de forma de cristal I e forma de cristal II
[000151] A forma de cristal I e forma de cristal II foram submetidas à medida utilizando um aparelho de medida de Calorimetria Diferencial de Varredura (DSC) (DSC8240, fabricado por Rigaku Corporation), sob atmosfera, amostra de medida 5±1 mg, taxa de elevação de temperatura: 10°C/min, tacho de alumínio aberto, e óxido de alumina como uma referência. A entalpia e temperatura de início extrapolada em um pico endotérmico sobre a curva DSC obtida foram determinadas.
[000152] 2.2. Entalpia e temperatura de início extrapolada de forma de cristal III
[000153] A forma de cristal III foi submetida à medida utilizando um aparelho de medida de DSC (DSC8240, fabricado por Rigaku Corporation), sob atmosfera, amostra de medida 5.0±0.5 mg, taxa de elevação de temperatura: 5°C/min, tacho de alumínio fechado, e óxido de alumina como uma referência. A entalpia e temperatura de início extrapolada em um pico endotérmico sobre a curva de DSC obtida foram determinadas.
[000154] Os resultados são mostrados na Tabela 1. Tabela 1
[000155] Curva de DSC em pico endotérmico sobre entalpia e temperatura de início extrapolada
Figure img0039
[000156] Como mostrado na Tabela 1, a forma de cristal III mostra a maior entalpia e temperatura de início extrapolada mais alta entre três formas de cristal. Desta maneira, a forma de cristal III foi comprovada como a forma mais estável.
3. Teste de pureza
[000157] Este teste tem em vista a medida da pureza de composto A. A pureza pode ser usada como índices de estabilidade químicerca de
3.1. Pureza de composto de forma de cristal I e forma de cristal II
[000158] Cada amostra (forma de cristal I e forma de cristal II, cerca de 10 mg) foi dissolvida em acetonitrila para formar uma quantidade de 10 mL e usada como uma solução de amostra. Esta solução (10 piL) foi aplicada em cromatografia líquida de alta performance (HPLC) sob as seguintes condições. A área de pico de cada solução de amostra foi medida por integração automática, e a pureza como determinado pela seguinte fórmula. A pureza é mostrada nas Tabelas 5 e 6 abaixo.
[000159] Pureza (%) = 100- (Asum/As) X 100
[000160] As: área de pico total de picos obtidos a partir da solução de amostra
[000161] Asum: área de pico total de picos que não sejam o pico principal obtido a partir da solução de amostra
[000162] Condições de teste
[000163] Detector: UV absorciômetro (comprimento de onda: 259 nm)
[000164] Coluna: CAPCELL PAK MG (diâmetro interno 4,6 cm, comprimento 15 cm, tamanho de partícula 5 ^m, fabricado por shiserdo Co., Ltd.
[000165] Temperatura de coluna: temperatura constante em torno de 40°C
[000166] Fase móvel A: solução de ácido trifluoroacético (1:1000)
[000167] Fase móvel B: solução de ácido trifluoroacético em acetonitrila (1:1000)
[000168] Programa de gradiente: Como mostrado na seguinte Tabela 2, a proporção de mistura de fase móvel A e fase móvel B é alterada para controlar o gradiente de concentração. Tabela 2
Figure img0040
Taxa de fluxo: 1 mL/min
3.2. Pureza de composto de forma de cristal III
[000169] Uma amostra (forma de cristal III, cerca de 50 mg) foi dissolvida em uma mistura (4:1) de fase móvel B e fase móvel A para formar uma quantidade de 50 mL, que foi usada como uma solução de amostra. Esta solução (1 mL) foi precisamente medida e uma mistura (4:1) de fase móvel B e fase móvel A foi adicionada para formar precisamente uma quantidade de 100 mL, que foi usada como uma solução padrão. A solução de amostra e a solução padrão (15 gL) foram aplicadas em cromatografia líquida de alta performance (HPLC) sob as seguintes condições. A área de pico de cada solução foi medida por integração automática, e a pureza foi determinada pela seguinte fórmula. A pureza é mostrada na Tabela 7 abaixo.
[000170] Pureza (%) = 100- (Asum/Ar)
[000171] Ar: área de pico de pico principal obtido a partir de solução padrão
[000172] Asum: área de pico total de picos que não sejam o pico principal obtido a partir da solução de amostra Condições de teste
[000173] Detector: absorciômetro de UV (∞mprimento de onda: 259 nm)
[000174] Coluna: Waters XTerra MC C18 (diâmetro interno 4,6 cm, comprimento 5 cm, diâmetro de partículas 2,5 gm, fabricado por Waters)
[000175] Temperatura de coluna: temperatura constante em torno de 40°C
[000176] Fase móvel A: ácido fosfórico é adicionado à solução de hidrogenofosfato de dipotássio (1->1149) para ajustar o pH para 7,0
[000177] Fase móvel B: acetonitrila
[000178] Programa de gradiente: Como mostrado na seguinte Tabela 3, a proporção de mistura de fase móvel A e fase móvel B é alterada para controlar o gradiente de concentração. Tabela 3
Figure img0041
Taxa de fluxo: 0,9 mL/min 4. Teste de solubilidade
[000179] Este teste tem em vista a medida de solubilidade do cristal em várias soluções de teste e sob diversos pHs. A solubilidade é um dos índices da estabilidade da forma de cristal I, forma de cristal II e forma de cristal III mencionadas acima e também pode ser usada como um índice de referência de capacidade de absorção de forma de cristal por organismos vivos.
[000180] Cada amostra (forma de cristal I tipo I, forma de cristal II e forma de cristal III, cerca de 10 mg) foi colocada em um tubo centrífugo de 10 mL juntamente com a seguinte solução de teste (5 mL) e agitada com um sacudidor (SR-1M; fabricado por Tietech Co., Ltd.) durante 14 horas. Após agitação, a mistura foi centrifugada (3000 rpm, 20 min) e o sobrenadante foi filtrado através de um filtro de disco de politetrafluoroetileno de tamanho de poro 0,2 pirn- diâmetro de 13 mm (Millex-LG; fabricado por Millipore Corporation). A medida foi realizada por cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC). Os resultados são mostrados na Tabela 4. Tabela 4 Teste de Solubilidade
Figure img0042
1) Farmacopéia Japonesa, Método de 1 reste Geral, Método de Teste de Desintegração, 1o fluido. Ácido Clorídrico (7,0 mL) e água foram adicionados em cloreto de sódio (2,0 g) para formar uma quantidade de 1000 mL. Esta solução é transparente e incolor e possui um pH de cerca de 1,2. 2) Farmacopéia Japonesa, Método de Teste Geral, Método de Teste de Desintegração, 2o fluido. 0,2 mmol/L de amostra de hidróxido de sódio (118 mL) e água foram adicionados em 0,2 mmol/L de amostra de fosfato de dissódio de potássio (250 mL) para formar uma quantidade de 1000 mL. Esta solução é transparente e incolor e possui um pH de cerca de 6,8. 3) tampão Mcllvaine obtido ao misturar hidrogenofosfato de dissódio e ácido cítrico em uma dada proporção para ajuste a um dado pH.
[000181] A partir dos resultados mencionados acima, foi comprovado que a forma de cristal II possui solubilidade maior do que a forma de cristal III. 5. Teste de estabilidade
[000182] Um teste de estabilidade de cada amostra foi realizado sob as seguintes condições de conservação. Os resultados de forma de cristal I são mostrados na Tabela 5, os resultados de forma de cristal II são mostrados na Tabela 6, e os resultados de forma de cristal III são mostrados na Tabela 7.
[000183] Como mostrado na Tabela 6 e Tabela 7, a forma de cristal II e forma de cristal III não mostraram qualquer diferença nos resultados de teste sob todas as condições de conservação, como comparado com a amostra inicial. Ao contrário, como mostrado na Tabela 5, a forma de cristal I mostrou alterações no padrão de difração de raios x de pó obtida a partir de amostra apos conservação sob condição de conservação n° 3 (80°C, conservação em um recipiente aberto durante 3 dias) e condição de conservação n° 5 (60°C, conservação em um recipiente aberto durante 3 semanas), e o padrão de difração de raios x de pó de forma de cristal I foi observado como sobreposto com o padrão de difração de raios x de pó observado como sobreposto com o padrão de difração de raios x de pó derivado de forma de cristal II. Desta maneira, foi avaliado que uma parte da amostra apresentou transição de cristal para forma de cristal II durante a conservação. Os padrões de difração de raios x de pó da amostra de conservação de amostras sob condições de conservação n° 1-6 de forma de cristal I são mostrados na Figura 2. Tabela 5 Resultados de teste de estabilidade de forma de cristal I
Figure img0043
Figure img0044
R.H.: umidade relativa XRD: difratometria de raios x de pó Tabela 6 Resultados de teste de estabilidade de forma de cristal II
Figure img0045
R.H.: umidade relativa XRD: difratometria de raios x de pó Tabela 7 Resultados de teste de estabilidade de forma de cristal III
Figure img0046
Figure img0047
R.H.: umidade relativa XRD: difratometria de raios x de pó
[000184] A partir dos resultados do teste de estabilidade mencionado acima, observa-se que a forma de cristal I era instável, porém a forma de cristal II e forma de cristal III eram extremamente estáveis sob várias condições de conservação. Portanto, foi comprovado que a forma de cristal II e forma de cristal III são preferíveis para uso como um produto farmacêutico e similares.
[000185] Para a capacidade de absorção por organismos vivos, a forma de cristal II é mais preferível, e a forma de cristal III é mais preferível, pois se trata do cristal mais estável.
[000186] Uma vez que tanto a forma de cristal II como a forma de cristal III é estável, um cristal misturado destas pode ser usado para a presente invenção.
Exemplo Experimental
[000187] O seguinte explica métodos de avaliação da atividade inibidora de integrase de HIV de um cristal ou um cristal misturado de composto A da presente invenção. (i) Construção de sistema de expressão de gene de integrase recombinante
[000188] A 185afenilalanina de gene de comprimento total de integrase de HIV (J. Virol., 67, 425-437 (1993)) foi substituída por histidina e inserida dentro da enzima de restrição Ndel e locais Xhol do plasmideo pET21a(+) (fabricado por Novagen), pelo que um vetor de expressão de integrase pET21a-IN-F185H foi construído. (ii) Produção e purificação de proteína integrase
[000189] O recombinante Escherichia coli BL21(DE3) transformado em plasmídeo pET21a-IN-F185H obtido em (i) foi agitado e cultivado a 30°C em um meio líquido que contém ampicilina. Quando a cultura atingiu a fase de crescimento logarítmica, isopropila-β-D-tioga- lactopiranosídeo foi adicionado para promover a expressão de gene de integrase. A cultura foi continuada durante 3 h para promover o acúmulo da proteína integrase. O recombinante E. coli foi coletado em péleles por separação centrífuga e conservado a -80°C.
[000190] E. coli foi suspenso em tampão de Lise (20 mM HEPES (pH 7.5), 5 mM DTT, 10 mM CHAPS, 10% de glicerol) contendo cloreto de sódio a 1M e submetido à repetição de pressurização e despressurização para ruptura, e separação centrífuga a 4°C, 40,000xg, 60 min para recuperar uma fração solúvel em água (sobrenadante). Este foi diluído com 10 dobras com tampão de Lise isento de cloreto de sódio, misturado com SP-Sepharose (fabricado por Pharmacia Corporation) e agitado a 4°C durante 60 min para permitir adsorção de proteína integrase na resina. A resina foi lavada com tampão de Lise que contém 100 mM de cloreto de sódio e a proteína integrase foi eluída com o tampão de Lise que contém cloreto de sódio a 1M.
[000191] A solução de proteína integrase eluída foi aplicada em uma coluna Superdex 75 (Pharmacia Corporation) para filtração em gel. A proteína foi eluída com tampão de Lise que contém cloreto de sódio a 1M.
[000192] As frações obtidas da proteína integrase foram coletadas e conservadas a -80°C. (iii) Preparação de solução de DNA
[000193] O seguinte DNA sintetizado por Greiner foi dissolvido em tampão TE (ácido Tris-clorídrico a 10 mM (pH 8,0), EDTA a 1 mM) e misturado com DNA doador, DNA alvo, e cada filamento complementar (+ e - filamentos) a 1 piM. A mistura foi aquecida a 95°C durante 5 min, 80°C durante 10 min, 70°C durante 10 min, 60°C durante 10 min, 50°C durante 10 min e 40°C durante 10 min e conservada a 25°C para obter um DNA de filamento duplo, que foi usado para o teste.
[000194] DNA Doador (- filamento que possui biotina ligada ao terminal 5’)
[000195] Doador + filamento: 5’-Biotina-ACC CTT TTA GTC AGT GTG GAA AAT CTC TAG CA-3’ (SEQ ID NO:1)
[000196] Doador - filamento: 5’-ACT GCT AGA GAT TTT CCA CAC TGA CTA AAA G-3’ (SEQ ID NO:2)
[000197] DNA Alvo (+, - cada filamento que possui digoxigenina adicionada no terminal 3’)
[000198] Alvo + filamento: 5’-TGA CCA AGG GCT AAT TCA CT-Dig- 3’ (SEQ ID NO:3)
[000199] Alvo - filamento: 5’-AGT GAA TTA GCC CTT GGT CA-Dig-3’ (SEQ ID NO:4) (iv) Determinação de atividade inibidora de enzima (integrase de HIV).
[000200] O DNA doador foi diluído com tampão TE a 10 nM, deste 50 pl foram adicionados em cada cavidade de placa de microtítulo coberta com estreptavidina (fabricada por Roche) e permitiu-se que fosse absorvidas 37°C durante 60 min. O DNA foi então lavado com tampão de fosfato (Dulbecco PBS, Sanko Junyaku Co., Ltd.) que contém 0,1% de Tween 20 e tampão de fosfato. Então, uma mistura de reação (70 pj, veia o seguinte * para a composição), uma substância de teste (10 pl) diluída com a mistura de reação e 100 pg/ml de proteína integrase (10 pl) foram adicionados em cada cavidade e reagidos a 37°C durante 60 min.
[000201] Então, 50 nM de DNA alvo (10 pL) foi adicionado, reagido a 37°C, por 10 min e lavado com tampão de fosfato contendo 0,1 % tween para a reação.
[000202] Então, 100 mU/ml de solução de anticorpo antidigoxigenina rotulada com peroxidase (fabricada por Roche, 100 pl) foi adicionada, e a mistura foi reagida a 37°C durante 60 min, seguido por lavagem com tampão de fosfato que contém 0,1% de Tween 20.
[000203] Uma solução colorida de peroxidase (fabricada por Bio Rad, 100 pl) foi adicionada e deixada reagir em temperatura ambiente durante 4 min. A reação de cor foi interrompida ao adicionar ácido sulfúrico a 1N (100 pl). A absorvência em 450 nm foi medida.
[000204] A atividade inibidora de integrase de HIV (ICso) do composto A da presente invenção foi calculada a partir da taxa de inibição de acordo com a seguinte fórmula. Os resultados são mostrados na Tabela 8.
[000205] Taxa de inibição (%)=[1-(objeto branco)/(Controle- branco)]xl00
[000206] objeto; absorvência de cavidade na presença de composto de teste
[000207] Controle; absorvência de cavidade na ausência de composto de teste
[000208] Blank; absorvência de cavidade na ausência de composto de teste, na ausência de proteína integrase
[000209] *Composição da mistura de reação: 30 mM
[000210] ácido morfolinopropanosulfônico (MOPS), MgCh a 5 mM, 3 mM ditiotreitol (DTT), 0,1 mg/mL de albumina de soro bovino (BSA), 5% de glicerol, 10% de sulfóxido de dimetila (DMSO), 0,01% de Tween 20 Tabela 8
Figure img0048
Avaliação de atividade antivírus
[000211] O efeito de uso combinado de um cristal ou um cristal misturado de composto A da presente invenção e agentes anti-HIV existentes pode ser determinado da seguinte maneira.
[000212] Por exemplo, o efeito de uso combinado de dois agentes de inibidores de transcriptase reversa de nucleosídeo existentes (zidovudina, lamivudina, tenofovir), inibidores de transcriptase reversa não-nucleosídeo (efavirenz) ou inibidores de protease (indinavir, nelfinavir) e um cristal ou um cristal misturado de composto A e similares são avaliados por método de XTT que utiliza células CEM-SS infectadas com HIV-1 IIIB.
[000213] Ademais, o efeito de uso combinado de três agentes de um cristal ou um cristal misturado de composto A, zidovudina e lamivudina, ou um cristal ou um cristal misturado de composto A, tenofovir e lamivudina, e similares é avaliado.
[000214] Antes do teste de uso combinado, ICso e CCso de cada agente farmacêutico separado são medidos. 5 concentrações de agente farmacêutico a e 9 concentrações de agente farmacêutico b, determinadas baseado nestes resultados, são combinadas para avaliar o efeito de uso combinado de dois agentes. Para uso combinado de três agentes, um agente farmacêutico de alta concentração b e um agente farmacêutico c são misturados e o agente farmacêutico a e a concentração são combinados para avaliação.
[000215] Os resultados de teste do cristal ou do cristal misturado de composto A e fármaco de combinação separado ou em combinação com este são analisados baseados nos programas de Prichard e Shipman MacSynergy II versão 2.01 e Deltagraph versão 1.5d.
[000216] Um gráfico tridimensional é desenhado a partir de % de inibição nas concentrações de cada agente farmacêutico combinado, obtido a partir de 3 repetições de testes, com 95% (ou 68%, 99%) limites de confidência, e o efeito do uso combinado é avaliado baseado nos valores numéricos de gM2% calculados a partir destes. Os critérios de avaliação são mostrados a seguir. Definição de interação pM2% Ação sinergística forte >100 Ação sinergística suave +51 - +100 Ação aditiva +50 - -50 Ação antagonística suave -51 - -100 Ação antagonística forte <-100
APLICABILIDADE INDUSTRIAL
[000217] O cristal de composto A da presente invenção, que possui a forma de cristal mencionada acima, mostra um efeito anti-HIV bem como estabilidade de cristal superior. Portanto, é útil como um material de partida de uma composição farmacêutica, particularmente, várias composições farmacêuticas para a profilaxia e/ou tratamento de AIDS.
[000218] Este pedido se baseia no pedido de patente No. 2004- 150979 depositado no Japão, cujos conteúdos estão incorporados aqui à guisa de referência. Todas as referências citadas aqui, incluindo patentes, pedidos de patente e publicações estão incorporadas aqui em sua totalidade à guisa de referência. 1/1

Claims (7)

1. Cristal (forma de cristal II) de ácido 6-(3-cloro-2- fluorobenzil)-1 -[(S)-1 -hidroximetil-2-metilpropil]-7-metóxi-4-oxo-1,4- diidroquinolina-3-carboxílico, caracterizado pelo fato de que possui um padrão de difração de raio-X de pó que possui picos de difração característicos em ângulos de difração 2θ(°) de 6,56, 13,20, 19,86, 20,84, 21,22, 25,22° como medido por difratômetro de raio-X de pó.
2. Cristal (forma de cristal III) de ácido 6-(3-cloro-2- fluorobenzil)-1 -[(S)-1 -hidroximetil-2-metilpropil]-7-metóxi-4-oxo-1,4- diidroquinolina-3-carboxílico, caracterizado pelo fato de que possui um padrão de difração de raio-X de pó que possui picos de difração característicos em ângulos de difração 2θ(°) de 8,54, 14,02, 15,68, 17,06, 17,24, 24,16, 25,74° como medido por difratômetro de raio-X de Pó.
3. Cristal (forma de cristal III) de ácido 6-(3-cloro-2- fluorobenzil)-1 -[(S)-1 -hidroximetil-2-metilpropil]-7-metóxi-4-oxo-1,4- diidroquinolina-3-carboxílico, caracterizado pelo fato de que possui uma temperatura de início extrapolada de 162,1±5,0°C.
4. Cristal de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que possui uma pureza de cristal de não menos que 70%.
5. Cristal misturado, caracterizado pelo fato de que compreende o cristal como definido na reivindicação 1 e o cristal como definido na reivindicação 2 ou 3.
6. Cristal misturado de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de que a pureza de cristal não é menor que 70%.
7. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende o cristal como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, ou o cristal misturado como definido na reivindicação 5 ou 6, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
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