CN1956961B

CN1956961B - 4-氧代喹啉化合物的稳定晶体

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Publication number: CN1956961B
Application number: CN2005800161426A
Authority: CN
Inventors: 佐藤元秀; 本村隆尚; 松田隆; 近藤健太郎; 安藤公司; 松田浩二; 三宅修司; 植原秀人
Original assignee: Japan Tobacco Inc
Current assignee: Japan Tobacco Inc
Priority date: 2004-05-20
Filing date: 2005-05-19
Publication date: 2010-05-26
Anticipated expiration: 2025-05-19
Also published as: PL3281939T3; EP4299563A2; EP4299563A3; HUS2400006I1; RU2330845C1; JP2006001927A; PE20060358A1; NO20065790L; LT3281939T; SI3281939T1; TWI329015B; US20100204271A1; HRP20120681T1; US20190185433A1; CA2566922C; NO20220690A1; JP3754064B2; CN1956961A; US20150361044A1; HUE064615T2

Abstract

本发明提供6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(S)-1-羟甲基-2-甲基丙基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的晶体，如通过粉末X-射线衍射学所测量，其显示在衍射角2θ(°)下具有特征衍射峰的特定粉末X-射线衍射模式。本发明的晶体在物理和化学稳定性上是优越的。

Description

4-氧代喹啉化合物的稳定晶体

技术领域

本发明涉及6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(S)-1-羟甲基-2-甲基丙基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(有时在下文中称为化合物A)

的稳定晶体及其混合晶体。本发明还涉及包含所述晶体或混合晶体的药物组合物。

背景技术

本申请人已经在由相同的申请人提交的日本专利申请号2003-293117中公开了上述化合物A具有对整合酶的抑制作用并且显示抗HIV的作用(具体地，实施例4-32和实验实施例)，所述整合酶是作为AIDS(获得性免疫缺陷综合征)的致病病毒的HIV(人免疫缺陷病毒)生长所必需的酶。

通常，当将化合物用作药品时，要求所述化合物的化学和物理的稳定性从而维持质量和/或有利于保存。出于相同的原因，理想地，不仅最终的药物组合物，而且作为合成原材料的化合物在化学和物理上都是稳定的。

因此，这样的化合物优选地是晶体，特别优选地是稳定的晶体。当所述化合物具有晶体同质多晶现象时，一般选择最稳定的晶体。

尽管上述申请描述了化合物A，但是没有发现关于化合物A的晶形的具体描述。

发明概述

因此，本发明人已经研究了化合物A的各种晶形，尝试发现化合物A的稳定晶体。结果，他们发现化合物A具有晶体同质多晶现象，并且具有特定晶形的化合物A的晶体有效用作稳定的晶体，基于所述发现，他们完成了本发明。

因此，本发明提供下列各项。

[1]如通过X-射线粉末衍射计所测量，6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(S)-1-羟甲基-2-甲基丙基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的晶体(晶形II)，其X-射线粉末衍射模式在6.56，13.20，19.86，20.84，21.22，25.22°的衍射角2θ(°)下具有特征衍射峰；

[2]如通过X-射线粉末衍射计所测量，6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(S)-1-羟甲基-2-甲基丙基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的晶体(晶形III)，其X-射线粉末衍射模式在8.54，14.02，15.68，17.06，17.24，24.16，25.74°的衍射角2θ(°)下具有特征衍射峰；

[3]6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(S)-1-羟甲基-2-甲基丙基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的晶体(晶形III)，其外推起始温度是162.1±5.0℃；

[4]上述[1]到[3]中任一项的晶体，其具有不低于70％的晶体纯度；

[5]包含上述1的晶体和上述[2]或[3]的晶体的混合晶体；

[6]上述[5]的混合晶体，其中晶体纯度不低于70％；

[7]包含上述[1]-[4]中任一项的晶体，或上述[5]或[6]的混合晶体，和药用载体的药物组合物；

[8]一种整合酶抑制剂，其包含上述[1]-[4]中任一项的晶体，或上述[5]或[6]的混合晶体作为活性成分；

[9]一种抗病毒剂，其包含上述[1]-[4]中任一项的晶体，或上述[5]或[6]的混合晶体作为活性成分；

[10]一种抗-HIV药剂，其包含上述[1]-[4]中任一项的晶体，或上述[5]或[6]的混合晶体作为活性成分；

[11]一种抗HIV组合物，其包含上述上述[1]-[4]中任一项的晶体，或上述[5]或[6]的混合晶体，和一种或多种其它抗HIV活性物质作为活性成分；和

[12]一种用于与其它抗HIV药剂进行多药物疗法的抗HIV药剂，其包含上述[1]-[4]中任一项的晶体，或上述[5]或[6]的混合晶体作为活性成分。

附图简述

图1显示X-射线粉末衍射模式的多重记录，其中上面的线显示晶形III的衍射模式，中间的线显示晶形I的衍射模式，下面的线显示晶形II的衍射模式，纵轴显示衍射强度(cps：每秒计数：刻度间隔是2500cps)，横轴显示衍射角2θ(°)。

图2显示获自晶形I的在稳定性测试的3天保存后的样品的X-射线粉末衍射模式的多重记录。为了进行比较，最上面的线显示晶形II的衍射模式(初始条件)，最下面的线显示晶形I的衍射模式(开始条件)，从第二条线起显示的是在下列保存条件下的衍射模式：保存条件#6(60℃/75％R.H.，开放容器，3周保存)，保存条件#4(60℃，具有塞子的容器，3周保存)，保存条件#5(60℃，开放容器，3周保存)，保存条件#3(80℃，开放容器，3天保存)和保存条件#2(80℃，具有塞子的容器，3天保存)。纵轴显示衍射强度(cps：每秒计数：刻度间隔是2500cps)，横轴显示衍射角2θ(°)。

发明效果

本发明的化合物A的晶体或混合晶体具有上述的特定晶形并具有优异的物理和化学稳定性，其又具有这样的优势，即使得长期保持化合物A的质量成为可能，这有利于保存。此外，它们具有这样的优势，即在各种药物组合物和大批量的生产过程中的操作容易进行，降低了生产成本。

发明详述

本发明在下面详细进行阐释。

在本发明中，化合物A的“晶形II”指化合物A的晶体，如通过X-射线粉末衍射计所测量，其X射线粉末衍射模式在6.56，13.20，19.86，20.84，21.22，25.22°的衍射角2θ(°)下具有特征衍射峰。

在本发明中，化合物A的“晶形III”指化合物A的晶体，如通过X-射线粉末衍射计所测量，其X射线粉末衍射模式在8.54，14.02，15.68，17.06，17.24，24.16，25.74°的衍射角2θ(°)下具有特征衍射峰。

在上述衍射角2θ(°)下的衍射峰值由于测量工具或测量条件等可能显示出微小的测量误差。具体的，测量误差可以在±0.2，优选±0.1，更优选±0.06的范围内。

本发明的化合物A的晶体也通过热分析进行表征。例如，当本发明的化合物A的晶形III进行示差扫描量热法(DSC)时，吸热峰的焓是约81J/g，并且外推起始温度是162.1±5.0℃，优选162.1±3.0℃，更优选162.1±1.0℃，其中“外推起始温度”是指，如通过JIS K 7121(塑料的传递温度的测量方法)所定义，在较低温度侧向较高温度侧的外推基线与切线的交叉点的温度，所述切线是在DSC曲线中在较低温度侧的熔融峰的前沿(leading edge)上显示最大斜率的点上所引的切线。当吸热峰的焓和外推起始温度在上述范围内时，化合物A的晶体是稳定的。

本发明的化合物A的晶体可以是晶形II或晶形III，或晶形II和晶形III的混合晶体。对于在化合物A的药品等中的使用，优选晶形II或晶形III，因为它们是稳定的晶体，并且更优选晶形III，因为它是最稳定的晶体。此外，考虑到作为药物组合物在给药后活体生物的可吸收性，晶形II是优选的。

在本发明中，“晶体纯度”指化合物A的晶形II或晶形III的纯度。在晶形II和晶形III的混合晶体的情形中，其指相对于晶形II和晶形III的物质总量的晶体的比率。本发明的晶体的纯度可以通过，例如已知方法诸如X-射线粉末衍射学、热分析等来测定。本发明的晶体或混合晶体的纯度不需要是100％，并且可以不低于70％，优选地不低于80％，更优选地不低于90％，更优选地不低于95％，并且最优选地不低于98％。优选在该范围内的纯度以保证质量。

本发明的化合物A的晶体或混合晶体可以作为各种药物组合物施用给哺乳动物(人、小鼠、大鼠、仓鼠、兔、猫、狗、牛、羊、猴等)等，所述药物组合物诸如，用于例如预防和/或治疗AIDS的抗-HIV药剂、HIV整合酶抑制剂、抗病毒剂等。

当本发明的化合物A的晶体或混合晶体用作药物组合物时，其混合以药用载体、赋形剂、稀释剂、填充剂、崩解剂、稳定剂、防腐剂、缓冲剂、乳剂、增香剂、着色剂、甜味剂、增稠剂、矫味药、溶解助剂和本身公知的其它添加剂，诸如水、植物油、醇(例如乙醇或苯甲醇等)、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明胶、糖(例如乳糖、淀粉等)、硬脂酸镁、滑石、羊毛脂、凡士林等，通过常规方法成型为片剂、丸剂、粉末、颗粒剂、栓剂、注射剂、滴眼剂、液体剂、胶囊、锭剂、气溶胶、酏剂、混悬剂、乳剂、糖浆等，并且进行全身性或局部和口服或肠胃外给药。

尽管剂量根据年龄、体重、症状、治疗效果、给药方法等有所变化，对于成年人，其通常在每次给药0.01mg到1g，其以口服或以注射剂的剂型诸如静脉内注射剂等一天给药一次到数次。

通常要求抗-HIV药剂在长时间内维持其效果，从而使其可以不仅有效用于病毒生长的短暂抑制，还有效用于禁止病毒再生长。这意味着，长时期给药是必需的，并且高的单一剂量在夜晚等可能经常是不可避免的以便长时期维持效果。这样的长时期和高剂量的给药增加了副作用的危险。

鉴于此，本发明的优选方式之一是容许口服给药的高吸收的这样的化合物，和能够将被施用化合物的血液浓度维持达更长时期的这样的化合物。

至于“AIDS的预防”指，例如将药剂施用给这样的个体，其测试HIV为阳性但是尚未发展为AIDS的疾病状态，将药剂施用给这样的个体，其在治疗后显示AIDS的改善的疾病状态，但是仍旧携带待消除的HIV，并且其仍忧虑AIDS的复发，和施用药剂消除对于可能的感染的担心。

本发明的抗-HIV组合物用于，例如AIDS的多药物组合治疗。待用于抗-HIV组合物的“其它的抗-HIV活性物质”的实例包括抗-HIV抗体、HIV疫苗、免疫刺激剂诸如干扰素等、HIV核酶、HIV反义药物、HIV逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、在病毒识别的宿主细胞的结合受体(CD4，CXCR4，CCR5等)和病毒之间的结合抑制剂等。

HIV逆转录酶抑制剂的具体实例包括立妥韦(R)(齐多夫定)、拉夫米定(R)(拉夫米定)、泽瑞特(R)(sanilvudine)、惠妥滋(R)(去羟肌苷)、扎西他滨(R)(扎西他滨)、阿贝卡韦(R)(硫酸阿巴卡韦)、奈韦拉平(R)(奈韦拉平)、施多宁(R)(依法韦仑)、甲磺酸地拉韦啶(R)(甲磺酸地拉韦啶)、双汰芝(R)(齐多夫定+拉米夫定)、Trizivir(R)(硫酸阿巴卡韦+拉米夫定+齐多夫定)、Coactinon(R)(乙米韦林)、Phosphonovir(R)、Coviracil(R)、阿洛夫定(3’-氟-3’-脱氧胸苷)、Thiovir(硫代膦甲酸)、卡普韦林(5-[(3，5-二氯苯基)硫代]-4-异丙基-1-(4-吡啶基甲基)咪唑-2-甲醇氨基甲酸)、替诺福韦disoproxil富马酸盐(酯)((R)-[[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基]磷酸双(异丙氧基羰基氧基甲基)酯富马酸盐(酯))，DPC-083((4S)-6-氯-4-[(1E)-环丙基乙烯基]-3，4-二氢-4-三氟甲基-2(1H)-喹唑啉酮)，DPC-961((4S)-6-氯-4-(环丙基乙炔基)-3，4-二氢-4-(三氟甲基)-2(1H)-喹唑啉酮)，DAPD((-)-β-D-2，6-二氨基嘌呤二氧戊环)，Immunocal，MSK-055，MSA-254，MSH-143，NV-01，TMC-120，DPC-817，GS-7340，TMC-125，SPD-754，D-A4FC，卡普韦林，UC-781，emtricitabine，阿洛夫定，叠氮膦，UC-781，BCH-10618，DPC-083，Etravirine，BCH-13520，MIV-210，硫酸阿巴卡韦/拉米夫定，GS-7340，GW-5634，GW-695634等，其中(R)意为注册商标(下同)并且其它药剂的名称是通用名。

HIV蛋白酶抑制剂的具体实例包括佳息患(R)(硫酸茚地那韦乙醇盐)、沙奎那韦、Invirase(R)(甲磺酸沙奎那韦)，诺韦(R)(利托那韦)，奈非那韦(R)(甲磺酸奈非那韦)，洛匹那韦，Prozei(R)(氨普奈韦)，Kaletra(R)(利托那韦+洛匹那韦)，mozenavir dimesylate([4R-(4α，5α，6β)]-1，3-双[(3-氨基苯基)甲基]六氢-5，6-二羟基-4，7-双(苯基甲基)-2H-1，3-二氮杂

-2-酮二甲磺酸盐(酯))，替拉那韦(3’-[(1R)-1-[(6R)-5，6-二氢-4-羟基-2-氧代-6-苯基乙基-6-丙基-2H-吡喃-3-基]丙基]-5-(三氟甲基)-2-吡啶磺酰胺)，拉西那韦(N-[5(S)-(叔-丁氧基羰基氨基)-4(S)-羟基-6-苯基-2(R)-(2，3，4-三甲氧基苄基)己酰]-L-缬氨酸2-甲氧基乙酰胺)，KNI-272((R)-N-叔-丁基-3-[(2S，3S)-2-羟基-3-N-[(R)-2-N-(异喹啉-5-基氧基乙酰基)氨基-3-甲基硫代丙酰]氨基-4-苯基丁酰]-5，5-二甲基-1，3-噻唑烷-4-羧酰胺)，GW-433908，TMC-126，DPC-681，buckminsterfullerene，MK-944A(MK944(N-(2(R)-羟基-1(S)-茚满基)-2(R)-苯基甲基-4(S)-羟基-5-[4-(2-苯并[b]呋喃基甲基)-2(S)-(叔-丁基氨基甲酰基)哌嗪-1-基]戊酰胺)+硫酸茚地那韦)，JE-2147([2(S)-氧代-4-苯基甲基-3(S)-[(2-甲基-3-氧基)苯基羰基氨基]-1-氧杂丁基]-4-[(2-甲基苯基)甲基氨基]羰基-4(R)-5，5-二甲基-1，3-噻唑)，BMS-232632((3S，8S，9S，12S)-3，12-双(1，1-二甲基乙基)-8-羟基-4，11-二氧代-9-(苯基甲基)-6-[[4-(2-吡啶基)苯基]甲基]-2，5，6，10，13-五氮杂四癸烷二羧酸二甲酯)，DMP-850((4R，5S，6S，7R)-1-(3-氨基-1H-吲唑-5-基甲基)-4，7-二苄基-3-丁基-5，6-二羟基全氢-1，3-二氮杂

-2-酮)，DMP-851，RO-0334649，Nar-DG-35，R-944，VX-385，TMC-114，替拉那韦，福沙那韦钠，福沙那韦钙，Darunavir，GW-0385，R-944，RO-033-4649，AG-1859等。

HIV整合酶抑制剂例示为S-1360，L-870810等，DNA聚合酶抑制剂或DNA合成抑制剂例示为膦甲酸钠注射液(R)，ACH-126443(L-2’，3’-二脱氢-二脱氧-5-氟胞苷)，恩替卡韦((1S，3S，4S)-9-[4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]鸟嘌呤)，calanolide A([10R-(10α，11β，12α)]-11，12-二氢-12-羟基-6，6，10，11-四甲基-4-丙基-2H，6H，10H-苯并[1，2-b：3，4-b’：5，6-b”]三吡喃-2-酮)，calanolide B，NSC-674447(1，1’-偶氮双甲酰胺)，依斯卡多(欧寄生提取物)，卢比替康等，HIV反义药物例示为HGTV-43，GEM-92等，抗-HIV抗体或其它抗体例示为NM-01，PRO-367，KD-247，Cytolin(R)，TNX-355(CD4抗体)，AGT-1，PRO-140(CCR5抗体)，抗-CTLA-4Mab等，HIV疫苗或其它疫苗例示为ALVAC(R)，AIDSVAX(R)，Remune(R)，HIVgp41疫苗，HIVgp120疫苗，HIVgp140疫苗，HIVgp160疫苗，HIVp17疫苗，HIVp24疫苗，HIVp55疫苗，AlphaVax载体系统，canarypox gp 160疫苗，AntiTat，MVA-F6Nef疫苗，HIVrev疫苗，C4-V3肽，p2249f，VIR-201，HGP-30W，TBC-3B，PARTICLE-3B等，Antiferon(干扰素-α疫苗)等，干扰素或干扰素激动剂例示为Sumiferon(R)，MultiFeron(R)，干扰素-τ，Reticulose，人白细胞干扰素α等，CCR5拮抗剂例示为SCH-351125等，作用在HIV p24上的药剂例示为GPG-NH2(甘氨酰-脯氨酰-甘氨酰胺)等，HIV融合抑制剂例示为FP-21399(1，4-双[3-[(2，4-二氯苯基)羰基氨基]-2-氧代-5，8-二钠磺酰基]萘基-2，5-二甲氧基苯基-1，4-二腙)，T-1249，合成的聚合结构No3，pentafuside，FP-21399，PRO-542，Enfuvirtide等，IL-2激动剂或拮抗剂例示为白介素-2，Imunace(R)，Proleukin(R)，白细胞介素注射剂(R)，地尼白介素-2(R)等，TNF-α拮抗剂例示为Thalomid(R)(沙利度胺)，英夫利昔单抗(R)(英夫利昔单抗)，curdlan sulfate，α-葡糖苷酶抑制剂例示为Bucast(R)等，嘌呤核苷磷酸酶抑制剂例示为培得星(2-氨基-4-氧代-3H，5H-7-[(3-吡啶基)甲基]吡咯并[3，2-d]嘧啶)等，程序性细胞死亡激动剂或抑制剂例示为维司力农(R)，Panavir(R)，辅酶Q10(2-癸(3-甲基-2-亚丁烯基)-5，6-二甲氧基-3-甲基-对-苯并醌)等，胆碱酯酶抑制剂例示为益智胶囊(R)等，免疫调节剂例示为Imunox(R)，Prokine(R)，Met-脑啡肽(6-de-L-精氨酸-7-de-L-精氨酸-8-de-L-缬氨酰胺-adrenorphin)，WF-10(10-倍稀释的四氯癸氧化物溶液)，Perthon，PRO-542，SCH-D，UK-427857，AMD-070，AK-602等。

此外，例举神经妥乐平(R)，正二十二烷醇(R)，Ancer 20(R)，Ampligen(R)，Anticort(R)，Inactivin(R)等，PRO-2000，Rev M10基因，HIV特异性细胞毒性T细胞(CTL免疫治疗，ACTG方法080治疗，CD4-ζ基因治疗)，SCA结合蛋白，RBC-CD4复合物，莫特沙芬钆，GEM-92，CNI-1493，(±)-FTC，Ushercell，D2S，BufferGel(R)，VivaGel(R)，Glyminox阴道凝胶，十二烷基硫酸钠，2F5，2F5/2G12，VRX-496，Ad5gag2，BG-777，IGIV-C，BILR-255等。

作为在多药物组合疗法中待用于本发明的抗-HIV组合物的“其它抗-HIV活性物质”，优选的是HIV逆转录酶抑制剂和HIV蛋白酶抑制剂。可以组合使用两种或三种或甚至更多种类的药剂，其中具有不同作用机制的药剂的组合是优选的实施方案之一。此外，优选选择无副作用加倍(duplication)的药剂。

药剂的组合的具体实例包括由下列各项组成的组的组合：依法韦仑，替诺福韦，emtricitabine，茚地那韦，奈非那韦，atazanavir，利托那韦+茚地那韦，利托那韦+洛匹那韦和利托那韦+沙奎那韦，去羟肌苷+拉米夫定，齐多夫定+去羟肌苷，司他夫定+去羟肌苷，齐多夫定+拉米夫定，司他夫定+拉米夫定和emtriva，和本发明的晶体或混合晶体(Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-Infected Adults andAdolescents.2001年8月13日)。特别优选的是本发明的晶体或混合晶体与依法韦仑，茚地那韦，奈非那韦，替诺福韦，emtricitabine，齐多夫定或拉米夫定的两种药剂组合使用，和本发明的晶体或混合晶体与齐多夫定+拉米夫定，替诺福韦+拉米夫定，替诺福韦+齐多夫定，替诺福韦+依法韦仑，替诺福韦+奈非那韦，替诺福韦+茚地那韦，替诺福韦+emtricitabine，emtricitabine+拉米夫定，emtricitabine+齐多夫定，emtricitabine+依法韦仑，emtricitabine+奈非那韦，emtricitabine+茚地那韦，奈非那韦+拉米夫定，奈非那韦+齐多夫定，奈非那韦+依法韦仑，奈非那韦+茚地那韦，依法韦仑+拉米夫定，依法韦仑+齐多夫定或依法韦仑+茚地那韦的三种药剂的组合使用。

本发明的化合物A的晶体或混合晶体的制备方法没有被特别限制，并且所述晶体可以通过本身已知的方法或在下面的实施例中显示的方法等进行制备。

实施例

尽管本发明的化合物A的晶体的制备方法在下面通过参考实施例进行阐释，其仅仅是实施例并且不以任何方式来限制本发明。

参考实施例1：化合物A的晶形I的生产

步骤1

将2，4-二氟苯甲酸(50g，316mmol)溶于浓硫酸(200ml)中，并在不超过5℃下逐份加入N-碘琥珀酰亚胺(68g，300mmol)。在完成添加后，将混合物于相同温度下搅拌4.5hr。将反应混合物倒入冰水(约600ml)中，随后加入10％的亚硫酸钠水溶液，并搅拌混合物。通过过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，并进行真空干燥以得到粗制晶体(85g)。合并以相同方式获得的粗制晶体(总量205g)，并从50％乙醇水溶液(820ml)重结晶以得到作为白色固体的2，4-二氟-5-碘苯甲酸(148g，产率73％)。

¹H NMR(CDCl₃ 300MHz)(σ)ppm：6.94(1H，dd，J＝10.3，10.3Hz)，8.46(1H，d，J＝7.5Hz)

步骤2

将步骤1中获得的化合物(148g，521mmol)溶于甲苯(750ml)，加入亚硫酰氯(76ml，1.04mol)和二甲基甲酰胺(催化量)，将混合物在回流下加热2hr。于60℃滤去不可溶的物质，并将滤液在减压下进行浓缩并与甲苯(330ml)共沸。将残余物溶于四氢呋喃(400ml)，并将该溶液逐滴加入到四氢呋喃(400ml)中的3，3-二甲基氨基丙烯酸乙酯(82g，573mmol)和三乙胺(87ml，625mmol)的溶液中，将混合物在回流下加热7hr。让反应混合物冷却到室温，并在减压下进行浓缩。加入水(700ml)和乙酸乙酯(800ml)进行分配。用饱和碳酸氢钠水溶液(250ml，X2)，水(300ml)和饱和盐水(300ml)连续洗涤有机层，并通过硫酸钠进行干燥。在过滤不可溶的物质后，将过滤液在减压下进行浓缩以得到作为褐色固体的2-(2，4-二氟-5-碘苯甲酰)-3-二甲基氨基丙烯酸乙酯的粗制产物(210g)。

步骤3

将步骤2中获得的粗制产物(210g)溶于四氢呋喃(500ml)，加入(S)-(+)-valinol(54g，521mmol)，将混合物于室温搅拌30min。将反应混合物在减压下进行浓缩，并将残余物溶于二甲基甲酰胺(600ml)。加入碳酸钾(144g，1.04mol)并将混合物于70℃加热搅拌2hr。让反应混合物冷却，并加入到水(1500ml)中并进行搅拌。通过过滤收集沉淀的固体并用30％乙醇水溶液(500ml)和二乙醚(150ml)与己烷(150ml)的混合溶剂连续洗涤获得的固体并将其进行真空干燥以得到作为米色固体的7-氟-1-((S)-1-羟甲基-2-甲基丙基)-6-碘-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(178g，产率76％)。¹H NMR(DMSO-d₆ 300MHz)(δ)ppm：0.72(3H，d，J＝6.6Hz)，1.10(3H，d，J＝6.6Hz)，1.28(3H，t，J＝7.0Hz)，2.27(1H，br)，3.77(1H，br)，3.86(1H，br)，4.23(2H，q，J＝7.0Hz)，4.56(1H，br)，5.12(1H，t，J＝4.9Hz)，8.09(1H，d，J＝11.1Hz)，8.62(1H，d，J＝7.5Hz)，8.68(1H，s)

MS(ESI)：M+448

步骤4

其中TBDMS意指叔丁基二甲基甲硅烷基基团。

将步骤3中获得的化合物(80g，179mmol)溶于二甲基甲酰胺(320ml)中，加入咪唑(16g，233mmol)和氯化叔丁基二甲基甲硅烷基(30g，197mmol)，将混合物于室温搅拌1.5hr。将水加入到反应混合物并用乙酸乙酯抽提混合物。用饱和氯化铵水溶液和饱和盐水连续洗涤有机层，并通过硫酸钠进行干燥。过滤有机层并将滤液在减压下进行浓缩。通过硅胶色谱法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3-1∶2)纯化获得的残余物以得到作为无色非晶形形式的1-((S)-1-叔-丁基二甲基甲硅氧基甲基-2-甲基丙基)-7-氟-6-碘-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(77g，产率77％)。

¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)(δ)ppm：-0.07(3H，s)，-0.05(3H，s)，0.77(9H，s)，0.84(3H，d，J＝6.5Hz)，1.18(3H，d，J＝6.5Hz)，1.40(3H，t，J＝7.2Hz)，2.35-2.50(1H，m)，3.85-3.95(1H，m)，3.98-4.10(2H，m)，4.30-4.40(2H，m)，7.26(1H，s)，8.64(1H，s)，8.94(1H，d，J＝7.2Hz)

MS(ESI)：M+562

步骤5

(四氢呋喃中的3-氯-2-氟苄基锌溴化物溶液的制备)

在氩气流下，将锌粉(11g，267mmol)悬浮于四氢呋喃(30ml)中，于65℃加入1，2-二溴乙烷(0.15ml，1.8mmol)和氯化三甲基硅烷(0.45ml，3.6mmol)，并将混合物加热搅拌30min。于65℃逐滴加入在四氢呋喃(100ml)中的3-氯-2-氟苄基溴(41g，178mmol)溶液，并将混合物加热搅拌2hr让其冷却到室温以得到四氢呋喃中的1M 3-氯-2-氟苄基锌溴化物溶液。这被用于接下来的主要步骤。

(主要步骤)

将步骤4中获得的化合物(76g，136mmol)溶于四氢呋喃(600ml)中，并在氩气流下，加入二亚苄基丙酮钯(II)(3.2g，5.5mmol)和三呋喃基膦(2.6g，11.0mmol)，并于60℃逐滴加入前述在四氢呋喃(178ml，178mmol)中的1M 3-氯-2-氟苄基锌溴化物溶液。在结束逐滴添加后，伴随着在相同温度下加热来搅拌混合物2hr。让反应混合物冷却到室温，加入饱和的氯化铵水溶液，并将混合物通过Celite进行过滤。用乙酸乙酯将滤液抽提两次。用水(两次)和饱和盐水连续洗涤有机层，并通过硫酸镁进行干燥。过滤有机层并将滤液在减压下进行浓缩，通过硅胶色谱法(氯仿∶丙酮＝40∶1)纯化获得的残余物以得到作为无色非晶形形式的1-((S)-1-叔-丁基二甲基甲硅氧基甲基-2-甲基丙基)-6-(3-氯-2-氟苄基)-7-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(68g，产率84％)。

¹H NMR(CDCl₃ 400MHz)(δ)ppm：-0.09(3H，s)，-0.05(3H，s)，0.75(9H，s)，0.85(3H，d，J＝6.7Hz)，1.18(3H，d，6.7Hz)，1.39(3H，t，J＝7.1Hz)，2.45(1H，br)，3.89-3.92(1H，m)，3.98-4.02(1H，m)，4.07-4.12(1H，m)，4.12(2H，s)，4.34-4.41(2H，m)，6.96-7.00(1H，m)，7.03-7.05(1H，m)，7.21-7.24(1H，m)，7.26-7.29(1H，m)，8.39(1H，d，J＝8.8Hz)，8.63(1H，s)

步骤6

将步骤5中获得的化合物(48g，86mmol)溶于甲醇(300ml)，加入水(5ml)和28％甲醇钠甲醇溶液(176ml，862mmol)，将混合物在回流下加热24hr。让反应混合物冷却到室温并通过加入6N盐酸中和混合物。在减压下蒸发甲醇。将水加入到获得的溶液中并搅拌混合物。通过过滤收集沉淀的固体并将获得的固体溶于乙酸乙酯中。将混合物用水洗涤并通过硫酸钠进行干燥。过滤溶液并将滤液在减压下进行浓缩。将获得的残余物由乙酸乙酯-己烷重结晶以得到作为白色固体的化合物(32g，产率86％)。通过在回流下加热将获得的化合物(32g)溶于乙酸丁酯(160ml)，于75℃接种晶形II。将混合物搅拌3.5hr同时让其自然冷却。通过过滤收集沉淀的固体，用乙酸丁酯(25ml)洗涤并进行真空干燥以得到作为白色固体的化合物(25g，产率77％)。通过在回流下于50℃加热将获得的化合物(4.0g)溶于甲醇(40ml)，并于室温逐滴加到水(40ml)中。将混合物于室温搅拌16hr，过滤，并用66％的甲醇水溶液洗涤剩余的固体，并将其进行真空干燥以得到作为白色固体的化合物A的晶体(晶形I)(3.9g，产率97％)。

m.p.151-152℃

¹H NMR(DMSO-d₆ 300MHz)(δ)ppm：0.72(3H，d，J＝6.5Hz)，1.16(3H，d，J＝6.5Hz)，2.30-2.50(1H，m)，3.70-3.90(1H，m)，3.90-4.00(1H，m)，4.03(3H，s)，4.12(2H，s)，4.80-4.90(1H，m)，5.19(1H，t)，7.19-7.25(2H，m)，7.46-7.51(2H，m)，8.04(1H，s)，8.88(1H，s)，15.44(1H，s)

MS(ESI)：M+448

实施例1：化合物A的晶形II的生产

步骤1

将2，4-二氟苯甲酸(50g，0.316mmol)溶于浓硫酸(200ml)中，并在不超过5℃下按份加入N-碘琥珀酰亚胺(68g，300mmol)。在完成添加后，将混合物于相同温度下搅拌4.5hr。将反应混合物倒入冰水(约600ml)中，随后加入10％的亚硫酸钠水溶液，搅拌混合物。通过过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，并进行真空干燥以得到粗制晶体(85g)。合并以相同方式获得的粗制晶体(总量205g)，并由50％乙醇水溶液(820ml)重结晶以得到作为白色固体的2，4-二氟-5-碘苯甲酸(148g，产率73％)。

步骤2

将步骤1中获得的化合物(148g，521mmol)溶于甲苯(750ml)，加入亚硫酰氯(76ml，1.04mol)和二甲基甲酰胺(催化量)，将混合物在回流下加热2hr。于60℃滤去不可溶的物质，并将滤液在减压下进行浓缩与甲苯(330ml)一起共沸。将残余物溶于四氢呋喃(400ml)，并将这种溶液逐滴加入到在四氢呋喃(400ml)中的3，3-二甲基氨基丙烯酸乙酯(82g，573mmol)和三乙胺(87ml，625mmol)的溶液中，将混合物在回流下加热7hr。让反应混合物冷却到室温并在减压下进行浓缩。加入水(700ml)和乙酸乙酯(800ml)以便进行分配。用饱和碳酸氢钠水溶液(250ml)两次，水(300ml)和饱和盐水(300ml)连续洗涤有机层，并通过硫酸钠进行干燥。过滤混合物，并将滤液在减压下进行浓缩以得到作为褐色固体的2-(2，4-二氟-5-碘苯甲酰)-3-二甲基氨基丙烯酸乙酯的粗制产物(210g)。

步骤3

将步骤2中获得的粗制产物(210g)溶于四氢呋喃(500ml)，加入(S)-(+)-valinol(54g，0.521mmol)，将混合物于室温搅拌30min。将反应混合物在减压下进行浓缩，并将残余物溶于二甲基甲酰胺(600ml)。加入碳酸钾(144g，1.04mol)，将混合物于70℃加热搅拌2hr。让反应混合物冷却到室温，加到水(1500ml)中并搅拌混合物。通过过滤收集沉淀的固体。将获得的固体用30％乙醇水溶液(500ml)和二乙醚(150ml)与己烷(150ml)的混合溶剂连续洗涤，并将其进行真空干燥以得到作为米色固体的7-氟-1-((S)-1-羟甲基-2-甲基丙基)-6-碘-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(178g，产率76％(相对于步骤2))。

¹H NMR(DMSO-d₆ 300MHz)(δ)ppm：0.72(3H，d，J＝6.6Hz)，1.10(3H，d，J＝6.6Hz)，1.28(3H，t，J＝7.0Hz)，2.27(1H，br)，3.77(1H，br)，3.86(1H，br)，4.23(2H，q，J＝7.0Hz)，4.56(1H，br)，5.12(1H，t，J＝4.9Hz)，8.09(1H，d，J＝11.1Hz)，8.62(1H，d，J＝7.5Hz)，8.68(1H，s)

MS(ESI)：M+448

步骤4

将步骤3中获得的化合物(150g，335mmol)溶于二甲基甲酰胺(500ml)，加入咪唑(30g，0.436mmol)和叔-丁基二甲基甲硅烷基氯(56g，369mmol)，将混合物于室温搅拌1.5hr。将水加入到反应混合物中并用乙酸乙酯抽提。用水，饱和氯化铵水溶液和饱和盐水连续洗涤有机层，并通过硫酸钠进行干燥。过滤有机层并将滤液在减压下进行浓缩，通过硅胶色谱法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶3-1∶2)纯化获得的残余物以得到作为无色非晶形形式的1-((S)-1-叔-丁基二甲基甲硅氧基甲基-2-甲基丙基)-7-氟-6-碘-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(173g，产率92％)。

MS(ESI)：M+562

步骤5

(四氢呋喃中的3-氯-2-氟苄基锌溴化物溶液的制备)

在氩气流下，将锌粉(11g，175mmol)悬浮于四氢呋喃(30ml)中，于60℃加入1，2-二溴乙烷(0.1ml，1.20mmol)和氯化三甲基硅烷(0.29ml，2.4mmol)，并将混合物加热搅拌30min。于60℃逐滴加入在四氢呋喃(60ml)中的3-氯-2-氟苄基溴(27g，119mmol)的溶液。将混合物加热搅拌1hr并让其冷却到室温以得到在四氢呋喃中的1M 3-氯-2-氟苄基锌溴化物溶液。这被用于接下来的主要步骤中。

(主要步骤)

将步骤4中获得的化合物(50g，89mmol)溶于四氢呋喃(400ml)并，在氩气流下，加入二氯双(三苯膦)钯(II)(2.1g，3.6mmol)并于60℃逐滴加入上述在四氢呋喃中的1M 3-氯-2-氟苄基锌溴化物溶液。在结束逐滴添加后，在相同温度下将混合物加热搅拌1.5hr。让反应混合物冷却到室温，加入1N盐酸并用乙酸乙酯抽提混合物3次。用水和饱和盐水连续洗涤有机层，并通过硫酸镁进行干燥。过滤有机层并将滤液在减压下进行浓缩，通过硅胶色谱法(乙酸乙酯∶己烷＝1∶2-1∶1)纯化获得的残余物以得到作为褐色非晶形形式的1-((S)-1-叔-丁基二甲基甲硅氧基甲基-2-甲基丙基)-6-(3-氯-2-氟苄基)-7-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(43g，产率83％)。

步骤6

将步骤5中获得的化合物(43g，74mmol)溶于甲醇(280ml)，加入28％甲醇钠甲醇溶液(151ml，742mmol)和水(4.3ml)，将混合物在回流下加热20hr。将反应混合物通过Celite进行过滤。将滤液在减压下进行浓缩。将水(400ml)加入到残余物中，并用己烷(100ml)洗涤混合物。通过加入浓盐酸(65ml)来酸化水性层，并用乙酸乙酯抽提混合物。用水和饱和盐水连续洗涤有机层，并通过硫酸钠进行干燥。过滤溶液并将滤液在减压下进行浓缩。通过在回流下加热将获得的粗制产物(35g，褐色油)溶于乙酸乙酯(49ml)，加入己烷(30ml)同时让其冷却，并将混合物搅拌18.5hr。通过过滤收集沉淀的固体，用乙酸乙酯和己烷(1∶1)的混合溶剂洗涤，并进行真空干燥以得到作为白色固体的化合物A的晶体(晶形II)(27g，产率82％)。

m.p.153.7-153.9℃

MS(ESI)：M+448

实施例2：化合物A的晶形II的生产

实施例2-1：化合物A的晶形II的生产

步骤1

将2，4-二氟苯甲酸(100g，633mmol)溶于浓硫酸(400ml)，在不超过5℃下按份加入N-碘琥珀酰亚胺(142g，601mol)。在完成添加后，将混合物于相同温度下搅拌6hr。将反应混合物倒入冰水(约2400ml)中，随后加入饱和的亚硫酸钠水溶液，搅拌混合物。通过过滤收集沉淀的固体，用水洗涤，并进行真空干燥以得到粗制晶体(188g)。合并以相同方式获得的粗制晶体(总量568g)，并由50％乙醇水溶液(2600ml)重结晶以得到作为白色固体的2，4-二氟-5-碘苯甲酸(388g，产率68％)。

步骤2

将步骤1中获得的化合物(200g，704mmol)溶于甲苯(1000ml)，加入亚硫酰氯(103ml，408mmol)和二甲基甲酰胺(催化量)，将混合物在回流下加热2hr。滤去不可溶的物质，并将滤液在减压下进行浓缩并与甲苯一起共沸。将残余物溶于四氢呋喃(500ml)，将这种溶液逐滴加入到在四氢呋喃(500ml)中的3，3-二甲基氨基丙烯酸乙酯(111g，775mmol)和三乙胺(118ml，845mmol)溶液中，将混合物在回流下加热3hr。让反应混合物冷却到室温并进行过滤并将滤液在减压下进行浓缩。加入水(500ml)和乙酸乙酯(800ml)以便进行分配。用饱和碳酸氢钠水溶液(200ml)，水(200ml)和饱和盐水连续洗涤有机层，并通过硫酸钠进行干燥。过滤有机层，并将滤液在减压下进行浓缩以得到作为褐色固体的2-(2，4-二氟-5-碘苯甲酰)-3-二甲基氨基丙烯酸乙酯的粗制产物(273g)。

步骤3

将步骤2中获得的粗制产物(273g)溶于四氢呋喃(650ml)，加入(S)-(+)-valinol(73g，708mmol)，将混合物于室温搅拌2hr。将反应混合物在减压下进行浓缩并将残余物溶于二甲基甲酰胺(800ml)。加入碳酸钾(195g 1.41mol)，将混合物于70℃加热搅拌2.5hr。让反应混合物冷却到室温，加到水(2000ml)中并搅拌混合物。通过过滤收集沉淀的固体。将获得的固体用水和30％乙醇水溶液(650ml)连续进行浆洗并进行真空干燥以得到粗制产物(217g)。用乙酸乙酯(650ml)和己烷(440ml)的混合溶剂对获得的粗制产物(217g)进行浆洗，同时在回流下加热。过滤混合物，并将剩余固体进行真空干燥以得到作为浅褐色固体的7-氟-1-((S)-1-羟甲基-2-甲基丙基)-6-碘-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(207g，产率66％(相对于步骤2))。

MS(ESI)：M+448

步骤4

将步骤3中获得的化合物(150g，335mmol)溶于二甲基甲酰胺(450ml)，加入咪唑(27g，397mmol)和叔-丁基二甲基甲硅烷基氯(58g，385mmol)，将混合物于室温搅拌过夜。将水(900ml)加入到反应混合物中，用乙酸乙酯(680ml)抽提混合物。用水(450ml，3次)和饱和盐水(200ml)连续洗涤有机层，并通过硫酸钠进行干燥。过滤有机层，并将滤液在减压下进行浓缩以得到作为浅黄色非晶形形式的1-((S)-1-叔-丁基二甲基甲硅氧基甲基-2-甲基丙基)-7-氟-6-碘-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的粗制产物(192g)。

步骤5

将步骤4中获得的粗制产物(162g)溶于四氢呋喃(160ml)，在氩气流下，加入二亚苄基丙酮钯(II)(1.7g，2.9mmol)和三呋喃基膦(1.3g，5.8mmol)。于60℃向这种混合物中逐滴加入如实施例1，步骤5中相同方式获得的在四氢呋喃中的1M 3-氯-2-氟苄基锌溴化物溶液(375ml，375mmol)，在结束逐滴添加后，在相同温度下将所述混合物加热搅拌3.5hr。让反应混合物冷却到室温，加入乙酸乙酯(640ml)和10％的柠檬酸水溶液(400ml)，将混合物滤过Celite，并分配滤液。用水(200ml)，饱和碳酸氢钠水溶液(400ml)和饱和盐水(200ml)连续洗涤有机层，并通过硫酸钠进行干燥。过滤有机层，并将滤液在减压下进行浓缩以得到作为褐色油的1-((S)-1-叔-丁基二甲基甲硅氧基甲基-2-甲基丙基)-6-(3-氯-2-氟苄基)-7-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的粗制产物(186g)。

步骤6

将步骤5中获得的粗制产物(193g)溶于异丙醇(650ml)，加入1N氢氧化钠水溶液(1290ml，1.29mol)，将混合物在回流下加热2hr。让反应混合物冷却到室温，并滤过Celite。通过加入浓盐酸来酸化滤液并搅拌混合物。通过过滤收集沉淀的固体，并进行真空干燥以得到作为浅黄色固体的粗制产物(132g)。合并以相同方式获得的粗制产物(总量143g)，悬浮于乙酸丁酯(430ml)中并进行匀浆搅拌，伴随着在回流下加热1hr。让混悬液冷却到室温并进行过滤并进行真空干燥以得到作为灰色固体的6-(3-氯-2-氟苄基)-7-氟-1-((S)-1-羟甲基-2-甲基丙基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(99g，产率74％(相对于步骤3))。

¹H NMR(DMSO-d₆400MHz)(δ)ppm：0.71(3H，d，J＝6.5Hz)，1.13(3H，d，J＝6.5Hz)，2.36(1H，br)，3.77(1H，br)，3.94(1H，br)，4.25(2H，s)，4.77(1H，br)，5.16(1H，t，J＝2.4Hz)，7.19-7.23(1H，m)，7.32-7.35(1H，m)，7.48-7.52(1H，m)，8.24-8.28(2H，m)，9.00(1H，s)，15.00(1H，s)

MS(ESI)：M+436

步骤7

将步骤6中获得的化合物(99g，227mmmol)溶于甲醇(530ml)，加入28％甲醇钠甲醇溶液(465ml，2.28mol)，将混合物在回流下加热20hr。让反应混合物冷却到室温并滤过Celite。将滤液在减压下进行浓缩。通过加入水(200ml)和浓盐酸(190ml)来酸化残余物，并用乙酸乙酯(500ml)进行抽提。用水(200ml)将有机层洗涤两次，并通过硫酸钠进行干燥。过滤混合物，并将滤液在减压下进行浓缩以得到粗制产物(108g)。以加热将获得的粗制产物(108g)溶于乙酸异丁酯(330ml)并搅拌混合物，同时让其冷却24hr。通过过滤收集沉淀的固体，并进行真空干燥以得到作为白色固体的化合物A(71g，产率69％)。合并以相同方式获得的粗制晶体(总量233g)，通过在回流下加热溶于乙酸异丁酯(470ml)，并过夜搅拌混合物同时让其冷却。通过过滤收集沉淀的固体，并进行真空干燥以得到作为白色固体的化合物A的晶体(晶形II)(206g，产率88％)。

¹H NMR(DMSO-d₆300MHz)(δ)ppm：0.72(3H，d，J＝6.5Hz)，1.16(3H，d，J＝6.5Hz)，2.30-2.50(1H，m)，3.70-3.90(1H，m)，3.90-4.00(1H，m)，4.03(3H，s)，4.12(2H，s)，4.80-4.90(1H，m)，5.19(1H，t)，7.19-7.25(2H，m)，7.46-7.51(2H，m)，8.04(1H，s)，8.88(1H，s)，15.44(1H，s)

MS(ESI)：M+448

实施例2-2：化合物A的晶形II的生产

步骤1

将5-溴-2，4-二氟苯甲酸(82.7kg，349mol)溶于甲苯(420L)，加入亚硫酰氯(62.3kg，523mol)和二甲基甲酰胺(催化量)，将混合物于70℃搅拌6hr。让反应混合物冷却到室温，在减压下进行浓缩，再与甲苯(420L)进行共沸。将残余物溶于甲苯(220L)，将这种溶液逐滴加入到在甲苯(220L)中的3，3-二甲基氨基丙烯酸乙酯(55.0kg，384mol)和二异丙基乙胺(58.6kg，523mol)的溶液中，将混合物于70℃加热搅拌21hr。让反应混合物冷却到室温，加入(S)-(+)-valinol(36.0kg，349mol)，将混合物于室温搅拌1.5hr。向反应混合物中加入水(420L)以进行分配，并用1N盐酸(250L，两次)，水(420L)，5％碳酸氢钠水溶液(250L，两次)，水(420L)和10％盐水(250L)连续洗涤有机层。将抽提物在减压下进行浓缩并与二甲基甲酰胺(420L)一起共沸以得到含有2-(5-溴-2，4-二氟苯甲酰)-3-((S)-1-羟甲基-2-甲基丙基甲基氨基)丙烯酸乙酯粗制产物的浓缩残余物(330L)。

步骤2

向在二甲基甲酰胺中的步骤1中所获粗制产物的溶液(330L)中加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一烷(105kg，349mol)并将混合物于室温搅拌23hr。向反应混合物中加入二甲基甲酰胺(330L)，随后加入水(170L)，在搅拌2hr后，逐滴加入水(170L)。通过过滤收集沉淀的固体并用二甲基甲酰胺(170L)-水(170L)混合物洗涤，随后用乙醇(460L)-水(200L)混合溶液洗涤。将获得的固体进行真空干燥，悬浮于乙酸乙酯(330L)-正庚烷(330L)混合物中并进行浆洗。过滤混悬液，并将残余固体进行真空干燥以得到作为黄白色固体的6-溴-7-氟-1-((S)-1-羟甲基-2-甲基丙基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(102kg，产率73％)。通过高效液相色谱(HPLC)分析确认这种化合物相当于所述化合物的标准产物。

步骤3

将步骤2中获得的化合物(45.0kg，112mol)与咪唑(9.95kg，146mol)悬浮于甲苯(180L)中，于50℃加入在甲苯(45L)中的叔-丁基二甲基甲硅烷基氯(17.8kg，118mol)，将混合物于相同温度下搅拌3hr。将甲苯(230L)加入反应混合物中，并用水(450L，两次)和20％盐水(450L)进行连续洗涤。将抽提物在减压下进行浓缩并与四氢呋喃(320L)一起共沸以得到含有6-溴-1-((S)-1-叔-丁基二甲基甲硅氧基甲基-2-甲基丙基)-7-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的粗制产物的浓缩残余物(390L)。

步骤4

(四氢呋喃中的3-氯-2-氟苄基锌溴化物溶液的制备)

在氮气流下，将锌粉(18.8kg，287mol)悬浮于四氢呋喃(130L)，于60℃加入1，2-二溴乙烷(470g，2.50mol)，将混合物于相同温度下搅拌30min。于室温下向这种混悬液中加入氯化三甲基硅烷(560g，3.10mol)，并将混合物加热搅拌30min。于0℃逐滴加入在四氢呋喃(65L)中的3-氯-2-氟苄基溴(54.0kg，242mol)的溶液，将混合物于20℃搅拌3hr。滤去残余的锌以得到在四氢呋喃中的1M 3-氯-2-氟苄基锌溴化物溶液。这用于接下来的主要步骤中。

(主要步骤)

在氮气流下，将三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(1.96kg，3.36mol)和三苯膦(1.77kg，6.72mol)溶于四氢呋喃(180L)，将混合物于室温搅拌1hr。于室温逐滴加入在四氢呋喃中的步骤3中获得的粗制产物溶液(390L)并用四氢呋喃(45L)洗涤。于室温逐滴加入在前制备的上述在四氢呋喃中的1M 3-氯-2-氟苄基锌溴化物溶液(164kg，157mol)，将混合物于55℃加热搅拌5hr。让反应混合物冷却到室温，加入甲苯(230L)和25％氯化铵水溶液(230L)并搅拌混合物。过滤后，将混合物分配。用25％氯化铵水溶液(230L)，水(230L)，5％碳酸氢钠水溶液(230L，3次)和10％盐水(230L)连续洗涤有机层。将提取物在减压下进行浓缩以得到作为褐色油的6-(3-氯-2-氟苄基)-7-氟-1-((S)-1-羟甲基-2-甲基丙基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的粗制产物(80L)。

步骤5

将步骤4中获得的粗制产物(80L)溶于异丙醇中(180L)，加入1N氢氧化钠水溶液(180L，180mol)，将混合物于50℃加热搅拌9hr。将活性炭(4.5kg)加入到反应混合物中。将混合物于室温搅拌30min，通过纤维素粉过滤并用异丙醇(45L)-水(45L)混合物充分洗涤。向滤液中加入水(180L)和正庚烷(230L)，搅拌后，将混合物进行分配。用正庚烷(230L)再次洗涤水层。将4N盐酸(45L，180mol)和甲基异丙酮(450L)加入到有机层中，搅拌后，将混合物进行分配。用10％盐水(230L)，两次用8.5％碳酸氢钠水溶液(230L)，0.5N盐酸(230L)和水(230L)连续洗涤有机层。将提取物在减压下进行浓缩，与甲苯(230L)一起共沸3次。将残余物于100℃搅拌1.5hr，让其冷却至室温并搅拌3hr。通过过滤收集沉淀的固体并用甲苯(45L)洗涤获得的固体并将其进行真空干燥以得到作为浅黄色固体的6-(3-氯-2-氟苄基)-7-氟-1-[(S)-1-羟甲基-2-甲基丙基]-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(42.5kg，产率87％)。通过HPLC分析确认这种化合物相当于标准产物。

步骤6

将步骤5中获得的化合物(39.2kg，89.9mol)溶于甲醇(240L)中，于10℃逐滴加入28％甲醇钠甲醇溶液(173kg，899mol)，将混合物于70℃加热搅拌21hr。将活性炭(3.9kg)加入到反应混合物中。将混合物于室温搅拌1hr，通过纤维素粉进行过滤并用甲醇(80L)充分洗涤。将水(29kg，1620mol)加入到滤液中并将混合物在减压下进行浓缩。将残余物与异丙醇(240L，120L)一起共沸两次。向残余物中加入15％盐水(200L)和甲苯(200L)，搅拌后，将混合物进行分配。用20％盐水(200L，3次)，包含氯化钠(10kg)的0.5N盐酸(200L)和20％盐水(200L)连续洗涤有机层。将有机层在减压下进行浓缩并与一起乙酸乙酯(200L)共沸。将乙酸乙酯(320L)和水(200L)加入到残余物中，搅拌后，将混合物进行分配。将有机层在减压下进行浓缩并与乙酸异丁酯(200L)一起共沸两次。通过加热溶解残余物，在它热的时候进行过滤，并用乙酸异丁酯(20L)充分洗涤。将晶种(化合物A的晶形II，39g)于60℃加入到滤液中，将混合物于相同温度下搅拌1.5hr。于80℃加热搅拌混合物2hr，让其冷却至室温并进一步搅拌6hr。通过过滤收集沉淀的固体。用乙酸异丁酯(40L)洗涤获得的固体并进行真空干燥以得到作为白色固体的化合物A的晶体(晶形II)(29.0kg，产率72％)。通过HPLC和X射线粉末衍射(XRPD)分析确定这种晶体相当于晶体的标准产品(实施例2-1中获得的化合物A的晶形II)。

实施例2-3：化合物A的晶形II的生产

晶形II还可以根据实施例2-3-1到2-3-26中所述的方法通过结晶而进行生产。

实施例2-3-1

通过在回流下加热将实施例1中获得的化合物A(200mg)溶于1-丁醇(2ml)中。将混合物搅拌17小时同时让其冷却。通过过滤收集沉淀的固体并进行真空干燥以得到作为白色固体的化合物A的晶形II(125mg，产率63％)。

实施例2-3-2

通过在回流下加热将实施例1中获得的化合物A(200mg)溶于乙酸丁酯(2ml)中。将混合物搅拌17小时同时让其冷却。通过过滤收集沉淀的固体并进行真空干燥以得到作为白色固体的化合物A的晶形II(102mg，产率51％)。

实施例2-3-3

通过在回流下加热将实施例1中获得的化合物A(200mg)溶于甲基异丁酮(2ml)中。逐滴加入庚烷(2ml)并将混合物搅拌6hr同时让其冷却。通过过滤收集沉淀的固体并进行真空干燥以得到作为白色固体的化合物A的晶形II(168mg，产率84％)。

实施例2-3-4

通过在回流下加热将实施例1中获得的化合物A(200mg)溶于乙醇(2ml)中。将混合物搅拌17小时同时让其冷却。通过过滤收集沉淀的固体并进行真空干燥以得到作为白色固体的化合物A的晶形II(56mg，产率28％)。

实施例2-3-5

通过在回流下加热将实施例1中获得的化合物A(200mg)溶于乙酸乙酯(2ml)中。逐滴加入庚烷(1.6ml)并将混合物搅拌6hr同时让其冷却。通过过滤收集沉淀的固体并进行真空干燥以得到作为白色固体的化合物A的晶形II(166mg，产率83％)。

实施例2-3-6

通过在回流下加热将实施例1中获得的化合物A(200mg)溶于甲乙酮(2ml)中。逐滴加入庚烷(4ml)并将混合物搅拌6hr同时让其冷却。通过过滤收集沉淀的固体并进行真空干燥以得到作为白色固体的化合物A的晶形II(123mg，产率62％)。

实施例2-3-7

通过在回流下加热将实施例1中获得的化合物A(200mg)溶于1-丙醇(2ml)中。将混合物搅拌17小时同时让其冷却。通过过滤收集沉淀的固体并进行真空干燥以得到作为白色固体的化合物A的晶形II(91mg，产率46％)。

实施例2-3-8

通过在回流下加热将实施例1中获得的化合物A(200mg)溶于异丙醇(2ml)中。将混合物搅拌17小时同时让其冷却。通过过滤收集沉淀的固体并进行真空干燥以得到作为白色固体的化合物A的晶形II(88mg，产率44％)。

实施例2-3-9

通过在回流下加热将实施例1中获得的化合物A(200mg)溶于异丙基苯(2ml)中。将混合物搅拌17小时同时让其冷却。通过过滤收集沉淀的固体并进行真空干燥以得到作为白色固体的化合物A的晶形II(188mg，产率94％)。

实施例2-3-10

通过在回流下加热将实施例1中获得的化合物A(200mg)溶于茴香醚(2ml)中。将混合物搅拌17小时同时让其冷却。通过过滤收集沉淀的固体并进行真空干燥以得到作为白色固体的化合物A的晶形II(107mg，产率54％)。

实施例2-3-11

通过在回流下加热将实施例1中获得的化合物A(200mg)溶于丙酮(2ml)中。逐滴加入庚烷(2ml)并将混合物搅拌16.5hr同时让其冷却。另外添加庚烷(4ml)，并将混合物再搅拌24hr。通过过滤收集沉淀的固体并进行真空干燥以得到作为白色固体的化合物A的晶形II(134mg，产率67％)。

实施例2-3-12

通过在回流下加热将实施例1中获得的化合物A(200mg)溶于乙醇(2ml)中。逐滴加入庚烷(4ml)并将混合物搅拌19hr同时让其冷却。通过过滤收集沉淀的固体并进行真空干燥以得到作为白色固体的化合物A的晶形II(129mg，产率65％)。

实施例2-3-13

通过在回流下加热将实施例1中获得的化合物A(200mg)溶于异丙醇(2ml)中。逐滴加入庚烷(4ml)并将混合物搅拌19hr同时让其冷却。通过过滤收集沉淀的固体并进行真空干燥以得到作为白色固体的化合物A的晶形II(166mg，产率83％)。

实施例2-3-14

通过在回流下加热将实施例1中获得的化合物A(200mg)溶于1-丙醇(2ml)中。逐滴加入庚烷(4ml)并将混合物搅拌19hr同时让其冷却。通过过滤收集沉淀的固体并进行真空干燥以得到作为白色固体的化合物A的晶形II(158mg，产率79％)。

实施例2-3-15

通过在回流下加热将实施例1中获得的化合物A(200mg)溶于异丁醇(2ml)中。将混合物搅拌21hr同时让其冷却。通过过滤收集沉淀的固体并进行真空干燥以得到作为白色固体的化合物A的晶形II(131mg，产率66％)。

实施例2-3-16

通过在100℃加热将实施例1中获得的化合物A(200mg)溶于甲苯(2ml)中。将混合物搅拌37hr同时让其冷却。通过过滤收集沉淀的固体并进行真空干燥以得到作为白色固体的化合物A的晶形II(190mg，产率95％)。

实施例2-3-17

通过在60℃加热将实施例1中获得的化合物A(200mg)溶于甲基丁酮(2ml)中。逐滴加入庚烷(1.8ml)并将混合物搅拌37hr同时让其冷却。通过过滤收集沉淀的固体并进行真空干燥以得到作为白色固体的化合物A的晶形II(191mg，产率96％)。

实施例2-3-18

通过在60℃加热将实施例1中获得的化合物A(200mg)溶于氯仿(1ml)中。逐滴加入异丙醚(1.8ml)并将混合物搅拌37hr同时让其冷却。通过过滤收集沉淀的固体并进行真空干燥以得到作为白色固体的化合物A的晶形II(184mg，产率92％)。

实施例2-3-19

通过在60℃加热将实施例1中获得的化合物A(200mg)溶于四氢呋喃(1ml)中。逐滴加入异丙醚(2ml)并将混合物搅拌41hr同时让其冷却。通过过滤收集沉淀的固体并进行真空干燥以得到作为白色固体的化合物A的晶形II(144mg，产率72％)。

实施例2-3-20

通过在回流下加热将实施例1中获得的化合物A(200mg)溶于异丁醇(2ml)。逐滴加入庚烷(2ml)并将混合物搅拌21hr同时让其冷却。通过过滤收集沉淀的固体并进行真空干燥以得到作为白色固体的化合物A的晶形II(160mg，产率80％)。

实施例2-3-21

通过在回流下加热将实施例1中获得的化合物A(200mg)溶于丁醇(2ml)中。逐滴加入庚烷(2ml)并将混合物搅拌21hr同时让其冷却。通过过滤收集沉淀的固体并进行真空干燥以得到作为白色固体的化合物A的晶形II(152mg，产率76％)。

实施例2-3-22

通过在回流下加热将实施例1中获得的化合物A(200mg)溶于乙酸异丁酯(2ml)中。将混合物搅拌21hr同时让其冷却。通过过滤收集沉淀的固体并进行真空干燥以得到作为白色固体的化合物A的晶形II(140mg，产率70％)。

实施例2-3-23

通过在回流下加热将实施例1中获得的化合物A(200mg)溶于乙酸异丁酯(2ml)中。逐滴加入庚烷(2ml)并将混合物搅拌21hr同时让其冷却。通过过滤收集沉淀的固体并进行真空干燥以得到作为白色固体的化合物A的晶形II(178mg，产率89％)。

实施例2-3-24

通过在回流下加热将实施例1中获得的化合物A(200mg)溶于乙酸丁酯(2ml)中。逐滴加入庚烷(1.5ml)并将混合物搅拌21hr同时让其冷却。通过过滤收集沉淀的固体并进行真空干燥以得到作为白色固体的化合物A的晶形II(158mg，产率78％)。

实施例2-3-25

通过在110℃加热将实施例1中获得的化合物A(200mg)溶于茴香醚(2ml)中。逐滴加入庚烷(2ml)并将混合物搅拌21hr同时让其冷却。通过过滤收集沉淀的固体并进行真空干燥以得到作为白色固体的化合物A的晶形II(187mg，产率89％)。

实施例2-3-26

通过在回流下加热将实施例1中获得的化合物A(200mg)溶于乙酸丁酯(2ml)中。在迅速冷却后，将混合物搅拌2hr。通过过滤收集沉淀的固体并进行真空干燥以得到作为白色固体的化合物A的晶形II(131mg，产率66％)。

实施例2-4：化合物A的晶形II的生产

步骤1

将在实施例1，步骤5中获得的1-((S)-1-叔-丁基二甲基甲硅氧基甲基-2-甲基丙基)-6-(3-氯-2-氟苄基)-7-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(48g，86mmol)溶于甲醇(300ml)中，加入水(5ml)和28％甲醇钠甲醇溶液(176ml，862mmol)，在回流下加热混合物24hr。让反应混合物冷却到室温，用6N盐酸中和并在减压下蒸发甲醇。将水加入到获得的溶液中，搅拌后，通过过滤收集沉淀的固体。将获得的固体溶于乙酸乙酯，用水洗涤，并通过硫酸钠进行干燥。过滤混合物并将滤液在减压下进行浓缩。将获得的残余物由乙酸乙酯-己烷进行重结晶以得到作为白色固体的化合物A(初凝晶29.5g，次级结晶2.8g，总共32.3g，产率86％)。

m.p.151-152℃

MS(ESI)：M+448

步骤2

通过在回流下加热将步骤1中获得的化合物A(32.3g)溶于乙酸丁酯(160ml)中。于63℃接种实施例2的晶形II并将混合物搅拌3hr同时让其冷却。通过过滤收集沉淀的固体并进行真空干燥以得到作为白色固体的化合物A的晶体(晶形II)(24.79g，产率77％)。

实施例2-5：化合物A的晶形II的生产

步骤1

将实施例1，步骤5中获得的1-((S)-1-叔-丁基二甲基甲硅氧基甲基-2-甲基丙基)-6-(3-氯-2-氟苄基)-7-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(19g，33mmol)溶于异丙醇(100ml)中，加入1N氢氧化钠水溶液(200ml，200mmol)，并在回流下将混合物加热2.5hr。让反应混合物冷却到室温，并将混合物滤过Celite。通过加入浓盐酸来酸化滤液，并于室温搅拌2hr。通过过滤收集沉淀的固体并进行真空干燥以得到作为浅黄色固体的6-(3-氯-2-氟苄基)-7-氟-1-((S)-1-羟甲基-2-甲基丙基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(12g，产率82％)。

步骤2

将步骤1中获得的化合物(12g，27mmol)溶于甲醇(64ml)，加入28％甲醇钠甲醇溶液(52ml，256mmol)，将混合物在回流下加热24hr。让反应混合物冷却到室温并滤过Celite。将滤液在减压下进行浓缩。通过加入水(360ml)和浓盐酸来酸化残余物，并用乙酸乙酯进行抽提。用水和饱和盐水连续洗涤有机层并通过硫酸钠进行干燥。过滤混合物，并将滤液在减压下进行浓缩以得到作为褐色油的粗制产物(13g)。通过加热将获得的粗制产物(13g)溶于乙酸异丁酯(60ml)中，接种后，将混合物搅拌23hr同时让其冷却。通过过滤收集沉淀的固体，并进行真空干燥以得到作为白色固体的化合物A(9.2g，产率75％)。

MS(ESI)：M+448

步骤3

将在实施例1，步骤2中获得的2-(2，4-二氟-5-碘苯甲酰)-3-二甲基氨基丙烯酸乙酯(20g)用乙酸乙酯(60ml)和己烷(40ml)的混合溶剂浆洗并在回流下加热。过滤混合物，并将剩余固体进行真空干燥以得到作为米色固体的7-氟-1-((S)-1-羟甲基-2-甲基丙基)-6-碘-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(18g，产率94％)。

MS(ESI)：M+448

步骤4

将步骤3中获得的化合物(19g，42mmol)溶于二甲基甲酰胺(65ml)中，加入咪唑(3.4g，49.9mmol)和叔-丁基二甲基甲硅烷基氯(7.2g，47.8mmol)，将混合物于室温搅拌1.5hr。将水加入到反应混合物中，用乙酸乙酯抽提混合物。用水，饱和氯化铵水溶液和饱和盐水连续洗涤有机层，并通过硫酸钠进行干燥。过滤有机层，并将滤液在减压下进行浓缩以得到作为米色非晶形形式的1-((S)-1-叔-丁基二甲基甲硅氧基甲基-2-甲基丙基)-7-氟-6-碘-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的粗制产物(24g)。

MS(ESI)：M+562

步骤5

将步骤4中获得的粗制产物(24g)溶于四氢呋喃(200ml)中，并在氩气流下，加入二亚苄基丙酮钯(II)(984mg，1.7mmol)和三呋喃基膦(795mg，3.4mmol)，并于60℃逐滴加入在四氢呋喃中的如实施例1，步骤5同样方式获得的1M 3-氯-2-氟苄基锌溴化物溶液(56ml，56mmol)。在完成逐滴添加后，搅拌混合物，同时在相同温度下加热2hr。让反应混合物冷却到室温，加入饱和的氯化铵水溶液，并滤过Celite，并用乙酸乙酯将滤液抽提两次。用水(两次)和饱和盐水连续洗涤有机层，并通过硫酸镁进行干燥。过滤有机层，并将滤液在减压下进行浓缩以得到作为褐色糊剂的1-((S)-1-叔-丁基二甲基甲硅氧基甲基-2-甲基丙基)-6-(3-氯-2-氟苄基)-7-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯的粗制产物(30g)。

步骤6

将步骤5中获得的粗制产物(30g)溶于异丙醇(150ml)，加入1N氢氧化钠水溶液(300ml，300mmol)，将混合物在回流下加热2.5hr。让反应混合物冷却到室温，并将混合物滤过Celite。通过加入浓盐酸来酸化滤液，将混合物于室温搅拌2hr。通过过滤收集沉淀的固体并进行真空干燥以得到作为米色固体的粗制产物(18g)。将获得的粗制产物(18g)悬浮于乙酸丁酯(90ml)中，并通过在回流下加热1进行匀浆搅拌。让混悬液冷却到室温，过滤并进行真空干燥以得到作为白色固体的6-(3-氯-2-氟苄基)-7-氟-1-((S)-1-羟甲基-2-甲基丙基)-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸(11g，产率62％(相对于步骤3))。

¹H NMR(DMSO-d₆ 400MHz)(δ)ppm：0.71(3H，d，J＝6.5Hz)，1.13(3H，d，J＝6.5Hz)，2.36(1H，br)，3.77(1H，br)，3.94(1H，br)，4.25(2H，s)，4.77(1H，br)，5.16(1H，t，J＝2.4Hz)，7.19-7.23(1H，m)，7.32-7.35(1H，m)，7.48-7.52(1H，m)，8.24-8.28(2H，m)，9.00(1H，s)，15.00(1H，s)

MS(ESI)：M+436

步骤7

将步骤6中获得的化合物(11g，26mmol)溶于甲醇(60ml)，加入28％甲醇钠甲醇溶液(52ml，256mmol)，将混合物在回流下加热24hr。让反应混合物冷却到室温并滤过Celite，并将滤液在减压下进行浓缩。通过加入水(330ml)和浓盐酸来酸化残余物，并用乙酸乙酯抽提混合物。用水和饱和盐水连续洗涤有机层，并通过硫酸钠进行干燥。过滤混合物，并将滤液在减压下进行浓缩以得到作为褐色油的粗制产物(12g)。通过在回流下加热将获得的粗制产物(12g)溶于乙酸异丁酯(60ml)中。接种晶种(化合物A的晶形II)，并将混合物搅拌23hr同时让其冷却。通过过滤收集沉淀的固体并进行真空干燥以得到作为白色固体的化合物A(8.2g，产率71％)。

MS(ESI)：M+448

步骤8

通过在回流下加热将步骤7中获得的化合物A(7.66g)和步骤2中获得的化合物A(9.17g)溶于乙酸异丁酯(84ml)并将混合物搅拌16hr同时让其冷却。通过过滤收集沉淀的固体并进行真空干燥以得到作为白色固体的化合物A的晶形II(14.73g，产率88％)。

实施例2-6：化合物A的晶形II的生产

步骤1

将2，4-二氟苯甲酸(100g，633mmol)溶于三氟甲磺酸(400ml)，并在不超过5℃下按份加入N-碘琥珀酰亚胺(157g，696mmol)。完成添加后，将混合物于50℃搅拌1.5hr。将反应混合物倒入冰水中，并将混合物搅拌1hr。通过过滤收集沉淀的固体，用水和己烷连续洗涤，并进行真空干燥以得到作为白色固体的2，4-二氟-5-碘苯甲酸(179g产率，定量)。

步骤2

将步骤1中获得的化合物(28g，100mmol)溶于乙酸乙酯(300ml)，加入草酰氯(11ml，122mmol)和二甲基甲酰胺(催化量)，将混合物于室温搅拌2hr。将滤液在减压下进行浓缩并与甲苯一起进行共沸。将残余物溶于四氢呋喃(100ml)，将这种溶液逐滴加入到在四氢呋喃(100ml)中的3，3-二甲基氨基丙烯酸乙酯(17g，120mmol)和三乙胺(21ml，150mmol)的溶液中，将混合物在回流下加热3hr。让反应混合物冷却并加入乙酸乙酯(200ml)。用水(两次)和饱和盐水连续洗涤混合物，并通过硫酸钠进行干燥。过滤混合物并将滤液在减压下进行浓缩。将获得的残余物进行用二乙醚(50ml)和己烷(50ml)的混合溶剂进行匀浆搅拌。过滤混合物并将残余固体进行真空干燥以得到作为黄色固体的2-(2，4-二氟-5-碘苯甲酰)-3-二甲基氨基丙烯酸乙酯粗制产物(26g，产率63％)。

步骤3

将步骤2中获得的粗制产物(22g，55mmol)溶于四氢呋喃(110ml)，加入(S)-(+)-valinol(6.8g，65.8mmol)，将混合物于50℃加热搅拌30min。将反应混合物在减压下进行浓缩，并将残余物溶于乙酸乙酯(100ml)，用水和饱和盐水连续洗涤，并通过硫酸镁进行干燥。过滤混合物并将滤液在减压下进行浓缩。将获得的残余物溶于二甲基甲酰胺(80ml)，加入碳酸钾(19g，137mmol)，将混合物于60℃加热搅拌1.5hr。让反应混合物冷却到室温并在减压下进行浓缩。将水(250ml)加入到获得的残余物中将混合物于室温搅拌30min。通过过滤收集沉淀的固体。用水(100ml)，乙酸乙酯(10ml)和己烷(40ml)的混合溶剂连续洗涤获得的固体并进行真空干燥以得到作为浅黄色固体的7-氟-1-((S)-1-羟甲基-2-甲基丙基)-6-碘-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(22g，产率88％)。

MS(ESI)：M+448

步骤4

将步骤3中获得的化合物(22g，48mmol)溶于二甲基甲酰胺(60ml)，加入咪唑(3.9g，57.7mmol)和叔-丁基二甲基甲硅烷基氯(8.0g，53.0mmol)，将混合物于室温搅拌1.5hr。将反应混合物在减压下进行浓缩，并将获得的残余物溶于乙酸乙酯(200ml)，用水(两次)和饱和盐水连续洗涤，并通过硫酸钠进行干燥。过滤混合物并将滤液在减压下进行浓缩。通过硅胶色谱法(乙酸乙酯∶己烷＝3∶7-4∶6)纯化获得的残余物以得到作为白色蜡的1-((S)-1-叔-丁基二甲基甲硅氧基甲基-2-甲基丙基)-7-氟-6-碘-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(25g，产率92％)。

MS(ESI)：M+562

步骤5

将步骤4中获得的化合物(25g，44mmol)溶于四氢呋喃(200ml)中，并在氩气流下，加入二亚苄基丙酮钯(II)(1.0g，1.8mmol)和三呋喃基膦(824mg，3.5mmol)。于60℃逐滴加入在四氢呋喃中的与实施例1，步骤5中相同方式获得的1M 3-氯-2-氟苄基锌溴化物溶液(58ml，58mmol)。在结束逐滴添加后，将混合物在回流下加热3hr。让反应混合物冷却到室温，加入乙酸乙酯(200ml)，用1N盐酸，水，饱和碳酸氢钠水溶液，水和饱和盐水连续洗涤，并通过硫酸钠进行干燥。过滤混合物并将滤液在减压下进行浓缩。通过硅胶色谱法(乙酸乙酯∶己烷＝4∶6-1∶1)纯化获得的残余物以得到作为浅黄色油的1-((S)-1-叔-丁基二甲基甲硅氧基甲基-2-甲基丙基)-6-(3-氯-2-氟苄基)-7-氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(17g，产率68％)。

步骤6

将步骤5中获得的化合物(17g，30mmol)溶于甲醇(120ml)，加入28％甲醇钠甲醇溶液(62ml，304mmol)，将混合物在回流下加热19hr。让反应混合物冷却到室温，加入水(200ml)，并在减压下蒸发甲醇。通过加入浓盐酸来酸化残余物，用乙酸乙酯抽提，并通过硫酸钠进行干燥。过滤混合物，并将滤液在减压下进行浓缩以得到作为浅黄色油的化合物A的粗制产物(14g)。

步骤7

于室温将步骤6中获得的化合物A(14.11g)悬浮于乙酸乙酯(20ml)和己烷(20ml)的混合溶剂中，接种晶种(化合物A的晶形II)，并将混合物搅拌1hr。过滤混悬液，并将残余固体进行真空干燥以得到作为白色固体的化合物A(晶形II，10.40g，产率77％)。

实施例3：化合物A的晶形III的生产

实施例3-1：化合物A的晶形III的生产

将实施例2-2中获得的化合物A的晶形II(10.0g，22.3mmol)加入到乙酸异丁酯(30mL)中并通过在回流下加热溶解晶体。将溶液冷却至90℃，并搅拌5hr以便让晶体沉淀。让这种溶液进一步冷却到室温，并再搅拌12hr。通过过滤收集沉淀的晶体。用乙酸异丁酯洗涤获得的晶体(10mL)并进行真空干燥以得到白色晶体(9.85g，产率98.5％)。由于通过XRPD分析将这种晶体确认为不同于晶形II，所以将显示与此晶体同样XRPD图(图1)的晶体视为晶形III。

实施例3-2：化合物A的晶形III的生产

将实施例2-2中获得的化合物A的晶形II(250g，558mmol)加入到乙酸异丁酯中(750mL)。于室温加入实施例3中获得的化合物A的晶形III的晶种(12.5g)并将混合物搅拌17hr。通过过滤收集沉淀的晶体。用乙酸异丁酯(250mL)洗涤获得的晶体，并进行真空干燥以得到作为白色晶体的目标产物(晶形III，259g，产率98.6％)。通过XRPD分析将这种晶体确认为相当于所述晶体(在实施例3-1中获得的化合物A的晶形III)的标准产物。

实施例3-3：化合物A的晶形III的生产

将实施例2-2中获得的化合物A(晶形II，10.0g，22.3mmol)加入到异丙醇(30mL)中，并将混合物在回流下加热以溶解晶体。将溶液冷却到70℃加入实施例3-1中获得的化合物A的晶形III的晶种(10mg)，并将混合物搅拌5hr。让此混合物进一步冷却到室温，搅拌12hr，通过过滤收集晶体。用异丙醇(10mL)洗涤获得的晶体，并进行真空干燥以得到作为白色晶体的目标产物(晶形III，9.72g，产率97.2％)。通过XRPD分析将这种晶体确认为相当于所述晶体(在实施例3-1中获得的化合物A的晶形III)的标准产物。

实施例3-4：化合物A的晶形III的生产

将实施例2-2中获得的化合物A的晶形II(7.00g，15.6mmol)加入乙醇(52.5mL)和水(7mL)的混合溶液中并通过加热溶解。加入水(28mL)，于70℃加入目标产物的晶种(10mg)并将混合物搅拌4hrs。在让其冷却到室温后，将混合物冰冷并进一步搅拌2hrs，通过过滤收集晶体。将获得的晶体用冷乙醇(8.4mL)和水(5.6mL)的混合溶液洗涤并进行真空干燥以得到作为白色晶体的目标产物(晶形III，6.77g，产率96.8％)。通过XRPD分析确认此晶体相当于标准产物(实施例3-1)。

实验实施例

通过下列分析测试来测定每种晶形的特性值，并利用它们作为指标来进行每种晶形的稳定性测试。

样品

除非另外指定，将参考实施例1中获得的前述晶体(晶形I)，实施例1中获得的晶体(晶形II)和实施例3-1中获得的晶体(晶形III)用作样品。

分析测试

1.X-射线粉末衍射学

本测试的目的在于获得X-射线粉末衍射模式以指定在参考实施例1，实施例1和实施例3-1中获得的晶形。将所述衍射模式用来指定晶形，评估稳定性，以测定纯度等。

将样品固定到铝室中，利用X-射线粉末衍射计(RINT 2000/PC Ultima⁺，Rigaku Corporation生产，X-射线源：Cu-Kα1射线，电子管电压：40kV，电子管电流：40mA，扫描速度：每min5°，步宽：0.02°，衍射角：5-40°)进行测量，基于此获得所述衍射模式。获得的衍射模式显示于图1中。

如图1中所示，来自各个样品的X-射线粉末衍射模式是不同的。

因此证实了在参考实施例1，实施例1和实施例3-1中获得的晶体彼此不同，并且显示如在X-射线粉末衍射模式中所示的特征性衍射模式。所以，在本说明书中，基于这些X-射线粉末衍射模式，它们被命名为晶形I，晶形II和晶形III。

为了说明晶形，可以基于图1中的衍射图以全面的方式评估每种晶体的衍射峰特征。

下面显示由图1的衍射模式说明的主衍射峰和特征衍射峰。

[晶形I]

主衍射峰：2θ＝6.58，14.40，14.64，15.24，16.48，19.16，20.90，21.14，22.24，24.74，25.64，26.12，27.20°；

特征衍射峰：2θ＝6.58，14.40，19.16，20.90，21.14°.

[晶形II]

主衍射峰：2θ＝6.56，9.04，13.20，14.62，15.24，16.48，19.86，20.84，21.22，22.24，25.22，25.96，26.12，27.34°；

特征衍射峰：2θ＝6.56，13.20，19.86，20.84，21.22，25.22°.

[晶形III]

主衍射峰：2θ＝8.54，14.02，15.68，15.90，16.00，17.06，17.24，17.84，18.12，19.50，19.90，22.26，22.68，23.02，24.16，24.76，25.18，25.74，25.98，27.50，28.80，30.38，30.72，32.54°；

特征衍射峰：2θ＝8.54，14.02，15.68，17.06，17.24，24.16，25.74°.

2.热分析

本测试的目的是测量在示差扫描量热法(DSC)测量曲线的吸热峰上的焓和外推起始温度。这些值是上述晶形I，晶形II和晶形III的稳定性的指标之一，并且能够被用作指标来指定晶形。

2.1.晶形I和晶形II的焓和外推的起始温度

利用示差扫描量热法(DSC)测量装置(DSC8240，Rigaku Corporation生产)对晶形I和晶形II进行测量，在大气下，测量样品5±1mg，升温速率：10℃/min，铝质开放盘，氧化铝作为参照。测定获得的DSC曲线的吸热峰上的热焓和推断的起始温度。

2.2.晶形III的热焓和推断的起始温度

利用差动扫描式量热器(DSC)测量装置(DSC8240，Rigaku Corporation生产)对晶形III进行测量，在大气下，测量样品5.0±0.5mg，升温速率：5℃/min，铝质闭合盘，氧化铝作为参照。测定获得的DSC曲线吸热峰上的焓和外推的起始温度。

结果显示于表1中。

表1

吸热峰上关于焓和外推起始温度的DSC曲线

如表1中所示，在三种晶形中，晶形III显示最大的焓和最高的外推起始温度。因而，晶形III被确认为最稳定的形式。

3.纯度测试

本测试的目的是测量化合物A的纯度。所述纯度可以用作化学稳定性的指标。

3.1.晶形I和晶形II的化合物的纯度

将每种样品(晶形I和晶形II，约10mg)溶于乙腈中以制成10mL的量并用作样品溶液。将这种溶液(10μL)在下列条件下应用到高效液相色谱(HPLC)中。通过自动积分测量每种样品溶液的峰面积，并通过下列公式测定纯度。所述纯度显示于下表5和6中。

纯度(％)＝100-(A_sum/A_s)X100

A_s：获自样品溶液的峰的总峰面积

A_sum：获自样品溶液的除了主峰之外的峰的总峰面积

测试条件

检测器：UV吸光测定计(波长：259nm)

柱：CAPCELL PAK MG(内径4.6cm，长15cm，颗粒大小5μm，ShiseidoCo.，Ltd.生产)

柱温：40℃左右的恒温

流动相A：三氟乙酸溶液(1∶1000)

流动相B：在乙腈中的三氟乙酸溶液(1∶1000)

梯度程序：如下表2中所示，改变流动相A和流动相B的混合比例来控制浓度梯度。

表2

注射后时间(min)	流动相A(％)	流动相B(％)
注射后时间(min)	流动相A(％)	流动相B(％)	0	55	45
0-5	55→52	45→48	0	55	45
0-5	55→52	45→48	5-15	52	48

注射后时间(min)	流动相A(％)	流动相B(％)
注射后时间(min)	流动相A(％)	流动相B(％)	15-25	52→20	48→80
25-35	20	80	15-25	52→20	48→80
25-35	20	80	35-36	20→55	80→45
36-45	55	45	35-36	20→55	80→45

流速：1mL/min

3.2.晶形III的化合物的纯度

将样品(晶形III，约50mg)溶于流动相B和流动相A的混合物(4∶1)中以制成50mL的量，将其用作样品溶液。对这种溶液(1mL)进行精确测量并加入流动相B和流动相A的混合物(4∶1)以精确地制成100mL的量，将其用作标准溶液。将样品溶液和标准溶液(15μL)在下列条件下应用于高效液相色谱(HPLC)。通过自动积分测量每种溶液的峰面积，并通过下列公式测定纯度。所述纯度显示于下表7中。

纯度(％)＝100-(A_sum/A_r)

A_s：获自标准溶液的主峰的峰面积

A_sum：获自样品溶液的除了主峰之外的峰的总峰面积

测试条件

检测器：UV吸光测定计(波长：259nm)

柱：Waters XTerra MC C18(内径4.6cm，长5cm，颗粒直径2.5μm，Waters生产)

柱温：40℃左右的恒温

流动相A：将磷酸加入到磷酸氢二钾溶液中(1→1149)以调节pH到7.0

流动相B：乙腈

梯度程序：如下表3中所示，改变流动相A和流动相B的混合比例来控制浓度梯度。

表3

注射后时间(min)	流动相A(％)	流动相B(％)
注射后时间(min)	流动相A(％)	流动相B(％)	0-15	58	42
15-35	58→20	42→80	0-15	58	42
15-35	58→20	42→80	35-45	20	80
45-46	20→58	80→42	35-45	20	80
45-46	20→58	80→42	46-55	58	42

流速：0.9mL/min

4.溶解度测试

本测试的目的是测量晶体在各种测试溶液中和在各种pH下的溶解度。溶解度是上述晶形I，晶形II和晶形III的稳定性的指标之一并且还可以用作晶形被活体生物吸收的参考指标。

将每种样品(I型晶形I，晶形II和晶形III，约10mg)与下列测试溶液(5mL)一起置于10mL离心管中并用振动器(SR-1M；Tietech Co.，Ltd.生产)振动14小时。振动后，将混合物离心(3000rpm，20min)并将上清液滤过0.2μm孔径-13mm直径的聚四氟乙烯盘式过滤器(Millex-LG；MilliporeCorporation生产)。通过高效液相色谱(HPLC)进行测量。结果显示于表4中。

表4溶解度测试

¹⁾日本药典，一般测试方法，崩解测试方法，第一流体。将盐酸(7.0mL)和水加入到氯化钠(2.0g)中制成1000mL的量。这种溶液是透明和无色的并且具有大约1.2的pH。

²⁾日本药典，一般测试方法，崩解测试方法，第二流体。将0.2mol/L氢氧化钠样品(118mL)和水加入到0.2mol/L磷酸二钠钾样品(250mL)中以制成1000mL的量。这种溶液是透明和无色的并且具有大约6.8的pH。

³⁾通过以给定的比例混合磷酸氢二钠和柠檬酸以调节到给定的pH来获得McIlvaine缓冲液。

由上述结果，确认晶形II比晶形III具有更高的溶解度。

5.稳定性测试

在下列保存条件下进行每种样品的稳定性测试。晶形I的结果显示于表5中，晶形II的结果显示于表6中，而晶形III的结果显示于表7中。

如在表6和表7中所示，与起始样品相比，晶形II和晶形III在所有保存条件下并不显示测试结果的任何差异。相反地，如在表5中所示，晶形I在保存条件#3(80℃，保存在开放容器中3天)和保存条件#5(60℃，保存在开放容器中3周)下保存后获自样品的X-射线粉末衍射模式显示了变化，并且观察到晶形I的X-射线粉末衍射模式与来自晶形II的X-射线粉末衍射模式相重叠。因而，据估计一部分的样品在保存期间显示向晶形II的的晶体转变。晶形I的在保存条件#1-6下保存样品的样品X-射线粉末衍射模式显示于图2中。

表5

晶形I稳定性测试的结果

R.H.：相对湿度

XRD：X-射线粉末衍射学

表6

晶形II稳定性测试的结果

R.H.：相对湿度

XRD：X-射线粉末衍射学

表7

晶形III稳定性测试的结果

R.H.：相对湿度

XRD：X-射线粉末衍射学

由上述稳定性测试的结果，观察到晶形I是不稳定的但是晶形II和晶形III在各种保存条件下极为稳定。所以，显然晶形II和晶形III对于用作药物产品等是优选的。

就活体生物的可吸收性来说，晶形II更加优选，而晶形III是更加优选的，因为它是最稳定的晶体。

由于晶形II和晶形III都是稳定的，所以它们的混合晶体可以用于本发明。

实验实施例

下面阐释本发明化合物A的晶体或混合晶体的HIV整合酶抑制活性的评估方法。

(i)重组整合酶基因表达系统的构建

HIV整合酶全长基因(J.Virol.，67，425-437(1993))的第185位苯丙氨酸被组氨酸取代并插入质粒pET21a(+)(Novagen生产)的限制酶NdeI和XhoI位点中，由此构建整合酶表达载体pET21a-IN-F185H。

(ii)整合酶蛋白的生产和纯化

将用(i)中获得的质粒pET21a-IN-F185H转化的大肠杆菌(E.coli)重组BL21(DE3)于30℃振动培养于包含氨苄青霉素的液体培养基中。当培养物达到对数生长期时，加入异丙基-β-D-硫代半乳糖吡喃糖苷以促进整合酶基因的表达。继续培养3hr以促进整合酶蛋白的聚积。通过离心分离将重组大肠杆菌收集在沉淀物中并保存于-80℃。

将大肠杆菌悬浮于包含1M氯化钠的裂解缓冲液(20mM HEPES(pH7.5)，5mM DTT，10mM CHAPS，10％甘油)中并重复加压和减压以进行破裂，于4℃，40,000×g，60min离心分离以回收可溶于水的级分(上清液)。用不含氯化钠的裂解缓冲液将其稀释10倍，混合以SP-Sepharose(Pharmacia Corporation生产)并于4℃搅拌60min以便让整合酶蛋白吸收入树脂中。用包含100mM氯化钠的裂解缓冲液洗涤树脂并用包含1M氯化钠的裂解缓冲液洗脱整合酶蛋白。

将洗脱的整合酶蛋白溶液加样到Superdex 75(Pharmacia Corporation)柱上进行凝胶过滤。用包含1M氯化钠的裂解缓冲液洗脱蛋白质。

收集获得的整合酶蛋白级分并将其保存于-80℃。

(iii)DNA溶液的制备

将Greiner合成的下列DNA溶于TE缓冲液(10mM Tris-盐酸(pH8.0)，1mM EDTA)中并混合以供体DNA，目标DNA，和每种互补链(+和-链)至1μM。将混合物于95℃加热5min，80℃ 10min，70℃ 10min，60℃10min，50℃ 10min和40℃ 10min并保存于25℃以得到用于测试的双链DNA。

供体DNA(具有连接于5’末端上的生物素的-链)

供体+链：5’-生物素-ACC CTT TTA GTC AGT GTG GAA AAT CTC TAGCA-3’(SEQ ID NO：1)

供体-链：5’-ACT GCT AGA GAT TTT CCA CAC TGA CTA AAA G-3’(SEQ ID NO：2)

目标DNA(+，-链，都具有添加在3’末端上的洋地黄毒苷)

目标+链：5’-TGA CCAAGG GCTAAT TCA CT-Dig-3’(SEQ ID NO：3)

目标-链：5’-AGT GAA TTA GCC CTT GGT CA-Dig-3’(SEQ ID NO：4)

(iv)酶(HIV整合酶)抑制活性的测定

用TE缓冲液将供体DNA稀释到10nM，将其中50μl加入到链霉抗生物素包被的微量滴定板(Roche生产)的每孔中并让其于37℃吸附60min。随后用包含0.1％吐温20的磷酸盐缓冲液(Dulbecco PBS，SankoJunyaku Co.，Ltd.)和磷酸盐缓冲液洗涤DNA。接着，将反应混合物(70μl，见下列对于组成的*)，用反应混合物稀释的测试物质(10μl)和100μg/ml整合酶蛋白质(10μl)加入每个孔中并且在37℃反应60min。

接着，加入50nM目标DNA(10μl)，在37℃反应10min并且用包含0.1％吐温20的磷酸盐缓冲液洗涤以终止反应。

接着，加入100mU/ml过氧化物酶标记的抗-洋地黄毒苷抗体溶液(Roche生产，100μl)，并且将所述混合物在37℃反应60min，随后用包含0.1％的吐温20的磷酸盐缓冲液进行洗涤。

加入过氧化物酶着色溶液(Bio Rad生产，100μl)，并且使其在室温反应4min。通过加入1N硫酸(100μl)来终止所述着色反应。测量在450nm的吸光度。

按照下列公式由抑制率计算本发明的化合物A的HIV整合酶抑制活性(IC₅₀)。将结果显示于表8中。

抑制率(％)＝[1-(目标-空白)/(对照-空白)]×100

目标；存在测试化合物的时候孔的吸光度

对照；不存在测试化合物的时候孔的吸光度

空白；不存在测试化合物，不存在整合酶蛋白的时候孔的吸光度

^*反应混合物的组成：30mM吗啉代丙磺酸(MOPS)，5mM MgCl₂，3mM二硫苏糖醇(DTT)，0.1mg/mL牛血清白蛋白(BSA)，5％甘油，10％二甲亚砜(DMSO)，0.01％吐温20

表8

化合物编号	酶活性IC<sub>50</sub>(μM)
化合物编号	酶活性IC<sub>50</sub>(μM)	化合物A	0.0029

抗病毒活性的评估

本发明的化合物A的晶体或混合晶体与现存的抗-HIV药剂的组合应用的效果可以通过下列方式进行测定。

例如，从现存的核苷逆转录酶抑制剂(齐多夫定、拉米夫定、替诺福韦)，非核苷逆转录酶抑制剂(依法韦仑)或蛋白酶抑制剂(茚地那韦、奈非那韦)和化合物A的晶体或混合晶体等的两种药剂的组合使用的效果通过使用用HIV-1 IIIB感染的CEM-SS细胞的XTT方法进行评估。

此外，评估化合物A的晶体或混合晶体，齐多夫定和拉米夫定，或化合物A的晶体或混合晶体、替诺福韦和拉米夫定等的三种药剂的组合使用的效果。

在组合使用测试之前，测量每种药剂单独的IC₅₀和CC₅₀。将基于这些结果测定的5个浓度的药剂a和9个浓度的药剂b进行组合以评估两种药剂的组合使用的效果。对于三种药剂的组合使用，将高浓度的药剂b和药剂c进行混合并且将药剂a和浓度进行组合来评估。

基于Prichard和Shipman MacSynergy II版本2.01和Deltagraph版本1.5d的程序，分析化合物A的晶体或混合晶体和单独的药物组合或组合其的组合的测试结果。

从获自3次测试的在每种组合药剂的浓度下的％抑制来绘制三维图，其中具有95％(或68％，99％)的置信界限，并且基于由其计算的μM²％的数值来评估组合使用的效果。评估的标准显示如下。

相互作用的定义 μM²％

强协同作用＞100

弱协同作用 +51-+100

添加作用 +50--50

弱拮抗作用 -51--100

强拮抗作用＜-100

工业适用性

具有上述具体晶形的本发明的化合物A的晶体，显示抗-HIV作用以及优越的晶体稳定性。因此，将其用作药物组合物的原材料，所述药物组合物具体而言指用于预防和/或治疗AIDS的各种药物组合物。

本申请基于在日本提交的专利申请号2004-150979，将其内容并入本文作为参考。将本文引用的所有参考文献，包括专利、专利申请和出版物全部内容并入本文作为参考。

序列表

<110>日本烟草产业株式会社

<120>4-氧代喹啉化合物的稳定的晶体

<130>09765

<150>JP2004-150979

<151>2004-5-20

<160>4

<210>1

<211>32

<212>DNA

<213>人工序列

<220>

<223>用于HIV整合酶的活性测定的供体正链

<400>1

acccttttag tcagtgtgga aaatctctag ca 32

<210>2

<211>31

<212>DNA

<213>人工序列

<220>

<223>用于HIV整合酶的活性测定的供体负链

<400>2

actgctagag attttccaca ctgactaaaa g 31

<210>3

<211>20

<212>DNA

<213>人工序列

<220>

<223>用于HIV整合酶的活性测定的目标正链

<400>3

tgaccaaggg ctaattcact 20

<210>4

<211>20

<212>DNA

<213>人工序列

<220>

<223>用于HIV整合酶的活性测定的目标负链

<400>4

agtgaattag cccttggtca 20

Claims

1.一种6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(S)-1-羟甲基-2-甲基丙基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的晶体，如通过X-射线粉末衍射计所测量，其X-射线粉末衍射模式在6.56，13.20，19.86，20.84，21.22，25.22°的衍射角2θ下具有特征衍射峰。

2.一种6-(3-氯-2-氟苄基)-1-[(S)-1-羟甲基-2-甲基丙基]-7-甲氧基-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸的晶体，如通过X-射线粉末衍射计所测量，其X-射线粉末衍射模式在8.54，14.02，15.68，17.06，17.24，24.16，25.74°的衍射角2θ下具有特征衍射峰。

3.一种混合晶体，其包含权利要求1的晶体和权利要求2的晶体。

4.一种药物组合物，其包含权利要求1-2中任一项的晶体或者权利要求3的混合晶体、和药用载体。

5.一种整合酶抑制剂，其包含权利要求1-2中任一项的晶体或者权利要求3的混合晶体作为活性成分。

6.一种抗病毒剂，其包含权利要求1-2中任一项的晶体或者权利要求3的混合晶体作为活性成分。

7.一种抗-HIV药剂，其包含权利要求1-2中任一项的晶体或者权利要求3的混合晶体作为活性成分。