PROCEDIMIENTO PARA LA PREPARACIÓN DE BENZOFENONAS
Descripción Procedimiento para la preparación de benzofenonas de fórmula I,
en la cual X puede significar cloro, hidroxi, metoxi o C Cg-alquilcarboniloxi e Y puede significar cloro o bromo, por transformación de un cloruro de ácido de fórmula II,
en la cual X e Y poseen el significado antedicho, con 3,4,5-trimetoxitolueno, caracterizado porque la reacción se realiza en presencia de a) un hidrocarburo aromático como diluyente y b) 0,01 a 0,2 % en moles referido al cloruro de ácido, de un catalizador de hierro c) a una temperatura que está entre los 60° C y el punto de ebullición del diluyente en cuestión.
Las benzofenonas de fórmula I son conocidas por la EP-A 897 904. La acilación de Friedel-Crafts se realiza, en conexión con esto, con cantidades estequiométricas de cloruro de aluminio o pentóxido de fósforo. Como diluyente se aplican sustancias de bajo punto de ebullición, tales como el diclorometano o benceno. Este modo de proceder genera muchos problemas en su realización técnica. En particular, es inconveniente el tratamiento acuoso y la producción forzosa de grandes cantidades de aguas residuales que contienen aluminio o, en su caso, fósforo. En WO 01/51440 se describe un procedimiento para la preparación de las benzofenonas I, que se lleva a cabo en presencia de cloruro de hierro (G?) y cantidades considerables de grafito. Como diluyente se aplica 1,2-dicloretano. El rendimiento de benzofenona aislada es de sólo aproximadamente 72%. Además, la separación del grafito requiere un paso adicional de filtrado. Por consiguiente, el objetivo de la presente invención fue desarrollar un procedimiento económico y selectivo para la preparación de benzofenonas I, para el cual sean suficientes cantidades catalíticas de un catalizador Friedel-Crafts y al mismo tiempo proporcione altos rendimientos espacio/tiempo. Sorprendentemente se descubrió que los inconvenientes existentes en el estado de la técnica podían evitarse si la reacción se llevaba a cabo en presencia de a) un hidrocarburo aromático y b) 0,01 a 0,2% en moles referido al cloruro de ácido, de un catalizador de hierro c) a una temperatura que estaba entre los 60°C y el punto de ebullición del respectivo diluyente. Como catalizador de hierro se emplean por lo común polvo de hierro molido fino o bien sales de hierro (III). Se prefiere el óxido de hierro (??) y especialmente el cloruro de hierro (III). Como diluyentes se consideran los hidrocarburos aromáticos con alto punto de ebullición e inertes en las condiciones de reacción, tales como por ejemplo el clorobenceno, el benzotrifluoruro y el nitrobenceno. Especialmente preferidos son los hidrocarburos aromáticos halogenados, en particular, el clorobenceno. La aplicación de un diluyente con un punto de ebullición más alto tiene además la ventaja de que el ácido clorhídrico resultante de la reacción puede eliminarse mediante una corriente de gas inerte, que preferentemente se conduce a través de la mezcla de reacción, sin que el diluyente sufra mermas de consideración. Valiéndonos de los ejemplos de preparación, podemos discernir que mediante un barrido por gas inerte se pueden reducir drásticamente los tiempos de reacción. De esa manera se pueden lograr, aún con cantidades muy exiguas de catalizador, como por ejemplo menores de 0,1% en moles, tiempos de reacción de menos de diez horas, sin tener que sufrir por ello mayores pérdidas de rendimiento. Como gas inerte entran en consideración gases nobles tales como el argón, el aire y preferentemente el nitrógeno. La corriente de gas inerte es guiada preferentemente a través de la mezcla de reacción. Por ejemplo, es conveniente lograr en la mezcla de reacción una distribución en lo posible fina de las partículas de gas. Esto puede hacerse, por ejemplo, mediante una tobera o mediante un anillo de burbuja, siendo conveniente instalar esos medios por debajo del agitador. La cantidad de gas conducida a través de la preparación de reacción depende sobre todo de la magnitud de la preparación. Por cada mol de cloruro de ácido se introducen hasta 5 litros de gas inerte por hora. El empleo del diluyente conforme a la invención tiene, por lo demás, la ventaja de que la acilación de Friedel-Crafts puede llevarse a cabo a temperaturas más elevadas, lo cual permite reducir una vez más los tiempos de reacción. De ordinario, se trabaja dentro de un ámbito de temperaturas que va de 60° C hasta el punto de ebullición del diluyente. Preferentemente, ese ámbito va desde los 80 hasta los 150° C. El catalizador de hierro se aplica en una relación molar de 0,01 a 0,2 % en moles, referido al cloruro de ácido. Preferentemente, se aplican de 0,03 a 0, 1 % en moles del catalizador. Además, el 3, 4,5 -trimetoxitolueno es aplicado por lo común con referencia al cloruro de ácido en una relación molar de 1 a 3. Preferentemente se emplea un ligero exceso de 1,05 a 1,4 equivalentes molares del 3,4,5-trimetoxitolueno. En una forma de realización preferida del procedimiento, el 3,4,5-trimetoxitolueno es colocado, dado el caso, en el diluyente, y el catalizador y el cloruro de ácido son añadidos, dado el caso, en el diluyente en forma de dosis, en un lapso de 0,5 a 20 horas, preferentemente de 4 a 6 horas, según la temperatura de reacción que se haya elegido. El catalizador de hierro es añadido en forma de dosis, preferentemente disuelto en el cloruro de ácido. El camino inverso (dosificación del 3,4,54rimetoxitolueno) tiene, como variante que se prepara en un único recipiente, ventajas en el orden de la técnica de los aparatos, cuando ya el cloruro de ácido ha sido preparado en el mismo recipiente de reacción. Tal como se desprende de la Tabla 1, ese modo de proceder hace que la selectividad y el rendimiento sean algo menores, cuando las demás condiciones son iguales. Por lo común, una vez terminada la dosificación, la preparación de reacción continúa aún agitándose hasta 20 horas y preferentemente de 2 a 4 horas. Ese tiempo que se emplea en continuar la agitación, puede de ordinario reducirse cuando hacia el final de la acilación Friedel-Crañs se eliminan, por vía de la destilación, el solvente y, dado el caso, el 3,4,54rimetoxitolueno que hubiera en exceso. Con la destilación puede comenzarse ya cuando se haya logrado sólo una transformación parcial. El tiempo de destilación puede aprovecharse para completar la transformación, La separación del diluyente hecha por destilación es la variante de elaboración preferida para el reacondicionamiento. Como poso de destilación queda en la caldera de reacción una colada de la benzofenona deseada, la cual puede ser llevada a la cristalización mediante un C C6-alcohol, preferentemente metano! A menudo puede ser conveniente añadirle al alcohol pequeñas cantidades de agua, a fin de disolver por entero las sales de hierro. El procedimiento conforme a la invención se presta en particular para la preparación de 5-bromo-2', 6-dimetil-2, 4', 5',6'-tetrametoxibenzofenona. Asimismo, de acuerdo con el procedimiento según la invención, pueden prepararse : 2,5-dicloro-2', 6-dimetil-4', 5', 6 -trimetoxibenzofenona, 5-cloro-2', 6-dimetil-2-hidroxil-4', 5', 6 -trimetoxibenzofenona o 5-bromo-2', 6- dimetil-2-hidroxi-4', 5', 6 -trimetoxibenzofenona. En el caso de los dos últimos compuestos nombrados, puede resultar aconsejable proteger el grupo hidroxi libre en posición de 2 en forma de un grupo Ci-C6-alquilcarboniloxi y luego desprenderlo una vez terminada la acilación Friedel-Crafts. El procedimiento conforme a la invención tiene la ventaja de que se produce exclusivamente la deseada modificación triclínica. En los procedimientos conocidos hasta ahora, se formaban mezclas de por lo común dos modificaciones. La modificación triclínica, termodinámicamente más estable, registra un punto de fusión de 99,5 a 100,5° C y muestra en el espectro IR bandas características a 445, 568, 641, 769, 785 y 822 cm 1. Tal como se dijo arriba, los procedimientos conformes al estado de la técnica proveen una segunda modificación, más inestable desde el punto de vista termodinámico, con un punto de fusión de 91,5 a 92,5° C y bandas características en el espectro IR a 428, 648, 704 y 805 cm"1. El procedimiento conforme a la invención tiene igualmente la ventaja de que la preparación del cloruro de ácido II y también la bromación para formar el ácido Illa pueden llevarse a cabo en el mismo diluyente que la acilación Friedel-Crafts. Tal como se muestra en el esquema 1 en el ejemplo de la preparación de la
5-bromo-2', 6-dimetil-2, 4', 5', 6'-tetrametoxibenzofenona (G), (i) la bromación del ácido 2-metoxi-6-metil-benzoico IV para formar el ácido 5-bromo-2-metoxi-6-metilbenzoico Illa', (ii) la transformación que le sigue para formar el cloruro de ácido ?G y finalmente (iii) la acilación Friedel-Crafts para formar la benzofenona G se pueden llevar a cabo todas en clorobenceno. Según el orden de dosificación en la etapa Friedel-Crafts pueden entonces resumirse los tres pasos de la reacción en una variante que se realiza en un solo recipiente. Los puntos de ebullición más elevados del diluyente en el procedimiento conforme a la invención permiten igualmente separar por vía de destilación las sustancias de aplicación bromo en el paso de la bromación, el cloruro de tionilo (fosgeno) en la etapa del cloruro de ácido y 3,4,5 trimetoxitolueno en la etapa de Friedel-Crafts, que preferentemente se aplican en exceso en cada uno de los casos, para luego retornarlos al respectivo proceso (i a iii). Cuando se aplican como diluyentes hidrocarburos halogenados tales como benzotricloruro o clorobenceno, en la etapa de Friedel-Crafts se logra obtener, por vía de destilación y sobre la base de las diferencias de los puntos de ebullición (iii), un diluyente que está exento de 3,4,5-trimetoxitolueno y por consiguiente puede ser retornado directamente a la etapa de bromación (i). La formación del cloruro de ácido (etapa ii) puede implementarse tal como está descrito detalladamente en la literatura especializada. Como clorante se aplican por lo común cloruro de tionilo o fosgeno. La temperatura de reacción va de ordinario desde temperatura ambiente hasta los 80° C. La bromación (etapa i) puede llevarse a cabo tal como se la describe en la literatura especializada. La reacción puede llevarse a efecto en presencia de una catálisis ácida, pero preferentemente sin ella. La temperatura de reacción va de ordinario desde los 0 hasta los 80° C. Ejemplos de procedimiento Ejemplos 1 a 7 Norma general de procedimiento para preparar 5-bromo-2', 6-dimetil-2, 4', 5', ó'-tetrametoxibenzofenona (G) partiendo de cloruro de ácido 5-bromo-2-metoxi-6-metilbenzoico (?G) A una solución de 1047 g (3,973 moles) de cloruro de ácido 5bromo-2~ metoxi-6-metilbenzoico en 1715 de clorobenceno se le adicionaron 0,72 g (0,0044 mol) (ejemplos 1 a 4 y 7) o, en su caso, 0,36 g (0,0022 mol) (ejemplo 5) o, en su caso, 0,18 g (0,0011 mol) (ejemplo 6) de cloruro de hierro (III) anhidro, y se la adicionó en el transcurso de 4 horas a una solución de 868,7 g (4,768 moles) de 3,4,5-trimetoxitolueno en 467,8 g de clorobenceno, a la temperatura de reacción indicada en la Tabla. Seguidamente, se continuó agitando la mezcla de reacción durante 2 horas a temperatura de reacción. A fin de eliminar el HC1 que se había generado, se hizo pasar, durante todo el tiempo que duraron la dosificación y la agitación continuada, una corriente constante de nitrógeno a través de la mezcla de reacción (el volumen de la corriente empleada en cada caso puede leerse en la Tabla). Seguidamente, el clorobenceno fue eliminado por destilación a 80 mbar y temperaturas de SO-IOS0 C. La pureza y el rendimiento de la colada bruta del producto fueron analizados mediante HPLC cuantitativa antes de la cristalización (ver los resultados en la Tabla). Para lograr la cristalización de la 5-bromo-2', 6-dimetil-2,4',5',6'-tetrametoxibenzofenona (G), se colocaron 4900 g de metanol a 50° C y se introdujo la colada cuya temperatura era de 105° C. La cristalización se produjo por enfriamiento mediante un declive de temperatura de hasta- 5o C. El compuesto del título fue aislado mediante centrifugación, y lavado con metanol y secado sobre la centrífuga.
Ensayo Porcentaje Corriente Temperatura TransforSelectividad Rendimiento en moles de N2 de reacción mación al después de de FeCl3 cabo de 6 h la destilación
1 0,11 10 1/h 80°C 76,7% 99,3% 97,4%
2 0,11 10 1/h 100°C 90,4% 99,3% 97,5%
3 0,11 5 1 h 120°C 96,0% 98,9% 98,3%
4 0,11 10 1/h 145°C 100,0% 97,8% 97,5%
5 0,06 10 1/h 145°C 99,5% 99,4% 99,0%
6 0,03 10 1/h 145°C 99,3% 99,2% 98.9%
Ejemplo 8 Preparación de 5-bromo-2', 6-dimetil-2, 4', 5', 6 -tetrametoxibenzofenona (G) partiendo de ácido 2-metoxi-6-metilbenzoico (IV) (i) Preparación de ácido 5-bromo-2-metoxi-6ínetilbenzoico (Illa') Se suspendieron 700 g (4,212 moles) de ácido 2-metoxi-6-metilbenzoico (IV') en 2343,5 g de clorobenceno y seguidamente se le añadieron por goteo 707,2 g (4,423 moles) de bromo elemental a una temperatura interna constante de 15° C en un lapso de 3 horas. A continuación, se agitó durante 2 horas a 35° C. Seguidamente, se eliminaron por destilación 628,7 g de clorobenceno a una temperatura interna de 77-82° C y a 200 mbar, elinhnándose al mismo tiempo del recipiente de reacción, el bromo y el HBr excedentes. El destilado de clorobenceno que contiene bromo pudo volver a aplicarse en la preparación siguiente sin eliminarse por compuertas de esclusa, tras haberse analizado el contenido de bromo. La cantidad de bromo que allí hubo que aplicar pudo reducirse de manera correspondiente. La composición de la mezcla bruta fue determinada mediante HPLC cuantitativa. Se obtuvieron 980,5 g (4,0 moles = 95% de rendimiento) de una suspensión de Illa' en clorobenceno. La selectividad de la bromación es alta. La relación del 5 -bromo-compuesto con respecto al 3 -bromo-compuesto es de alrededor de > 500: 1. (ii) Preparación de cloruro de 5-bromo-2-metoxi-6-metilbenzoílo (IT) La suspensión obtenida sub (i) fue diluida mediante el añadido de 754,8 g de clorobenceno y enfriada hasta alcanzar una temperatura de 50° C. Seguidamente se le adicionaron por dosificación 0,95 g (0,013 mol) de dimetilformamida y luego 528,8 g (4,445 moles) de cloruro de tionilo a una temperatura interna de 50° C en un lapso de 1,5 h. Finalmente, se la siguió agitando a 50° C durante 1,5 h. Seguidamente se eliminaron por destilación 754,8 g de clorobenceno a una temperatura interna de 83-90° C a 200 mbar, eüminándose también al mismo tiempo cloruro de tionilo excedente y el resto del ácido clorhídrico y de dióxido de azufre de la mezcla de reacción. El destilado de clorobenceno que contenía cloruro de tionilo pudo volver a emplearse en la preparación siguiente sin eliminación por las compuertas de esclusa, tras haberse analizado el contenido de cloruro de tionilo. La cantidad de cloruro de tionilo a aplicar allí pudo reducirse de manera correspondiente.
El contenido de valor del poso de destilación fue determinado por HPLC cuantitativa. Lo que se obtuvo fueron 1047 g (3,973 moles = 99,5% de rendimiento) de cloruro de 5-bromo-2-metoxi-6-metilbenzoilo como solución en clorobenceno.
(iii) Preparación de 5-bromo-2', 6-dimetil-2, 4', 5', 6 -tetrametoxibenzofenona (G) La preparación se efectuó, de manera análoga a la de los ejemplos 1 a 7, igualmente en clorobenceno. En cuanto al rendimiento y a la pureza de los productos formados se obtuvieron resultados similares.