PL206020B1 - Sposób wytwarzania benzofenonów - Google Patents

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania benzofenonów.

Benzofenony o poniższym wzorze I są znane z EP-A 897904. W tym przypadku acylowanie Friedel-Craftsa prowadzi się stosując stechiometryczne ilości chlorku glinu i pentatlenku fosforu. Jako rozcieńczalniki stosowano związki o niskiej temperaturze wrzenia, takie jak dichlorometan lub benzen. Realizacja takiego sposobu w skali technicznej prowadzi do występowania licznych problemów. Szczególnie niekorzystne jest prowadzenie obróbki wodnej i nieuchronne powstawanie dużych ilości ścieków zawierających glin lub fosfor.

W WO 01/51440 opisano sposób wytwarzania benzofenonów o wzorze I, w którym reakcj ę prowadzi się w obecności chlorku żelaza(III) i znacznych ilości grafitu. Jako rozcieńczalnik stosuje się 1,2-dichloroetan. Po wyodrębnieniu otrzymano benzofenon z wydajnością tylko około 72%. Poza tym oddzielenie grafitu wymaga dodatkowego etapu filtracji.

Istniała zatem potrzeba opracowania opłacalnego i selektywnego sposobu wytwarzania benzofenonów o wzorze I, w którym wystarcza zastosowanie katalitycznych ilości katalizatora FriedelCraftsa, przy jednocześnie wysokiej wydajności na jednostkę czasu i objętości katalizatora.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że dzięki sposobowi według wynalazku można uniknąć wad znanych sposobów wytwarzania benzofenonów.

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania benzofenonów o ogólnym wzorze I

w którym X może oznaczać atom chloru, hydroksyl, metoksyl lub C1-C6-alkilokarbonyloksyl, a Y oznacza atom chloru lub bromu, drogą reakcji chlorku kwasowego o ogólnym wzorze II

w którym X i Y mają wyżej podane znaczenie, z 3,4,5-trimetoksytoluenem, charakteryzującego się tym, że reakcję prowadzi się w obecności

a) węglowodoru aromatycznego jako rozcieńczalnika, wybranego z grupy obejmującej chlorobenzen, fluorek benzylidynu i nitrobenzen, oraz

b) katalizatora żelazowego w ilości 0,01-0,2% molowych w przeliczeniu na chlorek kwasowy,

c) w temperaturze od 60°C do temperatury wrzenia danego rozcieńczalnika.

Korzystnie jako rozcieńczalnik stosuje się chlorobenzen.

Korzystnie najpierw wprowadza się 3,4,5-trimetoksytoluen, ewentualnie w danym rozcieńczalniku, a następnie dozuje się doń chlorek kwasowy razem z katalizatorem żelazowym, ewentualnie w danym rozcień czalniku.

Korzystnie, powstający w reakcji kwas chlorowodorowy usuwa się z mieszaniny reakcyjnej przez odpędzanie za pomocą strumienia gazu obojętnego.

Ponadto korzystnie rozcieńczalnik oddestylowuje się pod koniec lub podczas przebiegu reakcji, a pozostały produkt w postaci stopionej poddaje się krystalizacji w C1-C6-alkoholu.

PL 206 020 B1

W korzystnym sposobie chlorek kwasowy o wzorze II wytwarza się drogą reakcji kwasu o wzorze III

w którym X i Y mają wyż ej podane znaczenie, z chlorkiem tionylu lub fosgenem, ewentualnie w obecnoś ci dimetyloformamidu, w takim samym rozcie ń czalniku jaki stosuje się w nastę pnym etapie reakcji Friedel-Craftsa.

Korzystnie po wytworzeniu chlorku kwasowego II, co najmniej część rozcieńczalnika oddestylowuje się z nadmiarem chlorku tionylu i zawraca do procesu.

wytwarza się drogą bromowania związku IV

wolnym bromem, w takim samym rozcieńczalniku jaki stosuje się w dwóch następnych etapach.

Korzystnie co najmniej część rozcieńczalnika i nadmiar bromu oddestylowuje się po zakończeniu bromowania i zawraca do procesu.

Jako katalizator żelazowy zazwyczaj stosuje się żelazo lub sole żelaza(III) w postaci bardzo drobno zmielonego proszku. Korzystny jest tlenek żelaza(III) i w szczególności chlorek żelaza(III).

Jako rozcieńczalniki przydatne są wysokowrzące węglowodory aromatyczne, obojętne w warunkach reakcji, np. chlorobenzen, fluorek benzylidynu i nitrobenzen. Szczególnie korzystne są chlorowcowane węglowodory aromatyczne, zwłaszcza chlorobenzen.

Zaletą stosowania rozcieńczalnika o wysokiej temperaturze wrzenia jest także możliwość usuwania powstającego kwasu chlorowodorowego za pomocą strumienia gazu obojętnego, korzystnie przepuszczanego przez mieszaninę reakcyjną, bez znaczących strat rozcieńczalnika. Z przykładów realizacji wynika, że czas reakcji może być drastycznie skrócony dzięki odpędzaniu chlorowodoru gazem obojętnym. Umożliwia to osiągnięcie czasu krótszego niż 10 godzin, nawet przy bardzo małych ilościach katalizatora, np. mniejszych niż 0,1% molowych, bez konieczności akceptacji znacznego zmniejszenia wydajności. Jako gazy obojętne przydatne są gazy szlachetne, takie jak argon, powietrze i korzystnie azot. Strumień gazu obojętnego korzystnie przepuszcza się przez mieszaninę reakcyjną. Korzystne jest przykładowo zapewnienie rozdzielenia gazu w mieszaninie reakcyjnej w możliwie jak największym stopniu. Można to osiągnąć za pomocą dyszy lub bełkotki w kształcie pierścienia, przy czym urządzenia te korzystnie umieszczane są poniżej mieszadła. Ilość gazu przepuszczanego

PL 206 020 B1 przez mieszaninę reakcyjną zależy w szczególności od wielkości wsadu. Na mol chlorku kwasowego wprowadza się do 5 l/h gazu obojętnego.

Zaletą stosowania rozcieńczalnika zgodnie z wynalazkiem jest również to, że acylowanie Friedel-Craftsa można prowadzić w stosunkowo wysokiej temperaturze, co również umożliwia skrócenie czasu reakcji. Zazwyczaj proces prowadzi się w zakresie temperatury od 60°C do temperatury wrzenia rozcieńczalnika, korzystnie w zakresie temperatury 80-150°C.

Katalizator żelazowy stosuje się w stosunku molowym wynoszącym 0,01-0,2% molowych, w przeliczeniu na chlorek kwasowy. Korzystnie stosuje się 0,03-0,1% molowych katalizatora .

Ponadto 3,4,5-trimetoksytoluen zazwyczaj stosuje się w stosunku molowym od 1 do 3, w przeliczeniu na chlorek kwasowy. Korzystnie stosuje się nieznaczny nadmiar od 1,05 do 1,4 równoważnika molowego 3,4,5-trimetoksytoluenu.

W korzystnej postaci sposobu według wynalazku początkowo wprowadza się 3,4,5-trimetoksytoluen, ewentualnie w rozcieńczalniku, i do niego dozuje się katalizator żelazowy i chlorek kwasowy, ewentualnie w rozcieńczalniku, w ciągu 0,5-20 godzin, korzystnie 4-6 godzin, w zależności od dobranej temperatury reakcji. Katalizator żelazowy korzystnie dozuje się w postaci rozpuszczonej w chlorku kwasowym.

Korzystny pod względem aparaturowym jest odwrotny sposób postępowania (dozowanie 3,4,5-trimetoksytoluenu), jako wariant procesu, w którym wszystkie reakcje prowadzi się w tym samym naczyniu, ponieważ w tym przypadku chlorek kwasowy jest wcześniej wytwarzany w tym samym naczyniu reakcyjnym. Jak widoczne to jest w tabeli 1, ten sposób postępowania, identyczny pod innymi względami, prowadzi do nieco mniejszej selektywności i wydajności.

Po zakończeniu dozowania mieszaninę reakcyjną zazwyczaj miesza się dodatkowo do 20 godzin, korzystnie 2-4 godziny. Czas kontynuowania mieszania może być zwykle skrócony, jeśli pod koniec reakcji acylowania Friedel-Craftsa usuwa się drogą destylacji rozpuszczalnik i ewentualnie nadmiar 3,4,5-trimetoksytoluenu. Destylację można rozpocząć po osiągnięciu tylko częściowego przereagowania. Czas destylacji może być wykorzystany do przeprowadzenia reakcji do końca.

Oddzielanie rozpuszczalnika drogą destylacji jest korzystnym wariantem obróbki końcowej. Pozostałość destylacyjną w naczyniu reakcyjnym stanowi stopiony pożądany benzofenon, który można poddać krystalizacji z C1-C6-alkoholu, korzystnie metanolu. Często korzystne może być dodawanie do alkoholu małej ilości wody, w celu całkowitego rozpuszczenia soli żelaza.

Sposób według wynalazku jest odpowiedni w szczególności do wytwarzania 5-bromo-2',6-dimetylo-2,4',5',6'-tetrametoksybenzofenonu. Sposób według wynalazku może być również stosowany do wytwarzania przykładowo 2,5-dichloro-2',6-dimetylo-4',5',6'-trimetoksybenzofenonu, 5-chloro-2',6-dimetylo-2-hydroksy-4',5',6'-trimetoksybenzofenonu lub 5-bromo-2',6-dimetylo-2-hydroksy-4',5',6'-trimetoksybenzofenonu. W przypadku dwóch ostatnich związków może być wskazane zabezpieczanie wolnej grupy hydroksylowej w pozycji 2 w postaci ugrupowania C1-C6-alkilokarbonyloksylowego i ponowne jej odbezpieczenie po zakończeniu acylowania Friedel-Craftsa.

Zaletą sposobu według wynalazku jest to, że otrzymuje się wyłącznie pożądaną odmianę trójskośną. W znanych dotychczas sposobach wytwarzania na ogół zawsze powstawały mieszaniny dwóch odmian.

Bardziej trwała termodynamicznie odmiana trójskośna miała temperaturę topnienia 99,5100,5°C i wykazywała w widmie IR charakterystyczne pasma 445, 568, 641, 769, 785 i 822 cm^-1.

Jak wspomniano powyżej, w stanie techniki istnieje druga mniej termodynamicznie trwała odmiana o temperaturze topnienia 91,5-92,5°C i wykazująca w widmie IR charakterystyczne pasma przy 428, 648, 704 i 805 cm^-1.

Zaletą sposobu według wynalazku jest to, że wytwarzanie chlorku kwasowego o wzorze II, a także bromowanie kwasu o wzorze IIIa moż na prowadzić w takim samym rozcieńczalniku, jaki stosuje się w acylowaniu Friedel-Craftsa. Jak przedstawiono na schemacie 1 na przykładzie wytwarzania 5-bromo-2',6-dimetylo-2,4',5',6'-tetrametoksybenzofenonu (I'), wszystkie etapy, to znaczy (i) bromowanie kwasu 2-metoksy-6-metylobenzoesowego o wzorze IV' do kwasu 5-bromo-2-metoksy-6-metylobenzoesowego o wzorze IlIa', (ii) następnie przemianę w chlorek kwasowy o wzorze II' i ostatecznie (iii) acylowanie Friedel-Craftsa do benzofenonu o wzorze I', można prowadzić w chlorobenzenie. W zależności od kolejności dozowania w etapie reakcji Friedel-Craftsa, wszystkie trzy etapy można zatem prowadzić zgodnie z wariantem procesu, w którym wszystkie reakcje przebiegają w tym samym naczyniu.

PL 206 020 B1

Stosunkowo wysoka temperatura wrzenia rozcieńczalnika w sposobie według wynalazku umożliwia także oddzielanie drogą destylacji i zawracanie do poszczególnych reakcji (i do iii) substancji wyjściowych (bromu w etapie bromowania, chlorku tionylu (fosgenu) w etapie chlorku kwasowego i 3,4,5-trimetoksytoluenu w etapie reakcji Friedel-Craftsa, z których każdy korzystnie stosuje się w nadmiarze). Jeż eli jako rozcień czalniki stosuje się chlorowcowane wę glowodory, takie jak chlorek benzylidynu lub chlorobenzen, to różnice w ich temperaturach wrzenia umożliwiają otrzymanie w wyniku destylacji w etapie reakcji Friedel-Craftsa (iii) rozcieńczalnika wolnego od 3,4,5-trimetoksytoluenu, a więc nadającego się do bezpośredniego zawracania do etapu bromowania (I).

Reakcję wytwarzania chlorku kwasowego (etap ii) można prowadzić w sposób opisany szczegółowo w literaturze. Jako środek chlorujący zazwyczaj stosuje się chlorek tionylu lub fosgen. Temperatura reakcji zazwyczaj wynosi od temperatury pokojowej do 80°C.

Bromowanie (etap i) można prowadzić w sposób opisany w literaturze. Reakcję można prowadzić w obecności lub korzystnie bez katalizatora kwasowego. Temperatura reakcji zazwyczaj wynosi 0-80°C.

Przykłady wytwarzania

P r z y k ł a d y 1-7

Ogólny sposób postępowania przy wytwarzaniu 5-bromo-2',6-dimetylo-2,4',5',6'-tetrametoksybenzofenonu (I') z użyciem jako związku wyjściowego chlorku 5-bromo-2-metoksy-6-metylobenzoilu (II')

Roztwór 1047 g (3,973 mola) chlorku 5-bromo-2-metoksy-6-metylobenzoilu w 1715 g chlorobenzenu zmieszano z 0,72 g (0,0044 mola) (przykłady 1-4 i 7) lub 0,36 g (0,0022 mola) (przykład 5) lub 0,18 g (0,0011 mola) (przykład 6) bezwodnego chlorku żelaza(III) i otrzymaną mieszaninę dozowano w ciągu 4 godzin w temperaturze podanej w tabeli do roztworu 868,7 g (4,768 mola) 3,4,5-trimetoksytoluenu w 467,8 g chlorobenzenu. Następnie mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze reakcji przez dalsze 2 godziny. W celu usunięcia powstającego HCl, podczas dozowania i dodatkowego mieszania przepuszczano przez mieszaninę reakcyjną stał y strumień azotu (szybkość przepływu podano w tabeli). Następnie oddestylowano chlorobenzen pod ciśnieniem 8 kPa

PL 206 020 B1 i w temperaturze 80-105°C. Czystość i wydajno ść stopionego surowego produktu oznaczano przed krystalizacją, metodą ilościowej HPLC (wyniki podano w tabeli).

W celu krystalizacji 5-bromo-2',6-dimetylo-2,4',5',6'-tetrametoksybenzofenonu (I'), w 50°C przygotowano początkowy wsad 4900 g metanolu i wprowadzono do niego stopioną masę o temperaturze 105°C. Krystalizację przeprowadzono obniżając temperaturę ze stałą szybkością do -5°C. Związek tytułowy wyodrębniono przez odwirowanie, przemyto w wirówce metanolem i wysuszono.

Doświad- czenie	Procent molowy FeCla	Szybkość przepływu N2	Temperatura reakcji	Stopień przemiany po 6 h	Selektywność	Wydajność po destylacji
1	0,11	10 l/h	80°C	76,7%	99,3%	97,4%
2	0,11	10 l/h	100°C	90,4%	99,3%	97,5%
3	0,11	5 l/h	120°C	96,0%	98,9%	98,3%
4	0,11	10 l/h	145°C	100,0%	97,8%	97,5%
5	0,06	10 l/h	145°C	99,5%	99,4%	99,0%
6	0,03	10 l/h	145°C	99,3%	99,2%	98,9%
Początkowy wsad chlorku kwasowego
7	0,11	10 l/h	145°C	100,0%	89,4%	89,4%

P r z y k ł a d 8

Wytwarzanie 5-bromo-2',6-dimetylo-2,4',5',6'-tetrametoksybenzofenonu (I') z użyciem jako związku wyjściowego kwasu 2-metoksy-6-metylobenzoesowego (IV') (i) Wytwarzanie kwasu 5-bromo-2-metoksy-6-metylobenzoesowego (IlIa')

700 g (4,212 mola) kwasu 2-metoksy-6-metylobenzoesowego (IV') przeprowadzono w stan zawiesiny w 2343,5 g chlorobenzenu i następnie w ciągu 3 godzin w stałej temperaturze wewnętrznej 15°C wkroplono 707,2 g (4,423 mola) wolnego bromu. Następnie mieszaninę mieszano w 35°C przez 2 godziny. Nastę pnie w temperaturze wewnę trznej 77-82°C i pod ciś nieniem 20 kPa oddestylowano 628,7 g chlorobenzenu, przy czym z naczynia reakcyjnego usunięto również nadmiar bromu i HBr. Po analizie zawartości bromu, destylat chlorobenzenu zawierający brom można było ponownie wykorzystać w następnym wsadzie reagentów, bez odrzucania żadnej jego części. Dzięki temu można było odpowiednio zmniejszyć ilość stosowanego bromu.

Skład surowej mieszaniny oznaczono metodą ilościowej HPLC. Otrzymano 980,5 g (4,0 mola = wydajność 95%) zawiesiny związku IlIa' w chlorobenzenie. Selektywność bromowania jest wysoka. Stosunek ilości związku 5-bromo do związku 3-bromo wynosił >500:1.

(ii) Wytwarzanie chlorku 5-bromo-2-metoksy-6-metylobenzoilu (II')

Zawiesinę otrzymaną w etapie (i) rozcieńczono przez dodanie 754,8 g chlorobenzenu i ochłodzono do temperatury 50°C. Następnie dodano 0,95 g (0,013 mola) dimetyloformamidu i następnie w temperaturze wewnętrznej 50°C dozowano w ciągu 1,5 godziny 528,8 g (4,445 mola) chlorku tionylu. Mieszaninę reakcyjną dodatkowo mieszano w 50°C przez 1,5 godziny. Następnie w temperaturze wewnętrznej 83-93°C i pod ciśnieniem 20 kPa oddestylowano 754,8 g chlorobenzenu, przy czym z mieszaniny reakcyjnej usunięto również nadmiar chlorku tionylu i resztkowe ilości kwasu chlorowodorowego i ditlenku siarki. Po analizie zawartości chlorku tionylu, destylat chlorobenzenu zawierający chlorek tionylu można było ponownie wykorzystać w następnym wsadzie reagentów, bez odrzucania żadnej jego części. Dzięki temu można było odpowiednio zmniejszyć ilość stosowanego chlorku tionylu.

Zawartość produktu w pozostałości destylacyjnej oznaczano metodą ilościowej HPLC. Otrzymano 1047 g (3,973 mola = wydajność 99,5%) chlorku 5-bromo-2-metoksy-6-metylobenzoilu, w postaci roztworu w chlorobenzenie.

(iii) Wytwarzanie 5-bromo-2',6-dimetylo-2,4',5',6'-tetrametoksybenzofenonu (I')

Sposób wytwarzania zrealizowano analogicznie do przykładów 1-7, również w chlorobenzenie. Uzyskano wyniki porównywalne pod względem wydajności i czystości wytwarzanych produktów.

Claims (9)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania benzofenonów o ogólnym wzorze I w którym X może oznaczać atom chloru, hydroksyl, metoksyl lub C1-C6-alkilokarbonyloksyl, a Y oznacza atom chloru lub bromu, drogą reakcji chlorku kwasowego o ogólnym wzorze II w którym X i Y mają wyżej podane znaczenie, z 3,4,5-trimetoksytoluenem, znamienny tym, ż e reakcję prowadzi się w obecności

   a) węglowodoru aromatycznego jako rozcieńczalnika, wybranego z grupy obejmującej chlorobenzen, fluorek benzylidynu i nitrobenzen, oraz

   b) katalizatora żelazowego w ilości 0,01-0,2% molowych w przeliczeniu na chlorek kwasowy,

   c) w temperaturze od 60°C do temperatury wrzenia danego rozcieńczalnika.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako rozcieńczalnik stosuje się chlorobenzen.
3. 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że najpierw wprowadza się 3,4,5-trimetoksytoluen, ewentualnie w danym rozcieńczalniku, a następnie dozuje się doń chlorek kwasowy razem z katalizatorem żelazowym, ewentualnie w danym rozcieńczalniku.
4. 4. Sposób według zastrz. 1-3, znamienny tym, że powstający w reakcji kwas chlorowodorowy usuwa się z mieszaniny reakcyjnej przez odpędzanie za pomocą strumienia gazu obojętnego.
5. 5. Sposób według zastrz. 1-4, znamienny tym, że rozcieńczalnik oddestylowuje się pod koniec lub podczas przebiegu reakcji, a pozostały produkt w postaci stopionej poddaje się krystalizacji w C1-C6-alkoholu.
6. 6. Sposób według zastrz. 1-5, znamienny tym, że chlorek kwasowy o wzorze II wytwarza się drogą reakcji kwasu o wzorze III w którym X i Y mają wyż ej podane znaczenie, z chlorkiem tionylu lub fosgenem, ewentualnie w obecnoś ci dimetyloformamidu, w takim samym rozcie ń czalniku jaki stosuje się w nastę pnym etapie reakcji Friedel-Craftsa.
7. 7. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że po wytworzeniu chlorku kwasowego II, co najmniej część rozcieńczalnika oddestylowuje się z nadmiarem chlorku tionylu i zawraca do procesu.

   PL 206 020 B1
8. 8. Sposób według zastrz. 6, znamienny tym, że kwas o wzorze IlIa wytwarza się drogą bromowania związku IV wolnym bromem, w takim samym rozcieńczalniku jaki stosuje się w dwóch następnych etapach.
9. 9. Sposób według zastrz. 8, znamienny tym, że co najmniej część rozcieńczalnika i nadmiar bromu oddestylowuje się po zakończeniu bromowania i zawraca do procesu.