CN103068789A - 选择性间位氯化烷基苯胺的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供用于氯化烷基苯胺的方法，所述方法使得在芳环的间位上高度选择性氯化。这通过使包含烷基苯胺和硫酸的混合物与氯反应而实现。该方法使得间位氯化具有大于90%的选择性。

Description

选择性间位氯化烷基苯胺的方法
技术领域
本发明涉及制备氯化烷基苯胺的方法，尤其涉及制备氯化2,6-二烷基苯胺的方法。
背景技术
间位氯化的2,6-二烷基苯胺是用于制备在聚合物工业中，例如在制备聚氨酯和环氧树脂中用作扩链剂或交联剂的氯化4,4’-亚甲基-双(2,6-二烷基苯胺)的重要原料。
Beard和Hickinbottom(J.Chem.Soc.，1958，2982-2986)描述了从相应的N-氯-乙酰苯胺开始间位选择性氯化2,6-二烷基苯胺。然而，该反应的缺点是为获得游离胺而进行额外的保护和脱保护步骤。
US-A-3,962,336公开了通过使2-甲苯胺盐酸盐与氯反应而制备5-氯-2-甲苯胺。然而，直接氯化其它苯胺导致形成如GB-A-1 521 136中所述的产品混合物。
US-A-4,401,833公开了在有机溶剂体系中直接氯化2,6-二烷基苯胺的盐酸盐，其中所述盐酸盐难溶。因此，大量盐酸盐以结晶形式作为悬浮液存在。然而，该方法仅获得4-氯-2,6-二烷基苯胺。
发明内容
因此，本发明的目的是提供用于间位选择性氯化烷基苯胺，尤其是2,6-二烷基苯胺的有效且节约成本的方法。
该目的通过制备式(1)的氯化烷基苯胺或其硫酸盐的方法实现，
Figure BDA00002843686100021
其中R1、R2和R3独立地为H或烷基，前提条件是R1和R2中的至少一个为烷基，并且X1和X2独立地为H或Cl，前提条件是X1和X2中的至少一个为Cl，
所述方法包括：
(a)提供在具有作为溶剂的硫酸的混合物中的苯胺鎓形式的式(2)的烷基苯胺
Figure BDA00002843686100022
其中R1、R2和R3如上定义；以及
(b)用氯(Cl2)处理步骤(a)的混合物以获得硫酸盐形式的式(1)烷基苯胺，任选随后用碱处理以获得游离的烷基苯胺。
已经发现，本发明的方法通过使用硫酸作为溶剂，使得通式(2)的烷基苯胺的间位氯化具有高选择性和优异的收率。硫酸基本上是唯一的溶剂，然而优选不存在有机溶剂。由于苯胺硫酸盐在硫酸中的较高溶解度(与有机溶剂相比)，全部或至少大部分苯胺盐溶于硫酸中。
如R1、R2和R3的定义中所用的术语烷基包括直链和支链的烷基。优选地，所述烷基为C1-6烷基，更优选C1-4烷基。优选的烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基和叔丁基。更优选的烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基和仲丁基。最优选的由R1、R2和R3表示的烷基为甲基、乙基和异丙基。
优选地，在式(1)和(2)化合物中的残基R1和R2独立地表示烷基。更优选地，R1和R2相同。
在本发明特别优选的实施方案中，式(1)和(2)化合物中的R3为H。
用于本发明方法的与式(2)的烷基苯胺混合的硫酸(H2SO4)优选为具有至少70重量%，更优选至少85重量%，甚至更优选至少90重量%，并且最优选至少95重量%的酸浓度的硫酸。尽管即使当使用具有低于70%的酸浓度的硫酸时也能维持反应的间位选择性，但是在较高浓度下收率更好。
通常，通过混合式(2)的烷基苯胺与硫酸，以其苯胺鎓的形式提供式(2)的烷基苯胺。在将两种组分混合后，所述烷基苯胺将基本上以硫酸盐，即苯胺硫酸盐和/或苯胺硫酸氢盐的形式存在，所述硫酸盐将与氯反应。有利地，以相对于烷基苯胺过量的摩尔量使用硫酸。这使得苯胺盐在硫酸中更好的混合和适当溶解。为提高收率，因此，起始混合物中硫酸和烷基苯胺的摩尔比优选应该为至少1.8:1，更优选至少2.5:1。硫酸和烷基苯胺的摩尔比也可为20:1以上，但是将不提高收率。或者，可以苯胺盐，优选硫酸盐例如苯胺硫酸氢盐或苯胺硫酸盐的形式提供式(2)的烷基苯胺，将其与硫酸混合。
使用氯气进行式(2)的烷基苯胺的氯化，将所述氯气引入或通过具有硫酸的混合物。所述反应通常在5℃至120℃，优选在10℃至100℃范围内的温度下进行。更低或更高的温度可能同样起作用，但是更低的温度可能导致反应速度下降，而更高的温度将不增加收率。
氯化反应的产物基本上是式(1)的氯化烷基苯胺的硫酸盐，即苯胺硫酸氢盐或苯胺硫酸盐。通过结晶然后用碱处理将硫酸盐从反应混合物中分离，可将游离的氯化烷基苯胺从其盐中释出。优选地，用碱直接处理包含硫酸和硫酸盐的反应混合物以中和硫酸并释放氯化烷基苯胺。可用于处理的碱包括诸如三乙胺之类的有机碱和诸如碱金属氢氧化物和碳酸盐之类的无机碱。优选氢氧化钠和氢氧化钾并且通常以水溶液的形式使用。
可以根据已知的方法，例如通过分离有机层，或通过用诸如二氯甲烷、乙酸乙酯或甲苯之类的与水不相混的溶剂萃取来分离释出的氯化烷基苯胺。然后，可以在减压下除去溶剂。可通过蒸馏纯化氯化苯胺。
本发明的方法可在密闭系统或开放系统中进行。
根据本发明的优选实施方案，在密闭系统中进行氯化反应，其具有在反应期间不与其周围环境交换物质的优点。这种密闭系统可以是密封的反应容器例如密封高压釜。使用密闭系统使得容易控制反应物的化学计量。通常，在本发明的方法中，将烷基苯胺和硫酸的混合物装入反应容器，优选高压釜中，然后将反应容器密封并添加计算量的氯气。由于使用密闭系统，将没有反应物泄漏，因此可提供预定摩尔比的反应物用于控制过程。
可选地，可在开放系统中进行本发明的氯化反应，所述开放系统允许物质流出系统边界外。用于本发明方法的开放系统可以为开放的反应容器例如标准玻璃装置，在所述装置中装有烷基苯胺和硫酸，在其中加入氯气。可便利地使氯气通过反应混合物，例如通过使用液封管（dip pipe）。
可例如通过调整反应物的化学计量，即氯气和式(2)烷基苯胺的摩尔比，选择反应系统和反应温度来控制氯化程度。
如果氯化反应在密闭容器中进行，如果以约化学计量的量使用氯(Cl2)和烷基苯胺，即如果氯分子和烷基苯胺的摩尔比在0.90:1至1.10:1的范围内，更优选在0.95:1至1.05:1的范围内时，则以高收率获得间位取代的单氯化产物。所述反应优选在上文给出的温度范围内进行。反应时间通常在5分钟至10小时的范围内。
在密闭系统中，如果增加氯和烷基苯胺的摩尔比，则3,5-二氯化烷基苯胺倾向于变成氯化反应的主产物。因此，如果期望3,5-二氯化烷基苯胺，则这可通过增加氯的添加量来实现。为获得二氯化产物，由此将氯和烷基苯胺的摩尔比增加至至少2:1，更优选至至少3.5:1。超过4.5:1的摩尔比可能不增加收率和/或可能导致不期望的副产物例如更高度氯化的产物。通过升高反应温度，例如在60℃至90℃的范围内，也可使反应平衡向二氯化反应产物移动。
如果氯化反应在开放反应容器中进行，如果氯气通过反应混合物则以高收率获得间位取代的单氯化产物。将仅在更长反应时间时并通过使大量氯通过反应混合物而获得二氯化的化合物。
在式(2)苯胺的烷基取代物不同的情况下，氯化可导致不同的异构体。例如，如果R1和R2为不同的烷基并且R3为H时，可获得两种单氯化异构体，其中，主要的是其中间位在空间上较少受相邻烷基取代基阻碍的异构体。例如，当根据本发明的方法氯化2-异丙基-6-甲基苯胺时，以约4:1的比率获得由3-氯-6-异丙基-2-甲基苯胺和3-氯-2-异丙基-6-甲基苯胺组成的产物混合物。
优选地，待用氯处理的混合物基本上由待氯化的烷基苯胺和硫酸组成。尤其是，反应混合物优选基本上不含有机溶剂，因为有机溶剂的存在可能影响氯化反应的选择性和/或收率。
本发明的方法使得式(2)烷基苯胺的选择性间位氯化具有高收率和很少的副产物。可将未反应的原料回收。因此，本发明的方法可以简单的方式和低成本进行。
通过以下非限制性实施例举例说明本发明，本发明的其它优点将更加明显。
具体实施方式
实施例
以下实施例举例说明在密闭系统(实施例1至11)或开放系统(实施例12至14)中，在各种条件下，在硫酸的存在下氯化2,6-二烷基苯胺。使用Agilent 6850装置和二甲基聚硅氧烷毛细管作为分离柱进行气相色谱(GC)(30m×0.32mm×0.35μm；90℃，3K/min，135℃，30K/min，300℃)。
实施例1
在由
Figure BDA00002843686100051
HC22制成的高压釜中引入13.0g(87.1mmol)2,6-二乙基苯胺和26.4g(258mmol)硫酸(96重量%)。将所述高压釜加热至30℃并用氮气冲洗以检查密封性。在释放氮气后，在混合物中引入6.2g(87.4mmol)氯气。在30℃下搅拌反应3小时，然后倒入50g冰中。用200g10%氢氧化钠水溶液中和悬浮液。相分离后，用75g乙酸乙酯萃取水层，并在减压下蒸发合并的有机层以得到15.7g粗产物，如通过气相色谱所测定的，所述粗产物包含94.4%的3-氯-2,6-二乙基苯胺和4.4%的2,6-二乙基苯胺。通过蒸馏纯化3-氯-2,6-二乙基苯胺。
[C10H14ClN]:
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ1.16(t,J=7.5Hz，3H，CH3)，1.23(t,J=7.5Hz，3H，CH3)，2.47(q,J=7.5Hz，2H，CH2)，2.73(q,J=7.5Hz，2H，CH2)，3.73(br s，2H，NH2)，6.76(d,J=8.3Hz，1H，4-Ar-H)，6.84(d,J=8.3Hz，1H，5-Ar-H)。
13C NMR(CDCl3，500MHz):δ11.8，12.6，21.5，23.9，118.7，125.0，126.1，126.2，131.8，142.8。
GC:tR=15.9min。
实施例2
在反应时间为1小时的情况下重复实施例1。所得产物包含(根据GC)91.9%的3-氯-2,6-二乙基苯胺和3.3%的原料。
实施例3
在反应时间为0.5小时情况下重复实施例1。所得粗产物包含(根据GC)90.9%的3-氯-2,6-二乙基苯胺和7.9%的原料。
实施例4
在反应时间为6小时并且Cl2和2,6-二乙基苯胺的摩尔比为1.05:1的情况下重复实施例1。所得粗产物包含(根据GC)94.9%的3-氯-2,6-二乙基苯胺和1.3%的3,5-二氯-2,6-二乙基苯胺。未检测到原料。
实施例5
在硫酸和2,6-二乙基苯胺的摩尔比为15:1并且Cl2和2,6-二乙基苯胺的摩尔比为0.95:1的情况下重复实施例1。所述反应在15℃下在高压釜中搅拌进行。所得粗产物包含(根据GC)90.4%的3-氯-2,6-二乙基苯胺和8.7%的原料。
实施例6
在由
Figure BDA00002843686100061
HC22制成的高压釜中引入5.0g(33.5mmol)2,6-二乙基苯胺和50g(357mmol)70%硫酸。将所述高压釜加热至30℃并用氮气冲洗以检查密封性。在释放氮气后，在混合物中引入2.3g(32.4mmol)氯气。在30℃下搅拌反应3小时，并然后倒入50g冰中。用90g30%氢氧化钠水溶液中和悬浮液。相分离后，用50g乙酸乙酯萃取水层，并在减压下蒸发合并的有机层以得到4.4g粗产物，所述粗产物包含67.9%的3-氯-2,6-二乙基苯胺和13.6%的2,6-二乙基苯胺(根据GC)。
实施例7
在由
Figure BDA00002843686100071
HC22制成的高压釜中引入5.0g(33.5mmol)2,6-二乙基苯胺和6.1g(33.2mmol)3-氯-2,6-二乙基苯胺在50.8g(497mmol)硫酸(96重量%)中的混合物。将所述高压釜加热至30℃并用氮气冲洗以检查密封性。释放氮气后，在混合物中引入2.3g(32.4mmol)氯气。在30℃下搅拌反应1小时，然后倒入50g冰中。用120g 30%氢氧化钠水溶液中和悬浮液。相分离后，用60g乙酸乙酯萃取水层，并在减压下蒸发合并的有机层以得到10.9g粗产物，所述粗产物包含92.5%的3-氯-2,6-二乙基苯胺，3.2%的2,6-二乙基苯胺，以及0.5%的3,5-二氯-2,3-二乙基苯胺(如通过GC所测定的)。
实施例8(比较例)
在由
Figure BDA00002843686100072
HC22制成的高压釜中引入10.0g(67.0mmol)2,6-二乙基苯胺和54.7g(469mmol)氯磺酸。将所述高压釜加热至30℃并用氮气冲洗以检查密封性。释放氮气后，在混合物中引入4.7g(66.3mmol)氯气。在30℃下搅拌反应3小时，然后倒入50g冰中。用60g 30%氢氧化钠水溶液中和悬浮液。相分离后，用50g乙酸乙酯萃取水层，并在减压下蒸发合并的有机层以得到12.1g粗混合物，所述粗混合物包含18.6%的3-氯-2,6-二乙基苯胺和10.5%的3,5-二氯-2,6-二乙基苯胺(根据GC)。
实施例9
在由
Figure BDA00002843686100073
HC22制成的高压釜中引入6.0g(40.2mmol)2,6-二乙基苯胺和60.6g(593mmol)硫酸(96重量%)。将所述高压釜加热至30℃并用氮气冲洗以检查密封性。释放氮气后，在混合物中引入6.2g(87.4mmol)氯气。在30℃下搅拌反应3小时，然后倒入50g冰中。用470g 10%氢氧化钠水溶液中和悬浮液。相分离后，用60g乙酸乙酯萃取水层，并在减压下蒸发合并的有机层以得到7.4g粗产物，所述粗产物包含40.5%的3-氯-2,6-二乙基苯胺和54.5%的3,5-二氯-2,6-二乙基苯胺(根据GC)。
实施例10
在Cl2和2,6-二乙基苯胺的摩尔比为2.1:1并且反应温度为80℃的情况下重复实施例9。所得粗产物包含(根据GC)12.7%的3-氯-2,6-二乙基苯胺和55.4%的3,5-二氯-2,6-二乙基苯胺。
实施例11
在由
Figure BDA00002843686100081
HC22制成的高压釜中引入3.3g(22.1mmol)2,6-二乙基苯胺和44.7g(438mmol)硫酸(96重量%)。将所述高压釜加热至35℃并用氮气冲洗以检查密封性。释放氮气后，在混合物中引入6.2g(87.4mmol)氯气。在35℃下搅拌反应4.5小时，然后倒入50g冰中。用360g10%氢氧化钠水溶液中和悬浮液。相分离后，用60g乙酸乙酯萃取水层，并在减压下蒸发合并的有机层以得到4.7g粗产物，所述粗产物包含8.3%的3-氯-2,6-二乙基苯胺和71.2%的3,5-二氯-2,6-二乙基苯胺(根据GC)。
[C10H13Cl2N]:
1H NMR((CD3)2SO，400MHz):δ1.02(t,J=7.5Hz，6H，CH3)，2.66(q,J=7.5Hz，4H，CH2)，5.19(br s，2H，NH2)，6.66(s，1H，4-Ar-H)。
GC:tR=17.6min。
实施例12
在配备有回流冷凝器和搅拌棒的圆底烧瓶中装入5.0g(33.5mmol)2,6-二乙基苯胺和50.8g(497mmol)硫酸(96重量%)并将其加热至80℃。使用液封管在2小时内使23.5g(331mmol)氯气通过反应溶液。将所得混合物在80℃下搅拌另外3小时，然后倒入50g冰中。用130g30%氢氧化钠水溶液中和悬浮液，并加入90g乙酸乙酯。相分离后，在减压下蒸发有机层得到5.6g粗产物，所述粗产物包含94.8%的3-氯-2,6-二乙基苯胺和2.4%的2,6-二乙基苯胺(根据GC)。可通过蒸馏纯化粗产物。
实施例13
在Cl2和2,6-二乙基苯胺的摩尔比为5:1的情况下重复实施例12。所得粗产物包含(根据GC)60.4%的3-氯-2,6-二乙基苯胺和37.8%的原料。
实施例14
在硫酸和2,6-二乙基苯胺的摩尔比为2:1且Cl2和2,6-二乙基苯胺的摩尔比为5:1的情况下重复实施例12。所得粗产物包含(根据GC)16.3%的3-氯-2,6-二乙基苯胺和71.3%的原料。
实施例1至14的细节和结果概述在下表1中。缩写RRT表示相对保留时间。
表1
Figure BDA00002843686100091
(1)基于气相色谱中各自峰的面积计算化合物在产物混合物中的比例(2,6-DEA=2,6-二乙基苯胺，tR=10.1min，RRT=0.62；3-Cl-2,6-DEA=3-氯-2,6-二乙基苯胺，tR=15.9min，RRT=1.00；3,5-diCl-2,6-DEA=3,5-二氯-2,6-二乙基苯胺，tR=17.6min，RRT=1.11；4-Cl-2,6-DEA=4-氯-2,6-二乙基苯胺，tR=16.4min，RRT=1.03)
(2)混合原料：2,6-二烷基苯胺和3-氯-2,6-二烷基苯胺。
实施例1至7示出在密闭系统中可以良好的收率和大于90%的选择性进行2,6-二烷基苯胺的间位上的单氯化。用更高浓度的硫酸和/或用硫酸和二烷基苯胺增加的摩尔比可提高收率。所述反应可在低温下有效地进行。通过将Cl2和二烷基苯胺的摩尔比调整至约化学计量的量而获得单氯化。从实施例7可知，即使在将二烷基苯胺和3-氯-2,6-二烷基苯胺的混合物用作原料时，其也进行选择性单氯化而不进行二氯化。
比较例8表明使用硫酸衍生物例如氯磺酸代替硫酸导致低收率的单氯化和二氯化产物的混合物。
实施例9至11示出如果在过量氯或在高温下进行氯化，则二-间位-氯化的产物成为主产物。没有检测到对位氯化产物，表明本发明方法的高选择性。
当使用开放反应系统时也可达到用于间位氯化的大于90%的选择性(实施例12至14)。随着通过原料的氯气量增加，原料的转化增加。
实施例15
使用10.0g(67.0mmol)2-异丙基-6-甲基苯胺代替2,6-二乙基苯胺作为底物重复实施例1以评价在不对称取代的2,6-二烷基苯胺的情况下，所述氯化方法的选择性。所得粗产物包含作为4:1混合物的3-氯-6-异丙基-2-甲基苯胺和3-氯-2-异丙基-6-甲基苯胺(根据GC)，由此表明在不对称取代的2,6-二烷基苯胺的情况下，也仅将芳族胺的间位氯化，并且显然以在空间上较少受相邻烷基取代基阻碍的位置氯化为主。
实施例16(比较例)
根据US-A-4,401,833，进行以下提供4-氯-2,6-二乙基苯胺的比较例：
在玻璃反应器中，将2,6-二乙基苯胺(50g，332mmol)溶于甲苯(122g，1.33mmol)和乙醇(15g，332mmol)的混合物中。在室温下引入HCl气体(15g，332mmol)。在达到饱和后，使氯气(47g，663mmol)在4小时内通过所得悬浮液。
在氯化过程终止后，用40%含氢氧化钠水溶液(107g溶液，1.06mol)中和悬浮液。相分离后，用甲苯萃取水相，并蒸发合并的有机层得到作为22%2,6-二乙基苯胺和53%4-氯-2,6-二乙基苯胺的混合物的粗产物(根据GC)。
由此，相对于反应的2,6-二乙基苯胺的量，收率为68%。
上述实施例表明本发明的氯化方法是用于在相对于芳族氨基的间位上选择性地氯化苯胺的非常有效的方法。

Claims (11)

1.一种制备式(1)的氯化烷基苯胺或其硫酸盐的方法，
Figure FDA00002843686000011
其中R1、R2和R3独立地为H或烷基，前提条件是R1和R2中的至少一个为烷基，并且X1和X2独立地为H或Cl，前提条件是X1和X2中的至少一个为Cl，
所述方法包括以下步骤：
(a)提供在具有作为溶剂的硫酸的混合物中的苯胺鎓形式的式(2)的烷基苯胺
Figure FDA00002843686000012
其中R1、R2和R3如上定义；以及
(b)用氯(Cl2)处理步骤(a)的混合物以获得硫酸盐形式的式(1)烷基苯胺，任选随后用碱处理以获得游离的烷基苯胺。
2.如权利要求1所述的方法，其中R3为H。
3.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中R1和R2独立地为烷基。
4.如权利要求1至3中任一项所述的方法，其中R1和R2相同。
5.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述反应在密闭系统中进行。
6.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述反应在开放系统中进行。
7.如权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述反应在5℃至120℃的温度下进行。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述反应在10℃至100℃的温度下进行。
9.如权利要求1至8中任一项所述的方法，其中所述硫酸具有至少70重量%的H2SO4浓度。
10.如权利要求9所述的方法，其中所述硫酸具有至少85重量%的H2SO4浓度。
11.如权利要求10所述的方法，其中所述硫酸具有至少95重量%的H2SO4浓度。
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