JP4710140B2 - ピロリン誘導体の製造法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明はシス−1,4−ジクロロ−2−ブテンと1級アミン類を反応させて製造するピロリン誘導体の製造法に関するものである。
【0002】
【従来の技術】
ピロリン誘導体の製造法として、シス−2−ブテン−1,4−ジオール ジメシレートと1級アミン類を反応させてピロリン誘導体を製造する方法(シンセティック コミュニケーション (1990)、20巻、227頁)は知られているが、原料のシス−2−ブテン−1,4−ジオール ジメシレートが高価であり、工業的製造法としては課題がある。また、シス−1,4−ジクロロ−2−ブテンとベンジルアミンを反応させる製造法(シンセティック コミュニケーション(1983)、13巻、1117頁)も知られているが、反応条件が92℃、18時間と厳しく、且つ収率も60%と低く、工業的製造法としては課題がある。
【0003】
【発明が解決しようとする課題】
本発明者等はこれらの欠点を解決し、安価な原料から汎用設備で生産できる製造法を見出すことにある。
【0004】
【課題を解決するための手段】
本発明者等はこれらの課題を解決するべく鋭意検討した結果、本発明に到達した。即ち、シス−1,4−ジクロロ−2−ブテンと1級アミンを反応させる際に、特定のピリジン誘導体を共存させることにより、短時間で、かつ高収率でピロリン誘導体を製造できることを見出した。また、原料としてシス−1,4−ジクロロ−2−ブテンだけでなく、シス−2−ブテン−1,4−ジオールと塩化チオニルを特定のピリジン誘導体共存下で反応させた粗反応液をそのまま精製せずに使用しても同様に製造することができることを見出した。更に反応を水相と有機溶媒相の2相間で反応させることにより、操作性よく製造できることを見出し、上記課題を達成した。
【0005】
即ち、本発明は、
「シス−1,4−ジクロロ−2−ブテンと1級アミン類を反応させて一般式(1)
【0006】
【化4】
【0007】
(ここで、R1は炭素数1〜8のアルキル基、芳香環が無置換、または置換されているフェニル基、芳香環が無置換、または置換されているアラルキル基のいずれかを示す。)で表されるピロリン誘導体を製造するに際し、一般式(2)
【化5】
(ここで、R 2 ,R 3 は水素、炭素数1〜8のアルキル基、ハロゲン、炭素数1〜4のアルキル基で置換されているジアルキルアミノ基のいずれかを示し、同一であっても異なっていてもよい。)で表されるピリジン誘導体を共存させることを特徴とするピロリン誘導体の製造法。」および
「シス−2−ブテン−1,4−ジオールと塩化チオニルを芳香族炭化水素溶媒中で、一般式(2)
【化6】
(ここで、R 2 ,R 3 は水素、炭素数1〜8のアルキル基、ハロゲン、炭素数1〜4のアルキル基で置換されているジアルキルアミノ基のいずれかを示し、同一であっても異なっていてもよい。)で表されるピリジン誘導体共存下、反応させる工程、2層分離した反応液をそれぞれ分液する工程、分離した上層と1級アミン類を反応させてピロリン誘導体を合成する工程を含むことを特徴とするピロリン誘導体の製造法。」である。
【0008】
【発明の実施の形態】
本発明の原料であるシス−1,4−ジクロロ−2−ブテン(以下cis-DCBと略す)は、シスー2−ブテン−1,4−ジオールのクロル化によって製造できるが、蒸留精製品を使用しても、或いはシス−2−ブテン−1,4−ジオールと塩化チオニルをピリジン誘導体共存下でクロル化した未精製品をを使用することもできる。また、シス−2−ブテン−1,4−ジオールをメシルクロリドと塩基共存下で反応させて合成した cis-DCBで、ジメシル誘導体が含有されているものも同様に使用することが可能である。
【0009】
シス−2−ブテン−1,4−ジオールと塩化チオニルを特定のピリジン誘導体共存下でクロル化した未精製品を使用する場合は、シス−2−ブテン−1,4−ジオールと塩化チオニルを芳香族炭化水素溶媒中で特定のピリジン誘導体共存下、10〜40℃で反応させる工程、25〜40℃にて2層分離した反応液をそれぞれ分液する工程、分離した上層と1級アミン類を反応させてピロリン誘導体を合成する工程で製造するのが好ましい。
【0010】
もう一方の原料である1級アミン類は好ましくは、一般式(3)
【0011】
【化7】
【0012】
(ここでR1は炭素数1〜8のアルキル基、芳香環が無置換、または置換されているフェニル基、芳香環が無置換、または置換されているアラルキル基のいずれかを示す。)で表されるものであり、メチルアミン、ブチルアミン等の炭素数が1〜8のアルキルアミン類、芳香環が無置換、または置換されているベンジルアミン、フェネチルアミン等のアラルキルアミン類、芳香環が無置換、または置換されているアニリン類などが使用できるが、特に好ましくはエチルアミン、ベンジルアミン、アニリンである。
【0013】
1級アミンの使用量は希釈溶媒を使用するか否かによって異なる。希釈溶媒を使用する場合には、 cis-DCBに対して1〜6倍モルが好ましく、さらに好ましくは3〜4倍モルであり、この範囲であれば反応は円滑に進行する。ここで、化学量論的には等モルの1級アミンが反応に使用され、反応で生成する塩酸補足剤として2倍モルが必要で、合計3倍モルが量論量である。また、希釈溶媒を使用しない場合には生成する1級アミン塩酸塩や生成したピロリン誘導体塩酸塩のスラリー濃度を20重量%以下に抑えるために、1級アミンの使用量はcis-DCBに対して5〜10倍モルが好ましく、さらに好ましくは6〜8倍モルである。また、塩酸補足剤にトリエチルアミン等の3級アミンを共存させることも可能である。
【0014】
ここで使用する希釈溶媒としては、反応を阻害しないものならば何れでも良い。例えばシクロへキサン等の脂肪族炭化水素類、トルエン等の芳香族炭化水素類、クロロホルム等の脂肪族ハロゲン化物類、クロロベンゼン等の芳香族ハロゲン化物類等が好ましく使用できる。
【0015】
触媒として共存させるピリジン誘導体は、一般式(2)
【0016】
【化8】
【0017】
(ここで、R2,R3は水素、炭素数1〜8のアルキル基、ハロゲン、炭素数1〜4のアルキル基で置換されているジアルキルアミノ基のいずれかを示し、同一であっても異なっていてもよい。)で表されるものを使用し、無置換のピリジン、2−メチルピリジン等のアルキルピリジン類、2−メチルー5−エチルピリジン等のジアルキルピリジン類、4−ジメチルアミノピリジン等のジアルキルアミノピリジン類などが好ましく使用できる。ピリジン誘導体の使用量は cis-DCBに対して0.01〜0.9倍モルが好ましく、さらに好ましくは0.02〜0.4倍モルである。この範囲であれば反応速度、転化率が良好である。また、塩酸補足剤を兼ねて使用する場合には、cis-DCBに対して2.01〜2.9倍モルが好ましく、さらに好ましくは2.02〜2.4倍モルである。
【0018】
反応液濃度は、反応時のスラリー性状を良好にして、かつ析出結晶の濾過作業を円滑に実施するためには、析出する塩酸塩濃度が5〜20%が好ましい。この場合には生成したピロリン誘導体濃度は約2〜7%と希薄である。
【0019】
反応温度は1級アミン類の種類にもよるが、通常は20〜100℃、好ましくは25〜90℃である。
【0020】
反応方法は、1級アミン、触媒のピリジン誘導体、必要に応じて塩酸補足剤、及び有機溶媒を混合し、所定の温度にて攪拌しながらシス−1,4−ジクロロ−2−ブテンを滴下しても、逆にシス−1,4−ジクロロ−2−ブテン、触媒のピリジン誘導体、必要に応じて塩酸補足剤、及び有機溶媒を混合し、所定の温度にて攪拌しながら1級アミンを滴下する方法の何れも採用できるが、シス−1,4−ジクロロ−2−ブテンを滴下する方法の方が好ましい。
【0021】
反応時間は反応温度、1級アミンの種類と使用量、ピリジン誘導体の種類と使用量等により異なるが、通常は2〜30時間である。
【0022】
反応終了後、析出結晶を濾過で除去し、濾過母液を濃縮・蒸留すればピロリン誘導体が得られる。ここで、析出する塩酸塩は1級アミンを大過剰使用した場合には大部分が1級アミン塩酸塩であるが、1級アミンを3〜5倍モルしか使用しない場合には析出結晶中に目的物のピロリン誘導体塩酸塩が混入するので、そのまま濾過すると収率が低下する。従って、ピロリン誘導体回収率を向上させるには、1級アミンを大過剰使用するか、或いは塩酸補足剤を過剰に使用すればよい。
【0023】
反応液性状を改善するには反応を水相と有機溶媒相の2相間で実施する事もできる。この場合、有機溶媒を希釈剤として使用すると1級アミン使用量も少なく、かつ分液性も良好で、反応が円滑に進行する。
【0024】
ここで、使用する有機溶媒は、水と混合せず、反応に不活性なものなら何れでも良い。好ましくは芳香族炭化水素はトルエン、エチルベンゼン等のアルキルベンゼン類、キシレン、シメン等のジアルキルベンゼン類、メシチレン等のトリアルキルベンゼン類、テトラメチルベンゼン等のテトラアルキルベンゼン類等であるが、回収再使用を考慮するとトルエン、キシレン、クメン等の芳香族炭化水素類が更に好ましく使用できる。
【0025】
反応方法は、前記の如くに反応させてから、塩酸塩が析出してスラリー性状が悪化してきてから2相間で反応する方法、或いは反応初期から2相間で反応する方法の何れでも良い。
【0026】
水相のpHは9〜13、好ましくは9.5〜11.5であり、この範囲であればピロリン収率が良好である。
【0027】
水相のpHは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属水酸化物や水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物で調整する。反応が進行して塩酸が発生するに従い、これらのアルカリは消費されてpHが低下する。そこで、反応系の水相を常にpH9〜13に保つために、アルカリを添加しながら反応を進める方法が好ましい。
【0028】
反応温度は20〜80℃、好ましくは25〜70℃であるが、一定温度で反応させても、或いは途中で温度を変えても、何れでも良い。
【0029】
反応終了後、水相を分離してから濃縮・蒸留すればピロリン誘導体が得られる。
【0030】
【実施例】
以下、実施例により本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこの範囲に限定されるものではない。なお、ここで使用する試薬類は工業グレード品である。また、ピロリン誘導体、ピロール誘導体の分析はGCで行った。
【0031】
実施例1
トルエン900g、シス−1,4−ジクロロ−2−ブテン(以下、DCBと略す)100.0g(0.8mol)、ピリジン7.9g(0.1mol)を仕込み、30℃にて攪拌しながらベンジルアミン342.9g(3.2mol)を約1時間で滴下した。滴下終了後、60℃に昇温して更に3時間攪拌した。反応液中に1−ベンジルピロリンは、94.3g含まれていた(収率74.0%)。室温まで冷却してから析出結晶を濾過した後、母液を濃縮した。濃縮液からヘリパック充填塔(約6段)を装着した減圧蒸留で、61〜64℃(266Pa)の留分として1−ベンジルピロリンを82.2g得た。化学純度は95.2%であった。
【0032】
実施例2
実施例1で、滴下物をベンジルアミンからDCBに変更して、同様に実施した。反応液中に1−ベンジルピロリンは104.6g含まれていた(収率82.1%)。
【0033】
比較例1
実施例1で、ピリジンの替わりにトリエチルアミン8.1g(0.1mol)を使用し、同様に実施した。反応液中に1−ベンジルピロリンは83.2g含まれていた(収率65.3%)。
【0034】
実施例3
トルエン267g、シス−2−ブテン−1,4−ジオール89.0g(1mol)及びピリジン19.8g(0.25mol)を仕込み、攪拌しながら塩化チオニル255.0g(2.14mol)を反応液温度が10〜15℃を保つようなスピードで滴下した。排ガスはアルカリ水溶液を経由させ、塩酸、亜硫酸ガス、過剰の塩化チオニルをトラップしてから大気中に放出した。滴下終了後、反応液温度を30〜35℃に保ちながら更に1時間熟成した。転化率は約100%であった。次いで、10〜12kPaの微減圧にて更に1時間攪拌して系中の塩酸、過剰の塩化チオニルを除去した。攪拌を止め、静置すると2層が分液するので下層を分離した。
【0035】
上層のトルエン層は392.0gであり、DCBが100.1g含有されていた(収率80.1%)。この溶液中にはピリジン塩酸塩が約4g含有されていた。
【0036】
ベンジルアミン258.0g(2.4mol)及び、トルエン160gを30℃にて攪拌しながら、前記DCB含有トルエン層392.0gを約30分で滴下した。この間、46wt%水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、水相のpHを10〜11に維持した。次いで、液温を60℃まで昇温し、更にpHを10〜11に維持しながら3時間攪拌した。トルエン層には1−ベンジルピロリンが114.8g(収率90.0%)含有されていた。
【0037】
実施例4〜6
ベンジルアミンの使用量を変えた以外は、実施例3と同様に実施した。
【0038】
【表1】
【0039】
実施例7
DCB含有トルエン層の滴下温度60℃に変更した以外は実施例3と同様に実施したところ、1−ベンジルピロリンが112.5g(収率88.3%)得られた。
【0040】
実施例8
アニリン37.3g(0.4mol)、トルエン40gを30℃にて攪拌しながら、実施例3のDCB含有トルエン層34.2gを約10分で滴下した。次いで、60℃に昇温して更に2時間攪拌した。反応液中には1−フェニルピロリンが9.4g(81.0%)得られた。
【0041】
【発明の効果】
本発明によれば、シス−1,4−ジクロロ−2−ブテンからから高収率で、効率よく、ピロリン誘導体が製造できる。更に、変異原性のあるシス−1,4−ジクロロ−2−ブテンを単離することなく、シス−2−ブテン−1,4−ジオールから連続的にピロリン誘導体を製造できる。
Claims (4)
- シス−1,4−ジクロロ−2−ブテンと1級アミン類を、水相と有機溶媒相の2相間で反応させることを特徴とする請求項1または3に記載のピロリン誘導体の製造法。
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- 2001-01-18 JP JP2001010032A patent/JP4710140B2/ja not_active Expired - Lifetime
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