MX2015002879A - Metodo para tratar la enfermedad de alzheimer y composiciones farmaceuticas de estos. - Google Patents

Metodo para tratar la enfermedad de alzheimer y composiciones farmaceuticas de estos.

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Abstract

La presente invención describe métodos para tratar la demencia que comprenden administrar una dosis diaria efectiva de N-(2-(6-fluoro-1H-indol-3-il) etil-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)ben cilamina para mejorar o incrementar el efecto de un inhibidor de la acetilcolina-esterasa.

Description

MÉTODOS PARA TRATAR LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Y COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS DE ÉSTOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención describe métodos para tratar la enfermedad de Alzheimer que comprenden administrar una dosis efectiva del Compuesto I con el fin de mejorar o incrementar el efecto de un inhibidor de la acetilcolina-esterasa tal como donepezilo o rivastigmina. La invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden el Compuesto I.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La demencia es un síndrome clínico caracterizado por déficits en múltiples áreas de la cognición que no se pueden explicar por el envejecimiento normal, un deterioro notable de las funciones y una ausencia del síndrome confusional. Además, suelen observarse síntomas neuropsiquiátricos y signos neurológicos focales. La demencia se clasifica además según su etiología. La enfermedad de Alzheimer (EA) es la causa más común de demencia, seguida de la demencia mixta por combinación de EA y demencia vascular, la demencia vascular, la demencia con cuerpos de Lewy (DCL) y la demencia frontotemporal.
Cabe esperar que en 2050 la incidencia de la enfermedad de Alzheimer aumente alcanzando una prevalencia estimada de entre 11 y 16 millones de casos. En la actualidad, la FDA ha autorizado dos clases de medicamentos para controlar los síntomas de la ED: inhibidores de la acetilcolina-esterasa (AChEI) y un antagonista del receptor de la W-metil-D-aspartasa (NMDA). Los AChEI se utilizan habitualmente como tratamiento inicial tras el diagnóstico. Los AChEI (donepezilo, rivastigmina, galantamina y tacrina) están indicados para la EA de leve a moderada; únicamente el donepezilo está autorizado para la fase grave.
A pesar de las terapias disponibles, no existen tratamientos para curar la EA, ni para prevenir o detener el avance de la enfermedad. Los inhibidores de la acetilcolina-esterasa no ayudan a todas las personas que padecen la enfermedad de Alzheimer y, de hecho, no son eficaces en muchos pacientes. Teniendo en cuenta que los AChEI y la memantina ejercen únicamente un efecto sintomático modesto, y que no pueden prevenir el deterioro de la EA ni ralentizar el avance de la enfermedad, se siguen necesitando con urgencia más tratamientos sintomáticos y terapias que modifiquen/ralenticen la enfermedad.
Se ha propuesto el uso de antagonistas selectivos del receptor 5-HT6 para tratar la disfunción cognitiva y dicho uso se basa en varias líneas de razonamiento. Por ejemplo, se ha demostrado que los antagonistas selectivos del receptor 5-HT6 modulan la función de las neuronas colinérgicas y glutamatérgicas. La actividad de los antagonistas selectivos del receptor 5-HT6 se ha demostrado en modelos de la función cognitiva en animales. Desde el descubrimiento de los primeros antagonistas selectivos del receptor 5-HT6, se han presentado varios informes sobre la actividad de estos compuestos selectivos en modelos de la función cognitiva in vivo. La N- (2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina(denominada "Compuesto I" en la presente) es un antagonista selectivo del receptor 5-HT6 potente que ha sido sometido a desarrollo clínico para tratar el deterioro cognitivo asociado con la esquizofrenia y como tratamiento de la EA.
En noviembre de 2008, se inició un estudio de dosis fijas, aleatorizado, multicéntrico y con doble ocultación (120 mg/día BID) para estudiar la eficacia y seguridad del Compuesto I como tratamiento complementario a la risperidona en pacientes con esquizofrenia. Se evaluó la mejora global de los síntomas de la esquizofrenia utilizando el puntaje total de la escala para síntomas positivos y negativos (PANSS, por sus siglas en inglés). El Compuesto I no ofreció ninguna ventaja en el tratamiento en comparación con el placebo, según se midió mediante el puntaje total de PANSS. En 2010, se indicó que no parecía haber ninguna ventaja en el tratamiento en comparación con el placebo en lo que respecta a la mejora del funcionamiento neurocognitivo global de los pacientes según se evaluó utilizando el puntaje Z compuesto de BACS y los puntajes de la subescala cognitiva de PANSS.
En 2012, se informó de que un ensayo comparativo con placebo, aleatorizado y con doble ocultación realizado en Europa, Canadá y Australia alcanzó su objetivo principal en el tratamiento de la EA. Los datos demostraron que el Compuesto I junto con 10 mg/día de donepezilo mejoró significativamente la función cognitiva en 278 pacientes que padecían la enfermedad de Alzheimer en comparación con el placebo junto con donepezilo, cuando se midió en la subescala cognitiva de la evaluación de la enfermedad de Alzheimer (ADAS-cog, por sus siglas en inglés). El Compuesto I mostró resultados positivos en variables secundarias de valoración que incluían mediciones de la impresión general y actividades cotidianas en comparación con los pacientes tratados con donepezilo.
La dosis diaria de 90 mg del Compuesto I en el estudio de la EA se administró tres veces al día (3 x 30 mg) para superar la semivida relativamente corta observada en sujetos en estudios clínicos previos. Un problema a la hora de elegir la dosis fue garantizar que el nivel de exposición máximo fuera menor que el límite de exposición máximo que se había establecido en estudios toxicológicos no clínicos. Por consiguiente, se implantó una dosis fija en tres tomas en el estudio.
Debido a que el receptor 5-HT6 es una diana novedosa que se encuentra predominantemente en el cerebro, un problema clave en el desarrollo es determinar la cantidad de ocupación del receptor y la correlación con la exposición plasmática. Con las dianas del SNC, existen otras dificultadas relacionadas con la posibilidad de que un fármaco atraviese la barrera hematoencefálica, y con la posibilidad de que alcance la diana en una concentración adecuada y que la duración de la ocupación del receptor sea suficiente.
Las mediciones directas en el cerebro de la ocupación del receptor 5-HT6 pueden ser valiosas en muchos procesos de toma de decisiones durante el desarrollo de fármacos que actúen sobre el SNC cuya diana sea 5-HT6 para garantizar una evaluación de la eficacia preliminar adecuada y para optimizar los regímenes posológicos. En los seres humanos, se han utilizado herramientas tales como la tomografia por emisión de positrones (PET, por sus siglas en inglés) con ligandos radiomarcados específicos para evaluar de forma cuantitativa la ocupación in vivo de varios receptores de neurotransmisores, que incluyen los de la dopamina, serotonina y benzodiazepinas (Talbot, et al . , European Neuropsychopharmacology, 2002, 12, 503-511).
Se desarrolló un ligando de PET efectivo, [ C]-LuPET, el cual desde entonces ha tenido una evaluación satisfactoria para su uso en los seres humanos. El ligando se empleó posteriormente para determinar la ocupación del receptor 5-HT6 después de aplicar múltiples rangos de dosis del Compuesto I. Para evaluar la ocupación del receptor, se administró el compuesto a seres humanos durante al menos tres dias en varios regímenes posológicos.
Los inventores descubrieron que se observaron ocupaciones del receptor altas después de múltiples dosis del Compuesto I y que la ocupación del receptor se mantuvo 24 h después de la dosis. Los datos generados en un estudio FC (farmacocinético) de fase I en ancianos y los datos generados en el estudio de la EA anterior han demostrado que la semivida de eliminación del Compuesto I en la población anciana fue más prolongada (aproximadamente 19 horas] en comparación con la de los sujetos sanos más jóvenes (aproximadamente 12 horas).
Con estos descubrimientos convergentes, los inventores han identificado métodos mejorados para tratar la EA mediante la introducción de un régimen posológico nuevo y mejorado que comprende una administración diaria en un rango de dosis novedoso. Sobre la base de los descubrimientos descritos en la presente, cabe esperar que el rango de dosis contemplado sea eficaz a la vez que proporcione niveles de exposición por debajo del NOAEL, lo cual mejorará el margen de seguridad. A continuación se describe la invención más detalladamente.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Se siguen necesitando nuevos tratamientos y terapias para la enfermedad de Alzheimer y trastornos relacionados con la enfermedad de Alzheimer, tales como la demencia.
Por tanto, en la presente se proporcionan métodos para tratar la enfermedad de Alzheimer como terapia complementaria al tratamiento relacionado con la acetilcolina-esterasa que comprenden administrar una dosis diaria efectiva de AJ-(2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina o una sal farmacéuticamente aceptable a un paciente que necesite dicho tratamiento, donde la dosis diaria efectiva administrada al paciente está comprendida entre aproximadamente 30 y aproximadamente 60 mg.
Se proporciona además la N- (2-(6-fluoro-lH-indol- 3-il)etil)-3- (2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina o una sal farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer mediante la mejora o el incremento del efecto de un inhibidor de la acetilcolina-esterasa que comprende administrar una dosis diaria efectiva de dicho compuesto a un paciente que necesite dicho tratamiento, donde la dosis diaria efectiva administrada al paciente está comprendida entre aproximadamente 30 y aproximadamente 60 mg.
La invención también proporciona la N- (2-(6-fluoro-lií-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina o una sal farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer como terapia complementaria al tratamiento relacionado con la acetilcolina-esterasa que comprende administrar una dosis diaria efectiva de N- (2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina o una sal farmacéuticamente aceptable a un paciente que necesite dicho tratamiento, donde la dosis diaria efectiva administrada al paciente está comprendida entre aproximadamente 30 y aproximadamente 60 mg.
Una modalidad de la invención se refiere a un método para tratar la enfermedad de Alzheimer de leve a moderada. En una modalidad, la sal farmacéuticamente aceptable es el clorhidrato.
En otra modalidad, la dosis se administra como una formulación de liberación inmediata.
En otra modalidad, el inhibidor de la acetilcolina-esterasa es donepezilo.
En otra modalidad, el inhibidor de la acetilcolina-esterasa es rivastigmina.
En otra modalidad, el inhibidor de la acetilcolina-esterasa es galantamina.
En otra modalidad, la dosis se administra una vez al dia.
La modalidad de la invención mencionada anteriormente referente a la administración del Compuesto I una vez al dia ofrece ventajas evidentes para los pacientes. Tales ventajas incluyen, sin carácter limitante, la facilidad de administración, la conveniencia y el cumplimiento de las dosis regulares por parte del paciente. Sin embargo, ciertas modalidades de la invención también incluyen, basándose en los datos de los Solicitantes de la presente, la administración del Compuesto I más de una vez al dia en cantidades equivalentes a las cantidades descritas en la presente a lo largo de un periodo de 24 horas. Por lo tanto, entre las modalidades de la invención también se incluyen las siguientes: En una modalidad, la dosis diaria efectiva es 30 En otra modalidad más, la dosis es una dosis diaria efectiva menor o igual a 40 mg.
En una modalidad, la dosis es una dosis diaria efectiva menor o igual a 50 mg.
En otra modalidad, la dosis es una dosis diaria efectiva menor o igual a 60 mg.
El Compuesto I, tal como se utiliza en la presente, es la h7-(2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina y, por consiguiente, la invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende el Compuesto I, donde la composición, cuando se administra a un ser humano y cuando se administra para proporcionar una dosis diaria efectiva del Compuesto I menor o igual a aproximadamente 60 mg, proporciona una concentración del Compuesto I en el plasma sanguíneo comprendida en un rango de aproximadamente 56 ng/mL a aproximadamente 310 ng/mL en un nivel plasmático en equilibrio.
Se proporciona además una composición farmacéutica que comprende el Compuesto I, donde la composición, cuando se administra a un ser humano y cuando se administra para proporcionar una dosis diaria efectiva del Compuesto I menor o igual a aproximadamente 60 mg, proporciona una ocupación del receptor por parte del Compuesto I mayor o igual a aproximadamente el 90% en el receptor 5HT-6 en un nivel plasmático en equilibrio.
Se proporciona además una composición farmacéutica que comprende el Compuesto I, donde la composición, cuando se administra a un ser humano y cuando se administra para proporcionar una dosis diaria efectiva del Compuesto I menor o igual a aproximadamente 60 mg, proporciona una ocupación del receptor por parte del Compuesto I mayor o igual a aproximadamente el 80% en el receptor 5HT-6 en un nivel plasmático en equilibrio.
La invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende 60 mg o menos del Compuesto I, donde la composición cuando se administra un ser humano proporciona una concentración del Compuesto I en el plasma sanguíneo comprendida en un rango de aproximadamente 56 ng/mL a aproximadamente 310 ng/mL en un nivel plasmático en equilibrio.
En una modalidad, la composición es una formulación de liberación inmediata.
En una modalidad, la dosis diaria efectiva es 30 mg.
En otra modalidad más, la dosis diaria efectiva es menor o igual a 40 mg.
En una modalidad, la dosis diaria efectiva es menor o igual a 50 mg.
La invención describe métodos novedosos para tratar y prevenir la demencia provocada por enfermedades vasculares; la demencia asociada con la enfermedad de Parkinson; la demencia con cuerpos de Lewy; la demencia asociada con el sida; deterioros cognitivos leves; deterioros de la memoria asociados a la edad; demencia y/o deterioros cognitivos asociados con afecciones neurológicas y/o psiquiátricas, que incluyen epilepsia, tumores cerebrales, lesiones cerebrales, esclerosis múltiple, síndrome de Down, síndrome de Rett, parálisis supranuclear progresiva, síndrome del lóbulo frontal y esquizofrenia, y trastornos psiquiátricos relacionados; deterioros cognitivos provocados por un traumatismo craneoencefálico, posteriores a la cirugía para el injerto de una derivación coronaria, terapia electroconvulsiva y quimioterapia, que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de N- (2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina para mejorar o incrementar el efecto de un inhibidor de la acetilcolina-esterasa.
La invención también describe métodos novedosos para tratar y prevenir el síndrome confusional, síndrome de Tourette, miastenia grave, trastorno por déficit de atención con hiperactividad, autismo, dislexia, manías, depresión, apatía y miopatía asociada con la diabetes o provocada por esta, que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de N- (2-(6-fluoro-l/í-indol-3- il)etil)-3- (2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina para mejorar o incrementar el efecto de un inhibidor de la acetilcolina-esterasa. La invención describe además métodos novedosos para retrasar la aparición de la enfermedad de Alzheimer, para potenciar las funciones cognitivas, para tratar o prevenir la apnea del sueño, para aliviar el síndrome de abstinencia al tabaco y para tratar las disfunciones de la enfermedad de Huntington, que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de N- (2- (6-fluoro-1H-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina para mejorar o incrementar el efecto de un inhibidor de colina-esterasa.
En la presente se proporcionan métodos para tratar la enfermedad de Alzheimer mediante la mejora o el incremento del efecto de un inhibidor de la acetilcolina-esterasa, que comprenden administrar una dosis de N- {2- { 6-fluoro-lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina al menos una vez al día. En una modalidad, la dosis se administra cada dos días.
A continuación se describe la invención más detalladamente.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La FIGURA 1 muestra las curvas de actividad frente al tiempo (TAC, por sus siglas en inglés) de regiones del cerebro seleccionadas, como medias de escáneres iniciales de la Parte B (Panel A) y escáneres posdosis 3H (Panel B). El putamen y el núcleo caudado presentaron una acumulación particularmente alta de radioactividad, mientras que el cerebelo presentó la menor acumulación de las regiones del cerebro.
La FIGURA 2 muestra la evolución temporal de metabolitos radioactivos totales de [nC]LuPET en plasma (Panel A), promedios de los escáneres iniciales de la Parte B. Curvas de actividad frente al tiempo (TAC), total y corregida para los metabolitos en plasma (Panel B), expresadas en SUV como promedios de los escáneres iniciales, limitando el eje Y a 1000 nCi/mL para visualizar etapas posteriores de las TAC claramente. La ampliación es para mostrar los picos con claridad.
La FIGURA 3 muestra histogramas (con barras de SEM) del volumen de distribución (VT) en el cerebelo Cb (Panel A) obtenido por PRGA para el escáner inicial (B), el escáner a las 3 horas (3H) y el segundo escáner posdosis (P2), y el volumen de distribución del compartimento no desplazable, VND obtenido mediante gráficas de Lassen del VT del escáner inicial y el escáner 3H (3H), y del escáner inicial y el escáner P2 (P2) (Panel B).
La FIGURA 4 muestra histogramas (con barras de SEM) de estimaciones de la variabilidad test-retest (TRV, siglas en inglés de evaluación-reevaluación) del potencial de unión, BPND para métodos de entrada plasmáticos (Panel A) y métodos de referencia tisular (panel B) en regiones del cerebro seleccionadas. Las lineas horizontales discontinuas indican el nivel del 10% que se suele considerar como el nivel deseado de TRV.
La FIGURA 5 muestra histogramas (con barras de SEM) del volumen de distribución VT (Panel A) en regiones seleccionadas del cerebro obtenido por PRGA y del potencial de unión, BPND obtenido por PRGA y RTGA (panel B).
La FIGURA 6A muestra histograma del desplazamiento (%) de [1:LC]LUPET por una única dosis de 10 mg de olanzapina en regiones del cerebro seleccionadas. Imágenes transaxiales del potencial de unión BPND al nivel que muestra el putamen (Pu) y el núcleo caudado (CN) para el escáner inicial (FIGURA 6B) y el escáner posolanzapina (FIGURA 6C). Las imágenes de BPND individuales se normalizaron y se promediaron espacialmente para varios sujetos (n=5).
La FIGURA 7 muestra histogramas (media con barras de SE) de la ocupación de los receptores 5-HT6 por parte del Compuesto I al aplicar el régimen posológico para puntos del escáner a las 3 horas (Panel A) y del segundo escáner posdosis (Panel B). Los regímenes posológicos incluían 5 mg (5Q; Parte B4) una vez al día o QD, 30 mg QD (30Q; Parte B3), 30 mg dos veces al día o BID (30B; Parte B2) y 60 mg BID (60B; Parte Bl).
La FIGURA 8 muestra gráficas de la ocupación frente a FC (concentración plasmática del Compuesto I) para el putamen (Pu), núcleo caudado (CN) y cuerpo estriado ventral (vS) en un punto del escáner posdosis a las 3 horas. Las curvas de predicción del modelo (es decir, los mejores ajustes mediante la Ecuación 3) se muestran mediante líneas discontinuas.
La FIGURA 9 muestra gráficas de la ocupación frente a FC (concentración plasmática del Compuesto I) para el putamen (Pu), núcleo caudado (CN) y el cuerpo estriado ventral (vS) en puntos del segundo escáner posdosis. Las curvas de predicción del modelo (es decir, los mejores ajustes mediante la Ecuación 3) se muestran mediante líneas discontinuas.
La FIGURA 10 muestra gráficas de la ocupación frente a FC (concentración plasmática del Compuesto I) para el putamen (Pu), núcleo caudado (CN) y cuerpo estriado ventral (vS) combinando dos puntos posdosis. Las curvas de predicción del modelo (es decir, los mejores ajustes mediante la Ecuación 3) se muestran mediante líneas discontinuas.
Las FIGURAS 11A a 11C muestran imágenes transaxiales del potencial de unión BPND al nivel que muestra el putamen (Pu) y el núcleo caudado (CN) para el escáner inicial y el escáner posdosis a las 51 horas (n=4; solamente 30 mg de una única dosis; FIGURA 11C. En la FIGURA 11D se muestra una imagen del BPND de [13?]MDL100.809 de sujetos jóvenes sanos (n=8) como referencia. Las imágenes del BPND individuales se normalizaron y se promediaron espacialmente para varios miembros.
La FIGURA 12 muestra las concentraciones plasmáticas del Compuesto I frente a la ocupación del receptor 5-HT6.
La FIGURA 13 muestra una simulación de la ocupación de 5-HT6 en el núcleo caudado en equilibrio para una población que padece la EA.
La FIGURA 14 muestra la estructura del módulo farmacocinético poblacional (popFC).
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Antes de exponer la invención detalladamente, puede que sea útil proporcionar definiciones de ciertos términos y expresiones que se emplearán en la presente. Todas las expresiones y términos téenicos y científicos empleados en la presente, a menos que se definan de otro modo, tienen el mismo significado que interpretará un experto en la técnica a la cual pertenece esta invención.
La N- (2-(6-fluoro-lR-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina es un antagonista del receptor 5-HT6 selectivo y potente que se encuentra en fase de desarrollo clínico para tratar la EA y se denomina Compuesto I. La síntesis del Compuesto I, su uso para el tratamiento de trastornos disfuncionales cognitivos y composiciones farmacéuticas que comprenden esta sustancia se describen en las Patentes de los EE. UU. N.os 7.157.488 y 8.044.090. A menos que se especifique lo contrario o el texto lo contradiga claramente, la referencia al Compuesto I útil en la terapia de la invención incluye tanto la base libre como todas las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos. Una sal preferida del compuesto I es el clorhidrato.
El estudio de la EA citado en la sección de la Téenica anterior se denomina estudio 12936A en esta solicitud. El estudio de la esquizofrenia citado en la sección de la Técnica anterior se denomina estudio 12450A en esta solicitud.
En una modalidad de la invención, en la presente se proporcionan métodos para tratar la enfermedad de Alzheimer mediante la mejora o el incremento del efecto de un inhibidor de la acetilcolina-esterasa que comprende administrar un vez al día una dosis efectiva de N- (2-(6-fluoro-lfí-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina o una sal farmacéuticamente aceptable a un paciente que necesite dicho tratamiento, donde el rango de dosis está comprendido entre aproximadamente 30 y aproximadamente 60 mg. La invención proporciona además métodos para tratar la enfermedad de Alzheimer (EA) con el Compuesto I como terapia complementaria a los inhibidores de la acetilcolina-esterasa.
Una modalidad de la invención se refiere a métodos para tratar la enfermedad de Alzheimer leve, mientras que una modalidad independiente se refiere a métodos para tratar la enfermedad de Alzheimer moderada.
Otra modalidad más se refiere a métodos para tratar la enfermedad de Alzheimer grave.
Una modalidad se refiere a métodos para tratar la enfermedad de Alzheimer de leve a moderada.
En una modalidad, el Compuesto I se administra como una formulación de liberación inmediata.
En otra modalidad, el Compuesto I se administra como una sal farmacéuticamente aceptable.
En una modalidad, el Compuesto I se administra como la sal clorhidrato.
En una modalidad, el inhibidor de la acetilcolina-esterasa es donepezilo.
En otra modalidad, el inhibidor de la acetilcolina-esterasa es rivastigmina.
En otra modalidad más, el inhibidor de la acetilcolina-esterasa es galantamina.
En una modalidad, la dosis es una cantidad comprendida entre 10 y 80 mg.
En una modalidad independiente, la dosis es una cantidad comprendida entre 10 y 70 mg.
En una modalidad, la dosis es una cantidad comprendida entre 10 y 60 mg.
En una modalidad, la dosis es una cantidad comprendida entre 10 y 50 mg.
En una modalidad, la dosis es una cantidad comprendida entre 20 y 50 mg.
En una modalidad, la dosis es una cantidad comprendida entre 20 y 40 mg.
En una modalidad independiente, el compuesto se administra en una dosis de 10 mg.
En una modalidad, el Compuesto I se administra en una dosis de 20 mg.
En una modalidad, el Compuesto I se administra en una dosis de 30 mg.
En una modalidad, el Compuesto I se administra en una dosis de 40 mg.
En otra modalidad, el Compuesto I se administra una dosis de 50 mg.
En una modalidad, el Compuesto I se administra en una dosis de 60 mg.
En otra modalidad más, el Compuesto I se administra en una dosis de 70 mg.
En una modalidad, el Compuesto I se administra en una dosis de 80 mg.
En una modalidad, el Compuesto I se administra en una dosis de 90 mg.
Los siguientes términos y expresiones, tal como se utilizan en la presente, tendrán los significados que se indican a continuación: Una "dosis terapéuticamente efectiva" del Compuesto I es una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico observable en comparación con los signos y síntomas observables clínicamente iniciales de la enfermedad de Alzheimer, según las mediciones por ADAS-cog, y de la demencia relacionada con la enfermedad de Alzheimer tratada en relación con la terapia combinada-.
Se pretende que la expresión "liberación inmediata" incluya una liberación convencional, en la que la liberación del fármaco comienza justo después de la administración. La expresión "liberación inmediata", tal como se utiliza en la presente, incluye formas farmacéuticas que permiten que el fármaco se disuelva en el contenido gastrointestinal, sin pretender retrasar ni prolongar la disolución o la absorción del fármaco. El objetivo es que el fármaco se libere rápidamente después de la administración, por ejemplo, para permitir que libere al menos el 80% del fármaco que trata la demencia en un lapso de aproximadamente 30 minutos después de que comience a disolverse en un ensayo de disolución.
Los expertos en la téenica estarán familiarizados con la expresión "inhibidor de la acetilcolina-esterasa" y esta incluye compuestos seleccionados del grupo constituido por donepezilo, rivastigmina, galantamina y tacrina. Las dosis del inhibidor de la acetilcolina-esterasa autorizadas por la FDA están contempladas por la presente invención. Por ejemplo, los métodos abarcan las dosis de donepezilo que se ha demostrado que son efectivas en ensayos clínicos controlados para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer de leve a moderada correspondientes a 5 g o 10 mg administrados una vez al día por vía oral. También se autoriza una dosis de 23 mg de donepezilo administrada una vez al día por vía oral para tratar la EA de moderada a grave.
La expresión "nivel plasmático en equilibrio" quiere decir que se ha alcanzado un nivel plasmático para el Compuesto I y que se mantiene con dosis posteriores del Compuesto I (preferentemente se mantiene la Css (concentración plasmática en equilibrio)).
La expresión "al día/diaria" se refiere a un periodo de veinticuatro (24) horas continuas.
El término "dosis" se utiliza en la presente para hacer referencia a la administración del Compuesto I en una forma farmacéutica al paciente que está siendo tratado. En algunas modalidades, la dosis es una única formulación oral. En algunas modalidades, la dosis se formula como un comprimido, una cápsula, una pastilla o un parche administrado al paciente.
La expresión "dosis diaria efectiva" se refiere a la cantidad total del Compuesto I administrada a un paciente que necesita terapia durante un periodo de veinticuatro (24) horas continuas. Como ejemplo no limitante empleado en la presente únicamente para ilustrar el significado de la expresión, una dosis diaria efectiva de 90 mg se referirá e incluirá la administración de una única dosis de 90 mg en un periodo de veinticuatro horas, la administración de dos dosis de 45 mg cada una en un periodo de veinticuatro horas y la administración de tres dosis de 30 mg cada una en un periodo de veinticuatro horas, y asi sucesivamente. Cuando se administra el Compuesto I de este modo, es decir, más de una vez en un periodo de veinticuatro horas, dichas administraciones se pueden dividir equitativamente a lo largo del periodo de veinticuatro horas o incluso se pueden administrar de forma simultánea o prácticamente simultánea.
La expresión "rango de dosis", tal como se utiliza en la presente, se refiere a un limite superior e inferior de variación aceptable de la cantidad de agente especificada. Normalmente, se puede administrar una dosis del agente en cualquier cantidad comprendida en el rango especificado a pacientes que estén sometidos a tratamiento.
El término "tratar" se utiliza en la presente para referirse a paliar, reducir o aliviar al menos un síntoma de una enfermedad en un sujeto. Por ejemplo, en lo que respecta la demencia, el término "tratar" puede referirse a paliar o aliviar el deterioro cognitivo (tal como el deterioro de la memoria y/o la orientación) o el deterioro del funcionamiento global (el funcionamiento global que incluye las actividades de la vida diaria), y/o a ralentizar o corregir el empeoramiento progresivo en el deterioro global o cognitivo.
Se pretende que el término "sujeto" incluya animales que pueden padecer o sufrir demencia asociada con un trastorno del SNC, que incluye, sin carácter limitante, trastornos neurodegenerativos tales como la enfermedad de Alzheimer, el síndrome de Down y la demencia cerebrovascular, o cualquier trastorno relacionado, directa o indirectamente, con la enfermedad de Alzheimer. En ciertas modalidades, el sujeto es un ser humano, p. ej., un ser humano que padece, que corre el riesgo de padecer o que potencialmente puede padecer la enfermedad de Alzheimer o la demencia asociada con la enfermedad de Alzheimer, o la demencia con cuerpos de Lewy.
Se debe interpretar que el uso de los términos "un/a" y "el/la" en el contexto de la descripción de la invención (especialmente en el contexto de las siguientes reivindicaciones) abarca tanto el singular como el plural, a menos que se indique lo contrario en la presente o el contexto lo contradiga claramente. Las expresiones "que comprende/n", "que posee/n", "que incluye/n" y "que contiene/n" se deben interpretar como términos colectivos (es decir, con el significado de "incluido/s, sin carácter limitante") a menos que se indique lo contrario. Se pretende que cuando se mencionen rangos de valores en la presente estos sirvan de método abreviado para referirse de forma individual a cada valor independiente comprendido dentro del rango, a menos que se indique lo contrario en la presente, y cada valor independiente se incorpora a la memoria descriptiva como si se mencionara de forma individual en la presente.
El ligando de PET empleado en el estudio mediante tomografia por emisión de positrones descrito en la Sección experimental se denomina [I:LC]LUPET y tiene la siguiente estructura: Sales farmacéuticamente aceptables La presente invención también comprende sales del Compuesto I, normalmente, sales farmacéuticamente aceptables. Tales sales incluyen las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido incluyen sales de ácidos inorgánicos asi como también de ácidos orgánicos. Los ejemplos representativos de ácidos inorgánicos adecuados incluyen el ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, fosfórico, sulfúrico, sulfámico, nítrico y similares. Los ejemplos representativos de ácidos orgánicos adecuados incluyen el ácido fórmico, acético, tricloroacético, trifluoroacético, propiónico, benzoico, cinámico, cítrico, fumárico, glicólico, itacónico, láctico, metanosulfónico, maleico, mélico, malónico, mandélico, oxálico, pícrico, pirúvico, salicílico, succínico, metanosulfónico, etanosulfónico, tartárico, ascórbico, pamoico, bismetilenosalicílico, etanodisulfónico, glucónico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, EDTA, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, los ácidos teofilinacéticos, así como también las 8-haloteofilinas, por ejemplo, la 8-bromoteofilina y similares. Otros ejemplos de sales de adición de ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptables incluyen las sales farmacéuticamente aceptables enumeradas en Berge, et al . , J. Pharm. Sci . 1977, 66, 2, cuyo contenido se incorpora a la presente por referencia.
Es más, el Compuesto I y sus sales pueden existir en formas tanto no solvatadas como solvatadas con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua, etanol y similares.
Composiciones farmacéuticas La presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva del Compuesto I y opcionalmente un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. El Compuesto I se puede administrar solo o combinado con portadores, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables, ya sea en dosis individuales o múltiples. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se pueden formular con portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables asi como también con otros adyuvantes y excipientes conocidos cualesquiera de acuerdo con téenicas convencionales tales como las que se describen en Remington : The Science and Practice of Pharmacy, 19.a edición, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.
Los portadores farmacéuticos adecuados incluyen diluyentes o rellenos sólidos inertes, soluciones acuosas estériles y diversos disolventes orgánicos. Algunos ejemplos de portadores sólidos son la lactosa, alabastro, sacarosa, ciclodextrina, talco, agar, pectina, goma arábiga, ácido esteárico y éteres de alquilo inferior de celulosa, almidón de maíz, almidón de papa, talco, estearato de magnesio, gelatina, lactosa, gomas y similares. Se pueden emplear otros adyuvantes o aditivos de uso común con tales fines, tales como colorantes, saborizantes, conservantes, etc., siempre que sean compatibles con los principios activos.
Las composiciones farmacéuticas formadas combinando el Compuesto I y los portadores farmacéuticamente aceptables se administran después fácilmente en diversas formas farmacéuticas adecuadas para las vías de administración descritas. Las formulaciones se pueden presentar en una forma farmacéutica mediante métodos conocidos en la téenica farmacéutica.
Las formulaciones de la presente invención adecuadas para la administración oral se pueden presentar como unidades discretas, tales como cápsulas o comprimidos, donde cada una contiene una cantidad predeterminada del principio activo y las cuales pueden incluir uno o más excipientes adecuados. Las formulaciones de administración oral pueden estar en forma de un polvo o gránulos, una solución o una suspensión en un liquido acuoso o no acuoso, o una emulsión liquida de aceite en agua o de agua en aceite . Si se utiliza un portador sólido para la administración oral, el preparado se puede comprimir, introducir en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o pellet, o puede estar en forma de una pastilla o gragea .
Sin que ello suponga limitar el alcance de la invención, un ejemplo de una formulación de liberación inmediata de una dosis de 30 mg de una sal farmacéuticamente aceptable del Compuesto I administrada una vez al día es el siguiente: Monoclorhidrato del Compuesto I 32.75 mg Fosfato dibásico de calcio 222.0 mg Dióxido de silicio coloidal NF (Aerosil 200) 3.900 mg Estearato de magnesio NF (grado vegetal) 1.300 mg La formulación se puede encapsular en una cápsula de gelatina del tamaño #3.
De un modo similar, se pueden preparar composiciones farmacéuticas que comprendan la administración del Compuesto I, donde los rangos de dosis administrados están comprendidos entre aproximadamente 30 mg y aproximadamente 60 mg.
Métodos de tratamiento En la presente se proporciona una terapia combinada útil para tratar la enfermedad de Alzheimer leve, moderada y grave, asi como síntomas asociados con la enfermedad de Alzheimer de leve a moderada. Tal como se explica a continuación, los métodos proporcionados en la presente presentan numerosas ventajas.
La expresión "enfermedad de Alzheimer" se refiere a una enfermedad progresiva del sistema nervioso central humano. Se manifiesta como demencia en los ancianos, como desorientación, pérdida de memoria, dificultad para expresarse o realizar cálculos, deterioro de las facultades viso-espaciales, y como síntomas psiquiátricos. Se asocia con la degeneración neuronal en varias regiones del cerebro. El término "demencia", tal como se utiliza en la presente, incluye, sin carácter limitante, la demencia asociada con el alzhéimer con o sin síntomas psicóticos.
En una modalidad particular, los métodos terapéuticos proporcionados en la presente son efectivos para tratar la enfermedad de Alzheimer leve, moderada y grave en un individuo. Las fases del alzhéimer incluyen además el "deterioro cognitivo moderadamente grave" que también se denomina "enfermedad de Alzheimer moderada o en fase intermedia"; "deterioro cognitivo grave" que también se denomina "enfermedad de Alzheimer moderadamente grave o en fase intermedia"; y "deterioro cognitivo muy grave" que también se denomina "enfermedad de Alzheimer grave o en fase terminal". El deterioro cognitivo moderadamente grave se caracteriza por la aparición de grandes lagunas en la memoria y surgen déficits en las funciones cognitivas. En esta etapa, cierta asistencia con las actividades diarias se vuelve esencial. En el deterioro cognitivo grave, los problemas de la memoria continúan empeorando, pueden observarse cambios significativos en la personalidad y los individuos afectados requieren mucha ayuda para realizar las actividades diarias habituales. La enfermedad de Alzheimer en fase terminal o un deterioro cognitivo muy grave es la última fase de la enfermedad en la que los individuos pierden la capacidad de responder a su entorno, la capacidad de hablar y, en última instancia, la capacidad de controlar sus movimientos.
En otra modalidad, el paciente que se desee tratar con la terapia combinada de la invención tiene un puntaje de MMSE comprendido entre 12 y 22. "MMSE" se refiere al examen breve del estado mental utilizado en la comunidad para evaluar la cognición.
SECCIÓN EXPERIMENTAL Tabla de abreviaturas Ejemplo 1. Preparación de [nC]LuPET El precursor es 3-fenilsulfonil-8-(piperazin-1-il)quinolina (C19H19N3O2S; PM: 353.4), y es un compuesto conocido y de dominio público. El precursor se disolvió en acetonitrilo, se transfirió a un sistema BioScan Autoloop y se hizo reaccionar con [1:LC]-yodometano, preparado como se indica a continuación. Se hizo reaccionar 13?02, preparado mediante el bombardeo de nitrógeno gaseoso de alta pureza que contenia de un 0.5 a un 1.0% de oxigeno con protones acelerados, con hidrógeno en un tamiz molecular:columna de catalizador de níquel a 380 °C para producir nCH4, que se hizo reaccionar con vapor de yodo calentado hasta 740 °C para formar UCH3I. El [ C]-yodometano se hizo pasar por un horno que contenía triflato de plata para convertir el yodometano radiomarcado en triflato de [11C]-metilo. El triflato de [ C]-metilo se hizo pasar por un sistema de metilación de bucle que empleaba helio gaseoso con un flujo de aproximadamente 20 mL/min a temperatura ambiente. La acumulación de radioactividad debida a [UC] en el bucle se monitorizó con un monitor de radiación local hasta que la radioactividad se estabilizó. Se dejó que la mezcla de reacción permaneciera en el bucle a temperatura ambiente durante 4.5 minutos. El [“cjLuPET crudo se purificó mediante crpmatografía de líquidos de alta resolución (HPLC) preparativa utilizando una columna XBridge Prep, OBD C18, 10 mm, 10 x 150 m , de Waters con 30% de acetonitrilo:70% de tampón acuoso (TEA 57 mM ajustado a pH 7.2 con ácido o-fosfórico) utilizando un flujo de 10 mL/min. La fracción de [1:LC]LUPET se determinó con un detector radiométrico en línea y se recogió en un depósito de agua. El depósito se presurizó para introducir el [1:LC]LUPET en la C18 Sep-Pak. A continuación, la C18 Sep-Pak se lavó con 10 mL de cloruro sódico al 0.9% para inyección. El [I:LC]LUPET se eluyó de la C18 Sep-Pak con 1 mL de etanol seguido de 10 mL de cloruro sódico al 0.9% para inyección, pasando por un filtro de esterilización de 0.22 m, hasta un vial sin pirógenos estéril en el que se habían introducido previamente 4 mL de cloruro sódico para inyección.
Ejemplo 2. Experimentos de tomografia por emisión de positrones (Partes A y B) Como el radioligando no se había administrado previamente a los seres humanos se evaluó inicialmente en el cerebro humano con el fin de identificar un método óptimo para cuantificar y validar el radioligando como marcador de PET (Parte A). El objetivo principal de este estudio era evaluar la ocupación de los receptores 5-HT6 después de varias dosis orales del Compuesto I en sujetos sanos utilizando PET con [I;LC]LUPET como el radioligando (Parte B).
Sujetos Ocho hombres sanos (edad: 30.6 ± 7.7 años; rango: 22 - 44 años) participaron en la Parte A y dieciséis hombres sanos (edad: 32.3 ± 7.6 años; rango: 21 - 44 años) participaron en la Parte B de este estudio.
Experimentos PET Los estudios PET se realizaron en el tomógrafo GE Advance (GE Medical Systems, Waukesha, WI, EE. UU.). Los sujetos tenían un catéter venoso para la inyección del radioligando y un catéter arterial para obtener muestras de sangre arterial con el fin de determinar la radioactividad en el plasma. A continuación, los sujetos se colocaron en el escáner con la cabeza inmovilizada con una máscara termoplástica hecha a medida para reducir el movimiento de la cabeza durante la adquisición de los datos de PET. Seguidamente, se realizó un escáner de atenuación de 10 minutos utilizando una fuente de 68Ge rotatoria para corregir la atenuación. La adquisición dinámica de datos de PET se realizó a continuación en un modo tridimensional durante 90 min después de una inyección en bolo intravenosa de [nC]LuPET. Se obtuvieron un total de 30 imágenes de PET (4 x 15, 4 x 30, 3 x 60, 2 x 120, 5 x 240 y 12 x 300 segundos). Se recogieron muestras de sangre arterial en intervalos de tiempo inicialmente muy cortos (<5 s) y prolongados gradualmente (cada 15 min después de 30 min) a lo largo del estudio PET para determinar la radioactividad en el plasma. Las muestras seleccionadas extraídas a los 0, 5, 10, 30, 45, 60 y 90 min se analizaron por HPLC para determinar la presencia del radioligando y sus metabolitos radioactivos tal como se describe en otros estudios (Hilton et al . , 2000).
En la Parte A, se repitieron los escáneres iniciales el mismo día (n=l) o días diferentes (n=7) con un intervalo de separación de entre 1 y 18 dias para evaluar la reproducibilidad de las variables de interés de PET. Se realizó un tercer escáner 5 horas después de una única dosis (10 mg) de olanzapina (n=5), utilizada como compuesto patrón con una afinidad elevada por el receptor 5-HT6.
En la Parte B, tras un escáner inicial se realizó un escáner posdosis a las 3 horas (escáner 3H) y a las 10, 11, 27 o 51 horas (segundo escáner posdosis, P2) después de administrar dosis orales del Compuesto I durante un mínimo de tres días.
Reconstrucción de los datos de PET: Se reconstruyeron escáneres PET de emisión mediante el algoritmo de retroproyección con un filtro de rampa utilizando el software proporcionado por el fabricante corrigiendo la atenuación, la dispersión y el tiempo muerto (Kinahan y Rogers, 1989). La radioactividad se corrigió respecto al decaimiento físico debido al tiempo de inyección. Cada imagen de PET consistía en 128 (de izquierda a derecha) por 128 (del nasión al inión) por 35 (del cuello al cráneo) vóxels. La resolución espacial esperada en este ajuste de reconstrucción fue una anchura a media altura (FWHM) de 5.5 y 6.1 mm en la dirección radial y tangencial, respectivamente, con un radio de 10 cm desde el centro del campo de visión (Lewellen et ai., 1996).
Adquisición de MRI En una ocasión independiente, se obtuvo una secuencia de MRI con gradiente atenuado (SPGR) para cada sujeto para la identificación anatómica de las estructuras de interés utilizando los siguientes parámetros: Tiempo de repetición: 35 ms; tiempo de eco: 6 ms; ángulo de inclinación: 458°; espesor del corte: 1.5 mm sin huecos; campo de visión: 24 x 18 cm2; matriz de adquisición de imágenes: 256 x 192, reformateada a 256 x 256.
Análisis de datos de PET Volúmenes de interés (VOI): Los VOI corticales se definieron automáticamente utilizando el software Freesurfer y se combinaron en regiones estándar que incluían: el córtex frontal (Fr), el temporal (Tp), el parietal (Pa) y el occipital (Oc), el giro fusiforme (Fs), el córtex cingulado (Cg) y el insular (In). Las regiones subcorticales se definieron con el software FIRST (Patenaude et al . , 2011) y se ajustaron manualmente en los MRI individuales. Las regiones subcorticales incluían el putamen (Pu), el núcleo caudado (CN), el cuerpo estriado ventral (vS), el globo pálido (GP), el tálamo (Th), el hipocampo (Hp) y la amígdala (Am). Los VOI se transfirieron de espacios de MIR a espacios de PET utilizando los parámetros de corregistro de MRI a PET proporcionados por SPM5 (Ashburner J, Friston 2003; Maes et al . , 1997) para obtener las curvas de actividad respecto al tiempo (TAC) de las regiones. Se emplearon un total de 25 regiones por escáner para las evaluaciones metodológicas (Parte A) mientras que el cálculo de la ocupación se limitó a Pu, CN y vS (Parte B).
Derivación de las variables de interés de PET: Las variables de interés de PET principales son el volumen de distribución, VT y el potencial de unión, BPND (=fND·Bdisp/KD, donde fND se refiere a la fracción del compartimento no desplazable, Bdisp se refiere a la densidad de receptores 5-HT6 disponibles (sin ocupar) y KD se refiere a la constante de disociación; Innis et al., 2007).
Se utilizó un conjunto de métodos de entrada plasmáticos estándar con el fin de identificar el método óptimo para la derivación del volumen de distribución regional (VT) para [11C]LuPET que incluía: un modelo monocompartimental tisular (OTCM) con tres parámetros (Kc y k2'; remítase a Koeppe et al . , 1991 para las definiciones, y v0, volumen vascular tisular), modelos bicompartimentales tisulares (Ki, k2, k3, k4 y v0; remítase a Innis et al . , 2007 para las definiciones), con o sin restricción de la relación Ki-k2 (estimación del volumen de distribución no desplazable, VND (Abi-Dargham et al . , 1994) al cerebelo (TTCM-UC y TTCM-C, respectivamente) y el análisis gráfico de referencia plasmática (PRGA; Logan et al . , 1990). En TTCM-UC y TTCM-C, BPND se proporcionó como la relación k3-k4. En PRGA, el BPND se puedo obtener como la razón del VT de una región respecto al del Cb menos uno, si se confirmó que el VT de Cb no se vio afectado por la administración del Compuesto I. Las TAC plasmáticas corregidas para los metabolitos se obtuvieron aplicando los perfiles de evolución temporal del ligando original en porcentaje obtenidos mediante un análisis por HPLC respecto a las TAC plasmáticas totales, después de interpolar en tiempos de muestras plasmáticas utilizando la interpolación segmentaria cúbica de Hermite implementada en Matlab (Mathworks, Cambridge, MA, EE. UU.) y utilizada en métodos de entrada plasmáticos.
Además, se aplicaron métodos de referencia tisular, a saber, el método de referencia tisular multilineal con 2 parámetros (MRTM2; Ichise et al . , 2002) y el análisis gráfico de referencia tisular (RTGA; Logan et al . , 1996). En RTGA, k2R (la constante de la velocidad de eliminación del cerebro a la sangre del Cb) se fijó en 0.076 min1, un valor de k2 medio (de los escáneres iniciales) obtenido por TTCM-UC.
Los escáneres test y retest de la Parte A, y los escáneres iniciales de la Parte B se utilizaron en esta sección.
Estimación independiente del volumen de distribución del compartimento no desplazable, VND: Se ha demostrado que una gráfica de dispersión de Dnt (el inicial menos el posdosis) frente al VT inicial, denominada habitualmente gráfica de Lassen, puede proporcionar un VND "teóricamente correcto" como el punto de corte con el eje X de la linea de regresión si la gráfica se alinea linealmente (Lassen et al . , 1995; Cunningham et al . , 2010). Cabe destacar que este método proporciona un valor de VND que es común para todas las regiones de los escáneres iniciales y posdosis. El uso de la gráfica de Lassen se puede permitir para el cálculo de la ocupación solamente si la gráfica se alinea linealmente. Los valores de VND proporcionados por la gráfica se utilizan para evaluar si el VT del Cb se puede utilizar como una estimación del VND (i.e., una cantidad insignificante de receptores 5-HT6 en el Cb) en PRGA para obtener BPND y la ocupación de los receptores .
Variabilidad test-retest: La reproducibilidad de VT y BPND de [11C]LuPET se evaluó utilizando la variabilidad test-retest (TRV) que se obtiene mediante la siguiente fórmula (p. ej., Sudo et al . , 2001): donde vtest y vretest se refieren a estimaciones de VT o BPND de los escáneres test y retest en la región, respectivamente. Varios artículos emplearon una TRV del 10% como criterio de reproducibilidad aceptable de radioligandos (Hirvonen et al . , 2009). Por lo tanto, este nivel se utilizó como referencia en este reporte. Solamente se utilizaron los escáneres test y retest de la Parte A en esta sección.
Ocupación y relaciones entre la ocupación y FC: La ocupación de los receptores 5HT6 (RO en %) por parte del Compuesto I (Parte B) y la olanzapina (Parte A) se calculó utilizando la siguiente ecuación: (2) donde los superindices indican el BPND de los escáneres iniciales (B) y posdosis (D), respectivamente.
Se ha demostrado que una única dosis oral de 10 mg de olanzapina genera una ocupación de los receptores de dopamina D2 de aproximadamente un 60% en hombres sanos (Nyberg et al . , 1997). Hay constancia de que la afinidad de la olanzapina por los receptores 5-HT6 y de dopamina D2 in vitro en seres humanos es comparable con unos valores de ¾ de aproximadamente 10 nM y 30 nM, respectivamente (Kroeze et al . , 2003), de modo que cabria esperar una ocupación de 5-HT6 al menos comparable (=60%) con la dosis de 10 mg. Como la olanzapina tiene una afinidad por los receptores 5-HT2A incluso mayor, se debe prever que haya cierta contribución de 5-HT2A al desplazamiento total medido después de la dosis de olanzapina. En el cuerpo estriado, la densidad de 5-HT6 es alta (Woollcy et al . , 2004) y la densidad de 5-HT2A es baja (Pompeiano et al . , 1994), y por consiguiente la principal contribución se deberá al desplazamiento de los receptores 5-HT6 en esta región.
La relación entre la ocupación y FC (la concentración del Compuesto I en el plasma) se ajustó a la siguiente ecuación de Hill de primer orden modificada: RO= donde OmáX se refiere a la ocupación máxima que se puede conseguir y CE50 se refiere a la FC que proporciona el 50% de Omáx. Se utilizaron los criterios de información de Akaike (AIC; Akaike 1974; Burnham y Anderson 2004) para examinar la bondad del ajuste para los modelos compartimentales y para examinar las relaciones de entre la ocupación y FC utilizando la Ecuación 3.
Resultados Los siguientes resultados de las Partes A y B se refieren a las figuras en los Dibujos de la Invención. TAC tisulares: En los escáneres iniciales, las TAC del Pu y CN formaron picos antes de 10 min, y a partir de ese momento mostraron incrementos continuos durante el periodo de 90 min (Figura 1), mientras que las TAC de otras regiones del cerebro alcanzaron sus picos respectivos antes de 20 min y a partir de entonces decrecieron de forma monótona. El Cb mostró las menores acumulaciones de radioactividad de entre todas las regiones del cerebro. En los escáneres posdosis, las formas de las TAC del Pu y CN se asemejan más a las TAC de las demás regiones del cerebro de un modo dependiente de la dosis (Panel B). Las TAC del Cb siguieron siendo relativamente similares entre los escáneres iniciales y posdosis.
Figura 1: curvas de la actividad frente al tiempo (TAC) de regiones seleccionadas del cerebro: TAC plasmáticas: Los etabolitos radioactivos totales en el plasma aumentaron en función del tiempo después de inyectar el marcador (Figura 2, Panel A), llegando a 69 ± 9% a los 90 min. Los escáneres 3H y los segundos escáneres posdosis mostraron unos perfiles de evolución temporal por HPLC indistinguibles de los escáneres iniciales. En el Panel B se muestran la TAC plasmática total y corregida para los metabolitos. Ambas formaron picos en 1 min (ampliación) y a partir de ese momento disminuyeron monoexponencialmente. Cabe señalar que se utilizaron perfiles de evolución temporal medios obtenidos por HPLC de 8 escáneres que superaron la HPLC en el análisis de datos de la Parte A, ya que la HPLC no funcionó en los 12 escáneres restantes debido a problemas téenicos. En la parte B se utilizaron perfiles de evolución temporal obtenidos por HPLC de escáneres individuales.
Figura 2: Perfil de evolución temporal de los metabolitos radioactivos totales de [ C]-LuPET en el plasma: Evaluación de los métodos para determinar las variables de interés de PET: Los AIC favorecieron TTCM frente a OTCM (es decir, OTCM mostró unos valores de AIC mayores que los de TTCM-UC o TTCM-C en el 99.8% o el 99.1% de un total de 434 regiones, respectivamente), lo cual sugiere que la transferencia de la sangre al cerebro puede estar separada cinéticamente de los procesos de asociación- disociación para [nC]LuPET. Por tanto, se descartó OTCM para este radioligando. Sin embargo, TTCM-UC y TTCM-C proporcionaron valores atipicos (definidos arbitrariamente como: VT > 20 mL/mL, el valor más elevado para PRGA y BPND > 15, el triple del valor más elevado para PRGA) en el 8.1% y el 6.2% del total de las regiones para VT, y el 7.2% y el 4.4% para BPND. Por tanto, se concluyó que TTCM-UC y TTCM-C no eran lo suficientemente robustos para estimar VT y BPND con [I:LC]LUPET. Las gráficas de PRGA se aproximaron a sus asíntotas a al menos 40 min y mostraron una linealidad excelente (R2, coeficientes de determinación > 0.93 en todas las regiones). En las dos secciones siguientes se proporcionan más evaluaciones de PRGA.
Entre los dos métodos de referencia tisular, RTGA (= x) mostró una correlación mayor con PRGA (y = 0.72-x + 0.073; R2=0.926) que MRTM2 (y = 0.73-x + 0.22; R2=0.878), aunque ambos métodos experimentaron una subestimación de BPND en regiones con un BPND alto.
Evaluación de la gráfica de Lassen y VT en el cerebelo: En comparación con el escáner inicial, el VT del Cb disminuyó en el escáner 3H (t=-3.09; p<0.01; prueba de la t de Student pareada) y en el segundo escáner posdosis (t=-2.56; p<0.05) como se muestra en la Figura 3, Panel A.
No se observaron diferencias estadísticas entre el escáner 3H y el segundo escáner posdosis (t=1.06; p>0.3). La gráfica de Lassen fue lineal (R2>0.9) en todos los casos salvo en un caso (escáner inicial frente al escáner a las 51 horas posdosis del Sujeto 502 que mostró la ocupación más baja; R2=0.501) cuya estimación de VND fue -0.39 mL/mL. Las estimaciones de VND se mantuvieron invariables entre los escáneres 3H y P2 (Panel B). Sin embargo, la presencia del valor atipico descartó el uso de la gráfica de Lassen para calcular la ocupación en este estudio. Cuando se excluyó el valor atípico, el VT del Cb (= y) se correlacionaba con el VND obtenido mediante la gráfica de Lassen (y = 0.90-x + 0.08; R2= 0.945) pero fue menor que el VND (t=-4.36; p<0.001). Este descubrimiento (VT en el Cb en 3H < VND obtenido mediante la gráfica de Lassen) sugirió una ligera sobreestimación de VNU por parte de la gráfica. Junto con diferencias significativas desde un punto de vista estadístico pero despreciables (una diferencia media de 0.39 mL/mL entre el escáner inicial y el 3H) en lo que respecta a los valores de VT altos observados en las regiones del cuerpo estriado (VT ~10 mL/mL en regiones diana), las evaluaciones en esta sección justificaron el uso de PRGA para calcular la ocupación con [ C]LuPET utilizando el Cb como región de referencia.
Figura 3: Histogramas (con barras de SEM) del volumen de distribución (VT) en el cerebelo: Variabilidad test retest : PRGA presentó valores de TRV para VT bajos (rango: 12.7% - 15.6%), consiguiendo el nivel del 10% deseado en varias regiones, mientras que TTCM-C (rango: 13.3% - 45.8%) presentó valores de TRV mayores. Para BPND, los valores de TRV en las regiones diana (es decir, Pu y CN) fueron próximos al 20% mediante PRGA y ligeramente mayores mediante TTCM-C (Figura 4, Panel A). Los métodos de referencia tisular presentaron unos valores de TRV inaceptables en varias regiones corticales y subcorticales (Panel B). Sin embargo, RTGA presentó valores de TRV en regiones diana que fueron muy próximos al nivel del 10%.
Figura 4: Histogramas (con barras de SEM) de la variabilidad test-retest (TRV): Los resultados de la sección de evaluación de los métodos, que incluye la estimación de la variabilidad test-retest, indicaron que PRGA es el método más adecuado para derivar VT, BPND y la ocupación con [1:LC]LUPET entre otros métodos de análisis de datos de PET ampliamente reconocidos. Por lo tanto, en lo sucesivo en la presente se presentan principalmente los resultados obtenidos por PRGA. También se presentan resultados de RTGA, según sea necesario, ya que la sección de los métodos también indicó que RTGA podría ser útil cuando la inserción del catéter arterial y la toma de muestras de sangre arterial pudieran ser factores de confusión, aunque el método puede experimentar una subestimación de BPND en regiones con un BPND alto. Los valores regionales de VT obtenidos mediante PRGA y de BPND obtenidos mediante PRGA y RTGA se presentan en la Figura 5 para indicar las distribuciones regionales de VT y BPND en hombres sanos en los rangos etarios estudiados.
Figura 5: Histogramas (con barras de SEM) del volumen de distribución (VT) en regiones del cerebro seleccionadas: Desplazamiento de la unión de [ C]LuPET por parte de la olanzapina: Una dosis de 10 mg olanzapina desplazó la unión de [ C]LuPET aproximadamente un 80% en las regiones (Figura 6), aunque se observaron algunas diferencias regionales. Los descubrimientos concordaron con el desplazamiento esperado que se indicó en la sección de la ocupación y relación entre la ocupación y FC de la sección de los métodos. Cabe destacar que se obtuvieron resultados relativamente similares al utilizar el escáner test o retest como escáner inicial para el cálculo del desplazamiento.
Figuras 6A a 6C: Histograma del desplazamiento (%) de [I:LC]LUPET por una única dosis de 10 mg de olanzapina en regiones del cerebro seleccionadas: Ocupación de los receptores 5-HT6 por parte del Compuesto I y relaciones entre la ocupación y FC: En la Figura 7 se muestran los valores de ocupación observados para los regímenes posológicos. Las gráficas de la ocupación frente a FC de los escáneres 3H se muestran en la Figura 8, junto con los mejores ajustes de las gráficas mediante la Ecuación 3 (es decir, predicción del modelo). Los AIC favorecieron un ajuste de dos parámetros (i.e., estimación tanto de Omáx como de CE50) frente a un ajuste de un parámetro (fijando la Omáx en el 100%) en tres regiones. Las estimaciones de OmáX, CE50 y la FC gue cabe esperar que produzca una ocupación del 80% (RO = 80%) se enumeran en la Tabla 2.
Figura 7: Histogramas (media con barras de SE) de la ocupación de los receptores 5-HT6 por parte del Compuesto I al aplicar el régimen posológico para puntos del escáner a las 3 horas y del segundo escáner posdosis: Las gráficas de dispersión de la ocupación (=y) frente a las concentraciones del Compuesto I en el plasma (media de 30 a 90 min después de la inyección del marcador) de los escáneres 3H (Figura 8) se ajustaron mediante la Ecuación 3 suponiendo que Omáx = 100% (Modelo 1; un parámetro, se ha de estimar la CE50) y estimando tanto la Omáx como la CE50 (Modelo 2). El Modelo 2 se vio favorecido frente al Modelo 1 en el Pu, CN y vS por los criterios de información de Akaike (AIC; cuanto menor sea el valor de AIC, mejor será el ajuste) (Akaike 1974) y la prueba F de Fisher que comparó las sumas residuales de los cuadrados (RSS) de los dos modelos (Tabla 1).
Figura 8: Gráficas de la ocupación frente a la concentración plasmática del Compuesto I FC para el putamen, núcleo caudado y cuerpo estriado ventral en un punto del escáner posdosis a las 3 horas.
Figura 9: Gráficas de la ocupación frente a la concentración plasmática del Compuesto I FC para el putamen, núcleo caudado y cuerpo estriado ventral en puntos del segundo escáner posdosis: Las gráficas con todos los datos combinados se ajustaron mejor al Modelo 2 que al Modelo 1 en Pu y CN, lo cual sugiere que la Omáx se puede identificar de forma exclusiva en estas estructuras. Entre los datos de 3H solos (curvas con puntos rojos) y los datos combinados (curvas con puntos negros), las curvas predichas por el modelo fueron esencialmente idénticas en Pu y CN. Las extrapolaciones de las curvas de predicción del modelo de los datos de P2 solos (curvas con puntos verdes) también concordaron con las curvas de predicción de los datos combinados.
Por consiguiente, las estimaciones de OmáX y CE¾o concordaron entre los grupos de datos combinados, 3H y P2. Estos hallazgos no fueron concluyentes para vS, lo cual supuestamente refleja la inestabilidad de las estimaciones de ocupación en esta región.
El RTGA, que no requiere TAC plasmáticas, proporcionó estimaciones comparables de CE50 en Pu, Cn y vS, pero estimaciones ligeramente menores de OmáX que el PRGA y también enumera valores de FC que fueron predichos para producir una ocupación del 80%, suponiendo que este nivel de ocupación pueda generar un efecto clínico óptimo. Los valores de FC fueron aproximadamente 120 ng/mL para CN y vS, y aproximadamente 50 ng/mL para Pu por PRGA. El valor de FC fue aproximadamente 100 ng/mL para CN por RTGA pero no se puedo determinar para Pu ni para vS debido a que las estimaciones de la OmáX fueron menores del 80% en estas estructuras.
Figura 10: Gráficas de la ocupación frente a FC (concentración plasmática del Compuesto I) para el putamen (Pu), núcleo caudado (CN) y cuerpo estriado ventral (vS) combinando dos puntos posdosis. Las curvas de predicción del modelo (es decir, los mejores ajustes mediante la Ecuación 3) se muestran tal como se indica.
Figuras 11A a 11C: Imágenes transaxiales del potencial de unión al nivel que muestra el putamen y el núcleo caudado para el escáner inicial y posdosis a las 51 horas: Imágenes transaxiales del potencial de unión BPND al nivel que muestra el putamen (Pu) y el núcleo caudado (CN) para el escáner inicial y el escáner posdosis a las 51 horas (n=4; solamente 30 mg en una única dosis; Figura 11C. En la Figura 11D se muestra una imagen del BPND de [1:LC]MDL100.809 de sujetos jóvenes sanos (n=8) como referencia. Las imágenes del BPND individuales se normalizaron y se promediaron espacialmente para varios miembros.
Tabla 1: Evaluación estadística de dos modelos de la ecuación de ocupación-FC (Ecuación 3) AIC: >> favorece sumamente el Modelo 2; > favorece el Modelo 2; ~ no hay una diferencia clara. Los grados de libertad de la prueba F fueron (1,14), (1,13) y (1,29) para 3H, P2 y 3H + P2, respectivamente. Los asteriscos indican niveles de significación: * para p<0.05; ** para p<0.001.
En la Figura 9 se muestran las mismas gráficas para los escáneres P2 . Ni los AIC ni la prueba F favorecieron el Modelo 2 frente al Modelo 1 potencialmente debido a que no se observó un número suficiente de datos 'próximos a la saturación' para estimar la Omáx de forma precisa en estos últimos puntos.
Tabla 2: Estimaciones de 0máX, CE50 y FC que se prevé que produzca una ocupación del 80% El signo negativo indica que puede que no se obtenga una ocupación del 80%.
En las Figuras 11A a 11D se presentan imágenes del BPND obtenidas mediante la aplicación vóxel a vóxel de PRGA para mostrar visualmente los cambios en el BPND después de la administración del Compuesto I.
Discusión La sección de evaluación metodológica de este estudio identificó PRGA como el método óptimo para derivar VT, BPND, y la ocupación a partir de los datos de PET del radioligando de entre métodos para el análisis de datos PET estándar ampliamente reconocidos. El uso de Cb como región de referencia se justificó para [nC]LuPET ya que las estimaciones de VT del Cb fueron ligeramente menores que (pero correlacionadas con) las estimaciones de VND obtenidas mediante las gráficas de Lassen para los casos en los que la gráfica funcionó.
Cabe destacar que las estimaciones de TRV de los métodos de entrada plasmáticos (TTCM y PRGA) no pudieron ser tan precisas como deberían porque se utilizaron los perfiles de evolución temporal medios obtenidos por HPLC para los escáneres de la Parte A debido a que la HPLC no funcionó en el 60% de los escáneres. No obstante, cuando se utilizaron los datos de HPLC de escáneres individuales en la Parte B, la bondad del ajuste (en términos de los valores de AIC) de las gráficas de ocupación frente a FC respecto a las expectativas teóricas (es decir, Ecuación 3) observadas en este estudio fue tan buena como los valores de AIC observados en otros estudios de ocupación de los receptores en nuestra experiencia, que a su vez garantiza que los valores de OmáX y CE50 obtenidos en la Parte B fueron precisos.
Las distribuciones del BPND en el cerebro humano para [nC]LuPET fueron sumamente diferentes de las distribuciones del BPND para [11C]MDL100.907, un ligando antagonista de alta afinidad por los receptores 5-HT2A (remítase a la FIGURA 11). Pu y CN mostraron el mayor BPND con [ C]LuPET pero fue relativamente moderado con [1:LC]MDL100.907, mientras las regiones corticoides mostraron un BPND alto con [1;LC]MDL100.907 pero un BPND relativamente bajo con [I:LC]LUPET.
Las gráficas de la ocupación frente a FC concordaron con la ecuación de Hill de primer orden (Ecuación 3) para los escáneres 3H y 2P por separado o con los escáneres 3H y 2P combinados. Además, las curvas de predicción de estos tres grupos de datos fueron especialmente idénticas. Estos descubrimientos indicaron que las relaciones entre la ocupación y FC concordaron entre los escáneres P2 (rango de duración posdosis: 10 - 51 horas; rango de FC: 0.54 - 204 ng/mL) y los escáneres 3H en los que los valores de FC estaban comprendidos en el rango de FC de los escáneres P2 en 12 de 15 sujetos. Por tanto, parecía que el Compuesto I se asociaba con una disociación de los receptores y una eliminación del cerebro relativamente rápidas (i.e., sin indicios de que la unión fuera prolongada).
Sobre la base de los resultados de Pu y CN que mostraron unos parámetros estadísticos convincentes, este estudio predijo que la administración oral del Compuesto I se asociaría con una OmáX de aproximadamente el 90% y una CE5O ligeramente superior a 6 ng/mL. En último lugar, el PTGA que no requiere toma de muestras de sangre arterial proporcionó valores de CE50 comparables a los del PRGA más invasivos. Se especuló que un bloqueo ligero pero influyente en la región de referencia (Cb) puede explicar la subestimación de la Omáx mediante RTGA en comparación con PRGA. Por tanto, el RTGA se puede aplicar a estudios de ocupación de fármacos en una población de pacientes de estudio para la cual se prefiere no tomar muestras de sangre arterial. Por último, se debe mencionar que el vS experimentó incertidumbre (i.e., los puntajes de AIC indicaron unos ajustes peores mediante la Ecuación 3) probablemente debido a volúmenes menores (~0.8 mL por lado) que Pu y CN (>3 mL).
La ocupación de los receptores d-HTb después de la administración del Compuesto I en una dosis de 60 mg BID, 30 mg BID y 30 mg QD fue alta; i.e. >90%, >85% y -80%, respectivamente, para la Cmáx y únicamente se redujo ligeramente 24 horas después de la dosis.
Para concluir, este estudio estimó que la Omáx fue de aproximadamente el 90% y que la CE50 fue de aproximadamente 6.5 ng/mL con una administración oral de una cantidad del Compuesto I. Estas estimaciones contribuyen a estimar la ocupación de los receptores 5-HT6 que ejercen una eficacia clínica óptima cuando las dosis terapéuticas óptimas y concentraciones plasmáticas asociadas del Compuesto I estén disponibles en sus aplicaciones clínicas.
Ejemplo 3. Modulación de la farmacocinética poblacional y simulación del modelo FC/FD de la ocupación de 5-HT6 Utilizando los datos generados a partir del estudio de PET del Ejemplo 2, un objetivo del ejercicio de modulación y simulación fue estimar las ocupaciones de los receptores 5-HT6 después de múltiples administraciones del Compuesto I en dosis diarias administradas una vez al día comprendidas en el rango de 5.0-60 mg en una población que padecía alzhéimer según su edad.
Modelo farmacocinético poblacional (popFC) Se utilizó el modelo de autoinhibición y se basa en un artículo de Plock et al . (Plock N. et al . , Drug Metab Disp 2007, 35:1816-1823). En la figura 14 se muestra la estructura del modelo popFC que se utilizó.
Los datos de un estudio de fase I en ancianos y los datos del estudio de la EA (estudio 12936A) han demostrado que la eliminación del Compuesto I se reduce en los ancianos y, por tanto, los sujetos ancianos tienen unas concentraciones plasmáticas más altas en comparación con sujetos más jóvenes para la misma dosis. Este efecto relacionado con la edad se ha incorporado en el modelo popFC. En total, el conjunto de datos utilizados en el modelo popFC consistía en 265 pacientes. Las dosis administradas, únicas o múltiples, estuvieron comprendidas en el rango de 9.0-300 mg.
Modelo FC/FD de la ocupación de 5-HT6 Se incluyeron 16 sujetos sanos en la evaluación de la ocupación de 5-HT6 después de múltiples administraciones del Compuesto I. Se administró a los sujetos el Compuesto I durante al menos tres días en las dosis de 120 (60 BID), 60 (30 BID), 30 mg/día (QD) o 5 mg (QD) con cuatro sujetos en cada cohorte de dosis. En total, se realizaron tres escáneres de PET por sujeto, el primero al principio, el segundo a aproximadamente tm¿x el último día de administración de las dosis y el último en el intervalo de 10-51 horas posdosis el último día de administración de las dosis.
La concentración plasmática del Compuesto I frente a la ocupación de los receptores 5-HT6 en la región del núcleo caudado se muestra en la Figura 11. La relación FC/FD se modeló con un modelo de Em¿x en forma de Occ = Em¾x *Cp / (CE50 + Cp), donde Emáx es la ocupación máxima, CE50 es la concentración plasmática del Compuesto I que produce la mitad de la Emáx y Cp es la concentración plasmática del Compuesto I. En el estudio clínico de PET, las ocupaciones para el segundo escáner después del inicial (realizado 10-51 horas después de la última administración del Compuesto I) no se desvió más de forma obvia respecto a las concentraciones plasmáticas ajustadas frente a la curva de ocupación de los receptores 5-HT6 que las ocupaciones para el primer escáner después del inicial (realizado a aproximadamente la Cmáx). Esto indica que no existe una histéresis pronunciada ni un desfase entre la FC y la FD, lo cual puede producirse si, por ejemplo, la velocidad de disociación del receptor es mayor que la velocidad de eliminación plasmática.
Para poder estimar la variabilidad de un sujeto a otro en la ocupación, se realizó una modelación de efectos mixtos no lineal en la que la variabilidad de un sujeto a otro se modeló como un término exponencial en CE50. Se estimó que Emáx y CE50 para la región del núcleo caudado eran 91% y 6.5 ng/mL, respectivamente. Las incertidumbres de los valores estimados fueron bajas, en términos de los errores estándar relativos fueron 1.1% (Emáx) y 15% (CE50).
Modelo FC/FD Se simuló una población que padecía alzhéimer en términos de su edad como la del estudio 12936A (rango de 54-90 años y una mediana de 75 años). Se simularon los perfiles plasmáticos en equilibrio del Compuesto I y las ocupaciones de los receptores d-HTe correspondientes para las dosis de 5, 10, 15, 20, 25, 30 y 60 mg/día, y con 1000 pacientes por dosis. Se estimó la ocupación de los receptores 5-HT6 media en la región del núcleo caudado durante un dia en equilibrio para cada paciente. La mediana, los percentiles del 5% y 95% se estimaron a partir de los valores individuales para cada grupo de dosis. Por tanto, el 90% de los pacientes estarán en el intervalo entre los percentiles del 5% y 95%.
Tabla 3: Resumen de las exposiciones en equilibrio en una población anciana (edad 50-90 años3) simulada del modelo popFC Sexo Dosis (mg) - Media Mediana SD Media Mediana SD Media Median - a SD Hombres 30 QD 173 136 120 100 61 116 3157 2251 2883 60 QD 370 286 273 225 134 265 6903 4821 6575 30TID 529 376 510 433 273 503 11658 7928 12192 Mujeres 30 QD 185 148 123 97 56 117 3176 2247 2947 60 QD 393 310 280 217 124 268 6938 4812 6701 30TID 543 385 528 427 262 519 11753 7920 12609 3 media 75 artos, SD 7artos, Discusión breve Utilizando los datos del modelo FC/FD, la Figura 12 presenta la correlación prevista entre la ocupación de los receptores 5-HTe y la concentración plasmática del Compuesto I. La exposición (remítase al rango destacado en el eje X) proporcionada por la dosis fija del Compuesto I en el estudio de la EA indica que los sujetos del estudio experimentaron unos niveles de ocupación de los receptores altos para el receptor 5-HTd.
La Figura 13 muestra la ocupación simulada de los receptores 5-HT6 en equilibrio para las dosis comprendidas entre 5.0 y 60 mg/día. La mediana de la ocupación varia entre el 56% para 5.0 g y el 92% para 30 mg. Sobre la base de los resultados del estudio de PET, la concentración plasmática del Compuesto I frente a la curva de ocupación de 5-HT6 parece estar bien descrita.
Por tanto, los datos respaldan dicho descubrimiento de una dosis diaria de una cantidad efectiva comprendida entre aproximadamente 30 mg y aproximadamente 60 mg, lo cual mejora el cumplimiento por parte del paciente y evita complicaciones observadas en ensayos clínicos previos.
Referencias • Abi-Dargham A, et al . (1994) SPECT measurement of benzodiazepine receptors in human brain with iodine-123-iomazenil: kinetic and equilibrium paradigms. J Nucí Med. 35:228-38.
• Akaike H. (1974) A new look at statistical model Identification. IEEE Trans . Automat . Contr. AU-19:716-722.
• Burnham, K. P. y Anderson, D.R. (2004) Multimodel inference: understanding AIC and BIC in Model Selection. Sociological Methods and Research . 33: 261-304.
• Cunningham VJ, et al . (2010) Measuring drug occupancy in the absence of a reference región: the Lassen plot re-visited. J Cereb Blood Flow Metab. 30:46-50.
• East SZ, et al . (2002) 5-HT6 receptor binding sites in schizophrenia and following antipsychotic drug administration: autoradiographic studies with
[1251]SB-258585. Synapse 45:191-199.
• Elmenhorst D, et al . (2007) Test-retest stability of cerebral Al adenosine receptor quantification using [18FJCPFPX and PET. Eur J Nucí Med Mol Imaging. 34:1061-70.
• Frankle WG, et al . (2006) Estimation of serotonin transporter parameters with 11C-DASB in healthy humans: reproducibility and comparison of methods. J Nucl Med. 47:815-26.
• Hilton J, et al . (2000) Column-switching HPLC for the analysis of plasma in PET imaging studies. Nucí Med Biol . 2000;27:627-30.
• Hirst WD, et al . (2003) Differences in the central nervous system distribution and pharmacology of the mouse 5-hydroxytryptamine-6 receptor compared with rat and human receptors investigated by radioligand binding, site-directed mutagenesis, and molecular modelling. Mol Pharmacol 64:1295-1308.
Hirvonen J, et al . (2001) Measurement of cortical dopamine di receptor binding with 11C[SCH23390]: a test-retest analysis. J Cereb Blood Flow Metab. 21:1146-50.
• Hirvonen J, et al . (2009) Measurement of central mu-opioid receptor binding in vivo with PET and [11C]carfentanil: a test-retest study in healthy subjects. Eur J Nucí Med Mol Imaging. 36:275-86.
• Ichise M, et al. (2002) Strategies to improve neuroreceptor parameter estimation by linear regression analysis. J Cereb Blood Flow Metab. 22:1271-81.
• Innis RB, et al . (2007) Consensus nomenclature for in vivo imaging of reversibly binding radioligands. J Cereb Blood Flow Metab. 27:1533-9.
• Koeppe RA, et al . (1991) Compartmental analysis of [11C]flumazenil kinetics for the estimation of ligand transport rate and receptor distribution using positrón emission tomography. J Cereb Blood Flow Metab. 11:735-44.
• Kroeze WK, et al . (2003) Hl-histamine receptor affinity predicts short-ter weight gain for typical and atypical antipsychotic drugs. Neuropsychopharmacology. 28:519-26.
• Lassen NA, et al . (1995) Benzodiazepine receptor quantification in vivo in humans using [11C]flumazenil and PET: application of the steady-state principie. J Cereb Blood Flow Metab 15:152-65 • Logan J, et al . (1990) Graphical analysis of reversible radioligand binding from time-activity measurements applied to [N-llC-methyl]-(-)-cocaine PET studies in human subjects. J Cereb Blood Flow Metab. 10:740-7.
• Logan J, et al . (1996) Distribution volume retios without blood sa pling from graphical analysis of PET data. J Cereb Blood Flow Metab. 16:834-40.
• Lubberink M, et al . (2007) Evaluation of tracer kinetic models for quantification of P-glycoprotein function using (R)-[11C]verapamil and PET. J Cereb Blood Flow Metab. 27:424-33.
• Marner L, et al . (2009). Kinetic modeling of [11C]SB207145 binding to 5-HT4 receptors in the human brain in vivo. J. Nucí . Med. 50:900-908.
• Nyberg S, et al . (1997) A PET Study of 5- HT2, and D2 Dopamine Receptor Occupancy Induced by Olanzapine in Healthy Subjects. Neuropsycopharmacology 16: 1-7.
• Pompeiano M, et al . (1994) Distribution of the serotonin 5-HT2 receptor family mRNAs : comparison between 5-HT2A and 5-HT2C receptors. Brain Res Mol Brain Res. 23:163-78.
• Rosa-Neto P et al . (2005) Stability of alpha-[11C]methyl-L-tryptophan brain trapping in healthy male volunteers. Eur J Nucí Med Mol Imaging. 32:1199-204.
• Soares JC, et al . (2001) Reproducibility of in vivo brain measures of 5-HT2D receptors with PET and. Psychiatry Res . 106:81-93.
• Sudo Y, et al . (2001) Reproducibility of [11 C]FLB 457 binding in extrastriatal regions. Nucí Med Comía un . 22:1215-21.
• Tolboom N, et al. (2009) Test-retest variability of quantitative [(11)C]PIB studies in Alzheimer's disease. Eur J Nucí Med Mol Imaging. 35:1629- 38. • oollcy ML, et al . (2004) 5-HT6 receptors.
Current drug targets - CNS and neurological disorders. 3:59-79.
• Yasuno F et al . (2007) PET imaging of neurokinin-1 receptors with [(18)F]SPA-RQ in human subjects: assessment of reference tissue models and their test-retest reproducibility. Synapse . 61:242-51.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Una h7-(2-(6-fluoro-lff-indol-3-il)etil)-3- (2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina o una sal farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer mediante la mejora o el incremento del efecto de un inhibidor de la acetilcolina-esterasa que es administrable en una dosis diaria efectiva de dicho compuesto a un paciente que necesite dicho tratamiento, en donde la dosis diaria efectiva administrable al paciente está comprendida entre aproximadamente 30 y aproximadamente 60 mg.
2. La N- (2-(6-fluoro-l#-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina o una sal farmacéuticamente aceptable para su uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer como terapia complementaria al tratamiento relacionado con la acetilcolina-esterasa que es administrable en una dosis diaria efectiva de N- (2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina o una sal farmacéuticamente aceptable a un paciente que necesite dicho tratamiento, donde la dosis diaria efectiva administrable al paciente está comprendida entre aproximadamente 30 y aproximadamente 60 mg.
3. La L7-(2-(6-fluoro-lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en donde la sal farmacéuticamente aceptable es el clorhidrato.
4. La N-(2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil)-3- (2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la dosis es administrable como una formulación de liberación inmediata.
5. La A7-(2-(6-fluoro-lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, para tratar la enfermedad de Alzheimer de leve a moderada.
6. La W-(2-(6-fluoro-lfí-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el inhibidor de la acetilcolina-esterasa es donepezilo.
7. La 17-(2-(6-fluoro-lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el inhibidor de la acetilcolina-esterasa es rivastigmina.
8. La IV-(2-(6-fluoro-lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde el inhibidor de la acetilcolina-esterasa es galantamina.
9. La IV-(2-(6-fluoro-lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde la dosis diaria efectiva es 30 mg.
10. La hG-(2-(6-fluoro-lií-indol-3-il)etil)-3- (2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la dosis diaria efectiva es menor o igual a 40 mg.
11. La N- (2-(6-fluoro-lff-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la dosis diaria efectiva es menor o igual a 50 mg.
12. La W- (2-(6-fluoro-lfl-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la dosis diaria efectiva es menor o igual a 60 mg.
13. La W- (2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en donde la dosis diaria efectiva es 60 mg.
14. Una composición farmacéutica que comprende el Compuesto I, en donde la composición, cuando es administrable a un ser humano proporciona una concentración del Compuesto I en el plasma sanguíneo comprendida en un rango de aproximadamente 56 ng/mL a aproximadamente 310 ng/mL en un nivel plasmático en equilibrio; y cuando la composición es administrable para proporcionar una dosis diaria efectiva del Compuesto 1 de aproximadamente 60 g o menos; y en donde el Compuesto I es la IV-(2-(6-fluoro-lfí-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina.
15. Una composición farmacéutica que comprende el Compuesto I, en donde la composición, cuando es administrable a un ser humano proporciona una ocupación del receptor por parte del Compuesto I mayor o igual a aproximadamente el 90% en el receptor 5HT-6 en un nivel plasmático en equilibrio; y cuando la composición es administrable para proporcionar una dosis diaria efectiva del Compuesto I de aproximadamente 60 mg o menos, y en donde el compuesto I es la 17-(2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)bencilamina.
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Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE602004000260T2 (de) 2003-07-22 2006-08-24 Arena Pharmaceuticals, Inc., San Diego Diaryl- und arylheteroarylharnstoffderivate als modulatoren des 5-ht2a-serotoninrezeptors, die sich zur prophylaxe und behandlung von damit im zusammenhang stehenden erkrankungen eignen
EP2508177A1 (en) 2007-12-12 2012-10-10 Glaxo Group Limited Combinations comprising 3-phenylsulfonyl-8-piperazinyl-1yl-quinoline
US20110021538A1 (en) 2008-04-02 2011-01-27 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of pyrazole derivatives useful as modulators of the 5-ht2a serotonin receptor
WO2010062321A1 (en) 2008-10-28 2010-06-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. Processes useful for the preparation of 1-[3-(4-bromo-2-methyl-2h-pyrazol-3-yl)-4-methoxy-phenyl]-3-(2,4-difluoro-phenyl)-urea and crystalline forms related thereto
JO3459B1 (ar) 2012-09-09 2020-07-05 H Lundbeck As تركيبات صيدلانية لعلاج مرض الزهايمر
JO3773B1 (ar) 2013-03-14 2021-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv معدلات p2x7
TWI627174B (zh) 2013-03-14 2018-06-21 比利時商健生藥品公司 Ｐ２ｘ７調控劑
NZ710034A (en) 2013-03-14 2020-06-26 Boehringer Ingelheim Int Substituted 2-aza-bicyclo[2.2.1]heptane-3-carboxylic acid (benzyl-cyano-methyl)-amides inhibitors of cathepsin c
WO2014152537A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 Janssen Pharmaceutica Nv P2x7 modulators
EP2970271B1 (en) 2013-03-14 2017-11-08 Janssen Pharmaceutica NV P2x7 modulators
JO3639B1 (ar) * 2014-07-04 2020-08-27 H Lundbeck As صورة متعددة الشكل جديدة لـ n-[2-(6-فلورو-1h-إندول-3-يل)إيثيل]-3-(2،2،3،3-تترا فلورو بروبوكسي)بنزيل أمين هيدروكلوريد
ES2714048T3 (es) 2014-09-12 2019-05-24 Janssen Pharmaceutica Nv Moduladores de P2X7
KR102510588B1 (ko) 2014-09-12 2023-03-17 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 카텝신 c의 스피로사이클릭 억제제
CN105175307A (zh) * 2014-11-18 2015-12-23 苏州晶云药物科技有限公司 Lu AE58054的盐酸盐晶型A及其制备方法和用途
WO2016179569A1 (en) * 2015-05-07 2016-11-10 Axovant Sciences Ltd. Compositions and methods of treating a neurodegenerative disease
JP2018516992A (ja) 2015-06-12 2018-06-28 アクソファント サイエンシーズ ゲーエムベーハーＡｘｏｖａｎｔ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｇｍｂｈ レム睡眠行動障害の予防および処置のために有用なジアリールおよびアリールヘテロアリール尿素誘導体
RU2018103338A (ru) 2015-07-15 2019-08-15 Аксовант Сайенсиз Гмбх Производные диарил- и арилгетероарилмочевины для профилактики и лечения галлюцинаций, ассоциированных с нейродегенеративным заболеванием
DK3448430T3 (da) * 2016-04-26 2023-07-03 H Lundbeck As Anvendelse af en acetylcholinesterase-inhibitor og idalopirdin til reduktion af fald hos patienter med parkinsons sygdom
US10864191B2 (en) * 2016-05-11 2020-12-15 H. Lundbeck A/S 5-HT6 receptor antagonists for use in the treatment of Alzheimer's disease with apathy as comorbidity
RS60422B1 (sr) 2016-05-18 2020-07-31 Suven Life Sciences Ltd Kombinacija čistih antagonista 5-ht6 receptora sa inhibitorima acetilholinesteraze
CN106309436A (zh) * 2016-07-25 2017-01-11 宁波大学 可用作乙酰胆碱酯酶抑制剂的色胺衍生物及其用途
CN107118146B (zh) * 2017-04-13 2019-09-03 宁波大学 一种6-溴色胺衍生物及其制备方法和用途
BR112019001145A2 (pt) * 2017-05-24 2019-04-30 H. Lundbeck A/S combinação de um antagonista do receptor 5-ht6 e de um inibidor de acetilcolinesterase para uso no tratamento da doença de alzheimer em uma subpopulação de pacientes portadores de alelos de apoe4
EP3856179A1 (en) 2018-09-28 2021-08-04 Janssen Pharmaceutica N.V. Monoacylglycerol lipase modulators
EP3856178A1 (en) 2018-09-28 2021-08-04 Janssen Pharmaceutica NV Monoacylglycerol lipase modulators
US11839663B2 (en) 2019-09-30 2023-12-12 Janssen Pharmaceutica Nv Radiolabelled MGL pet ligands
NL2024431B1 (en) 2019-12-11 2021-09-07 Sulfateq Bv Compounds for treatment of alzheimer’s disease
JP2023518511A (ja) 2020-03-26 2023-05-01 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． モノアシルグリセロールリパーゼ調節因子

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3597149A (en) 1969-04-29 1971-08-03 Showa Denko Kk Inhibition of gas-fume fading of dyed cellulose acetate material
FR2181559A1 (en) 1972-04-28 1973-12-07 Aec Chimie Organique Bio N-Phenylalkyl-N-3-indolylalkyl-alkylamines - with sedative, neuroleptic, analgesic, hypotensive, antiserotonin, adrenolytic activity
JPS5764632A (en) 1980-10-09 1982-04-19 Mitsui Toatsu Chem Inc Novel 2-arylethyl ether derivative and thioether derivative, their production and insecticide and acaricide
US5202336A (en) 1986-09-24 1993-04-13 Bayer Aktiengesellschaft Antiflammatory quinolin methoxy phenylsulphonamides
DE3632329A1 (de) 1986-09-24 1988-03-31 Bayer Ag Substituierte phenylsulfonamide
SE9103745D0 (sv) 1991-12-18 1991-12-18 Wikstroem Haakan Aryl-triflates and related compounds
DE69411143T2 (de) 1993-09-01 1998-10-22 Allelix Biopharma Tryptamin analoge mit 5-ht1d selektivität
US5504101A (en) 1994-05-06 1996-04-02 Allelix Biopharmaceuticals, Inc. 5-HT-1D receptor ligands
DK1032559T3 (da) 1997-09-29 2007-02-26 Aventis Pharma Inc Aminoalkylphenolderivater til behandling af depression og hukommelsessvigt
GB9820113D0 (en) 1998-09-15 1998-11-11 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
WO2000034242A1 (en) 1998-12-11 2000-06-15 Virginia Commonwealth University Selective 5-ht6 receptor ligands
BR9916905A (pt) 1999-01-13 2002-01-29 Millennium Pharm Inc Composto, composição farmacêutica, métodos para modular a atividade de um receptor de quimiocina, para prevenir infecção por hiv, tratar infecção por hiv, retardar o ìnicio de aids, ou tratar aids e para tratar uma doença inflamatória, e, combinação
US6750348B1 (en) 1999-03-24 2004-06-15 Anormed, Inc. Chemokine receptor binding heterocyclic compounds
AU2002303094B2 (en) * 2001-03-29 2006-11-23 Eli Lilly And Company N-(2-arylethyl)benzylamines as antagonists of the 5-HT6 receptor
RU2252936C2 (ru) * 2002-12-05 2005-05-27 Институт физиологически активных веществ РАН S-замещенные n-1-[(гетеро)арил]алкил-n`-[(гетеро)арил]алкилизотиомочевины, способ их получения, фармацевтическая композиция, способ изучения глутаматэргической системы, способы лечения (варианты)
PE20071143A1 (es) 2006-01-13 2008-01-20 Wyeth Corp Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de acetilcolinesterasa y un antagonista 5-hidroxitriptamina-6
US20100120747A1 (en) 2006-06-23 2010-05-13 Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. Combination of a cholinesterase inhibitor and a compound with 5-ht6 receptor affinity
AR061637A1 (es) 2006-06-26 2008-09-10 Epix Delaware Inc Composiciones y metodos de tratamiento de trastornos del snc
CA2768668A1 (en) * 2009-07-23 2011-01-27 Shire Llc Galantamine amino acid and peptide prodrugs and uses thereof
TW201139370A (en) 2009-12-23 2011-11-16 Lundbeck & Co As H Processes for the manufacture of a pharmaceutically active agent
JO3459B1 (ar) * 2012-09-09 2020-07-05 H Lundbeck As تركيبات صيدلانية لعلاج مرض الزهايمر

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