KR102342127B1 - 알츠하이머병의 치료방법 및 이의 약학적 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 아세틸콜린에스테라아제 저해제의 효과를 향상 또는 증가시키기 위하여 유효한 1일 용량의 N-(2-(6-플루오로-lH-인돌-3-일)에틸-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민을 투여하는 단계를 포함하는 치매 치료 방법을 기술한다.
Description
본 발명은 도네페질 또는 리바스티그민과 같은 아세틸콜린에스테라아제 저해제의 효과를 향상 또는 증가시키기 위하여 유효한 용량의 화합물 I을 투여하는 단계를 포함하는 알츠하이머병의 치료 방법을 기술한다. 또한, 본 발명은 화합물 I을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
치매는 정상적인 노화에 의해 설명될 수 없는 여러 인지 영역의 결함, 기능의 현저한 감퇴 및 섬망의 부재를 특징으로 하는 임상적인 증후군이다. 또한, 신경정신병 증상과 국소 신경학적 조사 결과가 일반적으로 존재한다. 치매는 병인을 기초로 하여 더 분류된다. 알츠하이머병(AD)은 치매의 가장 흔한 원인이고, 혼합형 AD 및 혈관성 치매, 혈관성 치매, 루이소체 치매(DLB) 및 전두측두엽 치매가 그 뒤를 잇는다.
알츠하이머병의 발병률은 2050년까지 증가할 것으로 예상되며, 유병률은 1100만 내지 1600만 건으로 추정된다. 현재 AD 증상 관리를 위하여 두 가지 부류의 의약이 FDA 승인을 받았는데, 아세틸콜린에스테라아제 저해제(AChEI)와 N-메틸-D-아스파타아제(NMDA) 수용체 길항제가 그것이다. AChEI는 흔히 진단에 대한 초기 치료제로 이용된다. 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민 및 타크린 등의 AChEI는 경도 내지 중등도 사이(mild to moderate)의 AD에 적절하다. 도네페질만 중증 단계를 위해 승인되었다.
이용할 수 있는 치료법에도 불구하고, AD를 치유하거나 질병 진행을 예방하거나 중단하는 치료법은 없다. 아세틸콜린에스테라아제 저해제는 알츠하이머병을 앓고 있는 모든 사람에게 도움을 주는 것은 아니고, 사실은 많은 환자들에서 효과적이지 않다. AChEI와 메만틴은 적은 증상 효과만을 나타낸다는 점, 및 AD 감퇴를 예방할 수 없고 질병 진행을 둔화시킬 수 없다는 점을 고려하면, 더욱 효과적인 증상 치료 및 질병 조절/둔화 치료법에 대한 충족되지 않은 요구가 높은 실정이다.
인지 기능장애를 치료하고자 선택적 5-HT6 수용체 길항제를 이용하는 것이 제안된 바 있으며, 이는 여러 가지 추론을 기초로 한 것이다. 예를 들어, 선택적 5-HT6 수용체 길항제는 콜린효능성 및 글루탐산성 신경세포 기능을 조절하는 것으로 밝혀진 바 있다. 선택적 5-HT6 수용체 길항제의 활성은 인지 기능의 동물 모델에서 증명되었다. 최초의 선택적 5-HT6 수용체 길항제가 개시된 이후, 인지 기능의 생체 내 모델에서 이러한 선택적 화합물의 활성에 대한 여러 가지 보고가 있었다. N-(2-(6-플루오로-lH-인돌-3-일)에틸)-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민(본 출원에서 "화합물 I"로 지칭됨)은 강력한, 그리고 선택적인 5-HT6 수용체 길항제로, 정신분열병과 관련된 인지 손상 치료를 위해, 그리고 AD의 치료제로서 임상 개발 중에 있다.
2008년 11월에는, 정신분열병 환자에서 리스페리돈에 대한 보조적 치료법으로서 화합물 I의 유효성 및 안전성을 조사하기 위하여 다기관, 무작위배정, 이중맹검, 고정 용량 연구(120mg/일 BID)가 시작되었다. 양성 및 음성 증후군 척도(Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS) 총점을 이용하여 정신분열병 증상의 전반적인 향상 정도가 평가되었다. PANSS 총점으로 측정한 바에 따르면, 화합물 I은 위약에 비해 어떠한 치료 이점도 제공하지 않았다. 2010년, BACS 합성 Z 점수와 PANSS 인지 부척도 점수를 이용하여 평가 시, 환자의 전반적인 신경인지적 수행을 향상시킴에 있어서 위약에 비해 어떠한 치료 이점도 있는 것 같지 않다고 발표된 바 있다.
2012년에는, 유럽, 캐나다 및 오스트레일리아에서 수행된 무작위배정, 이중맹검, 위약 통제 시험이 AD의 치료에서 1차 종점을 충족했다고 보고되었다. 데이터에 따르면, 알츠하이머병 평가 척도-인지 부척도(ADAS-cog)로 측정할 때, 위약 플러스 도네페질에 비해 화합물 I 플러스 10mg/일의 도네페질이 278명의 알츠하이머병 환자에서 상당히 인지 기능을 향상시키는 것으로 나타났다. 화합물 I은 도네페질 치료 환자에 비해, 전반적 인상 측정 및 일상 생활 활동을 비롯한 2차 종점에서 긍정적인 결과를 나타냈다.
이전 임상 연구의 대상자들에서 관찰된 상대적으로 짧은 반감기를 극복하기 위하여 AD 연구에서는 1일 용량 90mg의 화합물 I이 1일 3회 투여되었다(3 x 30mg). 그러한 용량 선택의 쟁점은 최대 노출 수준이 비임상 독성학 연구로부터 확립되어 왔던 최대 노출 한도의 범주에 들어가도록 보장하는 것이었다. 따라서, 이 연구에서 3회의 고정 용량이 도입되었다.
5-HT6 수용체는 대부분 뇌에 편재된 신규한 표적이므로, 개발에 있어서의 주요 문제는 수용체의 점유량 및 혈장 노출과의 상관성을 결정하는 것이다. CNS 표적과 함께, 약물이 혈액뇌장벽을 통과할 것인지 및 약물이 적절한 농도에서 그리고 충분한 수용체 점유 시간 동안 표적에 도달할 것인지를 중심으로 다루는 추가적인 과제들이 존재한다.
5-HT6 수용체 점유에 대한 직접적인 뇌 측정은, 적절한 개념 증명 시험을 보장하기 위하여, 그리고 투약 계획을 최적화하기 위하여, 5-HT6를 표적으로 한 중추 작용 약물을 개발하는 중의 여러 의사 결정 과정에 유용할 수 있다. 인간에서는, 특정 방사능 표지된 리간드를 이용한 양전자 방출 단층촬영술(PET)와 같은 도구가 도파민, 세로토닌 및 벤조디아제핀에 대한 수용체를 비롯한 다수의 신경전달물질 수용체의 생체 내 점유를 정량적으로 평가하는 데 이용되었다(Talbot, et al., European Neuropsychopharmacology, 2002, 12, 503-511).
효과적인 PET 리간드인 [11C]-LuPET가 개발되었는데, 그 이후로 인간에 사용하는 데 대하여 성공적으로 평가를 받고 있다. 이 리간드는 나중에 복수 용량 범위의 화합물 I 후의 5-HT6 수용체 점유를 결정하는 데 이용되었다. 수용체 점유에 대한 평가에서, 인간 대상자는 여러 가지 투여 계획으로 적어도 3일 동안 이 화합물을 투여 받았다.
본 발명자들은, 화합물 I의 복수 투여 후에 높은 수용체 점유가 관찰되었으며, 수용체 점유가 투여 후 24시간 동안 유지됨을 발견하였다. 노인을 대상으로 한 별도의 I단계 PK 연구로부터 생성된 데이터 및 위의 AD 연구로부터 생성된 데이터는, 젊고 건강한 대상자(약 12시간)와 비교할 때 노인 집단에서의 화합물 I의 제거 반감기가 더 길다(약 19시간)는 점을 보여주었다.
이러한 수렴되는 발견들과 함께, 본 발명자들은 신규한 투여 범위로 1일 1회 투여하는 것을 포함하는 새롭고도 향상된 투여 계획을 도입하여 AD를 치료하는 개선된 방법들을 찾았다. 본 출원에 기술된 조사 결과들을 기초로 하여, 고려된 용량 범위는 유효성이 있을 것으로 기대되는 한편, NOAEL 미만의 노출 수준을 제공하여 안전성 비율을 향상시킬 것이다. 이하에서 본 발명을 더욱 상세히 기술한다.
알츠하이머병 및 치매와 같은 알츠하이머병 관련 장애에 대한 새로운 치료 및 요법에 대한 요구가 여전하다.
따라서, 본 출원에서는 유효한 1일 용량의 N-(2-(6-플루오로-lH-인돌-3-일)에틸)-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 알츠하이머병 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 아세틸콜린에스테라아제 치료에 대한 보조 요법으로서 알츠하이머병의 치료 방법이 제공되며, 이때, 환자에 투여되는 유효한 1일 용량은 약 30 내지 약 60mg이다.
또한, 유효한 1일 용량의 N-(2-(6-플루오로-lH-인돌-3-일)에틸)-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 알츠하이머병 치료를 필요로 하는 환자에 투여하는 단계를 포함하는 아세틸콜린에스테라아제 저해제의 효과를 향상 또는 증가시킴으로써 알츠하이머병을 치료하는 데에 사용하기 위한 상기 화합물이 제공되며, 이때, 환자에 투여되는 유효한 1일 용량은 약 30 내지 약 60mg이다.
또한, 본 발명은 유효한 1일 용량의 N-(2-(6-플루오로-lH-인돌-3-일)에틸)-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 알츠하이머병 치료를 필요로 하는 환자에 투여하는 단계를 포함하는 아세틸콜린에스테라아제 치료에 대한 보조 요법으로서 알츠하이머병 치료에 사용하기 위한 N-(2-(6-플루오로-lH-인돌-3-일)에틸)-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며, 이때, 환자에 투여되는 유효한 1일 용량은 약 30 내지 약 60mg이다.
본 발명의 일 구현예는 경도 내지 중등도 사이의 알츠하이머병의 치료 방법에 대한 것이다. 일 구현예에서, 약학적으로 허용 가능한 염은 염산염이다.
다른 구현예에서, 용량은 즉시 방출 제형으로 투여된다.
다른 구현예에서, 아세틸콜린에스테라아제 저해제는 도네페질이다.
다른 구현예에서, 아세틸콜린에스테라아제 저해제는 리바스티그민이다.
다른 구현예에서, 아세틸콜린에스테라아제 저해제는 갈란타민이다.
다른 구현예에서, 용량은 1일 1회 투여된다.
화합물 I의 1일 1회 투여와 관련된 본 발명의 전술된 구현예는 환자들에 대해 분명한 이점이 있다. 그러한 이점으로는 투여의 용이함, 편의성 및 일관된 투여에 대한 환자의 수용을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 그러나 본 발명의 특정 구현예는 또한 본 출원의 출원인의 데이터를 기초로 하여, 24시간 이내에 본 출원에 개시된 양과 동등한 양으로 1일 2회 이상 화합물 I을 투여하는 것도 포함한다. 따라서, 본 발명의 구현예는 다음도 포함한다:
일 구현예에서, 유효한 1일 용량은 30mg이다.
또 다른 구현예에서, 유효한 1일 용량은 40mg 이하이다.
일 구현예에서, 유효한 1일 용량은 50mg 이하이다.
다른 구현예에서, 유효한 1일 용량은 60mg 이하이다.
본 출원에 사용된 바와 같이, 화합물 I은 N-(2-(6-플루오로-lH-인돌-3-일)에틸)-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민이고, 따라서, 본 발명은 화합물 I을 포함하는 약학적 조성물을 추가로 제공하는데, 이때, 이러한 조성물은 인간에 투여될 때 화합물 I의 혈장 농도를 정상 상태의 혈장 수준에서 약 56ng/mL 내지 약 310ng/mL의 범위로 제공하고, 이때, 이러한 조성물은 약 60mg 이하의 유효한 1일 용량의 화합물 I을 제공하도록 투여된다.
또한, 화합물 I을 포함하는 약학적 조성물이 제공되는데, 이때, 이러한 조성물은 인간에 투여될 때 정상 상태의 혈장 수준에서 5HT-6 수용체에서 약 90% 이상의 화합물 I의 수용체 점유를 제공하고, 이때, 이러한 조성물은 약 60mg 이하의 유효한 1일 용량의 화합물 I을 제공하도록 투여된다.
또한, 화합물 I을 포함하는 약학적 조성물이 제공되는데, 이때, 이러한 조성물은 인간에 투여될 때 정상 상태의 혈장 수준에서 5HT-6 수용체에서 약 80% 이상의 화합물 I의 수용체 점유를 제공하고, 이때, 이러한 조성물은 약 60mg 이하의 유효한 1일 용량의 화합물 I을 제공하도록 투여된다.
또한, 본 발명은 60mg 이하의 화합물 I을 포함하는 약학적 조성물을 제공하는데, 이때, 이러한 조성물은 인간에 투여될 때 화합물 I의 혈장 농도를 정상 상태의 혈장 수준에서 약 56ng/mL 내지 약 310ng/mL의 범위로 제공한다.
일 구현예에서, 이러한 조성물은 즉시 방출 제형이다.
일 구현예에서, 유효한 1일 용량은 30mg이다.
또 다른 구현예에서, 유효한 1일 용량은 40mg 이하이다.
일 구현예에서, 유효한 1일 용량은 50mg 이하이다.
본 발명은, 아세틸콜린에스테라아제 저해제의 효과를 향상 또는 증가시키기 위하여 치료적으로 유효한 양의 N-(2-(6-플루오로-lH-인돌-3-일)에틸)-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민을 투여하는 단계를 포함하는, 혈관 질병에 의해 유발된 치매; 파킨슨병과 관련된 치매; 루이소체 치매; AIDS 치매; 경도 인지 손상; 노화성 기억력 손상; 간질, 뇌종양, 뇌병변, 다발성 경화증, 다운 증후군, 레트 증후군, 진행성 핵상마비, 전두엽 증후군, 및 정신분열병 및 관련된 정신 장애를 비롯한, 신경 및/또는 정신 질환과 관련된 인지 손상 및/또는 치매; 외상성 뇌손상, 관동맥 우회로 이식술 후, 전기 경련에 의한 충격요법 및 화학요법에 의해 유발된 인지 손상을 치료 및 예방하는 신규한 방법을 기술한다.
또한, 본 발명은, 아세틸콜린에스테라아제 저해제의 효과를 향상 또는 증가시키기 위하여 치료적으로 유효한 양의 N-(2-(6-플루오로-lH-인돌-3-일)에틸)-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민을 투여하는 단계를 포함하는, 섬망, 뚜렛 증후군, 중증근육무력증, 주의력결핍 과다활동장애, 자폐증, 읽기장애, 조증, 우울증, 무관심, 및 당뇨와 관련되었거나 당뇨에 의해 유발된 근육병증을 치료 및 예방하는 신규한 방법을 기술한다. 또한, 본 발명은, 콜린에스테라아제 저해제의 효과를 향상 또는 증가시키기 위하여 치료적으로 유효한 양의 N-(2-(6-플루오로-lH-인돌-3-일)에틸)-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민을 투여하는 단계를 포함하는, 알츠하이머병의 발병 지연, 인지 기능 증진, 수면 무호흡 치료 및 예방, 담배 금단 증후군 경감 및 헌팅턴병의 기능장애 치료를 위한 신규한 방법들을 기술한다.
본 출원에서는, 적어도 1일 1회 N-(2-(6-플루오로-lH-인돌-3-일)에틸)-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 용량을 투여하는 단계를 포함하는, 아세틸콜린에스테라아제 저해제의 효과를 향상 또는 증가시킴으로써 알츠하이머병을 치료하는 방법이 제공된다. 일 구현예에서, 용량은 이틀마다 투여된다.
이하에서 본 발명을 더욱 상세히 기술한다.
도 1은 B 부분의 기준선 스캔(패널 A) 및 투여 후 3시간 스캔(B)으로, 선택된 뇌 영역의 시간-활성 곡선(TAC)이다. 조가비핵 및 미상핵은 두드러지게 높은 방사능 축적을 보여준 반면, 소뇌는 뇌 영역 중에서도 가장 낮은 축적을 보여주었다.
도 2는 B 부분의 기준선 스캔 전체에 걸쳐 평균을 구한, 혈장(패널 A)에서의 [11C]LuPET의 전체 방사성 대사물질의 시간-프로파일이다. 패널 B는 기준선 스캔의 평균으로서 SUV로 표현된, 혈장에서의 전체 및 대사물질 보정 시간 활성 곡선(TAC)이며, 나중 부분의 TAC를 분명하게 표시하기 위하여 y축을 1000nCi/mL로 한정하고 있다. 삽도는 피크를 분명하게 보여주기 위한 것이다.
도 3은 기준선(B)과 투여 후 3시간(3H) 및 투여 후 2차(P2) 스캔에 대하여 PRGA에 의해 주어진 소뇌(Cb)에서의 분포 부피(VT)(패널 A) 및 기준선과 3H 스캔(3H), 그리고 기준선과 P2 스캔(P2)의 영역별 VT의 라센 플롯(Lassen plot)에 의해 얻어진 치환 불가능한(non-displaceable) 구획의 분포 부피 VND(패널 B)를 나타내는 (SEM 막대가 있는) 히스토그램이다.
도 4는 선택된 뇌 영역에서 혈장 투입법(패널 A) 및 참조 조직법(B)에 대한, 결합 포텐셜 BPND의 시험-재시험 가변성(test-retest variability, TRV) 추정치를 나타내는 (SEM 막대가 있는) 히스토그램이다. 점선으로 나타낸 수평선은 종종 TRV의 바람직한 수준으로 간주되는 10% 수준을 나타낸다.
도 5는 PRGA에 의해 제공된 선택된 뇌 영역에서의 분포 부피 VT(패널 A) 및 PRGA와 RTGA에 의해 제공된 결합 포텐셜 BPND(패널 B)를 나타내는 (SEM 막대가 있는) 히스토그램이다.
도 6은 선택된 뇌 영역에서 1회의 단일 용량의 10mg의 올란자핀에 의한 [11C]LuPET의 치환율(%)을 나타내는 히스토그램이다(패널 A). 기준선(B) 및 올란자핀 투여 후(C) 스캔에 대한 조가비핵(Pu) 및 미상핵(CN)을 보여주는 수준에서의 결합 포텐셜 BPND를 나타내는 횡단축 이미지. 개별적인 BPND 이미지들을 공간적으로 정규화하고, 대상자들(n=5)에 대해 평균을 냈다.
도 7은 투여 후 3시간(패널 A) 및 2차(패널 B) 지점에 대한 투여 계획에 의한, 화합물 I에 의한 5-HT6 수용체의 점유율을 나타내는 히스토그램(SE 막대가 있는 평균)이다. 투여 계획은 1일 1회 또는 QD 5mg(5Q; B4 부분), 30mg QD(30Q; B3 부분), 1일 2회(b.i.d.) 30mg(30B; B2 부분) 및 1일 2회 60mg(60B; B1 부분)을 포함한다.
도 8은 투여 후 3시간 시점에서의 조가비핵(Pu), 미상핵(CN) 및 복측 선조체(vS)에 대한 점유율 - PK(화합물 I의 혈장 농도) 플롯이다. 모형 예측 곡선(즉, 식 3에 의한 최량적합)을 점선으로 나타내었다.
도 9는 2차 투여 후 시점에서의 조가비핵(Pu), 미상핵(CN) 및 복측 선조체(vS)에 대한 점유율 - PK(화합물 I의 혈장 농도) 플롯이다. 모형 예측 곡선(즉, 식 3에 의한 최량적합)을 점선으로 나타내었다.
도 10은 2개의 투여 후 시점을 통합하는, 조가비핵(Pu), 미상핵(CN) 및 복측 선조체(vS)에 대한 점유율 - PK(화합물 I의 혈장 농도) 플롯이다. 모형 예측 곡선(즉, 식 3에 의한 최량적합)을 점선으로 나타내었다.
도 11은 기준선 및 투여 후 51시간(n=4; 30mg 1회 단일 용량만; C) 스캔에 대한, 조가비핵(Pu) 및 미상핵(CN)을 보여주는 수준에서의 결합 포텐셜 BPND의 횡단축 이미지를 나타낸다. 참조를 위해 건강한 젊은 대상자(n=8)의 [11C]MDL100,809의 BPND 이미지를 패널 D에 나타내었다. 개별적인 BPND 이미지들을 공간적으로 정규화하고, 구성원들간에 평균을 냈다.
도 12는 화합물 I의 혈장 농도 대 5-HT6 수용체 점유를 나타낸다.
도 13은 AD 집단에 대한 정상 상태에서 미상핵에서의 5-HT6 점유를 모의 실험한 것이다.
도 2는 B 부분의 기준선 스캔 전체에 걸쳐 평균을 구한, 혈장(패널 A)에서의 [11C]LuPET의 전체 방사성 대사물질의 시간-프로파일이다. 패널 B는 기준선 스캔의 평균으로서 SUV로 표현된, 혈장에서의 전체 및 대사물질 보정 시간 활성 곡선(TAC)이며, 나중 부분의 TAC를 분명하게 표시하기 위하여 y축을 1000nCi/mL로 한정하고 있다. 삽도는 피크를 분명하게 보여주기 위한 것이다.
도 3은 기준선(B)과 투여 후 3시간(3H) 및 투여 후 2차(P2) 스캔에 대하여 PRGA에 의해 주어진 소뇌(Cb)에서의 분포 부피(VT)(패널 A) 및 기준선과 3H 스캔(3H), 그리고 기준선과 P2 스캔(P2)의 영역별 VT의 라센 플롯(Lassen plot)에 의해 얻어진 치환 불가능한(non-displaceable) 구획의 분포 부피 VND(패널 B)를 나타내는 (SEM 막대가 있는) 히스토그램이다.
도 4는 선택된 뇌 영역에서 혈장 투입법(패널 A) 및 참조 조직법(B)에 대한, 결합 포텐셜 BPND의 시험-재시험 가변성(test-retest variability, TRV) 추정치를 나타내는 (SEM 막대가 있는) 히스토그램이다. 점선으로 나타낸 수평선은 종종 TRV의 바람직한 수준으로 간주되는 10% 수준을 나타낸다.
도 5는 PRGA에 의해 제공된 선택된 뇌 영역에서의 분포 부피 VT(패널 A) 및 PRGA와 RTGA에 의해 제공된 결합 포텐셜 BPND(패널 B)를 나타내는 (SEM 막대가 있는) 히스토그램이다.
도 6은 선택된 뇌 영역에서 1회의 단일 용량의 10mg의 올란자핀에 의한 [11C]LuPET의 치환율(%)을 나타내는 히스토그램이다(패널 A). 기준선(B) 및 올란자핀 투여 후(C) 스캔에 대한 조가비핵(Pu) 및 미상핵(CN)을 보여주는 수준에서의 결합 포텐셜 BPND를 나타내는 횡단축 이미지. 개별적인 BPND 이미지들을 공간적으로 정규화하고, 대상자들(n=5)에 대해 평균을 냈다.
도 7은 투여 후 3시간(패널 A) 및 2차(패널 B) 지점에 대한 투여 계획에 의한, 화합물 I에 의한 5-HT6 수용체의 점유율을 나타내는 히스토그램(SE 막대가 있는 평균)이다. 투여 계획은 1일 1회 또는 QD 5mg(5Q; B4 부분), 30mg QD(30Q; B3 부분), 1일 2회(b.i.d.) 30mg(30B; B2 부분) 및 1일 2회 60mg(60B; B1 부분)을 포함한다.
도 8은 투여 후 3시간 시점에서의 조가비핵(Pu), 미상핵(CN) 및 복측 선조체(vS)에 대한 점유율 - PK(화합물 I의 혈장 농도) 플롯이다. 모형 예측 곡선(즉, 식 3에 의한 최량적합)을 점선으로 나타내었다.
도 9는 2차 투여 후 시점에서의 조가비핵(Pu), 미상핵(CN) 및 복측 선조체(vS)에 대한 점유율 - PK(화합물 I의 혈장 농도) 플롯이다. 모형 예측 곡선(즉, 식 3에 의한 최량적합)을 점선으로 나타내었다.
도 10은 2개의 투여 후 시점을 통합하는, 조가비핵(Pu), 미상핵(CN) 및 복측 선조체(vS)에 대한 점유율 - PK(화합물 I의 혈장 농도) 플롯이다. 모형 예측 곡선(즉, 식 3에 의한 최량적합)을 점선으로 나타내었다.
도 11은 기준선 및 투여 후 51시간(n=4; 30mg 1회 단일 용량만; C) 스캔에 대한, 조가비핵(Pu) 및 미상핵(CN)을 보여주는 수준에서의 결합 포텐셜 BPND의 횡단축 이미지를 나타낸다. 참조를 위해 건강한 젊은 대상자(n=8)의 [11C]MDL100,809의 BPND 이미지를 패널 D에 나타내었다. 개별적인 BPND 이미지들을 공간적으로 정규화하고, 구성원들간에 평균을 냈다.
도 12는 화합물 I의 혈장 농도 대 5-HT6 수용체 점유를 나타낸다.
도 13은 AD 집단에 대한 정상 상태에서 미상핵에서의 5-HT6 점유를 모의 실험한 것이다.
본 발명을 상세히 기재하기 전에, 본 출원에 사용되는 특정 용어의 정의를 제공하는 것이 도움이 될 수 있다. 달리 정의되지 않는 한, 본 출원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다.
N-(2-(6-플루오로-lH-인돌-3-일)에틸)-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민은 AD 치료를 위한 임상 개발에서 강력하고도 선택적인 5-HT6 수용체 길항제이며, 화합물 I이라 지칭된다. 화합물 I의 합성, 인지 기능장애 치료를 위한 이의 이용 및 이러한 물질을 포함하는 약학적 조성물은 미국 특허번호 7,157,488호 및 8,044,090호에 개시되어 있다. 달리 명시되지 않거나 본문에서 분명하게 지시되지 않는 한, 본 발명의 치료법에 유용한 화합물 I에 대한 언급은 이러한 화합물의 유리 염기 및 모든 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 화합물 I의 바람직한 염은 염산염이다.
배경기술 섹션에 인용된 AD 연구는 본 출원에서는 연구 12936A로 지칭된다. 배경기술 섹션에 인용된 정신분열병 연구는 본 출원에서는 연구 12450A로 지칭된다.
본 발명의 일 구현예에서는, 1일 1회 유효한 용량의 N-(2-(6-플루오로-lH-인돌-3-일)에틸)-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 알츠하이머병 치료를 필요로 하는 환자에 투여하는 단계를 포함하는, 아세틸콜린에스테라아제 저해제의 효과를 향상 또는 증가시켜 알츠하이머병을 치료하는 방법이 제공되는데, 이때, 용량 범위는 약 30 내지 약 60mg이다. 또한, 본 발명은 아세틸콜린에스테라아제 저해제에 대한 보조 요법으로서 화합물 I을 이용한 알츠하이머병(AD)의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 일 구현예는 경도(mild) 알츠하이머병의 치료 방법에 대한 것인 한편, 별도의 구현예는 중등도(moderate)의 알츠하이머병의 치료 방법에 관한 것이다.
또 다른 구현예는 중증(severe) 알츠하이머병의 치료 방법에 관한 것이다.
일 구현예는 경도 내지 중등도 사이의 알츠하이머병의 치료 방법에 관한 것이다.
일 구현예에서, 화합물 I은 즉시 방출 제형으로 투여된다.
다른 구현예에서, 화합물 I은 약학적으로 허용 가능한 염으로 투여된다.
일 구현예에서, 화합물 I은 염산염으로 투여된다.
일 구현예에서, 아세틸콜린에스테라아제 저해제는 도네페질이다.
다른 구현예에서, 아세틸콜린에스테라아제 저해제는 리바스티그민이다.
또 다른 구현예에서, 아세틸콜린에스테라아제 저해제는 갈란타민이다.
일 구현예에서, 용량은 10 내지 80mg의 양이다.
별도의 구현예에서, 용량은 10 내지 70mg의 양이다.
일 구현예에서, 용량은 10 내지 60mg의 양이다.
일 구현예에서, 용량은 10 내지 50mg의 양이다.
일 구현예에서, 용량은 20 내지 50mg의 양이다.
일 구현예에서, 용량은 20 내지 40mg의 양이다.
별도의 구현예에서, 화합물은 10mg 용량으로 투여된다.
일 구현예에서, 화합물 I은 20mg 용량으로 투여된다.
일 구현예에서, 화합물 I은 30mg 용량으로 투여된다.
일 구현예에서, 화합물 I은 40mg 용량으로 투여된다.
다른 구현예에서, 화합물 I은 50mg 용량으로 투여된다.
일 구현예에서, 화합물 I은 60mg 용량으로 투여된다.
또 다른 구현예에서, 화합물 I은 70mg 용량으로 투여된다.
일 구현예에서, 화합물 I은 80mg 용량으로 투여된다.
일 구현예에서, 화합물 I은 90mg 용량으로 투여된다.
본 출원에서 사용된 바와 같이, 다음의 용어는 아래 기재된 바와 같은 의미를 나타낼 것이다:
화합물 I의 "치료적으로 유효한 용량"은 ADAS-cog로 측정한, 기준선의 임상적으로 관찰 가능한 알츠하이머병의 징후 및 증상, 그리고 병용 요법과 관련하여 치료된 알츠하이머병 관련 치매와 비교할 때, 관찰 가능한 치료적 이익을 제공하기에 충분한 양이다.
"즉시 방출"은 통상적인 방출을 포함하고자 한 것으로, 이때, 약물의 방출은 투여 즉시 개시된다. 본 출원에 사용된 바와 같이, 용어 "즉시 방출"은 약물의 용해 또는 흡수를 지연시키거나 연장하고자 하는 의도 없이, 약물이 위장의 내용물에 용해되도록 하는 투여 형태를 포함한다. 그 목적은 이러한 약물이 투여 후 신속히 방출되도록 하고자 한 것으로, 예를 들어, 용해 시험에서 용해 개시 후 대략 30분 이내에 항치매 약물의 적어도 80%를 방출하는 것을 가능하게 하고자 함이다.
용어 "아세틸콜린에스테라아제 저해제"는 당업자에게 공지되어 있으며, 도네페질, 리바스티그민, 갈란타민 및 타크린으로 이루어지는 군으로부터 선택된 화합물을 포함한다. 아세틸콜린에스테라아제 저해제의 FDA 승인 투여량은 본 발명에 의해 포함된다. 예를 들어, 본 발명은 경도 내지 중등도 사이의 알츠하이머병의 치료에 대한 통제된 임상 시험에서 효과가 있는 것으로 나타난 도네페질의 투여량은 하루에 1회 경구로 투여된 5mg 또는 10mg인 것을 포함한다. 1일 1회 경구 용량 23mg의 도네페질 또한 중등도 내지 중증 사이의 AD 치료에 승인되었다.
용어 "정상 상태(steady-state) 혈장 수준"은 화합물 I에 대한 혈장 수준이 달성되었으며, 이는 화합물 I의 후속 용량들로 유지됨(바람직하게는 Css가 유지됨)을 의미한다.
용어 "1일(daily)"은 주어진, 연속적인 24시간의 기간을 의미한다.
용어 "용량(dose)"은 본 출원에서는 치료를 받는 환자에게 하나의 투여량 형태로 화합물 I을 투여함을 의미하는 것으로 사용된다. 일부 구현예에서는, 용량은 단일 경구 제형이다. 일부 구현예에서는, 용량은 환자에 투여되는 정제, 캡슐제, 환제, 또는 패치로 제형화된다.
용어 "유효한 1일 용량"은 연속적인 24시간의 기간에 치료법을 필요로 하는 환자에 투여되는 화합물 I의 총량을 의미한다. 오로지 용어의 의미를 설명하고자 본 출원에 사용된 비제한적인 예로서, 90mg의 유효한 1일 용량은 24시간의 기간 내에 90mg의 단일 용량을 투여하는 것, 24시간의 기간 내에 45mg 용량을 각각 2회 투여하는 것 및 24시간의 기간 내에 30mg 용량을 각각 3회 투여하는 것 등을 의미하고, 이를 포함할 것이다. 화합물 I을 그러한 방식으로 투여할 때, 즉, 24시간의 기간에 2회 이상 투여할 때, 그러한 투여는 24시간의 기간에 걸쳐 균등하게 분포될 수 있거나, 심지어 동시에 또는 거의 동시에 투여될 수 있다.
본 출원에 사용된 바와 같은 용어 "용량 범위"는 명시된 작용제 양의 허용 가능한 변화의 상한 및 하한을 지칭한다. 일반적으로, 명시된 범위 내의 임의의 양의 작용제 용량이 치료를 받는 환자에게 투여될 수 있다.
용어 "치료"는 본 출원에서 대상자에서 질병의 적어도 하나의 증상을 완화, 감소 또는 경감함을 의미하고자 사용된다. 예를 들어, 치매와 관련하여, 용어 "치료"는 (기억력 및/또는 방향 감각의 손상과 같은) 인지 손상 또는 전반적 기능(일상 생활 활동을 비롯한 전체적인 기능) 손상의 완화 또는 경감 및/또는 전반적 또는 인지 손상의 점진적인 악화의 지연 또는 역전을 의미할 수 있다.
용어 "대상자"는 동물을 포함하고자 한 것으로, 이들은 알츠하이머병, 다운 증후군 및 뇌혈관 치매와 같은 신경퇴행성 질병, 또는 직접적으로 또는 간접적으로 알츠하이머병을 수반하는 임의의 장애를 제한 없이 포함하는, CNS 장애와 관련된 치매를 앓거나 시달릴 수 있다. 일부 구현예에서, 대상자는 인간, 예컨대, 알츠하이머병 또는 알츠하이머병 관련 치매 또는 루이소체 치매를 앓는 인간, 이를 앓을 위험이 있는 인간, 또는 잠재적으로 이를 앓을 수 있는 인간이다.
본 발명을 기술하는 맥락에서 (특히 다음의 청구항의 맥락에서) 용어 단수형("a"와 "an")과 "그(the)" 을 사용한 것은 본 출원에서 달리 표시되거나 문맥에 의해 분명히 부정되지 않는 한, 단수형과 복수형 모두를 아우르는 것으로 해석되어야 한다. 용어 "포함하는(comprising)", "가지고 있는(having)", "포함하는(including)"및 "함유하는(containing)"은 달리 언급되지 않는 한 개방형 용어(즉, "포함하나, 이에 한정되지 않는"을 의미함)로 해석되어야 한다. 본 출원의 수치 범위에 대한 설명은 단지 본 출원에서 달리 지시되지 않는 한, 범위 내에 해당하는 각각의 독립된 수치를 개별적으로 언급하는 약칭법으로 기능하도록 한 것이며, 각각의 독립된 수치는 그것이 개별적으로 본 출원에 열거된 것처럼 본 명세서에 포함된다.
실험 섹션에 기술된 양전자 방출 단층촬영술 연구에 사용된 PET 리간드는 [11C]LuPET라 지칭되며, 다음의 구조를 갖는다:
약학적으로 허용 가능한 염
본 발명은 또한 화합물 I의 염, 전형적으로는, 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 그러한 염은 약학적으로 허용 가능한 산 부가염을 포함한다. 산 부가염은 무기산 염 및 유기산 염도 포함한다. 적절한 무기산의 대표적인 예로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 인산, 황산, 술팜산, 질산 등을 포함한다. 적절한 유기산의 대표적인 예로는 포름산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 프로피온산, 벤조산, 신남산, 시트르산, 푸마르산, 글리콜산, 이타콘산, 락트산, 메탄술폰산, 말레산, 말산, 말론산, 만델산, 옥살산, 피크르산, 피루브산, 살리실산, 숙신산, 메탄 술폰산, 에탄 술폰산, 타르타르산, 아스코르브산, 팜산, 비스메틸렌 살리실산, 에탄디술폰산, 글루콘산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, EDTA, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 테오필린 아세트산, 및 8-할로테오필린, 예를 들어, 8-브로모테오필린 등을 포함한다. 약학적으로 허용 가능한 무기 또는 유기 산 부가염의 추가적인 예로는 Berge 등의 J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2에 열거된 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하며, 이 문헌의 내용은 본 출원에서 참조로 포함된다.
나아가, 화합물 I 및 이의 염은 용매화되지 않은 형태뿐만 아니라, 물, 에탄올 등과 같은 약학적으로 허용 가능한 용매로 용매화된 형태로도 존재할 수 있다.
약학적 조성물
본 발명은 또한 치료적으로 유효한 양의 화합물 I 및 선택적으로 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다. 화합물 I은 단독으로 또는 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제와 병용하여, 단일 용량 또는 복수 용량으로 투여될 수 있다. 본 발명에 따른 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제뿐만 아니라, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19th Edition, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995에 개시된 것들과 같은 종래의 기법에 따른 임의의 기타 공지된 보조약물 및 부형제와 함께 제형화될 수 있다.
적절한 약학적 담체로는 불활성 고체 희석제 또는 충전제, 멸균 수용액 및 다양한 유기 용매를 포함한다. 고체 담체의 예는 락토오스, 백토, 수크로오스, 시클로덱스트린, 탈크, 아가, 펙틴, 아카시아, 스테아르산 및 셀룰로오스, 옥수수 전분의 저급 알킬 에테르, 감자 전분, 탤컴(talcum), 스테아르산 마그네슘, 젤라틴, 락토오스, 검 등이다. 착색제, 향미제, 보존제 등과 같이 그러한 목적을 위해 일반적으로 사용되는 첨가제 또는 기타 보조약물은 활성 성분들과 잘 어울릴 수 있다면 사용될 수 있다.
화합물 I 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 결합시켜 형성된 약학적 조성물은 그 후 개시된 투여 경로에 적합한 다양한 투여 형태로 용이하게 투여된다. 이러한 제형은 약학 기술 분야에 공지된 방법에 의해 투여 형태로 제시될 수 있다.
경구 투여에 적합한 본 발명의 제형은 각각이 소정량의 활성 성분을 함유하는, 캡슐제 또는 정제와 같은 별개의 단위로 제시될 수 있으며, 이는 하나 이상의 적절한 부형제를 포함할 수 있다. 경구로 이용 가능한 제형은 산제 또는 과립제, 수성 또는 비수성 액체 내의 용액 또는 현탁액, 또는 수중유 또는 유중수 액체 유화액의 형태일 수 있다. 고체 담체가 경구 투여에 이용되는 경우, 이러한 제제는 타정되고, 분말 또는 펠릿 형태로 경질 젤라틴 캡슐에 위치될 수 있거나, 트로키 또는 로젠지의 형태일 수 있다.
본 발명의 범위를 제한하지 않은 채, 1일 1회 30mg 용량의 화합물 I의 약학적으로 허용 가능한 염의 즉시 방출 제형의 예는 다음과 같다:
화합물 I 모노하이드로클로라이드 32.75mg
제이인산칼슘 222.0mg
콜로이드성 이산화규소 NF(에어로실(Aerosil) 200) 3.900mg
스테아르산 마그네슘 NF(채소 등급) 1.300mg
이러한 제형은 젤라틴 캡슐 사이즈 #3에 캡슐화될 수 있다.
비슷한 방식으로, 화합물 I의 투여를 포함하여 약학적 조성물이 제조될 수 있는데, 이때, 투여되는 용량 범위는 약 30mg 내지 약 60mg이다.
치료 방법
본 출원에서는 경도, 중등도 및 중증 알츠하이머병뿐만 아니라, 경도 내지 중등도 사이의 알츠하이머병과 관련된 증상의 치료에 유용한 병용 요법이 제공된다. 아래에 논의된 바와 같이, 본 출원에 제공된 방법에는 여러 가지 장점이 있다.
용어 "알츠하이머병"은 인간의 중추 신경계의 진행성 질병을 지칭한다. 그것은 전형적으로 노인에서의 치매에 의해, 방향 감각 상실, 기억력 상실, 언어, 계산, 또는 시공간적 기능의 곤란에 의해, 그리고 정신병 발현에 의해 분명해진다. 그것은 뇌의 여러 영역에서 퇴화하는 신경세포와 관련이 있다. 본 출원에 사용된 용어 "치매"는 정신병 증상이 있거나 없는 알츠하이머 치매를 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
특정 구현예에서, 본 출원에 제공된 치료적 방법은 대상자의 경도, 중등도 및 중증 알츠하이머병의 치료에 효과적이다. 알츠하이머병의 단계는 추가적으로 "중증도 또는 중간 단계 알츠하이머병"이라고도 지칭되는 "중증도의 중증 인지능력 감퇴" ; "중증도의 중증 또는 중간 단계 알츠하이머병"이라고도 지칭되는 " 중증 인지능력 감퇴" 및 "중증 또는 후기 단계 알츠하이머병"이라고도 지칭되는 "매우 중증의 인지능력 감퇴"를 포함한다. 중등도의 중증 인지능력 감퇴는 기억력의 큰 공백을 특징으로 하며, 인지 기능의 결함이 드러난다. 이 단계에서는, 일상 활동의 일부 보조가 꼭 필요하게 된다. 중증 인지능력 감퇴에서는, 기억력 곤란이 계속해서 악화되고, 상당한 성격 변화가 나타날 수 있으며, 영향을 받은 개인은 습관적인 일상 활동에 많은 도움을 필요로 한다. 후기 단계 알츠하이머병 또는 매우 중증의 인지능력 감퇴는 질병의 마지막 단계로, 이때, 개인은 자신의 환경에 대응하는 능력, 말하는 능력 및 궁극적으로는 움직임을 통제하는 능력을 상실한다.
다른 구현예에서, 본 발명의 병용 요법에 의해 치료될 환자는 12 내지 22의 MMSE 점수를 나타낸다. "MMSE"는 인지기능 평가 커뮤니티에서 사용되는 간이정신상태검사(Mini-Mental State Examination)을 지칭한다.
실험 섹션
약어표
실시예 1. [
11
C]LuPET의 제조
전구물질은 3-페닐술포닐-8-(피페라진-1-일)퀴놀린(C19H19N3O2S; MW: 353.4)이고, 공지되어 있고 공개적으로 개시된 화합물이다. 이러한 전구물질을 아세토니트릴에 용해시키고 바이오스캔 오토루프(BioScan Autoloop) 시스템에 옮겨, 다음과 같이 제조된 [11C]-요오드메탄과 반응시켰다. 가속화된 양성자와 0.5 내지 1.0% 산소를 함유하는 고순도 질소 가스의 충격으로부터 제조된 11CO2를 380°C에서 분자체:니켈 촉매 컬럼 상의 수소와 반응시켜 11CH4를 생성시키고, 이를 740°C에까지 가열시킨 요오드 증기와 반응시켜 11CH3I를 형성하였다. [11C]-요오도메탄을 은 트리플레이트(silver triflate)를 함유하는 로(furnace)를 지나가게 하여 방사능 표지된 요오도메탄을 [11C]-메틸 트리플레이트로 전환시켰다. [11C]-메틸 트리플레이트를 주위 온도에서 약 20mL/분 유속의 헬륨 가스를 이용하여 루프 메틸화 시스템 안으로 지나가게 하였다. 방사능이 정체기에 이를 때까지 루프 내의 [11C]-방사능의 축적을 국소 방사선 모니터로 모니터링하였다. 루프 내의 반응 혼합물을 실온에서 4.5분 동안 머무르도록 하였다. 미정제 [11C]LuPET를 10mL/분 유속을 이용하는 30% 아세토니트릴 : 70% 수성 완충액(o-인산으로 pH 7.2까지 조정한 57mM TEA)으로 Waters XBridge Prep OBD C18 10μm 10 x 150mm 컬럼을 이용하는 예비적 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)에 의해 정제하였다. 인라인 방사 측정 검출기로 확인한 [11C]LuPET 분획을 집수지에 모았다. 집수지를 가압하여 [11C]LuPET를 C18 Sep-Pak 상으로 로딩하였다. 그런 다음, C18 Sep-Pak을 주입을 위해 10mL 0.9% 염화나트륨으로 세척하였다. 1mL의 에탄올과 이어서 10mL의 0.9% 염화나트륨을 주입하여 4mL 염화나트륨 주입으로 사전 로딩시킨 멸균 무발열원 바이알 내의 멸균 0.22μ필터를 통과시켜 C18 Sep-Pak으로부터 [11C]LuPET을 용출시킨다.
실시예 2. 양전자 방출 단층촬영술 실험(A 부분 및 B 부분)
이러한 방사성 리간드는 이전에는 인간에 투여된 바가 없었으므로, 최적의 정량 방법을 확인하고 이러한 방사성 리간드를 PET 추적자로서 검증하기 위하여 그것을 인간 뇌에서 처음으로 평가하였다(A 부분). 본 연구의 1차 목표는 방사성 리간드로서 [11C]LuPET와 함께 PET를 이용하여 건강한 대상자에서 화합물 I을 여러 차례 경구로 투여한 후에 5-HT6 수용체의 점유를 평가하는 것이었다(B 부분).
대상자
여덟 명의 건강한 남성 대상자(연령: 30.6 ±7.7세; 범위: 22 ~ 44세)가 본 연구의 A 부분에 참가하였고, 열 여섯 명의 건강한 남성 대상자(연령: 32.3 ±7.6세; 범위: 21 ~ 44세)가 B 부분에 참가하였다.
PET 실험
GE 어드밴스(Advance) 단층촬영기(GE 메티컬 시스템(Medical Systems), 미국 위스콘신 주 워키쇼)로 PET 연구를 수행하였다. 대상자들은 방사성 리간드 주사를 위한 하나의 정맥 카테터와 혈장에서의 방사능 확인을 위한 동맥 혈액 샘플을 획득하기 위한 동맥 카테터를 가지고 있었다. 그런 다음, PET 데이터를 획득하는 동안 두부의 움직임을 감소시키기 위하여 주문 제작한 열가소성 마스크로 대상자의 두부를 제지시키고 대상자를 스캐너에 위치시켰다. 그런 다음, 감쇠 보정을 위해 회전하는 68Ge 공급원을 이용하여 10분의 감쇠 스캔을 수행하였다. 그 다음, [11C]LuPET를 정맥 내 볼러스 주사한 후, 90분 동안 동적 PET 획득을 3차원 방식으로 수행하였다. 총 30개의 PET 프레임이 획득되었다(4 x 15, 4 x 30, 3 x 60, 2 x 120, 5 x 240 및 12 x 300초). 혈장 방사능 확인을 위하여 PET 연구 전반에 걸쳐 처음에는 매우 짧은 간격(<5초)으로, 점차 장시간 간격(30분 후에는 매 15분)으로 동맥 혈액 샘플을 수집하였다. 방사성 리간드 및 다른 곳에서 기술된(Hilton et al., 2000) 방사성 대사물질의 존재에 대해 0, 5, 10, 30, 45, 60 및 90분에 채혈된, 선택된 샘플을 HPLC로 분석하였다.
A 부분에서는, PET 결과 변수의 재현성을 시험하기 위하여 같은 날(n=1) 또는 1 내지 18일 차이 범위의 분리된 날들(n=7)에 기준선 스캔을 반복하였다. 세 번째 스캔은 높은 5-HT6 수용체 친화도를 나타내는 표준 화합물로서 활용한, 1회의 단일 용량(10mg)의 올란자핀(n=5)을 투여하고 5시간 후에 수행하였다.
B 부분에서는, 1회의 기준선 스캔에 이어 화합물 I의 경구 투여의 최소 3일 후, 3시간째에 1회 투여 후 스캔(3H), 및 10, 11, 27 또는 57시간째에 2차 투여 후 스캔(P2)을 수행하였다.
PET 데이터의 재구성: 감쇠, 산란 및 불응시간에 대해 보정하는, 제조업체가 제공한 소프트웨어를 이용하는 램프 필터와 함께 역투영 알고리즘을 이용하여 방출 PET 스캔을 재구성하였다(Kinahan and Rogers, 1989). 주사 시간에 대한 물리적 붕괴에 대해 방사능을 보정하였다. 각각의 PET 프레임은 128(좌에서 우로) × 128(비근점에서 뒤통수점으로) × 35(경부에서 두개부로)화소로 구성되었다. 이러한 재구성 설정에서 예상 공간 분해능은, 시야의 중심으로부터 10cm 반경에서, 각각 반경 방향 및 접선 방향으로, 최대값의 절반에서의 최대 폭(FWHM)이 5.5 및 6.1mm였다(Lewellen et al., 1996).
MRI 획득
별도의 기회에, 다음의 매개변수를 이용하여 관심 구조의 해부학상 확인을 위해 각 대상자에 대해 훼손 경사(SPGR) 시퀀스 MRI를 획득하였다: 반복 시간, 35ms; 반향 시간, 6ms; 플립 각도, 458°; 단면 두께, 간격 없이 1.5mm; 시야, 24 x 18cm2; 영상 획득 매트릭스, 256 x 192, 256 x 256으로 재형성됨.
PET 데이터 분석
관심 부피(VOI): 피질 VOI는 프리서퍼(Freesurfer) 소프트웨어를 이용하여 자동적으로 정의하였고, 전두(Fr), 측두(Tp), 두정(Pa) 및 후두(Oc) 피질, 방추상회(Fs), 대상 피질(Cg) 및 도피질(In)을 비롯한 표준 영역으로 합하였다. 피질하 영역은 FIRST 소프트웨어로 정의하고(Patenaude et al., 2011), 개별적인 MRI에 대해 수동으로 조정하였다. 피질하 영역으로는 조가비핵(Pu), 미상핵(CN), 복측 선조체(vS), 창백핵(GP), 시상(Th), 해마(Hp) 및 편도체(Am)를 포함하였다. 영역들의 시간-활성 곡선(TAC)을 획득하기 위하여, SPM5(Ashburner J, Friston 2003; Maes et al., 1997)에 의해 주어진 MRI 대 PET 동시등록 매개변수에 따라 VOI를 MRI로부터 PET 공간으로 이전시켰다. 방법론적 평가를 위해 스캔당 총 25개 영역을 이용하되(A 부분), 점유 계산은 Pu, CN 및 vS로 한정하였다(B 부분).
PET 결과 변수의 도출: 1차 PET 결과 변수는 총 분포 부피인 VT와 결합 포텐셜 BPND(=fND·B avail/KD, 여기서 fND는 치환 불가능한 구획의 분획을 지칭하고, Bavail은 이용 가능한 (점유되지 않은) 5-HT6 수용체의 밀도를 나타내고, KD는 해리 상수를 나타낸다; Innis et al., 2007)이다.
[11C]LuPET에 대한 영역별 분포 부피(VT)의 도출을 위한 최적의 방법을 확인하기 위하여, 3개의 매개변수(K1와 k2'; 정의에 대해서는 Koeppe et al., 1991 참조, 및 조직 혈관 부피 v0)가 있는 일조직 구획 모델(OTCM), K1-k2 비율(소뇌 추정치에 대한 치환 불가능한 분포 부피 VND(Abi-Dargham et al., 1994))를 제한하지 않거나 제한하는, 5개의 매개변수(K1, k2, k3, k4, 및 v0; 정의에 대해서는 Innis et al., 2007 참조)가 있는 2조직 구획 모델(각각 TTCM-UC 및 TTCM-C) 및 혈장 표준 그래프 분석(PRGA; Logan et al., 1990)을 비롯한 일련의 표준 혈장투입법을 이용하였다. TTCM-UC와 TTCM-C에서는, BPND는 k3-k4 비율로 주어졌다. PRGA에서는, Cb의 VT가 화합물 I의 투여에 의해 영향을 받지 않았음이 확인되었다면, BPND는 1 미만의 영역 대 Cb VT의 비로 얻어질 수 있다. 대사물질 보정 혈장 TAC는 Matlab(Mathworks, 미국 마이애미 주 캠브리지)에서 구현한 구간적 3차 에르미트 보간법을 이용하여 혈장 샘플 시간에서 보간한 후, HPLC 분석에 의해 주어진 퍼센트 모체 리간드 시간-프로파일을 총 혈장 TAC에 적용함으로써 획득하고, 혈장 투입법에 이용하였다.
또한, 조직참조법, 즉, 2개의 매개변수가 있는 다중선형 참조 조직법(MRTM2; Ichise et al., 2002)과 참조 조직 그래프 분석(RTGA; Logan et al., 1996)을 적용하였다. RTGA에서는, k2 R(Cb의 뇌에서 혈액으로의 소실율 속도 상수)를 TTCM-UC에 의해 주어진 (기준선 스캔 전체에 걸친) 평균 k2 값인 0.076 min-1으로 설정하였다.
A 부분의 시험 및 재시험 스캔과 B 부분의 기준선 스캔을 이 섹션에 이용하였다.
치환 불가능한 구획의 분포 부피 VND의 독립적인 추정: 자주 라센 플롯으로 지칭되는 ΔVT(기준선 마이너스 투여 후) 대 기준선 VT의 산점도는 이러한 플롯이 선형으로 일직선이 된다면, 회귀선의 x절편으로서 '이론적으로 정확한' VND를 산출할 수 있는 것으로 나타났다(Lassen et al., 1995; Cunningham et al., 2010). 이 방법은 기준선 및 투여 후 스캔의 모든 영역에 공통적인 하나의 VND 값을 산출함을 주목해야 한다. 라센 플롯의 이용은 플롯이 선형으로 일직선이 되는 경우에만 점유 계산에 인정될 수 있다. 이러한 곡선에 의해 주어진 VND 값은 Cb의 VT가, BPND 및 수용체 점유를 획득하기 위하여 PRGA에서 VND의 추정치(즉, Cb에서 무시해도 될 정도의 5-HT6 수용체)로 사용될 수 있는지를 평가하는 데에 이용된다.
시험-재시험 가변성: [11C]LuPET의 VT와 BPND의 재현성을 다음 식에 의해 주어지는 시험-재시험 가변성(TRV)을 이용하여 평가하였다(예컨대, Sudo et al., 2001):
여기서, vtest와 vretest는 각각 영역에서의 시험 및 재시험 스캔의 VT 또는 BPND의 추정치를 지칭한다. 다수의 논문은 10%의 TRV를 방사성 리간드 허용 가능한 재현성의 척도로 이용하였다(Hirvonen et al., 2009). 따라서, 이 수준을 본 기록에서 기준으로 이용하였다. 오로지 A 부분의 시험 및 재시험 스캔이 이 섹션을 위해 이용되었다.
점유율 및 점유율-PK 관계: 화합물 I(B 부분) 및 올란자핀(A 부분)의 5HT6 수용체의 점유율(%로 나타낸 RO)을 다음 식으로 계산하였다:
여기서, 윗첨자는 각각 기준선(B)과 투여 후(D)의 BPND를 나타낸다.
10mg 올란자핀의 단일 경구 용량은 건강한 남성 대상자에서 대략 60%의 도파민 D2 수용체 점유를 가져오는 것으로 밝혀졌다(Nyberg et al., 1997). 5-HT6 및 도파민 D2 수용체에 대한 올란자핀 인간 시험관 내 수용체 친화도는 각각 대략 10nM 및 30nM의 Ki 값으로 비슷한 것으로 보고되어서(Kroeze et al, 2003), 10mg 용량에서 적어도 비슷한 5-HT6 점유율(=60%)이 예상되었다. 올란자핀은 5-HT2A 수용체에 대해 훨씬 더 높은 친화도를 나타내므로, 올란자핀 투여 후에 측정된 총 치환에 대해, 5-HT2A가 어느 정도 원인을 제공할 것으로 예상된다. 선조체에서는, 5-HT6의 밀도가 높고(Woolley et al., 2004), 5-HT2A의 밀도는 낮아서(Pompeiano et al., 1994), 그 결과, 이 영역에서는 주된 원인이 5-HT6 수용체로부터의 치환에서 비롯할 것이다.
점유율-PK(혈장에서 화합물 I의 농도) 관계를 다음의 수정된 1차 힐(Hill) 식으로 적합화하였다:
여기서, Omax는 최대 달성 가능한 점유를 나타내고, EC50은 Omax의 50%를 달성하는 PK를 지칭한다. 구획 모델에 대한 적합도를 시험하기 위하여, 그리고 식 3을 이용한 점유율-PK 관계를 시험하기 위하여 아카이케 정보 척도(AIC; Akaike 1974; Burnham and Anderson 2004)를 이용하였다.
결과
A 부분과 B 부분으로부터의 다음의 결과는 본 발명의 도면의 도표를 나타낸다. 조직 TAC: 기준선 스캔에서, Pu와 CN의 TAC는 10분 전에 피크를 형성하였고, 그 이후 90분의 기간 동안 지속적인 증가를 보여주는 반면(도 1), 다른 뇌 영역의 TAC는 20분 전에 각각의 피크에 도달하였고, 그 이후로 단조롭게 감소하였다. Cb는 뇌 영역 중에서도 가장 낮은 방사능의 축적을 보였다. 투여 후 스캔에서는, Pu와 CN TAC의 형태는 용량 의존적인 방식으로 다른 뇌 영역의 TAC와 점점 더 가까워졌다(패널 B). Cb TAC는 기준선과 투여 후 스캔 사이에서 상대적으로 비슷하게 유지되었다.
도 1: 선택된 뇌 영역의 시간-활성 곡선(TAC): 혈장 TAC: 혈장 내의 총 방사성 대사산물은 추적자 주입 후 시간의 함수로 증가하여(도 2, 패널 A), 90분에 69 ±9%에 도달하였다. 3H 및 2차 투여 후 스캔은 기준선 스캔에 대해 구별하기 어려운 HPLC 시간-프로파일을 나타냈다. 총 혈장 TAC와 대사물질 보정 혈장 TAC를 패널 B에 나타내었다. 양자는 1분 이내에 피크를 형성하였고(삽도), 그 후로 단일 기하급수적으로 감소하였다. 기술적인 문제로 인해 HPLC가 나머지 12개 스캔에서 성공하지 못했기 때문에 성공적인 HPLC로 얻어진 8개 스캔의 평균 HPLC 시간-프로파일이 A 부분의 데이터 분석에 이용되었음을 주목해야 한다. 개별적인 스캔의 HPLC 시간 프로파일은 B 부분에 이용되었다.
도 2: 혈장의 [11C]-LuPET의 총 방사성 대사물질의 시간-프로파일: PET 결과 변수에 대한 방법 평가: AIC는 OTCM보다 TTCM을 지지하였으며(즉, OTCM은 각각 총 434개 영역의 99.8% 또는 99.1%에서 TTCM-UC 또는 TTCM-C보다 더 높은 AIC 값을 나타냈다), 이는 혈액 뇌 이동이 [11C]LuPET에 대한 결합-해리 과정으로부터 동태적으로 분리될 수 있음을 시사한다. 따라서, OTCM은 이러한 방사성 리간드에 대해 탈락되었다. 그러나 TTCM-UC와 TTCM-C는 VT에 대해서는 총 영역의 8.1%와 6.2%, BPND에 대해서는 7.2%와 4.4%로 이상점(임의로, PRGA에 의한 최고값인 20 mL/mL보다 큰 VT와 PRGA에 의한 최고값의 3배인 15보다 큰 BPND로 정의됨)을 생성하였다. 따라서, TTCM-UC와 TTCM-C는 [11C]LuPET로 VT와 BPND를 추정하기에는 충분히 적합하지 않다는 결론을 얻었다. PRGA 플롯은 적어도 40분에서 점근선에 도달하였고, 탁월한 선형성을 나타내었다(모든 영역에서, 결정계수 R2 > 0.93). PRGA의 추가적인 평가는 다음 두 섹션에 제공된다.
두 개의 참조 조직법 사이에서, RTGA(= x)는 MRTM2(y = 0.73·x + 0.22; R2=0.878)보다 PRGA(y = 0.72·x + 0.073; R2=0.926)에 대해 강한 상관성을 나타내었으나, 두 방법은 모두 높은 BPND 영역에서 BPND의 과소평가를 겪었다.
라센 플롯 및 소뇌 VT의 평가: 기준선 스캔과 비교할 때, 도 3의 패널 A에 나타난 바와 같이, Cb의 VT는 3H 스캔에서(t=-3.09; p<0.01; 짝비교 t-검정), 그리고 2차 투여 후 스캔(t=-2.56; p<0.05)에서 감소하였다. 3H 및 2차 투여 후 스캔 사이에는 어떠한 통계적인 차이도 관찰되지 않았다(t=1.06; p>0.3). VND 추정치가 -0.39mL/mL였던 한 사례(가장 낮은 점유율을 나타냈던 대상자 502의 기준선 대 투여 후 51시간 스캔; R2=0.501)를 제외하고는 모든 사례에서 라센 플롯은 선형이었다(R2>0.9). VND 추정치는 3H 및 P2 스캔에서 변하지 않은 채로 유지되었다(패널 B). 그러나 이상점이 존재하였기에 본 연구에서는 점유 계산을 위한 라센 플롯의 사용을 제외시켰다. 이상점이 배제되었을 때, Cb의 VT(= y)는 라센 플롯(y = 0.90·x + 0.08; R2= 0.945)에 의해 주어진 VND와는 상관관계가 있었으나, VND보다는 낮았다(t=-4.36; p<0.001). 이러한 발견(3H에서 Cb의 VT < 라센 플롯에 의해 주어진 VND)은 이러한 플롯에 의한 VND의 약간의 과대평가를 시사하였다. 선조체 영역에서 관찰된 높은 VT 값(표적 영역에서의 VT 약 10 mL/mL)에 비해 통계적으로 유의미하지만 무시해도 좋을 정도의 차이(기준선과 3H 스캔 사이의 0.39mL/mL의 평균 차이)를 포함하여, 본 섹션에서의 평가는 Cb를 참조 영역으로 이용하여 [11C]LuPET로 점유율을 계산하는 것에 대해 PRGA를 이용하는 것이 타당함을 보여준다.
도 3: 소뇌에서 분포 부피(VT)를 나타내는 (SEM 막대가 있는) 히스토그램: 시험-재시험 가변성: PRGA는 VT의 낮은 TRV 값을 보여주어(범위: 12.7% ~ 15.6%), 다양한 영역에서 원하는 10% 수준을 달성하였으나, TTCM-C(범위: 13.3% ~ 45.8%)는 더 높은 TRV 값을 나타내었다. BPND에 대해서는, 표적 영역들(즉, Pu 및 CN)의 TRV 값은 PRGA에 의해 20%에 가까웠고, TTCM-C에 의해서는 약간 더 높았다(도 4, 패널 A). 조직 참조법은 다양한 피질 및 피질하 영역에서 허용 불가능한 TRV 값을 나타내었다(패널 B). 그러나 RTGA는 표적 영역에서 10% 수준에 매우 가까운 TRV 값을 나타내었다.
도 4: 시험-재시험 가변성(TRV)을 나타내는 (SEM 막대가 있는) 히스토그램: 시험-재시험 가변성 추정을 포함하는 방법 평가 섹션의 결과는 PRGA가 널리 인식된 PET 데이터 분석법 가운데 VT, BPND 및 [11C]LuPET 점유를 도출하기 위한 가장 적절한 방법임을 보여주었다. 따라서, PRGA로 획득한 결과가 이하에서 주로 제시된다. 본 방법 섹션은 동맥 카테터 삽입 및 동맥 채혈이 혼란 변수가 될 수 있을 때, RTGA가 이용될 수 있음도 보여주었으므로, RTGA의 결과 또한 필요에 따라 제시되나, 이 방법은 높은 BPND 영역에서 BPND의 과소평가를 겪을 수 있다. PRGA에 의해 주어진 VT 및 PRGA와 RTGA에 의해 주어진 BPND의 영역별 값은 도 5에 제시되어, 연구된 연령 범위에서 건강한 성인 대상자의 VT 및 BPND의 영역별 분포를 보여준다.
도 5: 선택된 뇌 영역에서 분포 부피 VT를 나타내는 (SEM 막대가 있는) 히스토그램: 올란자핀에 의한 [11C]LuPET 결합의 치환: 1회 용량의 10mg 올란자핀은 영역들 전반에 걸쳐 [11C]LuPET의 결합을 약 80% 치환하였으나(도 6), 일부 영역별 차이가 관찰되었다. 이러한 발견은 방법 섹션의 점유율 및 점유율-PK 관계 섹션에서 논의된 예상 치환율과 일관된 것이었다. 치환율 계산을 위해 시험 또는 재시험 스캔이 기준선 스캔으로 이용될 수 있는지에 대해 상대적으로 비슷한 결과가 얻어졌음을 주목해야 한다.
도 6: 선택된 뇌 영역에서 1회의 단일 용량의 10mg 올란자핀에 의한 [11C]LuPET의 치환율(%)을 나타내는 히스토그램: 화합물 I에 의한 5-HT6 수용체 점유율 및 점유율-PK 관계: 투여 계획에 대한 관찰된 점유율 값을 도 7에 나타내었다. 3H 스캔의 점유율-PK 플롯을 식 3에 의한 플롯의 최량적합(즉, 모형 예측)과 함께 도 8에 나타내었다. AIC는 세 영역에서 하나의 매개변수 적합(100%에서 Omax를 고정) 보다 2 매개변수 적합(즉, Omax와 EC50 모두의 추정)을 지지하였다. Omax, EC50 및 80% 점유율(80% RO)을 나타낼 것으로 예상되는 PK의 추정치를 표 2에 나열하였다.
도 7: 투여 후 3시간 및 2차 시점에 대하여, 투여 계획에 의한 화합물 I에 의한 5-HT6 수용체의 점유율을 나타내는 히스토그램(SE 막대가 있는 평균): 점유율(=y) 대 3H 스캔의 혈장에서의 화합물 I의 농도(추적자 주입 후 30 내지 90분으로부터의 평균)(도 8)의 산점도를, 100% Omax를 상정하고(모형 1; 1 매개변수, EC50은 추정), Omax 및 EC50 양자를 추정하는(모형 2) 식 3에 의해 적합화하였다. 아카이케 정보 척도(AIC; AIC 값이 작을수록 적합도가 더 우수하다)(Akaike 1974)와 두 모형의 잔차 제곱합(RSS)을 비교하는 F 검정에 의해 Pu, CN 및 vS에서 모형 2가 모형 1보다 지지되었다(표 1).
도 8: 투여 후 3시간 시점에서의 조가비핵, 미상핵 및 복측 선조체에 대한 점유율 - PK 화합물 I의 혈장 농도 플롯.
도 9: 2차 투여 후 시점에서의 조가비핵, 미상핵 및 복측 선조체에 대한 점유율 - PK 화합물 I의 혈장 농도 플롯:
모든 데이터 점들을 합친 이러한 플롯들은 Pu와 CN에서 모형 1에 의한 것보다 모형 2에 의해 더 우수하게 적합화되어, Omax가 이들 구조에서 독특하게 확인될 수 있음을 시사하였다. 3H 데이터 점들만(적색 점선의 곡선) 그리고 합친 데이터 점들(검은색 점선의 곡선) 사이에서, 모형 예측된 곡선은 Pu와 CN에서 근본적으로 동일하였다. P2 데이터만의 모형 예측 곡선의 외삽(녹색 점선의 곡선) 또한 합친 데이터의 예측 곡선과 일치하였다. 따라서, Omax 및 EC50의 추정치는 3H, P2 및 합친 데이터 세트 전반에 걸쳐 한결같았다. 이러한 발견은 vS에 대해서는 결정적이지 않았는데, 이는 아마도 이 영역에서 불안정한 점유율 추정치를 반영한다.
혈장 TAC를 요구하지 않는 RTGA는 Pu, Cn 및 vS에서 비슷한 EC50 추정치를 내놓았지만, PRGA보다 약간 더 낮은 Omax의 추정치들 또한 80% 점유율을 생성할 것으로 예측되었던 PK 값들을 열거하여, 이러한 점유율 수준이 최적의 임상적 효과를 생성할 수 있음을 상정한다. PRGA에 의하여, PK 값은 CN 및 vS에 대해서는 약 120ng/mL, 그리고 Pu에 대해서는 약 50ng/mL이었다. RTGA에 의해서는 CN에 대한 PK 값은 약 100ng/mL이었지만, Pu와 vS에 대해서는 이들 구조에서 Omax의 추정치가 80%보다 낮다는 사실 때문에 이러한 PK 값은 이용 가능하지 않았다.
도 10: 2개의 투여 후 시점을 합한, 조가비핵(Pu), 미상핵(CN) 및 복측 선조체(vS)에 대한 점유율 - PK(화합물 I의 혈장 농도) 플롯. 모형 예측 곡선(즉, 식 3에 의한 최량적합)을 표시된 바와 같이 나타내었다.
도 11: 기준선 및 투여 후 51시간 스캔에 대한, 조가비핵 및 미상핵을 보여주는 수준에서의 결합 포텐셜의 횡단축 이미지: 기준선 및 투여 후 51시간(n=4; 30mg 1회 단일 용량만; C) 스캔에 대한, 조가비핵(Pu) 및 미상핵(CN)을 보여주는 수준에서의 결합 포텐셜 BPND의 횡단축 이미지. 참조를 위해 건강한 젊은 대상자(n=8)의 [11C]MDL100,809의 BPND 이미지를 패널 D에 나타내었다. 개별적인 BPND 이미지들을 공간적으로 정규화하고, 구성원들간에 평균을 냈다.
조가비핵(Pu) | 미상핵(CN) | 복측 선조체(vS) | ||||
AIC
모형 1 대 모형 2 |
F 검정 |
AIC
모형 1 대 모형 2 |
F 검정 |
AIC
모형 1 대 모형 2 |
F test | |
3H | 86.56 >> 64.69 | 48.25** | 75.26 >> 66.26 | 13.84** | 86.78 ~ 75.45 | 18.19** |
P2 | 82.20 > 79.66 | 4.06 | 83.87 ~ 85.44 | 0.38 | 100.36 ~ 102.13 | 0.36 |
3H + P2 | 166.82 >> 146.20 | 31.17** | 160.09 > 156.55 | 5.67* | 193.33 ~ 191.56 | 3.74 |
AIC: >> 모형 2를 강력하게 지지함; > 모형 2를 지지함; ~ 명백히 다르지 않음. F-검정에 대한 자유도는 3H, P2 및 3H + P2 각각에 대해 (1,14), (1,13) 및 (1,29)였다. 별표는 유의도 수준을 나타낸다: p<0.05에 대해 *; p<0.001에 대해 **.
P2 스캔에 대한 동일한 플롯을 도 9에 나타내었다. AIC와 F 검정 모두는 잠재적으로 모형 1보다 모형 2를 지지하지 않았는데, 이는 Omax를 정확하게 추정하기에는 충분한 수의 '포화에 근접하는' 데이터 점들이 이렇게 후기 시점에서는 관찰되지 않았기 때문이다.
조가비핵(Pu) | 미상핵(CN) | 복측 선조체(vS) | |||||||
O
max
(%) |
EC
50
(ng/mL) |
80% RO
(ng/mL) |
O
max
(%) |
EC
50
(ng/mL) |
80% RO
(ng/mL) |
O
max
(%) |
EC
50
(ng/mL) |
80% RO
(ng/mL) |
|
PRGA | |||||||||
3H | 82.8 | 4.9 | 137.8 | 90.3 | 6.4 | 50.1 | 85.5 | 4.6 | 66.5 |
P2 | 83.8 | 5.5 | 116.7 | 93.9 | 8.4 | 48.0 | 89.7 | 16.2 | 133.5 |
3H + P2 | 83.2 | 5.2 | 131.7 | 91.3 | 7.2 | 51.1 | 86.0 | 9.0 | 121.0 |
RTGA | |||||||||
3H | 77.5 | 5.4 | - | 85.2 | 6.7 | 102.8 | 78.2 | 4.6 | - |
P2 | 76.6 | 6.0 | - | 87.1 | 9.0 | 101.5 | 72.1 | 4.9 | - |
3H + P2 | 77.3 | 5.8 | - | 85.7 | 7.8 | 108.4 | 76.5 | 5.2 | - |
음의 기호는 80% 점유율이 획득되지 않을 수 있음을 나타낸다.
화합물 I의 투여 후에 BPND의 변화를 시각적으로 드러내 보이기 위하여 PRGA의 화소 대 화소 적용에 의해 얻어진 BPND의 이미지를 도 11에 제시하였다.
논의
본 연구의 방법론적 평가 섹션은 널리 인식된 표준 PET 데이터 분석법 가운데 PRGA를 방사성 리간드 PET 데이터로부터 VT, BPND 및 점유율을 도출하는 최적의 방법으로 찾아냈다. 라센 플롯이 성공적이었던 사례의 경우, 라센 플롯에 의해 주어진 VND 추정치보다 Cb의 VT 추정치가 약간 낮았기 때문에(그러나 상관관계는 있었음), 참조 영역으로서 Cb를 사용한 것은 [11C]LuPET에 대해서 정당화되었다.
스캔의 60%에서 성공적이지 못했던 HPLC로 인하여, A 부분 스캔에 대해 평균 HPLC 시간 프로파일을 이용했기 때문에 혈장 투입법(TTCM 및 PRGA)의 TRV 추정치는 본래 기대되던 만큼은 정확할 수 없었음을 주목해야 한다. 그럼에도 불구하고, 개별적인 스캔의 HPLC 데이터가 B 부분에서 사용되었을 때, 본 연구에서 관찰된 이론 기대치(즉, 식 3)에 대한 점유율-PK 플롯의 (AIC 값에 의한) 적합도는 우리 경험에서의 다른 수용체 점유율 연구에서 관찰된 AIC 값만큼 양호했으며, 그 결과 이는 B 부분에서 얻어진, 관찰된 Omax와 EC50 값이 정확하였음을 보장한다.
[11C]LuPET의 인간 뇌에서의 BPND의 분포는 5-HT2A 수용체에 대한 고친화도 길항제 리간드인 [11C]MDL100,907의 BPND 분포와 현저하게 달랐다(도 11 참조). Pu와 CN은 [11C] LuPET에 대해서는 최고의 BPND를 나타냈지만, [11C]MDL100,907에 대해서는 상대적으로 결핍된 반면, 피질 영역은 [11C]MDL100,907의 높은 BPND를 나타냈지만, [11C]LuPET와는 상대적으로 낮은 BPND를 나타냈다.
점유율-PK 플롯은 3H 및 P2 스캔 별개에 대해 또는 3H와 P2 스캔을 함께 합한 경우에 대해 1차 힐 식(식 3)에 합치하였다. 나아가, 이들 세 개의 데이터 세트의 예측 곡선은 기본적으로 동일하였다. 이러한 발견은 점유율-PK 관계가 P2 스캔(투여 후 지속 범위: 10~51시간; PK 범위: 0.54 ~ 204 ng/mL) 및, PK 값이 15명 대상자 중 12명에서 P2 스캔의 PK 범위 내에 해당하는 3H 스캔 사이에서 일치됨을 나타낸 것이다. 따라서, 화합물 I은 수용체로부터의 상대적으로 빠른 해리 및 뇌로부터의 소실과 관련(즉, 장기간 결합의 증거가 없음)된 것으로 보인다.
설득력 있는 통계를 나타낸 Pu 및 CN의 결과를 기초로 하여, 본 연구는 화합물 I의 경구 투여가 약 90%의 Omax 및 6ng/mL를 약간 초과하는 EC50과 관련됨을 예측하였다. 마지막으로, 동맥 채혈을 요구하지 않는 RTGA는 더욱 침습적인 PRGA와 비교할 만한 EC50 값을 산출하였다. 참조 영역(Cb)에서의 약간의, 그러나 영향력 있는 차단이, PRGA와 비교할 때 RTGA에 의한 Omax의 과소평가를 설명할 수 있다고 추측된다. 따라서, RTGA는 동맥 채혈이 바람직하지 않은 환자 집단을 연구하는 데 있어서의 약물 점유율 연구에 적용 가능할 수 있다. 최종적으로, vS는 아마도 Pu와 CN(>3mL)보다는 부피가 더 적기 때문에(한쪽당 약 0.8mL) 불확실성을 겪었음(즉, 나타난 AIC 점수가 식 3에 잘 맞지 않는다)을 언급해야 한다.
60mg BID, 30mg BID 및 30mg QD로 화합물 I을 투여한 후 5-HT6 수용체 점유율은 높았다; 즉, Cmax에서 각각 >90%, >85% 및 약 80%였고, 투여 후 24시간에만 약간 감소했다.
결론적으로, 본 연구는 화합물 I 양을 경구 투여하여 Omax를 약 90%로, EC50을 약 6.5ng/mL로 추정하였다. 화합물 I의 최적의 치료적 용량 및 관련된 혈장 농도를 임상적으로 응용할 수 있게 될 때, 이러한 추정치는 최적의 임상적 효능을 발휘하는 5-HT6 수용체의 점유율을 추정하는 데 기여한다.
실시예 3.
집단 약물동태 모델링 및 PK/PD 모델 5-HT
6
점유 모의 실험
실시예 2의 PET 연구로부터 생성된 데이터를 이용하여, 나이에 따른 알츠하이머 집단에서 5.0~60mg의 범위로 1일 1회의 투여량으로 화합물 I을 복수 투여한 후, 5-HT6 수용체 점유율을 추정하는 것이 본 모델링 및 모의 실험의 목적이었다.
집단 약물동태(popPK) 모델
자기억제(auto-inhibition) 모델을 이용하였고, 이는 Plock 등(Plock N. et al. Drug Metab Disp 2007, 35:1816~1823)의 논문을 기초로 한 것이다. 이용되는 popPK 모델의 구조를 아래에 제공하였다.
노인에서의 I단계 연구로부터의 데이터 및 AD 연구(연구 12936A)에서의 데이터는 화합물 I의 소실이 노인에서 감소되며, 따라서, 노인 대상자들은 동일한 용량에 대해 젊은 대상자에 비해 더 높은 혈장 농도를 나타낸다고 밝혀졌다. 이러한 나이 효과는 PopPK 모델에 포함되었다. 전체적으로, popPK 모델에 사용된 데이터 세트는 265명의 환자들로 이루어졌다. 단일 또는 복수로 투여된 용량은 9.0~300mg이었다.
PK/PD 모델 5-HT
6
점유
16명의 건강한 대상자를 화합물 I의 복수 투여 후에 5-HT6 점유 평가에 포함시켰다. 대상자들은 화합물 I을 120(60BID), 60(30BID), 30mg/일(QD) 또는 5mg(QD)의 용량으로 적어도 3일 동안 투여 받았으며, 각 용량 코호트는 4명의 대상자로 이루어졌다. 전체로서, 대상자당 세 번의 PET 스캔이 이루어졌는데, 기준선에서 1차, 투약 마지막 날에 tmax 주변에서 2차, 그리고 투약 마지막 날에 투여 후 10~51시간의 간격에 마지막 스캔이 이루어졌다.
화합물 I 혈장 농도 대 미상핵 영역에서 5-HT6 수용체 점유를 도 11에 나타내었다. PK/PD 관계를 Occ = Emax *Cp / (EC50 + Cp)의 형태로 Emax 모델로 모형화하였는데, 여기서, Emax는 최대 점유이고, EC50은 Emax의 절반을 초래하는 화합물 I의 혈장 농도이고, Cp는 화합물 I의 혈장 농도이다. 임상적 PET 연구에서, 기준선 이후의 2차 스캔(마지막 화합물 I 투여 후 10~51시간에 수행됨)에 대한 점유는 명백하게 기준선 이후의 1차 스캔(Cmax 주변에서 수행됨)에 대한 점유보다 적합화된 혈장 농도 대 5-HT6 수용체 점유 곡선으로부터 더 많이 벗어나지는 않았다. 이는 PK와 PD 사이에 확연한 히스테리시스 또는 지체 시간이 존재하지 않음을 나타내며, 이는 예를 들어, 수용체에 대한 해리 속도가 혈장 제거 속도보다 더 오래 걸리는 경우일 수 있다.
점유에서 대상자간의 가변성을 추정할 수 있도록 하기 위하여, 비선형의 혼합된 효과 모델링을 수행하였는데, 여기서 대상자간 가변성을 EC50에 대한 지수 용어로 모델링하였다. 미상핵 영역에 대한 Emax와 EC50은 각각 91%와 6.5ng/mL이었다. 추정된 값의 불확실성은 낮았는데, 상대적인 표준오차의 견지에서, 1.1%(Emax)와 15%(EC50)였다.
PK/PD 모델
연구 12936A에 대한 연령의 견지에서 알츠하이머 집단을 모의실험하였다(범위 54~90세 및 중간값 75세). 화합물 I의 정상 상태 혈장 프로파일 및 상응하는 5-HT6 수용체 점유를 용량 5, 10, 15, 20, 25, 30 및 60mg/일에 대해, 그리고 용량당 1000명의 환자로 모의 실험하였다. 정상 상태에서 1일 동안의 미상핵 영역에서의 평균 5-HT6 수용체 점유를 각 환자에 대해 추정하였다. 각 용량군에 대한 개별적인 값으로부터 중간값, 5% 및 95% 백분위수를 추정하였다. 따라서, 환자들의 90%는 5%와 95% 백분위수 사이의 간격 내에 있을 것이다.
성별 | 용량(mg) | Cmax(ng/mL) | Cmin(ng/mL) | AUC(h·ng/mL) | ||||||
평균 | 중간값 | SD | 평균 | 중간값 | SD | 평균 | 중간값 | SD | ||
남자 | 30 QD | 173 | 136 | 120 | 100 | 61 | 116 | 3157 | 2251 | 2883 |
60 QD | 370 | 286 | 273 | 225 | 134 | 265 | 6903 | 4821 | 6575 | |
30 TID | 529 | 376 | 510 | 433 | 273 | 503 | 11658 | 7928 | 12192 | |
여자 | 30 QD | 185 | 148 | 123 | 97 | 56 | 117 | 3176 | 2247 | 2947 |
60 QD | 393 | 310 | 280 | 217 | 124 | 268 | 6938 | 4812 | 6701 | |
30 TID | 543 | 385 | 528 | 427 | 262 | 519 | 11753 | 7920 | 12609 | |
a평균 75세, SD 7세 |
간략한 논의
PK/PD 모델로부터의 데이터를 이용하여, 도 12는 화합물 I의 5-HT6 수용체 점유와 혈장 농도 사이의 예상 상관성을 나타낸다. AD 연구에서 고정된 용량의 화합물 I에 의해 주어진 노출(X축 상의 강조 표시된 범위 참조)은 연구 대상자들이 5-HT6 수용체의 높은 수용체 점유 수준을 겪었음을 보여준다.
도 13은 용량 5.0~60mg/일에 대하여 정상 상태에서 모의 실험한 5-HT6 수용체 점유를 보여준다. 중간값 점유율은 5.0mg에 대해 56% 내지 30mg에 대해 92%의 범위이다. PET 연구의 결과를 기초로 할 때, 화합물 I의 혈장 농도 대 5-HT6 점유 곡선은 잘 설명되는 것으로 보인다.
따라서, 이러한 데이터는 약 30mg 내지 약 60mg의 유효량의 1일 투약이 환자의 수용을 향상시키고, 이전의 임상 시험에서 나타난 합병증을 방지한다는 발견을 뒷받침한다.
참고문헌
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Claims (15)
- 도네페질의 효과를 향상 또는 증가시킴으로써 알츠하이머병을 치료하는 데에 사용하기 위한 화합물 N-(2-(6-플루오로-lH-인돌-3-일)에틸)-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물로서, 상기 사용은 유효한 1일 용량의 상기 화합물을 도네페질로 또한 치료되고 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하고, 이때, 환자에 투여되는 상기 화합물의 유효한 1일 용량은 30 내지 60mg인, 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 약학적으로 허용 가능한 염은 염산염인 N-(2-(6-플루오로-lH-인돌-3-일)에틸)-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 용량은 즉시 방출 제형으로 투여되는 N-(2-(6-플루오로-lH-인돌-3-일)에틸)-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물.
- 제1항에 있어서, 경도 내지 중등도 사이의 알츠하이머병을 치료하기 위한 N-(2-(6-플루오로-lH-인돌-3-일)에틸)-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유효한 1일 용량은 30mg인 N-(2-(6-플루오로-lH-인돌-3-일)에틸)-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유효한 1일 용량은 40mg 이하인 N-(2-(6-플루오로-lH-인돌-3-일)에틸)-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유효한 1일 용량은 50mg 이하인 N-(2-(6-플루오로-lH-인돌-3-일)에틸)-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유효한 1일 용량은 60mg 이하인 N-(2-(6-플루오로-lH-인돌-3-일)에틸)-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 유효한 1일 용량은 60mg인 N-(2-(6-플루오로-lH-인돌-3-일)에틸)-3-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)벤질아민 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약학적 조성물.
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