TW201414474A - 治療阿滋海默症之方法以及其醫藥組成物 - Google Patents

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Abstract

本發明描述治療癡呆之方法，其包含投予有效每日劑量之N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯甲胺以改良或增加乙醯膽鹼酯酶抑制劑之作用。

Description

治療阿滋海默症之方法以及其醫藥組成物
本發明描述治療阿滋海默症(Alzheimer's disease)之方法，其包含投予有效劑量之化合物I以改良或增加乙醯膽鹼酯酶抑制劑(諸如多奈哌齊(donepezil)或雷斯替明(rivastigmine))之作用。本發明另外提供包含化合物I之醫藥組成物。
癡呆為一種臨床症狀，其特徵在於無法由正常老化解釋的多個認知區域的缺陷、功能上之可辨減退以及不存在妄想。此外，通常存在神經精神症狀以及局部神經學發現。癡呆另外基於病源學分類。阿滋海默症(AD)為癡呆之最常見起因，繼之以混合AD及血管性癡呆、血管性癡呆、路易體性癡呆(Lewy body dementia，DLB)及額顯葉癡呆(fronto-temporal dementia)。
到2050年，預期阿滋海默症之發病率增至11,000,000個至16,000,000個病例之估計盛行率。目前，兩類藥物由FDA批准用於管理AD症狀-乙醯膽鹼酯酶抑制劑(AChEI)以及N-甲基-D-天冬胺酸酶(NMDA)受體拮抗劑。AChEI通常用作診斷時的最初治療。AChEI(多奈哌齊、雷斯替明、加蘭他敏(galantamine)及他克林(tacrine))適用於輕度至中度AD；僅多奈哌齊經批准用於重度階段。
儘管存在可用療法，但沒有治癒AD或預防或停止疾病進展 之治療。乙醯膽鹼酯酶抑制劑不能幫助每個患有阿滋海默症之患者，且實際上對許多患者無效。考慮到AChEI及美金剛(memantine)僅具有適中症狀作用，且不能預防AD減退及減緩疾病進展，對更有效症狀治療及疾病改善/減緩療法存在高度未滿足之需要。
已提議選擇性5-HT6受體拮抗劑治療認知功能障礙之用途且該用途基於若干條論證。舉例而言，選擇性5-HT6受體拮抗劑已顯示會調節膽鹼激導性及麩胺酸鹽激導性神經元功能。已在認知功能動物模型中證明選擇性5-HT6受體拮抗劑之活性。由於關於第一選擇性5-HT6受體拮抗劑之揭示內容，已有若干關於此等選擇性化合物在認知功能活體內模型中之活性的報導。N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯甲胺(本文中稱為「化合物I」)為有效及選擇性5-HT6受體拮抗劑，其已處於臨床開發中以便治療與精神分裂症相關之認知障礙且用作AD之治療。
在2008年11月，開始多中心隨機雙盲固定劑量研究(120mg/天，BID)，以研究在患有精神分裂症之患者中化合物I作為利培酮(risperidone)之輔助治療的功效及安全性。藉由使用陽性與陰性症狀量表(Positive and Negative Syndrome Scale，PANSS)總評分來評定精神分裂症症狀的整體改良。如PANSS總評分所量測，化合物I不提供任何優於安慰劑之治療優勢。2010年，如使用BACS複合Z評分以及PANSS認知子量表評分所評定，宣告在改良患者之整體神經認知效能方面看似不具有任何優於安慰劑的治療優勢。
2012年，報導歐洲、加拿大及澳大利亞進行的隨機雙盲安慰劑對照試驗在治療AD方面遭遇其初級終點。資料表明，當藉由阿滋海默 症評定量表-認知子量表(ADAS-cog)量測時，化合物I加10mg/天多奈哌齊相較於安慰劑加多奈哌齊顯著改良278名患有阿滋海默症之患者的認知功能。化合物I在包括相較於多奈哌齊治療之患者量測總印象及日常生活活動的二級終點顯示陽性結果。
在AD研究中，90mg每日劑量之化合物I每日三次(3×30mg)投予來克服先前臨床研究中在個體體內觀測到的相對短半衰期。彼劑量選擇的一個問題為確保最大暴露程度歸入非臨床毒理學研究已建立的最大暴露極限。因此，引入研究中的三次固定劑量。
因為5-HT6受體為主要定位於腦中之新穎目標，所以開發中的關鍵問題為測定受體佔有率之量以及與血漿暴露的相關性。關於CNS目標，進一步存在圍繞藥物是否將通過血腦障壁且是否將以適合濃度到達目標及持續足夠長度之受體佔有率的挑戰。
5-HT6受體佔有率之直接腦量測對靶向5-HT6之中樞作用藥物開發期間的許多決策過程有價值，以確保適當概念驗證測試及使給藥方案最佳。在人類中，諸如使用特定放射標記配位體之正電子發射斷層攝影法(positron emission tomography，PET)的工具已用於定量評定許多神經傳遞質受體(包括用於多巴胺(dopamine)、血清素以及苯并二氮呯之受體)的活體內佔有率(Talbot等人，European Neuropsychopharmacology,2002,12,503-511)。
開發了有效PET配位體[11C]-LuFET且已成功評估其人類用途。該配位體隨後用於測定多個化合物I劑量範圍後的5-HT6受體佔有率。在受體佔有率之評定中，以若干劑量方案向人類個體投予化合物持續至少三天。
本發明者發現在多個化合物I劑量後觀測到高受體佔有率，且彼受體佔有率在給藥後保持24小時。對老年人進行的各別I階段PK 研究產生之資料以及上述AD研究產生之資料已顯示化合物I於老年群體中之消除半衰期(約19小時)相較於年輕健康個體(約12小時)較長。
使用此等彙集發現，本發明者已識別出藉由引入新改良劑量方案治療AD之改良方法，其包含新穎劑量範圍中的每日一次投予。基於本文所述之發現，預期所涵蓋之劑量範圍有效，同時提供低於NOAEL之暴露程度，因此改良安全比率。下文更詳細描述本發明。
仍需要用於阿滋海默症以及阿滋海默症相關病症(諸如癡呆)之新治療及療法。
因此，本文提供作為乙醯膽鹼酯酶治療之輔助療法的治療阿滋海默症之方法，其包含向需要該治療之患者投予有效每日劑量之N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯甲胺或醫藥學上可接受之鹽，其中向患者投予之有效每日劑量在約30與約60mg之間。
本發明另外提供作為乙醯膽鹼酯酶治療之輔助療法的治療阿滋海默症之方法，其包含向需要該治療之患者投予有效每日劑量之N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯甲胺或醫藥學上可接受之鹽，其中向患者投予之有效每日劑量在約30與約60mg之間。
另外提供N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯甲胺或醫藥學上可接受之鹽，其用於藉由改良或增加乙醯膽鹼酯酶抑制劑作用治療阿滋海默症，包含向需要該治療之患者投予有效每日劑量之該化合物，其中向患者投予之有效每日劑量在約30與約60mg之間。
本發明亦提供N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯甲胺或醫藥學上可接受之鹽，其用於作為乙醯膽鹼酯酶治療之輔助療法治療阿滋海默症，包含向需要該治療之患者投予有效每日劑量之N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯甲胺或醫藥學上可接受 之鹽，其中向患者投予之有效每日劑量在約30與約60mg之間。
本發明之一個具體實例針對一種治療輕度至中度阿滋海默症之方法。在一個具體實例中，醫藥學上可接受之鹽為鹽酸鹽。
在另一具體實例中，劑量以立即釋放調配物形式投予。
另一具體實例，該方法用於治療輕度至中度阿滋海默症。
在另一具體實例中，乙醯膽鹼酯酶抑制劑為多奈哌齊。
在另一具體實例中，乙醯膽鹼酯酶抑制劑為雷斯替明。
在另一具體實例中，乙醯膽鹼酯酶抑制劑為加蘭他敏。
在另一具體實例中，劑量每日一次投予。
上述關於每日一次投予化合物I的本發明之具體實例對患者具有明確優勢。該等優勢包括(但不限於)在一致給藥下之容易投予、便利及患者順應性。然而，基於本文之申請者資料，本發明之某些具體實例亦包括每日投予化合物I一次以上，24小時時段內的投予量等於本文揭示之量。
因此，本發明之具體實例亦包括以下：在一個具體實例中，有效每日劑量為30mg。
在另一具體實例中，劑量為40mg或小於40mg之有效每日劑量。
在一個具體實例中，劑量為50mg或小於50mg之有效每日劑量。
在另一具體實例中，劑量為60mg或小於60mg之有效每日劑量。
如本文所用，化合物I為N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯甲胺，且因此本發明另外提供包含化合物I之醫藥組成物，其中該組成物當向人類投予時在穩態血漿含量下提供約56ng/mL至 約310ng/mL之範圍中的化合物I之血漿濃度，且當投予該組成物時提供約60mg或小於約60mg之化合物I的有效每日劑量。
另外提供包含化合物I之醫藥組成物，其中該組成物當向人類投予時在穩態血漿含量下在5HT-6受體下提供大於或等於約90%的化合物I之受體佔有率，且當投予該組成物時提供約60mg或小於60mg的化合物I之有效每日劑量。
另外提供包含化合物I之醫藥組成物，其中該組成物當向人類投予時在穩態血漿含量下在5HT-6受體下提供大於或等於約80%的化合物I之受體佔有率，且當投予該組成物時提供約60mg或小於60mg的化合物I之有效每日劑量。
本發明另外提供包含60mg或少於60mg之化合物I的醫藥組成物，其中該組成物當向人類投予時在穩態血漿含量下提供約56ng/mL至約310ng/mL範圍中的化合物I之血漿濃度。
在一個具體實例中，組成物為立即釋放調配物。
在一個具體實例中，有效每日劑量為30mg。
在另一具體實例中，有效每日劑量為40mg或小於40mg。
在一個具體實例中，有效每日劑量為50mg或小於50mg。
本發明描述治療及預防以下疾病之新穎方法：血管疾病引起之癡呆；與帕金森氏病(Parkinson's disease)相關之癡呆；路易體性癡呆；AIDS癡呆；輕度認知障礙；年齡相關之記憶障礙；認知障礙及/或與神經及/或精神病況相關之癡呆，包括癲癇症、腦腫瘤、腦損傷、多發性硬化症、唐氏症候群(Down's syndrome)、雷特氏症候群(Rett's syndrome)、進行性核上麻痹、額葉症狀群，及精神分裂症以及相關精神病症；由創傷性腦損傷、冠狀動脈繞道移植手術後、電休克療法及化學療法引起之認知障礙，其包含投予治療有效量之N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯甲 胺來改良或增加乙醯膽鹼酯酶抑制劑之作用。
本發明亦描述治療及預防妄想、妥瑞症候群(Tourette's syndrome)、重症肌無力、注意力不足過動症、自閉症、誦讀障礙、躁症、抑鬱症、淡漠及糖尿病相關或引起之肌病的新穎方法，其包含投予治療有效量之N-(2-(6-氟-H-吲哚-3-基)乙基-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯甲胺以改良或增加乙醯膽鹼酯酶抑制劑之作用。本發明另外描述用於延遲阿滋海默症發作、提高認知功能、治療及預防睡眠呼吸暫停、緩解菸草戒斷症候群及治療亨廷頓氏病(Huntington's disease)之功能障礙的新穎方法，其包含投予治療有效量之N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯甲胺以改良或增加膽鹼酯酶抑制劑之作用。
本文提供藉由改良或增加乙醯膽鹼酯酶抑制劑作用治療阿滋海默症之方法，其包含至少每日一次投予一定劑量之N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯甲胺。在一個具體實例中，劑量每兩天投予一次。
下文更詳細描述本發明。
圖1：所選腦區域之時間-活性曲線(TAC)。
圖2：血漿中[11C]LuPET之總放射性代謝物的時間特徵。
圖3：小腦中分佈容積(VT)之直方圖(使用SEM條)。
圖4：測試-再測試可變性(TRV)之直方圖(使用SEM條)。
圖5：所選腦區域中分佈容積VT之直方圖(使用SEM條)。
圖6：所選腦區域中一個單次劑量10mg奧氮平(olanzapine)對[11C]LuPET之置換(%)的直方圖。
圖7：利用3小時給藥方案及第二給藥後時間點，化合物I對5-HT6受 體之佔有率的直方圖(使用SE條之平均值)。
圖8：在3小時給藥後時間點，針對豆狀核殼(putamen)、尾狀核及腹側紋狀體的化合物I之佔有率-PK血漿濃度圖。
圖9：在第二給藥後時間點，針對豆狀核殼、尾狀核及腹側紋狀體的化合物I之佔有率-PK血漿濃度圖。
圖10：彙集兩個給藥後時間點，針對豆狀核殼、尾狀核及腹側紋狀體之化合物I之佔有率-PK血漿濃度圖。
圖11：在顯示豆狀核殼及尾狀核之基線掃描及51小時給藥後掃描之水準下的結合潛力之橫切面影像(Trans-axial image)。
圖12：化合物I之血漿濃度對5-HT6受體佔有率。
圖13：AD群體在穩態時在尾狀核中之5-HT6佔有率的模擬。
在詳細闡述本發明之前，提供本文將使用之某些術語之定義可能有幫助。除非另外規定，否則本文所用之所有技術及科學術語具有與熟習本發明所屬技術者通常所理解之含義相同的含義。
N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯甲胺為臨床開發中治療AD之有效及選擇性5-HT6受體拮抗劑且稱為化合物I。美國專利第7,157,488號及第8,044,090號中揭示化合物I之合成，其用於治療認知功能障礙病症之用途，及包含此物質之醫藥組成物。除非另外規定或上下文明確指出，否則提及適用於本發明療法之化合物I包括該等化合物之自由鹼以及所有醫藥學上可接受之鹽。化合物I之較佳鹽為鹽酸鹽。
背景部分引用之AD研究在本申請案中稱為研究12936A。背景部分引用之精神分裂症研究在本申請案中稱為研究12450A。
在本發明之一個具體實例中，本文提供藉由改良或增加乙醯膽鹼酯酶抑制劑作用治療阿滋海默症之方法，其包含向需要該治療之患者 投予每日一次有效劑量之N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯甲胺或醫藥學上可接受之鹽，其中劑量範圍在約30與約60mg之間。本發明另外提供使用化合物I作為乙醯膽鹼酯酶抑制劑之輔助療法治療AD阿滋海默症之方法。
本發明之一個具體實例針對治療輕度阿滋海默症之方法，而各別具體實例關於治療中度阿滋海默症之方法。
另一具體實例關於治療重度阿滋海默症之方法。
一個具體實例關於治療輕度至中度阿滋海默症之方法。
在一個具體實例中，化合物I以立即釋放調配物形式投予。
在另一具體實例中，化合物I以醫藥學上可接受之鹽形式投予。
在一個具體實例中，化合物I以鹽酸鹽形式投予。
在一個具體實例中，乙醯膽鹼酯酶抑制劑為多奈哌齊。
在另一具體實例中，乙醯膽鹼酯酶抑制劑為雷斯替明。
在另一具體實例中，乙醯膽鹼酯酶抑制劑為加蘭他敏。
在一個具體實例中，劑量為在10與80mg之間之量。
在一各別具體實例中，劑量為在10與70mg之間之量。
在一個具體實例中，劑量為在10與60mg之間之量。
在一個具體實例中，劑量為在10與50mg之間之量。
在一個具體實例中，劑量為在20與50mg之間之量。
在一個具體實例中，劑量為在20與40mg之間之量。
在一各別具體實例中，化合物以10mg劑量投予。
在一個具體實例中，化合物I以20mg劑量投予。
在一個具體實例中，化合物I以30mg劑量投予。
在一個具體實例中，化合物I以40mg劑量投予。
在另一具體實例中，化合物I以50mg劑量投予。
在一個具體實例中，化合物I以60mg劑量投予。
在另一具體實例中，化合物I以70mg劑量投予。
在一個具體實例中，化合物I以80mg劑量投予。
在一個具體實例中，化合物I以90mg劑量投予。
如本文所用，以下術語將具有下文所述之含義： 化合物I之「治療有效劑量」為相較於如ADAS-cog所量測之阿滋海默症之基線臨床可觀測病徵及症狀以及與組合療法結合治療之阿滋海默症相關之癡呆足以提供可觀測治療益處的量。
「立即釋放」欲包括藥物在投予後立即開始釋放的習知釋放。如本文所用，術語「立即釋放」包括允許藥物溶解於胃腸內容物中，不打算延遲或延長藥物之溶解或吸收的劑型。目標為藥物在投予後快速釋放，例如藥物在溶解測試中能夠在開始溶解後約30分鐘內釋放至少80%抗癡呆藥物。
術語「乙醯膽鹼酯酶抑制劑」為熟習此項技術者已知且包括選自由多奈哌齊、雷斯替明、加蘭他敏及他克林組成之群的化合物。本發明涵蓋FDA批准之乙醯膽鹼酯酶抑制劑之劑量。舉例而言，該等方法涵蓋顯示在治療輕度至中度阿滋海默症之控制臨床試驗中有效的多奈哌齊劑量，為每日一次經口投予5mg或10mg。23mg每日一次多奈哌齊口服劑量亦經批准用於治療中度至重度AD。
術語「穩態血漿含量」意謂已達到化合物I之一定血漿含量且其由隨後化合物I劑量來維持(較佳維持Css)。
術語「每日」意謂既定連續24小時時段。
本文使用術語「劑量」意謂以一種劑型向所治療患者投予之化合物I。在一些具體實例中，劑量為單次口服調配物。在一些具體實例中， 劑量經調配為向患者投予之錠劑、膠囊、丸劑或貼片。
術語「有效每日劑量」意謂在連續24小時時段內向需要療法之患者投予的化合物I之總量。作為本文單獨用於說明該術語的含義之非限制性實例，90mg之有效每日劑量將意謂且包括在24小時時段內投予90mg之單次劑量，在24小時時段內投予兩個各45mg劑量，及在24小時時段內投予三個各30mg劑量等。當以所述方式投予化合物I時，亦即在24小時時段內投予一次以上，該等投予可均勻分佈於24小時時段內或甚至同時投予或幾乎同時投予。
如本文所用，術語「劑量範圍」係指規定試劑量之可接受變化的上限及下限。典型地，可向經歷治療之患者投予規定範圍內任何量之試劑劑量。
在本文中使用術語「治療」意謂減輕、減少或緩解個體疾病的至少一種症狀。舉例而言，關於癡呆，術語「治療」可意謂減輕或緩解認知障礙(諸如記憶及/或定向障礙)或全功能障礙(整體功能，包括日常生活活動)及/或減緩或逆轉全功能障礙或認知障礙的進行性退化。
術語「個體」欲包括能夠遭受或罹患與CND病症相關之癡呆的動物，包括(但不限於)神經退化性疾病，諸如阿滋海默症、唐氏症候群及腦血管性癡呆，或直接或間接涉及阿滋海默症之任何病症。在某些具體實例中，個體為人類，例如遭受、有遭受風險或潛在地能夠遭受阿滋海默症或阿滋海默症相關癡呆或路易體性癡呆的人類。
除非本文另外指出或上下文明確反對，否則在描述本發明之上下文中(尤其在隨附申請專利範圍之上下文中)使用術語「一(a/an)」及「該(the)」應解釋為涵蓋單數及複數兩者。除非另外指出，否則術語「包含(comprising)」、「具有(having)」、「包括(including)」及「含有(containing)」應解釋為開放式術語(亦即意謂「包括(但不限於)」)。除非本文另外指出， 否則本文中關於值範圍之陳述僅欲用作個別地提及在該範圍內之各別值的速記法，且各別值如同本文個別地陳述一般併入本說明書中。
實驗部分所述之正電子發射斷層攝影法研究中所用之PET配位體稱為[11C]LuPET且具有以下結構：
醫藥學上可接受之鹽
本發明亦包含化合物I之鹽，典型地醫藥學上可接受之鹽。該等鹽包括醫藥學上可接受之酸加成鹽。酸加成鹽包括無機酸以及有機酸之鹽。適合無機酸之代表性實例包括鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、胺磺酸、硝酸及其類似酸。適合有機酸之代表性實例包括甲酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、丙酸、苯甲酸、肉桂酸、檸檬酸、反丁烯二酸、乙醇酸、衣康酸、乳酸、甲烷磺酸、順丁烯二酸、蘋果酸、丙二酸、杏仁酸、草酸、苦味酸、丙酮酸、水楊酸、丁二酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、酒石酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、雙亞甲基水楊酸、乙烷二磺酸、葡萄糖酸、檸康酸、天冬胺酸、硬脂酸、棕櫚酸、EDTA、乙醇酸、對胺基苯甲酸、麩胺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、茶鹼乙酸以及8-鹵基茶鹼，例如8-溴茶鹼及其類似酸。醫藥學上可接受之無機或有機酸加成鹽之其他實例包括Berge等人，J.Pharm.Sci.1977,66,2中所列的醫藥學上可接受之鹽，該文獻之內容以引用的方式併入本文中。
此外，化合物I及其鹽可以未溶劑化形式以及與醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇及其類似物)的溶劑化形式存在。
醫藥組成物
本發明另外提供醫藥組成物，其包含治療有效量之化合物I及視情況存在的醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑。化合物I可以單劑量或多劑量形式單獨投予或與醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑組合投予。根據本發明之醫藥組成物可根據習知技術使用醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑以及任何其他已知佐劑及賦形劑調配，該等技術諸如Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第19版，Gennaro編，Mack Publishing Co.,Easton,PA,1995中所揭示者。
適合醫藥載劑包括惰性固體稀釋劑或填充劑、無菌水溶液及多種有機溶劑。固體載劑之實例為乳糖、白土、蔗糖、環糊精、滑石(talc)、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸及纖維素之低碳烷基醚、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、滑石(talcum)、硬脂酸鎂、明膠、乳糖、膠狀物及其類似物。可使用通常用於該等目的之其他佐劑或添加劑(諸如著色劑、調味劑、防腐劑等)，只要其與活性成分相容。
藉由組合化合物I與醫藥學上可接受之載劑形成的醫藥組成物接著容易以適於所揭示投予途徑之多種劑型投予。調配物可藉由製藥技術中已知之方法以劑型呈現。
適於經口投予之本發明調配物可以各自含有預定量之活性成分的離散單元(諸如膠囊或錠劑)形式呈現，且其可包括一或多種適合賦形劑。經口可用調配物可呈散劑或顆粒劑、於水性或非水性液體中之溶液或懸浮液，或水包油或油包水液體乳液形式。若固體載劑用於經口投予，則製劑可製錠，以粉末或小球形式置於硬質明膠膠囊中，或其可為糖衣錠或口含錠形式。
不限制本發明之範疇，每日一次30mg劑量化合物I之醫藥學上可接受之鹽的立即釋放調配物之實例如下：
調配物可囊封於3號尺寸之明膠膠囊中。
以類似方式，可製備醫藥組成物，包含投予化合物I，其中所投予劑量範圍在約30mg與約60mg之間。
治療方法
本文提供適用於治療輕度、中度及重度阿滋海默症以及與輕度至中度阿滋海默症相關之症狀之組合療法。如下文所論述，本文提供之方法具有多種優勢。
術語「阿滋海默症」係指人類中樞神經系統之進行性疾病。其由典型地老年人之癡呆、由定向障礙、記憶喪失、語言、計算或視覺空間技能困難以及由精神表現來表現。其與若干腦區域中之退化神經元相關。如本文所用，術語「癡呆」包括(但不限於)具有或不具有精神症狀之阿滋海默氏癡呆。
在一特定具體實例中，本文提供之治療方法有效治療個體之輕度、中度及重度阿滋海默症。阿滋海默症之階段另外包括「中等嚴重認知減退」，亦稱為「中度或中期阿滋海默症」；「重度認知減退」，亦稱為「中等嚴重或中期阿滋海默症」；及「極嚴重認知減退」，亦稱為「重度或晚期阿滋海默症」。中等嚴重認知減退之特徵在於出現嚴重記憶空白及認知功能缺陷。在此階段，一些每日活動輔助變得必要。在重度認知減退中，記憶困難繼續惡化，可能出現顯著人格改變且受影響個體的慣常日常活動需要廣泛幫助。晚期阿滋海默症或極嚴重認知減退為該疾病之最終階段，此時個體喪失對其環境作出反應的能力、說話能力且最終喪失控制移動之能力。
在另一具體實例中，待藉由本發明組合療法治療之患者的MMSE評分在12與22之間。「MMSE」係指社區認知評定(cognitive assessment community)中所用之簡易精神狀態檢驗(Mini-Mental State Examination)。
實驗部分
實施例1.製備[ 11 C]LuPET
前驅物為3-苯基磺醯基-8-(哌-1-基)喹啉(C19H19N3O2S；MW：353.4)且為已知且公開揭示之化合物。將前驅物溶解於乙腈中且轉移至BioScan Autoloop系統，且與如下製備之[11C]-碘甲烷反應。以加速質子轟擊含有0.5%至1.0%氧氣之高純度氮氣製備的11CO2與氫氣在380℃下在分子篩：鎳催化劑管柱上反應產生11CH4，其與加熱至740℃之碘蒸氣反應形成11CH3I。使[11C]-碘甲烷掃過含有三氟甲磺酸銀之爐子，以將放射性標記之碘甲烷轉化為[11C]-三氟甲磺酸甲酯。在環境溫度下，在約20mL/min之流動速率下，使用氦氣將[11C]-三氟甲磺酸甲酯掃入環甲基化系統中。使用局部輻射監測器監測環中[11C]-放射性之累積直至放射性達到平線區。使環中之反應混合物在室溫下保持4.5分鐘。藉由製備型高壓液相層析法(HPLC)使用具有30%乙腈：70%水性緩衝液(以正磷酸將57mM TEA調整至pH 7.2)之Waters XBridge Prep OBD C18 10μm 10×150mm管柱使用10mL/min流動速率純化粗[11C]LuPET。在水儲集器中收集如使用軸向放射量測偵測器測定之[11C]LuPET分數。對儲集器加壓以將[11C]LuPET裝載至C18 Sep-Pak上。接著以10mL 0.9%注射用氯化鈉洗滌C18 Sep-Pak。相繼使用1mL乙醇、10mL 0.9%氯化鈉注射液，經由預先裝載4mL氯化鈉注射液之無菌無熱原質瓶中的0.22μ無菌過濾器自C18 Sep-Pak洗提[11C]LuPET。
實施例2.正電子發射斷層攝影法實驗(A部分及B部分)
因為放射性配位體先前未向人類給藥，所以最初在人腦中評估放射性配位體以識別最佳定量方法及驗證作為PET示蹤劑之放射性配位體(A部分)。此研究之主要目標為使用PET以[11C]LuPET作為放射性配位體評定健康個體中多次經口劑量的化合物I後5-HT6受體之佔有率(B部分)。
個體
8名健康男性個體(年齡：30.6±7.7歲；範圍：22-44歲)參與A部分，且16名健康男性個體(年齡：32.3±7.6歲；範圍：21-44歲)參與此研究之B部分。
PET實驗
在GE Advance斷層攝影儀(GE Medical Systems,Waukesha,WI,USA)上執行PET研究。個體具有一個用於放射性配位體注射之靜脈導管，及一個獲得動脈血樣品以供測定血漿中放射性之動脈導管。接著，個體在掃描儀中定位，用專門定製之熱塑面罩固定頭部以減少PET資料採集期間的頭部運動。接著，使用用於衰減校正之旋轉68Ge源執行10分鐘衰減掃描。在靜脈內快速注射[11C]LuPET之後，接著以三維模式執行動態PET採集並持續90分鐘。總共獲得30個PET框架(4×15、4×30、3×60、2×120、5×240及12×300秒)。在整個PET研究中，以最初極短之時間間隔(<5s)及逐漸延長之時間間隔(30min後每15min)收集動脈血樣品來測定血漿放射性。如別處(Hilton等人，2000)所描述藉由HPLC分析在0、5、10、30、45、60及90min取得的所選樣品中放射性配位體及其放射性代謝物之存在。
在A部分中，在同一天(n=1)或介於相隔1至18天範圍內的各別天(n=7)重複基線掃描來測試PET結果變數之再現性。在一個單次劑量(10mg)奧氮平(n=5)之後5小時投予第三次掃描，奧氮平用作具有高5-HT6受體親和力的標準化合物。
在B部分中，在經口給予化合物I至少三天後，在3小時(3H掃描)及10、11、27或51小時(第二次給藥後掃描，P2)進行一次基線掃描繼之以一次給藥後掃描。
PET資料重建：使用反投影算法及斜面濾波器使用製造商提 供之軟體校正衰減、散射及空檔時間(Kinahan and Rogers,1989)來重建發射PET掃描。根據注射時間針對物理衰減校正放射性。各PET框架由128(左至右)乘以128(鼻根點至枕外隆凸點)乘以35(頸部至顱腔)體元組成。此重建設置中之預期空間解析度在距視場中心10cm半徑處在軸線及切線方向分別為5.5及6.1mm半高全寬(FWHM)(Lewellen等人，1996)。
MRI採集
在一各別場合，使用以下參數獲得各個體之擾相梯度(SPGR)序列MRI用於解剖學識別所關注結構：重複時間35ms；回波時間6ms；翻轉角，458°；切片厚度1.5mm，無間隙；視場24×18cm2；影像採集矩陣256×192，重排為256×256。
PET資料分析
所關注體積(VOI)：使用Freesurfer軟體自動確定皮質VOI且將其組合成標準區域，包括：額(Fr)、顯(Tp)、頂骨(Pa)及枕骨(Oc)皮質、梭狀回(Fs)、扣帶(Cg)及腦島(In)。使用FIRST軟體(Patenaude等人，2011)確定皮質下區域且對個別MRI手動調整。皮質下區域包括豆狀核殼(Pu)、尾狀核(CN)、腹側紋狀體(vS)、蒼白球(GP)、視丘(Th)、海馬體(Hp)及扁桃體(Am)。遵照SPM5(Ashburner J,Friston 2003；Maes等人，1997)給出之MRI至PET配準參數將VOI自MRI轉移至PET空間以獲得各區域之時間-活性曲線(TAC)。每次掃描總共25個區域用於方法學評估(A部分)，而佔有率計算限於Pu、CN及vS(B部分)。
PET結果變數之推導：初級PET結果變數為總分佈容積、VT及結合潛力，BPND(=fND‧Bavail/KD，其中fND係指非可置換室體中之分數，Bavail代表可用(未佔用)5-HT6受體密度，且KD代表解離常數；Innis等人，2007)。
使用一組標準血漿輸入法識別推導[11C]LuPET之區域分佈 容積(VT)的最佳方法，包括具有三個參數之一個組織室體模型(OTCM)(K1及k2'；關於定義及ν0、組織血管容量，參看Koeppe等人，1991)、具有5個參數的兩組織室體模型(K1、k2、k3、k4及ν0；關於定義，參看Innis等人，2007)，不約束及約束K1-k2比率(非可置換分佈容積，VND(Abi-Dargham等人，1994)至小腦估算(分別TTCM-UC及TTCM-C)，及血漿參考圖解分析(PRGA；Logan等人，1990)。在TTCM-UC及TTCM-C中，以k3-k4比率形式給出BPND。在PRGA中，若確認Cb之VT不受投予化合物I影響，則當區域比Cb VT比率小於1時可獲得BPND。在使用Matlab中執行之分段三次埃爾米特內插法(piecewise cubic Hermite interpolation)(Mathworks,Cambridge,MA,USA)內插血漿樣品時間後藉由應用HPLC分析給出之親本配位體時間特徵比總血漿TAC之百分比獲得代謝物校正血漿TAC，且用於血漿輸入法。
此外，應用組織參考法，亦即具有2個參數之多線性參考組織法(MRTM2；Ichise等人，2002)及參考組織圖解分析(RTGA；Logan等人，1996)。在RTGA中，k2 R(Cb之腦血清除速率常數)設為0.076min-1，即TTCM-UC給出之平均k2值(跨越基線掃描)。
此部分使用A部分之測試及再測試掃描以及B部分之基線掃描。
非可置換室體之分佈容積VND的獨立估算：△VT(基線減去給藥後)對基線VT之散佈圖通常稱為拉森圖(Lassen plot)，已顯示若該圖線性對準，則其可產生作為回歸線之x-截距的『理論上校正』VND(Lassen等人，1995；Cunningham等人，2010)。應注意，此方法產生基線及給藥後掃描的所有區域共有的一個VND值。僅當該圖線性對準時，使用拉森圖可獲準進行佔有率計算。該圖給出之VND值用於評估Cb之VT是否可用作PRGA中VND(亦即Cb中之可忽略5-HT6受體)之估算值，從而獲得BPND及受體佔有率。
測試-再測試可變性：使用測試-再測試可變性(TRV)評估[11C]LuPET之VT及BPND的再現性，TRV由下式(例如Sudo等人，2001)給出：
其中v測試及v再測試分別係指區域中測試掃描及再測試掃描之VT或BPND的估算值。許多論文採用10%之TRV作為放射性配位體可接受之再現性的準則(Hirvonen等人，2009)。因此，此水準用作此報導中之參考。此部分使用單獨的A部分之測試及再測試掃描。
佔有率與佔有率-PK關係：使用以下等式計算化合物I(B部分)以及奧氮平(A部分)之5HT6受體佔有率(以百分比計之RO)：
其中上標分別指示基線(B)與給藥後(D)之BPND。
單次經口劑量10mg奧氮平已顯示在健康男性個體中導致約60%之多巴胺D2受體佔有率(Nyberg等人，1997)。據報導，奧氮平對5-HT6及多巴胺D2受體之人類試管內受體親和力分別與約10nM及30nM之Ki值相當(Kroeze等人，2003)，因此在10mg劑量下可預期至少相當之5-HT6佔有率(=60%)。因為奧氮平對5-HT2A受體之親和力甚至更高，所以必須預見5-HT2A對奧氮平給藥後所量測之總置換的一些貢獻。在紋狀體中，5-HT6之密度高(Woolley等人，2004)且5-HT2A之密度低(Pompeiano等人，1994)，且因此主要貢獻將來自置換此區域中之5-HT6受體。
佔有率-PK(血漿中化合物I之濃度)關係符合以下經修改一階希爾等式(Hill equation)。
其中Omax代表最大可獲得佔有率，且EC50係指達到50% Omax之PK。使用艾凱克訊息準則(Akaike information criteria，AIC；Akaike 1974；Burnham 及Anderson 2004)，使用等式3檢驗室體模型之擬合良好度及檢驗佔有率-PK關係。
結果
以下來自A部分及B部分之結果涉及本發明圖式中之圖。組織TAC：基線掃描時，Pu及CN之TAC形成10min之前的峰值，且顯示此後在90min之時段內繼續增加(圖1)，而其他腦區域之TAC在20min之前達到各別峰值且此後單調降低。Cb顯示腦區域中放射性之最低累積。在給藥後掃描中，Pu及CN TAC之形狀變得以劑量依賴方式接近其他腦區域之TAC(圖B)。基線掃描與給藥後掃描之間的Cb TAC保持相對類似。
圖1：所選腦區域之時間-活性曲線(TAC)：血漿TAC：血漿中之總放射性代謝物隨示蹤劑注射後的時間增加(圖2，圖A)，在90min時達到69±9%。3H掃描及第二次給藥後掃描顯示相較於基線掃描不能辨別之HPLC時間特徵。總血漿TAC及代謝物校正血漿TAC顯示於圖B中。兩者皆在1min內形成峰(入口)，且此後以單指數形式下降。應注意，A部分之資料分析中使用具有成功HPLC之8次掃描的平均HPLC時間特徵，因為其餘12次掃描中的HPLC由於技術問題而不成功。B部分中使用個別掃描之HPLC時間特徵。
圖2：血漿中[11C]-LuPET之總放射性代謝物的時間特徵：針對PET結果變數之方法的評估：AIC支持TTCM優於OTCM(亦即在434個區域中，OTCM顯示比TTCM-UC或TTCM-C(分別99.8%或99.1%)高的AIC值)，表明血腦轉移可與[11C]LuPET之締合-解離過程動力學上分離。因此，OTCM對於此放射性配位體而言不合格。然而，TTCM-UC及TTCM-C的VT在8.1%以及6.2%總區域中產生離群值，且BPND在7.2%及4.4%總區域中產生離群值(任意定義為：VT>20mL/mL，為PRGA之最高值，且BPND>15，比PRGA之最高值大3倍)。因此，結論為TTCM-UC及TTCM-C對於 以[11C]LuPET估算VT及BPND不夠穩健。PRGA圖至少在40min時逼近漸近線且顯示卓越線性(R2，所有區域中之測定係數>0.93)。隨後兩部分中提供PRGA之其他評估。
在兩種參考組織方法之間，RTGA(=x)顯示與PRGA(y=0.72‧x+0.073；R2=0.926)比MRTM2(y=0.73‧x+0.22；R2=0.878)強的關係，儘管兩種方法在高BPND區域中皆低估BPND。
拉森圖及小腦VT之評估：如圖3圖A中所示，相較於基線掃描，3H掃描(t=-3.09；p<0.01；成對t測試)及第二次給藥後掃描(t=-2.56；p<0.05)的Cb之VT降低。3H掃描與第二次給藥後掃描(t=1.06；p>0.3)之間未觀測到統計差異。所有情形中之拉森圖均為線性的(R2>0.9)，但一種情形(個體502之基線對51小時給藥後掃描，該個體顯示最低佔有率；R2=0.501)例外，其VND估算值為-0.39mL/mL。VND估算值在3H與P2掃描之間保持不變(圖B)。然而，離群值之存在取消拉森圖用於此研究之佔有率計算的用途。當排除離群值時，Cb之VT(=y)與拉森圖給出之VND(y=0.90‧x+0.08；R2=0.945)相關，但低於VND(t=-4.36；p<0.001)。此發現(3H的Cb中之VT<拉森圖給出之VND)表明該圖略微過高估計了VND。連同相對於紋狀體區域中觀測到的高VT值(目標區域中VT約為10mL/mL)在統計上顯著但可忽略之差異(基線掃描與3H掃描之間0.39mL/mL的平均差異)，此部分之評估驗證PRGA用於使用Cb作為參考區域以[11C]LuPET進行佔有率計算的用途。
圖3：小腦中分佈容積(VT)之直方圖(使用SEM條)：測試-再測試可變性：PRGA顯示VT之低TRV值(範圍：12.7%-15.6%)，在多個區域中實現所要10%水準，而TTCM-C(範圍：13.3%-45.8%)顯示較高TRV值。對於BPND，目標區域之TRV值(亦即Pu及CN)接近PRGA之20%且TTCM-C的TRV值略微較高(圖4，圖A)。組織參考法顯示多個皮質及 皮質下區域中不可接受之TRV值(圖B)。然而，RTGA顯示目標區域中之TRV值非常接近10%水準。
圖4：測試-再測試可變性(TRV)之直方圖(使用SEM條)：在廣泛識別之PET資料分析法中，包括測試-再測試可變性估算之方法評估部分之結果表明PRGA為使用[11C]LuPET推導VT、BPND以及佔有率的最適當方法。因此，下文主要呈現藉由PRGA獲得之結果。亦根據需要呈現RTGA之結果，因為當插入動脈導管及動脈血取樣可能為混淆因素時，該方法部分亦表明RTGA可能有用，儘管該方法在高BPND區域可能低估BPND。圖5中呈現PRGA給出之VT以及PRGA及RTGA給出之BPND的區域值來表明所研究年齡範圍中健康男性個體中之VT以及BPND的區域分佈。
圖5：所選腦區域中分佈體積VT之直方圖(使用SEM條)：藉由奧氮平置換[11C]LuPET結合：一個10mg奧氮平劑量置換整個區域上約80%[11C]LuPET結合(圖6)，儘管觀測到一些區域差異。該等發現與該方法部分中佔有率與佔有率-PK關係部分中所論述之預期置換一致。應注意，不管使用測試掃描抑或再測試掃描作為基線掃描進行置換計算，獲得相對類似結果。
圖6：所選腦區域中一個單次劑量10mg奧氮平置換[11C]LuPET(%)的直方圖：化合物I對5-HT6受體之佔有率及佔有率-PK關係：針對給藥方案所觀測之佔有率值顯示於圖7中。3H掃描之佔有率-PK圖以及藉由等式3最佳擬合該等圖(亦即模型預測)顯示於圖8中。在三個區域中，AIC支持兩參數擬合(亦即Omax及EC50之估算)優於一參數擬合(Omax固定為100%)。預測發揮80%佔有率(80% RO)之Omax、EC50及PK之估算值列於表2中。
圖7：利用3小時給藥方案及第二給藥後時間點，化合物I對5-HT6受體之佔有率的直方圖(使用SE條之平均值)：藉由等式3擬合 3H掃描之佔有率(=y)對血漿中化合物I之濃度(30至90min示蹤劑注射後的平均值)的散佈圖(圖8)，假定100% Omax(模型1；一參數，EC50待估算)，及估算Omax及EC50兩者(模型2)。在Pu、CN及vS中，艾凱克訊息準則(AIC；AIC值越小，擬合越好)(Akaike 1974)及比較兩個模型之剩餘平方和(residual sums of square，RSS)的F測試(表1)支持模型2優於模型1。
圖8：在3小時給藥後時間點，針對豆狀核殼、尾狀核及腹側紋狀體的化合物I之佔有率-PK血漿濃度圖。
圖9：在第二給藥後時間點，針對豆狀核殼、尾狀核及腹側紋狀體的化合物I之佔有率-PK血漿濃度圖：在Pu及CN中，模型2之彙聚所有資料點之曲線擬合比模型1好，表明此等結構中之Omax可能獨特地加以識別。在單獨3H資料點(紅色虛線曲線)與彙聚資料點(黑色虛線曲線)之間，模型預測之曲線在Pu及CN中基本上相同。單獨P2資料之模型預測曲線(綠色虛線曲線)之外插亦與彙聚資料之預測曲線一致。
在Pu及CN中，模型2之彙聚所有資料點之曲線擬合比模型1好，表明此等結構中之Omax可能獨特地加以識別。在單獨3H資料點(紅色虛線曲線)與彙聚資料點(黑色虛線曲線)之間，模型預測之曲線在Pu及CN中基本上相同。單獨P2資料之模型預測曲線(綠色虛線曲線)之外插亦與彙聚資料之預測曲線一致。因此，3H、P2及彙聚資料組的Omax及EC50估算值一致。此等發現無法確定據推測反映此區域中之佔有率之不穩定估算值的vS。
不需要血漿TAC之RTGA在Pu、Cn及vS中產生相當之EC50估算值，但略微低於PRGA之Omax估算值亦列出預測產生80%佔有率之PK值，假定此佔有率水準可能產生最佳臨床作用。藉由PRGA，CN以及vS之PK值為約120ng/mL，且Pu之PK值為約50ng/mL。藉由RTGA，CN之 PK值為約100ng/mL，但Pu以及vS之PK值不可用，因為此等結構中Omax估算值低於80%。
圖10：彙集兩個給藥後時間點，針對豆狀核殼(Pu)、尾狀核(CN)及腹側紋狀體(vS)之佔有率-PK(化合物I之血漿濃度)圖。模型預測曲線(亦即藉由等式3最佳擬合)如所指示般顯示。
圖11：在顯示豆狀核殼及尾狀核之基線掃描及51小時給藥後掃描之水準下的結合潛力之橫切面影像：在顯示豆狀核殼(Pu)及尾狀核(CN)之基線掃描及51小時(n=4；僅一個單次劑量30mg；C)給藥後掃描的水準下的結合潛力BPND之橫切面影像。圖D中顯示健康年輕個體(n=8)之[11C]MDL100,809的BPND影像用於參考。對各成員之個別BPND影像空間標準化及取平均值。
AIC：>>強力支持模型2；>支持模型2；~3H、P2及3H+P2的F測試之非明確不同自由度分別為(1,14)、(1,13)及(1,29)。星號指示顯著性程度：*針對p<0.05；**針對p<0.001。
P2掃描之相同曲線顯示於圖9中。AIC與F測試皆不支持模型2優於模型1，可能因為未觀測到足夠數目之『接近飽和』資料點來準確估算此等較晚時間點之Omax。
負號指示可能未獲得80%佔有率。
PRGA之體元乘以體元應用獲得之BPND影像呈現於圖11中：視覺上呈現投予化合物I之後的BPND改變。
結論
此研究之方法學評估部分識別PRGA為廣泛識別之標準PET資料分析法中自放射性配位體PET資料推導VT、BPND及佔有率的最佳方法。使用Cb作為參考區域對於[11C]LuPET為合理的，因為在拉森圖成功的情形中，拉森圖給出的Cb之VT估算值略微低於(但有關聯)VND估算值。
應注意，血漿輸入法(TTCM及PRGA)之TRV估算值不可能像理論上一樣準確，因為A部分掃描由於60%掃描中的HPLC不成功而使用平均HPLC時間特徵。然而，當B部分中使用個別掃描之HPLC資料時，此研究中觀測到的佔有率-PK圖與理論期望值(亦即等式3)的擬合良好度(藉助於AIC值)與吾人經驗中其他受體佔有率研究中觀測到的AIC值一樣好，此又確保B部分中獲得之觀測Omax及EC50值準確。
人腦中[11C]LuPET之BPND分佈與[11C]MDL100,907(5-HT2A受體之高親和力拮抗劑配位體)之BPND分佈顯著不同(參看圖11：)：Pu及CN顯示使用[11C]LuPET具有最高BPND，但使用[11C]MDL100,907相對較低，而皮質區域顯示[11C]MDL100,907之高BPND，但使用[11C]LuPET具有相對低之BPND。
佔有率-PK圖與單獨3H及P2掃描或與彙聚在一起的3H及P2掃描之一階希爾等式(等式3)一致。此外，此三個資料組之預測曲線基本上相同。此等發現指出P2掃描(給藥後持續時間範圍：10-51小時；PK範圍：0.54-204ng/mL)與3H掃描(其中PK值在15名個體中之12名的P2掃描之PK範圍內)之間佔有率-PK關係一致。因此，看起來化合物I與相對快速自受體解離及自腦清除有關(亦即沒有延長結合之跡象)。
基於顯示令人信服之統計數字的Pu及CN結果，此研究預測經口投予化合物I將與約90%之Omax以及略微大於6ng/mL之EC50有關。最後，不需要動脈血取樣之RTGA產生與更具侵入性之PRGA相當的EC50值。推測參考區域(Cb)中輕微但有影響之阻斷可能解釋RTGA相較於PRGA對Omax的低估。
因此，RTGA可能適用於研究動脈血取樣並非較佳之患者群體的藥物佔有率研究。最終，應提及vS存在不確定性(亦即AIC評分指示等式3擬合較差)，可能由於容量(每側約0.8mL)小於Pu及CN(>3mL)。
在60mg BED、30mg BID及30mg QD下投予化合物I之後的5-HT6受體佔有率高；亦即分別為Cmax下的>90%、>85%及約80%，且在24小時給藥後僅略微降低。
總之，此研究估算經口投予一定量化合物I的情況下Omax為約90%且EC50為約6.5ng/mL。此等估算值有助於估算當最佳治療劑量及相關化合物I血漿濃度在其臨床應用中變得可用時發揮最佳臨床功效之5-HT6 受體佔有率。
實施例3.群體藥物動力學模型化及PK/PD模型5-HT 6 佔有率模擬
使用實施例2之PET研究產生的資料，模型化及模擬練習之目標為在以5.0-60mg範圍中之每日一次劑量多次投予化合物I後根據年齡估算阿滋海默群體中之5-HT6受體佔有率。
群體藥物動力學(popPK)模型
使用自動抑制模型且該模型基於Plock等人(Plock N.等人.Drug Metab Disp 2007,35：1816-1823)之論文。下文提供所用popPK模型之結構。
對老年人之I階段研究的資料及AD研究之資料(研究12936A)已顯示老年人體內之化合物I之清除率降低且因此老年個體相較於使用相同劑量之年輕個體具有較高血漿濃度。此年齡影響已併入PopPK模型中。總之，popPK模型中所用之資料集由265名患者組成。單次或多次投予之劑量在9.0-300mg範圍中。
PK/PD模型5-HT6佔有率
多次投予化合物I之後，5-HT6佔有率評定中納入16名健康個體。在120(60BID)、60(30BID)、30mg/天(QD)或5mg(QD)劑量下向個體投予化合物I持續至少3天，每個給藥組4名個體。總之，每名個 體執行三次PET掃描，第一次為基線，第二次約為給藥最後一天的tmax且最後一次在給藥最後一天在給藥後時間間隔10-51小時。
圖11中顯示尾狀核區域中化合物I血漿濃度對5-HT6受體佔有率。以Occ=Emax*Cp/(EC50+Cp)形式使用Emax模型模型化PK/PD關係，其中Emax為最大佔有率，EC50為導致一半Emax的化合物I血漿濃度且Cp為化合物I血漿濃度。在臨床PET研究中，基線後第二次掃描之佔有率(最後一次化合物I投予後10-51小時執行)不會比基線後第一次掃描(約Cmax時執行)之佔有率明顯偏離擬合血漿濃度對5-HT6受體佔有率曲線。此指示PK與PD之間不存在明顯滯後或時間延遲，此可為例如受體解離速率比血漿消除速率長的情形。
為了允許估算佔有率之個體間可變性，執行非線性混合作用模型化，其中個體間可變性作為關於EC50之指數項模型化。尾狀核區域之Emax及EC50分別估算為91%及6.5ng/mL。估算值之不確定性低，就相對標準誤差而言，其為1.1%(Emax)及15%(EC50)。
PK/PD模型
建立根據年齡之阿滋海默群體來模擬研究12936A中之一者(54-90歲範圍且中位值75歲)。針對劑量5、10、15、20、25、30及60mg/天模擬化合物I之穩態血漿特徵及相應5-HT6受體佔有率，且每劑量1000名患者。針對各患者估算一天期間在穩態下尾狀核區域中之平均5-HT6受體佔有率。自各劑量群之個別值估算中位值5%及95%百分位數。因此，90%患者將在5%與95%百分位數之間的區間中。
簡論
使用來自PK/PD模型之資料，圖12展現5-HT6受體佔有率與化合物I血漿濃度之間的預計關係。AD研究中固定劑量之化合物I給出的暴露(參看X軸上突出之範圍)顯示研究中之個體經歷5-HT6受體之高受體佔有率水準。
圖13顯示穩態下5.0-60mg/天之劑量下的模擬5-HT6受體佔有率。中位值佔有率在5.0mg之56%至30mg之92%範圍中。基於PET研究之結果，化合物I血漿濃度對5-HT6佔有率曲線看似經良好描述。
因此，資料支持約30mg與約60mg之間的有效量之每日劑量發現，藉此改良患者順應性及避免先前臨床試驗中所見的併發症。
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Claims (15)

  1. 一種N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯甲胺或醫藥學上可接受之鹽，其係用於藉由改良或增加乙醯膽鹼酯酶抑制劑作用以治療阿滋海默症(Alzheimer's disease)，包含向需要該治療之患者投予有效每日劑量之該化合物，其中向該患者投予之該有效每日劑量在約30與約60mg之間。
  2. 一種N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯甲胺或醫藥學上可接受之鹽，其係用於作為乙醯膽鹼酯酶治療之輔助療法以治療阿滋海默症，包含向需要該治療之患者投予有效每日劑量之N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯甲胺或醫藥學上可接受之鹽，其中向該患者投予之該有效每日劑量在約30與約60mg之間。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項之N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯甲胺，其中該醫藥學上可接受之鹽為鹽酸鹽。
  4. 如申請專利範圍第1項或第2項之N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯甲胺，其中該劑量以立即釋放調配物形式投予。
  5. 如申請專利範圍第1項或第2項之N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯甲胺，其用於治療輕度至中度阿滋海默症。
  6. 如申請專利範圍第1項或第2項之N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯甲胺，其中該乙醯膽鹼酯酶抑制劑為多奈哌齊(donepezil)。
  7. 如申請專利範圍第1項或第2項之N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯甲胺，其中該乙醯膽鹼酯酶抑制劑為雷斯替明(rivastigmine)。
  8. 如申請專利範圍第1項或第2項之N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯甲胺，其中該乙醯膽鹼酯酶抑制劑為加蘭他敏 (galatamine)。
  9. 如申請專利範圍第1項或第2項之N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯甲胺，其中有效每日劑量為30mg。
  10. 如申請專利範圍第1項或第2項之N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯甲胺，其中有效每日劑量為40mg或小於40mg。
  11. 如申請專利範圍第1項或第2項之N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯甲胺，其中有效每日劑量為50mg或小於50mg。
  12. 如申請專利範圍第1項或第2項之N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯甲胺，其中有效每日劑量為60mg或小於60mg。
  13. 如申請專利範圍第1項或第2項之N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯甲胺，其中有效每日劑量為60mg。
  14. 一種包含化合物I之醫藥組成物，其中該組成物當向人類投予時在穩態血漿含量下提供約56ng/mL至約310ng/mL範圍中之化合物I之血漿濃度，且當投予該組成物時提供約60mg或小於60mg之化合物I之有效每日劑量；且其中化合物I為N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯甲胺。
  15. 一種包含化合物I之醫藥組成物，其中該組成物當向人類投予時在穩態血漿含量下在5HT-6受體下提供大於或等於約90%之化合物I受體佔有率，且當投予該組成物時提供約60mg或小於60mg之化合物I之有效每日劑量；且其中化合物I為N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)乙基-(2,2,3,3-四氟丙氧基)苯甲胺。
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