JP2023033571A - 注意欠陥多動性障害を処置するためのメチルフェニデート組成物 - Google Patents

注意欠陥多動性障害を処置するためのメチルフェニデート組成物 Download PDF

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Abstract

【課題】注意欠陥多動性障害を処置するためのメチルフェニデート組成物の提供。【解決手段】固体経口医薬組成物が記載される。固体経口医薬組成物はメチルフェニデートまたはその医薬用塩を含み、ここで、固体経口医薬組成物のインビボ吸収モデルが、単一ワイブル関数、二重ワイブル関数、およびシグモイドｅＭａｘ関数からなる群から選択される関数を有する。固体経口医薬組成物のインビトロ溶解の複数の分率と、固体経口医薬組成物のインビボ吸収の同じ複数の分率との相関が非線形的である。メチルフェニデートの投与に対して応答性の障害または状態を有する被験体における状態を処置する方法もまた記載される。方法は、有効量の固体経口医薬組成物を被験体に経口投与することを含む。【選択図】なし

Description

関連出願
本出願は米国仮特許出願第６２／７９６，９１８号（２０１９年１月２５日出願）および米国仮特許出願第６２／９６２，３５５号（２０２０年１月１７日出願）の優先権を主張し、これらの開示は本明細書によりその全体が参照によって組み込まれる。
技術分野
本開示は、注意欠陥障害（ＡＤＤ）または注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）および関連障害を処置するための医薬組成物および方法に関する。
背景
メチルフェニデートは、ＡＤＤおよびＡＤＨＤを小児および成人において処置するために使用される中枢神経系刺激剤である。その有用性にもかかわらず、メチルフェニデートには、薬物が代謝され、その効果が低下するにつれて、リバウンドが伴う。リバウンドは、態度における際立った変化、過度な不機嫌、怒りっぽいこと、怒り、神経質、悲しみ、叫ぶ、疲労、また、それどころかＡＤＤまたはＡＤＨＤの症状の重篤度における増大をリバウンド期間の期間中に引き起こすことがある。
概要
第一の態様によれば、固体経口医薬組成物が提供される。この固体経口医薬組成物は、メチルフェニデートまたはその医薬用塩を含み、固体経口医薬組成物のインビボ吸収モデルが、
単一ワイブル関数：
Figure 2023033571000001
 （式中、ｔｄは、放出されたメチルフェニデートまたはその医薬用塩の６３．２％を吸収するために必要な時間であり、ｓｓはシグモイド性係数である）、
二重ワイブル関数：
Figure 2023033571000002
 （式中、ｆｆは、第１のプロセスにおいて放出される用量の分率であり、ｔｄは、第１のプロセスにおいて放出される用量の６３．２％を吸収するために必要な時間であり、ｔｄ１は、第２のプロセスにおいて放出される用量の６３．２％を吸収するために必要な時間であり、ｓｓは第１のプロセスについてのシグモイド性係数であり、ｓｓ１は第２のプロセスについてのシグモイド性係数である）、および
シグモイドｅＭａｘ関数：
Figure 2023033571000003
 （式中、ＥＣは、メチルフェニデートまたはその医薬用塩の５０％を放出するための時間であり、ｇａは、メチルフェニデートまたはその医薬用塩の吸収曲線の形状を特徴づけるパラメーターである）からなる群から選択される関数を有する。固体経口医薬組成物のインビトロ溶解の複数の分率と、固体経口医薬組成物のインビボ吸収の同じ複数の分率との相関は非線形的である。
開示された実施のいずれにおいても、本固体経口医薬組成物は、明らかに相互に排除される場合を除き、どのような組み合わせでも互いに組み合わせられ得る以下の詳細をさらに含み得る：
（ｉ）固体経口医薬組成物のインビトロ溶解の複数の分率と、インビボ吸収の複数の分率との非線形的相関は、５次多項式関数に最もよく適合し得る。
（ｉｉ）固体経口医薬組成物のインビトロ溶解の複数の分率と、インビボ吸収の複数の分率との非線形的相関は、２次多項式関数、３次多項式関数、４次多項式関数、５次多項式関数または６次多項式関数に最もよく適合し得る。
（ｉｉｉ）固体経口医薬組成物のインビトロ溶解の複数の分率と、インビボ吸収の複数の分率とは、０から１までの複数の値を含み得る。
（ｉｖ）固体経口医薬組成物は、メチルフェニデートまたはその医薬用塩、持続放出層、および遅延放出層を含む多層の固体経口医薬組成物であり得る。
（ｖ）固体経口医薬組成物は、メチルフェニデートまたはその医薬用塩を含むコアを含み得、コア、持続放出層および遅延放出層はそれぞれ、表面を有し、かつ持続放出層および遅延放出層はコアを囲み得る。
（ｖｉ）持続放出層はコアを囲み得、遅延放出層は持続放出層を囲み得る。
（ｖｉｉ）持続放出層および遅延放出層はコアの表面を不完全に囲み得る。
（ｖｉｉｉ）遅延放出層は持続放出層の表面および／またはコアの表面を不完全に囲み得る。
（ｉｘ）持続放出層および遅延放出層はコアの表面の少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または９９．９％を囲み得る。
（ｘ）遅延放出層がコアの表面および／または持続放出層の表面の少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または９９．９％を囲み得る。
（ｘｉ）多層固体経口医薬組成物は多層化コアを含み得、多層化コアは表面を有し、かつ多層化コアは、メチルフェニデートまたはその医薬用塩を含む第１の層と、超崩壊剤または浸透圧剤を含む膨潤性層を含む第２の層とを含む。
（ｘｉｉ）多層固体経口医薬組成物は多層化コアを含み得、多層化コアは表面を有し、かつ多層化コアは、メチルフェニデートまたはその医薬用塩を含む第１の層と、持続放出層を含む第２の層とを含む。
（ｘｉｉｉ）多層化コアはさらに、持続放出層を含む第３の層を含み得る。
（ｘｉｖ）多層化コアはさらに、超崩壊剤または浸透圧剤を含む膨潤性層を含む第３の層を含み得る。
（ｘｖ）遅延放出層は多層化コアを囲み得る。
（ｘｖｉ）遅延放出層は多層化コアの表面を不完全に囲み得る。
（ｘｖｉｉ）遅延放出層は多層化コアの表面の少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または９９．９％を囲み得る。
第二の態様によてば、メチルフェニデートの投与に対して応答性の障害または状態を有する被験体における状態を処置する方法が記載される。この方法は、メチルフェニデートまたはその医薬用塩を含む有効量の固体経口医薬組成物を被験体に経口投与することを含み、固体経口医薬組成物のインビボ吸収モデルは、
単一ワイブル関数：
Figure 2023033571000004
 （式中、ｔｄは、放出されたメチルフェニデートまたはその医薬用塩の６３．２％を吸収するために必要な時間であり、ｓｓはシグモイド性係数である）、
二重ワイブル関数：
Figure 2023033571000005
 （式中、ｆｆは、第１のプロセスにおいて放出される用量の分率であり、ｔｄは、第１のプロセスにおいて放出される用量の６３．２％を吸収するために必要な時間であり、ｔｄ１は、第２のプロセスにおいて放出される用量の６３．２％を吸収するために必要な時間であり、ｓｓは第１のプロセスについてのシグモイド性係数であり、ｓｓ１は第２のプロセスについてのシグモイド性係数である）、および
シグモイドｅＭａｘ関数：
Figure 2023033571000006
 （式中、ＥＣは、メチルフェニデートまたはその医薬用塩の５０％を放出するための時間であり、ｇａは、メチルフェニデートまたはその医薬用塩の吸収曲線の形状を特徴づけるパラメーターである）
からなる群から選択される関数を有する。固体経口医薬組成物のインビトロ溶解の複数の分率と、固体経口医薬組成物のインビボ吸収の同じ複数の分率との相関は非線形的である。この方法により、障害または状態に関連づけられる行動または能力における改善を期間にわたってもたらされ、投与することにより、効力における変動、またはリバウンドの可能性もしくは重篤度、もしくはその両方が期間にわたって低下する。
開示された実施のいずれにおいても、本方法は、明らかに相互に排除される場合を除き、どのような組み合わせでも互いに組み合わせられ得る以下の詳細をさらに含み得る：
（ｉ）期間は、８：００ａｍ、９：００ａｍ、１０：００ａｍ、１１：００ａｍ、１２：００ｐｍ、１：００ｐｍ、２：００ｐｍ、３：００ｐｍ、４：００ｐｍ、５：００ｐｍ、６：００ｐｍまたは７：００ｐｍに始まり得る。
（ｉｉ）期間は、組成物を投与した８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６時間後から始まり得る。
（ｉｉｉ）改善は、有効性が確認された評価尺度、スコアまたは組み合わせスコアによって測定され得る。
（ｉｖ）有効性が確認された評価尺度、スコアまたは組み合わせスコアは、Ｓｗａｎｓｏｎ，Ｋｏｔｋｉｎ，Ａｇｌｅｒ，Ｍ－Ｆｌｙｎｎ ａｎｄ Ｐｅｌｈａｍ（ＳＫＡＭＰ）スコア、またはＳＫＡＭＰ－ＣＳ組み合わせスコアであり得る。
（ｖ）効力における変動は、下記の変動指数（ＦＩ）：
Figure 2023033571000007
 （式中、ＣＨＰは期間中におけるＳＫＡＭＰスコアのプラセボからの変化である）によって測定され得る。
（ｖｉ）変動指標（ＦＩ）は１．０未満の絶対値を有し得る。
（ｖｉｉ）期間は、９：００ａｍ、１０：００ａｍ、１１：００ａｍ、１２：００ｐｍ、１：００ｐｍ、２：００ｐｍ、３：００ｐｍ、４：００ｐｍ、５：００ｐｍ、６：００ｐｍ、７：００ｐｍ、または８：００ｐｍで終了し得る。
（ｖｉｉｉ）期間は、期間が始まった６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６時間後に終了し得る。
（ｉｘ）期間は、被験体におけるメチルフェニデートの血漿中濃度が５ｎｇ／ｍＬ未満であるときに終了し得る。
（ｘ）期間は、被験体におけるメチルフェニデートＴｍａｘの３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２時間後に終了し得る。
（ｘｉ）期間は、被験体がＴｍａｘ後において入眠するときに終了し得る。
（ｘｉｉ）期間の間中、ＳＫＡＭＰスコアの値は、６、７、８、９、もしくは１０を超えて、または約６、７、８、９、もしくは１０を超えて変化しないかもしれない。
（ｘｉｉｉ）期間の間中、経時的なメチルフェニデート血漿中濃度の変化率は１００ｍｇまでのメチルフェニデートの用量の後において＋２．５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ以下であり得る。
（ｘｉｖ）期間は、Ｔｍａｘと、Ｔｍａｘ後６時間との間であり得、メチルフェニデート血漿中濃度の変化率が１００ｍｇまでのメチルフェニデートの用量の後において－１．２ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ以上である。
（ｘｖ）期間は、メチルフェニデート血漿中濃度がＣｍａｘと少なくとも４０％のＣｍａｘとの間であり、かつメチルフェニデート血漿中濃度の変化率が＋１．５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ以下で、かつ－１．５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ以上である期間を含み得る。
（ｘｖｉ）メチルフェニデートまたはその医薬用塩は結腸において吸収され得る。
（ｘｖｉｉ）メチルフェニデートまたはその医薬用塩の少なくとも９０％は結腸において吸収され得る。
（ｘｖｉｉｉ）被験体は、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）または注意欠陥多動性障害（ＡＤＤ）、および自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）を有し得る。
（ｘｉｘ）改善は用量依存的であり得る。
（ｘｘ）用量依存的改善は期間における用量依存的増大を含み得る。
（ｘｘｉ）期間における増大はＴｍａｘ後の期間における増大を含み得る。
（ｘｘｉｉ）固体経口医薬組成物が、メチルフェニデートまたはその医薬用塩、持続放出層、および遅延放出層を含む多層の固体経口医薬組成物であり得る。
（ｘｘｉｉｉ）固体経口医薬組成物は、メチルフェニデートまたはその医薬用塩を含むコアを含み得、コア、持続放出層および遅延放出層はそれぞれ、表面を有し、かつ持続放出層および遅延放出層はコアを囲み得る。
（ｘｘｉｖ）持続放出層はコアを囲み得、遅延放出層は持続放出層を囲み得る。
（ｘｘｖ）持続放出層および遅延放出層はコアの表面を不完全に囲み得る。
（ｘｘｖｉ）遅延放出層は持続放出層の表面および／またはコアの表面を不完全に囲み得る。
（ｘｘｖｉｉ）持続放出層および遅延放出層はコアの表面の少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または９９．９％を囲み得る。
（ｘｘｖｉｉｉ）遅延放出層はコアの表面および／または持続放出層の表面の少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％を囲み得る。
（ｘｘｉｘ）多層固体経口医薬組成物は多層化コアを含み得、多層化コアは表面を有し、かつ多層化コアは、メチルフェニデートまたはその医薬用塩を含む第１の層と、超崩壊剤または浸透圧剤を含む膨潤性層を含む第２の層とを含む。
（ｘｘｘ）多層固体経口医薬組成物は多層化コアを含み得、多層化コアが表面を有し、かつ多層化コアは、メチルフェニデートまたはその医薬用塩を含む第１の層と、持続放出層を含む第２の層とを含む。
（ｘｘｘｉ）多層化コアはさらに、持続放出層を含む第３の層を含み得る。
（ｘｘｘｉｉ）多層化コアはさらに、超崩壊剤または浸透圧剤を含む膨潤性層を含む第３の層を含み得る。
（ｘｘｘｉｉｉ）遅延放出層は多層化コアを囲み得る。
（ｘｘｘｉｖ）遅延放出層は多層化コアの表面を不完全に囲み得る。
（ｘｘｘｖ）遅延放出層は多層化コアの表面の少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または９９．９％を囲み得る。
本開示ならびに関連する特徴および利点のより完全な理解のために、下記の説明が以下では、縮尺通りではない添付された図面と併せて参照される。
図１は、遅延放出／長期放出メチルフェニデート配合物ＨＬＤ２００についての薬物動態（ＰＫ）モデルの概略図である。
図２は、ＨＬＤ２００の用量による個々の被験体のＰＫプロフィルの線形目盛りでの例示的な散布図である。
図３は、ＨＬＤ２００の用量による個々の被験体のＰＫプロフィルの対数－線形目盛りでの例示的な散布図である。
図４は、試験成人被験体集団全体における線形目盛りでの、ＨＬＤ２００の用量による平均（±標準偏差（ＳＤ））ＰＫプロフィルの例示的な散布図である。
図５Ａは、被験体の性別による線形目盛りでの、２０ｍｇの用量のＨＬＤ２００についての平均（±ＳＤ）ＰＫプロフィルの例示的な散布図である。
図５Ｂは、被験体の性別による線形目盛りでの、１００ｍｇの用量のＨＬＤ２００についての平均（±ＳＤ）ＰＫプロフィルの例示的な散布図である。
図６は、試験被験体集団全体における対数－線形目盛りでの、ＨＬＤ２００の用量による平均（±ＳＤ）ＰＫプロフィルの例示的な散布図である。
図７Ａは、被験体の性別による対数－線形目盛りでの、２０ｍｇの用量のＨＬＤ２００についての平均（±ＳＤ）ＰＫプロフィルの例示的な散布図である。
図７Ｂは、被験体の性別による対数－線形目盛りでの、１００ｍｇの用量のＨＬＤ２００についての平均（±ＳＤ）ＰＫプロフィルの例示的な散布図である。
図８は、ＨＬＤ２００の２０ｍｇの用量での基礎被験体集団ＰＫモデルについての例示的な適合度プロットである。
図９は、ＨＬＤ２００の１００ｍｇの用量での基礎被験体集団ＰＫモデルについての例示的な適合度プロットである。
図１０は、ＨＬＤ２００が投与される被験体における体重と、ｋｅｌ、Ｖ、ＴＤおよびＳＳとの間における関係性の一組の例示的な予備的共変量解析プロットである。
図１１は、ＨＬＤ２００が投与される被験体における性別（０＝Ｆ、１＝Ｍ）と、ｋｅｌ、Ｖ、ＴＤおよびＳＳとの間における関係性の一組の例示的な予備的共変量解析プロットである。
図１２は、２０ｍｇのＨＬＤ２００の用量での最終的な試験被験体集団ＰＫモデルについての一組の例示的な適合度プロットである。
図１３は、１００ｍｇのＨＬＤ２００の用量での最終的な試験集団ＰＫモデルについての一組の例示的な適合度プロットである。
図１４は、個々の被験体について、時間に対するＨＬＤ２００のモデル予測ＰＫ濃度および実測ＰＫ濃度を報告する一組の例示的なグラフである。
図１５は、個々の被験体について、時間に対するＨＬＤ２００のモデル予測ＰＫ濃度および実測ＰＫ濃度を報告する一組の例示的なグラフである。
図１６は、個々の被験体について、時間に対するＨＬＤ２００のモデル予測ＰＫ濃度および実測ＰＫ濃度を報告する一組の例示的なグラフである。
図１７は、個々の被験体について、時間に対するＨＬＤ２００のモデル予測ＰＫ濃度および実測ＰＫ濃度を報告する一組の例示的なグラフである。
図１８は、個々の被験体について、時間に対するＨＬＤ２００のモデル予測ＰＫ濃度および実測のＰＫ濃度を報告する一組の例示的なグラフである。
図１９は、例示的な視覚的予測性能評価（Ｖｉｓｕａｌ Ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ Ｃｈｅｃｋ）を報告する一組のグラフである。実線がメジアン予測ＭＰＨ濃度を表し、丸が実測ＭＰＨ濃度を表し、太い破線がメジアン実測濃度を表し、薄い破線の間の領域がシミュレーションデータの９０％予測間隔を表す。実測データの大部分がモデルの信頼区間（薄い破線の間の領域）の中に収まるならば、視覚的予測性能評価は成功している。
図２０は、２０ｍｇまたは１００ｍｇの用量でのＨＬＤ２００の予想されたＰＫプロフィルに対する体重および性別の例示的な影響を報告する一組のグラフである。
図２１は、ＨＬＤ２００の反復投与の後における例示的なシミュレーションされたメチルフェニデート（ＭＰＨ）曝露を報告するグラフである。
図２２は、試験被験体集団におけるＣｏｎｃｅｒｔａ（登録商標）（ＡＬＺＡ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）の曝露に対するＨＬＤ２００曝露の例示的な比較を報告する一組のグラフである。ＨＬＤ薬物摂取の時間が、８：００ａｍでの学校始業の８時間前（上段パネル）または１０時間前（下段パネル）の夜である。
図２３は、試験被験体集団におけるＭｅｔａｄａｔｅ（登録商標）（ＵＣＢ，Ｉｎｃ）の曝露に対するＨＬＤ２００曝露の例示的な比較を報告する一組のグラフである。ＨＬＤ薬物摂取の時間が、８：００ａｍでの学校始業の８時間前（上段パネル）または１０時間前（下段パネル）の夜である。
図２４は、試験被験体集団におけるＲｉｔａｌｉｎ ＬＡ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ）の曝露に対するＨＬＤ２００曝露の例示的な比較を報告する一組のグラフである。ＨＬＤ薬物摂取の時間が、８：００ａｍでの学校始業の８時間前（上段パネル）または１０時間前（下段パネル）の夜である。
図２５は、試験被験体集団におけるＱｕｉｌｌｉｖａｎｔ ＸＲ（登録商標）（ＮｅｘｔＷａｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）の曝露に対するＨＬＤ２００曝露の例示的な比較を報告する一組のグラフである。ＨＬＤ薬物摂取の時間が、８：００ａｍでの学校始業の８時間前（上段パネル）または１０時間前（下段パネル）の夜である。
図２６は、処置による例示的な患者個々のＳｗａｎｓｏｎ，Ｋｏｔｋｉｎ，Ａｇｌｅｒ，Ｍ－Ｆｌｙｎｎ ａｎｄ Ｐｅｌｈａｍスケール（ＳＫＡＭＰ）スコアを報告する一組のプロットである。
図２７は、試験患者集団全体における処置による例示的な平均（±ＳＤ）ＳＫＡＭＰスコアプロフィルを報告するグラフである。
図２８は、試験患者集団全体における処置および性別による例示的な平均（±ＳＤ）ＳＫＡＭＰスコアプロフィルを報告するグラフである。
図２９は、試験患者集団全体における例示的な平均（±ＳＤ）推定ＭＰＨ濃度を報告するグラフである。
図３０は、試験患者集団全体における性別による例示的な平均（±ＳＤ）推定ＭＰＨ濃度を報告するグラフである。
図３１は、比較可能なプラセボ応答モデルについての例示的な適合度プロットを報告する一組のグラフである。
図３２は、プラセボ応答モデルに対する例示的な視覚的予測性能評価を報告するグラフである。太い破線がメジアン予測ＳＫＡＭＰスコアを表し、丸が実測ＳＫＡＭＰスコアを表し、太い実線がメジアン実測ＳＫＡＭＰスコアを表し、薄い破線の間の領域がシミュレーションデータの９０％予測間隔を表す。
図３３は、基礎集団ＰＫ／ＰＤモデルについての例示的な適合度プロットを報告する一組のグラフである。
図３４は、共変量に対する例示的な予備的解析、すなわち、ＥＭＡＸおよびＥＣ５０に対する体重、年齢および性別の間での関係性を報告するグラフである。
図３５は、最終的な集団ＰＫ／ＰＤモデルについての例示的な適合度プロットを報告するグラフである。
図３６は、例示的なＰＫ／薬力学（ＰＤ）モデル－視覚的予測性能評価を報告するグラフである。太い破線がメジアン予測濃度を表し、丸が実測スコアを表し、太い実線がメジアンスコアを表し、薄い破線の間の領域がシミュレーションデータの９０％予測間隔を表す。
図３７は、ＨＬＤ２００薬物曝露と、プラセボ応答からの変化によって定義される試験患者における臨床応答との間の例示的な関係性を９０％の予測区間（網掛け領域）とともに報告するグラフである。
図３８は、臨床的利益（ＣＢ）の例示的定義を例示する概略図である。
図３９は、試験患者集団全体における臨床的利益に対するＨＬＤ２００摂取時間の例示的な影響を報告する一組のグラフである。
図４０は、６０ｍｇのＨＬＤ２００用量の後におけるＨＬＤ２００血漿中濃度（濃い実線）およびＳＫＡＭＰスコア（濃い破線）ならびにプラセボ用量の後におけるＳＫＡＭＰスコア（薄い実線）の例示的なシミュレーションされた時間経過を報告するグラフである。
図４１は、８０ｍｇのＨＬＤ２００用量の後におけるＨＬＤ２００血漿中濃度（濃い実線）およびＳＫＡＭＰスコア（濃い破線）ならびにプラセボ用量の後におけるＳＫＡＭＰスコア（薄い実線）の例示的なシミュレーションされた時間経過を報告するグラフである。
図４２は、１００ｍｇのＨＬＤ２００用量の後におけるＨＬＤ２００血漿中濃度（濃い実線）およびＳＫＡＭＰスコア（濃い破線）ならびにプラセボ用量の後におけるＳＫＡＭＰスコア（薄い実線）の例示的なシミュレーションされた時間経過を報告するグラフである。
図４３は、６０ｍｇ、８０ｍｇおよび１００ｍｇのＨＬＤ２００用量の後におけるＳＫＡＭＰスコア、ならびにプラセボ用量の後におけるＳＫＡＭＰスコアの時間経過の例示的なシミュレーションを報告するグラフである。
図４４は、ＣＯＭＡＣＳ研究からの例示的データ、すなわち、ＭＣＤ用量レベルによる平均ＳＫＡＭＰ総スコア対時間を報告する一組のグラフである。Ｓｏｎｕｇａ－Ｂａｒｋｅ ＥＪ、Ｓｗａｎｓｏｎ ＪＭ、Ｃｏｇｈｉｌｌ Ｄ、ＤｅＣｏｒｙ ＨＨ、Ｈａｔｃｈ ＳＪ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｔｗｏ ｏｎｃｅ－ｄａｉｌｙ ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｉｄａｔｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｃｏｍｐａｒｅｄ ａｃｒｏｓｓ ｄｏｓｅ ｌｅｖｅｌｓ ａｔ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｔｉｍｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｄａｙ：ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｒｏｍ ａ ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ＣＯＭＡＣＳ ｓｔｕｄｙ ｄａｔａ．ＢＭＣ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（２００４ Ｓｅｐ ３０；４：２８）から（これは参照によって本明細書中に組み込まれる）。
図４５は、ｄ－ＭＰＨ ＥＲ研究からの例示的データ、すなわち、服用前（０時間目）から１２時間目までの平均ＳＫＡＭＰ合計生スコアを報告するグラフである。Ｒａｕｌ Ｒ．Ｓｉｌｖａら、Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ Ｄｕｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｅｘｔｅｎｄｅｄ－Ｒｅｌｅａｓｅ Ｄｅｘｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｉｄａｔｅ Ｖｅｒｓｕｓ Ｐｌａｃｅｂｏ ｉｎ Ｓｃｈｏｏｌ ｃｈｉｌｄｒｅｎ Ｗｉｔｈ Ａｔｔｅｎｔｉｏｎ－Ｄｅｆｉｃｉｔ／Ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ．Ｊｏｕｒｎａｌ Ｏｆ Ｃｈｉｌｄ Ａｎｄ Ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（第１６巻、第３号、２００６年）から（これは参照によって本明細書中に組み込まれる）。
図４６は、ＮＷＰ０６（Ｑｕｉｌｌｉｖａｎｔ ＸＲ（登録商標）（ＮｅｘｔＷａｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．））研究からの例示的データ、すなわち、服用前（０時間目）から１２時間目までの平均ＳＫＡＭＰ組み合わせスコアを報告するグラフである。Ｓｈａｒｏｎ Ｂ．Ｗｉｇａｌら、ＮＷＰ０６，ａｎ Ｅｘｔｅｎｄｅｄ－Ｒｅｌｅａｓｅ Ｏｒａｌ Ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ ｏｆ Ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｉｄａｔｅ，Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ａｔｔｅｎｔｉｏｎ－Ｄｅｆｉｃｉｔ／Ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ Ｓｙｍｐｔｏｍｓ Ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ Ｐｌａｃｅｂｏ ｉｎ ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｃｌａｓｓｒｏｏｍ Ｓｔｕｄｙ．Ｊｏｕｒｎａｌ Ｏｆ Ｃｈｉｌｄ Ａｎｄ Ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（第２３巻、第１号、２０１３年）から（これは参照によって本明細書中に組み込まれる）。
図４７は、Ｃｏｎｃｅｒｔａ（登録商標）（ＡＬＺＡ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）に関する（１８ｍｇ、３６ｍｇおよび５４ｍｇの用量での）データ、Ｑｕｉｌｌｉｖａｎｔ ＸＲ（登録商標）（ＮｅｘｔＷａｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）に関するデータ、ｄ－ＭＰＨに関するデータとともに、ＨＬＤ２００を受ける患者のＳＫＡＭＰスコアの、プラセボ服用に対して比較したときの変化の例示的な比較を報告するグラフである。
図４８は、Ｍｅｔａｄａｔｅ ＣＤ（登録商標）（ＵＣＢ，Ｉｎｃ）に関する（２０ｍｇ、４０ｍｇおよび６０ｍｇの用量での）データ、Ｑｕｉｌｌｉｖａｎｔ ＸＲ（登録商標）（ＮｅｘｔＷａｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）に関するデータ、ｄ－ＭＰＨに関するデータとともに、ＨＬＤ２００を受ける患者のＳＫＡＭＰスコアの、プラセボに対して比較したときの変化の例示的な比較を報告するグラフである。
図４９は、遅延放出／長期放出ＭＰＨの迅速配合物、緩速配合物および最終配合物についてのインビトロでの例示的な溶解モデル予測分率放出および実測分率放出を報告する一組のグラフである。
図５０は、２０ｍｇのＲｉｔａｌｉｎ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）ＩＲを投与した後における例示的な実測された平均ＭＰＨ濃度（点）および予測された平均ＭＰＨ濃度（線）を報告する一組のグラフである。
図５１は、一緒にされた迅速配合物および緩速５４配合物についてＨＬＤ２００のインビボ放出メチルフェニデートに対するインビトロ放出メチルフェニデートの例示的な分率を報告するグラフである。
図５２は、ＩＶＩＶＣモデルの例示的な内部検証、すなわち、迅速配合物（研究ＨＬＤ２００－１０１、５４ｍｇ）および緩速配合物（研究ＨＬＤ２００－１０１、５４ｍｇ）についての実測メチルフェニデート濃度（点）およびＩＶＩＶＣ予測メチルフェニデート濃度（線）を報告する一組のグラフである。
図５３は、ＩＶＩＶＣモデルの例示的な外部検証、すなわち、緩速１００配合物および最終配合物についての実測メチルフェニデート濃度（点）およびＩＶＩＶＣ予測メチルフェニデート濃度（線）を報告するグラフである。
図５４Ａは、薬物含有コアが持続放出層および遅延放出層によって取り囲まれるビーズ医薬組成物の例示的な概略表示である。
図５４Ｂは、追加された膨潤性層が持続放出層と薬物含有コアとの間に配置される、図５４Ａでのような組成物の例示的な概略表示である。
図５５Ａは、薬物含有コアが持続放出層および遅延放出層によって取り囲まれるミニ錠剤医薬組成物の例示的な概略表示である。
図５５Ｂは、追加された膨潤性層が持続放出層と薬物含有コアとの間に配置される、図５５Ａでのような組成物の例示的な概略表示である。
図５６は、４つの層によって取り囲まれるコア、すなわち、不活性な内側コア、膨潤ポリマー、薬物層、持続放出層および腸溶性層を含むビーズ医薬組成物の例示的な概略表示である。
図５７は、Ｃｏｎｃｅｒｔａ（登録商標）（ＡＬＺＡ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）からのインビボ吸収メチルフェニデートの分率（Ｆａｂｓ）に対するインビトロ溶解メチルフェニデートの分率（ＦＤＩＳＳ）に関する例示的データを報告するグラフである。Ｒ．Ｇｏｍｅｎｉ、Ｆ．Ｂｒｅｓｓｏｌｌｅ、Ｔ．Ｊ．Ｓｐｅｎｃｅｒ、Ｓ．Ｖ．Ｆａｒａｏｎｅ．Ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｔｉｃ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ｅｖａｌｕａｔｅ ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｍｏｄｅｌｓ ｆｏｒ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇ ｔｈｅ ＰＫ ｐｒｏｆｉｌｅｓ ｏｆ ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ ＭＰＨ．ＡＳＣＰＴ ２０１６ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ（２０１６年３月８－１２日、Ｈｉｌｔｏｎ Ｂａｙｆｒｏｎｔ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ．）から（これは参照によって本明細書中に組み込まれる）。
図５８は、示された薬物が投与された後における例示的な実測された平均メチルフェニデート濃度（点）および予測された平均メチルフェニデート濃度（線）を報告する一組のグラフである。Ｒ．Ｇｏｍｅｎｉ、Ｆ．Ｂｒｅｓｓｏｌｌｅ、Ｔ．Ｊ．Ｓｐｅｎｃｅｒ、Ｓ．Ｖ．Ｆａｒａｏｎｅ．Ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｔｉｃ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ｅｖａｌｕａｔｅ ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｍｏｄｅｌｓ ｆｏｒ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇ ｔｈｅ ＰＫ ｐｒｏｆｉｌｅｓ ｏｆ ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ ＭＰＨ．ＡＳＣＰＴ ２０１６ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ（２０１６年３月８－１２日、Ｈｉｌｔｏｎ Ｂａｙｆｒｏｎｔ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ．）から（これは参照によって本明細書中に組み込まれる）。
図５９は、Ｃｏｎｃｅｒｔａ（登録商標）（ＡＬＺＡ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）についての吸収された累積分率の例示的データを報告するグラフである。
図６０は、Ｒ．Ｇｏｍｅｎｉら（ＡＳＣＰＴ ２０１６ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ（２０１６年３月８－１２日、Ｈｉｌｔｏｎ Ｂａｙｆｒｏｎｔ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ．）、これは参照によって本明細書中に組み込まれる）によって求められるような例示的な「初期」分率吸収プロフィルおよび「最適化された」分率吸収プロフィルを報告するグラフである。
図６１は、ＨＬＤ２００の例示的な分率吸収プロフィルを報告するグラフである。
図６２は、ＨＬＤ２００の５４ｍｇ（研究２００－１０１）、ＨＬＤ２００の１００ｍｇ（研究２００－１０９）およびＣＯＮＣＥＲＴＡ（登録商標）の５４ｍｇについての経時的なメチルフェニデート血漿中濃度の平均変化率（ｎｇ／ｍＬ／時間）に関する例示的データを報告するグラフである。
図６３は、ＨＬＤ２００メチルフェニデート中程度配合物と類似した組成を有する例示的なアンフェタミン配合物ＨＬＤ１００－１０２からのインビボ放出アンフェタミンに対するインビトロ放出アンフェタミンの例示的な分率を報告するグラフである。
図６４は、１ＭＢｑ以下の１１１インジウムにより放射性標識される代用ビーズについての例示的な累積％結腸到達時間を報告するグラフである。プロットは、「Ｆ１」および「Ｆ２」として示される２つの別個の実験からの結果を示す。
図６５は、ＩＲ配合後におけるＰＫデータの例示的な視覚的予測性能評価を報告するグラフである。太い実線が、９５％の予測区間（網掛け領域）を伴うメジアン予測を表す。点が実測ＭＰＨ濃度を表す。
図６６は、緩速溶解速度配合物、中程度溶解速度配合物および迅速溶解速度配合物についての例示的な平均溶解データ（ドット）を、モデル予測された溶解曲線（示されるように実線および破線）とともに報告するグラフである。
図６７は、迅速ＨＬＤ２００配合物、中程度ＨＬＤ２００配合物および緩速ＨＬＤ２００配合物のインビボＰＫに合わせるために使用される例示的なコンボリューション型モデルを示す概略図である。
図６８は、３つの配合物についての例示的な平均ＰＫデータをモデル予測曲線（上段パネル）およびインビボ放出速度（下段パネル）とともに報告するグラフである。
図６９は、迅速ＨＬＤ２００配合物、中程度ＨＬＤ２００配合物および緩速ＨＬＤ２００配合物について、例示的な平均ＰＫ実測濃度（点）をコンボリューションモデルによる予測値（示されるような実線および破線）とともに報告するグラフである。
図７０は、緩速放出ＨＬＤ２００配合物、中程度放出ＨＬＤ２００配合物および迅速放出ＨＬＤ２００配合物についてのインビボ吸収速度対インビトロ溶解速度の例示的な回帰分析を報告するグラフである。
図７１は、緩速放出ＨＬＤ２００配合物、中程度放出ＨＬＤ２００配合物および迅速放出ＨＬＤ２００配合物について、実測濃度（点）に対するコンボリューションモデルによる予測濃度の例示的な回帰分析を報告するグラフである。
図７２は、モデル予測された関係性（破線）を有する、インビトロ溶解ならびにインビボＢＩ（左側パネル）およびＫｅｌ（右側パネル）を特徴づけるＴＤパラメーターの例示的な散布図を報告するグラフである。
図７３は、溶解特性と、推定されたインビボ相対的生物学的利用能との間における依存性を含む例示的な精密化ＩＶＩＶＣモデルを示す概略図である。
図７４は、緩速放出ＨＬＤ２００配合物、中程度放出ＨＬＤ２００配合物および迅速放出ＨＬＤ２００配合物について、例示的な平均ＰＫ実測濃度（点）を精密化コンボリューションモデルによる予測値（示されるような実線および破線）とともに報告するグラフである。
図７５は、緩速放出ＨＬＤ２００配合物、中程度放出ＨＬＤ２００配合物および迅速放出ＨＬＤ２００配合物について、実測濃度（点）に対する精密化コンボリューションモデルによる予測濃度の例示的な回帰分析を報告するグラフである。
図７６は、例示的な平均溶解データ（ドット）を、外部検証で使用される配合物（上段パネル）、ならびにモデル開発で使用される緩速溶解速度配合物、中程度溶解速度配合物および迅速溶解速度配合物について、モデル予測の溶解曲線（示されるように実線および破線）とともに報告するグラフである。
図７７は、研究ＨＬＤ２００－１１１におけるメジアン溶解速度の配合物についての平均ＰＫ濃度時間経過と、研究ＨＬＤ２００－１０９（絶食群）におけるＰＫ濃度時間経過との例示的な比較を報告するグラフである。
図７８は、研究ＨＬＤ２００－１０９のＰＫデータの例示的な視覚的予測性能評価を報告するグラフである。太い実線が、９５％の予測区間（網掛け領域）を伴うメジアン予測を表す。点が実測ＭＰＨ濃度を表す。
図７９は、研究ＨＬＤ２００－１０９における典型的なＰＫ時間経過（実線の曲線）と、予想されたＰＫプロフィルのコンボルーションに基づく推定値（破線の曲線）との例示的な比較を報告するグラフである。
図８０は、例示的な外部検証、すなわち、実測濃度（点）に対する精密化コンボルーションモデルによる予測濃度の回帰分析を報告するグラフである。
図８１は、ＨＬＤ２００中程度配合物（これはまた本明細書中では最終配合物として示される）の例示的なインビトロ溶解プロットをアンフェタミン配合物（これは本明細書中ではＨＬＤ１００－１０２として示される）の例示的なインビトロ溶解プロットと一緒に報告するグラフである。
図８２は、迅速放出ＨＬＤ２００配合物についてのインビボ吸収速度対インビトロ溶解速度の例示的な回帰分析を報告するグラフである。
図８３は、中程度放出ＨＬＤ２００配合物についてのインビボ吸収速度対インビトロ溶解速度の例示的な回帰分析を報告するグラフである。
図８４は、緩速放出ＨＬＤ２００配合物についてのインビボ吸収速度対インビトロ溶解速度の例示的な回帰分析を報告するグラフである。
図８５は、溶解特性と、推定されたインビボ相対的生物学的利用能との間における依存性を含む精密化ＩＶＩＶＣモデルを記述する例示的な概略図である。
図８６Ａは、ＩＲ ＭＰＨモデルについての視覚的予測性能評価（ステップ１）を可能にする、血漿中ＭＰＨ濃度対時間（時間）についての例示的値を報告するグラフである。
図８６Ｂは、モデル予測のインビトロＤＲ／ＥＲ－ＭＰＨ溶解プロフィル（ステップ２）について、インビトロ放出用量の分率（％）対時間（時間）についての例示的値を報告するグラフである。
図８６Ｃは、ＤＲ／ＥＲ－ＭＰＨのメディアンモデル予測ＰＫ曲線（ステップ３）についての例示的値を報告するグラフである。
図８６Ｄは、コンボルーションモデル（ステップ４）によって予測される平均血漿中ＭＰＨ濃度についての例示的値を報告するグラフである。
図８７は、緩速放出配合物、中程度放出配合物および迅速放出配合物についてのインビボ吸収速度対インビトロ溶解速度の例示的な回帰分析を報告するグラフである。
図８８は、単一ワイブルモデル（実線）および二重ワイブルモデル（点線）を使用する、実測溶解データと、モデル予測溶解データとの例示的な比較を報告するグラフである。
図８９は、シグモイドＥｍａｘ（実線）および二重ワイブルモデル（点線）を使用する、実測溶解データと、モデル予測溶解データとの例示的な比較を報告するグラフである。
図９０は、ＩＶＩＶＣ関係性の評価のために使用されるコンボルーションモデルを記述する例示的な概略図である。
図９１は、迅速放出配合物についての例示的値、すなわち、吸収分率対溶解分率（上段パネル）およびＬｅｖｙプロット（下段パネル）を報告するグラフである。
図９２は、中程度放出配合物についての例示的値、すなわち、吸収分率対溶解分率（上段パネル）およびＬｅｖｙプロット（下段パネル）を報告するグラフである。
図９３は、緩速放出配合物についての例示的値、すなわち、吸収分率対溶解分率（上段パネル）およびＬｅｖｙプロット（下段パネル）を報告するグラフである。
詳細な説明
以下の説明において、詳細が、開示された主題の議論を容易にするために例として示される。しかしながら、開示された実施は例示であり、すべての可能な実施を網羅するものでないことが、当業者には明らかであるはずである。
本開示は、リバウンドの可能性もしくは重篤度またはその両方を低下させるためにメチルフェニデート効力における最小限の変動をある期間中の患者においてもたらす組成物および方法に関する。
用語「被験体」は、本明細書中で使用される場合、様々な実施において限定されないが、小児、成人または思春期者を含めて個々のヒトを示す。いくつかの実施において、被験体は、医師の管理下にある場合がある、ならびに／または、ＡＤＤもしくはＡＤＨＤ、および場合によっては他の障害（例えば、自閉症または自閉症スペクトラム障害など）を有すると診断される場合がある被験体を意味する「患者」であることが可能である。
メチルフェニデートは、様々な障害を処置するために、特にＡＤＤおよびＡＤＨＤを処置するために使用される。メチルフェニデートは一般に、期間にわたって効果的である。多くの場合、期間には、子供が学校にいる日中の時間が含まれる。例えば、この期間は典型的には、４時間～１２時間の間で継続する場合がある。この期間中での多くのメチルフェニデート薬物の実際の効力が、著しい変動を呈し得る。例えば、有効性が確認された評価尺度に従って、例えば、ＳＫＡＭＰスコアなどに従って成績を改善する効力が変化する場合がある。いくつかの実施において、本明細書中に開示される組成物および方法は、例えば、ＳＫＡＭＰスコアにおける減少した変動によってであるが、測定されるかもしれない効力の変動を減少させることができる。いくつかの実施において、本明細書中に開示される組成物および方法は、夕方近くまたは夜において報告する有害事象、例えば、とりわけ、増大した攻撃性、情動性、情緒不安定および怒りっぽいことの１つまたは複数などを軽減させることができる。
効力を有する期間が終わったとき、またはその終了間近で、多くの患者がリバウンドを呈し、その期間中に他の症状が現れ、またはＡＤＤおよびＡＤＨＤの症状が再び現れ、それらが典型的には処置を伴わない場合よりも悪化することがある。リバウンドは課題および就寝時間を妨げる可能性がある。本明細書中に開示される組成物および方法は、日中のより遅い時間でのメチルフェニデート血漿中レベルにおけるより緩やかな減少を伴って効力のより長い期間を有することができる。効力がより長いこと、およびメチルフェニデート血漿中レベルにおける急激な低下がないことは、リバウンドの軽減または回避に役立ち得る。
一部の患者が、効力における変動、リバウンド、またはその両方の負の影響を経験する可能性または受けやすい可能性が特に高い。これらの変動感受性患者、リバウンド感受性患者、および変動感受性かつリバウンド感受性の患者が、本明細書中に開示される組成物および方法から利益を得る可能性が特に高い。
変動感受性、リバウンド感受性、および変動感受性かつリバウンド感受性の患者には多くの場合、共存症を有する患者、特に別の行動障害または精神健康障害を有する患者が含まれる。特に、ＡＤＤまたはＡＤＨＤと、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）との両方を有する患者が、変動感受性、リバウンド感受性、および変動感受性かつリバウンド感受性の患者である場合がある。
本開示は、１日の活動的部分を通して治療量の薬物を維持するために治療量の活性薬物を遅延型かつ制御型の放出パターンで送達する投薬形態物を提供することによって、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、もしくはＣＮＳ刺激剤に対して応答性の他の状態または障害を処置するための治療用組成物および治療方法を提供する。思春期者を含む小児患者について、および成人についてもまた、治療量が起床時に、また、午前中にわたって、同様にまた、仕事または宿題を行う必要がある午後の時間を通して望ましい。
本開示の組成物には、メチルフェニデートまたはその医薬用塩および少なくとも１つの医薬的に許容され得る賦形剤を含むコアと、コアを囲む持続放出層と、持続放出層を囲む遅延放出層とを有する固体経口医薬組成物が含まれる。
開示された配合物は、治療量の薬物を単回投与によりその日一日の長期にわたる期間の間中にもたらすことができる。投薬形態物は、投薬形態物が患者の睡眠に先立って都合よく投与され得るように遅延放出をもたらす。薬物のごく一部が、患者が最小治療用量を普通の目覚めのときにおいて既に受けているように投与後の最初の６時間にわたって放出されることが可能である。したがって、患者は、起こされ、薬を飲む必要がなく、その後、朝食を取り、その日の準備をすることが、治療効果を経験する前に要求されない。
刺激性薬剤薬物（例えば、メチルフェニデートおよびアンフェタミン類およびプロドラッグ）が、ＡＤＨＤと診断される個体を処置するために処方されることが多い。国立衛生研究所によれば、すべての刺激剤が、脳におけるドパミンレベルを増大させることによって働く。ドパミンは、喜び、運動および注意に関連する脳化学物質（または神経伝達物質）である。刺激剤の治療効果が、脳による自然な産生と類似するドパミンの遅いかつ着実な増大によって達成される。医師によって処方される用量は低く始まり、治療効果に達するまで徐々に増える。
刺激剤によるＡＤＨＤの処置は、多くの場合には精神療法と併用して、患者の自尊心、認知、ならびに社会的相互作用および家族相互作用だけでなく、ＡＤＨＤの症状を改善するのに役立つ。最も一般に処方されている薬剤薬物には、アンフェタミン類およびメチルフェニデートが含まれる。これらの薬剤薬物は、ＡＤＨＤの個体に対する逆説的な沈静かつ「集中」の効果を有する。研究者らは、メチルフェニデートはドパミンの放出を増幅するので、微弱であるドパミンシグナルを有する個体において注意および集中を改善することができると推測している。
メチルフェニデートは右旋性立体配座および左旋性立体配座のラセミ混合物で処方することができ、または純粋な右旋性異性体として処方することができる。メチルフェニデートは分子内に２つのキラル中心を有しており、したがって、ｄトレオ異性体を富化するためにさらに精製することも可能である。メチルフェニデートの医薬的に許容され得る塩の使用、例えば、メチルフェニデート塩酸塩などの使用もまた本開示によって意図される。
本開示の活性な医薬成分は、使用者の体内で活性化されるプロドラッグとして存在することが可能であることが理解される。プロドラッグの１つの形態では、アミノ酸が有効成分にコンジュゲート化される。アミノ酸が酵素的に切断されたとき、活性な薬物が放出される。リシルコンジュゲート、イソロイシルコンジュゲートまたはアスパルチルコンジュゲートを含むプロドラッグが、本開示の実施において有用であると考えられる。
本開示の配合物は、シグモイド放出期が続く第１の遅滞期を含む新規な放出プロフィルおよび血漿中プロフィルを提供するように設計される。このプロフィルを提供することによって、投薬形態物は、１日に１回服用したとき、時限的な長期の治療効果をもたらす。投薬形態物が放出前に胃を通過する放出特性に基づいて、本明細書中に開示される配合物は、少なくとも以下のさらなる利点をもたらす：胃排出における変動性が低いこと、突然の用量ダンピングのリスクが低いこと、胃不快感の発生が少ないこと、ならびに個体内および個体間変動性が低いこと。
いくつかの実施形態において、本開示の固体経口医薬組成物は多層である場合がある。いくつかの実施形態において、本開示の固体経口医薬組成物は、メチルフェニデートまたはその医薬用塩、持続放出層および遅延放出層を含む場合がある。いくつかの実施形態において、本開示の固体経口医薬組成物は、メチルフェニデートまたはその医薬用塩を含むコアを含む場合があり、持続放出層および遅延放出層がコアを囲む場合がある。いくつかの実施形態において、持続放出層がコアを囲む場合があり、遅延放出層が持続放出層を囲む場合がある。いくつかの実施形態において、本開示の固体経口医薬組成物は、メチルフェニデートまたはその医薬用塩および少なくとも１つの医薬的に許容され得る賦形剤を含むコアと、コアを囲む持続放出層と、持続放出層を囲む遅延放出層とを有する。
いくつかの実施形態において、持続放出層および遅延放出層はコアを不完全に囲む場合がある。例えば、いくつかの実施形態において、持続放出層および遅延放出層は個々に、または一緒に、コアの表面の少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または９９．９％を囲む場合がある。いくつかの実施形態において、遅延放出層は持続放出層および／またはコアを不完全に囲む場合がある。例えば、いくつかの実施形態において、遅延放出層はコアおよび／または持続放出層の表面の少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または９９．９％を囲む場合がある。
いくつかの実施形態において、本開示の多層固体経口医薬組成物は多層化コアを含む場合がある。いくつかの実施形態において、多層化コアはメチルフェニデートまたはその医薬用塩および少なくとも１つの医薬的に許容され得る賦形剤を含む場合がある。
投薬形態物の第１の実例が、カプセルで投与することができるビーズの単一集団、もしくはそのようなビーズを含有する液体またはゲル懸濁物である。ビーズ構造１０の一例が図５４Ａおよび図５４Ｂにおいて概略的形態で示される。図５４Ａにおいて、内側の円は薬物含有コアを表しており、薬物含有コアは、有効成分またはプロドラッグ、適切な賦形剤、および必要に応じて超崩壊剤または浸透剤を含む。コアは、例えば、活性薬剤、崩壊剤、浸透剤、または細孔形成剤、および結合剤を含むことができる。例示的なコアは、例えば、約２０～２５％の活性薬剤、約４５～６０％の微結晶セルロース、約１０～３０％の塩化カリウム、および約３～５％の結合剤（例えば、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルセルロースなど）を含む。薬物含有コアは、湿式造粒、押出しおよび球形化を含めてこの技術分野で知られている様々な方法によって作製することができる。いくつかの実施形態において、２つの層がコアを囲む。いくつかの実施形態において、第１の層が持続放出層であり、外側層が、必要に応じてｐＨ依存性である遅延放出層である。ある特定の実施形態において、図５４Ａに示されるようなコアは、不活性なノンパレイユビーズであることが可能である。内側コアは、糖およびデンプンのビーズである場合があり、または微結晶セルロースから構成されることが可能である。コアビーズの形成するために好適であり、かつ医薬的に許容され得る球状ビーズはどれも使用することができる。そのような実施形態において、コアの薬物および賦形剤がコアビーズに層状に重ねられ、これにより、３層配合物をもたらす場合がある。
いくつかの実施形態において、最外層１４は遅延放出または腸溶性被覆である。ある特定の実施形態において、この層は、水溶性ポリマー、水不溶性ポリマー、可塑剤および滑剤を含む。薬物放出の遅延時間は、水溶性ポリマーおよび不溶性ポリマーの比率、可塑剤濃度、滑剤の量、および、最大で３５～４５％であることが可能である被覆重量増加によって制御される場合がある。いくつかの実施形態において、遅延放出層は、５．５を超えるｐＨで溶解するｐＨ依存性ポリマーである場合がある。
いくつかの実施形態において、持続放出層１６は、この層が水性環境にさらされた後の最大で８～１０時間の期間にわたって増大するより遅い初期放出速度を提供するように設計される。いくつかの実施形態において、遅延放出層および／または持続放出層は半透膜を形成する。増大する薬物プロフィルを、経時的により透過性になる膜によって達成することができる。持続放出層の一例が、水溶性ポリマー、非水溶性ポリマー、可塑剤および滑剤を含む。薬物放出速度は、水溶性ポリマーおよび水不溶性ポリマーの比率を変えることによって、また、被覆厚さを最大で１５～４５％の重量増加にまで変えることによって制御することができ、または維持することができる。
いくつかの実施形態において、本開示の固体経口医薬組成物は、超崩壊剤または浸透圧剤を含む膨潤性層を含む場合がある。いくつかの実施形態において、本開示の固体経口医薬組成物は、膨潤性層を囲む遅延放出層、持続放出層、およびメチルフェニデートまたはその医薬用塩を含むコアを含む場合がある。いくつかの実施形態において、持続遅延放出層は、膨潤性層、持続放出層、および／またはメチルフェニデートもしくはその医薬用塩を含むコアを不完全に囲む場合がある。例えば、いくつかの実施形態において、遅延放出層は、膨潤性層、持続放出層、および／またはメチルフェニデートもしくはその医薬用塩を含むコアの表面の少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または９９．９％を囲む場合がある。いくつかの実施形態において、本開示の固体経口医薬組成物は、膨潤性層、持続放出層、および／またはメチルフェニデートもしくはその医薬用塩を含むコアを含む多層化コアを含む場合がある。
いくつかの実施形態において、本開示の固体経口医薬組成物は多層化コアを含む。いくつかの実施形態において、多層化コアは、メチルフェニデートまたはその医薬用塩を含む第１の層と、超崩壊剤または浸透圧剤を含む第２の層とを含む。
いくつかの実施形態において、本開示の固体経口医薬組成物は、多層化コアを囲む遅延放出層を含む。いくつかの実施形態において、遅延放出層は多層化コアを不完全に囲む場合がある。例えば、いくつかの実施形態において、遅延放出層は多層化コアの表面の少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または９９．９％を囲む場合がある。
例えば、いくつかの実施形態において、例えば、図５４Ｂに示されるような実施形態などにおいて、超崩壊剤または浸透圧剤を含む膨潤性層１８が、コアと、持続放出層との間に配置される。
ある特定の実施形態において、本開示の組成物および方法は、図５６に示されるような４つの層３０の配合物を含む。この配合物は、ノンパレイユビーズの内側コア１５と、膨潤性ポリマー層１８、薬物層１２、持続放出層１６、およびｐＨ依存性層であることが可能であるｐＨ依存性遅延放出層１４として記載される内側から外側への４つの同心層とを含むことができる。層が表面を有し得ることが理解されるであろう。図５６は、例えば、薬物層１２の表面１２１、持続放出層１６の表面１６１、および遅延放出層１４の表面１４１を示す。
ある特定の実施形態において、この４層組成物は段階的様式で作製することができる。第１のステップにおいて、結合剤とともにエタノールに懸濁される親水性ポリマーがノンパレイユビーズに３０～５０％の重量増加にまで被覆される。ある特定の実施形態において、Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙによって市販されるＰｏｌｙＯｘ Ｃｏａｇｕｌａｎｔ ＳＦＰ（ＰＥＯ）が親水性ポリマーであり、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ ＬＦ）が結合剤として添加される。ＰｏｌｙＯｘ層がその後、ヒドロキシプロピルセルロース（例えば、Ｋｌｕｃｅｌ（登録商標）ＥＦなど）により１０％の重量増加にまで密封される。活性医薬成分（ＡＰＩ）がその後、結合剤とともにエタノールに懸濁され、層化ビーズに被覆され、持続放出被覆および遅延放出被覆が本明細書中に記載されるように塗布される。
図５５Ａおよび図５５Ｂは、コアが、ビーズではなくミニ錠剤２０である実施形態を表す。図５５Ａおよび図５５Ｂにおけるコアおよび層は、随意的な不活性コアがないことを除いて、図５４Ａおよび図５４Ｂにおけるビーズでの同じような番号の層と機能的に同じである。
様々な水溶性ポリマーを開示された配合物において使用することができる。そのようなポリマーには、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、エチレンオキシド－プロピレンオキシドコポリマー、ポリエチレン－ポリプロピレングリコール（例えば、ポロキサマー）、カルボマー、ポリカルボフィル、キトサン、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）、ヒドロキシアルキルセルロース、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなど、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリアクリラート、例えば、カルボマーなど、ポリアクリルアミド、ポリメタクリルアミド、ポリホスファジン、ポリオキサゾリジン、ポリヒドロキシアルキルカルボン酸、アルギン酸およびその誘導体、例えば、カラギーナートアルギナート、アルギン酸アンモニウムおよびアルギン酸ナトリウムなど、デンプンおよびデンプン誘導体、多糖類、カルボキシポリメチレン、ポリエチレングリコール、天然ガム、例えば、グアーガム、アラビアガム、トラガカント、カラヤガムおよびキサンタンガムなど、ポビドン、ゼラチンまたは同類物などが含まれるが、これらに限定されない。
ある特定の実施形態において、少なくとも遅延放出層は、１またはそれを超えるポリマー、例えば、アクリルポリマー、アクリルコポリマー、メタクリルポリマーまたはメタクリルコポリマー（これらには、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ１００－５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）Ｌ３０ Ｄ－５５、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）５１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）４１３５Ｆ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ（登録商標）ＲＳ、アクリル酸およびメタクリル酸のコポリマー、メチルメタクリラート、メチルメタクリラートコポリマー、エトキシエチルメタクリラート、シアノエチルメタクリラート、アミノアルキルメタクリラートコポリマー、ポリアクリル酸、ポリメタクリル酸、メタクリル酸アルキルアミンコポリマー、ポリメチルメタクリラート、ポリメタクリル酸無水物、ポリメタクリラート、ポリアクリルアミド、ポリメタクリル酸無水物およびグリシジルメタクリラートコポリマーが含まれるが、これらに限定されない）、アルキルセルロース、例えば、エチルセルロース、メチルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロースなど、ある特定の置換セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタラート、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセタートサクシナート、セルロースアセテートブチラート、セルロースアセテートフタラート、ならびにセルロースアセテートトリメラートなど、ポリビニルアセタートフタラート、ポリエステル、ワックス、シェラック、ゼインまたは同類物などを含む。
各種Ｅｕｄｒａｇｉｔは、制御放出用途のために有用である広く知られているポリマーおよびコポリマーである。腸溶性被覆用のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）グレードは、メタクリル酸およびメタクリル酸エステルのアニオン性ポリマーに基づく。それらは官能基として－ＣＯＯＨを含有する。それらはｐＨ５．５～ｐＨ７の範囲で溶解する。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＦＳ ３０Ｄは、アクリル酸メチル、メタクリル酸メチルおよびメタクリル酸に基づくアニオン性コポリマーの水性分散物である。これは酸性媒体に不溶性であり、しかし、ｐＨ７．０超では塩形成によって溶解する。Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００－５５およびＬ３０－５５は、５．５を超えるｐＨで溶解する。Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００およびＳ１００は、６．０を超えるｐＨで溶解する。
持続放出性のＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）配合物が、有効成分の時間制御放出を可能にするために多くの経口投薬形態物のために用いられる。薬物送達を、増大した治療効果および患者コンプライアンスのために胃腸管全体にわたって制御することができる。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＬ（易透過性）グレードおよびＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＲＳ（難透過性）グレードの種々のポリマー組み合わせにより、特注あつらえの放出プロフィルが可能になり、また、所望の薬物送達成績を達成するための広範囲の代替が可能となる。ＥＵＤＲＡＧＩＴ（登録商標）ＮＥポリマーは、可塑剤を全く必要とせず、かつ、マトリックス錠剤および持続放出被覆の製造における造粒プロセスのために特に好適である中性エステル分散物である。
例示的な浸透圧剤または浸透圧剤には、有機化合物および無機化合物、例えば、塩、酸、塩基、キレート化剤、塩化ナトリウム、塩化リチウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、硫酸リチウム、塩化カリウム、亜硫酸ナトリウム、重炭酸カルシウム、硫酸ナトリウム、硫酸カルシウム、乳酸カルシウム、ｄ－マンニトール、尿素、酒石酸、ラフィノース、スクロース、アルファ－ｄ－ラクトース一水和物、グルコース、それらの組み合わせ、およびこの技術分野で広く知られている他の類似した物質または同等な物質が含まれる。
本明細書中で使用される場合、用語「崩壊剤」は、分散または溶解がより容易であるより小さい粒子への固体塊（層）の崩壊を促進させるために固体投薬形態物において使用される化合物を意味することを意図される。例示的な崩壊剤には、例として、また、限定されないが、デンプン、例えば、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、それらのアルファ化デンプンおよび加工デンプンなど、甘味料、粘土、ベントナイト、微結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（商標））、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、セルロースポリアクリリンカリウム（例えば、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標））、アルギン酸塩、デンプングリコール酸ナトリウム、ガム、寒天、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン、トラガカント、クロスポビドン、および当業者に知られている他の物質が含まれる。超崩壊剤は、急速に作用する崩壊剤である。例示的な超崩壊剤には、クロスポビドンおよび低置換ＨＰＣが含まれる。
好ましい実施形態において、可塑剤もまた、経口投薬形態物に含まれる。本発明における使用のために好適である可塑剤には、低分子量ポリマー、オリゴマー、コポリマー、油、小さい有機分子、脂肪族ヒドロキシルを有する低分子量ポリオール、エステル型可塑剤、グリコールエーテル、ポリ（プロピレングリコール）、マルチブロックポリマー、単ブロックポリマー、低分子量ポリ（エチレングリコール）、クエン酸エステル型可塑剤、トリアセチン、プロピレングリコールおよびグリセリンが含まれるが、これらに限定されない。そのような可塑剤はまた、エチレングリコール、１，２－ブチレングリコール、２，３－ブチレングリコール、スチレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、テトラエチレングリコールおよび他のポリ（エチレングリコール）化合物、モノプロピレングリコールモノイソプロピルエーテル、プロピレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ソルビトールラクタート、乳酸エチル、乳酸ブチル、グリコール酸エチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸アセチルトリブチル、クエン酸トリエチル、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチルおよびグリコール酸アリルを含むことができる。
配合物または投薬形態物はまた、配合物を粉砕し、その粉末化形態を吸入することによる有効成分の乱用を思いとどまらせる、または防止する１またはそれを超える成分を組み込むことが可能であることが、本開示の組成物および方法の１つの局面である。そのようなものとして、鼻刺激物を別個の層として含むことができ、または投薬形態物の外側層、持続放出層もしくはコアの中に組み込むことができる。例示的な刺激物には、ラウリル硫酸ナトリウム（これはまたドデシル硫酸ナトリウムと呼ばれる）、またはカプサイシンおよび合成カプサイシンを含むカプサイシノイドが含まれるが、これらに限定されない。ある特定の実施形態において、投薬形態物は１％～１０％のラウリル硫酸ナトリウムを含む。
本開示の組成物はまた、１またはそれを超える機能性賦形剤、例えば、滑剤、熱滑剤、酸化防止剤、緩衝化剤、アルカリ化剤、結合剤、希釈剤、甘味料、キレート化剤、着色料、香味料、界面活性剤、可溶化剤、湿潤化剤、安定剤、親水性ポリマー、疎水性ポリマー、ワックス、親油性物、吸収促進剤、防腐剤、吸収剤、架橋剤、生体接着性ポリマー、遅延剤、細孔形成剤および芳香剤などを含むことができる。
本発明において有用である滑剤または熱滑剤には、脂肪酸エステル、グリセリルモノオレアート、グリセリルモノステアラート、ワックス、カマウバ（ｃａｍａｕｂａ）ワックス、蜜ろう、ビタミンＥスクシナート、およびそれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
本明細書中で使用される場合、用語「酸化防止剤」は、酸化を阻害し、したがって、組成物における酸素フリーラジカルまたは遊離金属の存在に起因する酸化による調製物の劣化を防止するために使用される薬剤を意味することを意図される。そのような化合物には、例として、また、限定されないが、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、次亜リン酸、モノチオグリセロール、アスコルビン酸ナトリウム、ナトリウムホルムアルデヒドスルホキシラートおよびメタ重亜硫酸ナトリウム、ならびに当業者に知られている他のものが含まれる。他の好適な酸化防止剤には、例えば、ビタミンＣ、重亜硫酸ナトリウム、ビタミンＥおよびその誘導体、没食子酸プロピルまたは亜硫酸誘導体が含まれる。
本発明における使用のために好適な結合剤には、蜜ろう、カマウバワックス、パルミチン酸セチル、ベヘン酸グリセロール、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ステアリン酸グリセリル、水素化ひまし油、微結晶ワックス、パラフィンワックス、ステアリン酸、ステアリン（ｓｔｅａｒｉｃ）アルコール、ステアラート６０００ ＷＬ１６４４、ゲルシレ（ｇｅｌｕｃｉｒｅ）５０／１３、ポロキサマー１８８、およびポリエチレングリコール（ＰＥＧ）２０００、３０００、６０００、８０００、１００００または２００００が含まれる。
緩衝化剤が、希釈時または酸もしくはアルカリの添加時においてｐＨにおける変化を阻止するために使用される。そのような化合物には、例として、また、限定されないが、メタリン酸カリウム、リン酸カリウム、一塩基性酢酸ナトリウムならびにクエン酸ナトリウム無水物およびクエン酸ナトリウム二水和物、無機酸または有機酸の塩、無機塩基または有機塩基の塩、そして当業者に知られている他のものが含まれる。
本明細書中で使用される場合、用語「アルカリ化剤」は、生成物安定性のためのアルカリ性媒体を提供するために使用される化合物を意味することが意図される。そのような化合物には、例として、また、限定されないが、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミンおよびトロラミン、ならびに当業者に知られている他のものが含まれる。
例示的な結合剤には、ポリエチレンオキシド；ポリプロピレンオキシド；ポリビニルピロリドン；ポリビニルピロリドン－ｃｏ－ビニルアセタート；アクリラートおよびメタクリラートのコポリマー；ポリエチレン；ポリカプロラクトン；ポリエチレン－ｃｏ－ポリプロピレン；アルキルセルロースおよびセルロース誘導体、例えば、低置換ＨＰＣ（Ｌ－ＨＰＣ）、メチルセルロースなど；ヒドロキシアルキルセルロース、例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシブチルセルロースなど；ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、例えば、ヒドロキシエチルメチルセルロースおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースなど；デンプン、ペクチン；ＰＬＡおよびＰＬＧＡ、ポリエステル（シェラック）、ワックス、例えば、カマウバワックス、蜜ろうなど；多糖類、例えば、セルロース、トラガカント、アラビアゴム、グアーガムおよびキサンタンガムなどが含まれる。
例示的なキレート化剤には、ＥＤＴＡおよびその塩、アルファヒドロキシ酸、例えば、クエン酸など、ポリカルボン酸、ポリアミン、それらの誘導体、および当業者に知られている他のものが含まれる。
本明細書中で使用される場合、用語「着色料」は、色を固体（例えば、錠剤）の医薬調製物に与えるために使用される化合物を意味することが意図される。そのような化合物には、例として、また、限定されないが、ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ．３、ＦＤ＆Ｃ Ｒｅｄ
Ｎｏ．２０、ＦＤ＆Ｃ Ｙｅｌｌｏｗ Ｎｏ．６、ＦＤ＆Ｃ Ｂｌｕｅ Ｎｏ．２、Ｄ＆Ｃ Ｇｒｅｅｎ Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ Ｏｒａｎｇｅ Ｎｏ．５、Ｄ＆Ｃ Ｒｅｄ Ｎｏ．８、カラメル、ならびに酸化第二鉄、赤色、他のＦ．Ｄ．＆Ｃ．色素および天然着色剤、例えば、ブドウ皮エキス、ビート赤色粉末、ベータカロテン、アナトー、カルミン、ターメリック、パプリカ、および当業者に知られている他のものなどが含まれる。使用される着色剤の量は所望に応じて変化するであろう。
本明細書中で使用される場合、用語「香味料」は、心地よい風味および多くの場合には匂いを医薬調製物に与えるために使用される化合物を意味することが意図される。例示的な矯味矯臭剤または香味料には、合成香味油ならびに風味づける芳香物および／または天然油、植物、葉、花および果実などからの抽出物、ならびにそれらの組み合わせが含まれる。これらにはまた、シナモン油、冬緑油、ペパーミント油、チョウジ油、ベイ油、アニス油、ユーカリ、タイム油、ニオイヒバ油、ニクズク油、セージ油、苦扁桃油およびカッシア油が含まれる場合がある。他の有用な香料には、バニラ、レモン、オレンジ、ブドウ、ライムおよびグレープフルーツをはじめとする柑橘類油、ならびにリンゴ、ナシ、モモ、イチゴ、ラズベリー、サクランボ、プラム、パイナップルおよびアンズなどをはじめとする果実エッセンスが含まれる。特に有用であることが見出されている香料には、市販のオレンジ香料、ブドウ香料、サクランボ香料および風船ガム香料、ならびにそれらの混合物が含まれる。香味物質の量は、所望される感覚刺激効果を含めてくつかの要因に依存する場合がある。香料は、当業者によって所望されるようなどのような量でも存在するであろう。具体的な香料として、ブドウ香料およびサクランボ香料、ならびにオレンジなどの柑橘類香料が挙げられる。
好適な界面活性剤には、ポリソルベート８０、ソルビタンモノオレアート、ポリオキシマー、ラウリル硫酸ナトリウム、またはこの技術分野で知られている他のものが含まれる。石けんおよび合成清浄剤が界面活性剤として用いられる場合がある。好適な石けんには、脂肪酸のアルカリ金属塩、アンモニウム塩およびトリエタノールアミン塩が含まれる。好適な清浄剤には、カチオン性清浄剤、例えば、ジメチルジアルキルアンモニウムハロゲン化物、アルキルピリジニウムハロゲン化物およびアルキルアミンアセタート；アニオン性洗浄剤、例えば、アルキルスルホナート、アリールスルホナートおよびオレフィンスルホナート、アルキルスルファート、オレフィンスルファート、エーテルスルファートおよびモノグリセリドスルファート、ならびにスルホスクシナート；非イオン性清浄剤、例えば、脂肪アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、およびポリ（オキシエチレン）－ｂｌｏｃｋ－ポリ（オキシプロピレン）コポリマー；および両性清浄剤、例えば、アルキルβ－アミノプロピオナートおよび２－アルキルイミダゾリン第四級アンモニウム塩、ならびにそれらの混合物が含まれる。
湿潤化剤は、液体の表面張力を低下させる薬剤である。湿潤化剤には、アルコール、グリセリン、タンパク質、ペプチド水混和性溶媒、例えば、グリコール、親水性ポリマーポリソルベート８０、ソルビタンモノオレアート、ラウリル硫酸ナトリウム、脂肪酸のアルカリ金属塩、アンモニウム塩およびトリエタノールアミン塩、ジメチルジアルキルアンモニウムハロゲン化物、アルキルピリジニウムハロゲン化物およびアルキルアミンアセタート；アニオン性洗浄剤、例えば、アルキルスルホナート、アリールスルホナートおよびオレフィンスルホナート、アルキルスルファート、オレフィンスルファート、エーテルスルファートおよびモノグリセリドスルファート、ならびにスルホスクシナート；非イオン性清浄剤、例えば、脂肪アミンオキシド、脂肪酸アルカノールアミド、およびポリ（オキシエチレン）－ｂｌｏｃｋ－ポリ（オキシプロピレン）コポリマー；および両性清浄剤、例えば、アルキルβ－アミノプロピオナートおよび２－アルキルイミダゾリン第四級アンモニウム塩、ならびにそれらの混合物が含まれるであろう。
可溶化剤には、シクロデキストリン、ポビドン、それらの組み合わせ、および当業者に知られている他のものが挙げられる。
例示的なワックスには、カルナウバワックス、蜜ろう、微結晶ワックス、および当業者に知られている他のものが含まれる。
例示的な吸収促進剤には、ジメチルスルホキシド、ビタミンＥ ＰＧＳ、コール酸ナトリウム、および当業者に知られている他のものが含まれる。
防腐剤には、微生物の成長（ｇｒｏｗｅｉｇｈｔ）を防止するために使用される化合物が含まれる。好適な防腐剤には、例として、また、限定されないが、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサール、ならびに当業者に知られている他のものが含まれる。
吸収剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム（Ｅｘｐｌｏｔａｂ（商標）、Ｐｒｉｍｏｊｅｌ（商標））およびクロスカルメロースナトリウム（Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ（商標））、架橋ＰＶＰ（Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ（商標）ＸＬ１０）、ビーガム（ｖｅｅｇｕｍ）、粘土、アルギン酸塩、ＰＶＰ、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶セルロース（例えば、Ａｖｉｃｅｌ（商標））、ポラクリリン（ｐｏｌａｃｒｉｌｌｉｎ）カリウム（例えば、Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ（商標））、アルギン酸ナトリウム、トウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、アルファ化デンプン、加工デンプン、セルロース系薬剤、モンモリロナイト（ｍｏｎｔｍｏｒｒｉｌｏｎｉｔｅ）粘土（例えば、ベントナイト）、ガム、寒天、ローカストビーンガム、カラヤゴム、ペクチン、トラガカント、および当業者に知られている他の崩壊剤が含まれる。
架橋剤が、どのような化合物であれポリマーの部分間の架橋を形成するであろう化合物として定義される。架橋剤には、例として、また、限定されないが、有機酸、アルファ－ヒドロキシ酸、およびベータ－ヒドロキシ酸を挙げることができる。好適な架橋剤には、酒石酸、クエン酸、フマル酸、コハク酸、および当業者に知られている他のものが含まれる。
生体接着性ポリマーには、ポリエチレンオキシド、ＫＬＵＣＥＬ（ヒドロキシプロピルセルロース）、ＣＡＲＢＯＰＯＬ、ポリカルボフィル、ＧＡＮＺＴＲＥＺ、ポロキサマー、およびそれらの組み合わせ、ならびに当業者に知られている他のものが含まれる。
遅延剤は、加工のために必要とされる他のポリマーおよび他の賦形剤を含む配合物における他の薬剤によって可塑化される前の４５℃超または５０℃超のガラス転移温度（Ｔｇ）を有する不溶性ポリマーまたは難溶性ポリマーである薬剤である。賦形剤には、ワックス、アクリル、セルロース誘導体、脂質、タンパク質、グリコールおよび同類物などが含まれる。
例示的な細孔形成剤には、水溶性ポリマー、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポラキサマーおよびポビドンなど；結合剤、例えば、ラクトース、硫酸カルシウム、リン酸カルシウムおよび同類物など；塩、例えば、塩化ナトリウム、塩化マグネシウムおよび同類物など；それらの組み合わせ、ならびにこの技術分野で広く知られている他の類似物または同等物が含まれる。
本明細書中で使用される場合、用語「甘味剤」は、甘味を調製物に与えるために使用される化合物を意味することが意図される。そのような化合物には、例として、また、限定されないが、アスパルテーム、デキストロース、グリセリン、マンニトール、サッカリンナトリウム、ソルビトール、スクロース、フルクトース、および当業者に知られている他のそのようなものが含まれる。
医薬配合物の技術分野において使用される化合物は一般に、様々な機能または目的を果たすことが理解されなければならない。したがって、本明細書中に挙げられる化合物が本明細書中において１回だけ言及されるならば、または本明細書中において１を超える用語を定義するために使用されるならば、その目的または機能は、そのまたはそれらの挙げられた目的または機能にだけ限定されるとして解釈してはならない。
いくつかの実施において、本開示は、状態を処置するためのＣＮＳ刺激剤を１日に１回投与するための医薬調製物であって、状態がそのような薬物に応答する、例えば、ＡＤＤ、ＡＤＨＤ、双極性うつ病、ナルコレプシー、睡眠障害および疲労などの状態である、医薬調製物に関する。投薬量が、就寝前に摂取されるように配合され、数時間の遅れの後で放出し始め、その結果、患者は、目覚めて、仕事または学校に行くために準備をしている間において治療効果を有するための十分な量の薬物を吸収している。薬物が、急性耐性作用をどのようなものであれ克服し、かつ薬物の治療レベルを維持するために、１日を通して漸増用量で放出されることが、配合物のさらなる局面である。
本開示の組成物および方法の１つの実施形態が、コアと、コアを取り囲む２またはそれを超える被覆とを含むビーズまたはミニ錠剤の単一集団を囲むカプセルを含む投薬形態物である。内側コアは、ＡＰＩと、１またはそれを超える賦形剤とを含有するビーズまたはミニ錠剤である。コアは持続放出層および外側の遅延放出層で囲まれる。
ある特定の実施形態において、持続放出層は、水溶性ポリマーと水不溶性ポリマーとの組み合わせを含む。持続放出コーティングは、ポリエチレンオキシドと、エチルセルロースとの組み合わせ、例えば、またはヒドロキシプロピルメチルセルロースとエチルセルロースとの組み合わせを含むことができる。開示された投薬形態物において使用することができるエチルセルロース製造物がＥｔｈｏｃｅｌ（商標）であり、これは、Ｔｈｅ Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙの商標のもとで市販されている。持続放出層の溶解速度を、被覆または層における水溶性ポリマー対水不溶性ポリマーの比率を調節することによって制御することができる。水不溶性対水溶性ポリマーの重量比を、例えば、また、限定されないが、９０：１０から１０：９０まで、８０：２０から２０：８０まで、７５：２５から２５：７５まで、７０：３０から３０：７０まで、６７．５：３３．５から３３．５：６７．５まで、６０：４０から４０：６０まで、５６：４４から４４：５６まで、または５０：５０にまで調節することができる。
持続放出コーティングはまた、可塑剤を、例えば、クエン酸トリエチル（ＴＥＣ）などをポリマーの合計重量の３％～５０％のレベルで含有することができる。被覆への他の添加剤には、二酸化チタン、タルク、コロイド状二酸化シリコーンまたはクエン酸を挙げることができる。
持続放出層のいくつかの実例が実施例２９に示される。様々な配合物には、水不溶性ポリマー対水溶性ポリマーの比率が変えられている配合物、および比率が逆になっているものが含まれる。ある特定の実施形態において、有効成分またはＡＰＩが持続放出層に含まれることが可能である。開示されたＡＰＩのどれもが持続放出層に加えられることが可能である。
持続放出層および外側の遅延放出層を有するビーズまたはミニ錠剤の単一集団を含有するカプセルの開示された組成物は本明細書中では、ヒトに投与されたときの新規な放出特性および吸収における驚くべき低い変動性を有する効果的な送達システムであると示されるが、代替となる組成物が本開示に照らして使用され得ることが理解される。
ある特定の実施形態において、薬物含有コアビーズまたはコアミニ錠剤が、本開示におけるような放出前での所望の遅延時間または遅れ時間を達成するために、１またはそれを超える水不溶性ポリマーと、１またはそれを超える水溶性ポリマーと、シリコーン油とを含む遅延放出層により被覆される。遅れ時間および放出が、これら２つのタイプのポリマーの割合と、層の厚さとによって制御される。そのような実施形態において、遅延放出層は、セルロースアセタートフタラート、セルロースアセタートトリマレタート、ヒドロキシルプロピルメチルセルロースフタラート、ポリビニルアセタートフタラート、アクリルポリマー、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセタート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシナート、セルロースアセタートトリメリタート、シェラック、メタクリル酸コポリマー、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ１００、Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＦＳ３０Ｄ、Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００、またはどのようなものであれそれらの組み合わせを含むことができ、しかしこれらに限定されない。遅延放出層はまた、可塑剤を含むことができ、または、ある特定の実施形態において、遅延放出層は、メタクリル酸コポリマーＢ型、モノグリセリドおよびジグリセリド、セバシン酸ジブチル、ならびにポリソルベート８０を含むことができる。遅延放出層はまた、セルロースエーテル誘導体、アクリル樹脂、第四級アンモニウム基を有するアクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルのコポリマー、アクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステルのコポリマー、またはどのようなものであれそれらの組み合わせを含むことができる。この層はさらに、タルクなどの粉末成分をシリコーン油のためのキャリアとして含むことができる。
ある特定の実施形態において、ＣＮＳ刺激剤を遅延放出および／または制御放出のカプセルに含有することができる。そのような実施形態において、水不溶性カプセルが、薬物または活性薬剤が保持される１またはそれを超える区画を含有する。加えて、１またはそれを超える吸収剤、超吸収剤またはオズマジェント（ｏｓｍａｇｅｎｔ）が薬物含有区画に含まれる。カプセルはまた、水溶性ポリマーにより塞がれる１またはそれを超える開口部（ただし、少なくとも１つがそれぞれの区画と流体連絡している）、およびカプセル全体を囲む遅延放出層を含む。
そのような実施形態において、初期遅延の長さを、外側の遅延放出層の組成および厚さによって制御することができる。この層は、本明細書中に開示されるようなｐＨ依存性層またはｐＨ非依存性層であることが可能である。カプセルがヒトに投与されたとき、遅延放出層は、カプセルがＧＩ管を通過するにつれて一体性を失い始める。水溶性プラグが露出し、溶解したとき、水性流体が薬物含有区画に入り、吸収剤またはオズマジェントによって吸収され、したがって、これにより、活性薬剤が開口部を通ってカプセルから出て行く。放出プロフィルを、所望のプロフィルを得るために、吸収剤またはオズマジェントの濃度および吸収特性によって制御することができる。
本明細書中に記載される組成物のさらなる実例が実施例３０～４２において提供される。
本明細書中に記載されるいくつかの実施において、「ＨＬＤ２００」は、本開示の例示的な組成物、例えば、実施例に記載される組成物などを示す。ＨＬＤ２００のＦＤＡ承認配合物がまた、ＪＯＲＮＡＹ ＰＭ（登録商標）（Ｉｒｏｎｓｈｏｒｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．）として知られている。
本明細書中に記載されるように、本開示の組成物は、他のメチルフェニデート薬物と比較して、例えば、Ｃｏｎｃｅｒｔａ（登録商標）（ＡＬＺＡ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、Ｒｉｔａｌｉｎ ＬＡ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ）、Ｍｅｔａｄａｔｅ ＣＤ（登録商標）（ＵＣＢ，Ｉｎｃ）およびＱｕｉｌｌｉｖａｎｔ ＸＲ（登録商標）（ＮｅｘｔＷａｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）などと比較して、インビトロ溶解プロフィル、インビボ吸光度プロフィル、およびインビトロ－インビボ相関（ＩＶＩＶＣ）を含めて著しく異なる薬物動態を呈する。本開示の組成物とは対照的に、これらの他のメチルフェニデート薬物は、即時放出（ＩＲ）成分および長期放出（ＥＲ）成分を有するように配合される。これらの他の薬物の薬物動態を記述するために使用できるモデルが、溶解と吸収との間において線形的かつ時間不変的な関係を呈しており、この場合、インビボ吸収の多相（ＩＲおよびＥＲ）放出プロフィルが、下記の二重ワイブル関数ｒ２（ｔ）を使用してモデル化されている：
Figure 2023033571000008
 式中、ｆｆは、第１のプロセス（ＩＲ）において放出される用量の分率（fraction）であり、ｔｄは、第１のプロセス（ＩＲ）において放出される用量の６３．２％を吸収するために必要な時間であり、ｔｄ１は、第２のプロセス（ＥＲ）において放出される用量の６３．２％を吸収するために必要な時間であり、ｓｓは第１のプロセス（ＩＲ）についてのシグモイド性係数（sigmoidicy factor）であり、ｓｓ１は第２のプロセス（ＥＲ）についてのシグモイド性係数（sigmoidicity factor）である（Ｒ．Ｇｏｍｅｎｉ、Ｆ．Ｂｒｅｓｓｏｌｌｅ、Ｔ．Ｊ．Ｓｐｅｎｃｅｒ、Ｓ．Ｖ．Ｆａｒａｏｎｅ．Ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｔｉｃ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ｅｖａｌｕａｔｅ ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｍｏｄｅｌｓ ｆｏｒ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇ ｔｈｅ ＰＫ ｐｒｏｆｉｌｅｓ ｏｆ ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ ＭＰＨ．ＡＳＣＰＴ ２０１６ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ（２０１６年３月８－１２日、Ｈｉｌｔｏｎ Ｂａｙｆｒｏｎｔ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ．；これは参照によって本明細書中に組み込まれる）。インビボ吸収モデルはワイブル分布に従うことが仮定され、したがって、吸収プロフィルはシグモイド型であることが仮定される。
薬物の薬物動態をインビトロ溶解－インビボ吸収相関（ＩＶＩＶＣ）の観点から記述することができる。例えば、ＩＶＩＶＣが一般には、投薬形態物のインビトロ特性と、インビボ応答との間における関係性を記述する予測数学モデルとして米国食品医薬品局（ＦＤＡ）によって定義されている。一般に、インビトロ特性は薬物溶解または薬物放出の速度または程度とすることができ、一方、インビボ応答は血漿中薬物濃度または吸収された薬物量とすることができる。米国薬局方（ＵＳＰ）はまた、ＩＶＩＶＣを、生物学的特性、または投薬形態物から生じる生物学的特性に由来するパラメーターと、同じ投薬形態物の物理化学的特性との間における関係性の確立として定義する。典型的には、生物学的特性に由来するパラメーターは、例えば、ＡＵＣまたはＣｍａｘである場合があり、一方、物理化学的特性はインビトロ溶解プロフィルである場合がある。
例えば、Ｃｏｎｃｅｒｔａ（登録商標）（ＡＬＺＡ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、Ｒｉｔａｌｉｎ ＬＡ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ）、Ｍｅｔａｄａｔｅ ＣＤ（登録商標）（ＵＣＢ，Ｉｎｃ）およびＱｕｉｌｌｉｖａｎｔ ＸＲ（登録商標）（ＮｅｘｔＷａｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）などの薬物に関して、インビトロ溶解メチルフェニデートの分率と、インビボ吸収メチルフェニデートの分率との間における関係は、線形的またはほぼ線形的である。例えば、図５７は、Ｃｏｎｃｅｒｔａ（登録商標）（ＡＬＺＡ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）からのインビボ吸収メチルフェニデートの分率（Ｆａｂｓ）に対するインビトロ溶解メチルフェニデートの分率（ＦＤＩＳＳ）の例示的相関を報告するグラフである。同上。図５７は、Ｃｏｎｃｅｒｔａ（登録商標）（ＡＬＺＡ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）からのインビボ吸収メチルフェニデートの分率（Ｆａｂｓ）に対するインビトロ溶解メチルフェニデートの分率（ＦＤＩＳＳ）の間でのインビトロ－インビボ相関（ＩＶＩＶＣ）が線形的またはほぼ線形的であることを示す。
当業者によって理解されるであろうように、線形的関係は、一次多項式として別途知られている線形多項式関数によって記述することができる。多項式の次数は一般には、ゼロでない係数を有するその単項式（個々の項または変数、例えば、ｘ）の最高次数を意味することが理解される。したがって、１次多項式関数は一般には、関数における変数（例えば、ｘなど）が、１の最大値を有する負でない整数指数を有する数学的な関数または式を意味することが理解される場合がある。同様に、例えば、５次多項式関数は一般には、係数がゼロでないその単項式の最高次数が、５の最大値を有する負でない整数指数の和を有する数学的な関数または式を意味することが理解される場合がある。例えば、関数の「次数」を参照するとき、それぞれの不定元の次数が足される：例えば、ｘ３＋ｘ２＝５次。
用語「ほぼ線形的な」は場合によっては、線形多項式関数が一連のデータ点に最もよく合うことを意味することができる。例えば、一連のデータ点は、１次多項式関数が、例えば、２次多項式関数、３次多項式関数、４次多項式関数、５次多項式関数、または６次多項式関数などよりも良好にその一連のデータ点に最もよく合うときにはほぼ線形的であると言うことができる。
曲線当てはめのプロセスを、一連のデータ点に対する最もよい適合を有する多項式関数を構築するために使用することができる。曲線当てはめの例には、とりわけ、多項式回帰および多項式補間が含まれる。統計学的パッケージ（例えば、Ｒなど）および数値ソフトウェア（例えば、ＧＮＵ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｌｉｂｒａｒｙ、ＭＬＡＢ、Ｍａｐｌｅ、ＭＡＴＬＡＢ（登録商標）、Ｍａｔｈｅｍａｔｉｃａ、ＧＮＵ Ｏｃｔａｖｅ、およびＳｃｉＰｙなど）は、曲線当てはめを様々なシナリオにおいて行うためのコマンドを含む。
図５８は、示された薬物が投与された後における例示的な実測された平均メチルフェニデート濃度（点）および予測された平均メチルフェニデート濃度（線）を報告する一組のグラフである。同上。図５８に示されるように、二重ワイブル関数モデルは、Ｃｏｎｃｅｒｔａ（登録商標）（ＡＬＺＡ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、Ｒｉｔａｌｉｎ ＬＡ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ）、Ｍｅｔａｄａｔｅ ＣＤ（登録商標）（ＵＣＢ，Ｉｎｃ）、およびＱｕｉｌｌｉｖａｎｔ ＸＲ（登録商標）（ＮｅｘｔＷａｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）、また同様にＡｐｔｅｎｓｉｏ（登録商標）（Ｒｈｏｄｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌ．Ｐ．）のインビボ血漿中レベルを正確に予測することができ、このことから、これらの薬物のそれぞれについて、多数の相におけるワイブル吸収との線形的またはほぼ線形的な関係が確認される（同上）。
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載されるメチルフェニデート組成物の薬物動態が、下記の二重ワイブル関数ｒ２（ｔ）を使用してモデル化される場合がある：
Figure 2023033571000009
 式中、ｆｆは、第１のプロセス（ＩＲ）において放出される用量の分率であり、ｔｄは、第１のプロセス（ＩＲ）において放出される用量の６３．２％を吸収するために必要な時間であり、ｔｄ１は、第２のプロセス（ＥＲ）において放出される用量の６３．２％を吸収するために必要な時間であり、ｓｓは第１のプロセス（ＩＲ）についてのシグモイド性係数であり、ｓｓ１は第２のプロセス（ＥＲ）についてのシグモイド性係数である。インビボ吸収モデルはワイブル分布に従うことが仮定され、したがって、吸収プロフィルはシグモイド型であることが仮定される。
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載されるメチルフェニデート組成物の薬物動態を下記のように、単一［ｒ１（ｔ）］ワイブル関数を含む時間的変動インビボ吸収モデルによって記述することができる：
Figure 2023033571000010
 式中、ｔｄは、放出される用量の６３．２％を吸収するために必要な時間であり、ｓｓはシグモイド性係数であり、これらは、例えば、実施例１～２２に記載される通りである。
いくつかの実施形態において、本明細書中に記載されるメチルフェニデート組成物の薬物動態を下記のように、シグモイドｅＭａｘ関数を含むビボ（ｖｉｖｏ）吸収モデルによって記述することができる：
Figure 2023033571000011
 式中、ＥＣは、用量の５０％を放出するための時間であり、ｇａは、吸収曲線の形状を特徴づけるパラメーターである（実施例５０～５３を参照のこと）。
本明細書中に記載される組成物は、ヒト被験体に投与されたときには、メチルフェニデートが、他のメチルフェニデート薬物に対して、例えば、Ｃｏｎｃｅｒｔａ（登録商標）（ＡＬＺＡ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、Ｒｉｔａｌｉｎ ＬＡ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ）、Ｍｅｔａｄａｔｅ ＣＤ（登録商標）（ＵＣＢ，Ｉｎｃ）、およびＱｕｉｌｌｉｖａｎｔ ＸＲ（登録商標）（ＮｅｘｔＷａｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）などに対して著しく異なる機構に従って放出され、かつ吸収されるように配合される。様々な実施において、本明細書中に記載される組成物は線形的またはほぼ線形的なＩＶＩＶＣを示さない。例えば、実施例２２～２５および実施例５０～５３を参照のこと。例えば、実施例２４に記載されるように、いくつかの実施において、５次多項式関数が本開示の組成物についてのＩＶＩＶＣに最もよく合うことが可能である。
したがって、いくつかの実施において、本開示は、メチルフェニデートまたはその医薬用塩を含む固体経口医薬組成物であって、固体経口医薬組成物のインビボ吸収モデルが、単一ワイブル関数：
Figure 2023033571000012
または二重ワイブル関数ｒ２（ｔ）：
Figure 2023033571000013
 またはシグモイドｅＭａｘ関数：
Figure 2023033571000014
 を有し、
かつ、固体経口医薬組成物のインビトロ溶解の複数の分率と、固体経口医薬組成物のインビボ吸収の同じ複数の分率との相関が非線形的である、
固体経口医薬組成物に関する。
いくつかの実施において、固体経口医薬組成物のインビトロ溶解の複数の分率と、インビボ吸収の複数の分率との非線形的相関は、５次多項式関数に最もよく合う場合がある。
いくつかの実施において、固体経口医薬組成物のインビトロ溶解の複数の分率と、インビボ吸収の複数の分率との非線形的相関は、２次多項式関数、３次多項式関数、４次多項式関数、５次多項式関数または６次多項式関数に最もよく合う場合がある。
本開示を読解したとき当業者によって理解されるであろうように、ＩＶＩＶＣプロットを様々な方法に従って、個々の被験体または被験体の集団から得られるデータセットを使用して作成することができる。例えば、１つの方法において、個々の被験体のＰＫ曲線を予測し、その後、個々の被験体のデータの平均値を算出して、被験体の集団についてのＩＶＩＶＣプロットを作成することができる。代替において、例えば、別の方法では、被験体の集団についてのＩＶＩＶＣプロットを、被験体の集団からの平均実測ＰＫ曲線を使用することによって作成することができる。
いくつかの実施において、固体経口医薬組成物のインビトロ溶解の複数の分率と、インビボ吸収の複数の分率とは、０から１までの複数の値を含む場合がある。
本開示の様々な方法には、メチルフェニデート系薬剤の投与に対して応答性の障害または状態を有する被験体における状態を処置する方法が含まれる。この方法は、有効量の本明細書中に記載される固体経口医薬組成物を被験体に経口投与することを伴う。
いくつかの実施において、本明細書中に記載される組成物を被験体の集団に投与することにより、有効性が確認された評価尺度、スコアまたは組み合わせスコアによって測定される場合、有意な改善が、ＡＤＨＤに関連づけられる行動または能力において、期間にわたって、例えば、連続した少なくとも１２時間にわたってもたらされる。本明細書中で使用される場合、有効性が確認された評価尺度は、査読雑誌において検証または発表される尺度、スコアもしくは組み合わせスコア、または当業者によって有効であると認識される尺度、スコアもしくは組み合わせスコア、または医薬品規制機関によって、例えば、米国食品医薬品局または欧州医薬品庁などによって、例えば、治療効力の有効な尺度をもたらすと見なされる尺度、スコアまたは組み合わせスコアである。
本明細書中で使用されるような有効性が確認された評価尺度、スコアまたは組み合わせスコアには、政府の医薬品規制機関によって承認される方法、または査読雑誌において、もしくは査読雑誌に報告される臨床試験において発表および／もしくは依拠される方法、または医師もしくは臨床医の団体によって是認される方法が含まれる。そのような方法または測定の例には、精神疾患の診断・統計マニュアル（第４版基準）に基づくＡＤＨＤ－ＲＳ－ＩＶスケール、就学前機能アンケート（ＢＳＦＱ）、臨床全般印象（ＣＧＩ）、改善の臨床全般印象（ＣＧＩ－Ｉ）、重篤度の臨床全般印象（ＣＧＩ－Ｓ）、Ｃｏｎｏｒｓ
Ｇｌｏｂａｌ Ｉｎｄｅｘ Ｐａｒｅｎｔ（ＣＧＩ－Ｐ）、精神疾患の診断・統計マニュアル－第４版テキスト改訂版（ＤＳＭ－ＩＶ－ＴＲ）、Ｐａｒｅｎｔｓ Ｒａｔｉｎｇ
ｏｆ Ｅｖｅｎｉｎｇ ａｎｄ Ｍｏｒｎｉｎｇ Ｂｅｈａｖｉｏｒ Ｒｅｖｉｓｅｄ（ＰＲＥＭＢ－Ｒ）、Ｐｅｒｍａｎｅｎｔ Ｐｒｏｄｕｃｔ Ｍｅａｓｕｒｅ ｏｆ Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ（ＰＥＲＭＰ）スコア、Ｓｗａｎｓｏｎ，Ｋｏｔｋｉｎ，Ａｇｌｅｒ，Ｍ－Ｆｌｙｎｎ ａｎｄ Ｐｅｌｈａｍ（ＳＫＡＭＰ）評価スケール、ＳＫＡＭＰ－ＣＳ組み合わせスコア、Ａｄｕｌｔ ＡＤＨＤ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ Ｒｅｂｏｕｎｄ
Ｓｃａｌｅ（ＡＭＲＳ）ｆｏｒ ＡＭ ｏｒ ＰＭ、またはＡｄｕｌｔ ＡＤＨＤ Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎ Ｓｍｏｏｔｈｎｅｓｓ ｏｆ Ｅｆｆｅｃｔ Ｓｃａｌｅ（ＡＭＳＥＳ）ｆｏｒ ＡＭ ｏｒ ＰＭが含まれるが、これらに限定されない。
いくつかの実施において、本開示は、組成物が思春期被験体または小児被験体の集団などの集団に投与されるときには、組成物がＳＫＡＭＰスコアにおける有意な改善を連続した約１２時間の期間の間中にもたらし、かつ、組成物がＳＫＡＭＰスコアにおける有意な改善を服用後の約１１時間から約２３時間までの期間の間中にもたらす方法、または組成物が約８～１０ＰＭに投与されるときには、組成物がＳＫＡＭＰスコアにおける有意な改善を翌日の約７ＡＭから約９ＰＭまでの１０～１２時間の期間の間中にもたらす方法に関する。
本開示の方法は効力における変動を減少させる場合があり、または、有効性が確認された評価尺度によって測定されるように、ＡＤＨＤに関連づけられる行動または能力における改善のリバウンドの可能性もしくは重篤度またはその両方を低下させる場合がある。いくつかの実施において、本明細書中に記載される組成物を被験体の集団に投与することにより、ＳＫＡＭＰスコアにおける改善などの臨床応答が期間にわたってもたらされ、この場合、改善により、効力における最小限の変動、リバウンドの低下した可能性もしくは重篤度またはその両方がその期間にわたってもたらされる。
いくつかの実施において、メチルフェニデートＰＫプロフィルを入力変数として使用するときにはＳＫＡＭＰスコアにおける変化を正確に予測することができるモデルが本明細書中に記載される。例えば、実施例１０～２２を参照のこと。特に、例えば、実施例１５～１８では、ＳＫＡＭＰ応答の感度が本開示の組成物の投与時刻およびシグモイド性係数（ｓｓ）に関して記載される。いくつかの実施において、本開示の組成物および方法は、本明細書中に記載されるメチルフェニデートの組成物のインビボ放出速度の関数として、および／または午前中の教室の前夜での投与時間の関数として、効力における最小限の変動、リバウンドの低下した可能性もしくは重篤度またはその両方をもたらす。いくつかの例示的な実施において（例えば、実施例１５～１８を参照のこと）、効力を、期間、例えば、８：００ａｍから８：００ｐｍまでの期間の間中におけるＳＫＡＭＰスコアのプラセボ処置被験体の集団からの変化面積（ＡＵＥＣ）として定義することができる。他の実施において、効力を、期間、例えば、８：００ａｍから８：００ｐｍまでの期間の間中におけるＳＫＡＭＰスコアの非処置被験体の集団からの変化面積として定義することができる。効力評価の例示的なグラフ表示（これはまた、本明細書中においてある特定の実施では「臨床的利益」または「ＣＢ」として示される）が図３８に示されており、図において、薄い破線曲線がプラセボについてのＳＫＡＭＰスコアを表し、太い破線曲線がＨＬＤ２００についてのＳＫＡＭＰスコアを表し、網掛け領域がＡＵＥＣを表す。
いくつかの実施において、本開示は、ＡＤＨＤに関連づけられる行動または能力、例えば、ＳＫＡＭＰスコアなどを改善することにおいて、効力の最小限の変動、リバウンドの低下した可能性もしくは重篤度またはその両方を期間にわたってもたらす組成物および方法に関する。
いくつかの実装において、期間は、８：００ａｍ、９：００ａｍ、１０：００ａｍ、１１：００ａｍ、１２：００ｐｍ、１：００ｐｍ、２：００ｐｍ、３：００ｐｍ、４：００ｐｍ、５：００ｐｍ、６：００ｐｍ、もしくは７：００ｐｍまたは約８：００ａｍ、９：００ａｍ、１０：００ａｍ、１１：００ａｍ、１２：００ｐｍ、１：００ｐｍ、２：００ｐｍ、３：００ｐｍ、４：００ｐｍ、５：００ｐｍ、６：００ｐｍ、もしくは７：００ｐｍに始まる場合がある。
いくつかの実施において、期間は、組成物投与の８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５もしくは１６または約９、１０、１１、１２、１３、１４、１５もしくは１６時間後に始まる場合がある。例えば、いくつかの実施において、組成物は、期間の前日での４：００ｐｍ、５：００ｐｍ、６：００ｐｍ、７：００ｐｍ、８：００ｐｍ、９：００ｐｍ、１０：００ｐｍ、もしくは１１：００ｐｍまたは約４：００ｐｍ、５：００ｐｍ、６：００ｐｍ、７：００ｐｍ、８：００ｐｍ、９：００ｐｍ、１０：００ｐｍ、もしくは１１：００ｐｍに、または期間の当日での１２：００ａｍもしくは約１２：００ａｍに投与される場合がある。例えば、実施例１６および１７に記載されるように、組成物は、午前中の教室が８：００ａｍに始まる１２時間前に投与される場合がある。
いくつかの実施において、メチルフェニデートまたはその医薬用塩を含むコアを有する本明細書中に記載される固体経口医薬組成物の時間的変動インビボ吸収モデルが、下記の単一ワイブル関数を有する：
Figure 2023033571000015
 式中、ｔｄは、放出されるメチルフェニデートまたはその医薬用塩の６３．２％を吸収するために必要な時間であり、ｓｓはシグモイド性係数であり、シグモイド性係数（ｓｓ）は値が４．５～８．５または約４．５～８．５、例えば、４．５、５．５、６．５、７．５もしくは８．５など、または、例えば、約４．５、５．５、６．５、７．５もしくは８．５などである場合がある。例えば、いくつかの実施において、実施例１７に記載されるように、シグモイド性係数（ｓｓ）は値が４．５～８．５または約４．５～８．５、例えば、４．５、５．５、６．５、７．５もしくは８．５など、または、例えば、約４．５、５．５、６．５、７．５もしくは８．５などである場合があり、期間が組成物投与の１０～１２時間後または約１０～１２時間後に始まる場合がある（例えば、表２１を参照のこと）。
いくつかの実施において、効力の変動が変動指数（ＦＩ）によって記述されることが可能である。例えば、実施例２０～２２には、本開示の例示的な組成物（ＨＬＤ２００）と、Ｃｏｎｃｅｒｔａ（登録商標）（ＡＬＺＡ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、Ｍｅｔａｄａｔｅ ＣＤ（登録商標）（ＵＣＢ，Ｉｎｃ）、ＮＷＰ０６（Ｑｕｉｌｌｉｖａｎｔ ＸＲ（登録商標）（ＮｅｘｔＷａｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．））およびｄ－ＭＰＨ ＥＲ（Ｆｏｃａｌｉｎ ＸＲ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ））との効力の比較が記載される。実施例２０～２２に記載されるように、いくつかの実施において、効力が、８：００ａｍから８：００ｐｍまでの計算されたＳＫＡＭＰスコアのプラセボからの変化（ＣＨＰ）の平均シミュレーション値として算出されることが可能である。これら異なる薬物の応答および応答における変動性を、ＳＫＡＭＰスコアのプラセボからの変化の平均値を使用して、また、変動指標（ＦＩ）を使用して評価することができる。変動指数は下記のように定義することができる：
Figure 2023033571000016
いくつかの実施において、本明細書中に記載される組成物および方法は、例えば、他の薬物と比較して、例えば、Ｃｏｎｃｅｒｔａ（登録商標）（ＡＬＺＡ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、Ｍｅｔａｄａｔｅ ＣＤ（登録商標）（ＵＣＢ，Ｉｎｃ）、ＮＷＰ０６（Ｑｕｉｌｌｉｖａｎｔ ＸＲ（登録商標）（ＮｅｘｔＷａｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．））およびｄ－ＭＰＨ ＥＲ（Ｆｏｃａｌｉｎ ＸＲ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ）などと比較して、ＡＤＨＤに関連づけられる行動または能力における改善、例えば、ＳＫＡＭＰスコアにおける低下などを、日中における効力の低下した変動を伴って、また、当日においてより早い時間に始まることを伴って示す。実施例２０～２２に記載されるように、ＳＫＡＭＰスコアの改善におけるより早い開始には、ＳＫＡＭＰスコアを日中において改善することにおける効力のより少ない変動が伴う。実施例２２に記載される例示的な実施において、本開示の例示的な組成物、すなわち、ＨＬＤ２００の投与により、－０．８７の変動指数がもたらされた。ＨＬＤ２００の変動指数が、評価された他の薬物の変動指数よりも５０％超えて低かった。
したがって、いくつかの実施において、本開示は、ＡＤＨＤに関連づけられる行動または能力、例えば、ＳＫＡＭＰスコアなどにおける改善において、またはリバウンドの可能性もしくは重篤度またはその両方を低下させるために最小限の変動を期間にわたってもたらす組成物および方法に関する。いくつかの実施において、変動は下記の変動指数（ＦＩ）によって測定される場合がある：
Figure 2023033571000017
 式中、ＣＨＰは、期間の間中におけるＳＫＡＭＰスコアのプラセボからの変化である。いくつかの実施において、ＦＩは絶対値が１．０未満である場合がある。
いくつかの実施において、期間は、血漿中ＭＰＨ濃度が測定可能に増大したときに始まる場合がある。例えば、様々な実施において、血漿中ＭＰＨ濃度における測定可能な増大が、本明細書中に記載される組成物を投与した４、５、６、７、８、９、１０、１１、もしくは１２時間後または約４、５、６、７、８、９、１０、１１、もしくは１２時間後に始まる場合がある。
いくつかの実施において、期間は、Ｃｍａｘが生じる時（Ｔｍａｘ）に終わる場合がある。
いくつかの実施において、期間は、Ｃｍａｘが生じる時（Ｔｍａｘ）に始まる場合がある。
いくつかの実施において、期間は、９：００ａｍ、１０：００ａｍ、１１：００ａｍ、１２：００ｐｍ、１：００ｐｍ、２：００ｐｍ、３：００ｐｍ、４：００ｐｍ、５：００ｐｍ、６：００ｐｍ、７：００ｐｍ、もしくは８：００ｐｍまたは約９：００ａｍ、１０：００ａｍ、１１：００ａｍ、１２：００ｐｍ、１：００ｐｍ、２：００ｐｍ、３：００ｐｍ、４：００ｐｍ、５：００ｐｍ、６：００ｐｍ、７：００ｐｍ、もしくは８：００ｐｍに終わる場合がある。
いくつかの実施において、期間は、期間開始の６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、もしくは１６時間後または約６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、もしくは１６時間後まで続く場合がある。
いくつかの実施において、期間は、ＭＰＨの血漿中濃度が５ｎｇ／ｍＬ未満もしくは約５ｎｇ／ｍＬ未満になるまで続く場合があり、またはＭＰＨの血漿中濃度が５ｎｇ／ｍＬ未満もしくは約５ｎｇ／ｍＬ未満になるくらい続く場合がある。いくつかの実施において、期間は、ＭＰＨの血漿中濃度が３～５ｎｇ／ｍＬ未満もしくは約３～５ｎｇ／ｍＬ未満になるまで続く場合があり、またはＭＰＨの血漿中濃度が３～５ｎｇ／ｍＬ未満もしくは約３～５ｎｇ／ｍＬ未満になるくらい続く場合がある。
いくつかの実施において、期間は、被験体におけるメチルフェニデートＴｍａｘの３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、もしくは１２時間後または約３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、もしくは１２時間後まで続く場合がある。
いくつかの実施において、期間は、被験体がＴｍａｘ後において入眠するまで続く場合がある。
いくつかの実施において、期間全体の間中、ＳＫＡＭＰスコアの値が、６、７、８、９、もしくは１０超または約６、７、８、９、もしくは１０超の差で変化しない場合がある。
本明細書中に記載される組成物および方法のいくつかの実施において、期間全体の間中、経時的なＭＰＨ血漿中濃度の変化率が、最大で１００ｍｇのＭＰＨの用量の後で＋２．５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬを超えない場合がある。例えば、実施例４６に記載されるように、図６２は、例示的なＨＬＤ２００配合物の変化率をＣＯＮＣＥＲＴＡ（登録商標）の５４ｍｇの用量と比較して示す。例えば、ＨＬＤ２００の５４ｍｇは、増大するメチルフェニデート血漿中濃度における最大変化率が約＋１．０ｎｇ／ｍＬ／時間であり、低下するメチルフェニデート血漿中濃度における最大変化率が約－０．５ｎｇ／ｍＬ／時間である。図６２はまた、ＨＬＤ２００の１００ｍｇは、増大するメチルフェニデート血漿中濃度における最大変化率が約＋２．５ｎｇ／ｍＬ／時間であり、低下するメチルフェニデート血漿中濃度における最大変化率が約－１．２ｎｇ／ｍＬ／時間であることを示す。対照的に、ＣＯＮＣＥＲＴＡ（登録商標）の５４ｍｇは、増大するメチルフェニデート血漿中濃度における最大変化率が約＋３．６ｎｇ／ｍＬ／時間であり、低下するメチルフェニデート血漿中濃度における最大変化率が約－１．０ｎｇ／ｍＬ／時間である。ＣＯＮＣＥＲＴＡ（登録商標）のデータを、１００／５４＝１．８５を乗じることによって１００ｍｇのＣＯＮＣＥＲＴＡ（登録商標）の用量に対して正規化すれば、ＣＯＮＣＥＲＴＡ（登録商標）の１００ｍｇについては、増大するメチルフェニデート血漿中濃度における最大変化率が、約＋３．６×１．８５＝＋６．７ｎｇ／ｍＬ／時間となること、および低下するメチルフェニデート血漿中濃度における最大変化率が、約－１．０×１．８５＝－１．８５ｎｇ／ｍＬ／時間となることが予想されるであろう。
本明細書中に記載される組成物および方法のいくつかの実施において、期間全体の間中、経時的なＭＰＨ血漿中濃度の変化率が、２０ｍｇ～１００ｍｇのＭＰＨの用量の後で＋２．５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬを超えない場合がある。いくつかの実施において、ＭＰＨ血漿中濃度の変化率は、２０ｍｇ～１００ｍｇのＭＰＨの用量の後、Ｔｍａｘと、Ｔｍａｘの６時間後との間で－１．２ｎｇ／ｈｒ／ｍＬ未満の値を有しない場合がある。
いくつかの実施において、ＭＰＨ血漿中濃度曲線の勾配を、体重および投薬量などを考慮するために算出することができ、したがって、被験体におけるｍｇ／ｋｇでの用量を考慮して求めることができる。
したがって、様々な実施において、経時的なＭＰＨ血漿中濃度の変化率が、Ｔｍａｘの時点と、Ｔｍａｘの６時間後の時点との間で、最大で１００ｍｇのＭＰＨの用量の後において－１．２ｎｇ／ｈｒ／ｍＬ以上の値を有するときには、ＳＫＡＭＰスコアは変動指数が１を超えない場合があり、被験体は、本明細書中に記載される他のＭＰＨ薬物と比較してより少ない変動および／またはより少ないリバウンドを経験する場合がある。
いくつかの実施において、所与期間は、ＭＰＨ血漿中濃度がＣｍａｘと少なくとも４０％のＣｍａｘとの間にある期間を含む場合がある。期間の間中、ＳＫＡＭＰスコアは変動指数がその期間において１を超えない場合があり、かつ／または経時的なＭＰＨ血漿中濃度の変化率は値が＋１．５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ超または－１．５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ未満でない場合がある。言い換えれば、いくつかの実施において、例えば、ＭＰＨ血漿中濃度がＣｍａｘと少なくとも４０％のＣｍａｘとの間にある期間の間中などにおいて、経時的なＭＰＨ血漿中濃度の変化率は絶対値が１．５を超えない場合がある。したがって、そのような実施において、被験体は、効力における最小限の変動、または効力におけるリバウンドの低下した可能性および／もしくは重篤度をその期間の間中に経験する場合がある。
いくつかの実施において、本開示は、リバウンドの可能性もしくは重篤度またはその両方を低下させるためにメチルフェニデート効力における最小限の変動を時間枠の期間中にもたらす組成物および方法であって、メチルフェニデートまたはその医薬用塩が結腸において吸収される、組成物および方法に関する。いくつかの実施において、少なくとも９０％が結腸において吸収される。
典型的な胃腸通過時間が下記の通りである：胃排出が９０分であり、小腸通過時間が４～６時間であり、結腸到達時間がおよそ８時間である。
例えば、実施例４５に記載されるように、本明細書中に記載されるＰＫ／ＰＤモデルを使用して、２４時間の期間にわたる例示的な最大治療効力には、結腸における到着時間に関連しておよそ８時間後に始まるメチルフェニデートの吸収が伴うことが推定された。いくつかの実施において、本明細書中に記載される組成物および方法は、結腸における到着時間に関連しておよそ８時間後に始まるメチルフェニデートの吸収をもたらす。対照的に、例えば、例示的なモデリング結果は、他のメチルフェニデート薬物、例えば、Ｃｏｎｃｅｒｔａ（登録商標）（ＡＬＺＡ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）などについて、メチルフェニデートの５０％が、小腸における吸収に関連して４～６時間で吸収され、そしてこの場合、すべてのメチルフェニデートがおよそ１０～１２時間で吸収され、これは、実施例４５に記載される例示的な最適速度よりもはるかに速いことを示す。
図６４は、１ＭＢｑ以下の１１１インジウムにより放射性標識される代用ビーズについての例示的な累積％結腸到達時間を報告するグラフである。代用ビーズは、メチルフェニデート配合物のビーズと同じサイズ形状および密度を有しており、しかし、メチルフェニデート有効成分を欠いており、また被覆されていない。プロットは、「Ｆ１」および「Ｆ２」として示される２つの別個の実験からの結果を示す。図６４は、すべての放射性標識されたビーズが投与後１０時間までに結腸内に到達していることを示す。
本開示の実施例４８および４９は、ＨＬＤ２００の例示的な迅速配合物、中程度配合物および緩速配合物のＩＶＩＶＣにおける違いを記載する。例えば、図６９は、中程度配合物（これは本明細書中では、Ｊｏｒｎａｙ ＰＭ（登録商標）に対応する最終配合物としてもまた示される）が、投与後約８時間からの増大するメチルフェニデート血漿中濃度を有しており、これに対して、迅速配合物は、上部腸吸収が中程度配合物よりも多いことに対応する投与後約６時間からのメチルフェニデート血漿中濃度におけるより早い増大を有することを示す。加えて、緩速配合物は、中程度配合物よりもさらに結腸内への放出に対応する投与後約１０時間からの増大するメチルフェニデート血漿中濃度を示す。図７０および図８２～８４は、緩速配合物、中程度配合物および迅速配合物についてのデータ点（点）のパターンが異なる曲率を有することを示す。緩速放出配合物のデータ点（点）は５次多項式に最もよく合う。対照的に、迅速配合物のＩＶＩＶＣについての点のプロットは、最も上部の腸吸収に関連して、より直線的である。中程度配合物についてのＩＶＩＶＣプロットは３次多項式に最もよく合う。
いくつかの実施において、本開示は、効力における変動、リバウンド、またはその両方の負の悪影響を受けやすい被験体を処置する方法に関する。いくつかの実施において、本開示は、共存症を有する患者、特に別の行動障害または精神健康障害を有する患者、例えば、ＡＤＤまたはＡＤＨＤと、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）との両方を有する患者などを処置するための組成物および方法に関する。
例えば、ＡＤＨＤとＡＳＤとの両方を有する小児において、ぶり返した多動および攻撃性に対するメチルフェニデート用量影響が認められている（Ｓｏｏ－Ｊｅｏｎｇ Ｋｉｍら、２０１７、Ａｕｔｉｓｍ Ｄｅｖ Ｄｉｓｏｒｄ ４７：２３０７－２３１３、これは参照によって本明細書中に組み込まれる）。
したがって、いくつかの実施において、本開示は、ＡＤＤまたはＡＤＨＤおよび自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）を有する被験体を処置する組成物および方法に関する。本方法は、有効量の本明細書中に記載される固体経口医薬組成物を被験体に経口投与することを含み、前記投与することにより、メチルフェニデート効力における最小限の変動が、リバウンドの可能性もしくは重篤度またはその両方を低下させるために時間窓の期間中にもたらされる。
本明細書中に開示される方法および組成物がさらに、例示として提供され、かつ限定であることが意図されない以下の実施例において例示される。
実施例１～２２は、本明細書中に記載されるメチルフェニデートの配合物に関するＰＫ／ＰＤモデリングおよびシミュレーションに関する。以下の方法を使用した：
ＰＫデータ。ＨＬＤ２００（２０ｍｇおよび１００ｍｇ）を、ラテン方格２シーケンス２期クロスオーバー設計研究（研究ＨＬＤ２００－１０４）を使用して２０名の成人志願者に対して２１：００ｈに投与した。翌朝、被験体は中程度脂肪朝食を受けた。性別および体重をそれぞれの個体について集め、ＰＫモデルにおける潜在的共変量として調査した。
ＰＫモデル開発。集団ＰＫ分析を下記の通り以下の一連のステップで行った：１．探索的データ分析、２．基礎構造モデル開発、３．共変量解析、４．モデル精密化、５．モデル評価：
１．探索的データ分析：探索的データ分析を、予想されたモデルに関する分析データセットの情報内容を理解するために、極端な値および／または潜在的な外れ値を探すために、共変量間の相関を調べるために、かつ、データにおける可能な傾向を評価するために行った。濃度対時間の線形散布図および対数－線形散布図を、異なるサンプリング時間における個々のＰＫ値および平均値を使用して作成した。
２．基本構造モデル開発：ＰＫ結果の最初の評価は、ＨＬＤ２００濃度－時間プロフィルが、１コンパートメントＰＫモデルと一致する配置／排出形状を呈することを示していた。したがって、１コンパートメントに基づくＰＫモデルを評価した。
ＰＫ結果の最初の評価は、ＨＬＤ２００濃度－時間プロフィルが、１コンパートメントＰＫモデルと一致する配置／排出形状を呈することを示していた。したがって、１コンパートメントに基づくＰＫモデルを評価した。
Figure 2023033571000018
 式中、ｋｅｌは排出速度定数であり、ｆ（ｔ）は時間的変動インビボ放出速度であり、ｒ（ｔ）は入力関数であり、ＣｐはＭＰＨ濃度である。
コンボルーションに基づくモデリング手法を、所定の入力関数を使用して適用した（Ｒ．Ｇｏｍｅｎｉ、Ｆ．Ｂｒｅｓｓｏｌｌｅ、Ｔ．Ｊ．Ｓｐｅｎｃｅｒ、Ｓ．Ｖ．Ｆａｒａｏｎｅ．Ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｔｉｃ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ｅｖａｌｕａｔｅ ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｍｏｄｅｌｓ ｆｏｒ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇ ｔｈｅ
ＰＫ ｐｒｏｆｉｌｅｓ ｏｆ ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ ＭＰＨ．ＡＳＣＰＴ ２０１６ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ（２０１６年３月８－１２日、Ｈｉｌｔｏｎ Ｂａｙｆｒｏｎｔ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ．）、これは参照によって本明細書中に組み込まれる）。図１はＨＬＤ２００のＰＫモデルの概略図である。
２つの時間的変動インビボ吸収モデルを評価した：単一ワイブル関数［ｒ１（ｔ）］および二重ワイブル関数［ｒ２（ｔ）］。
Figure 2023033571000019
 式中、ｆｆは、第１のプロセスにおいて放出される用量の分率であり、ｔｄは、第１のプロセスにおいて放出される用量の６３．２％を吸収するために必要な時間であり、ｔｄ１は、第２のプロセスにおいて放出される用量の６３．２％を吸収するために必要な時間であり、ｓｓは第１のプロセスについてのシグモイド性係数であり、ｓｓ１は第２のプロセスについてのシグモイド性係数である。
推定されたモデルパラメーターが、平均構造モデルパラメーター、個体間変動（ＩＩＶ）の大きさ、時期内（ｉｎｔｒａ－ｏｃｃａｓｉｏｎ）変動（ＩＯＶ）の大きさ、および残差変動の大きさであった。
以下の分散成分モデルを評価した：
個体間変動：個体間変動（ＩＩＶ）モデルは、構造モデルパラメーターの個々の値における説明されていないランダム変動（固定効果）を記述する。モデルパラメーターのＩＩＶは対数正規分布であることを仮定した。したがって、モデルのパラメーター（Ｐ）とその分散との間の関係が下記のように表された：
Figure 2023033571000020
 式中、Ｐｊはｊ番目の個体についてのパラメーターの値であり、ＰＴＶは集団についてのＰの典型的な値であり、
Figure 2023033571000021
 はＰｊとＰＴＶとの差を示し、平均０および分散
Figure 2023033571000022
 で正規分布する。適合度プロットが誤差モデルにおける潜在的バイアスを明らかにするならば、代わりの誤差モデルが考慮される場合がある。
時期間変動：すべての患者が２回の時期でのＰＫサンプルを有したので、時期間変動を、指数誤差モデルを使用して集団ＰＫパラメーターについて評価した。
残差変動：個体内変動、実験誤差、プロセスノイズおよび／またはモデル誤設定（これらに限定されない）から構成される残差変動を、下記で記載されるような付加誤差構造、比例誤差構造および総合誤差構造を使用してモデル化した：
付加誤差：ｙｉｊ＝ｙｔｉｊ＋ε１ｉｊ
比例誤差：ｙｉｊ＝ｙｔｉｊ（１＋ε１ｉｊ）
付加的および比例的の総合誤差：ｙｉｊ＝ｙｔｉｊ（１＋ε１ｉｊ）＋ε２ｉｊ
式中、ｙｉｊはｉ番目の個体におけるｊ番目の実測値であり、ｙｔｉｊはその対応するモデル予測値であり、ε１ｉｊ（またはε２ｉｊ）は、平均０および分散σ２を有する正規分布ランダム誤差である。適合度プロットが残差変動モデルにおける潜在的バイアスを明らかにしたならば、別の残留誤差モデル。
パラメーター推定手順を、ＮＯＮＭＥＭソフトウェア（バージョン７．３）に実装されるような非線形混合効果モデリング手法を使用して行った。以下のパラメーターを推定した：
固定効果：
ｋｅｌ：一次排出速度定数
Ｖ：中央コンパートメントの分布容積（Ｖ＝Ｖ／Ｆ）
ｓｓ、ｔｄ：ワイブル時間的変動入力関数のパラメーター
ランダム効果
ｋｅｌ、Ｖ、ｓｓ、ｔｄに関するＩＩＶ
Ｖ、ｓｓおよびｔｄに関するＩＯＶ（これらのパラメーターは時期によって変化しないことを仮定して、ＩＯＶをｋｅｌに関しては考慮しなかった）
残留誤差：
付加的（Ａｄｄ＿ｅｒｒｏｒ）および比例的（Ｐｒｏｐ＿ｅｒｒｏ）なモデル成分
代替モデルの比較：代替モデルの比較を、対数尤度比検定を使用して行った。代替モデルは、このモデルに関連する目的関数値（ＯＦＶ）における低下が≧３．８４（１自由度（ｄｆ）についてχ２＜０．０５）であったとき、データの有意により優れた記述子であると見なした。
モデル診断：適合度プロットを、モデル当てはめの結果を評価するために作成した。これらのプロットには、ａ）実測データの、個別濃度およびモデル予測濃度に対するプロットと、ｂ）絶対的重みつき残差の、個別予測値に対するプロットと、ｃ）条件付き重みつき残差の、時間に対するプロットとが含まれた。
３．共変量解析：根底にある科学的根拠を考慮することに加えてグラフ手法および統計学的手法を使用して、どの共変量が集団薬物動態パラメーターに関して調べなければならなかったかを特定し、かつそれらの関係の数学的形式を評価した。共変量効果をすべてのモデルパラメーターについて調べた。予め特定されていた共変量が体重および性別である。
共変量モデル構築は、順方向選択手順および逆方向選択手順からなる段階的プロセスであった。尤度比検定を使用して、推測的に設定されるアルファレベルに基づく集団モデルに固定効果を組み込むこと、または固定効果を取り除くことの有意性を評価した。順方向選択のために、ＦＯＣＥ－Ｉについての０．０５の有意水準を使用した。
段階的順方向付加手順：最初に、それぞれの共変量を個々に基礎モデルに含めて、有意性が、ＦＯＣＥ－Ｉを使用して、＞３．８４（１自由度（ｄｆ）についてχ２＜０．０５）の目的関数値（ＯＦＶ）における低下である有意な共変量を特定した。次に、この有意な共変量を、一度に１つの共変量を１つのパラメーターにして基礎モデルに加えた。最も有意な共変量を最初にモデルに含めた。この新しいモデルは、次回の繰り返しのための新しい開始モデルとして役立った。すべての有意な共変量が含まれ、最終モデルが定義されるまで、有意性の検定および付け加えステップが反復される。
逆方向消去手順：：完全モデルが定義された後、それぞれの共変量の有意性を、完全モデルから１つずつ除くことによって個別に試験した。以下の評価基準を使用して、試験された共変量の有意性を判断した：
除いたとき、ＯＦＶが、ＦＯＣＥ－Ｉを使用して６．６３ポイント（１ｄｆについてχ２＜０．０１）を超えて増大するならば、共変量はモデルに保持された。
ＯＦＶに加えて、上記で記載される同じ基準を使用して、手順における共変量の有意性を評価した。最も有意でない共変量をモデルから除外した。すべての有意でない共変量が除外され、最終モデルが定義されるまで、消去ステップを繰り返した。
４．モデル精密化：シミュレーションを、保持された共変量およびそれらの組み合わせのＭＰＨ曝露に対する効果を例示するために行った。
ＰＤデータ。この分析において使用される臨床データは、夜に服用したＨＬＤ２００、すなわち、メチルフェニデート塩酸塩の新規な遅延かつ長期放出配合物（ＤＥＬＥＸＩＳ）の安全性および効力を研究所の教室環境で、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を有する６歳～１２歳の小児において評価するための第３相（ＨＬＤ２００－１０７研究）、多施設、非盲検処置最適化、二重盲検、無作為化、プラセボ対照、強制休薬、並行群研究において集められるＳＫＡＭＰスコアであった。
ＰＫ／ＰＤモデルの開発。この研究では、ＭＰＨサンプルは集められなかった。したがって、ＰＫ／ＰＤ分析において使用される個々の曝露を、集団ＰＫモデルの結果および個々の人口統計学的（体重および性別）共変量値に基づいて推定した。
このモデルには、プラセボ処置およびＨＬＤ２００処置についてのＳＫＡＭＰスコアの軌跡のパラメトリック記述が含まれた。
間接的応答モデル［Ｒ（ｔ）］を、プラセボ投与後のＳＫＡＭＰスコアの軌跡を記述するために使用した。ＨＬＤ２００の効果を、下記のＥｍａｘモデルを使用してプラセボからの薬物関連変化によって記述した：
Figure 2023033571000023
Ｒ（ｔ）は、下記によって定義されるプラセボ応答である：
Figure 2023033571000024
 式中、ｋｉｎは、応答（Ｒ）を生じさせるための０次速度定数を表し、ｋｏｕｔは、応答を失わせるための１次速度定数であり、ＡＡはプラセボ効果の振幅であり、Ｐ１はプラセボ効果の変化率であり、Ｅｍａｘは最大の達成可能なＨＬＤ２００関連効果であり、ＥＣ５０は、最大応答の５０％に関連するＭＰＨ濃度であり、ｇは暴露－応答関係の形状である。系は定常的であると仮定されるので、応答変数（Ｒ）は所定のベースライン値（Ｂａｓ）で始まり、時間とともに変化し、Ｂａｓに戻る。したがって、
Figure 2023033571000025
モデル成績。モデルの成績／検証および安定性を、視覚的予測性能評価を使用して評価した。視覚的予測性能評価（ＶＰＣ）を、統計学的に有意な共変量の影響を含めて最終モデルの妥当性を評価するために利用した。これは、パラメーターの不確実性が、個体間分散および残留分散と比較して無視できることを仮定する。基本的前提が、実測データセットから導出されるモデルおよびパラメーターは、元の実測データに類似するシミュレーションデータを生じさせなければならないということである。元データセットの５００個の複製を最終モデルに基づいてシミュレーションし、９０％の予測間隔をシミュレーションデータセットに基づいて計算した。実測濃度対時間データを、シミュレーションデータと、実測データとの間での一致を視覚的に評価するために予測間隔でプロットした。シミュレーションデータの量（５番目、メジアン、９５番目）を実測データ量とグラフで比較した。
ソフトウェア。すべてのデータ準備、要約統計量（必要に応じて、平均値、メジアン、標準偏差および他の尺度）、報告およびグラフ表示の提示を、ＳＡＳ（バージョン９．３）およびＲ（バージョン３．２．５）を使用して行った。データ準備および最終分析のために使用されるすべてのＳＡＳスクリプトおよびＲスクリプトを達成した。集団ＰＫ分析およびＰＫ／ＰＤ分析を、ＮＯＮＭＥＭソフトウェア、バージョン７．３（ＩＣＯＮ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎｓ）を使用して行った。Ｒに基づくパッケージＸｐｏｓｅ（バージョン４．３）を、ＮＯＮＭＥＭを使用する集団分析のためのモデル構築補助として使用した。ＳＡＳ統計学パッケージ（バージョン９．３）を、臨床試験シミュレーションの結果の統計学的評価を行うために使用した。
合計で２０人の被験体が、合計で９６０個のＰＫ測定値を有する集団ＰＫ分析データセットに含まれた。
以下の略語が実施例では使用される：ＡＤＨＤ（注意欠陥多動性障害）、ＡＵＥＣ（効果曲線下面積）、ＣＢ（臨床的利益）、ＣＩ（信頼区間）、ｄｆ（自由度）、ＥＲ（長期放出）、Ｆ（生物学的利用能）、ＦＩ（変動指数）、ＦＯＣＥ－Ｉ（相互作用を伴う一次条件付き法）、ＩＩＶ（被験体内変動）、ＭＡＸ（最大値）、ＭＩＮ（最小値）、ＭＰＨ（メチルフェニデート）、ＯＦＶ（目的関数値）、ＰＫ（薬物動態）、ＲＳＥ（Ｒｅｌａｔｉｖｅ ｓｑｕａｒｅ ｅｒｒｏｒ）（相対二乗誤差）、ＳＤ（標準偏差）、ＳＥ（標準誤差）、ＶＰＣ（視覚的予測性能評価）。
実施例１～９はＰＫ分析結果に関する。
実施例１．ＰＫ集団：人口統計学データ。
表１は、研究に含まれる被験体の性別による分布を示す。表２は体重に関する記述統計学を示し、表３は性別による体重に関する記述統計学を示す。
Figure 2023033571000026
Figure 2023033571000027
Figure 2023033571000028
実施例２．ＰＫ集団：記述分析学。
図２および図３は用量による個々のＰＫプロフィルの例示的な散布図を線形目盛りおよび対数－線形目盛りでそれぞれ示す。
図４および図５Ａおよび図５Ｂは、集団全体における線形目盛りでの用量による平均（±ＳＤ）ＰＫプロフィルの例示的な散布図、および性別による平均（±ＳＤ）ＰＫプロフィルの例示的な散布図を示す。
図６および図７Ａおよび図７Ｂは、集団全体における対数－線形目盛りでの用量による平均（±ＳＤ）ＰＫプロフィルの例示的な散布図、および性別による平均（±ＳＤ）ＰＫプロフィルの例示的な散布図を示す。
実施例３．ＰＫモデル開発：一項ワイブル入力関数と二項ワイブル入力関数との比較。
一項ワイブル入力関数と二項ワイブル入力関数との比較が、評価された時系列順で表４に示される。表の第１列は、試験されたそれぞれのモデルを列挙する。第２列は、試験ランが比較された参照ランを列挙する。第３列および第４列は、それぞれの試験ランについてのＯＦＶ、および参照ランからのＯＦＶにおける変化（試験－参照）をそれぞれ列挙する。第５列は、モデルによって試験される仮説または目的を簡単に記載する。最後の列における試験結果は、カイ二乗統計学に基づいて参照ランとの比較から引き出すことができる結論（これは、統計学的に有意でない、または統計学的に有意であるのどちらかであった）を記載する。
Figure 2023033571000029
比較の結果、単一ワイブル入力関数モデルが適切なモデルであることが示された。したがって、このモデルを参照基礎モデルと見なした。
実施例４．ＰＫモデル開発：時期間変動の評価。
２つの処置（２０ｍｇまたは１００ｍｇ）が別個の処置期間（時期）においてそれぞれの被験体にランダムに投与されたことを考慮して、ＰＫ応答における個体内変動（ＩＩＶ）に加えて時期間変動（ＩＯＶ）を評価した。時期間変動の評価の有無による基礎モデルの成績の比較を表５に示す。
Figure 2023033571000030
比較の結果、ＩＯＶパラメーターの存在により、モデルの成績が有意（ｐ＜０．０００１）に改善されたことが示された。したがって、モデル「ラン３」を新しい参照基礎モデルと見なした。
実施例５．ＰＫモデル開発：基礎モデルパラメーター推定値。
推定された固定効果パラメーターおよびランダム効果パラメーターが表６および表７にそれぞれ示される。これらの表において、ＳＥはパラメーター推定値の標準誤差を表し、ＲＳＥは二乗平均平方根誤差を表し、ＣＶ％はＩＩＶ変動およびＩＯＶ変動の変動係数を表す。
Figure 2023033571000031
Figure 2023033571000032
基礎集団ＰＫモデルについての適合度（ＧＯＦ）診断プロットが用量によって図８および図９に示される。識別線、ゼロ線および傾向線が、適する場合には重ねられる。
全体として、明らかなバイアスがこれらの診断プロットでは何ら認められず、このことから、基礎集団ＰＫモデルが、ＨＬＤ２００のＰＫを記述することにおいて適切であったことが示唆された。
実施例６．ＰＫモデルの開発：共変量解析。
根底にある科学的根拠を考慮することに加えてグラフ手法および統計学的手法を使用して、基礎集団ＰＫモデルに含められることになる共変量を特定し、かつパラメーターと共変量との間での関係の数学的形式を評価した。予め特定されていた共変量が性別および体重であった
個々のパラメーターの経験的ベイズ推定値をＮＯＮＭＥＭ分析において基礎モデル（ラン３）から得た。ＰＫパラメーターの変動性に対する共変量の潜在的影響のグラフ探査を、選択された共変量に対する個々のＰＫパラメーターの散布図を分析することによって行った（図１０および図１１）。
選択された共変量に対する個々のパラメーター推定値の分布を分析することにより、Ｖ、ＴＤおよびＳＳの体重に対する潜在的依存性と、ＴＤの性別に対する依存性とが示された。
参照基礎モデル（共変量がない場合）、および共変量効果を説明するために探査される様々なモデルの特性が表８にまとめられる。
Figure 2023033571000033
共変量解析は、最良成績モデルが、分布容積に対する体重の影響およびＴＤに対する性別の影響を有するモデルであることを示した：分布容積が体重とともに増大し、用量の６３．８％の放出のための時間（ＴＤ）が男性に対して女性の方が長い（約２０％）。
共変量効果を説明するモデルの詳細が下記に示される：
ラン３（参照基礎モデル）：
Figure 2023033571000034
ラン４（アロメトリックスケーリング（ａｌｌｏｍｅｔｒｉｃ ｓｃａｌｉｎｇ）モデルを使用するＶに関する体重）：
Figure 2023033571000035
ラン５（Ｖに関する体重およびＴＤに関する体重）：
Figure 2023033571000036
ラン６（Ｖに関する体重およびＴＤに関する性別）：
Figure 2023033571000037
 式中、性別＝Ｍならば、ＴＤ＝θ１、他の場合にはＴＤ＝θ５
ラン７（Ｖに関する体重およびＳＳに関する体重）：
Figure 2023033571000038
ラン８（Ｖに関する体重、ＴＤに関する体重、およびＴＤに関する性別）：
Figure 2023033571000039
 式中、性別＝Ｍならば、ＴＤ＝θ１、他の場合にはＴＤ＝θ５
Figure 2023033571000040
ラン９（ＴＤに関する体重）：ただし、性別＝Ｍならば、ＴＤ＝θ１、他の場合にはＴＤ＝θ５
最終モデルの推定された固定効果パラメーターおよびランダム効果パラメーターが表９および表１０にそれぞれ示される。これらの表において、ＳＥはパラメーター推定値の標準誤差を表し、ＲＳＥは二乗平均平方根誤差を表し、ＣＶ％はＩＩＶ変動およびＩＯＶ変動の変動係数を表す。
Figure 2023033571000041
Figure 2023033571000042
基礎集団ＰＫモデルについての適合度（ＧＯＦ）診断プロットが用量によって図１２および図１３に示される。識別線、ゼロ線および傾向線が、適する場合には重ねられる。
全体として、明らかなバイアスがこれらの診断プロットでは何ら認められず、このことから、基礎集団ＰＫモデルが、ＨＬＤ２００のＰＫを記述することにおいて適切であったことが示唆された。
時間に対する個々のモデル予測ＰＫ濃度および実測ＰＫ濃度が図１４～１８に示される。
２０ｍｇおよび１００ｍｇの用量でのＨＬＤ２００についてのＶＰＣが図１９に示される。
ＶＰＣは、モデルがこれらの異なる用量で良好に機能することを示した：メジアンＰＫ値、同様にまた、メジアン値付近のデータの分散が、集団モデルが実測データを適正に記述したことを示している５パーセンタイル、５０パーセンタイル（メジアン）および９５パーセンタイルによって申し分なく記述された。
実施例７．ＰＫモデル開発：単回ＨＬＤ２００服用後におけるＨＬＤ２００曝露に対する共変量の影響。
シミュレーションを、保持された共変量（体重および性別）およびそれらの組み合わせのＭＰＨ曝露に対する効果を評価するために行った。
ＭＰＨ曝露に対する共変量の予想された影響を例示するために、共変量値を下記のように類別した：性別：ＦおよびＭ、体重：５５ｋｇ、６５ｋｇおよび７５ｋｇ、用量：２０ｍｇおよび１００ｍｇ。
メジアンＭＰＨ濃度をそれぞれのカテゴリーについて計算し、図２０にグラフ表示した。
この評価の結果から、ピーク値が体重の減少とともに増大し、一方で、ピーク時間が、男性被験者に対して女性では増大することが示された。
実施例８．ＰＫモデル開発：反復ＨＬＤ２００服用後におけるＨＬＤ２００曝露に対する共変量の影響
シミュレーションを、ＨＬＤ２００の反復投与の後における予想されたＭＰＨ曝露を選択された共変量の関数として評価するために行った。
以下のシミュレーションシナリオを検討した：性別：ＦおよびＭ、体重：Ｆについては６３ｋｇ、Ｍについては７７ｋｇ（これらの値は研究集団における平均体重に対応する）、用量：６日の期間中に１日あたり１回投与される２０ｍｇおよび１００ｍｇ。
メジアンＭＰＨ濃度をそれぞれのカテゴリーについて計算し、図２１にグラフ表示した。ＨＬＤ２００の反復投与の後における推定されたＣｔｒｏｕｇｈ値およびＣｍａｘ値が表１１に報告される。
Figure 2023033571000043
実施例９．ＰＫモデル開発：ＨＬＤ２００の曝露と、他のＥＲ ＭＰＨ配合物の曝露との比較
２０ｍｇおよび１００ｍｇの用量でのＨＬＤ２００のＭＰＨ曝露の比較を、Ｃｏｎｃｅｒｔａ（登録商標）（ＡＬＺＡ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）（１８ｍｇ、３６ｍｇ、５４ｍｇ）、Ｒｉｔａｌｉｎ ＬＡ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ）（４０ｍｇ）、Ｍｅｔａｄａｔｅ ＣＤ（登録商標）（ＵＣＢ，Ｉｎｃ）（２０ｍｇ、４０ｍｇおよび６０ｍｇ）、およびＱｕｉｌｌｉｖａｎｔ ＸＲ（登録商標）（ＮｅｘｔＷａｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）（６０ｍｇ）の投与後に認められる曝露に関して行った。
比較は、ＨＬＤ２００が翌日の８：００ａｍでの学校始業の８時間前または１０時間前での就寝前の夜に投与されたと仮定して行われている。他のＥＲ ＭＰＨ配合物は、午前中、８：００ａｍに投与されると予想された。ＨＬＤ２００投与後のシミュレーションされたＭＰＨ濃度が、以前に推定された集団ＰＫパラメーター値を使用して得られている。
比較の結果が図２２～図２５に示される。
実施例１０～１５はＰＫ／ＰＤ分析結果に関する。研究ＨＬＤ２００－１０７では、合計で１１７人の被験体が含まれた：５３人がプラセボにより処置され、６４人がＨＬＤ２００により処置された。逐次モデリング手法を適用した。第１のステップにおいて、個々のＭＰＨ濃度を、個々の人口統計学データおよび個々のＨＬＤ２００服用履歴と一緒に以前に開発された集団ＰＫモデルを使用して導出し、その後、プラセボデータをモデル化し、最後に、ＳＫＡＭＰスコアを、プラセボおよび以前に推定されたＰＫ曝露値を固定することによって分析した。
実施例１０．ＰＫ／ＰＤ分析結果：ＰＫ／ＰＤ集団：記述的分析
表１２は、性別および処置による、研究に含まれる被験体の分布を示す。表１３は、性別および処置による、年齢、体重および身長に関する記述統計学を示す。
Figure 2023033571000044
Figure 2023033571000045
図２６は、処置による個々のＳＫＡＭＰスコアプロフィルの散布図を示す。
図２７および図２８は、集団全体における処置による平均（±ＳＤ）ＳＫＡＭＰスコアプロフィルの散布図、および性別による平均（±ＳＤ）ＳＫＡＭＰスコアプロフィルの散布図を示す。
この記述的分析は、よりロバストな応答（プラセボからの変化）が男性に対して女性では認められることを示しているようである。
実施例１１．ＰＫ／ＰＤ分析結果：推定されたＰＫ曝露
個々のＭＰＨ濃度を、以前に開発された集団ＰＫモデルを個々の人口統計学データおよび個々のＨＬＤ２００服用履歴と一緒に使用して、ＨＬＤ２００により処置されるそれぞれの被験体について導出した。ＭＰＨ濃度を、ＳＫＡＭＰスコアの測定時間と一致させるために推定した。
平均（±ＳＤ）ＭＰＨ濃度値が図２９に示され、性別による平均ＭＰＨ濃度が図３０に示される。
実施例１２．ＰＫ／ＰＤ分析結果：プラセボモデル開発
分析データセットには、合計で４７０個のＳＫＡＭＰ測定値を有する５３人の被験体について集められるデータが含まれた。
推定された固定効果パラメーターおよびランダム効果パラメーターが表１４および表１５にそれぞれ示される。これらの表において、ＳＥはパラメーター推定値の標準誤差を表し、ＲＳＥは二乗平均平方根誤差を表し、ＣＶ％はＩＩＶ変動の変動係数を表す。
Figure 2023033571000046
Figure 2023033571000047
プラセボ応答モデルについての適合度（ＧＯＦ）診断プロットが図３１に示される。識別線、ゼロ線および傾向線が、適する場合には重ねられる。
全体として、明らかなバイアスがこれらの診断プロットでは何ら認められず、このことから、プラセボ応答モデルが、プラセボ処置被験体におけるＳＫＡＭＰスコアを記述することにおいて適切であったことが示唆された。
プラセボ応答モデルについてのＶＰＣが図３２に示される。ＶＰＣは、モデルが良好に機能することを示した。メジアンＳＫＡＭＰスコア、同様にまた、メジアン値付近のデータの分散が、集団モデルが実測データを適正に記述したことを示している５パーセンタイル、５０パーセンタイル（メジアン）および９５パーセンタイルによって申し分なく記述された。
実施例１３．ＰＫ／ＰＤ分析結果：ＰＫ／ＰＤモデル開発
分析データセットには、合計で５５７個のＳＫＡＭＰ測定値について６４人の被験体において集められるデータが含まれる。
基礎モデル開発。基礎モデルを、以下の情報を使用して開発した：（１）以前に開発された集団ＰＫモデルによって推定される個々のＭＰＨ濃度、および（２）以前に開発されたプラセボ応答モデルにおいて推定される固定効果パラメーターおよびランダム効果パラメーターによって定義されるプラセボ応答。
この分析（ラン１）において推定されるパラメーターは、ＥＭＡＸ、ＥＣ５０およびｇであった。
推定された固定効果パラメーターおよびランダム効果パラメーターが表１６および表１７にそれぞれ示される。これらの表において、ＳＥはパラメーター推定値の標準誤差を表し、ＲＳＥは二乗平均平方根誤差を表し、ＣＶ％はＩＩＶ変動の変動係数を表す。
Figure 2023033571000048
Figure 2023033571000049
この分析では、「ｇ」パラメーターについてのランダム効果を推定することができなかった。基礎集団ＰＫ／ＰＤモデルについての適合度（ＧＯＦ）診断プロットが図３３に示される。識別線、ゼロ線および傾向線が、適する場合には重ねられる。
全体として、明らかなバイアスがこれらの診断プロットでは何ら認められず、このことから、基礎集団ＰＫ／ＰＤモデルが、ＨＬＤ２００処置に関連するＳＫＡＭＰスコアを記述することにおいて適切であったことが示唆された。
実施例１４．ＰＫ／ＰＤ解析結果：ＰＫ／ＰＤモデル開発：共変量解析
根底にある科学的根拠を考慮することに加えてグラフ手法および統計学的手法を使用して、基礎集団ＰＫ／ＰＤモデルに含められることになる共変量を特定し、かつパラメーターと共変量との間での関係の数学的形式を評価した。予め特定されていた共変量が性別および体重であった
個々のパラメーターの経験的ベイズ推定値をＮＯＮＭＥＭ分析において基礎モデル（ラン１）から得た。ＰＫ／ＰＤパラメーターの変動性に対する共変量の潜在的影響のグラフ探査を、選択された共変量に対する個々のＰＫ／ＰＤパラメーターの散布図を分析することによって行った（図３４）。
選択された共変量に対する個々のパラメーター推定値の分布を分析することにより、ＥＣ５０の年齢および性別に対する潜在的依存性が示された。
参照基礎モデル（共変量がない場合）、および共変量効果を説明するために探査される様々なモデルの特性が表１８にまとめられる。
Figure 2023033571000050
共変量解析は、最良性能モデルが、ＥＣ５０パラメーターに対する性別の影響を有するモデルであったことを示した（ラン４）：ＥＣ５０は、女性よりも男性において２倍高いようである。
共変量効果を説明するモデルの詳細が下記に示される：
ラン１（参照基礎モデル）：
Figure 2023033571000051
ラン２：
Figure 2023033571000052
 式中、３０．８６は分析データセットにおける体重のメジアン値である。
ラン３：
Figure 2023033571000053
 式中、１０は分析データセットにおける年齢のメジアン値である。
ラン４：
Figure 2023033571000054
ラン５：
Figure 2023033571000055
 式中、１０は分析データセットにおける年齢のメジアン値である。
推定された固定効果パラメーターおよびランダム効果パラメーターが表１９および表２０にそれぞれ示される。これらの表において、ＳＥはパラメーター推定値の標準誤差を表し、ＲＳＥは二乗平均平方根誤差を表し、ＣＶ％はＩＩＶ変動の変動係数を表す。
Figure 2023033571000056
Figure 2023033571000057
基礎集団ＰＫ／ＰＤモデルについての適合度（ＧＯＦ）診断プロットが図３５に示される。識別線、ゼロ線および傾向線が、適する場合には重ねられる。
全体として、明らかなバイアスがこれらの診断プロットでは何ら認められず、このことから、基礎集団ＰＫ／ＰＤモデルが、ＨＬＤ２００により処置される被験体におけるＳＫＡＭＰスコアを記述することにおいて適切であったことが示唆された。
ＨＬＤ２００処置に関連するＳＫＡＭＰスコアについてのＶＰＣが図３６に示される。
ＶＰＣは、モデルがこれらの異なる用量で良好に機能することを示した：メジアンＳＫＡＭＰスコア値、同様にまた、メジアン値付近のデータの分散が、集団モデルが実測データを適正に記述したことを示している５パーセンタイル、５０パーセンタイル（メジアン）および９５パーセンタイルによって申し分なく記述された。
実施例１５．ＰＫ／ＰＤ分析結果：ＰＫ／ＰＤモデル開発：曝露－応答関係
ＰＫ／ＰＤモデルにより、ＭＰＨ曝露と、薬物はプラセボ応答を覆すことができることによって評価される臨床応答との間での関係が特定された。
薬物が存在しない場合（Ｃｐ＝０）、臨床応答は、プラセボ投与後に認められる応答と一致すると仮定した。
薬物が存在する場合、ＳＫＡＭＰ臨床スコアが、薬物曝露に比例する要因によってプラセボ応答に対して改善される。
ＰＫ／ＰＤモデルを以下の式によって定義した：
Figure 2023033571000058
 式中、Ｒ（ｔ）はプラセボ応答であり、プラセボからの％変化が下記によって定義される：
Figure 2023033571000059
図３７は、プラセボからの％変化と、ＭＰＨ濃度との関係を示す。この分析から、約１５ｎｇ／ｍｌの薬物濃度がプラセボからの約４０％の変化を誘導するために必要であることが示された。
実施例１６～１９は、インビボ放出およびＨＬＤ２００摂取時間に対する臨床応答の感受性に関する。この分析の目的は、予想された臨床的利益（ＣＢ）をＨＬＤ２００のインビボ放出速度の関数として、また、午前中の教室の前夜でのＨＬＤ２００薬物摂取時間の関数として評価することであった。
予想された臨床的利益に対する異なるインビボ放出速度および異なるＨＬＤ２００摂取時間の影響を、試行シミュレーションを使用することによって評価した。
実施例１６．インビボ放出およびＨＬＤ２００摂取時間に対する臨床応答の感受性：臨床的利益の定義
ＣＢを、８：００ａｍから２０：００ｐｍまでの推定されたＳＫＡＭＰスコアのプラセボからの変化下面積（ＡＵＥＣ）として定義した。ＣＢの評価が図３８に図式的に示される。
実施例１７．インビボ放出およびＨＬＤ２００摂取時間に対する臨床応答の感受性：ＣＢに対するインビボ放出速度の影響
吸収速度が、２つのパラメーターによって、すなわち、ＨＬＤ２００について開発されたＰＫモデルにおけるｔｄおよびｓｓによって特徴づけられた。したがって、ＣＢを、ｔｄパラメーターが８時間から１６時間まで変化し、ｓｓパラメーターが４．５から８．５まで変化したと仮定して推定した。集団ＰＫ分析において推定されるこれらのパラメーターの典型的な値が、ｔｄ＝１２ｈｒおよびｓｓ＝７．５であった。シミュレーションの結果が表２１に示される。
Figure 2023033571000060
シミュレーションの結果は、臨床的利益におけるわずかな改善のみが、使用される変化したインビボ放出速度により予想されることを示していた。
実施例１８．インビボ放出およびＨＬＤ２００摂取時間に対する臨床応答の感受性：ＣＢに対するＨＬＤ２００薬物摂取時間の影響
ＣＢを、用量摂取時間が８：００ａｍでの午前中の教室活動の開始の４時間前から１４時間前まで変化したと仮定して推定した。シミュレーションの結果が表２２および図３９に示される。
Figure 2023033571000061
シミュレーションの結果は、臨床的利益が午前中の教室開始の前におけるＨＬＤ２００薬物摂取時間に強く依存していることを示していた。薬物摂取の最適時間が、午前中の教室が始まる１０時間前～１２時間前であることが推定された。
実施例１９．異なる用量におけるＨＬＤ２００の臨床応答の形状の評価
この分析の目的は、６０ｍｇ、８０ｍｇおよび１００ｍｇの用量でのＳＫＡＭＰ複合スコアの軌跡によって定義される臨床応答の形状を、以前に開発されたＰＫ／ＰＤモデルを使用して評価することであった。
シミュレーションのための以下の仮定を保持した：ＨＬＤ２００が夜に、すなわち、教室活動の開始の１０時間前に投与された。ＨＬＤ２００濃度を３４ｋｇの被験体においてシミュレーションした。ｔｄパラメーター値（これは男女で異なることが見出された）を、男女の平均値＝１２．０５ｈｒに固定した。１００ｍｇまでのＨＬＤ２００用量について予想されるプラセボからの最大変化が、以前に開発されたＰＫ／ＰＤモデルによって示されるように約４０％であった。シミュレーションされた応答を８：００ａｍから服用後３０時間まで評価した。
ＳＫＡＭＰスコアのシミュレーションされた軌跡が、６０ｍｇ、８０ｍｇおよび１００ｍｇのＨＬＤ２００用量について、図４０、図４１および図４２にそれぞれ示される。
図４３は、ＨＬＤ２００の３つの用量の後におけるＳＫＡＭＰスコアの比較プロフィルを示す。
したがって、本実施例は臨床的利益における用量依存的改善を示す。特に、本実施例は、臨床的利益を示す期間における用量依存的増大を示す。特筆すべきことに、Ｔｍａｘ後の期間が、臨床的利益を示す期間における用量依存的増大を示す。
実施例２０．Ｃｏｎｃｅｒｔａ（登録商標）（ＡＬＺＡ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、Ｍｅｔａｄａｔｅ ＣＤ（登録商標）（ＵＣＢ，Ｉｎｃ）、ＮＷＰ０６（Ｑｕｉｌｌｉｖａｎｔ ＸＲ（登録商標）（ＮｅｘｔＷａｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．））およびｄ－ＭＰＨ ＥＲ（Ｆｏｃａｌｉｎ ＸＲ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ））とのＨＬＤ２００の臨床成績の比較
実施例２０～２２は、Ｃｏｎｃｅｒｔａ（登録商標）（ＡＬＺＡ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、Ｍｅｔａｄａｔｅ ＣＤ（登録商標）（ＵＣＢ，Ｉｎｃ）、ＮＷＰ０６（Ｑｕｉｌｌｉｖａｎｔ ＸＲ（登録商標）（ＮｅｘｔＷａｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．））およびｄ－ＭＰＨ ＥＲ（Ｆｏｃａｌｉｎ ＸＲ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ））とのＨＬＤ２００の臨床成績の比較に関する。分析の目的は、ＨＬＤ２００、Ｃｏｎｃｅｒｔａ（登録商標）（ＡＬＺＡ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、Ｍｅｔａｄａｔｅ ＣＤ（登録商標）（ＵＣＢ，Ｉｎｃ）、Ｑｕｉｌｌｉｖａｎｔ ＸＲ（登録商標）（ＮｅｘｔＷａｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）およびＦｏｃａｌｉｎ ＸＲ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ）を含む異なるＭＰＨ製造物の臨床成績を、複合ＳＫＡＭＰ臨床スコアを使用して比較することであった。ＨＬＤ２００と異なって、Ｃｏｎｃｅｒｔａ（登録商標）（ＡＬＺＡ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、Ｍｅｔａｄａｔｅ ＣＤ（登録商標）（ＵＣＢ，Ｉｎｃ）、Ｑｕｉｌｌｉｖａｎｔ ＸＲ（登録商標）（ＮｅｘｔＷａｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）およびＦｏｃａｌｉｎ ＸＲ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ）のＰＫ時間経過が、インビボＭＰＨ送達を特徴づけるための二重ワイブル関数（式４）を使用するコンボルーション型モデルによって記述された（Ｒ．Ｇｏｍｅｎｉ、Ｆ．Ｂｒｅｓｓｏｌｌｅ、Ｔ．Ｊ．Ｓｐｅｎｃｅｒ、Ｓ．Ｖ．Ｆａｒａｏｎｅ．Ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｔｉｃ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ｅｖａｌｕａｔｅ ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｍｏｄｅｌｓ ｆｏｒ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇ ｔｈｅ ＰＫ ｐｒｏｆｉｌｅｓ ｏｆ ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ ＭＰＨ．ＡＳＣＰＴ ２０１６ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ（２０１６年３月８－１２日、Ｈｉｌｔｏｎ Ｂａｙｆｒｏｎｔ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ．）、これは参照によって本明細書中に組み込まれる）。推定されたＰＫパラメーターが表２３に示される。
Figure 2023033571000062
異なる製造物の臨床成績を、８：００ａｍから８：００ｐｍまで計算されるＳＫＡＭＰスコアのプラセボからの変化（ＣＨＰ）の平均シミュレーション値を使用してＨＬＤ２００の成績に対して比較した。異なる製造物の応答および応答における変動性を、ＳＫＡＭＰスコアのプラセボからの変化の平均値を使用して、また、変動指標（ＦＩ）を使用して評価した。
変動指数を下記のように定義した：
Figure 2023033571000063
実施例２１．Ｃｏｎｃｅｒｔａ（登録商標）（ＡＬＺＡ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、Ｍｅｔａｄａｔｅ ＣＤ（登録商標）（ＵＣＢ，Ｉｎｃ）、ＮＷＰ０６（Ｑｕｉｌｌｉｖａｎｔ ＸＲ（登録商標）（ＮｅｘｔＷａｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．））およびｄ－ＭＰＨ ＥＲ（Ｆｏｃａｌｉｎ ＸＲ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ））とのＨＬＤ２００の臨床成績の比較：参照臨床試験
ＣＯＭＡＣＳ研究。これは、Ｍｅｔａｄａｔｅ ＣＤ（登録商標）（ＵＣＢ，Ｉｎｃ）、Ｃｏｎｃｅｒｔａ（登録商標）（ＡＬＺＡ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）およびプラセボの多施設二重盲検クロスオーバー研究で、それぞれの処置が１週間にわたって施されたものであった（Ｓｏｎｕｇａ－Ｂａｒｋｅ ＥＪ、Ｓｗａｎｓｏｎ ＪＭ、Ｃｏｇｈｉｌｌ
Ｄ、ＤｅＣｏｒｙ ＨＨ、Ｈａｔｃｈ ＳＪ．Ｅｆｆｉｃａｃｙ ｏｆ ｔｗｏ ｏｎｃｅ－ｄａｉｌｙ ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｉｄａｔｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｃｏｍｐａｒｅｄ ａｃｒｏｓｓ ｄｏｓｅ ｌｅｖｅｌｓ ａｔ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｔｉｍｅｓ ｏｆ ｔｈｅ ｄａｙ：ｐｒｅｌｉｍｉｎａｒｙ ｉｎｄｉｃａｔｉｏｎｓ ｆｒｏｍ ａ ｓｅｃｏｎｄａｒｙ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ＣＯＭＡＣＳ ｓｔｕｄｙ ｄａｔａ．ＢＭＣ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ（２００４ Ｓｅｐ ３０；４：２８）、これは参照によって本明細書中に組み込まれる）。小児を試行前の投薬量に基づいて、高用量（Ｍｅｔａｄａｔｅ ＣＤ（登録商標）（ＵＣＢ，Ｉｎｃ）、６０ｍｇ；Ｃｏｎｃｅｒｔａ（登録商標）（ＡＬＺＡ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、５４ｍｇ）、中用量（Ｍｅｔａｄａｔｅ ＣＤ（登録商標）（ＵＣＢ，Ｉｎｃ）、４０ｍｇ；Ｃｏｎｃｅｒｔａ（登録商標）（ＡＬＺＡ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、３６ｍｇ）または低用量（Ｍｅｔａｄａｔｅ ＣＤ（登録商標）（ＵＣＢ，Ｉｎｃ）、２０ｍｇ；Ｃｏｎｃｅｒｔａ（登録商標）（ＡＬＺＡ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、１８ｍｇ）のいずれかのＭＰＨに割り当て、小児は７日目に、１日中にわたる７回の期間での評価のために研究所の学校に通った。ＳＫＡＭＰスコアの値が表２４および図４４に示される。
Figure 2023033571000064
 表中、より低いＳＫＡＭＰスコアはより大きい効力を示している。ＣＯＮ＝Ｃｏｎｃｅｒｔａ（登録商標）（ＡＬＺＡ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、ＭＣＤ＝Ｍｅｔａｄａｔｅ
ＣＤ（登録商標）（ＵＣＢ，Ｉｎｃ）、ＰＬＡ＝プラセボ、Ｌｏｗ＝低用量（ＣＯＮ、１８ｍｇ；ＭＣＤ、２０ｍｇ）、Ｍｅｄ＝中用量（ＣＯＮ、３６ｍｇ；ＭＣＤ、４０ｍｇ）、Ｈｉ＝高用量（ＣＯＮ、５４ｍｇ；ＭＣＤ、６０ｍｇ）。
ｄ－ＭＰＨ－ＥＲ（Ｆｏｃａｌｉｎ ＸＲ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ））研究。これは、６歳～１２歳の５４人の小児を含む二重盲検プラセボ対照クロスオーバー研究で、２０～４０ｍｇ／日のＭＰＨで安定化されたものであった（Ｒａｕｌ Ｒ．Ｓｉｌｖａら、Ｅｆｆｉｃａｃｙ ａｎｄ Ｄｕｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｅｘｔｅｎｄｅｄ－Ｒｅｌｅａｓｅ Ｄｅｘｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｉｄａｔｅ Ｖｅｒｓｕｓ Ｐｌａｃｅｂｏ ｉｎ Ｓｃｈｏｏｌｃｈｉｌｄｒｅｎ Ｗｉｔｈ Ａｔｔｅｎｔｉｏｎ－Ｄｅｆｉｃｉｔ／Ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ．Ｊｏｕｒｎａｌ Ｏｆ Ｃｈｉｌｄ Ａｎｄ Ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（第１６巻、第３号、２００６年）、これは参照によって本明細書中に組み込まれる）。患者は診療日に参加し、その後、ｄ－ＭＰＨ－ＥＲ（２０ｍｇ／日）またはプラセボによる５日間の処置を受けた。１日のウォッシュアウトの後、患者は教室に戻り、その割り当てられた処置を１回受けた。評価を、服用前、および服用後１、２、４、６、８、９、１０、１１および１２時間目に行った。その後、小児は、同一プロトコルを使用する代わりの処置に移された。主要効力変数がＳＫＡＭＰ組み合わせスコアであった。図４５は、ｄ－ＭＰＨ ＥＲ研究からの例示的データ、すなわち、服用前（０時間目）から１２時間目までの平均ＳＫＡＭＰ合計生スコアを報告するグラフである。
ＮＷＰ０６（Ｑｕｉｌｌｉｖａｎｔ ＸＲ（登録商標）（ＮｅｘｔＷａｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．））研究。これは、ＡＤＨＤを有する６から１２歳までの小児患者におけるＮＷＰ０６の効力および安全性を評価するために設計される、二重盲検、プラセボ対照、クロスオーバー設計、研究所教室研究であった（Ｓｈａｒｏｎ Ｂ．Ｗｉｇａｌら、ＮＷＰ０６，ａｎ Ｅｘｔｅｎｄｅｄ－Ｒｅｌｅａｓｅ Ｏｒａｌ Ｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ ｏｆ Ｍｅｔｈｙｌｐｈｅｎｉｄａｔｅ，Ｉｍｐｒｏｖｅｄ Ａｔｔｅｎｔｉｏｎ－Ｄｅｆｉｃｉｔ／Ｈｙｐｅｒａｃｔｉｖｉｔｙ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ Ｓｙｍｐｔｏｍｓ Ｃｏｍｐａｒｅｄ ｗｉｔｈ Ｐｌａｃｅｂｏ ｉｎ ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｃｌａｓｓｒｏｏｍ Ｓｔｕｄｙ．Ｊｏｕｒｎａｌ Ｏｆ Ｃｈｉｌｄ Ａｎｄ Ａｄｏｌｅｓｃｅｎｔ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ（第２３巻、第１号、２０１３年）、これは参照によって本明細書中に組み込まれる）。６歳～１２歳の合計で４５人の被験体がこの用量最適化研究に登録された。非盲検用量最適化の後、被験体は２週間の二重盲検処置（１週間のＮＷＰ０６および１週間のプラセボ）を受けた。効力尺度は、服用前に、およびそれぞれの研究所教室日における服用後０．７５、２、４、８、１０および１２時間で測定され、評価されるＳＫＡＭＰ評価尺度合計の組み合わせに基づいた。図４６は、ＮＷＰ０６（Ｑｕｉｌｌｉｖａｎｔ ＸＲ（登録商標）（ＮｅｘｔＷａｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．））研究からの例示的データ、すなわち、服用前（０時間目）から１２時間目までの平均ＳＫＡＭＰ組み合わせスコアを報告するグラフである。
プラセボ群、ならびにｄ－ＭＰＨ－ＥＲおよびＮＷＰ０６により処置される群についての平均複合ＳＫＡＭＰスコアを、Ｐｌｏｔ Ｄｉｇｉｔｉｚｅｒソフトウェア（南アラバマ大学、バージョン２．０）を使用して、参照刊行物に報告される図からデジタル化した。
実施例２２．Ｃｏｎｃｅｒｔａ（登録商標）（ＡＬＺＡ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、Ｍｅｔａｄａｔｅ ＣＤ（登録商標）（ＵＣＢ，Ｉｎｃ）、ＮＷＰ０６（Ｑｕｉｌｌｉｖａｎｔ ＸＲ（登録商標）（ＮｅｘｔＷａｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．））およびｄ－ＭＰＨ ＥＲ（Ｆｏｃａｌｉｎ ＸＲ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ））とのＨＬＤ２００の臨床成績の比較：臨床成績
ＨＬＤ２００のＳＫＡＭＰスコアのプラセボからの変化（１０７研究において認められる変化）を、Ｃｏｎｃｅｒｔａ（登録商標）（ＡＬＺＡ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）に関するデータ（１８ｍｇ、３６ｍｇおよび５４ｍｇの用量でのデータ）、Ｑｕｉｌｌｉｖａｎｔ ＸＲ（登録商標）（ＮｅｘｔＷａｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）に関するデータ、およびｄ－ＭＰＨに関するデータと比較した結果が図４７に示される。
ＨＬＤ２００のＳＫＡＭＰスコアのプラセボからの変化（１０７研究において認められる変化）を、Ｍｅｔａｄａｔｅ ＣＤ（登録商標）（ＵＣＢ，Ｉｎｃ）に関するデータ（２０ｍｇ、４０ｍｇおよび６０ｍｇの用量でのデータ）、Ｑｕｉｌｌｉｖａｎｔ ＸＲ（登録商標）（ＮｅｘｔＷａｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）に関するデータ、およびｄ－ＭＰＨに関するデータと比較した結果が図４８に示される。
表２５は、評価される異なる処置について、ＳＫＡＭＰスコアのプラセボからの変化の推定平均値、および変動指数を示す。
Figure 2023033571000065
ＨＬＤ２００は、表２５の網掛けセルにおいて示されているように、最も低いＦＩが１日の期間中におけるより少ない変動応答を示していることを示す。
結論として、実施例１～２２では、以下のことが記載される：
集団ＰＫモデルを、ＨＬＤ２００投与後におけるＭＰＨ濃度を特徴づけるために開発した。適切なモデルが、単一ワイブル・インビボ放出関数によって申し分なく記述される時間的変動吸収速度を有する１コンパートメントモデルであった。
共変量解析により、分布容積に対する体重の効果、およびＭＰＨをＨＬＤ２００配合物から放出する時間に対する性別の効果が特定された：容積が体重とともに増大しており、用量の６３．８％の放出のための時間（ｔｄ）が男性に対して女性の方が長かった（約２０％）。
全体として、集団ＰＫモデルは、適合度プロット、実測値に関しての個々のモデル予測値の良好な妥当性、および視覚的予測性能評価を考慮すると、ＭＰＨ ＰＫをＨＬＤ２００投与後において特徴づけるために適切であると見なすことができる。
臨床研究（ＨＬＤ２００－１０７）は、ＰＫ測定値を集めることを計画しておらず、並行研究デザインを考慮すると、ＳＫＡＭＰスコアのプラセボ測定値を、ＨＬＤ２００により処置される被験体については得ることができなかった。
ＰＫ／ＰＤモデルの開発には、個々のＰＫ曝露の推定値および個々のプラセボ応答の推定値が必要であった。したがって、ＰＫ／ＰＤ分析を逐次モデリング手法に従って行った。第１のステップにおいて、個々のＭＰＨ濃度を、人口統計学データおよび個々のＨＬＤ２００服用履歴と一緒に以前に開発された集団ＰＫモデルを使用して導出し、その後、プラセボ応答を、研究のプラセボ群において集められるデータを使用して推定した。最後に、ＨＬＤ２００により処置される被験体のＳＫＡＭＰスコアを、ＨＬＤ２００曝露およびプラセボ応答モデルの関数としてモデル化した。
プラセボ応答モデルでは、ＳＫＡＭＰスコア軌跡の形状が、適合度プロットおよび視覚的予測性能評価を考慮して適切に記述された。
集団ＰＫ／ＰＤモデルでは、ＨＬＤ２００効果の合理的な推定値がもたらされた。共変量解析は、最良性能モデルが、ＥＣ５０パラメーターに対する性別の影響を有するモデルであることを示した：ＥＣ５０が女性よりも男性において２倍大きいように見え、このことは、応答におけるより大きい感度が女性集団において可能であることを示していた。
最後に、暴露－応答関係を確立することが可能であった。この分析は、約１５ｎｇ／ｍｌの薬物濃度が、約４０％の臨床応答における改善を誘導するために必要であったことを示した。
ＰＫ／ＰＤモデルを、ＨＬＤ２００－１０７研究において集められるデータを用いて開発した。この研究の目的は、臨床応答を最大化するために適切なＨＬＤ２００の個々の用量を選択することであり、用量（または曝露応答）関係を確立することではなかった。研究者らは、「最適な」１日用量を達成するか、または１００ｍｇ／日の最大１日用量および／もしくは３．７ｍｇ／ｋｇを超えない最大用量に達するまで、どちらが先に達成されようとも、用量を２０ｍｇ～４０ｍｇの増分で用量設定（増減）することができた。最適な処置投薬量が、最大の症状抑制を午前中に、かつ日中を通してもたらし、一方で、３つの尺度のそれぞれについて、ベースライン（来院２）での総スコアからランダム化時（来院８）での総スコアまでの少なくとも１／３（３３％）からの最小限の改善とともに、依然として安全であり、かつ十分に許容されるものとして定義された。
インビボ放出速度の関数としてのＨＬＤ２００による処置の予想された臨床的利益（ＣＢ）の比較は、現行の配合物が最適な応答をもたらすこと、および臨床的利益のほんのわずかな改善が、どのようなインビボ放出速度であれ改変されたインビボ放出速度により予想されることを示した。
午前中の教室の前夜での薬物摂取時間の関数としての臨床的利益における変化の分析は、臨床的利益がＨＬＤ２００薬物摂取時間に強く依存していることを示した。薬物摂取の最適な時間が、午前中の教室が始まる１２時間前であることが推定された。
シミュレーションを、６０ｍｇ、８０ｍｇおよび１００ｍｇの用量での臨床応答の形状（ＳＫＡＭＰ複合スコアの軌跡）を評価するためにＰＫ／ＰＤモデル結果を使用して行った。シミュレーションの結果は、ＨＬＤ２００服用の増大が午前から夜までの臨床応答の延長された持続時間をもたらすことを示した。
最終分析を、ＨＬＤ２００、Ｃｏｎｃｅｒｔａ（登録商標）（ＡＬＺＡ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、Ｍｅｔａｄａｔｅ ＣＤ（登録商標）（ＵＣＢ，Ｉｎｃ）、Ｑｕｉｌｌｉｖａｎｔ ＸＲ（登録商標）（ＮｅｘｔＷａｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）およびｄ－ＭＰＨ ＥＲを含む異なるＭＰＨ製造物の臨床成績を、複合ＳＫＡＭＰ臨床スコアを使用して比較するために行った。
比較は、ＨＬＤ２００が、中用量～高用量のＣｏｎｃｅｒｔａ（登録商標）（ＡＬＺＡ
Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）およびＭｅｔａｄａｔｅ ＣＤ（登録商標）（ＵＣＢ，Ｉｎｃ）と匹敵する臨床的利益をもたらすことを示した。しかしながら、ＨＬＤ２００の臨床成績は、他の化合物と異なってその日のより早い時間から始まる臨床的利益を伴って日中におけるより安定した臨床応答を示した。応答におけるより早期の発現にはまた、日中におけるＳＫＡＭＰ応答のより安定した制御が伴った。この特徴を、変動指数（１日の期間中での応答における変動性）を使用して評価した：評価される他の製造物の変動指数よりも５０％超低かったＨＬＤ２００の変動指数。
実施例２３．インビトロ－インビボ相関（ＩＶＩＶＣ）分析
実施例２３～２８は、本明細書中に記載されるメチルフェニデートの配合物に関してのインビトロ－インビボ相関（ＩＶＩＶＣ）に関する。分析を、ＨＬＤ２００についてのインビトロ－インビボ相関（ＩＶＩＶＣ）を開発し、検証するために行った。ＨＬＤ２００の３つの配合物（迅速型、緩速型および最終型）が今回のＩＶＩＶＣ分析に含まれた。
臨床研究ＨＬＤ２００－１０１において使用される２つの配合物を、臨床研究ＨＬＤ２００－１０１のために「遅い」溶解プロフィルを有するＢ－ＨＬＤ２００（バッチＮ４５０１３７）、および「速い」溶解プロフィルを有するＣ－ＨＬＤ２００（バッチＮ４５１２９９）として特定した。溶解プロフィルにおける違いが、同じＤＲ被覆配合物を使用して塗布されるＤＲ被覆の量を調節することによって達成された（３０％ＷＧ対１５％ＷＧ、それぞれ）。両方のバッチを２０％ＷＧのＥＲ被覆に被覆した。臨床研究ＨＬＤ２００－１０４のために、最終配合物（バッチ３１２５６８３）を使用し、ＨＬＤ２００として特定した。このバッチを２１％ＷＧのＥＲ被覆および３０％ＷＧのＤＲ被覆に被覆した。バッチの説明については表２６を参照のこと。
Figure 2023033571000066
 表中、＊は、５４ｍｇカプセルから調製される１００ｍｇを表す。
以下の方法を使用した：
データ。インビトロ溶解データおよびインビボ薬物動態データが、ＩＶＩＶＣモデリングおよび検証のために考慮される配合物について利用可能であった。
インビトロ溶解。配合物の詳細が表２６に示される。すべての配合物を同一の溶解実験に供した。溶解試験を、０．１ＮのＨＣｌにおいて２時間（Ｔ＝０～２時間）、その後、ｐＨ６．０のリン酸緩衝液において４時間（Ｔ＝２～６時間）、最後にｐＨ７．２のリン酸緩衝液において残り時間にわたって行った。
溶解方法の詳細については、表２７、表２８および表２９を参照のこと。
Figure 2023033571000067
 表中、「サンプリング時点」に関して、６時間までのサンプリングが手作業またはオートサンプラーにより行われる場合がある。６時間後のサンプルはオートサンプラーにより集められることになる。
Figure 2023033571000068
Figure 2023033571000069
迅速配合物および緩速配合物の両方について６時間の時点で溶解によってインビトロで放出されるメチルフェニデートの量が０．０％と報告された。４時間および７時間の時点で放出されるメチルフェニデートの量が１．０％と報告された。５％未満の薬物放出レベルについての溶解結果は、溶解方法の実証範囲が溶解方法検証期間中に求められるように５％～１３０％の薬物放出であるため、一定していないであろう。５％未満の値は、この低レベルでの結果の変動をもたらすかもしれない方法の定量限界よりも小さいかもしれない。したがって、１．０％の値が、このモデルの目的のために６時間において仮定された。
研究ＨＬＤ２００－１０１。研究および手順が研究ＨＬＤ２００－１０１臨床プロトコルに記載される。３つのシーケンスによる単回用量の３元クロスオーバーラテン方格設計は、２つのメチルフェニデートＨＣｌ ＭＲカプセル配合物、すなわち、５４ｍｇのＭＰＨ００４００（試験１、これは、本明細書中では、緩速５４、処置Ｂ ＨＬＤ２００として示される）、および５４ｍｇのＭＰＨ００５００（試験２、これは、本明細書中では、迅速、処置Ｃ－ＨＬＤ２００として示される）を参照配合物、すなわち、Ｒｉｔａｌｉｎ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）の２０ｍｇ即時放出（ＩＲ）錠剤（処置Ａ）と比較することを伴った。被験体は健常志願者（６人の男性および６人の女性）であり、４人の被験体をそれぞれが含む３つのコホートとして編成した。ＭＲ配合物を１２人の被験体に約９：００ｐｍに投与し、これに対して、ＩＲ比較剤（Ｒｉｔａｌｉｎ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ））を午前中の約８：００ａｍに服用させた：これらは両方とも絶食条件下であった。ＩＲ配合物についてのＰＫデータを、メチルフェニデートの単位インパルス関数を導出するために使用し、緩速配合物（Ｂ－ＨＬＤ２００）および迅速配合物（Ｃ－ＨＬＤ２００）についてのＰＫデータをＩＶＩＶＣ分析のために使用した。
研究ＨＬＤ２００－１０４。研究および手順が研究ＨＬＤ２００－１０４臨床プロトコルに記載される。ＨＬＤ２００の最終配合物の最低用量の、最高用量に対する薬物動態パラメーターの用量比例性（２０ｍｇおよび１００ｍｇが絶食条件のもとで夜にそれぞれ投与された場合）を、本研究の第１部において２０人の正常な志願者で調べた。両方の処置について翌朝に提供された朝食が中脂肪組成物（中発熱量）であった。最終配合物を表す１００ｍｇ用量からのＰＫデータをＩＶＩＶＣ分析のために使用した。
研究ＨＬＤ２００－１０３。研究および手順が研究ＨＬＤ２００－１０３臨床プロトコルに記載される。１８人の被験体が、２４０ｍｌの周囲温度の水とともに夜遅く（およそ９：００ｐｍ）にｐ．ｏ．投与される１００ｍｇのＢ－ＨＬＤ２００の単回服用を受けた。本研究の目的のために、配合物Ｂ－ＨＬＤ２００（５４ｍｇ）を、１カプセルにおける１００ｍｇ強度に相当する用量を調製するために改変した。比較される３つの処置を３つの処置期間の間での７日のウォッシュアウトとともに６つのコホートにおいて、高脂肪食（Ａ）、食品に振りかけて（アップルソース）（Ｂ）、および絶食させて（Ｃ）を異なる処置シーケンスに無作為にクロスオーバーさせて与えた。緩速配合物（これは本明細書中では緩速１００として示される）を表す１００ｍｇ用量の絶食群（Ｃ）からのＰＫデータをＩＶＩＶＣ分析のために使用した。
溶解モデル。溶解モデルを、緩速配合物、迅速配合物および最終配合物についてのインビトロ溶解データを使用して開発した。シグモイド性係数（ガンマ）を有するＥｍａｘ型モデルをこの目的のために用いた。
単位インパルス応答。Ｒｉｔａｌｉｎ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）ＩＲ配合物についての平均ＰＫデータを、単位インパルス関数を導出するために利用した。吸収遅れを有する１コンパートメントモデルが、それぞれの被験体についてのＰＫを記述するために適切であった。
デコンボルーションおよびコンボルーション。研究ＨＬＤ２００－１０１からの迅速配合物および緩速配合物についての個々のＰＫデータを、それぞれの被験体についての単位インパルス関数を使用してデコンボリューションして、累積インビボ放出速度を推定した。その後、迅速配合物および緩速配合物についての平均累積インビボ放出速度を算出した。その後、これらの平均インビボ放出速度を、多項式関数（ＩＶＩＶＣモデル）を使用してインビトロ放出速度と相関させた。内部検証を、インビトロ放出データと、ＩＶＩＶＣ予測の累積インビボ放出速度とをコンボルーションすることによって行った。予測ＰＫプロフィルおよび実測ＰＫプロフィルを、ＩＶＩＶＣガイダンス（Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ：Ｅｘｔｅｎｄｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｏｒａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ／Ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓ，Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ＣＤＥＲ），Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ １９９７ ＢＰ ２、これは参照によって本明細書中に組み込まれる）の推奨に従って、非コンパートメントパラメーター（ＡＵＣ（０～無限大）およびＣｍａｘ）を使用して比較した。
その後、外部検証のために、ＩＶＩＶＣモデルを使用して、最終配合物のインビボＰＫを予測した。予測されたＰＫを、研究ＨＬＤ２００－１０３および研究ＨＬＤ２００－１０４からの実測ＰＫ（ＡＵＣ、Ｃｍａｘ）と比較した。
ソフトウェアおよび推定。すべての推定を、Ｐｈｏｅｎｉｘ（登録商標）６．４（Ｃｅｒｔａｒａ、Ｃａｒｙ、ＮＣ）およびＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ（登録商標）（Ｒｅｄｍｏｎｔ、ＷＡ）を使用して行った。
実施例２４．インビトロ－インビボ相関（ＩＶＩＶＣ）分析：溶解モデル
３つの配合物についての平均分率インビトロ放出データが表３０および表３１に示される。
Figure 2023033571000070
Figure 2023033571000071
より多くの時点でのデータが最終配合物については集められた。Ｅｍａｘ型モデルは、図４９に示されるように実測溶解データを適切に記述した。
最大可能溶解分率を１（１００％）で固定した。最大溶解の半分までの時間が、緩速配合物、迅速配合物および最終配合物について１４．４８ｈｒ、１２．５７ｈｒおよび１４．４９ｈｒであるとそれぞれ推定された。緩速配合物、迅速配合物および最終配合物についてのガンマが、表３２に示されるようにそれぞれ、８．０５、６．８７および７．９８である。
Figure 2023033571000072
 表中、Ｄｍａｘ＝溶解最大分率；ＤＴ５０＝最大溶解の半分までの時間；ガンマはシグモイド性係数である。
実施例２５．インビトロ－インビボ相関（ＩＶＩＶＣ）分析：単位インパルス応答
Ｒｉｔａｌｉｎ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）ＩＲデータを、単位インパルス関数パラメーターを導出するために使用した。メチルフェニデート濃度が約１．５時間で最大濃度にまで急速に増大し、その後で急速に低下した。時間的に遅れた吸収を有する１コンパートメントモデルをこの目的のために使用した。１２人の被験者のそれぞれについて、モデルパラメーターを推定し、予測値が図５０に示される。図５０は、２０ｍｇのＲｉｔａｌｉｎ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ）ＩＲを投与した後における例示的な実測された平均メチルフェニデート濃度（点）および予測された平均メチルフェニデート濃度（線）を報告するグラフである。モデルパラメーターは、吸収速度定数（１／ｈｒ）、容積（Ｌ）、排出速度定数（１／ｈｒ）、吸収遅れ時間（ｈｒ）、比例誤差（％）および付加誤差（ｕｇ／Ｌ）であった。このモデルは実測データを非常に申し分なく記述する。分布容積の逆数が大きさの尺度を提供し、排出速度定数が、濃度が低下する速度を決定する。これらの特性はメチルフェニデートに固有であるため、インビボ放出速度をデコンボリューションによって推定するために使用することができる。
実施例２６．インビトロ－インビボ相関（ＩＶＩＶＣ）分析：ＩＶＩＶＣモデル
迅速配合物および緩速５４配合物についての単位インパルス関数および実測された個々のメチルフェニデート濃度を、累積インビボ薬物放出分率を推定するために使用した。それぞれの被験体についての単位インパルス関数を、その被験体におけるインビボ薬物放出を導出するために使用した。個々のインビボ累積薬物放出分率を、平均累積薬物放出分率を算出するために使用した。表３３はインビトロおよびインビボでの平均累積分率薬物放出速度を示す。
Figure 2023033571000073
その後、インビトロ放出速度およびインビボ放出速度を、組み合わせられる迅速配合物および緩速５４配合物の両方についてのＩＶＩＶＣを示す図５１に示されるように相関させて、ＩＶＩＶＣモデルを導出した。５次多項式関数により、インビトロ放出とインビボ放出との間の関係が首尾よく記述された。図５１によって示唆されるように、ＩＶＩＶＣ関係は線形的でない。より低次の多項式関数もまた試みられたが、５次多項式が最良の適合および予測品質をもたらした。ＩＶＩＶＣモデルパラメーターが表３４に示される。
Figure 2023033571000074
 この場合、５次多項式により、下記の関係が最もよく記述された：Ｆａｂｓ＝（Ｆｄｉｓｓ）５＋（Ｆｄｉｓｓ）４＋（Ｆｄｉｓｓ）３＋（Ｆｄｉｓｓ）２＋（Ｆｄｉｓｓ）。
実施例２７．インビトロ－インビボ相関（ＩＶＩＶＣ）分析：内部検証
インビトロ溶解データおよびＩＶＩＶＣモデルを、迅速配合物および緩速５４配合物のインビボＰＫプロフィルを予測するために用いた。迅速配合物および緩速５４配合物についての累積入力予測値が表３５および表３６にそれぞれ示される。
Figure 2023033571000075
 表中、Ｆｄｉｓ＝インビトロ溶解分率およびＦａｂｓ＝インビトロ吸収分率。
Figure 2023033571000076
 表中、Ｆｄｉｓ＝インビトロ溶解分率およびＦａｂｓ＝インビトロ吸収分率。
迅速配合物および緩速５４配合物についてのインビボ予測値および平均実測メチルフェニデート濃度が図５２および表３７に示される。
Figure 2023033571000077
Figure 2023033571000078
ＩＶＩＶＣモデル予測は実測濃度と非常によく一致している。表３８に示されるように、迅速配合物についての絶対的予測誤差（ＡＰＥ）がＡＵＣおよびＣｍａｘについてそれぞれ４．１３％および１４．６４％である。緩速５４配合物についての絶対的予測誤差（ＡＰＥ）がＡＵＣおよびＣｍａｘについてそれぞれ５．２０％および６．２１％である。２つの配合物にわたる平均ＡＰＥがＡＵＣおよびＣｍａｘについてそれぞれ４．６７％および１０．４３％である。
Figure 2023033571000079
実施例２８．インビトロ－インビボ相関（ＩＶＩＶＣ）分析：外部検証
インビトロ溶解データおよびＩＶＩＶＣモデルを、研究ＨＬＤ２００－１０３（緩速１００配合物）および研究ＨＬＤ２００－１０４（最終配合物）からの緩速配合物のインビボＰＫプロフィルを予測するために用いた。１００ｍｇの緩速配合物についての累積投入予測が表３６に示される。１００ｍｇの最終配合物についての累積投入予測が表３９に示される。
Figure 2023033571000080
最終配合物についてのインビボ予測値および実測メチルフェニデート濃度が図５３および表３７に示される。ＩＶＩＶＣモデル予測は実測濃度と非常によく一致している。表３８に示されるように、１００ｍｇの緩速１００配合物（研究ＨＬＤ２００－１０３）についての絶対的予測誤差（ＡＰＥ）がＡＵＣおよびＣｍａｘについてそれぞれ９．２０％および０．８１％である。１００ｍｇの最終配合物（研究ＨＬＤ２００－１０４）についてのＡＰＥがＡＵＣおよびＣｍａｘについてそれぞれ１３．３０％および０．７９％である。
結論として、実施例２３～２８では、以下のことが記載される：
溶解モデルは、経時的溶解分率に対する良好な相関をもたらした。ＩＶＩＶＣモデルを、研究ＨＬＤ２００－１０１からの迅速配合物および緩速５４配合物を使用して開発した。インビトロ溶解分率はインビボ吸収分率を０．９９のＲ２により予測することができた。これら２つの配合物についてのｆ２が４５．１５％である。最終配合物および緩速５４配合物についてのＡＵＣおよびＣｍａｘの平均ＩＶＩＶＣ予測誤差が、４．６７％、およびＦＤＡにより示唆された１０％に近い１０．４３％である。これらの配合物のそれぞれについての予測誤差が、許容された１５％の範囲内よりも小さい。両方の配合物についての平均予測誤差がＡＵＣについては約１０％であり、Ｃｍａｘについては１０％に近い。
外部検証もまた、研究ＨＬＤ２００－１０３および研究ＨＬＤ２００－１０４において試験される配合物を使用して行った。ＩＶＩＶＣモデル予測は実測濃度と非常によく一致している。１００ｍｇの緩速１００配合物（研究ＨＬＤ２００－１０３）についての絶対的予測誤差（ＡＰＥ）がＡＵＣおよびＣｍａｘについてそれぞれ９．２０％および０．８１％である。１００ｍｇの最終配合物（研究ＨＬＤ２００－１０４）についてのＡＰＥがＡＵＣおよびＣｍａｘについてそれぞれ１３．３０％および０．７９％である。最終配合物についてのＡＵＣ予測は境界線上にあり、一方、Ｃｍａｘは１０％の閾値を超える。研究ＨＬＤ２００－１０４において、被験体は、わずかにより大きい変動の一因であると考えられるかもしれない軽い朝食を受けたことには留意しなければならない。研究ＨＬＤ２００－１０４におけるＨＬＤ２００の摂食対絶食比が、ＡＵＣについては１．０９、Ｃｍａｘについては１．００４であると推定された。朝食のわずかな影響について調節されたときの研究ＨＬＤ２００－１０４についてのＡＵＣが１５５．２９ｕｇ．ｈｒ／Ｌである。この調節を行うと、最終配合物（研究ＨＬＤ２００－１０４）のＡＵＣについてのＡＰＥが５．５％になる。食品（朝食）のわずかな影響が、不一致の潜在的原因であると考えられるかもしれない。全体として、成功したＩＶＩＶＣモデルを、ＦＤＡによってそのＧｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ：Ｅｘｔｅｎｄｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｏｒａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ／Ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓにおいて推奨されるように開発し、検証した。
実施例２９．持続放出層の実施例
持続放出層のいくつかの実施例が表４０に示される。クエン酸を配合物に加えて、ｐＨ５．５以上で溶解し、したがって溶解曲線の開始において遅れを生じさせるＨＰＭＣＡＳ－ＬＦの溶解を阻害するために皮膜における微小環境ｐＨを低く保った。
Figure 2023033571000081
例示的コアを、表４１に示されるように合成した。この例では、浸透圧剤がコアに加えられる。
Figure 2023033571000082
表４０の右側列（Ｆ）に示される処方を有する持続放出層をＡＰＩ含有ビーズの表面で合成した。処方は、持続放出層が２５％の重量増加をもたらしたときには２００９－０４３－１０Ａと称され、持続放出層が３５％の増加をもたらしたときには２００９－０４３－１０と称された。追加の層を、表４０の列Ａおよび列Ｂに示されるように合成した。列Ｂでは、列Ａの処方を変更し、その結果、コロイド状二酸化ケイ素を除き、可塑剤をポリマーレベルの５０％（ｗ／ｗ）にまで増大させるようにした。列Ａに示されるようなそれ以外の比率のすべてが維持された。
列Ａの処方はまた、表４０の列Ｃの持続放出層を製造するために変更された。この処方は、コロイド状二酸化ケイ素が除かれ、クエン酸が加えられた。Ｅｔｈｏｃｅｌ：ＨＰＭＣＡＳの比率を７５：２５から５６：４４に低下させた。この処方は、より低いｐＨを微小環境においてもたらして、遅れ時間を増大させることが予想された。２５％の重量増加をもたらすために積層されるサンプルと、４５％の重量増加を有する別のサンプルとを溶解試験に供した。
薬物またはＡＰＩが持続放出層に含まれる持続放出層の別の実施形態を製造した。この層が表４０の列Ｄに記載される。この処方では、ＥｔｈｏｃｅｌとＨＰＭＣＡＳとの比率が７５：２５であった。微粉化薬物を懸濁物として処方に加えた。２５％の重量増加を有するサンプルを溶解試験に供した。
表４１に記載されるようなコア錠剤を、表４０の列Ａでのように配合される持続放出層により被覆した。この配合物は初期の遅い薬物放出（最初の３時間において３％）を呈した。
持続放出被覆の別の実施形態を、３７．５：６２．５のポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）対エチルセルロース比により設計した。タルクもまた、被覆プロセスを改善するために１０％で１つのサンプルに加えられた。タルクの存在は薬物放出に影響しなかった。２５％の重量増加および４０％の重量増加により処理されるこれらの配合物についての放出プロフィルもまた求めた。配合物は１時間の遅れを呈し、薬物が９時間以内に実質的に完全に放出された。
実施例３０．持続放出被覆の実施例。
コアペレットに塗布されることになる持続放出被覆の一例が以下の成分により調製される（表４２を参照のこと）。
コアバッチサイズ－１１００．０ｇ
被覆重量増加－３０％
固形分－１２．０％
Figure 2023033571000083
実施例３１．ｐＨ依存性被覆の実施例。
３０％の重量増加のために配合される例示的なＳ１００ ｐＨ依存性被覆が、以下の成分により配合される（表４３を参照のこと）。
被覆重量増加－３０％
固形分－１０．０％
バッチサイズ－７１５ｇ
コアペレット量－５５０ｇ
Figure 2023033571000084
実施例３２．ｐＨ依存性被覆の実施例。
５０％の重量増加のために配合される例示的なＳ１００ ｐＨ依存性被覆は、以下の成分を含有する（表４４を参照のこと）。
被覆重量増加－５０．０％
固形分－１０．０％
バッチサイズ－７１５ｇ
コアペレット量－５５０ｇ
Figure 2023033571000085
実施例３３．持続放出被覆の実施例。
水溶性ポリマー（Ｋｌｕｃｅｌ）対水不溶性ポリマー（Ｅｔｈｏｃｅｌ）の代わりの比を有する持続放出被覆の一例が、より速い放出プロフィルを得るための以下の成分により調製される（表４５を参照のこと）。
コアバッチサイズ－１１００．０ｇ
被覆重量増加－３０％
固形分－１２．０％
Figure 2023033571000086
実施例３４．持続放出被覆の実施例。
本開示による持続放出被覆の別の一例が以下の成分により調製される（表４６を参照のこと）。
コアバッチサイズ－１１００．０ｇ
被覆重量増加－３０％
固形分－１２．０％
Figure 2023033571000087
実施例３５．緩速持続放出被覆の実施例。
緩速放出配合物（１および２）での２５％ＳＲ＋２０％ｐＨ被覆または３０％ｐＨ被覆において使用されるための本明細書中に記載されるような緩速持続放出被覆の一例（表４７を参照のこと）
表４７については、ＳＲコート緩速放出（１および２）：
被覆重量増加：２５．０
固形分％：１２．０
Figure 2023033571000088
実施例３６．緩速腸溶性被覆の実施例。
緩速放出配合物（１および２）での２５％ＳＲ＋２０％ｐＨ被覆または３０％ｐＨ被覆において使用されるための本明細書中に記載されるような緩速腸溶性被覆の一例（表４８および表４９を参照のこと）
表４８については、Ｓ１００ ｐＨ依存性コート緩速放出（１）：
被覆重量増加：２０％
固形分％：１０％
バッチサイズ（ｇ）１５００
コアペレット量（ｇ）１２５０
Figure 2023033571000089
表４９については、Ｓ１００ ｐＨ依存性コート緩速放出（２）：
被覆重量増加：３０％
固形分％：１０％
バッチサイズ（ｇ）１６２５
コアペレット量（ｇ）１２５０
Figure 2023033571000090
実施例３７．中程度持続放出被覆の実施例。
中程度放出配合物（１および２）での２０％ＳＲ＋２０％ｐＨ被覆または３０％ｐＨ被覆において使用されるための本明細書中に記載されるような中程度持続放出被覆の一例（表５０、表５１および表５２を参照のこと）
表５０については、ＳＲコート中程度放出（１および２）：
被覆重量増加：２０％
固形分％：１２％
Figure 2023033571000091
表５１については、Ｓ１００ ｐＨ依存性コート中程度放出（１）：
被覆重量増加：２０．０
固形分％：１０．０
バッチサイズ（ｇ）１４４０
コアペレット量（ｇ）１０００
Figure 2023033571000092
表５２については、Ｓ１００ ｐＨ依存性コート中程度放出（２）：
被覆重量増加：３０％
固形分％：１０％
バッチサイズ（ｇ）１５６０
コアペレット量（ｇ）１２００
Figure 2023033571000093
実施例３８．迅速放出被覆の実施例。
迅速放出配合物での２０％ＳＲ＋２０％ｐＨ被覆のための迅速放出被覆の実施例（表５３および表５４を参照のこと）。
表５３については、ＳＲコート迅速放出：
被覆重量増加：２０．０
固形分％：１２
Figure 2023033571000094
表５４については、Ｓ１００ ｐＨ依存性コート迅速放出：
被覆重量増加：２０％
固形分％：１０％
バッチサイズ（ｇ）１４４０
コアペレット量（ｇ）１２００
Figure 2023033571000095
実施例３９．メチルフェニデート組成物の実施例。
本実施例はメチルフェニデートの例示的な組成物を記載する：５４ｍｇカプセル（緩速放出配合物、２５％のＳＲ重量増加＋３０％のｐＨ依存性重量増加）（表５５を参照のこと）。
Figure 2023033571000096
実施例４０．メチルフェニデート組成物の実施例。
本実施例はメチルフェニデートの例示的な組成物を記載する：５４ｍｇカプセル（緩速放出配合物、２０％のＳＲ重量増加＋２０％のｐＨ依存性重量増加）（表５６を参照のこと）。
Figure 2023033571000097
実施例４１．メチルフェニデート組成物の実施例。
本実施例はメチルフェニデートの例示的な組成物を記載する：５４ｍｇカプセル（緩速放出配合物、２０％のＳＲ重量増加＋３０％のＥＣ ｐＨ依存性重量増加）（表５７を参照のこと）。
Figure 2023033571000098
本実施例もまた、メチルフェニデートの例示的な組成物を記載する：５４ｍｇカプセル（迅速放出配合物、２０％のＳＲ重量増加＋１５％のＥＣ ｐＨ依存性重量増加）（表５８を参照のこと）。
Figure 2023033571000099
実施例４２．被覆メチルフェニデートカプセルを加工する方法。
製造プロセスの一例において、メチルフェニデートＨＣｌおよび微結晶セルロース（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ－１０１）がＨｏｂａｒｔミキサーにおいてブレンドされる。精製水が乾燥混合物に加えられ、湿式造粒物が押し出される（ＭＧ－５５マルチ造粒機）。その後、押出物がペレットに球状化される（Ｃａｌｅｖａモデル＃ＳＰＨ２５０）。湿潤ペレットを乾燥させ（Ｆｌｕｉｄ Ａｉｒモデル＃００５０）、ふるい分けする（３０メッシュ＜許容可能＜２０メッシュ）。
持続放出性被覆が下記のように加えられる：エチルセルロースＮＦ（Ｅｔｈｏｃｅｌ Ｓｔａｎｄａｒｄ １０ Ｐｒｅｍｉｕｍ）、Ｋｌｕｃｅｌ ＥＦ、セバシン酸ジブチル（ＮＦ）、ステアリン酸マグネシウム（ＮＦ）、エタノールおよび精製水（ＵＳＰ）の分散物を頭上型撹拌機において調製する。分散物を流動床において未被覆のメチルフェニデートペレットに塗布し、被覆ペレットを前述のようにふるい分けする。本実施例の文脈において、用語「分散物」は、少なくともいくつかの固体が液相に分散される様々な二相系を示し得ることが理解される。したがって、用語「分散物」は、本明細書中で使用される場合、全体的または部分的のどちらであれ、コロイド、エマルションおよび／または懸濁液の概念を包含することができ、しかし、そのような概念に決して限定されない。
腸溶性被覆が下記のように調製される：メタクリル酸コポリマーＢ型（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｓ１００）、モノ－およびジ－グリセリド（ＮＦ）（Ｉｎｗｉｔｏｒ ９００Ｋ）、セバシン酸ジブチル（ＮＦ）、ポリソルベート８０（ＮＦ）、エタノールおよび精製水（ＵＳＰ）の分散物を頭上型撹拌機において混合して、分散物を得る。分散物を流動床において持続放出被覆メチルフェニデートペレットに塗布する。腸溶性被覆ペレットをカプセル化して、メチルフェニデートカプセルを得る。
実施例４３．Ｃｏｎｃｅｒｔａ（登録商標）（ＡＬＺＡ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）のＩＶＩＶＣ
図５７は、Ｃｏｎｃｅｒｔａ（登録商標）（ＡＬＺＡ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）からのインビボ吸収メチルフェニデートの分率（Ｆａｂｓ）に対するインビトロ溶解メチルフェニデートの分率（ＦＤＩＳＳ）に関する例示的データを報告するグラフである。Ｒ．Ｇｏｍｅｎｉ、Ｆ．Ｂｒｅｓｓｏｌｌｅ、Ｔ．Ｊ．Ｓｐｅｎｃｅｒ、Ｓ．Ｖ．Ｆａｒａｏｎｅ．Ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｔｉｃ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ｅｖａｌｕａｔｅ ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｍｏｄｅｌｓ ｆｏｒ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇ ｔｈｅ ＰＫ ｐｒｏｆｉｌｅｓ ｏｆ ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ ＭＰＨ．ＡＳＣＰＴ ２０１６ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ（２０１６年３月８－１２日、Ｈｉｌｔｏｎ Ｂａｙｆｒｏｎｔ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ．）から（これは参照によって本明細書中に組み込まれる）。
実施例４４．例示的なＭＰＨ配合物における二重ワイブルＩＶＩＶＣモデルの検証
図５８は、示された薬物が投与された後における例示的な実測された平均メチルフェニデート濃度（点）および予測された平均メチルフェニデート濃度（線）を報告するグラフである。Ｒ．Ｇｏｍｅｎｉ、Ｆ．Ｂｒｅｓｓｏｌｌｅ、Ｔ．Ｊ．Ｓｐｅｎｃｅｒ、Ｓ．Ｖ．Ｆａｒａｏｎｅ．Ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｔｉｃ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ｅｖａｌｕａｔｅ ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｍｏｄｅｌｓ ｆｏｒ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇ ｔｈｅ ＰＫ ｐｒｏｆｉｌｅｓ ｏｆ ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ ＭＰＨ．ＡＳＣＰＴ ２０１６ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ（２０１６年３月８－１２日、Ｈｉｌｔｏｎ Ｂａｙｆｒｏｎｔ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ．）から（これは参照によって本明細書中に組み込まれる）。
実施例４５．ＭＰＨを二重ワイブル・インビボ吸収に従って放出する製造物、例えば、Ｃｏｎｃｅｒｔａ（登録商標）（ＡＬＺＡ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、Ｒｉｔａｌｉｎ
ＬＡ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ）、Ｍｅｔａｄａｔｅ ＣＤ（登録商標）（ＵＣＢ，Ｉｎｃ）およびＱｕｉｌｌｉｖａｎｔ ＸＲ（登録商標）（ＮｅｘｔＷａｖｅ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）についての例示的な最適ＭＰＨ放出プロフィルの決定
本明細書中に記載されるＰＫ／ＰＤモデルを使用して、２４時間の期間にわたる最大の臨床的利益をもたらすために要求されるメチルフェニデート吸収プロフィルを、ＭＰＨを二重ワイブル・インビボ吸収に従って放出する製造物について、例えば、Ｃｏｎｃｅｒｔａ（登録商標）（ＡＬＺＡ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、Ｒｉｔａｌｉｎ ＬＡ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ）、Ｍｅｔａｄａｔｅ ＣＤ（登録商標）（ＵＣＢ，Ｉｎｃ）およびＱｕｉｌｌｉｖａｎｔ ＸＲ（登録商標）（ＮｅｘｔＷａｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）について求めた（Ｒ．Ｇｏｍｅｎｉ、Ｆ．Ｂｒｅｓｓｏｌｌｅ、Ｔ．Ｊ．Ｓｐｅｎｃｅｒ、Ｓ．Ｖ．Ｆａｒａｏｎｅ．Ｍｅｔａ－ａｎａｌｙｔｉｃ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ｅｖａｌｕａｔｅ ａｌｔｅｒｎａｔｉｖｅ ｍｏｄｅｌｓ ｆｏｒ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚｉｎｇ ｔｈｅ ＰＫ ｐｒｏｆｉｌｅｓ ｏｆ ｅｘｔｅｎｄｅｄ ｒｅｌｅａｓｅ ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ ｏｆ ＭＰＨ．ＡＳＣＰＴ ２０１６ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ（２０１６年３月８－１２日、Ｈｉｌｔｏｎ Ｂａｙｆｒｏｎｔ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ．）、これは参照によって本明細書中に組み込まれる）。
表５９は、算出された「最適化された」メチルフェニデート吸収プロフィルと比較して、製造物、例えば、Ｃｏｎｃｅｒｔａ（登録商標）（ＡＬＺＡ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）について求められた値（「初期」と表示される線で示される）を示す。
Figure 2023033571000100
 表中、ｔｄは、即時放出部分の６３．２％を送達するための時間であり、ｔｄ１は、制御放出部分の６３．２％を放出するための時間である。ｓｓおよびｓｓ１の用語は、本明細書中において前述されるようなシグモイド性係数を示す。表５９は、最適な送達が、これらの薬物について認められるものよりもはるかに低いシグモイド性係数（はるかに浅い）放出を有し、薬物の６３．２％に達するために送達開始後１０．８時間を要することを示す。図５９は、Ｃｏｎｃｅｒｔａ（登録商標）（ＡＬＺＡ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）についての吸収された累積分率の例示的データを報告するグラフであり、薬物の５０％が４～６時間で吸収され、すべての薬物が、最適よりもはるかに速いが、（曲線と交差する縦線および横線によって示される）およそ１０～１２時間までに吸収されていることを示す。
図６０は、Ｒ．Ｇｏｍｅｎｉら（ＡＳＣＰＴ ２０１６ Ａｎｎｕａｌ Ｍｅｅｔｉｎｇ（２０１６年３月８－１２日、Ｈｉｌｔｏｎ Ｂａｙｆｒｏｎｔ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、ＣＡ．）、これは参照によって本明細書中に組み込まれる）によって求められるような例示的な「初期」分率吸収プロフィルおよび「最適化された」分率吸収プロフィルを報告するグラフである。図６０は、最適化された５０％放出が薬物吸収開始後およそ７～８時間で達成され、最大累積吸収がおよそ２０時間で生じることを示す。このプロフィルをＨＬＤ２００の分率吸収プロフィル（図６１）と比較すると、（７５～８０％の相対的生物学的利用能について補正する）５０％吸収がＨＬＤ２００については薬物吸収開始後およそ７時間で生じ、最大累積吸収が吸収開始後およそ２０～２４時間で生じることが示される。
典型的な胃腸通過時間が下記の通りである：胃排出が９０分であり、小腸通過時間が４～６時間であり、結腸到達時間がおよそ８時間である。したがって、Ｃｏｎｃｅｒｔａ（登録商標）（ＡＬＺＡ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、Ｒｉｔａｌｉｎ ＬＡ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ）、Ｍｅｔａｄａｔｅ ＣＤ（登録商標）（ＵＣＢ，Ｉｎｃ）およびＱｕｉｌｌｉｖａｎｔ ＸＲ（登録商標）（ＮｅｘｔＷａｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）を含む製造物は、すべてではないにせよ、製造物のほとんどを小腸に送達するようであり、それらはすべてが、ほぼ線形的なＩＶＩＶＣを伴って同じ吸収機構を呈する。対照的に、ＨＬＤ２００などの本開示の組成物は製造物をおよそ８時間後に、したがって結腸に送達し、かつ、非線形的かつ時変的なＩＶＩＶＣもまた呈する。理論によって限定されないが、結腸における吸収が非線形的ＩＶＩＶＣと関連し、かつ、最適な曲線では、５０％の吸収が１０時間後に生じることが要求されるならば、本開示の組成物および方法は、他の製造物、例えば、Ｃｏｎｃｅｒｔａ（登録商標）（ＡＬＺＡ
Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、Ｒｉｔａｌｉｎ ＬＡ（登録商標）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ ＡＧ）、Ｍｅｔａｄａｔｅ ＣＤ（登録商標）（ＵＣＢ，Ｉｎｃ）およびＱｕｉｌｌｉｖａｎｔ ＸＲ（登録商標）（ＮｅｘｔＷａｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，Ｉｎｃ．）などとは対照的に、結腸における吸収を可能にする。特に、本明細書中に記載される組成物の遅延放出配合物、および前夜の期間中での投与を含む本開示の方法は、本明細書中に記載される組成物の結腸への送達、およびメチルフェニデートの吸収が朝の起床前に始まることを可能にし、それによりメチルフェニデートの最適な放出プロフィルおよび吸収プロフィルをもたらす。
図６４は、１ＭＢｑ以下の１１１インジウムにより放射性標識される代用ビーズについての例示的な累積％結腸到達時間を報告するグラフである。プロットは、「Ｆ１」および「Ｆ２」として示される２つの別個の実験からの結果を示す。被験体に放射標識ビーズが投与され、結腸における到達時間が、シンチグラフィーを使用して評価された。図６４は、例示的配合物におけるすべての放射性標識ビーズが１０時間において結腸に存在することを示す。
実施例４６．経時的なメチルフェニデート血漿中濃度の平均変化率
図６２は、ＨＬＤ２００の５４ｍｇ（研究２００－１０１）、ＨＬＤ２００の１００ｍｇ（研究２００－１０９）およびＣＯＮＣＥＲＴＡ（登録商標）の５４ｍｇについての経時的なメチルフェニデート血漿中濃度の平均変化率（ｎｇ／ｍＬ／時間）に関する例示的データを報告するグラフである。
図６２は、例示的なＨＬＤ２００配合物の変化率をＣＯＮＣＥＲＴＡ（登録商標）と比較して示す。特に、ＨＬＤ２００の５４ｍｇをＣＯＮＣＥＲＴＡ（登録商標）の５４ｍｇと比較すると、ＨＬＤ２００の５４ｍｇは、増大するメチルフェニデート血漿中濃度における最大変化率が約＋１．０ｎｇ／ｍＬ／時間であり、低下するメチルフェニデート血漿中濃度における最大変化率が約－０．５ｎｇ／ｍＬ／時間であり、これに対して、ＣＯＮＣＥＲＴＡ（登録商標）の５４ｍｇは、増大するメチルフェニデート血漿中濃度における最大変化率が約＋３．６ｎｇ／ｍＬ／時間であり、低下するメチルフェニデート血漿中濃度における最大変化率が約－１．０ｎｇ／ｍＬ／時間であることが示される。
図６２はまた、ＨＬＤ２００の１００ｍｇは、増大するメチルフェニデート血漿中濃度における最大変化率が約＋２．５ｎｇ／ｍＬ／時間であり、低下するメチルフェニデート血漿中濃度における最大変化率が約－１．２ｎｇ／ｍＬ／時間であることを示す。
ＣＯＮＣＥＲＴＡ（登録商標）のデータを、１００／５４＝１．８５を乗じることによって１００ｍｇのＣＯＮＣＥＲＴＡ（登録商標）の用量に対して正規化すれば、ＣＯＮＣＥＲＴＡ（登録商標）の１００ｍｇについては、増大するメチルフェニデート血漿中濃度における最大変化率が、約＋３．６×１．８５＝＋６．７ｎｇ／ｍＬ／時間となること、および低下するメチルフェニデート血漿中濃度における最大変化率が、約－１．０×１．８５＝－１．８５ｎｇ／ｍＬ／時間となることが予想されるであろう。
加えて、図６２のグラフは、１６時間におけるＣＯＮＣＥＲＴＡ（登録商標）の２回目の放出からのメチルフェニデート血漿中濃度速度増大を示し、この場合、対照的に、ＨＬＤ２００は、より少ないピークを有するプロフィル全体にわたる速度におけるより滑らかな変化をもたらしている。
実施例４７．比較データ：アンフェタミン配合物についてのＩＶＩＶＣモデル。
アンフェタミンの例示的な遅延放出長期放出配合物を調製した：これは本明細書中ではＨＬＤ１００－１０２として示され、ＨＬＤ２００の中程度メチルフェニデート配合物と類似する賦形剤被覆およびビーズ物理的特性を有する。この例示的なアンフェタミン配合物は、中程度ＨＬＤ２００メチルフェニデート配合物と同じ皮膜コート成分を同じ相対的比率で有する。塗布される被覆の量（重量増加）は異なっており、その結果、アンフェタミン配合物は重量増加がＥＲ皮膜コートについては２５％であり、ＤＲ皮膜コートについては２０％である。対照的に、例示的なメチルフェニデートＨＬＤ２００中程度配合物は２０％のＥＲ重量増加および３０％のＤＲ重量増加を有する。
図８１は、ＨＬＤ２００中程度配合物の例示的なインビトロ溶解プロットを、ＨＬＤ１００－１０２アンフェタミン配合物の例示的なインビトロ溶解プロットと一緒に報告するグラフである。図８１は、例示的なＨＬＤ１００－１０２アンフェタミン配合物と、ＨＬＤ２００中程度配合物とのインビトロ溶解プロフィルが非常に類似していることを示す。
例示的なアンフェタミン配合物のインビトロ放出速度およびインビボ放出速度が、上記において実施例２３～２８に記載されるのと類似するデコンボリューション型ＩＶＩＶＣ手順に従って得られた。
アンフェタミンＨＬＤ１００－１０２配合物のインビトロ放出速度およびインビボ放出速度を、ＩＶＩＶＣモデルを導出するために相関させた。図６３は、ＨＬＤ１００－１０２配合物からインビトロ対インビボでの放出アンフェタミンの例示的な分率を報告するグラフである。
図６３によって示唆されるように、このアンフェタミン配合物についてのＩＶＩＶＣ関係は線形的でない。しかしながら、実施例２６に記載されるメチルフェニデート配合物についての例示的なＩＶＩＶＣとは対照的に、この場合には、５次多項式関数により、インビトロ放出とインビボ放出との間での関係が首尾よく記述されたが、例示的なアンフェタミン配合物については、２次多項式関数により、インビトロ放出とインビボ放出との間での関係が首尾よく記述された。
したがって、例示的なアンフェタミン配合物に合うＩＶＩＶＣモデルを、例示的なメチルフェニデート配合物に合うＩＶＩＶＣモデルと比較した場合、例示的なメチルフェニデート配合物および例示的なアンフェタミン配合物の被覆およびビーズの物理的特性が非常に類似しているため、有効成分を変化させると、放出および吸収の機構を変化させることができることが示される。
例示的なアンフェタミンＨＬＤ１００－１０２配合物および例示的なメチルフェニデートＨＬＤ２００中程度配合物のインビトロ溶解プロフィルは、図８１に示されるように非常に類似しているので、それらのＩＶＩＶＣモデルは、インビボ吸収特性がアンフェタミン配合物とメチルフェニデート配合物との間で異なることを示している。
実施例４８．ＨＬＤ２００配合物のさらなるＩＶＩＶＣモデリング
本実施例では、ＨＬＤ２００の迅速配合物、緩速配合物および最終配合物についてのさらなるＩＶＩＶＣ分析が記載される。
ＩＶＩＶＣを、コンボルーションに基づくモデリング手法を使用して評価した。
以下の方法を使用した。
コンボルーションに基づくモデル。任意の用量から生じるＨＬＤ２００血漿中濃度（Ｃｐ）がコンボルーションによって、下記の式として記述された：
Figure 2023033571000101
 式中、ｆ（ｔ）はインビボ入力関数であり、Ｉ（ｔ）は、（分布容積（Ｖ）と、ＩＲ配合物データを使用して推定される一次排出速度（ｋｅｌ）とによって定義される）ユニタリーインパルス応答であり、＊はコンボルーション演算子であり、ｒ（ｔ）は、ワイブルモデルによって定義される放出された用量の時間的変動分率であり、Ａは薬物の量であり、Ｆは、吸収された用量の分率である。
ＩＶＩＶＣモデリング。本実施例において示される分析は、インビボ吸収される薬物の分率（ｒｖｉｖｏ（ｔ））と、溶解する薬物の分率（ｒｖｉｔｒｏ（ｔ））との間における二点間相関を評価することによってレベルＡのＩＶＩＶＣを開発することに向けられている。ＩＶＩＶＣ評価において、インビトロ溶解曲線およびインビボ入力曲線が直接に重ね合わせられる場合があり、または「スケーリング係数」を使用することによって重ね合わせられるようにされる場合がある。時間スケーリング（ｔｉｍｅ－ｓｃａｌｉｎｇ）関数が、インビトロプロセスおよびインビボプロセスにおける潜在的な時間差（例えば、溶解がインビボ投入速度よりも速いときの時間差）を説明するためにモデルに含まれた。一般的な時間スケーリングモデルをＩＶＩＶＣの評価において適用した：
Figure 2023033571000102
時間スケーリングがｒｖｉｖｏとｒｖｉｔｒｏとの間にない場合：ａ１＝０、ａ２＝１、ｂ１＝０、ｂ２＝１、およびｂ３＝１。そうでない場合、時間スケーリングは、ａ１、ａ２、ｂ１、ｂ２およびｂ３の各パラメーターの適切な値を推定することによって定義することができる。式３は、線形成分（ａ１の切片およびａ２の傾き）と、時間シフティング（ｔｉｍｅ－ｓｈｉｆｔｉｎｇ）計数（ｂ１）、時間スケーリング係数（ｂ２）および時間シェイピング（ｔｉｍｅ－ｓｈａｐｉｎｇ）（ｂ３）を記述する非線形成分とを含む。
モデル検証。ＩＶＩＶＣ分析における最後のステップは、モデルの予測性能の定量化された証拠を提供することによってモデルを検証することである。モデル検証を、モデルを構築するために使用される配合物からのデータを使用して達成した（内部検証）。検証を、ＩＶＩＶＣモデルを使用して実施した：関連のある曝露パラメーター（ＣｍａｘおよびＡＵＣｉｎｆ）を、それぞれの配合物についてのモデルを使用して予測し、実測値と比較した。予測誤差（％ＰＥ）を、下記の式を使用してそれぞれのＰＫパラメーターについて算出した：
Figure 2023033571000103
 式中、ｎは配合物の番号である。予測可能性のレベルを評価するための基準が、それぞれのＰＫパラメーターについて、平均％ＰＥ≦１０％、かつ、個々の値が＞１５％でないことである。基準が満たされないならば、外部予測可能性の評価が必要となる場合がある。
ＩＶＩＶＣの実施。ＩＶＩＶＣ分析を、６ステップのアプローチを使用して行った：
１．ＩＲ配合物のＰＫ時間経過を適合させる（ステップ１）；
２．ワイブルモデルによって定義される放出関数を使用して、緩速配合物、中程度配合物および迅速配合物の平均インビトロ溶解データを個々に適合させる（ステップ２）；
３．ＩＲ配合物の分析から推定される配置パラメーター（Ｖ）および排出パラメーター（ｋｅｌ）を固定することによって３つの配合物のインビボＰＫを適合させる（ステップ３）；
４．緩速放出配合物、中程度放出配合物および迅速放出配合物のインビボデータに対してコンボルーションモデルを一緒に適用することによって、また、（ａ）それぞれの配合物についてのインビボ薬物放出パラメーターをステップ（２）で推定される値に固定すること、（ｂ）すべての配合物に共通の時間スケーリング係数を推定すること、および（ｃ）それぞれの配合物の相対的生物学的利用能を推定することによって、ＩＶＩＶＣを評価する（ステップ４）。
５．内部予測可能性を、予測された（ステップ３で推定された）Ｃｍａｘ、ＡＵＣｉｎｆを実測値と比較することによって評価する（ステップ５）。
６．最終的なＩＶＩＶＣモデルの外部予測可能性を、ＩＶＩＶＣモデルの開発において使用されない配合物のインビボ成績を予測することによって評価する。
以下のデータを分析において使用した。
即時放出。２０ｍｇの用量でのＲｉｔａｌｉｎ（登録商標）ＩＲ配合物についてのＰＫデータを、単位インパルス関数を導出するために利用した。これらのデータを、研究番号ＨＬＤ２００－１１１（健常成人志願者における即時放出メチルフェニデートＨＣｌの市販配合物に対する、ＨＬＤ２００、メチルフェニデートＨＣｌの遅延放出および長期放出カプセルの第１相、単一施設、単回用量、非盲検、無作為化、クロスオーバー、比較生物学的利用能研究）において得た。この研究では、合計で１２人の被験体を、それぞれがクロスオーバー様式での６人の被験体の２つの処置シーケンスコホート（ＨＬＤ２００、１００ｍｇ、およびＲｉｔａｌｉｎ（登録商標）、２０ｍｇ）に無作為に割り当てた。
インビトロ溶解。溶解試験で使用される配合物のロットが、７４９Ａ－１８１１－Ｂ００３－ＦＡＳＴ、７４９Ａ－１６０６－Ｂ００８－ＭＩＤ、７４９Ａ－１７４７－Ｂ００６－ＳＬＯＷであった。溶解試験を、０．１ＮのＨＣｌにおいて２時間（Ｔ＝０～２時間）、その後、ｐＨ６．０のリン酸緩衝液において４時間（Ｔ＝２～６時間）、最後にｐＨ７．２のリン酸緩衝液において残り時間にわたって行った。溶解方法の詳細については、表６０、表６１および表６２を参照のこと。５％未満の薬物放出レベルについての溶解結果は、溶解方法の実証範囲が溶解方法検証期間中に求められるように５％～１３０％の薬物放出であるため、一定していないであろう。５％未満の値は、この低レベルでの結果の変動をもたらすかもしれない方法の定量限界よりも小さいかもしれない。
Figure 2023033571000104
 表中、「１」は、６時間までのサンプリングが手作業またはオートサンプラーにより行われる場合があることを示している。６時間後のサンプルをオートサンプラーにより集めた。
Figure 2023033571000105
Figure 2023033571000106
インビボＰＫ。ＰＫデータをＨＬＤ２００－１１１研究において得た。これは、健常成人におけるメチルフェニデート塩酸塩の遅延放出／延長放出カプセル（ＨＬＤ２００）の３つの配合物の第１相、単一施設、単回用量、非盲検、無作為化、クロスオーバー、比較生物学的利用能研究であった。合計で１８人の被験体を、それぞれがクロスオーバー様式での３人の被験体の６つの処置シーケンスコホートに無作為に割り当てた（表６３）。活性化合物の異なる放出速度により、３つのＨＬＤ２００ １００ｍｇ配合物が区別され、これらは、処置Ａ（ＨＬＤ２００－Ｆ、最迅速放出プロフィル）、処置Ｂ（ＨＬＤ２００－Ｍ、市販のＪｏｒｎａｙ ＰＭ（登録商標）（Ｉｒｏｎｓｈｏｒｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．）配合物および参照処置）、および処置Ｃ（ＨＬＤ－２００－Ｓ、最緩速放出プロフィル）として定義された。すべての被験体が絶食条件のもとで服薬した。
Figure 2023033571000107
外部検証。溶解試験で使用される配合物のロットが７４９Ａ－１５１０－Ｂ００９であった。溶解試験を、上記で示される同じ方法論に従って行った。
絶食群における１００ｍｇでの研究ＨＬＤ２００－１０９のＰＫデータを、外部検証を評価するために使用した。この研究は、１００ｍｇのＨＬＤ２００、メチルフェニデートＨＣｌ改変放出カプセルの健常成人志願者における薬物動態学的効果を無作為化三元クロスオーバー設計のもと、絶食状態、摂食状態および振りかけ（ｓｐｒｉｎｋｌｅｄ）状態で調べる第Ｉ相の単一施設臨床研究であった。合計で１８人の被験体を、１００ｍｇの単一用量のＨＬＤ２００の以下の６つの処置シーケンスのうちの１つに等しい割合でランダム化した（表６４）：処置Ａ＝摂食、処置Ｂ＝振りかけ（アップルソースで）、および処置Ｃ＝絶食。治験製造物（ＩＰ）を少なくとも１回服用した後で中止した、または中止させられた６人の被験体が、処置シーケンスあたり３人の評価可能な被験体を達成するために置き換えられ、したがって、合計で２４人の被験体が研究において登録された。
Figure 2023033571000108
以下の結果が認められた。
ステップ１－ＩＲ配合物のＰＫ時間経過を適合させる。ＩＲ配合物についての個々のＰＫデータを、ＭＰＨの配置および排出を特徴づけるために利用した。ＩＲ配合物を服用した後でのＭＰＨの吸収、配置および排出が、遅れ時間を伴う一次吸収を有する１コンパートメントモデルによって最もよく特徴づけられた。モデルパラメーターが、ｋａ（一次吸収速度定数）、ｋｅｌ（排出速度定数）、ｌａｇ（遅れ時間）、Ｖ（分布容積）、ならびに付加的および比例的な残留誤差の組み合わせであった。ＩＲデータの集団ＰＫ分析を、ＡＤＶＡＮ１４サブルーチンおよびＦＯＣＥ－Ｉ法を使用してＮＯＮＭＥＭで行った。推定された母集団パラメーター値が表６５に示される。この表において、ＳＥは標準誤差を表し、ＲＳＥは、推定されたパラメーターの相対的標準誤差を表す。
Figure 2023033571000109
視覚的予測性能評価方法を、ＩＲデータを記述するためのモデルの適切性を評価するために利用した。基本的前提が、実測データセットから導出されるモデルおよびパラメーターは、元の実測データに類似するシミュレーションデータを生じさせなければならないということである。元データセットの５００個の複製を最終モデルに基づいてシミュレーションし、９０％の予測間隔をシミュレーションデータセットに基づいて計算した。実測薬物濃度値対時間を、シミュレーションデータと実測データとの間での一致を視覚的に評価するために予測区間にプロットした。ＩＲ配合物についての集団ＰＫモデリングの視覚的予測性能評価が図６５に示される。
ＶＰＣは、ＩＲ配合物後におけるＭＰＨ血漿中濃度時間経過を特徴づけるために開発されたモデルが良好に機能したことを示した：実測データの分布が、典型的なプロフィル（濃い実線によって特定されるメジアン曲線）および個体間変動（網掛け領域によって特定される９０％予測間隔）の点で良好に予測され、このことは、集団モデルが実測データを適正に記述したことを示していた。
ステップ２－平均溶解データを適合させる。それぞれの長期放出配合物のインビトロ溶解データが下記の二重ワイブルモデルによって記述された：
Figure 2023033571000110
 式中、ｆｆは、第１のプロセスにおいて溶解する用量の分率であり、ｔｄおよびｔｄ１は、第１のプロセスおよび第２のプロセスにおいて用量の６３．２％を溶解するための時間であり、ｓｓおよびｓｓ１は第１のプロセスおよび第２のプロセスについてのシグモイド性係数である。
ワイブルモデル（ｒ（ｔ））を、緩速溶解配合物、中程度溶解配合物および迅速溶解配合物の平均インビトロ溶解データに適合させた。以下のパラメーターをそれぞれの配合物について推定した：ｆｆ（第１のプロセスにおいて放出される利用可能な用量の分率）、ｔｄおよびｔｄ１（第１のプロセスおよび第２のプロセスにおいて用量の６３．２％を放出するための時間）、ｓｓおよびｓｓ１（第１のプロセスおよび第２のプロセスでの溶解プロセスについてのシグモイド性係数）。溶解データの分析を、ＦＯＣＥ－Ｉ法を使用してＮＯＮＭＥＭで行った。
モデル予測曲線を伴うそれぞれの配合物についての平均溶解データが図６６に示される。推定されたパラメーター値が表６６に示される。この表において、ＲＳＥは、推定されたパラメーターの相対的標準誤差を表す。
Figure 2023033571000111
ステップ３－配置と、ＩＲ配合物から推定される排出パラメーター値とを固定することによって、コンボルーションに基づくモデルを使用して３つの配合物のインビボＰＫを適合させる。この分析の目的は、インビボ薬物放出速度の推定値を３つの配合物について排出速度定数の個体間変動の推定値と一緒に提供することであった。この目的のために、図６７に示されるコンボルーションモデルを、非線形的でない混合効果アプローチを使用して３つの配合物のデータを一緒に適合させるために使用した。インビボ薬物放出を、容積（Ｖ）の平均値および排出速度（ｋｅｌ）の平均値をＩＲデータの分析で推定される値に固定することによって推定した。
異なる配合物のインビボ放出のＰＫ時間経過が、薬物放出の２つの相によって、すなわち、用量の一部の初期放出に関する第１の相と、用量の長期放出をもたらすための第２の相とによって特徴づけられると仮定した。ＭＰＨについてのｒ（ｔ）関数を、二重ワイブル関数を使用してモデル化した。このモデルにおいて、ｆｆは、第１のプロセスにおいて放出される利用可能な用量の分率であり、ｔｄおよびｔｄ１は、第１のプロセスおよび第２のプロセスにおいて用量の６３．２％を放出するための時間であり、ｓｓおよびｓｓ１は第１のプロセスおよび第２のプロセスについてのシグモイド性係数である。
推定されたパラメーター値が表６７に示される。この表において、ＳＥは標準誤差を表し、ＲＳＥは、推定されたパラメーターの相対的標準誤差を表す。
Figure 2023033571000112
それぞれ配合物についての平均ＰＫ実測値がモデル予測曲線（上段パネル）およびインビボ放出速度（下段パネル）とともに図６８に示される。
ステップ４－コンボルーションモデリング手法を使用してＩＶＩＶＣを評価する。ＩＶＩＶＣ関係の評価のために使用されるコンボルーションモデルが図６７に示される。３つの配合物のデータを一緒に当てはめた。以下のパラメーターを以前の分析で推定される値に固定した：平均ｋｅｌ、およびＩＲデータの分析から推定されるＶ（ステップ１）、ステップ３で行われる分析のために推定されるｋｅｌの個体間変動、ステップ２で推定される溶解データ（３つの配合物についてのｆｆ、ｔｄ、ｓｓ、ｔｄ１およびｓｓ１）。コンボルーションモデルを、ＡＤＶＡＮ１３サブルーチンおよびＦＯＣＥ－Ｉ法を使用してＮＯＮＭＥＭで実施した。
３つの配合物（緩速型、中程度型および迅速型）のデータを一緒に適合させて、以下のパラメーターを推定した：時間スケーリングパラメーター（ａ１、ａ２、ｂ１、ｂ２およびｂ３）、体循環のために利用可能な投与された用量の分率（Ｆ＿Ｓｌｏｗ、Ｆ＿Ｍｅｄ、およびＦ＿Ｆａｓｔ）、および相加的残留誤差（ｅｒｒ）。ｆ（ｔ）関数を、有限差分手法を使用して推定した。Ｆ＿パラメーターは、参照ＩＲ配合物に関しての用量スケーリング値を表す。このパラメーターを使用するための理論的根拠が、参照配合物と、緩速放出配合物、中程度放出配合物および迅速放出配合物との間における生物学的利用能に存在するかもしれないどのような差も可能にすることである。
時間スケーリングパラメーター（ａ１、ａ２、ｂ１、ｂ２およびｂ３）を、これらのパラメーターがすべての配合物について同じ値を取ると予想されたため、固定効果パラメーター（ランダム効果を伴わない）として推定した。ランダム効果はコンボルーションモデルのどのパラメーターに対しても関連づけられなかった。
推定されたパラメーター値が表６８に示される。緩速放出速度配合物、中程度放出速度配合物および迅速放出速度配合物についての平均実測ＭＰＨインビボ濃度およびモデル予測ＭＰＨインビボ濃度が図６９に示される。
Figure 2023033571000113
分析の結果は、緩速放出配合物、中程度放出配合物および迅速放出配合物の、ＩＲ配合物に対する相対的生物学的利用能がそれぞれ、０．８８％、０．４８％および０．２４％あったことを示していた。
分析を、インビトロ放出と、時間スケーリング補正を含むＩＶＩＶＣ分析から得られるインビボ放出との間の相関を評価するために行った。
回帰分析が図７０に示され、回帰分析の結果が表６９に示される。分析は、統計学的に有意な相関がインビトロ溶解データとインビボ吸収データとの間に見出されたこと（ｐ＜０．００１）を示していた。
Figure 2023033571000114
ステップ５。内部検証。
ａ）実測ＰＫと、ＩＶＩＶＣ分析からの予測ＰＫとの間での相関分析。
インビトロ溶解データおよびコンボルーションモデルを、３つの配合物のインビボＰＫプロフィルを予測するために使用した。コンボルーションモデル予測値は実測濃度と非常によく一致していた。図７１は予測濃度対実測濃度のプロットを回帰直線とともに示す。
回帰分析の結果が表７０に示される。分析は、９５％信頼限界が切片については０を含み、勾配については１を含んだので、切片が統計学的に０と異なっていなかったこと、および勾配が統計学的に１と異なっていなかったことを示していた。
Figure 2023033571000115
ｂ）内部予測可能性評価。
０と、最後の測定可能な濃度との間での血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）値を、実測データおよびモデル予測データについての対数－線形の台形公式を使用して推定した。予測誤差（％ＰＥ）を、ＡＵＣ値と、実測濃度およびモデル予測濃度についてのＣｍａｘ値とを使用して推定した。推定された％ＰＥ値が表７１に示される。最大％ＰＥ（＝１１．０５％）が迅速配合物のＡＵＣについて推定された。３つの配合物にわたる平均％ＰＥがＡＵＣおよびＣｍａｘについてそれぞれ６．０％および４．３１％であった。
Figure 2023033571000116
ステップ６－外部検証。
ａ）精密化されたＩＶＩＶＣモデル。
先に定義されたＩＶＩＶＣモデル、配置パラメーター値（Ｖ／Ｆ＝２．１１）および排出パラメーター値（ｋｅｌ＝０．２５６）を、ステップ３で推定される値に固定した。さらに、Ｖ／Ｆについての配合物間変動を０に固定し、ｋｅｌについての配合物間変動を０．４３８（ステップ３）に固定した。このモデルは、内部検証を裏づけるために適切であった。しかしながら、このモデルは、モデル開発で使用されたものとは異なる配合物のインビボＰＫを予測するには適切でなかった。これは、インビボ相対的生物学的利用能（ＢＩ）およびｋｅｌ値をインビトロ溶解データから推定するための規則が何ら確立されなかったためである。この制限を克服するために、最初のＩＶＩＶＣモデルを、インビトロ特性、インビボ相対的生物学的利用能およびインビボｋｅｌの間の関係を記述するサブモデルを含めることによって精密化した。図７２に示されるように、多項式関係が、インビトロ推定ＴＤパラメーター（第１の放出プロセスにおいて用量の６３．２％を溶解するために必要な時間）と、それぞれの配合物の相対的生物学的利用能（ＢＩ）およびＫｅｌのインビボ推定値（Ｆ＿Ｓｌｏｗ、Ｆ＿Ｍｅｄ、およびＦ＿Ｆａｓｔ）との間に経験的に特定された。新規配合物のＴＤパラメーターが、ＩＶＩＶＣモデル開発で使用された配合物のＴＤ値の範囲、すなわち、８１８～２０．８（ｈｒ）の範囲における値を取ったときには、これらのモデルは、外部検証で使用される新規配合物のＢＩおよびＫｅｌの値を補間することによって推定するために好適であった。
溶解特性と、推定されたインビボ相対的ＢＩおよびｋｅｌとの間での依存性を含む精密化されたコンボルーションモデルが図７３に示される。
推定されたパラメーター値が表７２に示される。緩速放出速度配合物、中程度放出速度配合物および迅速放出速度配合物についての平均実測ＭＰＨインビボ濃度およびモデル予測ＭＰＨインビボ濃度が図７４に示される。
Figure 2023033571000117
精密化ＩＶＩＶＣモデルのモデル検証。
実測ＰＫと、ＩＶＩＶＣ分析からの予測ＰＫとの間での相関分析。
インビトロ溶解データおよびコンボルーションモデルを、３つの配合物のインビボＰＫプロフィルを予測するために使用した。コンボルーションモデル予測値は実測濃度と非常によく一致していた。図７５は予測濃度対実測濃度のプロットを回帰直線とともに示す。
回帰分析の結果が表７３に示される。分析は、９５％信頼限界が切片については０を含み、勾配については１を含んだので、切片が統計学的に０と異なっていなかったこと、および勾配が統計学的に１と異なっていなかったことを示していた。
Figure 2023033571000118
予測可能性評価
０と、最後の測定可能な濃度との間での血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）値を、実測データおよびモデル予測データについての対数－線形の台形公式を使用して推定した。予測誤差（％ＰＥ）を、ＡＵＣ値と、実測濃度およびモデル予測濃度についてのＣｍａｘ値とを使用して推定した。推定された％ＰＥ値が表７４に示される。最大％ＰＥ（＝１１．０８％）が緩速配合物のＡＵＣについて推定された。３つの配合物にわたる平均％ＰＥがＡＵＣおよびＣｍａｘについてそれぞれ５．９３％および４．３４％であった。
Figure 2023033571000119
溶解データ
インビトロ溶解データ配合物が、以前に適用された同じワイブルモデルによって記述された。
モデル予測曲線を伴う平均溶解データが図７６に示される。推定されたパラメーター値が表７５に示される。この表において、ＲＳＥは、推定されたパラメーターの相対的標準誤差を表す。
Figure 2023033571000120
外部検証で使用されるインビボＰＫ
絶食群における１００ｍｇでの１８人の被験体において集められる研究ＨＬＤ２００－１０９のＰＫデータを、外部検証を評価するために使用した。
図７７は、研究ＨＬＤ２００－１１１におけるメジアン溶解速度の配合物についての平均濃度時間経過と、研究ＨＬＤ２００－１０９（絶食群）におけるＰＫ濃度時間経過との例示的な比較を示す。
メジアン溶解速度を有する配合物の研究ＨＬＤ２００－１１１での溶解データおよび研究ＨＬＤ２００－１０９（絶食群）で使用された配合物の溶解データは、ほぼ重ね合わせることができるプロフィル（図７６）を示したが、ＨＬＤ２００－１０９研究における平均インビボＣｍａｘは、ＨＬＤ２００－１１１研究において認められる値よりも約３０％低かった。
集団ＰＫモデリング手法を、上記で記載される同じモデル、すなわち、二重ワイブル関数および一次排出速度定数によって記述される時間的変動吸収を有する１コンパートメントモデルを使用してＰＫデータを特性づけるために使用した。
推定されたパラメーター値が表７６に示される。この表において、ＳＥは標準誤差を表し、ＲＳＥは、推定されたパラメーターの相対的標準誤差を表す。
Figure 2023033571000121
元データセットの５００個の複製を最終モデルに基づいてシミュレーションし、９０％の予測間隔をシミュレーションデータセットに基づいて計算した。実測薬物濃度値対時間を、シミュレーションデータと実測データとの間での一致を視覚的に評価するために予測区間にプロットした。集団ＰＫモデリングの視覚的予測性能評価が図７８に示される。
ＶＰＣは、研究ＨＬＤ２００－１０９におけるＭＰＨ血漿中濃度時間経過を特徴づけるために開発されたモデルが良好に機能したことを示した：実測データの分布が、典型的なプロフィル（太い実線によって特定されるメジアン曲線）および個体間変動（灰色の網掛け領域によって特定される９０％予測間隔）の点で良好に予測され、このことは、集団モデルが実測データを適正に記述したことを示していた。
外部予測可能性評価
研究ＨＬＤ２００－１０９におけるインビボＰＫの予想された典型的プロフィルを、精密化ＩＶＩＶＣモデル（表７６）を外部検証で使用される配合物の溶解放出パラメーター（表７５）と一緒に使用して予測した。このモデルでは、インビボＰＫデータを、すべてのパラメーター値を表７７に示される値に固定したときのモデル結果を計算することによって推定した。
Figure 2023033571000122
図７９は、研究ＨＬＤ２００－１０９の典型的なＰＫ時間経過（実線の曲線）と、予想されたＰＫプロフィルのコンボルーションに基づく推定値（破線の曲線）との比較を示す。
インビトロ溶解データおよびコンボルーションモデルを、外部検証で使用される配合物のインビボＰＫプロフィルを予測するために使用した。図８０は予測濃度対実測濃度のプロットを回帰直線とともに示す。
回帰分析の結果が表７８に示される。分析は、９５％信頼限界が切片については０を含み、勾配については１を含んだので、切片が統計学的に０と異なっていなかったこと、および勾配が統計学的に１と異なっていなかったことを示していた。
Figure 2023033571000123
外部検証を、血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）、ならびに実測データおよびモデル予測データのＣｍａｘ値を比較することによって評価した。
推定された％ＰＥ値が表７９に示される。
Figure 2023033571000124
予測されたＡＵＣ値が１０％未満の％ＰＥによって特徴づけられ、一方、Ｃｍａｘについての％ＰＥが約２４％であった。この値は、研究ＨＬＤ２００－１１１におけるメジアン溶解速度の配合物についての平均ＰＫ濃度時間経過と、図１５に示されるような研究ＨＬＤ２００－１０９（絶食群）におけるＰＫ濃度時間経過との比較と一致していた。しかしながら、この値は、外部予測可能性についての基準を満たすためにＦＤＡによって確立される１０％の最大閾値を超えていた。
要約すると、実施例４８に記載されるＩＶＩＶＣ分析を、コンボルーションに基づくモデリング手法を使用して行った。
ＩＶＩＶＣを評価するためのコンボルーションに基づく方法は、コンボルーションおよびデコンボルーションの方法論を使用するＩＶＩＶＣの従来の評価に関していくつかの利益をもたらすことが示されている（Ｂｕｃｈｗａｌｄ Ｐ（２００３）Ｄｉｒｅｃｔ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ－ｅｑｕａｔｉｏｎ－ｂａｓｅｄ ｉｎ ｖｉｔｒｏ－ｉｎ ｖｉｖｏ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ（ＩＶＩＶＣ）ｍｅｔｈｏｄ．Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ ５５：４９５－５０４；Ｇａｙｎｏｒ Ｃ、Ｄｕｎｎｅ Ａ、Ｃｏｓｔｅｌｌｏ Ｃ、Ｄａｖｉｓ Ｊ．Ａ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ｉｎ ｖｉｔｒｏ－ｉｎ ｖｉｖｏ ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ ｍｏｄｅｌｌｉｎｇ ｆｏｒ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｗｉｔｈ ｎｏｎｌｉｎｅａｒ ｋｉｎｅｔｉｃｓ．Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ．２０１１ Ｊｕｎ；３８（３）：３１７－３２）。
例えば、コンボルーションに基づく方法を使用すると、全体的なＩＶＩＶＣ評価を、コンボルーション手順またはデコンボルーション手順を適用することを必要とすることなく直接に統合される一組の微分方程式を使用して実施することができる。
この枠組みでは、様々な機能的依存性（例えば、時間スケーリング）を、溶解プロフィルおよび吸収プロフィルを記述するために、または結びつけるために容易に導入することができる。このことは、モデリングのための標準的なソフトウェア（例えば、ＮＯＮＭＥＭなど）とは別に特定のソフトウェアツールが何ら要求されないため、改善された成績および増大したモデリング柔軟性をもたらすことができる。
さらに、デコンボルーションおよびコンボルーションの手法に基づく従来の方法は、研究されている系の線形性の仮定を必要としており、したがって、非線形的な動力学を呈する化合物を用いる使用には適していない。この制限と異なって、コンボルーションに基づく手法は、ＩＶＩＶＣモデルを定義するために使用される微分方程式における潜在的な非線形性の記述を統合することによって薬物動態プロセスにおける潜在的な非線形性に容易に対応することができる。（Ｇａｙｎｏｒら、２０１１）。
ＩＶＩＶＣモデルを、３つの長期放出配合物（迅速型、中程度型および緩速型）のインビトロ溶解およびインビボＰＫを使用して開発した。ＭＰＨの配置を、ＩＲ配合物のデータを使用して特徴づけた。
インビトロ溶解データは、インビボＰＫ時間経過を評価されるそれぞれの配合物について高精度により予測することができた。
精密化ＩＶＩＶＣモデル予測値を実測濃度と比較することにより、２つの測定値の間における強い相関の存在が示された：回帰直線がゼロの切片および単位勾配によって特徴付けられた。
緩速放出配合物、中程度放出配合物および迅速放出配合物についてのＡＵＣおよびＣｍａｘの平均予測誤差がＡＵＣおよびＣｍａｘについてそれぞれ、ＦＤＡが示唆した１０％を下回る５．９３％および４．３４％であった。さらに、これらの配合物のそれぞれについての予測誤差がすべて、許容された１５％を下回っていた。これらの結果はレベルＡのＩＶＩＶＣ相関を裏づけている。
外部予測可能性を、ＩＶＩＶＣモデルを開発する際に使用されなかった配合物のインビボ成績を予測するために精密化ＩＶＩＶＣモデルを使用して評価した。
予測されたＡＵＣ値が１０％未満の％ＰＥによって特徴づけられ、一方、Ｃｍａｘについての％ＰＥが約２４％であった。この値は、研究ＨＬＤ２００－１１１におけるメジアン溶解速度の配合物についての平均ＰＫ濃度時間経過と、図１５に示されるような研究ＨＬＤ２００－１０９（絶食群）におけるＰＫ濃度時間経過との比較と一致していた。しかしながら、この値は、外部予測可能性についての基準を満たすためにＦＤＡによって確立される１０％の最大閾値を超えていた。
全体として、成功したＩＶＩＶＣモデルを、ＦＤＡによってそのＧｕｉｄａｎｃｅ ｔｏ ｔｈｅ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｅｘｔｅｎｄｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｏｒａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ／Ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓにおいて推奨されるように、内部予測可能性基準に従って開発し、検証した。
実施例４９．緩速メチルフェニデート配合物、中程度メチルフェニデート配合物および迅速メチルフェニデート配合物のための多項式曲線当てはめ。
即時放出メチルフェニデート配合物についての個々の薬物動態データを利用して、メチルフェニデートの吸収、配置および排出を特徴づけた。
上記で記載されるワイブルモデルを、緩速溶解メチルフェニデート配合物、中程度溶解メチルフェニデート配合物および迅速溶解メチルフェニデート配合物の平均インビトロ溶解データに合わせた。
インビボ薬物放出速度を、これら３つの配合物についての排出速度定数の個体間変動の推定値とともに推定した。コンボルーションモデルを、非線形混合効果アプローチを使用してこれら３つの配合物のデータに合わせた。
インビボ薬物放出を、容積（Ｖ）の平均値および排出速度（ｋｅｌ）の平均値を即時放出配合物データの分析で推定される値に固定して推定した。
分析を、実施例４８に記載されるように、インビトロ放出と、時間スケーリング補正を含むＩＶＩＶＣ分析から得られるインビボ放出との間の相関を評価するために行った。
迅速放出ＭＰＨ配合物、中程度放出ＭＰＨ配合物および緩速放出ＭＰＨ配合物についての回帰分析を報告するグラフが、図８２、図８３および図８４に示され、それぞれの回帰分析の結果が、表８０、表８１および表８２に示される。分析は、統計学的に有意な相関がインビトロ溶解データとインビボ吸収データとの間に見出されたこと（ｐ＜０．００１）を示していた。
Figure 2023033571000125
表８０は、迅速配合物が、線形モデルを使用して、インビトロ吸収とインビボ吸収との間における統計学的有意な相関（ｐ＜０．０００１）を示すことを示す。
Figure 2023033571000126
表８０は、中程度配合物が、３次多項式モデルを使用して、インビトロ吸収とインビボ吸収との間における統計学的有意な相関（ｐ＜０．０００１）を示すことを示す。
Figure 2023033571000127
表８２は、緩速配合物が、５次多項式モデルを使用して、インビトロ吸収とインビボ吸収との間における統計学的有意な相関（ｐ＜０．０００１）を示すことを示す。
メチルフェニデートＨＬＤ２００迅速配合物は、メチルフェニデートＨＬＤ２００中程度配合物および緩速配合物と同じ成分および放出機構を有しており、しかしＥＲ層の％重量増加においてのみ異なる。しかしながら、メチルフェニデートＨＬＤ２００迅速配合物は、メチルフェニデートをより遅く、したがってより遠位に、すなわち結腸において放出するメチルフェニデートＨＬＤ２００中程度配合物および緩速配合物と比較して、メチルフェニデートをより早く、したがって上部ＧＩ管においてより近位に放出する。したがって、メチルフェニデート迅速配合物は、Ｃｏｎｃｅｒｔａ（登録商標）および他の製造物と類似するＩＶＩＶＣを示す。メチルフェニデートＨＬＤ２００中程度配合物および緩速配合物は、放出および吸収の部位に起因し得る非線形的な（高次多項式）ＩＶＩＶＣを呈する。さらに、結腸内にさらに先において放出が開始されるほど、相関が線形性からさらに外れ、そのため、メチルフェニデートＨＬＤ２００緩速配合物は、メチルフェニデートＨＬＤ２００中程度配合物よりも高次の多項式に適合するＩＶＩＶＣを示す。
実施例５０：ＨＬＤ２００、夜服用の遅延放出かつ長期放出メチルフェニデートについてのインビトロ／インビボ相関（ＩＶＩＶＣ）モデル
本実施例は、ワイブル関数モデリングの代替として使用されることがあり、しかし、同じ臨床適応症をもたらすシグモイドＥｍａｘモデリングに関連する情報を含む。したがって、本実施例において議論されるシグモイドＥｍａｘモデリング、およびこのモデリングに関して示されるデータ、同様にまた、どのような結論であれそのデータに関する結論は、明確に除外される場合または機能的でない場合を除き、ワイブル関数モデリングもしくはそれから生じる情報および結論との組み合わせで、またはそれらの代替としてどちらであれ本開示のすべての他の局面と組み合わせられる場合がある。
ＨＬＤ２００は、ＭＰＨの初期放出を遅らせ、かつ、臨床的に意味のある処置効果が目覚め時に始まること、および夜になっても続くことをもたらすように特別に設計されたメチルフェニデートの最初の夜服用の遅延放出かつ長期放出配合物（ＤＲ／ＥＲ－ＭＰＨ）である。
いくつかの実施形態において、ＤＲ／ＥＲ－ＭＰＨの薬物動態（ＰＫ）プロフィルが、初期ＭＰＨ放出における８～１０時間の遅れ、続いて、吸収が服用後約１４時間でピークに達する長期にわたる制御された放出の期間、およびピーク血漿中濃度に達した後で生じる５０％以上の薬物暴露によって特徴づけられる（Ｌｉｕ Ｔら、Ｊ Ｃｈｉｌｄ Ａｄｏｌｅｓｃ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１９；２９（３）：１８１－１９１、これは参照によって本明細書中に組み込まれる）。注意欠陥／多動性障害（ＡＤＨＤ）の小児（６～１２歳）における２つの重要な第３相試験において、ＤＲ／ＥＲ－ＭＰＨは、ＡＤＨＤ症状抑制および機能障害におけるプラセボに対する有意な改善を早朝期間中、日中を通して、かつ夕方近く／夜にまで明らかにした（Ｃｈｉｌｄｒｅｓｓ ＡＣら、Ｊ
Ｃｈｉｌｄ Ａｄｏｌｅｓｃ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１９ Ａｕｇ ２９．ｄｏｉ：１０．１０８９／ｃａｐ．２０１９．００７０．出版に先立つＥｐｕｂ；およびＰｌｉｓｚｋａ ＳＲら、Ｊ Ｃｈｉｌｄ Ａｄｏｌｅｓｃ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１７；２７（６）：４７４－４８２、これらはともに参照によって本明細書中に組み込まれる）。米国食品医薬品局（ＦＤＡ）により、長期放出薬物製造物についてのインビトロ／インビボ相関関係（ＩＶＩＶＣ）、すなわち、インビトロ溶解プロフィルからのインビボ血漿中濃度の時間経過の予測を詳しく説明することが奨励されている（Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ＣＤＥＲ）．Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ．Ｅｘｔｅｎｄｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｏｒａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ／Ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓ（１９９７年９月）、これは参照によって本明細書中に組み込まれる）。ＩＶＩＶＣは、溶解仕様を確立することにおいて有用である可能性があり、ＩＶＩＶＣにより、いくつかの配合物変更および製造変更が生物学的同等性のインビボ研究を伴うことなく認められる可能性がある。レベルＡの相関、すなわち、ＩＶＩＶＣモデルの最も有益なタイプにより、インビトロ溶解時間経過全体と、血漿中薬物濃度の時間経過との間における関係（二点間関係）が記述される。
本研究の目的は、ＤＲ／ＥＲ－ＭＰＨについてのレベルＡのＩＶＩＶＣを確立し、検証することであった。
以下の方法を本実施例では使用した。
データ源。インビトロＭＰＨ溶解速度を、米国薬局方（ＵＳＰ）装置タイプ１を使用して、３段階の環境（経口投与を模倣する条件）でＤＲ／ＥＲ－ＭＰＨの３つの配合物（緩速型、中程度型および迅速型）において測定した。インビボ血漿中ＭＰＨ濃度を、１８人の健常成人における３つのＤＲ／ＥＲ－ＭＰＨ配合物の第１相、単一施設、単回用量、非盲検、ランダム化、３元クロスオーバー、比較生物学的利用能研究において測定した（Ｉｒｏｎｓｈｏｒｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．社内データ：ＨＬＤ２００－１１１、これは参照によって本明細書中に組み込まれる）。１００ｍｇのＤＲ／ＥＲ－ＭＰＨを、標準的な低脂肪食のおよそ３時間後の９：００ｐｍに投与した。血液サンプルを服用後４８時間まで集めた。９６時間のウォッシュアウト期間をそれぞれの服用の間に設けた。即時放出ＭＰＨ（ＩＲ ＭＰＨ）からのＰＫデータを使用して、ＭＰＨの配置および排出を特徴づけた。血漿中レベルを、以前に記載されている１２人の健常成人の第１相、単一施設、単回用量、非盲検、ランダム化、クロスオーバー研究（Ｌｉｕ Ｔら、Ｊ Ｃｈｉｌｄ Ａｄｏｌｅｓｃ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１９；２９（３）：１８１－１９１、これは参照によって本明細書中に組み込まれる）において測定した。
ＩＶＩＶＣモデル開発。
レベルＡのＩＶＩＶＣ、すなわち、インビトロ溶解ＭＰＨの分率［ｒｖｉｔｒｏ（ｔ）］（式９）と、インビボ吸収ＭＰＨの分率［ｒｖｉｖｏ（ｔ）］（式１４）との間での二点間相関を開発し、評価した。ＩＶＩＶＣモデルを、以下のステップを使用するコンボルーションに基づくモデリング手法（Ｇｏｍｅｎｉ Ｒら、Ｐｈａｒｍａｃｏｍｅｔｒｉｃｓ Ｓｙｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１９；８（２）：９７－１０６、これは参照によって本明細書中に組み込まれる）によって開発し、評価した：
ステップ１。ＩＲ ＭＰＨ配合物のＰＫ時間経過を適合させる：ＩＲ ＭＰＨの吸収、配置および排出を特徴づけるために、ＰＫが、遅れ時間を伴う一次吸収を有する１コンパートメントモデルによって最もよく記述された。モデルパラメーターが、ｋａ（一次吸収速度定数）、ｋｅｌ（排出速度定数）、ｌａｇ（遅れ時間）、Ｖ（分布容積、ならびに付加残留誤差および比例残留誤差の組み合わせ）であった。
ステップ２。平均インビトロ溶解データを個々に適合させる：ＤＲ／ＥＲ－ＭＰＨの緩速配合物、中程度配合物および迅速配合物についてのインビトロ溶解データが、下記のシグモイドＥｍａｘモデルによって記述された：
Figure 2023033571000128
式中、ＥＣは、用量の５０％を放出するための時間であり、ｇａは、吸収曲線の形状を特徴づけるパラメーターである。
ステップ３。インビボＰＫデータを適合させる：インビボ放出速度と、排出速度定数の個体間変動とを推定するために、コンボルーションモデルを、非線形混合効果アプローチを使用して３つの配合物のデータを一緒に適合させるために使用した。インビボＰＫデータを、容積（Ｖ）の平均値および排出速度（ｋｅｌ）の平均値をＩＲ ＭＰＨデータの分析で推定される値に固定することによって適合させた。ＰＫ時間経過がシグモイドＥｍａｘモデルによって特徴づけられると仮定した。任意の用量から生じるＤＲ／ＥＲ－ＭＰＨ血漿中濃度（Ｃｐ）がコンボルーションによって、下記の式として記述された（図８５を参照のこと）：
Figure 2023033571000129
 式中、
Figure 2023033571000130
 式中、ＢＩはインビボ相対的生物学的利用能であり、ｉはｉ番目の配合物についての添え字であり、ｆ（ｔ）はインビボ入力関数であり、Ｖは分布容積であり、ｋｅｌは、ＩＲ
ＭＰＨデータを使用して推定される一次排出速度であり、＊はコンボルーション演算子であり、ｒ（ｔ）は、放出された用量の時間的変動分率であり、Ａは薬物の量であり、ＥＣは、用量の５０％を放出するための時間であり、ｇａは、吸収曲線の形状を特徴づけるパラメーターである。
図８５は、溶解特性と、推定されたインビボ相対的生物学的利用能との間における依存性を含む精密化ＩＶＩＶＣモデルを記述する例示的な概略図である。
ステップ４。ＩＶＩＶＣを、以下によるコンボルーションモデリング手法を使用して評価する：
ａ．それぞれのＤＲ／ＥＲ－ＭＰＨ配合物についてのインビボ薬物放出パラメーターを以前の分析で推定される下記の値に固定すること：（ｉ）ＩＲ ＭＰＨデータの分析から推定される平均ｋｅｌおよびＶ（ステップ１）；（ｉｉ）３つの配合物についての推定されたインビトロ溶解データ（ＥＣおよびｇａ）（ステップ２）；（ｉｉｉ）インビボＰＫデータの分析から推定されるｋｅｌおよびＶの個体間変動（ステップ３）。
ｂ．すべての配合物に共通する時間スケーリング係数（固定効果）を推定すること：（ｉ）時間スケーリング関数を、インビトロプロセスおよびインビボプロセスにおける潜在的な時間差を説明するためにモデルに含めた（例えば、溶解時間がインビボ投入速度よりも速いとき）（Ｇｏｍｅｎｉ Ｒら、Ｐｈａｒｍａｃｏｍｅｔｒｉｃｓ Ｓｙｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１９；８（２）：９７－１０６、これは参照によって本明細書中に組み込まれる）：
Figure 2023033571000131
上記式は、線形成分（ａ１の切片およびａ２の傾き）と、時間シフティング計数（ｂ１）、時間スケーリング係数（ｂ２）および時間シェイピング（ｂ３）を記述する非線形成分とを含む。時間スケーリングがｒｖｉｔｒｏとｒｖｉｖｏとの間にない場合：ａ１＝０、ａ２＝１、ｂ１＝０、ｂ２＝１、およびｂ３＝１；そうでない場合には、時間スケーリングを、パラメーターの適切な値を推定することによって定義した。
ｃ．体循環のために利用可能な投与された用量の分率（Ｆｓｌｏｗ、ＦｍｅｄおよびＦｆａｓｔ）と、付加的残留誤差とを推定すること：これらのパラメーターは、参照ＩＲ ＭＰＨ配合物に関しての用量スケーリング値を表す；これを、ＩＲ ＭＰＨ配合物と、ＤＲ／ＥＲ－ＭＰＨ配合物との間における、生物学的利用能において存在するかもしれないどのような差についてでも考慮するために行った。
ステップ５。内部検証：インビトロ溶解データおよびコンボルーションモデルを、３つの配合物のインビボＰＫプロフィルを予測するために使用した。ピーク血漿中濃度（Ｃｍａｘ）、およびゼロ～無限大の間の血漿中濃度時間曲線下面積（ＡＵＣ）を、それぞれの配合物についてのモデルを使用して予測し、平均実測値と比較した。ＡＵＣ値を、最後の測定可能な濃度ならびに実測データおよびモデル予測データについての排出速度定数を使用する無限大への外挿とともに対数－線形の台形公式を使用して推定した。予測誤差（％ＰＥ）を、以下の式を使用してそれぞれのＰＫパラメーターについて算出した（式中、ｎは配合物の数である（表８４））：
Figure 2023033571000132
それぞれのＰＫパラメーターについての予測可能性のレベルを評価するための基準が、１０％以下の平均％ＰＥ、および１５％を超える個々の値が存在しないことであった（Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ＣＤＥＲ）．Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ．Ｅｘｔｅｎｄｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｏｒａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ／Ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓ（１９９７年９月）、これは参照によって本明細書中に組み込まれる）。
ステップ６。外部検証：ＩＶＩＶＣモデルの外部検証を、以前に記載されている１００ｍｇのＤＲ／ＥＲ－ＭＰＨを受けた１８人の健常成人志願者の第１相、単一施設、非盲検研究（Ｌｉｕ Ｔら、Ｊ Ｃｈｉｌｄ Ａｄｏｌｅｓｃ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１９；２９（３）：１８１－１９１、これは参照によって本明細書中に組み込まれる）からのデータを使用して行った。研究において使用される配合物のインビトロ溶解データが、以前に適用された同じシグモイドＥｍａｘモデルによって記述された。インビボＰＫの予想された典型的なプロフィルを、研究からの溶解放出パラメーターと一緒にＩＶＩＶＣを使用して予測した。式１６を、ＣｍａｘおよびＡＵＣの実測値および予測値からの％ＰＥを算出するために使用した。
ソフトウェア。すべての分析を、相互作用を伴う一次条件付き推定（ＦＯＣＥ－Ｉ）法を使用してＮＯＮＭＥＭ（登録商標）（Ｒｅｇｅｎｔｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）で行った。ＩＲ ＭＰＨデータの集団ＰＫ分析を、ＡＤＶＡＮ１４サブルーチンを使用して行った。コンボルーションモデルを、ＡＤＶＡＮ６サブルーチンを使用して実施した。
以下の結果が本実施例において得られた。
図８６Ａは、即時放出メチルフェニデート（ＩＲ ＭＰＨ）モデルについての視覚的予測性能評価（ステップ１）を可能にする、血漿中ＭＰＨ濃度対時間（時間）についての例示的値を報告するグラフである。濃い実線はメジアン曲線を示し、影付き領域は９０％予測間隔を示し、丸点は個々の参加者データを示す。
ステップ１は、ＭＰＨの排出（ｋｅｌ、排出速度）および配置（Ｖ、分布容積）の値をもたらした。
図８６Ｂは、モデル予測されたインビトロでの遅延放出かつ長期放出メチルフェニデート（ＤＲ／ＥＲ－ＭＰＨ）溶解プロフィル（ステップ２）について、時間（時間）に対するインビトロ放出用量の分率（％）についての例示的値を報告するグラフである。点は平均溶解値を示し、実線はモデル予測プロフィルを示す。
ステップ２は、ＥＣ（用量の５０％を放出するための時間）およびｇａ（曲線の形状を特徴づけるパラメーター）を含むインビトロ溶解の値をもたらした。
図８６Ｃは、ＤＲ／ＥＲ－ＭＰＨのメディアンモデル予測ＰＫ曲線（ステップ３）についての例示的値を報告するグラフである。
ステップ３はｋｅｌおよびＶの個体間変動の値をもたらした。
図８６Ｄは、コンボルーションモデル（ステップ４）によって予測される平均血漿中ＭＰＨ濃度についての例示的値を報告するグラフである。点は平均実測ＰＫ濃度を表し、実線はモデル予測ＰＫプロフィルを表す。
ＩＶＩＶＣモデルの評価および検証
ＩＶＩＶＣモデルにおいて、３つすべてのＤＲ／ＥＲ－ＭＰＨ配合物が単相性の血漿中時間濃度プロフィルを示し、迅速配合物は、中程度配合物と比較して、初期ＭＰＨ放出前のより短い遅延、より大きいＣｍａｘ、ピーク吸収までのより速い時間（Ｔｍａｘ）、およびより大きい相対的生物学的利用能を呈した（図８６Ｄ）。同じ傾向が、中程度配合物と緩速配合物との間で見られた。
ＩＲ ＭＰＨ配合物に関しての、迅速、中程度、および緩速ＤＲ／ＥＲ－ＭＰＨ配合物の相対的生物学的利用能がそれぞれ、１００％、８０％および３２％であった。
回帰分析は、時間スケーリング補正を含むことにより、実測の血漿中ＭＰＨ濃度と、（インビトロ溶解データおよびコンボルーションモデルから予測される）コンボルーション予測の濃度との間における統計学的有意な相関（Ｐ＜０．００１）を明らかにした（図８７）。図８７において、濃い実線、回帰分析；点、個々の参加者データ；網掛け領域、９５％信頼区間；破線、９５％予測間隔。
図８７に関連するパラメーター推定値は、表８３に示される通りであった。
Figure 2023033571000133
表８３において、「ＤＦ」は自由度であり、「ＭＰＨ」はメチルフェニデートであり、「Ｐｒ」は確率である。
確立されたＩＶＩＶＣモデルは、インビボＰＫをインビトロ溶解データから、評価されるそれぞれの配合物について高精度により予測することができた；緩速配合物、中程度配合物および迅速配合物についての平均％ＰＥがＣｍａｘについては６．０７％であり、ＡＵＣについては１．６４％であった（表８４）。
Figure 2023033571000134
表８４において、「ａ」は、実測値のデータ源、すなわち、ＬＤ２００－１１１臨床研究報告（Ｉｒｏｎｓｈｏｒｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ＆Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．社内データ：ＨＬＤ２００－１１１）を示しており、「ＡＵＣ」は、０～無限大の間の血漿中濃度時間曲線下面積を示し、「Ｃｍａｘ」はピーク血漿中濃度を示し、「ＰＥ」は予測誤差を示す。
ＡＵＣおよびＣｍａｘの両方についての平均％ＰＥが１０％未満であり、それぞれの配合物についての％ＰＥが１５％未満であり（表８４を参照のこと）、これらは、成功したＩＶＩＶＣのためのＦＤＡ基準を満たした（Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ＣＤＥＲ）．Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ．Ｅｘｔｅｎｄｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｏｒａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｎ
Ｖｉｔｒｏ／Ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓ（１９９７年９月）、これは参照によって本明細書中に組み込まれる）。
外部検証データについての推定された％ＰＥがＣｍａｘについては０．７９％であり、ＡＵＣについては９．８５％であり、このことから、ＩＶＩＶＣの外部予測可能性が達成された（Ｕ．Ｓ．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｈｕｍａｎ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ，Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ Ｃｅｎｔｅｒ ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ（ＣＤＥＲ）．Ｇｕｉｄａｎｃｅ ｆｏｒ Ｉｎｄｕｓｔｒｙ．Ｅｘｔｅｎｄｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ Ｏｒａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ：Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ，ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ／Ｉｎ Ｖｉｖｏ Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎｓ（１９９７年９月）、これは参照によって本明細書中に組み込まれる）（表８５を参照のこと）。
Figure 2023033571000135
表８５において、「ａ」は、実測値の源（Ｌｉｕ Ｔら、Ｊ Ｃｈｉｌｄ Ａｄｏｌｅｓｃ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１９；２９（３）：１８１－１９１、これは参照によって本明細書中に組み込まれる）を示し、「ＡＵＣ」は、０～無限大の間の血漿中濃度時間曲線下面積を示し、「Ｃｍａｘ」はピーク血漿中濃度を示し、「ＰＥ」は予測誤差を示す。
本実施例において、ＤＲ／ＥＲ－ＭＰＨについてのコンボルーションに基づくレベルＡのＩＶＩＶＣモデルを開発し、検証した。インビトロ溶解データはインビボＰＫ時間経過を高精度により予測することができた。ＤＲ／ＥＲ－ＭＰＨの緩速配合物、中程度配合物および迅速配合物についてのＡＵＣおよびＣｍａｘの平均予測誤差が、それぞれの配合物について１０％未満および１５％未満であり、これらは、成功したレベルＡのＩＶＩＶＣ相関についてのＦＤＡ基準を満たした。ＩＶＩＶＣはまた、外部予測可能性についてのＦＤＡ基準を満たした。
実施例５１．コンボルーションモデリング手法を使用するＩＶＩＶＣの評価。
本実施例はさらに、コンボルーションモデリング手法を使用するＩＶＩＶＣの評価（実施例５０に記載されるステップ４）を記載する。
ＩＶＩＶＣ関係の評価のために使用されるコンボルーションモデルが図９０に示される。図９０に示されるコンボルーションモデルを、非線形的でない混合効果アプローチを使用して３つの配合物のデータを独立して適合させるために使用した。インビボ薬物放出を、容積（Ｖ）の平均値および排出速度（ｋｅｌ）の平均値をＩＲデータの分析で推定される値に固定することによって推定した。異なる配合物のインビボ放出のＰＫ時間経過がシグモイドＥｍａｘモデルによって特徴づけられると仮定した。
３つの配合物の平均データを一緒に当てはめた。以下のパラメーターを以前の分析で推定される値に固定した：平均ｋｅｌ、およびＶ（ステップ１においてＩＲデータの分析から推定される）、ならびにｋｅｌおよびＶの分散（個体間変動）（ステップ３において推定される）、ステップ２において推定される溶解データ（３つの配合物についてのＥＣおよびＧＡ）。コンボルーションモデルを、ＡＤＶＡＮ６サブルーチンおよびＦＯＣＥ－Ｉ法を使用してＮＯＮＭＥＭで実施した。
３つの配合物（緩速型、中程度型および迅速型）の平均データを一緒に適合させて、以下のパラメーターを推定した：時間スケーリングパラメーター（ａ１、ａ２、ｂ１、ｂ２およびｂ３）、体循環のために利用可能な投与された用量の分率（Ｆ＿Ｓｌｏｗ、Ｆ＿Ｍｅｄ、およびＦ＿Ｆａｓｔ）、および相加的残留誤差（ｅｒｒ）。ｆ（ｔ）関数を、有限差分手法を使用して推定した。Ｆ＿パラメーターは、参照ＩＲ配合物に関しての用量スケーリング値を表す。このパラメーターを使用するための理論的根拠が、参照配合物と、緩速放出配合物、中程度放出配合物および迅速放出配合物との間における生物学的利用能に存在するかもしれないどのような差も可能にすることである。
時間スケーリングパラメーター（ａ１、ａ２、ｂ１、ｂ２およびｂ３）を、これらのパラメーターがすべての配合物について同じ値を取ると予想されたため、固定効果パラメーター（ランダム効果を伴わない）として推定した。ランダム効果はコンボルーションモデルのどのパラメーターに対しても関連づけられなかった。
推定されたパラメーター値が表８６に示される。
Figure 2023033571000136
緩速、中程度および迅速放出速度配合物についての平均実測ＭＰＨインビボ濃度およびモデル予測ＭＰＨインビボ濃度が図８６Ｄに示される。
分析の結果は、迅速、中程度および緩速放出配合物の、ＩＲ配合物に対する相対的生物学的利用能がそれぞれ、１００％、７９．８％および３２．２％あったことを示していた。
分析を、インビトロ放出と、時間スケーリング補正を含むＩＶＩＶＣ分析から得られるインビボ放出との間の相関を評価するために行った。
回帰分析が図８７に示され、回帰分析の結果が表８３に示される。分析は、統計学的に有意な相関がインビトロ溶解データとインビボ吸収データとの間に見出されたこと（ｐ＜０．００１）を示していた。
実施例５２．それぞれの配合物のインビトロ溶解データを記述するために検討されるモデルの比較。
３つの異なるモデルが、それぞれ配合物のインビトロ溶解データを記述するために検討されている。表８７は、これら３つのモデルに関連する関数式を示す。
Figure 2023033571000137
代替モデルの比較を、枝分かれモデルについての対数尤度比検定、または非枝分かれモデルについての赤池情報量規準（ＡＩＣ）を使用して行った。枝分かれモデルについては、代替モデルを、このモデルに関連する目的関数値（ＯＦＶ）における低下が≧３．８４（１自由度（ｄｆ）についてχ２＜０．０５）であったときにはデータの著しくより良好な記述子であると見なした。非枝分かれモデルについては、より低いＡＩＣ値を有するモデルを好ましいモデルと見なした。ＡＩＣ規準を、ＡＩＣ＝－２ＬＬ＋２＊ｎｐとして計算した。式において、ｎｐはモデルにおけるパラメーターの総数である。２つのモデルの中で、最も有益なものが、最も低いＡＩＣ値を有するものであろう。
単一ワイブルモデルおよび二重ワイブルモデルの成績の比較が、これら２つのモデルは枝分かれモデルであったため、対数尤度比検定を使用して行われている（表８８）。二重ワイブルモデルおよびシグモイドＥｍａｘモデルの成績の比較が、これら２つのモデルは枝分かれモデルでなかったため、ＡＩＣ規準を使用して行われた（表８９）。
Figure 2023033571000138
Figure 2023033571000139
モデル成績を比較すると、二重ワイブルモデルが単一ワイブルモデルよりも良好に機能し、しかし、シグモイドＥｍａｘモデルが二重ワイブルモデルよりも良好に機能することが示された。したがって、シグモイドＥｍａｘモデルを好ましいモデルとして保持した。図８８は、単一ワイブルモデルおよび二重ワイブルモデルを用いた分析から得られる実測溶解データおよびモデル予測溶解データを示す。図８９は、シグモイドＥｍａｘモデルおよび二重ワイブルモデルを用いた分析から得られる実測溶解データおよびモデル予測溶解データを示す。
実施例５３．緩速放出配合物、中程度放出配合物および迅速放出配合物に対してただ１つのモデルを適合させるためのサブモデルとしてのスケーリングパラメーターの使用。
本実施例は、異なるＰＫプロフィル、例えば、異なる生物学的利用能および／または吸収部位などを呈する３つの配合物（緩速放出配合物、中程度放出配合物および迅速放出配合物）に対してただ１つのモデルを適合させるためのサブモデルとしてのスケーリングパラメーターの使用に関する。
緩速放出配合物、中程度放出配合物および迅速放出配合物についての吸収分率対溶解分率に関するプロットおよびＬｅｖｙプロット（Ｔｖｉｖｏ対Ｔｖｉｔｒｏ）］が、図９１、図９２および図９３にそれぞれ示される。
例えば、図９１、図９２および図９３に示されるＬｅｖｙプロットは、結腸吸収の非線形性のさらなる証拠をもたらす。（結腸で吸収されない）迅速放出配合物はＬｅｖｙプロットの線の上側および下側における点の均一な分布を有しており、これに対して、より遠位において吸収される中程度配合物および緩速配合物については、点の大部分が線の下側に入る。
＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊
上記で開示された主題は、限定的ではなく、例示的であると見なされなければならず、添付された請求項は、本開示の真の精神および範囲に含まれるすべてのそのような改変、強化、および他の実施を包含することが意図される。したがって、法律によって許される最大限の範囲で、本開示の範囲は、以下の請求項およびそれらの均等物の最も広い許容可能な解釈によって決定されなければならず、前述の詳細な説明によって制限も限定もなされてはならない。
本明細書および添付された請求項において使用される場合、「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」の単数形態は、内容が明らかにそうでないことを示す場合を除き、複数の参照対象を含む。用語「複数」は、内容が明らかにそうでないことを示す場合を除き、２またはそれを超える参照対象を含む。別途定義される場合を除き、本明細書中で使用されるすべての技術用語および科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者によって一般に理解されるのと同じ意味を有する。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
メチルフェニデートまたはその医薬用塩
を含む固体経口医薬組成物であって、
前記固体経口医薬組成物のインビボ吸収モデルが、
（ｉ）単一ワイブル関数：
Figure 2023033571000140
 （式中、ｔｄは、放出された前記メチルフェニデートまたはその医薬用塩の６３．２％を吸収するために必要な時間であり、ｓｓはシグモイド性係数である）、
（ｉｉ）二重ワイブル関数：
Figure 2023033571000141
 （式中、ｆｆは、第１のプロセスにおいて放出される用量の分率であり、ｔｄは、前記第１のプロセスにおいて放出される用量の６３．２％を吸収するために必要な時間であり、ｔｄ１は、前記第２のプロセスにおいて放出される用量の６３．２％を吸収するために必要な時間であり、ｓｓは前記第１のプロセスについてのシグモイド性係数であり、ｓｓ１は前記第２のプロセスについてのシグモイド性係数である）、および
（ｉｉｉ）シグモイドｅＭａｘ関数：
Figure 2023033571000142
 （式中、ＥＣは、前記メチルフェニデートまたはその医薬用塩の５０％を放出するための時間であり、ｇａは、前記メチルフェニデートまたはその医薬用塩の吸収曲線の形状を特徴づけるパラメーターである）
からなる群から選択される関数を有し、かつ
前記固体経口医薬組成物のインビトロ溶解の複数の分率と、前記固体経口医薬組成物のインビボ吸収の同じ複数の分率との相関が非線形的である、固体経口医薬組成物。
（項目２）
前記固体経口医薬組成物の前記インビトロ溶解の前記複数の分率と、前記インビボ吸収の前記複数の分率との前記非線形的相関が、５次多項式関数に最もよく適合する、項目１に記載の固体経口医薬組成物。
（項目３）
前記固体経口医薬組成物の前記インビトロ溶解の前記複数の分率と、前記インビボ吸収の前記複数の分率との前記非線形的相関が、２次多項式関数、３次多項式関数、４次多項式関数、５次多項式関数または６次多項式関数に最もよく適合する、項目１に記載の固体経口医薬組成物。
（項目４）
前記固体経口医薬組成物の前記インビトロ溶解の前記複数の分率と、前記インビボ吸収の前記複数の分率とが、０から１までの複数の値を含む、項目１に記載の固体経口医薬組成物。
（項目５）
前記メチルフェニデートまたはその医薬用塩、
持続放出層、および
遅延放出層
を含む多層の固体経口医薬組成物である、項目１に記載の固体経口医薬組成物。
（項目６）
メチルフェニデートまたはその医薬用塩を含むコア
を含み、
前記コア、前記持続放出層および前記遅延放出層がそれぞれ、表面を有し、かつ
前記持続放出層および前記遅延放出層が前記コアを囲む、項目５に記載の固体経口医薬組成物。
（項目７）
前記持続放出層が前記コアを囲み、前記遅延放出層が前記持続放出層を囲む、項目６に記載の固体経口医薬組成物。
（項目８）
前記持続放出層および前記遅延放出層が前記コアの前記表面を不完全に囲む、項目６に記載の固体経口医薬組成物。
（項目９）
前記遅延放出層が前記持続放出層の前記表面および／または前記コアの前記表面を不完全に囲む、項目６に記載の固体経口医薬組成物。
（項目１０）
前記持続放出層および前記遅延放出層が前記コアの前記表面の少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または９９．９％を囲む、項目８に記載の固体経口医薬組成物。
（項目１１）
前記遅延放出層が前記コアの前記表面および／または前記持続放出層の前記表面の少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または９９．９％を囲む、項目９に記載の固体経口医薬組成物。
（項目１２）
前記多層固体経口医薬組成物が多層化コアを含み、
前記多層化コアが表面を有し、かつ
前記多層化コアが、前記メチルフェニデートまたはその医薬用塩を含む第１の層と、超崩壊剤または浸透圧剤を含む膨潤性層を含む第２の層とを含む、項目５に記載の固体経口医薬組成物。
（項目１３）
前記多層固体経口医薬組成物が多層化コアを含み、
前記多層化コアが表面を有し、かつ
前記多層化コアが、前記メチルフェニデートまたはその医薬用塩を含む第１の層と、前記持続放出層を含む第２の層とを含む、項目５に記載の固体経口医薬組成物。
（項目１４）
前記多層化コアがさらに、前記持続放出層を含む第３の層を含む、項目１２に記載の固体経口医薬組成物。
（項目１５）
前記多層化コアがさらに、超崩壊剤または浸透圧剤を含む膨潤性層を含む第３の層を含む、項目１３に記載の固体経口医薬組成物。
（項目１６）
前記遅延放出層が前記多層化コアを囲む、項目１２～１５のいずれか一項に記載の固体経口医薬組成物。
（項目１７）
前記遅延放出層が前記多層化コアの前記表面を不完全に囲む、項目１６に記載の固体経口医薬組成物。
（項目１８）
前記遅延放出層が前記多層化コアの前記表面の少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または９９．９％を囲む、項目１７に記載の固体経口医薬組成物。
（項目１９）
メチルフェニデートの投与に対して応答性の障害または状態を有する被験体における状態を処置する方法であって、
メチルフェニデートまたはその医薬用塩
を含む有効量の固体経口医薬組成物を前記被験体に経口投与することであって、
前記固体経口医薬組成物のインビボ吸収モデルが、
（ｉ）単一ワイブル関数：
Figure 2023033571000143
 （式中、ｔｄは、放出された前記メチルフェニデートまたはその医薬用塩の６３．２％を吸収するために必要な時間であり、ｓｓはシグモイド性係数である）、
（ｉｉ）二重ワイブル関数：
Figure 2023033571000144
 （式中、ｆｆは、第１のプロセスにおいて放出される用量の分率であり、ｔｄは、前記第１のプロセスにおいて放出される用量の６３．２％を吸収するために必要な時間であり、ｔｄ１は、前記第２のプロセスにおいて放出される用量の６３．２％を吸収するために必要な時間であり、ｓｓは前記第１のプロセスについてのシグモイド性係数であり、ｓｓ１は前記第２のプロセスについてのシグモイド性係数である）、および
（ｉｉｉ）シグモイドｅＭａｘ関数：
Figure 2023033571000145
 （式中、ＥＣは、前記メチルフェニデートまたはその医薬用塩の５０％を放出するための時間であり、ｇａは、前記メチルフェニデートまたはその医薬用塩の吸収曲線の形状を特徴づけるパラメーターである）
からなる群から選択される関数を有し、かつ
前記固体経口医薬組成物のインビトロ溶解の複数の分率と、前記固体経口医薬組成物のインビボ吸収の同じ複数の分率との相関が非線形的であること、
それにより、前記障害または状態に関連づけられる行動または能力における改善を期間にわたってもたらすこと
を含み、
前記投与することにより、効力における変動、またはリバウンドの可能性もしくは重篤度、もしくはその両方が前記期間にわたって低下する、方法。
（項目２０）
前記期間が、８：００ａｍ、９：００ａｍ、１０：００ａｍ、１１：００ａｍ、１２：００ｐｍ、１：００ｐｍ、２：００ｐｍ、３：００ｐｍ、４：００ｐｍ、５：００ｐｍ、６：００ｐｍまたは７：００ｐｍに始まる、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記期間が、前記組成物を投与した８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６時間後から始まる、項目１９に記載の方法。
（項目２２）
前記改善が、有効性が確認された評価尺度、スコアまたは組み合わせスコアによって測定される、項目１９に記載の方法。
（項目２３）
前記有効性が確認された評価尺度、スコアまたは組み合わせスコアが、Ｓｗａｎｓｏｎ，Ｋｏｔｋｉｎ，Ａｇｌｅｒ，Ｍ－Ｆｌｙｎｎ ａｎｄ Ｐｅｌｈａｍ（ＳＫＡＭＰ）スコア、またはＳＫＡＭＰ－ＣＳ組み合わせスコアである、項目２２に記載の方法。
（項目２４）
効力における前記変動が、下記の変動指数（ＦＩ）：
Figure 2023033571000146
 （式中、ＣＨＰは前記期間中におけるＳＫＡＭＰスコアのプラセボからの変化である）によって測定される、項目２２に記載の方法。
（項目２５）
前記変動指標（ＦＩ）が１．０未満の絶対値を有する、項目２４に記載の方法。
（項目２６）
前記期間が、９：００ａｍ、１０：００ａｍ、１１：００ａｍ、１２：００ｐｍ、１：００ｐｍ、２：００ｐｍ、３：００ｐｍ、４：００ｐｍ、５：００ｐｍ、６：００ｐｍ、７：００ｐｍ、または８：００ｐｍで終了する、項目１９に記載の方法。
（項目２７）
前記期間が、前記期間が始まった６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、または１６時間後に終了する、項目１９に記載の方法。
（項目２８）
前記期間が、前記被験体におけるメチルフェニデートの血漿中濃度が５ｎｇ／ｍＬ未満であるときに終了する、項目１９に記載の方法。
（項目２９）
前記期間が、前記被験体におけるメチルフェニデートＴｍａｘの３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２時間後に終了する、項目１９に記載の方法。
（項目３０）
前記期間が、前記被験体がＴｍａｘ後において入眠するときに終了する、項目１９に記載の方法。
（項目３１）
前記期間の間中、前記ＳＫＡＭＰスコアの値が、６、７、８、９、もしくは１０を超えて、または約６、７、８、９、もしくは１０を超えて変化しない、項目２３に記載の方法。
（項目３２）
前記期間の間中、経時的な前記メチルフェニデート血漿中濃度の変化率が１００ｍｇまでのメチルフェニデートの用量の後において＋２．５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ以下である、項目１９に記載の方法。
（項目３３）
前記期間が、Ｔｍａｘと、Ｔｍａｘ後６時間との間であり、前記メチルフェニデート血漿中濃度の前記変化率が１００ｍｇまでのメチルフェニデートの用量の後において－１．２ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ以上である、項目１９に記載の方法。
（項目３４）
前記期間が、メチルフェニデート血漿中濃度がＣｍａｘと少なくとも４０％のＣｍａｘとの間であり、かつ前記メチルフェニデート血漿中濃度の変化率が＋１．５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ以下で、かつ－１．５ｎｇ．ｈｒ／ｍＬ以上である期間を含む、項目１９に記載の方法。
（項目３５）
前記メチルフェニデートまたはその医薬用塩が結腸において吸収される、項目１９に記載の方法。
（項目３６）
前記メチルフェニデートまたはその医薬用塩の少なくとも９０％が結腸において吸収される、項目３５に記載の方法。
（項目３７）
前記被験体が、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）または注意欠陥多動性障害（ＡＤＤ）、および自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）を有する、項目１９に記載の方法。
（項目３８）
前記改善が用量依存的である、項目１９に記載の方法。
（項目３９）
前記用量依存的改善が前記期間における用量依存的増大を含む、項目３８に記載の方法。
（項目４０）
前記期間における前記増大がＴｍａｘ後の期間における増大を含む、項目３９に記載の方法。
（項目４１）
前記固体経口医薬組成物が、
前記メチルフェニデートまたはその医薬用塩、
持続放出層、および
遅延放出層
を含む多層の固体経口医薬組成物である、項目１９に記載の方法。
（項目４２）
前記固体経口医薬組成物が、
メチルフェニデートまたはその医薬用塩を含むコア
を含み、
前記コア、前記持続放出層および前記遅延放出層がそれぞれ、表面を有し、かつ
前記持続放出層および前記遅延放出層が前記コアを囲む、項目４１に記載の方法。
（項目４３）
前記持続放出層が前記コアを囲み、前記遅延放出層が前記持続放出層を囲む、項目４２に記載の方法。
（項目４４）
前記持続放出層および前記遅延放出層が前記コアを不完全に囲む、項目４２に記載の方法。
（項目４５）
前記遅延放出層が前記持続放出層の前記表面および／または前記コアの前記表面を不完全に囲む、項目４２に記載の方法。
（項目４６）
前記持続放出層および前記遅延放出層が前記コアの前記表面の少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または９９．９％を囲む、項目４４に記載の方法。
（項目４７）
前記遅延放出層が前記コアの前記表面および／または前記持続放出層の前記表面の少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または９９．９％を囲む、項目４５に記載の方法。
（項目４８）
前記多層固体経口医薬組成物が多層化コアを含み、
前記多層化コアが表面を有し、かつ
前記多層化コアが、前記メチルフェニデートまたはその医薬用塩を含む第１の層と、超崩壊剤または浸透圧剤を含む膨潤性層を含む第２の層とを含む、項目１９に記載の方法。
（項目４９）
前記多層固体経口医薬組成物が多層化コアを含み、
前記多層化コアが表面を有し、かつ
前記多層化コアが、前記メチルフェニデートまたはその医薬用塩を含む第１の層と、前記持続放出層を含む第２の層とを含む、項目１９に記載の方法。
（項目５０）
前記多層化コアがさらに、前記持続放出層を含む第３の層を含む、項目４８に記載の方法。
（項目５１）
前記多層化コアがさらに、超崩壊剤または浸透圧剤を含む膨潤性層を含む第３の層を含む、項目４９に記載の方法。
（項目５２）
前記遅延放出層が前記多層化コアを囲む、項目４８～５１のいずれか一項に記載の方法。
（項目５３）
前記遅延放出層が前記多層化コアの前記表面を不完全に囲む、項目５２に記載の方法。
（項目５４）
前記遅延放出層が前記多層化コアの前記表面の少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％または９９．９％を囲む、項目５３に記載の方法。

Claims (1)

  1. 明細書に記載の発明。
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