CN113891713A

CN113891713A - 用于治疗注意力缺陷多动障碍的哌甲酯组合物

Info

Publication number: CN113891713A
Application number: CN202080017582.8A
Authority: CN
Inventors: J·戈布鲁; D·利克利斯; B·J·因克尔登; R·戈梅尼
Original assignee: Ironshore Pharmaceuticals & Development Inc
Current assignee: Ironshore Pharmaceuticals & Development Inc
Priority date: 2019-01-25
Filing date: 2020-01-24
Publication date: 2022-01-04
Also published as: WO2020154580A1; KR20210119458A; MX2021008933A; US20230120738A1; US20210267957A1; JP2022523662A; EP3914248A4; EP3914248A1; IL284953A; BR112021014593A2; US20210275511A1; AU2020212036A1; CL2021001949A1; CA3126421A1; JP2023033571A

Abstract

描述了一种固体口服药物组合物。所述固体口服药物组合物包括哌甲酯或其药用盐，其中所述固体口服药物组合物的体内吸收模型具有选自以下的函数：单威布尔函数、双威布尔函数和sigmoid eMax函数。所述固体口服药物组合物的体外溶出的多个分数与固体口服药物组合物的体内吸收的同一多个分数的相关性是非线性的。还描述了一种治疗患有对施用哌甲酯有反应的障碍或病症的受试者的病症的方法。所述方法包括向所述受试者口服施用有效量的所述固体口服药物组合物。

Description

用于治疗注意力缺陷多动障碍的哌甲酯组合物

相关申请

本申请要求2019年1月25日提交的美国临时申请No.62/796,918 和2020年1月17日提交的美国临时申请No.62/962,355的优先权，将其公开内容通过引用整体并入本文。

技术领域

本公开内容涉及用于治疗注意力缺陷障碍(ADD)或注意力缺陷多动障碍(ADHD)和相关障碍的药物组合物和方法。

背景技术

哌甲酯是一种用于治疗儿童和成人的ADD和ADHD的中枢神经系统刺激剂。尽管哌甲酯是有用的，但其与随着药物被代谢且其作用降低的反弹有关。反弹可引起行为(demeanor)的显著变化、过度情绪化(moodiness)、易激惹、激怒、神经质、悲伤、哭泣、疲劳，并且甚至在反弹期期间ADD或ADHD症状的严重程度增加。

发明简述

根据第一方面，描述了一种固体口服药物组合物。所述固体口服药物组合物包含哌甲酯或其药用盐，其中所述固体口服药物组合物的体内吸收模型具有选自以下的函数：单威布尔函数(Weibull function)：

其中td为吸收所释放的哌甲酯或其药用盐的63.2％所需的时间， ss为S形因子(sigmoidicy factor)；双威布尔函数：

其中ff为在第1个过程中释放的剂量的分数，td为在第1个过程中吸收所释放的剂量的63.2％所需的时间，td1为在第2个过程中吸收所释放的剂量的63.2％所需的时间，ss为第一个过程的S形因子， ss1为第二个过程的S形因子；和sigmoid eMax函数：

其中EC为释放50％的哌甲酯或其药用盐的时间，ga为表征哌甲酯或其药用盐的吸收曲线形状的参数。固体口服药物组合物的体外溶出的多个分数与固体口服药物组合物的体内吸收的同一多个分数的相关性是非线性的。

在任一个公开的实施方案中，固体口服药物组合物可以进一步包括以下细节，其可以以任何组合彼此组合，除非明确相互排斥：

(i)固体口服药物组合物的体外溶出的多个分数与体内吸收的多个分数的非线性相关性可以最佳拟合五次多项式函数。

(ii)固体口服药物组合物的体外溶出的多个分数与体内吸收的多个分数的非线性相关可以最佳拟合二次多项式函数、三次多项式函数、四次多项式函数、五次多项式函数或六次多项式函数。

(iii)固体口服药物组合物的体外溶出的多个分数和体内吸收的多个分数可以包括0至1的多个值。

(iv)固体口服药物组合物可以是多层固体口服药物组合物，其包含哌甲酯或其药用盐、缓释层；和延迟释放层。

(v)固体口服药物组合物可以包括含有哌甲酯或其药用盐的核芯，其中所述核芯、缓释层和延迟释放层各自具有表面；并且所述缓释层和延迟释放层可以包裹所述核芯。

(vi)缓释层可以包裹核芯，并且延迟释放层可以包裹缓释层。

(vii)缓释层和延迟释放层可以不完全包裹核芯的表面。

(viii)延迟释放层可以不完全包裹缓释层的表面和/或核芯的表面。

(ix)缓释层和延迟释放层可以包裹核芯表面的至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或99.9％。

(x)延迟释放层可以包裹核芯表面和/或缓释层表面的至少90％、 91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或99.9％。

(xi)多层固体口服药物组合物可以包括多层核芯，其中所述多层核芯具有表面，并且所述多层核芯包括含有哌甲酯或其药用盐的第一层和含有可溶胀层的第二层，所述可溶胀层包含超级崩解剂或渗透剂。

(xii)多层固体口服药物组合物可以包括多层核芯，其中所述多层核芯具有表面，并且所述多层核芯包括含有哌甲酯或其药用盐的第一层和含有缓释层的第二层。

(xiii)多层核芯还可以包括含有缓释层的第三层。

(xiv)多层核芯还可进一步包括第三层，其包括含有超级崩解剂或渗透剂的可溶胀层。

(xv)延迟释放层可以包裹多层核芯。

(xvi)延迟释放层可以不完全包裹多层核芯的表面。

(xvii)延迟释放层可以包裹多层核芯表面的至少90％、91％、92％、 93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或99.9％。

根据第二方面，描述了一种治疗患有对施用哌甲酯有反应的障碍或病症的受试者的病症的方法。所述方法包括向受试者口服施用有效量的包含哌甲酯或其药用盐的固体口服药物组合物，其中所述固体口服药物组合物的体内吸收模型具有选自以下的函数：单威布尔函数：

其中td为吸收所释放的哌甲酯或其药用盐的63.2％所需的时间， ss为S形因子；双威布尔函数：

其中EC为释放50％的哌甲酯或其药用盐的时间，ga为表征哌甲酯或其药用盐的吸收曲线形状的参数。固体口服药物组合物的体外溶出的多个分数与固体口服药物组合物的体内吸收的同一多个分数的相关性是非线性的。所述方法在一个时间段内产生与所述障碍或病症相关的行为或能力的改善，其中所述施用减少所述时间段内功效的变化或反弹的可能性或严重性或两者。

在任一个公开的实施方案中，所述方法可以进一步包括以下细节，其可以以任何组合彼此组合，除非明确相互排斥：

(i)所述时间段可以开始于8:00am、9:00am、10:00am、11:00am、 12:00pm、1:00pm、2:00pm、3:00pm、4:00pm、5:00pm、6:00pm 或7:00pm。

(ii)所述时间段可以在施用组合物之后8、9、10、11、12、13、 14、15或16小时开始。

(iii)可以通过经验证的评级量表、得分或组合得分来测量改善。

(iv)经验证的评级量表、得分或组合得分可以是Swanson、Kotkin、 Agler、M-Flynn和Pelham(SKAMP)得分，或SKAMP-CS组合得分。

(v)功效的变化可通过波动指数(FI)来测量：

其中CHP是在所述时间段期间SKAMP得分相对于安慰剂的变化。

(vi)波动指数(FI)可以具有小于1.0的绝对值。

(vii)所述时间段可以结束于9:00am、10:00am、11:00am、12:00 pm、1:00pm、2:00pm、3:00pm、4:00pm、5:00pm、6:00pm、7:00 pm或8:00pm。

(viii)所述时间段可以在开始一个时间段之后6、7、8、9、10、 11、12、13、14、15或16小时结束。

(ix)当受试者中哌甲酯的血浆浓度低于5ng/mL时，该时间段可以结束。

(x)所述时间段可以在受试者中哌甲酯Tmax之后3、4、5、6、7、 8、9、10、11或12小时结束。

(xi)所述时间段可以当受试者在Tmax之后入睡时结束。

(xii)在该时间段期间，SKAMP得分的值的变化可不超过或超过约6、7、8、9或10。

(xiii)在该时间段期间，在至多100mg哌甲酯给药之后，哌甲酯血浆浓度随时间的变化率可以不大于+2.5ng.hr/mL。

(xiv)所述时间段可以在Tmax和Tmax之后6小时之间，在至多 100mg哌甲酯给药之后，哌甲酯血浆浓度的变化率不小于-1.2 ng.hr/mL。

(xv)所述时间段可以包括其中哌甲酯血浆浓度在Cmax和至少 40％Cmax之间的，并且哌甲酯血浆浓度的变化率不大于+1.5 ng.hr/mL且不小于-1.5ng.hr/mL的时期。

(xvi)哌甲酯或其药用盐可以在结肠中吸收。

(xvii)至少90％的哌甲酯或其药用盐可以在结肠中吸收。

(xviii)所述受试者可以患有注意力缺陷多动障碍(ADHD)或注意力缺陷障碍(ADD)和孤独症谱系障碍(ASD)。

(xix)改善可以是剂量依赖性的。

(xx)剂量依赖性改善可以包括在所述时间段内剂量依赖性增加。

(xxi)所述时间段的增加可以包括在Tmax之后的时间段内的增加。

(xxii)固体口服药物组合物可以是多层固体口服药物组合物，其包含哌甲酯或其药用盐、缓释层；和延迟释放层。

(xxiii)固体口服药物组合物可以包括含有哌甲酯或其药用盐的核芯，其中所述核芯、缓释层和延迟释放层各自具有表面；并且所述缓释层和延迟释放层可以包裹所述核芯。

(xxiv)缓释层可以包裹核芯，并且延迟释放层可以包裹缓释层。

(xxv)缓释层和延迟释放层可以不完全包裹核芯的表面。

(xxvi)延迟释放层可以不完全包裹缓释层的表面和/或核芯的表面。

(xxvii)缓释层和延迟释放层可以包裹核芯表面的至少90％、91％、 92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或99.9％。

(xxviii)延迟释放层可以包裹核芯表面和/或缓释层表面的至少 90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或 99.9％。

(xxix)多层固体口服药物组合物可以包括多层核芯，其中所述多层核芯具有表面，并且所述多层核芯包括含有哌甲酯或其药用盐的第一层和含有可溶胀层的第二层，所述可溶胀层包含超级崩解剂或渗透剂。

(xxx)多层固体口服药物组合物可以包括多层核芯，其中所述多层核芯具有表面，并且所述多层核芯包括含有哌甲酯或其药用盐的第一层和含有缓释层的第二层。

(xxxi)所述多层核芯还可以包括含有缓释层的第三层。

(xxxii)多层核芯可以进一步包括第三层，其包括含有超级崩解剂或渗透剂的可溶胀层。

(xxxiii)延迟释放层可以包裹多层核芯。

(xxxiv)延迟释放层可以不完全包裹多层核芯的表面。

(xxxv)延迟释放层可以包裹多层核芯表面的至少90％、91％、92％、 93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或99.9％。

附图简述

为了更完整地理解本公开内容和相关的特征和优点，现在结合附图参考以下描述，附图不是按比例绘制的，其中：

图1是延迟释放/延长释放哌甲酯制剂HLD200的药代动力学(PK) 模型的示意图；

图2是给药HLD200的个体受试者PK特性的示例性散点图，以线性标度显示；

图3是给药HLD 200剂量的个体受试者PK特性的示例性散点图，以log-线性标度显示；

图4是在全部试验的成年受试者群体中，给药HLD200的平均(± 标准偏差(SD))PK特性的示例性散点图，以线性标度显示；

图5A是按照受试者性别，20mg剂量的HLD200的平均(±SD)PK 特性的示例性散点图，以线性标度显示；

图5B是按照受试者性别，100mg剂量的HLD200的平均(±SD) PK特性的示例性散点图，以线性标度显示；

图6是在全部试验的受试者群体中，按照HLD200剂量的平均 (±SD)PK特性的示例性散点图，以log-线性标度显示；

图7A是按照受试者性别，20mg剂量的HLD200的平均(±SD)PK 特性的示例性散点图，以log-线性标度显示；

图7B是按照受试者性别，100mg剂量的HLD200的平均(±SD) PK特性的示例性散点图，以log-线性标度显示；

图8是在20mg剂量的HLD200下基础受试者群体PK模型的示例性的拟合优度图；

图9是在100mg剂量的HLD 200下基础受试者群体PK模型的示例性的拟合优度图；

图10是一组在施用HLD200的受试者中体重与kel、V、TD和 SS之间关系的示例性的探索性协变量分析图；

图11是一组在施用HLD200的受试者中性别(0＝女性(F)， 1＝男性(M))与kel、V、TD和SS之间关系的示例性的探索性协变量分析图；

图12是一组在20mg剂量的HLD200下最后试验的受试者群体 PK模型的示例性的拟合优度图；

图13是一组在100mg剂量的HLD200下最后试验的受试者群体 PK模型的示例性的拟合优度图；

图14是一组报告针对个体受试者模型预测的和观察的HLD200 PK浓度相对于时间的示例性的图；

图15是一组报告针对个体受试者模型预测的和观察的HLD200 PK浓度相对于时间的示例性的图；

图16是一组报告针对个体受试者模型预测的和观察的HLD200 PK浓度相对于时间的示例性的图；

图17是一组报告针对个体受试者模型预测的和观察的HLD200 PK浓度相对于时间的示例性的图；

图18是一组报告针对个体受试者模型预测的和观察的HLD200 PK浓度相对于时间的示例性的图；

图19是一组报告示例性的Visual Predictive Check的图。实线表示预测的MPH浓度的中值，圆圈表示观察的MPH浓度，粗虚线表示观察的浓度的中值，而细虚线之间的区域代表模拟数据的90％预测区间。如果大多数观察的数据落在模型的置信区间(浅虚线之间的区域) 之内，则Visual Predictive Check是成功的；

图20是一组报告体重和性别对20mg或100mg剂量的HLD200 的预期PK特性的示例性影响的图；

图21是报告在重复施用HLD200之后的示例性的模拟哌甲酯 (MPH)暴露的图；

图22是一组报告试验受试者群体中HLD200暴露与

(ALZA公司)暴露的示例性比较图。HLD药物摄入的时间是在晚上，在8:00am上学之前8小时(上图)或10小时(下图)；

图23是一组报告试验受试者群体中HLD200暴露与

(UCB,Inc)暴露的示例性比较图。HLD药物摄入的时间是在晚上，在8:00am上学之前8小时(上图)或10小时(下图)；

图24是一组报告试验受试者群体中HLD200暴露与Ritalin

(Novartis AG)暴露的示例性比较图。HLD药物摄入的时间是在晚上，在8:00am上学之前8小时(上图)或10小时(下图)；；

图25是一组报告试验受试者群体中HLD200暴露与Quillivant

(NextWavePharmaceuticals,Inc.)暴露的示例性比较图。HLD药物摄入的时间是在晚上，在8:00am上学之前8小时(上图)或10小时 (下图)；

图26是一组报告示例性的个体患者根据处理的Swanson、Kotkin、 Agler、M-Flynn和Pelham Scale(SKAMP)得分的图；

图27是一个报告全部试验的患者群体中根据处理的示例性的平均(±SD)SKAMP得分的图；

图28是一个报告全部试验的患者群体中根据处理的和性别的示例性的平均(±SD)SKAMP得分曲线的图；

图29是一个报告全部试验的患者群体中示例性的平均(±SD)估计的MPH浓度的图；

图30为一个报告全部试验的患者群体中根据性别的示例性的平均(±SD)估计的MPH浓度的图；

图31是一组图，其报告用于比较安慰剂响应模型的示例性的拟合优度图；

图32是一组报告针对安慰剂响应模型的示例性的Visual Predictive Check的图。实线表示预测的SKAMP得分的中值，圆圈表示观察的SKAMP得分，粗虚线表示观察的SKAMP得分的中值，而细虚线之间的区域表示模拟数据的90％预测区间；

图33是一组报告用于基准群体PK/PD模型的示例性的拟合优度图的图；

图34是报告对协变量的示例性探索性分析的图：针对EMAX和 EC50的体重、年龄和性别之间的关系；

图35是报告用于最终群体PK/PD模型的示例性的拟合优度图的图

图36是报告示例性PK/药效(PD)模型-视觉预测检查的图。粗虚线表示中值预测浓度，圆圈表示观察的得分，实粗线表示中值得分，并且浅虚线之间的区域表示模拟数据的90％预测区间；

图37是报告试验患者中HLD200药物暴露与临床响应之间的示例性关系的图，所述关系通过在90％预测区间(阴影面积)下相对于安慰剂响应的变化来定义；

图38是图解临床益处(CB)的示例性定义的示意图；

图39是一组报告在全部试验患者群体中HLD200摄入时间对临床益处的示例性影响的图；

图40是报告在60mg HLD200剂量后(粗虚线(dashed heavy line)) 和安慰剂剂量后(细实线)HLD200血浆浓度(粗实线)和SKAMP得分的示例性的模拟时程的图；

图41是报告在80mg HLD200剂量后(粗虚线)和安慰剂剂量后(细实线)HLD200血浆浓度(粗实线)和SKAMP得分的示例性的模拟时程的图；

图42是报告在100mg HLD200剂量后(粗虚线)和安慰剂剂量后 (细实线)HLD200血浆浓度(粗实线)和SKAMP得分的示例性的模拟时程的图；

图43是报告在60mg、80mg和100mg HLD200剂量后SKAMP 得分的时程和安慰剂剂量后SKAMP得分的示例性模拟的图；

图44是一组报告来自COMACS研究的示例性数据的图：按照 MCD剂量水平，平均SKAMP总得分相对于时间。来自Sonuga-Barke EJ,Swanson JM,Coghill D,DeCory HH,Hatch SJ.Efficacy of two once-daily methylphenidate formulations comparedacross dose levels at different times of the day:preliminary indications froma secondary analysis of the COMACS study data.BMC Psychiatry. 2004Sep 30；4:28，将其通过引用并入本文。

图45是报告来自d-MPH ER研究的示例性数据的图：从给药前 (0小时)到12小时的平均SKAMP-综合原始评分。来自Raul R.Silva et al.Efficacy and Duration of Effectof Extended-Release Dexmethylphenidate Versus Placebo in School children WithAttention-Deficit/Hyperactivity Disorder.Journal Of Child And AdolescentPsychopharmacology.Volume 16,Number 3,2006，将其通过引用并入本文。

图46是报告来自NWP06(Quilliavant

(NextWave Pharmaceuticals,Inc.))研究的示例性数据的图：从给药前(0小时)到 12小时的平均SKAMP综合得分。来自SharonB.Wigal et al., NWP06,an Extended-Release Oral Suspension of Methylphenidate,Improved Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder Symptoms Compared withPlacebo in a Laboratory Classroom Study.Journal Of Child And AdolescentPsychopharmacology.Volume 23,Number 1, 2013，将其通过引用并入本文。

图47是报告与接受HLD200的患者的SKAMP得分的安慰剂剂量相比的变化与关于

(ALZA公司)的数据(剂量为18mg、 36mg和54mg)、与关于Quilliant

的数据(NextWave Pharmaceuticals,Inc.))以及与关于d-MPH的数据的示例性比较的图；

图48是报告与接受HLD200的患者的SKAMP得分的安慰剂相比的变化与关于Metadate

(UCB,Inc)的数据(剂量为20mg、40 mg和60mg)、与关于Quilliant

的数据(NextWave Pharmaceuticals,Inc.)以及与关于d-MPH的数据的示例性比较的图；

图49是一组报告对于延迟释放/延长释放MPH的快速、缓慢和最终制剂，示例性的溶出模型预测和观察的体外释放分数的图；

图50是一组报告在施用20mg的

(Novartis)IR之后示例性观察的(点)和预测的(线)平均MPH浓度的图；

图51是报告对于组合的快速和缓慢54制剂，HLD200的体外释放哌甲酯对比体内释放哌甲酯的示例性分数的表；

图52是一组报告IVIVC模型的示例性内部验证的图：对于快速 (研究HLD200-101，54mg)和慢速(研究HLD200-101，54mg)制剂，观察的(点)和IVIVC预测的(线)哌甲酯浓度；

图53是报告IVIVC模型的示例性外部验证的图：对于缓慢100 和最终制剂，观察的(点)和IVIVC预测的(线)的哌甲酯浓度；

图54A是一个代表具有被缓释层和延迟释放层包围的含药物核芯的珠粒药物组合物的示例性示意图。

图54B是一个代表如图54A中的组合物的示例性示意图，所述组合物具有设置在缓释层和含药物核芯之间的附加的可溶胀层；

图55A是一个代表具有被缓释层和延迟释放层包围的含药物核芯的小片药物组合物的示例性示意图。

图55B是一个代表如图55A中的组合物的示例性示意图，所述组合物具有设置在缓释层和含药物核芯之间的附加的可溶胀层；

图56是一个代表珠粒药物组合物的示例性示意图，所述珠粒药物组合物包括由四层包围的核芯：惰性内核、溶胀聚合物、药物层、缓释层和肠溶层；

图57是报告关于从

(ALZA Corporation)体外溶出的哌甲酯的分数(FDISS)相对于体内溶出的哌甲酯的分数的示例性数据的图。来自R.Gomeni,F.Bressolle,T.J.Spencer,S.V.Faraone. Meta-analytic approach to evaluatealternative models for characterizing the PK profiles of extended releaseformulations of MPH.ASCPT 2016Annual Meeting,March 8-12,2016,Hilton Bayfront,San Diego,CA.，将其通过引用并入本文。

图58是一组报告在施用指定药物之后示例性的观察的(点)和预测的(线)平均哌甲酯浓度的图。来自R.Gomeni,F.Bressolle,T.J. Spencer,S.V.Faraone.Meta-analyticapproach to evaluate alternative models for characterizing the PK profiles ofextended release formulations of MPH.ASCPT 2016Annual Meeting,March 8-12,2016,Hilton Bayfront,San Diego,CA.，将其通过引用并入本文。

图59是报告

(ALZA Corporation)吸收的累积分数的示例性数据的图；

图60是报告如由R.Gomeni et al.(ASCPT 2016Annual Meeting, March 8-12,2016,Hilton Bayfront,San Diego,CA.，将其通过引用并入本文)确定的示例性的“初始”和“优化”吸收分数曲线的图；

图61是报告HLD200的示例性的分数吸收曲线的图。

图62是报告HLD20054 mg(研究200-101)、HLD200 100mg(研究200-109)和

54mg的哌甲酯血浆浓度随时间推移的平均变化率(ng/mL/小时)的示例性数据的图；

图63是报告从具有与HLD200哌甲酯中等制剂类似的组成的示例性的苯丙胺制剂HLD100-102在体外对比在体内释放的苯丙胺的示例性分数的图；

图64是报告用不超过1MBq的111铟放射性标记的替代珠粒的示例性的累积结肠到达时间％的图。该图显示了来自两个独立实验的结果，表示为“F1”和“F2”；

图65是报告在IR制剂之后PK数据的示例性的视觉预测检查的图。粗实线表示具有95％预测区间的中值预测(阴影区域)。点表示观察的MPH浓度；

图66是采用模型预测溶出曲线(如指示的实线和虚线)报告对于缓慢、中等和快速溶出速率制剂(点)的示例性的平均溶出数据的图；

图67是显示用于拟合快速、中等和缓慢HLD200制剂的体内PK 的示例性的基于卷积(Convolution-based)的模型的示意图；

图68是采用模型预测曲线(上图)和体内释放速率(下图)报告3种制剂的示例性的平均PK数据的图；

图69是报告对于快速、中等和缓慢HLD200制剂，示例性的平均PK观察的浓度(点)与通过卷积模型(如所示的实线和虚线)预测值的图；

图70是报告对于缓慢、中等和快速释放HLD200制剂，体内吸收速率相对于体外溶出速率的示例性回归分析的图；

图71是报告对于缓慢、中等和快速释放HLD200制剂，通过卷积模型预测的浓度相对于观察的浓度(点)的示例性回归分析的图；

图72是报告表征体外溶出和体内BI(左图)和Kel(右图)与模型预测关系(虚线)的TD参数的示例性散点图的图；

图73是显示示例性的修正的IVIVC模型的示意图，所述模型包括溶出性质和估计的体内相对生物利用度之间的依赖性；

图74是报告对于缓慢、中等和快速释放HLD200制剂，示例性的平均PK观察的浓度(点)与通过修正的卷积模型(如所示的实线和虚线)预测值的图；

图75是报告对于缓慢、中等和快速释放HLD200制剂，通过修正的卷积模型预测的浓度相对于观察的浓度(点)的示例性回归分析的图；

图76是采用模型预测溶出曲线(如所示的实体和虚线)报告外部验证中使用的制剂(上图)和模型开发中使用的具有缓慢、中等和快速溶出速率制剂的制剂(下图)的示例性平均溶出数据(点)的图；

图77是报告在研究HLD200-111中具有中值溶出速率的制剂的平均PK浓度时间过程与在研究HLD200-109(禁食组)中的PK浓度时程的示例性比较的图；

图78是报告研究HLD200-109的PK数据的示例性的视觉预测检查的图。粗实线表示具有95％预测区间的中值预测(阴影区域)。点表示观察的MPH浓度；

图79是报告研究HLD200-109中典型的PK时程(实曲线)与预期 PK特性的基于卷积的估计(虚曲线)的示例性比较的图；

图80是报告示例性的外部验证的图：通过修正的卷积模型的预测浓度相对于观察浓度(点)的回归分析；

图81是报告HLD200中等制剂(本文也称为最终制剂)的示例性的体外溶出图以及苯丙胺制剂(本文称为HLD100-102)的示例性的体外溶出图的图；

图82是报告对于快速释放HLD200制剂，体内吸收速率相对于体外溶出速率的示例性回归分析的图；

图83是报告对于介质释放HLD200制剂，体内吸收速率相对于体外溶出速率的示例性回归分析的图；和

图84是报告对于缓慢释放HLD200制剂，体内吸收速率相对于体外溶出速率的示例性回归分析的图。

图85为描绘修正的IVIVC模型的示例性示意图，所述模型包括溶出性质和估计的体内相对生物利用度之间的依赖性；

图86A是报告对于血浆MPH浓度相对于时间(小时)的示例性值的图，其允许对IRMPH模型进行视觉预测检查(步骤1)。

图86B是报告对于模型预测的体外DR/ER-MPH溶出曲线，体外释放剂量分数(％)相对于时间(小时)的示例性值的图(步骤2)。

图86C是报告对于中值模型预测的DR/ER-MPH PK曲线的示例性值的图(步骤3)。

图86D是报告对于通过卷积模型预测的平均血浆MPH浓度的示例性值的图(步骤4)。

图87是报告对于缓慢、中等和快速释放HLD200制剂的体内吸收速率相对于体外溶出速率的示例性回归分析的图。

图88是报告使用单威布尔模型(实线)和双威布尔模型(虚线)观察的溶出数据和模型预测的溶出数据的示例性比较的图。

图89是报告使用sigmoid Emax(实线)和双威布尔模型(虚线)观察的溶出数据和模型预测的溶出数据的示例性比较的图。

图90是描述用于评估IVIVC关系的卷积模型的示例性示意图。

图91是报告速释制剂的示例性值的图：吸收分数对比溶出分数 (上图)和Levy图(下图)。

图92是报告中等释放制剂的示例性值的图：吸收分数对比溶出分数(上图)和Levy图(下图).

图93是报告缓慢释放制剂的示例性值的图：吸收分数对比溶出分数(上图)和Levy图(下图)。

详细说明

在以下描述中，通过举例的方式对细节进行阐述以便于讨论所公开的主题。然而，对于本领域普通技术人员而言显而易见的是，所公开的实施方式是示例性的并且不是所有可能的实施方式的穷举。

本公开内容涉及在一定时间段期间提供患者中哌甲酯功效的最小变化的组合物和方法，用于降低反弹的可能性或严重性或两者。

如本文使用的术语“受试者”指单个人类，包括但不限于各种实施方式中的儿童、成人或青少年。在一些实施方式中，受试者可以是" 患者"，指可处于医师照料下和/或可能已经被诊断为患有ADD或 ADHD以及还可能患有其他病症(例如孤独症或孤独症谱系障碍)的受试者。

哌甲酯用于治疗各种病症，特别是ADD和ADHD。哌甲酯通常在一定时间段内有效。通常，所述时间段包括当儿童在学校时的白天期间。例如，所述时间段通常可持续4至12小时。许多哌甲酯药物在此期间的实际功效可显示出显著的变化。例如，根据经验证的评级量表，如SKAMP得分，改善性能的功效可以变化。在一些实施方式中，本文公开的组合物和方法可以减少功效的变化，这可以通过例如 SKAMP得分的变化减少来测量。在一些实施方式中，本文公开的组合物和方法可以减少下午或晚上报告的不良事件，例如，增加的攻击性、影响性(affectability)、情绪不稳定和易激惹等中的一种或多种。

在有效时间段结束时或接近结束时，许多患者表现出反弹，在此期间出现其它症状或ADD和ADHD症状再次出现，并且可能比他们通常没有治疗的情况更糟。反弹会干扰家庭作业和就寝时间。本文公开的组合物和方法可以具有更长的功效期，在一天期间的较后时间哌甲酯血浆水平更逐渐降低。哌甲酯血浆水平的较长效力和没有急剧下降可有助于减少或避免反弹。

一些患者特别可能经历功效变化、反弹或两者的负面影响或对其敏感。这些变化敏感的、反弹敏感的及变化和反弹敏感的患者尤其可能受益于本文公开的组合物和方法。

变化敏感的、反弹敏感的及变化和反弹敏感的患者通常包括患有共病，特别是具有另一种行为障碍或精神健康障碍的患者。特别地，患有ADD或ADHD和自闭症谱系障碍(ASD)的患者可以是变化敏感的、反弹敏感的及变化和反弹敏感的患者。

本公开内容提供用于治疗用于治疗注意力缺陷障碍(ADD)、注意力缺陷多动障碍(ADHD)或其它响应CNS兴奋剂的病症或障碍的组合物和方法，其通过提供以延迟和控制释放模式递送治疗量的活性药物的剂型，以便一天的活动部分中提供治疗量的药物。对于包括青少年的儿科患者以及对于成人，在清晨(arising)和整个上午以及在其中需要进行工作或家庭作业的下午，期望治疗量。

本公开内容的组合物包括固体口服药物组合物，其具有包含哌甲酯或其药用盐和至少一种可药用赋形剂的核芯、包裹所述核芯的缓释层和包裹所述缓释层的延迟释放层。

所公开的制剂可以以单次施用在一天的延长时间期间提供治疗量的药物。该剂型提供延迟释放，使得该剂型可以在患者睡眠之前方便地施用。小百分比的药物可以在施用后的前6小时内释放，使得患者在正常苏醒时间已经接受最小治疗剂量。因此，患者不需要苏醒服用药丸，然后需要吃早餐并在经历治疗效果之前为他们的一天做准备。

通常开处方刺激剂药物(例如哌甲酯和苯丙胺和前药)来治疗诊断患有ADHD的个体。根据国家卫生研究所，所有的刺激剂通过增加脑中多巴胺水平起作用。多巴胺是与快乐、运动和注意力相关的脑化学物质(或神经递质)。兴奋剂的治疗效果是通过多巴胺的缓慢和稳定的增加来实现的，这与脑天然产生的类似。医生开处方的剂量开始较低，逐渐增加直到达到治疗效果。

用兴奋剂治疗ADHD，通常与精神疗法结合，有助于改善ADHD 的症状，以及患者的自尊心、认知、社会和家庭关系。最常开处方的药物包括苯丙胺和哌甲酯。这些药物对患有ADHD的个体具有自相矛盾的镇静和“集中注意”作用。研究人员推测因为哌甲酯增强了多巴胺的释放，其可以改善具有多巴胺信号传导弱的个体的注意力和集中注意力。

哌甲酯可以以右旋和左旋构象的外消旋混合物或作为纯右旋异构体开处方。哌甲酯在分子中具有两个手性中心，因此也可以进一步精制以富集d苏式异构体。哌甲酯的可药用盐，例如盐酸哌甲酯的用途也是本公开内容所预期的。

应当理解，本公开内容的活性药物成分可以作为在使用者体内活化的前药存在。前药的一种形式具有与活性成分缀合的氨基酸。当氨基酸被酶促裂解时，活性药物被释放。包含赖氨酰、异亮氨酰或天冬氨酰缀合物的前药预期可用于本公开内容的实践中。

本公开内容的制剂被设计成提供新的释放和血浆曲线，其包括第一迟滞期，随后是S形释放期。通过提供这种特性，当每天服用一次时，该剂型提供了定时的、延长的治疗效果。基于其中剂型在释放前通过胃的释放特征，本文公开的制剂提供至少以下另外的优点：胃排空的可变性低、突然剂量倾泻的风险低、胃不适的发生率低及个体内和个体间变化性低。

在一些实施方案中，本公开内容的固体口服药物组合物可以是多层的。在一些实施方案中，本公开内容的固体口服药物组合物可以包含哌甲酯或其药用盐、缓释层和延迟释放层。在一些实施方案中，本公开内容的固体口服药物组合物可以包括核芯，其包括哌甲酯或其药用盐，并且缓释层和延迟释放层可以包裹该核芯。在一些实施方案中，缓释层可以包裹核芯，并且延迟释放层可以包裹缓释层。在一些实施方案中，本公开内容的固体口服药物组合物具有包括哌甲酯或其药用盐和至少一种可药用赋形剂的核芯、包裹所述核芯的缓释层和包裹所述释放层层的延迟释放层。

在一些实施方案中，缓释层和延迟释放层可以不完全包裹核芯。例如，在一些实施方案中，缓释层和延迟释放层可以单独或一起包裹核芯表面的至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、 98％、99％或99.9％。在一些实施方案中，延迟释放层可以不完全包裹缓释层和/或核芯。例如，在一些实施方案中，延迟释放层可以包裹核芯和/或缓释层的表面的至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、 96％、97％、98％、99％或99.9％。

在一些实施方案中，本公开内容的多层固体口服药物组合物可以包括多层核芯。在一些实施方案中，所述多层核芯可以包括哌甲酯或其药用盐和至少一种可药用赋形剂。

剂型的第一个实例是可以在含有珠粒的胶囊或液体或凝胶悬浮液中施用的单个珠粒群。珠粒结构10的实例以示意图形式显示在图54A 和54B中。在图54A中，内圆表示含有药物的核芯，其包括活性成分或前药、合适的赋形剂和任选的超级崩解剂或渗透剂。核芯可包括例如活性剂、崩解剂、渗透剂或成孔剂和粘合剂。一个示例性的核芯包括约20-25％的活性剂、约45-60％的微晶纤维素、约10-30％的氯化钾和约3-5％的粘合剂，例如聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基纤维素。含有药物的核可以通过本领域已知的多种方法制备，包括湿法制粒、挤出和滚圆。在一些实施方案中，两层包裹核芯。在一些实施方案中，第一层是持续释放层，并且外层是任选地pH依赖性的延迟释放层。在某些实施方案中，如图54A所示的核芯可以是惰性的非Pareil珠粒。内核芯可以是糖和淀粉的珠粒，或者其可以由微晶纤维素组成。可以使用适于形成核芯珠粒并且是可药用的任何球形珠粒。在这样的实施方案中，可以将核芯的药物和赋形剂层叠到核芯珠粒上，得到三层制剂。

在一些实施方案中，最外层14是延迟释放或肠溶包衣。在某些实施方案中，该层包含水溶性聚合物、水不溶性聚合物、增塑剂和润滑剂。药物释放的延迟时间可以通过水溶性和不溶性聚合物的比例、增塑剂浓度、润滑剂的量和包衣重量增加来控制，其可以高达35-45％。在一些实施方案中，延迟释放层可以是在高于5.5的pH下溶解的pH 依赖性的聚合物。

在一些实施方案中，缓释层16被设计成提供较慢的初始释放速率，在该层暴露于水性环境之后，所述释放速率在长达8-10小时的时间内增加。在一些实施方案中，延迟释放层和/或缓释层形成半透膜。增加的药物分布可以通过随时间推移变得更可渗透的膜来实现。缓释层的实例包括水溶性聚合物、水不溶性聚合物、增塑剂和润滑剂。通过改变水溶性和水不溶性聚合物的比例和通过改变包衣厚度至15-45％的重量增加，可以控制或维持药物释放速率。

在一些实施方案中，本公开内容的固体口服药物组合物可以包括可溶胀层，所述可溶胀层包含超级崩解剂或渗透剂。在一些实施方案中，本公开内容的固体口服药物组合物可以包括包裹可溶胀层的延迟释放层、缓释层和包含哌甲酯或其药用盐的核芯。在一些实施方案中，缓释延迟释放层可以不完全包裹可溶胀层、缓释层和/或包含哌甲酯或其药用盐的核芯。例如，在一些实施方案中，延迟释放层可以包裹可溶胀层、缓释层和/或包含哌甲酯或其可药用盐的核芯的表面的至少 90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或 99.9％。在一些实施方案中，本公开内容的固体口服药物组合物可以包括多层核芯，其包括可溶胀层、缓释层和包含哌甲酯或其药用盐的核芯。

在一些实施方案中，本公开内容的固体口服药物组合物包括多层核芯。在一些实施方案中，多层核芯包括包含哌甲酯或其药用盐的第一层和包含超崩解剂或渗透剂的第二层。

在一些实施方案中，本公开内容的固体口服药物组合物包括包裹多层核芯的延迟释放层。在一些实施方案中，延迟释放层可以不完全包裹多层核芯。例如，在一些实施方案中，延迟释放层可以包裹多层核芯的表面的至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、 98％、99％或99.9％。

例如，在一些实施方案中，例如图54B所示，将包含超级崩解剂或渗透剂的可溶胀层18设置在核芯与缓释层之间。

在某些实施方案中，本公开内容的组合物和方法包括4层30的制剂，如图56所示。该制剂可以包括non-pareil珠粒的内核芯15和4 个从内到外的同心层，描述为溶胀聚合物层18、药物层12、缓释层 16和pH依赖性的延迟释放层14(其可以是pH依赖性层)。应当理解，层可以具有表面。图56显示了例如药物层12的表面121、缓释层16的表面161和延迟释放层14的表面141。

在某些实施方案中，4层组合物可以以逐步(step-wise)方式制备。在第一步中，用粘合剂将悬浮在乙醇中的亲水性聚合物涂层在 nonpareil珠粒上至30-50％重量增加。在某些实施方案中，Dow Chemical Company销售的PolyOx Coagulant SFP(PEO)是亲水性聚合物，并且加入羟丙基纤维素(HPC LF)作为粘合剂。然后，用羟丙基纤维素如

EF将PolyOx层密封至10％重量增加。然后，将活性药物成分(API)与粘合剂一起悬浮在乙醇中，并涂层在分层的珠粒上，并且如本文所述应用缓释和延迟释放包衣。

图55A和图55B表示其中核心是小片20而不是珠粒的实施方案。图55A和图55B中的核芯和层与图54A和图54B中的珠粒上的相同编号的层功能上相同，不同的是没有任选的惰性核芯。

在本文公开的制剂中可以使用各种水溶性聚合物。这样的聚合物包括，但不限于聚氧化乙烯(PEO)、环氧乙烷-环氧丙烷共聚物、聚乙二醇-聚丙二醇(例如泊洛沙姆)、卡波姆、聚卡波非、壳聚糖、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、羟烷基纤维素比如羟丙基纤维素 (HPC)、羟乙基纤维素、羟基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸酯比如卡波姆、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚膦嗪 (polyphosphazines)、聚噁唑烷、聚羟烷基羧酸、海藻酸及其衍生物比如角叉菜胶海藻酸盐(carrageenate alginates)、藻酸铵和海藻酸钠、淀粉和淀粉衍生物、多糖、聚羧乙烯、聚乙二醇、天然树胶比如瓜尔胶、阿拉伯胶、西黄蓍胶、刺梧桐胶和黄原胶、聚维酮、明胶等。

在某些实施方案中，至少所述延迟释放层包括一种或多种聚合物，比如丙烯酸聚合物、丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸聚合物或甲基丙烯酸共聚物，包括但不限于

L100、

L100-55、

L 30D-55、

5100、

4135F、

RS、丙烯酸和甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙氧基乙基甲基丙烯酸酯、氰基丙基甲基丙烯酸酯、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、甲基丙烯酸烷基胺共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸酸酐、聚甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺、聚甲基丙烯酸酸酐和甲基丙烯酸缩水甘油酯共聚物、烷基纤维素比如乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、一些取代的纤维素聚合物比如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、和羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、醋酸丁酸纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、和醋酸纤维素三马来酸酯、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯、聚酯、蜡、虫胶、玉米醇溶蛋白等。

熟知Eudragits是用于控释应用的聚合物和共聚物。用于肠溶衣的

等级是基于甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的阴离子聚合物。它们包含作为官能团的-COOH。它们在pH 5.5至pH 7范围内溶解。

FS 30D是基于丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的阴离子共聚物的水分散液。其在酸性介质中不溶，但是在pH高于7.0下形成盐而溶解。Eudragit L100-55和L30-55在pH高于5.5下溶解。Eudragit L100和S100在pH高于6.0下溶解。

对于许多口服剂型，使用缓释

制剂能够定时控制活性成分释放。可以在整个胃肠道内控制药物递送，以增加治疗效果和患者顺应性。

RL(容易渗透)和RS(难于渗透)等级的不同聚合物组合能够定制(custom-tailored)释放曲线，并且能在宽范围内选择以获得期望的药物递送性能。

NE聚合物是一种中性酯分散液，其不需要增塑剂，特别适用于制备骨架片和缓释包衣的制粒方法。

示例性的渗透剂(osmagents)或渗透剂(osmotic agents)包括有机和无机化合物，比如盐、酸、碱、螯合剂、氯化钠、氯化锂、氯化镁、硫酸镁、硫酸锂、氯化钾、亚硫酸钠、碳酸氢钙、硫酸钠、硫酸钙、乳酸钙、d-甘露醇、尿素、酒石酸、棉子糖、蔗糖、α-d-乳糖一水合物、葡萄糖、其组合及其它类似物或本领域普遍已知的同等材料。

如本文使用的术语“崩解剂”意味着指用于固体剂型中以促进固体 (层)分解成更容易分散或溶解的较小颗粒的化合物。示例性的崩解剂包括，例如而不限于淀粉，比如玉米淀粉、马铃薯淀粉、预胶化淀粉及其改性淀粉、甜味剂、粘土、膨润土、微晶纤维素(例如Avicel^TM)、羧甲基纤维素钙、交联羧甲纤维素钠、海藻酸、海藻酸钠、纤维素波拉克林(polyacrilin)钾(例如Amberlite^TM)、海藻酸盐、淀粉羟乙酸钠、树胶、琼脂、瓜尔胶、刺槐豆、刺梧桐、果胶、西黄蓍胶、交聚维酮及本领域普通技术人员已知的其它材料。超级崩解剂是一种快速作用崩解剂。示例性的超级崩解剂包括交聚维酮和低取代的HPC。

在优选的实施方案中，口服剂型中也包括增塑剂。适用于本发明的增塑剂包括，但不限于低分子量聚合物、低聚物、共聚物、油类、有机小分子、具有脂肪族羟基的低分子量多元醇、酯类增塑剂、乙二醇醚、聚(丙二醇)、多嵌段聚合物、单嵌段聚合物、低分子量聚(乙二醇)、柠檬酸酯类增塑剂、三醋精、丙二醇和甘油。这样的增塑剂也可以包括乙二醇、1,2-丁二醇、2,3-丁二醇、苯乙二醇、二甘醇、三甘醇、四甘醇及其它聚(乙二醇)化合物、单丙二醇单异丙醚、丙二醇单乙醚、乙二醇单乙醚、二甘醇单乙醚、乳酸山梨醇酯、乳酸乙酯、乳酸丁酯、乙醇酸乙酯、癸二酸二丁酯、乙酰柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯、乙酰柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯和乙醇酸烯丙基酯。

本公开内容的组合物和方法的一个方面是所述制剂或剂型也可以包括一种或多种成分，其阻止或预防被压碎且吸入粉末形式的该制剂而滥用活性成分。因而，可以包括鼻刺激剂，其作为单独层、或加入所述剂型的外层、缓释层或核芯中。示例性的刺激剂包括，但不限于月桂基硫酸钠，其也称为十二烷基硫酸钠，或包括辣椒素和合成辣椒素类的类辣椒素。在某些实施方案中，所述剂型包括1至10％的十二烷基硫酸钠。

本公开内容的组合物也可以包括一种或多种功能赋形剂，比如润滑剂、热润滑剂(thermal lubricants)、抗氧剂、缓冲剂、碱化剂、粘合剂、稀释剂、甜味剂、螯合剂、着色剂、香料、表面活性剂、增溶剂、润湿剂、稳定剂、亲水性聚合物、疏水性聚合物、蜡、亲脂性物质、吸收促进剂、防腐剂、吸收剂、交联剂、生物粘附性聚合物、阻滞剂、致孔剂和芳香剂。

用于本发明的润滑剂或热润滑剂包括，但不限于脂肪酸酯、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、蜡、巴西棕榈蜡、蜂蜡、维生素E琥珀酸酯、及其组合。

如本文使用的术语“抗氧剂”意味着指抑制氧化且因此用于防止由于组合物中存在无氧自由基或游离金属而引起制剂被氧化而变质的试剂。这样的化合物包括，例如而不限于抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、连二亚磷酸(hypophophorous acid)、一硫代甘油、抗坏血酸钠、甲醛次硫酸氢钠和焦亚硫酸钠、及本领域普通技术人员已知的那些。其它合适的抗氧剂包括，例如维生素C、亚硫酸氢钠、维生素E及其衍生物、没食子酸丙酯或亚硫酸酯衍生物。

适用于本发明的粘合剂包括蜂蜡、巴西棕榈蜡、棕榈酸十六醇酯、山嵛酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、棕榈酰硬脂酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、微晶蜡、石蜡、硬脂酸、硬脂醇、硬脂酸盐6000WL1644、 gelucire 50/13、泊洛沙姆188、和聚乙二醇(PEG)2000、3000、6000、 8000、10000或20000。

缓冲剂用于抵抗当稀释或加入酸或碱时pH的变化。这样的化合物包括，例如而不限于偏磷酸钾、磷酸钾、醋酸二钠、及柠檬酸钠无水合物和二水合物、无机酸或有机酸的盐、无机碱或有机碱的盐、及本领域普通技术人员已知的其它缓冲剂。,

如本文使用的术语“碱化剂”意味着指常用于对产品稳定性提供碱性介质的化合物。这样的化合物包括，例如而不限于氨溶液、碳酸铵、二乙醇胺、单乙醇胺、氢氧化钾、硼酸钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、三乙醇胺(triethanolamine)和三乙醇胺(trolamine)、及本领域普通技术人员已知的其它碱化剂。

示例性的粘合剂包括：聚氧化乙烯；聚氧化丙烯；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯吡咯烷酮-共-乙烯基乙酸酯；丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯共聚物；聚乙烯；聚己酸内酯；聚乙烯-共-聚丙烯；烷基纤维素和纤维素衍生物，比如低取代HPC(L-HPC)，甲基纤维素；羟烷基纤维素比如羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素和羟丁基纤维素；羟烷基烷基纤维素，比如羟乙基甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素；淀粉、果胶；PLA和PLGA，聚酯(虫胶)，蜡比如巴西棕榈蜡、蜂蜡；多糖，比如纤维素、西黄蓍胶、阿拉伯胶、瓜尔胶和黄原胶。

示例性的螯合剂包括EDTA及其盐、α羟基酸比如柠檬酸、多羧酸、多胺、其衍生物、及本领域普通技术人员已知的其他螯合剂。

如本文使用的术语“着色剂”意味着指常用于赋予固体(例如片剂) 药物制剂颜色的化合物。这样的化合物包括，例如而不限于FD&C Red No.3、FD&C Red No.20、FD&CYellowNo.6、FD&C Blue No.2、D&C Green No.5、D&C Orange No.5、D&C Red No.8、焦糖和氧化铁、丹红、其它F.D.&C.染料和天然着色剂，比如葡萄皮提取物、甜菜红粉末、β胡萝卜素、胭脂树萃(annato)、胭脂红(carmine)、姜黄、辣椒粉、及本领域普通技术人员已知的其它物质。使用的着色剂的量将根据需要而变化。

如本文使用的术语“香料”意味着指常用于赋予药物制剂愉悦的香味和常见味道的化合物。示例性的调味剂或香料包括合成的调味油和调味香料，和/或天然油、来源于植物、叶子、花、果实的提取物等、及其组合。这些也可以包括肉桂油、冬青油、薄荷油、丁香油、月桂油、茴香油、桉树油、百里香油、雪松叶油、肉豆蔻油、鼠尾草油、苦杏仁油和桂皮油。其它有用的调味剂包括香草、柠檬油，包括柠檬、橙、葡萄、莱母酸橙(lime)和葡萄柚，及水果香精，包括苹果、梨、桃、草莓、覆盆子、樱桃、李子、菠萝、杏等。已经发现是特别有用的调味剂包括可商购的橙、葡萄、樱桃和泡泡糖调味剂及其混合物。调味剂的含量可以取决于多种因素，包括期望的器官感觉效果。调味剂将以本领域普通技术人员期望的任意量存在。特别的调味剂是葡萄和樱桃调味剂及柑橘调味剂，比如橙子。

合适的表面活性剂包括聚山梨酯80、脱水山梨醇单油酸酯、聚氧化物(polyoxymer)、月桂基硫酸钠或本领域已知的其它表面活性剂。皂类和合成洗涤剂可以用作表面活性剂。合适的皂类包括脂肪酸碱金属盐、铵盐和三乙醇胺盐。合适的洗涤剂包括阳离子洗涤剂，例如二甲基二烷基卤化铵、卤化烷基吡啶鎓和烷基胺乙酸盐；阴离子洗涤剂，例如烷基、芳基和烯烃磺酸盐，烷基、烯烃、醚和甘油单酯硫酸盐，及磺基琥珀酸酯；非离子洗涤剂，例如，脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺、和聚(氧乙烯)-嵌段-聚(氧化丙烯)共聚物；和两性洗涤剂，例如β- 氨基丙酸烷基酯和2-烷基咪唑啉季铵盐；及其混合物。

润湿剂为降低液体表面张力的试剂。润湿剂包括醇、甘油、蛋白质、肽水混溶性溶剂比如二醇、亲水性聚合物聚山梨酯80、脱水山梨醇单油酸酯、月桂基硫酸钠、脂肪酸碱金属、铵、和三乙醇胺盐、二甲基二烷基卤化铵、卤化烷基吡啶鎓、和烷基胺乙酸盐；阴离子洗涤剂，例如烷基、芳基和烯烃的磺酸盐，烷基、烯烃、醚和甘油单酯硫酸盐及磺基琥珀酸盐；非离子洗涤剂，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇酰胺、和聚(氧乙烯)-嵌段-聚(氧化丙烯)共聚物；及两性洗涤剂，例如β- 氨基丙酸烷基酯，和2-烷基咪唑啉季铵盐；及其混合物。

增溶剂包括环糊精、聚维酮、其组合、及本领域普通技术人员已知的其它增溶剂。

示例性的蜡包括巴西棕榈蜡、蜂蜡、微晶蜡、及本领域普通技术人员已知的其它蜡。

示例性的吸收促进剂包括二甲亚砜、维生素E PGS、胆酸钠、及本领域普通技术人员已知的其它吸收促进剂。

防腐剂包括常用于预防微生物生长的化合物。合适的防腐剂包括，例如而不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲醇、西吡氯铵、氯丁醇、苯酚、苯基乙醇、硝酸苯汞和硫柳汞、及本领域普通技术人员已知的其它防腐剂。

吸收剂的实例包括淀粉羟乙酸钠(Explotab^TM,Primojel^TM)和交联羧甲纤维素钠(Ac-Di-Sol^TM)、交联的PVP(Polyplasdone^TMXL 10)、硅酸铝镁(veegum)、粘土、海藻酸盐、PVP、海藻酸、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素(例如Avicel^TM)，泼拉克林(polacrillin)钾(例如， Amberlite^TM)、海藻酸钠、玉米淀粉、马铃薯淀粉、预胶化淀粉、改性淀粉、纤维素试剂、蒙脱石(montmorrilonite)粘土(例如，膨润土)、树胶、琼脂、刺槐豆胶、刺梧桐胶、果胶、西黄蓍胶、及本领域普通技术人员已知的其它崩解剂。

交联剂定义为将在聚合物部分之间形成交联的任何化合物。交联剂可以包括，例如而不限于有机酸、α-羟酸和β-羟酸。合适的交联剂包括酒石酸、柠檬酸、富马酸、琥珀酸、及本领域普通技术人员已知的其它交联剂。

生物粘附性聚合物包括聚氧化乙烯KLUCEL(羟丙基纤维素)、 CARBOPOL、聚卡波非、GANTREZ、泊洛沙姆、及其组合、及本领域普通技术人员已知的其它生物粘附性聚合物。

阻滞剂是在被包括其它聚合物及用于加工所需要的其它赋形剂的制剂中的其它试剂所塑化之前，具有玻璃转化温度(Tg)高于45℃、或高于50℃的不溶性或微溶性聚合物。所述赋形剂包括蜡、丙烯酸、纤维素塑料、脂质、蛋白质、二醇等。

示例性的致孔剂包括水溶性聚合物，比如聚乙二醇、丙二醇、泊洛沙姆和聚维酮；粘合剂，比如乳糖、硫酸钙、磷酸钙等；盐，比如氯化钠、氯化镁等；其组合，及本领域普遍已知的其它类似物或同等物质。

如本文使用的术语“甜味剂”意味着指常用于赋予制剂甜味的化合物。这样的化合物包括，例如而不限于阿司帕坦、葡萄糖、甘油、甘露醇、糖精钠、山梨醇、蔗糖、果糖、及本领域普通技术人员已知的其它这样的物质。

应当理解，用于药物制剂领域的化合物通常作为各种功能或目的。因此，如果本文指定的化合物仅提及一次，或者用于定义多于一种本文的术语，其目的或功能不应当被看作仅限于所指定的目的或功能。

在一些实施方案中，本发明涉及用于每日一次施用CNS刺激剂的药物制剂，用于治疗对这些药物有响应的病症，例如ADD、ADHD、双相抑郁症、发作性睡眠、睡眠障碍和疲劳。该剂量被配制为在就寝前服用，并在数小时的滞后后开始释放，因此患者吸收了足够量的药物以在苏醒来并准备离开去工作或学校时具有治疗效果。制剂的另一方面是药物在一天中以递增剂量释放以克服任何急性耐受效应并维持药物的治疗水平。

本公开内容的组合物和方法的一个实施方案是包括胶囊的剂型，所述胶囊包封包括核芯和围绕核芯的2个或更多个包衣的单个珠粒或小片群。内核是含有API和一种或多种赋形剂的珠粒或小片。核芯被包裹在缓释层和外部的延迟释放层中。

在某些实施方案中，缓释层包括水溶性聚合物和水不溶性聚合物的组合。缓释包衣可以含有聚环氧乙烷和例如乙基纤维素的组合，或羟丙基甲基纤维素和乙基纤维素的组合。可用于所公开的剂型中的乙基纤维素产品是Ethocel^TM，以Dow Chemical Company的商标销售。缓释层的溶解速率可以通过调节包衣或层中水溶性聚合物与水不溶性聚合物的比例来控制。水不溶性聚合物与水溶性聚合物的重量比可以调节，例如但不限于，90:10至10:90、80:20至20:80、75:25至25:75、 70:30至30:70、67.5:33.5至33.5:67.5、60:40至40:60、56:44至44:56、或至50:50。

缓释包衣也可含有增塑剂，如柠檬酸三乙酯(TEC)，其含量为聚合物总重量的3％至50％。其它用于包衣的添加剂可包括二氧化钛、滑石、胶态二氧化硅或柠檬酸。

缓释层的一些实例在实施例29中显示。各种制剂包括其中水不溶性聚合物与水溶性聚合物的比率变化的那些制剂，和其中比率颠倒的那些制剂。在某些实施方案中，活性成分或API可以包括在缓释层中。任一种公开的API都可以加入到缓释层中。

虽然本文显示了含有具有缓释层和外部延迟释放层的单个珠粒或小片群的胶囊的公开组合物是有效的递送系统，其在向人施用时具有新的释放特性和令人惊讶的低吸收变化性，但是应当理解，根据本公开内容可使用替代的组合物。

在某些实施方案中，含药物的核芯珠粒或小片用延迟释放层包衣，所述延迟释放层包括一种或多种水不溶性聚合物、一种或多种水溶性聚合物和硅油，以在释放之前实现如本公开内容中的期望的延迟或滞后时间。滞后时间和释放由两种聚合物的比例和层的厚度控制。在这样的实施方案中，延迟释放层可以包括但不限于邻苯二甲酸乙酸纤维素、三马来酸乙酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸聚乙酸乙烯酯、丙烯酸聚合物、聚乙酸乙烯酯二乙基氨基乙酸酯、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、乙酸偏苯三酸纤维素、虫胶、甲基丙烯酸共聚物、Eudragit L30D、Eudragit L100、Eudragit FS30D、Eudragit S100或其任意组合。延迟释放层也可以包括增塑剂，或者在某些实施方案中，延迟释放层可以包括B型甲基丙烯酸共聚物、甘油单酯和甘油二酯、癸二酸二丁酯和聚山梨醇酯80。延迟释放层还可以包括纤维素醚衍生物、丙烯酸树脂、丙烯酸和具有季铵基团的甲基丙烯酸酯的共聚物、丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物或其任意组合。该层可进一步包括粉末组分比如滑石作为硅油的载体。

在某些实施方案中，CNS刺激剂可以包含在延迟和/或控制释放胶囊中。在这样的实施方案中，水不溶性胶囊含有一个或多个其中容纳药物或活性剂的隔室。另外，在含药隔室中包括一种或多种吸收剂、超级吸收剂或渗透剂。胶囊还包括一个或多个填塞水溶性聚合物的孔 (至少一个与每个隔室流体连通)和包裹整个胶囊的延迟释放层。

在这样的实施方案中，初始延迟的长度可以通过外部延迟释放层的组成和厚度来控制。该层可以是本文所公开的pH依赖性层或pH 独立层。当将胶囊施用于人时，当胶囊通过胃肠道时，延迟释放层开始失去完整性。当水溶性塞子暴露并溶解时，水性流体进入含药隔室并被吸收剂或渗透剂吸收，从而驱使活性剂从胶囊通过孔。释放曲线可通过吸收剂或渗透剂的浓度和吸收特性来控制，以获得所需的曲线。

本文所述组合物的其它实例提供在实施例30至42中。

在本文所述的一些实施方案中，“HLD200”指本公开内容的示例性的组合物，例如在实施例中所述的。FDA批准的HLD200制剂也称为JORNAY

(IronshorePharmaceuticals&Development,Inc.)。

如本文所述，与其它哌甲酯药物，例如

(ALZA公司)、 Ritalin

(Novartis AG)、Metadate

(UCB公司)和Quilliant

(NextWavePharmaceuticals公司)相比，本公开内容的组合物表现出显著不同的药代动力学，包括体外溶出曲线、体内吸收曲线和体外-体内相关性(IVIVC)。与本公开内容的组合物相反，这些其它哌甲酯药物被配制成具有立即释放(IR)组分和延长释放(ER)组分。可用于描述这些其它药物的药代动力学的模型在溶出和吸收之间表现出线性且非时变的关系，其中体内吸收的多相(IR和ER)释放特性使用双威布尔函数r2(t)建模：

其中：ff为在第1个过程(IR)中释放的剂量的分数，td为在第1 个过程(IR)中吸收所释放的剂量的63.2％所需的时间，td1为在第2 个过程(ER)中吸收所释放的剂量的63.2％所需的时间，ss为第一个过程(IR)的S形因子，ss1为第二个过程(ER)的S形因子(R.Gomeni,F. Bressolle,T.J.Spencer,S.V.Faraone.Meta-analytic approach toevaluate alternative models for characterizing the PK profiles of extendedrelease formulations of MPH.ASCPT 2016Annual Meeting, March 8-12,2016,HiltonBayfront,San Diego,CA.，将其通过引用并入本文)。体内吸收模型被认为遵循威布尔分布，并且因此吸收曲线被认为是S形的。

药物的药代动力学可以用体外溶出-体内吸收相关性(IVIVC)来描述。例如，IVIVC通常由美国食品和药物管理局(FDA)定义为描述剂型的体外性质和体内反反之间关系的预测数学模型。通常，体外性质可以是药物溶出或释放的速率或程度，而体内反应可以是血浆药物浓度或吸收的药物的量。美国药典(USP)也将IVIVC定义为剂型产生的生物学特性或由生物学特性推导的参数与同一剂型的物理化学特性之间的关系的建立。通常，来源于生物学性质的参数可以是例如AUC 或Cmax，而物理化学性质可以是体外溶出特性。

例如，对于药物如

(ALZA Corporation)、Ritalin

(Novartis AG)、Metadate

(UCB,Inc)和Quillivant

(NextWavePharmaceuticals,Inc.)，在体外溶出的哌甲酯的分数和在体内吸收的哌甲酯的分数之间的关系是线性的或近似线性的。例如，图57是报告体外溶出的哌甲酯的分数(FDISS)与来自

(ALZA Corporation)的体内吸收的哌甲酯的分数(Fabs)的示例性相关性的图。同上，图57显示体外溶出的哌甲酯的分数(FDISS)与来自

(ALZACorporation)的体内吸收的哌甲酯的分数(Fabs)之间的体外-体内相关性(IVIVC)是线性的或近似线性的。

如本领域技术人员应当理解的，线性关系可以由线性多项式函数描述，或者称为一次多项式。多项式的次数通常被理解为表示其具有非零系数的单项式(单独的项或变量，例如x)的最高次数。因此，一次多项式函数通常可以理解为表示数学函数或方程，其中函数中的变量，比如x，具有最大值为1的非负整数指数。类似地，例如，五次多项式函数通常可以被理解为表示数学函数或方程，其中其具有非零系数的单项式的最高次数具有最大值为5的非负整数指数之和。例如，当提及函数的“次数”时，将每个不确定的度相加，例如x³+x²＝5次。

在某些情况下，术语“近似线性的”可以意味着线性多项式函数最佳拟合一系列数据点。例如，当一次多项式函数比例如二次多项式函数、三次多项式函数、四次多项式函数、五次多项式函数或六次多项式函数等更好地拟合一系列数据点时，一系列数据点可以说是近似线性的。

曲线拟合过程可用于构建对一系列数据点具有最佳拟合的多项式函数。曲线拟合的示例包括多项式回归和多项式插值等。比如R的统计包和数值软件，比如GNUScientific Library、MLAB、Maple、 MATLAB、Mathemica、GNU Octave和SciPy，包括用于在各种情况下进行曲线拟合的命令。

图58是一组报告在施用指定药物后示例性的观察的(点)和预测的 (线)平均哌甲酯浓度的图。同上，如图58所示，双威布尔函数模型可准确地预测

(ALZACorporation)、Ritalin

(Novartis AG)、Metadate

(UCB,Inc)和Quillivant

(NextWave Pharmaceuticals,Inc.),and also

(RhodesPharmaceuticals L.P.)的体内血浆水平，从而证实对于这些药物中的每一种，具有多个相中的威布尔吸收的线性或近似线性关系(如上所述)。

在一些实施方案中，本文所述的哌甲酯组合物的药代动力学可以使用双威布尔函数r2(t)建模：

其中：ff为在第1个过程(IR)中释放的剂量的分数，td为在第1 个过程(IR)中吸收所释放的剂量的63.2％所需的时间，td1为在第2 个过程(ER)中吸收所释放的剂量的63.2％所需的时间，ss为第一个过程(IR)的S形因子，ss1为第二个过程(ER)的S形因子。体内吸收模型被认为遵循威布尔分布，并且因此吸收曲线被认为是S形的。

在一些实施方案中，本文所述的哌甲酯组合物的药代动力学可以通过包括单一[r1(t)]威布尔函数的时变体内吸收模型描述，如下：

其中：td为吸收所释放剂量的63.2％所需的时间，ss为s形因子，例如在实施例1至22中描述的。

在一些实施方案中，本文所述的哌甲酯组合物的药代动力学可以通过体内吸收模型描述，所述模型包括sigmoid eMax函数，如下：:

其中EC为释放50％剂量的时间，ga为表征吸收曲线形状的参数 (参见实施例50-53)。

配制本文所述的组合物，使得当向人受试者施用时，哌甲酯根据与其它哌甲酯药物显著不同的机制释放和吸收，所述其它哌甲酯药物例如

(ALZACorporation)、Ritalin

(Novartis AG)、 Metadate

(UCB,Inc)和Quillivant

(NextWave Pharmaceuticals,Inc.)。在各种实施方式中，本文所述的组合物不显示线性或近似线性的IVIVC。例如，参见实施例22至25和实施例50 至53。例如，如在实例24中所描述的，在一些实施方式中，五次多项式函数可最佳地拟合本公开内容的组合物的IVIVC。

因此，在一些实施方式中，本公开内容涉及包括哌甲酯或其药用盐的固体口服药物组合物，其中所述固体口服药物组合物的体内吸收模型具有单威布尔函数：

或双威布尔函数r2(t)∶

或sigmoid eMax函数：

并且其中固体口服药物组合物的体外溶出的多个分数与固体口服药物组合物的体内吸收的多个分数的相关性是非线性的。

在一些实施方式中，固体口服药物组合物的体外溶出的多个分数与体内吸收的多个分数的非线性相关性可以最佳拟合五次多项式函数。

在一些实施方式中，固体口服药物组合物的体外溶出的多个分数与体内吸收的多个分数的非线性相关可以最佳拟合二次多项式函数、三次多项式函数、四次多项式函数、五次多项式函数或六次多项式函数。

如本领域普通技术人员在阅读本公开内容后应当理解的，IVIVC 图可以使用来自个体受试者或受试者群体的数据集，按照各种方法产生。例如，在一种方法中，可预测个体受试者的PK曲线，然后计算个体受试者数据的平均值以产生受试者群体的IVIVC图。可替代地，例如，在另一种方法中，通过使用来自受试者群体的平均观察的PK 曲线产生受试者群体的IVIVC图。

在一些实施方式中，固体口服药物组合物的体外溶出的多个分数和体内吸收的多个分数可以包括0至1的多个值。

本公开内容的方法包括治疗患有对施用哌甲酯有响应的障碍或病症的受试者的病症的方法。所述方法包括向受试者口服施用有效量的本文所述的固体口服药物组合物。

在一些实施方式中，将本文所述的组合物施用给受试者群体提供了在一定时间段内，例如至少12个连续小时内ADHD相关行为或能力的显著改善，如通过经验证的评级量表、得分或组合得分测量的。如本文使用的经验证的评级量表是在同行评审的期刊中经验证或公开的量表、得分或组合得分，或被本领域技术人员认为有效的量表、得分或组合得分，或被药物管理机构如美国食品和药品管理局或欧洲药品管理局认为有效的量表、得分或组合得分，例如，提供治疗功效的有效量度。

如本文使用的经验证的评级量表、得分或组合得分包括由政府药物管理机构认可的方法，在同行评审的期刊中或在同行评审的期刊中公开的和/或依赖的方法、或在同等综述性期刊(peer-reviewed journal)中报道的临床试验中的方法，或者由医师或临床医师的协会认可的方法。这些方法或测量的实例包括但不限于基于精神障碍诊断和统计手册的ADHD-RS-IV量表、第四版标准、学前功能调查问卷 (Before School FunctioningQuestionnaire)(BSFQ)、临床总体印象 (Clinical Global Impression)(CGI)、临床总体改善印象(Clinical Global Impression of Improvement)(CGI-I)、临床总统严重度印象(Clinical Global Impresssion of Severity)(CGI-S)、Conors总体指数亲本(ConorsGlobal Index Parent)(CGI-P)、精神疾病诊断和统计手册-第四版文本修订版(DSM-IV-TR)、修订的傍晚和早晨行为的亲本评级(Parents Rating of Evening and MorningBehavior Revised) (PREMB-R)、永久产品性能测量(Permanent Product Measure ofPerformance)(PERMP)得分、Swanson、Kotkin、M-Flynn和Pelham (SKAMP)评级量表、SKAGlin-CS综合得分、AM或PM的成人ADHD 药物反弹量表(AMRS)、或AM或PM的成人ADHD药物效果平稳性量表(Adult ADHD Medication Smoothness of Effect Scale)(AMSES)。

在一些实施方式中，本发明涉及一种方法，其中当将组合物施用于群体，例如青少年或儿童受试者的群体时，组合物在连续约12小时的期间提供SKAMP得分的显著改善，并且其中组合物在给药后约11 小时至约23小时的期间提供SKAMP得分的显著改善，或者其中当在下午约8-10点施用组合物时，组合物在次日约7AM至约9PM的 10-12小时的期间提供SKAMP得分的显著改善。

本公开内容的方法可以减少一段时间内ADHD相关行为或能力改善的功效变化，或减少反弹的可能性或严重性，或两者，如通过已验证的评级量表所测量的。在一些实施方式中，向受试者群体施用本文所述的组合物提供临床反应，例如在一定时间段内SKAMP得分改善，其中所述改善在所述时间段内提供功效的最小变化、降低的反弹的可能性或严重性或两者。

在一些实施方式中，本文描述了一种模型，当使用哌甲酯PK特性作为输入变量时，该模型可以准确地预测SKAMP得分的变化。参见例如实施例10至22。特别地，例如，实施例15至18实施例15-18 描述了本公开内容的组合物的SKAMP响应相对于施用当天的时间和S形因子(β)的敏感性。在一些实施方式中，本公开内容的组合物和方法提供了作为本文所述的哌甲酯组合物的体内释放速率的函数和/或作为在早晨课堂前的施用时间函数的功效的最小变化、降低的反弹可能性或严重程度或两者。在一些示例性的实施方式中(例如参见实施例 15-18)，功效可定义为在一定时间段内，例如从上午8:00到下午8:00，来自安慰剂处理的受试者群体的SKAMP得分(AUEC)的变化面积。在其它实施方式中，功效可定义为一定时间段内，例如上午8:00至下午 8:00，未处理受试者群体的SKAMP得分的变化面积。功效评价的示例性图示，在本文中某些实施方式中也被称为“临床益处”或“CB”，显示在图38中，其中浅虚线表示安慰剂的SKAMP得分，粗虚线曲线表示HLD200的SKAMP得分，并且阴影区代表AUEC。

在一些实施方式中，本公开内容涉及在一定时间段内改善ADHD 相关行为或能力如SKAMP得分中提供功效的最小变化、反弹的可能性或严重性降低或两者的组合物和方法。

在一些实施方式中，所述时间段可以在8:00am、9:00am、10:00 am、11:00am、12:00pm、1:00pm、2:00pm、3:00pm、4:00pm、 5:00pm、6:00pm或7:00pm开始或在接近这些时间点开始。

在一些实施方式中，所述时间段可以在施用组合物后8、9、10、 11、12、13、14、15或16小时开始或在接近这些时间点开始。例如，在一些实施方式中，组合物可以在该时间段之前当天的4:00pm、5:00 pm、6:00pm、7:00pm、8:00pm、9:00pm、10:00pm、11:00pm，或接近该时间段，或在该时间段当天的12:00am施用。例如，如实施例16和17中所述，可以在早晨课堂开始前12小时8:00am施用组合物。

在一些实施方式中，其中本文所述的具有包含哌甲酯或其药用盐的核芯的固体口服药物组合物的时变体内吸收模型具有单一威布尔函数：

其中td吸收所释放的哌甲酯或其药用盐的63.2％所需的时间，并且ss是S形因子，S形因子(ss)可以具有或约为4.5至8.5的值，例如为或约为4.5、5.5、6.5、7.5或8.5。例如，在一些实施方式中，如实施例17所述，S形因子(ss)可以具有的值为或约为4.5至8.5，例如为或约为4.5、5.5、6.5、7.5或8.5，并且所述时间段可以在施用所述组合物后约10-12小时开始或约10-12小时开始(例如，参见表21)。

在一些实施方式中，功效的变化可以由波动指数(FI)描述。例如，实施例20至22描述了本公开内容的示例性组合物(HLD200)与

(ALZA Corporation)、Metadate

(UCB,Inc)、NWP06 (Quillivant

(NextWave Pharmaceuticals,Inc.))和d-MPH ER (Focalin

(Novartis AG))。如实施例20至22中所述，在一些实施方式中，功效可以被计算为从8:00am至8:00pm计算的SKAMP 得分(CHP)与安慰剂相比的变化的平均模拟值。不同药物的响应和响应的可变性可以使用SKAMP得分与安慰剂相比的变化的平均值和使用波动指数(FI)来评价。波动指数可以定义为：

在一些实施方式中，本文所述的组合物和方法显示ADHD相关行为或能力的改善，例如SKAMP得分的降低，在一天期间功效的变化降低，并且在一天中的较早时间开始，例如与其他药物比如如

(ALZA Corporation)、Metadate

(UCB,Inc)、NWP06 (Quillivant

(NextWave Pharmaceuticals,Inc.))和d-MPH ER (Focalin

(Novartis AG)进行比较。如实施例20至22中所述， SKAMP得分改善发生的较早与一天期间在改善SKAMP得分方面的功效变化较小相关。在实施例22中描述的一个示例性的实施方式中，施用本公开内容的示例性的组合物HLD200提供了-0.87的波动指数。 HLD200的波动指数比评价的其它药物的波动指数低50％以上。

因此，在一些实施方式中，本公开内容涉及在一定时间段内提供 ADHD相关行为或能力如SKAMP得分的改善的最小变化或用于降低反弹的可能性或严重性或两者的组合物和方法。在一些实施方式中，该变化可以通过波动指数(FI)来测量：

其中CHP是在所述时间段期间SKAMP得分与安慰剂相比的变化。在一些实施方式中，FI可具有小于1.0的绝对值。

在一些实施方式中，该时间段可以在血浆MPH浓度可测量的增加之后开始。例如，在各种实施方式中，血浆MPH浓度的可测量的增加可以在或约在施用本文所述的组合物后4、5、6、7、8、9、10、 11或12小时开始。

在一些实施方式中，该时间段可以在Cmax出现的时间(Tmax)结束。

在一些实施方式中，该时间段可以在Cmax出现的时间(Tmax)开始。

在一些实施方式中，该时间段可以在或约在9:00am、10:00am、 11:00am、12:00pm、1:00pm、2:00pm、3:00pm、4:00pm、5:00pm、 6:00pm、7:00pm或8:00pm结束。

在一些实施方式中，所述时间段可以持续到或直到该时间段开始之后的6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16小时。

在一些实施方式中，该时间段可持续到或直到约MPH的血浆浓度低于5ng/mL或低于约5ng/mL。在一些实施方式中，该时间段可以持续到或约直到MPH的血浆浓度低于3至5ng/mL或低于约3至 5ng/mL。

在一些实施方式中，该时间段可以持续到或直到受试者中哌甲酯的Tmax之后约3、4、5、6、7、8、9、10、11或12小时。

在一些实施方式中，该时间段可以持续到在Tmax之后受试者入睡。

在一些实施方式中，在整个时间段期间，SKAMP得分的值的变化可能不超过或不超过约6、7、8、9或10。

在本文所述的组合物和方法的一些实施方式中，在整个时间段期间，在至多100mg MPH剂量给药之后，MPH血浆浓度随时间的变化率可不大于+2.5ng.hr/mL。例如，如实施例46中所述，图62显示了与

54mg剂量相比，示例性的HLD200制剂的变化率。例如，HLD200 54mg具有哌甲酯血浆浓度增加的最大变化率约 +1.0ng/mL/小时，和哌甲酯血浆浓度降低的最大变化率约-0.5ng/mL/ 小时。图62也显示HLD200 100mg具有哌甲酯血浆浓度增加的最大变化率约+2.5ng/mL/小时，和哌甲酯血浆浓度降低的最大变化率约 -1.2ng/mL/小时。相比而言，

54mg具有哌甲酯血浆浓度增加的最大变化率约+3.6ng/mL/小时，和哌甲酯血浆浓度降低的最大变化率约-1.0ng/mL/小时。将

数据标准化为100mg

的剂量乘以100/54＝1.85，预期对于

100mg，将得到哌甲酯血浆浓度增加的最大变化率约+3.6×1.85＝+6.7 ng/mL/小时，和哌甲酯血浆浓度降低的最大变化率约-1.0×1.85＝-1.85 ng/mL/小时。

在本文所述的组合物和方法的一些实施方式中，在整个时间段期间，在20mg至100mg MPH的剂量给药之后，MPH血浆浓度随时间的变化率可不大于+2.5ng。hr/mL。在一些实施方式中，在20mg 至100mg MPH的剂量给药之后，在Tmax和Tmax后6小时之间 MPH血浆浓度的变化率可能不具有小于-1.2ng/hr/mL的值。

在一些实施方式中，MPH血浆浓度曲线的斜率可考虑体重、剂量等来计算，因此可考虑受试者的mg/kg剂量来确定。

因此，在各种实施方式中，当在至多100mg MPH的剂量给药之后，在时间点Tmax和Tmax后6小时之间，MPH血浆浓度随时间的变化率具有不小于-1.2ng/hr/mL的值时，SKAMP得分可能不具有大于1的波动指数，并且与本文所述的其它MPH药物相比，受试者可能经历更少的变化和/或更少的反弹。

在一些实施方式中，该时间段可包括其中MPH血浆浓度在Cmax 和至少40％Cmax之间的时间段。在该时间段期间，SKAMP得分在该时间段内的波动指数可能不大于1，和/或MPH血浆浓度随时间的变化率可能具有不大于+1.5ng.hr/mL或不小于-1.5ng.hr/mL的值。换句话说，在一些实施方式中，例如在MPH的血浆浓度在Cmax和至少40％Cmax之间的期间，MPH血浆浓度随时间的变化率可能不具有大于1.5的绝对值。因此，在这样的实施方式中，受试者在该期间可经历功效的最小变化或功效反弹的可能性和/或严重性降低。

在一些实施方式中，本公开内容涉及在时间窗期间提供哌甲酯功效的最小变化的组合物和方法，用于降低反弹的可能性或严重性或两者，其中哌甲酯或其药用盐在结肠中吸收。在一些实施方式中，至少 90％在结肠中吸收。

典型的胃肠通过时间是：胃排空90分钟，小肠通过时间4-6小时，结肠到达时间约8小时。

例如，如实施例45所述，使用本文所述的PK/PD模型，估计在 24小时期间内的示例性最大疗效与在约8小时之后开始的哌甲酯的吸收有关，与到达结肠的时间有关。在一些实施方式中，本文所述的组合物和方法提供哌甲酯的吸收在约8小时后开始，与到达结肠的时间相关。与之相比，例如，示例性的模拟结果显示对于其它哌甲酯药物，例如

(ALZA Corporation)，50％的哌甲酯在4-6小时内吸收，与在小肠中的吸收相关，并且其中所有的哌甲酯被吸收约10-12 小时，这比实施例45中描述的示例性最佳速率快得多。

图64是报告用不超过1MBq111铟放射性标记的替代珠粒的示例性的累积结肠到达时间％的图。替代珠粒具有与哌甲酯制剂的珠粒相同的尺寸形状和密度，但是缺少哌甲酯活性成分并且没有被包衣。该图显示了来自两个独立实验的结果，表示为“F1”和“F2”。图64显示了在施用之后10小时所有放射性标记的珠粒都已经到达结肠。

本公开内容的实施例48和49描述了HLD200的示例性的快速、中等和缓慢制剂的IVIVC的差异。例如，图69显示了中等制剂(本文也称为最终制剂，相对于Jornay

)从施用后约8小时具有递增的哌甲酯血浆浓度，而快速制剂从施用后约6小时具有更早递增的哌甲酯血浆浓度，相当于比中等制剂更多的上段肠吸收。另外，缓慢制剂显示从施用后约10小时递增的哌甲酯血浆浓度，相当于比中等制剂进一步释放到结肠中。图70和图82-84显示了缓慢、中等和快速制剂的数据点(点)的图案具有不同的曲率。缓释制剂的数据点(点)最佳拟合五次多项式。与之相比，快速制剂的IVIVC的点的图更线性，与最多的上段肠吸收有关。中等制剂的IVIVC图最佳拟合三次多项式。

在一些实施方式中，本公开内容涉及治疗对功效、反弹或两者的变化的不利影响敏感的受试者的方法。在一些实施方式中，本公开内容涉及用于治疗患有共病，特别是患有另一种行为障碍或精神健康障碍的受试者，例如患有ADD或ADHD和孤独症谱系障碍(ASD)两者的患者的组合物和方法。

例如，在同时患有ADHD和ASD的儿童中，已经观察到哌甲酯对反弹的多动症和攻击行为的剂量效应(Soo-Jeong Kim et al.,2017) Autism Dev Disord 47:2307-2313，将其通过引用并入本文)。

因此，在一些实施方式中，本公开内容涉及治疗患有ADD或 ADHD和孤独症谱系障碍(ASD)的受试者的组合物和方法。所述方法包括向受试者口服施用有效量的本文所述的固体口服药物组合物，其中所述施用在时间窗期间提供哌甲酯功效的最小变化，用于降低反弹的可能性或严重性，或两者。

实施例

本文公开的方法和组合物在以下实施例中进一步举例说明，这些实施例以举例说明的方式提供，而不是限制性的。

实施例1至22涉及关于本文所述哌甲酯制剂的PK/PD建模和模拟。使用以下方法：

PK数据.使用拉丁方(Latin square)两个顺序、双周期交叉设计研究(StudyHLD200-104)，在21:00h将HLD200(20mg和100mg) 施用于20名成年志愿者。第二天早晨，受试者接受中等脂肪早餐。收集每个个体的性别和体重，并作为PK模型中的潜在协变量进行研究。

PK模型开发.按以下步骤顺序进行群体PK分析：1.探索性数据分析，2.基本结构模型开发，3.协变量分析，4.模型细化，5.模型评价，如下：

1.探索性数据分析：进行探索性数据分析以理解相对于预期模型而言分析数据集的信息内容，查找极值和/或潜在异常值，检查协变量之间的相关性，以及评估数据中的可能趋势。使用不同采样时间的各个PK值和平均值产生浓度相对于时间的线性和log线性散点图。

scatterplots

2.基本结构模型开发：PK结果的初步评价表明HLD200浓度- 时间曲线显示与单隔室PK模型一致的配置/清除形状。因此，评价了基于单个隔室的PK模型。

PK结果的初步评价表明HLD200浓度-时间曲线显示与单隔室 PK模型一致的配置/消除形状。因此，评价了基于单个隔室的PK模型。

其中kel是消除速率常数，f(t)是随时间变化的体内释放速率，r(t) 是输入函数，和Cp是MPH浓度。

使用规定的输入函数(R.Gomeni,F.Bressolle,T.J.Spencer,S.V.Faraone.Meta-analytic approach to evaluate alternative models forcharacterizing the PK profiles of extended release formulations of MPH.ASCPT2016 Annual Meeting,March 8-12,2016,Hilton Bayfront,San Diego,CA.，将其通过引用并入本文)应用基于卷积的建模方法。图1是HLD200 PK模型的示意图。

评价了两个时变的体内吸收模型：单[r1(t)]和双[r2(t)]威布尔函数。

其中：ff为在第1个过程中释放的剂量的分数，td为在第1个过程中吸收所释放的剂量的63.2％所需的时间，td1为在第2个过程中吸收所释放的剂量的63.2％所需的时间，ss为第一个过程的S形因子， ss1为第二个过程的S形因子。

估计的模型参数是：平均结构模型参数、个体间可变性的数量级 (IIV)、时机内可变性的数量级(IOV)以及残留可变性的数量级。

评价以下方差分量模型：

个体间可变性：个体间可变性(IIV)模型描述了结构模型参数的个体值中的无法解释的随机可变性(固定效应)。假定模型参数的IIV是对数正态分布的。因此，模型参数(P)及其方差之间的关系表示为：

P_j＝P_TVe^ηp

其中P_j为第j个个体的参数值，P_TV为群体的P的代表值，ηP 表示Pj和PTV之间的差，具有平均为零并且方差为ωp²的正态分布。如果拟合优度图揭示了误差模型中的潜在偏差，则可以考虑替代的误差模型。

时机间可变性(Inter-Occasion Variability)：由于所有患者在两个时机都具有PK样品，所以使用指数误差模型评价群体PK参数的时机间可变性。

残留可变性：使用如下所述的加法、比例和组合误差结构对残余可变性建模，所述残余可变性包括但不限于个体内可变性、实验误差、过程噪声和/或模型的错定：

附加误差：yij＝ytij+ε1ij

比例误差：yij＝ytij(1+ε1ij)

组合加法误差和比例误差：yij＝ytij(1+ε1ij)+ε2ij

其中yij是第i个个体中的第j个观察，ytij是相应的模型预测，ε1ij (或ε2ij)是均值为零且方差为σ2的正态分布随机误差。如果拟合优度图揭示了残余可变性模型中的潜在偏差，则还揭示了其它残余误差模型。

使用如在NONMEM软件(版本7.3)中实施的非线性混合效应建模方法进行参数估计程序。估计以下参数：

固定效应：

kel:一级消除率常数

V:中央室的分配体积(V＝V/F)

ss,td:威布尔时变输入函数的参数

随机效应

kel、V、ss、td上的IIV

V、ss和td上的IOV(假定这个参数在一个时机与另一个时机之间没有变化，则不考虑在kel上的IOV)

残余误差：

加法(Add_error)和比例(Prop_error)模型组件

替代模型的比较：使用对数似然比检验进行替代模型的比较。当与该模型相关的目标函数值(OFV)的减少≥3.84，1个自由度(df)的χ2 <0.05时，认为替代模型是显著更好的数据描述符。

模型诊断：生成拟合优度图，用于评价模型拟合的结果。这些图包括以下图：a)观察的数据相对于个体和模型预测的浓度，b)绝对加权残差相对于个体预测，以及c)条件加权残差相对于时间。

3.协变量分析：使用图形和统计方法以及考虑基础科学原理来鉴定必须检查群体药代动力学参数上的协变量，并评估它们的关系的数学形式。对所有模型参数探索协变量效应。预期鉴定的协变量是：体重和性别。

协变量模型建立是由前向和后向选择程序组成的逐步过程。似然比检验用于基于先验设定的α水平来评价将固定效应并入或去除到群体模型中的显著性。对于前向选择，使用针对FOCE-I的0.05的显着性水平。

逐步前向加法程序：最初，每个协变量单独地包括在基础模型中以鉴定显著的协变量，其中显著性是目标函数值(OFV)减少＞3.84，使用FOCE-I对于1个自由度(df)的χ2＜0.05。接着，将显着协变量加入到基础模型中，每次将一个协变量加入到一个参数。首先，将最显著的协变量包括在模型中。这个新模型充当下一次迭代的新的起始模型。重复显著性检验和附加步骤，直到包括所有显著性协变量并定义最终模型。

后向消除过程：在定义了完整模型之后，通过从完整模型中一次去除一个来单独检验每个协变量的显著性。使用以下评价标准来确定所检验的协变量的显著性：

如果去除后，使用FOCE-I，OFV增加超过6.63点(对于1df，χ2 ＜0.01)，则该模型中保留协变量。

除了OFV之外，使用上述相同的标准评估在程序中协变量的显著性。从模型中排除最不显著的协变量。从该模型中排除最不显著的协变量。重复消除步骤，直到排除所有非显著性协变量并定义最终模型。

4.模型改进：进行模拟以说明保留的协变量及其组合对MPH暴露的影响。

PD数据.用于该分析的临床数据是在3期(HLD200-107研究)、多中心、开放标签处理优化、双盲、随机、安慰剂对照、强制退出、平行组研究中收集的SKAMP得分，以评价在在实验室课堂环境中患有注意力缺陷多动障碍(ADHD)的6-12岁儿童中，晚上给药HLD200(一种新的盐酸哌甲酯延迟和延长释放制剂(DELEXIS))的安全性和功效。

PK/PD模型开发.在该研究中，没有收集MPH样品。因此，基于群体PK模型的结果和个体人口统计学(体重和性别)协变量值来评价用于PK/PD分析的个体暴露。

该模型包括安慰剂和HLD200处理的SKAMP得分的轨迹的参数描述。

使用间接响应模型[R(t)]描述施用安慰剂后SKAMP得分的轨迹。 HLD200的作用是使用Emax模型，通过与安慰剂相比的药物相关变化来描述的：

R(t)为安慰剂响应，定义为：4

p(t)＝AA·e^-t·P1 (方程7)

其中k_in表示产生响应(R)的零级速率常数，k_out是丧失响应的一级速率常数，AA是安慰剂效应的幅度，P₁是安慰剂效应的变化率，Emax是最大可实现的HLD200相关作用，EC₅₀为与50％的最大响应相关的MPH浓度，和g为暴露-响应关系的形状。当假定系统静止时，响应变量(R)以预定的基线值(Bas)开始，随时间改变并返回到Bas。因此：

模型性能.使用视觉预测检查评估模型性能/验证和稳定性。使用视觉预测检查(VPC)评价最终模型的适当性，包括统计学显著协变量的影响。这假设参数不确定性相对于个体间和残差方差是可忽略的。基本前提是从观察数据集推导的模型和参数应当产生与原始观察数据类似的模拟数据。基于最终模型，模拟原始数据集的五百次重复，并且基于模拟的数据集计算90％预测区间。将观察的浓度相对于时间数据绘制在预测区间图上，以视觉评估模拟数据和观察数据之间的一致性。将模拟数据的分位点(第5位，中值，第95位)与观察的数据分位点作图比较。

软件.所有数据的准备、汇总统计(平均值、中值、标准偏差和其它量度，视情况而定)、报告和图形显示使用SAS(版本9.3)和R(版本 3.2.5)进行。获得用于数据准备和最终分析的任何SAS和R脚本。使用NONMEM软件，版本7.3(ICON Development Solutions)进行群体 PK和PK/PD分析。使用基于R的程序包Xpose(4.3版)作为模型构建辅助，用于使用NONMEM的群体分析。使用SAS统计程序包(版本 9.3)进行临床试验模拟的结果的统计学评价。

在群体PK分析数据集中包括总共20名受试者，总共960次PK 测量。

本文使用以下缩写：ADHD(注意力缺陷多动障碍)、AUEC(效应曲线下面积)、CB(临床益处)、CI(置信区间)、df(自由度)、ER(延长释放)、F(生物利用度)、FI(波动指数)、FOCE-I(具有相互作用的一级条件方法)、IIV(受试者内可变性)、MAX(最大值)、MIN(最小值)、 MPH(哌甲酯)、OFV(目标函数值)、PK(药代动力学)、RSE(相对平方误差)、SD(标准偏差)、SE(标准误差)、VPC(视觉预测检查)。

实施例1-9涉及PK分析结果

实施例1.PK群体：人口统计数据。

表1显示包括在研究中的受试者的性别分布。表2显示体重的描述统计，表3显示按性别进行的体重的描述统计。

表1-受试者的性别分布：

性别	频率	百分比	累积频率	累积百分比
					女性	14	70.00	14	70.00
男性	6	30.00	20	100.00

表2-体重的描述统计：

表3-按性别进行的体重的描述统计

实施例2.PK群体：描述性分析。

图2和图3分别以线性和对数-线性标度显示按照剂量的个体PK 特性的示例性散点图。

图4和图5A和图5B显示全部群体中以线性标度按剂量和性别的平均(±SD)PK特性的示例性散点图。

图6和图7A和图7B显示全部群体中以对数线性标度按剂量和性别的平均(±SD)PK特性的示例性散点图。

实施例3.PK模型开发：在一个和两个威布尔输入函数之间的比较。

一个和两个威布尔输入函数之间的比较以其中评价它们的时间顺序呈现在表4中。表的第一列列出了每个试验的模型。第二列列出了与测试运行(run)进行比较的参考运行。第三和第四列分别列出了每个测试运行的OFV和从参考运行的OFV中的变化(测试-参考)。第五列简要描述了由该模型测试的假设或目标。最后一列中的试验结果描述了结论，其不是统计学显著的或者是统计学显著的，其可以基于卡方统计与参考运行进行比较得出。

表4.一个和两个威布尔输入函数之间的比较：:

OFV＝最大似然比目标函数值

(＊)＝统计学显著的

比较结果表明，单威布尔输入函数模型是合适的模型。因此，该模型被认为是参考基础模型。

实施例4.PK模型开发：时机间可变性的评价。

考虑到在单独的治疗期(时机)中对每位受试者随机施用两次治疗 (20mg或100mg)，除了个体内可变性(IIV)之外，还评估PK响应中的时机间可变性(IOV)。在表5中示出了具有和不具有时机间可变性评估的基础模型的性能比较。

表5-时机间可变性的评价：

OFV＝最大似然比目标函数值

(＊)＝统计学显著的

比较结果表明IOV参数的存在显著地(p＜0.0001)改善了模型的性能。因此，模型“运行3”被认为是新的参考基础模型。

实施例5.PK模型开发：基本模型参数估计值。

估计的固定效应和随机效应参数分别显示在表6和7中。在这些表中，SE表示参数估计值的标准误差，RSE表示均方根误差，CV％表示IIV和IOV可变性的变异系数。

表6-基础群体PK模型：固定效应参数估计值：

表7-基础群体PK模型：随机效应参数估计值：

基础群体PK模型的拟合优度(GOF)诊断图按剂量显示在图8和图9中。当适当时，相同的线、基准线和趋势线重叠。

总之，在这些诊断图中没有明显的偏差，表明基础群体PK模型足以描述HLD200PK。

实施例6.PK模型开发：协变量分析。

使用图形和统计方法以及考虑基础科学原理来鉴定要包括在基础群体PK模型中的协变量，并评估参数和协变量之间的关系的数学形式。预期鉴定的协变量为：性别和体重。

从NONMEM分析中的基础模型(运行3)获得个体参数的 Empirical Bayesian估计值。通过分析个体PK参数相对于选择的协变量的散点图，进行协变量对PK参数可变性的潜在影响的图解研究(图 10和图11)。

个体参数估计值相对于所选协变量的分布的分析表明V、TD和 SS对体重的潜在依赖性和TD对性别的依赖性。

参考基础模型(在不存在协变量下)和研究以解释协变量影响的不同模型的特征总结在表8中。

表8-评价的所有中间群体PK模型的列表：

协变量分析表明，最佳工作模型是体重对分布体积和性别对TD 的影响的模型：相对于男性，女性中所述体积随体重的增加和63.8％的剂量释放时间(TD)更长(～20％)。

说明协变量影响的模型的细节如下所示：

运行3(参考基础模型)：

TD＝θ₁

kel＝θ₂

V＝θ₃

SS＝θ₄

运行4(对于V的体重，使用异数生长量化模型)：

运行5(对于V的体重和对于TD的体重):

运行6(对于V的体重和对于TD的性别):

其中如果性别＝M，则TD＝θ₁，否则TD＝θ₅

运行7(对于V和对于SS的体重):

运行(对于V的体重，对于TD的体重和对于TD的性别):

其中如果性别＝M，则TD＝θ₁，否则TD＝θ₅

运行(对于TD的性别)：其中，如果性别＝M，则TD＝θ₁，否则 TD＝θ₅

最终模型的估计固定效应和随机效应参数分别在表9和10中给出。在这些表中，SE表示评价参数的标准误差，RSE表示均方根误差， CV％表示IIV和IOV可变性的变异系数。

表9-最终群体PK模型：固定效应参数估计值：

表10-最终群体PK模型：随机效应参数估计值：

基础群体PK模型的拟合优度(GOF)诊断图按剂量显示在图12和图13中。当适当时，相同的线、基准线和趋势线重叠。

个体模型预测的和观察的PK浓度相对于时间显示在图14至18 中。

在20mg和100mg剂量下HLD200的VPC显示在图19中。

VPC显示该模型在不同剂量下运行良好：PK中值以及中值周围的数据的分散由5％、50％(中值)和95％很好地描述，表明该群体模型正确地描述了观察的数据。

实施例7.PK模型开发：在单个HLD200给药之后协变量对于HLD200暴露的影响

进行模拟以评价保留的协变量(体重和性别)及其组合对MPH暴露的影响。

为了说明协变量对MPH暴露的预期影响，将协变量值分类如下：性别：F和M，体重：55kg、65kg和75kg，剂量：20mg和100mg。

计算每个类别的MPH浓度中值，并呈现在图20中。

该评价的结果表明，相对于男性受试者，女性受试者的峰值随体重降低而增加，同时达峰时间增加。

实施例8.PK模型开发：在反复HLD200给药之后协变量对于HLD200暴露的影响

进行模拟以评价作为选择协变量的函数的反复施用HLD200后预期的MPH暴露.

考虑以下模拟情形：性别：F和M，体重：女性63kg，和男性 77(这些值对应于研究群体的平均体重)，剂量：20mg和100mg，在 6天期间，每天一次施用。

计算每个类别的MPH浓度中值，并用图形呈现在图21中。在反复施用HLD200之后的估计的Ctrough和Cmax值报告在表11中。

表11-在反复施用HLD200之后估计的Ctrough和Cmax值：

实施例9.PK模型开发：HLD200的暴露与其它ER MPH制剂的暴露的比较

已经进行了在20mg和100mg剂量的HLD200的MPH暴露相对于在施用

(ALZA Corporation)(18mg,36mg,54mg)、 Ritalin

(Novartis AG)(40mg)、Metadate

(UCB,Inc)(20 mg,40mg,and 60mg)和Quillivant

(NextWave Pharmaceuticals, Inc.)(60mg)之后观察的暴露的比较。

假定在晚上睡觉前，在第二天8:00am上学之前8或10小时，施用HLD200进行比较。预期在早晨8:00am施用另一种ER MPH制剂。使用先前估计的群体PK参数值已经产生在施用HLD200之后的模拟 MPH浓度。

比较结果呈现在图22至25中。

实施例10至15涉及PK/PD分析结果。在研究HLD200-107中，总共包括117名受试者：53名用安慰剂处理，64名用HLD200处理。应用了顺序建模方法。在第一步中，使用先前开发的群体PK模型，结合个体人口统计学数据和个体HLD200给药历史推导个体MPH浓度，然后对安慰剂数据建模，最后通过固定安慰剂和先前估计的PK 暴露值来分析SKAMP得分

实施例10.PK/PD分析结果：PK/PD群体：描述性分析

表12显示包括在研究中的受试者的性别和处理分布。表13显示了年龄、体重和身高与性别和处理的描述性统计。

表12-包括在研究中的受试者按性别和处理的分布：:

表13-人口统计数据的描述统计学：

图26显示处理后的个体SKAMP得分曲线的散点图。

图27和图28显示在全部群体中按处理和性别的平均(±SD) SKAMP得分特性的散点图。

这种描述性分析似乎表明，相对于男性，在女性中观察到更强的响应(与安慰剂相比的变化)。

实施例11.PK/Pd分析结果∶估计的PK暴露

使用先前开发的群体PK模型，结合个体人口统计学数据(体重和性别)和个体HLD200给药史，推导用HLD200处理的每个受试者的个体MPH浓度。估计MPH浓度以便与SKAMP得分的测量时间相匹配。平均(±SD)MPH浓度值显示在图29中，平均MPH浓度按性别显示在图30中。

实施例12.PK/PD分析结果：安慰剂模型开发

分析数据集包括对53名受试者收集的数据，总共进行470次 SKAMP测量。

估计的固定效应和随机效应参数分别显示在表14和15中。在这些表中，SE表示参数估计值的标准误差，RSE表示均方根误差，CV％表示IIV可变性的变异系数。

表14-安慰剂响应模型：固定效应参数估计值：

表15-安慰剂响应模型：随机效应参数估计值：

安慰剂响应模型的拟合优度(GOF)诊断图显示在图31中。当适当时，相同的线、基准线和趋势线重叠。

总之，在这些诊断图中没有明显的偏差，表明安慰剂响应模型足以描述安慰剂处理受试者中的SKAMP得分。

安慰剂响应模型的VPC显示在图32中。VPC显示该模型运行良好。SKAMP得分中值以及中值周围的数据的分散由5％、50％(中值)和95％很好地描述，表明该群体模型正确地描述了观察的数据。

实施例13.PK/PD分析结果：PK/Pd模型开发

分析数据集包括在64名受试者中收集的数据，总共557个 SKAMP得分测量。

基础模型开发。通过使用以下信息开发基础模型：(1)通过先前开发的群体PK模型估计的个体MPH浓度，和(2)通过在先前开发的安慰剂响应模型中估计的固定和随机效应参数定义的安慰剂响应。

在该分析(运行1)中估计的参数为：EMAX、EC50和g。

估计的固定效应和随机效应参数分别显示在表16和17中。在这些表中，SE表示参数估计值的标准误差，RSE表示均方根误差，CV％表示IIV可变性的变异系数。

表16-基础群体PK/PD模型：固定效应参数估计值：:

表17-基础群体PK/PD模型：随机效应参数估计值：

在该分析中，不可能评价‘g’参数的随机效应。基础群体PK/PD 模型的拟合优度(GOF)诊断图显示在图33中。当适当时，相同的线、基准线和趋势线重叠。

总之，在这些诊断图中没有明显的偏差，表明基础群体PK/Pd模型足以描述与HLD200处理相关的SKAMP得分。实施例14.PK/PD分析结果：PK/Pd模型开发：协变量分析

使用图形和统计方法以及考虑基础科学原理来鉴定要包括在基础群体PK/PD模型中的协变量，并评估参数和协变量之间的关系的数学形式。预期鉴定的协变量为：性别和体重。

从NONMEM分析中的基础模型(运行1)获得个体参数的 Empirical Bayesian估计值。通过分析个体PK/PD参数相对于选择的协变量的散点图，进行协变量对PK/PD参数可变性的潜在影响的图解研究(图34)。

对个体参数估计值相对于所选协变量的分布的分析表明EC50对体重、年龄和性别的潜在依赖性。

参考基础模型(在不存在协变量下)和研究以解释协变量影响的不同模型的特征总结在表18中。

表18-评价的所有中间群体PK/PD模型的列表：

协变量分析表明，最佳运行模型是性别对于EC50参数有影响的模型(运行4)：男性的EC50似乎比女性高两倍。

说明协变量影响的模型的细节如下所示：

运行1(参考基础模型)：

EMAX＝θ₁

EC50＝θ₂

运行2：

其中30.86是分析数据集中体重的中值。

运行3:

其中10是分析数据集中年龄的中值。

运行4:

EC50＝θ₂，如果性别＝女性

EC50＝θ₃，如果性别＝男性

运行5:

EC＝θ₂，如果性别＝女性

EC＝θ₃，如果性别＝男性

其中10是分析数据集中年龄的中值。

估计的固定效应和随机效应参数分别显示在表19和20中。在这些表中，SE表示参数估计值的标准误差，RSE表示均方根误差，CV％表示IIV可变性的变异系数。

表19-最终群体PK/PD模型：固定效应参数估计值：

表20-最终群体PK/PD模型：随机效应参数估计值：

基础群体PK/PD模型的拟合优度(GOF)诊断图显示在图35中。当适当时，相同的线、基准线和趋势线重叠。

总之，在这些诊断图中没有明显的偏差，表明基础群体PK/PD模型足以描述用HLD200处理的受试者的SKAMP得分。

与HLD200处理相关的SKAMP得分的VPC显示在图36中。

VPC显示该模型在不同剂量下运行良好：PK中得分值的中值以及中PK中得分值周围的数据的分散由5％、50％(中值)和95％很好地描述，表明该群体模型正确地描述了观察的数据。

实施例15.PK/PD分析结果：PK/PD模型开发：暴露响应关系

PK/PD模型鉴定MPH暴露与临床反应之间的关系，通过药物逆转安慰剂响应的能力来评价。

在不存在药物(Cp＝0)的情况下，临床反应被认为与施用安慰剂后观察的反应一致。

在药物的存在下，SKAMP临床得分相对于安慰剂响应提高了与药物暴露成比例的倍数。

PK/PD模型由以下方程定义：

其中R(t)为安慰剂响应，并且与安慰剂相比的％变化定义为：

图37显示与安慰剂相比的变化％与MPH浓度之间的关系。该分析表明，需要～15ng/ml的药物浓度来诱导与安慰剂相比～40％的变化。

实施例16至19涉及临床反应相对于体内释放和HLD200摄入时间的敏感性。该分析的目的是评价预期的临床益处(CB)，作为HLD200 体内释放速率的函数，以及作为在早晨课堂前晚上HLD200药物摄入时间的函数。

通过使用试验模拟评价不同的体内释放速率和不同的HLD200摄入时间对预期临床益处的影响。

实施例16.相对于体内释放和HLD200摄入时间的临床反应敏感性：临床益处的定义

CB定义为从8:00am到20:00pm.估计的SKAMP得分(AUEC) 与安慰剂相比变化的面积。CB的评价以图形呈现在图38中。

实施例17.相对于体内释放和HLD200摄入时间的临床反应敏感性：体内释放速率对CB的影响

吸收速率由两个参数表征：为了HLD200开发的PK模型中的td 和ss。因此，假定td参数从8小时到16小时变化，ss参数从4.5到 8.5变化，来估计CB。在群体PK分析中评价的这些参数的典型值是：td＝12小时和ss＝7.5。模拟的结果显示在表21中。

表21-体内释放速率对CB的影响。阴影的细胞鉴定HLD200的当前制剂的体内释放值和相关的CB值：:

模拟的结果表明，预期随着使用的体内释放速率的改变，临床益处仅有微小的改善。

实施例18.相对于体内释放和HLD200摄入时间的临床反应敏感性：HLD200药物摄入时间对CB的影响

假设剂量摄入时间从8:00am早晨课堂时间开始前4到14小时变化来评价CB。模拟结果显示在表22和图39中。

表22-作为HLD200药物摄入时间的函数的临床益处：

模拟结果表明临床益处强烈依赖于在造成课堂开始之前的 HLD200药物摄入时间。估计药物摄取的最佳时间在早晨课堂开始之前10-12小时。

实施例19.评价不同剂量的HLD200的临床反应的形态

该分析的目的是使用先前开发的PK/PD模型评价临床反应的形态，该临床反应由60mg、80mg和100mg剂量的SKAMP综合得分的轨迹确定。

保留了用于模拟的以下假设：HLD200在晚上，课堂开始前10小时施用。在34kg的受试者中模拟HLD200浓度。td参数值(发现在男性和女性中不同)固定为男性和女性的平均值＝12.05小时。如先前开发的PK/PD模型所示，对于高达100mg的HLD200剂量，预期与安慰剂相比的最大变化为～40％。从剂量给药后8:00am至30小时评价模拟反应。

HLD200剂量为60mg、80mg和100mg的SKAMP得分的模拟轨迹显示在图40、41和42中。

图43显示在HLD200的三个剂量后SKAMP得分的比较曲线。

因此，该实施例显示临床益处的剂量依赖性改善。特别地，该实施例表明显示临床益处的时间段的剂量依赖性增加。值得注意的是， Tmax后的时间段表明显示临床益处的剂量依赖性增加。

实施例20.HLD200与

(ALZA Corporation)、Metadate

(UCB, Inc)、NWP06(Quillivant

(NextWave Pharmaceuticals,Inc.))和d-MPHER(Focalin

(NovartisAG))的临床表现的比较

实施例20至22涉及HLD200与

(ALZA Corporation)、 Metadate

(UCB,Inc)、NWP06(Quillivant

(NextWave Pharmaceuticals,Inc.))和d-MPHER(Focalin

(Novartis AG))的临床表现的比较。该分析的目的是使用复合SKAMP临床得分比较不同MPH产品的临床表现，所述MPH产品包括与HLD200不同，

(ALZA Corporation)、Metadate

(UCB,Inc)、 Quillivant

(NextWave Pharmaceuticals,Inc.)和Focalin

(Novartis AG)的PK时间进程通过基于卷积的模型来描述，使用双威布尔函数来表征体内MPH递送(方程4)(R.Gomeni,F.Bressolle,T.J. Spencer,S.V.Faraone.Meta-analytic approach to evaluatealternative models for characterizing the PK profiles of extended releaseformulations of MPH.ASCPT 2016Annual Meeting,March 8-12, 2016,HiltonBayfront,San Diego,CA.，将其通过引用并入本文)。将估计的PK参数显示在表23中。

表23-

(ALZA Corporation)、Metadate

(UCB,Inc)、 Quillivant

(NextWave Pharmaceuticals,Inc.)和Focalin

(Novartis AG) 的PK参数

使用从8:00am到8:00pm计算的SKAMP得分(CHP)与安慰剂相比变化的平均模拟值，将不同产品的临床表现与HLD200的性能进行比较。使用SKAMP得分与安慰剂相比的变化的平均值和使用波动指数(FI)评价不同产品的响应和响应的可变性。

波动指数定义为：

实施例21.HLD200与

(ALZA Corporation)、Metadate

(UCB, Inc)、NWP06(Quillivant

(NextWave Pharmaceuticals,Inc.))和d-MPH ER(Focalin

(Novartis AG))的临床表现的比较:参考临床试验

COMACS研究。这是Metadate

(UCB,Inc),、

(ALZACorporation)和安慰剂的多中心、双盲交叉研究，其中每次处理施用1周(Sonuga-BarkeEJ,Swanson JM,Coghill D,DeCory HH, Hatch SJ.Efficacy of two once-dailymethylphenidate formulations compared across dose levels at different timesof the day:preliminary indications from a secondary analysis of the COMACSstudy data. BMC Psychiatry.2004Sep 30；4:28，将其通过引用并入本文)。根据试验前剂量将儿童分配到MPH的高剂量(Metadate

(UCB,Inc) 60mg；

(ALZACorporation)54mg)，中剂量(Metadate

(UCB,Inc)40mg；

(ALZACorporation)36mg)或低剂量(Metadate

(UCB,Inc)20mg；

(ALZACorporation)18mg)，并在第7天参加实验室学校，以在一天中7个疗程进行评估。SKAMP得分值显示在表24和图44中。

表24-COMACS研究-在每个剂量水平下每次处理的每个观察期的平均(±SD)SKAMP 总得分：

其中SKAMP得分越低表明功效越大。

(ALZACorporation)，MCD＝Metadate

(UCB,Inc)，PLA＝安慰剂，低＝低剂量(CON 18mg；MCD 20mg),中＝中剂量(CON 36mg；MCD 40mg)，Hi＝高剂量(CON 54mg；MCD 60mg).

d-MPH-ER(Focalin

(Novartis AG))研究。。这是双盲、安慰剂对照、交叉研究，包括54名6-12岁的儿童，用MPH20-40 mg/ 天稳定(Raul R.Silva et al.Efficacyand Duration of Effect of Extended-Release Dexmethylphenidate Versus Placeboin Schoolchildren With Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder. Journal OfChild And Adolescent Psychopharmacology.第16卷，第 3号，2006，将其通过引用并入本文)。患者参与实践日，然后接受用 d-MPH-ER 20mg/天或安慰剂处理5天。在1天的清除之后，他们返回到课堂并且接受1个剂量的他们所分配的处理。评价发生在给药前和给药后1、2、4、6、8、9、10、11和12小时。然后，使用相同的方案，使儿童与交叉接受(crossed over)替代处理。主要的功效变量是SKAMP-综合得分。图45为报告来自d-MPH ER研究的示例性数据的图：从给药前(0小时)到12小时的平均SKAMP-综合原始得分。

NWP06(Quillivant

(NextWave Pharmaceuticals,Inc.))研究。这是双盲、安慰剂对照、交叉设计、实验室课堂研究，设计用于评价 NWP06在6-12岁的ADHD儿童患者中的功效和安全性(Sharon B. Wigal et al.,NWP06,an Extended-Release OralSuspension of Methylphenidate,Improved Attention-Deficit/HyperactivityDisorder Symptoms Compared with Placebo in a Laboratory Classroom Study.Journal Of Child And Adolescent Psychopharmacology.第23卷，第 1期，2013年，将其通过引用并入本文)。总共45名6-12岁的受试者参加了该剂量优化研究。在开放标记剂量优化之后，受试者接受2周的双盲处理(1周的NWP06和1周的安慰剂)。功效测量是基于在每个实验室课堂中，在给药前和给药后0.75、2、4、8、10和12小时评价的SKAMP评级量表-组合测量。图46是报告来自NWP06(Quillivant

(NextWave Pharmaceuticals,Inc.))研究的示例性数据的图：从给药前(0小时)到12小时的平均SKAMP综合得分。

使用Plot Digitator软件(University of South Alabama，版本2.0)，根据参考出版物中报道的图形，将安慰剂组和用d-MPH-ER和 NWP06处理的组的平均复合SKAMP得分数字化。

实施例22.HLD200与

(ALZA Corporation)、Metadate

(UCB, Inc)、NWP06(Quillivant

(NextWave Pharmaceuticals,Inc.))和d-MPH ER(Focalin

(Novartis AG))的临床表现的比较：临床表现

HLD200(107研究中所观察到的)的SKAMP得分与安慰剂相比的变化与关于

(ALZA Corporation)(18mg、36mg和54 mg的剂量)的数据、与关于Quillivant

(NextWave Pharmaceuticals,Inc.)的数据、和与关于d-MPH的数据的比较结果显示在图47中。

HLD200(107研究中所观察到的)的SKAMP得分与安慰剂相比的变化与关于Metadate

(UCB,Inc)(20mg、40mg和60mg的剂量)的数据、与关于Quillivant

(NextWave Pharmaceuticals, Inc.)的数据、和与关于d-MPH的数据的比较结果显示在图48中。

表25显示不同处理评价中SKAMP得分和波动指数与安慰剂相比的变化的估计平均值。

表25-不同处理评价中SKAMP得分和波动指数与安慰剂相比的变化的估计平均值：

HLD200显示最低的FI，表明一天期间波动响应较少，如表25 的阴影单元所示。

总之，实施例1至22描述了以下的：

开发了群体PK模型，以表征施用HLD200后MPH的浓度。一个合适的模型是具有随时间改变吸收速率的单隔室模型，其由单威布尔体内释放函数很好地描述。

协变量分析鉴定了体重对分布体积的影响和性别对从HLD200制剂中释放MPH的时间的影响：相对于男性，女性中体积随体重增加，且释放63.8％的剂量的时间(td)更久(～20％)。

总体而言，考虑到拟合优度图、个体模型预测相对于观察的良好适当性以及视觉预测检查分析，群体PK模型可以被认为足以表征施用HLD200之后的MPH PK。

临床研究(HLD200-107)没有计划收集PK测量，并且，考虑到平行研究设计，对于用HLD200处理的受试者没有SKAMP得分的安慰剂测量值可用。

PK/PD模型的开发需要评价个体PK暴露和评价个体安慰剂反应。因此，根据顺序建模方法进行PK/PD分析。在第一步中，使用先前开发的种群PK模型，结合个体人口统计学数据和HLD200给药史，推导个体MPH浓度，然后使用在本研究的安慰剂组中收集的数据评价安慰剂响应。最后，将用HLD200处理的受试者的SKAMP得分作为 HLD200暴露和安慰剂响应模型的函数建模。

考虑到拟合优度图和视觉预测检查分析，安慰剂响应模型合适地描述了SKAMP得分轨迹的形状。

群体PK/PD模型提供HLD200作用的合理估计。协变量分析表明，最佳运行模型是性别对EC50参数影响的模型：男性的EC50似乎比女性高两倍，表明在女性群体中响应的灵敏度可能更高。

最后，可以建立暴露-响应关系。该分析表明，要求～15ng/ml的药物浓度诱导～40％的临床响应改善。

使用HLD200-107研究中收集的数据开发PK/PD模型。本研究的目的是选择适合于最大化临床反应的HLD200的个体剂量，而不是建立剂量(或暴露响应)关系。允许研究者以20mg至40mg的增量(向上或向下)逐步增加剂量，直到达到“最佳”日剂量或达到100mg/天的最大日剂量和/或不超过3.7mg/kg的最大剂量，无论哪个先达到。最佳治疗剂量被定义为在早晨和全天期间产生最大症状控制，同时保持安全和良好耐受的剂量，对于3个量表中的每一个，从基线(就诊2)总分的至少三分之一(33％)至随机分组的总分(就诊8)具有最小改善。

将用HLD200治疗的预期临床益处(CB)作为体内释放速率的函数进行比较，表明本发明的制剂提供了最佳响应，并且用任何改变的体内释放速率，预期临床益处仅有微小的改善。

临床益处随在早晨课堂前晚上药物摄入时间变化的分析表明，临床益处强烈依赖于HLD200药物摄入的时间。药物摄入的最佳时间估计为在早晨课堂开始前12小时。

使用PK/PD模型结果进行模拟，以评价在60mg、80mg和100mg 剂量下的临床反应的形态(SKAMP综合得分的轨迹)。模拟结果表明 HLD200给药剂量的增加提供了从早晨到晚上的延长的临床反应持续时间。

使用复合SKAMP临床得分进行最终分析，以比较不同MPH产品的临床表现，所述MPH产品包括HLD200、

(ALZA Corporation)、Metadate

(UCB,Inc)、Quillivant

(NextWave Pharmaceuticals,Inc.)和d-MPH ER。

比较表明HLD200提供了与中-高剂量的

(ALZA Corporation)和Metadate

(UCB,Inc).相当的临床益处。然而， HLD200的临床表现显示在一天中更稳定的临床反应，在一天中的较早时间开始的临床益处与其它化合物不同。较早开始的响应也与一天中SKAMP响应的更稳定控制有关。使用波动指数(一天中响应的可变性)评价该特征：HLD200的波动指数比评价的其它产品的波动指数低 50％以上。

实施例23.体外-体内相关性(IVIVC)分析

实施例23至28涉及关于本文所述哌甲酯制剂的体外-体内相关性 (IVIVC)。进行分析以开发和验证HLD200的体外-体内相关性(IVIVC)。 HLD200的三种制剂，快速、缓慢和最终制剂包括在目前的IVIVC分析中。

临床研究HLD200-101中使用的2种制剂被鉴定为B-HLD200(批次N450137)，其具有“缓慢”溶出曲线，和C-HLD200(批次N451299)，其具有临床研究HLD200-101的“快速”溶出曲线。通过调节使用相同 DR涂层制剂施用的DR涂层的量(分别为30％WG对15％WG)实现溶出特性的差异。将两批次包衣至20％WG的ER包衣。对于临床研究HLD200-104，使用最终制剂(批次3125683)，并鉴定为HLD200。将该批料包衣至21％WG的ER包衣和30％WG的DR涂层。参见描述批料的表26。

表26：使用批料的说明

其中＊表示由54mg胶囊制备的100mg。

使用以下方法：

数据。考虑用于IVIVC建模和验证的制剂的体外溶出和体内药代动力学数据是可获得的。

体外溶出。制剂的细节提供在表26中。所有制剂都进行相同的溶出实验。溶出试验在0.1N HCl中进行2小时(T＝0-2小时)，然后在 pH6.0磷酸盐缓冲液中进行4小时(T＝2-6小时)，最后在pH7.2磷酸盐缓冲液中进行剩余时间。

关于溶出方法的详细内容，参见表27、表28和表29。

表27:溶出装置和条件：

其中关于“采样时间点”，可以手动或采用自动采样器进行长达6 小时的采样。6小时后将用自动采样器收集样品。

表28：用于溶出的HPLC条件：

表29：用于溶出的介质、流动相和稀释剂：

对于快速和缓慢制剂，在6小时时间点，体外溶出释放的哌甲酯的量报告为0.0％。在4小时和7小时时间点，哌甲酯的释放量报告为 1.0％。对于药物释放水平低于5％的溶出结果是可变的，因为在溶出方法验证期间测定的溶解方法的证实范围是5％至130％的药物释放。低于5％的值将低于该方法的定量限度，这将导致在该低水平下结果的可变性。因此，对于该模型来说，假定在6小时时的值为1.0％。

研究HLD200-101.研究和程序描述在研究HLD200-101临床方案中。具有三个顺序的单剂量3向交叉拉丁方设计包括比较2个哌甲酯HCl MR胶囊制剂54mg MPH00400(试验1，本文称为缓慢54，处理B HLD200)和54mg MPH00500(试验2，本文称为快速，治疗 C-HLD200)与参照制剂

(Novartis)20mg立即释放(IR)片剂 (处理A)。受试者是健康志愿者(6名男性和6名女性)，并被组织为3 组，每组包括4名受试者。在～9:00pm向12名受试者施用MR制剂，而在～8:00am施用IR比较物(

(Novartis))，两者均在禁食条件下。使用IR制剂的PK数据推导哌甲酯的单位脉冲函数，使用慢速(B-HLD200)和快速(C-HLD200)制剂的PK数据进行IVIVC分析。

研究HLD200-104.研究和程序描述在研究HLD200-104临床方案中。在本研究的第1部分，在20名正常志愿者中研究了在禁食条件下，在晚上分别施用20mg和100mg的HLD200最终制剂的最低剂量与最高剂量的药代动力学参数的剂量比例。两次治疗的第二天早晨提供的早餐是中等脂肪组合物(中等热值)。使用来自100mg剂量(其代表最终制剂)的PK数据进行IVIVC分析。

研究HLD200-103.研究和程序描述在研究HLD200-103临床方案中。在晚上(约9:00pm)，向十八名受试者口服施用单剂量的100mg B-HLD200和240ml环境温度的水。为了本研究的目的，对制剂 B-HLD-200(54mg)进行改进，以制备相当于单个胶囊中100mg强度的剂量。所比较的三种处理是在三个处理期之间有7天清除的6个群中，以不同的处理系列随机交叉给予高脂肪餐(A)、撒在食物(苹果酱) 上(B)和禁食(C)。使用来自100mg剂量禁食组(C)(其代表慢速制剂(本文中称为缓慢100))的PK数据进行IVIVC分析。

溶出模型.使用缓慢、快速和最终制剂的体外溶出数据开发溶出模型。为此目的，使用具有S形因子(γ)的Emax型模型。

单位脉冲响应.使用

(Novartis)IR制剂的平均PK数据推导单位脉冲函数。具有吸收滞后的单隔室模型足以描述每名受试者的PK。

解卷积和卷积.使用每名受试者的单位脉冲函数对来自研究 HLD200-101的快速和缓慢制剂的个体PK数据进行去卷积，以评价累积的体内释放速率。然后，计算快速和缓慢制剂的平均累积体内释放速率。然后，使用多项式函数(IVIVC模型)将这些平均体内释放速率与体外释放速率相关联。通过将体外释放数据和IVIVIC模型预测的累积体内释放速率进行卷积来进行内部验证。根据IVIVC指导 (Guidance for Industry:ExtendedRelease Oral Dosage Forms: Development,Evaluation,and Application of InVitro/In Vivo Correlations,U.S.Department of Health and Human Services Foodand Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER)September 1997BP 2，将其通过引用并入本文)的推荐，使用非室参数(AUC(零到无穷大)和Cmax)比较预测和观察的PK特性。

为了外部验证，则使用IVIVC模型预测最终制剂的体内PK。将预测的PK与来自研究HLD200-103和研究HLD200-104的观察的PK (AUC，Cmax)进行比较。

软件和评价.所有的评价都是使用

6.4(Certara, Cary,NC)和Microsoft

(Redmont,WA)。

实施例24.体外-体内相关性(IVIVC)分析：溶出模型

3种制剂的平均体外释放分数数据显示在表30和表31中。

表30：快速和缓慢制剂的平均体外释放分数：:

表31：最终制剂的平均体外释放分数：

对于最终制剂，收集更多时间点的数据。Emax型模型充分描述了观察的溶出数据，如图49所示。

最大可能的溶出分数固定为1(100％)。对于缓慢、快速和最终制剂，达到最大溶出一半的时间估计分别为14.48小时、12.57小时和 14.49小时。缓慢、快速和最终制剂的γ分别为8.05、6.87和7.98，如表32所示。

表32：溶出模型参数(缓慢、快速和最终制剂)：

参数	缓慢	快速	最终
				Dmax	100	100	100
DT50	14.48	12.57	14.49
				gamma	8.05	6.87	7.98

其中Dmax＝最大溶出分数；DT50＝达到最大溶出一半的时间；γ 为S形因子。

实施例25.体外-体内相关性(IVIVC)分析：单位脉冲响应

使用

(Novartis)IR数据推导单位脉冲功能参数。哌甲酯浓度在约1.5小时内快速升高至最大浓度，然后迅速下降。为此目的，使用具有时间滞后吸收的单隔室模型。对于12名受试者中的每个，评价模型参数，预测显示在图50中。图50是报告在施用20mg

(Novartis)IR之后示例性的观察的(点)和预测的(线)平均哌甲酯浓度的图。模型参数是吸收速率常数1/hr、体积L、消除速率常数1/hr、吸收滞后时间hr、比例误差％和附加误差ug/L。该模型非常好地描述了观察的数据。分布体积的倒数提供了数值的量度，并且消除速率常数决定了浓度下降的速度。因为这些性质是哌甲酯固有的，所以它们可以用于通过解卷积估计体内释放速率。

实施例26.体外-体内相关性(IVIVC)分析：IVIVC模型

使用对于快速和缓慢54制剂的单位脉冲函数和观察的单独哌甲酯浓度评价累积的体内药物释放分数。使用每名受试者的单位脉冲函数推导该受试者的体内药物释放。使用个体体内累积的药物释放分数来计算平均累积的药物释放分数。表33描述了平均累积的药物体外和体内释放分数的比率。

表33:在研究HLD200-101中使用快速和缓慢54制剂在体外和体内的释放分数。体内释放分数计算为个体释放特性的平均值：:

然后，将体外和体内释放速率相关联以推导IVIVC模型，如图 51所示，其显示了组合的快速和缓慢54制剂的IVIVC。5次多项式函数成功地描述了体外和体内释放之间的关系。如图51所表明的， IVIVC关系不是线性的。还尝试了低级多项式函数，但是5次多项式提供了最佳拟合和预测质量。IVIVC模型参数在表34中给出。

表34：IVIVC模型参数将使用快速和缓慢54制剂推导的体外溶出的分数(Fdiss)和体内吸收的分数(Fabs)相关联：:

其中5次多项式最佳地描述了以下关系：Fabs＝(Fdiss)⁵+ (Fdiss)⁴+(Fdiss)³+(Fdiss)²+(Fdiss).

实施例27.体外-体内相关性(IVIVC)分析：内部验证

采用体外溶出数据和IVIVC模型预测快速和缓慢54制剂的体内 PK特性。将快速和缓慢54制剂的累积输入预测分别显示在表35和表36中。

表35：基于体外溶出数据和IVIVC模型，快速制剂(54mg)的累积吸收分数预测值：:

其中Fdiss＝体外溶出的分数，Fabs＝体内吸收的分数。

表36：基于体外溶出数据和IVIVC模型，缓慢制剂(54mg和100mg)的累积吸收分数预测值：:

其中Fdiss＝体外溶出的分数，Fabs＝体内吸收的分数。

快速和缓慢54制剂的体内预测值和观察的平均哌甲酯浓度显示在图52和表37中。

表37：使用IVIVC模型预测的快速(内部验证)、最终(内部验证)和慢速(内部和外部验证)制剂的体内PK特性：:

IVIVC模型预测值与观察的浓度接近一致。如表38所示，对于快速制剂，AUC和Cmax的绝对预测误差(APE)分别为4.13％和 14.64％。对于缓慢54制剂，AUC和Cmax的绝对预测误差(APE)分别为5.20％和6.21％。对于这两种制剂，AUC和Cmax的平均APE 分别为4.67％和10.43％。

表38：内部和外部验证结果：

实施例28.体外-体内相关性(IVIVC)分析：内部验证

采用体外溶出数据和IVIVC模型研究HLD200-103(缓慢100制剂)和HLD200-104(最终制剂)来预测缓慢制剂的体内PK特性。100mg 缓慢制剂的累积输入预测值显示在表36中。100mg最终制剂的累积输入预测显示在表39中。

表39：基于体外溶出数据和IVIVC模型，最终制剂(100mg)的累积吸收分数预测值：

最终制剂的体内预测值和观察的哌甲酯浓度显示在图53和表37 中。IVIVC模型预测值与观察的浓度接近一致。如表38所示，对于 100mg的缓慢100制剂(研究HLD200-103)，AUC和Cmax的绝对预测误差(APE)分别为9.20％和0.81％。对于100mg最终制剂(研究HLD200-104)，APE的AUC和Cmax分别为13.30％和0.79％。

总之，实施例23至28描述了以下的：

溶出模型产生与随时间推移溶出的级分的良好相关性。使用来自研究HLD200-101的快速和缓慢54制剂开发IVIVC模型。体外溶出的分数能够预测体内吸收的分数，R²为0.99。这两种制剂的F2为 45.15％。最终制剂和缓慢54制剂的AUC和Cmax的平均IVIVC预测误差为4.67％和10.43％，接近FDA建议的10％。每种制剂的预测误差都在允许的15％以内。两种制剂的平均预测误差对于AUC为约 10％，对于Cmax接近10％。

还使用在研究HLD200-103和研究HLD200-104中测试的制剂进行了外部验证。IVIVC模型预测与观察的浓度接近一致。对于100mg 缓慢100制剂(研究HLD200-103)，AUC和Cmax的绝对预测误差(APE) 分别为9.20％和0.81％。对于100mg最终制剂(研究HLD200-104)， APE的AUC和Cmax分别为13.30％和0.79％。最终制剂的AUC预测值在边界线上，而Cmax通过10％阈值。应当注意，在研究中， HLD200-104的受试者接受清淡早餐，这可能导致可变性稍高。在研究HLD200-104中，HLD200的进食和禁食估计AUC为1.09，Cmax 为1.004。当针对早餐的轻微影响进行调节时，研究HLD200-104的 AUC为155.29ug.hr/L。在这种调节时，最终制剂(研究HLD200-104) 的AUC的APE变为5.5％。食物(早餐)的轻微影响可能是差异的潜在原因。总体上，按照FDA在其工业指南中推荐的，开发并验证了成功的IVIVC模型：延长释放口服剂型：体外/体内相关性的开发、评价和应用。

实施例29.缓释层的实施例

缓释层的一些实例显示在表40中。将柠檬酸加入制剂中以保持膜中的微环境pH低，以抑制HPMCAS-LF的溶出，HPMCAS-LF在 ≥pH5.5时溶解，从而在溶出分布开始时产生滞后。

表40.示例性的缓释层和核芯：:

＊由于四舍五入，图表中总计可能不是100。

如表41所示合成了示例性的核芯。在该实施例中，将渗透剂加入到核芯中。

表41.示例性的核芯：

在含有API的珠粒上合成具有表40的右栏(F)所示的结构式的缓释层。当缓释层提供25％的重量增加时，该配方被命名为 2009-043-10A，而当缓释层提供35％的重量增加时，该配方被命名为 2009-043-10A。如表40的A和B栏所示合成另外的层。在B栏中，改变A栏的配方，以便去除胶体二氧化硅，并将增塑剂提高到聚合物含量的50％w/w。保持如A栏所示的所有其它比率。

也改变A栏的配方以产生表40的C栏的缓释层。在该配方中，去除胶体二氧化硅，并加入柠檬酸。Ethocel：HPMCAS的比率从75:25 降至56:44。预期该配方在微环境中提供较低的pH以增加滞后时间。将分层以产生25％重量增加的样品和具有45％重量增加的另一个样品进行溶出试验。

制备缓释层的另一个实施方案，其中药物或API被包括在缓释层中。该层描述在该配方中的表40的D栏中，Ethocel和HPMCAS之间的比例为75:25。将微粉化的药物以悬浮液形式加入到配方中。对重量增加25％的样品进行溶出试验。

将如表41所述的核芯片剂用如表40的A栏配制的缓释层包衣。该制剂显示出初始缓慢的药物释放(在最初3小时内3％)。

缓释包衣的另一个实施方案被设计为聚环氧乙烷(PEO)与乙基纤维素的比例为37.5:62.5。还将滑石以10％加入到一个样品中以改善包衣工艺。滑石的存在不影响药物释放。还测定了这些加工成25％重量增加和40％重量增加的制剂的释放曲线。制剂显示出1小时的滞后，药物在9小时内基本上完全释放。

实施例30.缓释包衣的实施例。

用以下组分制备应用于核芯微丸的缓释包衣的实施例(参见表42)。

核芯批量-1100.0g

包衣重量增加-30％

固体-12.0％

表42:

实施例31.pH依赖性包衣的实施例。

为30％重量增加而配制的示例性S100 pH依赖性包衣用以下组分配制(参见表43)。

包衣重量增加-30％

固体-10.0％

批量-715g

核芯微丸量-550g

表43：

实施例32.pH依赖性包衣的实施例。

为50％重量增加而配制的示例性S100 pH依赖性包衣含有以下组分(参见表44)。

包衣重量增加-50.0％

固体-10.0％

批量-715g

核芯微丸量-550g

表44:

实施例33.缓释包衣的实施例。

具有水溶性(Klucel)与水不溶性聚合物(Ethocel)的替代比例的缓释包衣的一个实例用以下组分制备，以获得更快的释放特性(参见表 45)。

核芯批量-1100.0g

包衣重量增加-30％

固体-12.0％

表45:

实施例34.缓释包衣的实施例。

根据本公开内容的缓释包衣的另一个实例是用下列组分制备的 (参见表46).

核芯批量-1100.0g

包衣重量增加-30％

固体-12.0％

表46:

实施例35.缓释包衣的实施例。

用于缓释制剂(1和2)的如本文所述的缓释包衣的一个实例是25％ SR+20％或30％pH包衣(参见表47)。

对于表47，SR包衣缓释(1和2)：

包衣重量增加:25.0

固体％:12.0

表47:

实施例36.缓慢肠溶包衣的实施例。

用于缓释制剂(1和2)的如本文所述的肠溶包衣的一个实例是25％ SR+20％或30％pH包衣(参见表48和49)。

对于表48，S100 pH依赖性包衣缓释(1)：

包衣重量增加:20％

固体％:10％

批量(g)1500

核芯微丸量(g)1250

表48:

组分	mg/g	溶剂比	％w/w	g/批次
					甲基丙烯酸共聚物类型-B	133.7		13.37	202
甘油单酯和甘油二酯，NF	13.4		1.34	20
					癸二酸二丁酯，NF	13.4		1.34	20
聚山梨酯80,NF	5.3		0.53	8
					乙醇(变性的)		94.4		2138
DI水		5.6		113

包衣微丸的理论量(g)	1500

对于表49，S100 pH依赖性包衣缓释(2)：

包衣重量增加:30％

固体％:10％

批量(g)1625

核芯微丸量(g)1250

表49：

实施例37.中等缓释包衣的实施例。

用于中等释释制剂(1和2)的如本文所述的中等缓释包衣的一个实例是20％SR+20％或30％pH包衣(参见表50、51和52)。

对于表50，SR包衣中等释放(1和2)：

包衣重量增加:20％

固体％:12％

表50：

对于表51，S100 pH依赖性包衣中等释放(1)：

包衣重量增加:20.0

固体％:10.0

批量(g)1440

核芯微丸量(g)1000

表51：

对于表52，S100 pH依赖性包衣中等释放(2)：

包衣重量增加:30％

固体％:10％

批量(g)1560

核芯微丸量(g)1200

表52：

实施例38.速释包衣的实施例.

速释制剂的速释包衣的实例为20％SR+20％pH包衣(参见表53 和54)。

对于表53，SR包衣快速释放：

包衣重量增加:20.0

固体％:12

表53:

对于表54，S100 pH依赖性包衣速释：

包衣重量增加:20％

固体％:10％

批量(g)1440

核芯微丸量(g)1200

表54:

实施例39.哌甲酯组合物的实施例。

该实施例描述了哌甲酯54mg胶囊(缓释制剂，25％SR重量增加 +30％pH依赖性重量增加)的示例性组合物(参见表55)。

表55：

实施例40.哌甲酯组合物的实施例。

该实施例描述了哌甲酯54mg胶囊(缓释制剂，20％SR重量增加 +20％pH依赖性重量增加)的示例性组合物(参见表56)。

表56:

实施例41.哌甲酯组合物的实施例。

该实施例描述了哌甲酯54mg胶囊(缓释制剂，20％SR重量增加 +30％EC pH依赖性重量增加)的示例性组合物(参见表57)。

表57:

该实施例描述了哌甲酯54mg胶囊(速释制剂，20％SR重量增加 +15％EC pH依赖性重量增加)的示例性组合物(参见表58)。

表58：

实施例42.制备包衣哌甲酯胶囊的方法。

在制备方法的一个实例中，将盐酸哌甲酯和微晶纤维素(Avicel PH-101)在Hobart搅拌器中混合。将纯化水加入到干混合物中，挤出湿颗粒(MG-55多颗粒制粒机)。然后，将挤出物滚圆成微丸(Caleva Model#SPH250)。将湿粒料干燥(Fluid Air Model#0050)，并过筛(30 目＜可接受的＜20目)。

如下加入缓释包衣：在顶置式搅拌器中，制备乙基纤维素NF (Ethocel Standard10Premium)、Klucel EF、癸二酸二丁酯、NF、硬脂酸镁、NF、乙醇和纯化水USP的分散液。将该分散液应用到流化床中的未包衣的哌甲酯微丸上，并如前所述将包衣微丸过筛。应当理解，在该实施例的上下文中，术语“分散体”可以指其中至少一些固体分散在液相中的各种两相体系。因此，如本文使用的术语“分散液”可以包括，但决不完全或部分地限于胶体、乳液和/或悬浮液的概念。

制备如下肠溶包衣：在顶部搅拌器中，混合甲基丙烯酸共聚物类型B(EudragitS100)、甘油单酯和甘油二酯、NF(Inwitor 900K)、癸二酸二丁酯、NF、聚山梨酯80、NF、乙醇和纯化水USP的分散液，得到分散液。将所述分散体应用于流化床中的缓释包衣的哌甲酯微丸。将肠溶包衣微丸包封到胶囊，即得哌甲酯胶囊。

实施例43.

(ALZACorporation)的IVIVC

图57是报告关于

(ALZA Corporation)体外溶出的哌甲酯的分数(FDISS)相对于体内吸收的哌甲酯的分数(Fabs)的示例性数据的图。来自R.Gomeni,F.Bressolle,T.J.Spencer,S.V.Faraone. Meta-analytic approach to evaluatealternative models for characterizing the PK profiles of extended releaseformulations of MPH.ASCPT 2016Annual Meeting,March 8-12,2016,Hilton Bayfront,San Diego,CA.，将其通过引用并入本文)。

实施例44.示例性MPH制剂中双威布尔IVIVC模型的验证

图58是报告在施用指定药物后观察的示例性(点)和预测的(线)平均哌甲酯浓度的图。来自R.Gomeni,F.Bressolle,T.J.Spencer,S.V. Faraone.Meta-analytic approachto evaluate alternative models for characterizing the PK profiles of extendedrelease formulations of MPH.ASCPT 2016Annual Meeting,March 8-12,2016,HiltonBayfront,San Diego,CA.，将其通过引用并入本文。

实施例45.在双威布尔体内吸收后释放MPH的产品的示例性最佳MPH释放特性的测定，所述产品例如

(ALZA Corporation)、Ritalin

(Novartis AG)、 Metadate

(UCB,Inc)

和Quillivant

(NextWave Pharmaceuticals,Inc.)

使用本文所述的PK/PD模型，对于释放MPH的产品，在双威布尔体内吸收之后，测定在24小时期间内递送最大临床益处所需的哌甲酯吸收分布，所述产品例如

(ALZA Corporation)、 Ritalin

(Novartis AG)、Metadate

(UCB,Inc)和Quillivant

(NextWave Pharmaceuticals,Inc.)(R.Gomeni,F.Bressolle,T.J. Spencer,S.V.Faraone.Meta-analytic approach to evaluatealternative models for characterizing the PK profiles of extended releaseformulations of MPH.ASCPT 2016Annual Meeting,March 8-12, 2016,HiltonBayfront,San Diego,CA.，将其通过引用并入本文)。

表59显示了与计算的“优化的”哌甲酯吸收分布相比，对产品例如

(ALZA公司)测定的值(以“标记初始”的线中指示)。

表59：

其中td为递送63.2％的立即释放部分的时间，td1为释放63.2％的控制释放部分的时间。术语ss和ss1指如本文先前所述的S形因子。表59显示对于这些药物，最佳递送具有比观察的低得多的S形性因子 (浅得多)释放，并且在开始递送后花费10.8小时达到63.2％的药物。图59是报告

(ALZA公司)的累积吸收分数的示例性数据的图，显示50％的药物在4-6小时内被吸收，并且所有药物在约10-12 小时内被吸收(由与曲线相交的垂直线和水平线指示)，这比最佳的快得多。

图60是报告由R.Gomeni et al.(ASCPT 2016Annual Meeting, March 8-12,2016,Hilton Bayfront,San Diego,CA.，将其通过引用并入本文)确定的示例性“初始”和“优化的”部分吸收曲线的图。图60显示在药物吸收开始后约7-8小时达到最佳的50％释放，最大累积吸收出现在约20小时。该曲线与HLD200的吸收分数曲线(图61)的比较表明HLD200在药物吸收开始后约7小时出现50％吸收(校正75-80％相对生物利用度)，并且最大累积吸收在吸收开始后约20-24小时出现。

典型的胃肠通过时间是：胃排空90分钟，小肠通过时间4-6小时，结肠到达时间约8小时。因此，包括

(ALZA Corporation)、 Ritalin

(Novartis AG)、Metadate

(UCB,Inc)和Quillivant

(NextWave Pharmaceuticals,Inc.)的产品似乎在小肠中递送大部分(如果不是全部)的产品，并且它们都表现出相同的吸收机制，具有近似线性的IVIVC。相反，本公开内容的组合物例如HLD200在约 8小时后递送所述产品，并因此在结肠中递送，还表现出非线性和时变的IVIVC。不受理论的限制，如果结肠中的吸收与非线性IVIVC 相关，并且最佳曲线需要10小时后发生50％的吸收，则与其他产品例如

(ALZA Corporation)、Ritalin

(Novartis AG)、 Metadate

(UCB,Inc)和Quillivant

(NextWave Pharmaceuticals,Inc.)相比，本公开内容的组合物和方法允许结肠中的吸收。特别地，本文所述的组合物的延迟释放制剂和包括在前一天的晚上施用的本公开内容的方法允许将本文所述的组合物递送至结肠，并在早晨醒来之前开始哌甲酯的吸收，从而提供最佳的哌甲酯释放和吸收曲线。

图64是报告用不超过1MBq¹¹¹铟放射性标记的替代珠粒的示例性累积结肠到达时间％的图。该图显示了来自两个独立实验的结果，指定为“F1”和“F2”。向受试者施用放射性标记的珠粒，并使用闪烁扫描法评估到达结肠的时间。图64显示示例性的制剂中所有放射性标记的珠粒在10小时时都在结肠中。

实施例46.哌甲酯血浆浓度随时间的平均变化率

图62是报告HLD200 54mg(研究200-101)、HLD200 100mg(研究200-109)和

54mg的哌甲酯血浆浓度随时间的平均变化速率(ng/mL/小时)的示例性数据的图。

图62显示与

相比的示例性HLD200制剂的变化率。具体地，HLD200 54mg与

54mg的比较显示HLD200 54mg具有的哌甲酯血浆浓度增加的最大变化率为约+1.0ng/mL/小时，哌甲酯血浆浓度降低的最大变化率为约-0.5ng/mL/小时，而

54mg具有的哌甲酯血浆浓度增加的最大变化率为约 +3.6ng/mL/小时，哌甲酯血浆浓度降低的最大变化率为约-1.0ng/mL/ 小时。

图62还显示HLD200 100mg具有的哌甲酯血浆浓度增加的最大变化率为约+2.5ng/mL/小时，哌甲酯血浆浓度降低的最大变化率为约 -1.2ng/mL/小时。

将

数据标准化为100mg

的剂量乘以100/54＝1.85，预期对于

100mg，将给出哌甲酯血浆浓度增加的最大变化率为约+3.6×1.85＝+6.7ng/mL/小时，哌甲酯血浆浓度降低的最大变化率为约-1.0×1.85＝-1.85ng/mL/小时。

此外，图62的图表显示在16小时从

第二次释放的哌甲酯血浆浓度率增加，其中相反HLD200在整个曲线上提供更平滑的速率变化，具有更少的峰。

实施例47.比较数据：苯丙胺制剂的IVIVC模型。

制备了苯丙胺的示例性延迟释放、延长释放制剂，本文称为 HLD100-102，并且具有与HLD200的中等哌甲酯制剂类似的赋形剂包衣和珠粒物理特性。示例性的苯丙胺制剂具有与中等HLD200哌甲酯制剂相同的相对比例的相同膜包衣组分。所应用的包衣量(重量增加) 是不同的，使得苯丙胺制剂对于ER膜包衣具有25％的重量增加，对于DR膜包衣具有20％的重量增加。相反，示例性的哌甲酯HLD200 中等制剂具有20％ER重量增加和30％DR重量增加。

图81是报告HLD200中等制剂的示例性的体外溶出图以及 HLD100-102苯丙胺制剂的示例性的体外溶出图的图。图81显示示例性的HLD100-102苯丙胺制剂和HLD200中等制剂的体外溶出曲线非常相似。

示例性的苯丙胺制剂的体外和体内释放速率是按照与上述实施例23-28所述类似的基于解卷积的IVIVC过程获得的。

苯丙胺HLD100-102制剂的体外和体内释放速率与推导的IVIVC 模型相关。图63是报告从HLD100-102制剂体外释放的对比体内释放的苯丙胺的示例性分数的图。

如图63所表明的，苯丙胺制剂的IVIVC关系不是线性的。然而，与实施例26中描述的哌甲酯制剂的示例性IVIVC(其中5次多项式函数成功地描述了体外和体内释放之间的关系)相反，示例性的苯丙胺制剂的2次多项式函数成功地描述了体外和体内释放之间的关系。

因此，适合示例性的苯丙胺制剂的IVIVC模型与适合示例性的哌甲酯制剂的IVIVC模型的比较表明，改变活性成分可以改变释放和吸收的机制，因为示例性的哌甲酯制剂和示例性的苯丙胺制剂的包衣和珠粒的物理性质非常相似。

因为示例性的苯丙胺HLD100-102制剂和示例性的哌甲酯 HLD200中等制剂的体外溶出曲线非常类似，如图81所示，IVIVC 模型表明苯丙胺和哌甲酯制剂之间的体内吸收性质不同。

实施例48.HLD200制剂的另外的IVIVC建模

该实施例描述了HLD200的快速、缓慢和最终制剂的另外的 IVIVC分析。

使用基于卷积的建模方法评估IVIVC。

使用以下方法。

基于卷积的模型.由任意剂量产生的HLD200血浆浓度(Cp)通过卷积描述为：

C_p(t)＝f(t)*I(t)

其中f(t)是体内输入函数，I(t)是单位脉冲响应(由分布体积(V)和使用IR制剂数据估计的一阶消除率(kel)定义)，＊为卷积算子，r(t) 为由威布尔模型定义的释放剂量随时间变化的分数，A为药物的量， F是吸收剂量的分数。

IVIVC建模.呈现在该实施例中的分析聚焦在通过评价体内吸收的药物分数(r_体内(t))(r_vivo(t))和溶出的药物分数(r_体外(t))(r_vitror(t))之间的点到点相关性开发A级IVIVC(Level A IVIVC)。在IVIVC评估中，体外溶出和体内输入曲线可以是直接可叠加的，或者可以通过使用“缩放因子(scaling factor)”使其可叠加。在模型中包括时间缩放(time scaling)函数，以说明体外和体内过程中的潜在时间差(例如，当溶出比体内输入速率更快时)。在IVIVC的评估中应用一般时间缩放模型：

r_体内(t)＝a₁+a₂·r_体外(tt)

在r_体内(r_vivo)和r_体外(r_vitro)之间没有时间缩放的情况下：a₁＝0、 a₂＝1、b₁＝0、b₂＝1和b₃＝1。否则，可以通过估计参数a1、a2、 b1、b2和b3的合适值来定义时间缩放。方程3包括线性分量(a1的截距和a2的斜率)以及描述时移(b1)、时间缩放(b2)和时间调整因子(shaping factor)(b3)的非线性分量。

模型验证.IVIVC分析中的最后步骤是通过提供模型预测性性能的量化证据来验证模型。使用来自用于构建模型的制剂的数据完成模型验证(内部验证)。使用IVIVC模型实施验证：使用每种制剂的模型预测相关暴露参数(Cmax和AUC_inf)，并与观察值比较。使用以下方程计算每个PK参数的预测误差(％PE)：

其中n是制剂的数目。对于每个PK参数，用于评估可预测性水平的标准是：平均％PE<10％，没有单个数值＞15％。如果不满足标准，则需要评价外部可预测性。

实施IVIVC.使用6步方法进行IVIVC分析：

1.拟合IR制剂的PK时间进程(步骤1)；

2.使用由威布尔模型定义的释放函数单独拟合缓慢、中等和快速制剂的平均体外溶出数据(步骤2)；

3.通过固定从IR制剂分析估计的配置(V)和消除(kel)参数来拟合 3种制剂的体内PK(步骤3)；

4.通过将所述卷积模型联合应用于所述缓慢、中等和快速制剂的体内数据(步骤4)，并且通过以下步骤来评价IVIVC：(a)将每种制剂的体内药物释放参数固定为步骤(2)中估计的值，(b)估计所有制剂共有的时间缩放因子，(c)估计每种制剂的相对生物利用度。

5.通过比较预测的(在步骤3中估计的)Cmax，AUC_inf与观察值来评价体内可预测性(步骤5)。

6.通过预测在IVIVC模型开发中没有使用的制剂的体内表现来评价最终IVIVC模型的外部可预测性。

在分析中使用以下数据。

立即释放.使用剂量为20mg的

IR制剂的PK数据推导单位脉冲函数。这些数据是在研究编号：HLD200-111中产生的：在健康成年志愿者中的HLD200盐酸哌甲酯延迟释放和延长释放胶囊与盐酸哌甲酯市售制剂的I期、单中心、单剂量、开放标签、随机、交叉、比较生物利用度研究。在该研究中，将总共12名受试者以交叉方式随机分配到2个处理系列组(HLD200,100mg和

20mg)，每组6名受试者。

体外溶出.溶出试验中使用的制剂的批次为： 749A-1811-B003-FAST、749A-1606-B008-MID、 749A-1747-B006-SLOW。溶出试验在0.1N HCl中进行2小时(T＝0-2 小时)，然后在pH6.0磷酸盐缓冲液中进行4小时(T＝2-6小时)，最后在pH7.2磷酸盐缓冲液中进行剩余时间。关于溶出方法的详细内容，参见表60、表61和表62。药物释放水平低于5％的溶出结果是可变的，因为溶出方法的证实范围是如在溶出方法验证期间测定的5％至 130％药物释放。低于5％的值将低于该方法的定量限度，这将导致在该低水平下结果的可变性。

表60.溶出装置和条件：

其中“1”表示可以手动或用自动取样器进行直到6小时的采样。6 小时后用自动进样器收集样品。

表61.用于溶出的HPLC条件:

表62.用于溶出的介质、流动相和稀释剂：:

体内PK.PK数据是在HLD200-111研究中产生。这是在健康成年人中三种盐酸哌甲酯延迟释放/延长释放胶囊(HLD200)制剂的1期、单中心、单剂量、开放标签、随机、交叉、比较生物利用度研究。将总共18名受试者以交叉方式随机分配到六个处理系列组，每组3名受试者(表63)。活性化合物的不同释放速率区分了三种HLD200 100mg 制剂，定义为：处理A(HLD200-F，快速释放曲线)、处理B(HLD200-M，市售的Jornay

(IronshorePharmaceuticals&Development,Inc.) 制剂和参照处理)和处理C(HLD-200-S，缓慢释放曲线)。所有受试者都在禁食条件下给药。

表63.研究HLD200-111-交叉设计：:

外部验证.溶出试验中使用的配方的批次是：749A-1510-B009。根据与上述相同的方法进行溶出试验。

使用在禁食组中100mg的研究HLD200-109的PK数据评估外部验证。该研究是I期、单中心临床试验，其在随机的三向交叉设计下检查100mg的HLD200、盐酸哌甲酯修饰释放胶囊在禁食、进食和 Sprinkled State的健康成年志愿者中的药代动力学作用。将总共18名受试者以相等比例随机分为单剂量100mg的HLD200(表64)的六个处理系列之一，其中处理A＝进食，处理B＝撒(在苹果酱上)，和处理C ＝禁食。将在施用至少一个剂量的研究产品(IP)之后退出或被退出的六名受试者替换，以实现每个处理系列三名可评价的受试者，因此在研究中总共招募了24名受试者。

表64.研究HLD200-109-交叉设计：

观察到以下结果.

步骤1-拟合IR制剂的PK时间进程。使用IR制剂的个体PK数据表征MPH的配置和消除。在给药IR制剂后MPH的吸收、配置和消除最好通过具有一级吸收和滞后时间的单隔室模型来表征。模型参数为：ka(一阶吸收速率常数)、kel(消除速率常数)、lag(滞后时间)、V(分布体积)，以及附加误差和比例残余误差的组合。在NONMEM 中，使用ADVAN14子程序和FOCE-I方法进行IR数据的群体PK分析。估计的群体参数值呈现在表65中，在该表中，SE表示标准误差， RSE表示估计参数的相对标准误差。

表65.IR制剂的估计的PK参数值：

使用视觉预测检查方法评价模型描述IR数据的适当性。基本前提是从观察数据集推导的模型和参数应当产生与原始观察数据类似的模拟数据。基于最终模型，模拟原始数据集的五百次重复，并且基于模拟的数据集计算90％预测区间。将观察的药物浓度值相对于时间绘制在预测区间图上，以视觉评估模拟数据和观察数据之间的一致性。 IR制剂的群体PK模型的视觉预测检查呈现在图65中。

VPC显示，开发模型以表征在良好进行IR制剂后MPH血浆浓度时间过程：根据典型的分布(由粗实线确定的中值曲线)和个体间的可变性(由阴影区域确定的90％预测区间)，良好地预测了观察数据的分布，表明群体模型正确地描述了观察数据。

步骤2-拟合平均溶出数据.通过双威布尔模型描述了每种延长释放制剂的体外溶出数据：

其中ff为第1个过程中溶出的剂量的分数，td和td1为第1个过程和第2个过程中溶处63.2％剂量的时间，ss和ss1为第1个和第2 个过程的S形因子。

将威布尔模型(r(t))拟合为缓慢、中等和快速溶出制剂的平均体外溶出数据。评价每种制剂的以下参数：ff(在第1个过程中释放的可用剂量的分数)、td和td1(在第1个和第2个过程中释放63.2％剂量的时间)、ss和ss1(第1个和第2个过程溶出方法的S形因子)。在 NONMEM中，使用FOCE-I方法进行溶出数据的分析。

具有模型预测曲线的每种制剂的平均溶出数据呈现在图66中。估计的参数值呈现在表66中。在该表中，RSE表示估计参数的相对标准误差。

表66.缓慢、中等和快速溶出速率制剂的估计溶解数据参数(RSE＝相对标准误差)：

步骤3-通过固定从IR制剂估计的配置和消除参数值，使用基于卷积的模型拟合3 种制剂的体内PK。该分析的目的是提供评价体内药物释放速率以及评价3种制剂的消除速率常数的个体间可变性。为此，使用非线性混合效应方法，将图67中所示的卷积模型用于联合拟合3种制剂的数据。通过将体积(V)的平均值和消除速率(kel)的平均值固定为IR数据分析中的估计值来评价体内药物释放。

不同制剂的体内释放PK时间进程假定为由两个药物释放阶段表征：第一阶段与一部分剂量的初始释放有关，第二阶段提供剂量的延长释放。使用双威布尔函数对MPH的r(t)函数进行建模。在该模型中，ff表示在第1个过程中释放的可用剂量的分数，td和td1为在第 1个过程和第2个过程中释放63.2％的剂量的时间，ss和ss1为第1 个和第2个过程的S形因子。

估计的参数值呈现在表67中。在该表中，SE表示标准误差， RSE表示估计参数的相对标准误差。

表67.缓慢、中等和快速溶出速率制剂的体内PK参数的估计：

具有模型预测曲线(上图)和体内释放速率(下图)的每种制剂的平均PK观察结果呈现在图68中。

步骤4-使用卷积建模方法评价IVIVC。用于评价IVIVC关系的卷积模型呈现在图67中。将3种制剂的数据共同拟合。将以下参数固定为先前分析中估计的值：从IR数据分析(步骤1)估计的平均Kel和 V，对于在步骤3中进行的分析估计的Kel个体间可变异，在步骤2中估计的溶出数据(对于3种制剂，ff、td、ss、td1和ss1)。卷积模型是在NONMEM中，使用ADVAN13子程序和FOCE-I方法实施的。

将三种制剂(缓慢、中等和快速)的数据联合拟合以评价以下参数：时间缩放参数(a1、a2、b1、b2和b3)、可用于体循环的施用剂量的分数(F_缓慢(slow)、F_中等(Med)和F_快速(Fast))和附加残留误差(err)。通过使用有限差分方法估计f(t)函数。F_parameters表示相对于参考IR制剂的剂量量表值。使用该参数的合理性是考虑到参考制剂与缓慢、中等和快速释放制剂之间可能存在的生物利用度的任何差异。

时间缩放参数(a1、a2、b1、b2和b3)评价为固定效应参数(没有随机效应)，因为预期这些参数对于所有制剂取相同值。没有任何随机效应与卷积模型的任何参数相关。

估计的参数值呈现在表68中。对于缓慢、中等和快释放速率制剂，平均观察和模型预测的MPH体内浓度呈现在图69中。

表68.在用于IVIVC评估的卷积分析中的估计参数值。SE为标准误差，RSE为参数的相对标准误差：

分析结果表明，缓慢、中等和快速释放制剂相对于IR制剂的相对生物利用度分别为0.88％、0.48％和0.24％。

进行分析以评价由IVIVC分析(包括时间缩放校正)得到的体外释放和体内释放之间的相关性。

回归分析示呈现在图70中，回归分析的结果呈现在表69中。分析表明，在体外溶出和体内吸收数据之间发现统计学显著的相关性 (p<0.001)。

表69.体内相对于体外释放的回归分析结果：:

步骤5.内部验证

a)观察的PK和从IVIVC分析预测的PK之间的相关性分析。

使用体外溶出数据和卷积模型预测三种制剂的体内PK曲线。卷积模型预测与观察的浓度接近一致。图71用回归线表示预测浓度相对于观察浓度的图。

回归分析的结果呈现在表70中。分析表明截距与零在统计学上没有差异，并且斜率与1在统计学上没有差异，因为95％置信限度包括截距为0和斜率为1。

表70.预测浓度相对于观察浓度的回归分析结果：

b)内部可预测性评估。

对于观察的和模型预测的数据，使用对数-线性梯形规则估计零和最后可测量的浓度(AUC)值之间的血浆-浓度时间曲线下的面积。使用观察浓度和模型预测浓度的AUC和Cmax值估计预测误差(％PE)。估计的％PE值呈现在表71中。估计快速制剂的AUC的最大％PE (＝11.05％)。对于AUC和Cmax，三种制剂的平均％PE分别为6.0％和4.31％。

表71.观察的PK数据上估计的Cmax和AUC值与卷积模型预测的PK数据上估计的值进行比较，并评估预测误差(％PE)：:

步骤6-外部验证.

a)修正的IVIVC模型。

将先前定义的IVIVC模型、配置(V/F＝2.11)和消除(Kel＝0.256) 参数值固定为步骤3中估计的值。此外，V/F的制剂间差异固定为0，kel的制剂间差异固定为步骤3)的0.438。该模型适于支持内部验证。然而，该模型不适合预测与模型开发中使用的制剂不同的制剂的体内 PK。这是因为没有建立从体外溶出数据估计体内相对生物利用度(BI) 和kel值的规则。为了克服该限制，通过包括描述体外特性、体内相对生物利用度和体内Kel之间关系的子模型来修正初始IVIVC模型。如图72所示，凭经验确定体外估计的TD参数(在第1次释放过程中溶解63.2％剂量所需的时间)与体内估计的每种制剂(F_缓慢、F_中等和F_快速)的相对生物利用度(BI)和Kel之间的多项式关系。这些模型适于通过内插法估计当新制剂的TD参数采用IVIVC模型开发中使用制剂的TD值范围内的值时，外部验证中使用的新制剂的BI和 Kel值：818至20.8(小时)。

包括溶出性质与估计的体内相对BI和kel之间的依赖性的修正的卷积模型呈现在图73中。

估计的参数值呈现在表72中。对于缓慢、中等和快释放速率制剂的平均观察和模型预测的MPH体内浓度呈现在图74中。

表72.在用于IVIVC评估的修正的卷积分析中的估计参数值。SE为标准误差，RSE为参数的相对标准误差：:

修正的IVIVC模型的模型验证。

观察的PK和从IVIVC分析预测的PK之间的相关性分析。

使用体外溶出数据和卷积模型预测三种制剂的体内PK曲线。卷积模型预测与观察的浓度接近一致。图75用回归线表示预测浓度相对于观察浓度的图。

回归分析的结果呈现在表73中。分析表明截距与零在统计学上没有差异，并且斜率与1在统计学上没有差异，因为95％置信限度包括截距为0和斜率为1。

表73.对于修正的IVIVC模型，预测浓度相对于观察浓度的回归分析结果：

可预测性评估

对于观察的和模型预测的数据，使用对数-线性梯形规则估计零和最后可测量的浓度(AUC)值之间的血浆-浓度时间曲线下的面积。使用观察浓度和模型预测浓度的AUC和Cmax值估计预测误差(％PE)。估计的％PE值呈现在表74中。估计缓慢制剂的AUC的最大％PE (＝11.08％)。对于AUC和Cmax，三种制剂的平均％PE分别为5.93％和4.34％。

表74.观察的PK数据上估计的Cmax和AUC值与修正的卷积模型预测的PK数据上估计的值进行比较，并评估预测误差(％PE)：:

溶出数据

通过先前应用的相同威布尔模型描述体外溶出数据制剂。

具有模型预测曲线的平均溶出数据呈现在图76中。估计的参数值呈现在表75中。在该表中，RSE表示估计参数的相对标准误差。

表75.外部验证中使用的制剂的估计溶出数据参数(RSE＝相对标准误差)：

外部验证中使用的体内PK

使用在禁食组中100mg的18名受试者中收集的研究HLD200-109 的PK数据评价外部验证。

图77显示研究HLD200-111中具有中值溶出速率的制剂的平均浓度时间过程与研究HLD200-109(禁食组)中PK浓度时间过程的比较。

尽管在研究HLD200-111中具有中值溶出速率的制剂的溶出数据和在研究HLD200-109(禁食组)中使用的制剂的溶出数据显示几乎重叠的曲线(图76)，但是在HLD200-109研究中的平均体内Cmax比在HLD200-111研究中观察的值低～30％。

使用群体PK建模方法，使用与上述相同的模型来表征PK数据：具有由双威布尔函数和一级消除速率常数描述的时变吸收的单隔室模型。

估计的参数值呈现在表76中。在该表中，SE表示标准误差，RSE 表示估计参数的相对标准误差。

表76.研究HLD200-109数据的群体PK参数估计值：:

基于最终模型，模拟原始数据集的五百次重复，并且基于模拟的数据集计算90％预测区间。将观察的药物浓度值相对于时间绘制在预测区间图上，以视觉评估模拟数据和观察数据之间的一致性。群体PK 建模的视觉预测检查呈现在图78中。

VPC显示，开发模型以表征在良好进行的研究HLD200-109中的MPH血浆浓度时间过程：根据典型的分布(由粗实线确定的中值曲线)和个体间的可变性(由灰色阴影区域确定的90％预测区间)，良好地预测了观察数据的分布，表明群体模型正确地描述了观察数据。

外部可预测性评估

使用修正的IVIVC模型(表76)，结合外部验证中使用的制剂的溶出释放参数(表75)，预测研究HLD200-109中体内PK的预期典型特征。在这个模型中，当所有参数值都被固定为表77中显示的值时，通过计算模型结果来估计体内PK数据。

表77.用于外部可预测性评价的体内PK的评估中使用的参数值:

图79显示研究HLD200-109中典型的PK时间进程(实曲线)与预期PK曲线的基于卷积的估计(虚曲线)的比较。

使用体外溶解数据和卷积模型预测外部验证中使用的制剂的体内 PK曲线。图80用回归线呈现预测浓度相对于观察浓度的曲线的图。

回归分析的结果呈现在表78中。分析表明截距与零在统计学上没有差异，并且斜率与1在统计学上没有差异，因为95％置信限度包括截距为0和斜率为1。

表78.外部验证：预测浓度相对于观察浓度的回归分析结果：

通过比较血浆浓度时间曲线下的面积(AUC)和观察数据与模型预测数据的Cmax值来评估外部验证。

将估计的％PE值呈现在表79中。

表79.外部验证：比较估计的Cmax和AUC值与模型预测的Cmax和AUC值以及评估预测误差(％PE)：

预测的AUC值由％PE＜10％表征，而Cmax的％PE为～24％。该值与研究HLD200-111中具有中值溶出速率的制剂的平均PK浓度时间过程和研究HLD200-109(禁食组)中PK浓度时间过程的比较一致，如图15所示。然而，该值超过了由FDA确定的满足外部可预测性的标准的10％的最大阈值。

总之，实施例48中描述的IVIVC分析是使用基于卷积的建模方法进行的。

已经表明，用于评估IVIVC的基于卷积的方法相对于使用卷积和去卷积方法的IVIVC的常规评估存在许多益处(Buchwald P(2003) Direct differential-equation-based in vitro-in vivo correlation(IVIVC) method.J Pharm Pharmacol 55:495-504；Gaynor C,Dunne A, Costello C,Davis J.A population approach to in vitro-invivo correlation modelling for compounds with nonlinear kinetics.JPharmacokinet Pharmacodyn.2011Jun；38(3):317-32).。

例如，使用基于卷积的方法，可以使用一组微分方程实现总体 IVIVC评估，这些微分方程直接积分而不需要应用卷积或去卷积过程。

在该框架中，可以容易地引入各种函数依赖性(例如，时间缩放) 以描述或结合溶出和吸收特性。这可以提供改进的性能和增加的建模灵活性，因为除了用于建模的标准软件(例如NONMEM)之外不需要特定的软件工具。

此外，基于去卷积和卷积方法的传统方法需要所研究的系统线性假设，因此不适合用于显示出非线性动力学的化合物。在这种限制的变化下，基于卷积的方法通过将潜在非线性的描述整合在用于定义 IVIVC模型的微分方程中，可以容易地适应药代动力学过程中的潜在非线性(Gaynor et al,2011).

使用三种缓释制剂(快速、中等和缓慢)的体外溶出和体内PK开发 IVIVC模型。使用IR制剂的数据表征MPH的分布。

体外溶出数据能够以高精确度预测所评价的每种制剂的体内PK 时间过程。

将修正的IVIVC模型预测值与观察的浓度进行比较，表明在两种测量之间存在强相关性：回归线的特征在于零截距和单一斜率。

对于缓慢、中等和快速释放制剂，AUC和Cmax的平均预测误差分别为5.93％和4.34％，低于FDA建议的10％。此外，每种制剂的预测误差都低于允许的15％。这些结果支持A级IVIVC相关性。

使用修正的IVIVC模型评价外部可预测性，以预测未用于开发IVIVC模型的制剂的体内性能。

总之，根据FDA在其工业延长释放口服剂型的指导(Guidance to the IndustryExtended Release Oral Dosage Forms)中推荐的内部可预测性标准，开发并验证了成功的IVIVC模型：体外/体内相关性的开发、评价和应用。

实施例49.缓慢、中等和快速哌甲酯制剂的多项式曲线拟合。

使用立即释放哌甲酯制剂的各个药代动力学数据表征哌甲酯的吸收、分布和消除。

将上述威布尔模型拟合为缓慢、中等和快速溶出哌甲酯制剂的平均体外溶出数据。

对于所述三种制剂，将体内药物释放速率连同消除速率常数的个体间可变性的估计一起进行估计。使用非线性混合效应方法将卷积模型拟合到这三种制剂的数据。

通过将体积(V)的平均值和消除速率(kel)的平均值固定为立即释放制剂数据分析中的估计值来评价体内药物释放。

如实施例48所述，进行分析以评价体外释放和由IVIVC分析(包括时间缩放校正)得到的体内释放之间的相关性。

将报告快速、中等和缓慢释放MPH制剂回归分析的图呈现在图 82、图83和图84中，并且将各自回归分析的结果呈现在表80、表81 和表82中。分析表明，在体外溶解和体内吸收数据之间发现统计学显著的相关性(p＜0.001)。

表80.哌甲酯HLD200快速制剂的IVIVC回归分析结果。

表80表明使用线性模型，快速制剂显示体外和体内吸收之间的统计学显著相关性(p＜0.0001)。

表81.哌甲酯HLD200中等制剂的IVIVC回归分析结果。

表80表明使用3次多项式模型，中等制剂显示体外和体内吸收之间的统计学显著相关性(p＜0.0001)。

表82.哌甲酯HLD200缓慢制剂的IVIVC回归分析结果。

表82表明使用5次多项式模型，缓慢制剂显示体外和体内吸收之间的统计学显著相关性(p＜0.0001)。

哌甲酯HLD200快速制剂具有与哌甲酯HLD200中等和缓慢制剂相同的组分和释放机制，仅在ER层的％重量增加不同。然而，哌甲酯HLD200快速制剂更早且因此更接近上GI道释放哌甲酯，与之相比，哌甲酯HLD200中等和缓慢制剂更迟且因此更远在结肠中释放哌甲酯。因此，哌甲酯快速制剂显示与

和其它产品类似的 IVIVC。哌甲酯HLD200中等和缓慢制剂显示出非线性(高次多项式) 的IVIVC，其可归属释放和吸收的部位。此外，释放开始越进入结肠，相关性偏离线性越远，哌甲酯HLD200缓慢制剂显示出比哌甲酯HLD200中等制剂适合更高次多项式的IVIVC。

实施例50：HLD200、晚上给药延迟释放和延长释放的哌甲酯的体外/体内相关性 (IVIVC)模型

该实施例包括与S形Emax建模相关的信息，其可以用作威布尔函数建模的替代，但是得到相同的临床指征。因此，除非明确排除或不能实施，否则在该实施例讨论的S形Emax建模和关于该建模呈现的数据以及关于该数据的任何结论都可以与本公开内容的所有其他方面组合，或者与威布尔函数建模或由其产生的信息和结论组合或者作为其替代。

HLD200是哌甲酯(DR/ER-MPH)的第一个晚上给药的延迟释放和延长释放制剂，其被特别设计以延迟MPH的初始释放，并且在醒来并持续到晚上时提供临床有意义的治疗效果的开始。

在一些实施方案中，DR/ER-MPH的药代动力学(PK)特征在于初始MPH释放延迟8-10小时，然后是延长的控释释放期，其具有给药后～14小时吸收峰值，并且在达到峰值血浆浓度后药物暴露>50％ (Liu T,et al.J Child Adolesc Psychopharmacol.2019；29(3):181-191，将其通过引用并入本文)。在患有注意力缺陷/多动障碍(ADHD)的儿童 (6-12岁)的两个关键3期试验中，在早晨、全天和下午/晚上期间， DR/ER-MPH在ADHD症状控制和功能损害方面相对于安慰剂证实了显著的改善(Childress AC,et al.J ChildAdolesc Psychopharmacol. 2019Aug 29.doi:10.1089/cap.2019.0070.Epub ahead ofprint；and Pliszka SR,et al.J Child Adolesc Psychopharmacol. 2017；27(6):474-482，将这两篇都通过引用并入本文中)。美国食品和药物管理局(FDA)鼓励开发体外/体内相关性(IVIVC)，即对于延长释放的药物产品，从体外溶出特性预测体内血浆浓度的时间过程(U.S. Department of Health and Human Services,Food and DrugAdministration Center for Drug Evaluation and Research(CDER). Guidance forIndustry.Extended Release Oral Dosage Forms: Development,Evaluation,andApplication of In Vitro/In Vivo Correlations.September 1997，通过引用并入本文)。IVIVC可用于建立溶出规范，并可允许一些制剂和生产变化而无需体内生物等效性研究。A级相关性(IVIVC模型中最具信息性的类型)描述了整个体外溶出时间过程和血浆药物浓度的时间过程之间的关系(点对点的关系)。

该研究的目的是建立和验证DR/ER-MPH的A级IVIVC。

在这些实施例中使用以下方法：

数据来源.使用美国药典(USP)装置1型，在3期环境(在模拟口服给药的情况下)中，测定三种DR/ER-MPH制剂(缓慢、中等和快速)中体外MPH溶出速率。在三种DR/ER-MPH制剂的1期、单中心、单剂量、开放标记、随机、3向交叉、比较生物利用度研究中，测量18名健康成年人的体内血浆MPH浓度(Ironshore Pharmaceuticals&Development,Inc.Data onFile:HLD200-111,通过引用并入本文)。在标准低脂饮食后约三小时，在9:00pm施用100mg的DR/ER-MPH。在给药后长达48小时收集血样。在每次给药之间进行96小时的清除期。使用来自立即释放MPH(IR MPH)的PK数据来表征MPH的分布和消除。在12名健康成人的1期、单中心、单剂量、开放标签、随机、交叉研究中测量血浆水平，其先前已经描述过(Liu T,et al.J Child Adolesc Psychopharmacol. 2019；29(3):181-191，将其通过引用并入本文)。

IVIVC模型开发

研究并评价A级IVIVC，体外溶出的MPH分数[r_体外(t)]([r_vitro (t)])(Eq.9)和体内吸收的MPH分数[r_体内(t)]([r_vivo(t)])(Eq.14)之间的点对点的相关性。通过基于卷积的建模方法，使用下述步骤：研究和评估IVIVC模型(Gomeni R,et al.Pharmacometrics SystPharmacol.2019；8(2):97-106，将其通过引用并入本文)：

步骤1.拟合IR MPH制剂的PK时间过程：为了表征IR MPH 的吸收、处理和消除，最好通过具有一级吸收和滞后时间的单隔室模型描述PK。模型参数为ka(一级吸收速率常数)、kel(消除速率常数)、 lag(滞后时间)和V(分布体积，以及附加误差和比例残余误差的组合)。

步骤2.分别拟合平均体外溶出数据：通过S形Emax模型描述 DR/ER-MPH的缓慢、中等和快速制剂的体外溶出数据：

其中EC为释放50％剂量的时间，ga为表征吸收曲线形状的参数。

步骤3.拟合体内PK数据：为了估计体内释放速率和消除速率常数的个体间可变性，使用非线性混合效应方法，使用卷积模型共同拟合三种制剂的数据。通过将体积(V)的平均值和消除率(kel)的平均值固定到在IR MPH数据分析中估计的值来拟合体内PK数据。假定PK 时间过程为通过S形Emax模型表征。由任意剂量产生的DR/ER-MPH 血浆浓度(Cp)通过卷积描述为(参见图85)：

BI_i＝-0.0019*EC_i**2+0.0019*EC_i+1.135 1 (方程11)

其中：

和

其中BI为体内相对生物利用度，i为第i个制剂的指数，f(t)为体内输入函数，V为分布体积，kel为使用IR MPH数据估计的一级消除速率，＊为卷积算子，r(t)为释放剂量随时间变化的分数，A为药物含量，EC为释放50％剂量的时间，ga为表征吸收曲线形状的参数。

图85为描绘修正的IVIVC模型的示例性示意图，所述模型包括溶出性质和估计的体内相对生物利用度之间的依赖性。

步骤4.通过以下步骤使用所述卷积建模方法来评价IVIVC：

a.将每种DR/ER-MPH制剂的体内药物释放参数固定为先前分析中估计的值：(i)由IR MPH数据的分析估计的平均kel和V(步骤 1)；(ii)估计三种制剂的体外溶解数据(EC和ga)(步骤2)；和(iii) Kel和V的个体间可变性，其由体内PK数据的分析估计(步骤3)。

b.估计所有制剂共用的时间缩放因子(固定效应)：(i)在模型中包括时间缩放函数以说明体外和体内过程中的潜在时间差(例如，当溶出时间比体内输入速率更快时(Gomeni R,et al.Pharmacometrics Syst Pharmacol.2019；8(2):97-106，将其通过引用并入本文)：

r_体内(t)＝a₁+a₂·r_体外(tt) (方程14)

所述方程包括线性分量(a1的截距和a2的斜率)和描述时移(b1)、时间缩放(b2)和时间调整(time-shaping)(b3)因子的非线性分量。在 r_vitro和r_vivo之间不存在时间缩放的情况下：a1＝0，a2＝1，b1＝0，b2 ＝1，和b3＝1；另外，通过估计合适的参数值来定义时间缩放。

c.估计可用于体循环的施用剂量的分数(F缓慢、F中等和F快速) 和附加残留误差：F参数表示相对于参考IR MPH制剂的剂量标度值；这样做允许IR MPH和DR/ER-MPH制剂之间可能存在的生物利用度的任何差异。

步骤5.内部验证：使用体外溶出数据和卷积模型预测三种制剂的体内PK曲线。使用每种制剂的模型预测峰值血浆浓度(Cmax)和血浆浓度-浓度时间曲线下零与无穷大之间的面积(AUC)，并与平均观察值进行比较。对于观察的和模型预测的数据，使用对数-线性梯形规则，使用最后可测量的浓度和消除速率常数外推至无穷大，估计AUC值。使用以下方程计算每个PK参数的预测误差(％PE)，其中n为制剂的数量(表84)：

评价每个PK参数的可预测性水平的标准为平均％PE<10％，单独值不＞15％(U.S.Department of Health and Human Services,Food and Drug AdministrationCenter for Drug Evaluation and Research (CDER).Guidance for Industry.ExtendedRelease Oral Dosage Forms:Development,Evaluation,and Application of In Vitro/In Vivo Correlations.September 1997，将其通过引用并入本文)。

步骤6.外部验证：使用来自接受100mg DR/ER-MPH的18名健康成年志愿者的1期、单中心、开放标签研究的PK数据进行IVIVC 模型的外部验证，所述研究之前已经描述过(Liu T,et al.J Child Adolesc Psychopharmacol.2019；29(3):181-191，将其通过引用并入本文中)。通过之前应用的相同Sigmoid Emax模型描述研究中使用的制剂的体外溶出数据。使用IVIVC结合来自研究Eq.16的溶出释放参数预测预期的体内PK的典型特性，使用该特性从观察的和预测的Cmax 和AUC值计算％PE。

软件.所有分析都在

(Regents of the University ofCalifornia Corporation,California)中使用一阶条件相互作用评估 (FOCE-I)方法进行。使用ADVAN14子程序进行IR MPH数据的群体 PK分析。使用ADVAN6子程序实施卷积模型。

在该实施例中获得以下结果。

图86A是报告示例性的血浆MPH浓度值相对于时间(小时)的图，其允许对立即释放哌甲酯(IR MPH)模型进行视觉预测检查(步骤1)。粗实线描绘中值曲线；阴影区域描绘90％预测区间；圆点描绘了个体参与者数据。

步骤1提供MPH消除(kel，消除率)和分布(V，分布体积)的值。

图86B为报告模型预测的体外延迟释放和延长释放哌甲酯 (DR/ER-MPH)溶出特性的体外释放剂量分数(％)相对于时间(小时)的示例性值的图(步骤2)。圆点表示平均溶出值；实线描绘模型预测的分布。

步骤2提供体外溶出值，包括EC(释放50％剂量的时间)和ga(表征曲线形状的参数)。

图86C为报告中值模型预测的DR/ER-MPH PK曲线的示例性值的图(步骤3)。

步骤3提供K_el和V的个体间可变性的值。

图86D为报告通过卷积模型预测的平均血浆MPH浓度的示例性值的图(步骤4)。圆点表示平均观察的PK浓度，实线表示模型预测的 PK曲线。

IVIVC模型评估和验证

在IVIVC模型中，所有三种DR/ER-MPH制剂都证实了具有快速制剂的单相血浆-时间浓度曲线，与中等制剂相比，其显示出在初始 MPH释放前的更短延迟、更高Cmax、更快的峰值吸收时间(Tmax) 和更高的相对生物利用度(图86D)。

快速、中等和缓慢DR/ER-MPH制剂相对于IR MPH制剂的相对生物利用度分别为100％、80％和32％。

回归分析证实了观察的血浆MPH浓度相对于卷积预测浓度(由体外溶出数据和卷积模型预测的)(包括时间缩放校正)之间的统计学显著相关性(P＜0.001)(图87)。在图87中，粗实线，回归分析；点，个体参与者数据；阴影区域，95％置信区间；虚线，95％预测区间。

与图87相关的参数估计值显示在表83中。

表83:

在表83中，“DF”是自由度，“MPH”是哌甲酯，和“Pr”是概率。

所建立的IVIVC模型能够从体外溶出数据中以高精确度预测所评价的每种制剂的体内PK；缓慢、中等和快速制剂的平均％PE，对于Cmax为6.07％，对于AUC为1.64％(表84)。

表84.内部验证：预测误差评估

在表84中，"a"表示观察值的数据来源，LD200-111临床研究报告(IronshorePharmaceuticals&Development,Inc.Data on File: HLD200-111)，“AUC”表示在零和无穷大之间的血浆浓度-时间曲线下的面积；“Cmax”指峰值血浆浓度；“PE”指预测误差。

AUC和Cmax的平均％PE均小于10％，并且每种制剂的％PE 小于15％(参见表84)，满足成功的IVIVC的FDA标准(U.S. Department of Health and Human Services,Foodand Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research(CDER).Guidance for Industry.Extended Release Oral Dosage Forms: Development,Evaluation,and Application of In Vitro/In Vivo Correlations.September 1997，将其通过引用并入本文)。

外部验证数据的估计％PE，对于Cmax为0.79％，对于AUC为 9.85％，其建立了IVIVC的外部可预测性((U.S.Department of Health and Human Services,Food andDrug Administration Center for Drug Evaluation and Research(CDER)。Guidancefor Industry. Extended Release Oral Dosage Forms:Development,Evaluation,andApplication of In Vitro/In Vivo Correlations.September 1997，将其通过引用并入本文)(参见表85)。

表85.外部验证：预测误差评估：

在表85中，“a”指观察值的来源(Liu T,et al.J Child AdolescPsychopharmacol.2019；29(3):181-191,incorporated by reference herein)，“AUC”表示在零和无穷大之间的血浆浓度-时间曲线下的面积； “Cmax”指峰值血浆浓度；“PE”指预测误差。

在该实施例中，开发并验证了DR/ER-MPH的基于卷积的A级 IVIVC模型。体外溶出数据能够以高精确度预测体内PK时间过程。 DR/ER-MPH的缓慢、中等和快速制剂的AUC和Cmax的平均预测误差低于10％，且对于每种制剂而言低于15％，满足成功水平的A 级IVIVC相关性的FDA标准。IVIVC还满足外部可预测性的FDA 标准。

实施例51.使用卷积建模方法评价IVIVC。

该实施例进一步描述了使用卷积建模方法(实施例50中描述的步骤4)评价IVIVC。

用于评估IVIVC关系的卷积模型呈现在图90中。使用图90中呈现的卷积模型，使用非线性混合效应方法独立拟合三种制剂的数据。通过将体积(V)的平均值和消除速率(kel)的平均值固定为IR数据分析中的估计值来评价体内药物释放。不同制剂体内释放的PK时间过程被假定为由sigmoidal Emax模型表征。

将三种制剂的平均数据共同拟合。将以下参数固定为先前分析中的估计值：平均kel和V(从步骤1中的IR数据分析估计的)，和kel 和V的方差(个体间可变性)(在步骤3中估计的)，在步骤2中估计的溶出数据(对于3种制剂的EC和GA)。在NONMEM中，使用ADVAN6 子程序和FOCE-I方法实现卷积模型。

将三种制剂(缓慢、中等和快速)的平均数据结合拟合以估计以下参数：时间缩放参数(a1、a2、b1、b2和b3)、可用于体循环的施用剂量的分数(F_缓慢、F_中等和F_快速)和附加残余误差(err)。通过使用有限差分方法估计f(t)函数。F_参数(parameters)表示相对于参考IR制剂的剂量标度值。使用该参数的合理性是允许参比制剂与缓释、中等和快速释放制剂之间可能存在的生物利用度的任何差异。

时间缩放参数(a1、a2、b1、b2和b3)被估计为固定效应参数(没有随机效应)，因为预期这些参数对于所有制剂取相同值。卷积模型的任何参数都没有随机效应。

估计的参数值呈现在表86中。

表86.在用于IVIVC评估的卷积分析中估计的参数值。SE为标准误差，RSE为参数的相对标准误差：

＊由IR数据的分析固定的

＊＊由IIV的再评估固定的

#评价为固定参数

缓慢、中等和快释放速率制剂的平均观察的和模型预测的MPH 体内浓度呈现在图86D中。

分析结果表明，快速、中等和缓慢释放制剂相对于IR制剂的相对生物利用度分别为100％、79.8％和32.2％。

进行分析以评价体外释放和由IVIVC分析(包括时间缩放校正) 得到的体内释放之间的相关性。

回归分析呈现在图87中，回归分析的结果呈现在表83中。分析表明，在体外溶出和体内吸收数据之间发现统计学显著的相关性(p＜ 0.001)。

实施例52.考虑用于描述每种制剂的体外溶出数据的模型的比较。

考虑了三种不同模型来描述每种制剂的体外溶出数据。表87显示了与这三个模型相关的函数方程。

表87:

使用嵌套模型的对数似然比检验或非嵌套模型的Akaike信息标准(AIC)进行替代模型的比较。对于嵌套模型，当与该模型相关的目标函数值(OFV)的减少>3.84，1个自由度(df)的χ²<0.05时，替代模型被认为是显著更好的数据描述符。对于非嵌套模型，具有较低AIC值的模型被认为是优选的模型。AIC标准计算为：AIC＝-2LL+2＊n_p。其中n_p为模型中参数的总数。在两个模型中，最具信息性的将是具有最低AIC值的模型。

当两个模型是嵌套模型时，使用对数似然比检验进行单威布尔模型和双威布尔模型的性能比较(表88)。当两个模型不是嵌套模型时，使用AIC标准进行双威布尔模型和sigmoid Emax模型的性能比较(表89)。

表88.使用对数似然比检验比较单威布尔模型和双威布尔模型的性能：

＊单威布尔函数相对于双威布尔函数的比较

表89.使用AIC标准比较sigmoid Emax和双威布尔模型性能：

模型性能的比较表明，双威布尔模型比单威布尔模型表现更好，但sigmoid Emax模型比双威布尔模型表现更好。因此，sigmoid Emax 模型保留为优选模型。图88显示观察的溶出数据和由单威布尔模型和双威布尔模型分析得到的模型预测的溶出数据。图89显示观察的溶出数据和由sigmoid Emax模型和双威布尔模型分析得到的模型预测的溶出数据。

实施例53.使用缩放参数作为子模型以将单个模型拟合到缓慢、中等和快速释放制剂。

该实施例涉及使用缩放参数作为子模型，以将单个模型拟合成三种显示不同PK曲线，如不同生物利用度和/或吸收部位的制剂(缓释、中等和快速释放制剂)。

快速、中等和缓慢释放制剂的吸收部分相对于溶出部分的图和 Levy图(T体内对T体外)(Tvivo vs Tvitro)分别呈现在图91、图 92和图93中。

例如，图91、图92和图93中显示的Levy图提供结肠吸收的非线性的进一步证据。快速释放制剂(其不在结肠吸收)在Levy图的线的上方和下方具有均匀分布的点，而对于在更远端吸收的中等和缓慢制剂，大部分点落在线的下方。

＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊

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Claims

1.一种固体口服药物组合物，其包含：

哌甲酯或其药用盐，

其中所述固体口服药物组合物的体内吸收模型具有选自以下的函数：

(i)单威布尔函数：

其中td为吸收所释放的哌甲酯或其药用盐的63.2％所需的时间，ss为S形因子；

(ii)双威布尔函数:

其中ff为在第1个过程中释放的剂量的分数，td为在第1个过程中吸收所释放的剂量的63.2％所需的时间，td1为在第2个过程中吸收所释放的剂量的63.2％所需的时间，ss为第一个过程的S形因子，ss1为第二个过程的S形因子；和

(iii)sigmoid eMax函数：

其中EC为释放50％的哌甲酯或其药用盐的时间，和ga为表征哌甲酯或其药用盐的吸收曲线形状的参数，

和

所述固体口服药物组合物的体外溶出的多个分数与固体口服药物组合物的体内吸收的同一多个分数的相关性是非线性的。

2.权利要求1的固体口服药物组合物，其中所述固体口服药物组合物的体外溶出的多个分数与体内吸收的多个分数的非线性相关性最佳拟合五次多项式函数。

3.权利要求1的固体口服药物组合物，其中所述固体口服药物组合物的体外溶出的多个分数与体内吸收的多个分数的非线性相关性最佳拟合二次多项式函数、三次多项式函数、四次多项式函数、五次多项式函数或六次多项式函数。

4.权利要求1的固体口服药物组合物，其中所述固体口服药物组合物的体外溶出的多个分数和体内吸收的多个分数包含0至1的多个值。

5.权利要求1的固体口服药物组合物，其中所述固体口服药物组合物是多层固体口服药物组合物，其包含

哌甲酯或其药用盐；

缓释层；和

延迟释放层。

6.权利要求5的固体口服药物组合物，其包含：

核芯，其包含哌甲酯或其药用盐；

其中

所述核芯、缓释层和延迟释放层各自具有表面；和

所述缓释层和所述延迟释放层包裹所述核芯。

7.权利要求6的固体口服药物组合物，其中：

所述缓释层包裹核芯，并且所述延迟释放层包裹所述缓释层。

8.权利要求6的固体口服药物组合物，其中：

所述缓释层和所述延迟释放层不完全包裹所述核芯的表面。

9.权利要求6的固体口服药物组合物，其中：

所述延迟释放层不完全包裹所述缓释层的表面和/或所述核芯的表面。

10.权利要求8的固体口服药物组合物，其中：

所述缓释层和所述延迟释放层包裹所述核芯表面的至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或99.9％。

11.权利要求9的固体口服药物组合物，其中：

所述延迟释放层包裹所述核芯表面和/或所述缓释层表面的至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或99.9％。

12.权利要求5的固体口服药物组合物，其中：

所述多层固体口服药物组合物包含多层核芯，其中：

所述多层核芯具有表面，和

所述多层核芯包括含有哌甲酯或其药用盐的第一层和含有可溶胀层的第二层，所述可溶胀层包含超级崩解剂或渗透剂。

13.权利要求5的固体口服药物组合物，其中：

所述多层固体口服药物组合物包含多层核芯，其中

所述多层核芯具有表面，和

所述多层核芯包括含有哌甲酯或其药用盐的第一层和含有缓释层的第二层。

14.权利要求12的固体口服药物组合物，其中所述多层核芯还包括含有缓释层的第三层。

15.权利要求13的固体口服药物组合物，其中所述多层核芯还包括第三层，所述第三层包含含有超级崩解剂或渗透剂的可溶胀层。

16.根据权利要求12-15中任一项的固体口服药物组合物，其中所述延迟释放层包裹所述多层核芯。

17.根据权利要求16的固体口服药物组合物，其中所述延迟释放层不完全包裹所述多层核芯的表面。

18.根据权利要求17的固体口服药物组合物，其中所述延迟释放层包裹所述多层核芯表面的至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或99.9％。

19.一种治疗患有对施用哌甲酯有反应的障碍或病症的受试者的病症的方法，其包括：

向所述受试者口服施用有效量的固体口服药物组合物，其包含：哌甲酯或其药用盐，

(i)单威布尔函数：

(ii)双威布尔函数：

(iii)sigmoid eMax函数：

其中EC为释放50％的哌甲酯或其药用盐的时间，和ga为表征哌甲酯或其药用盐的吸收曲线形状的参数；

和

所述固体口服药物组合物的体外溶出的多个分数与固体口服药物组合物的体内吸收的同一多个分数的相关性是非线性的，

从而在一定时间段内产生与所述障碍或病症相关的行为或能力的改善，

其中所述施用减少所述时间段的功效变化、或反弹的可能性或严重性、或两者。

20.权利要求19的方法，其中所述时间段开始于8:00am、9:00am、10:00am、11:00am、12:00pm、1:00pm、2:00pm、3:00pm、4:00pm、5:00pm、6:00pm或7:00pm。

21.权利要求19的方法，其中所述时间段开始于施用所述组合物之后8、9、10、11、12、13、14、15或16小时。

22.权利要求19的方法，其中通过经验证的评级量表、得分或组合得分来测量改善。

23.权利要求22的方法，其中所述经验证的评级量表、得分或组合得分是Swanson、Kotkin、Agler、M-Flynn和Pelham(SKAMP)得分，或SKAMP-CS组合得分。

24.权利要求22的方法，其中通过波动指数(FI)测量所述功效的变化：

其中CHP是在所述时间段期间SKAMP得分相对于安慰剂的变化。

25.权利要求24的方法，其中所述波动指数(FI)具有小于1.0的绝对值。

26.权利要求19的方法，其中所述时间段结束于9:00am、10:00am、11:00am、12:00pm、1:00pm、2:00pm、3:00pm、4:00pm、5:00pm、6:00pm、7:00pm或8:00pm。

27.权利要求19的方法，其中所述时间段结束于所述时间段开始之后6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16小时。

28.权利要求19的方法，其中当所述受试者中哌甲酯的血浆浓度低于5ng/mL时，所述时间段结束。

29.权利要求19的方法，其中所述时间段在所述受试者中哌甲酯Tmax之后3、4、5、6、7、8、9、10、11或12小时结束。

30.根据权利要求19所述的方法，其中，所述时间段在所述受试者Tmax之后入睡时结束。

31.权利要求23的方法，其中在所述时间段期间，SKAMP得分值的变化不超过或不超过约6、7、8、9或10。

32.权利要求19的方法，其中在至多100mg哌甲酯给药之后，在所述时间段期间，哌甲酯血浆浓度随时间的变化率不大于+2.5ng.hr/mL。

33.权利要求19的方法，其中在至多100mg哌甲酯给药后，所述时间段在Tmax和Tmax后6小时之间，并且哌甲酯血浆浓度随时间的变化率不小于-1.2ng.hr/mL。

34.权利要求19的方法，其中所述时间段包括其中哌甲酯血浆浓度在Cmax和至少40％Cmax之间，并且哌甲酯血浆浓度的变化率不大于+1.5ng.hr/mL且不小于-1.5ng.hr/mL的时期。

35.权利要求19的方法，其中哌甲酯或其药用盐在结肠中被吸收。

36.权利要求35的方法，其中至少90％的哌甲酯或其药用盐在结肠中被吸收。

37.权利要求19的方法，其中所述受试者患有注意力缺陷多动障碍(ADHD)或注意力缺陷障碍(ADD)和孤独症谱系障碍(ASD)。

38.权利要求19的方法，其所述改善是剂量依赖性改善。

39.权利要求38的方法，其中所述剂量依赖性改善包括在所述时间段内剂量依赖性增加。

40.权利要求39的方法，其中所述时间段的增加包括在Tmax之后时间段的增加。

41.权利要求19的方法，其中所述固体口服药物组合物是多层固体口服药物组合物，其包含：

哌甲酯或其药用盐；

缓释层；和

延迟释放层。

42.权利要求41的方法，其中所述固体口服药物组合物包含：

核芯，其包含哌甲酯或其药用盐；

其中：

所述核芯、缓释层和延迟释放层各自具有表面；和

所述缓释层和所述延迟释放层包裹所述核芯。

43.根据权利要求42的方法，其中所述缓释层包裹所述核芯且所述延迟释放层包裹所述缓释层。

44.权利要求42的方法，其中：

所述缓释层和所述延迟释放层不完全包裹所述核芯。

45.权利要求42的方法，其中：

46.权利要求44的方法，其中：

47.权利要求45的方法，其中：

48.权利要求19的方法，其中：

所述多层固体口服药物组合物包含多层核芯，其中：

所述多层核芯具有表面，和

49.权利要求19的方法，其中：

所述多层固体口服药物组合物包含多层核芯，其中

所述多层核芯具有表面，和

50.权利要求48的方法，其中所述多层核芯还包括含有缓释层的第三层。

51.权利要求49的方法，其中所述多层核芯还包括第三层，所述第三层包含含有超级崩解剂或渗透剂的可溶胀层。

52.权利要求48-51中任一项的方法，其中所述延迟释放层包裹所述多层核芯。

53.权利要求52的方法，其中所述延迟释放层不完全包裹所述多层核芯的表面。

54.根据权利要求53的方法，其中所述延迟释放层包裹所述多层核芯表面的至少90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或99.9％。