BR112015005117B1 - Usos de n-(2-(6-fluoro-1h-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi) benzilamina - Google Patents

Abstract

MÉTODOS DE TRATAMENTO DA DOENÇA DE ALZHEIMER E SUAS COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS. A presente invenção descreve métodos de tratamento de demência compreendendo a administração de uma dose diária eficaz de N-(2-(6-fluoro-lHindol-3-il)etil-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)benzilamina para melhorar ou aumentar o efeito de um inibidor de acetilcolinesterase.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção descreve métodos de tratamento da doença de Alzheimer compreendendo administração de uma dose eficaz do Composto I para melhorar ou aumentar o efeito de um inibidor de acetilcolinesterase tal como donepezil ou rivastigmina. A invenção também proporciona composições farmacêuticas que compreendem o Composto I.

ESTADO DA TÉCNICA

[0002] A demência é uma síndrome clínica caracterizada por deficiência em várias áreas da cognição que não pode ser explicada por envelhecimento normal, uma diminuição visível de função, e a ausência de delírio. Além disso, sintomas neuropsiquiátricos e achados neurológicos focais normalmente estão presentes. A demência é também classificada baseado na etiologia. A doença de Alzheimer (DA) é a causa mais comum de demência, seguida por uma combinação de DA e demência vascular, demência vascular, demência com corpos de Lewy (DCL) e demência fronto-temporal.

[0003] A previsão é que a incidência da doença de Alzheimer aumente até o ano 2050 com uma prevalência estimada de 11 a 16 milhões de casos. Atualmente, duas classes de medicamentos foram aprovadas pela FDA para controlar os sintomas da DA - os inibidores de acetilcolinesterase (AChEIs) e um antagonista do receptor de N-metil- D-aspartase (NMDA). Os AChEIs são habitualmente usados como tratamento inicial após o diagnóstico. Os AChEIs (donepezil, rivastigmina, galantamina e tacrina) são indicados para DA leve a moderada; apenas donepezil foi aprovado para o estágio grave.

[0004] Apesar das terapias disponíveis, não existem tratamentos para curar a DA ou para prevenir ou interromper a progressão da doença. Os inibidores de acetilcolinesterase não são de ajuda para todos os pacientes com a doença de Alzheimer, e são inclusive ineficazes em muitos pacientes. Considerando que os AChEIs e a memantina apresentam um e feito sintomático apenas modesto, e não conseguem prevenir o declínio causado pela DA e progressão lenta da doença, existe a necessidade de tratamentos sintomáticos mais eficazes e de terapias de modificação/abrandamento da doença.

[0005] O uso de antagonistas do receptor 5-HT6 foi sugerido para tratar a disfunção cognitiva e é baseado em várias linhas de raciocínio. Por exemplo, foi mostrado que os antagonistas do receptor 5-HT6 modulam a função de neurônios colinérgicos e glutamatérgicos. A atividade de antagonistas do receptor 5-HT6 seletivos tem sido demonstrada em modelos animais de função cognitiva. Desde a divulgação dos primeiros antagonistas do receptor 5-HT6 seletivos, surgiram vários relatórios sobre a atividade desses compostos seletivos em modelos in vivo de função cognitiva. A N-(2-(6-fluoro-lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi) benzilamina (doravante chamada de “Composto I”) é um antagonista do receptor 5- HT6 seletivo e potente que esteve em desenvolvimento clínico para o tratamento de deficiência cognitiva associada a esquizofrenia e como tratamento para a DA.

[0006] Em novembro de 2008, um estudo de dose fixa (120 mg/dia BID), duplo- cego, randomizado e envolvendo vários centros foi iniciado para investigar a eficácia e segurança do Composto I como tratamento adjuvante para risperidona em pacientes com esquizofrenia. Uma melhora geral dos sintomas de esquizofrenia foi avaliada usando a pontuação total da escala das síndromes positiva e negativa (PANSS, do inglês "Positive and Negative Syndrome Scale"). O Composto I não ofereceu nenhuma vantagem de tratamento em comparação ao placebo conforme medido pela pontuação total da PANSS. Em 2010, foi anunciado que não parecia haver nenhuma vantagem de tratamento em comparação ao placebo em melhorar o desempenho neurocognitivo geral de pacientes conforme avaliado usando o escore Z composto da BACS e as pontuações da subescala de cognição da PANSS.

[0007] Em 2012, foi relatado que um estudo controlado com placebo, duplo-cego e randomizado, realizado na Europa, no Canadá e na Austrália, atingiu sua meta principal no tratamento da DA. Os dados demonstraram que o Composto I mais 10 mg/dia de donepezil melhoraram significativamente a função cognitiva em 278 pacientes com doença de Alzheimer em comparação ao placebo mais donepezil, quando medidos usando a subescala cognitiva da escala de avaliação da doença de Alzheimer (ADAS-cog). O Composto I mostrou resultados positivos em metas secundárias que incluíram medições de impressão global e atividades cotidianas em comparação aos pacientes tratados com donepezil.

[0008] A dose diária de 90 mg do Composto I no estudo da DA foi fornecida por meio de três administrações por dia (3 x 30 mg) para superar a meia-vida relativamente curta observada em sujeitos em estudos clínicos prévios. Uma questão da seleção desta dose foi assegurar que o nível máximo de exposição caísse abaixo do limite de exposição máxima que havia sido estabelecido a partir de estudos toxicológicos não clínicos. Assim, uma dose fixa em três administrações foi introduzida no estudo.

[0009] Como o receptor 5-HT6 é um alvo novo predominantemente localizado no cérebro, um problema importante no desenvolvimento é determinar a quantidade de receptores ocupados e a correlação com exposição plasmática. No caso de alvos no SNC, existem outros desafios que estão relacionados com o fato do fármaco passar ou não a barreira hematoencefálica e se alcançará o alvo em uma concentração adequada e por um tempo suficiente de ocupação do receptor.

[0010] As medições de ocupação do receptor 5-HT6 feitas diretamente no cérebro podem ser valiosas para muitos processos decisivos durante o desenvolvimento de fármacos com atuação central que têm como alvo o 5-HT6 para assegurar testes de prova do conceito adequados e para otimizar os regimes de dose. Em humanos, ferramentas como a tomografia por emissão de pósitrons (PET) com ligantes radiomarcados específicos foram usadas para avaliar de forma quantitativa a ocupação in vivo de vários receptores de neurotransmissores, incluindo aqueles de dopamina, serotonina e benzodiazepinas (Talbot, et al., European Neuropsychopharmacology, 2002, 12, 503-511).

[0011] Um ligante para PET eficaz, [11C]-LuPET, foi desenvolvido e desde então tem sido avaliado com sucesso para uso em humanos. O ligante foi subsequentemente usado para determinar a ocupação de receptores 5-HT6 após várias faixas de dose do Composto I. Na avaliação da ocupação de receptores, o composto foi administrado a sujeitos humanos durante pelo menos três dias em vários regimes de dose.

[0012] Os inventores descobriram que uma elevada ocupação de receptores foi observada após múltiplas dosagens do Composto I e que a ocupação dos receptores foi mantida 24 horas após a dose. Os dados gerados a partir de outro estudo FC (farmacocinético) de fase I em idosos e os dados gerados a partir do estudo da DA acima mostraram que a meia-vida de eliminação do Composto I na população idosa era maior (cerca de 19 horas) em comparação a sujeitos saudáveis jovens (cerca de 12 horas).

[0013] Com esses resultados convergentes, os inventores identificaram métodos aprimorados de tratamento da DA ao introduzir um regime de dose aprimorado e novo que compreende uma administração diária em uma faixa de dosagem nova. Baseado nas descobertas descritas no presente documento, se espera que a faixa de dose contemplada seja eficaz e forneça níveis de exposição inferiores ao NOAEL, melhorando, portanto, a razão de segurança. A invenção é descrita em mais detalhes abaixo.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0014] Ainda existe a necessidade de tratamentos novos e terapias para a doença de Alzheimer e para distúrbios relacionados à doença de Alzheimer, tais como a demência.

[0015] Assim, são proporcionados no presente documento métodos de tratamento da doença de Alzheimer como terapia adjuvante para tratamento envolvendo a acetilcolinesterase compreendendo administração de uma dose diária eficaz de N-(2-(6-fluoro-lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)benzilamina ou de um sal farmaceuticamente aceitável a um paciente com necessidade de tal tratamento, em que a dose diária eficaz administrada ao paciente é entre cerca de 30 e cerca de 60 mg.

[0016] É também proporcionado N-(2-(6-fluoro-lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)benzilamina ou um sal farmaceuticamente aceitável para uso no tratamento da doença de Alzheimer por melhoramento ou aumento do efeito de um inibidor de acetilcolinesterase, compreendendo administração de uma dose diária eficaz do dito composto a um paciente com necessidade de tal tratamento, em que a dose diária eficaz administrada ao paciente é entre cerca de 30 e cerca de 60 mg.

[0017] A invenção também proporciona N-(2-(6-fluoro-lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)benzilamina ou um sal farmaceuticamente aceitável para uso no tratamento da doença de Alzheimer como terapia adjuvante para tratamento envolvendo a acetilcolinesterase compreendendo administração de uma dose diária eficaz de N-(2-(6-fluoro-lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)benzilamina ou de um sal farmaceuticamente aceitável a um paciente com necessidade de tal tratamento, em que a dose diária eficaz administrada ao paciente é entre cerca de 30 e cerca de 60 mg.

[0018] Uma forma de realização da invenção é direcionada a um método de tratamento da doença de Alzheimer leve a moderada. Em uma forma de realização, o sal farmaceuticamente aceitável é o cloridrato.

[0019] Em outra forma de realização, a dose é administrada como uma formulação de liberação imediata.

[0020] Em donepezil. outra forma de realização, o inibidor de acetilcolinesterase é

[0021] Em rivastigmina. outra forma de realização, o inibidor de acetilcolinesterase é

[0022] Em galantamina. outra forma de realização, o inibidor de acetilcolinesterase é

[0023] Em outra forma de realização, a dose é administrada uma vez por dia.

[0024] A forma de realização da invenção previamente mencionada, que se refere a uma administração por dia do Composto I, tem vantagens evidentes para pacientes. Tais vantagens incluem, mas não estão limitadas a, facilidade de administração, conveniência, e adesão do paciente a uma dosagem consistente. Todavia, baseado nos dados do depositante no presente documento, determinadas formas de realização da invenção também incluem a administração do Composto I mais de uma vez por dia em quantidades que equivalem às quantidades reveladas no presente documento dentro de um período de vinte quatro horas. Assim, as formas de realização da invenção também incluem o seguinte:

[0025] Em uma forma de realização, a dose diária eficaz é de 30 mg.

[0026] Em ainda outra forma de realização, a dose diária eficaz é de 40 mg ou menos.

[0027] Em uma forma de realização, a dose diária eficaz é de 50 mg ou menos.

[0028] Em outra forma de realização, a dose diária eficaz é de 60 mg ou menos.

[0029] Conforme usado no presente documento, o Composto I é N-(2-(6-fluoro- lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)benzilamina e, portanto, a invenção também proporciona uma composição farmacêutica compreendendo o Composto I, em que a composição, quando administrada a um ser humano, fornece uma concentração plasmática sanguínea do Composto I em uma faixa de cerca de 56 ng/mL a cerca de 310 ng/mL em um nível plasmático no estado estável, e a composição, quando administrada, proporciona uma dose diária eficaz do Composto I de cerca de 60 mg ou menos.

[0030] É também proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo o Composto I, em que a composição, quando administrada a um ser humano, fornece uma ocupação de receptores do Composto I superior ou igual a cerca de 90% em receptores 5-HT6 em um nível plasmático no estado estável, e a composição, quando administrada, proporciona uma dose diária eficaz do Composto I de cerca de 60 mg ou menos.

[0031] É também proporcionada uma composição farmacêutica compreendendo o Composto I, em que a composição, quando administrada a um ser humano, fornece uma ocupação de receptores do Composto I superior ou igual a cerca de 80% em receptores 5-HT6 em um nível plasmático no estado estável, e a composição, quando administrada, proporciona uma dose diária eficaz do Composto I de cerca de 60 mg ou menos.

[0032] A invenção também proporciona uma composição farmacêutica que compreende 60 mg ou menos do Composto I, em que a composição, quando administrada a um ser humano, fornece uma concentração plasmática sanguínea do Composto I em uma faixa de cerca de 56 ng/mL a cerca de 310 ng/mL em um nível plasmático no estado estável.

[0033] Em uma forma de realização, a composição é uma formulação de liberação imediata.

[0034] Em uma forma de realização, a dose diária eficaz é de 30 mg.

[0035] Em ainda outra forma de realização, a dose diária eficaz é de 40 mg ou menos.

[0036] Em uma forma de realização, a dose diária eficaz é de 50 mg ou menos.

[0037] A invenção descreve métodos novos de tratamento e prevenção de demência causada por doenças vasculares; demência associada à doença de Parkinson; demência com corpos de Lewy; demência devido à AIDS; deficiências cognitivas leves; deficiências de memória associadas à idade; deficiências cognitivas e/ou demência associada a condições neurológicas e/ou psiquiátricas, incluindo epilepsia, tumores cerebrais, lesões cerebrais, esclerose múltipla, síndrome de Down, síndrome de Rett, paralisia supranuclear progressiva, síndrome do lobo frontal, e esquizofrenia e distúrbios psiquiátricos relacionados; deficiências cognitivas causadas por lesão cerebral traumática, após cirurgia de enxerto de ponte aorto- coronária, terapia por choque eletroconvulsivo, e quimioterapia, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de N-(2-(6-fluoro-lH-indol- 3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)benzilamina para melhorar ou aumentar o efeito de um inibidor de acetilcolinesterase.

[0038] A invenção também descreve métodos novos de tratamento e prevenção de delírio, síndrome de Tourette, miastenia grave, transtorno do déficit de atenção com hiperatividade, autismo, dislexia, mania, depressão, apatia, e miopatia associada com ou causada por diabetes, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de N-(2-(6-fluoro-lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3- tetrafluoropropoxi)benzilamina para melhorar ou aumentar o efeito de um inibidor de acetilcolinesterase. A invenção também descreve métodos novos para atrasar o início da doença de Alzheimer, para aprimorar as funções cognitivas, para tratar e prevenir a apneia do sono, para aliviar a síndrome de abstinência ao tabaco, e para tratar as disfunções da doença de Huntington, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de N-(2-(6-fluoro-lH-indol-3-il)etil)-3- (2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)benzilamina para melhorar ou aumentar o efeito de um inibidor de colinesterase.

[0039] São proporcionados no presente documento métodos de tratamento da doença de Alzheimer por melhoramento ou aumento do efeito de um inibidor de acetilcolinesterase compreendendo a administração de uma dose de N-(2-(6-fluoro- lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)benzilamina pelo menos uma vez por dia. Em uma forma de realização, a dose é administrada a cada dois dias.

[0040] A invenção é descrita em mais detalhes abaixo.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS

[0041] FIGURA 1: Curvas de tempo-atividade (TACs) de determinadas regiões do cérebro, como médias de escaneamentos de referência para a Parte B (Painel A) e escaneamentos 3 horas (3H) após a dose (B). O putâmen e o núcleo caudado apresentaram um acúmulo distintivamente alto de radioatividade enquanto o cerebelo apresentou o menor acúmulo entre as regiões do cérebro.

[0042] FIGURA 2: O perfil de evolução temporal de metabólitos radioativos de [11C]LuPET plasmáticos totais (Painel A), obtido como média dos escaneamentos de referência para a Parte B. As curvas de tempo-atividade (TACs) total e corrigida para metabólitos plasmáticos (B), expressas em SUV como médias de escaneamentos de referência, com o eixo y limitado a 1000 nCi/mL para exibir porções posteriores das TACs de forma mais clara. O inserto pretende mostrar os picos com maior clareza.

[0043] FIGURA 3: Histogramas (com barras de EPM) de volume de distribuição (VT) no cerebelo, Cb (Painel A) dado por PRGA para os escaneamentos de referência (B), de 3 horas (3H) e o segundo escaneamento pós-dose (P2), e o volume de distribuição do compartimento não deslocável, VND obtido por gráficos de Lassen do VT regional dos escaneamentos de referência e de 3 horas (3H), e dos escaneamentos de referência e P2 (P2) (Painel B).

[0044] FIGURA 4: Histogramas (com barras de EPM) de estimativas de variabilidade de teste-reteste (VTR) do potencial de ligação, BPND para métodos de entrada plasmáticos (Painel A) e métodos de referência tecidual (B) em determinadas regiões do cérebro. As linhas pontilhadas horizontais indicam o nível de 10% que muitas vezes é considerado o nível desejável de VTR.

[0045] FIGURA 5: Histogramas (com barras de EPM) do volume de distribuição VT (Painel A) em determinadas regiões do cérebro fornecido por PRGA, e potencial de ligação, BPND fornecido por PRGA e RTGA (B).

[0046] FIGURA 6: Histograma de deslocamento (%) de [11C]LuPET por uma única dose de 10 mg de olanzapina em determinadas regiões do cérebro (Painel A). Imagens transversais do potencial de ligação BPND na altura que mostra o putâmen (Pu) e núcleo caudado (CN) para escaneamentos de referência (B), e pós- olanzapina (C). Imagens de BPND individuais foram espacialmente normalizadas e a média obtida para os sujeitos (n=5).

[0047] FIGURA 7: Histogramas (média com barras de EP) da ocupação de receptores 5-HT6 pelo Composto I para o esquema de dosagem para o ponto de 3 horas (Painel A) e o segundo ponto pós-dose (B). Os esquemas de dosagem incluem 5 mg (5Q;Parte B4) uma vez por dia (QD), 30 mg QD (30Q;Parte B3), 30 mg duas vezes por dia (b.i.d.) (30B; Parte B2), e 60 mg b.i.d (60B; Parte B1).

[0048] FIGURA 8: Gráficos de ocupação - FC (concentração plasmática do Composto I) para o putâmen (Pu), núcleo caudado (CN), e estriado ventral (vS) no ponto temporal de 3 horas pós-dose. Curvas de predição de modelo (i.e., os melhores ajustes mediante a Equação 3) são mostradas pelas linhas pontilhadas.

[0049] FIGURA 9: Gráficos de ocupação - FC (concentração plasmática do Composto I) para o putâmen (Pu), núcleo caudado (CN), e estriado ventral (vS) nos segundos pontos temporais pós-dose. Curvas de predição de modelo (i.e., os melhores ajustes mediante a Equação 3) são mostradas pelas linhas pontilhadas.

[0050] FIGURA 10: Gráficos de ocupação - FC (concentração plasmática do Composto I) para o putâmen (Pu), núcleo caudado (CN), e estriado ventral (vS) por agrupamento de dois pontos temporais pós-dose. Curvas de predição de modelo (i.e., os melhores ajustes mediante a Equação 3) são mostradas pelas linhas pontilhadas.

[0051] FIGURA 11: Imagens transversais do potencial de ligação, BPND na altura que mostra o putâmen (Pu) e núcleo caudado (CN) para os escaneamentos de referência e 51 horas (n=4;30 mg uma única dose apenas; C) pós-dose. Imagens de BPND de [11C]MDL100,809 de sujeitos jovens saudáveis (n=8) são mostradas no Painel D como referência. Imagens de BPND individuais foram espacialmente normalizadas e a média obtida para os membros.

[0052] FIGURA 12: Concentrações plasmáticas do Composto I versus ocupação do receptor 5-HT6

[0053] FIGURA 13: Simulação da ocupação de 5-HT6 no núcleo caudado no estado estável para uma população de DA

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0054] Antes de descrever a invenção em detalhe, talvez seja útil fornecer as definições de determinados termos que serão utilizados no presente documento. Salvo definido em contrário, todos os termos técnicos e científicos usados no presente documento têm o mesmo significado que aquele habitualmente entendido por um técnico no assunto da área à qual esta invenção pertence.

[0055] A N-(2-(6-fluoro-lH-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)benzilamina é um antagonista do receptor 5-HT6 potente e seletivo em desenvolvimento clínico para o tratamento da DA e é chamado de Composto I. A síntese do Composto I, seu uso no tratamento de distúrbios de disfunção cognitiva, e composições farmacêuticas compreendendo essa substância são revelados nas Patentes US N.°s 7.157.488 e 8.044.090. Salvo especificado em contrário, ou claramente indicado pelo texto, referência ao Composto I que é útil na terapia da invenção inclui tanto a base livre como todos os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos. Um sal preferido do Composto I é o sal cloridrato.

[0056] O estudo de DA citado na seção do Estado da Técnica é chamado no presente pedido de patente como o estudo 12936A. O estudo de esquizofrenia citado no Estado da Técnica é chamado no presente pedido de patente como o estudo 12450A.

[0057] Em uma forma de realização da invenção, são proporcionados no presente documento métodos de tratamento da doença de Alzheimer por melhoramento ou aumento do efeito de um inibidor de acetilcolinesterase compreendendo a administração de uma dose diária eficaz de N-(2-(6-fluoro-lH- indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi)benzilamina ou de um sal farmaceuticamente aceitável a um paciente com necessidade de tal tratamento, em que a faixa de dose é entre cerca de 30 e cerca de 60 mg. A invenção também proporciona métodos de tratamento da doença de Alzheimer com o Composto I como terapia adjuvante para inibidores de acetilcolinesterase.

[0058] Uma forma de realização da invenção é direcionada a métodos de tratamento da doença de Alzheimer leve, enquanto outra forma de realização refere- se a métodos de tratamento da doença de Alzheimer moderada.

[0059] Ainda outra forma de realização refere-se a métodos de tratamento da doença de Alzheimer grave.

[0060] Uma forma de realização refere-se a métodos de tratamento da doença de Alzheimer leve a moderada.

[0061] Em outra forma de realização, o Composto I é administrado como uma formulação de liberação imediata.

[0062] Em outra forma de realização, o Composto I é administrado como um sal farmaceuticamente aceitável.

[0063] Em uma forma de realização, o Composto I é administrado como o sal cloridrato.

[0064] Em uma forma de realização, o inibidor de acetilcolinesterase é donepezil.

[0065] Em outra forma de realização, o inibidor de acetilcolinesterase é rivastigmina.

[0066] Em ainda outra forma de realização, o inibidor de acetilcolinesterase é galantamina.

[0067] Em uma forma de realização, a dose é uma quantidade entre 10 e 80 mg.

[0068] Em outra forma de realização, a dose é uma quantidade entre 10 e 70 mg.

[0069] Em uma forma de realização, a dose é uma quantidade entre 10 e 60 mg.

[0070] Em uma forma de realização, a dose é uma quantidade entre 10 e 50 mg.

[0071] Em uma forma de realização, a dose é uma quantidade entre 20 e 50 mg.

[0072] Em uma forma de realização, a dose é uma quantidade entre 20 e 40 mg.

[0073] Em outra forma de realização, o composto é administrado em uma dose de 10 mg.

[0074] Em uma forma de realização, o Composto I é administrado em uma dose de 20 mg.

[0075] Em uma forma de realização, o Composto I é administrado em uma dose de 30 mg.

[0076] Em uma forma de realização, o Composto I é administrado em uma dose de 40 mg.

[0077] Em outra forma de realização, o Composto I é administrado em uma dose de 50 mg.

[0078] Em uma forma de realização, o Composto I é administrado em uma dose de 60 mg.

[0079] Em ainda outra forma de realização, o Composto I é administrado em uma dose de 70 mg.

[0080] Em uma forma de realização, o Composto I é administrado em uma dose de 80 mg.

[0081] Em uma forma de realização, o Composto I é administrado em uma dose de 90 mg.

[0082] Conforme usado no presente documento, os termos a seguir terão os significados apresentados abaixo:

[0083] Uma "dose terapeuticamente eficaz" do Composto I é uma quantidade suficiente para proporcionar um benefício terapêutico evidente em comparação a sinais e sintomas de referência da doença de Alzheimer observados clinicamente conforme medido por ADAS-cog, e de demência relacionada à doença de Alzheimer tratada em associação com a terapia de combinação.

[0084] "Liberação imediata" pretende incluir uma liberação convencional, na qual a liberação do fármaco começa imediatamente após sua administração. Conforme usado no presente documento, o termo "liberação imediata" inclui formas de dosagem que permitem que o fármaco se dissolva no conteúdo gastrointestinal, sem intenção de atrasar ou prolongar a dissolução ou absorção do fármaco. O objetivo é o fármaco ser liberado rapidamente após administração, por exemplo, para que seja possível liberar pelo menos 80% do fármaco anti-demência dentro de cerca de 30 minutos após o início da dissolução em um teste de dissolução.

[0085] O termo "inibidor de acetilcolinesterase" é conhecido pelos técnicos no assunto e inclui compostos selecionados a partir do grupo que consiste em donepezil, rivastigmina, galantamina e tacrina. As dosagens aprovadas pela FDA do inibidor de acetilcolinesterase são abrangidas pela presente invenção. Os métodos, por exemplo, abrangem as dosagens de donepezil mostradas como eficazes em estudos clínicos controlados de tratamento da doença de Alzheimer leve a moderada, sendo 5 mg ou 10 mg administrados por via oral uma vez por dia. Uma dosagem diária de 23 mg de donepezil é também aprovada para tratamento da DA moderada a grave.

[0086] O termo "nível plasmático no estado estável" significa que um nível plasmático do Composto I foi alcançado e é mantido com doses subsequentes do Composto I (a Css é preferencialmente mantida).

[0087] O termo "por dia/diário(a)" significa um dado período contínuo de vinte quatro (24) horas.

[0088] O termo "dose" é usado no presente documento para significar a administração do Composto I em uma forma galênica unitária ao paciente sendo tratado. Em algumas formas de realização, a dose é uma única formulação oral. Em algumas formas de realização, a dose é formulada como um comprimido, uma cápsula, uma pílula ou um adesivo transdérmico administrado ao paciente.

[0089] O termo "dose diária eficaz" significa a quantidade total do Composto I administrada a um paciente com necessidade de terapia em um período contínuo de vinte quatro (24) horas. Como exemplo não limitativo, usado no presente documento apenas para ilustrar o significado do termo, uma dose diária eficaz de 90 mg significará e incluirá a administração de uma dose única de 90 mg em um período de vinte quatro horas, a administração de duas doses de 45 mg cada dentro de um período de vinte quatro horas, e a administração de três doses de 30 mg cada em um período de vinte quatro horas, e assim por diante. Ao administrar o Composto I de tal maneira, ou seja, mais de uma vez em um período de vinte quatro horas, tais administrações podem ser espaçadas uniformemente no período de vinte quatro horas ou podem ser até administradas simultaneamente ou quase simultaneamente.

[0090] O termo "faixa de dose" conforme usado no presente documento se refere a um limite superior e inferior de uma variação aceitável da quantidade de agente especificada. Tipicamente, uma dose do agente em qualquer quantidade dentro da faixa especificada pode ser administrada a pacientes recebendo tratamento.

[0091] O termo "tratar" é usado no presente documento para significar abrandar, reduzir ou aliviar pelo menos um sintoma de uma doença em um sujeito. Por exemplo, no caso de demência, o termo "tratar" pode significar abrandar ou aliviar a deficiência cognitiva (tal como deficiência de memória e/ou orientação) ou deficiência de funcionamento global (funcionamento geral, incluindo atividades cotidianas) e/ou retardar ou reverter a deterioração progressiva em deficiência cognitiva ou global.

[0092] O termo "sujeito" pretende incluir animais que podem apresentar ou sofrer de demência associada a um distúrbio do SNC, incluindo, sem limitação, doenças neurodegenerativas como a doença de Alzheimer, síndrome de Down e demência cerebrovascular, ou qualquer distúrbio envolvendo, direta ou indiretamente, a doença de Alzheimer. Em determinadas formas de realização, o sujeito é um ser humano, por exemplo, um ser humano que sofre, está em risco de sofrer, ou poderia sofrer da doença de Alzheimer e de demência associada à doença de Alzheimer, ou demência com corpos de Lewy.

[0093] O uso dos termos “um”, “uma”, “o” e “a” no contexto da descrição da invenção (particularmente no contexto das reivindicações que seguem) deve ser entendido como incluindo o singular e o plural, salvo indicado em contrário no presente documento ou explicitamente contrariado pelo contexto. Os termos "compreendendo", "tendo", "incluindo" e "contendo" devem ser entendidos como termos amplos (ou seja, que significam "incluindo, mas não limitado a") salvo indicado em contrário. A citação de faixas de valores no presente documento serve apenas como forma resumida de se referir a cada valor individual que está dentro da faixa, salvo indicado em contrário no presente documento, e cada valor individual é incorporado na memória descritiva como se tivesse sido individualmente mencionado.

[0094] O ligante de PET usado no estudo de tomografia por emissão de pósitrons descrito na Seção Experimental é chamado de [11C]LuPET e possui a seguinte estrutura:

[0095] Sais Farmaceuticamente Aceitáveis

[0096] A presente invenção também compreende sais do Composto I, tipicamente sais farmaceuticamente aceitáveis. Tais sais incluem sais de adição de ácidos farmaceuticamente aceitáveis. Os sais de adição de ácidos incluem sais de ácidos inorgânicos, bem como de ácidos orgânicos. Exemplos representativos de ácidos inorgânicos adequados incluem os ácidos clorídrico, bromídrico, iodídrico, fosfórico, sulfúrico, sulfâmico, nítrico e similares. Exemplos representativos de ácidos orgânicos adequados incluem os ácidos fórmico, acético, tricloroacético, trifluoroacético, propiônico, benzoico, cinâmico, cítrico, fumárico, glicólico, itacônico, láctico, metanossulfônico, maleico, málico, malônico, mandélico, oxálico, pícrico, pirúvico, salicílico, succínico, metano sulfônico, etanossulfônico, tartárico, ascórbico, pamoico, bismetileno salicílico, etanodissulfônico, glucônico, citracônico, aspártico, esteárico, palmítico, EDTA, glicólico, p-aminobenzoico, glutâmico, benzenossulfônico, p-toluenossulfônico, ácidos teofilina acéticos, bem como as 8- haloteofilinas, por exemplo, 8-bromoteofilina e similares. Exemplos adicionais de sais de adição de ácidos inorgânicos ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais farmaceuticamente aceitáveis listados em Berge, et al., J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2, cujo conteúdo é aqui incorporado a título de referência.

[0097] Adicionalmente, o Composto I e seus sais podem existir em formas não solvatadas, bem como em formas solvatadas com solventes farmaceuticamente aceitáveis, como água, etanol e similares.

[0098] Composições farmacêuticas

[0099] A presente invenção proporciona adicionalmente uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz do Composto I e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. O Composto I pode ser administrado isoladamente ou em combinação com veículos, diluentes ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis, em uma única ou múltiplas doses. As composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem ser formuladas com veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis, bem como quaisquer outros adjuvantes e excipientes conhecidos, de acordo com técnicas convencionais, como as reveladas em "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", 19a Edição, Gennaro, Editor, Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.

[00100] Os veículos farmacêuticos adequados incluem diluentes ou cargas sólidos inertes, solução aquosa esterilizada e vários solventes orgânicos. Exemplos de veículos sólidos são lactose, terra alba, sacarose, ciclodextrina, talco, ágar, pectina, acácia, ácido esteárico e éteres alquílicos inferiores de celulose, amido de milho, amido de batata, talco, estearato de magnésio, gelatina, lactose, gomas e similares. Podem ser usados outros adjuvantes ou aditivos habitualmente utilizados para tais finalidades, como corantes, aromatizantes, conservantes, etc., desde que sejam compatíveis com os ingredientes ativos.

[00101] As composições farmacêuticas formadas mediante combinação do Composto I e dos veículos farmaceuticamente aceitáveis são então facilmente administradas em uma variedade de formas galênicas adequadas para as vias de administração reveladas. As formulações podem ser apresentadas em forma galênica por métodos conhecidos na área da farmácia.

[00102] As formulações da presente invenção adequadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades discretas, como cápsulas ou comprimidos, cada uma contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo, e que podem incluir um ou mais excipientes adequados. As formulações oralmente disponíveis podem estar na forma de um pó ou grânulos, uma solução ou suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso, ou uma emulsão líquida óleo-em-água ou água-em-óleo. Se for usado um veículo sólido para administração oral, a preparação pode ser configurada em comprimidos, colocada em uma cápsula de gelatina dura em forma de pó ou de pélete ou pode tomar a forma de um trocisco ou pastilha.

[00103] Sem limitar o escopo da invenção, um exemplo de uma formulação de liberação imediata de uma dose diária de 30 mg de um sal farmaceuticamente aceitável do Composto I é o seguinte:

[00104] Monocloridrato do Composto I 32,75 mg

[00105] Fosfato de cálcio dibásico 222,0 mg

[00106] Dióxido de silício coloidal NF (Aerosil 200) 3,900 mg

[00107] Estearato de magnésio NF (Grau vegetal) 1,300 mg

[00108] A formulação pode ser encapsulada em uma cápsula de gelatina de tamanho n.° 3.

[00109] Similarmente, composições farmacêuticas podem ser preparadas compreendendo a administração do Composto I em que as faixas de dose administradas estão entre cerca de 30 mg e cerca de 60 mg.

[00110] Métodos de Tratamento

[00111] É proporcionada no presente documento uma terapia de combinação útil para o tratamento da doença de Alzheimer leve, moderada e grave, bem como dos sintomas associados à doença de Alzheimer leve a moderada. Como discutido abaixo, os métodos proporcionados no presente documento apresentam várias vantagens.

[00112] O termo "doença de Alzheimer" se refere a uma doença progressiva do sistema nervoso central humano. Manifesta-se como demência, tipicamente em idosos, desorientação, perda de memória, dificuldade com a linguagem, cálculos ou habilidades visuo-espaciais, e manifestações psiquiátricas. Está associada a neurônios em degeneração em várias regiões do cérebro. O termo "demência", como usado no presente documento, inclui, mas não está restrito a, demência de Alzheimer com ou sem sintomas psicóticos.

[00113] Em uma forma de realização particular, os métodos terapêuticos proporcionados no presente documento são eficazes para o tratamento da doença de Alzheimer leve, moderada e grave em um sujeito. As fases de Alzheimer incluem adicionalmente "declínio cognitivo moderadamente grave", também chamada de "doença de Alzheimer de estágio moderado ou intermediário"; "declínio cognitivo grave", também chamada de "doença de Alzheimer moderadamente grave ou de estágio intermediário"; e "declínio cognitivo muito grave", também chamada de "doença de Alzheimer grave ou de estágio avançado". O declínio cognitivo moderadamente grave é caracterizado por grandes perdas de memória e surgem deficiências de função cognitiva. Nesse estágio, será necessária alguma ajuda com atividades cotidianas. No declínio cognitivo grave, as dificuldades com a memória continuam a piorar, podem surgir alterações significativas de personalidade e os indivíduos afetados podem necessitar de muita ajuda com atividades cotidianas comuns. A doença de Alzheimer de estágio avançado ou declínio cognitivo muito grave é o estágio final da doença quando indivíduos perdem a capacidade de responder ao seu ambiente, a capacidade de falar e, eventualmente, a capacidade de controlar os movimentos.

[00114] Em outra forma de realização, o paciente que será tratado pela terapia de combinação da invenção tem uma pontuação MMSE entre 12 e 22. "MMSE" refere- se ao mini exame de estado mental ("Mini-Mental State Examination") utilizado na comunidade de avaliação cognitiva.

[00115] SEÇÃO EXPERIMENTAL

[00116] Tabela de abreviações

[00117] Exemplo 1. Preparação de [11C]LuPET

[00118] O precursor é 3-fenilsulfonil-8-(piperazin-1-il)quinolina (C19H19N3O2S; PM: 353,4), que é um composto publicamente divulgado e conhecido. O precursor foi dissolvido em acetonitrila e transferido para um sistema BioScan Autoloop e reagido com [11C]-Iodometano preparado como segue. 11CO2 preparado a partir de bombardeamento de gás nitrogênio de elevada pureza contendo 0,5 a 1,0% de oxigênio com prótons acelerados foi reagido com hidrogênio em uma coluna de peneira molecular:catalisador de níquel a 380 °C para produzir 11CH4, o qual foi reagido com vapor de iodo aquecido a 740 °C para formar 11CH$I. [11C]-Iodometano foi passado por um forno contendo triflato de prata para converter o iodometano radiomarcado em triflato de [11C]-metila. O triflato de [11C]-metila foi passado pelo sistema de metilação em alça usando gás hélio a uma taxa de fluxo de cerca de 20 mL/min à temperatura ambiente. O acúmulo de [11C]-radioatividade na alça foi monitorado com um monitor de radiação local até a radiação atingir um platô. A mistura reacional na alça foi mantida à temperatura ambiente por 4,5 minutos. [11C]LuPET bruto foi purificado por cromatografia líquida de alta eficiência preparativa (HPLC) usando uma coluna XBridge Prep OBD C18 10 μm 10 x 150 mm da Waters com 30% de acetonitrila: 70% de tampão aquoso (TEA 57 mM ajustado para pH 7,2 com ácido o-fosfórico) usando uma taxa de fluxo de 10 mL/min. A fração [11C]LuPET conforme determinada com um detector radiométrico em série foi coletada em um reservatório de água. O reservatório foi pressurizado para carregar o [11C]LuPET na C18 Sep-Pak. A C18 Sep-Pak foi então lavada com 10 mL de cloreto de sódio a 0,9% para injeção. O [11C]LuPET é eluído a partir da C18 Sep-Pak com 1 mL de Etanol seguido por injeção de 10 mL de cloreto de sódio a 0,9%, através de um filtro de esterilização de 0,22 μm em um tubo esterilizado livre de pirogênios que foi pré-carregado com injeção de 4 mL de cloreto de sódio.

[00119] Exemplo 2. Experimentos de tomografia por emissão de pósitrons (Partes A e B)

[00120] Como o radioligante não havia sido previamente dosado em humanos, foi avaliado inicialmente no cérebro humano para identificar um método ótimo de quantificação e validar o radioligante como marcador para PET (Parte A). O principal objetivo desse estudo foi avaliar a ocupação dos receptores 5-HT6 após várias doses orais do Composto I em sujeitos saudáveis usando PET com [11C]LuPET como o radioligante (Parte B).

[00121] Sujeitos

[00122] Oito sujeitos do sexo masculino saudáveis (Idade: 30,6 ± 7,7 anos; faixa: 22 a 44 anos) participaram da Parte A, e dezesseis sujeitos do sexo masculino saudáveis (Idade: 32,3 ± 7,6 anos; faixa: 21 a 44 anos) participaram da Parte B deste estudo.

[00123] Experimentos de PET

[00124] Os estudos de PET foram realizados em um tomógrafo GE Advance (GE Medical Systems, Waukesha, WI, EUA). Os sujeitos receberam um cateter venoso para injeção do radioligante e um cateter arterial para obter amostras de sangue arterial para determinação de radioatividade no plasma. Subsequentemente, os sujeitos foram posicionados no scanner com a cabeça firmada por uma máscara termoplástica feita sob medida para reduzir o movimento da cabeça durante a aquisição de dados de PET. Em seguida, um escaneamento de atenuação de 10 minutos foi realizado usando uma fonte de 68Ge giratória para correção de atenuação. A aquisição de PET dinâmica foi então realizada em modo tridimensional durante 90 min após injeção intravenosa de um bolo de [11C]LuPET. Um total de 30 imagens de PET foram obtidas (4 x 15, 4 x 30, 3 x 60, 2 x 120, 5 x 240, e 12 x 300 segundos). Amostras de sangue arterial foram coletadas em intervalos muito curtos (<5 s) inicialmente e intervalos gradualmente prolongados (cada 15 min após 30 min) durante o estudo de PET para determinação da radioatividade plasmática. As amostras selecionadas em 0, 5, 10, 30, 45, 60, e 90 min foram analisadas por HPLC para a presença do radioligante e de seus metabólitos radioativos conforme descrito em outro local (Hilton et al., 2000).

[00125] Na Parte A, os escaneamentos de referência foram repetidos no mesmo dia (n=1) ou em dias separados (n=7) variando de 1 a 18 dias entre os escaneamentos para avaliar a reprodutibilidade das variáveis de saída do PET. Um terceiro escaneamento foi realizado 5 horas após uma única dose (10 mg) de olanzapina (n=5), utilizada como composto padrão com elevada afinidade para o receptor 5-HT6.

[00126] Na Parte B, um escaneamento de referência foi seguido por um escaneamento pós-dose após 3 horas (escaneamento de 3H) e após 10, 11, 27, ou 51 horas (2° escaneamento pós-dose, P2) após um mínimo de três dias de dosagem oral do Composto I.

[00127] Reconstrução dos dados de PET: os escaneamentos de emissão de PET foram reconstruídos usando o algoritmo de projeção retrofiltrada com um filtro de rampa usando o programa fornecido pelo fabricante que corrige para atenuação, espalhamento e tempo morto (Kinahan and Rogers, 1989). A radioatividade foi corrigida para decaimento físico para o tempo de injeção. Cada imagem de PET consistiu de 128 (da esquerda para a direita) por 128 (do násio até o ínio) por 35 (do pescoço até o crânio) voxels. A resolução espacial esperada nessa configuração de reconstrução era 5,5 e 6,1 mm de largura a meia altura (FWHM) nas direções radial e tangencial, respectivamente, em um raio de 10 cm a partir do centro do campo de visão (Lewellen et al., 1996).

[00128] Aquisição de IRM

[00129] Em outra ocasião, uma sequência de gradiente reduzido (SPGR) de IRM foi obtida em cada sujeito para identificação anatômica das estruturas de interesse usando os seguintes parâmetros: tempo de repetição, 35 ms; tempo de eco, 6 ms; ângulo de inclinação, 458°; espessura do corte, 1,5 mm sem interrupção; campo de visão, 24 x 18 cm2; matriz de aquisição de imagem, 256 x 192, reformatada para 256 x 256.

[00130] Análise dos dados de PET

[00131] Volumes de interesse (VOIs): os VOIs corticais foram automaticamente definidos usando o programa Freesurfer e combinados em regiões padrão incluindo: os córtices frontal (Fr), temporal (Tp), parietal (Pa), e occipital (Oc), o giro fusiforme (Fs), o cíngulo (Cg), e a ínsula (In). As regiões subcorticais foram definidas com o programa FIRST (Patenaude et al., 2011) e ajustadas manualmente em IRMs individuais. As regiões subcorticais incluíram o putâmen (Pu), núcleo caudado (CN), estriado ventral (vS), globo pálido (GP), tálamo (Th), hipocampo (Hp) e amídala (Am). Os VOIs foram transferidos da IRM para espaços PET usando parâmetros de corregistro de IRM para PET dados por SPM5 (Ashburner J, Friston 2003; Maes et al., 1997) para obter as curvas de tempo-atividade (TACs) das regiões. No total 25 regiões por escaneamento foram utilizadas para as avaliações metodológicas (Parte A) enquanto o cálculo de ocupação ficou limitado a Pu, CN, e vS (Parte B).

[00132] Derivação das variáveis de saída do PET: as principais variáveis de saída do PET são volume de distribuição total, VT e potencial de ligação, BPND (=fNDBdisp/KD, em que fND se refere à fração do compartimento não deslocável, Bdisp representa a densidade de receptores 5-HT6 disponíveis (não ocupados), e KD representa a constante de dissociação; Innis et al., 2007).

[00133] Um conjunto de métodos de entrada plasmáticos padrão foi utilizado para identificar o método ótimo de derivação do volume de distribuição regional (VT) para [11C]LuPET, incluindo um modelo compartimental de um tecido (OTCM) com três parâmetros (K1, e k2'; Ver Koeppe et al., 1991 para as definições, e v0, volume vascular tecidual), modelos compartimentais de dois tecidos com cinco parâmetros (K1, k2, k3, k4, e v0; Ver Innis et al., 2007 para as definições), sem e com restrição da relação K1-k2 (volume de distribuição não deslocável, VND (Abi-Dargham et al., 1994) para a estimativa do cerebelo (TTCM-UC e TTCM-C, respectivamente), e a análise gráfica da referência plasmática (PRGA; Logan et al., 1990). Em TTCM-UC e TTCM- C, BPND foi dado como a relação k3-k4. Em PRGA, BPND pode ser obtido como a razão de VT da região para o Cb menos um, se for confirmado que o VT do Cb não foi afetado pela administração do Composto I. TACs corrigidas para metabólitos plasmáticos foram obtidas por aplicação de evoluções temporais de ligante original em porcentagem fornecidas por análise de HPLC em relação às TACs de plasma total, após interpolar em tempos de amostras plasmáticas usando a interpolação segmentada cúbica de Hermite implementada em Matlab (Mathworks, Cambridge, MA, EUA) e usada em métodos de entrada plasmáticos.

[00134] Além disso, foram aplicados métodos de referência tecidual, nomeadamente o método de referência tecidual multilinear com 2 parâmetros (MRTM2, do inglês "multilinear reference tissue method with 2 parameters"; Ichise et al., 2002) e a análise gráfica de referência tecidual (RTGA; Logan et al., 1996). Em RTGA, a k2R (constante da velocidade de depuração do cérebro para o sangue do Cb) foi fixada em 0,076 min-1, um valor de k2 médio (dos escaneamentos de referência) dado por TTCM-UC.

[00135] Os escaneamentos de teste e reteste da Parte A e escaneamentos de referência da Parte B foram usados para essa seção.

[00136] Estimativa independente do volume de distribuição do compartimento não deslocável, VND: mostrou-se que um gráfico de dispersão de ΔVT (referência menos pós-dose) versus VT de referência, normalmente chamado de gráfico de Lassen, pode fornecer um VND "teoricamente correto" como cruzamento do eixo x da linha de regressão se o gráfico tiver alinhamento linear (Lassen et al., 1995; Cunningham et al., 2010). Note que esse método fornece um valor de VND que é comum para todas as regiões dos escaneamentos de referência e pós-dose. A utilização do gráfico de Lassen pode ser garantida para o cálculo de ocupação apenas se o gráfico tiver alinhamento linear. Os valores de VND fornecidos pelo gráfico são usados para avaliar se o VT do Cb pode ser usado como estimativa do VND (i.e., receptores 5-HT6 negligenciáveis no Cb) in PRGA para obter BPND e a ocupação de receptores.

[00137] Variabilidade de teste-reteste: a reprodutibilidade de VT e BPND de [11C]LuPET foi avaliada usando a variabilidade de teste-reteste (VTR) que é dada pela seguinte fórmula (p.ex., Sudo et al., 2001):

em que vteste e vreteste referem-se às estimativas de VT ou BPND de escaneamentos de teste e reteste na região, respectivamente. Várias publicações empregam uma VTR de 10% como critério de reprodutibilidade aceitável do radioligante (Hirvonen et al., 2009). Portanto, esse nível foi usado como referência neste relatório. Os escaneamentos de teste e reteste da Parte A apenas foram usados para esta seção.

[00138] Relações de ocupação e de ocupação-FC: a ocupação de receptores 5HT6 (OR em %) pelo Composto I (Parte B) e olanzapina (Parte A) foi calculada usando a seguinte equação:

onde os sobrescritos indicam BPND de referência (B) e pós-dose (D), respectivamente.

[00139] Demonstrou-se que uma única dose oral de 10 mg de olanzapina resulta em ocupação de cerca de 60% dos receptores de dopamina D2 em sujeitos do sexo masculino saudáveis (Nyberg et al., 1997). A afinidade in vitro da olanzapina pelos receptores humanos 5-HT6 e dopamina D2 é relatada como sendo comparável, com valores Ki de cerca de 10 nM e 30 nM, respectivamente (Kroeze et al, 2003), portanto uma ocupação de 5-HT6 pelo menos comparável (=60%) seria esperada na dose de 10 mg. Como a olanzapina tem afinidade ainda maior com o receptor 5- HT2A, deverá ser antecipada alguma contribuição do 5-HT2A no deslocamento total medido após a dose de olanzapina. No estriado, a densidade de 5-HT6 é elevada (Woolley et al., 2004) e a densidade de 5-HT2A é baixa (Pompeiano et al., 1994) e, consequentemente, a principal contribuição será do deslocamento a partir de receptores 5-HT6 nessa região.

[00140] A relação ocupação-FC (a concentração plasmática do Composto I) foi estimada pela seguinte equação de Hill de primeira ordem modificada.

em que Omáx representa a ocupação máxima possível, e CE50 refere-se à FC que atinge 50% de Omáx. Os critérios de informação de Akaike (AIC; Akaike 1974; Burnham e Anderson 2004) foram usados para avaliar a adequação para modelos compartimentais e para avaliar as relações de ocupação-FC usando a Equação 3.

[00141] Resultados

[00142] Os resultados a seguir das Partes A e B referem-se às figuras nos Desenhos da Invenção. CTAs teciduais: nos escaneamentos de referência, as TACs do Pu e CN formaram picos antes de 10 min, e apresentaram aumentos contínuos após esse tempo durante o período de 90 min (Figura 1) enquanto as TACs de outras regiões do cérebro alcançaram seus respectivos picos antes de 20 min e diminuíram de forma monótona após esse tempo. O Cb apresentou os menores acúmulos de radioatividade dentre as regiões do cérebro. Em escaneamentos pós- dose, as formas das TACs do Pu e CN ficaram mais parecidas com as TACs de outras regiões do cérebro de maneira dose dependente (Painel B). As TACs do Cb permaneceram relativamente similares entre os escaneamentos de referência e pós- dose.

[00143] Figura 1: Curvas de tempo-atividade (TACs) de determinadas regiões do cérebro. TACs plasmáticas: os metabólitos radioativos plasmáticos totais aumentaram ao longo do tempo após a injeção do marcador (Figura 2, Painel A), atingindo 69 ± 9% em 90 min. O escaneamento 3H e o segundo escaneamento pós- dose apresentaram evoluções temporais de HPLC indistinguíveis em relação aos escaneamentos de referência. As TACs plasmáticas total e corrigida para metabólitos são mostradas no Painel B. Ambas formaram picos dentro de 1 min (inserto), e subsequentemente diminuíram de forma monoexponencial. Note que o perfil de evolução temporal de HPLC médio de 8 escaneamentos com HPLC eficaz foi usado na análise de dados da Parte A pois o HPLC não foi eficaz nos 12 escaneamentos restantes devido a problemas técnicos. As evoluções temporais de HPLC de escaneamentos individuais foram usadas na Parte B.

[00144] Figura 2: O perfil de evolução temporal dos metabólitos radioativos de [11C]-LuPET plasmáticos totais: avaliação de métodos para variáveis de saída de PET. O AIC favoreceu o TTCM em comparação ao OTCM (i.e., OTCM apresentou valores de AIC mais altos do que TTCM-UC ou TTCM-C em 99,8% ou 99,1% do total das 434 regiões, respectivamente) sugerindo que a transferência do sangue para o cérebro pode ser separada em termos cinéticos dos processos de associação-dissociação para [11C]LuPET. Portanto, o OTCM foi rejeitado para esse radioligante. Todavia, TTCM-UC e TTCM-C forneceram valores extremos (definidos arbitrariamente como: VT > 20 mL/mL, o valor mais alto por PRGA e BPND > 15, 3 vezes maior do que o valor mais alto por PRGA) em 8,1% e 6,2% das regiões totais para VT e 7,2% e 4,4% para BPND. Portanto, foi concluído que TTCM-UC e TTCM-C não eram suficientemente robustos para calcular VT e BPND com [11C]LuPET. Os gráficos de PRGA se aproximaram da assimptota pelo menos em 40 min e apresentaram excelente linearidade (R2, coeficientes de determinação > 0,93 em todas as regiões). Avaliações adicionais de PRGA são fornecidas nas próximas duas seções.

[00145] Entre os dois métodos de referência tecidual, RTGA (= x) apresentou correlação maior com PRGA (y = 0,72x + 0,073; R2=0,926) do que MRTM2 (y = 0,73x + 0,22; R2=0,878), apesar dos dois métodos fornecerem uma subestimação para BPND em regiões de BPND elevada.

[00146] Avaliação do gráfico de Lassen e VT do cerebelo: em comparação ao escaneamento de referência, o VT do Cb diminuiu no escaneamento de 3H (t=-3,09; p<0,01; teste-t pareado) e no segundo escaneamento pós-dose (t=-2,56; p<0,05) conforme mostrado na Figura 3, Painel A. Nenhuma diferença estatística foi observada entre o escaneamento de 3H e o segundo escaneamento pós-dose (t=1,06; p>0,3). O gráfico de Lassen era linear (R2>0,9) em todos os casos exceto por um caso (referência vs. escaneamento pós-dose de 51 horas do Sujeito 502 que mostrou a menor ocupação; R2=0,501) cujo VND estimado era -0,39 mL/mL. Os VND estimados permaneceram inalterados entre os escaneamentos 3H e P2 (Painel B). No entanto, a presença do valor extremo eliminou o uso do gráfico de Lassen para o cálculo da ocupação a partir desse estudo. Quando o valor extremo foi excluído, o VT do Cb (= y) correlacionou-se com o VND fornecido pelo gráfico de Lassen (y = 0,90x + 0,08; R2= 0,945), mas era inferior ao VND (t=-4,36; p<0,001). Essa descoberta (VT no Cb em 3H < VND fornecido pelo gráfico de Lassen) sugeriu uma leve sobre-estimação do VND mediante o gráfico. Junto com as diferenças estatisticamente significativas, mas negligenciáveis (uma diferença média de 0,39 mL/mL entre os escaneamentos de referência e 3H), relativamente aos valores de VT elevados observados nas regiões do estriado (VT ~10 mL/mL em regiões alvejadas), as avaliações nessa seção justificaram o uso de PRGA para o cálculo de ocupação com [11C]LuPET usando o Cb como região de referência.

[00147] Figura 3: Histogramas (com barras de EPM) de volume de distribuição (VT) no cerebelo: variabilidade de teste-reteste: PRGA mostrou valores de VTR baixos do VT (faixa: 12,7% a 15,6%), atingindo o nível desejado de 10% em várias regiões, enquanto TTCM-C (faixa: 13,3% a 45,8%) mostrou valores de VTR mais altos. Em relação ao BPND, os valores de VTR de regiões alvejadas (i.e., Pu e CN) estavam próximos a 20% por PRGA e um pouco mais altos por TTCM-C (Figura 4, Painel A). Os métodos de referência tecidual mostraram valores de VTR inaceitáveis em várias regiões corticais e subcorticais (Painel B). No entanto, RTGA mostrou valores de VTR em regiões alvejadas que eram próximos ao nível de 10%.

[00148] Figura 4: Histogramas (com barras de EPM) de variabilidade de teste- reteste (VTR): os resultados da seção de avaliação dos métodos incluindo a estimativa da variabilidade de teste-reteste indicaram que PRGA é o método mais apropriado para derivar VT, BPND, e ocupação com [11C]LuPET dentre métodos de análise de dados de PET amplamente reconhecidos. Portanto, os resultados obtidos por PRGA são principalmente apresentados adiante. Os resultados de RTGA também são apresentados quando necessários pois a seção de métodos também indicou que RTGA pode ser usado quando a inserção do cateter arterial e obtenção de amostras de sangue arterial podem ser fatores de confusão, apesar do método poder fornecer uma subestimação para BPND em regiões de BPND elevada. Os valores de VT regionais fornecidos por PRGA e BPND fornecido por PRGA e RTGA são mostrados na Figura 5 para indicar as distribuições regionais de VT e BPND em sujeitos masculinos saudáveis nas faixas de idade estudadas.

[00149] Figura 5: Histogramas (com barras de EPM) de volume de distribuição (VT) em determinadas regiões do cérebro: deslocamento da ligação de [11C]LuPET por olanzapina: uma dose de 10 mg de olanzapina deslocou a ligação de [11C]LuPET em cerca de 80% nas regiões (Figura 6), apesar de serem observadas algumas diferenças regionais. As descobertas são consistentes com o deslocamento esperado que foi discutido na seção de ocupação e relação ocupação-FC na seção de métodos. Note que resultados relativamente similares foram obtidos quando o escaneamento de teste ou reteste foi usado como o escaneamento de referência para calcular o deslocamento.

[00150] Figura 6: Histograma de deslocamento (%) de [11C]LuPET por uma única dose de 10 mg de olanzapina em determinadas regiões do cérebro: a ocupação de receptores 5-HT6 pelo Composto I e relações de ocupação-FC: os valores de ocupação observados para os esquemas de dosagem são mostrados na Figura 7. Os gráficos de ocupação-FC de escaneamentos 3H são mostrados na Figura 8, junto com os melhores ajustes dos gráficos mediante a Equação 3 (i.e., predição de modelo). AIC favoreceu um ajuste de dois parâmetros (i.e., estimativa de Omáx e CE50) em comparação a um ajuste de um parâmetro (fixando Omáx em 100%) em três regiões. As estimativas de Omáx, CE50, e FC que se prevê que produz ocupação de 80% (OR de 80%) são listadas na Tabela 2.

[00151] Figura 7: Histogramas (média com barras de EP) da ocupação de receptores 5-HT6 pelo Composto I para o esquema de dosagem para o ponto temporal de 3 horas e o segundo ponto temporal pós-dose: gráficos de dispersão de ocupação (=y) versus concentrações plasmáticas do Composto I (média de 30 a 90 min após a injeção do marcador) de escaneamentos 3H (Figura 8) foram ajustados mediante a Equação 3 presumindo um Omáx de 100% (Modelo 1; um parâmetro, CE50 a ser estimada), e estimando tanto Omáx como CE50 (Modelo 2). O modelo 2 era favorecido em comparação ao Modelo 1 em Pu, CN, e vS mediante o critério de informação de Akaike (AIC; quanto menor o valor de AIC melhor o ajuste) (Akaike 1974) e teste-F que compara somas de quadrados residuais (RSS, "residual sums of squares") dos dois modelos (Tabela 1).

[00152] Figura 8: Gráficos de ocupação - FC (concentração plasmática do Composto I) para o putâmen, núcleo caudado, e estriado ventral no ponto temporal de 3 horas pós-dose.

[00153] Figura 9: Gráficos de ocupação - FC (concentração plasmática do Composto I) para o putâmen, núcleo caudado e estriado ventral nos segundos pontos temporais pós-dose: os gráficos com todos os pontos de dados agrupados foram melhor ajustados mediante o Modelo 2 do que o Modelo 1 no Pu e CN, sugerindo que a Omáx poderia ser identificada exclusivamente nessas estruturas. Ao analisar os pontos de dados de 3H isoladamente (curvas pontilhadas em vermelho) e os pontos de dados agrupados (curvas pontilhadas em preto), as curvas previstas pelo modelo eram essencialmente idênticas no Pu e CN. As extrapolações das curvas de predição de modelo dos dados de P2 isoladamente (curvas pontilhadas em verde) também corroboraram as curvas de predição dos dados agrupados. Assim, as estimativas de Omáx e CE50 eram consistentes para os conjuntos de dados de 3H, P2 e agrupados. Esses resultados não eram conclusivos para o vS, o que provavelmente reflete estimativas instáveis da ocupação nessa região.

[00154] RTGA que não necessita de TACs plasmáticas forneceu estimativas comparáveis de CE50 no Pu, Cn, e vS, mas estimativas de Omáx pouco menores do que PRGA, também fornece valores de FC que se prevê que produzem uma ocupação de 80%, presumindo que esse nível de ocupação poderia gerar um efeito clínico ótimo. Os valores de FC eram de cerca de 120 ng/mL para o CN e vS, e cerca de 50 ng/mL para o Pu por PRGA. O valor de FC era de cerca de 100 ng/mL para o CN por RTGA mas não estava disponível para o Pu e vS devido ao fato das estimativas de Omáx serem inferiores a 80% nessas estruturas.

[00155] Figura 10: Gráficos de ocupação - FC (concentração plasmática do Composto I) para o putâmen (Pu), núcleo caudado (CN), e estriado ventral (vS) por agrupamento de dois pontos temporais pós-dose. Curvas de predição de modelo (i.e., os melhores ajustes mediante a Equação 3) são mostradas como indicado.

[00156] Figura 11: Imagens transversais do potencial de ligação na altura que mostra o putâmen e núcleo caudado para escaneamentos de referência e horas pós- dose: imagens transversais do potencial de ligação, BPND na altura que mostra o putâmen (Pu) e núcleo caudado (CN) para os escaneamentos de referência e 51 horas (n=4;30 mg uma única dose apenas; C) pós-dose. Imagens de BPND de [11C]MDL100,809 de sujeitos jovens saudáveis (n=8) são mostradas no Painel D como referência. Imagens de BPND individuais foram espacialmente normalizadas e a média obtida para os membros.

[00157] Tabela 1: Avaliação estatística de dois modelos da equação de ocupação- FC (Equação 3)

[00158] AIC: >> favorece fortemente o Modelo 2; > favorece o Modelo 2; ~ não são evidentemente diferentes. Os graus de liberdade para o teste F foram (1,14), (1,13), e (1,29) para 3H, P2, e 3H + P2, respectivamente. Os asteriscos indicam os níveis de significância: * para p<0,05; ** para p<0,001.

[00159] Gráficos iguais para os escaneamentos P2 são mostrados na Figura 9. Tanto AIC como o teste F não favoreceram o Modelo 2 em comparação ao Modelo 1 provavelmente devido ao fato de não ser observado um número suficiente de pontos de dados "próximos à saturação" para estimar a Omáx corretamente nesses pontos temporais posteriores.

[00160] Tabela 2: Estimativas de Omáx, CE50, e FC que se prevê que produz ocupação de 80%

[00161] O sinal negativo indica que uma ocupação de 80% pode não ser obtida.

[00162] As imagens de BPND obtidas por aplicação de voxel por voxel de PRGA são mostradas na FIGURA 11: para mostrar visualmente as alterações do BPND após administração do Composto I.

[00163] Discussão

[00164] A seção de avaliação metodológica desse estudo identificou PRGA como o método ótimo para derivar VT, BPND, e ocupação a partir dos dados de PET de radioligante dentre métodos de análise de dados de PET amplamente reconhecidos. A utilização do Cb como a região de referência foi justificada para [11C]LuPET pois as estimativas de VT do Cb eram pouco menores do que (mas correlacionadas com) as estimativas de VND fornecidas pelos gráficos de Lassen quando o gráfico era eficaz.

[00165] Deve ser notado que as estimativas de VTR de métodos de entrada plasmáticos (TTCM e PRGA) podiam não ser tão corretas quanto deveriam ser devido ao uso de perfis de evolução temporal de HPLC médios para os escaneamentos da Parte A devido a um HPLC ineficaz em 60% dos escaneamentos. Todavia, quando os dados de HPLC de escaneamentos individuais eram usados na Parte B, a adequação (através de valores de AIC) dos gráficos de ocupação-FC para as expectativas teóricas (i.e., Equação 3) observadas neste estudo eram, na nossa opinião, tão boas quanto os valores de AIC observados em outros estudos de ocupação de receptores, o que, por sua vez, garante que os valores de Omáx e CE50 observados, obtidos na Parte B, eram corretos.

[00166] As distribuições do BPND de [11C]LuPET no cérebro humano eram muito diferentes das distribuições de BPND de [11C]MDL100,907, um ligante antagonista de alta afinidade com receptores 5-HT2A (Ver a FIGURA 11): o Pu e CN apresentaram o maior BPND com [11C] LuPET, mas eram relativamente poupados com [11C]MDL100,907, enquanto as regiões corticais apresentaram elevado BPND com [11C]MDL100,907, mas um BPND relativamente baixo com [11C]LuPET.

[00167] Os gráficos de ocupação-FC corroboraram a equação de Hill de primeira ordem (Equação 3) para os escaneamentos 3H e P2 isoladamente ou com os escaneamentos 3H e P2 agrupados. Ademais, as curvas de predição desses três conjuntos de dados eram essencialmente idênticas. Esses resultados indicaram que as relações de ocupação-FC estavam de acordo entre os escaneamentos P2 (faixa do período de pós-dose: 10 a 51 horas; faixa da FC: 0,54 a 204 ng/mL) e escaneamentos 3H nos quais os valores de FC caíram dentro da faixa de FC dos escaneamentos P2 em 12 dos 15 sujeitos. Portanto, parecia que o Composto I estava associado com uma dissociação dos receptores e depuração do cérebro relativamente rápidas (i.e., não há evidência de uma ligação prolongada).

[00168] Com base nos resultados do Pu e CN que apresentaram estatística convincente, a previsão deste estudo era que a administração do Composto I estaria associada a uma Omáx de cerca de 90% e uma CE50 pouco superior a 6 ng/mL. Finalmente, RTGA, que não requer amostras de sangue arterial, forneceu valores de CE50 comparáveis à PRGA mais invasiva. Foi especulado que um bloqueio leve mas influente na região de referência (Cb) poderia explicar a subestimação da Omáx por RTGA em comparação a PRGA. Portanto, RTGA pode ter aplicação em estudos de ocupação de fármacos ao estudar uma população de pacientes na qual é preferível não obter amostras de sangue arterial. Finalmente, deve ser mencionado que o vS mostrou incerteza (i.e., os valores de AIC indicaram ajustes piores mediante a Equação 3) provavelmente devido a volumes menores (~0,8 mL por lado) do que o Pu e CN (>3 mL).

[00169] A ocupação do receptor 5-HT6 após administração do Composto I em 60 mg BID, 30 mg BID e 30 mg QD era elevada; i.e. >90%, >85% e ~80%, respectivamente, na Cmáx e diminuiu apenas levemente 24 horas pós-dose.

[00170] Em conclusão, este estudo estimou a Omáx como sendo de cerca de 90% e a CE50 como sendo de cerca de 6,5 ng/mL com uma administração oral de uma quantidade do Composto I. Essas estimativas contribuirão para a estimativa da ocupação de receptores 5-HT6 que exerce eficácia clínica ótima quando as doses terapêuticas ótimas e concentrações plasmáticas associadas do Composto I ficarem disponíveis em aplicações clínicas.

[00171] Exemplo 3. Modelação de farmacocinética populacional e modelo de FC/FD de simulação de ocupação de 5-HT6

[00172] Usando os dados gerados a partir do estudo de PET do exemplo 2, um objetivo do exercício de modelação e de simulação era estimar as ocupações dos receptores 5-HT6 após múltiplas administrações do Composto I em uma dose diária na faixa de 5,0 a 60 mg em uma população com Alzheimer de acordo com a idade.

[00173] Modelo de farmacocinética populacional (FCpop)

[00174] O modelo de autoinibição foi usado e baseia-se em uma publicação de Plock et al (Plock N. et al . Drug Metab Disp 2007, 35:1816-1823). A estrutura do modelo FCpop que será usado é fornecida abaixo.

[00175] Os dados de um estudo de Fase I em idosos e dados do estudo da DA (estudo 12936A) mostraram que a depuração (CL) do Composto I é reduzida em idosos e, portanto, sujeitos idosos possuem concentrações plasmáticas maiores do que sujeitos jovens para a mesma dose. Esse efeito da idade foi incorporado no modelo FCpop. No total, o conjunto de dados utilizado no modelo de FCpop consistiu de 265 pacientes. As doses administradas, uma única dose ou múltiplas doses, eram na faixa de 9,0 a 300 mg.

[00176] Modelo de FC/FD da ocupação de 5-HT6

[00177] 16 sujeitos saudáveis foram incluídos na avaliação da ocupação de 5-HT6 após múltiplas administrações do Composto I. O Composto I foi administrado aos sujeitos durante pelo menos três dias nas doses de 120 (60 BID), 60 (30 BID), 30 mg/dia (QD) ou 5 mg (QD) com quatro sujeitos em cada coorte de dose. No total, três escaneamentos de PET foram realizados por sujeito, o primeiro como referência, o segundo por volta do tmáx no último dia da dosagem e o último no intervalo de 10 a 51 horas pós-dose no último dia da dosagem.

[00178] A concentração plasmática do Composto I versus a ocupação de receptores 5-HT6 na região do núcleo caudado é mostrada na Figura 11. O modelo da relação FC/FD foi criado com um modelo de Emáx na forma Occ = Emáx *Cp / (CE50 + Cp) em que Emáx é a ocupação máxima, CE50 é a concentração plasmática do Composto I que fornece metade da Emáx e Cp é a concentração plasmática do Composto I. No estudo de PET clínico, as ocupações para o segundo escaneamento após o de referência (realizado 10 a 51 horas após a última administração do Composto I) não resultou em desvio óbvio da curva ajustada de concentrações plasmáticas versus ocupação de receptores 5-HT6 em relação às ocupações para o primeiro escaneamento após o de referência (realizado próximo à Cmáx). Isso indica que não há histerese pronunciada ou tempo de defasagem entre FC e FD, que pode ser o caso quando, por exemplo, a velocidade de dissociação do receptor é maior do que a velocidade de eliminação plasmática.

[00179] De modo a permitir a estimativa da variabilidade entre sujeitos em relação à ocupação, foi realizada modelação não linear de efeito misto onde a variabilidade entre sujeitos foi modelada como um termo exponencial na CE50. Emáx e CE50 para a região do núcleo caudado foram estimadas como sendo 91% e 6,5 ng/mL, respectivamente. As incertezas em relação aos valores estimados eram baixas, em termos de erros padrão relativos, eram 1,1% (Emáx) e 15% (CE50).

[00180] Modelo FC/FD

[00181] Uma população com Alzheimer foi simulada em termos da idade da população do estudo 12936A (faixa de 54 a 90 anos de idade e idade mediana de 75 anos). Os perfis plasmáticos no estado estável do Composto I e as ocupações de receptores 5-HT6 correspondentes foram simulados para as doses 5, 10, 15, 20, 25, 30 e 60 mg/dia e com 1000 pacientes por dose. A ocupação de receptores 5-HT6 média na região do núcleo caudado durante um dia no estado estável foi estimada para cada paciente. A mediana e os percentis de 5% e 95% foram estimados a partir dos valores individuais para cada grupo de dose. Portanto, 90% dos pacientes estarão no intervalo entre os percentis de 5% e 95%.

[00182] Tabela 3: Resumo das exposições no estado estável em uma população idosa simulada (idade 50 a 90 anosa) usando o modelo FCpop

[00183] Breve Discussão

[00184] Usando os dados do modelo de FC/FD, a Figura 12 mostra a correlação projetada entre a ocupação de receptores 5-HT6 e a concentração plasmática do Composto I. A exposição (ver a faixa realçada no eixo X) dada pela dose fixa do Composto I no estudo de DA mostra que os sujeitos do estudo tiveram elevados níveis de ocupação de receptores 5-HT6.

[00185] A Figura 13 mostra a ocupação de receptores 5-HT6 simulada no estado estável para as doses 5,0 a 60 mg/dia. As ocupações medianas variam de 56% para 5,0 mg até 92% para 30 mg. Com base nos resultados do estudo de PET, a curva da concentração plasmática do Composto I versus a ocupação de 5-HT6 parece ser bem descrita.

[00186] Assim, os dados corroboram o resultado de uma dose diária de uma quantidade eficaz de entre cerca de 30 mg e cerca de 60 mg, que melhora, portanto, a adesão do paciente ao tratamento e evita complicações vistas em estudos clínicos prévios. Referências Abi-Dargham A, et al. (1994) SPECT measurement of benzodiazepine receptors in human brain with iodine-123-iomazenil: kinetic and equilibrium paradigms. J Nucl Med. 35:228-38. Akaike H. (1974) A new look at statistical model identification. IEEE Trans. Automat. Contr. AU-19:716-722. Burnham, K. P., e Anderson, D.R. (2004) Multimodel inference: understanding AIC and BIC in Model Selection. Sociological Methods and Research. 33: 261-304 Cunningham VJ, et al. (2010) Measuring drug occupancy in the absence of a reference region: the Lassen plot re-visited. J Cereb Blood Flow Metab. 30:46-50 East SZ, et al. (2002) 5-HT6 receptor binding sites in schizophrenia and following antipsychotic drug administration: autoradiographic studies with [125I]SB-258585. Synapse 45:191-199 Elmenhorst D, et al. (2007) Test-retest stability of cerebral A1 adenosine receptor quantification using [18F]CPFPX and PET. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 34:1061-70. Frankle WG, et al. (2006) Estimation of serotonin transporter parameters with 11C-DASB in healthy humans: reproducibility and comparison of methods. J Nucl Med. 47:815-26. Hilton J, et al. (2000) Column-switching HPLC for the analysis of plasma in PET imaging studies. Nucl Med Biol. 2000;27:627-30. Hirst WD, et al. (2003) Differences in the central nervous system distribution and pharmacology of the mouse 5-hydroxytryptamine-6 receptor compared with rat and human receptors investigated by radioligand binding, site-directed mutagenesis, and molecular modelling. Mol Pharmacol 64:1295-1308 Hirvonen J, et al. (2001) Measurement of cortical dopamine d1 receptor binding with 11C[SCH23390]: a test-retest analysis. J Cereb Blood Flow Metab. 21:1146-50. Hirvonen J, et al. (2009) Measurement of central mu-opioid receptor binding in vivo with PET and [11C]carfentanil: a test-retest study in healthy subjects. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 36:275-86. Ichise M, et al. (2002) Strategies to improve neuroreceptor parameter estimation by linear regression analysis. J Cereb Blood Flow Metab. 22:1271-81. Innis RB, et al. (2007) Consensus nomenclature for in vivo imaging of reversibly binding radioligands. J Cereb Blood Flow Metab. 27:1533-9. Koeppe RA, et al. (1991) Compartmental analysis of [11C]flumazenil kinetics for the estimation of ligand transport rate and receptor distribution using positron emission tomography. J Cereb Blood Flow Metab. 11:735-44. Kroeze WK, et al. (2003) H1-histamine receptor affinity predicts short-term weight gain for typical and atypical antipsychotic drugs. Neuropsychopharmacology. 28:519-26. Lassen NA, et al. (1995) Benzodiazepine receptor quantification in vivo in humans using [11C]flumazenil and PET: application of the steady-state principle. J Cereb Blood Flow Metab 15:152-65 Logan J, et al. (1990) Graphical analysis of reversible radioligand binding from time-activity measurements applied to [N-11C-methyl]-(-)-cocaine PET studies in human subjects. J Cereb Blood Flow Metab. 10:740-7. Logan J, et al. (1996) Distribution volume ratios without blood sampling from graphical analysis of PET data. J Cereb Blood Flow Metab. 16:83440. Lubberink M, et al. (2007) Evaluation of tracer kinetic models for quantification of P-glycoprotein function using (R)-[11C]verapamil and PET. J Cereb Blood Flow Metab. 27:424-33. Marner L, et al. (2009). Kinetic modeling of [11C]SB207145 binding to 5- HT4 receptors in the human brain in vivo. J. Nucl. Med. 50:900-908. Nyberg S, et al. (1997) A PET Study of 5-HT2, and D2 Dopamine Receptor Occupanc Induced by Olanzapine in Healthy Subjects. Neuropsycopharmacology 16: 1-7. Pompeiano M, et al. (1994) Distribution of the serotonin 5-HT2 receptor family mRNAs: comparison between 5-HT2A and 5-HT2C receptors. Brain Res Mol Brain Res. 23:163-78. Rosa-Neto P et al. (2005) Stability of alpha-[11C]methyl-L-tryptophan brain trapping in healthy male volunteers. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 32:1199204. Soares JC, et al. (2001) Reproducibility of in vivo brain measures of 5- HT2A receptors with PET and. Psychiatry Res. 106:81-93. Sudo Y, et al. (2001) Reproducibility of [11 C]FLB 457 binding in extrastriatal regions. Nucl Med Commun. 22:1215-21. Tolboom N, et al. (2009) Test-retest variability of quantitative [(11)C]PIB studies in Alzheimer's disease. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 35:1629-38 Woolley ML, et al. (2004) 5-HT6 receptors. Current drug targets - CNS andneurological disorders. 3:59-79. Yasuno F et al. (2007) PET imaging of neurokinin-1 receptors with [(18)F]SPA-RQ in human subjects: assessment of reference tissue models and their test-retest reproducibility. Synapse. 61:242-51.

Claims (13)

1. Uso de N-(2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi) benzilamina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de uma composição farmacêutica para tratar doença de Alzheimer pela melhora ou aumento do efeito de um inibidor de acetilcolinesterase, em que a composição farmacêutica compreende entre 30 e 60 mg do composto para administração diária.

2. Uso de N-(2-(6-fluoro-1H-indol-3-il)etil)-3-(2,2,3,3-tetrafluoropropoxi) benzilamina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, caracterizado pelo fato de ser para a preparação de uma composição farmacêutica para tratar doença de Alzheimer como terapia adjuvante para tratamento com inibidor de acetilcolinesterase, em que a composição farmacêutica compreende entre 30 e 60 mg do composto para administração diária.

3. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável é o cloridrato.

4. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que a composição farmacêutica é de liberação imediata.

5. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de ser para tratamento da doença de Alzheimer leve a moderada.

6. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o inibidor de acetilcolinesterase é donepezil.

7. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o inibidor de acetilcolinesterase é rivastigmina.

8. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que o inibidor de acetilcolinesterase é galantamina.

9. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de a composição compreende 30 mg do composto para administração diária.

10. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que a composição compreende 40 mg ou menos do composto para administração diária.

11. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que a composição compreende 50 mg ou menos do composto para administração diária.

12. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de a composição compreende 60 mg ou menos do composto para administração diária.

13. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de a composição compreende 60 mg do composto para administração diária.

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