MX2012008995A - Moduladores selectivos de receptores de androgenos. - Google Patents

Moduladores selectivos de receptores de androgenos.

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Abstract

La presente invención proporciona compuestos de las formulas (I), (Ia), (Ib), (Ic), (IIa) o (III) o sus sales, composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de formula (I), (Ia), (Ib), (Ic), (IIa) o (III) y un excipiente farmacéuticamente aceptable, métodos para modular el receptor de andrógenos , métodos para tratar enfermedades tratadas beneficiosamente por un modulador del receptor de andrógenos (por ejemplo, sarcopenia, cáncer de próstata, anticoncepción, trastornos o enfermedades relacionadas a la diabetes tipo 2, anemia, depresión y enfermedad renal) y procesos para preparar compuestos de formulas (I), (Ia), (Ib), (Ic), (IIa) o (III) e intermedios útiles en la preparación de estos.

Description

MODULADORES SELECTIVOS DE RECEPTORES DE ANDROGENOS Antecedentes de la Invención La señalización de andrógenos es mediada por el receptor de andrógenos (AR, por sus siglas en inglés) y es una vía de señalización nuclear de gran importancia para los mamíferos. Además de su papel principal en el desarrollo sexual, la maduración y el mantenimiento de la función sexual tanto en hombres como en mujeres, esta vía de señalización hormonal primaria afecta un gran número de tejidos no sexuales, incluidos los tejidos óseos, musculares, del SNC, hepáticos, etc. En los seres humanos, la testosterona y la dihidrotestosterona son los ligandos primarios que median en la señalización del AR. Ambos son ligandos de alta áfinidad para el AR y la dihidrotestosterona presenta una afinidad algo mayor. La testosterona se convierte en dihidrotestosterona a través de la acción de las enzimas 5a-reductasa y se convierte en ??ß-estradiol (estrógeno endógeno potente) a través de la acción de las enzimas P-450 aromatasas . La señalización del AR está mediada por la unión de un ligando del AR con el AR en el citosol celular, la homodimerización de dos receptores AR y la ubicación nuclear del dímero unido al ligando en el núcleo de la célula donde el complejo se asocia con diversos coactivadores así como con los elementos de respuesta androgénica (secuencias Ref . :233571 palindrómicas de ADN) que funcionan como sitios de activación para ciertos genes mediados por el AR. Debido al gran número de tejidos que son objetivo de acción del AR, tanto los sexuales como los no sexuales, los andrógenos como la testosterona y la dihidrotestosterona desencadenan varias acciones potencialmente deseables, así como no deseables, en función de la edad, el sexo, las necesidades terapéuticas, etc. de cada individuo en particular. En hombres y mujeres adultos, es posible generalizar ciertas consecuencias positivas de la señalización de agonistas de AR, incluidos el aumento en la densidad mineral ósea y la correspondiente reducción del riesgo de fracturas óseas. De este modo, la suplementacion androgénica puede ser muy valiosa para la prevención o el tratamiento de la osteoporosis , que puede originarse por diversas causas, como la osteoporosis inducida por corticosteroides y la osteoporosis asociada con el envejecimiento (por ejemplo, post-menopáusica) . Asimismo, hombres y mujeres responden a la suplementacion con agonistas con un aumento en la masa muscular y muy a menudo con una disminución de la masa adiposa. Esto resulta beneficioso en un gran número de modalidades de tratamiento. Por ejemplo, existen muchos síndromes de debilitamiento -asociados con diferentes estados de una enfermedad en los que el objetivo terapéutico es que el paciente mantenga su peso y función, tales como la caquexia asociada con el tratamiento del cáncer, la caquexia y la anorexia asociadas con el SIDA y muchos otros. Otros trastornos de debilitamiento muscular, como la distrofia muscular en sus diversas formas, así como otros trastornos relacionados, pueden también tratarse ventajosamente con andrógenos . El aumento de masa muscular con la concomitante reducción de masa adiposa asociado con la acción anabólica de los andrógenos tiene otros beneficios para la salud de muchos hombres y mujeres, incluido el posible aumento de la sensibilidad a. la insulina. La suplementación androgénica también se asocia con la reducción de niveles altos de triglicéridos , aunque hay una correlación general entre el uso de andrógenos y la disminución de los niveles de LAD y en algunos casos, el aumento de los niveles de LBD. En el SNC, numerosos beneficios laudatorios se han asociado con la suplementación androgénica, incluidos mejoras en el deseo y el funcionamiento sexual, aumento en la cognición, la memoria, la sensación de bienestar y un posible descenso en el riesgo de contraer la enfermedad de Alzheimer.
Los antagonistas androgénicos se han utilizado en el tratamiento del cáncer de próstata, cuando se desea bloquear la señalización de andrógenos dado que algunos agonistas androgénicos (por ejemplo, la dihidrotestosterona) estimulan la hipertrofia del tejido prostático y pueden ser un factor causante del cáncer de próstata. La actividad de agonistas androgénicos a menudo se asocia con la estimulación de la hiperplasia prostática benigna, una enfermedad que se caracteriza por el crecimiento del tamaño de la próstata, a menudo acompañado de molestias y dificultad al orinar debido a la obstrucción de la uretra. Como resultado, los antagonistas androgénicos son eficaces en la reducción del tamaño de la próstata y de los correspondientes síntomas de hiperplasia prostática benigna, aunque es mucho más común utilizar un inhibidor de la 5a-reductasa (por ejemplo, finasterida) dado que los inhibidores no disminuyen la señalización androgénica a nivel sistémico en el mismo grado que un antiandrógeno típico (por ejemplo, la bicalutamida) , sino que reducen el impulso androgénico de manera más localizada, específicamente en donde ocurre la conversión de la testosterona en DHT, en zonas como la próstata y el cuero cabelludo. Los antagonistas androgénicos también resultan útiles para el tratamiento del hirsutismo en mujeres, así como también para el tratamiento del acné.
Los andrógenos están por lo general contraindicados en condiciones de tratamiento con antagonistas androgénicos dado que pueden exacerbar los síntomas' que se están tratando.
Lo ideal es que un androgeno mantenga los beneficios de los agonistas androgénicos mientras minimiza los efectos estimulantes sobre la próstata en los hombres, así como también algunos de los otros efectos adversos de los andrógenos, incluidos la masculinización en las mujeres y el aumento del acné en ambos sexos . Los androgenos que demuestran efectos selectivos en tejidos comparados con las referencias, testosterona y/o dihidrotestosterona, son típicamente llamados moduladores del receptor de androgenos o más comúnmente, moduladores selectivos del receptor de androgenos (SARM, por sus siglas en inglés) . En el otro extremo de la selectividad posible, un SARM ideal no demostraría estimulación de la próstata mientras que mantiene o aumenta el músculo de manera suficiente para imitar efectivamente los efectos de la testosterona o la dihidrotestosterona. La creciente valoración de la contribución positiva que los SARM pueden hacer a las diversas áreas terapéuticas en las que sea necesaria la actividad androgénica ha resultado en numerosas investigaciones en esta importante área. Debido a la necesidad imperiosa por encontrar terapias androgénicas nuevas y eficientes con efectos secundarios potencialmente minimizados, se necesitan con urgencia compuestos SARM nuevos y eficientes.
Sumario de la Invención En ciertas modalidades, esta invención describe un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: donde : X, Y y Z se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, CN , alquilo Ci- , hidroxiCx- 3alquilo, haloalquilo Ci- 3 , N02, NH2, 0 alquilo C1-3 y OH; con la condición de que al menos uno de X, Y y Z no sea hidrógeno; cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, OH, NH (CO) alquilo C1-6, alquilo C1-4 (donde el alquilo Ci-4 se encuentra opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes cada uno de los cuales se selecciona independientemente del grupo que consiste en CN, OH y Oalquilo Ci- 3 ) , haloalquilo C1-5, arilo monocíclico (donde el arilo monocíclico se encuentra opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes cada uno de los cuales se selecciona del grupo que consiste en alquilo Ci- 3 / haloalquilo Ci- 5 , CN, halógeno, OH y Oalquilo C1-3) , bencilo (donde el grupo fenilo del bencilo se encuentra opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes cada uno de los cuales se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo Ci- 3 , S (O) 0-2alquilo Ci_3 , S (O) 0 - 2 ^enilo, O-alquilo Ci-6 y OCF3) , C(0)-alquilo C1-10, S03-, P03-, S02NRbRb, y C(0)fenilo; Rb se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo Ci-4 (donde el alquilo Ci-4 se encuentra opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes cada uno de los cuales se selecciona independientemente del grupo que consiste en CN, OH y OPh (donde el Ph se encuentra opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes cada uno de los cuales se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, OH, CN y Oalquilo Ci-3) ) , haloalquilo Ci-5, arilo monocíclico (donde el arilo monocíclico se encuentra opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes cada uno de los cuales se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo Ci-3, haloalquilo Ci-5, CN, halógeno, OH y Oalquilo C1-3) , y bencilo (donde el grupo fenilo del bencilo se encuentra opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes cada uno de los cuales se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo Cx-3, CN, S (0) 0-2alquilo Ci-3, S (0) 0.2fenilo, Oalquilo-Ci-6 y 0CF3) ; A es un enlace de alquilo de carbono de 2 a 5 miembros que se selecciona del grupo que consiste en y n es O, 1, 2 o 3.
En ciertas modalidades, esta invención describe un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: (II) donde : c es 0 , 1 , 2 o 3 ; y Ra, X, Y y Z son como se define en la presente; con la condición de que al menos dos de X, Y y Z sean cada uno independientemente halógeno, N02 o CN; siempre que dos de X, Y y Z no sean ambos Br.
La presente invención proporciona además métodos para tratar una enfermedad, síndrome o síntoma asociado con niveles de andrógenos insuficientes en un mamífero que necesita el tratamiento, donde el método comprende la administración al mamífero de una cantidad efectiva de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Estos y otros aspectos de la invención se describen en detalle en la presente.
Descripción Detallada de la Invención En ciertas modalidades, esta invención describe un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: donde : X, Y y Z se seleccionan independientemente de hidrógeno halógeno, CN, alquilo Ci-4, hidroxiC1-3alquilo, haloalquilo Ci 3, N02/ NH , alquilo Ci-3 y OH; con la condición de que al menos uno de X, Y y Z no sea hidrógeno; cada Ra se selecciona independientemente de halógeno, OH, NH (CO) alquilo Ci_e, alquilo Ci_4 (donde el alquilo Ci_4 se encuentra opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes cada uno de los cuales se selecciona independientemente de CN, OH y Oalquilo C1-3) , haloalquilo C1-5, arilo monocíclico (donde el arilo monocíclico se encuentra opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes cada uno de los cuales se selecciona independientemente de alquilo C1-3, haloalquilo Ci-5, CN, halógeno, OH y Oalquilo Ci-3) , bencilo (donde el grupo fenilo del bencilo se encuentra opcionalmente sustituido con 1 a 3 , sustituyentes cada uno de los cuales se selecciona independientemente de halógeno, alquilo Ci-3, S (O) 0-2al uilo Ci_ 3, S (O) 0.2fenilo, O-alquilo Ci-6 y 0CF3) , C (O) -alquilo Ci-.io, S03-, P03-, S02NRbRb< y C(0)fenilo; Rb se selecciona independientemente de alquilo Ci-4 (donde el alquilo Ci-4 se encuentra opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes cada uno de los cuales se selecciona independientemente de CN, OH, OPh (donde el Ph se encuentra opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes cada uno de los cuales se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, OH, CN y Oalquilo Ci-3) , haloalquilo d. 5, arilo monocíclico (donde el arilo monocíclico se encuentra opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes cada uno de los cuales se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-3, haloalquilo Ci-5, CN, halógeno, OH y Oalquilo Ci-3) y bencilo (donde el grupo fenilo del bencilo se encuentra opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes cada uno de los cuales se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo Ci-3( CN, S(0)0-2alquilo C1-3, S (O) Q-2fenilo, O-alquilo C1-6 y OCF3) ; A es un enlace de alquilo de carbono de 2 a 5 miembros que se selecciona del grupo que consiste en En ciertas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula (I), X, Y y Z se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, haloalquilo Ci_3 y CN; con la condición de que al menos uno de X, Y y Z no sea hidrógeno .
En algunas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula (I) , X, Y y Z se seleccionan independientemente de hidrógeno, cloro, flúor, CF3 y CN; con la condición de que al menos uno de X, Y y Z no sea hidrógeno .
En ciertas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula (I) , cada Ra se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C1-4 y haloalquilo Ci-5.
En algunas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula (I) , cada Ra se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C1-2 y haloalquilo Ci-2.
En otras modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula (I) , cada Ra se selecciona independientemente de cloro, flúor, CH3, CH3CH2, CF3, y CF3CF2.
En otras modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula (I) , cada Ra se selecciona independientemente de flúor, CH3 y CF3.
En ciertas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula (I) , Rb es alquilo Ci-2 o haloalquilo Ci_2.
En algunas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula (I) , Rb es CH3, CH3CH2, CF3 o CF3CF2.
En algunas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula (I) , Rb es CH3, CF3 o CF3CF2.
En ciertas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula (I) , A es un enlace de carbono que se selecciona del grupo que consiste en: En ciertas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula (I) , n es 0, 1 o 2.
En algunas modalidades de la invención, para los compuestos de fórmula (I) , X e Y son hidrógeno; Z es CN; cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en flúor, CH3 y CF3 Rb es CH3, CF3 o CF3CF2; A es un enlace de carbono que se selecciona del grupo que consiste en: n es 0 , 1 o 2.
En algunas modalidades de la invención, para los compuestos de fórmula (I), X es hidrógeno; Y es CF3; Z es CN; cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en flúor, CH3 y CF3 ; Rb se selecciona del grupo que consiste en CH3, CF3 y CF3CF2; A es : n es 0 , 1 o 2.
En algunas modalidades de la invención, para los compuestos de fórmula (I), X es hidrógeno; Y y Z son cloro; cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en flúor, CH3 y CF3 ; Rb se selecciona del grupo que consiste en CH3, CF3 y CF3CF2; A es : n es 0 , 1 o 2.
En algunas modalidades de la invención, para los compuestos de fórmula (I) , X es hidrógeno; Y es cloro; Z es flúor; cada Ra se selecciona independientemente de flúor, CH3 o CF3; Rb es CH3 o CF3; CF3CF2 ; A es: En algunas modalidades de la invención, para los compuestos de fórmula (I) , X, Y y Z son cloro; cada Ra se selecciona independientemente de flúor, CH3 o CF3 ; Rb es CH3, CF3 y CF3CF2 ; A es : n es 0 , 1 o 2.
En algunas modalidades, esta invención describe un compuesto de fórmula (la) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: donde : X, Y, Z, Ra, Rb y n son como se define para la fórmula I.
En ciertas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula (la) , X, Y y Z se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, haloalquilo Ci_3 y CN; con la condición de que al menos uno de X, Y y Z no sea hidrógeno .
En algunas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula (la) , X, Y y Z se seleccionan independientemente de hidrógeno, cloro, flúor, CF3 y CN; con la condición de que al menos uno de X, Y y Z no sea hidrógeno .
En ciertas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula (la) , cada Ra se selecciona independientemente de halógeno, alquilo Ci-4 y haloalquilo Ci-5.
En algunas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula (la) , cada Ra se selecciona independientemente de halógeno, alquilo Ci-2 y haloalquilo Ci-2.
En otras modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula (la), cada Ra se selecciona independientemente de cloro, flúor, CH3 , CH3CH2, CF3, y CF3CF2.
En otras modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula (la) , cada Ra se selecciona independientemente de flúor, CH3 y CF3.
En ciertas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula (la), Rb es alquilo C1-2 o haloalquilo Ci-2.
En algunas modalidades esta invención, para el compuesto de fórmula (la), R es CH3, CH3CH2, CF3 o CF3CF2.
En algunas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula (la), Rb es CH3, CF3 o CF3CF2.
En ciertas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula (la) , n es 0, 1 o 2.
En. algunas modalidades de esta invención, para los compuestos de fórmula (la) , X e Y son hidrógeno; Z es CN; cada Ra se selecciona independientemente de flúor, CH3 y CF3 ; Rb es CH3/ CF3 o CF3CF2; y n es 0 , 1 o 2.
En algunas modalidades de la invención, para los compuestos de fórmula (la), X es hidrógeno; Y es CF3 ; Z es CN; cada a se selecciona independientemente de flúor, CH3 y CF3 ¡ Rb es CH3, CF3 o CF3CF2; y n es 0 , 1 o 2.
En algunas modalidades de la invención, para los compuestos de fórmula (la) , X es hidrógeno; Y y Z son cloro; cada Ra se selecciona independientemente de flúor, CH3 o CF3; Rb es CH3, CF3 o CF3CF2; y n es 0 , 1 o 2.
En algunas modalidades de la invención, para los compuestos de fórmula (la) , X es hidrógeno; Y es cloro; Z es flúor; cada Ra se selecciona independientemente de flúor, CH3 y CF3 ; Rb es CH3 , CF3 o CF3CF2; y n es 0, l o 2.
En algunas modalidades de la invención, para los compuestos de fórmula (la) , X, Y y Z son cloro; cada Ra se selecciona independientemente de flúor, CH3 o CF3; Rb es CH3 , CF3 y CF3CF2; y n es 0, 1 o 2.
En algunas modalidades, esta invención describe un compuesto de fórmula (Ib) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: donde : X, Y, Z, Ra, ¾ y n son como se define para la fórmula I.
En ciertas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula (Ib) , X, Y y Z se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, haloalquilo Ci-3 y CN; con la condición de que al menos uno de X, Y y Z no sea hidrógeno .
En algunas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula (Ib) , X, Y y Z se seleccionan independientemente de hidrógeno, cloro, flúor, CF3 y CN ; con la condición de que al menos uno de X, Y y Z no sea hidrógeno .
En ciertas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula (Ib), cada Ra se selecciona independientemente de halógeno, alquilo Ci_4 y haloalquilo Ci-5 .
En algunas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula - (Ib) , cada Ra se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C1-2 y haloalquilo Ci-2 .
En otras modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula (Ib) , cada Ra se selecciona independientemente de cloro, flúor, CH3, CH3CH2, CF3 y CF3CF2.
En otras modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula (Ib) , cada Ra se selecciona independientemente de flúor, CH3 y CF3.
En ciertas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula (Ib), Rb es alquilo Ci_2 o haloalquilo Ci-2.
En algunas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula (Ib), Rb es CH3, CH3CH2, CF3 o CF3CF2.
En algunas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula (Ib) , Rb es CH3, CF3 o CF3CF2.
En ciertas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula (Ib), n es 0, 1 o 2.
En algunas modalidades de la invención, para los compuestos de fórmula (Ib) , X e Y son hidrógeno; Z es CN; cada Ra se selecciona independientemente de flúor, CH3 o CF3 ; Rb es CH3, CF3 o CF3CF2; y n es 0, 1 o 2.
En algunas modalidades de la invención, para los compuestos de fórmula (Ib), X es hidrógeno,- Y es CF3; Z es CN; cada Ra se selecciona independientemente de flúor, CH3 y CF3; Rb es CH3, CF3 o CF3CF2; y n es 0 , 1 o 2.
En algunas modalidades de la invención, para los compuestos de fórmula (Ib) , X es hidrógeno; Y y Z son cloro; cada Ra se selecciona independientemente de flúor, CH3 y CF3 ; Rb es CH3, CF3 o CF3CF2; y n es 0 , 1 o 2.
En algunas modalidades de la invención, para los compuestos de fórmula (Ib) , X es hidrógeno; Y es cloro; Z es flúor; cada Ra se selecciona independientemente de flúor, CH3 y CF3; Rb es CH3, CF3 o CF3CF2; y n es 0, 1 o 2.
En algunas modalidades de la invención, para los compuestos de fórmula (Ib) , X, Y y Z son cloro; cada Ra se selecciona independientemente dé flúor, CH3 o CF3; Rb es CH3, CF3 y CF3CF2; y n es 0, 1 o 2.
En algunas modalidades, esta invención describe un compuesto de fórmula (Ic) una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: (Ic) donde: X, Y, Z, Ra, Rb y n son como se define para la fórmula I.
En ciertas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula (Ic) , X, Y y Z se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-3 y CN; con la condición de que al menos uno de X, Y y Z no sea hidrógeno.
En algunas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula (Ic) , X, Y y Z se seleccionan independientemente de hidrógeno, cloro, flúor, CF3 y CN; con la condición de que al menos uno de X, Y y Z no sea hidrógeno.
En ciertas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula (Ic) , cada Ra se selecciona independientemente de halógeno, alquilo Ci_4 y haloalquilo C1-5.
En algunas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula (Ic) , cada Ra se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C1-2 y haloalquilo Cx.2.
En otras modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula (Ic), cada Ra se selecciona independientemente de cloro, flúor, CH3, CH3CH2, CF3, y CF3CF2.
En otras modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula (Ic) , cada Ra se selecciona independientemente de flúor, CH3 y CF3.
En ciertas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula (Ic) , Rb es alquilo Ci-2 o haloalquilo Ci- .
En algunas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula (Ic) , Rb es CH3, CH3CH2, CF3 o CF3CF2.
En algunas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula (Ic) , Rb es CH3, CF3 o CF3CF2.
En ciertas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula (Ic) , n es 0, 1 o 2.
En algunas modalidades de la invención, para los compuestos de fórmula (Ic) , X e Y son hidrógeno; Z es CN; cada Ra se selecciona independientemente de flúor, CH3 y CF3; Rb es CH3, CF3 o CF3CF2; y n es 0 , 1 o 2.
En algunas modalidades de la invención, para los compuestos de fórmula (Ic) , X es hidrógeno; Y es CF3; Z es CN; cada Ra se selecciona independientemente de flúor, CH3 y CF3 ; Rb es CH3, CF3 o CF3CF2; y n es 0 , 1 o 2.
En algunas modalidades de esta invención, para los compuestos de fórmula (Ic) , X es hidrógeno; Y y Z son cloro; cada Ra se selecciona independientemente de flúor, CH3 o CF3 ; Rb es CH3, CF3 y CF3CF2; y n es 0, 1 o 2.
En algunas modalidades de la invención, para los compuestos de fórmula (Ic) , X es hidrógeno; Y es cloro; Z es flúor; cada Ra se selecciona independientemente de flúor, CH3 y CF3; Rb es CH3 , CF3 O CF3CF2; y n es 0, 1 o 2.
En algunas modalidades de la invención, para los compuestos de fórmula (Ic) , X, Y y Z son cloro; cada Ra se selecciona independientemente de flúor, CH3 o CF3; Rb es CH3, CF3 o CF3CF2; y n es 0, 1 o 2.
En algunas modalidades de esta invención, el compuesto seleccionado de la presente invención se selecciona de la siguiente lista. (Los nombres de los compuestos en la lista se generaron con la ayuda de ChemDraw® versiones 8.0, 9.0 y/o 11.0 (CambridgeSoft Corporation, 100 CambridgePark Drive, Cambridge, MA 02140 E.U.A.)). Cuando la estequiometría en el centro quiral no se encuentra definida en el nombre del compuesto esto indica que la muestra preparada contenía una mezcla de isómeros en este centro. 6, 7-Dicloro-l-metil-2 ,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-l-ol ; 1 -Hidroxi- l-metil-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro- lH-carbazol-6 -carbonitrilo; 6.7 -Dicloro- 1- (trifluorometil ) -2,3,4, 9- etrahidro- 1H-carbazol-l-ol; 1-Hidroxi-l- (trifluorometil) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-6-carboni rilo ,· 5.6- Dicloro-1 (trifluorometil) -2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-1 ol ; 6,7- Dicloro-1- (perfluoroetil) -2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-l-ol ; 1-Hidroxi-l- (perfluoroetil) -2, 3,4, 9 -tetrahidro- 1 H-carbazol-6-carbonitrilo ; 6.8-Dicloro-l- (trifluorometil ) -2,3,4, 9-tetrahidro- 1H-carbazol-l-ol; (S) -6 , 7 -Dicloro-1- (trifluorometil ) -2,3,4, 9 -tetrahidro-1H-carbazol- l-ol ; (R) -6 , 7 -dicloro-1- (trifluorometil) -2,3,4, 9-tetrahidro- 1H-carbazol-l-ol; (R) -6 , 8-Dicloro-l - (trifluorometil ) -2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-l-ol ; 2 , 4 -Dicloro- 6- (trifluorometil) -5,6,7,8,9, 10-hexahidrociclohept [b] indol-6-ol; 6.7- Dicloro-2-fluoro-1- (trifluorometil) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-l-ol ; 5,8- Dicloro-1- (trifluorometil ) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-l-ol ; 5 -Cloro-6-fluoro-1- (trifluorometil) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-l-ol; 5 , 6-Dicloro-2-fluoro-1- (trifluorometil ) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-l-ol ; 7 -Cloro-6-fluoro-1- (trifluorometil) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-l-ol; 8-Cloro-6-fluoro-1- (trifluorometil ) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-l-ol ; 8 -Cloro-6 -fluoro-1, 2 -bis (trifluorometil) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-l-ol ; 6,7- Dicloro-2 , 2 -difluoro- 1- (trifluorometil ) -2,3,4,9-tetrahidro-lH-carbazol-l-ol ; 6,8- Dicloro-2 , 2-difluoro-1- (trifluorometil) -2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-l-ol ; 5, 6, 8-Tricloro-l- (trifluorometil) -2, 3 , 4 , 9-tetrahidro- 1H-carbazol-l-ol ; 5 , 7-Dicloro-3- (trifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidrociclopenta [b] indol-3-ol ; 5, 6-Dicloro-2-metil-l- (trifluorometil) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-l-ol; 5,6, 7-Tricloro-l- (trifluorometil) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-l-ol; 7,8- Dicloro-1- (trifluorometil) -2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-l-ol; 6 , 7-Dicloro-2 -metil-1- (trifluorometil) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-l-ol ; 6.7- Dicloro-3- (trifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidrociclopenta [b] indol-3-ol; 6-Cloro-8-fluoro-1- (trifluorometil ) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-l-ol ; 7.8-Dicloro- 3- (trifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidrociclopenta [b] indol -3 -ol ; y 1-Hidroxi-l, 8-bis (trifluorometil) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-6-carbonitrilo o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los que anteceden.
En ciertas modalidades, esta invención describe un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo : donde : c es 0 , 1 , 2 o 3 ; y Ra, X, Y y Z son como se define para la fórmula I ; con la condición de que al menos dos de X, Y y Z sean cada uno independientemente halógeno, N02 o CN; siempre que dos de X, Y y Z no sean ambos Br.
En ciertas modalidades de esta invención, para el compuesto- de fórmula (II) , X, Y y Z se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, haloalquilo Ci- 3 y CN ; con la condición de que al menos dos de X, Y y Z sea cada uno independientemente halógeno o CN ; y siempre que dos de X, Y y Z no sean ambos Br.
En algunas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula (II) , X, Y y Z se seleccionan independientemente de hidrógeno, cloro, bromo, CF3 y CN ; con la condición de que al menos dos de X, Y y Z sean cada uno independientemente halógeno o CN ; y siempre que dos de X, Y y Z no sean ambos Br.
En ciertas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula (II), cada Ra se selecciona independientemente de halógeno, alquilo Ci-4 , haloalquilo Ci- 5 y bencilo.
En algunas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula (II) , cada Ra se selecciona independientemente de halógeno, alquilo Ci-2 , haloalquilo Ci- 2 y bencilo.
En otras modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula (II) , cada Ra se selecciona independientemente de cloro, flúor, bromo, CH3 y bencilo.
En otras modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula (II) , cada Ra se selecciona independientemente de bromo, CH3 y bencilo.
En ciertas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula (II), c es 0 o 1.
En algunas modalidades, esta invención describe un compuesto de fórmula (Ha) o una sal' farmacéuticamente aceptable del mismo: (Ha) donde : c es 0 , 1 , 2 o 3 ; y Ra, X, Y y Z son como se define para la fórmula I ; con la condición de que al menos dos de X, Y y Z sean cada uno independientemente halógeno, N02 o CN; siempre que dos de X, Y y Z no sean ambos Br.
En ciertas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula (Ha) , X, Y y Z se seleccionan independientemente de hidrógeno, halógeno, haloalquilo Ci_3 y CN; con la condición de que al menos dos de X, Y y Z sean cada uno independientemente halógeno o CN; y siempre que dos de X, Y y Z no sean ambos Br.
En algunas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula (Ha) , X, Y y Z se seleccionan independientemente de hidrógeno, cloro, bromo, CF3 y CN; con la condición de que al menos dos de X, Y y Z sean cada uno independientemente halógeno o CN; y siempre que dos de X, Y y Z no sean ambos Br.
En ciertas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula (Ha) , cada Ra se selecciona independientemente de halógeno, alquilo Ci-4, haloalquilo Ci-S y bencilo.
En algunas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula (lia) , cada Ra se selecciona independientemente de halógeno, alquilo Ci-2, haloalquilo Ci-2 y bencilo.
En otras modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula (Ha) , cada Ra se selecciona independientemente de cloro, flúor, bromo, CH3 y bencilo.
En otras modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula (Ha) , cada Ra se selecciona independientemente de bromo, CH3 y bencilo.
En ciertas modalidades de esta invención, para el compuesto de fórmula (lia), c es 0 o 1.
En algunas modalidades de la invención, para los compuestos de fórmula (lia) , X e Y son hidrógeno; Z es CN; cada Ra se selecciona independientemente de bromo y bencilo; c es 0 o 1.
En algunas modalidades de la invención, para los compuestos de fórmula (lia) , X e Y son hidrógeno; Z es bromo; cada Ra se selecciona independientemente de bromo y bencilo; c es 0 o 1.
En algunas modalidades de la invención, para los compuestos de fórmula (lia), X e Y son cloro; Z es hidrógeno; cada Ra se selecciona independientemente de bromo y bencilo; c es 0 o 1.
En algunas modalidades de la invención, se describe un compuesto de fórmula (III) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, III X e Y son hidrógeno; Z es CN; cada Ra se selecciona independientemente de bromo y bencilo; y c es 0 o 1.
En algunas modalidades de la invención, para los compuestos de fórmula (III) , X e Y son hidrógeno; Z es bromo; cada Ra se selecciona independientemente de bromo y bencilo; y c es 0 o 1.
En algunas modalidades de la invención, para los compuestos de fórmula (III) , X e Y son cloro; Z es hidrógeno; cada Ra se selecciona independientemente de bromo y bencilo; y c es 0 o 1.
En algunas modalidades de esta invención, el compuesto de la presente invención se selecciona del grupo a continuación. (Los nombres de los compuestos en la lista se generaron con la ayuda de ChemDraw® versiones 8.0, 9.0 y/o 11.0 (CambridgeSoft Corporation, 100 CambridgePark Drive, Cambridge, MA 02140 E.U.A.)). 6-Bromo-9H-carbazol-l-ol ; 8-Hidroxi-9H-carbazol-3 -carbonitrilo; 5 , 6-Dicloro-9H-carbazol-l-ol ; 2 -Bromo-6 , 7 -dicloro- 9H-carbazol-l-ol 2-Bencil-5 , 6-dicloro-9H-carbazol-l-ol ; 2-Bencil-6,. 7-dicloro-9H-carbazol-l-ol; o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los siguientes.
La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I), (la), (Ib), (Ic) , (II), (Ha) o (III) o cualquiera de las modalidades estructurales descritas en la presente y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
La invención también proporciona un método para modular un receptor de andrógenos en una célula, que comprende la administración de un compuesto a la célula, donde el compuesto tiene la fórmula, estructural (I), (la), (Ib), (Ic) , (II) , (lia) o (III) o cualquiera de las modalidades estructurales descritas en la presente, o su sal farmacéuticamente aceptable.
Esta invención proporciona un método para identificar un compuesto capaz de modular un receptor de andrógenos, que comprende poner en contacto una célula que expresa un receptor de andrógenos con un compuesto de conformidad con la fórmula (I), (la), (Ib), (Ic), (II), (Ha) o (III) y monitorear el efecto del compuesto sobre la célula.
Esta invención también proporciona un método para tratar (por ejemplo, prevenir o mejorar los síntomas asociados, o reducir la incidencia, reducir la patogénesis, o facilitar la recuperación, o demorar el comienzo de) una enfermedad, síndrome, afección, o síntoma asociado a niveles de andrógeno insuficientes en un mamífero que lo necesite, donde el método comprende administrar al mamífero una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) , (la) , (Ib) , (Ic) , (II) , (lia) o (III) o cualquiera de las modalidades estructurales descritas en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I), (la), (Ib), (Ic) , (II), (Ha) o (III) o una de las modalidades estructurales descritas en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipi-ente farmacéuticamente aceptable. En una modalidad particular, el mamífero es un ser humano.
En algunas modalidades, esta invención proporciona un método para tratar (por ejemplo, prevenir, o mejorar los síntomas asociados, o reducir la incidencia, reducir la patogénesis, facilitar la recuperación o demorar el comienzo de) sarcopenia, fragilidad, esclerosis múltiple, osteoporosis , anemia, trastorno cognitivo, caquexia, distrofia muscular, falta de apetito, bajo peso corporal, anorexia nerviosa, acné, seborrea, síndrome de ovario poliquístico, pérdida de cabello, síndrome de desgaste por SIDA, síndrome de fatiga crónica, baja estatura, niveles bajos de testosterona, libido disminuida, hipertrofia de próstata benigna, infertilidad, disfunción eréctil, sequedad vaginal, síndrome premenstrual, síntomas post menopáusicos , terapia de reemplazo de la hormona femenina, terapia de remplazo de la hormona masculina, depresión, diabetes tipo II, trastornos del humor, trastornos del sueño, trastornos de la memoria, trastornos neurodegenerativos, demencia de Alzheimer, trastorno de déficit atencional, demencia senil, enfermedad de las arterias coronarias, hirsutismo, dolor, mialgia, infarto de miocardio, accidente cardiovascular, trastornos de coagulación, tromboembolismos , trastorno cardíaco congestivo, baja sensibilidad a la insulina, baja utilización de la glucosa, alto nivel de azúcar en sangre, trasplante de órgano, síndrome metabólico, diabetes, intolerancia a la glucosa, hiperinsulinemia, resistencia a la insulina, lesión dental, enfermedad dental, enfermedad periodontal, enfermedad del hígado, trombocitopenia , afección de hígado graso, endometriosis , sofoco, bochorno, disturbios vasomotores, trastorno de estrés, enanismo, dislipidemia, enfermedad cardiovascular, enfermedad de las arterias coronarias, enfermedad renal, trastornos de piel fina, letargo, osteopenia, diálisis, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn, enfermedad de Paget, osteoartritis , enfermedad del tejido conectivo o trastornos, lesiones, quemaduras, traumatismos, heridas, fracturas óseas, aterosclerosis , caquexia, caquexia asociada al cáncer, y obesidad, en un mamífero que lo necesite, que comprende administrar al mamífero una cantidad efectiva de un compuesto de conformidad con una estructura de la fórmula (I), (la), (Ib), (Ic), (II), (Ha) o (III) o una de las modalidades estructurales descritas en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto con la fórmula estructural (I), (la), (Ib), (Ic) , (II), (Ha) o (III) o una de las modalidades estructurales descritas en la presente, incluidas las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En una modalidad particular, el mamífero es un ser humano.
En ciertos aspectos, esta invención describe un método para tratar (por ejemplo, prevenir, o mejorar los síntomas asociados, o reducir la incidencia, reducir la patogénesis, o facilitar la recuperación o demorar el comienzo de) cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de endometrio, cáncer hepatocelular, linfoma, neoplasia endocrina múltiple, cáncer vaginal, cáncer renal, cáncer de tiroides, cáncer de testículo, leucemia y cáncer de ovario, en un mamífero que lo necesite, que comprende administrar al mamífero un compuesto de conformidad con la estructura de la fórmula (I) , (la) , (Ib) , (Ic) , (II) , (lia) o (III) o una de las modalidades estructurales descritas en la presente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula estructural (I), (la), (Ib), (Ic) , (II), (Ha) o (III) o una de las modalidades estructurales descritas en la presente, incluidas las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En una modalidad particular, el mamífero es un ser humano.
El término "alquilo", como se utiliza en la presente, se refiere a radicales de cadenas de hidrocarburo tanto lineales como ramificadas, que tienen el número de átomos de carbono que cae dentro del intervalo especificado. Por ejemplo, alquilo C1-4 significa que un radical de hidrocarburo está unido, y que puede contener en cualquier parte de 1 a 4 átomos de carbono con la valencia restante llena por átomos de hidrógeno. La definición también incluye separadamente cada permutación como si se enumerara por separado. De este modo, alquilo Ci_2 incluye metilo y etilo. El término alquilo Ci-3 incluye metilo, etilo, propilo y 2-propilo. El término alquilo Ci-4 incluye metilo, etilo, n-propilo, 2-propilo, n-butilo, 2-butilo, iso-butilo y tere-butilo. El término alquilo Ci-5 incluye metilo, etilo, 2-propilo, n-butilo, 2-metilbutilo, tere-butilo, n-pentilo, pentan-2-ilo, pentan-3-ilo, y terc-pentilo, iso-pentilo.
El término "halógeno" como se utiliza en la presente se refiere a un radical flúor, cloro, bromo o yodo.
El término "haloalquilo" se refiere a un radical alquilo donde el radical alquilo es igual al que se define para el término "alquilo" excepto ¦ que el radical alquilo tiene adicionalmente de 1 a 5 átomos de halógeno unidos a la cadena alquilo. Por ejemplo, haloalquilo Ci incluye -CH2F, -CHF2, -CF3 y similares, haloalquilo Ci-2 incluye -CH2F, CHF2, CF3 , -CH2CH2F, -CH2CHF2, -CH2CF3, -CF2CHF2, -CF2CF3 y similares. Haloalquilo Cx- 3 incluye -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CHFCF3, -CF2CF3, CHC1CH3, -CH2CH2C1, -CH2CH2CF3, y similares. Haloalquilo Ci-4 incluye -CH2F, -CHF2, -CF3, -CH2CF3, -CHFCF3, -CF2CF3, -CHC1CH3, -CH2CH2C1, -CH2CH2CF3, -CH2CH2CH2CF3, CHC1CF2CH2CH3 , CF2CH2CH2CHF2 , CH2CH2CH2CH2F, CH2CH2CH2CH2Cl , y similares.
El término "hidroxialquilo" se refiere a un radical alquilo donde el radical . alquilo es igual al que se define para el término "alquilo" excepto que el radical alquilo tiene adicionalmente de 1 a 2 grupos hidroxilos unidos a la cadena alquilo. Por ejemplo, hidroxialquilo C2.4 incluye 2-hidroxietilo, 2 -hidroxipropilo, 2 , 4-dihidroxibutilo y similares .
Los compuestos de esta invención pueden estar presentes como sólidos y cuando lo están de ese modo, pueden ser en una forma amorfa o pueden ser cristalinos. Cuando los compuestos de la presente invención están en su forma cristalina, pueden estar presentes como un polimorfo único o una mezcla de polimorfos o incluso una mezcla de material amorfo junto con uno o más polimorfos diferentes - la invención no se limita a ninguna forma en estado líquido o sólido particular.
Los compuestos de esta invención contienen al menos un estereocentro y por lo tanto, existen en varias formas estereoisoméricas . Los esteroisómeros son compuestos que difieren solamente en su arreglo espacial. Los enantiómeros son pares de estereoisómeros cuyas imágenes espejos no son superponibles , más comúnmente debido a que contienen un átomo de carbono sustituido asimétricamente, que actúa como centro quiral . "Enantiómero" significa una de un par de moléculas que son imágenes espejo entre sí y no son . superponibles . Los diastereómeros son estereoisómeros que no se relacionan como imágenes espejo, más comúnmente porque contienen dos o más átomos de carbono sustituidos asimétricamente. nR" y "S" representan la configuración de sustituyentes alrededor de uno o más átomos de carbono quirales. De este modo, WR" y "S" indican la configuración relativa de sustituyentes alrededor de uno o más átomos de carbono quirales. Cuando la esteroquímica de un compuesto divulgado se nombra o ilustra por su estructura, el esteroisómero nombrado o ilustrado es al menos un 60%, un 70%, un 80%, un 90%, un 99% o un 99,9% puro por peso, en relación a los otros estereoisómeros . Cuando se nombra o ilustra un enantiómero por su estructura, el enantiómero nombrado o ilustrado es al menos un 60%, un 70%, un 80%, un 90%, un 99% o un 99,9% en peso, ópticamente puro. El porcentaje de pureza óptica en peso es la proporción del peso del enantiómero sobre el peso del enantiómero, más el peso de su isómero óptico.
Los compuestos de la invención se pueden preparar como isómeros individuales, incorporando o comenzando con un isómero específico, síntesis isómero-específica o resolución de una mezcla isomérica. Las técnicas de resolución convencionales incluyen formar la sal de una base libre de cada isómero de un par isomérico, utilizando un ácido ópticamente activo (seguido de la cristalización fraccional y la regeneración de la base libre) , formando la sal de la forma ácida de cada isómero de un par isomérico, utilizando una amina ópticamente activa (seguido de la cristalización fraccional y la regeneración del ácido libre) , formando un éster o amida de cada uno de los isómeros de un par isomérico, utilizando un ácido, amina o alcohol ópticamente puro (seguido de la separación cromatográfica y el retiro del quiral auxiliar) , o resolviendo una mezcla isomérica ya sea de un material de partida o un producto final utilizando varios métodos cromatográficos conocidos.
Cuando los compuestos de esta invención incluyen uno o más sitios básicos como aminas, se pueden preparar sales de adición de ácido y en esta invención se incluyen las sales de adición de ácido. Algunas sales de adición de ácido representativas (no taxativas) incluyen hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, acetato, bencenosulfonato, mesilato, besilato, benzoato, tosilato, citrato, tartrato, sulfato, bisulfato, lactato, maleato, mandelato, valerato, laurato, caprilato, propionato, succinato, fosfato, salicilato, napsilato, nitrato, tanato, resorcinato y similares, incluidas sales multipróticas , así como mezclas de las sales de adición de ácido. En casos en los que está presente una amina, esta invención también abarca las sales de amonio cuaternario de esas aminas. Se debe apreciar que los N-óxidos de aminas también están incluidos en la definición de los compuestos de esta invención. Del mismo modo, cuando los compuestos de esta invención incluyen uno o más sitios ácidos como ácidos carboxílicos , fenoles y similares, se pueden hacer sales de adición de base y esta invención incluye las sales de adición de base. Por ejemplo, algunos compuestos ácidos representativos (no taxativos) de esta invención pueden estar presentes como sus litio, sodio, potasio, amonio, trialquilamonio, calcio, magnesio, bario y similares .
Los compuestos de esta invención también pueden estar presentes como solvatos y los solvatos están comprendidos dentro del alcance de esta invención incluso cuando no se los describa en forma explícita. Los solvatos preferentemente son hidratos pero pueden ser solvatos conformados por otros solventes, preferentemente cuando esos solventes se consideran no tóxicos o al menos aceptables para administrar a mamíferos, preferentemente seres humanos. Los solvatos pueden ser estequiométricos o no estequiométricos , únicos o en combinación. Algunos ejemplos de solvatos incluyen agua, etanol, ácido acético y similares.
Debe entenderse que cuando el hidrógeno se encuentra específicamente descrito o implicado, el deuterio se encuentra opcionalmente incluido, tanto en la proporción de isótopo de hidrógeno a deuterio normal o, posiblemente enriquecida en deuterio hasta un 100% de deuterio en cualquier posición dada. En particular, algunas modalidades de esta invención pueden prepararse de forma tal de incluir altos niveles de deuterio (>90%) en una o más posiciones. En una modalidad de esta invención, se proporciona la estructura de fórmula (I) donde A se define con inclusión de ciclohexilo. En muchas modalidades de esta invención, cuando A es un anillo ciclohexilo, el ciclohexilo tendrá uno o más "hidrógenos" especificados. De conformidad con la explicación en este párrafo, uno o más hidrógenos pueden encontrarse opcionalmente sustituidos por deuterio y la sustitución puede variar desde una incorporación muy baja >90% en función del método utilizado para la incorporación del deuterio si se utilizó un método específico.
La utilidad terapéutica de estos compuestos incluye "tratar" un mamífero, preferentemente un ser humano, donde tratar se entiende que incluye tratar, prevenir o mejorar los síntomas asociados, o reducir la incidencia, reducir la patogénesis, facilitar la recuperación o demorar el comienzo del síndrome, enfermedad, dolencia o afección que se está considerando. Los compuestos de esta invención también pueden ser útiles en estados o condiciones en las cuales no se puede percibir claramente por sí mismo el déficit, enfermedad o dolencia, pero en los cuales se obtiene una condición, sensación, desempeño, capacidad o estado preferido, a través de la intervención terapéutica con un compuesto de esta invención.
Los compuestos de esta invención, cuando se los utiliza como compuestos terapéuticos, se pueden administrar mediante cualquier método conocido por los entendidos en la técnica, como oralmente, bucalménte, de forma intravenosa, subcutánea, intramuscular, transdérmica, intradérmica, intravascular, intranasal, sublingual, intracraneal, rectal, intratumoral , intravaginal , intraperitoneal , pulmonar, ocular e intratumoral .
Como se utiliza en la presente, el término "cantidad efectiva" se refiere a una cantidad que, cuando se administra en un régimen de dosis apropiado, es suficiente para tratar (terapéutica o profilácticamente) el trastorno objetivo. Por ejemplo, una cantidad efectiva es suficiente como para reducir o mejorar la gravedad, duración o progreso del trastorno que se está tratando, impedir el avance del trastorno que se está tratando, provocar la regresión del trastorno que se está tratando o aumentar o mejorar el/los efectos profilácticos o terapéuticos de otra terapia.
Cuando se administran, los compuestos y composiciones de esta invención se pueden suministrar una vez al día o con múltiples dosis diarias, por ejemplo dos veces por días, tres veces por día y cuatro veces por día.
En algunas modalidades de esta invención, la composición farmacéutica se refiere a uno o más de los compuestos de esta invención con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables .
En una modalidad de esta invención, el compuesto se administra oralmente, donde se lo puede formular para la administración de dosificación sólida o la administración de dosificación líquida. La administración de dosificación sólida puede ser en la forma de un comprimido, gránulo, cápsula, pildora, grano, polvo y similar. Las formulaciones de dosificación líquidas incluyen jarabes, soluciones, geles, suspensiones, elixires, emulsiones, coloides, aceites y similares.
Como se mencionó anteriormente, los compuestos de esta invención pueden ser sólidos, y cuando se encuentran presentes como sólidos, pueden ser de un tamaño de partícula definida. Cuando el compuesto de esta invención no es particularmente soluble en agua, en ocasiones es preferible administrar el compuesto con un cierto tamaño de partícula -un tamaño de partícula con un espectro preferido donde el tamaño medio de partícula está por debajo de 100 micrones o 75 micrones o 50 micrones o 35 micrones o 10 micrones o 5 micrones.
Las formulaciones de dosificación sólidas comprenderán al menos un compuesto de la invención junto con uno o más excipientes farmacéuticos. Esos excipientes son conocidos por los entendidos en la técnica e incluyen, a modo de ejemplos no taxativos, diluyentes (monosacáridos , disacáridos y alcoholes polihídricos incluidos almidón, manitol, dextrosa, sacarosa, celulosa microcristalina, maltodextrina , sorbitol, xilitol, fructosa y similares), aglutinantes (almidón, gelatina, azúcares naturales, gomas, ceras y similares), desintegrantes (ácido algínico, carboximetilcelulosa (calcio o sodio) , celulosa, croscarmelosa, crospovidona, celulosa microcristalina, glicolato sódico de almidón, agar y similares) , agentes amortiguadores ácidos o básicos (citratos, fosfatos, gluconatos, acetatos, carbonatos, bicarbonatos y similares) , agentes quelantes (ácido edético, edetato de calcio y similares) , conservadores (ácido benzoico, gluconato de clorhexidina , benzoato de potasio, sorbato de potasio, ácido sórbico, benzoato de sodio y similares) , deslizantes y lubricantes (estearato de calcio, aceites, estearato de magnesio, trisilicato de magnesio, fumarato de sodio, sílice coloidal, estearato de zinc, ácido esteárico, y similares) , antioxidantes y/o conservadores (tocoferóles , ascorbatos, fenoles y similares) y agentes acidificantes (ácido cítrico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico y similares) así como agentes colorantes, agentes de recubrimiento, agentes saborizantes, agentes de suspensión, desecantes, humectantes y otros excipientes conocidos por los entendidos en la técnica.
Las formulaciones de dosificación sólidas de esta invención se pueden preparar de diferentes formas incluidas, más comúnmente, comprimidos y cápsulas. Los comprimidos se pueden formular mediante una amplia variedad de métodos conocidos por los entendidos en la técnica, incluido, por ejemplo, preparar una mezcla en polvo seca de la sustancia del fármaco, en combinación con uno o más excipientes, granulando la mezcla y prensándola en un comprimido y opcionalmente recubriendo el comprimido con un recubrimiento entérico o no entérico. El recubrimiento final generalmente incluye un pigmento que protege contra la luz como óxido de titanio y shellac o cera para mantener el comprimido seco y 4 estable. Sin intenciones de limitarse por la teoría o los ejemplos, en algunos casos se puede preferir preparar los comprimidos granulando en húmedo el fármaco con uno o más de los excipientes y luego extruyendo el material granulado.
Las formas de dosificación sólidas de esta invención también incluyen cápsulas en las cuales el fármaco está contenido dentro de la cápsula ya sea como polvo junto con excipientes opcionales o como gránulos que generalmente incluyen uno o más excipientes junto con el fármaco y en los que el gránulo a su vez puede recubrirse opcionalmente , por ejemplo, de forma entérica o no entérica.
En ciertas modalidades de esta invención, las formulaciones de dosificación de esta invención se formulan en una formulación de liberación sostenida. Las formulaciones son conocidas por los entendidos en la técnica y generalmente se basan en la coformulación del fármaco con una o más sustancias formadoras de matriz, que enlentecen la liberación del modulador del receptor de andrógeno, extendiendo así la vida útil del compuesto en el tracto digestivo, y por lo tanto,, extendiendo la vida media de los compuestos. Algunas sustancias formadoras de matriz, no taxativas, incluyen hidroxipropilo, metilcelulosa , carbopol, carboximetilcelulosa de sodio y similares.
En algunas modalidades de esta invención, estos compuestos se formulan para la liberación por otra vía diferente a la forma de dosificación oral sólida. Por ejemplo, en ciertas instancias puede ser preferible administrar un compuesto de esta invención por una vía pulmonar. Una vía de administración pulmonar generalmente significa que el compuesto de esta invención se inhala dentro del pulmón donde es absorbido hasta la circulación. La vía de administración tiene la ventaja de evitar un efecto hepático de primer paso, aumentando así posiblemente la biodisponibilidad y disminuyendo o eliminando efectos de agonistas de andrógenos indeseables en el hígado, como el aumento de enzimas hepáticas y/o la disminución del LAD. La formulación de un compuesto de la invención para suministro pulmonar puede lograrse micronizando el compuesto de la invención en un tamaño de partícula muy fino, generalmente con un promedio de diámetro medio de menos de 20 micrones, o menos de 10 micrones o entre 2 y 5 micrones. El polvo entonces se puede inhalar por sí mismo o más probable, mezclarlo con uno o más excipientes como lactosa o maltosa. El polvo puede entonces inhalarse en un dispositivo de inhalación de polvo ya sea una o múltiples veces al día, en función del compuesto particular y de las necesidades del paciente. Otros tipos de formas de dosificación pulmonar también están comprendidas por esta invención. En una alternativa al suministro de polvo seco, el compuesto de esta invención se puede suspender en un medio de aerosol e inhalarse como una suspensión a través de un inhalador de dosis medida o un nebulizador.
Los compuestos de esta invención se pueden formular para administración transdérmica. Las ventajas efectivas de estos compuestos se pueden tomar a través de una amplia variedad de opciones transdérmicas . Por ejemplo, los compuestos de esta invención se pueden formular para parches de difusión pasiva, donde preferentemente se incorporan a una matriz que permite una difusión lenta del compuesto dentro de la circulación del individuo tratado. Para este propósito, el compuesto preferentemente se disuelve o suspende en solventes incluidos por ejemplo, aunque no taxativamente, uno o más de etanol, agua,, propilenglicol , y Klucel HF. En algunos casos, una matriz de polímero (por ejemplo, adhesivo acrilato) comprenderá la mayor parte de la formulación transdérmica. En algunos casos, las formulaciones transdermales se pueden diseñar para ser compatibles con tecnologías de administración transdérmica alternativas. Por ejemplo, algunas tecnologías transdermales logran una administración mayor y/o más coherente creando microporos en la piel, utilizando radio frecuencia, calor, ultrasonido o electricidad. En algunos casos, los compuestos de la invención se pueden utilizar con tecnología de microaguja en la cual se carga el compuesto en agujas muy pequeñas las cuales no necesitan penetrar la dermis para ser efectivas.
Los compuestos de esta invención se pueden emplear solos o en combinación con otros agentes terapéuticos. A modo de ejemplos no limitantes, los compuestos de esta invención se pueden utilizar en combinación con antilipidémicos (estatinas, fibratos, aceites omega-3, niacinatos y similares) , anti resortivos óseos (bisfosfonatos , estrógenos, moduladores receptores de estrógeno selectivo (SERM) , calcitonina, y similares) , agentes anabólicos óseos (PTH y fragmentos por ejemplo, teriparatida, PTHRP y análogos, por ejemplo Ba058) , antidiabéticos (por ejemplo, sensibilizadores de insulina, inhibidores de absorción y síntesis de glucosa (por ejemplo, metformina) ) , agentes ansiolíticos , antidepresivos, agentes antiobesidad, agentes anticonceptivos, anticancerosos, agonistas PPAR/y (por ejemplo, pioglitazona) , y similares. Cuando se utilizan en combinación, los compuestos de esta invención se pueden coformular o coadministrar, y la coadministración no requiere la dosificación a la misma hora exacta, sino que indica que el paciente está siendo sometido a tratamiento con uno o más agentes adicionales durante el marco de tiempo del tratamiento, con los moduladores andrógenos selectivos de esta invención. De este modo, el/los fármaco (s) adicionales para el tratamiento combinado se pueden administrar de forma concomitante, secuencial o separada de los compuestos de esta invención.
Los compuestos de esta invención se pueden administrar según diferentes programas de dosificación y la dosificación se puede ajustar según el individuo lo considere necesario o preferentemente el individuo en consulta con un médico calificado. La dosificación de los compuestos de esta invención puede realizarse mediante múltiples vías y por consiguiente, el programa de dosificación y las cantidades dependerán no solo del peso, sexo, edad, terapia que se contempla del individuo particular, etc., sino también de la vía del fármaco elegida.
A modo de ejemplo no taxativo, los compuestos de esta invención se pueden dosificar por vía oral una vez al día, dos veces diarias, tres veces diarias o más de tres veces diarias, en función de las necesidades particulares del individuo, la formulación del fármaco, etc. La dosificación generalmente será de aproximadamente 0,01 mg a 500 mg de fármaco por dosis diaria, por ejemplo de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 10 mg, por ejemplo de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 3 mg, o de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 250 mg de fármaco por dosificación diaria, o de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 150 mg de fármaco por dosis diaria, o de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 100 mg de fármaco por dosis diaria, o de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 5 mg de fármaco por dosis diaria.
Debe entenderse que la cantidad de compuesto dosificado cada día se puede administrar todos los días, día por medio, cada 2 días, cada 3 días, cada 4 días, cada 5 días, etc. Por ejemplo, con la administración día por medio, se puede iniciar una dosis por día de 5 mg un lunes, con una primera dosis siguiente de 5 mg por día administrada el miércoles, una segunda dosis siguiente de 5 mg por día administrada el viernes, etc. En una modalidad, un compuesto de esta invención se dosifica una vez cada siete días.
Los compuestos de esta invención también se pueden dosificar en una base mensual, lo que significa que la administración se realiza una vez al mes. Además, los compuestos de esta invención se pueden dosificar en una base semanal (una vez por semana) , semana por medio, cada tres semanas o cada cuatro semanas durante un solo día o varios días.
Los compuestos de esta invención también se pueden dosificar según se necesite o mediante programa "pro re nata" "prn" y "a demanda" . En este tipo de dosificación, los compuestos de esta invención se administran en una dosis terapéuticamente efectiva en algún momento, antes de comenzar una actividad donde el efecto terapéutico de estos compuestos de esta invención es deseable. La administración puede ser inmediatamente antes de la actividad, incluido aproximadamente 0 minutos, aproximadamente 10 minutos, aproximadamente 20 minutos, aproximadamente 30 minutos, 4 aproximadamente 1 hora, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 3 horas, aproximadamente 4, aproximadamente 5 horas, aproximadamente 6, aproximadamente 7 horas, aproximadamente 8 horas, aproximadamente 9 horas o aproximadamente 10 horas antes de cada actividad, en función de la formulación.
Los compuestos de esta invención se pueden preparar mediante una variedad de vías y técnicas sintéticas conocidas por los entendidos en la técnica. Los procesos divulgados en la presente no deben interpretarse de ningún modo como limitantes de los ejemplos o el alcance de la invención, sino que se proporcionan solamente como algunas de las formas representativas en que se pueden preparar o prepararon los compuestos de esta invención.
En algunos casos, los grupos protectores se emplean en la síntesis de los compuestos de esta invención y debe apreciarse que hay una serie diversa de grupos protectores y estrategias que se pueden utilizar en la síntesis orgánica (T.W.Green y P.G.M. Wuts (2006), Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, incorporado en su totalidad a la presente a modo de referencia) y que cuando se hace referencia a un grupo protector en forma genérica, se debe considerar cualquier grupo protector apropiado.
En algunos casos, los grupos de partida se emplean en la síntesis de compuestos de esta invención. Cuando se hace referencia a un grupo de partida específico, se debe apreciar que también se pueden utilizar otros grupos de partida. Los grupos de partida generalmente incluyen aquellos grupos que pueden estabilizar un anión. En el caso de sustituciones aromáticas nucleofílicas , el grupo de partida puede ser un anión o un grupo cargado neutralmente . En algunos casos, el grupo de partida para las sustituciones aromáticas nucleof ílicas puede ser un grupo que generalmente no se considera un anión estabilizado (por ejemplo, fluoruro o hidruro) . Sin intenciones de limitarse a la teoría o a los ejemplos, algunos grupos de partida típicos incluyen halógenos, sulfonatos (O-mesilatos , O-tosilatos, etc.) híbridos, aminas cuaternizadas , nitro y similares. Se puede encontrar información adicional y ejemplos en los principales libros de texto sobre química orgánica incluido, por ejemplo, arch' s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms , and Structure, 5t Edición, el cual se incorpora a la presente a modo de referencia.
El esquema de reacción 1 proporciona una modalidad de un método general para preparar compuestos de esta invención, por ejemplo, el compuesto monosust i tuido de fórmula E, donde X, Y, Z y ¾ son como se define en la presente y m es 1, 2 o 3. El material de partida, una aril hidrazina de fórmula Á, se encuentra acoplado con una 1 , 2 , ciclodiona de fórmula B para proporcionar el compuesto ceto tricíclico de fórmula C mediante el uso de las condiciones de reacción de acoplamiento estándar conocidas por los entendidos en la técnica. Normalmente, se escoge un solvente que pueda disolver al menos alguna parte de los componentes de la reacción. El EtOH o MeOH puede ser un muy buen solvente para estas reacciones pero también deben considerarse otros solventes como DIVISO , DMF, HMPA, etc. El producto C se aisla y se lleva a la siguiente etapa. Las técnicas de aislamiento son bien conocidas por los entendidos en la técnica e incluyen cromatografía y/o cristalización. El producto ceto C se convierte en el alcohol F mediante el uso de varios reactivos potenciales bien conocidos por los entendidos en la técnica. En una modalidad, el compuesto ceto C se convierte directamente en el producto F mediante la reducción de la cetona, como por ejemplo, mediante la reacción con un reactivo Grignard o CF3TMS o CF3CF3TMS . En otra modalidad puede preferirse proteger la carbazol amina antes de la reducción de la cetona para formar el compuesto de fórmula D, donde Px es cualquier grupo protector de aminas, conocido por el entendido en la técnica, como, por ejemplo, un grupo trialquilsililo o un grupo tosilo, pero también pueden ser útiles otros grupos protectores . El compuesto D se convierte en el alcohol sustituido E, donde P2 es cualquier grupo protector de alcoholes, conocido por el entendido en la técnica, como, por ejemplo, un éter de sililo, como, un grupo trimetilsililo, un terc-butildimetilsilil éter o un terc- butildif enilsilil éter, pero también pueden ser útiles otros grupos protectores. La eliminación de los grupos protectores Pi y P2 resulta en el producto F.
Esquema de reacción 1 De forma alternativa, el compuesto de fórmula C puede prepararse como se muestra en el esquema de reacción 2. El compuesto de anilina monosust ituido de fórmula G, donde X, Y y Z son como se define en la presente y m es como se define para el esquema de reacción I, se convierte en la sal de diazonio correspondiente de fórmula' H mediante el uso de varios reactivos potenciales bien conocidos por los entendidos en la técnica. En una modalidad, el compuesto G se convierte en H mediante la reacción con NaN02 en HC1 a temperaturas reducidas. El producto H normalmente no se encuentra aislado y se convierte directamente en el compuesto de fórmula C mediante la reacción con un ácido ceto beta cíclico. El producto ceto C puede a continuación llevarse al producto final F como se demostró anteriormente en el esquema de reacción 1.
Esquema de reacción 2 El esquema de reacción 3 muestra la modificación del esquema de reacción 1 para la preparación de los compuestos disustituidos de fórmula L donde X, Y, Rb y m son como se define en la presente. Los regioisómeros para el compuesto ceto de fórmula K (que corresponde al compuesto de fórmula C en el esquema de reacción 1) se separan mediante el uso de varios métodos posibles bien conocidos por los entendidos en la técnica. En una modalidad la carbazol amina se convierte en el carbamato de t-butilo seguido de cromatografía. Cada regioisómero a continuación se convierte de forma separada en el compuesto de fórmula L como se describe en el esquema de reacción 1.
Esquema de reacción 3 DETERMINACIÓN DE ACTIVIDAD BIOLÓGICA Para demostrar la utilidad de los compuestos de esta invención, se realizó un ensayo de unión del receptor de andrógenos en el que se demuestra que muchos de los compuestos de esta invención tienen significativa afinidad con el receptor de andrógenos. El ensayo se realizó en la manera indicada por el fabricante (Invitrogen, Madison, WI) . Brevemente, se agregó 1 µ? de 10 mM de compuesto a 500 µ? de solución amortiguadora de AR en un tubo eppendorf de 1,5 mi para lograr una solución madre de 2xlO"5M. Se prepararon diluciones en serie 10 veces mayores de los compuestos de prueba con concentraciones que variaron de 10"5M a 10"12M. Se agregó cada dilución en triplicado a una placa de microtitulación negra 384. Los compuestos de prueba se diluirán 2:1 en la reacción final. El complejo 2x AR-oFluormone™ se preparó con Fluormone AL Green™ 2 nM y AR 30 nM. Se agregaron alícuotas de 25 µ? de complejo 2x a cada pocilio de reacción, de manera tal que el volumen de la reacción final fue 50 µ? por pocilio. La placa se selló con una cubierta de papel y se dejó incubar en la oscuridad en una habitación a temperatura ambiente durante 4 horas. Se midieron los valores de polarización de cada pocilio. Los valores de polarización se presentaron gráficamente con respecto a la concentración del compuesto de prueba. La concentración del compuesto de prueba que resulta en un desplazamiento de media altura iguala la IC5o del compuesto de prueba. A modo de control, una curva de competición del R1881 (metiltrienolona) se realizó para cada observación. El análisis del ajuste de la curva se realizó utilizando el software GraphPad Prism® de GraphPad™ Software Inc. Los datos de la unión se informan como una determinación simple si el experimento se llevó a cabo una sola vez y como el promedio de los experimentos, si el experimento de unión se realizó dos o más veces con el compuesto. Los resultados se muestran en la Tabla 1.
CARACTERIZACIÓN DEL COMPUESTO Todos los compuestos estaban comercialmente disponibles y se utilizaron sin purificación adicional. Se monitorearon las reacciones con una cromatografía en capa fina (TLC, por sus siglas en inglés) sobre placas de gel de sílice (60 F254 , MERCK) que se visualizaron utilizando luz ultravioleta, vapor de yodo o tinta de vainillina. La cromatografía instantánea se realizó sobre gel de sílice (malla 60-120, ACME Synthetic Chemicals, Mumbai) y se utilizaron solventes de alta pureza comercialmente disponibles. Se determinaron los espectros de 1H y 13C NMR en CDCI3 o DMSO-dg, mediante el uso de un espectrómetro Varían Inova 500 MHz o un espectómetro Varían Gemini 2000 200 MHz. Los desplazamientos químicos de protones (d) están relacionados con los picos de disolventes residuales para cada solvente deuterado y se expresan en ppm. Las constantes de acoplamiento (<J) se expresan en hertz . El espectro infrarrojo se obtuvo en Jasco 460 plus mediante el uso de pildoras de KBr . Los espectros de masa se registraron en la fuente ESI & APCI mediante el uso de un captador de iones AGILENT 6310 o Shimadzu LCMS-2010 EV. Los reactivos químicos se encontraban generalmente comercialmente disponibles y se utilizaron sin purificación adicional a menos que se establezca lo contrario. Los reactivos químicos se encontraban generalmente comercialmente disponibles y se utilizaron sin purificación adicional a menos que se establezca lo contrario.
Ejemplo 1 6, 7-Dicloro-l-metil-2 , 3, 4, 9- tetrahidro- lH-carbazol- l-ol Intermediario la 6.7 -Dicloro- 2 ,3.4, 9- tetrahidro- lH-carbazol-l-ona dicloro-2 ,3,4, 9- tetrahidro-lH-carbazol-l-ona A una solución de hidrocloruro de (3 , 4-diclorofenil) hidrazina (2 g, 9,3 mmoleses) en EtOH (20 mL) , calentada hasta 60 °C, se agregó ciclohexano-1 , 2-diona (1,1 g, 9,8 mmoleses) en AcOH (21 mL) y HCI conc . (9 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 16 h, se neutralizó con NaHC03 saturado (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto bruto del título (1,2 g, 60%, mezcla de regioisomeros) que se pasó a través una columna corta de sílice [EtOAc-hexano (1:9) como eluyente] y se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Intermediario Ib 6, 7 -Dicloro- l-oxo-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -carboxilato de tere-butilo y 5 , 6 -dicloro-l-oxo-3 , 4 dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -carboxilato de tere-butilo "XXQ+ YQ CIYYQ +CIY Q La mezcla de 6 , 7 -dicloro - 2 , 3 , 4 , 9 - 1 et rahidro - 1H-carbazol - 1 -ona y 5 , 6-dicloro-2 , 3 , 4 , 9 - 1etrahidro - 1?-carbazol - 1 - ona (7,5 g, 29,7 mmoleses) se disolvió en THF (130 mL) , que se enfrió a 0 °C y se agregaron DMAP (5,4 g, 44,2 mmoleses) seguido de Boc anhídrido (7,7 g, 35,3 mmoleses) . Después de 1 h a 0 °C, los extractos volátiles se eliminaron bajo presión reducida y el residuo bruto se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL) . Los extractos orgánicos combinados se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto bruto que se purificó mediante cromatografía utilizando ÉtOAc-hexano (1:49) como eluyente para proporcionar 5 , 6 -dicloro- 1 -oxo- 3 , 4 dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -carboxilato de tere-butilo (2 g) y EtOAc-hexano (1:19) como eluyente para proporcionar 6 , 7 - di c loro - 1 - oxo - 3 , 4 - dihidro - 1H- carbazol -9 ( 2H) - carboxi lato de tere-butilo (1,7 g) ambos como sólidos blancos. 1H NMR (500 MHz , CDC13, d en ppm) (5,6-dicloro-1- oxo -3,4 dihidro-lH-carbazol-9(2H) - carboxi lato de tere-butilo) 7,91. (d, J= 8,5 Hz, 1H) , 7,48 (d, J= 9,5 Hz, 1H) , 3,34 (t, J= 5,5 Hz, 2H) , 2,66 (t, J= 6,5 Hz, 2H) , 2,27-2,22 (m, 2H) , 1,62 (s, 9H). H NMR (500 MHz, CDC13, d en ppm) ( 6 , 7 - dicloro- 1 -oxo- 3 , 4-dihidro-lH- carbazol - 9 ( 2H) - carboxi lato de tere-butilo) 8,24 (s, 1H) , 7,68 (s, 1H) , 2,93 (t, J= 7,0 Hz , 2H) , 2,69 (t, J= 7,0 Hz, 2H) , 2,27-2,25 (m, 2H), 1,63 (s, 9H).
Intermediario le 6 , 7 -Dicloro-2 , 3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol- 1-ona A una solución de 6 , 7-dicloro-l-oxo-3 , 4 -dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -carboxilato de tere-butilo (1,4 g, 3,9 mmoleses) en DCM (20 mL) , que se enfrió a 0 °C, se agregó TFA (2 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, se neutralizó con NaHC03 saturado (15 mL) y se extrajo con DCM (2 x 15 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (850 mg, 85%). X . NMR (500 MHz , CDCl3, d en ppm) 8,87 (bs, 1H) , 7,75 (s, 1H) , 7,55 (s, 1H) , 2,98 (t, J= 6,0 Hz , 2H) , 2,68 (t, J= 6,0 Hz, 2H) , 2,30-2,25 (m, 2H) . ¦ Ejemplo 1 6 , 7-Dicloro-l-metil-2 , 3,4, 9- tetrahidro-lH-carbazol-l-ol A una solución de 6 , 7-dicloro-2, 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-l-ona (0,1 g, 0,4 mmoleses) en THF anhidro (5 mL) , que se enfrió a 0 °C, se agregó por goteo MeMgCl (1,3 mL, 3,95 mmoleses, 3M en THF) . La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 5 h, se enfrió a O °C, y se inactivo con NH4Cl saturado (10 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y el solvente se eliminó bajo presión reducida para proporcionar el material en bruto que se purificó mediante cromatografía en columna [EtOAc-hexano (1:9) como eluyente] para proporcionar el compuesto del título como un palé sólido marrón (0,01 g, 10%) . 1H NMR (500 MHz. DMSO-d6, d en ppm) .7,75 (s, 1H) , 7,60 (s, 1H) , 5,96 (s, 1H) , 5,15 (s, 1H) , 2,19-2,17 (m, 1H) , 2,0-1,82 (m, 2H) , 1,62-1,59 (m, 1H) , 1,45 (s, 3H) , 1,43-1,41 (m, 1H) , 0,98-1,11 (m, 1H) .
Ejemplo 2 1-Hidroxi- l-metil-2 , 3,4, 9 - tetrahidro- lH-carbazol- 6 -carbonitrilo Intermediario 2a l-Oxo-2 ,3,4, 9- tetrahidro- lH-carbazol- 6- carbonitril Se disolvió hidrocloruro de 4 -Hidrazinilbenzonitrilo (3 g, 17,6 mmoles) en MeOH (30 mL) , se calentó hasta 60 °C, y 1,2-ciclo hexadiona (1,98 g, 17,6 mmoles) en AcOH (30 mL) y HC1 (12 mL) se agregaron mientras se mantuvo la temperatura a 60 °C. La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 12 h y se enfrió a temperatura ambiente. Los extractos volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se diluyó con agua, se neutralizó con NaHC03 saturado solución y se extrajo con EtOAc (2 x 40 mL) . Los extractos orgánicos combinados se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el producto en bruto que se purificó mediante cromatografía de gel de sílice [EtOAc-hexano (1:3) como eluyente] para proporcionar el compuesto del título (3,3 g, 89%). 1H NMR (200 MHz, CDC13, d en ppm) 8,80 (bs, 1H) , 7,80 (d, J= 2,0 Hz , 1H) , 7,45 (dd, J= 12,0, 2,0 Hz, 1H) , 7,30 (d, J= 12,5 Hz, 1H) , 2,90 (t, J= 9,0 Hz, 2H) , 2,62 (t, J= 9,0 Hz, 2H) , 2,25 (m, 2H) .
Ejemplo 2 l-Hidroxi-l-metil-2 ,3,4, 9- te rahidro-lH-carbazol-6 -carbonitrilo Se disolvió l-oxo-2,3, 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-6-carbonitrilo (0,12 g, 0,57 mmoles) en THF anhidro (5 mL) , que se enfrió a 0 °C, y se agregó por goteo cloruro de metil magnesio (0,12 g, 1,71 mmoles, 3M en THF) . La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 3 h a temperatura ambiente, se enfrió a 0 °C, se agregó NH4C1 saturado (10 mL) y se extrajo con EtOAc (4 x 25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el material en bruto que se purificó mediante cromatografía en columna [EtOAc-hexano (3:7) como eluyente] para obtener el compuesto del título (0,03 g, 23%) . ? NMR (500 MHz, DMSO-d6, d en ppm) 11,4 (s, 1H) , 7,9 (s, 1H) , 7,42 (d, J= 12,0 Hz, 1H) , 7,39 (d, J= 12,0 Hz, 1H) , 5,0 (s, 1H) , 2,64-2,61 (m, 2H) , 2,0-1,7 (m, 4H) , 1,4 (s, 3H) . IR cm"1 2216 (CN) .
Ejemplo 3 6 , 7 -Dicloro- 1- (tri flúorometil) -2,3,4, 9 - tetrahidro- 1H-carbazol-l-ol Intermediario 3a 6 , 7 -Dicloro- 9- tosil- 2 ,3,4,9- etrahidro - 1H- carbazol - 1-ona A 6 , 7-Dicloro-2 ,3,4, 9-tetrahidro-.lH-carbazol-l-ona (Intermediario ic) (600 mg, 2,3 mmoles) en DCM (30 mL) , que se enfrió a O °C, se agregaron NaOH 5N (2 mL) seguido de una cantidad catalítica de cloruro de benceno trietil amonio y p-TSCl (1,8 g, 9,4 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 6 h, se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con EtOAc (4 x 50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el material en bruto que se purificó mediante cromatografía en columna [EtOAc-hexano (3:17)] para proporcionar el compuesto del título (500 mg, 52%) . ?? NMR (200 MHz, CDCl3, d en ppm) 8,54 (s,' 1H) , 8,03 (d, J= 8,4 Hz, 2H) , 7,71 (s, 1H) , 7,35 (d, J= 8,0 Hz, 2H) , 2,93 (t, J= 5,8 Hz, 2H) , 2,64 (t, J= 6,0 Hz, 2H) , 2,42 (s, 3H) , 2 , 21-2 , 15 (m, 2H) ..
Intermediario 3b 6, 7-Dicloro-9- tosil-1- (trifluorometil) -1- (trimetilsililoxi) -2,3,4, 9 - tetrahidro-lH-carbazol A una solución de 6 , 7-dicloro-9-tosil-2 , 3 , 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-l-ona (0,3 g, 0,73 mmoles) en THF anhidro (10 mL) , que se enfrió a 0 °C, se agregaron CF3TMS (1,16 mL, 7,4 mmoles) y CsF (0,05 g, 0,37 mmoles) . La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente, se agitó durante. 30 min. y se inactivo con NH4C1 acuoso saturado (10 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío para obtener el compuesto bruto que se pasó a través una almohadilla de gel de sílice corta [EtOAc-hexanos (1:49) como eluyente] para proporcionar el compuesto del título (390 mg, 56%) que se usó inmediatamente en la siguiente etapa sin ningún análisis espectroscópico .
Ejemplo 3 6, 7 -Dicloro- 1- ( trifluorometil) -2,3,4, 9 - tetrahidro- 1H-carbazol- l-ol Se disolvió 6, 7-dicloro-9-tosil-l- (trifluorometil) -1-(trimetilsililoxi) -2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol (220 mg, 0,41 mmoles) en THF anhidro-EtOH (10 mL, 1:1) . Se agregó KOH (117 mg, 2,06 mmoles) en H20 (7 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. y a 55 °C durante 20 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (30 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y el solvente se eliminó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna [EtOAc-hexano (1:9) como eluyente] para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (130 mg, 76 %) .¾ MR (500 MHz . DMS0-de, d en ppm) 8,17 (bs, 1H) , 7,61 (s, 1H) , 7,48 (s, 1H) , 2,82-2,78 (m, 1H) , 2,70-2 (m, 1H) , 2,42 (s, 1H) , 2,28-2,20 (m, 1H) , 2,12-2,01 (m, 3H) . Ejemplo 4 1-Hidroxi -1- ( trifluorometil) -2,3,4, 9- tetrahidro- lH-carbazol 6-carbonitrilo Intermediario 4a l-Oxo-9-tosil-2 ,3,4, 9- tetrahidro- lH-carbazol- 6 -carbonitril A una solución de l-oxo-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-6-carbonitrilo (Intermediario 2a) (0,20 g, 0,95 mmoles) en THF (2,0 mL) , se agregó KOH (0,27 g, 4,8 mmoles) en agua seguido de TsCl (0,27 g, 1,4 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h y se extrajo con EtOAc (3 x 15 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna [EtOAc-hexano (1:4) como eluyente] para obtener el compuesto del título como un sólido blancuzco (0,23 g, 65 %) . ¾ NMR (200 MHz, CDC13, d en ppm) 8,0 (d, J= 8,4Hz, 2H) , 7,82 (d, J= 2,0Hz, 1H) , 7,43 (dd, J= 12,0, 2,0 Hz, 1H) , 7,39 (d, J= 8,4 Hz, 2H) , 7,30 (d, J= 12,5 Hz, 1H) , 2,95 (t, J= 9,0 Hz, 2H) , 2,66 (t, J= 9,0 Hz, 2H) , 2,40 (s, 3H) , 2,30 (m, 2H) . Intermediario 4b 9-Tosil-l- ( trifluorometil) -1- ( rimetilsililoxi) -2,3,4,9-tetrahidro-lH-carbazol- 6 -carboni trilo Se disolvió l-oxo-9-tosil-2 , 3,4, 9 - tetrahidro- 1H-carbazol-6-carbonitrilo (0,2 g, 0,5 mmoles) en THF anhidro (5 mL) , que se enfrió a 0 °C y se agregaron CF3TMS (0,87 mL,- 5,5 mmoles) seguido de CsF (0,41 g, 0,2 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 10 min., se inactivo con NH C1 saturado (10 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto bruto del título como un sólido blanco (250 mg, 92%) que se utilizó directamente en la siguiente etapa.
Ejemplo 4 1-Hidroxi-l- (trifluorometil) -2,3,4, 9- tetrahidro- lH-carbazol-6 -carbonitrilo disolvió 9-tosil-l- (trifluorometil) -1- (trimetilsililoxi) 2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-6-carbonitrilo (0,03 g, 0,06 mmoles) en THF (2 mL) y se agregó KOH (11 mg, 0,2 mmoles) en H20 (2 mL) . La mezcla de reacción se calentó hasta 55 °C durante 24 h, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (5 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 5 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna [EtOAc-hexano (1:9) como eluyente] para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (15 mg, 79 %) . ¾ MR (500 MHz, CDCl3/ d en ppm) 8,4 (bs, 1H) , 7,9 (s, 1H) , 7,49 (d, J= 9,0 Hz, 1H) , 7,44 (d, J= 8,0 Hz, 1H) , 2,89-2,85 (m, 1H) , 2,76-2,74 (m, 1H) , 2,45 (s, 1H) , 2,32-2,28 (m, 1H) , 2,14-2,12 (m, 2H) , 2,05-2,03 (m, 1H) .
Ejemplo 5 5 , 6 -Dicloro- 1- ( trifluorometil) -2,3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-l-ol Intermediario 5a 5 , 6-Dicloro- 2 , 3.4, 9 - tetrahidro-lH-carbazol-l-ona disolvió 5, 6-dicloro-l-oxo-3 , 4 -dihidro- lH-carbazol 9 ( 2H) -carboxilato de tere-Butilo (Intermediario Ib) (0,9 g, 2,5 mmoles) en DCM (15 mL) , que se enfrió a 0 °C, y se agregó TFA (1,6 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, se neutralizó con NaHC03 saturado (20 mL) y se extrajo con DCM (2 x 20 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (450 mg, 70 %) que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. 1H NMR (500 MHz, CDC13, d en ppm) 9,18 (bs, 1H) , 7,38 (d, J= 9,0 Hz, 1H) , 7,28 (d, J= 9,5 Hz , 1H) , 3,37 (t, J= 6,0 Hz, 2H) , 2,67 (t, J= 7,0 Hz , 2H) , 2,30-2,25 (m, 2H) .
Intermediario 5b 5 , 6 -Dicloro- 9- tosi1-2 ,3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-l-ona A una solución de 5 , 6-dicloro-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-l-ona (600 mg, 2,3 mmoles) en DCM (10 mL) , que se enfrió a 0 °C, se agregaron NaOH 5N (5 mL) seguido de una cantidad catalítica de cloruro de benceno trietil amonio y p-TSCl (1,8 g, 9,4 mmoles). La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente, se agitó durante 4 h, se inactivo con NH4C1 y se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida para obtener el material en bruto que se purificó mediante cromatografía en columna [EtOAc-hexano (3:17) como eluyente] para proporcionar el compuesto del título (800 mg, 88 %) . H NMR (200 MHz, CDC13, d en ppm) 8,54 (s, 1H) , 8,03 (d, J= 8,4 Hz, 2H) , 7,71 (s, 1H) , 7,35 (d, J= 8,0 Hz, 2H) , 2,93 (t, J= 5,8 Hz, 2H) , 2,64 (t, J= 6,0 Hz, 2H) , 2,42 (s, 3H) , 2,21-2,15 (m, 2H) .
Intermediario 5c 5, 6-Dicloro-9- tosil-1 (trifluorometil) -1- ( trimetilsililoxi ) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol Se disolvió 5 , 6 -dicloro- 9 -tosil - 2 , 3 , 4 , 9 - tetrahidro-lH-carbazol-l-ona (0,1 g, 0,24 mmoles) en THF seco (10 mL) , que se enfrió a 0 °C y se agregó por goteo CsF (0,037 g, 0,24 mmoles) seguido de CF3TMS (0,39 mL, 2,45 mmoles) . La mezcla resultante se agitó a 0 °C durante 1 h, se inactivo con NH4C1 saturado (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se concentraron al vacío para obtener el producto en bruto que se purificó mediante cromatografía en columna [EtOAc-hexano (1:19) como eluyente] para proporcionar el compuesto del título (0,110 g, 82 %) . *H NMR (500 MHz, CDC13, d en ppm) 8,08-8,06 (d, J= 9,5 Hz, 1H) , 7,52-7,50 (d, J= 8,0 Hz, 2H) , 7,34-7,32 (d, J= 9,5 Hz, 1H) , 7,06-7,04 (d, J= 8,0Hz, 2H) 3,11-3,07 (m, 1H) , 2,97-2,90 (m, 1H) , 2,29 (s, 3H) , 2,26 (bs, 1H) , 2,03-1,98 (ra, 2H) , 1,94-1,92 (m, 1H) , 0,30 (s, 9H) .
Ejemplo 5 5, 6-Dicloro-l- (trifluorometil) -2, 3,4, 9- tetrahidro-lH-carbazol- l-ol una solución de 5 , 6-dicloro-9-tosil-l (trifluorometil) 1- (trimetilsililoxi) -2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol (0,110 g, 0,2 mmoles) en una mezcla de THF (10 mL) y EtOH (2 mL) , se agregó KOH (0,125 g, 2,2 mraoles) disuelto en agua (2 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y después durante 3 h adicionales a 60 °C. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante cromatografí en columna [EtOAc -hexano (1:9) como eluyente] para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0,040 g, 62 %) (HPLC 99,6%) . 1H NMR (500 Hz, CDCl3, d en ppm) 8,30 (bs, 1H) , 7,27- 7.26 (d, J= 8,5 Hz, 1H) , 7,20-7,18 (d, J= 8,5 Hz, 1H) , 3,32- 3.27 (m, 1H) , 3,04-2,97 (m, 1H) , 2,42 (s, 1H) , 2,27-2,2 (m, 1H) , 2,09-2,06 (m, 2H) , 2,02-1,98 (m, 1H) .
Ejemplo 6 6, 7 -Dicloro- 1- (perfluoroetil) -2,3,4, 9- tetrahidro-lH-carbazol-l-ol Intermediario 6a 6, 7-Dicloro-l- (perfluoroetil) -9-tosil-l- (trimetilsililoxi) -2,3,4, 9 - tetrahidro- lH-carbazol A una solución de 6 , 7 - dicloro - 9 - tos i 1 - 2 , 3 , 4 , 9 -tetrahidro- 1H- carbazol - 1 - ona (Intermediario 3a) (0,05 g, 0,12 mmoles) en THF anhidro (3 mL) , que se enfrió a 0 °C, se agregaron CsF (9 mg, 0,06 mmoles) y (pentafluoro de etilo ) trimetil silano (0,25 g, 1,30 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 15 min., se inactivo con NH4C1 saturado y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío para proporcionar el residuo que se pasó a través una almohadilla de sílice corta [EtOAc -hexano (1:9) como eluyente] para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (0,06 g, 81%)', que se utilizó inmediatamente en la siguiente etapa sin ningún análisis espectroscópico .
Ejemplo 6 6,7-Dicloro-l- (perfluoroetil) -2,3,4, 9- tetrahidro-lH-carbazol-l-ol A 6,7-dicloro-l- (perfluoroetil) -9-tosil-l-(trimetilsil i loxi ) -2 , 3 , 4 , 9 -tetrahidro-lH-carbazol (0,25 g, 0,47 mmoles) en THF (5 mL) se agregó KOH 6N (6 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. y después se sometió a reflujo durante 36 h, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el producto en bruto que se purificó mediante cromatografía de gel de sílice [EtOAc - hexano (3:22) como eluyente] para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0,06 g, 34 %) . 1K NMR (500 MHz, CDC13, d en ppm) 8,21 (bs,- 1H) , 7,62 (s, 1H) , 7,49 (s, 1H) , 2,82-2,80 (m, 1H) , 2,68-2,62 (m, 1H) , 2,45 (s, 1H) , 2,28-2,23 (m, 1H) , 2,18-2,15 (m, 1H) , 2,12-2,06 (m, 1H) , 2,03-2,0 (m, 1H) .
Ejemplo 7 1-Hidroxi-l- (perfluoroetil) -2,3,4/ 9-tetrahidro carbazol-6- c arboni t r i lo NCXYQ CF2OCHF3 Intermediario 7a 1- (Perfluoroetil) -9-tosil-l- (trimetilsililoxi) 2,3,4,9- t e rahidro - 1H - carbazol - 6 - carbóni tr i lo A 1 - oxo -9-tosil-2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-6-carbonitrilo (Intermediario 2a) (0,2 g, 0,5 inmoles) en THF anhidro (10 mL) , que se enfrió a 0 °C, se agregaron CF3CF2TMS (1, 05 g, 5,5 mmoles) seguido de CsF (0,04 g, 0,2 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min. , se inactivo con NH4C1 saturado (10 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 , se concentraron al vacío para obtener el compuesto bruto (180 mg) que se utilizó inmediatamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Ejemplo 7 1-Hidroxi -1- (perfluoroetil) -2,3,4,9 - te t rahidro - 1H -carbazol-6-carbonitrilo A una solución de 1- (perfluoroetil) -9-tosil-l- (trimetilsililoxi) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-6-carbonitrilo (180 mg, 0,3 mmoles) en THF (5 mL) , se agregó KOH (90 mg, 1,6 mmoles) en H20 (1 mL) . La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 20 h, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el residuo bruto que se purificó mediante cromatografía en columna [EtOAc-hexano (1:19) como eluyente] para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (40 mg, 40 %) . 1H NMR (500 MHz, CDC13, d en ppm) 8,5 (bs, 1H) , 7,9 (s, 1H) , 7,49 (d, J= 7,5 Hz, 1H) , 7,44 (d, J=7,5 Hz , 1H) , 2,90-2,86 (m, 1H) , 2,74-2,56 (m, 1H) , 2,56 (s, 1H) , 2,33-2,29 (m, 1H) , 2,20-2,12 (m, 2H) , 2 , 04-2 , 03 (m, 1H) .
Ejemplo 8 6 , 8 -Dicloro- 1- (trifluorometil) -2,3,4, 9 - tetrahidro-lH-carbazol- l-ol Intermediario 8a 6 , 8 -Dicloro -2 ,3,4,9- tetrahidro- lH-carbazol - 1 -ona A una solución de 2,4-diclorofenil) hidrazina (4 g, 18,7 mmoles) en eOH (40 mL) a 60 °C, se agregó ciclohexano-1, 2-diona (2 g, 18,7 mmoles) en AcOH (56 mL) y HCl (18 mL) mientras se mantuvo la temperatura a 60 °C. La mezcla de reacción se agitó durante 18 h a 60 °C y después se dejó enfriar a temperatura ambiente. Se eliminó MeOH al vacío y la mezcla de reacción se basificó con NaHO¾ saturado (pH-8) y se extrajo con EtOAc (3 x 100 mL) . Los extractos orgánicos ccmbinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el producto en bruto que se purificó mediante cromatografía de gel de sílice [EtOAc-hexano (3:17) como eluyente] para proporcionar el compuesto del título (0,6 g, 13 %) . 1H NMR (200 MHz, CDC13/ d en ppm) 8,86 (bs, 1?) , 7,56 (d, J= 1,8 Hz, 1H) , 7,37 (d, J= 1,6 Hz, 1H) , 2,99 (t, J= 6,0 Hz, 2H) , 2,71 (dd, J= 7,6, 6,0 Hz, 2H) , 2,34-2,22 (m, 2H) .
Intermediario 8b 6, 8-Dicloro-l- (trifluorometil) -1- (trimetilsililoxi) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol A una solución de 6 , 8 -dicloro- 9- tos il- 2 , 3,4,9-tetrahidro-lH-carbazol-l-ona (0,3 g, 1,1 mmoles) en THF anhidro (10 mL) , que se enfrió a 0 °C, se agregaron CF3TMS (1,87 mL, 11,8 mmoles) y CsF (0,36 g, 2,3 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 45 min. y se inactivo con NH4C1 saturado (20 mL) y se extrajo con EtOAc (3 50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y el solvente se eliminó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto bruto que se pasó a través de una almohadilla de sílice corta [EtOAc-hexano (1:19) como eluyente] para proporcionar el compuesto del título (400 mg) que se utilizó inmediatamente en la siguiente etapa sin ninguna caracterización.
Ejemplo 8 6, 8-Dicloro-l- (trifluorometil) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol- l-ol Se disolvió 6 , 8-dicloro-l- (trifluorometil) -1-(trimetilsililoxi) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol (0,4 g, 1,0 mmoles) en THF (5 mL) y se agregó KOH (280 mg, 5,0 mmoles) en H20 (5 mL) . La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el residuo bruto que se purificó mediante cromatografía en columna [EtOAc-hexano (1:19) como eluyente] para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (100 mg, 26 %) . XH NMR (500 MHz, DMS0-d6, d en ppm) 11,03 (s, 1H) , 7,57 (d, J= 1,5 Hz, 1H) , 7,32 (d, J= 1,5 Hz , 1H) , 6,6 (s, 1H) , 2,72-2,64 (m, 2H) , 2,23-2,19 (m, 1H) , 2,0-1,9 (m, 3H) .
Ejemplo 9 (S) -6, 7 -Dicloro- 1- ( trifluorometil) -2,3,4, 9 - tetrahidro- 1H-carbazol-l-ol y (R) -6 , 7 -dicloro- 1- (trifluorometil) -2 , 3 , 4 , 9 -tetrahidro- 1H- carbazol - l-ol Una mezcla racémica de 6 , 7-dicloro-l- (trifluorometil) - 2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-l-ol (Ejemplo 3) se separó mediante HPLC quiral utilizando las siguientes condiciones: Método HPLC quiral : Columna quiral: Chiralpak AD-H, 250 x 4,6 mm, 5 µ Fase móvil A: 0,1% de TFA n-Hexano Fase móvil B: etanol Isocrática A : B (70:30) Tasa de flujo: 1,00 mL/min.
Detección: ? 225 nm Los tiempos de reacción para los dos Isómeros quiral, (S) -6 , 7-dicloro- 1- (trifluorometil) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol- 1 -ol y (R) -6 , 7-dicloro-l- (trifluorometil) -2 , 3 , 4,9-tetrahidro-lH-carbazol-l-ol fueron 5,36 min. y 11,69 min. respectivamente. El ee de cada enantiómero fue mayor al 99%. No se determinó la estereoquímica absoluta para cada enantiómero.
Ejemplo 10 (R) -6, 8 -Dicloro- 1- (trifluorometil) -2,3,4, 9 - tetrahidro- 1H-carbazol-l-ol Una mezcla racémica de 6 , 8-dicloro-l- (trifluorometil) -2 , 3 , 4 , -tetrahidro-lH-carbazol-l-ol (Ejemplo 8) se separó mediante HPLC quiral utilizando las siguientes condiciones: Método HPLC quiral: Columna quiral: CHIRALPAK IA 250 x 4,6 mm, 5 µ Fase móvil A: n-Heptano Fase móvil B: Isopropanol Isocrática A : B (95:5) Tasa de flujo: 1,00 mL/min.
Detección: ? 230 nm Tiempo de retención: 9,49 min.
El ee fue >98%; no se determinó la estereoquímica absoluta .
Ejemplo 11 2 , 4 -Dicloro- 6- ( tri Eluorometil ) -5, 6,7, 8, 9,10-hexahidrociclohept [b] indol- Intermediario lia Cicloheptano-1, 2 -diona A ciclohepatanona (10 g, 89,1 nmoles) en EtOH (20 mL) se agregó una mezcla de Se<¾ (9,88 g, 89,15 inmoles) . La mezcla resultante se agitó a 88 °C durante 5 h y posteriormente se enfrió a temperatura ambiente. Los extractos volátiles se eliminaran al vacío para proporcionar el compuesto bruto que se purificó mediante cromatografía de gel de sílice (2% EtQAc-hexano) para proporcionar el compuesto del título (1,2 g, 10,6 ¾) . ¾ M (200 Miz, CDC13, d en ppm) 3,60-3,36 (m, 2H) , 2,61 (t, J=13,6 Hz, 1?) , 1,82-1,70 (m, 2H) , 1,54-1,50 (m, 2H) , 1,26 (t, J= 14,0 Hz, 3H) .
Intermediario 11b 2 , 4-Dicloro-7 , 8, 9, 10-tetrahidrociclohepta [b] indol-6 (5H) -ona Se disolvió cicloheptano-1 , 2-diona (1 g,, 7,9 mmoles) en MeOH (25. mL) , se agregó hidrocloruro de (2 , 4 -diclorofenil ) hidrazina (1,86 g, 8,7 mmoles) en AcOH-HCl (3,5:1,45 mL) y se calentó hasta 60 °C durante 18 h. Se eliminó MeOH al vacío, la mezcla de reacción se basificó con NaHC03 acuoso (pH-8) y se extrajo con EtOAc (3 x 25mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el producto en bruto que se purificó mediante cromatografía de gel de sílice [EtOAc-hexano (9:1) como eluyente] para proporcionar el compuesto del título (0,2 g, 9,4 %) . 1H NMR (200 MHz, CDC13, d en ppm) 9,0 (br s, 1H) , 7,54 (d, J= 1,6 Hz , 1H) , 7,33 (d, J= 1,8 Hz, 1H) , 3,11 (t, J= 12,0 Hz, 2H) , 2,90 (t, J= 11,8 Hz , 2H) , 2, 13-2, 20 (m, 4H) .
Intermediario 11c 2, 4-Dicloro-6- ( trifluorometil) -6- (trimetilsililoxi) -5,6,7,8,9, 10-hexahidrociclohepta [b] indol Se disolvió 2 , 4-dicloro-7 , 8 , 9 , 10-tetrahidrociclohepta [b] indol-6 (5H) -ona (0,24 g, 0,8 mmoles) en THF (10 mL) , que se enfrió a 0 °C y se agregaron CF3TMS (1,41 mL, 8,9 mmoles) seguido de CsF (0,4 g, 2,6 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h y se inactivo con NH4C1 saturado (20 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el producto en bruto que se pasó a través de una almohadilla de sílice corta [EtOAc-hexano (1:49) como eluyente] para proporcionar el producto purificado (0,3 g) que se usó inmediatamente en la siguiente etapa.
Ejemplo 11 2, 4 -Dicloro- 6- ( trifluorometil) -5, 6,7, 8,9, 10-hexahidrociclohepta [b] indol- 6-0I Se disolvió 2 , 4-dicloro-6- (trifluorometil) -6-(trimetilsililoxi) -5,6,7,8,9, 10-hexahidrociclohepta [b] indol (0,3 g, 7,0 mmoles) en THF (5 mL) y se agregó a la mezcla KOH (0,2 g, 3,6 mmoles) en agua (5 mL) . La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 1 h y se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía de gel de sílice [EtOAc-hexano (1:17) como eluyente] para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (0,05 g, 21 %) . 1H NMR (500 MHz , CDCl3, d en ppm) 8,67 (br s, 1H) , 7,43 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 7,41 (d, J = 1,5 Hz, 1H) , 2,9 (m, 1H) , 2,73 (m, 1H) , 2,49 (s, 1H) 2,43-2,4 (m, 1H) , 2,08-2, 03 (m, 4H) , 1, 16-1, 54 (m, 1H) .
Ejemplo 12 6 , 7-Dicloro-2-fluoro-1- ( trifluorometil) -2 , 3 , 4 , 9 - tetrahidro-lH-carbazol-l-ol Intermediario 12a 6 , 7 -Dicloro- 2- fluoro- 9 - tosil-2 , 3,4, 9- tetrahidro-lH-carbazol-1-ona Se mezcló 6 , 7-dicloro-9-tosil-2 , 3 , 4 , 9- tetrahidro-lH-carbazol-l-ona (Intermediario lc) (420 mg, 1,02 mmoles) , que se disolvió en THF anhidro (10 mL) y se enfrió a -78°C, con LiHMDS (1,13 mL, 1,1 mmoles, solución 1M en THF) . La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta 0 °C, se agitó durante 30 min. adicionales a 0 °C, se enfrió a -78 °C y se agregó N- fluorobenceno sulfonamida (0,31 g, 1,3 mmoles) . La mezcla resultante se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 15 min. , se inactivo con NH4C1 saturado y se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04. El solvente se eliminó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna [EtOAc-hexano (7:93) como eluyente] para obtener el compuesto del título (160 mg, 37 %) . 1H NMR (500 MHz , CDC13, d en ppm) 8,53 (s, 1H) , 8,082 (d, J= 8,0 Hz , 2H) , 7,69 (s, 1H) , 7,35 (d, J= 8,5 Hz, 2H) , 5,26-5,13 (ra, 1H) , 3,14-3,11 (m, 1H) , 3,01-2,95 (m, 1H) , 2,62-2,55 (ra, 1H) , 2,42 (s, 3H) , ' 2 , 38 -2 , 41 (m, 1H) .
Intermediario 12b 6, 7-Dicloro-2-fluoro-9-tosil-l- (trifluorometil) -1-( trimetilsililoxi) -2,3,4, 9- tetrahidro-lH-carbazol A una solución de 6 , 7 -dicloro-2-fluoro- 9-tosil -2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-l-ona (0,13 g, 0,3 mmoles) en THF seco (10 mL) , que se enfrió a 0 °C, se agregaron CF3T S (0,46 mL, 2,9 mmoles) seguido de CsF (0,04 g, 0,2 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h y se inactivo con NH4C1 saturado (20 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el residuo bruto que se purificó mediante el pasaje a través de una almohadilla de sílice corta [EtOAc-hexano (1:19) como eluyente] para proporcionar el compuesto del título (140 mg, 84 %) que se utilizó inmediatamente en la siguiente etapa sin ninguna caracterización.
Ejemplo 12 6, 7-Dicloro-2-fluoro-1- (trifluorometil) -2,3,4, 9 - tetrahidro-lH-carbazol-l-ol A 6 , 7 -dicloro- 2 - f luoro- 9 - tos i 1 - 1 - ( t r i f luorome t i 1 ) - 1 - ( r ime t ilsililoxi) -2,3,4, 9 -tetrahidro- 1H- carbazol (0,2 g, 0,35 mmoles) en THF (10 raL) , se agregó KOH (98 mg , 1,7 mmoles) en H20 (10 mL) y la mezcla resultante se sometió a reflujo durante 6 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna [EtOAc-hexano (1:9) como eluyente] y el sólido que se obtuvo se lavó con pentano frío para proporcionar el compuesto del título (58 mg , 40 %) . 1H NMR (500 MHz, CDC13, d en ppm) 8,25 (bs, 1H) , 7,62 (s, 1H) , 7,5 (s, 1H) , 5,25-5,14 (m, 1H) , 3,25 (d, J= 6,5 Hz, 1H) , 2,94 -2,89 (m, 1H) , 2,80-2,74 (m, 1H) , 2,44-2,39 (m, 1H) , 2,35-2,29 (m, 1H) .
Ejemplo 13 5 , 8 -Dicloro- 1- (trifluorometil) -2,3,4,9- tetrahidro-carbazol-l-ol Intermediario 13a 5 , 8 -Dicloro-2 ,3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol- 1-ona Se disolvió hidrocloruro de (2 , 5-Diclorofenil) hidrazina (0,3 g, 1,40 mmoles) en MeOH (3 mL) y se agregó 1,2-ciclo hexadiona (0,15 g, 1,40 mmoles) y la mezcla calentó hasta 60 °C durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y los extractos volátiles se eliminaron al vacío. El residuo se diluyó con agua, se neutralizó con solución de NaHC03 y se extrajo con EtOAc (3 x 15 mL) . Los extractos orgánicos combinados se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto bruto que se purificó mediante cromatografía de gel de sílice [EtOAc-hexano (3:17) como eluyente] para proporcionar el compuesto del título (0,35 g, 11,8 %) . XH NMR (200 MHz , CDC13, d en ppm) 8,92 (bs, 1H) , 7,26 (d, J= 8,2 Hz, 1H) , 7,06 (d, J= 8,0 Hz, 1H) , 3,36 (t, J= 6 Hz, 2H) , 2,69 (t, J= 6,0 Hz, 2H) , 2,34-2,21 (m, 2H) .
Ejemplo 13 5, 8 -Dicloro- 1- trifluorome il) -2,3,4, 9 - tetrahidro-lH-carbazol l-ol A una solución de 5 , 8 -dicloro- 2 , 3 , 4 , 9 - tetrahidro-lH-carbazol-l-ona (0,1 g, 0,39 mmoles) en THF anhidro (8 mL) a 0 °C, se agregaron CsF (59 mg , 0,39 mmoles) y CF3TMS (0,56 g, 3,93 mmoles) . La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. Después de Los extractos volátiles se eliminaron al vacío, el residuo se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (2 x 15 mL) para proporcionar el compuesto bruto que se purificó mediante cromatografía de gel de sílice [ EtOAc - hexano (1:4) como eluyente] para proporcionar el compuesto del título (0,127 g, 16 %) . 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, d en ppm) 11,07 (s, 1H) , 7,21 (d, J= 8,0Hz, 1H) , 7,06 (d, J= 8 , 5Hz , 1H), 6,62 (s, 1H) , 3,01-3,0 (m, 2H), 2,22-2,19 (m, 1H), 1,97-1,92 (m, 3H) .
Ej emplo 14 5-Cloro-6-£luoro-l- ( tr i £ luorome t i 1 ) -2,3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-l-ol Intermediario 14a 5-Cloro-6 - fluoro-2 , 3,4, 9 - tetrahidro-lH-carbazol-l-ona A 5-cloro-6-f luoro-1- oxo- 3 , 4 - dihidro - 1H- carbazol - 9 ( 2H) - carboxi lato de tere-butilo (0,4 g, 1 , ·1 mmoles) en DCM (10 mL) , que se enfrió a 0 °C, se agregó TFA (1 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 h, se inactivo con NaHC03 saturado (pH-8) y se extrajo con DCM (4 x 40 mL) . Los extractos orgáni.cos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto bruto que se lavó con hexano (2 x 5 mL) para proporcionar el compuesto del título (0,20 g, 71 %) . 1H NMR (200 MHz, DMSO-d6í d en ppm) 12,04 (bs, 1H) , 7,41- 7,26 (m, 2H) , 3,33 (t, J= 6,0 Hz, 2H), 2,60 (t, J= 5,8 Hz, 2H) , 2,22-2,13 (m, 2H) .
Intermediario 14b 5 -Cloro-6 - flúoro- 9-tosil-2,3,4,9- tetrahidro- lH-carbazol - 1 -ona A una solución de 5 - cl-oro- 6 - f luoro- 2 , 3 , 4 , 9 -tetrahidro- lH-carbazol - 1 -ona (0,2 , 0,8 mmoles) en DCM (15 mL) , que se enfrió a 0 °C, se agregaron NaOH 5N (1 mL) seguido de cloruro de bencü trietilo de amonio (0,020 g) . La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 10 min. y se agregó p-TsCl (0,64 g, 3,3 mmoles) . La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 24 h a temperatura ambiente, se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con DCM (4 x 30 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto bruto que se purificó mediante cromatografía [EtOAc -hexano (1:9) como eluyente] para proporcionar el compuesto del título (0,27 g, 84 %) . XH NMR (200 MHz, CDC13, d en ppm) 8,29 (dd, J= 9,6, 4,0 Hz, 1H) , 8,02 (d, J= 8,4 Hz , 2H) , 7,36-7,27 (m, 3H) , 3,35-3,29 (m, 2H), 2,62-2,55 (m, 2H) , 2,42 (s, 3H) , 2,24-2,14 (m, 2H) .
Intermediario 14c 5-Cloro-6-fluoro-9- tosil-1- (trifluorometil) -1- ( trimetilsililoxi) -2,3,4, 9- tetrahidro-lH-carbazol A 5-cloro-6-fluoro-9-tosil-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-l-ona (0,12 g, 0,3 mmoles) , que se disolvió en THF (5 mL) y se enfrió a 0 °C, se agregaron CF3TMS (0,43 g, 3,0 mmoles) y CsF (0,023 g, 0,16 mmoles) . La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente, se inactivo con NH4C1 saturado (10 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto que se purificó rápidamente mediante cromatografía en columna [EtOAc-hexano (1:9) como eluyente] para proporcionar el compuesto del título (0,080 mg, 50 %) que se usó inmediatamente en la siguiente etapa.
Ejemplo 14 5-Cloro-6-fluoro-1- (trifluorometil) -2,3,4, 9 - tetrahidro- 1H-carbazol-l-ol A una solución de 5-cloro-6-fluoro-9-tosil-l-' (trifluorometil) -1- (trimetilsililoxi) -2,3, 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol (0,08 g, 0,15 mmoles) en THF (5 mL) , que se enfrió a 0 °C, se agregó KOH (0,042 g, 0,7 mmoles) en H20 (1 mL) y la mezcla resultante se agitó durante 30 min. Se agregó EtOH (4 mL) a la mezcla de reacción y calentó hasta 60 °C durante 3 h, se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (4 x 15 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S0 y se concentraron bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna [EtOAc-hexano (3:17) como eluyente] para proporcionar el compuesto del título (0,025 g, 55 %) . XH NMR (500 MHz, DMSO-d6, d en ppm) 11,22 (s, 1H) , 7,34 (dd, J= 9,0, 4,5 Hz, 1H) , 7,14 (t, J= 9,0 Hz, 1H) , 6,70 (s, 1H) , 3,09 (t, J= 11,0 Hz, 1H) , 2,94-2,89 (m, 1H) , 2,10 (t, J= 6,5 Hz, 1H) , 2,00-1,92 (m, 3H) .
Ejemplo 15 5, 6 -Dicloro-2 - fluoro-1- ( trifluorometil) -2,3,4,9- tetrahidro-1H-carbazol- l-ol Intermediario 15a 5, 6-Dicloro-2-fluoro-9-tosil-2,3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-1-ona A una solución de 5, 6-dicloro-9-tosil-2, 3, 4, 9-tetrahidro- lH-carbazol - 1 -ona (300 mg , 0,7 mmoles) en THF anhidro (10 mL) , que se enfrió a -78 °C, se 'agregó lentamente LiHMDS (1,47 mL , 1,4 mmoles, solución 1M en THF) . La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta 0 °C y se agitó durante 30 min. adicionales mientras se mantuvo la temperatura a 0 °C. La mezcla de reacción se enfrió a -78 °C y se agregó por goteo N-fluoro benceno sulfonamida (0,22 g, 0,9 mmoles) , que se disolvió en THF (3 mL) . La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta 0 °C y se agitó durante 15 min. tiempo durante el cual la reacción se completó. La reacción se inactivo con NH4C1 saturado y se extrajo con EtOAc (3 x 25 mL ) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S0 y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna [EtOAc -hexano (1:9) como eluyente] para proporcionar el compuesto del título (100 mg , 32 %) . 1U NMR (500 MHz, CDC13, d en ppm) 8,27 (d, J= 9,5 Hz, 1H) , 8,07 (d, J= 8,5 Hz, 2H) , 7,59 (d, J= 9,5 Hz , 1H) , 7,35 (d, J= 8,5 Hz, 2H) , 5,30-5, 13 (m, 1H) , 3,71-3,66 (m, 1H) , 3,35-3,28 (m, 1H) , 2,58-2,55 (m, 1H) , 2,43 (s, 3H) , 2,40-2,38 (m, 1H) .
Intermediario 15b 5, 6-Dicloro-2 - fluoro-9- osil-1- (trifluorometil) -1- ( trimetilsililoxi) -2,3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol Se disolvió 5, 6-dicloro-2-fluoro-9-tosil-2 , 3 , 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-l-ona (120 mg, 0,2 mmoles) en THF anhidro (10 mL) , que se enfrió a 0 °C, y se agregaron CF3TMS (0,44 mL, 2,8 mmoles) seguido de CsF (0,08 g, 0,5 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 30 min. , se inactivo con NH4C1 «saturado (20 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y el solvente se eliminó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto bruto. El residuo bruto se purificó rápidamente mediante cromatografía [EtOAc-hexano (1:49) como eluyente] para proporcionar el compuesto del título (100 mg, 63 %) que se utilizó inmediatamente en la siguiente etapa sin ningún análisis espectroscópico .
Ejemplo 15 5 , 6-Dicloro-2- fluoro- 1- ( trifluorometil) -2,3,4, 9 - tetrahidro-lH-carbazol-l-ol A una solución de 5 , 6 -dicloro-2 - fluoro- 9-tosil- 1- (trifluorometil) -1- (trimetilsililoxi) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol (120 g, 0,24 mmoles) , que se disolvió en THF (10 mL) , se agregó KOH (135 mg, 2,4 mmoles) en H20 (10 mL) . La mezcla de reacción se calentó hasta 60 °C durante 6 h, se diluyó con agua (25 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y el solvente se eliminó al vacío para proporcionar el compuesto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna [EtOAc-hexano (1:19) como eluyente] para proporcionar el compuesto del título (50 mg, 61 %) . NMR (500 Hz, DMS0-d6, d en ppm) 11,51 (s, 1H) , 7,41 (d, J= 9,0 Hz, 1H) , 7,32-7,30 (d, J= 9,0 Hz, 1H) , 7,22 (s, 1H) , 5,21-5,09 (m, 1H) , 3,17-3,09 (m, 1H) , 3,08-3,03 (m, 1H) , 2,36-2,29 (m, 1H) , 2,18-2,10 (m, 1H) .
Ejemplo 16 7-Cloro-6-fluoro-1- (trifluorometil) -2,3,4, 9 - tetrahidro- 1H-carbazol-l-ol Intermediario 16a 7 -Cloro- 6 - fluoro-2 , 3,4,9- tetrahidro- 1H-carbazol - 1-ona cloro- 6 - fluoro-2 ,3.4,9- etrahidro- 1H- carbazol - 1-ona Se disolvió hidrocloruro de ( 3 -cloro-4 - fluorofenil ) hidrazina (1,5 g, 7,6 mmoles) en MeOH (12,5 mL) , se calentó hasta 60 °C y se agregó 1,2-ciclo hexadiona (0,85 g, 7,6 mmoles) en AcOH-conc. y HCl (3:1, 16 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 24 h, se enfrió a temperatura ambiente y los extractos volátiles se eliminaron al vacío. El residuo se basificó con solución saturada de NaHC03 y se extrajo con EtOAc (4 x 40 mL) para proporcionar el compuesto bruto que se purificó mediante cromatografía de gel de sílice [EtOAc-hexano (3:17) como eluyente] para proporcionar el compuesto del título (1 g, 55 %) como una mezcla de regioisómeros que se utilizó directamente en la siguiente etapa sin ninguna purificación.
Intermediario 16b 7 -cloro-6-fluoro-l-oxo-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -carboxilato de tere-butilo y 5-cloro-6-fluoro-l-oxo-3, 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) -carboxilato de tere-butilo La mezcla de 7-cloro-6-fluoro-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-l-ona y 5-cloro-6-fluoro-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-1 -ona (0,1 g, 0,4 mmoles) se disolvieron en THF (10 mL) , que se enfrió a 0 °C, y se agregaron DMAP (0,07 g, 0,6 mmoles) seguido de Boc anhídrido (0,11 g, 0,5 mmoles).. La reacción se continuó a 0 °C durante 5 h, se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se concentraron al vacío y el residuo bruto se purificó mediante cromatografía utilizando EtOAc-hexano (1:49) como eluyente para proporcionar 5 -cloro-6 - fluoro-l-oxo-3 , 4 -dihidro-lH- carbazol-9 (2H) -carboxilato de tere-butilo (0,004 g) seguido de EtOAc-hexano (1:19) como eluyente para proporcionar 7- cloro-6-fluoro-l-oxo-3 , 4-dihidro-lH-carbazol-9 (2H) - carboxilato de tere-butilo (0,005 g) . XH NMR (500 MHz , CDC13, d en ppm) (5-cloro-6 -fluoro-l-oxo-3 , 4-dihidro-lH-carbazol- 9 (2H) -carboxilato de tere-butilo) 7,94 (dd, J= 4 , 0Hz , 1H) , 7,26 (d, J= 9,5 Hz, 1H) , 3,33 (t, J= 6,0 Hz, 2H) , 2,66 (t, J= 6,0 Hz, 2H) , 2,27 (m, 2H) , 1,6 (s, 9H) . *H NMR (500 MHz, CDC13, d en ppm) (7-cloro-6-fluoro-l-oxo-3 , 4 -dihidro- 1H- carbazol-9 (2H) -carboxilato de tere-butilo) 8,18 (d, J= 7,0 Hz, 1H) , 7,32 (d, J= 8,5 Hz, 1H) , 2,91 (t, J= 6,0 Hz , 2H) , 2,68 (t, J= 6,5 Hz, 2H) , 2,28 (m, 2H) , 1,62 (s, 9H) .
Intermediario 16c 7 -Cloro-6 -fluoro-2 , 3,4, 9 - tetrahidro-lH-carbazol-l-ona Se disolvió 7 -cloro-6 - fluoro-l-oxo-3 , 4 -dihidro-lH- carbazol-9 (2H) -carboxilato de tere-butilo (0,55 g, 1,6 mmoles) en DCM (10 mL) , que se enfrió a 0 °C, y se agregó 5 lentamente TFA (1 mL) . La mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente y se agitó durante 5 h, se neutralizó con NaHC03 saturado (10 mL) y se extrajo con DCM (3 x 10 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida para obtener el compuesto del título (0,35 mg, 92 %) que se utilizó en la siguiente etapa sin ninguna purificación. ""? NMR (200 MHz, DMSO-dg, d en ppm) 11,84 (bs, 1H) , 7,76 (d, J= 9,8 Hz, 1H) , 7,52 (d, J= 6,2 Hz, 1H) , 2,95 (t, J= 6,0 Hz, 2H) , 2,60 (t, J= 5,8 Hz, 2H) , 2,20 (m, 2H) .
Intermediario 16d 7-Cloro-6-fluoro-9-tosil-2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-l-ona A una solución de 7-cloro-6-fluoro-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-l-ona (0,35 g, 1,4 mmoles) en DCM (10 mL) , que se enfrió a 0 °C, se agregaron NaOH 5N (1 mL) , una cantidad catalítica de benceno trietil cloruro de amonio (0,020 g) , seguido de p-TsCl (1,1 g, 5,9 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 h, se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con DCM (4 x 40 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto bruto que se lavó con hexano (2 x 5 mL) para proporcionar el compuesto del título (0,43 g, 75 %) . E NMR (200 MHz, CDC13, d en ppm) 8,49 (d, J= 6,4 Hz, 1H) , 8,03 (d, J= 8,6 Hz, 2H) , 7,37-7,26 (m, 3H) , 2,91 (t, J= 6,0 Hz, 2H) , 2,64 (t, J= 6,0 Hz, 2H) , 2,42 (s, 3H) , 2,24-2,14 (m, 2H) .
Intermediario 16e 7-Cloro-6-fluoro-9- tosil-1- ( trifluorometil) -1- ( trimetilsililoxi) -2,3,4, 9- tetrahidro-lH-carbazol A una solución de 7 - c loro- 6 - f luoro - 9 - tos i 1 - 2 , 3 , 4 ,· 9 -tetrahidro- lH-carbazol - 1-ona (0,1 g, 0,25 turnóles) en THF (5 mL) , que se enfrió a 0 °C, se agregaron CF3TMS (0,36 g, 2,5 mmoles) seguido de CsF (0,019 g, 0,12 mmoles) . La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h, se inactivo con NH4C1 saturado (10 mL) y se extrajo con EtOAc (4 x 20 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto bruto que se pasó a través de una almohadilla de sílice corta [EtOAc -hexano (1:19) como eluyente] para proporcionar el compuesto del título (0,12 g, 92 %) que se utilizó inmediatamente en la siguiente etapa.
Ejemplo 16 7-Cloro-6-fluoro-1- (trifluorometil) -2 , 3 , 4 , 9- tetrahidro- 1H- carbazol- l-ol Se disolvió 7-cloro-6-fluoro-9-tosil-l- (trifluorometil) - 1- (trimetilsililoxi) -2 , 3 , , -tetrahidro-lH-carbazol (0,12 g, 0,22 mmoles) en THF (5 mL) y se agregó KOH (0,064 g, 1,0 mraoles) , en H20 (2 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. , seguido por la adición de EtOH (2 mL) y se calentó hasta 60 °C durante 8 h., se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 10 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentró bajo presión reducida para proporcionar el compuesto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna [EtOAc-hexano (1:9) como eluyente] para proporcionar el compuesto del título como un sólido blancuzco (0,030 g, 37 %) . ¾ MR (500 MHz, DMS0-d6, d en ppm) 11,01 (s, 1H) , 7,50-7,47 (m, 2H) , 6,68 (s, 1H) , 2,72-2,68 (m, 1H) , 2,62-2,57 (m, 1H) , 2,12-2,2,08 (m, 1H) , 2,01-1,98 (m, 1H) , 1,92-1,90 (m, 2H) .
Ejemplo 17 8 -Cloro-6-fluoro-1- (trifluorometil) -2,3,4, 9- tetrahidro-lH-carbazol-l-ol Intermediario 17a 8 -Cloro -6 - fluoro-2 ,3,4,9- tetrahidro- lH-carbazol - 1-ona A hidrocloruro de 2-cloro-4-fluoro fenil hidrazina (0,3 g, 1,5 inmoles) en MeOH (2,5 mL) , se agregó una solución de 1, 2-ciclohexadiona (0,17 g, 1,5 mmoles) en AcOH (2,5 mL) y HC1 conc. (1 mL) . La mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 12 h, se enfrió a temperatura ambiente y se eliminó al vacío el MeOH. Se agregó agua (25 mL) y la mezcla de reacción se basificó con NaHC03 (pH 8) . El residuo bruto se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL) . Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (50 mL) , se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío para proporcionar el material en bruto que se purificó mediante cromatografía de gel de sílice [EtOAc-hexano (1:19) como eluyente] para proporcionar el compuesto del título (0,2 g, 55 %) . ¾ NMR (200 MHz, CDCl3, d en ppm) 8,84 (bs, 1H) , 7,26-7,17 (m, 2H) , 2,99-2,93 (t, J= 6,0 Hz, 2H) , 2,70-2,64 (q, J= 7,4, 5,8 Hz, 2H) , 2,34-2,21 (m, 2H) .
Intermediario 17b 8-Cloro-6-fluoro-1- (trifluorometil) -1- ( trimetilsililoxi ) -2, 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol Se disolvió 8-cloro-6-fluoro-2, 3,4, 9-tetrahidro-lH- carbazol-l-ona (0,075 g, 0,316 mraoles) en THF seco (5 mL) , que se enfrió a 0 °C, y se agregaron CsF (0,144 g, 0,94 mraoles) seguido de CF3TMS (0,5 mL, 3,16 mmoles) . La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 20 min., se agregó NH4C1 saturado (25 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se concentraron bajo presión reducida y el residuo bruto (0,1 g) se usó inmediatamente en la •siguiente etapa sin purificación.
Ejemplo 17 8-Cloro-6-fluoro-1- ( trifluorometil) -2,3,4, 9- tetrahidro-??- ' carbazol-l-ol Se disolvió 8-cloro-6-fluoro-1- (trifluorometil) -1- (trimetilsililoxi) -2 , 3 , , 9-tetrahidro-lH-carbazol (0,1 g, 0,26 mmoles) en THF (10 mL) y se agregó KOH (0,073 g, 1,3 mmoles) en agua (2 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se diluyó con agua (25 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto bruto que se purificó mediante cromatografía de gel de sílice [EtOAc-hexano (1:4) como eluyente] para proporcionar el compuesto del título (0,02 g, 24 %) (HPLC 96%) . XH NMR (500 MHz , CDCl3( d en ppm) 8,27 (bs, 1H) , 7,12-7,11 (d, J= 9,0 Hz , 1H) , 7,08-7,0 (d, J= 8,5Hz, 1H) , 2,82-2,77 (m, 1H) , 2,71-2,65 (m, 1H) , 2,49 (s, 1H) , 2,29-2,23 (m, 1H) , 2,12-2,09 (m, 1H) , 2,05-2,02 (m, 2H) .
Ejemplo 18 8 -Cloro -6 - fluoro-1, 2 -bis ( trifluorometil) -2,3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-l-ol Intermediario 18a 8-Cloro-6-fluoro-1, 2-bis (trifluorometil) -1- ( trimetilsililoxi) -2,3,4, 9- tetrahidro- lH-carbazol Se disolvió 8-cloro-6-fluoro-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-l-ona (Intermediario 17a) (0,2 g, 0,84 mmoles) en THF seco (10 mL) , que se enfrió a 0 °C, y se agregaron CsF(0,128 g, 0,84 mmoles) seguido de CF3TMS (1,33 mL, 8,4 mmoles) . La mezcla resultante se llevó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h adicionales, se agregó NH C1 saturado (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto bruto que se purificó mediante cromatografía de gel de sílice [EtOAc-hexano (1:19) como eluyente] para proporcionar el compuesto del título (0,2 g, 53 %) . ?? NMR (500 MHz, CDC13, d en.ppm) 8,39 (bs, 1H) , 7,25-7,24 (d, J= 9,5Hz, 1H) , 7,13-7,09 (m, 1H) , 3,68-3,64 (t, J= 10Hz, 1H) , 2,52-2,33 (m, 2H) , 2,22-2,09 (m, 2H) .
Ejemplo 18 8 -Cloro -6 - fluoro- 1, 2 -bis ( tri fluorometil) -2,3,4,9- tetrahidro- lH-carbazol- l-ol Se disolvió 8-cloro-6-fluoro-1 , 2-bis (trifluorometil) -1- (trimetilsililoxi) -2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol (0,2 g, 0,44 mmoles) en THF (10 mL) y se agregaron KOH (0,125 g, 2,2 mmoles) y agua (2 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se diluyó con agua (25 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 25 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se concentraron al vacío y se purificaron mediante cromatografía en columna [EtOAc- hexano (1:19) como eluyente] para obtener el compuesto del título (0,070 g, 42 %) (HPLC 99%). ¾ NMR (500 MHz, CDCl3, .5 en ppm) 8,49 (br s, 1H) , 7,26-7,23 (d, J= 11,0 Hz , 1H) , 7,14- 7,11 (dd, J= 8,5, 2,0 Hz, 1H) , 3,71-3,67 (m, 1H) , 2,60-2,57 ' (m, 1H) , 5,54 (s, 1H) , 2 , 40-2 , 37 (m, 1H) , 2,30-2,24 (m, 1H) , 2, 10-2, 07 (m, 1H) .
Ejemplo 19 6 , 7 -Dicloro- 2, 2 -difluoro-1- ( trifluorometil) -2,3,4,9-tetrahidro- lH-carbazol-l-ol Intermediario 19a 6 , 7 -Dicloro -2 , 2 -difluoro-9- tosil-2 , 3,4, 9- tetrahidro-carbazol-l-ona A una solución de 6 , 7-dicloro-9-tosil-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-l-ona (Intermediario 3a) (0,35 g, 0,8 mmoles) en THF seco (10 mL) , que se enfrió a -78 °C, se agregó LiHMDS (2,5 mL, 2,6 mmoles, solución 1M en THF) y la mezcla de reacción se calentó lentamente hasta 0 °C y se agitó durante 30 min. Adicionales. La mezcla de reacción se enfrió a -78 °C y se agregó N-fluoro benceno sulfonamida (0,61 g, 2,6 mmoles) . La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente, se agitó durante 1 h, se inactivo con H4C1 saturado y se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna [EtOAc-hexano (1:9) como eluyente] para proporcionar el compuesto del título (0,20 g, 54 %) . ¾ NMR (500 MHz, CDC13, d en pm) 8,57 (s, 1H) , 8,05 (d, J= 8,0 Hz, 2H) , 7,73 (s, 1H) , 7,35 (d, J= 8,5 Hz, 2H) , 3,12 (t, J= 6,0 Hz, 2H) , 2,63-2,57 (m, 2H) , 2,43 (s, 3H) .
Intermediario 19b 6 , 7 -Dicloro-2 , 2 -difluoro-9- tosil-1- (trifluorometil) -1-( trimetilsililoxi) -2,3,4, 9- tetrahidro-lH-carbazol Se disolvió 6, 7-dicloro-2, 2-difluoro-9-tosil-2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-l-ona (0,12 g, 0,2 rnmoles) en THF seco (10 mL) , que se enfrió a 0 °C, y se agregaron CTyiMS (0,46 mL, 2,9 mmoles) seguido de CsF (0,13 g, 0,9 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 2 h, se inactivo con H4CI saturado (20 mL) y se extrajo con EtQAc (3 x 10 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto bruto del título (0,060 g) que se utilizó inmediatamente en la siguiente etapa sin ninguna purificación.
Ejemplo 19c 6, 7 -Dicloro-2, 2 -difluoro-1- (trifluorometil) -2,3,4,9-tetrahidro-lH-carbazol-l-ol A una solución de 6 , 7 - di c loro- 2 , 2 - di f luoro - 9 -tosil-1- ( t r i f luoromet i 1) -1- (trimetilsililoxi) -2,3,4,9-tetrahidro- lH-carbazol (0,090 g, 0,2 mmoles) en THF (5 mL) , que se enfrió a 0 °C, se agregó KOH (0, 064 g, 1, 0 mmoles) en H20 (2 mL) y la mezcla de reacción lentamente se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. adicionales. Se agregó EtOH (2 mL) a la mezcla de reacción y se agitó a 80 °C durante 4 h, se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna [EtOAc - hexano (3:17) como eluyente] para proporcionar el compuesto del título (0, 025 g, 31 %) . K NMR ( 500 MHz , CDCl3, d en ppm) 8,26 (bs, 1H) , 7,63 (s, 1H) , 7,52 (s, 1H) , 3,31 (d, J= 3,5 Hz, 1H) , 2,97-2, 94 (m, 2H) , 2,61-2,52 (m, 2H) .
Ejemplo 20 6 , 8 -Dicloro- 2 , 2 -difluoro- 1- (trifluorometil) -2,3,4,9-tetrahidro-lH-carbazol-l-ol Intermediario 20a 6 , 8 -Dicloro- 2 , 2 -difluoro- 2 , 3,4,9- tetrahidro- lH-carbazol- 1-ona Se. disolvió 6 , 8-dicloro-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-l-ona (0,5 g, 1,9 mmoles) en THF seco (10 mL) , que se enfrió a -78 °C, y se agregó LiHMDS (8,0 mL, 7,9 mmoles, solución 1M en THF) . La mezcla de reacción lentamente se enfrió a 0 °C, se agitó durante 30 min. y se enfrió a -78 °C. Se agregó por goteo N-fluoro benceno sulfonamida (1,4 g, 5,9 mmoles) en THF (3 mL) mientras se mantuvo la temperatura a -78 °C. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 8 h adicionales, se enfrió a 0 °C, se inactivo con solución saturada de NH4C1 (10 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el residuo bruto que se purificó mediante cromatografía en columna [EtOAc-hexano (1:19) como eluyente] para proporcionar el compuesto del título (0,15 g, 33 %) . 1H NMR. (500 MHz , CDCl3, d en ppm) 8,99 (br s, 1H) , 7,58 (s, 1H) , 7,45 (d, J= 1,5 Hz, 1H) , 3,19 (t, J= 12,0 Hz, 2H) , 2,73-2,65 (m, 2H) .
Intermediario 20b 6, 8-Dicloro-2, 2 -difluoro- 1- (trifluorometil) -1- ( trimetilsililoxi) -2,3,4, 9- tetrahidro- lH-carbazol 6 , 8 -Dicloro-2 , 2 -difluoro- 2 , 3,4, 9- tetrahidro- lH-carbazol -1-ona (0,15 g, 0,28 mmoles) se disolvió en THF seco (10 mL) , que se enfrió a 0 °C, y se agregó CsF (0,24 g, 1,5 mmoles) seguido de CF3T S (0,9 mL, 5,1 mmoles) mientras se mantuvo la temperatura a 0 °C. La reacción se inactivo con NH4C1 saturado, se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL) y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S0 y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto bruto del título (0,12 g) que se utilizó inmediatamente en la siguiente etapa sin ninguna purificación.
Ejemplo 20 6, 8 -Dicloro-2 , 2 -difluoro- 1- ( trifluorometil) -2,3,4,9-tetrahidro-lH-carbazol-l-ol Se disolvió 6 , 8-Dicloro-2 , 2-difluoro-1- (trifluorometil) -1- (trimetilsililoxi) -2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol (0,12 g, 0,27 mmoles) en THF (5 mL) y se agregó OH (0,055 g, 1,1 mmoles) en agua (5 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h, se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el material en bruto que se purificó mediante cromatografía en columna [EtOAc-hexano (1:9) como eluyente] para proporcionar el compuesto del título. (0, 012 g, 12 %). ?? NMR (500 MHz , CDC13, d en ppm) 8,41 (br s, 1H) , 7,44 (s, 1H) , 7,3 (s, 1H) , 3,35 (br s, 1H) , 2,97 (t, J= 12,0 Hz, 2H) , 2,61-2,54 (m, 2H) .
Ejemplo 21 5,6, 8 -Trieloro- 1- ( rifluorometil) -2,3,4, 9- tetrahidro- 1H-carbazol-l-ol Intermediario 21a 2 - (2 - (2 , 4 , 5 -Triclorofenil) hidrazono) ciclohexanona A una solución de 2 , 4 , 5-tricloroanilina (2,48 g, 12, mmoles) en H20 (5 mL) , que se enfrió a 0 °C, se agregó HC conc . (7,5 mL) y se agitó durante 20 min. Se agregó lentamente NaN02 (0,87 g, 12,0 mmoles) , que se disolvió en agua (5 mL) y la reacción se continuó a 0 °C durante 1 h, se filtró y el filtrado se usó más adelante. En forma separada, se agregó 2-oxociclohexanocarboxilato de etilo (2,0 g, 12,0 mmoles) a NaOH 5N (0,56 g) y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se agregó lentamente HCl conc. (1,2 mL) y se agitó durante otros 45 min. para obtener ácido 2 -oxociclohexanocarboxílico que se agregó al filtrado (que se preparó anteriormente) a 0 °C. El precipitado sólido amarillo resultante se filtró y se secó al aire para proporcionar el compuesto del título (1,7 g, 44 %) que se utilizó en la siguiente etapa sin ningún análisis espectroscópico .
Intermediario 21b 5,6, 8-Tricloro-2 , 3,4, 9- etrahidro-lH-carbazol-l-ona Se disolvió 2- (2- (2 , , 5-triclorofenil) hidrazono) ciclohexanona (0,3 g, 0,98 mmoles) en MeCN (6 mL) y se agregó H2S04 (0,1 mL, 1,8 M solución) . La mezcla de reacción se calentó hasta 80 °C durante 4 h y lentamente se enfrió a temperatura ambiente. Se agregó NaHC03 saturado a la mezcla de reacción hasta obtener un pH 5-6 y se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío para obtener el compuesto bruto que se purificó mediante cromatografía de gel de sílice [EtOAc-hexano (1:4) como eluyente] para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón (0,1 g, 35 %) . XH NMR (200 MHz , DMS0-d6; d en ppm) 12,55 (bs , 1H) , 7,68 (s, 1H) , 3,27 (t, J= 5,6 Hz, 2H) , 2,63 (t, J= 6,0 Hz, 2H) , 2, 19 (m, 2H) .
Ejemplo 21 5,6, 8-Tricloro-l- ( trifluorometil) -2,3,4, 9- tetrahidro- 1H-carbazol- l-ol una solución de 5, 6 , 8-tricloro-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH carbazol- 1 -ona (0,1 g, 0,3 mmoles) en THF anhidro (5 mL) , que se enfrió a 0 °C, se agregaron CF3TMS (0,5 mL) seguido de CsF (0,026 g, 0,17 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h adicionales, se inactivo con NH4C1 saturado (20 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna [EtOAc-hexano (3:17) como eluyente] para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (0,042 g, 32 %) . ??. NMR (500 MHz, DMSO-d6, d en ppm) 11,42 (s, 1H) , 7,52 (s, 1H) , 6,69 (s, 1H) , 3,02 (m, 2H) , 2,21 (m, 1H) , 1,96 (m, 3H) .
Ejemplo 22 5, 7-Dicloro-3- ( trifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidrociclopenta [b] indol-3 -ol intermediario 22a 2- (2- (2 , 4 -diclorofenil) hidrazono) ciclopentanona A 2 , 47dicloroanilina (2,7 g, 16,6 mmoles) en H20 (10 mL) , que se enfrió a 0 °C, se agregó HCl conc . (7 mL) y se agitó durante 20 min. Se agregó lentamente NaN02 (1,29 g, 18,6 mmoles) , que se disolvió en agua (10 mL) , a la mezcla de reacción y se agitó durante 30 min. mientras se mantuvo la temperatura a 0 °C. La mezclá de reacción se filtró y el filtrado se usó más adelante. Aparte, se agitó 2-oxociclopentanocarboxilato de metilo (2,5 g, 17,5 mmoles) en NaOH 5N (0,75 g, 18,8 mmoles) durante 16 h, se enfrió a 0 °C, se acidificó con HCl conc . (1,1 mL) y se agregó lentamente a la sal de diazonio que se prepare anteriormente. La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 10 min. durante lo cual un sólido amarillo precipitó. El sólido se filtró y se secó al aire para proporcionar el compuesto del título (2,2 g, 52 %) . H NMR (200 MHz, CDC13, d en ppm) 13,11 (bs, 1H) , 7,66 (d, J= 9,0 Hz, 1H) , 7,32 (d, J= 2,0 Hz, 1H) , 7,23 (dd, J= 8,8, 2,2 Hz, 1H) , 2,83 (t, J= 7,2 Hz , 2H) , 2,55 (t, J= 7,8 Hz, 2H) , 2, 19 (m, 2H) .
Intermediario 22b 5,7-dicloro-l,2-dihidrociclopenta[b] indol-3 (4H) -ona A una solución de 2- (2- (2 , 4-diclorofenil) hidrazono) ciclopentanona (2,2 g, 8,59 mmoles) en MeCN (10 mL) , se agregó H2S04 (1,4 mL, 1,8 M solución) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se basificó con NaHC03 saturado y se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto bruto del título como un sólido blancuzco (800 mg) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación.
Intermediario 22c Pivalato de (5 , 7 -dicloro-3 -oxo-2 , 3 -dihidrociclopenta [b] indol-4 (1H) -iUmetilo A una solución de 5 , 7 - di c 1 oro- 1 , 2 -dihidroc i c lopenta [b ] indol - 3 ( 4H ) - ona (0,1 g, 0,41 mmoles) en anhidro DMF (5 niL) , se agregó K2C03 ( 80 mg, 0,62 mmoles) seguido de pivalato de cloro metilo (0,07 mL, 0,51 mmoles) y la mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 h . La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto bruto que se purificó mediante cromatografía de gel de sílice [EtOAc -hexano (3:17) como eluyente] para proporcionar el compuesto del título como. un sólido amarillo (0,10 g, 68 %) . K NMR (500 MHz , CDC13, d en ppm) 7,61 (s, 1H) , 7,41 (s, 1H) , 6,56 (s, 2H) , 3,04 (s, 4H) , 1,14 (s, 9H) .
Intermediario 22d Pivalato de (5 , 7 -dicloro-3 - ( trifluorometil) -3 - ( trimetilsililoxi) -2 , 3 -dihidrociclopenta [b] indol-4 (1H) -il)metilo Se disolvió pivalato de . (5, 7-dicloro-3-oxo-2, 3-dihidrociclopenta [b] indol-4 (1H) -il)metilo (0,30 g, 0,8 mmoles) en THF seco (10 mL) , que se enfrió a 0 °C y se agregaron CF3TMS (1,4 mL, 8,0 mmoles) seguido de CsF (0,13 g, 0,8 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 15 min. , se inactivo con NH4CI saturado y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S0 y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto bruto del título que se pasó a través una almohadilla corta de gel de sílice y se usó inmediatamente en la siguiente etapa.
Ejemplo 22 5 , 7 -Dicloro- 3 - ( tri fluorometil ) -1,2,3,4-tetrahidrociclopenta [b] indol-3-ol pivalato de (5 , 7-Dicloro-3- (trifluorometil) (trimetilsililoxi) -2 , 3-dihidrociclopenta [b] indol- (1H) -il) metilo (0,32 g, 0,6 mmoles) en THF '(6,0 mL) , que se enfrió a 0 °C, se agregó KOH (0,18 g, 3,2 mmoles), en H20 (6,0 mL) . La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h, se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con CH2C12 (3 x 10 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto bruto que se purificó mediante cromatografía de gel de sílice [EtOAc-hexano (3:17) como eluyente] para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0,80 g, 40%). 1H NMR (500 MHz, DMS0-d6, d en ppm) 11,75 (s, 1H) , 7,55 (s, 1H) , 7,30 (d, J= 1,5 Hz, 1H) , 6,83 (s, 1H) , 2,93-2,88 (m, 2H) , 2,78-2,74 (m, 1H) , 2, 53-2, 50 (m, 1H) .
Ejemplo 23 5, 6-Dicloro-2-metil-l- ( trifluorometil) -2,3,4, 9 - tetrahidro- 1H-carbazol- l-ol Intermediario 23a 5, 6-Dicloro-2-metil-9-tosil-2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-1-ona Se disolvió 5, 6-dicloro-9-tosil-2, 3,4, 9-tetrahidro-1H-carbazol-l-ona (Intermediario 5b) (0,15 g, 0,036 mmoles) en THF seco, se enfrió a -78°C y se agregó por goteo LiHMDS (0,8 mL, 0,88 mmoles, solución 1M en THF) . La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta 0 °C y se agitó durante 30 min. adicionales La mezcla de reacción se enfrió a -78 °C, se agregó lentamente Mel (0,05 mi, 0,88 mmoles) y la mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. La reacción se enfrió a 0 °C y se inactivo con NH4CI saturado (10 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida. El material en bruto obtenido se purificó mediante cromatografía en columna utilizando [EtOAc-hexano (1:9) como eluyente] para proporcionar el compuesto del título (0,05 g, 32 %) . ¾ MR (500 MHz, CDC13 , d en ppm) 8,22 (d, J=8,5Hz, 1H) , 8,02 (d, J=8,5Hz, 2H) , 7,54 (d, J=9Hz, 1H) , 7,34 (d, J=8,5Hz, 2H) , 3,55-3,49 (m, 1H) , 3,22-3,15 (m, 1H) , 2,68-2,64 (m, 1H) , 2,42 (s, 3H) , 2,27-2,22 (m, 1H) , 1 , 95-1 , 87 (m, 1H) , 1,25-1,17 (m, 3H) . m/z = 422 (M+l) Intermediario 23b 5, 6-Dicloro-2-metil-l- (trifluorometil) -1- ( trimetilsililoxi) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol Se disolvió 5 , 6 -dicloro-2 -metil - 9- tosil -2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-l-ona (0,15 g, 0,35 mmoles) en THF seco (10 ttiL) , que se enfrió a 0 °C, y se agregó CsF (0,16 g, 1,06 mmoles) seguido de CF3TMS (0,6 mL, 3,5 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, se inactivo con NH4C1 sat. (10 mL) y se extrajo en EtOAc (2 x 50 mi) . Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar producto bruto que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación (0,15 g) .
Ejemplo 23 5, 6-Dicloro-2-metil-l- ( trifluorometil) -2,3 , 4, 9- tetrahidro- 1H-carbazol- l-ol Se disolvió 5, 6-dicloro-2-metil-l- (trifluorometil) -1- (trimetilsililoxi) -2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol (0,15 g, 0,3 mmoles) en THF (5 mL) se agregó y una solución de KOH (0,068 g, 1,2 mmoles) en agua (5 mL) seguido de EtOH (2 mL) . La mezcla- de reacción se calentó a 60 °C durante 6 h, se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo en EtOAc (2 x 50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el residuo bruto que se purificó mediante cromatografía en columna [EtOAc-hexano (1:4) como eluyente] para proporcionar el compuesto del título (0,02 g, 20 %) . H MR (500 MHz, CDC13, d en ppm) (mezcla de dos diastereómeros) 8,35 (br s, 1H) , 8,28 (br s, 1H) , 7,26 (d, J=8,5Hz, 2H) , 7,19 (d, J=8Hz, 2H) , 3,26-2,98 (m, 4H) , 2,51 (s, 1H), 2,46-2,42 (m, 1H) , 2,35 (s, 1H) , 2,26 (m, 1H) , 2,12-1,97 (m, 3H) , 1,84-1,78 (m, 1H) , 1,21-1,18 (m, 5H) .
Ejemplo 24 5, 6, 7 -Tricloro-1- ( rifluorometil) -2,3,4, 9- tetrahidro-lH-carbazol- l-ol Intermediario 24a Ácido 2 -oxociclohexanocarboxílico Se disolvió 2 -oxociclohexanocarboxilato de etilo (2 g, 11,7 mmoles) en agua (2 mL) , que se enfrió a 0 °C y se agregó NaOH 5N acuoso (5 mL) , se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se acidificó con (pH=2) conc . y se usó en la siguiente etapa sin ninguna purificación.
Intermediario 24b 2 - (2 - (3 , 4 , 5-Triclorofenil) hidrazono) ciclohexanona disolvió 3 , 4 , 5 - tricloroanilina (1,6 g, 11,2 mmoles) en agua (4 mL) , que se enfrió a O °C, se agregó por goteo HCl conc . (1,5 mi) seguido de una solución de NaN02 (0,7 g, 11,2 mmoles) en agua (4 mL) , y' la mezcla resultante se agitó durante 30 min. seguido por la adición de una solución de ácido 2 -oxociclohexanocarboxílico . La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h durante lo cual un sólido precipitó que se filtró y se secó al aire para proporcionar el compuesto del título (1,0 g, 29 %) . 1H NMR (500 MHz, CDCl3, d en ppm) 13,5 (bs, 1H) , 7,26 (s, 2H) , 2,70 (s, 2H) , 2,53 (s, 2H) , 1,87 (s, 4H) .
Intermediario 24c 5,6, 7 -Tricloro-2 , 3,4, 9 - tetrahidro- lH-carbazol-l-ona Se disolvió 2- (2- (3 , 4 , 5-Triclorofenil) hidrazono) ciclohexanona (1 g, 3,2 mmoles) en MeCN (10 mL) y se agregó H2S04 acuoso (0,5 mL, 1,8 M solución) . La mezcla de reacción se calentó hasta 80 °C durante 6 h, se basificó con Na2C03 saturado y se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el material en bruto que se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [EtOAc-hexano (1:9) como eluyente] para proporcionar el compuesto del título (0,15 g, 16 %) . 1H NMR (500 MHz, DMS0-d6, d en ppm) 12,3(bs, 1H) , 7,58 (s, 1H) , 3,24 (t, J= 1 12,0 Hz, 2H) , 2,59 (t, J= 13,0 Hz, 2H) ,' 2,19 (m, 2H) .
Intermediario 24d 5,6, 7 -Tricloro- 1- ( rifluorometil) -1- (trimetilsililoxi) -2,3,4,9- tetrahidro- lH-carbazol Se " disolvió 5 , 6 , 7-tricloro-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-l-ona (0,15 g, 0,52 mmoles) en THF seco (5 mL) , que se enfrió a 0 °C se agregaron y CsF (0,217 g, 1,43 mmoles) seguido de CF3TMS (0,7 mL, 4,7 mmoles) . La mezcla de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 h, se inactivo con NH4C1 saturado y se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto bruto del título (0,11 g) que se utilizó en la siguiente etapa sin ninguna purificación.
Ejemplo 24 5, 6,7-Tricloro-l- (trifluorometil) -2,3,4, 9 - tetrahidro- 1H- . carbazol- l-ol Se disolvió 5 , 6 , 7-tricloro-l- (trifluorometil) (trimetilsililoxi) -2,3,4, 9 -tetrahidro- 1H-carbazol (0,11 0,25 mmoles) en THF (5 mL) y se agregó una solución de KOH (0,050 g, 1 mmoles) en agua (5 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S0 í se concentraron bajo presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice [EtOAc-hexano (1:9) como eluyente] para proporcionar el compuesto del título (0,09 g, 44 %) . ½ NMR (500 MHz , CDC13, d en pm) 8,28 (bs, 1H) , 7,42 (s, 1H) , 3,29-3,23 (m, 1H) , 3,02-2,95 (m, 1H) , 2,44(s, 1H) , 2,26-2,22 (m, 1H) , 2,09-1,98 (m, 3H) .
Ejemplo 25 7 , 8 -Dicloro- 1- ( trifluorometil) -2,3,4, 9 - tetrahidro- 1H-carbazol- l-ol Intermediario 25a 2- (2- (2 , 3 -Diclorofenil) hidrazono) ciclohexanona A 2 -oxociclohexanocarboxilato de etilo (2,0 g, 0,01 mmoles) se agregó a temperatura ambiente NaOH 5N (0,56 g, 0,014 mmoles) , que se disolvió en agua (3,0 mL) y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, se agregó HC1 conc . (1,2 mL) y se agitó durante 45 min. para proporcionar ácido 2-oxociclohexanocarboxílico. Aparte, se disolvió 2,3-dicloroanilina (1,8 g, 11,0 mmoles) en H20 (10 mL) , que se enfrió a 0 °C, se agregó lentamente HC1 conc. (6 mL) y se agitó durante 20 min. Se agregó NaN02 (0,77 g, 11,0 mmoles) en agua (5,0 mL) y se agitó a 0 °C durante 30 min., se filtró, el filtrado se enfrió a 0 °C y se agregó por goteo ácido 2-oxociclohexanocarboxílico (que se preparó anteriormente) (1,6 g, 11,6 mmoles) . La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 30 min. durante el cual precipitó un sólido amarillo. El sólido se filtró y se secó al aire para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (1,7 g, 56 %) . ¾ NMR (200 MHz, CDCl3, d en ppm) 13,87 (bs, 1H) , 7,65 (dd, J=8,4, 1,8Hz, 1H) , 7,26-7,04 (m, 2H) , 2,77-2,71 (m, 2H) , 2,61-2,54 (m, 2H) , 1,91-1,85 (m, 4H) .
Intermediario 25b 7 , 8 -Dicloro -2 , 3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol- 1-ona A una solución de 2- (2- (2,3-diclorofenil ) hidrazono) ciclohexanona (1,6 g, 5,9 mmoles) en MeCN (10 mL) , se agregó H2S04 (0,6 mL, 0,01 mmoles, 1,6 M solución) y la mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 16 h, se enfrió a temperatura ambiente, se basificó con NaHC03 y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto bruto que se purificó mediante cromatografía de gel de sílice [EtOAc-hexano (1:4) como eluyente] para proporcionar el compuesto del título como un sólido (0,90 g, 60 %) . XH N R (200 MHz , DMSO-d6, d en ppm) 12,13 (bs, 1H) , 7,72 (d, J= 8,8 Hz , 1H) , 7,31 (d, J= 8,8 Hz, 1H) , 2,99 (t, J= 8,4 Hz, 2H) , 2,62-2,2,56 (m, 2H) , 2,21-2,12 (m, 2H) .
Ejemplo 25 7, 8-Dicloro-l- ( trifluorometil) -2,3,4, 9 - tetrahidro- 1H-carbazol-l-ol Se disolvió 7 , 8-dicloro-2 , 3 , 4 , 9 -tetrahidro- IH-carbazol - 1-ona (0,2 g, 0,78 mmoles) en THF anhidro (5 mL) , que se enfrió a 0 °C, y se agregaron CF3TMS (1,2 mL, 8,7 mmoles) seguido de CsF (0,36 mg, 2,3 mmoles) y se agitó durante 30 min. a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h adicionales, se inactivo con NH4C1 saturado y se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna [EtOAc-hexano (1:4) como eluyente] para proporcionar el compuesto del título como un jarabe amarillo (0,05 g, 19 %) . XH NMR (500 Hz , CDC13, d en ppm) 8,32 (bs, 1H) , 7,38 (d, J= 8,5 Hz, 1H) , 7,21 (d, J= 8,5 Hz, 1H) , 2,85-2,81 (m, 1H) , 2,73-2,70 (m, 1H) , 2,68 (s, 1H) , 2,29-2,24 (m, 1H) , 2,13-2,11 (m, 2H) , 2,03-2,01 (m, 1H) .
Ejemplo 26 6 , 7-Dicloro-2-metil-l- ( rifluorometil) -2,3,4, 9- tetrahidro- 1H-carbazol- l-ol Intermediario 26a 6, 7 -Dicloro- 2 -metil- 9 -tosil- 2, 3,4, 9 -tetrahidro- lH-carbazol- 1-ona Se disolvió 6 , 7-dicloro-9-tosil-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol- 1 -ona (0,1 g, 0,024 mmoles) en THF seco, se enfrió a -78 °C y se agregó por goteo LiHMDS (0,6 mL, 0,61 mmoles) . La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta 0 °C y se agitó durante 30 min. adicionales. La mezcla de reacción se enfrió a -78 °C y se agregó lentamente Mel (0,040 mL, 0,61 mmoles) , se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 4 h. Se agregó NH4C1 saturado (10 mL) a la mezcla de reacción y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna [EtOAc-hexano (1:9) como eluyente] para obtener el compuesto del título (0,04 g, 40 %) . 1H NMR (500 MHz, CDC13, d en ppm) 8,49 (s, 1H) , 8,03 (d, J= 8,0 Hz, 2H) , 7,67 (s, 1H) , 7,32 (d, J= 8,0 Hz, 2H) , 2,98-2,85 (m, 2H) , 2,71-2,66 (m, 1H) , 2,43 (s, 3H) , 2,27-2,23 (m, 1H) , 1,96-1,89 (m, 1H) , 1,25-1,17 (m, 3H) .
Intermediario 26b 6 , 7 -Dicloro- 2 -metil- 9 -tosil-1- ( tri fluorometil) - 1 -( trimetilsililoxi) -2,3,4, 9- tetrahidro-lH-carbazol Se disolvió 6 , 7 -dicloro-2 -metil - 9-tosil-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-l-ona (0,12 g, 0,28 mmoles) en THF seco (10 mL) , que se enfrió a 0 °C y se agregaron CsF (0,13 g, 0,85 mmoles) seguido de CF3TMS (0,45 mL, 2,8 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a O °C durante 1 h, se inactivo con NH4C1 saturado y se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto bruto del título (0,11 g) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación.
Ejemplo 26 6 , 7 -Dicloro-2 -metil-1- (trifluorometil) -2,3,4, 9- tetrahidro-lH-carbazol- l-ol Se disolvió 6 , 7-dicloro-2-metil-9-tosil-l- (trifluorometil ) -1- (trimetilsililoxi) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol (0,13 g, 0,26 mmoles) en THF (10 mL) y se agregó KOH (0,070 g, 1 mmoles) en agua (10 mL) seguido, de EtOH (3 mL) . La mezcla de reacción se calentó hasta 60 °C durante 4 h, se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida. El material en bruto se purificó mediante cromatografía en columna [EtOAc-hexano (1:4) como eluyente] para proporcionar el compuesto del título (0,025 g, 28 %) aH NMR (500 Hz , CDCl3, d en ppm) (mezcla de dos diastereómeros) 8,22 (br s, 1H) , 8,15 (bs, 1H) , 7,60 (s, 1H) , 7,47 (s, 1H) , 2,82-2,63 (m, 2H) , 2,51 (s, 1H) , 2,46-2,43 (m, 1H) , 2,33 (s, 1H) , 2,28 (s, 1H) , 2,14-2,10 (m, 2H) , 2,03-1,98 (m, 1H) , 1,82-1,79 (m, 1H) , 1,22-1,20 (m, 3H) .
Ejemplo 27 6, 7-Dicloro-3- ( trifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidrociclopenta [b] indol-3 -ol Intermediario 27a 2 - (2 - (3 , 4 -Diclorofenil) hidrazono) ciclopentanona A 2 -oxociclopentanocarboxilato de metilo (5 g, 35,1 mmoles) en H20 (7,5 mL) se agregó NaOH (1,5 g) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 40 h, se enfrió a 0 °C y se agregó HCl conc . (3 mL) , se agitó durante 30 min. adicionales a 0 °C para proporcionar ácido 2-oxociclopentanocarboxílico (4,5 g, bruto) . Aparte, se disolvió 3 , 4-dicloroanilina (5,5 g, 33,9 mmoles) en H20 (22 mL) , que se enfrió a 0 °C, se agregó y HCl conc. (8,3 mL) y se agitó durante 20 min. mientras se mantuvo la temperatura a O °C. Se agregó NaN02 (2,3 g, 33,9 mmoles) en agua a la mezcla de reacción y se agitó a 0 °C durante otros 30 min. La mezcla de reacción se filtró y al filtrado se agregó lentamente ácido 2 -oxociclopentanocarboxílico (4,5 g, bruto) (que se preparó anteriormente) . La mezcla de reacción se calentó lentamente hasta temperatura ambiente y se agitó durante 1 h durante lo cual un sólido precipitó que se filtró para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (5 g, 58 %) . ?? NM (200 MHz, CDCl3, d en ppm) 7,59 (bs, 1H) , 7,40-7,30 (m, 2H) , 7,09-6,94 (m, 1H) , 2,80 (t, J= 7,4 Hz, 1H) , 2,68 (t, J= 7,4 Hz, 1H) , 2,55-2,45 (m, 2H) , 2,24-2,06 (m, 2H) .
Intermediario 27b 6, 7-Dicloro-l, 2 -dihidrociclopenta [b] indol-3 (4H) -ona y 7,8-dicloro-1, 2 -dihidrociclopenta [b] indol-3 (4H) -ona Se disolvió 2- (2- (3 , 4-Diclorofenil) hidrazono) ciclopentanona (1 g, 3,9 mmoles) en eCN (9 mL) y se agregó lentamente H2S0 (1,14 g, 11,7 mmoles, solución 1,8 M en H20) y se calentó hasta 80 °C durante 12 h. Después de que la reacción se había completado, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (50 mL) , se basificó con NaHC03 acuoso saturado (pH-8) y se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto bruto que se purificó mediante cromatografía de gel de sílice [EtOAc-hexano (1:9) como eluyente] para proporcionar el compuesto del título como una mezcla de regioisómeros (1:3) (200 mg, 21 %) . 1H NMR (200 Hz, D SO-d6, d en ppm) (mezcla de regioisómeros) 12,19 (bs, 3/4H) , 11,99 (bs, 1/4H) , 8,08 (s, 1/4H) , 7,66 (s, 1/4H) , 7,51 {d, J= 8,8 Hz, 3/4H) , 7,43 (d, J= 8,8 Hz , 3/4H) , 3,22-3,17 (m, 3/2H) , 3,04-2,99 (m, 1/2H) , 2,93-2,89 (m, 2H) .
Intermediario 27c 6 , 7 -Dicloro- 3 -oxo- 2 , 3 -dihidrociclopenta [b] indol-4 (1H) -carboxilato de tere-butilo y 7, 8-dicloro-3-oxo-2, 3-dihidrociclopenta [b] indol-4 (1H) -carboxilato de tere-butilo Una mezcla de 6, 7-dicloro-l, 2 -dihidrociclopenta [b] indol-3 (4H) -ona y 7 , 8 -dicloro-1 , 2 -dihidrociclopenta [b] indol -3 (4H) -ona (0,2 g, 0,8 mmoles) se disolvió en THF (5 mL) , se enfrió a 0 °C y se agregaron D A.P (0,14 g, 1,2 mmoles) seguido de Boc anhídrido (0,21 mL, 0,9 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto bruto. La mezcla de regioisómeros se separó mediante cromatografía en columna utilizando EtOAc-hexano (1:49) como eluyente para proporcionar 7 , 8 -dicloro-3 -oxo-2 , 3 -dihidrociclopenta [b] indol -4 (1H) -carboxilato de tere-butilo (120 mg) seguido de EtOAc-hexano (1:19) como eluyente para proporcionar 6 , 7-dicloro-3 -oxo-2 , 3-dihidrociclopenta [b] indol-4 ( 1H) -carboxilato de tere-butilo ambos como sólidos blancuzcos (80 mg, rendimiento combinado de 71%). 1H NMR (200 MHz, CDC13, d en ppm) (7,8-dicloro-3 -oxo-2 , 3-dihidrociclopenta [b] indol-4 (1H) -carboxilato de tere-butilo) 8,19 (d, J= 9,0 Hz, 1H) , 7 ", 52 (d, J= 9,0 Hz, 1H) , 3,28-3,24 (m, 2H) , 3,04-2,99 (m, 2H) , 8,14 (s, 9H) . Hí NMR (200 MHz, CDC13, d en ppm) (6 , 7-dicloro-3 -oxo-2 , 3 -dihidrociclopenta [b] indol-4 (1H) -carboxilato de tere-butilo) 8,49 (s, 1H) , 7,75 (s, 1H) , 3,02-3,02 (m, 4H) , 1,69 (s, 9H) . Intermediario 27d 6 , 7 -Dicloro- 1, 2 -dihidrociclopent [b] indol-3 (4H) -ona A una solución de 6 , 7 -dicloro- 3 -oxo-2 , 3 -dihidrociclopenta [b] indol-4 (1H) -carboxilato de tere-butilo (0,34 g, 1,0 mmoles) en CH2Cl2 (10 mL) , que se enfrió a 0 °C, se agregó TFA (1 mL) . La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 90 min., se inactivo con NaHC03 saturado (pH-8) y se extrajo con DCM (3 x 100 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto bruto que se purificó mediante lavado con EtOAc 5%-hexano (3 x 20 mL) para proporcionar el compuesto del título (200 mg, 83 %). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6, d en ppm) 11,96 (s, 1H) , 8,06 (s, 1H) , 7,65 (s, 1H) , 3,03 (t, J= 3,5 Hz , 2H) , 2, 92 (t, J= 4,0 Hz, 2H) .
Intermediario 27e 6, 7-Dicloro-4- tosil-1, 2 -dihidrociclopenta [b] indol-3 (4H) -ona A una solución de 6 , 7-dicloro-l, 2-dihidrociclopenta [b] indol- 3 (4H) -ona (0,25 g, 1,0 mmoles) en DCM (30 mL) , que se enfrió a 0 °C, se agregaron NaOH 5N (3 mL) seguido de bencil trietil cloruro de amonio (50 mg) . La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 10 min. se agregó y p-TsCl (0,59 g, 3,1 mmoles) . La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente, se agitó durante 5 h, se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con DCM (3 x 30 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto bruto que se purificó mediante lavado con EtOAc 50%-hexano (2 x 20 mL) para proporcionar el compuesto del título (330 mg/ 80 %) . ¾ NMR (500 MHz, CDCl3, d en ppm) 8,50 (s, 1H), 8,03 (d, J= 8,0 Hz, 2H) , 7,73 (s, 1H) , 7,29 (d, J= 8,5 Hz, 2H) , 3,00 (m, 2H) , 2,96 (m, 2H) , 2,38 (s, 3H) .
Intermediario 27f 6, 7-Dicloro-4-tosil-3- (trifluorometil) -3- ( trimetilsililoxi) -1, 2 , 3 , 4 - tetrahidrociclopenta [b] indol A una suspensión de 6 , 7-dicloro-4-tosil-l, 2-dihidrociclopenta [b] indol-3 (4H) -ona (0,15 g, 0,3 mmoles) en THF anhidro (10 mL) , que se enfrió a 0 °C, se agregaron CF3TMS (0,6 mL, 3,8 mmoles) y CsF (0,11 g, 0,7 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 20 min. , se inactivo con H4C1 saturado (20 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto bruto (200 mg, bruto) que se utilizó inmediatamente en la siguiente etapa sin purificación. Ejemplo 27 6, 7-Dicloro-3- (trifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidrociclopenta [b] indol-3 -ol Se disolvió 6 , 7 -dicloro-4 - tosil -3 - (trifluorometil) -3- (trimetilsililoxi) -1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidrociclopenta [b] indol (0,2 g, 0,37 mmoles) en THF (10 mL) y KOH (104 mg, 1,8 mmoles) , en H20 (10 mL) , se agregó y la mezcla resultante se sometió a reflujo durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna [EtOAc-hexano (3:17) como eluyente] para proporcionar el compuesto del título (58 mg, 52 %) . ¾ NMR (500 MHz, CDC13, d en ppm) 8,05 (bs, 1H) , 7,62 (s, 1H) , 7,49 (s, 1H) , 3,12-3,07 (m, 1H) , 3,04-2,99 (m, 1H) , 2,91-2,86 (m, 1H) , 2,57-2,55 (m, 1H) , 2,51 (s, 1H) .
Ejemplo 28 6-Cloro-8-fluoro-1- ( trifluorometil) -2,3,4, 9 - tetrahidro- 1H-carbazol- l-ol Intermediario 28a 2- (2- (4-Cloro-2-fluorofenil) hidrazono) ciclohexanona A 4-cloro-2-fluoroanilina (2,7 g, 19,0 mmoles) en H20 (12 mL) , que se enfrió a O °C, se agregó HC1 conc. (4,5 mL) y se agitó durante 10 min. Se agregó lentamente NaN02 (1,3 g, 18,8 mmoles) , disuelto en agua (13 mL) , a la mezcla de reacción y se agitó a 0 °C durante 30 min. adicionales. Los sólidos se filtraron para proporcionar la sal diazonio. Aparte, a 2-oxociclohexanocarboxilato de etilo (3 g, 19,3 mmoles) en ¾0 (10 mL) , se agregó NaOH 5N (5 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 24 h y se lavó con EtOAc (15 mL) . La capa acuosa se separó, se enfrió a 0 °C y se agregó por goteo HCl conc. (5 mL) para obtener ácido 2-oxociclohexanocarboxílico (2,7 g, bruto). Se mezclaron juntos ácido 2-oxociclohexanocarboxílico (2,7 g, 19,0 mmoles) y sal diazonio (que se preparó anteriormente) a 0 °C y la mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h durante lo cual un sólido precipitó que se filtró, se lavó con hexano (20 mL) y se secó al aire para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (2,2 g, 45 %) . ^ NMR (200 MHz, CDC13, d en ppm) 13,64 (bs, 1H) , 7,684 (t, J= 8,8Hz, 1H) , 7,10 (t, J=10,0 Hz, 2H) , 2,74-2,67 (m, 2H) , 2,56-2,50 (m, 2H) , 1, 90-1, 83 (m, 4H) .
Intermediario 28b 6-Cloro-8-fluoro-2 , 3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-l-ona A una solución de 2- (2- (4-cloro-2-fluorofenil) hidrazono) ciclohexanona (0,5 g, 1,9 mmoles) en MeCN (5 mL) , se agregó lentamente H2S0 (0,31 mL, 5,9 mmoles, solución 1,8 M) y la mezcla resultante se calentó hasta 80 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se basificó con NaHC03 saturado (pH-8) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre sodio Na2S04 y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto bruto que se purificó mediante cromatografía de gel de sílice [EtOAc-hexano (1:9) como eluyente] para proporcionar el compuesto del título (120 mg, 25 %) . 1H NMR (200 MHz , CDC13, d en ppm) : 8,96 (bs, 1H) , 7,43 (d, J=1,0 Hz , 1H) , 7,12 (dd, 1H, J= 10,2, 1,60 Hz , 1H) , 2,99 (t, J= 5,8 Hz , 2H) , 2,71 (t, J= 6,0 Hz, 2H) , 2,34-2,21 (m, 2H) .
Ejemplo 28 6-Cloro-8-fluoro-1- (trifluorometil) -2 , 3 , 4, 9 - tetrahidro-lH-carbazol- l-ol A una solución de 6-cloro-8-fluoro-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-l-ona (0,15 g, 0,63 mmoles) en THF anhidro (12 mL) , que se enfrió a 0 °C, se agregó CF3TMS (1 mL, 6,3 mmoles) seguido de CsF (0,28 g, 1,8 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 6 h, se inactivo con NH4C1 saturado (10 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 15 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron bajo presión reducida para obtener el material en bruto que se purificó mediante cromatografía en columna [EtOAc-hexanos (3:22) como eluyente] para proporcionar el compuesto del título (0,016 g, 8 %) . ? NMR (200 MHz, CDC13, d en ppm) 8,35 (bs, 1H) , 7,30 (s, 1H) , 7,00 (d, J= 4,2Hz, 1H) , 2,82-2,79 (m, 1H) , 2,70-2,68 (m, 1H) , 2,47 (s, 1H) , 2,28-2,24 (m, 1H) , 2,12-2,10 (m, 2H) , 2,03-2,02 (m, 1H) .
Ejemplo 29 7, 8-Dicloro-3- (trifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidrociclopenta [b] indol-3 -ol Intermediario 29a 7, 8-Dicloro-l, 2 -dihidrociclopenta [b] indol-3 (4H) -ona A una solución de 7 , 8 -dicloro-3 -oxo-2 , 3 -dihidrociclopenta [b] indol-4 (1H) -carboxilato de tere-butilo (Intermediario 27c) (0,4 g, 1,1 mmoles) en CH2C12 (10 mL) , que se enfrió a 0 °C, se agregó TFA (1 mL).. La mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 90 min. , se inactivo con NaHC03 saturado (pH-8) y se extrajo con CH2C12 (3 x 100 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto bruto. El material en bruto se purificó mediante lavado con EtOAc 5%-hexano (3 x 20 mL) para proporcionar el compuesto del título (250 mg, 89 %) . XH NMR (500 MHz , DMS0-d6, d en ppm) 12,16 (s, 1H) , 7,48 (d, J= 15,0 Hz, 1H) , 7,42 (d, J= 15,0 Hz, 1H) , 3,19 (m, 2H) , 2,92 (m, 2H) .
Intermediario 29b 7 , 8 -Dicloro- 4 - tosil-1 , 2 -dihidrociclopenta [b] indol-3 (4H) -ona Se disolvió 7, 8 -dicloro- 1 , 2 -dihidrociclopenta [b] indol-3 (4H) -ona (0,25 g, 1,0 mmoles) en DCM (30 mL) , que se enfrió a 0 °C y se agregaron NaOH 5N (3 mL) seguido de bencil trietil cloruro de amonio (50 mg) . La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 10 min. y se agregó p-TsCl (0,59 g, 3,1 mmoles) y se agitó durante 5 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con CH2C12 (3 x 50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto bruto que se purificó mediante lavado con EtOAc 50%-hexano (2 x 20 mL) y DCM 50%-hexano (3 x 20 mL) para proporcionar el compuesto del título (250 mg, 61 %) . XH NMR (500 MHz, CDC13, d en ppm) 8,22 (d, J= 9,0 Hz , 1H) , 8,02 (d, J= 8,5 Hz, 2H) , 7,57 (d, J= 9,5 Hz, 1H) , 7,28 (d, J= 10, Hz, 2H) , 3,22-3,21 (m, 2H) , 2,99-2,97 (m, 2H) , 2,38 (s, 3H) .
Intermediario 29c 7, 8-Dicloro-4- tosil-3- (trifluorometil) -3- ( trimetilsililoxi ) -1,2,3, 4 -tetrahidrociclopenta [b] indol A una solución de 7 , 8 -dicloro-4 - tosil-1 , 2 -dihidrociclopenta [b] indol -3 (4H) -ona (0,15 g, 0,3 mmoles) en THF anhidro (10 mL) , que se enfrió a 0 °C, se agregó CF3TMS (0,6 mL, 3,8 mmoles) seguido de CsF (0,11 g, 0,7 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h., se inactivo con NH4C1 saturado (20 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto bruto (200 mg) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación .
Ejemplo 29 7, 8 -Dicloro- 3- (trifluorometil) -1,2,3,4-tetrahidrociclopenta [b] indol-3 A 7, 8-dicloro-4-tosil-3- (trifluorometil) -3- (trimetilsililoxi) -1,2,3, 4-tetrahidrociclopenta [b] indol (0,2 g, 0,3 mmoles) en THF (10 mL) , se agregó KOH (104 mg, 1,8 mraoles) en H20 (10 mL) y la mezcla resultante se sometió a reflujo durante 18 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (20 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna (10% EtOAc-hexano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (58 mg, 53 %) . ¾ NMR (500 MHz, DMSO-d6, d en ppm) 11,70 (s, 1H) , 7,35 (d, J= 8,5Hz, 1H) , 7,28 (d, J= 9,0 Hz, 1H) , 6,90 (s, 1H) , 3,12-3,07 (m, 1H) , 2,97-2,88 (m, 2H) , 2, 88-2, 50 (m, 1H) .
Ejemplo 30 1-Hidroxi-l, 8-bis ( trifluorometil) -2 , 3 , 4 , 9- tetrahidro-lH-carbazol-6-carbonitrilo Intermediario 30a Ácido 2 -oxociclohexanocarboxílico A 2 -oxociclohexanocarboxilato de etilo (3 g, 19,2 mmoles) en H20 (10 mL) , se agregó NaOH 5N (4,5 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se lavó con EtOAc (3 x 20 mL) , la capa acuosa se enfrió a 0 °C, se acidificó con HCl conc . (5 mL) (pH-2) para proporcionar el ácido bruto (2,46 g) que se utilizó en la siguiente etapa sin purificación.
Intermediario 30b (2- (2- (4-Bromo-2- (trifluorometil) fenil) hidrazono) cic1ohexanona A 4-bromo-2- (trifluorometil) anilina (4,61 g, 19,21 mmoles) en H20 (24 mL) , se agregó HCl conc. (4 mL) y se agitó a 0 °C durante 10 min. Se agregó NaN02 (1,32 g, 19,21 mmoles), disuelto en agua (10 mL) -, a la mezcla de reacción y se dejó en agitación a 0 °C durante 30 min. El sólido que se obtuvo se filtró, El filtrado se enfrió a 0 °C y se agregó ácido 2-oxociclohexánocarboxílico (2,46 g, 19,21 mmoles) mientras se mantuvo la temperatura a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h adicional. El sólido que se obtuvo se filtró y se secó al aire para proporcionar el compuesto del título (2 g, 30 %) . 1H NMR (200 MHz , CDC13 , d en ppm) 14,05 (br s, 1H) , 7,80-7,75 (d, J= 8,8 Hz, 1H) , 7,64-7,54 (m, 2 H) , 2,76-2,69 (m, 2H) , 2,60-2,53 (m, 2H) , 1,91-1,84 (m, 4H) .
Intermediario 30c 6 -Bromo- 8- (trifluorome il) -2,3,4, 9- tetrahidro-lH-carbazol-1-ona Se disolvió 2 - ( 2 - ( 4 - Bromo - 2 - ( t r i f luorome t i 1 ) fenil) hidrazono) ciclohexanona (2 g, 5,73 mmoles) en MeCN (18 mL) y se agregó H2S04 (1,68 g, 17,19 mmol'es) . La mezcla de reacción se calentó hasta 80 °C durante 32 h, se enfrió a temperatura ambiente, se basificó con NaHC03 acuoso saturado (pH-8) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto bruto que se purificó mediante cromatografía de gel de sílice [ E tOAc - hexano (19:1) como eluyente] para proporcionar el compuesto del título como un sólido verde pálido (750 mg , 39 %) . XR NMR (200 Hz, CDCl3, d en ppm) 9,0 (bs, 1H) , 7,9 (s, 1H) , 7,72 (d, 1H, J= 0,8 Hz) , 2,96 (t, J= 12,0 Hz, 2H) , 2,66 (t, J= 12, 8 Hz , 2H) , 2,33-2,27 (m, 2.H) .
Intermediario 30d l-Oxo-8- ( tri flúorometil ) -2,3,4, 9- tetrahidro-lH-carbazol-6-carbonitrilo Se mezclaron juntos 6-bromo-8- (trifluorometil) -2,3,4,9-tetrahidro-lH-carbazol-l-ona (600 mg, 1,8 mmoles) y CuCN (480 mg, 5,4 mmoles) en NMP (6 mL) y se agitó a 210 °C bajo atmósfera de N2 durante 15 h. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (20 mL) y se filtró a través una almohadilla de Celite®. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío para obtener el material en bruto que se purificó mediante lavado con 10% EtOAc-hexano para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón claro (400 mg, 80 %) . ¾ NMR (200 MHz, CDC13, d en ppm) 9,26 (bs, 1H) , 8,22 (s, 1H) , 7,86-7,90 (m, 1H) , 3,09 (t, J= 12,0 Hz, 2H) , 2,77-2,70 (m, 2H) , 2,40-2,31 (m, 2H) . IR cm-1 2240 (CN) Intermediario 30e 1,8-bis (Trifluorometil) -1- ( trimetilsililoxi) -2,3,4, 9-tetrahidro- lH-carbazol- 6-carbonitrilo Se disolvió l-oxo-8- (trifluorometil) -2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-6-carbonitrilo (0,1 g, 0,35 mmoles) en THF anhidro (5 ttiL) , que se enfrió a 0 °C y se agregaron CF3TMS (0,56 mL, 3,5 mmoles) seguido de CsF (0,2 g, 0,7 mmoles) . La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 h, se inactivo con NH4C1 acuoso saturado (20 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío para proporcionar el residuo bruto que se purificó mediante cromatografía de gel de sílice [EtOAc-hexano (9:1) como eluyente] para proporcionar el compuesto del título (100 mg, 60 %) que se utilizó inmediatamente en la siguiente etapa sin purificación.
Ejemplo 30 1-Hidroxi-l, 8 -bis ( trifluorometil) -2,3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol-6-carbonitrilo Se disolvió 1,8-bis (trifluorometil) -1- (trimetilsililoxi) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-6-carbonitrilo (100 mg, 0,23 mmoles) en THF (5 mL) y se agregó KOH (66 mg, 1,19 mmoles), en H20 (5 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto bruto 14 que se purificó mediante cromatografía en columna [EtOAc-hexano (17:3) como eluyente] para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (30 mg, 36,58 %) . XH NMR (500 MHz , CDC13, d en ppm) 8,75 (br s, 1H) , 8,067 (s, 1H) , 7,75 (s, 1H) , 2,91-2,86 (m, 1H) , 2,80-2,74 (m, 1H) , 2,55 (s, 1H) , 2,37-2,32 (m, 1H) , 2,16-2,05 (m, 3H) .
Ejemplo 31 6-Bromo-9H-carbazol-l-ol Intermediario 31a 6 -Bromo-2 ,3,4,9- te rahidro- lH-carbazol-l-ona Se calentó hidrocloruro de 4-bromofenil hidrazina (0,3 g, 1,3 mmoles) en MeOH (3 mL) hasta 60 °C y se agregaron 1,2-ciclohexanodiona (0,16 g, 1,4 mmoles), disuelta en AcOH (4 mL) y HCl conc . (1,5 mL) mientras se mantuvo la temperatura a 60 °C. Después de completarse la adición, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se agitó durante 12 h durante lo cual un sólido precipitó. La mezcla se basificó con NaHC03 ac . y se extrajo con EtOAc (3 x 25 mL) .
Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua, se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío para proporcionar el producto en bruto que se purificó mediante cromatografía en columna para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (0,080 g, 22 %) . XH NMR (500 MHz , CDCI3 , d en ppm) 8,8 (bs, 1H) , 7,8 (s, 1H) , 7,43 (dd, J= 10,0, 2,0 Hz, 1H) , 7,24 (d, J= 9,5 Hz , 1H) , 2,98 (t, J= 8,0 Hz, 2H) , 2,63 (t, J= 8,0 Hz, 2H) , 2,24 (m, 2H) .
Intermediario 31b 2, 6-Dibromo-2, 3 ; 4, 9- tetrahidro-lH-carbazol- 1-ona Se calentó CuBr2 (0,50 g, 2,26 inmoles) en EtOAc (3 mL) hasta 60 °C y se agregó lentamente 6-bromo-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-l-ona (0,3 g, 1,14 mmoles) disuelta en CHCI3 (5 mL) mientras se mantuvo la temperatura a 60 °C. La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 12 h, se enfrió a temperatura ambiente y se filtró a través una almohadilla de Celite®. El filtrado se concentró bajo presión reducida y se purificó mediante cromatografía en columna [EtOAc-hexano (3:17) como eluyente] para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón claro (0,180 mg, 47 %) . XH NMR (500 MHz , CDCl3, d en ppm) 8,9 (bs, 1H) , 7,81 (s, 1H) , 7,45 (dd, J= 9,0, 2,0 Hz , 1H) , 7,36 (d, J= 8,5 Hz , 1H) , 4,8 (s, 1H) , 3,21-3,18 (m, 1H) , 3,10-3,00 (m, 1H) , 2,0 (s, 2H) .
Ejemplo 31 6-Bromo-9H-carbazol- l-ol A una solución de 2 , 6-dibromo-2 , 3, 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-l-ona (0,35 g, 1,02 mmoles) en DMF anhidro (10 mL) , se agregaron LiBr (0,097 g, 1,11 mmoles) seguido de Li2C03 (0,082 g, 1,11 mmoles) y la mezcla resultante se calentó a 150 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04, se concentraron al vacío y se purificó mediante cromatografía en columna [EtOAc/hexano (3:17) como eluyente] para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color marrón (0,180 g, 69 %) . XH MR (500 MHz, CDC13, d en ppm) 8,23 (bs, 1H) , 8,17 (s, 1H) , 7,61 (d, J= 8,0 Hz, 1H) , 7,50 (d, J= 8,5 Hz, 1H) , 7,32 (d, J= 9,5 Hz, 1H) , 7,08 (m, 1H) , 6,80 (d, J= 7,5 Hz, 1H) , 5,01 (bs, 1H) .
Ejemplo 32 8-Hidroxi-9H-carbazol-3 -carbonitrilo Intermediario 32a 2 -Bromo- 1-oxo- 2 ,3,4,9- tetrahidro- lH-carbazol - 6 -carboni trilo A una solución de CuBr2 (0,38 g, 1,7 mmoles) en EtOAc (2 mL) , que se calentó hasta 60 °C, se agregó por goteo 1-oxo-2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-6-carbonitrilo (Intermediario 2a) (0,3 g, 1,4 mmoles) disuelto en CHCl3 (4 mL') . La reacción se continuó a 60 °C durante 12 h y se filtró a través una almohadilla de Celite®. La almohadilla de Celite® se lavó con EtOAc (2 x 20 mL) . Los extractos orgánicos combinados se concentraron al vacío para obtener el compuesto bruto que se purificó mediante cromatografía de gel de sílice [EtOAc-hexano (3:17) como eluyente] para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón (0,2 g, 50%). ?? NMR (500 MHz, CDC13, d en ppm) 9,20 (bs, 1H) , 8,15 (s, 1H) , 7,22 (d, J= 12,5Hz, 1H) , 7,18 (d, J=' 12,5Hz, 1H) , 4,80-4,78 (m, 1H) , 3,19-3,22 (m, 1H) , 3,07-3,12 (m, 1H) , 2,63 (2, 2H) .
Ejemplo 32 8-Hidroxi-9H-carbazol-3-carbonitrilo Se disolvió 2 -Bromo- 1-oxo-2 , 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-6-carbonitrilo (0,1 g, .0,5 mmoles) en DMF (5 mL) y se agregaron LiBr (49 mg, 0,5 mmoles) seguido de Li2C03 (42 mg, 0,5 mmoles) . La mezcla de reacción se calentó hasta 150 °C durante 3 h, se vertió en agua helada y se extrajo con EtOAc (3 x 30 mL) . Los extractos orgánicos combinados se concentraron bajo presión reducida para obtener el compuesto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna [EtOAc-hexano (3:17) como eluyente] para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0,04 g, 40 %) . ""? NMR (500 MHz, CDC13, d en ppm) 11,71 (s, 1H) , 10,03 (s, 1H) , 8,61 (s, 1H) , 7,70-7,66 (m, 2H) , 7,58 (d, J= 8,0Hz, 1H) , 7,05 (d, J= 7,5Hz, 1H) , 6,91 (d, J= 7,5Hz, 1H) .
Ejemplo 33 5, 6-Dicloro-9H-carbazol-l-ol Intermediario 33a 2 -Bromo-5 , 6 -dicloro-2 ,3,4,9- tetrahidro-lH-carbazol- 1-ona A una suspensión de CuBr2 (0,1 g, 0,47 mmoles) en EtOAc (2 mL) , que se calentó hasta 60 °C, se agregó lentamente 5,6- oro-2 ,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-l-ona (Intermediario 5a) (0,1 g, 0,39 mmoles) , disuelta en CHC13 (3 mL) . La reacción se continuó a 60 °C durante 6 h adicionales. La mezcla de reacción se filtró a través una cama de Celite® y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto bruto que se purificó mediante cromatografía de gel de sílice [EtOAc-hexano (1:9) como eluyente] para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0,1 g, 83 %) . XH NMR (500 MHz, CDCl3, d en ppm) 8,8 (bs, 1H) , 7,80 (d, J= 9,0 Hz, 1H) , 7,40 (d, J= 9,5 Hz, 1H) , 4,70 (m, 1H) , 3,20-3,0 (m, 2H) , 2,68-2,2,60 (m, 2H) .
Ejemplo 33 5, 6-Dicloro-9H-carbazol-l-ol Se disolvió 2-bromo-5 , 6-dicloro-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-l-ona (0,1 g, 0,33 mmoles) en DMF anhidro (4 mL) y se agregaron LiBr (0,031 g, 0,35 mmoles) seguido de Li2C03 (26 mg, 0,35 mmoles) . La mezcla de reacción se calentó hasta 150 °C durante 30 min, se enfrió a temperatura ambiente, se vertió en ice agua y se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL) . Los extractos orgánicos combinados se concentraron al vacío para obtener el compuesto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna [EtOAc-hexano (1:9) como eluyente] para proporcionar el compuesto del título como cenizas sólidas (0,04 g, 40 %) . XH NMR (500 MHz, CDCl3í d en ppra) 8,38 (bs, 1H) , 8,20 (d, J= 9,0 Hz, 1H) , 7,48 (d, J= 8,5 Hz, 1H) , 7,33 (d, J= 9,0 Hz, 1H) , 7,16 (m, 1H) , 6,91 (d, J= 8,0 Hz, 1H) , 5, 10 (bs, 1H) .
Ejemplo 34 2 -Bromo- 6 , 7 -dicloro- 9H-carbazol- l-ol Intermediario 34a 2 , 2 -Dibromo- 6 , 7 -dicloro-2 ,3,4, 9- terahidro- lH-carbazol- 1-ona A una solución de 6 , 7 -dicloro- 2 , 3 , 4 , 9 - tetrahidro- 1H- carbazol - 1 - ona (Intermediario le) (0,2 g, 0,79 mmoles) en EtOAc (4 mL) , se agregó bromuro de cobre (1,2 g, 5,38 mmoles) . La mezcla de reacción se calentó hasta 80 °C durante 18 h y se filtró a través Celite®. La almohadilla de Celite® se lavó con EtOAc (2 x 10 mL) . Los extractos orgánicos combinados se concentraron bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título como un sólido blancuzco (0,13 g, 40 %) . 1H NMR (500 MHz, CDC13, d en ppm) : 8,82 (bs, 1H) , 7,76 (s, 1H) , 7,58 (s, 1H), .3,22 (t, J= 6,0 Hz, 2H) , 3,06 ( t , J= 5,0 Hz , 2?) .
Ejemplo 34 2 -Bromo- 6 , 7 -dicloro- 9H-carbazol-l-ol Se disolvió 2 , 2-dibromo-6 , 7-dicloro-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-l-ona (0,1 g, 0,24 mmoles) en DMF (2 mL) y se agregaron LiBr (0,02 g, 0,26 mmoles) seguido de Li2C03 (0,01 g, 0,25 mmoles). La mezcla de reacción se calentó hasta 110 °C durante 2 h, se enfrió a temperatura ambiente y se inactivo con NH4C1 saturado (10 mL) , se extrajo con EtOAc (2 x 15 mL) y los extractos orgánicos combinados se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto bruto que se purificó mediante cromatografía de gel de sílice [EtOAc-hexano (1:9) como eluyente] para proporcionar el compuesto del título como un sólido rojo claro (30 mg, 37 %) . ?? NMR (500 MHz , CDC13, d en ppm) : 8,28 (bs, 1H) , 8,07 (s, 1H) , 7,57 (s, 1H) , 7,46 (d, J= 8,0 Hz, 1H) , 7,31 (d, J= 8,5 Hz , 1H) , 5,72 (s, 1H) .
Ejemplo 35 2-Bencil-5, 6 -dicloro -9H-carbazol-l-ol Intermediario 35a 2 -Bencilidano-5 , 6-dicloro-2, 3,4, 9-tetrahidro-carbazol - 1 - ona A una solución de 5 , 6-dicloro-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-l-ona (Intermediario 5a) (0,8 g, 1,97 mmoles) en MeOH (10 mL) , se agregó KOH (0,055 g,'0,98 mmoles) seguido de PhCHO (1,0 g, 9,42 mmoles) . La mezcla de reacción se calentó hasta 80 °C durante 12 h se enfrió a temperatura ambiente durante lo cual un sólido precipitó que se filtró y secó al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (0,7 g, 70 %) . ¾ NMR (500 MHz, CDC13, d en ppm) 9,25 (bs, 1H) , 7,80 (s, 1H) , 7,45-7,42 (m, 4H) , 7,39-7,35 (m, 2H) , 7,31 (d, J= 9,0 Hz, 1H) , 3,44 (t, J= 6,0 Hz , 2H) , 3,28 (t, J= 6,0 Hz, 2H) .
Intermediario 35b 2-Bencil-5, 6-dicloro-2, 3,4, 9- tetrahidro-lH-carbazol-l-ona Se disolvió 2 -bencilidano- 5 , 6 -dicloro-2 , 3 , 4 , 9 -tetrahidro-lH-carbazol-l-ona (0,7 g, 2,05 mmoles) en EtOAc (150 mL) y se agregó Pd 10%/C (0,070 g) bajo atmósfera de N2.
La mezcla de reacción se agitó bajo atmósfera de H2 a temperatura ambiente durante 12 h y se filtró a través una almohadilla de Celite®. La almohadilla de Celite® se lavó con EtOAc (2 x 20 mL) y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar el material en bruto que se purificó mediante cromatografía de gel de sílice [EtOAc-hexano (1:9) como eluyente] para obtener el compuesto del título como un sólido verde claro (0,43 g, 61 %) . ¾ NMR (500 MHz , CDC13, d en ppm) 9,03 (bs, 1H) , 7,37 (d, J= 9,0 Hz, 1H) , 7,34-7,30 (m, 3H) , 7,25-7,22 (m, 3H) , 3,50-3,42 (m, 2H) , 3,17-3,10 (m, 1H) , 2,87-2,82 (m, 1H) , 2,72-2,67 (m, 1H) , 2,25-2,21 (m, 1H) , 1, 97-1, 90 (m, 1H) .
Intermediario 35c 2-Bencil-2-bromo-5, 6 -dicloro -2 ,3,4, 9 - tetrahidro- lH-carbazol -1-ona A una solución de CuBr2 (0,3 g, 1,50 mmoles) en EtOAc (5 mL) , que calentó hasta 60 °C, se agregó bencil-5 , 6-dicloro-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-l-ona (0,43 g, 1,25 mmoles) disuelto en CHC13 (8 mL) . La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 12 h, se filtró a través una almohadilla de Celite® y el filtrado se concentró bajo presión reducida para proporcionar el material en bruto que se purificó mediante cromatografía de gel de sílice [EtOAc-hexano (1:9) como eluyente] para obtener el compuesto del título como un sólido amarillo (0,48 g, 92 %) . ? NMR (500 MHz , CDC13, d en ppm) 9,0 (bs, 1H) , 7,38 (d, J= 9,0 Hz , 1H) , 7,32-7,28 (m, 4H) , 7,27-7,24 (m, 2H) , 3,92 (d, J= 14,5 Hz, 1H) , 3,57 (d, J= 14,0 Hz, 1H) , 3,53-3,49 (m, 1H) , 3,25-3,18 (m, 1H) , 2,48-2,43 (m, 1H) , 2, 30-2, 24 (m, 1H) .
Ejemplo 35 2-Bencil-5, 6-dicloro-9H-carbazol-l-ol Se disolvió 2 - benc i 1 - 2 - bromo - 5 , 6 - dic loro - 2 , 3 , 4 , 9 -tet rahidro - 1H - carbazol - 1 - ona (0,48 g, 1,14 mmoles) en DMF (4 mL) y se agregaron LiBr (0,1 g, 1,25 mmoles) seguido de Li2C03 (0,09 g, 1,25 mmoles) . La mezcla de reacción se calentó hasta 90 °C durante 1 h, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua y se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL) . Los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2S04 y se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto bruto que se purificó mediante cromatografía en columna [EtOAc-hexano (3:17) como eluyente] para proporcionar el compuesto del título como un sólido verde claro (0,215 g, 56 %) . 1H NMR (500 MHz, DMS0-d6, d en ppm) 11,31 (s, 1H) , 9,22 (s, 1H) , 7,88 (d, J= 8,5 Hz, 1H) , 7,52 (s, 2H) , 7,26-7,23 (m, 4H) , 7,18-7,20 (m, 1H) , 6, 97 (d, J= 8,0 Hz, 1H) , 4,14 (s, 2H) .
Ejemplo 36 2-Bencil-6, -dicloro-9H-carbazol-l-ol Intermediario 36a 2 -Bencilidano- 6 , 7-dicloro-2 ,3,4, 9- tetrahidro-lH-carba ona A una solución de 6 , 7 - di c loro- 2 , 3 , 4 , 9 - t e t rahidro - 1H- carbazol - 1 - ona (Intermediario le) (0,8 g, 3,16 •mmoles) en MeOH (15 mL) , se agregaron KOH (53 mg , 0, 94 mmoles) seguido de PhCHO (2,6 g, 24,5 mmoles) . La mezcla de reacción se calentó hasta 70-80 °C durante 12 h. Los sólidos se filtraron y se secaron al vacío para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo claro (0,75 g, 70 %) . 1H NMR (500 Hz , DMSO-d6, d en ppm) 12,07 (s, 1H) , 8,05 (s, 1H) , 7,64 (d, J= 13,0 Hz, 2H) , 7,54 (d, J= 7,0 Hz , 2H) , 7,49-7,46 (m, 2H) , 7,41 (d, J= 7,5 Hz, 1H) , 3,21-3,18 (m, 2H) , 3,05-3,02 (m, 2H) .
Intermediario 36b 2-Bencil-6,7-dicloro-2,3,4, 9 -tetrahidro- lH-carbazol-1-ona A una solución de 2 - Benc i 1 idano - 6 , 7 - dic loro -2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-l-ona (0,07 g, 0,20 inmoles) en EtOAc (10 mL), se agregó Pd 10%/C (10 mg) bajo atmósfera de N2. La mezcla de reacción se agitó bajo atmósfera de H2 a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se filtró a través una almohadilla de Celite®. La almohadilla de Celite® se lavó con EtOAc (2 x 20 mL) y el filtrado se concentró al vacío para proporcionar el material en bruto que se purificó mediante cromatografía de gel de sílice [EtOAc -hexano (1:9) como eluyente] para proporcionar el compuesto del título como un sólido amarillo (0,04 g, 57 %) . ?? NMR (500 MHz , CDC13, d en ppm) 8,79 (s, 1H) , 7,73 (s, 1H) , 7,54 (s, 1H) , 7,34-7,31 (m, 2H) , 7,25-7,22 (m, 3H), 3,48-3,45 (m, 1H) , 3,02-2,97 (m, 1H) , 2,86-2,81 (m, 2H) , 2,80-2,66 ( m , 1H) , 2,25-2,21 (m, 1H) , 1,95-1,92 (m, 1H) .
Intermediario 36c 2 -Bencil-2-bromo-6 , 7 -dicloro-2 ,3,4, 9- tetrahidro-lH-carbazol- 1-ona A la suspensión de CuBr2 (0,35 g, 1,57 mmoles) en EtOAc (5 mL) , que se calentó hasta 60 °C, se agregó 2-bencil-6 , 7-dicloro-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH- carba zol - 1 -ona (0,45 g, 1,31 mmoles) disuelta en CHC13 (8 mL) . La reacción se continuó a 60 °C durante 24 h, la mezcla de reacción se filtró a través una almohadilla de Celite®. La almohadilla de Celite® se lavó con EtOAc (2 x 10 mL) y los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2S04) y se concentraron al vacío para proporcionar el material en bruto que se purificó mediante cromatografía en columna [EtOAc - hexano (1:9) como eluyente] para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (0,3 g, 54 %) . 1H NMR (500 MHz, CDC13, d en ppm) 8,76 (bs, 1H) , 7,72 (s, 1H) , 7,53 (s, 1H) , 7,31-7,27 (m, 5H), 3,90 (d, J= 14,0 Hz, 1H) , 3,58 (d, J= 14,5 Hz , 1H) , 3,03 -2,99 (m, 1H) , 2,95-2,93 (m, 1H) , 2,48-2,44 (m, 1H) , 2,30-2,26 (m, 1H) .
Ejemplo 36 2-Bencil-6, 7-dicloro-9H-carbazol-l-ol A una solución agitada de 2 -bencil -2 -bromo- 6 , 7 -dicloro-2 , 3 , 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-l-ona (0,3 g, 0,71 mmoles) en DMF anhidro (5 mL) , se agregaron LiBr (68 mg, 0,78 mmoles) seguido de Li2C03 (52 mg, 0,71 mmoles) . La mezcla de reacción se calentó hasta 90 °C durante 1 h, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con agua. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc (3 x 20 mL) para obtener el material en bruto que se purificó mediante cromatografía de gel de sílice [EtOAc-hexano (3:17) como eluyente] para proporcionar el compuesto del título como un sólido marrón claro (0,07 g, 30 %) . XH NMR (500 MHz , DMS0-d6, d en ppm) 10,98 (s,. lH) , 9,18 (s, 1H) , 8,29 (s, 1H) , 7,74 (s, 1H) , 7,59 (d, J= 8,0 Hz , 1H) , 7,26-7,25 (m, 4H) , 7,24-7,23 (m, 1H) , 6,92 (d, J= 8,0 Hz, 1H) , 4, 11 (s, 2H) .
Ejemplo 37 Los datos de unión que · se muestran en la Tabla 1 (a continuación) surgen del resultado de determinaciones simples o múltiples que se basan en el mismo compuesto. Cuando se tomaron puntos de datos múltiples, el valor indicado es el promedio de determinaciones múltiples.
Tabla 1 Compuesto AR-Afinidad de unión Aunque se ha demostrado y descrito la presente invención particularmente con referencia a sus modalidades ejemplares, los entendidos en la técnica entenderán que pueden realizarse varios cambios en la forma y detalles de esta sin apartarse del alcance de la invención establecido por las reivindicaciones adjuntas.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (29)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto de conformidad con la fórmula (I) o (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; caracterizados porque el compuesto de fórmula (I) es: (I) donde : X, Y y Z se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, CN, alquilo Ci_4, hidroxiCi-3alquilo, haloalquilo C1-3, NO2, NH2, alquilo C1-3 y OH; con la condición de que al menos uno de X, Y y Z no sea hidrógeno; cada Ra se selecciona independientemente de halógeno, OH, NH (CO) alquilo Ci_6, alquilo Ci-4 (donde el alquilo C1-4 se encuentra opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes cada uno de los cuales se selecciona independientemente de CN, OH y Oalquilo C1-3) , haloalquilo C1-5, arilo monociclico (donde el arilo monociclico se encuentra opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes cada uno de los cuales se selecciona independientemente de alquilo C1-3, haloalquilo Ci-5, CN, halógeno, OH y Oalquilo C1-3) , bencilo (donde el grupo fenilo del bencilo se encuentra opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes cada uno de los cuales se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C1-3, S (0) o-2alquilo Ci-3, S (0) o-2fenilo, 0-alquilo Ci-6 y 0CF3) , C(0) -alquilo C1-10, S03-, PO3-, S02NRbRb' y C (0) fenilo; Rb se selecciona independientemente de alquilo C1-4 (donde el alquilo C1- se encuentra opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes cada uno de los cuales se selecciona independientemente de CN, OH, OPh (donde el Ph se encuentra opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes cada uno de los cuales se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, OH, CN y Oalquilo C1-3) , haloalquilo Ci-5, arilo monociclico (donde el arilo monociclico se encuentra opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes cada uno de los cuales se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo Ci_3, haloalquilo C1-5, CN, halógeno, OH y Oalquilo C1-3) y bencilo (donde el grupo fenilo del bencilo se encuentra opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes cada uno de los cuales se selecciona independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-3, CN, S(0)o-2alquilo C1-3, S (0) o-2fenilo, 0-alquilo C1-6 y 0CF3) ; A es un enlace de alquilo de carbono de 2 a 5 miembros que se selecciona del grupo que consiste en n es O, 1, 2 o 3 y donde el compuesto de fórmula (II) es: (II) donde : c es 0, 1, 2 o 3; y X, Y y Z se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, CN, alquilo Ci- , hidroxiCi-3alquilo, haloalquilo C1-3, N02, NH2, alquilo Ci-3 y OH; cada Ra se selecciona independientemente de halógeno, OH, NH (CO) alquilo C1-6, alquilo Ci_4 (donde el alquilo Ci- se encuentra opcionalmente sustituido con 1 a 2 sustituyentes cada uno de los cuales se selecciona independientemente de CN, OH y Oalquilo C1-3) , haloalquilo Ci-5, arilo monociclico (donde el arilo monociclico se encuentra opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes cada uno de los cuales se selecciona independientemente de alquilo C1-3, haloalquilo Ci-5, CN, halógeno, OH y Oalquilo Ci_3) , bencilo (donde el grupo fenilo del bencilo se encuentra opcionalmente sustituido con 1 a 3 sustituyentes cada uno de los cuales se selecciona independientemente de halógeno, alquilo C1-3, S (0) o-2alquilo Ci- 3, S (0) o-2Íenilo, 0-alquilo Ci-6 y 0CF3) , C (O) -alquilo Ci_i0, S03- , P03-, S02NRbRb- y C (0) fenilo; con la condición de que al menos dos de X, Y y Z sean cada uno independientemente halógeno, N02 o CN; siempre que dos de X, Y y Z no sean ambos Br. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque en el compuesto de fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo: X, Y y Z se seleccionan independientemente de hidrógeno, cloro, flúor, CF3 y CN; con la condición de que al menos uno de X, Y y Z no sea hidrógeno. 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque en el compuesto de fórmula (I) o las ' sales farmacéuticamente aceptables del mismo: cada Ra se selecciona independientemente de cloro, flúor, CH3, CH3CH2, CF3 y CF3CF2. 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque en el compuesto de fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo: cada Ra se selecciona independientemente de flúor, CH3, y CF3. 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque en el compuesto de fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo: Rb es CH3, CH3CH2, CF3, o CF3CF2. 6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque en el compuesto de fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo: A se selecciona del grupo de enlazadores alquilo C2-C4 que consiste en: 7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque en el compuesto de fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo: n es 0 , 1 o 2. 8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque en el compuesto de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables: X e Y son hidrógeno; Z es CN; cada Rg se selecciona independientemente de flúor, CH3 y CF3; Rb es CH3, CF3, o CF3CF2; A se selecciona del grupo de enlazadores alquilo C2_C4 que consiste en: y n es O, 1 o 2. 9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque en el compuesto de fórmula (I) o sus sales farmacéuticamente aceptables: X es hidrógeno; Y es CF3; Z es CN; cada Ra se selecciona independientemente de flúor, CH3 y CF3; Rb es CH3, CF3, o CF3CF2; A se selecciona del grupo de enlazadores alquilo C2-C4 que consiste en: y n es 0 , 1 o 2. 10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque en el compuesto de fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo: X es hidrógeno; Y y Z son cloro; cada Ra se selecciona independientemente de flúor, CH3 y CF3; Rb es CH3, CF3, o CF3CF2; A se selecciona del grupo de enlazadores alquilo C2-C4 que consiste en: y; n es 0 , 1 o 2. 11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque en el compuesto de fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo: X es hidrógeno; Y es cloro; Z es flúor; cada Ra se selecciona independientemente de flúor, C¾ y CF3; Rb es CH3 CF3, o CF3CF2; A se selecciona del grupo de enlazadores alquilo C2-C4 que consiste en: y n es 0, 1 o 2. 12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque en el compuesto de fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo: X, Y y Z son cloro; cada Ra se selecciona independientemente de flúor, CH3 y CF3; Rb es CH3, CF3, o CF3CF2; A. se selecciona del grupo de enlazadores alquilo C2-C4 que consiste en: 0, 1 o 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque en el compuesto de fórmula (II) o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo: X, Y y Z se seleccionan independientemente de hidrógeno, cloro, bromo, CF3 y CN; con la condición de que al menos dos de X, Y y Z sean cada uno independientemente halógeno o CN; y siempre que dos de X, Y y Z no sean ambos Br. 14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque en el compuesto de fórmula (II) o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo: cada Ra se selecciona independientemente de cloro, flúor, bromo, CH3, y bencilo. 15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque en el compuesto de fórmula (II) o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo: c es 0 o 1. 16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque en el compuesto de fórmula (II) o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo: X e Y son hidrógeno; Z es CN; cada Ra se selecciona independientemente de bromo y bencilo; y c es 0 o 1. 17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque en el compuesto de fórmula (II) o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo: X e Y son hidrógeno; Z es bromo; cada Ra se selecciona independientemente de bromo y bencilo; y c es 0 o 1. 18. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque en el compuesto de fórmula (II) o las sales farmacéuticamente aceptables del mismo: X e Y son cloro; Z es hidrógeno; cada Ra se selecciona independientemente de bromo y bencilo; y c es 0 o 1. 19. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto de fórmula (I) es un compuesto de fórmula (la), (Ib) o (Ic) ; y el compuesto de fórmula (II) es un compuesto de fórmula (Ha) ; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; donde el compuesto de fórmula (la) es: donde : X, Y, Z, Ra, Rb y n son de conformidad con la reivindicación 1; donde el compuesto de fórmula (Ib) es: donde : X, Y, Z, Ra, Rb y n son de conformidad con reivindicación 1; donde el compuesto de fórmula (Ic) es: (le) donde: X, Y, Z, Ra, Rb y n son de conformidad con la reivindicación 1; donde el compuesto de fórmula (lia) es: (Ha) donde : c es 0, 1, 2 o 3; y Ra, X, Y y Z son de conformidad con la reivindicación 1; con la condición de que al menos dos de X, Y y Z sean cada uno independientemente halógeno, N02 o CN; y siempre que dos de X, Y y Z no sean ambos Br . 20. Un compuesto caracterizado porque se selecciona de los siguientes: 6,7- Dicloro-l-metil-2, 3, 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-l-ol, l-Hidroxi-l-metil-2 , 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-6-carbonitrilo, 6, 7-Dicloro-l- (trifluorometil) -2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-l-ol, 1-Hidroxi-l- (trifluorometil ) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-6-carbonitrilo, 5, 6-Dicloro-l (trifluorometil) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-l-ol, 6, 7-Dicloro-l-(perfluoroetil) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-l-ol , 1-Hidroxi-l- (perfluoroetil ) -2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-6-carbonitrilo, 6, 8-Dicloro-l- (trifluorometil) - 2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-l-ol, (S) -6, 7-Dicloro-l- (trifluorometil) -2, 3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-l-ol, (R) -6, 7-dicloro-l- (trifluorometil) -2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-l-ol , (R) -6, 8-Dicloro-l- ( trifluorometil ) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-l-ol , 2,4-Dicloro-6- (trifluorometil )-5,6, 7,8, 9,10-hexahidrociclohept [b] indol-6-ol, 6, 7-Dicloro-2-fluoro-1- (trifluorometil) -2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-l-ol, 5, 8-Dicloro-1- (trifluorometil) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-l-ol, 5-Cloro-6-fluoro-1- (trifluorometil) -2,3,4, 9-tetrahidro-l H-carbazol-l-ol, 5, 6-Dicloro-2-fluoro-1- (trifluorometil) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-l-ol, 7-Cloro-6-fluoro-1- (trifluorometil) -2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-l-ol , 8-Cloro-6-fluoro-1- (trifluorometil) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-l-ol, 8-Cloro-6-fluoro-1, 2-bis (trifluorometil) -2,3,4,9-tetrahidro-lH-carbazol-l-ol, 6, 7-Dicloro-2 , 2-difluoro-1- (trifluorometil) -2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-l-ol, 6, 8- Dicloro-2, 2-difluoro-1- (trifluorometil) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-l-ol, 5,6, 8-Tricloro-l- (trifluorometil ) -2 , 3, , 9-tetrahidro-lH-carbazol-l-ol , 5, 7-Dicloro-3- (trifluorometil) -1, 2,3, -tetrahidrociclopenta [b] indol-3-ol, 5, 6-Dicloro-2-metil-l- (trifluorometil) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-l-ol, 5, 6, 7-Tricloro-l- (trifluorometil ) -2 , 3 , , 9-tetrahidro-lH-carbazol-l-ol, 7, 8-Dicloro-l- (trifluorometil) -2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-l-ol, 6, 7-Dicloro-2-metil-l- (trifluorometil) -2, 3, 4 , 9-tetrahidro-lH-carbazol-l-ol, 6,7-Dicloro-3- (trifluorometil ) -1,2,3,4-tetrahidrociclopenta [b] indol-3-ol, 6-Cloro-8-fluoro-1- (trifluorometil ) -2, 3, 4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-l-ol, 7, 8-Dicloro-3- (trifluorometil) -1,2,3,4-tetrahdrociclopenta [b] indol-3-ol, 1-Hidroxi-l, 8-bis (trifluorometil ) -2,3,4, 9-tetrahidro-lH-carbazol-6-carbonitrilo, 6-Bromo-9H-carbazol-l-ol, 8-Hidroxi-9H-carbazol-3-carbonitrilo, 5, 6-Dicloro-9H-carbazol-l-ol , 2-Bromo-6, 7-dicloro-9H-carbazol-l-ol, 2-Bencil-5, 6-dicloro-9H-carbazol-l-ol ; y 2-Bencil-6, 7-dicloro-9H-carbazol-l-ol, o una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de los anteriores. 21. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 o una sal farmacéuticamente aceptable de esta y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. 22. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 o la composición de conformidad con la reivindicación 21 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la manufactura de un medicamento para modular un receptor de andrógenos en una célula . 23. Un método para identificar un compuesto capaz de modular un receptor de andrógenos, caracterizado porque comprende poner en contacto una célula que expresa un receptor de andrógenos con un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 y monitorear el efecto del compuesto sobre la célula. 24. Uso de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, o una composición farmacéutica de la reivindicación 21, para la manufactura de un medicamento para tratar la sarcopenia, fragilidad, esclerosis múltiple, osteoporosis , anemia, trastorno cognitivo, caquexia, distrofia muscular, falta de apetito, bajo peso corporal, anorexia nerviosa, acné, seborrea, síndrome de ovario poliquístico, pérdida de cabello, síndrome de desgaste por SIDA, síndrome de fatiga crónica, baja estatura, niveles bajos de testosterona, libido disminuida, hipertrofia ' de próstata benigna, infertilidad, disfunción eréctil, sequedad vaginal, síndrome premenstrual, síntomas post menopáusicos, terapia de reemplazo de la hormona femenina, terapia de reemplazo de la hormona masculina, depresión, diabetes tipo II, trastornos del humor, trastornos del sueño, trastornos de la memoria, trastornos neurodegenerativos, demencia de Alzheimer, trastorno de déficit atencional, demencia senil, enfermedad de las arterias coronarias, hirsutismo, dolor, mialgia, infarto de miocardio, accidente cardiovascular, trastornos de coagulación, tromboembolismos, trastorno cardiaco congestivo, baja sensibilidad a la insulina, baja utilización de la glucosa, alto nivel de azúcar en sangre, trasplante de órgano, síndrome metabólico, diabetes, intolerancia a la glucosa, hiperinsulinemia, resistencia a la insulina, lesión dental, enfermedad dental, enfermedad periodontal, enfermedad del hígado, trombocitopenia, afección de hígado graso, endometriosis, sofoco, bochorno, disturbios vasomotores, trastorno de estrés, enanismo, dislipidemia, enfermedad cardiovascular, enfermedad de las arterias coronarias, enfermedad renal, trastornos de piel fina, letargo, osteopenia, diálisis, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn, enfermedad de Paget, osteoartritis, enfermedad del tejido conectivo o trastornos, lesiones, quemaduras, traumatismos, heridas, fracturas óseas, aterosclerosis, caquexia, caquexia asociada al cáncer y obesidad, en un mamífero que lo necesite. 25. Uso de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20 o una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 21 para la manufactura de un medicamento para tratar el cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de endometrio, cáncer hepatocelular, linfoma, neoplasia endocrina múltiple, cáncer vaginal, cáncer renal, cáncer de tiroides, cáncer de testículo, leucemia y cáncer de ovario, en un mamífero que lo necesite. 26. El uso de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1-20, o de la composición de conformidad con la reivindicación 21, en la elaboración de un medicamento para tratar la sarcopenia, fragilidad, ¦ esclerosis múltiple, osteoporosis, anemia, trastorno cognitivo, caquexia, distrofia muscular, falta de apetito, bajo peso corporal, anorexia nerviosa, acné, seborrea, síndrome de ovario poliquístico, pérdida de cabello, síndrome de desgaste por SIDA, síndrome de fatiga crónica, baja estatura, niveles bajos de testosterona, libido disminuida, hipertrofia de próstata benigna, infertilidad, disfunción eréctil, sequedad vaginal, síndrome premenstrual, síntomas post menopáusicos, terapia de reemplazo de la hormona femenina, terapia de remplazo de la hormona masculina, depresión, diabetes tipo II, trastornos del humor, trastornos del sueño, trastornos de la memoria, trastornos neurodegenerativos, demencia de Alzheimer, trastorno de déficit atencional, demencia senil, enfermedad de las arterias coronarias, hirsutismo, dolor, mialgia, infarto de miocardio, accidente cardiovascular, trastornos de coagulación, tromboembolismos, trastorno cardíaco congestivo, baja sensibilidad a la insulina, baja utilización de la glucosa, alto nivel de azúcar en sangre, hipercolesterolemia, trasplante de órgano, síndrome metabólico, diabetes, intolerancia a la glucosa, hiperinsulinemia, resistencia a la insulina, lesión dental, enfermedad dental, enfermedad periodontal, enfermedad del hígado, trombocitopenia, afección de hígado graso, endometriosis, sofoco, bochorno, disturbios vasomotores, trastorno de estrés, enanismo, dislipidemia, enfermedad cardiovascular, enfermedad de las arterias coronarias, enfermedad renal, trastornos de piel fina, letargo, osteopenia, diálisis, síndrome del intestino irritable, enfermedad de Crohn, enfermedad de Paget, osteoartritis, enfermedad del tejido conectivo o trastornos, lesiones, quemaduras, traumatismos, heridas, fracturas óseas, aterosclerosis, caquexia, caquexia asociada al cáncer y obesidad. 27. El uso de un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 a 20 o de la composición de conformidad con la reivindicación 21, en la elaboración de un medicamento para tratar el cáncer de próstata, cáncer de mama, cáncer de endometrio, cáncer hepatocelular, linfoma, neoplasia endocrina múltiple, cáncer vaginal, cáncer renal, cáncer de tiroides, cáncer de testículo, leucemia y cáncer de ovario. 28. Un compuesto útil para la producción de un modulador del receptor de andrógeno, caracterizado porque tiene la fórmula (Ib) o su sal farmacéuticamente aceptable: (Ib) donde : X, Y, Z, Rb y n son de conformidad con reivindicación 29. Un compuesto útil para la producción de un modulador del receptor de andrógeno, caracterizado porque tiene la fórmula (lia) o su sal farmacéuticamente aceptable: (Ha) donde : c es 0, 1, 2 o 3; y Ra, X, Y, Z y c son de conformidad con la reivindicación 1 con la condición de que al menos dos de X, Y y Z sean cada uno independientemente halógeno, N02 o CN; y siempre que dos de X, Y y Z no sean ambos Br.
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