JP2013518902A

JP2013518902A - 選択的アンドロゲン受容体モジュレーター

Info

Publication number: JP2013518902A
Application number: JP2012552115A
Authority: JP
Inventors: ミラー，クリス，ピー．
Original assignee: ラジウスヘルス，インコーポレイテッド
Priority date: 2010-02-04
Filing date: 2011-02-04
Publication date: 2013-05-23
Anticipated expiration: 2031-02-04
Also published as: EP2531029B1; US8987319B2; AU2011212813B2; MX2012008995A; CA2788907A1; AU2011212813A1; EP2531029A1; WO2011097496A1; US20170121285A1; EP2531029A4; BR112012019551A2; JP2016138118A; JP5964756B2; MX338831B; US20150266821A1; US20130041007A1

Abstract

本発明は、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物、およびまたはその塩と、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物と、アンドロゲン受容体を調節する方法と、アンドロゲン受容体モジュレーターにより有利に処置される疾患（たとえば、サルコペニア、前立腺癌、避妊、ＩＩ型糖尿病関連障害または疾患、貧血、鬱病および腎臓病）を処置する方法と、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物およびその調製に有用な中間体を製造する方法とを提供する。

Description

関連出願
本出願は、２０１０年２月４日に出願された米国仮特許出願第６１／３０１，４９２号明細書の利益を主張するものである。上記の出願の教示内容全体を本明細書に援用する。

アンドロゲンのシグナル伝達は、アンドロゲン受容体（ＡＲ）を介して行われるもので、哺乳動物の極めて重要な核内シグナル伝達経路である。この重要なホルモンシグナル伝達経路は、雌雄両方で性分化、性機能の成熟および維持において主要な役割を果たすだけでなく、骨、筋肉、ＣＮＳ、肝臓等多くの非生殖組織にも影響を与える。ヒトの場合、ＡＲシグナル伝達に関与する主なリガンドは、テストステロンおよびジヒドロテストステロンである。どちらもＡＲの高親和性リガンドであるが、ジヒドロテストステロンの親和性がやや高い。テストステロンは、５α−レダクーゼ酵素の作用によりジヒドロテストステロンに変換され、Ｐ−４５０アロマターゼ酵素の作用により１７β−エストラジオール（強力な内因性エストロゲン）に変換される。ＡＲシグナル伝達は、細胞質ゾルでＡＲリガンドがＡＲに結合し、２つのＡＲ受容体がホモ２量体となり、リガンド結合２量体が細胞核に核移行し、この複合体が様々なコアクチベーターと結合するほか、ＡＲが関与する特定の遺伝子の活性化部位として働くアンドロゲン応答配列（ＤＮＡのパリンドローム様配列）と結合することにより行われる。ＡＲの標的組織の数は生殖組織も非生殖組織も非常に多いため、テストステロンおよびジヒドロテストステロンなどのアンドロゲンには、個々の個体の年齢、性別、治療の必要性等に応じて望ましい作用だけでなく、望ましくない作用も多く考えられる。成体の雌雄の場合、ＡＲアゴニストのシグナル伝達の一定の好ましい結果について、骨密度の増加、およびそれに伴う骨折リスクの低下などとして一般化する。このため、アンドロゲン補充は、ステロイド誘発性骨粗鬆症および加齢に伴う骨粗鬆症（たとえば閉経後）など多種多様の原因から起こる可能性がある骨粗鬆症の予防または処置に有用である場合がある。同様に、雌雄は、アゴニストの補充に反応して筋肉量が増加し、さらに非常に多くの場合、脂肪量が減少する。これは、非常に多くの処置方法において有益である。たとえば、癌関連悪液質、ＡＩＤ関連悪液質、無食欲症およびその他の処置など、患者が体重および機能を維持することが治療目標となる、様々な病状に起因する多くの消耗症候群がある。多くの形態の筋ジストロフィーなど他の筋萎縮障害のほか、関連する障害をアンドロゲンで処置して効果を上げる可能性がある。アンドロゲンのタンパク質同化作用に関連して筋肉量の増加と同時に脂肪量が減少することは、インスリンに対する感受性が高いと考えられる多くの男女などにもさらに健康効果をもたらす。また、アンドロゲンの補充は、高トリグリセリドの低下とも関連している一方、アンドロゲンの使用は一般に、ＨＤＬレベルの低下と相関関係があるのが一般的であり、場合によっては、ＬＤＬレベルの増加と相関関係がある。ＣＮＳでは、性的欲求および機能の改善、認知、記憶、幸福感の向上、ならびにアルツハイマー病のリスクが低下する可能性など多くのすばらしい効果がアンドロゲンの補充と関連付けられてきた。

アンドロゲンのシグナル伝達の遮断が望ましい前立腺癌の処置にアンドロゲンアンタゴニストが使用されてきたのに対し、一部のアンドロゲンアゴニスト（たとえばジヒドロテストステロン）は前立腺組織の肥大を刺激し、前立腺癌の原因因子となることがある。アンドロゲンアゴニスト活性は、多くの場合、尿道の閉塞による不快感および排尿困難を伴うことが多い前立腺の肥大を特徴とする疾患、良性前立腺肥大の刺激と関連している。このため、アンドロゲンアンタゴニストは、前立腺の大きさを小さくし、良性前立腺肥大に伴う症状を緩和するのには有効であるものの、５α−レダクーゼ阻害剤（たとえばフィナステリド）を使用するのがより一般的である。こうした阻害剤は、典型的な抗アンドロゲン薬（たとえばビカルタミド）ほど全身的にアンドロゲンのシグナル伝達を抑制するのではなく、前立腺および頭皮などテストステロンのＤＨＴへの変換が起こる部位に対してより特異的にアンドロゲンの作用を抑制するためである。また、アンドロゲンアンタゴニストは、女性の多毛症の処置のほか、アクネの処置にも有用である。アンドロゲンは一般に、アンドロゲンアンタゴニストで処置される状態に使用してはならない。処置されている症状をアンドロゲンが悪化させる恐れがあるためである。

理想的には、アンドロゲンは、アンドロゲンアゴニストの利点を保持しつつ、雄の前立腺に対する刺激作用のほか、女性の男性化および両性でのアクネの増加などアンドロゲンの他の好ましくない作用の一部を最小限に抑えると考えられる。ベンチマークのテストステロンおよび／またはジヒドロテストステロンと比較して組織選択的作用を示すアンドロゲンは典型的にはアンドロゲン受容体モジュレーター、あるいは、より多くの場合、選択的アンドロゲン受容体モジュレーター（ＳＡＲＭ）と呼ばれる。選択性の可能性を突き詰めていくと、理想的なＳＡＲＭは、前立腺の刺激作用を示さない一方で、筋肉を維持または成長させるようテストステロンまたはジヒドロテストステロンの作用を効果的に模倣するものと考えられる。アンドロゲン活性が望まれる多くの治療分野でＳＡＲＭが果たし得る明確な貢献に対する評価が高まり、この重要分野に関する研究が多く行われている。副作用を低下し得る新規で効果的なアンドロゲン療法に対する差し迫った必要性から、新規で効果的なＳＡＲＭ化合物が緊急に求められている。

ある種の実施形態では、本発明は、下記式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩について記載する。

式中、
Ｘ、ＹおよびＺは独立に水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜３ハロアルキル、ＮＯ_２、ＮＨ_２、ＯＣ_１〜３アルキルおよびＯＨからなる群から選択され；ただし、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも１つは水素ではなく；
Ｒ_ａは各々独立にハロゲン、ＯＨ、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜４アルキル（前記Ｃ_１〜４アルキルは任意に、ＣＮ、ＯＨおよびＯＣ_１〜３アルキルからなる群から各々独立に選択される１〜２つの置換基で置換されている）、Ｃ_１〜５ハロアルキル、単環式アリール（前記単環式アリールは任意に、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜５ハロアルキル、ＣＮ、ハロゲン、ＯＨおよびＯＣ_１〜３アルキルからなる群から各々独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、ベンジル（前記ベンジルのフェニル基は任意に、ハロゲン、Ｃ_１〜３アルキル、Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｃ_１〜３アルキル、Ｓ（Ｏ）_０〜２フェニル、Ｏ−Ｃ_１〜６アルキルおよびＯＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜１０アルキル、ＳＯ_３−、ＰＯ_３−、ＳＯ_２ＮＲ_ｂＲ_ｂ’およびＣ（Ｏ）フェニルからなる群から選択され；
Ｒ_ｂは独立にＣ_１〜４アルキル（前記Ｃ_１〜４アルキルは任意に、ＣＮ、ＯＨおよびＯＰｈ（前記Ｐｈは任意に、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮおよびＯＣ_１〜３アルキルからなる群から各々独立に選択される１〜２つの置換基で置換されている）からなる群から各々独立に選択される１〜２つの置換基で置換されている、Ｃ_１〜５ハロアルキル、単環式アリール（前記単環式アリールは任意に、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜５ハロアルキル、ＣＮ、ハロゲン、ＯＨおよびＯＣ_１〜３アルキルからなる群から各々独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、およびベンジル（前記ベンジルのフェニル基は任意に、ハロゲン、Ｃ_１〜３アルキル、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｃ_１〜３アルキル、Ｓ（Ｏ）_０〜２フェニル、Ｏ−Ｃ_１〜６アルキルおよびＯＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）からなる群から選択され；
Ａは

からなる群から選択される炭素数２〜５のアルキルリンカーであり；
ｎは０、１、２または３である。

ある種の実施形態では、本発明は、下記式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩について記載する。

式中、
ｃは０、１、２または３であり；
Ｒ_ａ、Ｘ、ＹおよびＺは、本明細書で定義した通りであり；
ただし、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも２つは各々独立にハロゲン、ＮＯ_２またはＣＮであり；かつＸ、ＹおよびＺの２つは両方がＢｒというわけではない。

また、本発明は、不十分なアンドロゲンレベルと関連する疾患、症候群、疾病または症状の処置を必要とする哺乳動物の不十分なアンドロゲンレベルと関連する疾患、症候群、疾病または症状を処置する方法であって、有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩を前記哺乳動物に投与することを含む方法も提供する。

これらおよび他の本発明の態様を本明細書に詳細に記載する。

ある種の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩について記載する。

式中、
Ｘ、ＹおよびＺは独立に、水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜３ハロアルキル、ＮＯ_２、ＮＨ_２、Ｃ_１〜３アルキルおよびＯＨから選択され；ただし、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも１つは水素ではなく；
Ｒ_ａは各々独立にハロゲン、ＯＨ、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜４アルキル（前記Ｃ_１〜４アルキルは任意に、ＣＮ、ＯＨおよびＯＣ_１〜３アルキルから各々独立に選択される１〜２つの置換基で置換されている）、Ｃ_１〜５ハロアルキル、単環式アリール（前記単環式アリールは任意に、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜５ハロアルキル、ＣＮ、ハロゲン、ＯＨおよびＯＣ_１〜３アルキルから各々独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、ベンジル（前記ベンジルのフェニル基は任意に、ハロゲン、Ｃ_１〜３アルキル、Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｃ_１〜３アルキル、Ｓ（Ｏ）_０〜２フェニル、Ｏ−Ｃ_１〜６アルキルおよびＯＣＦ_３から各々独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜１０アルキル、ＳＯ_３−、ＰＯ_３−、ＳＯ_２ＮＲ_ｂＲ_ｂ’およびＣ（Ｏ）フェニルから選択され；
Ｒ_ｂは独立に、Ｃ_１〜４アルキル（前記Ｃ_１〜４アルキルは任意に、ＣＮ、ＯＨ、ＯＰｈ（前記Ｐｈは任意に、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮおよびＯＣ_１〜３アルキルからなる群から各々独立に選択される１〜２つの置換基で置換されている）から各々独立に選択される１〜２つの置換基で置換されている、Ｃ_１〜５ハロアルキル、単環式アリール（前記単環式アリールは任意に、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜５ハロアルキル、ＣＮ、ハロゲン、ＯＨおよびＯＣ_１〜３アルキルからなる群から各々独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、およびベンジル（前記ベンジルのフェニル基は任意に、ハロゲン、Ｃ_１〜３アルキル、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｃ_１〜３アルキル、Ｓ（Ｏ）_０〜２フェニル、Ｏ−Ｃ_１〜６アルキルおよびＯＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）から選択され；
Ａは

からなる群から選択される炭素数２〜５のアルキルリンカーであり；ｎは０、１、２または３である。

本発明のある種の実施形態では、式（Ｉ）の化合物のＸ、ＹおよびＺは独立に水素、ハロゲン、Ｃ_１〜３ハロアルキルおよびＣＮから選択され；ただし、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも１つは水素ではない。

本発明のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物のＸ、ＹおよびＺは独立に水素、塩素、フッ素、ＣＦ_３およびＣＮから選択され；ただし、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも１つは水素ではない。

本発明のある種の実施形態では、式（Ｉ）の化合物のＲ_ａは各々独立にハロゲン、Ｃ_１〜４アルキルおよびＣ_１〜５ハロアルキルから選択される。

本発明のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物のＲ_ａは各々独立にハロゲン、Ｃ_１〜２アルキルおよびＣ_１〜２ハロアルキルから選択される。

本発明の他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物のＲ_ａは各々独立に塩素、フッ素、ＣＨ_３、ＣＨ_３ＣＨ_２、ＣＦ_３およびＣＦ_３ＣＦ_２から選択される。

本発明の他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物のＲ_ａは各々独立にフッ素、ＣＨ_３およびＣＦ_３から選択される。

本発明のある種の実施形態では、式（Ｉ）の化合物のＲ_ｂはＣ_１〜２アルキルまたはＣ_１〜２ハロアルキルである。

本発明のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物のＲ_ｂはＣＨ_３、ＣＨ_３ＣＨ_２、ＣＦ_３またはＣＦ_３ＣＦ_２である。

本発明のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物のＲ_ｂはＣＨ_３、ＣＦ_３またはＣＦ_３ＣＦ_２である。

本発明のある種の実施形態では、式（Ｉ）の化合物のＡは

からなる群から選択される炭素リンカーである。

本発明のある種の実施形態では、式（Ｉ）の化合物のｎは０、１または２である。

本発明のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物のＸおよびＹは水素であり；ＺはＣＮであり；Ｒ_ａは各々独立にフッ素、ＣＨ_３およびＣＦ_３からなる群から選択され；Ｒ_ｂはＣＨ_３、ＣＦ_３またはＣＦ_３ＣＦ_２であり；
Ａは

からなる群から選択される炭素リンカーである。
ｎは０、１または２である。

本発明のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物のＸは水素であり；ＹはＣＦ_３であり；ＺはＣＮであり；Ｒ_ａは各々独立にフッ素、ＣＨ_３およびＣＦ_３からなる群から選択され；Ｒ_ｂはＣＨ_３、ＣＦ_３およびＣＦ_３ＣＦ_２からなる群から選択され；
Ａは

であり；
ｎは０、１または２である。

本発明のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物のＸは水素であり；ＹおよびＺは塩素であり；Ｒ_ａは各々独立にフッ素、ＣＨ_３およびＣＦ_３からなる群から選択され；Ｒ_ｂはＣＨ_３、ＣＦ_３およびＣＦ_３ＣＦ_２からなる群から選択され；
Ａは

であり；
ｎは０、１または２である。

本発明のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物のＸは水素であり；Ｙは塩素であり；Ｚはフッ素であり；Ｒ_ａは各々独立にフッ素、ＣＨ_３またはＣＦ_３から選択され；Ｒ_ｂはＣＨ_３、ＣＦ_３およびＣＦ_３ＣＦ_２から選択され；Ａは

であり；
ｎは０、１または２である。

本発明のいくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物のＸ、ＹおよびＺは塩素であり；Ｒ_ａは各々独立にフッ素、ＣＨ_３またはＣＦ_３から選択され；Ｒ_ｂはＣＨ_３、ＣＦ_３およびＣＦ_３ＣＦ_２であり；Ａは

であり；
ｎは０、１または２である。

いくつかの実施形態では、本発明は、下記式（Ｉａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩について記載する。

式中、
Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂおよびｎは式Ｉに定義した通りである。

本発明のある種の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のＸ、ＹおよびＺは独立に水素、ハロゲン、Ｃ_１〜３ハロアルキルおよびＣＮから選択され；ただし、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも１つは水素ではない。

本発明のいくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のＸ、ＹおよびＺは独立に、水素、塩素、フッ素、ＣＦ_３およびＣＮから選択され；ただし、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも１つは水素ではない。

本発明のある種の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のＲ_ａは各々独立にハロゲン、Ｃ_１〜４アルキルおよびＣ_１〜５ハロアルキルから選択される。

本発明のいくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のＲ_ａは各々独立にハロゲン、Ｃ_１〜２アルキルおよびＣ_１〜２ハロアルキルから選択される。

本発明の他の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のＲ_ａは各々独立に塩素、フッ素、ＣＨ_３、ＣＨ_３ＣＨ_２、ＣＦ_３およびＣＦ_３ＣＦ_２から選択される。

本発明の他の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のＲ_ａは各々独立にフッ素、ＣＨ_３およびＣＦ_３から選択される。

本発明のある種の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のＲ_ｂはＣ_１〜２アルキルまたはＣ_１〜２ハロアルキルである。

本発明のいくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のＲ_ｂはＣＨ_３、ＣＨ_３ＣＨ_２、ＣＦ_３またはＣＦ_３ＣＦ_２である。

本発明のいくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のＲ_ｂはＣＨ_３、ＣＦ_３またはＣＦ_３ＣＦ_２である。

本発明のある種の実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のｎは０、１または２である。

本発明のいくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のＸおよびＹは水素であり；ＺはＣＮであり；Ｒ_ａは各々独立にフッ素、ＣＨ_３およびＣＦ_３から選択され；Ｒ_ｂはＣＨ_３、ＣＦ_３またはＣＦ_３ＣＦ_２であり；ｎは０、１または２である。

本発明のいくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のＸは水素であり；ＹはＣＦ_３であり；ＺはＣＮであり；Ｒ_ａは各々独立にフッ素、ＣＨ_３およびＣＦ_３から選択され；Ｒ_ｂはＣＨ_３、ＣＦ_３またはＣＦ_３ＣＦ_２であり；ｎは０、１または２である。

本発明のいくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のＸは水素であり；ＹおよびＺは塩素であり；Ｒ_ａは各々独立にフッ素、ＣＨ_３またはＣＦ_３から選択され；Ｒ_ｂはＣＨ_３、ＣＦ_３またはＣＦ_３ＣＦ_２であり；ｎは０、１または２である。

本発明のいくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のＸは水素であり；Ｙは塩素であり；Ｚはフッ素であり；Ｒ_ａは各々独立にフッ素、ＣＨ_３およびＣＦ_３から選択され；Ｒ_ｂはＣＨ_３、ＣＦ_３またはＣＦ_３ＣＦ_２であり；ｎは０、１または２である。

本発明のいくつかの実施形態では、式（Ｉａ）の化合物のＸ、ＹおよびＺは塩素であり；Ｒ_ａは各々独立にフッ素、ＣＨ_３またはＣＦ_３から選択され；Ｒ_ｂはＣＨ_３、ＣＦ_３およびＣＦ_３ＣＦ_２であり；ｎは０、１または２である。

いくつかの実施形態では、本発明は、下記式（Ｉｂ）の化合物またはその薬学的に許容される塩について記載する。

式中、
Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂおよびｎは式Ｉに定義した通りである。

本発明のある種の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物のＸ、ＹおよびＺは独立に水素、ハロゲン、Ｃ_１〜３ハロアルキルおよびＣＮから選択され；ただし、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも１つは水素ではない。

本発明のいくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物のＸ、ＹおよびＺは独立に水素、塩素、フッ素、ＣＦ_３およびＣＮから選択され；ただし、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも１つは水素ではない。

本発明のある種の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物のＲ_ａは各々独立にハロゲン、Ｃ_１〜４アルキルおよびＣ_１〜５ハロアルキルから選択される。

本発明のいくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物のＲ_ａは各々独立にハロゲン、Ｃ_１〜２アルキルおよびＣ_１〜２ハロアルキルから選択される。

本発明の他の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物のｈＲ_ａは各々独立に塩素、フッ素、ＣＨ_３、ＣＨ_３ＣＨ_２、ＣＦ_３およびＣＦ_３ＣＦ_２から選択される。

本発明の他の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物のＲ_ａは各々独立にフッ素、ＣＨ_３およびＣＦ_３から選択される。

本発明のある種の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物のＲ_ｂはＣ_１〜２アルキルまたはＣ_１〜２ハロアルキルである。

本発明のいくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物のＲ_ｂはＣＨ_３、ＣＨ_３ＣＨ_２、ＣＦ_３またはＣＦ_３ＣＦ_２である。

本発明のいくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物のＲ_ｂはＣＨ_３、ＣＦ_３またはＣＦ_３ＣＦ_２である。

本発明のある種の実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物のｎは０、１または２である。

本発明のいくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物のＸおよびＹは水素であり；ＺはＣＮであり；Ｒ_ａは各々独立にフッ素、ＣＨ_３またはＣＦ_３から選択され；Ｒ_ｂはＣＨ_３、ＣＦ_３およびＣＦ_３ＣＦ_２であり；ｎは０、１または２である。

本発明のいくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物のＸは水素であり；ＹはＣＦ_３であり；ＺはＣＮであり；Ｒ_ａは各々独立にフッ素、ＣＨ_３およびＣＦ_３から選択され；Ｒ_ｂはＣＨ_３、ＣＦ_３またはＣＦ_３ＣＦ_２であり；ｎは０、１または２である。

本発明のいくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物のＸは水素であり；ＹおよびＺは塩素であり；Ｒ_ａは各々独立にフッ素、ＣＨ_３およびＣＦ_３から選択され；Ｒ_ｂはＣＨ_３、ＣＦ_３またはＣＦ_３ＣＦ_２であり；ｎは０、１または２である。

本発明のいくつかの実施形態では、式（Ｉｂ）の化合物のＸは水素であり；Ｙは塩素であり；Ｚはフッ素であり；Ｒ_ａは各々独立にフッ素、ＣＨ_３およびＣＦ_３から選択され；Ｒ_ｂはＣＨ_３、ＣＦ_３またはＣＦ_３ＣＦ_２であり；ｎは０、１または２である。

本発明のいくつかの実施形態では、式Ｉｂの化合物のＸ、ＹおよびＺは塩素であり；Ｒ_ａは各々独立にフッ素、ＣＨ_３およびＣＦ_３から選択され；Ｒ_ｂはＣＨ_３、ＣＦ_３またはＣＦ_３ＣＦ_２であり；ｎは０、１または２である。

いくつかの実施形態では、本発明は、下記式（Ｉｃ）の化合物またはその薬学的に許容される塩について記載する。

式中、
Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂおよびｎは式Ｉに定義した通りである。

本発明のある種の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物のＸ、ＹおよびＺは独立に水素、ハロゲン、Ｃ_１〜３ハロアルキルおよびＣＮから選択され；ただし、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも１つは水素ではない。

本発明のいくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物のＸ、ＹおよびＺは独立に水素、塩素、フッ素、ＣＦ_３およびＣＮから選択され；ただし、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも１つは水素ではない。

本発明のある種の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物のＲ_ａは各々独立にハロゲン、Ｃ_１〜４アルキルおよびＣ_１〜５ハロアルキルから選択される。

本発明のいくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物のＲ_ａは各々独立にハロゲン、Ｃ_１〜２アルキルおよびＣ_１〜２ハロアルキルから選択される。

本発明の他の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物のＲ_ａは各々独立に塩素、フッ素、ＣＨ_３、ＣＨ_３ＣＨ_２、ＣＦ_３およびＣＦ_３ＣＦ_２から選択される。

本発明の他の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物のＲ_ａは各々独立にフッ素、ＣＨ_３およびＣＦ_３から選択される。

本発明のある種の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物のＲ_ｂはＣ_１〜２アルキルまたはＣ_１〜２ハロアルキルである。

本発明のいくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物のＲ_ｂはＣＨ_３、ＣＨ_３ＣＨ_２、ＣＦ_３またはＣＦ_３ＣＦ_２である。

本発明のいくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物のＲ_ｂはＣＨ_３、ＣＦ_３またはＣＦ_３ＣＦ_２である。

本発明のある種の実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物のｎは０、１または２である。

本発明のいくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物のＸおよびＹは水素であり；ＺはＣＮであり；Ｒ_ａは各々独立にフッ素、ＣＨ_３およびＣＦ_３から選択され；Ｒ_ｂはＣＨ_３、ＣＦ_３またはＣＦ_３ＣＦ_２であり；ｎは０、１または２である。

本発明のいくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物のＸは水素であり；ＹはＣＦ_３であり；ＺはＣＮであり；Ｒ_ａは各々独立にフッ素、ＣＨ_３およびＣＦ_３から選択され；Ｒ_ｂはＣＨ_３、ＣＦ_３またはＣＦ_３ＣＦ_２であり；ｎは０、１または２である。

本発明のいくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物のＸは水素であり；ＹおよびＺは塩素であり；Ｒ_ａは各々独立にフッ素、ＣＨ_３またはＣＦ_３から選択され；Ｒ_ｂはＣＨ_３、ＣＦ_３およびＣＦ_３ＣＦ_２であり；ｎは０、１または２である。

本発明のいくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物のＸは水素であり；Ｙは塩素であり；Ｚはフッ素であり；Ｒ_ａは各々独立にフッ素、ＣＨ_３およびＣＦ_３から選択され；Ｒ_ｂはＣＨ_３、ＣＦ_３またはＣＦ_３ＣＦ_２であり；ｎは０、１または２である。

本発明のいくつかの実施形態では、式（Ｉｃ）の化合物のＸ、ＹおよびＺは塩素であり；Ｒ_ａは各々独立にフッ素、ＣＨ_３およびＣＦ_３から選択され；Ｒ_ｂはＣＨ_３、ＣＦ_３またはＣＦ_３ＣＦ_２であり；ｎは０、１または２である。

本発明のいくつかの実施形態では、本発明の選択された化合物は、以下のリストから選択される。（リスト中の化合物名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）バージョン８．０、９．０および／または１１．０（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，１００ＣａｍｂｒｉｄｇｅＰａｒｋＤｒｉｖｅ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ０２１４０ＵＳＡ）を用いて作成した）。化合物名のキラル中心の立体化学を明示していない場合、調製されたサンプルがこの中心に異性体の混合物を含んでいたことを示す。

６，７−ジクロロ−１−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール；
１−ヒドロキシ−１−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニトリル；
６，７−ジクロロ−１−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール；
１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニトリル；
５，６−ジクロロ−１（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１オール；
６，７−ジクロロ−１−（ペルフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール；
１−ヒドロキシ−１−（ペルフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニトリル；
６，８−ジクロロ−１−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール；
（Ｓ）−６，７−ジクロロ−１−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール；
（Ｒ）−６，７−ジクロロ−１−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール；
（Ｒ）−６，８−ジクロロ−１−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール；
２，４−ジクロロ−６−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］インドール−６−オール；
６，７−ジクロロ−２−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール；
５，８−ジクロロ−１−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール；
５−クロロ−６−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール；
５，６−ジクロロ−２−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール；
７−クロロ−６−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール；
８−クロロ−６−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール；
８−クロロ−６−フルオロ−１，２−ビス（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール；
６．７−ジクロロ−２，２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール；
６．８−ジクロロ−２，２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール；
５，６，８−トリクロロ−１−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール；
５．７−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−オール；
５，６−ジクロロ−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール；
５，６，７−トリクロロ−１−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール；
７．８−ジクロロ−１−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール；
６，７−ジクロロ−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール；
６．７−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−オール；
６−クロロ−８−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール；
７．８−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−オール；および
１−ヒドロキシ−１，８−ビス（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニトリル、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩。

ある種の実施形態では、本発明は、下記式（ＩＩ）の化合物またはその薬学的に許容される塩について記載する。

式中、
ｃは０、１、２または３であり；
Ｒ_ａ、Ｘ、ＹおよびＺは式Ｉに定義した通りであり；
ただし、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも２つは各々独立にハロゲン、ＮＯ_２またはＣＮであり；かつＸ、ＹおよびＺの２つは両方がＢｒというわけではない。

本発明のある種の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物のＸ、ＹおよびＺは独立に水素、ハロゲン、Ｃ_１〜３ハロアルキルおよびＣＮから選択され；ただし、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも２つは各々独立にハロゲンまたはＣＮであり；かつＸ、ＹおよびＺの２つは両方がＢｒというわけではない。

本発明のいくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物のＸ、ＹおよびＺは独立に水素、塩素、臭素、ＣＦ_３およびＣＮから選択され；ただし、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも２つは各々独立にハロゲンまたはＣＮであり；かつＸ、ＹおよびＺの２つは両方がＢｒというわけではない。

本発明のある種の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物のＲ_ａは各々独立にハロゲン、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜５ハロアルキルおよびベンジルから選択される。

本発明のいくつかの実施形態では、式（ＩＩ）の化合物のＲ_ａは各々独立にハロゲン、Ｃ_１〜２アルキル、Ｃ_１〜２ハロアルキルおよびベンジルから選択される。

本発明の他の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物のＲ_ａは各々独立に塩素、フッ素、臭素、ＣＨ_３およびベンジルから選択される。

本発明の他の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物のＲ_ａは各々独立に臭素、ＣＨ_３およびベンジルから選択される。

本発明のある種の実施形態では、式（ＩＩ）の化合物のｃは０または１である。

いくつかの実施形態では、本発明は、式（ＩＩａ）の化合物またはその薬学的に許容される塩について記載する。

式中、
ｃは０、１、２または３であり；
Ｒ_ａ、Ｘ、ＹおよびＺは式Ｉに定義した通りであり；
ただし、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも２つは各々独立にハロゲン、ＮＯ_２またはＣＮであり；かつＸ、ＹおよびＺの２つは両方がＢｒというわけではない。

本発明のある種の実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物のＸ、ＹおよびＺは独立に水素、ハロゲン、Ｃ_１〜３ハロアルキルおよびＣＮから選択され；ただし、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも２つは各々独立にハロゲンまたはＣＮであり；かつＸ、ＹおよびＺの２つは両方がＢｒというわけではない。

本発明のいくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物のＸ、ＹおよびＺは独立に水素、塩素、臭素、ＣＦ_３およびＣＮから選択され；ただし、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも２つは各々独立にハロゲンまたはＣＮであり；かつＸ、ＹおよびＺの２つは両方がＢｒというわけではない；

本発明のある種の実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物のＲ_ａは各々独立にハロゲン、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜５ハロアルキルおよびベンジルから選択される。

本発明のいくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物のＲ_ａは各々独立にハロゲン、Ｃ_１〜２アルキル、Ｃ_１〜２ハロアルキルおよびベンジルから選択される。

本発明の他の実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物のＲ_ａは各々独立に塩素、フッ素、臭素、ＣＨ_３およびベンジルから選択される。

本発明の他の実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物のＲ_ａは各々独立に臭素、ＣＨ_３およびベンジルから選択される。

本発明のある種の実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物のｃは０または１である。

本発明のいくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物のＸおよびＹは水素であり；ＺはＣＮであり；Ｒ_ａは各々独立に臭素およびベンジルから選択され；ｃは０または１である。

本発明のいくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物のＸおよびＹは水素であり；Ｚは臭素であり；Ｒ_ａは各々独立に臭素およびベンジルから選択され；ｃは０または１である。

本発明のいくつかの実施形態では、式（ＩＩａ）の化合物のＸおよびＹは塩素であり；Ｚは水素であり；Ｒ_ａは各々独立に臭素およびベンジルから選択され；ｃは０または１である。

本発明のいくつかの実施形態では、下記式（ＩＩＩ）の化合物または薬学的に許容される塩について記載する。

ＸおよびＹは水素であり；ＺはＣＮであり；Ｒ_ａは各々独立に臭素およびベンジルから選択され；ｃは０または１である。

本発明のいくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物のＸおよびＹは水素であり；Ｚは臭素であり；Ｒ_ａは各々独立に臭素およびベンジルから選択され；ｃは０または１である。

本発明のいくつかの実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物のＸおよびＹは塩素であり；Ｚは水素であり；Ｒ_ａは各々独立に臭素およびベンジルから選択され；ｃは０または１である。

本発明のいくつかの実施形態では、本発明の化合物は、下記群から選択される。（リスト中の化合物名は、ＣｈｅｍＤｒａｗ（登録商標）バージョン８．０、９．０および／または１１．０（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，１００ＣａｍｂｒｉｄｇｅＰａｒｋＤｒｉｖｅ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＭＡ０２１４０ＵＳＡ）を用いて作成した）。

６−ブロモ−９Ｈ−カルブゾール−１−オール；
８−ヒドロキシ−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボニトリル；
５，６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−１−オール；
２−ブロモ−６，７−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−１−オール；
２−ベンジル−５，６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−１−オール；
２−ベンジル−６，７−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−１−オール；または以下のいずれかの薬学的に許容される塩。

本発明はさらに、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物、または本明細書に記載の構造実施形態のいずれか、および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物に関する。

本発明はまた、細胞内のアンドロゲン受容体を調節する方法であって、前記細胞に化合物を投与することを含み、前記化合物は構造式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）もしくは（ＩＩＩ）、または本明細書に記載の構造実施形態のいずれか、またはその薬学的に許容される塩を有する方法も提供する。

本発明は、アンドロゲン受容体を調節することができる化合物を同定する方法であって、アンドロゲン受容体を発現している細胞を式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）または（ＩＩＩ）による化合物と接触させること、および化合物の細胞に対する作用をモニタリングすることを含む方法を提供する。

本発明また、不十分なアンドロゲンレベルに関連する疾患、症候群、疾病または症状の処置（たとえば、不十分なアンドロゲンレベルに関連する症状の予防もしくは軽減、あるいは不十分なアンドロゲンレベルに関連する疾患、症候群、疾病または症状の発生率の低下、病因の抑制、回復の促進、または発症の遅延）を必要とする哺乳動物の不十分なアンドロゲンレベルと関連する疾患、症候群、疾病または症状を処置する（たとえば、それに関連する症状を予防もしくは軽減する、またはその発生率を低下させる、その病因を抑制する、その回復を促進する、またはその発症を遅延させる）方法であって、有効量の式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物、または本明細書に記載の構造実施形態のいずれか１つ、またはその薬学的に許容される塩、あるいは、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物、または本明細書に記載の構造実施形態の１つ、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。特定の実施形態では、哺乳動物はヒトである。

いくつかの実施形態では、本発明は、サルコペニア、虚弱、多発性硬化症、骨粗鬆症、貧血、認知機能障害、悪液質、筋ジストロフィー、食欲減退、低体重、神経性食欲不振症、アクネ、脂漏症、多嚢胞性卵巣症候群、脱毛、ＡＩＤｓ消耗、慢性疲労症候群、低身長、低いテストステロン濃度、リビドー減退、良性前立腺肥大症、不妊、勃起不全、腟乾燥、月経前症候群、閉経後の症状、女性ホルモン補充療法、男性ホルモン補充療法、鬱病、ＩＩ型糖尿病、気分障害、睡眠障害、記憶障害、神経変性障害、アルツハイマー型認知症、注意欠陥障害、老年認知症、冠動脈疾患、多毛症、疼痛、筋肉痛、心筋梗塞、脳卒中、凝固障害、血栓塞栓症、鬱血性心疾患、インスリン感受性、低いグルコース利用率、高血糖、臓器移植、メタボリックシンドローム、糖尿病、耐糖能障害、高インスリン血症、インスリン抵抗性、歯の損傷、歯の疾患、歯周病、肝臓病、血小板減少症、脂肪肝状態、子宮内膜症、ホットフラッシュ（ｈｏｔｆｌｕｓｈ）、ホットフラッシュ（ｈｏｔｆｌａｓｈ）、血管運動障害、ストレス障害、小人症、脂質代謝異常、循環器疾患、冠動脈疾患、腎臓病、菲薄化による皮膚障害、嗜眠、骨減少症、透析、過敏性腸症候群、クローン病、パジェット病、変形性関節症、結合組織病、傷害、熱傷、外傷、創傷、骨折、アテローム性動脈硬化症、悪液質、癌性悪液質および肥満の処置（たとえば、それらに関連する症状の予防もしくは軽減、あるいはそれらの発生率の低下、病因の抑制、回復の促進、または発症の遅延）を必要とする哺乳動物のサルコペニア、虚弱、多発性硬化症、骨粗鬆症、貧血、認知機能障害、悪液質、筋ジストロフィー、食欲減退、低体重、神経性食欲不振症、アクネ、脂漏症、多嚢胞性卵巣症候群、脱毛、ＡＩＤｓ消耗、慢性疲労症候群、低身長、低いテストステロン濃度、リビドー減退、良性前立腺肥大症、不妊、勃起不全、腟乾燥、月経前症候群、閉経後の症状、女性ホルモン補充療法、男性ホルモン補充療法、鬱病、ＩＩ型糖尿病、気分障害、睡眠障害、記憶障害、神経変性障害、アルツハイマー型認知症、注意欠陥障害、老年認知症、冠動脈疾患、多毛症、疼痛、筋肉痛、心筋梗塞、脳卒中、凝固障害、血栓塞栓症、鬱血性心疾患、インスリン感受性、低いグルコース利用率、高血糖、臓器移植、メタボリックシンドローム、糖尿病、耐糖能障害、高インスリン血症、インスリン抵抗性、歯の損傷、歯の疾患、歯周病、肝臓病、血小板減少症、脂肪肝状態、子宮内膜症、ホットフラッシュ（ｈｏｔｆｌｕｓｈ）、ホットフラッシュ（ｈｏｔｆｌａｓｈ）、血管運動障害、ストレス障害、小人症、脂質代謝異常、循環器疾患、冠動脈疾患、腎臓病、菲薄化による皮膚障害、嗜眠、骨減少症、透析、過敏性腸症候群、クローン病、パジェット病、変形性関節症、結合組織病、傷害、熱傷、外傷、創傷、骨折、アテローム性動脈硬化症、悪液質、癌性悪液質および肥満を処置する（たとえば、それらに関連する症状を予防もしくは軽減する、あるいはそれらの発生率を低下させる、病因を抑制する、回復を促進する、または発症を遅延させる）方法であって、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）もしくは（ＩＩＩ）の構造による有効量の化合物、または本明細書に記載の構造実施形態の１つ、またはその薬学的に許容される塩、あるいは、構造式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む本明細書に記載の構造実施形態の１つと、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。特定の実施形態では、哺乳動物はヒトである。

ある態様では、本発明は、前立腺癌、乳癌、子宮内膜癌、肝細胞癌、リンパ腫、多発性内分泌腫瘍症、腟癌、腎癌、甲状腺癌、精巣癌、白血病および卵巣の処置（たとえば、それらに関連する症状の予防もしくは軽減、あるいはそれらの発生率の低下、病因の抑制、回復の促進、または発症の遅延）を必要とする哺乳動物の前立腺癌、乳癌、子宮内膜癌、肝細胞癌、リンパ腫、多発性内分泌腫瘍症、腟癌、腎癌、甲状腺癌、精巣癌、白血病および卵巣を処置する（たとえば、それらに関連する症状を予防もしくは軽減する、あるいはそれらの発生率を低下させる、病因を抑制する、回復を促進する、または発症を遅延させる）方法であって、式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）もしくは（ＩＩＩ）の構造による化合物、または本明細書に記載の構造実施形態の１つ、またはその薬学的に許容される塩、あるいは構造式（Ｉ）、（Ｉａ）、（Ｉｂ）、（Ｉｃ）、（ＩＩ）、（ＩＩａ）もしくは（ＩＩＩ）の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含む本明細書に記載の構造実施形態の１つと、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を前記哺乳動物に投与することを含む方法について記載する。特定の実施形態では、哺乳動物はヒトである。

「アルキル」という用語は、本明細書で使用する場合、所定の範囲内の炭素原子数を有する直鎖炭化水素ラジカルおよび分岐鎖炭化水素ラジカルの両方をいう。たとえば、Ｃ_１〜４アルキルは、１〜４個の炭素原子のいずれを含んでもよく、残りの原子価が水素原子で飽和されている炭化水素ラジカルであることを意味する。また、この定義は、各順列が個別に記載されているかのように、各順列も個別に含む。よって、Ｃ_１〜２アルキルは、メチルおよびエチルを含む。Ｃ_１〜３アルキルという用語は、メチル、エチル、プロピルおよび２−プロピルを含む。Ｃ_１〜４アルキルという用語は、メチル、エチル、ｎ−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、２−ブチル、イソ−ブチルおよびｔｅｒｔ−ブチルを含む。Ｃ_１〜５アルキルという用語は、メチル、エチル、２−プロピル、ｎ−ブチル、２−メチルブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ペンタン−２−イル、ペンタン−３−イル、およびｔｅｒｔ−ペンチル、イソ−ペンチルを含む。

「ハロゲン」という用語は、本明細書で使用する場合、フッ素ラジカル、塩素ラジカル、臭素ラジカルまたはヨウ素ラジカルをいう。

「ハロアルキル」という用語は、アルキルラジカルをいい、前記アルキルラジカルは、アルキル鎖に１〜５個のハロゲン原子がさらに結合していること以外は、「アルキル」という用語で定義されたものと同じである。たとえば、Ｃ_１ハロアルキルは、
−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３および同種のものを含み、Ｃ_１〜２ハロアルキルは−ＣＨ_２Ｆ、ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＦ_２ＣＨＦ_２、−ＣＦ_２ＣＦ_３および同種のものを含む。Ｃ_１〜３ハロアルキルは、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨＦＣＦ_３、−ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＨＣｌＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３および同種のものを含むものと定義される。Ｃ_１〜４ハロアルキルは、−ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨＦ_２、−ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨＦＣＦ_３、−ＣＦ_２ＣＦ_３、−ＣＨＣｌＣＨ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌ、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＨＣｌＣＦ_２ＣＨ_２ＣＨ_３、ＣＦ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨＦ_２、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｆ、ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２Ｃｌおよび同種のものを含むものと定義される。

「ヒドロキシアルキル」という用語は、アルキルラジカルをいい、前記アルキルラジカルは、アルキル鎖に１個または２個のヒドロキシル基がさらに結合していること以外は、「アルキル」という用語で定義されたものと同じである。たとえば、Ｃ_２〜４ヒドロキシアルキルは、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシプロピル、２，４−ジヒドロキシブチルおよび同種のものを含む。

本発明の化合物は固体として存在してもよく、固体として存在する場合、無定形状でも、または結晶性でもよい。本発明の化合物が結晶形である場合、単一の結晶多形または結晶多形の混合物として存在しても、あるいは、１種または複数種の結晶多形と無定形材料との混合物として存在してもよい。本発明は、任意の特定の固体状態または液体状態の形態により限定されるものではない。

本発明の化合物は、少なくとも１つの立体中心を含むものであり、したがって、様々な立体異性体として存在する。立体異性体は、空間的な位置のみが異なる化合物である。エナンチオマーとは、最も多くの場合、キラル中心となる非対称的に置換された炭素原子を含むため、鏡像を重ね合わすことのできない立体異性体の対である。「エナンチオマー」は、相互に鏡像になっているが、重ね合わすことのできない１対の分子の一方を意味する。ジアステレオマーとは、最も多くの場合、２つ以上の非対称的に置換された炭素原子を含むため、鏡像の関係にない立体異性体である。「Ｒ」および「Ｓ」は、１つまたは複数のキラル炭素原子の置換基の配置を表す。このため、「Ｒ」および「Ｓ」は、１つまたは複数のキラル炭素原子の置換基の相対的な位置を示す。開示された化合物の立体化学を構造により命名または図示する場合、命名または図示された立体異性体の純度は、他の立体異性体に対して少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％または９９．９重量％である。単一のエナンチオマーを構造により命名または図示する場合、図示または命名されたエナンチオマーの光学純度は、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％または９９．９重量％である。光学純度の重量パーセントは、エナンチオマーの重量にその光学異性体の重量を加えた和に対するエナンチオマーの重量の比である。

本発明の化合物は、ある特定の異性体を導入するか、もしくはある特定の異性体から出発することにより調整しても、異性体特異的な合成により調整しても、あるいは異性体混合物の分割により調整してもよい。従来の分割技術として、光学活性な酸を用いて異性体対の各異性体の遊離塩基の塩を形成する技術（続いて分別結晶、および遊離塩基の再生成を行う）、光学活性なアミンを用いて異性体対の各異性体の酸形態の塩を形成する技術（続いて分別結晶、および遊離酸の再生成を行う）、光学的に純粋な酸、アミンまたはアルコールを用いて異性体対の各異性体のエステルまたはアミドを形成する技術（続いてクロマトグラフ分離、およびキラル補助基の除去を行う）、あるいは、周知の様々なクロマトグラフ法を用いて出発材料または最終生成物のいずれかの異性体混合物を分割する技術が挙げられる。

本発明の化合物がアミンなどの１つまたは複数の塩基性部位を含む場合、酸付加塩を生成することができ、本発明は、そうした酸付加塩を含む。いくつかの代表的な（非限定的な）酸付加塩として、ヒドロクロリド、ヒドロブロミド、ヒドロヨージド、アセテート、ベンゼンスルホネート、メシレート、ベシレート、ベンゾエート、トシレート、シトレート、タルトレート、スルフェート、ビスルフェート、ラクテート、マレエート、マンデレート、バレレート、ラウレート、カプリレート、プロピオネート、スクシネート、ホスフェート、サリチレート、ナプシレート、ニトレート、タンネート、レゾルシネート、および多塩基塩を含む同種のもの、ならびに酸付加塩の混合物がある。また、アミンが存在する場合、本発明は、そのアミンの四級化アンモニウム塩も包含する。アミンのＮ−オキシドも本発明の化合物の定義に包含されることを理解されたい。同様に、本発明の化合物がカルボン酸、フェノールおよび同種のものなど１つまたは複数の酸部位を含む場合、塩基付加塩を生成することができ、本発明は、そうした塩基付加塩も含む。たとえば、本発明のいくつかの代表的な（非限定的な）酸性化合物は、そのリチウム、ナトリウム、カリウム、アンモニウム、トリアルキアンモニウム、カルシウム、マグネシウム、バリウムおよび同種のものとして存在してもよい。

また、本発明の化合物は溶媒和物として存在してもよく、明示的に記載していない場合でも、そうした溶媒和物は本発明の範囲内に包含される。そうした溶媒和物は、好ましくは水和物であるが、他の溶媒からなる溶媒和物であってもよく、好ましくはその溶媒は無毒であるか、または哺乳動物、好ましくはヒトへの投与に少なくとも許容可能であると考えられる。溶媒和物は、単独または組み合わせて化学量論的であっても、または非化学量論的であってもよい。いくつかの例示的溶媒和物として、水、エタノール、酢酸および同種のものがある。

具体的に水素を記載または意味する場合、水素とジュウテリウム同位体との通常の割合で、あるいは、最大１００％ジュウテリウムまでジュウテリウムに富んでいると考えられる比率でジュウテリウムを任意の特定の位置に任意に含むことを理解すべきである。特に、本発明のいくつかの実施形態は、１つまたは複数の位置で高レベルのジュウテリウム（＞９０％）を含むように調製してもよい。本発明の特定の実施形態では、Ａがシクロヘキシルを含むものと定義される式（Ｉ）の構造を提供する。Ａがシクロヘキシル環である場合、本発明の多くの実施形態では、シクロヘキシルが１つまたは複数の特定の「水素」を有する。この段落の説明によれば、水素の１つまたは複数は任意にジュウテリウムで置換されていてもよく、その置換は、ジュウテリウムの導入に使用する特定の方法に応じて非常に低い導入率から＞９０％の導入率までの幅があってもよい。

これらの化合物の治療上の有用性として、哺乳動物、好ましくはヒト「を処置する」ことが挙げられる。処置するとは、検討中の症候群、疾病、病気または状態に関連する症状を処置、予防もしくは軽減する、あるいは検討中の症候群、疾病、病気または状態の発生率を低下させる、病因を抑制する、回復を促進する、または発症を遅延させることを含むものと理解される。また、本発明の化合物は、明らかな異常、疾病または病気自体は認知されないものの、本発明の化合物を用いた治療介入により好ましい状態、感覚、機能、能力または状況が得られる状況または状態にも有用である。

本発明の化合物は、療法剤として使用する場合、経口投与、頬粘膜投与、静脈内投与、皮下投与、筋肉内投与、経皮投与、皮内投与、血管内投与、経鼻投与、舌下投与、頭蓋内投与、直腸内投与、腫瘍内投与、膣内投与、腹腔内投与、経肺投与、経眼投与および腫瘍内投与など当業者に公知のどのような方法により投与してもよい。

本明細書で使用する場合、「有効量」という用語は、適切な投与レジメンで投与した場合、（治療的にまたは予防的に）標的障害を処置するのに十分な量をいう。たとえば、有効量は、処置対象の障害の重症度、期間または進行を抑制または軽減する、処置対象の障害の進行を予防する、処置対象の障害を回復させる、あるいは、別の治療剤の予防効果または治療効果を強化または改善するのに十分な量である。

本発明の化合物および組成物を投与する場合、１日１回投与しても、または１日２回、１日３回および１日４回など１日に複数回投与してもよい。

本発明のいくつかの実施形態では、医薬組成物について言及するが、そうした医薬組成物とは、１種または複数種の薬学的に許容される賦形剤を含む１種または複数種の本発明の化合物をいう。

本発明の一実施形態では、本化合物を経口投与するが、化合物は、固体剤形投与用に製剤化しても、または液体剤形投与用に製剤化してもよい。固体剤形投与は、錠剤、顆粒、カプセル、丸剤、ペレット、散剤および同種のものの形態をとってもよい。液体剤形の製剤としては、シロップ、溶液、ゲル、懸濁液、エリキシル剤、乳剤、コロイド、油および同種のものがある。

前述したように、本発明の化合物は固体であってもよく、固体として存在する場合、規定の粒度にしてもよい。特に本発明の化合物が水溶性でない場合、一定の粒度を有する、すなわち、平均粒度径が１００ミクロン未満、または７５ミクロン未満、または５０ミクロン未満、または３５ミクロン未満、または１０ミクロン未満、または５ミクロンである、好ましい範囲の粒度を有する化合物を投与すると好ましいことがある。

固形剤形の製剤は、本発明の少なくとも１種の化合物と共に１種または複数種の医薬品賦形剤を含む。こうした賦形剤は当業者に公知であり、非限定的な例として希釈液（単糖類、二糖類および多価アルコール類、たとえばデンプン、マンニトール、デキストロース、スクロース、微結晶性セルロース、マルトデキストリン、ソルビトール、キシリトール、フルクトースおよび同種のもの）、バインダー（デンプン、ゼラチン、天然糖、ガム、ワックスおよび同種のもの）、錠剤分解物質（アルギン酸、カルボキシメチルセルロース（カルシウムまたはナトリウム）、セルロース、クロカルメロース、クロスポビドン、微結晶性セルロース、デンプングリコール酸ナトリウム、寒天および同種のもの）、酸性または塩基性緩衝剤（シトレート、ホシュフェート、グルコネート、アセテート、カーボネート、ビカルボネートおよび同種のもの）、キレート化剤（エデト酸、デンテートカルシウム、デンテート二ナトリウムおよび同種のもの）、防腐剤（安息香酸、グルコン酸クロルヘキシジン、安息香酸カリウム、ソルビン酸カリウム、ソルビン酸、安息香酸ナトリウムおよび同種のもの）、流動促進剤および滑沢剤（ステアリン酸カルシウム、油、ステアリン酸マグネシウム、三ケイ酸マグネシウム、フマル酸ナトリウム、コロイド状シリカ、ステアリン酸亜鉛、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸および同種のもの）、酸化防止剤および／または防腐剤（トコフェロール、アスコラブト、フェノールおよび同種のもの）および酸性化剤（クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸および同種のもの）のほか、着色剤、コーティング剤、着香剤、懸濁化剤、乾燥剤、湿潤剤および当業者に公知の他の賦形剤が挙げられる。

本発明の固形剤形の製剤は、通常錠剤およびカプセルなど様々な形態で調製してもよい。錠剤は、たとえば、１種または複数種の賦形剤と組み合わせて薬剤物質の乾燥粉末混合物を調製し、混合物を顆粒化し、錠剤に圧縮し、任意に錠剤を腸溶コーティングまたは非腸溶コーティングでコーティングするなど当業者に公知の多岐にわたる方法により製剤化することができる。最終的なコーティングは典型的には、酸化チタンなどの遮光色素、および錠剤を乾燥および安定状態に保つセラックまたはワックスを含む。理論または事例に束縛されるわけでなないが、場合によっては、１種または複数種の賦形剤を用いて薬剤を湿式造粒し、次いでその造粒した材料を押し出すことにより錠剤を調製すると好ましい場合がある。

また、本発明の固形剤形はカプセルを含む。薬剤を任意の賦形剤と共に散剤として、あるいは、通常薬剤と共に１種または複数種の賦形剤などを含む顆粒剤としてカプセル内に封入し、次いで顆粒剤は任意に、たとえば、腸溶性コーティングしても、または非腸溶性コーティングしてもよい。

本発明のある種の実施形態では、本発明の固形剤形の製剤を徐放性剤として製剤化する。こうした製剤は当業者に公知であり、一般にアンドロゲン受容体モジュレーターの放出を遅延させることにより消化路での化合物の寿命を延ばすことで化合物の半減期を延長させる１種または複数種のマトリックス形成物質と薬剤を同時に製剤化することによる。いくつかの非限定的なマトリックス形成物質として、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カーボポール、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび同種のものが挙げられる。

本発明のいくつかの実施形態では、固体経口剤形以外で送達するための化合物を製剤化する。たとえば、場合によっては、本発明の化合物を経肺経路で送達すると好ましいことがある。経肺投与経路は典型的には、本発明の化合物が肺に吸入され、循環血中に吸収されることを意味する。こうした投与経路には、肝初回通過効果を回避することでバイオアベイラビリティーを高めるのみならず、肝酵素の増加および／またはＨＤＬの減少など肝臓に対するアンドロゲンアゴニストの望ましくない作用を抑制または解消し得るという利点がある。経肺送達用に本発明の化合物を製剤化することは、本発明の化合物を、典型的には平均直径が２０ミクロン未満、または１０ミクロン未満、または２〜５ミクロンの非常に微細な大きさの粒子に微小化することにより達成することができる。次いで粉末そのものを吸入してもよいし、あるいは、より一般的にはラクトースまたはマルトースなど１種または複数種の賦形剤と混合してもよい。その後粉末は、特定の化合物および患者の必要性に応じ、乾燥粉末吸入装置を用いて１日１回あるいは１日複数回吸入することができる。また、経肺剤形の他の種類も本発明に包含される。乾燥粉末の送達の代替手段として、本発明の化合物をエアロゾル化媒体に懸濁し、定量吸入器またはネブライザーにより懸濁液として吸入してもよい。

本発明の化合物は、経皮送達用に製剤化してもよい。本化合物は、経皮の様々な選択肢により効果的に利用することができる。たとえば、本発明の化合物は好ましくは、処置される被検体の循環血中への化合物の拡散を遅延させるマトリックスに組み込み、受動拡散パッチ用に製剤化してもよい。このため、化合物は好ましくは、非限定的な例としてエタノール、水、プロピレングリコールおよびＫｌｕｃｅｌＨＦの１つまたは複数などの溶媒に溶解または懸濁する。場合によっては、ポリマーマトリックス（たとえばアクリレート接着剤）は、経皮製剤の大部分を構成する。場合によっては、経皮製剤は、別の経皮送達技術に適合するように設計してもよい。たとえば、一部の経皮技術を用いれば、高周波、熱、超音波または電気を使用して皮膚に細孔を形成することでより多くのおよび／またはより一定した送達が達成される。場合によっては、本発明の化合物をマイクロニードル技術と併用して、真皮を貫通しなくても効果を発揮する非常に小さな針に化合物を充填してもよい。

本発明の化合物は、単独で利用しても、または他の治療薬と組み合わせて利用してもよい。非限定的な例として、本発明の化合物は、抗高脂血症薬（スタチン、フィブラート、ω−３油、ナイアシネートおよび同種のもの）、骨吸収抑制剤（ビスホスポネート、エストロゲン、選択的エストロゲン受容体調節因子（ＳＥＲＭ）、カルシトニンおよび同種のもの）、骨形成促進薬（ＰＴＨおよびフラグメント、たとえばテリパラチド、ＰＴＨＲＰ、およびアナログ、たとえばＢａＯ５８）、抗糖尿病薬（たとえばインスリン増感剤、グルコース吸収および合成阻害剤（たとえばメトホルミン））、抗不安薬、抗鬱薬、抗肥満薬、避妊薬、抗癌剤、ＰＰＡＲγアゴニスト（たとえばピオグリタゾン）および同種のものと組み合わせて使用してもよい。本発明の化合物を組み合わせて使用する場合、同時に製剤化しても、または併用投与してもよく、前記併用投与は、正確に同時に投与する必要はなく、むしろ患者が本発明の選択的アンドロゲンモジュレーターの処置期間に１種または複数種の別の作用物質で処置を受けていることを示す。したがって、併用処置のための別の薬剤は、同時投与しても、連続的に投与しても、または本発明の化合物と別に投与してもよい。

本発明の化合物は、異なる投与計画に従い投与してもよく、投与量は、被検体に必要と考えられる場合、または好ましくは資格のある医師と相談して被検体に必要と考えられる場合、調整してもよい。本発明の化合物の投与は、複数の経路で行ってもよく、したがって、投与のスケジュールおよび量は、個々の被検体の体重、性別、年齢、予定される治療法等だけでなく、選択した薬剤の経路によっても異なる。

非限定的な例として、本発明の化合物は、その被検体の特定の必要性、薬剤の製剤等に応じて１日１回、１日２回、１日３回または１日３回を超えて経口経路で投与してもよく、投与量は典型的には、１日投与量当たり薬剤約０．０１ｍｇ〜５００ｍｇ、たとえば１日投与量当たり薬剤約０．１ｍｇ〜約１０ｍｇ、たとえば約０．１ｍｇ〜約３ｍｇ、または１日投与量当たり薬剤約０．１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、または１日投与量当たり薬剤約１ｍｇ〜約１５０ｍｇ、または１日投与量当たり薬剤約５ｍｇ〜約１００ｍｇ、または１日投与量当たり薬剤約０．１ｍｇ〜約５ｍｇである。

１日に投与される化合物の量を毎日、１日おき、２日おき、３日おき、４日おき、５日おき等に投与してもよいことが理解されよう。たとえば、１日おきに投与する場合、１日用量５ｍｇを月曜日に開始し、その後の第１の１日用量５ｍｇを水曜日に投与し、その後第２の１日用量５ｍｇを金曜日に投与し、以下同様に投与すればよい。一実施形態では、本発明の化合物を７日おきに投与する。

また、本発明の化合物は月ベースで投与してもよく、つまり投与を月に１回行う。さらに、本発明の化合物は、毎週ベース（週１回）、１週間おき、３週間おき、または４週間おきに１日または複数日投与してもよい。

また、本発明の化合物は、必要に応じて、すなわち「随時（ｐｒｏｒｅｎａｔａ）」、「適宜（ｐｒｎ）」スケジュールで「要求に応じて」投与してもよい。この種の投与においては、本発明の化合物の治療効果が望まれる活性の開始前のある時期に本発明の化合物を治療有効用量で投与する。投与は、製剤に応じてそうした活性の約０分前、約１０分前、約２０分前、約３０分前、約１時間前、約２時間前、約３時間前、約４時間前、約５時間前、約６時間前、約７時間前、約８時間前、約９時間前または約１０時間前など、そうした活性の直前に投与してもよい。

本発明の化合物は、当業者に公知の様々な合成経路および技術により調製してもよい。本明細書に開示されたプロセスは、いかなる意味においても本発明の例または範囲に限定されるものと解釈すべきものではなく、むしろ本発明の化合物を調製できる、または調製した代表的な方法のごく一部を提供するものである。

場合によっては、本発明の化合物の合成に保護基を利用する。有機合成に利用できる多様な保護基および戦略があり（その全体を本明細書に援用するＴ．Ｗ．ＧｒｅｅｎａｎｄＰ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ（２００６）Ｇｒｅｅｎｅ’ｓＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ）、保護基とは一般に、任意の適切な保護基を考慮すべきであることを理解されたい。

場合によっては、本発明の化合物の合成に脱離基を利用する。特定の脱離基について言及する場合、他の脱離基を使用してもよいことを理解されたい。脱離基は典型的には、アニオンを安定化することができる基を含む。芳香族求核置換の場合、脱離基はアニオンでも、または中性電荷の基でもよい。場合によっては、芳香族求核置換の脱離基は、典型的には安定化アニオンと見なされない基でもよい（たとえばフッ化物または水素化物）。理論または例に拘泥するわけではないが、一部の典型的な求核性脱離基として、ハロゲン、スルホネート（Ｏ−メシレート、Ｏ−トシレート等）、水素化物、四級化アミン、ニトロおよび同種のものが挙げられる。別の考察および例については、たとえば、本明細書にその全体を援用するＭａｒｃｈ’ｓＡｄｖａｎｃｅｄＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ：Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ，ａｎｄＳｔｒｕｃｔｕｒｅ，５ｔｈＥｄｉｔｉｏｎなど有機化学に関する主要な指導書で確認できる。

スキーム１は、本発明の化合物、たとえば式Ｅのモノ置換化合物を調製する一般的な方法の一実施形態を示す。式中、Ｘ、Ｙ、ＺおよびＲ_ｂは、本明細書で定義した通りであり、ｍは１、２または３である。当業者に公知の標準的なカップリング反応条件を用いて式Ａの出発材料、アリールヒドラジンを式Ｂの１，２，シクロジオンとカップリングして式Ｃの三環式ケト化合物を得る。通常、反応の各成分の少なくとも一部を溶解できる溶媒を選択する。ＥｔＯＨまたはＭｅＯＨは、こうした反応に非常に好ましい溶媒であるが、ＤＭＳＯ、ＤＭＦ、ＨＭＰＡ等、他の溶媒も同様に考慮すべきである。生成物Ｃを分離し、次のステップに移す。分離技術については当業者によく知られおり、クロマトグラフィーおよび／または結晶化が挙げられる。当業者によく知られたいくつかの考えられる試薬を用いてケト生成物ＣをアルコールＦに変換する。一実施形態では、たとえば、グリニャール試薬、ＣＦ_３ＴＭＳまたはＣＦ_３ＣＦ_３ＴＭＳとの反応などによりケトンを還元して、ケト化合物Ｃを生成物Ｆに直接変換する。別の実施形態では、ケトンを還元する前にカルバゾールアミンを保護し、式Ｄの化合物を形成するすると好ましい場合がある。式中、Ｐ_１は、たとえばトリアルキルシリル基またはトシル基など当業者に公知の任意のアミン保護基であるが、他の保護基も有用であることがある。化合物Ｄを置換アルコールＥに変換する。式中、Ｐ_２は、当業者に公知の任意のアルコール保護基、たとえば、トリメチルシリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルエーテルまたはｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリルエーテルなどシリルエーテルであるが、他の保護基も有用であることがある。保護基Ｐ_１およびＰ_２を除去すると、生成物Ｆが得られる。

あるいは、式Ｃの化合物をスキーム２に示すように調製してもよい。当業者によく知られたいくつかの考えられる試薬を用いて式Ｇのモノ置換アニリン化合物（式中、Ｘ、ＹおよびＺは本明細書で定義した通りであり、ｍはスキームＩで定義した通りである）を変換式Ｈに対応するジアゾニウム塩にする。一実施形態では、換算温度でＮａＮＯ_２を含むＨＣｌを用いた反応により化合物ＧをＨに変換する。生成物Ｈは典型的には分離せずに、環状βケト酸との反応により式Ｃの化合物に直接変換する。次いでケト生成物Ｃは、スキーム１で前述したように最終生成物Ｆとする。

スキーム３は、式Ｌのジ置換化合物を調製するためのスキーム１の改変を示す。式中、Ｘ、Ｙ、Ｒ_ｂおよびｍは、本明細書で定義した通りである。当業者によく知られたいくつかの考えられる方法を用いて式Ｋのケト化合物の位置異性体（スキーム１の式Ｃの化合物に対応）を分離する。一実施形態では、カルバゾールアミンをｔ−ブチルカルバメートに変換し、続いてクロマトグラフィーを行う。次いでスキーム１記載されているように各位置異性体を別々に式Ｌの化合物に変換する

生物活性の判定
本発明の化合物の有用性を証明するため、アンドロゲン受容体結合アッセイを行ったところ、本発明の化合物の多くがアンドロゲン受容体に対して顕著な親和性を示すことが明らかになっている。アッセイは、製造者（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）が明記した通り実施した。簡単に説明すると、５００μｌのＡＲスクリーニング緩衝液に１．５ｍｌのエッペンドルフチューブで１０ｍＭの化合物１μｌを加え、２×１０^−５Ｍのストック溶液を作製した。濃度１０^−５Ｍ〜１０^−１２Ｍの範囲で被検化合物の１０倍希釈系列を調製した。各希釈物をブラック３８４−マイクロタイタープレートに３回ずつ加えた。最終反応では被検化合物を２倍希釈する。２ｎＭのＦｌｏｕｒｍｏｎｅＡＬＧｒｅｅｎ（商標）および３０ｎＭのＡＲを用いて２×ＡＲ−Ｆｌｕｏｒｍｏｎｅ（商標）複合体を調製した。最終反応容量が１ウェル当たり５０μｌになるように２５μｌの２×複合体を反応ウェルに分注した。プレートを箔カバーでシールし、暗所、室温で４時間インキュベートした。各ウェルの偏光値を測定した。偏光値を被検化合物の濃度に対してプロットした。最大値の半値となる被検化合物の濃度が被検化合物のＩＣ_５０に相当する。対照として、アッセイごとにＲ１８８１（メチルトリエノロン）の競合曲線を作成した。ＧｒａｐｈＰａｄ（商標）ＳｏｆｔｗａｒｅＩｎｃ．製のＧｒａｐｈＰａｄＰｒｉｓｍ（登録商標）ソフトウェアを用いてカーブフィッティングを行った。結合データは、実験を１回しか行わなかった場合、１回の測定値として、その化合物との結合実験を２回以上実施した場合、実験の平均値として報告する。結果を表１に示す。

化合物の特徴付け
溶媒はすべて市販品であり、さらに精製することなく使用した。反応は、シリカゲルプレート（６０Ｆ_２５４；ＭＥＲＣＫ）による薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）でモニターし、紫外線、ヨウ素蒸気またはニンヒドリン染色を用いて可視化した。シリカゲル（６０〜１２０メッシュ、ＡＣＭＥＳｙｎｔｈｅｔｉｃＣｈｅｍｉｃａｌｓ，Ｍｕｍｂａｉ）カラムクロマトグラフィーは、市販されてい高純度の溶媒を用いて行った。^１Ｈおよび^１３ＣＮＭＲスペクトルは典型的には、ＣＤＣｌ_３またはＤＭＳＯ−ｄ_６中、ＶａｒｉａｎＩｎｏｖａ５００ＭＨｚスペクトロメーターあるいはＶａｒｉａｎＧｅｍｉｎｉ２０００２００ＭＨｚスペクトロメーターのどちらかを用いて測定した。プロトンの化学シフト（δ）は、各重水素化溶媒の残留溶媒ピークに対するものであり、ｐｐｍで表す。結合定数（Ｊ）は、ヘルツで表す。赤外スペクトルは、ＫＢｒペレットを用いてＪａｓｃｏ４６０ｐｌｕｓで取得した。質量スペクトルは、ＡＧＩＬＥＮＴ６３１０Ｉｏｎｔｒａｐまたは島津ＬＣＭＳ−２０１０ＥＶを使用しＥＳＩおよびＡＰＣＩ源を用いて記録した。化学試薬は一般に市販されているものであり、他に記載がない限り、さらに精製することなく使用した。化学試薬は一般に市販されているものであり、他に記載がない限り、さらに精製することなく使用した。

実施例１
６，７−ジクロロ−１−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール

中間体１ａ
６，７−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オンおよび５，６−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン

（３，４−ジクロロフェニル）ヒドラジン塩酸塩（２ｇ、９．３ｍｍｏｌ）を、６０℃に加熱したＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、シクロヘキサン−１，２−ジオン（１．１ｇ、９．８ｍｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ（２１ｍＬ）および濃ＨＣｌ（９ｍＬ）を加えた。反応混合物を６０℃で１６時間を撹拌し、次いで飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）で中和させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗表題化合物（１．２ｇ、６０％、位置異性体の混合物）を得、これを短いシリカカラム［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：９）］に通し、次のステップに直接使用した。

中間体１ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル６，７−ジクロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル５，６−ジクロロ−１−オキソ−３，４ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−カルボキシレート

６，７−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オンと５，６−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オンとの混合物（７．５ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１３０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、ＤＭＡＰ（５．４ｇ、４４．２ｍｍｏｌ）、続いてＢｏｃ無水物（７．７ｇ、３５．３ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で１時間後、揮発物を減圧下で除去し、粗残渣を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮して粗化合物を得た。これをＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：４９）を溶離液として用いクロマトグラフィーにより精製してｔｅｒｔ−ブチル５，６−ジクロロ−１−オキソ−３，４ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−カルボキシレート（２ｇ）、およびＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１９）を溶離液としてｔｅｒｔ−ブチル６，７−ジクロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−カルボキシレート（１．７ｇ）をどちらも白色の固体として得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ単位）（ｔｅｒｔ−ブチル５，６−ジクロロ−１−オキソ−３，４ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−カルボキシレート）７．９１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２７−２．２２（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｓ，９Ｈ）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ単位）（ｔｅｒｔ−ブチル６，７−ジクロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−カルボキシレート）８．２４（ｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２７−２．２５（ｍ，２Ｈ），１．６３（ｓ，９Ｈ）。

中間体１ｃ
６，７−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン

ｔｅｒｔ−ブチル６，７−ジクロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−カルボキシレート（１．４ｇ、３．９ｍｍｏｌ）を、０℃まで冷却したＤＣＭ（２０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間を撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３（１５ｍＬ）で中和させ、ＤＣＭで抽出した（２×１５ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して表題化合物を白色の固体として得た（８５０ｍｇ、８５％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ単位）８．８７（ｂｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３０−２．２５（ｍ，２Ｈ）。

実施例１
６，７−ジクロロ−１−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール

６，７−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン（０．１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を、０℃まで冷却した無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＭｅＭｇＣｌ（１．３ｍＬ、３．９５ｍｍｏｌ、３ＭのＴＨＦ溶液）を滴下して加えた。反応混合物をゆっくりと室温まで加温し、５時間撹拌し、０℃まで冷却してから、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して粗材料を得、これをカラムクロマトグラフィー［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：９）］により精製して表題化合物を薄茶色の固体として得た（０．０１ｇ、１０％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ．ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ ｐｐｍ単位）７．７５（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），５．９６（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｓ，１Ｈ），２．１９−２．１７（ｍ，１Ｈ），２．０−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．６２−１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，３Ｈ），１．４３−１．４１（ｍ，１Ｈ），０．９８−１．１１（ｍ，１Ｈ）。

実施例２
１−ヒドロキシ−１−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニトリル

中間体２ａ
１−オキソ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニトリル

ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に溶解させた４−ヒドラジニルベンゾニトリルヒドロクロリド（３ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を６０℃まで加熱し、温度を６０℃に維持しながら１，２−シクロヘキサジオン（１．９８ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ（３０ｍＬ）およびＨＣｌ（１２ｍＬ）を加えた。反応混合物を６０℃で１２時間を撹拌し、次いで室温まで冷却した。揮発物を真空除去し、残渣を水で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で中和させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×４０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：３）］により精製し、表題化合物（３．３ｇ、８９％）を得た。^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ単位）８．８０（ｂｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２５（ｍ，２Ｈ）。

実施例２
１−ヒドロキシ−１−メチル−１−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニトリル

１−オキソ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニトリル（０．１２ｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、メチルマグネシウムクロリド（０．１２ｇ、１．７１ｍｍｏｌ、３ＭのＴＨＦ溶液）を滴下して加えた。反応混合物を室温まで加温し、室温で３時間撹拌してから０℃まで冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）を加え、次いでＥｔＯＡｃで抽出した（４×２５ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗材料を得た。これをカラムクロマトグラフィー［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（３：７）］により精製して表題化合物（０．０３ｇ、２３％）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ ｐｐｍ単位）１１．４（ｓ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０（ｓ，１Ｈ），２．６４−２．６１（ｍ，２Ｈ），２．０−１．７（ｍ，４Ｈ），１．４（ｓ，３Ｈ）．ＩＲｃｍ^−１２２１６（ＣＮ）。

実施例３
６，７−ジクロロ−１−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール

中間体３ａ
６，７−ジクロロ−９−トシル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン

６，７−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン（中間体１ｃ）（６００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を含むＤＣＭ（３０ｍＬ）を０℃まで冷却し、次いで５ＮのＮａＯＨ（２ｍＬ）、続いて触媒量のベンゼントリエチルアンモニウムクロリドおよびｐ−ＴＳＣｌ（１．８ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で６時間撹拌し、水（３０ｍＬ）で希釈し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した（４×５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗材料を得た。これをカラムクロマトグラフィー［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（３：１７）］により精製して表題化合物（５００ｍｇ、５２％）を得た。^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ単位）８．５４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．１５（ｍ，２Ｈ）。

中間体３ｂ
６，７−ジクロロ−９−トシル−１−（トリフルオロメチル）−１−（トリメチルシリルオキシ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール

６，７−ジクロロ−９−トシル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン（０．３ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を、０℃まで冷却した無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＣＦ_３ＴＭＳ（１．１６ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（０．０５ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をゆっくりと室温まで加温し、３０分間撹拌してから、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮して粗化合物を得た。これを短いシリカゲルパッド［ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：４９）］にすぐに通して表題化合物（３９０ｍｇ、５６％）を得、分光学的解析をまったく行うことなく次のステップで直ちに使用した。

実施例３
６，７−ジクロロ−１−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール

６，７−ジクロロ−９−トシル−１−（トリフルオロメチル）−１−（トリメチルシリルオキシ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール（２２０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ−ＥｔＯＨ（１０ｍＬ、１：１）に溶解させた。ＫＯＨ（１１７ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を含むＨ_２Ｏ（７ｍＬ）を加えてから、室温で３０分間、次いで５５℃で２０時間撹拌した。反応混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：９）］により精製し、表題化合物を白色の固体として得た（１３０ｍｇ、７６％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ．ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ ｐｐｍ単位）８．１７（ｂｓ，１Ｈ），７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），２．８２−２．７８（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，１Ｈ），２．２８−２．２０（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０１（ｍ，３Ｈ）。

実施例４
１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニトリル

中間体４ａ
１−オキソ−９−トシル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニトリル

１−オキソ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニトリル（中間体２ａ）（０．２０ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２．０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＫＯＨ（０．２７ｇ、４．８ｍｍｏｌ）水溶液、続いてＴｓＣｌ（０．２７ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した（３×１５ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：４）］により精製して表題化合物をオフホワイトの固体として得た（０．２３ｇ、６５％）。^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ単位）８．０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１２．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４０（ｓ，３Ｈ），２．３０（ｍ，２Ｈ）。

中間体４ｂ
９−トシル−１−（トリフルオロメチル）−１−（トリメチルシリルオキシ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニトリル

１−オキソ−９−トシル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニトリル（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、ＣＦ_３ＴＭＳ（０．８７ｍＬ、５．５ｍｍｏｌ）、続いてＣｓＦ（０．４１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮して粗表題化合物を白色の固体として得（２５０ｍｇ、９２％）、これを次のステップに直接使用した。

実施例４
１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニトリル

９−トシル−１−（トリフルオロメチル）−１−（トリメチルシリルオキシ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニトリル（０．０３ｇ、０．０６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（２ｍＬ）に溶解させ、ＫＯＨ（１１ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を含むＨ_２Ｏ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を５５℃まで２４時間加熱し、次いで室温まで冷却し、水（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：９）］により精製して表題化合物を白色の固体として得た（１５ｍｇ、７９％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ単位）８．４（ｂｓ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），２．８９−２．８５（ｍ，１Ｈ），２．７６−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，１Ｈ），２．３２−２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１４−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０５−２．０３（ｍ，１Ｈ）。

実施例５
５，６−ジクロロ−１（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１オール

中間体５ａ
５，６−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン

ｔｅｒｔ−ブチル５，６−ジクロロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−カルボキシレート（中間体１ｂ）（０．９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１５ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、ＴＦＡ（１．６ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間を撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３（２０ｍＬ）で中和させ、ＤＣＭで抽出した（２×２０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮して表題化合物を白色の固体として得（４５０ｍｇ、７０％）、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ単位）９．１８（ｂｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３０−２．２５（ｍ，２Ｈ）。

中間体５ｂ
５，６−ジクロロ−９−トシル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン

５，６−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン（６００ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を、０℃まで冷却したＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、５ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）、続いて触媒量のベンゼントリエチルアンモニウムクロリドおよびｐ−ＴＳＣｌ（１．８ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をゆっくりと室温まで加温し、４時間撹拌し、次いでＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗材料を得、これをカラムクロマトグラフィー［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（３：１７）］により精製して表題化合物（８００ｍｇ、８８％）を得た。^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ単位）８．５４（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．７１（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２１−２．１５（ｍ，２Ｈ）。

中間体５ｃ
５，６−ジクロロ−９−トシル−１（トリフルオロメチル）−１−（トリメチルシリルオキシ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール

５，６−ジクロロ−９−トシル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、ＣｓＦ（０．０３７ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、続いてＣＦ_３ＴＭＳ（０．３９ｍＬ、２．４５ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。得られた混合物を０℃で１時間を撹拌し、次いで飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２５ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１９）］により精製して表題化合物（０．１１０ｇ、８２％）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ単位）８．０８−８．０６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２−７．５０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．３４−７．３２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．０４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）３．１１−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．９０（ｍ，１Ｈ），２．２９（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｂｓ，１Ｈ），２．０３−１．９８（ｍ，２Ｈ），１．９４−１．９２（ｍ，１Ｈ），０．３０（ｓ，９Ｈ）。

実施例５
５，６−ジクロロ−１（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１オール

５，６−ジクロロ−９−トシル−１（トリフルオロメチル）−１−（トリメチルシリルオキシ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−Ｈ−カルバゾール（０．１１０ｇ、０．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）とＥｔＯＨ（２ｍＬ）との混合物に溶かした溶液に、水（２ｍＬ）に溶解させたＫＯＨ（０．１２５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１時間、次いでさらに６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２５ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：９）］により精製して表題化合物を白色の固体として得た（０．０４０ｇ、６２％）（ＨＰＬＣ９９．６％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ単位）８．３０（ｂｓ，１Ｈ），７．２７−７．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３２−３．２７（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，１Ｈ），２．２７−２．２（ｍ，１Ｈ），２．０９−２．０６（ｍ，２Ｈ），２．０２−１．９８（ｍ，１Ｈ）。

実施例６
６，７−ジクロロ−１−（ペルフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール

中間体６ａ
６，７−ジクロロ−１−（ペルフルオロエチル）−９−トシル−１−（トリメチルシリルオキシ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール

６，７−ジクロロ−９−トシル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン（中間体３ａ）（０．０５ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、０℃まで冷却した無水ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶かした溶液に、ＣｓＦ（９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および（ペンタフルオロエチル）トリメチルシラン（０．２５ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮して残渣を得、これを短いシリカパッド［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：９）］にすぐに通して表題化合物を淡黄色の固体として得た（０．０６ｇ、８１％）。これを、分光学的解析をまったく行うことなく次のステップで直ちに使用した。

実施例６
６，７−ジクロロ−１−（ペルフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール

６，７−ジクロロ−１−（ペルフルオロエチル）−９−トシル−１−（トリメチルシリルオキシ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール（０．２５ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（５ｍＬ）に、６ＮのＫＯＨ（６ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次いで３６時間還流させ、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（３：２２）］により精製し、表題化合物を白色の固体として得た（０．０６ｇ、３４％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ単位）８．２１（ｂｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），２．８２−２．８０（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．４５（ｓ，１Ｈ），２．２８−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．１５（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０６（ｍ１Ｈ），２．０３−２．０（ｍ，１Ｈ）。

実施例７
１−ヒドロキシ−１−（ペルフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニトリル

中間体７ａ
１−（ペルフルオロエチル）−９−トシル−１−（トリメチルシリルオキシ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニトリル

１−オキソ−９−トシル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニトリル（中間体２ａ）（０．２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を含む０℃まで冷却した無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に、ＣＦ_３ＣＦ_２ＴＭＳ（１．０５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、続いてＣｓＦ（０．０４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、次いで飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮して粗化合物（１８０ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次のステップに直ちに使用した。

実施例７
１−ヒドロキシ−１−（ペルフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニトリル

１−（ペルフルオロエチル）−９−トシル−１−（トリメチルシリルオキシ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニトリル（１８０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＫＯＨ（９０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を含むＨ_２Ｏ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を２０時間還流させ、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１９）］により精製して表題化合物を白色の固体として得た（４０ｍｇ、４０％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ単位）８．５（ｂｓ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ−７．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９０−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．７４−２．５６（ｍ，１Ｈ），２．５６（ｓ，１Ｈ），２．３３−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．０３（ｍ，１Ｈ）。

実施例８
６，８−ジクロロ−１−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール

中間体８ａ
６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン

２，４−ジクロロフェニル）ヒドラジン（４ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）に溶かした６０℃の溶液に、温度を６０℃に維持しながらシクロヘキサン−１，２−ジオン（２ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ（５６ｍＬ）およびＨＣｌ（１８ｍＬ）を加えた。反応混合物を６０℃で１８時間撹拌し、次いで室温まで放冷した。ＭｅＯＨを真空除去し、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ_３（ｐＨ８）で塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフ［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（３：１７）］により精製して表題化合物（０．６ｇ、１３％）を得た。^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ単位）８．８６（ｂｓ，１Ｈ），７．５６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３４−２．２２（ｍ，２Ｈ）。

中間体８ｂ
６，８−ジクロロ−１−（トリフルオロメチル）−１−（トリメチルシリルオキシ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール

６，８−ジクロロ−９−トシル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン（０．３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、０℃まで冷却した無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＣＦ_３ＴＭＳ（１．８７ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（０．３６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で４５分間撹拌し、次いで飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して粗化合物を得、これを短いシリカパッド［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１９）］に通して表題化合物（４００ｍｇ）を得、特徴付けをまったく行うことなく次のステップで直ちに使用した。

実施例８
６，８−ジクロロ−１−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール

６，８−ジクロロ−１−（トリフルオロメチル）−１−（トリメチルシリルオキシ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール（０．４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、ＫＯＨ（２８０ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を含むＨ_２Ｏ（５ｍＬ）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。次いで合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１９）］により精製して表題化合物を白色の固体として得た（１００ｍｇ、２６％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ ｐｐｍ単位）１１．０３（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６（ｓ，１Ｈ），２．７２−２．６４（ｍ，２Ｈ），２．２３−２．１９（ｍ，１Ｈ），２．０−１．９（ｍ，３Ｈ）。

実施例９
（Ｓ）−６，７−ジクロロ−１−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オールおよび（Ｒ）−６，７−ジクロロ−１−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール

６，７−ジクロロ−１−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール（実施例３）のラセミ混合物を、以下の条件を用いてキラルＨＰＬＣにより分離した。
キラルＨＰＬＣ法：
キラルカラム：ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ、５μ
移動相Ａ：０．１％ＴＦＡｎ−ヘキサン
移動相Ｂ：エタノール
イソクラティックＡ：Ｂ（７０：３０）
流量：１．００ｍＬ／分
検出：λ２２５ｎｍ

２つのキラル異性体（Ｓ）−６，７−ジクロロ−１−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オールと（Ｒ）−６，７−ジクロロ−１−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オールとの保持時間はそれぞれ、５．３６分および１１．６９分とした。各エナンチオマーのｅｅは９９％より高かった。各エナンチオマーの絶対立体化学については決定しなかった。

実施例１０
（Ｒ）−６，８−ジクロロ−１−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール

６，８−ジクロロ−１−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール（実施例８）のラセミ混合物を、以下の条件を用いてキラルＨＰＬＣにより分離した。
キラルＨＰＬＣ法：
キラルカラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＩＡ２５０×４．６ｍｍ、５μ
移動相Ａ：ｎ−ヘプタン
移動相Ｂ：イソプロパノール
イソクラティック：Ａ：Ｂ（９５：５）
流量：１．００ｍＬ／分
検出：λ２３０ｎｍ
保持時間：９．４９分

ｅｅは＞９８％であった。絶対立体化学については決定しなかった。

実施例１１
２，４−ジクロロ−６−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］インドール−６−オール

中間体１１ａ
シクロヘプタン−１，２−ジオン

シクロヘパタノン（１０ｇ、８９．１ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＨ（２０ｍＬ）に、混合ＳｅＯ_２（９．８８ｇ、８９．１５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を８８℃で５時間を撹拌し、次いで室温まで冷却した。揮発物を真空除去して粗化合物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（２％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して表題化合物（１．２ｇ、１０．６％）を得た。^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ単位）３．６０−３．３６（ｍ，２Ｈ），２．６１（ｔ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ），１．８２−１．７０（ｍ，２Ｈ），１．５４−１．５０（ｍ，２Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，３Ｈ）。

中間体１１ｂ
２，４−ジクロロ−７，８，９，１０−テトラヒドロシクロヘプタ［ｂ］インドール−６（５Ｈ）−オン

シクロヘプタン−１，２−ジオン（１ｇ、７．９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２５ｍＬ）に溶解させ、（２，４−ジクロロフェニル）ヒドラジン塩酸塩（１．８６ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ−ＨＣｌ（３．５：１、４５ｍＬ）を加え、６０℃まで１８時間加熱した。ＭｅＯＨを真空除去し、反応混合物をＮａＨＣＯ_３水（ｐＨ８）で塩基性にし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した（３×２５ｍＬ）、合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフ［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（９：１）］により精製して表題化合物（０．２ｇ、９．４％）を得た。^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ単位）９．０（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９０（ｔ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１３−２．２０（ｍ，４Ｈ）。

中間体１１ｃ
２，４−ジクロロ−６−（トリフルオロメチル）−６−（トリメチルシリルオキシ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］インドール

２，４−ジクロロ−７，８，９，１０−テトラヒドロシクロヘプタ［ｂ］インドール−６（５Ｈ）−オン（０．２４ｇ、０．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、ＣＦ_３ＴＭＳ（１．４１ｍＬ、８．９ｍｍｏｌ）、続いてＣｓＦ（０．４ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間を撹拌し、次いで飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２５ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを短いシリカパッド［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：４９）］に通し、精製された生成物（０．３ｇ）を得、これを次のステップで直ちに使用した。

実施例１１
２，４−ジクロロ−６−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］インドール−６−オール

２，４−ジクロロ−６−（トリフルオロメチル）−６−（トリメチルシリルオキシ）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］インドール（０．３ｇ、７．０ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、この混合物にＫＯＨ（０．２ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を含む水（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を１時間還流させ、次いで室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１７）］により精製して表題化合物を淡黄色の固体として得た（０．０５ｇ、２１％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ単位）８．６７（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，１Ｈ）２．４３−２．４（ｍ，１Ｈ），２．０８−２．０３（ｍ，４Ｈ），１．１６−１．５４（ｍ，１Ｈ）

実施例１２
６，７−ジクロロ−２−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール

中間体１２ａ
６，７−ジクロロ−２−フルオロ−９−トシル−２，３，４９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン

無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ−７８℃まで冷却した６，７−ジクロロ−９−トシル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン（中間体１ｃ）（４２０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ）をＬｉＨＭＤＳ（１．１３ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ、１ＭのＴＨＦ溶液）と混合した。反応混合物を０℃までゆっくりと加温し、さらに０℃で３０分間撹拌し、次いで−７８℃まで冷却し、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンアミド（０．３１ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をゆっくりと室温まで加温し、１５分間撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（７：９３）］により精製して表題化合物（１６０ｍｇ、３７％）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ単位）８．５３（ｓ，１Ｈ），８．０８２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６９（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．２６−５．１３（ｍ，１Ｈ），３．１４−３．１１（ｍ，１Ｈ），３．０１−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３８−２．４１（ｍ，１Ｈ）。

中間体１２ｂ
６，７−ジクロロ−２−フルオロ−９−トシル−１−（トリフルオロメチル）−１−（トリメチルシリルオキシ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール

６，７−ジクロロ−２−フルオロ−９−トシル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン（０．１３ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、０℃まで冷却した乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＣＦ_３ＴＭＳ（０．４６ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）、続いてＣｓＦ（０．０４ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間を撹拌し、次いで飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残渣を得、これを短いシリカパッド［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１９）］に通して精製し、表題化合物（１４０ｍｇ、８４％）を得、これを、特徴付けをまったく行うことなく次のステップで直ちに使用した。

実施例１２
６，７−ジクロロ−２−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール

６，７−ジクロロ−２−フルオロ−９−トシル−１−（トリフルオロメチル）−１−（トリメチルシリルオキシ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール（０．２ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＫＯＨ（９８ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を含むＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、得られた混合物を６時間還流させた。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：９）］により精製し、得られた固体を冷ペンタンで洗浄して表題化合物（５８ｍｇ、４０％）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ単位）８．２５（ｂｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５（ｓ，１Ｈ），５．２５−５．１４（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９４−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．４４−２．３９（ｍ，１Ｈ），２．３５−２．２９（ｍ，１Ｈ）。

実施例１３
５，８−ジクロロ−１−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール

中間体１３ａ
５，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン

（２，５−ジクロロフェニル）ヒドラジン塩酸塩（０．３ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）に溶解させ、１，２−シクロヘキサジオン（０．１５ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）を加え、混合物を６０℃まで２４時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、揮発物を真空除去した。残渣を水で希釈し、ＮａＨＣＯ_３溶液で中和させ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１５ｍＬ）。合わせた有機抽出物を真空濃縮して粗化合物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（３：１７）］により精製して表題化合物（０．３５ｇ、１１．８％）を得た。^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ単位）８．９２（ｂｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ），２．６９（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３４−２．２１（ｍ，２Ｈ）。

実施例１３
５，８−ジクロロ−１−トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール

５，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン（０．１ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を０℃の無水ＴＨＦ（８ｍＬ）に溶かした溶液に、ＣｓＦ（５９ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＣＦ_３ＴＭＳ（０．５６ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をゆっくりと室温まで加温し、１８時間撹拌した。揮発物を真空除去した後、残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出して（２×１５ｍＬ）粗化合物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：４）］により精製して表題化合物（０．１２７ｇ、１６％）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ ｐｐｍ単位）１１．０７（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），３．０１−３．０（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．１９（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．９２（ｍ，３Ｈ）。

実施例１４
５−クロロ−６−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール

中間体１４ａ
５−クロロ−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン

ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−６−フルオロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−カルボキシレート（０．４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を含む０℃まで冷却したＤＣＭ（１０ｍＬ）に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３（ｐＨ８）でクエンチし、次いでＤＣＭで抽出した（４×４０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮して粗化合物を得、これをヘキサンで洗浄し（２×５ｍＬ）、表題化合物（０．２０ｇ、７１％）を得た。^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ ｐｐｍ単位）１２．０４（ｂｓ，１Ｈ），７．４１−７．２６（ｍ，２Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２２−２．１３（ｍ，２Ｈ）。

中間体１４ｂ
５−クロロ−６−フルオロ−９−トシル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン

５−クロロ−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン（０．２ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を含む０℃まで冷却したＤＣＭ（１５ｍＬ）に、５ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）、続いてベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（０．０２０ｇ）を加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、ｐ−ＴｓＣｌ（０．６４ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで加温し、室温で２４時間撹拌し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（４×３０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮して粗化合物を得、これをクロマトグラフィー［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：９）］により精製して表題化合物（０．２７ｇ、８４％）を得た。^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ単位）８．２９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），７．３６−７．２７（ｍ，３Ｈ），３．３５−３．２９（ｍ，２Ｈ），２．６２−２．５５（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．１４（ｍ，２Ｈ）。

中間体１４ｃ
５−クロロ−６−フルオロ−９−トシル−１−（トリフルオロメチル）−１−（トリメチルシリルオキシ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール

ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却した５−クロロ−６−フルオロ−９−トシル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン（０．１２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）に、ＣＦ_３ＴＭＳ（０．４３ｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（０．０２３ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をゆっくりと室温まで加温し、次いで室温で１時間撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：９）］によりすぐに精製して表題化合物（０．０８０ｍｇ、５０％）を得、これを次のステップで直ちに使用した。

実施例１４
５−クロロ−６−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール

５−クロロ−６−フルオロ−９−トシル−１−（トリフルオロメチル）−１−（トリメチルシリルオキシ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール（０．０８ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、０℃まで冷却したＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＫＯＨ（０．０４２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を含むＨ_２Ｏ（１ｍＬ）を加え、得られた混合物を３０分間撹拌した。この反応混合物にＥｔＯＨ（４ｍＬ）を加え、６０℃まで３時間加熱し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（４×１５ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（３：１７）］により精製して表題化合物（０．０２５ｇ、５５％）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ ｐｐｍ単位）１１．２２（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，４．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｓ，１Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９４−２．８９（ｍ，１Ｈ），２．１０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），２．００−１．９２（ｍ，３Ｈ）。

実施例１５
５，６−ジクロロ−２−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール

中間体１５ａ
５，６−ジクロロ−２−フルオロ−９−トシル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン

５，６−ジクロロ−９−トシル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン（３００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を、−７８℃まで冷却した無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１．４７ｍＬ、１．４ｍｍｏｌ、１ＭのＴＨＦ溶液）をゆっくりと加えた。反応混合物を０℃までゆっくりと加温し、温度を０℃に維持しながらさらに３０分間撹拌した。次いで反応混合物を−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解させたＮ−フルオロベンゼンスルホンアミド（０．２２ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を０℃までゆっくりと加温し、１５分間撹拌し、この間に反応が終了した。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２５ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：９）］により精製して表題化合物（１００ｍｇ、３２％）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ単位）８．２７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），５．３０−５．１３（ｍ，１Ｈ），３．７１−３．６６（ｍ，１Ｈ），３．３５−３．２８（ｍ，１Ｈ），２．５８−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．４０−２．３８（ｍ，１Ｈ）

中間体１５ｂ
５，６−ジクロロ−２−フルオロ−９−トシル−１−（トリフルオロメチル）−１−（トリメチルシリルオキシ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール

５，６−ジクロロ−２−フルオロ−９−トシル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン（１２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、ＣＦ_３ＴＭＳ（０．４４ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）、続いてＣｓＦ（０．０８ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で３０分間撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、溶媒を減圧下で除去して粗化合物を得た。粗残渣をすぐにクロマトグラフィー［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：４９）］により精製して表題化合物（１００ｍｇ、６３％）を得、これを、分光学的解析をまったく行うことなく次のステップで直ちに使用した。

実施例１５
５，６−ジクロロ−２−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール

ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させた５，６−ジクロロ−２−フルオロ−９−トシル−１−（トリフルオロメチル）−１−（トリメチルシリルオキシ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール（１２０ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（１３５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を含むＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を６０℃まで６時間加熱し、次いで水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２５ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、次いで溶媒を真空除去して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１９）］により精製して表題化合物（５０ｍｇ、６１％）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ ｐｐｍ単位）１１．５１（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．３０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），５．２１−５．０９（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．０８−３．０３（ｍ，１Ｈ），２．３６−２．２９（ｍ，１Ｈ），２．１８−２．１０（ｍ，１Ｈ）。

実施例１６
７−クロロ−６−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール

中間体１６ａ
７−クロロ−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オンおよび５−クロロ−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン

（３−クロロ−４−フルオロフェニル）ヒドラジン塩酸塩（１．５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１２．５ｍＬ）に溶解させ、６０℃まで加熱し、１，２−シクロヘキサジオン（０．８５ｇ、７．６ｍｍｏｌ）を含むＡｃＯＨ−濃ＨＣｌ（３：１、１６ｍＬ）を加えた。反応混合物を６０℃で２４時間を撹拌し、室温まで冷却し、揮発物を真空除去した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出し（４×４０ｍＬ）、粗化合物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（３：１７）］により精製して表題化合物（１ｇ、５５％）を位置異性体の混合物として得、これを、精製をまったく行うことなく次のステップに直接使用した。

中間体１６ｂ
ｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−６−フルオロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−６−フルオロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−カルボキシレート

７−クロロ−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オンと５−クロロ−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オンとの混合物（０．１ｇ、０．４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、ＤＭＡＰ（０．０７ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、続いてＢｏｃ無水物（０．１１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。この反応を０℃で５時間継続し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮し、粗残渣を、ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：４９）を溶離液として用いてクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−６−フルオロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−カルボキシレート（０．００４ｇ）を得、続いてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１９）を溶離液としてｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−６−フルオロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−カルボキシレート（０．００５ｇ）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ単位）（ｔｅｒｔ−ブチル５−クロロ−６−フルオロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−カルボキシレート）７．９４（ｄｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ），１．６（ｓ，９Ｈ）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ単位）（ｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−６−フルオロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−カルボキシレート）８．１８（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），２．２８（ｍ，２Ｈ），１．６２（ｓ，９Ｈ）。

中間体１６ｃ
７−クロロ−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン

ｔｅｒｔ−ブチル７−クロロ−６−フルオロ−１−オキソ−３，４−ジヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−９（２Ｈ）−カルボキシレート（０．５５ｇ、１．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、ＴＦＡ（１ｍＬ）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温に戻し、５時間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３（１０ｍＬ）で中和させ、ＤＣＭで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して表題化合物（０．３５ｍｇ、９２％）を得、これを、精製をまったく行うことなく次のステップで使用した。^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ ｐｐｍ単位）１１．８４（ｂｓ，１Ｈ），７．７６（ｄ，Ｊ＝９．８Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．２０（ｍ，２Ｈ）。

中間体１６ｄ
７−クロロ−６−フルオロ−９−トシル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン

７−クロロ−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン（０．３５ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、０℃まで冷却したＤＣＭ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、５ＮのＮａＯＨ（１ｍＬ）、触媒量のベンゼントリエチルアンモニウムクロリド（０．０２０ｇ）、続いてｐ−ＴｓＣｌ（１．１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４０時間撹拌し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（４×４０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをヘキサンで洗浄し（２×５ｍＬ）、表題化合物（０．４３ｇ、７５％）を得た。^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ単位）８．４９（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Η），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．３７−７．２６（ｍ，３Ｈ），２．９１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２４−２．１４（ｍ，２Ｈ）。

中間体１６ｅ
７−クロロ−６−フルオロ−９−トシル−１−（トリフルオロメチル）−１−（トリメチルシリルオキシ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール

７−クロロ−６−フルオロ−９−トシル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン（０．１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、０℃まで冷却したＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＣＦ_３ＴＭＳ（０．３６ｇ、２．５ｍｍｏｌ）、続いてＣｓＦ（０．０１９ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をゆっくりと室温まで加温し、１時間撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（４×２０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これを短いシリカパッド［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１９）］に通して表題化合物（０．１２ｇ、９２％）を得、これを次のステップで直ちに使用した。

実施例１６
７−クロロ−６−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール

７−クロロ−６−フルオロ−９−トシル−１−（トリフルオロメチル）−１−（トリメチルシリルオキシ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール（０．１２ｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、ＫＯＨ（０．０６４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を含むＨ_２Ｏ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、続いてＥｔＯＨ（２ｍＬ）を添加してから、６０℃まで８時間加熱し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：９）］により精製して表題化合物をオフホワイトの固体として得た（０．０３０ｇ、３７％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ ｐｐｍ単位）１１．０１（ｓ，１Ｈ），７．５０−７．４７（ｍ，２Ｈ），６．６８（ｓ，１Ｈ），２．７２−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．５７（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．２．０８（ｍ，１Ｈ），２．０１−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．９２−１．９０（ｍ，２Ｈ）。

実施例１７
８−クロロ−６−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール

中間体１７ａ
８−クロロ−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン

２−クロロ−４−フルオロフェニルヒドラジン塩酸塩（０．３ｇ、１．５ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）に、１，２−シクロヘキサジオン（０．１７ｇ、１．５ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（２．５ｍＬ）に溶かした溶液、および濃ＨＣｌ（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を６０℃で１２時間を撹拌し、次いで室温まで冷却し、ＭｅＯＨを真空除去した。水（２５ｍＬ）を加え、反応混合物をＮａＨＣＯ_３（ｐＨ８）で塩基性にした。粗残渣をＥｔＯＡｃで抽出した（２×３０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮して粗材料を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１９）］により精製して表題化合物（０．２ｇ、５５％）を得た。^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ単位）８．８４（ｂｓ，１Ｈ），７．２６−７．１７（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．９３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７０−２．６４（ｑ，Ｊ＝７．４，５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３４−２．２１（ｍ，２Ｈ）。

中間体１７ｂ
８−クロロ−６−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）−１−（トリメチルシリルオキシ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール

８−クロロ−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン（０．０７５ｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、ＣｓＦ（０．１４４ｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、続いてＣＦ_３ＴＭＳ（０．５ｍＬ、３．１６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温まで加温し、次いで２０分間撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２５ｍＬ）を加え、続いてＥｔＯＡｃで抽出した（２×２５ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮し、粗残渣（０．１ｇ）を、精製を行うことなく次のステップで直ちに使用した。

実施例１７
８−クロロ−６−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール

８−クロロ−６−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）−１−（トリメチルシリルオキシ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール（０．１ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＫＯＨ（０．０７３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を含む水（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２５ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮して粗化合物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：４）］により精製して表題化合物（０．０２ｇ、２４％）を得た（ＨＰＬＣ９６％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ単位）８．２７（ｂｓ，１Ｈ），７．１２−７．１１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８２−２．７７（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．６５（ｍ，１Ｈ），２．４９（ｓ，１Ｈ），２．２９−２．２３（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．０９（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．０２（ｍ，２Ｈ）。

実施例１８
８−クロロ−６−フルオロ−１，２−ビス（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール

中間体１８ａ
８−クロロ−６−フルオロ−１，２−ビス（トリフルオロメチル）−１−（トリメチルシリルオキシ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール

８−クロロ−６−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン（中間体１７ａ）（０．２ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、ＣｓＦ（０．１２８ｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、続いてＣＦ_３ＴＭＳ（１．３３ｍＬ、８．４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温に戻し、次いでさらに２時間撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２５ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮して粗化合物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１９）］により精製して表題化合物（０．２ｇ、５３％）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ単位）８．３９（ｂｓ，１Ｈ），７．２５−７．２４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．０９（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．６４（ｔ，Ｊ＝１０Ｈｚ，１Ｈ），２．５２−２．３３（ｍ，２Ｈ），２．２２−２．０９（ｍ，２Ｈ）。

実施例１８
８−クロロ−６−フルオロ−１，２−ビス（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール

８−クロロ−６−フルオロ−１，２−ビス（トリフルオロメチル）−１−（トリメチルシリルオキシ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール（０．２ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＫＯＨ（０．１２５ｇ、２．２ｍｍｏｌ）、水（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、水（２５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２５ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮し、カラムクロマトグラフィー［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１９）］により精製して表題化合物（０．０７０ｇ、４２％）を得た（ＨＰＬＣ９９％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ単位）８．４９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２６−７．２３（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．５，２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．７１−３．６７（ｍ，１Ｈ），２．６０−２．５７（ｍ，１Ｈ），５．５４（ｓ，１Ｈ），２．４０−２．３７（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１０−２．０７（ｍ，１Ｈ）。

実施例１９
６，７−ジクロロ−２，２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール

中間体１９ａ
６，７−ジクロロ−２，２−ジフルオロ−９−トシル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン

６，７−ジクロロ−９−トシル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン（中間体３ａ）（０．３５ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、−７８℃まで冷却した乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（２．５ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ、１ＭのＴＨＦ溶液）を加え、反応混合物を０℃までゆっくりと加温し、さらに３０分間撹拌した。反応混合物を−７８℃まで冷却し、Ｎ−フルオロベンゼンスルホンアミド（０．６１ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をゆっくりと室温まで加温し、１時間撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：９）］により精製して表題化合物（０．２０ｇ、５４％）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，ｐｐｍ単位）８．５７（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．１２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６３−２．５７（ｍ，２Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ）。

中間体１９ｂ
６，７−ジクロロ−２，２−ジフルオロ−９−トシル−１−（トリフルオロメチル）−１−（トリメチルシリルオキシ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール

６，７−ジクロロ−２，２−ジフルオロ−９−トシル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン（０．１２ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、ＣＦ_３ＴＭＳ（０．４６ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）、続いてＣｓＦ（０．１３ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２時間を撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、次いでＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗表題化合物（０．０６０ｇ）を得、これを、精製をまったく行うことなく次のステップで直ちに使用した。

実施例１９ｃ
６，７−ジクロロ−２，２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール

６，７−ジクロロ−２，２−ジフルオロ−９−トシル−１−（トリフルオロメチル）−１−（トリメチルシリルオキシ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール（０．０９０ｇ、０．２ｍｍｏｌ）を、０℃まで冷却したＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＫＯＨ（０．０６４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を含むＨ_２Ｏ（２ｍＬ）を加え、反応混合物を室温までゆっくりと冷却し、さらに３０分間撹拌した。この反応混合物にＥｔＯＨ（２ｍＬ）を加え、８０℃で４時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（３：１７）］により精製して表題化合物（０．０２５ｇ、３１％）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，ｐｐｍ単位）８．２６（ｂｓ，１Ｈ），７．６３（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９７−２．９４（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．５２（ｍ，２Ｈ）。

実施例２０
６，８−ジクロロ−２，２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール

中間体２０ａ
６，８−ジクロロ−２，２−ジフルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン

６，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン（０．５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、−７８℃まで冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（８．０ｍＬ、７．９ｍｍｏｌ、１ＭのＴＨＦ溶液）を加えた。反応混合物を０℃までゆっくりと冷却し、３０分間撹拌し、次いで−７８℃まで冷却した。温度を−７８℃に維持しながらＮ−フルオロベンゼンスルホンアミド（１．４ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（３ｍＬ）を滴下して加えた。反応混合物を室温まで加温し、さらに８時間撹拌し、０℃まで冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１９）］により精製して表題化合物（０．１５ｇ、３３％）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ単位）８．９９（ｂｒｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７３−２．６５（ｍ，２Ｈ）。

中間体２０ｂ
６，８−ジクロロ−２，２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）−１−（トリメチルシリルオキシ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール

６，８−ジクロロ−２，２−ジフルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン（０．１５ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、温度を０℃に維持しながらＣｓＦ（０．２４ｇ、１．５ｍｍｏｌ）、続いてＣＦ_３ＴＭＳ（０．９ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応を飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し（２×５０ｍＬ）、合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮して粗表題化合物（０．１２ｇ）を得、これを、精製をまったく行うことなく次のステップで直ちに使用した。

実施例２０
６，８−ジクロロ−２，２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール

６，８−ジクロロ−２，２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）−１−（トリメチルシリルオキシ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール（０．１２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、ＫＯＨ（０．０５５ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を含む水（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗材料を得、これをカラムクロマトグラフィー［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：９）］により精製して表題化合物を得た。（０．０１２ｇ、１２％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ単位）８．４１（ｂｒｓ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），７．３（ｓ，１Ｈ），３．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），２．９７（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６１−２．５４（ｍ，２Ｈ）。

実施例２１
５，６，８−トリクロロ−１−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール

中間体２１ａ
２−（２−（２，４，５−トリクロロフェニル）ヒドラゾノ）シクロヘキサノン

２，４，５−トリクロロアニリン（２．４８ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）を、０℃まで冷却したＨ_２Ｏ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、濃ＨＣｌ（７．５ｍＬ）を加え、次いで２０分間撹拌した。水（５ｍＬ）に溶解させたＮａＮＯ_２（０．８７ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、この反応を０℃で１時間継続し、濾過し、濾液をその後使用した。別の系で、２−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（２．０ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）を５ＮのＮａＯＨ（０．５６ｇ）に加え、１６時間撹拌した。この反応混合物を０℃まで冷却し、濃ＨＣｌ（１．２ｍＬ）をゆっくりと加え、さらに４５分間撹拌して２−オキソシクロヘキサンカルボン酸を得、これを０℃で濾液（上記で調製）に加えた。得られた黄色の固体沈殿物を濾過し、風乾して表題化合物（１．７ｇ、４４％）を得、これを、分光学的解析をまったく行うことなく次のステップで使用した。

中間体２１ｂ
５，６，８−トリクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン

２−（２−（２，４，５−トリクロロフェニル）ヒドラゾノ）シクロヘキサノン（０．３ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（６ｍＬ）に溶解させ、Ｈ_２ＳＯ_４（０．１ｍＬ、１．８Ｍ溶液）を加えた。反応混合物を８０℃まで４時間加熱し、室温までゆっくりと冷却した。この反応混合物に飽和ＮａＨＣＯ_３をｐＨ５〜６になるまで加え、次いでＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮して粗化合物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：４）］により精製して表題化合物を褐色の固体として得た（０．１ｇ、３５％）。^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ ｐｐｍ単位）１２．５５（ｂｓ，１Ｈ），７．６８（ｓ，１Ｈ），３．２７（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｍ，２Ｈ）。

実施例２１
５，６，８−トリクロロ−１−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール

５，６，８−トリクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン（０．１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、０℃まで冷却した無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＣＦ_３ＴＭＳ（０．５ｍＬ）、続いてＣｓＦ（０．０２６ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間を撹拌し、室温まで冷却し、さらに１６時間撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（３：１７）］により精製して表題化合物を黄色の固体として得た（０．０４２ｇ、３２％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ ｐｐｍ単位）１１．４２（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｓ，１Ｈ），３．０２（ｍ，２Ｈ），２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｍ，３Ｈ）。

実施例２２
５，７−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−オール

中間体２２ａ
２−（２−（２，４−ジクロロフェニル）ヒドラゾン）シクロペンタノン

２，４−ジクロロアニリン（２．７ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を含む０℃まで冷却したＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）に、濃ＨＣｌ（７ｍＬ）を加え、２０分間撹拌した。温度を０℃に維持しながらこの反応混合物に、水（１０ｍＬ）に溶解させたＮａＮＯ_２（１．２９ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、３０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をその後使用した。

別の系で、メチル２−オキソシクロペンタンカルボキシレート（２．５ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を含む５ＮのＮａＯＨ（０．７５ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を１６時間撹拌し、０℃まで冷却し、濃ＨＣｌ（１．１ｍＬ）で酸性化し、上記で調製したジアゾニウム塩にゆっくりと加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、この間に黄色の固体が沈殿した。固体を濾過し、風乾して表題化合物（２．２ｇ、５２％）を得た。^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ単位）１３．１１（ｂｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２３（ｄｄ，Ｊ＝８．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８３（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．５５（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｍ，２Ｈ）。

中間体２２ｂ
５，７−ジクロロ−１，２−ジヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３（４Ｈ）−オン

２−（２−（２，４−ジクロロフェニル）ヒドラゾノ）シクロペンタノン（２．２ｇ、８．５９ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｈ_２ＳＯ_４（１．４ｍＬ、１．８Ｍ溶液）を加え、混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３で塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮して粗表題化合物をオフホワイトの固体として得（８００ｍｇ）、これを精製することなく次のステップで使用した。

中間体２２ｃ
（５，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−４（１Ｈ）−イル）メチルピバレート

５，７−ジクロロ−１，２−ジヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３（４Ｈ）−オン（０．１ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｋ_２ＣＯ_３（８０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、続いてクロロメチルピバレート（０．０７ｍＬ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（３：１７）］により精製して表題化合物を黄色の固体として得た（０．１０ｇ、６８％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ単位）７．６１（ｓ，１Ｈ），７．４１（ｓ，１Ｈ），６．５６（ｓ，２Ｈ），３．０４（ｓ，４Ｈ），１．１４（ｓ，９Ｈ）。

中間体２２ｄ
（５，７−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）−３−（トリメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−４（１Ｈ）−イル）メチルピバレート

（５，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−４（１Ｈ）−イル）メチルピバレート（０．３０ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、ＣＦ_３ＴＭＳ（１．４ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）、続いてＣｓＦ（０．１３ｇ、０．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮して粗表題化合物を得、これを短いシリカゲルパッドにすぐに通して、次のステップで直ちに使用した。

実施例２２
５，７−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−オール

（５，７−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）−３−（トリメチルシリルオキシ）−２，３−ジヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−４（１Ｈ）−イル）メチルピバレート（０．３２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を含む０℃まで冷却したＴＨＦ（６．０ｍＬ）に、ＫＯＨ（０．１８ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を含むＨ_２Ｏ（６．０ｍＬ）を加えた。反応混合物をゆっくりと室温まで加温し、１６時間撹拌し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（３：１７）］により精製して表題化合物を白色の固体として得た（０．８０ｇ、４０％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ ｐｐｍ単位）１１．７５（ｓ，１Ｈ），７．５５（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｓ，１Ｈ），２．９３−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．７８−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５３−２．５０（ｍ，１Ｈ）。

実施例２３
５，６−ジクロロ−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール

中間体２３ａ
５，６−ジクロロ−２−メチル−９−トシル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン

５，６−ジクロロ−９−トシル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン（中間体５ｂ）（０．１５ｇ、０．０３６ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦに溶解させ、−７８℃まで冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（０．８ｍＬ、０．８８ｍｍｏｌ、１ＭのＴＨＦ溶液）を滴下して加えた。反応混合物を０℃までゆっくりと加温し、さらに３０分間撹拌した。反応混合物を−７８℃まで冷却し、ＭｅＩ（０．０５ｍｌ、０．８８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、反応混合物をゆっくりと室温まで加温し、４時間撹拌した。反応を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍｌ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗材料を、［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：９）］を用いてカラムクロマトグラフィーにより精製し、表題化合物（０．０５ｇ、３２％）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ単位）８．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．５５−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．１５（ｍ，１Ｈ），２．６８−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．２２（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．８７（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．１７（ｍ，３Ｈ）。
ｍ／ｚ＝４２２（Ｍ＋１）

中間体２３ｂ
５，６−ジクロロ−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）−１−（トリメチルシリルオキシ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール

５，６−ジクロロ−２−メチル−９−トシル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン（０．１５ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、ＣｓＦ（０．１６ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）、続いてＣＦ_３ＴＭＳ（０．６ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間を撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃに抽出した（２×５０ｍｌ）。合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、減圧下で濃縮して粗生成物を得、これを精製することなく次のステップで使用した（０．１５ｇ）。

実施例２３
５，６−ジクロロ−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール

５，６−ジクロロ−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）−１−（トリメチルシリルオキシ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール（０．１５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、ＫＯＨ（０．０６８ｇ、１．２ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）に溶かした溶液、続いてＥｔＯＨ（２ｍＬ）を加えた。反応混合物を６０℃で６時間加熱し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃに抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗残渣を得、これをカラムクロマトグラフィー［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：４）］により精製して表題化合物（０．０２ｇ、２０％）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ単位）（２種のジアステレオマーの混合物）８．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．２８（ｂｒｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ，２Ｈ），３．２６−２．９８（ｍ，４Ｈ），２．５１（ｓ，１Ｈ），２．４６−２．４２（ｍ，１Ｈ），２．３５（ｓ，１Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１２−１．９７（ｍ，３Ｈ），１．８４−１．７８（ｍ，１Ｈ），１．２１−１．１８（ｍ，５Ｈ）。

実施例２４
５，６，７−トリクロロ−１−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール

中間体２４ａ
２−オキソシクロヘキサンカルボン酸

２−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）を水（２ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、５ＮのＮａＯＨ水（５ｍＬ）を加え、室温まで冷却し、１２時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、濃（ｐＨ＝２）で酸性化し、精製をまったく行うことなく次のステップで使用した。

中間体２４ｂ
２−（２−（３，４，５−トリクロロフェニル）ヒドラゾノ）シクロヘキサノン

３，４，５−トリクロロアニリン（１．６ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を水（４ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、濃ＨＣｌ（１．５ｍｌ）、続いてＮａＮＯ_２（０．７ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を水（４ｍＬ）に溶かした溶液を滴下して加え、得られた混合物を３０分間撹拌し、続いて２−オキソシクロヘキサンカルボン酸溶液を加えた。反応混合物を室温まで加温し、１時間撹拌し、この間に固体が析出した。これを濾過し、風乾して表題化合物（１．０ｇ、２９％）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ単位）１３．５（ｂｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，２Ｈ），２．７０（ｓ，２Ｈ），２．５３（ｓ，２Ｈ），１．８７（ｓ，４Ｈ）。

中間体２４ｃ
５，６，７−トリクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン

２−（２−（３，４，５−トリクロロフェニル）ヒドラゾノ）シクロヘキサノン（１ｇ、３．２ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）に溶解させ、Ｈ_２ＳＯ_４水（０．５ｍＬ、１．８Ｍ溶液）を加えた。反応混合物を８０℃まで６時間加熱し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３で塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗材料を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：９）］により精製して表題化合物（０．１５ｇ、１６％）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ ｐｐｍ単位）１２．３（ｂｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５９（ｔ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），２．１９（ｍ，２Ｈ）。

中間体２４ｄ
５，６，７−トリクロロ−１−（トリフルオロメチル）−１−（トリメチルシリルオキシ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール

５，６，７−トリクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン（０．１５ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、ＣｓＦ（０．２１７ｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、続いてＣＦ_３ＴＭＳ（０．７ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで加温し、１時間撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空下で濃縮して粗表題化合物（０．１１ｇ）を得、これを、精製をまったく行うことなく次のステップで使用した。

実施例２４
５，６，７−トリクロロ−１−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール

５，６，７−トリクロロ−１−（トリフルオロメチル）−１−（トリメチルシリルオキシ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール（０．１１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、ＫＯＨ（０．０５０ｇ、１ｍｍｏｌ）を水（５ｍＬ）に溶かした溶液を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：９）］により精製して表題化合物（０．０９ｇ、４４％）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ単位）８．２８（ｂｓ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），３．２９−３．２３（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．９５（ｍ，１Ｈ），２．４４（ｓ，１Ｈ），２．２６−２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０９−１．９８（ｍ，３Ｈ）。

実施例２５
７，８−ジクロロ−１−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール

中間体２５ａ
２−（２−（２，３−ジクロロフェニル）ヒドラゾノ）シクロヘキサノン

２−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（２．０ｇ、０．０１ｍｍｏｌ）に、水（３．０ｍＬ）に溶解させた５ＮのＮａＯＨ（０．５６ｇ、０．０１４ｍｍｏｌ）を室温で加え、１６時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、濃ＨＣｌ（１．２ｍＬ）を加え、４５分間撹拌して２−オキソシクロヘキサンカルボン酸を得た。別の系で、Ｈ_２Ｏ（１０ｍＬ）に溶解させた２，３−ジクロロアニリン（１．８ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を０℃まで冷却し、濃ＨＣｌ（６ｍＬ）をゆっくりと加え、２０分間撹拌した。ＮａＮＯ_２（０．７７ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）を含む水（５．０ｍＬ）を加え、０℃で３０分間撹拌し、濾過し、濾液を０℃まで冷却し、２−オキソシクロヘキサンカルボン酸（上記で調製）（１．６ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温まで加温し、３０分間撹拌し、この間に黄色の固体が沈殿した。固体を濾過し、風乾して表題化合物を黄色の固体として得た（１．７ｇ、５６％）。^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ単位）１３．８７（ｂｓ，１Ｈ），７．６５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．０４（ｍ，２Ｈ），２．７７−２．７１（ｍ，２Ｈ），２．６１−２．５４（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８５（ｍ，４Ｈ）。

中間体２５ｂ
７，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン

２−（２−（２，３−ジクロロフェニル）ヒドラゾノ）シクロヘキサノン（１．６ｇ、５．９ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｈ_２ＳＯ_４（０．６ｍＬ、０．０１ｍｍｏｌ、１．６Ｍ溶液）を加え、反応混合物を８０℃で１６時間を撹拌し、室温まで冷却し、ＮａＨＣＯ_３で塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮して粗化合物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：４）］により精製して表題化合物を固体として得た（０．９０ｇ、６０％）。^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ ｐｐｍ単位）１２．１３（ｂｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６２−２．２．５６（ｍ，２Ｈ），２．２１−２．１２（ｍ，２Ｈ）。

実施例２５
７，８−ジクロロ−１−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール

７，８−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン（０．２ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、ＣＦ_３ＴＭＳ（１．２ｍＬ、８．７ｍｍｏｌ）、続いてＣｓＦ（０．３６ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間撹拌した。反応混合物をゆっくりと室温まで加温し、さらに２時間撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：４）］により精製して表題化合物を黄色のシロップとして得た（０．０５ｇ、１９％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ単位）８．３２（ｂｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），２．８５−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．７３−２．７０（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｓ，１Ｈ），２．２９−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１３−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．０１（ｍ，１Ｈ）。

実施例２６
６，７−ジクロロ−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール

中間体２６ａ
６，７−ジクロロ−２−メチル−９−トシル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン

６，７−ジクロロ−９−トシル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン０．１ｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦに溶解させ、−７８℃まで冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（０．６ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を０℃までゆっくりと加温し、さらに３０分間撹拌した。反応混合物を−７８℃まで冷却し、ＭｅＩ（０．０４０ｍＬ、０．６１ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、室温まで加温し、４時間撹拌した。この反応混合物に飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。粗残渣をカラムクロマトグラフィー［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：９）］により精製して表題化合物（０．０４ｇ、４０％）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ単位）８．４９（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．９８−２．８５（ｍ，２Ｈ），２．７１−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．４３（ｓ，３Ｈ），２．２７−２．２３（ｍ，１Ｈ），１．９６−１．８９（ｍ，１Ｈ），１．２５−１．１７（ｍ，３Ｈ）。

中間体２６ｂ
６，７−ジクロロ−２−メチル−９−トシル−１−（トリフルオロメチル）−１−（トリメチルシリルオキシ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール

６，７−ジクロロ−２−メチル−９−トシル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン（０．１２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、ＣｓＦ（０．１３ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、続いてＣＦ_３ＴＭＳ（０．４５ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間を撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮して粗表題化合物（０．１１ｇ）を得、これを精製することなく次のステップで使用した。

実施例２６
６，７−ジクロロ−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール

６，７−ジクロロ−２−メチル−９−トシル−１−（トリフルオロメチル）−１−（トリメチルシリルオキシ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール（０．１３ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＫＯＨ（０．０７０ｇ、１ｍｍｏｌ）を含む水（１０ｍＬ）、続いてＥｔＯＨ（３ｍＬ）を加えた。反応混合物を６０℃まで４時間加熱し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この粗材料をカラムクロマトグラフィー［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：４）］により精製して表題化合物（０．０２５ｇ、２８％）を得た^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ単位）（２種のジアステレオマーの混合物）８．２２（ｂｒｓ，１Ｈ），８．１５（ｂｓ，１Ｈ），７．６０（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，１Ｈ），２．８２−２．６３（ｍ，２Ｈ），２．５１（ｓ，１Ｈ），２．４６−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３３（ｓ，１Ｈ），２．２８（ｓ，１Ｈ），２．１４−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０３−１．９８（ｍ，１Ｈ），１．８２−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．２２−１．２０（ｍ，３Ｈ）。

実施例２７
６，７−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−オール

中間体２７ａ
２−（２−（３，４−ジクロロフェニル）ヒドラゾノ）シクロペンタノン

メチル２−オキソシクロペンタンカルボキシレート（５ｇ、３５．１ｍｍｏｌ）を含むＨ_２Ｏ（７．５ｍＬ）に、ＮａＯＨ（１．５ｇ）を加えた。反応混合物を室温で４０時間撹拌し、次いで０℃まで冷却し、濃ＨＣｌ（３ｍＬ）を加え、次いでさらに０℃で３０分間撹拌して２−オキソシクロペンタンカルボン酸（４．５ｇ、粗原料）を得た。別の系で、３，４−ジクロロアニリン（５．５ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）をＨ_２Ｏ（２２ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、濃ＨＣｌ（８．３ｍＬ）を加え、温度を０℃に維持しながら２０分間撹拌した。この反応混合物に、ＮａＮＯ_２（２．３ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）を含む水を加え、０℃でさらに３０分間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液に２−オキソシクロペンタンカルボン酸（４．５ｇ、粗原料）（上記で調製）をゆっくりと加えた。反応混合物を室温までゆっくりと加温し、１時間撹拌し、この間に固体が析出した。これを濾過して表題化合物を黄色の固体として得た（５ｇ、５８％）。^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ単位）７．５９（ｂｓ，１Ｈ），７．４０−７．３０（ｍ，２Ｈ），７．０９−６．９４（ｍ，１Ｈ），２．８０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），２．５５−２．４５（ｍ，２Ｈ），２．２４−２．０６（ｍ，２Ｈ）。

中間体２７ｂ
６，７−ジクロロ−１，２−ジヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３（４Ｈ）−オンおよび７，８−ジクロロ−１，２−ジヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３（４Ｈ）−オン

２−（２−（３，４−ジクロロフェニル）ヒドラゾノ）シクロペンタノン（１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（９ｍＬ）に溶解させ、Ｈ_２ＳＯ_４（１．１４ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、１．８ＭのＨ_２Ｏ溶液）をゆっくりと加え、次いで８０℃まで１２時間加熱した。反応が終了した後、反応混合物を室温まで冷却し、水（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３水（ｐＨ８）で塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮して粗化合物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：９）］により精製して表題化合物を位置異性体の混合物（１：３）として得た（２００ｍｇ、２１％）。^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ ｐｐｍ単位）（位置異性体の混合物）１２．１９（ｂｓ，３／４Ｈ），１１．９９（ｂｓ，１／４Ｈ），８．０８（ｓ，１／４Ｈ），７．６６（ｓ，１／４Ｈ），７．５１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３／４Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，３／４Ｈ），３．２２−３．１７（ｍ，３／２Ｈ），３．０４−２．９９（ｍ，１／２Ｈ），２．９３−２．８９（ｍ，２Ｈ）。

中間体２７ｃ
ｔｅｒｔ−ブチル６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−４（１Ｈ）−カルボキシレートおよびｔｅｒｔ−ブチル７，８−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−４（１Ｈ）−カルボキシレート

６，７−ジクロロ−１，２−ジヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３（４Ｈ）−オンと７，８−ジクロロ−１，２−ジヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３（４Ｈ）−オン（０．２ｇ、０．８ｍｍｏｌ）との混合物をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、ＤＭＡＰ（０．１４ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、続いてＢｏｃ無水物（０．２１ｍＬ、０．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間を撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮して粗化合物を得た。この位置異性体の混合物をＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：４９）を溶離液として用いてカラムクロマトグラフィーにより分離し、ｔｅｒｔ−ブチル７，８−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−４（１Ｈ）−カルボキシレート（１２０ｍｇ）を、続いてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：１９）を溶離液としてｔｅｒｔ−ブチル６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−４（１Ｈ）−カルボキシレートをどちらもオフホワイトの固体として得た（８０ｍｇ、合わせた収率７１％）。^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ単位）（ｔｅｒｔ−ブチル７，８−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−４（１Ｈ）−カルボキシレート）８．１９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２８−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．０４−２．９９（ｍ，２Ｈ），８．１４（ｓ，９Ｈ）。^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ単位）（ｔｅｒｔ−ブチル６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−４（１Ｈ）−カルボキシレート）８．４９（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），３．０２−３．０２（ｍ，４Ｈ），１．６９（ｓ，９Ｈ）。

中間体２７ｄ
６，７−ジクロロ−１，２−ジヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３（４Ｈ）−オン

ｔｅｒｔ−ブチル６，７−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−４（１Ｈ）−カルボキシレート（０．３４ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、０℃まで冷却したＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。反応混合物をゆっくりと室温まで加温し、９０分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３（ｐＨ８）でクエンチし、ＤＣＭで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮して粗化合物を得、これを５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで洗浄する（３×２０ｍＬ）ことにより精製して表題化合物（２００ｍｇ、８３％）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＯＭＳＯ−ｄ_６，δ ｐｐｍ単位）１１．９６（ｓ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｓ，１Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，２Ｈ），２．９２（ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ）。

中間体２７ｅ
６，７−ジクロロ−４−トシル−１，２−ジヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３（４Ｈ）−オン

６，７−ジクロロ−１，２−ジヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３（４Ｈ）−オン（０．２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、０℃まで冷却したＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶かした溶液に、５ＮのＮａＯＨ（３ｍＬ）、続いてベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、ｐ−ＴｓＣｌ（０．５９ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温まで加温し、５時間撹拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮して粗化合物を得、これを５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで洗浄する（２×２０ｍＬ）ことにより精製して表題化合物（３３０ｍｇ、８０％）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ単位）８．５０（ｓ，１Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），３．００（ｍ，２Ｈ），２．９６（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）。

中間体２７ｆ
６，７−ジクロロ−４−トシル−３−（トリフルオロメチル）−３−（トリメチルシリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール

６，７−ジクロロ−４−トシル−１，２−ジヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３（４Ｈ）−オン（０．１５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、０℃まで冷却した無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に加えた懸濁液に、ＣＦ_３ＴＭＳ（０．６ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）およびＣｓＦ（０．１１ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮して粗化合物（２００ｍｇ、粗原料）を得、これを精製することなく次のステップで直ちに使用した。

実施例２７
６，７−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−オール

６，７−ジクロロ−４−トシル−３−（トリフルオロメチル）−３−（トリメチルシリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール（０．２ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解させ、ＫＯＨ（１０４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を含むＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、得られた混合物を１８時間還流させた。反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（３：１７）］により精製して表題化合物（５８ｍｇ、５２％）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ単位）８．０５（ｂｓ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｓ，１Ｈ），３．１２−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．０４−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９１−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．５７−２．５５（ｍ，１Ｈ），２．５１（ｓ，１Ｈ）。

実施例２８
６−クロロ−８−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール

中間体２８ａ
２−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ヒドラゾノ）シクロヘキサノン

４−クロロ−２−フルオロアニリン（２．７ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を含む０℃まで冷却したＨ_２Ｏ（１２ｍＬ）に、濃ＨＣｌ（４．５ｍＬ）を加え、１０分間撹拌した。この反応混合物に、水（１３ｍＬ）に溶解させたＮａＮＯ_２（１．３ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、０℃でさらに３０分間撹拌し、この固体を濾過してジアゾニウム塩を得た。別の系で、２−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（３ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を含むＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）に、５ＮのＮａＯＨ（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で洗浄した。水層を分離し、０℃まで冷却し、濃ＨＣｌ（５ｍＬ）を滴下して加えて２−オキソシクロヘキサンカルボン酸（２．７ｇ、粗原料）を得た。２−オキソシクロヘキサンカルボン酸（２．７ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）およびジアゾニウム塩（上記で調製）を０℃で混ぜ合わせ、反応混合物をゆっくりと室温まで加温し、１時間撹拌し、この間に固体が析出した。これを濾過し、ヘキサン（２０ｍＬ）で洗浄し、風乾して表題化合物を黄色の固体として得た（２．２ｇ、４５％）。^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ単位）１３．６４（ｂｓ，１Ｈ），７．６８４（ｔ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７４−２．６７（ｍ，２Ｈ），２．５６−２．５０（ｍ，２Ｈ），１．９０−１．８３（ｍ，４Ｈ）。

中間体２８ｂ
６−クロロ−８−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン

２−（２−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）ヒドラゾノ）シクロヘキサノン（０．５ｇ、１．９ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、Ｈ_２ＳＯ_４（０．３１ｍＬ、５．９ｍｍｏｌ、１．８Ｍ溶液）をゆっくりと加え、得られた混合物を８０℃まで１２時間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３（ｐＨ８）で塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×３０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をナトリウムＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮して粗化合物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：９）］により精製して表題化合物（１２０ｍｇ、２５％）を得た。^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ単位）：８．９６（ｂｓ，１Ｈ），７．４３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１０．２，１．６０Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ），２．７１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），２．３４−２．２１（ｍ，２Ｈ）。

実施例２８
６−クロロ−８−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール

６−クロロ−８−フルオロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン（０．１５ｇ、０．６３ｍｍｏｌ）を、０℃まで冷却した無水ＴＨＦ（１２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＣＦ_３ＴＭＳ（１ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）、続いてＣｓＦ（０．２８ｇ、１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で６時間を撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１５ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗材料を得、これをカラムクロマトグラフィー［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（３：２２）］により精製して表題化合物（０．０１６ｇ、８％）を得た。^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ単位）８．３５（ｂｓ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），２．８２−２．７９（ｍ，１Ｈ），２．７０−２．６８（ｍ，１Ｈ），２．４７（ｓ，１Ｈ），２．２８−２．２４（ｍ，１Ｈ），２．１２−２．１０（ｍ，２Ｈ），２．０３−２．０２（ｍ，１Ｈ）。

実施例２９
７，８−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−オール

中間体２９ａ
７，８−ジクロロ−１，２−ジヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３（４Ｈ）−オン

ｔｅｒｔ−ブチル７，８−ジクロロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−４（１Ｈ）−カルボキシレート（中間体２７ｃ）（０．４ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、０℃まで冷却したＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温まで加温し、９０分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ_３（ｐＨ８）でクエンチし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮して粗化合物を得た。粗材料を５％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで洗浄する（３×２０ｍＬ）ことにより精製して表題化合物（２５０ｍｇ、８９％）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ ｐｐｍ単位）１２．１６（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２（ｄ，Ｊ＝１５．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ）。

中間体２９ｂ
７，８−ジクロロ−４−トシル−１，２−ジヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３（４Ｈ）−オン

７，８−ジクロロ−１，２−ジヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３（４Ｈ）−オン（０．２５ｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、５ＮのＮａＯＨ（３ｍＬ）、続いてベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（５０ｍｇ）を加えた。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、ｐ−ＴｓＣｌ（０．５９ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を加え、室温で５時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮して粗化合物を得、これを５０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン（２×２０ｍＬ）および５０％ＤＣＭ−ヘキサン（３×２０ｍＬ）で洗浄することにより精製して表題化合物（２５０ｍｇ、６１％）を得た。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ単位）８．２２（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），８．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，２Ｈ），７．５７（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝１０．５Ｈｚ，２Ｈ），３．２２−３．２１（ｍ，２Ｈ），２．９９−２．９７（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｓ，３Ｈ）。

中間体２９ｃ
７，８−ジクロロ−４−トシル−３−（トリフルオロメチル）−３−（トリメチルシリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール

７，８−ジクロロ−４−トシル−１，２−ジヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３（４Ｈ）−オン（０．１５ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、０℃まで冷却した無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＣＦ_３ＴＭＳ（０．６ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）、続いてＣｓＦ（０．１１ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間を撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮して粗化合物（２００ｍｇ）を得、これを精製することなく次のステップで使用した。

実施例２９
７，８−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−オール

７，８−ジクロロ−４−トシル−３−（トリフルオロメチル）−３−（トリメチルシリルオキシ）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール（０．２ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を含むＴＨＦ（１０ｍＬ）に、ＫＯＨ（１０４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を含むＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）を加え、得られた混合物を１８時間還流させた。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）により精製して表題化合物を白色の固体として得た（５８ｍｇ、５３％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ_６，δ ｐｐｍ単位）１１．７０（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），３．１２−３．０７（ｍ，１Ｈ），２．９７−２．８８（ｍ，２Ｈ），２．８８−２．５０（ｍ，１Ｈ）。

実施例３０
１−ヒドロキシ−１，８−ビス（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニトリル

中間体３０ａ
２−オキソシクロヘキサンカルボン酸

２−オキソシクロヘキサンカルボン酸エチル（３ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）を含むＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）に、５ＮのＮａＯＨ（４．５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで洗浄し（３×２０ｍＬ）、水層を０℃まで冷却し、濃ＨＣｌ（５ｍＬ）（ｐＨ２）で酸性化して粗酸（２．４６ｇ）を得、これを精製することなく次のステップで使用した。

中間体３０ｂ
（２−（２−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドラゾノ）シクロヘキサノン

４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）アニリン（４．６１ｇ、１９．２１ｍｍｏｌ）を含むＨ_２Ｏ（２４ｍＬ）に、濃ＨＣｌ（４ｍＬ）を加え、０℃で１０分間撹拌した。反応混合物に、水（１０ｍＬ）に溶解させたＮａＮＯ_２（１．３２ｇ、１９．２１ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間撹拌した。得られた固体を濾過し、濾液を０℃まで冷却し、温度を０℃に維持しながら２−オキソシクロヘキサンカルボン酸（２．４６ｇ、１９．２１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をゆっくりと室温まで加温し、さらに１時間撹拌した。得られた固体を濾過し、風乾して表題化合物（２ｇ、３０％）を得た。^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３ δ ｐｐｍ単位）１４．０５（ｂｒｓ，１Ｈ），７．８０−７．７５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６４−７．５４（ｍ，２Ｈ），２．７６−２．６９（ｍ，２Ｈ），２．６０−２．５３（ｍ，２Ｈ），１．９１−１．８４（ｍ，４Ｈ）。

中間体３０ｃ
６−ブロモ−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン

２−（２−（４−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）フェニル）ヒドラゾノ）シクロヘキサノン（２ｇ、５．７３ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１８ｍＬ）に溶解させ、Ｈ_２ＳＯ_４（１．６８ｇ、１７．１９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃まで３２時間加熱し、室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３水（ｐＨ８）で塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×３０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮して粗化合物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１９：１）］により精製して表題化合物を淡緑色の固体として得た（７５０ｍｇ、３９％）。^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ単位）９．０（ｂｓ，１Ｈ），７．９（ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），２．９６（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６６（ｔ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ，２Ｈ），２．３３−２．２７（ｍ，２Ｈ）。

中間体３０ｄ
１−オキソ−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニトリル

ＮＭＰ（６ｍＬ）中、６−ブロモ−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン（６００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）およびＣｕＣＮ（４８０ｍｇ、５．４ｍｍｏｌ）を混ぜ合わせ、Ｎ_２雰囲気下、２１０℃で１５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水（２０ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮して粗材料を得、これを１０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサンで洗浄することにより精製して表題化合物を薄茶色の固体として得た（４００ｍｇ、８０％）。^１ＨＮＭＲ（２００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ単位）９．２６（ｂｓ，１Ｈ），８．２２（ｓ，１Ｈ），７．８６−７．９０（ｍ，１Ｈ），３．０９（ｔ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），２．７７−２．７０（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．３１（ｍ，２Ｈ）。ＩＲｃｍ−１２２４０（ＣＮ）

中間体３０ｅ
１，８−ビス（トリフルオロメチル）−１−（トリメチルシリルオキシ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニトリル

１−オキソ−８−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニトリル（０．１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を無水ＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、０℃まで冷却し、ＣＦ_３ＴＭＳ（０．５６ｍＬ、３．５ｍｍｏｌ）、続いてＣｓＦ（０．２ｇ、０．７ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を０℃で１時間を撹拌し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮して粗残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（９：１）］により精製して表題化合物（１００ｍｇ、６０％）を得、これを精製することなく次のステップで直ちに使用した。

実施例３０
１−ヒドロキシ−１，８−ビス（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニトリル

１，８−ビス（トリフルオロメチル）−１−（トリメチルシリルオキシ）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニトリル（１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解させ、ＫＯＨ（６６ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）を含むＨ_２Ｏ（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌し、水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１７：３）］により精製して表題化合物を白色の固体として得た（３０ｍｇ、３６．５８％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ単位）８．７５（ｂｒｓ，１Ｈ），８．０６７（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），２．９１−２．８６（ｍ，１Ｈ），２．８０−２．７４（ｍ，１Ｈ），２．５５（ｓ，１Ｈ），２．３７−２．３２（ｍ，１Ｈ），２．１６−２．０５（ｍ，３Ｈ）。

実施例３１
６−ブロモ−９Ｈ−カルバゾール−１−オール

中間体３１ａ
６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン

４−ブロモフェニルヒドラジン塩酸塩（０．３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を含むＭｅＯＨ（３ｍＬ）を６０℃まで加熱し、温度を６０℃に維持しながら、ＡｃＯＨ（４ｍＬ）に溶解させた１，２−シクロヘキサンジオン（０．１６ｇ、１．４ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（１．５ｍＬ）を加えた。添加が終了した後、反応混合物を室温まで冷却し、１２時間撹拌し、この間に固体が析出した。この混合物をＮａＨＣＯ_３水で塩基性にし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２５ｍＬ）。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィーにより精製して表題化合物を淡黄色の固体として得た（０．０８０ｇ、２２％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ単位）８．８（ｂｓ，１Ｈ），７．８（ｓ，１Ｈ），７．４３（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．２４（ｍ，２Ｈ）。

中間体３１ｂ
２，６−ジブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン

ＣｕＢｒ_２（０．５０ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を含むＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）を６０℃まで加熱し、温度を６０℃に維持しながら、ＣＨＣｌ_３（５ｍＬ）に溶解させた６−ブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン（０．３ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。反応混合物を１２時間還流させ、室温まで冷却し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、カラムクロマトグラフィー［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（３：１７）］により精製して表題化合物を淡褐色の固体として得た（０．１８０ｍｇ、４７％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ単位）８．９（ｂｓ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８（ｓ，１Ｈ），３．２１−３．１８（ｍ，１Ｈ），３．１０−３．００（ｍ，１Ｈ），２．０（ｓ，２Ｈ）。

実施例３１
６−ブロモ−９Ｈ−カルバゾール−１−オール

２，６−ジブロモ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン（０．３５ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＬｉＢｒ（０．０９７ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、続いてＬｉ_２ＣＯ_３（０．０８２ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を１５０℃で４時間加熱した。反応混合物を氷冷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮し、カラムクロマトグラフィー［溶離液としてＥｔＯＡｃ／ヘキサン（３：１７）］により精製して表題化合物を褐色の固体として得た（０．１８０ｇ、６９％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ単位）８．２３（ｂｓ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．５０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｂｓ，１Ｈ）。

実施例３２
８−ヒドロキシ−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボニトリル

中間体３２ａ
２−ブロモ−１−オキソ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニトリル

ＣｕＢｒ_２（０．３８ｇ、１．７ｍｍｏｌ）を、６０℃まで加熱したＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）に溶かした溶液に、ＣＨＣｌ_３（４ｍＬ）に溶解させた１−オキソ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニトリル（中間体２ａ）（０．３ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。この反応を６０℃で１２時間継続し、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した（２×２０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を真空濃縮して粗化合物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（３：１７）］により精製して表題化合物を褐色の固体として得た（０．２ｇ、５０％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ単位）９．２０（ｂｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），４．８０−４．７８（ｍ，１Ｈ），３．１９−３．２２（ｍ，１Ｈ），３．０７−３．１２（ｍ，１Ｈ），２．６３（２，２Ｈ）。

実施例３２
８−ヒドロキシ−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボニトリル

２−ブロモ−１−オキソ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニトリル（０．１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解させ、ＬｉＢｒ（４９ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、続いてＬｉ_２ＣＯ_３（４２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５０℃まで３時間加熱し、氷冷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（３：１７）］により精製して表題化合物を白色の固体として得た（０．０４ｇ、４０％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ単位）１１．７１（ｓ，１Ｈ），１０．０３（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），７．７０−７．６６（ｍ，２Ｈ），７．５８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）。

実施例３３
５，６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−１−オール

中間体３３ａ
２−ブロモ−５，６−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン

ＣｕＢｒ_２（０．１ｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を、６０℃まで加熱したＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）に加えた懸濁液に、ＣＨＣｌ_３（３ｍＬ）に溶解させた５，６−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン（中間体５ａ）（０．１ｇ、０．３９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加えた。この反応を６０℃でさらに６時間継続した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）ベッドで濾過し、濾液を真空濃縮して粗化合物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：９）］により精製して表題化合物を白色の固体として得た（０．１ｇ、８３％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ単位）８．８（ｂｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４０（ｄ，Ｊ＝９．５Ｈｚ，１Ｈ），４．７０（ｍ，１Ｈ），３．２０−３．０（ｍ，２Ｈ），２．６８−２．２．６０（ｍ，２Ｈ）。

実施例３３
５，６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−１−オール

２−ブロモ−５，６−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン（０．１ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解させ、ＬｉＢｒ（０．０３１ｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、続いてＬｉ_２ＣＯ_３（２６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１５０℃まで３０分間加熱し、次いで室温まで冷却し、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を真空濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：９）］により精製して表題化合物を灰の固形物として得た（０．０４ｇ、４０％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ単位）８．３８（ｂｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１０（ｂｓ，１Ｈ）。

実施例３４
２−ブロモ−６，７−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−１−オール

中間体３４ａ
２，２−ジブロモ−６，７−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン

６，７−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン（中間体１ｃ）（０．２ｇ、０．７９ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）に溶かした溶液に、臭化銅（１．２ｇ、５．３８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃まで１８時間加熱し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）で濾過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドをＥｔＯＡｃで洗浄した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機抽出物を減圧下で濃縮して表題化合物をオフホワイトの固体として得た（０．１３ｇ、４０％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ単位）：８．８２（ｂｓ，１Ｈ），７．７６（ｓ，１Ｈ），７．５８（ｓ，１Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．０６（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，２Ｈ）。

実施例３４
２−ブロモ−６，７−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−１−オール

２，２−ジブロモ−６，７−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン（０．１ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２ｍＬ）に溶解させ、ＬｉＢｒ（０．０２ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、続いてＬｉ_２ＣＯ_３（０．０１ｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１１０℃まで２時間加熱し、室温まで冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出し（２×１５ｍＬ）、合わせた有機抽出物を真空濃縮して粗化合物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：９）］により精製して表題化合物を淡紅色の固体として得た（３０ｍｇ、３７％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ単位）：８．２８（ｂｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．５７（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），５．７２（ｓ，１Ｈ）。

実施例３５
２−ベンジル−５，６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−１−オール

中間体３５ａ
２−ベンジリデン−５，６−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン

５，６−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン（中間体５ａ）（０．８ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、ＫＯＨ（０．０５５ｇ、０．９８ｍｍｏｌ）、続いてＰｈＣＨＯ（１．０ｇ、９．４２ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を８０℃まで１２時間加熱し、室温まで冷却し、この間に固体が析出し、これを濾過し、真空乾燥させて表題化合物を淡黄色の固体として得た（０．７ｇ、７０％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ単位）９．２５（ｂｓ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．４５−７．４２（ｍ，４Ｈ），７．３９−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４４（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）。

中間体３５ｂ
２−ベンジル−５，６−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン

２−ベンジリデン−５，６−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン（０．７ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解させ、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．０７０ｇ）をＮ_２雰囲気下で加えた。反応混合物をＨ_２雰囲気下、室温で１２時間撹拌し、次いでＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドをＥｔＯＡｃで洗浄し（２×２０ｍＬ）、濾液を真空濃縮して粗材料を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：９）］により精製して表題化合物を薄緑色の固体として得た（０．４３ｇ、６１％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ単位）９．０３（ｂｓ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３４−７．３０（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．２２（ｍ，３Ｈ），３．５０−３．４２（ｍ，２Ｈ），３．１７−３．１０（ｍ，１Ｈ），２．８７−２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７２−２．６７（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９７−１．９０（ｍ，１Ｈ）。

中間体３５ｃ
２−ベンジル−２−ブロモ−５，６−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン

ＣｕＢｒ_２（０．３ｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を、６０℃まで加熱したＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＣＨＣｌ_３（８ｍＬ）に溶解させたベンジル−５，６−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン（０．４３ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を６０℃で１２時間を撹拌し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して粗材料を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：９）］により精製して表題化合物を黄色の固体として得た（０．４８ｇ、９２％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ単位）９．０（ｂｓ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．２８（ｍ，４Ｈ），７．２７−７．２４（ｍ，２Ｈ），３．９２（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５３−３．４９（ｍ，１Ｈ），３．２５−３．１８（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２４（ｍ，１Ｈ）。

実施例３５
２−ベンジル−５，６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−１−オール

２−ベンジル−２−ブロモ−５，６−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン（０．４８ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解させ、ＬｉＢｒ（０．１ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、続いてＬｉ_２ＣＯ_３（０．０９ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃まで１時間加熱し、次いで室温まで冷却し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、真空濃縮して粗化合物を得、これをカラムクロマトグラフィー［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（３：１７）］により精製して表題化合物を薄緑色の固体として得た（０．２１５ｇ、５６％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ ｐｐｍ単位）１１．３１（ｓ，１Ｈ），９．２２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｓ，２Ｈ），７．２６−７．２３（ｍ，４Ｈ），７．１８−７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ）。

実施例３６
２−ベンジル−６，７−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−１−オール

中間体３６ａ
２−ベンジリデン−６，７−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン

６，７−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン（中間体１ｃ）（０．８ｇ、３．１６ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶かした溶液に、ＫＯＨ（５３ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、続いてＰｈＣＨＯ（２．６ｇ、２４．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を７０〜８０℃まで１２時間加熱した。この固体を濾過し、真空乾燥させて表題化合物を淡黄色の固体として得た（０．７５ｇ、７０％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ ｐｐｍ単位）１２．０７（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５４（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ），７．４９−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２１−３．１８（ｍ，２Ｈ），３．０５−３．０２（ｍ，２Ｈ）。

中間体３６ｂ
２−ベンジル−６，７−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン

２−ベンジリデン−６，７−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン（０．０７ｇ、０．２０ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に溶かした溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１０ｍｇ）をＮ_２雰囲気下で加えた。反応混合物をＨ_２雰囲気下、室温で１２時間撹拌した。反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドをＥｔＯＡｃで洗浄し（２×２０ｍＬ）、濾液を真空濃縮して粗材料を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：９）］により精製して表題化合物を黄色の固体として得た（０．０４ｇ、５７％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ単位）８．７９（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｓ，１Ｈ），７．３４−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２２（ｍ，３Ｈ），３．４８−３．４５（ｍ，１Ｈ），３．０２−２．９７（ｍ，１Ｈ），２．８６−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．６６（ｍ，１Ｈ），２．２５−２．２１（ｍ，１Ｈ），１．９５−１．９２（ｍ，１Ｈ）。

中間体３６ｃ
２−ベンジル−２−ブロモ−６，７−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン

ＣｕＢｒ_２（０．３５ｇ、１．５７ｍｍｏｌ）を、６０℃まで加熱したＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）に加えた懸濁液に、ＣＨＣｌ_３（８ｍＬ）に溶解させた２−ベンジル−６，７−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン（０．４５ｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を加えた。この反応を６０℃で２４時間継続し、反応混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドで濾過した。Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドをＥｔＯＡｃで洗浄し（２×１０ｍＬ）、合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空濃縮して粗材料を得、これをカラムクロマトグラフィー［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（１：９）］により精製して表題化合物を白色の固体として得た（０．３ｇ、５４％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３，δ ｐｐｍ単位）８．７６（ｂｓ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３１−７．２７（ｍ，５Ｈ），３．９０（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．５８（ｄ，Ｊ＝１４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．０３−２．９９（ｍ，１Ｈ），２．９５−２．９３（ｍ，１Ｈ），２．４８−２．４４（ｍ，１Ｈ），２．３０−２．２６（ｍ，１Ｈ）。

実施例３６
２−ベンジル−６，７−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−１−オール

２−ベンジル−２−ブロモ−６，７−ジクロロ−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オン（０．３ｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を無水ＤＭＦ（５ｍＬ）に加えて撹拌した溶液に、ＬｉＢｒ（６８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、続いてＬｉ_２ＣＯ_３（５２ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を９０℃まで１時間加熱し、室温まで冷却し、水で希釈した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、粗材料を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー［溶離液としてＥｔＯＡｃ−ヘキサン（３：１７）］により精製して表題化合物を淡褐色の固体として得た（０．０７ｇ、３０％）。^１ＨＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６，δ ｐｐｍ単位）１０．９８（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），７．７４（ｓ，１Ｈ），７．５９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２５（ｍ，４Ｈ），７．２４−７．２３（ｍ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．１１（ｓ，２Ｈ）。

実施例３７
表１（下記）に示す結合データは、同じ化合物の１回または複数回の測定結果による。複数のデータポイントを取得した場合、報告した値は、複数の測定の平均値である。

本発明についてその例示的実施形態を参照しながら詳細に図示して記載してきたが、当業者であれば、添付の特許請求の範囲に包含される本発明の範囲から逸脱しない範囲で、本発明の形式および細部に様々な変更が可能であることを理解するであろう。

Claims

下記式（Ｉ）または（ＩＩ）による化合物であって、
式（Ｉ）の前記化合物は下記式であり、

式中、
Ｘ、ＹおよびＺは独立に水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜３ハロアルキル、ＮＯ_２、ＮＨ_２、Ｃ_１〜３アルキルおよびＯＨからなる群から選択され；ただし、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも１つは水素ではなく；
Ｒ_ａは各々独立にハロゲン、ＯＨ、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜４アルキル（前記Ｃ_１〜４アルキルは任意に、ＣＮ、ＯＨおよびＯＣ_１〜３アルキルから各々独立に選択される１〜２つの置換基で置換されている）、Ｃ_１〜５ハロアルキル、単環式アリール（前記単環式アリールは任意に、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜５ハロアルキル、ＣＮ、ハロゲン、ＯＨおよびＯＣ_１〜３アルキルから各々独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、ベンジル（前記ベンジルのフェニル基は任意に、ハロゲン、Ｃ_１〜３アルキル、Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｃ_１〜３アルキル、Ｓ（Ｏ）_０〜２フェニル、Ｏ−Ｃ_１〜６アルキルおよびＯＣＦ_３から各々独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜１０アルキル、ＳＯ_３−、ＰＯ_３−、ＳＯ_２ＮＲ_ｂＲ_ｂ’およびＣ（Ｏ）フェニルから選択され；
Ｒ_ｂは独立にＣ_１〜４アルキル（前記Ｃ_１〜４アルキルは任意に、ＣＮ、ＯＨおよびＯＰｈ（前記Ｐｈは任意に、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮおよびＯＣ_１〜３アルキルからなる群から各々独立に選択される１〜２つの置換基で置換されている）からなる群から各々独立に選択される１〜２つの置換基で置換されている）、Ｃ_１〜５ハロアルキル、単環式アリール（前記単環式アリールは任意に、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜５ハロアルキル、ＣＮ、ハロゲン、ＯＨおよびＯＣ_１〜３アルキルからなる群から各々独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、およびベンジル（前記ベンジルのフェニル基は任意に、ハロゲン、Ｃ_１〜３アルキル、ＣＮ、Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｃ_１〜３アルキル、Ｓ（Ｏ）_０〜２フェニル、Ｏ−Ｃ_１〜６アルキルおよびＯＣＦ_３からなる群から各々独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）から選択され；
Ａは

からなる群から選択される炭素数２〜５のアルキルリンカーであり；
ｎは０、１、２または３であり；
式（ＩＩ）の前記化合物は下記式であり、

式中、
ｃは０、１、２または３であり；
Ｘ、ＹおよびＺは独立に水素、ハロゲン、ＣＮ、Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_１〜３ヒドロキシアルキル、Ｃ_１〜３ハロアルキル、ＮＯ_２、ＮＨ_２、Ｃ_１〜３アルキルおよびＯＨからなる群から選択され；
Ｒ_ａは各々独立にハロゲン、ＯＨ、ＮＨ（ＣＯ）Ｃ_１〜６アルキル、Ｃ_１〜４アルキル（前記Ｃ_１〜４アルキルは任意に、ＣＮ、ＯＨおよびＯＣ_１〜３アルキルから各々独立に選択される１〜２つの置換基で置換されている）、Ｃ_１〜５ハロアルキル、単環式アリール（前記単環式アリールは任意に、Ｃ_１〜３アルキル、Ｃ_１〜５ハロアルキル、ＣＮ、ハロゲン、ＯＨおよびＯＣ_１〜３アルキルから各々独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、ベンジル（前記ベンジルのフェニル基は任意に、ハロゲン、Ｃ_１〜３アルキル、Ｓ（Ｏ）_０〜２Ｃ_１〜３アルキル、Ｓ（Ｏ）_０〜２フェニル、Ｏ−Ｃ_１〜６アルキルおよびＯＣＦ_３から各々独立に選択される１〜３つの置換基で置換されている）、Ｃ（Ｏ）−Ｃ_１〜１０アルキル、ＳＯ_３−、ＰＯ_３−、ＳＯ_２ＮＲ_ｂＲ_ｂ’およびＣ（Ｏ）フェニルから選択され；
ただし、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも２つは各々独立にハロゲン、ＮＯ_２またはＣＮであり；かつＸ、ＹおよびＺの２つは両方がＢｒというわけではない
化合物、またはその薬学的に許容される塩。
式（Ｉ）の前記化合物またはその薬学的に許容される塩において、
Ｘ、ＹおよびＺは独立に水素、塩素、フッ素、ＣＦ_３およびＣＮから選択され；ただし、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも１つは水素ではない
請求項１に記載の化合物。
式（Ｉ）の前記化合物またはその薬学的に許容される塩において、
Ｒ_ａは各々独立に塩素、フッ素、ＣＨ_３、ＣＨ_３ＣＨ_２、ＣＦ_３およびＣＦ_３ＣＦ_２から選択される
請求項１に記載の化合物。
式（Ｉ）の前記化合物またはその薬学的に許容される塩において、
Ｒ_ａは各々独立にフッ素、ＣＨ_３およびＣＦ_３から選択される
請求項１に記載の化合物。
式（Ｉ）の前記化合物またはその薬学的に許容される塩において、
Ｒ_ｂはＣＨ_３、ＣＨ_３ＣＨ_２、ＣＦ_３またはＣＦ_３ＣＦ_２である
請求項１に記載の化合物。
式（Ｉ）の前記化合物またはその薬学的に許容される塩において、
Ａは

からなるＣ_２〜Ｃ_４アルキルリンカーの群から選択される
請求項１に記載の化合物。
式（Ｉ）の前記化合物またはその薬学的に許容される塩において、
ｎは０、１または２である
請求項１に記載の化合物。
式（Ｉ）の前記化合物またはその薬学的に許容される塩において、
ＸおよびＹは水素であり；
ＺはＣＮであり；
Ｒ_ａは各々独立にフッ素、ＣＨ_３およびＣＦ_３から選択され；
Ｒ_ｂはＣＨ_３、ＣＦ_３またはＣＦ_３ＣＦ_２であり；
Ａは

からなるＣ_２〜Ｃ_４アルキルリンカーの群から選択され；
ｎは０、１または２である
請求項１に記載の化合物。
式（Ｉ）の前記化合物またはその薬学的に許容される塩において、
Ｘは水素であり；
ＹはＣＦ_３であり；
ＺはＣＮであり；
Ｒ_ａは各々独立にフッ素、ＣＨ_３およびＣＦ_３から選択され；
Ｒ_ｂはＣＨ_３、ＣＦ_３またはＣＦ_３ＣＦ_２であり；
Ａは

からなるＣ_２〜Ｃ_４アルキルリンカーの群から選択され；
ｎは０、１または２である
請求項１に記載の化合物。
式（Ｉ）の前記化合物またはその薬学的に許容される塩において、
Ｘは水素であり；
ＹおよびＺは塩素であり；
Ｒ_ａは各々独立にフッ素、ＣＨ_３およびＣＦ_３から選択され；
Ｒ_ｂはＣＨ_３、ＣＦ_３またはＣＦ_３ＣＦ_２であり；
Ａは

からなるＣ_２〜Ｃ_４アルキルリンカーの群から選択され；
ｎは０、１または２である
請求項１に記載の化合物。
式（Ｉ）の前記化合物またはその薬学的に許容される塩において、
Ｘは水素であり；
Ｙは塩素であり；Ｚはフッ素であり；
Ｒ_ａは各々独立にフッ素、ＣＨ_３およびＣＦ_３から選択され；
Ｒ_ｂはＣＨ_３、ＣＦ_３またはＣＦ_３ＣＦ_２であり；
Ａは

からなるＣ_２〜Ｃ_４アルキルリンカーの群から選択され；
ｎは０、１または２である
請求項１に記載の化合物。
式（Ｉ）の前記化合物またはその薬学的に許容される塩において、
Ｘ、ＹおよびＺは塩素であり；Ｒ_ａは各々独立にフッ素、ＣＨ_３およびＣＦ_３から選択され；
Ｒ_ｂはＣＨ_３、ＣＦ_３またはＣＦ_３ＣＦ_２であり；
Ａは

からなるＣ_２〜Ｃ_４アルキルリンカーの群から選択され；
ｎは０、１または２である
請求項１に記載の化合物。
式（ＩＩ）の前記化合物またはその薬学的に許容される塩において、
Ｘ、ＹおよびＺは独立に水素、塩素、臭素、ＣＦ_３およびＣＮから選択され；ただし、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも２つは各々独立にハロゲンまたはＣＮであり；かつＸ、ＹおよびＺの２つは両方がＢｒというわけではない
請求項１に記載の化合物。
式（ＩＩ）の前記化合物またはその薬学的に許容される塩において、
Ｒ_ａは各々独立に塩素、フッ素、臭素、ＣＨ_３およびベンジルから選択される
請求項１に記載の化合物。
式（ＩＩ）の前記化合物またはその薬学的に許容される塩において、
ｃは０または１である
請求項１に記載の化合物。
式（ＩＩ）の前記化合物またはその薬学的に許容される塩において、
ＸおよびＹは水素であり；
ＺはＣＮであり；
Ｒ_ａは各々独立に臭素およびベンジルから選択され；
ｃは０または１である
請求項１に記載の化合物。
式（ＩＩ）の前記化合物またはその薬学的に許容される塩において、
ＸおよびＹは水素であり；Ｚは臭素であり；
Ｒ_ａは各々独立に臭素およびベンジルから選択され；
ｃは０または１である
請求項１に記載の化合物。
式（ＩＩ）の前記化合物またはその薬学的に許容される塩において、
ＸおよびＹは塩素であり；
Ｚは水素であり；
Ｒ_ａは各々独立に臭素およびベンジルから選択され；
ｃは０または１である
請求項１に記載の化合物。
式（Ｉ）の前記化合物は下記式（Ｉａ）、（Ｉｂ）または（Ｉｃ）の化合物であり；式（ＩＩ）の前記化合物は下記式（ＩＩａ）の化合物であり；式（Ｉａ）の前記化合物は下記式であり、

式中、
Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂおよびｎは請求項１に定義した通りであり；
式（Ｉｂ）の前記化合物は下記式であり、

式中、
Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂおよびｎは請求項１に定義した通りであり；
式（Ｉｃ）の前記化合物は下記式であり、

式中、
Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂおよびｎは請求項１に定義した通りであり；
式（ＩＩａ）の前記化合物は下記式であり、

式中、
ｃは０、１、２または３であり；
Ｒ_ａ、Ｘ、ＹおよびＺは請求項１に定義した通りであり；
ただし、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも２つは各々独立にハロゲン、ＮＯ_２またはＣＮであり；かつＸ、ＹおよびＺの２つは両方がＢｒというわけではない
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
６，７−ジクロロ−１−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール、１−ヒドロキシ−１−メチル−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニトリル、６，７−ジクロロ−１−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール、１−ヒドロキシ−１−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニトリル、５，６−ジクロロ−１（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１オール、６，７−ジクロロ−１−（ペルフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール、１−ヒドロキシ−１−（ペルフルオロエチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニトリル、６，８−ジクロロ−１−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール、（Ｓ）−６，７−ジクロロ−１−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール、（Ｒ）−６，７−ジクロロ−１−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール、（Ｒ）−６，８−ジクロロ−１−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール、２，４−ジクロロ−６−（トリフルオロメチル）−５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］インドール−６−オール、６，７−ジクロロ−２−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール、５，８−ジクロロ−１−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール、５−クロロ−６−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール、５，６−ジクロロ−２−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール、７−クロロ−６−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール、８−クロロ−６−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール、８−クロロ−６−フルオロ−１，２−ビス（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール、６，７−ジクロロ−２，２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール、６，８−ジクロロ−２，２−ジフルオロ−１−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール、５，６，８−トリクロロ−１−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール、５，７−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−オール、５，６−ジクロロ−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール、５，６，７−トリクロロ−１−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール、７，８−ジクロロ−１−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール、６，７−ジクロロ−２−メチル−１−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール、６，７−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−オール、６−クロロ−８−フルオロ−１−（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−１−オール、７，８−ジクロロ−３−（トリフルオロメチル）−１，２，３，４−テトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール−３−オール、１−ヒドロキシ−１，８−ビス（トリフルオロメチル）−２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−６−カルボニトリル、６−ブロモ−９Ｈ−カルブゾール−１−オール、８−ヒドロキシ−９Ｈ−カルバゾール−３−カルボニトリル、５，６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−１−オール、２−ブロモ−６，７−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−１−オール、２−ベンジル−５，６−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−１−オール、および２−ベンジル−６，７−ジクロロ−９Ｈ−カルバゾール−１−オール、または前述のいずれかの薬学的に許容される塩
から選択される化合物。
請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、および少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
細胞内のアンドロゲン受容体を調節する方法であって、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物、または請求項２１に記載の組成物、またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む方法。
アンドロゲン受容体を調節することができる化合物を同定する方法であって、アンドロゲン受容体を発現している細胞を請求項１〜２０のいずれか１項に記載の化合物と接触させること、および前記化合物の前記細胞に対する作用をモニタリングすることを含む方法。
サルコペニア、虚弱、多発性硬化症、骨粗鬆症、貧血、認知機能障害、悪液質、筋ジストロフィー、食欲減退、低体重、神経性食欲不振症、アクネ、脂漏症、多嚢胞性卵巣症候群、脱毛、ＡＩＤｓ消耗、慢性疲労症候群、低身長、低いテストステロン濃度、リビドー減退、良性前立腺肥大症、不妊、勃起不全、腟乾燥、月経前症候群、閉経後の症状、女性ホルモン補充療法、男性ホルモン補充療法、鬱病、ＩＩ型糖尿病、気分障害、睡眠障害、記憶障害、神経変性障害、アルツハイマー型認知症、注意欠陥障害、老年認知症、冠動脈疾患、多毛症、疼痛、筋肉痛、心筋梗塞、脳卒中、凝固障害、血栓塞栓症、鬱血性心疾患、インスリン感受性、低いグルコース利用率、高血糖、臓器移植、メタボリックシンドローム、糖尿病、耐糖能障害、高インスリン血症、インスリン抵抗性、歯の損傷、歯の疾患、歯周病、肝臓病、血小板減少症、脂肪肝状態、子宮内膜症、ホットフラッシュ（ｈｏｔｆｌｕｓｈ）、ホットフラッシュ（ｈｏｔｆｌａｓｈ）、血管運動障害、ストレス障害、小人症、脂質代謝異常、循環器疾患、冠動脈疾患、腎臓病、菲薄化による皮膚障害、嗜眠、骨減少症、透析、過敏性腸症候群、クローン病、パジェット病、変形性関節症、結合組織病、傷害、熱傷、外傷、創傷、骨折、アテローム性動脈硬化症、悪液質、癌性悪液質および肥満の処置を必要とする哺乳動物のサルコペニア、虚弱、多発性硬化症、骨粗鬆症、貧血、認知機能障害、悪液質、筋ジストロフィー、食欲減退、低体重、神経性食欲不振症、アクネ、脂漏症、多嚢胞性卵巣症候群、脱毛、ＡＩＤｓ消耗、慢性疲労症候群、低身長、低いテストステロン濃度、リビドー減退、良性前立腺肥大症、不妊、勃起不全、腟乾燥、月経前症候群、閉経後の症状、女性ホルモン補充療法、男性ホルモン補充療法、鬱病、ＩＩ型糖尿病、気分障害、睡眠障害、記憶障害、神経変性障害、アルツハイマー型認知症、注意欠陥障害、老年認知症、冠動脈疾患、多毛症、疼痛、筋肉痛、心筋梗塞、脳卒中、凝固障害、血栓塞栓症、鬱血性心疾患、インスリン感受性、低いグルコース利用率、高血糖、臓器移植、メタボリックシンドローム、糖尿病、耐糖能障害、高インスリン血症、インスリン抵抗性、歯の損傷、歯の疾患、歯周病、肝臓病、血小板減少症、脂肪肝状態、子宮内膜症、ホットフラッシュ（ｈｏｔｆｌｕｓｈ）、ホットフラッシュ（ｈｏｔｆｌａｓｈ）、血管運動障害、ストレス障害、小人症、脂質代謝異常、循環器疾患、冠動脈疾患、腎臓病、菲薄化による皮膚障害、嗜眠、骨減少症、透析、過敏性腸症候群、クローン病、パジェット病、変形性関節症、結合組織病、傷害、熱傷、外傷、創傷、骨折、アテローム性動脈硬化症、悪液質、癌性悪液質および肥満を処置する方法であって、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の有効量の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項２１に記載の医薬組成物を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
前立腺癌、乳癌、子宮内膜癌、肝細胞癌、リンパ腫、多発性内分泌腫瘍症、腟癌、腎癌、甲状腺癌、精巣癌、白血病および卵巣癌の処置を必要とする哺乳動物の前立腺癌、乳癌、子宮内膜癌、肝細胞癌、リンパ腫、多発性内分泌腫瘍症、腟癌、腎癌、甲状腺癌、精巣癌、白血病および卵巣癌を処置する方法であって、請求項１〜２０のいずれか１項に記載の有効量の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または請求項２１に記載の医薬組成物を前記哺乳動物に投与することを含む方法。
サルコペニア、虚弱、多発性硬化症、骨粗鬆症、貧血、認知機能障害、悪液質、筋ジストロフィー、食欲減退、低体重、神経性食欲不振症、アクネ、脂漏症、多嚢胞性卵巣症候群、脱毛、ＡＩＤｓ消耗、慢性疲労症候群、低身長、低いテストステロン濃度、リビドー減退、良性前立腺肥大症、不妊、勃起不全、腟乾燥、月経前症候群、閉経後の症状、女性ホルモン補充療法、男性ホルモン補充療法、鬱病、ＩＩ型糖尿病、気分障害、睡眠障害、記憶障害、神経変性障害、アルツハイマー型認知症、注意欠陥障害、老年認知症、冠動脈疾患、多毛症、疼痛、筋肉痛、心筋梗塞、脳卒中、凝固障害、血栓塞栓症、鬱血性心疾患、インスリン感受性、低いグルコース利用率、高血糖、高コレステロール血症、臓器移植、メタボリックシンドローム、糖尿病、耐糖能障害、高インスリン血症、インスリン抵抗性、歯の損傷、歯の疾患、歯周病、肝臓病、血小板減少症、脂肪肝状態、子宮内膜症、ホットフラッシュ（ｈｏｔｆｌｕｓｈ）、ホットフラッシュ（ｈｏｔｆｌａｓｈ）、血管運動障害、ストレス障害、小人症、脂質代謝異常、循環器疾患、冠動脈疾患、腎臓病、菲薄化による皮膚障害、嗜眠、骨減少症、透析、過敏性腸症候群、クローン病、パジェット病、変形性関節症、結合組織病、傷害、熱傷、外傷、創傷、骨折、アテローム性動脈硬化症、悪液質、癌性悪液質および肥満を処置する薬物の製造における、請求項１〜２０に記載の化合物または請求項２１に記載の組成物の使用。
前立腺癌、乳癌、子宮内膜癌、肝細胞癌、リンパ腫、多発性内分泌腫瘍症、腟癌、腎癌、甲状腺癌、精巣癌、白血病および卵巣癌を処置する薬物の製造における、請求項１〜２０に記載の化合物または請求項２１に記載の組成物の使用。
アンドロゲン受容体モジュレーターの製造に有用な化合物であって、下記式（Ｉｂ）を持ち、

式中、
Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂおよびｎは請求項１に定義した通りである
化合物、またはその薬学的に許容される塩。
アンドロゲン受容体モジュレーターの製造に有用な化合物であって、下記（ＩＩａ）を持ち、

式中、
ｃは０、１、２または３であり；
Ｒ_ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚおよびｃは請求項１に定義した通りであり
ただし、Ｘ、ＹおよびＺの少なくとも２つは各々独立にハロゲン、ＮＯ_２またはＣＮであり；かつＸ、ＹおよびＺの２つは両方がＢｒというわけではない
化合物またはその薬学的に許容される塩。