MX2008016492A

MX2008016492A - Derivados de urea de tropano, su preparacion y su aplicacion terapeutica.

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Publication number: MX2008016492A
Application number: MX2008016492A
Authority: MX
Inventors: Alain Braun; Michel Aletru; Claudine Namane; Olivier Venier; Christophe Philippo; Patrick Mougenot; Eric Nicolai; Stefan Gussregen
Original assignee: Sanofi Aventis
Priority date: 2006-06-27
Filing date: 2007-06-26
Publication date: 2009-01-22
Also published as: EP2046791A2; IL195510A0; UY30447A1; DE602007005487D1; US20090170894A1; CY1110132T1; PE20080344A1; RU2009102535A; KR20090021193A; JP2009541464A; WO2008000951A2; ES2342793T3; ATE461930T1; US7897773B2; AU2007264792A1; EP2046791B1; WO2008000951A3; CL2007001885A1; PT2046791E; AR061642A1

Abstract

La invención se refiere a compuestos de la fórmula (1): en donde Ria, Rib, R1, Rid, R2a, R3, R4, p, r y X son según se definen en la descripción. Procedimiento de preparación y aplicación 5 terapéutica.

Description

DERIVADOS DE UREA DE SU PREPARACIÓN Y SU APLICACIÓN TERAPÉUTICA La presente invención se refiere a derivados de urea de a su preparación y a su aplicación en Los presentes compuestos modulan la actividad de la 11 hidroxiesteroide deshidrogenase de tipo 1 y son útiles para el tratamiento de enfermedades en las que una modulación como ésta es como en el caso del trastorno metabólico o de la diabetes no insulino dependiente de tipo La deshidrogenasa de tipo 1 cataliza localmente la conversión de glucocorticoides inactivos cortisona en los en glucocorticoides activos cortisol en los en diferentes tejidos y principalmente el hígado y el tejido pero también en los los el el el tejido ocular y en algunas partes del sistema nervioso La 11pHSD1 funciona como un regulador de la acción de los glucocorticoides en los tejidos y los órganos donde se expresa et Endocrine Reviews Davani et 34841 Moisan et 1450 Las enfermedades más importantes en las que intervienen los glucocorticoides y la inhibición de la 11pHSD1 se indican a diabetes de tipo 2 y trastorno metabólico El papel de la en la la diabetes de tipo 2 y el trastorno metabolico conocido con el nombre de trastorno X o trastorno de resistencia a la cuyos síntomas incluyen la obesidad la intolerancia a la la resistencia a la la la diabetes de tipo 2 y la hiperlipidemia Med 121 se describe en muchas En el el tratamiento con la carbenoxolona inhibidor inespecífico de la mejora la sensibilidad a la insulina en los pacientes voluntarios delgados y en los pacientes con diabetes de tipo 2 et 285 Por otra los en los que se ha silenciado el gen de la son resistentes a la hiperglucemia inducida por el estrés y la muestran una atenuación de la inducción de las enzimas hepáticas de la gluconeogénesis y y presentan un aumento de la sensibilidad a la insulina en el tejido adiposo et Nat 14924 et 41293 los ratones transgénicos en los que el gen de la 11pHSD1 se ha sobreexpresado en los tejidos adiposos presentan un fenotipo similar al del trastorno metabolico humano et Science 2166 Hay que destacar que el fenotipo observado existe sin un aumento del número total de glucocorticoides en pero se induce con el aumento específico de glucocorticoides activos en los tejidos recientemente se han descubierto nuevas clases de inhibidores específicos de la 1 1 se ha demostrado que los arilsulfonamidotiazoles mejoran la sensi bilidad a la i nsulina y que reducen el nivel de gl ucosa en la sangre de los ratones que presentan una hi pergl ucemia et al 381 3 en un estudio se ha demostrado que este ti po de compuestos reducen la i ngesta de al imentos asi como el aumento de peso en los ratones obesos et al Diabetologia 1 333 se ha demostrado que los triazoles mejoran el trastorno metabólico y que disminuyen el progreso de la aterosclerosis en los ratones et al 517 Cognición y demencia Los trastornos cognitivos leves son fenómenos comunes en las personas ancianas y pueden conducir finalmente al progreso de la Tanto en el caso de los animales como de los humanos las diferencias entre individuos en relación con las funciones cognitivas generales se han relacionado con las diferencias de exposición a largo plazo a los glucocorticoides et 1 1 la desregulación del eje HPA resultante de la exposición crónica a los glucocorticoides en algunas subregiones del cerebro se ha propuesto que contribuye al declive de las funciones cognitivas Ewen et La 11pHSD1 abunda en el cerebro y se expresa en numerosas que incluyen el la corteza frontal y el cerebelo et 6734 Los ratones deficientes en la 11 HSD1 están protegidos contra las disfunciones del hipotálamo asociadas a los glucocorticoides que se relacionan con la vejez et en los estudios realizados en los se ha demostrado que la administración de la carbenoxolona mejora la fluidez verbal y la memoria verbal en las personas ancianas et 4716 Sandeep et 6734 el uso de inhibidores selectivos de la del tipo triazol ha demostrado que prolongaban la retención de la memoria en los ratones ancianos et Abstract 231 ACS de marzo de Tensión intraocular Los glucocorticoides se pueden utilizar mediante vía tópica o sistémica para muchas enfermedades de la oftalmología Una complicación particular de estos tratamientos es el glaucoma inducido por la utilización de Esta enfermedad se caracteriza por el aumento de la tensión intraocular En los casos más graves y para las formas sin la TIO puede conducir a una pérdida parcial del campo de visión a una pérdida total de la La TIO es el resultado de un desequilibrio entre la producción de humor acuoso y su El humor acuoso se produce en las células epiteliales no pigmentadas y el drenaje se realiza a través de las células de la red La se localiza en las células epiteliales no pigmentadas y su función es claramente la amplificación de la actividad de los glucocorticoides en las células et 1629 Esta noción se confirma por la observación de que la concentración de cortisol libre excede enormemente con relación a la cortisona en el humor acuoso Se ha evaluado la actividad funcional de la 11pHSD1 en los ojos estudiando la acción de la carbenoxolona en voluntarios Después de siete días de tratamiento con la TIO disminuye un et 2037 Por lo la inhibición de la 1PHSD1 en los ojos se predice que reduce la concentración local de glucocorticoides y la lo que produce un efecto beneficioso en el tratamiento del glaucoma y en otros trastornos de la Hipertensión Las sustancias hipertensoras procedentes de los adipocitos como la leptina o la angiotensina se han propuesto como los elementos clave en las enfermedades de hipertensión relacionadas con la obesidad et 697 La que se secreta en exceso en los ratones transgénicos et Clinical 83 puede activar diferentes redes de sistemas neuronales incluidos los que regulan la tensión arterial et 146 se ha identificado que el sistema es una vía determinante para la variación de la tensión La que se produce en el hígado y el tejido es un sustrato clave para la renina y se encuentra en el origen de la activación del La concentración de la angiotensina en el plasma está elevada significativamente en los ratones al igual que la concentración de la angiotensina II y de la aldosterona et Clinical 83 estos elementos conducen al aumento de la tensión El tratamiento de estos ratones mediante dosis pequeñas de un antagonista del receptor de la angiotensina II anula esta hipertensión et Clinical 83 Estas informaciones ilustran la importancia de la activación local de los glucocorticoides en el tejido adiposo y el y sugieren que esta hipertensión podría estar causada o exacerbada por la actividad de la en estos Por lo se pronostica que la inhibición de la 11pHSD1 y la reducción de la concentración de glucocorticoides en el tejido adiposo en el hígado tienen una función beneficiosa para el tratamiento de la hipertensión y de las enfermedades cardiovasculares Osteoporosis El desarrollo del esqueleto y las funciones óseas también están reguladas por la acción de La 1 1 está presente en los osteoclastos y los El tratamiento de voluntarios sanos con la carbenoxolona ha demostrado una disminución de los marcadores de la resorción ósea sin cambios en los marcadores de la formación de los huesos et 375 Por lo la inhibición de la 1 1 1 y la reducción de la concentración de los glucocorticoides en los huesos se podrían utilizar como un mecanismo de protección en el tratamiento de la se han encontrado derivados de ureas de tropano que modulan la actividad de la 1 1 BHSD1 La presente invención tiene como objeto los compuestos de fórmula en la X representa bien un átomo de de de azufre o de o bien el grupo el enlace punteado es un enlace simple o un enlace y idénticos o representan cada uno un átomo de hidrógeno o de un grupo hidroxialq alcoxi un grupo un grupo un grupo un grupo un grupo un grupo un grupo también pueden formar junto con el átomo de carbono al que se unen un grupo R3 representa un átomo de un átomo de flúor o un grupo un grupo un grupo un grupo un grupo un grupo un grupo o un átomo de un grupo o un grupo o un o un grupo arilo o bicíclico que tiene de 5 a 10 átomos de o un grupo heteroarilo o bicíclico que tiene de 2 a 9 átomos de estando el grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes elegidos entre los átomos de los grupos fenilo opcionalmente bencilo opcionalmente un grupo un grupo un grupo un grupo un grupo un grupo p y idénticos o son números enteros iguales a 1 ó R5 representa un átomo de un grupo un grupo Re y idénticos o representan cada uno un átomo de un grupo un grupo un grupo un grupo o pueden formar junto con el átomo de nitrógeno al que se unen un heterociclo opcionalmente Los compuestos de fórmula pueden comprender uno o varios átomos de carbono Pueden existir por lo tanto en forma de enantiómeros o de Estos así como sus incluidas las mezclas forman parte de la Los compuestos de fórmula pueden existir en forma de estereoisómeros Estos estereoisómeros así como sus forman parte de la Los compuestos de fórmula pueden existir en el estado de bases o convertidos en sales mediante ácidos o principal mente ácidos o bases farmacéuticamente aceptabl es Tales sales de adición forman parte de la Estas sales se preparan ventajosamente con ácidos farmacéuticamente pero las sales de otros ácidos por para la purificación o el aislamiento de los compuestos de fórmula forman parte igualmente de la Los compuestos de fórmula pueden existir igualmente en forma de hidratos o de es decir en forma de asociaciones o de combi naciones con una o varias moléculas de agua o con un Dichos hidratos y solvatos forman parte igual mente de la i En el marco de la presente y salvo mención diferente en el se entiende átomo de un átomo de bromo o un grupo alquilo un grupo alifático saturado li neal o ramificado que tiene de 1 a 5 átomos de carbono Como se pueden citar los grupos un grupo un grupo alquilo cíclico que tiene de 3 a 6 átomos de Como se pueden citar los grupos un grupo un radical donde el grupo es tal como se definió un grupo un grupo aromático o bicíclico que comprende de 5 a 10 átomos de A modo de ejemplos de grupos se pueden citar el grupo el grupo el grupo furano o el grupo un grupo un grupo aromático o bicíclico que comprende entre 5 y 9 átomos de carbono y que comprende entre 1 y 3 tales como el el oxígeno el A modo de ejemplos de grupos se pueden citar los piridina pirazina piri midi na pirazol oxadiazol tiazol imidazol benzotiofeno quinolina indol un grupo un grupo como el definido más adelante sustituido con 1 a 5 átomos de Se por los grupos difl triclorometilo y además un un grupo o bicíclico opcionalmente fusionado o puenteado que comprende de 4 a 10 átomos de los al uno se elige entre los átomos de nitrógeno o Se por los grupos dihidrobenzofurano y 1 un grupo opcionalmente opcionalmente opcionalmente un grupo fenilo o bencilo o un heterociclo que están opcionalmente sustituidos con uno o varios de los grupos los átomos de los grupos un grupo un grupo un grupo un grupo un se refiere a los grupos Ríe y y se refiere a los grupos R2a y Entre los compuestos de fórmula objetos de la se puede citar un subgrupo de compuestos particularmente preferidos en los que X es el carbono o el siendo a r y el enlace punteado tal como se definieron Entre estos últimos los compuestos particularmente preferidos de la invención son los compuestos de fórmula en los p y r representan 1 el enlace punteado representa un enlace simple o representan o uno de los grupos es un halógeno y los otros son representan hidrógeno o uno de los grupos es un grupo preferiblemente y el otro grupo es R3 representa en la posición 4 se elige entre los arilos o los heteroarilos piridina fenilo pirazol Otro grupo de compuestos especialmente preferidos en el sentido de la invención corresponde a los derivados de fórmula en la que X representa el átomo de carbono y el enlace punteado representa un enlace es un o una estando definidos Rs a p y r tal como se definieron Otro grupo de los compuestos especialmente preferidos en el sentido de la invención corresponde a los derivados de fórmula en la que X representa el átomo de oxígeno y el enlace punteado representa un enlace R4 es un o una estando definidos R5 a p y r tal como se definieron Otro grupo de los compuestos especialmente preferidos en el sentido de la invención corresponde a los derivados de fórmula en la que X representa el átomo de carbono y el enlace punteado representa un enlace es un una piridina o un estando R5 a p y r tal como se definieron Entre los compuestos de fórmula según la se pueden anona En el texto que se entiende por grupo protector Pg un grupo que por una proteger una función tal como un hidroxi o una durante una síntesis por otra regenerar la función reactiva intacta al final de la Ejemplos de grupos protectores así como de métodos de protección y de desprotección se dan en Groups in Organic Green et 3a Edición Wiley Nueva Se entiende por grupo lábil en el texto que un grupo que puede ser escindido fácilmente de una molécula por ruptura de una unión con separación de un par de Así este grupo se puede reemplazar fácilmente por otro por durante una reacción de Dichos grupos lábiles por los halógenos o un grupo hidroxi activado tal como un Se proporcionan ejemplos de grupos lábiles así como referencias para su preparación en Advances in Organic 3a Wiley Según la se pueden preparar los compuestos de fórmula general según los procedimientos que En el caso en el que X representa un átomo de se debe sustituir bien por un grupo de o bien por un grupo protector Pg tal como el definido Esquema 1 En el esquema los compuestos de fórmula se pueden preparar mediante la reacción entre los intermediarios de fórmula y un carbonilo de fórmula que presentan dos grupos lábiles Lg un átomo de un grupo un grupo un grupo imidazol o un en presencia de una base como la trietilamina o la diisopropilami na en un disolvente tal como el el a una temperatura que varía desde temperatura ambiente a Los compuestos de fórmula se obtienen mediante la unión entre los derivados activados y las ami nas en presencia o no de una base como la trietilamina o el carbonato de potasio en un disolvente tal como el el el acetonitrilo o el a una temperatura que varía desde temperatura ambiente a Los heterociclos de fórmula general están disponibles comercial mente o se pueden preparar mediante los métodos descritos en la bibliografía heterocyclic Katritzky et edición Los heterociclos de fórmula general están disponibles comercialmente o se pueden preparar mediante los métodos descritos en la bibliografía et al 5739 Gilbert et al 51 5 Lu et al 1 1817 El esquema 2 detalla una síntesis de los compuestos de fórmula en los que el enlace punteado es un enlace doble y representa un grupo arilo o heteroarilo tales como los defi nidos Esquema En el esquema 2 los heterociclos I cuya función amina está protegida por un grupo protector Pg un g rupo Boc o que presenta un grupo vinilo A puede ser un grupo un grupo se pueden preparar por transformación de las cetonas con un agente de sulfonatación tal como el anhídrido trifluorosulfónico o la en presencia de una base como el de litio o el de litio en un disolvente tal como el tetrahidrofurano o el etilenglicol dimetil éter a una temperatura que varía desde a la temperatura Los heterociclos se obtienen mediante la unión organometálica entre un compuesto I y un compuesto donde Y es un derivado del boro un ácido borónico o un éster del estaño un grupo o un átomo de halógeno el bromo o el en presencia de un derivado metálico apropiado derivados del del cinc o del en presencia de una base o no tal como el carbonato de el fluoru ro de potasio o el fosfato de sodio en un disolvente o mezcla de tales como el el etilenglicol el tolueno o el a una temperatura que varía desde temperatu ra ambiente a 1 En una última las aminas de fórmula se obtienen mediante la desprotección de la función amina de los compuestos de fórmula mediante los métodos elegidos entre los conocidos por el experto en la entre la utilización del ácido trilfuoroacético o del ácido clorhídrico en tetrahidrofurano o dietiléter en el caso de una protección mediante un grupo y de piperidina para un grupo a unas temperaturas que varían desde 0 a 1 El esquema 3 detalla una síntesis de los compuestos de fórmula en los que el enlace punteado es un enlace simple y representa un grupo arilo o heteroarilo tales como los definidos Esquema En el esquema los heterociclos se obtienen mediante la hidrogenación del doble enlace de los heterociclos con un catalizador metálico adecuado en metanol o En la segunda las aminas de fórmula se obtienen mediante la desprotección de la función amina de los compuestos de fórmula mediante los métodos elegidos entre los conocidos por el experto en la Éstos entre la utilización del ácido trilfuoroacético o del ácido clorhídrico en tetrahid rofurano o dietiléter en el caso de una protección mediante un grupo y de piperidina para un grupo a unas temperaturas que varían desde a en el esquema la mezcla de los estereoisómeros I se puede separar por medio de la cromatografía de una cromatografía líquida de alta presión o mediante una recristalización de lo se utiliza tal cual y se denomina mezcla Esquema El esquema 5 presenta una vía de preparación alternativa de los compuestos de fórmula en los que el enlace punteado es un enlace simple y R4 representa un grupo arilo o heteroarilo tales como los definidos llamándose a continuación estos compuestos como compuestos de fórmula En el caso en el que X representa un átomo de se debe sustituir bien por un grupo de bien por un grupo protector Pg tal como se definió Esquema 5 En el esquema las aminas se obtienen mediante la desprotección de la función amina de los compuestos de fórmula I mediante los métodos elegidos entre los conocidos por el experto en la Éstos entre la utilización del ácido trifluoroacético o el ácido clorh ídrico en tetrahidrofurano o dietiléter en el caso de una protección mediante un grupo y de piperidina para un grupo a unas temperaturas que varían desde a Los compuestos de fórmula se obtienen mediante la unión entre los derivados activados y las aminas en presencia o no de una base como la trietilamina o el carbonato de potasio en un disolvente tal como el el el acetonitrilo o el a una temperatura que varía desde temperatura ambiente a 1 En la etapa los heterociclos I se obtienen mediante la unión organometálica entre un compuesto y un compuesto donde Y es un derivado del boro un ácido borónico o un éster del estaño un grupo o un átomo de halógeno el bromo o el en presencia de un derivado metálico apropiado un derivado del del cinc o del en presencia de una base o no tal como el carbonato de el fluoruro de potasio o el fosfato de sodio en un disolvente o mezcla de disolventes tales como el el etilenglicol el tolueno o a una temperatura que varía desde temperatura ambiente a En una última el doble enlace de los heterociclos I se hidrogena con un metal adecuado en metanol o etanol para conducir a los derivados en el esquema la mezcla de los estereoisómeros se puede separar por medio de una cromatografía rápida de una cromatografía líquida de alta presión o mediante una de lo se utiliza tal cual y se denomina mezcla Esquema Los ejemplos siguientes describen la preparación de ciertos compuestos conforme a la Estos ejemplos no son limitantes y no hacen más que ilustrar la presente Los números de los compuestos de los ejemplos se refieren a los que se dan en la tabla que que il ustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos compuestos según la Ejemplo 1 Clorhidrato de 1 En un matraz de tres bocas de 500 mi en se gota a 1 0 mi de una disolución 5 N de en hexano a una disolución de mi de diisopropilami na en 100 mi de tetrahidrofurano enfriado a Después de un cuarto de hora de se añaden 5 g de nortropi nona en tetrahidrofurano a Fi siempre a se añaden 32 g de Después de 24 horas de agitación a temperatura se evapora el tetrahidrofurano y se purifica el producto por filtración rápida sobre al úmina utilizando como eluyente una mezcla de de etilo a Se obtienen 1 3 g de 1 M 358 Clorhidrato de En un balón de destilación de 100 se introducen 76 g de 1 en 13 mi de A se poco a 8 mi de una disolución de ácido clorhídrico a 4 N en Se deja la mezcla de la reacción en agitación durante 3 Se evapora el dioxano para dar g de clorhidrato de azabiciclo M 258 En un matraz de tres bocas de 250 mi en atmósfera de nitrógeno se introducen 1 13 g de 1 85 mi de diclorometano y 1 54 mi de Se a 834 g de se deja la reacción en agitación a temperatura ambiente durante 4 A se añaden g de clorhidrato de 1 trifluorometilsulfonato así como 1 9 mi de trietiiami y l uego la mezcla de la reacción se pone con reflujo durante 1 8 Se añaden 200 mi de una disol ución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de y luego se extrae la fase acuosa tres veces con Se reúnen las fases se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan a baja Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice mediante una mezcla de de etilo a Se obtienen g de di hidroqui noli M 417 1 En un tubo de vidrio de 10 mi se introducen g de trifl 9 g de 1 g de cloruro de 765 g de fosfato de g de cloruro di norbornilfosfina y mi de Se sella el tubo y luego se calienta a 1 en un microondas de irradiación durante 50 Se añaden agua y acetato de La fase acuosa se extrae con acetato de etilo tres Se reúnen las fases se secan sobre sulfato de sodio y se evapora el disolvente a baja Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice mediante una mezcla de de etilo a Se obtienen 3 g de 1 1 M 346 1 1 En un reactor a presión en se añaden 148 g de paladio sobre carbono al a g de la 1 tetrahidroquinolina solubilizada en 9 mi de etanol La mezcla de reacción se coloca a una presión de 3 atmósferas de a y se agita mecánicamente durante 15 Se filtra el paladio sobre papel Whatman y se lava con Se evapora el disolvente y luego se cromatografía el residuo sobre gel de sílice con un gradiente de eluyente de etilo a de etilo Se obtienen 146 g de 1 M Clorhidrato de 1 Se disuelven 146 g de 1 en 6 mi de diclorometano y se añaden mi de una disolución de ácido clorhídrico a 4 N en Después de la se recupera el residuo en acetato de Se filtra el precipitado y luego se seca al Se obtienen 122 g de clorhidrato de 1 Punto de fusión 218 a 270 RM N H 200 M d 1 1 1 Ejemplo Clorhidrato de En un tubo de vidrio de 80 se introducen g de g de cloruro de g de g de dicloruro de paladio y 19 mi de Se precinta el tubo y luego se calienta a en por irradiación de microondas durante 1 Se filtra la mezcla de reacción y luego se añaden acetato de etilo y una disolución acuosa de fluoruro de potasio a A se filtra la mezcla y luego se seca la fase orgánica sobre sulfato de sodio y se evapora el disolvente a baja Se cromatografía el residuo en gel de sílice mediante una mezcla de de Se obtienen g de 1 M 346 il1carbonil En un reactor a presión en se añaden g de paladio sobre carbono al a g de tetrahidroquinolina solubilizada en 29 mi de La mezcla de reacción se coloca a una presión de 3 atmósferas de a y se agita mecánicamente durante 7 Se filtra el paladio sobre papel Whatman y se lava con Se evapora el se cromatografía el disolvente en gel de gradiente de eluyente de de Se obtienen g de y g de M Clorhidrato de Se disuelven g de en mi de diclorometano y se añaden mi de una disolución de ácido clorhídrico a N en Después de la se recupera el residuo en acetato de Se filtra el precipitado y luego se seca al Se obtienen g de clorhidrato de 1 Punto de fusión 161 a M RMN 200 d 3 Ejemplo Clorhidrato de azabiciclof Se disuelven g de obtenida según el ejemplo 2 en mi de diclorometano y se le añaden mi de una disolución de ácido clorhídrico a N en Después de la se recupera el residuo en acetato de Se filtra el precipitado y luego se seca al Se obtienen g de clorhidrato de Punto de fusión 178 a M RMN H 200 d Ejemplo Clorhidrato de carboxilato En un tubo de vidrio de 80 mi se i ntroduce 1 g de g de g de cloruro de 1 g de fosfato de 1 57 g de metilami I I cloruro di norbornilfosfi na y 10 mi de Se sella el tubo y luego se calienta a 1 por irradiación de microondas durante 30 mi Se añaden agua y acetato de La fase acuosa se extrae con acetato de etilo tres Se reúnen las fases se secan sobre sulfato de sodio y se evapora el disolvente a baja Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice mediante una mezcla de de Se obtienen g de 1 M 387 carboxilato En un reactor a presión en se añaden 1 7 g de paladio sobre carbono al a g de piridi 1 sol ubilizado en 20 mi de metanol La mezcla de reacción se coloca a una presión de 3 atmósferas de hidrógeno a y se agita mecánicamente durante dos horas y Se filtra el paladio sobre papel Whatman y se lava con Se evapora el disolvente y se obtienen g de 1 289 Diclorhidrato de En un balón de destilación de 1 0 se introducen 76 g de y 4 mi de una disolución de ácido clorhídrico a 4 N en La mezcla de reacción se pone en agitación durante una hora y Se evapora el dioxano y se obtienen 341 g de diclorhidrato de 1 M 189 1 noli na En un balón de destilación de 50 mi en una atmósfera de se introducen g de 1 20 mi de diclorometano y mi de Se a 1 78 g de trifosgeno y luego la mezcla de reacción se deja en agitación a temperatura ambiente durante 3 A continuación se añaden 34 g de diclorhidrato de así como 1 19 mi de trietilamina y l uego la mezcla de reacción se pone a reflujo durante 3 Se añaden 200 mi de una disol ución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y luego se extrae la fase acuosa tres veces con Se reúnen las fases se secan sobre sulfato de sodio y se evaporan a baja Se cromatografía el residuo en gel de sílice mediante una mezcla de a Se obtienen g de 1 ri di M 348 Clorhidrato de Se disuelven g de en mi de una disolución de ácido clorhídrico a N en Después de la se recupera el residuo en acetato de Se filtra el precipitado y luego se seca al Se obtienen g de clorhidrato de Punto de fusión 216 a M 1H 200 d La tabla siguiente ilustra las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos ejemplos de compuestos según la En esta En la columna representa un compuesto en forma de base mientras que representa un compuesto en forma de Ni o en Tabla en los ejemplos 1 a 64 a p r 1 y R2a R2 H LCUVMS X Sal PF MASA Método 1 C H H H H H HCI 1 2 c H H H H H 2 en o en LCUVMS X R3 Sal PF MASA Método 21 c H H H H H 2 22 c H H H H H 2 N 23 c H H H H H 2 24 c H H H H H 2 0 O o en LCUVMS X R Sal PF MASA Método 29 C H H H H H TFA 2 30 c H H H H H TFA 2 31 c H H H H H 2 F 32 c H H H H H 2 o Oí OI en o en o en O OI LCUVMS X Ra Sal PF MASA Método 50 C H H H H H TFA 2 51 c H H H H H TFA 2 52 c H H H H H TFA 2 o en o o en Los compuestos según la invención forman parte de ensayos farmacológicos que permiten determinar su efecto inhibidor de la enzima que es una enzima que interviene en el metabolismo de los lípidos o en el metabolismo de la Estos ensayos han consistido en medir la actividad inhibitoria in vitro de los compuestos de la invención mediante una prueba APC de proximidad de en un formato de 384 Se ha producido la proteína recombinante en la levadura La reacción se ha realizado incubando la enzima en presencia de y de en ausencia o en presencia de una concentración creciente del Las bolas APC unidas a un anticuerpo preincubadas con un anticuerpo han permitido medir la cantidad de cortisol formado en el transcurso de la La actividad inhibitoria en lo relativo a la enzima se obtiene de la concentración que inhibe el de la actividad de la Las CI50 de los compuestos según la invención son inferiores a 1 Por las Cl50 de los compuestos 28 y 55 son respectivamente de µ µ? y por lo que los compuestos según la invención tienen una actividad inhibitoria sobre la enzima Por lo los compuestos según la invención se pueden utilizar para la preparación de en de fármacos inhibidores de la enzima 1 1 D1 según otro de sus la invención tiene por objeto fármacos que comprenden un compuesto de fórmula o una sal de adición de este último a un ácido farmacéuticamente o también un hidrato o un solvato del compuesto de fórmula Estos fármacos encuentran su empleo en la princi palmente en el tratamiento de la las la resistencia a la insuli el trastorno el síndrome de la la la cognición y la los la osteoporosis y algunas enfermedades infecciosas al aumentar la eficacia del sistema Según otro de estos la presente i nvención se refiere a composiciones farmacéuticas que como pri ncipio un compuesto según la Estas composiciones farmacéuticas contienen una dosis eficaz de al menos un compuesto según la invención o una sal farmacéuticamente un solvato o hidrato de dicho así como al menos un excipiente farmacéuticamente Dichos excipientes se seleccionan según la forma farmacéutica y el modo de administración entre los excipientes habituales que les son conocidos a los expertos en la En las composiciones farmacéuticas de la presente para la administración oral subli ngual i local i ntratraqueal intranasal transdérmica o el principio activo de fórmula o su sal solvato o hidrato opcional se puede administrar en forma unitaria de admi mezclado con exci pientes farmacéuticos a los animales y a los seres humanos para la profilaxis o el tratamiento de los trastornos o enfermedades Las formas unitarias de admi nistración apropiadas comprenden las formas para vía oral tales como cápsulas blandas o granulos y soluciones o suspensiones las formas de administración sublingual bucal intratraqueal intranasal por i nhalación las formas de administración intramuscular o las formas de administración rectal y los Para la aplicación se pueden utilizar los compuestos según la invención en pomadas o A modo de una forma unitaria de admi nistración de un compuesto según la invención en la forma de comprimido puede comprender los siguientes Compuesto según la i nvención mg M anitol 75 mg Croscaramelosa sódica 0 mg Almidón de maíz 1 0 mg ulosa mg Estearato de magnesio 0 La presente según otro de sus se refiere también a un método de tratamiento de las enfermedades indicadas que comprende la administración a un paciente de una dosis eficaz de un compuesto según la o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o hidratos o insufficientOCRQuality

Claims

REIVINDICACIONES 1 . Compuesto que responde a la fórmula (I) en la que: X representa bien un átomo de carbono, de oxígeno, de azufre o de nitrógeno, o bien el grupo -S02; el enlace punteado es un enlace simple o un enlace doble; ia. .cd y R2a, , idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno o de halógeno; un grupo alquilofC^Cs); alcoxi(Ci-C5); halogenoalquiloíC^Cs), hidroxi; hidroxialquiloíCi-C5), alcoxiid-CsJ-alquiloiC!-Cs); ciano; un grupo -COOR5; un grupo -NR6R7; un grupo -COORs-alquiloíCi-Cs), un grupo -NR6R -alquilo(Ci-C5), un grupo -CONR6R , un grupo -CONR6R7-alquilo(C1-C5), un grupo -S02NR6R7; (R2a)p o (R2b)r también pueden formar junto con el átomo de carbono al que se unen un grupo C=0 ; R3 representa un átomo de hid rógeno, un átomo de flúor o un grupo alquilo(Ci -C5) ; alcoxifCT-Cs) ; alcoxialquilo(Ci-C5); hidroxi ; hidroxialquilo(C -C5); halogenoalquilo(C -C5); ciano; un grupo -COOR5; un grupo -N R6R7; un grupo -COORs-alquiloíCi-Cs), un grupo -N R6R7-alquilo(C1 -C5), un grupo -CONR6R7, un grupo -
CONR6R7-alquilo(Ci-C5). R representa: o un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(Ci-Cs); o un grupo cicloalquilo(C3-C6); o un heterociclo; o un grupo arilo mono- o bicíclico que tiene de 5 a 10 átomos de carbono; o un grupo heteroarilo mono- o bicíclico que tiene de 2 a 9 átomos de carbono; estando el grupo arilo o heteroarilo opcionalmente sustituido por 1 a 4 sustituyentes elegidos entre los átomos de halógeno, los grupos alquilo(d-C5); alcoxi(d-C5); halogenoalquilo(Ci-C3); hidroxi; hidroxialquilo(Ci-C5), alcoxi(Ci-C5)-alquilo(Ci-C5); ciano; fenilo opcionalmente sustituido; bencilo opcionalmente sustituido; -COOR5; -NR6R7; un grupo -COOR5-alquilo(Ci-C5), un grupo -NR6R7-alquilo(C1-C5), un grupo -CONR6R7, un grupo -CONR6R7-alquilo(Ci-C5), un grupo -S02NR6R7, un grupo -NR6-COR5; p y r, idénticos o diferentes, son números enteros iguales a 1 ó 2; - R5 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(d-C5); un grupo cicloalquilo (C3-C6); R6 y R7, idénticos o diferentes, representan cada uno un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo(Ci-C5); un grupo cicloalquilo(C3-C6); alquilcarbonilo(Ci-C5); hidroxi metil -alquil o(d-C5); alcoximetilo(Ci-C5)-alquilo(Ci-C5); un grupo arilo; un grupo -
SO2- R5 o pueden formar junto con el átomo de nitrógeno al que se unen un heterociclo opcionalmente sustituido; sus sales, solvatos e hidratos así como sus enantiomeros y diastereoisómeros, incluidas las mezclas racémicas. 2. Compuestos según la reivi ndicación 1 , en los que X es carbono u oxígeno, a R7, X, p, r y el enlace punteado son tal y como se definen en la reivi ndicación 1 . 3. Compuestos de fórmula ( I) según la reivindicación 2, en los que: p y r representan 1 ; el enlace punteado representa un enlace simple o doble; Ria,b,c,d representan hidrógeno, o uno de los grupos Ri a,b,c,d es un halógeno y los otros grupos Ri a,b,c,d son hidrógeno; 2a,b representan hidrógeno o uno de los grupos R2a,b es un grupo alquilo(Ci-C5) , preferiblemente metilo, y el otro grupo es hidrógeno; R3 representa hidrógeno; R4 en la posición 4 se elige entre los arilos o los heteroarilos siguientes: - piridina fenilo pirazol
4. Compuestos de fórmula ( I ) según la reivindicación 2, en los que X representa átomo de carbono y el enlace punteado representa un doble enlace, R4 es un fenilo, o una piridina, estando Ria,b,c,cii R2a,b, R3, R5 a R7, p y r definidos tal como en la reivindicación 1.
5. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 2, en los que X representa átomo de oxígeno y el enlace punteado representa un enlace simple, R4 es un fenilo, o una piridina, estando Ria,b,c,d. 2a,b, R5 a R7, P y r definidos tal como en la reivindicación 1.
6. Compuestos de fórmula (I) según la reivindicación 2, en los que X representa átomo de carbono y el enlace punteado representa un enlace simple, R4 es un fenilo, una piridina o un pirazol, estando Ria,b,c,d, R2a,b. R5 a R7, P y r definidos tal como en la reivindicación .
7. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque se hace reaccionar un compuesto de fórmula general (IV): en la que: Ria,b,c,d , R2a,b P y r son tal y como se definen reivindicación 1 para los compuestos de fórmula (I) y Lg es un grupo lábil; con un compuesto de fórmula (V) (V) en la que: - R3 y R4 son tal y como se definen en la reivindicación 1 para los compuestos de fórmula (I); y opcionalmente a transformar el compuesto así obtenido en una de sus sales.
8. Fármaco, caracterizado porque comprende un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal de adición de este compuesto a un ácido farmacéuticamente aceptable, o además un hidrato o un solvato del compuesto de fórmula (I).
9. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable, un hidrato o un solvato de este compuesto, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.
10. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 para la preparación de un fármaco destinado al tratamiento de la obesidad, las diabetes, la resistencia a la insulina, el trastorno metabólico, el síndrome de Cushing, la hipertensión, la aterosclerosis, los trastornos de la cognición y de la demencia, los glaucomas, la osteoporosis y ciertas enfermedades que necesitan la activación del sistema inmunitario.