MX2007001015A - Anticuerpos anti-cd154. - Google Patents

Anticuerpos anti-cd154.

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MX2007001015A
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Herman Van Vlijmen
Alexey Alexandrovic Lugovskoy
Karl J M Hanf
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Biogen Idec Inc
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Abstract

La presente invencion proporciona peptidos, y fragmentos de los mismos, y anticuerpos, o fragmentos de los mismos que comprenden los mismos, en donde el peptido comprende al menos una sustitucion de aminoacido en comparacion al anticuerpo 5c8 tipo silvestre. La presente invencion tambien proporciona composiciones y metodos para tratar enfermedades o trastornos relacionados a CD154, en un sujeto.

Description

ANTICUERPOS ANTI-CD154 Campo de la Invención La presente invención se refiere, en parte, a anticuerpos anti-CDl54 y fragmentos de los mismos que comprenden al menos un aminoácido sustituido en la región variable de cualquiera o ambas de la cadena ligera y pesada, y a composiciones que comprenden estos anticuerpos o fragmentos de los mismos, y a métodos para usar los anticuerpos o fragmentos de los mismos. Antecedentes de la Invención La generación de inmunidad humoral y mediada por células se instrumenta por la interacción de células T auxiliares activadas con células presentadoras de antígeno ("APC") y células T efectoras. La activación de las células T auxiliares no sólo es dependiente de la interacción del receptor de células T específicas del antígeno ("TCR") con su ligando innato de péptido-MHC, sino también requiere la unión coordinada y la activación por varias moléculas coestimuladoras y de adhesión celular (Salazar-Fontana et al., Curr. Opin.
Hemat. , 2001, 8, 5) . Una molécula co-estimuladora crítica es la CD154 (también conocida como ligando de CD40, CD40L, gp39, T-BAM, molécula de activación de células T, TRAP) , una proteína transmembrana tipo II que se expresa -de una manera REF:179193 temporalmente restringida y dependiente de la activación en la superficie de células T CD4+. La CD154 también se expresa, después de la activación, en un subconjunto de células T CD8+, basófilos, células cebadas, eosinófilos, células aniquiladoras naturales, células B, macrófagos, células dendríticas y plaquetas. El contra-receptor de CD154, el CD40, es una proteína de membrana tipo I que se expresa de forma constitutiva y ampliamente expresada en muchos tipos de células, incluyendo APC (Foy et al., Ann. Rev. Immunol., 1996, 14, 591) . La señalización a través de CD40 por CD154 inicia una cascada de eventos que dan por resultado la activación de las células que tienen el receptor de CD40 y la cebadura óptima de células T CD4+. De manera más específica, la interacción innata entre CD154 y CD40 promueve la diferenciación de células B en células que segregan anticuerpos y células B de memoria (Bur ly, In Adv. Exp. Med. Bio., Vol. 489., D. M. Monroe, U.
Hedner, M. R. Hoffman, C. Negrier, G. F. Savidge, y G. C. I.
White, eds . Klu er Academic/Plenum Publishers, 2001, p. 135). Adicionalmente, la interacción de CD154-CD40 promueve la inmunidad mediada por células a través de la activación de macrófagos y células dendríticas y la generación de células aniquiladoras naturales y linfocitos T citotóxicos (Burkly, supra) . La interacción CD40-CD154 se ha mostrado que es importante en varias enfermedades autoinmunitarias experimentalmente inducidas, tal como artritis inducida por colágeno, encefalomielitis alérgica experimental ("EAE"), ooforitis, colitis, lupus nefritis inducida por fármaco. Específicamente, se ha mostrado que la inducción de enfermedad en todos estos modelos se puede bloquear con antagonistas de CD154 en el momento de la administración del antígeno (Burkly, supra) . El bloqueo de la enfermedad usando antagonistas anti-CDl54 también se ha visto en modelos en animales de enfermedad autoinmunitaria espontánea, incluyendo diabetes dependiente de insulina y lupus nefritis, así como la enfermedad de injerto-vs-huésped, trasplante, fibrosis pulmonar, y modelos de enfermedad de ateroesclerosis (Burkly, supra) . Aunque los anticuerpos anti-CDl54 glicosilados han probado ser útiles para la prevención y tratamiento de varias enfermedades relacionadas a la respuesta inmunitaria, en algunos pacientes, las terapias que los usan son algunas veces complicadas por la actividad anti-tromboembolítica. Aunque se desconoce el mecanismo de este efecto secundario, puede comprender la correlación por el anticuerpo anti-CDl54, o agregados del mismo, de FcgRIIa y CD154 en plaquetas, que conduce activación inapropiada de plaquetas. La unión a otros receptores de Fc? y al complemento también puede potenciar este efecto. De esta manera, pueden ser más seguras y/o más efectivas para uso terapéutico las formas de anticuerpos anti-CD154 que no se unen a receptores efectores. El mecanismo por el cual los anticuerpos anti-CDl54 inhiben la función inmunitaria puede ser más complejo que la unión simple a CD154 para bloquear interacciones con CD40, y en realidad, puede incluir contribuciones por rutas efectoras. Por ejemplo, la unión anticuerpo-antígeno puede inducir supresión de células T activadas a través de la unión del dominio Fe a los receptores de Fc? o componentes de complemento. De manera alternativa, se puede mejorar la unión del anticuerpo a CD154 mediante la formación de un núcleo molecular de superficie celular del anticuerpo en las células que tienen el receptor de Fc?. Además, se puede promover el acceso del anticuerpo a su sitio de acción por interacciones de unión del receptor de Fc?. El papel esencial de CD154 en la regulación de la función tanto de la respuesta inmunitaria humoral como mediada por células ha provocado gran interés en el uso de inhibidores de esta ruta para inmunomodulación terapéutica (patente de los Estados Unidos número 5,474,771). Como tal, los anticuerpos anti-CDl54 se ha mostrado que son benéficos en una amplia variedad de modelos de respuesta inmunitaria a otras proteínas terapéuticas o terapia génica, alérgenos, autoinmunidad y trasplante (patente de los Estados Unidos número 5,474,771; Burkly, supra) .
Por consiguiente, permanece la necesidad de anticuerpos que no provoquen una fuerte respuesta inmunitaria pero que se unan fuertemente a sus antígenos y de métodos para identificar estos anticuerpos, en particular, anticuerpos de CD154 mejorados. Breve Descripción de la Invención La presente invención proporciona péptidos que comprenden una secuencia de aminoácidos al menos 80% idéntica a SEQ ID NO: 3, o un fragmento de la misma, en donde el aminoácido en cada una de las posiciones 24, 26, 27, 28, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 38, 54, 57, 58, 59, 60, 93, 95, 96, 97, 98, 100 y 101, independientemente, es cualquier aminoácido que se presenta de forma natural o cualquier aminoácido que no se presenta de forma natural, en donde el péptido no consiste de SEQ ID NO: 1, y en donde el fragmento comprende al menos una de las posiciones 24, 26, 27, 28, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 38, 54, 57, 58, 59, 60, 93, 95, 96, 97, 98, 100 y 101, y cuando se vuelve complejo con la cadena pesada 5c8 tipo silvestre, el péptido o fragmento del mismo puede unirse a CD154. En algunas modalidades, el aminoácido en la posición 24 se selecciona del grupo que consiste de Arg, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Ala, lie, Leu, Pro, Val, Asp, Glu, y Lys; el aminoácido en la posición 26 se selecciona del grupo que consiste de Ser, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Thr, Trp, Tyr, Ala, lie, Leu, Pro, Val, Asp, y Glu; el aminoácido en la posición 27 se selecciona del grupo que consiste de Gln, Asn, Cys, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Asp, Glu, Arg, y Lys; el aminoácido en la posición 28 se selecciona del grupo que consiste de Arg, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Asp, Glu, Ala, lie, Leu, Pro, y Val; el aminoácido en la posición 30 se selecciona del grupo que consiste de Ser, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Thr, Trp, Tyr, Asp, Glu, Arg, y Lys; el aminoácido en la posición 31 se selecciona del grupo que consiste de Ser, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Thr, Trp, Tyr, Ala, lie, Leu, Pro, Val, Arg, y Lys; el aminoácido en la posición 32 se selecciona del grupo que consiste de Ser, Asn, Cys, Gln, Gly, Hd.s, Met, Phe, Thr, Trp, Tyr, Arg, Ala, lie, Leu, y Lys; el aminoácido en la posición 33 se selecciona del grupo que consiste de Thr, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Trp, Tyr, Asp, Glu, Arg, Ala, Val, y Lys; el aminoácido en la posición 34 se selecciona del grupo que consiste de Tyr, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Ala, lie, Leu, Pro, Val, Asp, Glu, Arg, y Lys; el aminoácido en la posición 35 se selecciona del grupo que consiste de Ser, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Thr, Trp, y Tyr; el aminoácido en la posición 36 se selecciona del grupo que consiste de Tyr, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp Asp, Ala, Leu, y Glu; el aminoácido en la posición 38 se selecciona del grupo que consiste de His, Asn, Cys, Gln, Gly, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Ala, lie, Leu, Pro, Val, Asp, Glu, Arg, y Lys; el aminoácido en la posición 54 se selecciona del grupo que consiste de Tyr, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp Ala, lie, Leu, Pro, Val, Asp, y Glu; el aminoácido en la posición 57 se selecciona del grupo que consiste de Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Asp, y Glu; el aminoácido en la posición 58 se selecciona del grupo que consiste de Leu, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp Asp, y Glu; el aminoácido en la posición 59 se selecciona del grupo que consiste de Glu, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, y Asp; el aminoácido en la posición 60 se selecciona del grupo que consiste de Ser, Asp, y Glu; el aminoácido en la posición 93 se selecciona del grupo que consiste de Gln, Asn, Cys, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Ala, lie, Leu, Pro, Val, Asp, Glu, Arg, y Lys; el aminoácido en la posición 95 se selecciona del grupo que consiste de Ser, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Thr, Trp, Tyr, Asp, y Glu; el aminoácido en la posición 96 se selecciona del grupo que consiste de Trp, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Tyr, Asp, Glu, Arg, y Lys; el aminoácido en la posición 97 se selecciona del grupo que consiste de Glu y Asp; el aminoácido en la posición 98 se selecciona del grupo que consiste de lie, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Asp, Ala, Leu, Pro, Val, y Glu; el aminoácido en la posición 100 se selecciona del grupo que consiste de Pro, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Asp, y Glu; y el aminoácido en la posición 101 se selecciona del grupo que consiste de Thr, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Trp, Tyr, Ala, lie, Leu, Pro, Val, Asp, y Glu. En algunas modalidades, el aminoácido en la posición 26 se selecciona del grupo que consiste de Ser y Asp; el aminoácido en la posición 27 se selecciona del grupo que consiste de Gln y Glu; el aminoácido en la posición 28 se selecciona del grupo que consiste de Arg y Glu; el aminoácido en la posición 31 se selecciona del grupo que consiste de Ser, Ala, His, Asn, Thr, Val, y Trp; el aminoácido en la posición 32 se selecciona del grupo que consiste de Ser, Ala, Phe, lie, Leu, Met, y Trp; el aminoácido en la posición 33 se selecciona del grupo que consiste de Thr, Ala, Phe, Met, Val, Trp, Asp, Arg, Tyr, y Gln; el aminoácido en la posición 34 se selecciona del grupo que consiste de Tyr, Ala, Asp, Glu, Phe, lie, Lys, Leu, Met, Arg, Val y Trp; el aminoácido en la posición 36 se selecciona del grupo que consiste de Tyr, Ala, Phe, Leu, y Trp; el aminoácido en la posición 54 se selecciona del grupo que consiste de Tyr, y Glu; el aminoácido en la posición 96 se selecciona del grupo que consiste de Trp, Asp, Glu, His, Arg, Ser, y Thr; y el aminoácido en la posición 98 se selecciona del grupo que consiste de lie, Ala, Phe, His, Leu, Met, Asn, Pro, Gln, Ser, Thr, Val, Trp, y Tyr. En algunas modalidades, el aminoácido en la posición 26 se selecciona del grupo que consiste de Ser, Asp, y Glu; el aminoácido en la posición 27 se selecciona del grupo que consiste de Gln, Asp, y Glu; el aminoácido en la posición 31 se selecciona del grupo que consiste de Ser, Asn, Cys, Gln, Gly, Thr, y Tyr; el aminoácido en la posición 32 se selecciona del grupo que consiste de Ser, Ala, lie, Leu, Met, Phe, Pro, Val, y Trp; el aminoácido en la posición 33 se selecciona del grupo que consiste de Thr, Asn, Cys, Gln, Gly, Ser, y Tyr; el aminoácido en la posición 98 se selecciona del grupo que consiste de lie, Asn, Cys, Gln, Gly, Ser, Thr, y Tyr; el aminoácido en la posición 24 y posición 28 es Arg; el aminoácido en la posición 30, posición 35, posición 60, y posición 95 es Ser; el aminoácido en la posición 34, posición 36, y posición 54 es Tyr; el aminoácido en la posición 38 es His; el aminoácido en la posición 57 es Asn; el aminoácido en la posición 58 es Leu; el aminoácido en la posición 59 y posición 97 es Glu; el aminoácido en la posición 93 es Gln; el aminoácido en la posición 96 es Trp; el aminoácido en la posición 100 es Pro; y el aminoácido en la posición 101 es Thr. En algunas modalidades, el aminoácido en la posición 26 es Asp; el aminoácido en la posición 27 es Glu; el aminoácido en la posición 28 es Glu; el aminoácido en la posición 31 es Val; el aminoácido en la posición 33 se selecciona del grupo que consiste de Asp y Arg; y el aminoácido en la posición 54 es Glu.
En algunas modalidades, el aminoácido en la posición 31 se selecciona del grupo que consiste de His y Asn; el aminoácido en la posición 32 se selecciona del grupo que consiste de Trp y Phe; el aminoácido en la posición 33 se selecciona del grupo que consiste de Trp, Tyr y Gln; el aminoácido en la posición 36 se selecciona del grupo que consiste de Leu y Trp; el aminoácido en la posición 96 es His; y el aminoácido en la posición 98 se selecciona del grupo que consiste de Phe y Gln. En algunas modalidades, el aminoácido en la posición 26 se selecciona del grupo que consiste de Ser y Asp; el aminoácido en la posición 27 se selecciona del grupo que consiste de Gln y Glu; el aminoácido en la posición 31 se selecciona del grupo que consiste de Ser y Asn; el aminoácido en la posición 32 se selecciona del grupo que consiste de Ser y Phe; el aminoácido en la posición 33 se selecciona del grupo que consiste de Thr, Gln, y Tyr; el aminoácido en la posición 98 se selecciona del grupo que consiste de lie y Gln; el aminoácido en la posición 24 y en la posición 28 es Arg; el aminoácido en la posición 30, posición 35, posición 60, y posición 95 es Ser; el aminoácido en la posición 34, posición 36, y posición 54 es Tyr; el aminoácido en la posición 38 es His; el aminoácido en la posición 57 es Asn; el aminoácido en la posición 58 es Leu; el aminoácido en la posición 59 y posición 97 es Glu; el aminoácido en la posición 93 es Gln; el aminoácido en la posición 96 es Trp; el aminoácido en la posición 100 es Pro; y el aminoácido en la posición 101 es Thr. En algunas modalidades, el péptido comprende SEQ ID NO: 3, en donde el aminoácido en la posición 26 es Asp; el aminoácido en la posición 27 es Gln; el aminoácido en la posición 31 y posición 32 es Ser; el aminoácido en la posición 33 es Thr; el aminoácido en la posición 98 es lie; el aminoácido en la posición 24 y posición 28 es Arg; el aminoácido en la posición 30, posición 35, posición 60, y posición 95 es Ser; el aminoácido en la posición 34, posición 36, y posición 54 es Tyr; el aminoácido en la posición 38 es His; el aminoácido en la posición 57 es Asn; el aminoácido en la posición 58 es Leu; el aminoácido en la posición 59 y posición 97 es Glu; el aminoácido en la posición 93 es Gln; el aminoácido en la posición 96 es Trp; el aminoácido en la posición 100 es Pro; y el aminoácido en la posición 101 es Thr. En algunas modalidades, el péptido comprende SEQ ID NO: 3, en donde el aminoácido en la posición 26, posición 31, y posición 32 es Ser; el aminoácido en la posición 27 es Glu; el aminoácido en la posición 33 es Thr; el aminoácido en la posición 98 es lie, el aminoácido en la posición 24 y posición 28 es Arg; el aminoácido en la posición 30, posición 35, posición 60, y posición 95 es Ser; el aminoácido en la posición 34, posición 36, y posición 54 es Tyr; el aminoácido en la posición 38 es His; el aminoácido en la posición 57 es Asn; el aminoácido en la posición 58 es Leu; el aminoácido en la posición 59 y posición 97 es Glu; el aminoácido en la posición 93 es Gln; el aminoácido en la posición 96 es Trp; el aminoácido en la posición 100 es Pro; y el aminoácido en la posición 101 es Thr. En algunas modalidades, el péptido comprende SEQ ID NO: 3 en donde el aminoácido en la posición 26 y posición 32 es Ser; el aminoácido en la posición 27 es Gln; el aminoácido en la posición 31 es Asn; el aminoácido en la posición 33 es Thr; el aminoácido en la posición 98 es lie; el aminoácido en la posición 24 y posición 28 es Arg; el aminoácido en la posición 30, posición 35, posición 60 y posición 95 es Ser; el aminoácido en la posición 34, posición 36 y posición 54 es Tyr; el aminoácido en la posición 38 es His; el aminoácido en la posición 57 es Asn; el aminoácido en la posición 58 es Leu; el aminoácido en la posición 59 y posición 97 es Glu; el aminoácido en la posición 93 es Gln; el aminoácido en la posición 96 es Trp; el aminoácido en la posición 100 es Pro; y el aminoácido en la posición 101 es Thr. En algunas modalidades, el péptido comprende SEQ ID NO: 3 en donde el aminoácido en la posición 26 y posición 31 es Ser; el aminoácido en la posición 27 es Gln; el aminoácido en la posición 32 es Phe; el aminoácido en la posición 33 es Thr; el aminoácido en la posición 98 es lie; el aminoácido en la posición 24 y posición 28 es Arg; el aminoácido en la posición 30, posición 35, posición 60, y posición 95 es Ser; el aminoácido en la posición 34, posición 36, y posición 54 es Tyr; el aminoácido en la posición 38 es His; el aminoácido en la posición 57 es Asn; el aminoácido en la posición 58 es Leu; el aminoácido en la posición 59 y posición 97 es Glu; el aminoácido en la posición 93 es Gln; el aminoácido en la posición 96 es Trp; el aminoácido en la posición 100 es Pro; y el aminoácido en la posición 101 es Thr. En algunas modalidades, el péptido comprende SEQ ID NO: 3 en donde el aminoácido en la posición 26, posición 31, y posición 32 es Ser; el aminoácido en la posición 27 y posición 3 es Gln; ' el aminoácido en la posición 98 es lie; el aminoácido en la posición 24 y posición 28 es Arg; el aminoácido en la posición 30, posición 35, posición 60, y posición 95 es Ser; el aminoácido en la posición 34, posición 36 y posición 54 es Tyr; el aminoácido en la posición 38 es His; el aminoácido en la posición 57 es Asn; el aminoácido en la posición 58 es Leu; el aminoácido en la posición 59 y posición 97 es Glu; el aminoácido en la posición 93 es Gln; el aminoácido en la posición 96 es Trp; el aminoácido en la posición 100 es Pro; y el aminoácido en la posición 101 es Thr. En algunas modalidades, el péptido comprende SEQ ID NO: 3, en donde el aminoácido en la posición 26, posición 31, y posición 32 es Ser; el aminoácido en la posición 27 es Gln; el aminoácido en la posición 33 es Tyr; el aminoácido en la posición 98 es lie; el aminoácido en la posición 24 y posición 28 es Arg; el aminoácido en la posición 30, posición 35, posición 60, y posición 95 es Ser; el aminoácido en la posición 34, posición 36, y posición 54 es Tyr; el aminoácido en la posición 38 es His; el aminoácido en la posición 57 es Asn; el aminoácido en la posición 58 es Leu; el aminoácido en la posición 59 y posición 97 es Glu; el aminoácido en la posición 93 es Gln; el aminoácido en la posición 96 es Trp; el aminoácido en la posición 100 es Pro; y el aminoácido en la posición 101 es Thr. En algunas modalidades, el péptido comprende SEQ ID NO: 3, en donde el aminoácido en la posición 26, posición 31, y posición 32 es Ser, el aminoácido en la posición 27 y posición 98 es Gln; el aminoácido en la posición 33 es Thr; el aminoácido en la posición 24 y posición 28 es Arg; el aminoácido en la posición 30, posición 35, posición 60 y posición 95 es Ser; el aminoácido en la posición 34, posición 36, y posición 54 es Tyr; el aminoácido en la posición 38 es His; el aminoácido en la posición 57 es Asn; el aminoácido en la posición 58 es Leu; el aminoácido en la posición 59 y posición 97 es Glu; el aminoácido en la posición 93 es Gln; el aminoácido en la posición 96 es Trp; el aminoácido en la posición 100 es Pro; y el aminoácido en la posición lül es Thr. En algunas modalidades, el péptido comprende SEQ ID NO: 3, en donde el aminoácido en la posición 26 es Asp; el aminoácido en la posición 27 es Glu; el aminoácido en la posición 31 y posición 32 es Ser; el aminoácido en la posición 33 es Thr; el aminoácido en la posición 98 es lie; el aminoácido en la posición 24 y posición 28 es Arg; el aminoácido en la posición 30, posición 35, posición 60 y posición 95 es Ser; el aminoácido en la posición 34, posición 36 y posición 54 es Tyr; el aminoácido en la posición 38 es His; el aminoácido en la posición 57 es Asn; el aminoácido en la posición 58 es Leu; el aminoácido en la posición 59 y posición 97 es Glu; el aminoácido en la posición 93 es Gln; el aminoácido en la posición 96 es Trp; el aminoácido en la posición 100 es Pro; y el aminoácido en la posición 101 es Thr. En algunas modalidades, el péptido comprende SEQ ID NO: 3, en donde el aminoácido en la posición 26 es Asp; el aminoácido en la posición 27 es Glu; el aminoácido en la posición 31 es Asn; el aminoácido en la posición 32 es Ser; el aminoácido en la posición 33 es Thr; el aminoácido en la posición 98 es lie; el aminoácido en la posición 24 y posición 28 es Arg; el aminoácido en la posición 30, posición 35, posición 60 y posición 95 es Ser; el aminoácido en la posición 34, posición 36 y posición 54 es Tyr; el aminoácido en la posición 38 es His; el aminoácido en la posición 57 es Asn; el aminoácido en la posición 58 es Leu; el aminoácido en la posición 59 y posición 97 es Glu; el aminoácido en la posición 93 es Gln; el aminoácido en la posición 96 es Trp; el aminoácido en la posición 100 es Pro; y el aminoácido en la posición 101 es Thr. En algunas modalidades, el péptido comprende SEQ ID NO: 3, en donde el aminoácido en la posición 26 es Asp; el aminoácido en la posición 27 es Glu; el aminoácido en la posición 31 es Ser; el aminoácido en la posición 32 es Phe; el aminoácido en la posición 33 es Thr; el aminoácido en la posición 98 es lie; el aminoácido en la posición 24 y posición 28 es Arg; el aminoácido en la posición 30, posición 35, posición 60, y posición 95 es Ser; el aminoácido en la posición 34, posición 36, y posición 54 es Tyr; el aminoácido en la posición 38 es His; el aminoácido en la posición 57 es Asn; el aminoácido en la posición 58 es Leu; el aminoácido en la posición 59 y posición 97 es Glu; el aminoácido en la posición 93 es Gln; el aminoácido en la posición 96 es Trp; el aminoácido en la posición 100 es Pro; y el aminoácido en la posición 101 es Thr. En algunas modalidades, el péptido comprende SEQ ID NO:, en donde el aminoácido en la posición 26 es Asp; el aminoácido en la posición 27 es Glu; el aminoácido en la posición 31 y posición 32 es Ser; el aminoácido en la posición 33 es Gln; el aminoácido en la posición 98 es lie; el aminoácido en la posición 24 y posición 28 es Arg; el aminoácido en la posición 30, posición 35, posición 60 y posición 95 es Ser; el aminoácido en la posición 34, posición 36, y posición 54 es Tyr; el aminoácido en la posición 38 es His; el aminoácido en la posición 57 es Asn; el aminoácido en la posición 58 es Leu; el aminoácido en la posición 59 y posición 97 es Glu; el aminoácido en la posición 93 es Gln; el aminoácido en la posición 96 es Trp; el aminoácido en la posición 100 es Pro; y el aminoácido en la posición 101 es Thr. En algunas modalidades, el péptido comprende SEQ ID NO: 3, en donde el aminoácido en la posición 26 es Asp; el aminoácido en la posición 27 es Glu; el aminoácido en la posición 31 y posición 32 es Ser; el aminoácido en la posición 33 es Tyr; el aminoácido en la posición 98 es lie; el aminoácido en la posición 24 y posición 28 es Arg; el aminoácido en la posición 30, posición 35, posición 60 y posición 95 es Ser; el aminoácido en la posición 34, posición 36, y posición 54 es Tyr; el aminoácido en la posición 38 es His; el aminoácido en la posición 57 es Asn; el aminoácido en la posición 58 es Leu; el aminoácido en la posición 59 y posición 97 es Glu; el aminoácido en la posición 93 es Gln; el aminoácido en la posición 96 es Trp; el aminoácido en la posición 100 es Pro; y el aminoácido en la posición 101 es Thr. En algunas modalidades, el péptido comprende SEQ ID NO: 3, en conde el aminoácido en la posición 26 es Asp; el aminoácido en la posición 27 es Glu; el aminoácido en la posición 31 y posición 32 es Ser; el aminoácido en la posición 33 es Thr; el aminoácido en la posición 98 es Gln; el aminoácido en la posición 24 y posición 28 es Arg; el aminoácido en la posición 30, posición 35, posición 60, y posición 95 es Ser; el aminoácido en la posición 34, posición 36, y posición 54 es Tyr; el aminoácido en la posición 38 es His; el aminoácido en la posición 57 es Asn; el aminoácido en la posición 58 es Leu; el aminoácido en la posición 59 y posición 97 es Glu; el aminoácido en la posición 93 es Gln; el aminoácido en la posición 96 es Trp; el aminoácido en la posición 100 es Pro; y el aminoácido en la posición 101 es Thr. En algunas modalidades, el péptido comprende SEQ ID NO: 3, en donde el aminoácido en la posición 27 y posición 93 es Gln; el aminoácido en la posición 26, posición 31, posición 32, posición 30, posición 35, posición 60 y posición 95 es Ser; el aminoácido en la posición 33 y posición 101 es Thr; el aminoácido en la posición 98 es lie; el aminoácido en la posición 24 y posición 28 es Arg; el aminoácido en la posición 34 y posición 54 es Tyr; el aminoácido en la posición 38 es His; el aminoácido en la posición 57 es Asn; el aminoácido en la posición 58 es Leu; el aminoácido en la posición 59 y posición 97 es Glu; el aminoácido en la posición 96 y posición 36 es Trp; y el aminoácido en la posición 100 es Pro. En algunas modalidades, el péptido comprende SEQ ID NO: 3, en donde el aminoácido en la posición 27 y posición 93 es Gln; el aminoácido en la posición 26, posición 31, posición 32, posición 30, posición 35, posición 60 y posición 95 es Ser; el aminoácido en la posición 101 es Thr; el aminoácido en la posición 98 es lie; el aminoácido en la posición 24 y posición 28 es Arg; el aminoácido en la posición 34, posición 36 y posición 54 es Tyr; el aminoácido en la posición 38 es His; el aminoácido en la posición 57 es Asn; el aminoácido en la posición 58 es Leu; el aminoácido en la posición 59 y posición 97 es Glu; el aminoácido en la posición 96 y posición 33 es Trp; y el aminoácido en la posición 100 es Pro. En algunas modalidades, el péptido comprende SEQ ID NO: 3, en donde el aminoácido en la posición 27 y posición 93 es Gln; el aminoácido en la posición 26, posición 32, posición 30, posición 35, posición 60 y posición 95 es Ser; el aminoácido en la posición 33 y posición 101 es Thr; el aminoácido en la posición 98 es lie; el aminoácido en la posición 24 y posición 28 es Arg; el aminoácido en la posición 34, posición 36, y posición 54 es Tyr; el aminoácido en la posición 38 es His; el aminoácido en la posición 57 es Asn; el aminoácido en la posición 58 es Leu; el aminoácido en la posición 59 y posición 97 es Glu; el aminoácido en la posición 96 es Trp; el aminoácido en la posición 31 es Val; y el aminoácido en la posición 100 es Pro. En algunas modalidades, el péptido comprende SEQ ID NO: 3, en donde el aminoácido en la posición 27 y posición 93 es Gln; el aminoácido en la posición 26, posición 31, posición 32, posición 30, posición 35, posición 60, y posición 95 es Ser; el aminoácido en la posición 101 es Thr; el aminoácido en la posición 98 es lie; el aminoácido en la posición 24 y posición 28 es Arg; el aminoácido en la posición 34, posición 36, y posición 54 es Tyr; el aminoácido en la posición 38 es His; el aminoácido en la posición 57 es Asn; el aminoácido en la posición 58 es Leu; el aminoácido en la posición 59 y posición 97 es Glu; el aminoácido en la posición 96 es Trp; el aminoácido en la posición 33 es Asp; y el aminoácido en la posición 100 es Pro. En algunas modalidades, el péptido comprende SEQ ID NO: 3, en donde el aminoácido en la posición 27 y posición 93 es Gln; el aminoácido en la posición 26, posición 31, posición 32, posición 30, posición 35, posición 60, y posición 95 es Ser; el aminoácido en la posición 33 y posición 101 es Thr; el aminoácido en la posición 98 es lie; el aminoácido en la posición 24 y posición 28 es Arg; el aminoácido en la posición 34 y posición 36 es Tyr; el aminoácido en la posición 38 es His; el aminoácido en la posición 57 es Asn; el aminoácido en la posición 58 es Leu; el aminoácido en la posición 54, posición 59 y posición 97 es Glu; el aminoácido en la posición 96 es Trp; y el aminoácido en la posición 100 es Pro. En algunas modalidades, el péptido comprende SEQ ID NO: 3, en donde el aminoácido en la posición 27 y posición 93 es Gln; el aminoácido en la posición 26, posición 31, posición 32, posición 30, posición 35, posición 60, y posición 95 es Ser; el aminoácido en la posición 33 y posición 101 es Thr; el aminoácido en la posición 98 es lie; el aminoácido en la posición 24 y posición 28 es Arg; el aminoácido en la posición 34, posición 36, y posición 54 es Tyr; el aminoácido en la posición 38 es His; el aminoácido en la posición 57 es Asn; el aminoácido en la posición 58 es Leu; el aminoácido en la posición 59 y posición 97 es Glu; el aminoácido en la posición 96 es Trp; y el aminoácido en la posición 100 es Pro. En algunas modalidades, el péptido comprende SEQ ID NO: 3, en donde el aminoácido en la posición 26 es Asp; el aminoácido en la posición 27 es Glu; el aminoácido en la posición 31 y posición 32 es Ser; el aminoácido en la posición 98 es lie; el aminoácido en la posición 24 y posición 28 es Arg; el aminoácido en la posición 30, posición 35, posición 60, y posición 95 es Ser; el aminoácido en la posición 34, posición 36, y posición 54 es Tyr; el aminoácido en la posición 38 es His; el aminoácido en la posición 57 es Asn; el aminoácido en la posición 58 es Leu; el aminoácido en la posición 59 y posición 97 es Glu; el aminoácido en la posición 93 es Gln; el aminoácido en la posición 33 y posición 96 es Trp; el aminoácido en la posición 100 es Pro; y el aminoácido en la posición 101 es Thr. La presente invención también proporciona péptidos que comprende una secuencia de aminoácidos al menos 80% idéntica a SEQ ID NO: 6, o un fragmento de la misma, en donde el aminoácido en cada una de las posiciones 28, 30, 31, 32, 33, 35, 50, 52, 53, 54, 55, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, y 107, independientemente, es cualquier aminoácido que se presenta de manera natural o cualquier aminoácido que no se presenta de manera natural, en donde el péptido no consiste de SEQ ID NO: 4, y en donde el fragmento comprende al menos una de las posiciones 28, 30, 31, 32, 33, 35, 50, 52, 53, 54, 55, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, y 107, y cuando se vuelve complejo con la cadena ligera 5c8 tipo silvestre, el péptido o fragmento del mismo puede unirse a CD154. En algunas modalidades, el aminoácido en la posición 28 se selecciona del grupo que consiste de lie, Asp, Glu, Arg, Lys, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp y Trp; el aminoácido en la posición 30 se selecciona del grupo que consiste de Thr, Asp, Glu, Arg, Lys, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Trp, Tyr, Ala, lie, Leu, Pro, y Val; el aminoácido en la posición 31 se selecciona del grupo que consiste de Ser, Arg, His, Lys, Gln, y Trp; el aminoácido en la posición 32 se selecciona del grupo que consiste de Tyr, Asp, Glu, Arg, Lys, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Trp, Ala, lie, Leu, Pro, y Val; el aminoácido en la posición 33 se selecciona del grupo que consiste de Tyr, Asp, 31u, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp Ala, lie, Leu, Pro, y Val; el aminoácido en la posición 35 se selecciona del grupo que consiste de Tyr, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp Asp, y Glu; el aminoácido en la posición 50 se selecciona del grupo que consiste de Glu y Asp; el aminoácido en la posición 52 se selecciona del grupo que consiste de Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Arg, Ala, Leu, Val, y Lys; el aminoácido en la posición 53 se selecciona del grupo que consiste de Pro, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Asp, y Glu; el aminoácido en la posición 54 se selecciona del grupo que consiste de Ser, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Thr, Trp, Tyr, Arg, Lys, y Glu; el aminoácido en la posición 55 se selecciona del grupo que consiste de Asn, Glu, Lys, Gln, Ser, Thr, Met, y Val; el aminoácido en la posición 57 se selecciona del grupo que consiste de Asp, Glu, Phe, y Leu; el aminoácido en la posición 58 se selecciona del grupo que consiste de Thr, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Trp, Tyr, Ala, lie, Leu, Pro, y Val; el aminoácido en la posición 59 se selecciona del grupo que consiste de Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Ala, lie, Leu, Pro, Val, Asp, y Glu; el aminoácido en la posición 60 se selecciona del grupo que consiste de Phe, Asp, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Ser, Thr, Trp, Tyr, Glu, Arg, Lys, Ala, lie, Leu, Pro, y Val; el aminoácido en la posición 61 se selecciona del grupo que consiste de Asn, Asp, y Glu; el aminoácido en la posición 62 se selecciona del grupo que consiste de Glu y Asp; el aminoácido en la posición 63 se selecciona del grupo que consiste de Lys, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Arg, Glu, Asp, Ala, lie, Leu, Pro, y Val; el aminoácido en la posición 64 se selecciona del grupo que consiste de Phe, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Ser, Thr, Trp, Tyr, Asp, Glu, Ala, lie, Leu, Pro, y Val; el aminoácido en la posición 65 se selecciona del grupo que consiste de Lys, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Arg, Asp, Glu, Ala, lie, Leu, Pro, y Val; el aminoácido en la posición 66 se selecciona del grupo que consiste de Ser, Asp, y Glu; el aminoácido en la posición 99 se selecciona del grupo que consiste de Ser, Asp, Glu, y Ala; el aminoácido en la posición 100 se selecciona del grupo que consiste de Asp y Glu; el aminoácido en la posición 101 se selecciona del grupo que consiste de Gly, Phe, y Leu; el aminoácido en la posición 102 se selecciona del grupo que consiste de Arg, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, y Lys; el aminoácido en la posición 103 se selecciona del grupo que consiste de Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Asp, Glu, Ala, lie, Lys, Arg, y Val; el aminoácido en la posición 104 se selecciona del grupo que consiste de Asp y Glu; el aminoácido en la posición 105 se selecciona del grupo que consiste de Met, Asp, Glu, Arg, His, Lys, Asn, Cys, Gln, Gly, Phe, Ser, Thr, Trp, y Tyr; el aminoácido en la posición 106 se selecciona del grupo que consiste de Asp y Glu; y el aminoácido en la posición 107 se selecciona del grupo que consiste de Ser, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Thr, Trp, Tyr, Asp, Glu, Ala, lie, Leu, Pro, y Val. En algunas modalidades, el aminoácido en la posición 28 se selecciona del grupo que consiste de lie, His, Asn, Gln, Ser, Thr, y Glu; el aminoácido en la posición 30 se selecciona del grupo que consiste de Thr, His, Asn, Gln, Ser, Tyr, y Arg; el aminoácido en la posición 31 se selecciona del grupo que consiste de Ser, Gln, y Trp; el aminoácido en la posición 33 se selecciona del grupo que consiste de Tyr, Ala, Pro, Ser, Thr, Val, y Trp; el aminoácido en la posición 52 se selecciona del grupo que consiste de Asn, Ala, Phe, His, Leu, Met, Ser, Thr, Val, y Trp; el aminoácido en la posición 54 se selecciona del grupo que consiste de Ser, Glu, His, Lys, Asn, Gln, Arg, Thr, Trp, Tyr, y Phe; el aminoácido en la posición 55 se selecciona del grupo que consiste de Asn, Glu, Lys, Gln, Ser, Thr, Met, y Val; el aminoácido en la posición 57 se selecciona del grupo que consiste de Asp, Phe, y Leu; el aminoácido en la posición 59 se selecciona del grupo que consiste de Asn, Ala, Phe, Leu, Met., Pro, Val, Trp, Asp, y Tyr; el aminoácido en la posición 99 se selecciona del grupo que consiste de Ser y Ala; el aminoácido en la posición 101 se selecciona del grupo que consiste de Gly, Phe y Leu; y el aminoácido en la posición 103 se selecciona del grupo que consiste de Asn, Ala, Asp, Glu, Phe, His, lie, Lys, Met, Arg, Ser, Thr, Val, y Tyr. En algunas modalidades, el aminoácido en la posición 31 y posición 54 se selecciona independientemente del grupo que consiste de Ser, Ala, lie, Leu, Met, Phe, Pro, Val, Trp, Asn, Cys, Gln, Gly, Ser, Thr, y Tyr; el aminoácido en la posición 57 se selecciona del grupo que consiste de Asp, Ala, lie, Leu, Met, Phe, Pro, Val, y Trp; el aminoácido en la posición 101 se selecciona del grupo que consiste de Gly, Ala, lie, Leu, Met, Phe, Pro, Val, y Trp; el aminoácido en la posición 103 se selecciona del grupo que consiste de Asn, Cys, Gln, Gly, Ser, Thr, y Tyr; el aminoácido en la posición 28 es lie; el aminoácido en la posición 30 y posición 58 es Thr; el aminoácido en la posición 32, posición 33, y posición 35 es i Tyr; el aminoácido en la posición 50 y posición 62 es Glu; el aminoácido en la posición 52, posición 55, posición 59 y posición 61 es Asn; el aminoácido en la posición 53 es Pro; el aminoácido en la posición 60 y posición 64 es Phe; el aminoácido en la posición 63 y posición 65 es Lys; el aminoácido en la posición 66, posición 99, y posición 107 es Ser; el aminoácido en la posición 100, posición 104, y posición 106 es Asp; el aminoácido en la posición 102 es Arg; y el aminoácido en la posición 105 es Met. En algunas modalidades, el aminoácido en la posición 31 se selecciona del grupo que consiste de Ser, Trp, y Gln; el aminoácido en la posición 54 se selecciona del grupo que consiste de Ser, Phe, y Gln; el aminoácido en la posición 57 se selecciona del grupo que consiste de Asp, Leu, y Phe; el aminoácido en la posición 101 se selecciona del grupo que consiste de Gly, Leu, y Phe; el aminoácido en la posición 103 se selecciona del grupo que consiste de Asn y Tyr; el aminoácido en la posición 28 es lie; el aminoácido en la posición 30 y posición 58 es Thr; el aminoácido en la posición 32, posición 33, y posición 35 es Tyr; el aminoácido en la posición 50 y posición 62 es Glu; el aminoácido en la posición 52, posición 55, posición 59, y posición 61 es Asn; el aminoácido en la posición 53 es Pro; el aminoácido en la posición 60 y posición 64 es Phe; el aminoácido en la posición 63 y posición 65 es Lys; el aminoácido en la posición 66, posición 99, y posición 107 es Ser; el aminoácido en la posición 100, posición 104, y posición 106 es Asp; el aminoácido en la posición 102 es Arg; y el aminoácido en la posición 105 es Met. En algunas modalidades, el aminoácido en la posición 28 es Glu; el aminoácido en la posición 33 es Phe; el aminoácido en la posición 54 es Thr; y el aminoácido en la posición 59 se selecciona del grupo que consiste de Asp y Leu. En algunas modalidades, el aminoácido en la posición 30 se selecciona del grupo que consiste de His y Arg; el aminoácido en la posición 31 se selecciona del grupo que consiste de Gln y Trp; el aminoácido en la posición 33 se selecciona del grupo que consiste de Trp, 'Val, y Pro; el aminoácido en la posición 52 se selecciona del grupo que consiste de Met y Trp; el aminoácido en la posición 54 se selecciona del grupo que consiste de Asn, Phe, y Gln; el aminoácido en la posición 55 se selecciona del grupo que consiste de Met, Lys, y Val; el aminoácido en la posición 57 se selecciona del grupo que consiste de Phe y Leu; el aminoácido en la posición 59 se selecciona del grupo que consiste de Phe y Tyr; el aminoácido en la posición 101 se selecciona del grupo que consiste de Phe y Leu; y el aminoácido en la posición 103 se selecciona del grupo que consiste de His y Tyr. En algunas modalidades, el péptido comprende SEQ ID NO: 6, en donde el aminoácido en la posición 31 es Trp; el aminoácido en la posición 54 es Ser; el aminoácido en la posición 57 es Asp; el aminoácido en la posición 101 es Gly; el aminoácido en la posición 103 es Asn; el aminoácido en la posición 28 es lie; el aminoácido en la posición 30 y posición 58 es Thr; el aminoácido en la posición 32, posición 33 y posición 35 es Tyr; el aminoácido en la posición 50 y posición 62 es Glu; el aminoácido en la posición 52, posición 55, posición 59, y posición 61 es Asn; el aminoácido en la posición 53 es Pro; el aminoácido en la posición 60 y posición 64 es Phe; el aminoácido en la posición 63 y posición 65 es Lys; el aminoácido en la posición 66, posición 99, y posición 107 es Ser; el aminoácido en la posición 100, posición 104, y posición 106 es Asp; el aminoácido en la posición 102 es Arg; y el aminoácido en la posición 105 es Met. En algunas modalidades, el péptido comprende SEQ ID NO: 6, en donde el aminoácido en la posición 31 es Gln; el aminoácido en la posición 54 es Ser; el aminoácido en la posición 57 es Asp; el aminoácido en la posición 101 es Gly; el aminoácido en la posición 103 es Asn; el aminoácido en la posición 28 es lie; el aminoácido en la posición 30 y posición 58 es Thr; el aminoácido en la posición 32, posición 33, y posición 35 es Tyr; el aminoácido en la posición 50 y posición 62 es Glu; el aminoácido en la posición 52, posición 55, posición 59, y posición 61 es Asn; el aminoácido en la posición 53 es Pro; el arp_ noácido en la posición 60 y posición 64 es Phe; el aminoácido en la posición 63 y posición 65 es Lys; el aminoácido en la posición 66, posición 99, y posición 107 es Ser; el aminoácido en la posición 100, posición 104, y posición 106 es Asp; el aminoácido en la posición 102 es Arg; y el aminoácido en la posición 105 es Met. En algunas modalidades, el péptido comprende SEQ ID NO: 6, en donde el aminoácido en la posición 31 es Ser; el aminoácido en la posición 54 es Phe; el aminoácido en la posición 57 es Asp; el aminoácido en la posición 101 es Gly; el aminoácido en la posición 103 es Asn; el aminoácido en la posición 28 es lie; el aminoácido en la posición 30 y posición 58 es Thr; el aminoácido en la posición 32, posición 33, y posición 35 es Tyr; el aminoácido en la posición 50 y posición 62 es Glu; el aminoácido en la posición 52, posición 55, posición 59, y posición 61 es Asn; el aminoácido en la posición 53 es Pro; el aminoácido en la posición 60 y posición 64 es Phe; el aminoácido en la posición 63 y posición 65 es Lys; el aminoácido en la posición 66, posición 99 y posición 107 es Ser; el aminoácido en la posición 100, posición 104, y posición 106 es Asp; el aminoácido en la posición 102 es Arg; y el aminoácido en la posición 105 es Met. En algunas modalidades, el péptido comprende SEQ ID NO: 6, en donde el aminoácido en la posición 31 es Ser; el aminoácido en la posición 54 es Gln; el aminoácido en la posición 57 es Asp; el aminoácido en la posición 101 es Gly; el aminoácido en la posición 103 es Asn; el aminoácido en la posición 28 es lie; el aminoácido en la posición 30 y posición 58 es Thr; el aminoácido en la posición 32, posición 33, y posición 35 es Tyr; el aminoácido en la posición 50 y posición 62 es Glu; el aminoácido en la posición 52, posición 55, posición 59, y posición 61 es Asn; el aminoácido en la posición 53 es Pro; el aminoácido en la posición 60 y posición 64 es Phe; el aminoácido en la posición 63 y posición 65 es Lys; el aminoácido en la posición 66, posición 99, y posición 107 es Ser; el aminoácido en la posición 100, posición 104, y posición 106 es Asp; el aminoácido en la posición 102 es Arg; y el aminoácido en la posición 105 es Met.
En algunas modalidades, el péptido comprende SEQ ID NO: 6, en donde el aminoácido en la posición 31 y posición 54 es Ser; el aminoácido en la posición 57 es Phe; el aminoácido en la posición 101 es Gly; el aminoácido en la posición 103 es Asn; el aminoácido en la posición 28 es lie; el aminoácido en la posición 30 y posición 58 es Thr; el aminoácido en la posición 32, posición 33, y posición 35 es Tyr; el aminoácido en la posición 50 y posición 62 es Glu; el aminoácido en la posición 52, posición 55, posición 59, y posición 61 es Asn; el aminoácido en la posición 53 es Pro; el aminoácido en la posición 60 y posición 64 es Phe; el aminoácido en la posición 63 y posición 65 es Lys; el aminoácido en la posición 66, posición 99, y posición 107 es Ser; el aminoácido en la posición 100, posición 104, y posición 106 es Asp; el aminoácido en la posición 102 es Arg; y el aminoácido en la posición 105 es Met. En algunas modalidades, el péptido comprende SEQ ID NO: 6, en donde el aminoácido en la posición 31 y posición 54 es Ser; el aminoácido en la posición 57 es Leu; el aminoácido en la posición 101 es Gly; el aminoácido en la posición 103 es Asn; el aminoácido en la posición 28 es lie; el aminoácido en la posición 30 y posición 58 es Thr; el aminoácido en la posición 32, posición 33, y posición 35 es Tyr; el aminoácido en la posición 50 y posición 62 es Glu; el aminoácido en la posición 52, posición 55, posición 59, y posición 61 es Asn; el aminoácido en la posición 53 es Pro; el aminoácido en la posición 60 y posición 64 es Phe; el aminoácido en la posición 63 y posición 65 es Lys; el aminoácido en la posición 66, posición 99, y posición 107 es Ser; el aminoácido en la posición 100, posición 104, y posición 106 es Asp; el aminoácido en la posición 102 es Arg; y el aminoácido en la posición 105 es Met. En algunas modalidades, el péptido comprende SEQ ID NO: 6, en donde el aminoácido en la posición 31 y posición 54 es Ser; el aminoácido en la posición 57 es Asp; el aminoácido en la posición 101 es Phe; el aminoácido en la posición 103 es Asn; el aminoácido en la posición 28 es lie; el aminoácido en la posición 30 y posición 58 es Thr; el aminoácido en la posición 32, posición 33, y posición 35 es Tyr; el aminoácido en la posición 50 y posición 62 es Glu; el aminoácido en la posición 52, posición 55, posición 59, y posición 61 es Asn; el aminoácido en la posición 53 es Pro; el aminoácido en la posición 60 y posición 64 es Phe; el aminoácido en la posición 63 y posición 65 es Lys; el aminoácido en la posición 66, posición 99, y posición 107 es Ser; el aminoácido en la posición 100, posición 104, y posición 106 es Asp; el aminoácido en la posición 102 es Arg; y el aminoácido en la posición 105 es Met. En algunas modalidades, el péptido comprende SEQ ID NO: 6, en donde el aminoácido en la posición 31 y posición 54 es Ser; el aminoácido en la posición 57 es Asp; el aminoácido en la posición 101 es Leu; el aminoácido en la posición 103 es Asn; el aminoácido en la posición 28 es lie; el aminoácido en la posición 30 y posición 58 es Thr; el aminoácido en la posición 32, posición 33, y posición 35 es Tyr; el aminoácido en la posición 50 y posición 62 es Glu; el aminoácido en la posición 52, posición 55, posición 59, y posición 61 es Asn; el aminoácido en la posición 53 es Pro; el aminoácido en la posición 60 y posición 64 es Phe; el aminoácido en la posición 63 y posición 65 es Lys; el aminoácido en la posición 66, posición 99, y posición 107 es Ser; el aminoácido en la posición 100, posición 104, y posición 106 es Asp; el aminoácido en la posición 102 es Arg; y el aminoácido en la posición 105 es Met. En algunas modalidades, el péptido comprende SEQ ID NO: 6, en donde el aminoácido en la posición 31 y posición 54 es Ser; el aminoácido en la posición 57 es Asp; el aminoácido en la posición 101 es Gly; el aminoácido en la posición 103 es Tyr; el aminoácido en la posición 28 es lie; el aminoácido en la posición 30 y posición 58 es Thr; el aminoácido en la posición 32, posición 33, y posición 35 es Tyr; el aminoácido en la posición 50 y posición 62 es Glu; el aminoácido en la posición 52, posición 55, posición 59, y posición 61 es Asn; el aminoácido en la posición 53 es Pro; el aminoácido en la posición 60 y posición 64 es Phe; el aminoácido en la posición 63 y posición 65 es Lys; el aminoácido en la posición 66, posición 99, y posición 107 es Ser; el aminoácido en la posición 100, posición 104, y posición 106 es Asp; el aminoácido en la posición 102 es Arg; y el aminoácido en la posición 105 es Met. En algunas modalidades, el péptido comprende SEQ ID NO: 6, en donde el aminoácido en la posición 31, posición 54, posición 66, posición 99 y posición 107 es Ser; el aminoácido en la posición 57, posición 100, posición 104, y posición 106 es Asp; el aminoácido en la posición 101 es Gly, el aminoácido en la posición 103, posición 52, posición 55, posición 59, y posición 61 es Asn; el aminoácido en la posición 28 es lie; el aminoácido en la posición 58 es Thr; el aminoácido en la posición 32, posición 33, y posición 35 es Tyr; el aminoácido en la posición 50 y posición 62 es Glu; el aminoácido en la posición 53 es pro; el aminoácido en la posición 60 y posición 64 es Phe; el aminoácido en la posición 63 y posición 65 es Lys; el aminoácido en la posición 102 es Arg; el aminoácido en la posición 30 es His; y el aminoácido en la posición 105 es Met. En algunas modalidades, el péptido comprende SEQ ID NO: 6, en donde el aminoácido en la posición 31, posición 54, posición 66, posición 99 y posición 107 es Ser; el aminoácido en la posición 57, posición 100, posición 104, y posición 106 es Asp; el aminoácido en la posición 101 es Gly, el aminoácido en la posición 103, posición 52, posición 55, posición 59, y posición 61 es Asn; el aminoácido en la posición 28 es lie; el aminoácido en la posición 30 y posición 58 es Thr; el aminoácido en la posición 32, y posición 35 es Tyr; el aminoácido en la posición 50 y posición 62 es Glu; el aminoácido en la posición 53 es pro; el aminoácido en la posición 60 y posición 64 es Phe; el aminoácido en la posición 63 y posición 65 es Lys; el aminoácido en la posición 102 es Arg; el aminoácido en la posición 33 es Trp; y el aminoácido en la posición 105 es Met. En algunas modalidades, el péptido comprende SEQ ID NO: 6, en donde el aminoácido en la posición 31, posición 66, posición 99 y posición 107 es Ser; el aminoácido en la posición 57, posición 100, posición 104, y posición 106 es Asp; el aminoácido en la posición 101 es Gly, el aminoácido en la posición 103, posición 52, posición 54, posición 55, posición 59, y posición 61 es Asn; el aminoácido en la posición 28 es lie; el aminoácido en la posición 30 y posición 58 es Thr; el aminoácido en la posición 32, y posición 33, y posición 35 es Tyr; el aminoácido en la posición 50 y posición 62 es Glu; el aminoácido en la posición 53 es pro; el aminoácido en la posición 60 y posición 64 es Phe; el aminoácido en la posición 63 y posición 65 es Lys; el aminoácido en la posición 102 es Arg; el aminoácido en la posición 105 es Met. En algunas modalidades, el péptido comprende SEQ ID NO: 6, en donde el aminoácido en la posición 31, posición 54, posición 66, posición 99 y posición 107 es Ser; el aminoácido en la posición 57, posición 100, posición 104, y posición 106 es Asp; el aminoácido en la posición 101 es Gly, el aminoácido en la posición 103, posición 52, posición 55, posición 59, y posición 61 es Asn; el aminoácido en la posición 28 es lie; el aminoácido en la posición 30 y posición 58 es Thr; el aminoácido en la posición 32, y posición 35 es Tyr; el aminoácido en la posición 50 y posición 62 es Glu; el aminoácido en la posición 53 es Pro; el aminoácido en la posición 33, posición 60 y posición 64 es Phe; el aminoácido en la posición 63 y posición 65 es Lys; el aminoácido en la posición 102 es Arg; el aminoácido en la posición 105 es Met. En algunas modalidades, el péptido comprende SEQ ID NO: 6, en donde el aminoácido en la posición 31, posición 54, posición 66, posición 99 y posición 107 es Ser; el aminoácido en la posición 57, posición 59, posición 100, posición 104, y posición 106 es Asp; el aminoácido en la posición 101 es Gly, el aminoácido en la posición 103, posición 52, posición 55, posición 59, y posición 61 es Asn; el aminoácido en la posición 28 es lie; el aminoácido en la posición 30 y posición 58 es Thr; el aminoácido en la posición 32,> posición 33, y posición 35 es Tyr; el aminoácido en la posición 50 y posición 62 es Glu; el aminoácido en la posición 53 es Pro; el aminoácido en la posición 60 y posición 64 es Phe; el aminoácido en la posición 63 y posición 65 es Lys; el aminoácido en la posición 102 es Arg; y el aminoácido en la posición 105 es Met. En algunas modalidades, el péptido comprende SEQ ID NO: 6, en donde el aminoácido en la posición 31, posición 54, posición 66, posición 99 y posición 107 es Ser; el aminoácido en la posición 57, posición 100, posición 104, y posición 106 es Asp; el aminoácido en la posición 101 es Gly, el aminoácido en la posición 103, posición 52, posición 55, posición 59, y posición 61 es Asn; el aminoácido en la posición 28 es lie; el aminoácido en la posición 30 y posición 58 es Thr; el aminoácido en la posición 32, posición 33 y posición 35 es Tyr; el aminoácido en la posición 50 y posición 62 es Glu; el aminoácido en la posición 53 es Pro; el aminoácido en la posición 60 y posición 64 es Phe; el aminoácido en la posición 63 y posición 65 es Lys; el aminoácido en la posición 102 es Arg; el aminoácido en la posición 59 es Leu; y el aminoácido en la posición 105 es Met. La presente invención también proporciona composiciones que comprenden cualquiera de los péptidos descritos en la presente. La presente invención también proporciona moléculas de ácido nucleico que codifican para cualquiera de los péptidos descritos en la presente. La presente invención también proporciona vectores que comprenden cualquiera de las moléculas de ácido nucleico descritas en la presente. La presente invención también proporciona composiciones que comprenden cualquiera de las moléculas de ácido nucleico o vectores descritos en la presente. La presente invención también proporciona células hospedadoras que comprenden cualquiera de las moléculas de ácido nucleico o vectores descritos en la presente. La presente invención también proporciona anticuerpos, o fragmentos de los mismos, que comprenden cualquiera de los péptidos descritos en la presente, en donde los anticuerpos o fragmentos de los mismos se pueden unir a CDl54 humana. En algunas modalidades, el fragmento de anticuerpo se selecciona del grupo que consiste de un anticuerpo de cadena individual (scFv) , un fragmento F(ab')2, un fragmento Fab y un fragmento Fd. En algunas modalidades, el anticuerpo, o fragmentos del mismo, se marca con un marcador detectable, tal como, un marcador seleccionado del grupo que consiste de isótopo radioactivo, enzima, fluorocromo, oro coloidal, tinte y biotina. En algunas modalidades, el anticuerpo, o fragmento del mismo, se conjuga a un agente terapéutico, tal como, uno seleccionado del grupo que consiste de un radioisótopo, toxina, toxoide, y agente quimioterapéutico; o se conjuga a una perla.
En algunas modalidades, el anticuerpo, o fragmento del mismo, comprende al menos un polímero de alto peso molecular, tal como, uno seleccionado del grupo que consiste de polietilenimina y polilisina. En algunas modalidades, el anticuerpo, o fragmento del mismo, comprende al menos un aminoácido que se selecciona del grupo que consiste de PEGilados y glicosilados . La presente invención también proporciona composiciones que comprenden cualquiera de los anticuerpos, o fragmentos de los mismos, descritos en la presente. La presente invención también proporciona kits que comprenden cualquiera de los anticuerpos, o fragmentos de los mismos, descritos en la presente. La presente invención también proporciona métodos para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno humano relacionado a CD154 que comprende administrar a un humano una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un anticuerpo, o fragmento del mismo, de cualquiera de las reivindicaciones 55 a 77, o una composición de conformidad con la reivindicación 53, tal que la enfermedad o trastorno humano relacionado a CD154 se disminuya o prevenga. En algunas modalidades, la enfermedad o trastorno humano es inflamación, tal como, uno seleccionado del grupo que consiste de inflamación asociada con artritis, dermatitis por contacto, síndrome de hiper-IgE, enfermedad inflamatoria de intestino, asma alérgica, y enfermedad inflamatoria e idiopática. En algunas enfermedades, la artritis se selecciona del grupo que consiste de artritis reumatoide, artritis inflamatoria no reumatoide, artritis asociada con enfermedad de Lyme, y osteoartritis inflamatoria. En algunas modalidades, la enfermedad inflamatoria idiopática se selecciona del grupo que consiste de psoriasis y lupus eritematoso sistémico. En algunas modalidades, la enfermedad o trastorno se selecciona del grupo que consiste de Myastenia gravis, enfermedad de Graves, trombocitopenia púrpura idiopática, anemia hemolítica, diabetes mellitus, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, y enfermedades autoinmunitarias inducidas por fármacos. En algunas modalidades, el trastorno es rechazo por el sujeto de un órgano trasplantado, tal como, uno seleccionado del grupo que consiste de un corazón, riñon, hígado, piel, células de islotes pancreáticos y médula ósea, transplantados. En algunas modalidades, el trastorno se selecciona del grupo que consiste de enfermedad de injerto versus hospedador, respuestas alérgicas, una respuesta autoinmunitaria, y fobrosis en un sujeto, tal como, fibrosis pulmonar o enfermedad fibrótica. En algunas modalidades, la fibrosis pulmonar se selecciona del grupo que consiste de fibrosis pulmonar secundaria a síndrome de esfuerzo respiratorio en adultos, fibrosis pulmonar inducida por fármaco, fibrosis pulmonar idiopática, y neumonitis por hipersensibilidad; y en donde la enfermedad fibrótica se selecciona del grupo que consiste de Hepatitis C, Hepatitis B, cirrosis, cirrosis del hígado secundaria a un insulto tóxico, cirrosis del hígado secundaria a fármacos, cirrosis del hígado secundaria a una infección viral, y cirrosis del hígado secundaria a una enfermedad autoinmunitaria. En algunas modalidades, la respuesta autoinmunitaria se selecciona del grupo que consiste de una derivada del síndrome de Reiter, espondiloartritis, enfermedad de Lyme, infección por VIH, sífilis y tuberculosis. En algunas modalidades, la enfermedad o trastorno es enfermedad gastrointestinal, tal como, una seleccionada del grupo que consiste de dismotilidad esofageal, enfermedad inflamatoria de intestino, y escleroderma; o es una enfermedad vascular, en donde la enfermedad vascular se selecciona del grupo que consiste de aterosclerosis y lesión por repercusión. En algunas modalidades, la enfermedad o trastorno es un cáncer tumoral de células T, tal como, uno seleccionado del grupo que consiste de leucemia y linfoma de células T. La presente invención también proporciona péptidos, y fragmentos de los mismos, para el uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno humano asociado con CD154 y en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno humano asociado con CD154. Descripción Detallada de la Invención La presente invención proporciona péptidos, particularmente regiones variables de cadena ligera y cadena pesada, y fragmentos de las mismas, y anticuerpos, y fragmentos de los mismos, que comprenden los mismos, en donde los péptidos comprenden al menos una sustitución de aminoácido en comparación al anticuerpo 5c8 tipo silvestre. El término "anticuerpo" como se usa en la presente, incluye anticuerpos monoclonales (incluyendo anticuerpos monoclonales de longitud completa) , anticuerpos policlonales, anticuerpos muítiespecífieos (por ejemplo, anticuerpos biespecíficos), anticuerpos quiméricos, anticuerpos injertados de CDR, anticuerpos humanizados, anticuerpos humanos, y similares, y fragmentos de los mismos. La frase "fragmento de anticuerpo", o similar, como se usa en la presente, incluye, por ejemplo, una cadena ligera (VL) de anticuerpo, una cadena pesada (VH) de anticuerpo, un anticuerpo de cadena individual (scFv) , un fragmento F(ab')2, un fragmento Fab, un fragmento Fab' , un fragmento Fd, un fragmento Fv, y un fragmento de anticuerpo de dominio individual (DAb) . El término "CDR" como se usa en la presente, incluye las regiones de determinación de complementariedad como se describe por ejemplo por Kabat, Chothia, or MacCallum et al., (ver, por ejemplo, Kabat et al., In "Sequences of Proteins of Immunological Interest," U.S. Department of Health and Human Services, 1983; Chothia et al., J. Mol. Biol., 1987, 196, 901-917; y MacCallum et al., J. Mol. Biol., 1996, 262, 732-745). Las posiciones de los residuos de aminoácido que abarca típicamente la CDR como se describe por cada una de las referencias citadas anteriormente se exponen más adelante para comparación. Definiciones de CDR Kabat Chothia icCallum 5c8 VH CDRl 31-35 26-32 30-35 26-35 VH CDR2 50-65 53-55 47-58 50-66 V VHH CCDDRR33 9 955--110022 96-101 93-101 99-107 VL CDRl 24-34 26-32 30-36 24-38 VL CDR2 50-56 50-52 46-55 54-60 VL CDR3 89-97 91-96 86-96 93-101 La frase "región de estructura alterna", como se usa en la presente, incluye la secuencia de anticuerpo que está entre y separa las CDR. Por lo tanto, una región variable de estructura alterna está entre aproximadamente 100 a 120 aminoácidos de longitud pero se propone para referencia solo aquellos aminoácidos fuera de las CDR. Para el ejemplo específico de una región variable de cadena pesada y para la CDR como se define por Kabat et al . , la región 1 de estructura alterna corresponde al dominio de la región variable que abarca los aminoácidos 1 a 30; la región 2 corresponde al dominio de la región variable que abarca los aminoácidos 36 a 49; la región 3 corresponde al dominio de la región variable que abarca los aminoácidos 66 a 94, y la región 4 corresponde al dominio de la región variable de los aminoácidos 103 al extremo de la región variable. Las regiones de estructura alterna para la cadena ligera están separadas de manera similar por cada una de las CDR de región variable de cadena ligera. De manera similar, usando las definiciones de la CDR por Chothia et al., o McCallum et al., los límites de las regiones de estructura alterna están separados por los términos respectivos de la CDR como se describe anteriormente . La frase "región variable", como se usa en la presente, incluye la porción terminal amino de un anticuerpo que confiere unión al antígeno en la molécula y que no es la región constante. El término se propone para incluir fragmentos funcionales, por ejemplo, fragmentos de unión a antígeno, que mantienen algo o toda la función de unión de la región variable completa. La frase "anticuerpo 5c8" se refiere a un anticuerpo que se une a CD154 y se reivindica y describe la Patente de los Estados Unidos No. 5,474,771. El hibridoma de anticuerpo monoclonal hu5c8 está disponible de la ATCC (HB10916) . La se secuencia de aminoácidos tipo silvestre para las regiones variables de cadena ligera y cadena pesada del anticuerpo 5c8 se exponen en SEQ ID N0:1 y SEQ ID NO: 4, respectivamente. En un aspecto, la presente invención proporciona derivados del anticuerpo 5c8 que comprenden al menos una sustitución de aminoácido en una región variable de la cadena ligera. La región variable de cadena ligera de 5c8 tipo silvestre se expone en SEQ ID N0:1 (secuencia de aminoácidos). La presente invención proporciona péptidos que comprenden la región variable de cadena ligera de 5c8 tipo silvestre en donde se hace al menos una sustitución de aminoácido (es decir, los péptidos no comprenden SEQ ID NO:l). El péptido de cadena ligera puede comprender la cadena ligera completa, incluyendo tanto la región constante como la región variable, puede comprender solo la región variable. El péptido de cadena ligera también puede comprender la región variable completa y una porción de la región constante, que puede variar desde la región constante completa menos un aminoácido a justo un aminoácido de la región constante, o cualquier intervalo dentro de esto. De manera alternativa, el péptido de cadena ligera puede comprender la región variable fusionada a cualquier secuencia peptídica no relacionada, formando de esta manera una proteína de fusión. En algunas modalidades, el péptido de cadena ligera comprende al menos una sustitución de aminoácido en cualquiera de las siguientes posiciones de la región variable de cadena ligera del anticuerpo 5c8 tipo silvestre (ver, SEQ ID N0:1) : posiciones seleccionadas del grupo que consiste de 24, 26, 27, 28, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 38, 54, 57, 58, 59, 60, 93, 95, 96, 97, 98, 100 y 101, o cualquier subconjunto de las mismas. Este péptido que comprende estas posiciones que puede contener una sustitución de aminoácidos se expone en SEQ ID NO: 3 (secuencia de aminoácidos) . Estos péptidos de cadena ligera también pueden comprender al menos 2, al menos 3, al menos 4, al menos 5, al menos 6, al menos 7, al menos 8, al menos 9, al menos 10, al menos 11, al menos 12, al menos 13, al menos 14, al menos 15, al menos 16, al menos 17, al menos 18, al menos 19, al menos 20, al menos 21, al menos 22, ó al menos 23 sustituciones de aminoácidos, o una sustitución en cada una de las 24 posiciones. En algunas modalidades, el péptido de cadena ligera comprende al menos una sustitución de aminoácido en cualquiera de las posiciones 26, 27, 31, 32, 33 y 98, o cualquier subconjunto de las mismas. Este péptido que comprende estas posiciones que puede contener una sustitución de aminoácidos se expone en SEQ ID NO: 3 (secuencia de aminoácidos), en donde las posiciones 24, 28, 30, 34, 35, 36, 38, 54, 57, 58, 59, 60, 93, 95, 96, 97, 100 y 101 son aminoácidos tipo silvestre. Estos péptidos también pueden comprender al menos 2, al menos 3, al menos 4 ó al menos 5 sustituciones de aminoácido, o una sustitución en cada una de las 6 posiciones. El aminoácido sustituido en cada una de las posiciones anteriores (es decir, las posiciones 24, 26, 27, 28, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 38, 54, 57, 58, 59, 60, 93, 95, 96, 97, 98, 100 y 101) pueden ser cada uno, independientemente, cualquier aminoácido que se presente de forma natural o cualquier aminoácido que no se presente de forma natural . De esta manera, un péptido de cadena ligera particular puede comprender una o más sustituciones de aminoácido que son aminoácidos que se presentan de forma natural y/o una o más sustituciones de aminoácido que son aminoácidos que no se presentan de forma natural . Las sustituciones de aminoácido individuales se seleccionan de cualquiera de las siguientes. 1) el conjunto de aminoácidos con cadenas laterales no polares, por ejemplo, Ala, Cys, lie, Leu, Met, Phe, Pro, Val; 2) el conjunto de aminoácidos con cadenas laterales negativamente cargadas, por ejemplo, Asp, Glu; 3) el conjunto de aminoácidos con cadenas laterales positivamente cargadas, por ejemplo, Arg, His, Lys; y 4) el conjunto de aminoácidos con cadenas laterales polares no cargadas, por ejemplo Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, a las cuales se adicionan Cys, Gly, Met y Phe. Los aminoácidos que se presentan de forma natural incluyen, por ejemplo, alanina (Ala) , arginina (Arg) , asparagina (Asn) , ácido aspártico (Asp) , cisteína (Cys) , glutamina (Gln) , ácido glutámico (Glu) , glicina (Gly) , histidina (His), isoleucina (lie), leucina (leu), lisina (Lys), metionina (Met) , fenilalanina (Phe) , prolina (Pro) , serina (Ser), treonina (Thr), triptofano (Trp), tirosina (Tyr) y valina (Val) . Los aminoácidos que no se presentan de forma natural incluyen, por ejemplo, norleucina, omitina, norvalina, ho oserina, y otros análogos de residuos de aminoácido tal como aquellos descritos en Ellman et al., Meth. Enzy . , 1991, 202, 301-336. Para generar estos residuos de aminoácido que no se presentan de forma natural, se pueden usar los procedimientos de Noren et al., Science, 1989, 244, 182 y Ellman et al., supra. Brevemente, estos procedimientos comprenden activar químicamente un ARNt supresor con un residuo de aminoácido que no se presenta de forma natural seguido por trascripción y traducción in vitro del ARN. En algunas modalidades, el péptido de cadena ligerea comprende una secuencia de aminoácidos que es al menos 70%, al menos 75%, al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, o al menos 95% idéntica a una región correspondiente de SEQ ID NO:3. De esta manera, por ejemplo, un péptido de cadena ligera que comprende dos sustituciones de aminoácido en las posiciones 26 y 27 aun puede tener sustituciones adicionales en otra parte del péptido (es decir, en posiciones diferentes de aquellas denotadas "Xaa" en SEQ ID NO:3), en tanto que el péptido esta al menos dentro del porcentaje señalado del porcentaje señalado de ser idéntico. De esta manera, se contemplan en la presente péptidos que tienen sustituciones de aminoácidos adicionales o inserciones de aminoácidos o supresiones. Se va a entender que cuando se determine el por ciento de identidad de un péptido que comprende la porción de la región constante de la cadena ligera, solo la región variable se considera para propósitos del por ciento de identidad (es decir, la porción de región constante no se incluye dentro del por ciento de identidad) . El fragmento puede comprender al menos 8, al menos , al menos 15, al menos 20, al menos 25, al menos 30, al menos 35, al menos 40, al menos 45, al menos 50, al menos 55, al menos 60, al menos 65, al menos 70, al menos 75, al menos 80, al menos 85, al menos 90, al menos 95, al menos 100, al menos 105 aminoácidos, con un máximo de 110 aminoácidos. En algunas modalidades, el fragmento comprende al menos una de las posiciones 24, 26, 27, 28, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 38, 54, 57, 58, 59, 60, 93, 95, 96, 97, 98, 100 y 101, o cualquier subconjunto de las mismas, con referencia a SEQ ID NO: 3. En algunas modalidades, el fragmento comprende una o más de cualquiera de las sustituciones de aminoácido de cadena ligera anteriores . Los péptidos de cadena ligera, y fragmentos de los mismos, descritos en la presente retienen su capacidad para unirse a CD154. Es decir, el reemplazo de los aminoácidos tipo silvestre correspondientes del anticuerpo 5c8 con los péptidos o fragmentos descritos en la presente permitirá aun que el anticuerpo resultante se una a CD154 humana. Por ejemplo, el reemplazo de toda o una porción de los aminoácidos de la región variable de cadena ligera 5c8 tipo silvestre con los aminoácidos correspondientes de un péptido o fragmento descrito en la presente dará por resultado un anticuerpo que retiene la capacidad para unirse a CD154 humana. En algunas modalidades, la cadena ligera puede estar sustituida con los siguientes tipos de aminoácidos en las posiciones indicadas: R24 (negativo, positivo, polar, no polar); S26 (negativo, polar, no polar); Q27 (positivo,. negativo, polar) ; R28 (negativo, polar, no polar) ; » S30 (positivo, negativo, polar) ; S31 (positivo, polar, no polar) ; S32 (positivo, polar, no polar) ; T33 (positivo, negativo, polar, no polar) ; Y34 (positivo, negativo, polar, no polar) ; S35 (polar) ; Y 36 (polar, no polar, negativo) ; H38 (positivo, negativo, polar, no polar) ; Y54 (negativo, polar, no polar) ; N57 (negativo, polar) ; L58 (negativo, polar) ; E59 (negativo, polar) ; S60 (negativo) ; Q93 (positivo, negativo, polar, no polar) ; S95 (negativo, polar) ; W96 (negativo, positivo, polar) ; E97 (negativo) ; 198 (negativo, polar, no polar) ; P100 (negativo, polar) ; y T101 (negativo, polar, no polar) . En algunas modalidades, el aminoácido en la posición 24 (con referencia a SEQ ID NO: 3) de un péptido de cadena ligera, o fragmento del mismo, se selecciona del grupo que consiste de Arg, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Ala, lie, Leu, Pro, Val, Asp, Glu, y Lys, o cualquier subconjunto de los mismos. El aminoácido en la posición 24 también puede ser de manera preferente Arg. En algunas modalidades, el aminoácido en la posición 26 (con referencia a SEQ ID NO: 3) de un péptido de cadena ligera, o fragmento del mismo, se selecciona del grupo que consiste de Ser, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Thr, Trp, Tyr, Ala, lie, Leu, Pro, Val, Asp y Glu, o cualquier subconjunto de los mismos. De manera alternativa, el aminoácido en la posición 26 es de manera preferente Ser ó Asp. El aminoácido en la posición 26 puede ser también de manera preferente Ser, Asp ó Glu; o de manera preferente Ser ó Asp. En algunas modalidades, el aminoácido en la posición 27 (con referencia a SEQ ID NO: 3) de un péptido de cadena ligera, o fragmento del mismo, se selecciona del grupo que consiste de Gln, Asn, Cys, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tys, Asp, Glu, Arg y Lys, o cualquier subconjunto de los mismos. De manera alternativa, el aminoácido en la posición 27 es de manera preferente Gln o Glu. El aminoácido en la posición 27 también puede ser de manera preferente Gln, Asn, o Glu; o de manera preferente Gln ó Glu. En algunas modalidades, el aminoácido en la posición 28, (con referencia a SEQ ID NO: 3) de un péptido de cadena ligera, un fragmento del mismo, se selecciona del grupo que consiste de Arg, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Asp, Glu, Ala, lie, Leu, Pro y Val, o cualquier subconjunto de los mismos. De manera alternativa, el aminoácido en la posición 28 es de manera preferente a Arg ó Glu. El aminoácido en la posición 28 también puede ser de manera preferente Arg. En algunas modalidades, el aminoácido en la posición (con referencia a SEQ ID NO: 3) de un péptido de cadena ligera, o fragmento del mismo, se selecciona del grupo que consiste de Ser, Asn, Cys, G-ln, Gly, His, Met, Phe, Thr, Trp, Tyr, Asp, Glu, Arg y Lys, o cualquier subconjunto de los mismos. El aminoácido en la posición 30 también puede ser de manera preferente Ser. En algunas modalidades, el aminoácido en la posición 31 (con referencia a SEQ ID NO: 3) de un péptido de cadena ligera, o fragmento del mismo, se selecciona del grupo que consiste de Ser, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Thr, Trp, Tyr, Ala, lie, Leu, Pro, Val, Arg, y Lys, o cualquier subconjunto de los mismos. De manera alternativa, el aminoácido en la posición 31 se selecciona del grupo que consiste de Ser, Ala, His, Asn, Thr, Val y Trp. El aminoácido en la posición 31 también se selecciona del grupo que consiste de Ser, Asn, Cys, Gln, Gly, Thr y Tyr; o es de manera preferente Ser ó Asn. En algunas modalidades el aminoácido en la posición 32 (con referencia a SEQ ID NO: 3) de un péptido de cadena ligera, un fragmento del mismo, se selecciona del grupo que consiste de Ser, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Thr, Trp, Tyr, Arg, Ala, lie, Leu y Lys, o cualquier subconjunto de los mismos. De manera alternativa, el aminoácido en la posición 32 se selecciona del grupo que consiste de Ser, Ala, Phe, lie, Leu, Met y Trp. El aminoácido en la posición 32 se selecciona del grupo que consiste de Ser, Ala, lie, Leu, Met, Phe, Pro, Val, y Trp; o es de manera preferente Ser o Phe. En algunas modalidades, el aminoácido en la posición 33 (con referencia a SEQ ID NO: 3) de un péptido de cadena ligera, o un fragmento del mismo, se selecciona del grupo que consiste de Thr, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Trp, Tyr, Asp, Glu, Arg, Ala, Val, y Lys, o cualquier subconjunto de los mismos. De manera alternativa, el aminoácido en la posición 33 se selecciona del grupo que consiste de Thr, Ala, Phe, Met, Val, Trp, Asp, Arg, Tyr y Gln. El aminoácido en la posición 33 también se selecciona del grupo que consiste de Thr, Asn, Cys, Gln, Gly, Ser y Tyr; o es de manera preferente Thr, -Gln o Tyr. En algunas modalidades, el aminoácido en la posición 34 (con referencia a SEQ ID NO: 3) de un péptido de cadena ligera, o fragmento del mismo, se selecciona del grupo que consiste de Tyr, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Ala, lie, Leu, Pro, Val, Asp, Glu, Arg y Lys, o cualquier subconjunto de los mismos. De manera alternativa, el aminoácido en la posición 34 se selecciona del grupo que consiste de Tyr, Ala, Asp, Glu, Phe, lie, Lys, Leu, Met, Arg, Val y Trp. El aminoácido en la posición 34, también puede ser de manera preferente Tyr. En algunas modalidades, el aminoácido en la posición (con referencia a SEQ ID NO: 3) de un péptido de cadena ligera, o fragmento del mismo, se selecciona del grupo que consiste de Ser, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Thr, Trp y Tyr o cualquier subconjunto de los mismos. El aminoácido en la posición 35 también puede ser de manera preferente Ser. En algunas modalidades, el aminoácido en la posición 36 (con referencia a SEQ ID NO: 3) de un péptido de cadena ligera, o fragmento del mismo, se selecciona del grupo que i consiste de Tyr, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Asp, Ala, Leu, y Glu, o cualquier subconjunto de los mismos. De manera alternativa, el aminoácido en la posición 36 se selecciona del grupo que consiste de Tyr, Ala, Phe, Leu, y Trp. El aminoácido en la posición 36 también puede ser de manera preferente Tyr. En algunas modalidades, el aminoácido en la posición 38 (con referencia a SEQ ID NO: 3) de un péptido de cadena ligera, o fragmento del mismo, se selecciona del grupo que consiste de His, Asn, Cys, Gln, Gly, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Ala, lie, Leu, Pro, Val, Asp, Glu, Arg y Lys, o cualquier subconjunto de los mismos. El aminoácido en la posición 38 también puede ser de manera preferente His . En algunas modalidades, el aminoácido en la posición 54 (con referencia a SEQ ID NO: 3) de un péptido de cadena ligera, o fragmento del mismo, se selecciona del grupo que consiste de Tyr, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Ala, lie, Leu, Pro, Val, Asp, y Glu o cualquier subconjunto de los mismos. De manera alternativa, el aminoáci-do en la posición 54 es de manera preferente Tyr o Glu. El aminoácido en la posición 54 también puede ser de manera preferente Tyr. En algunas modalidades, el aminoácido en la posición 57 (con referencia a SEQ ID NO: 3) de un péptido de cadena ligera, o fragmento del mismo, se selecciona del grupo que consiste de Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Asp y Glu, o cualquier subconjunto de los mismos. El aminoácido en la posición 57 también puede ser de manera preferente Asn. En algunas modalidades, el aminoácido en la posición 58 (con referencia a SEQ ID NO: 3) de un péptido de cadena ligera, o fragmento del mismo, se selecciona del grupo que consiste de Leu, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Asp, y Glu, o cualquier subconjunto de los mismos. El aminoácido en la posición 58 también puede ser de manera preferente Leu. En algunas modalidades, el aminoácido en la posición 59 (con referencia a SEQ ID NO: 3) de un péptido de cadena ligera, o fragmento del mismo, se selecciona del grupo que consiste de Glu, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp y Asp, o cualquier subconjunto de los mismos. El aminoácido en la posición 59 también puede ser de manera preferente Glu. En algunas modalidades, el aminoácido en la posición 60 (con referencia a SEQ ID NO: 3) de un péptido de cadena ligera, o fragmento del mismo, se selecciona del grupo que consiste de Ser, Asp, y Glu, o cualquier subconjunto de los mismos. El aminoácido en la posición 60 también puede ser de manera preferente Ser. En algunas modalidades, el aminoácido en la posición 93 (con referencia a SEQ ID NO: 3) de un péptido de -cadena / ligera, o fragmento del mismo, se selecciona del grupo que consiste de Gln, Asn, Cys, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Ala, lie, Leu, Pro, Val, Asp, Glu, Arg, y Lys, o cualquier subconjunto de los mismos. El aminoácido en la posición 93 también puede ser de manera preferente Gln. En algunas modalidades, el aminoácido en la posición 95 (con referencia a SEQ ID NO: 3) de un péptido de cadena ligera, o fragmento del mismo, se selecciona del grupo que consiste de Ser, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Thr, Trp, Asp, y Glu, o cualquier subconjunto de los mismos. El aminoácido en la posición 95 también puede ser de manera preferente Ser.
En algunas modalidades, el aminoácido en la posición 96 (con referencia a SEQ ID NO: 3) de un péptido de cadena ligera, o fragmento del mismo, se selecciona del grupo que consiste de Trp, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Asp, Glu, Arg, y Lys, o cualquier subconjunto de los mismos. De manera alternativa, el aminoácido en la posición 96 se selecciona del grupo que consiste de Trp, Asp, Glu, His, Arg, Ser, y Thr. El aminoácido en la posición 96 también puede ser de manera preferente Trp. En algunas modalidades, el aminoácido en la posición 97 (con referencia a SEQ ID NO: 3) de un péptido de cadena ligera, o fragmento del mismo, es Glu o Asp, o cualquier subconjunto de los mismos. El aminoácido en la posición 97 también puede ser de manera preferente Glu. En algunas modalidades, el aminoácido en la posición 98 (con referencia a SEQ ID NO: 3) de un péptido de cadena ligera, o fragmento del mismo, se selecciona del grupo que consiste de lie, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Asp, Ala, Leu, Pro, Val, y Glu, o cualquier subconjunto de los mismos. De manera alternativa, el aminoácido en la posición 98 se selecciona del grupo que consiste de lie, Ala, Phe, His, Leu, Met, Asn, Pro, Gln, Ser, Thr, Val, Trp, y Tyr. El aminoácido en la posición 98 se selecciona del grupo que consiste de lie, Asn, Cys, Gln, Gly, Ser, Thr, y Tyr; o de manera preferente lie o Gln.
En algunas modalidades, el aminoácido en la posición 100 (con referencia a SEQ ID NO: 3) de un péptido de cadena ligera, o fragmento del mismo, se selecciona del grupo que consiste de Pro, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Asp, y Glu, o cualquier subconjunto de los mismos. El aminoácido en la posición 100 también puede ser de manera preferente Pro. En algunas modalidades, el aminoácido en la posición 101 (con referencia a SEQ ID NO: 3) de un péptido de cadena ligera, o fragmento del mismo, se selecciona del grupo que consiste de Thr, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Trp, Tyr, Ala, lie, Leu, Pro, Val, Asp, y Glu, o cualquier subconjunto de los mismos. El aminoácido en la posición 101 también puede ser de manera preferente Thr. En algunas modalidades, el aminoácido en la posición 26 es Asp; el aminoácido en la posición 27 es Glu; el aminoácido en la posición 28 es Glu; el aminoácido en la posición 31 es Val; el aminoácido en la posición 33 es Asp o Arg; y el aminoácido en la posición 54 es Glu. En algunas modalidades, el aminoácido en la posición 31 es His o Asn; el aminoácido en la posición 32 es Trp o Phe; el aminoácido en la posición 33 es Trp, Tyr, o Gl-n; el aminoácido en la posición 36 es Leu o Trp; el aminoácido en la posición 96 es His; el aminoácido en la posición 98 es Phe o Gln.
En algunas modalidades, el péptido comprende SEQ ID NO: 3, en donde el aminoácido en la posición 26 es Asp; el aminoácido en la posición 27 es Gln; el aminoácido en la posición 31 y posición 32 es Ser; el aminoácido en la posición 33 es Thr; el aminoácido en la posición 98 es lie; el aminoácido en la posición 24 y posición 28 es Arg; el aminoácido en la posición 30, posición 35, posición 60, y posición 95 es Ser; el aminoácido en la posición 34, posición 36, y posición 54 es Tyr; el aminoácido en la posición 38 es His; el aminoácido en la posición 57 es Asn; el aminoácido en la posición 58 es Leu; el aminoácido en la posición 59 y posición 97 es Glu; el aminoácido en la posición 93 es Gln; el aminoácido en la posición 96 es Trp; el aminoácido en la posición 100 es Pro; y el aminoácido en la posición 101 es Thr. Este mutante se refiere como mutante #6 en la presente. En algunas modalidades, el péptido comprende SEQ ID NO: 3, en donde el aminoácido en la posición 26, posición 31, y posición 32 es Ser; el aminoácido en la posición 27 es Glu; el aminoácido en la posición 33 es Thr; el aminoácido en la posición 98 es lie; el aminoácido en la posición 24 y posición 28 es Arg; el aminoácido en la posición 30, posición 35, posición 60, y posición 95 es Ser; el aminoácido en la posición 34, posición 36, y posición 54 es Tyr; el aminoácido en la posición 38 es His; el aminoácido en la posición 57 es Asn; el aminoácido en la posición 58 es Leu; el aminoácido en la posición 59 y posición 97 es Glu; el aminoácido en la posición 93 es Gln; el aminoácido en la posición 96 es Trp; el aminoácido en la posición 100 es Pro; y el aminoácido en la posición 101 es Thr. Este mutante se refiere como mutante #7 en la presente. En algunas modalidades, el péptido comprende SEQ ID NO: 3, en donde el aminoácido en la posición 26 es Asp; el aminoácido en la posición 27 es Glu; el aminoácido en la posición 31 y posición 32 es Ser; el aminoácido en la posición 33 es Thr; el aminoácido en la posición 98 es lie; el aminoácido en la posición 24 y posición 28 es Arg; el aminoácido en la posición 30, posición 35, posición 60, y posición 95 es Ser; el aminoácido en la posición 34, posición 36, y posición 54 es Tyr; el aminoácido en la posición 38 es His; el aminoácido en la posición 57 es Asn; el aminoácido en la posición 58 es Leu; el aminoácido en la posición 59 y posición 97 es Glu; el aminoácido en la posición 93 es Gln; el aminoácido en la posición 96 es Trp; el aminoácido en la posición 100 es Pro; y el aminoácido en la posición 101 es Thr. Este mutante se refiere como mutante #14 en la presente. En algunas modalidades, el péptido comprende SEQ ID NO: 3, en donde el aminoácido en la posición 27 y posición 93 es Gln; el aminoácido en la posición 26, posición 31, posición 32, posición 30, posición 35, posición 60 y posición 95 es Ser; el aminoácido en la posición 33 y posición 101 es Thr; el aminoácido en la posición 98 es lie; el aminoácido en la posición 24 y posición 28 es Arg; el aminoácido en la posición 34 y posición 54 es Tyr; el aminoácido en la posición 38 es His; el aminoácido en la posición 57 es Asn; el aminoácido en la posición 58 es Leu; el aminoácido en la posición 59 y posición 97 es Glu; el aminoácido en la posición 96 y posición 36 es Trp; y el aminoácido en la posición 100 es Pro. Este mutante se refiere como mutante #3 en la presente. En algunas modalidades, el péptido comprende SEQ ID NO: 3, en donde el aminoácido en la posición 27 y posición 93 es Gln; el aminoácido en la posición 26, posición 31, posición 32, posición 30, posición 35, posición 60, y posición 95 es Ser; el aminoácido en la posición 101 es Thr; el aminoácido en la posición 98 es lie; el aminoácido en la posición 24 y posición 28 es Arg; el aminoácido en la posición 34, posición 36, y posición 54 es Tyr; el aminoácido en la posición 38 es His; el aminoácido en la posición 57 es Asn; el aminoácido en la posición 58 es Leu; el aminoácido en la posición 59 y posición 97 es Glu; el aminoácido en la posición 96 y posición 33 es Trp; y el aminoácido en la posición 100 es Pro. Este mutante se refiere como mutante #5 en la presente. En algunas modalidades, el péptido comprende SEQ ID NO: 3, en donde el aminoácido en la posición 27 y posición 93 es Gln; el aminoácido en la posición 26, posición 32, posición 30, posición 35, posición 60, y posición 95 es Ser; el aminoácido en la posición 33 y posición 101 es Thr; el aminoácido en la posición 98 es lie; el aminoácido en la posición 24 y posición 28 es Arg; el aminoácido en la posición 34, posición 36, y posición 54 es Tyr; el aminoácido en la posición 38 es His; el aminoácido en la posición 57 es Asn; el aminoácido en la posición 58 es Leu; el aminoácido en la posición 59 y posición 97 es Glu; el aminoácido en la posición 96 es Trp; el aminoácido en la posición 31 es Val; y el aminoácido en la posición 100 es Pro. Este mutante se refiere como mutante #8 en la presente. En algunas modalidades, el péptido comprende SEQ ID NO: 3, en donde el aminoácido en la posición 27 y posición 93 es Gln; el aminoácido en la posición 26, posición 31, posición 32, posición 30, posición 35, posición 60, y posición 95 es Ser; el aminoácido en la posición 101 es Thr; el aminoácido en la posición 98 es lie; el aminoácido en la posición 24 y posición 28 es Arg; el aminoácido en la posición 34, posición 36, y posición 54 es Tyr; el aminoácido en la posición 38 es His; el aminoácido en la posición 57 es Asn; el aminoácido en la posición 58 es Leu; el aminoácido en la posición 59 y posición 97 es Glu; el aminoácido en la posición 96 es Trp; el aminoácido en la posición 33 es Asp; y el aminoácido en la posición 100 es Pro. Este mutante se refiere como mutante #9 en la presente. En algunas modalidades, el péptido comprende SEQ ID NO: 3, en donde el aminoácido en la posición 27 y posición 93 es Gln; el aminoácido en la posición 26, posición 31, posición 32, posición 30, posición 35, posición 60, y posición 95 es Ser; el aminoácido en la posición 33 y posición 101 es Thr; el aminoácido en la posición 98 es lie; el aminoácido en la posición 24 y posición 28 es Arg; el aminoácido en la posición 34 y posición 36 es Tyr; el aminoácido en la posición 38 es His; el aminoácido en la posición 57 es Asn; el aminoácido en la posición 58 es Leu; el aminoácido en la posición 54, posición 59 y posición 97 es Glu; el aminoácido en la posición 96 es Trp; y el aminoácido en la posición 100 es Pro. Este mutante se refiere como mutante #10 en la presente. En algunas modalidades, el péptido comprende SEQ ID NO: 3, en donde el aminoácido en la posición 26 es Asp; el aminoácido en la posición 27 es Glu; el aminoácido en la posición 31 y posición 32 es Ser; el aminoácido en la posición 98 es lie; el aminoácido en la posición 24 y posición 28 es Arg; el aminoácido en la posición 30, posición 35, posición 60, y posición 95 es Ser; el aminoácido en la posición 34, posición 36, y posición 54 es Tyr; el aminoácido en la posición 38 es His; el aminoácido en la posición 57 es Asn; el aminoácido en la posición 58 es Leu; el aminoácido en la posición 59 y posición 97 es Glu; el aminoácido en la posición 93 es Gln; el aminoácido en la posición 33 y posición 96 es Trp; el aminoácido en la posición 100 es Pro; y el aminoácido en la posición 101 es Thr. Este mutante se refiere como mutante #15 en la presente. En algunas modalidades, el péptido comprende SEQ ID NO: 3, en donde el aminoácido en la posición 26 es Asp; el aminoácido en la posición 27 es Gln; el aminoácido en la posición 31 y posición 32 es Ser; el aminoácido en la posición 33 es Thr; el aminoácido en la posición 98 es lie; el aminoácido en la posición 24 y posición 28 es Arg; el aminoácido en la posición 30, posición 35, posición 60 y posición 95 es Ser; el aminoácido en la posición 34, posición 36, y posición 54 es Tyr; el aminoácido en la posición 38 es His; el aminoácido en la posición 57 es Asn; el aminoácido en la posición 58 es Leu; el aminoácido en la posición 59 y posición 97 es Glu; el aminoácido en la posición 93 es Gln; el aminoácido en la posición 96 es Trp; el aminoácido en la posición 100 es Pro,- y el aminoácido en la posición 101 es Thr. En algunas modalidades, el péptido comprende SEQ ID NO: 3, en donde el aminoácido en la posición 26, posición 31, y posición 32 es Ser; el aminoácido en la posición 27 es Glu; el aminoácido en la posición 33 es Thr; el aminoácido en la posición 98 es lie; el aminoácido en la posición 24 y posición 28 es Arg; el aminoácido en la posición 30, posición 35, posición 60, y posición 95 es Ser; el aminoácido en la posición 34, posición 36, y posición 54 es Tyr; el aminoácido en la posición 38 es His; el aminoácido en la posición 57 es Asn; el aminoácido en la posición 58 es Leu; el aminoácido en la posición 59 y posición 97 es Glu; el aminoácido en la posición 93 es Gln; el aminoácido en la posición 96 es Trp; el aminoácido en la posición 100 es Pro; y el aminoácido en la posición 101 es Thr. En algunas modalidades, el péptido comprende SEQ ID NO: 3, en donde el aminoácido en la posición 26 y posición 32 es Ser; el aminoácido en la posición 27 es Gln; el aminoácido en la posición 31 es Asn; el aminoácido en la posición 33 es Thr; el aminoácido en la posición 98 es lie; el aminoácido en la posición 24 y posición 28 es Arg; el aminoácido en la posición 30, posición 35, posición 60 y posición 95 es Ser; el aminoácido en la posición 34, posición 36, y posición 54 es Tyr; el aminoácido en la posición 38 es His; el aminoácido en la posición 57 es Asn; el aminoácido en la posición 58 es Leu; el aminoácido en la posición 59 y posición 97 es Glu; el aminoácido en la posición 93 es Gln; el aminoácido en la posición 96 es Trp; el aminoácido en la posición 100 es Pro; y el aminoácido en la posición 101 es Thr. En algunas modalidades, el péptido comprende SEQ ID NO: 3, en donde el aminoácido en la posición 26 y posición 31 es Ser; el aminoácido en la posición 27 es Gln; el aminoácido en la posición 32 es Phe; el aminoácido en la posición 33 es Thr; el aminoácido en la posición 98 es lie; el aminoácido en la posición 24 y posición 28 es Arg; el aminoácido en la posición 30, posición 35, posición 60, y posición 95 es Ser; el aminoácido en la posición 34, posición 36, y posición 54 es Tyr; el aminoácido en la posición 38 es His; el aminoácido en la posición 57 es Asn; el aminoácido en la posición 58 es Leu; el aminoácido en la posición 59 y posición 97 es Glu; el aminoácido en la posición 93 es Gln; el aminoácido en la posición 96 es Trp; el aminoácido en la posición 100 es Pro; y el aminoácido en la posición 101 es Thr. En algunas modalidades, el péptido comprende SEQ ID NO: 3, en donde el aminoácido en la posición 26, posición 31, y posición 32 es Ser; el aminoácido en la posición 27 y posición 33 es Gln; el aminoácido en la posición 98 es lie; el aminoácido en la posición 24 y posición 28 es Arg; el aminoácido en la posición 30, posición 35, posición 60, y posición 95 es Ser; el aminoácido en la posición 34, posición 36, y posición 54 es Tyr; el aminoácido en la posición 38 es His; el aminoácido en la posición 57 es Asn; el aminoácido en la posición 58 es Leu; el aminoácido en la posición 59 y posición 97 es Glu; el aminoácido en la posición 93 es Gln; el aminoácido en la posición 96 es Trp; el aminoácido en la posición 100 es Pro; y el aminoácido en la posición 101 es Thr. En algunas modalidades, el péptido comprende SEQ ID NO: 3, en donde el aminoácido 26, posición 31, y posición 32 es Ser; el aminoácido en la posición 27 es Gln; el aminoácido en la posición 33 es Tyr; el aminoácido en la posición 98 es lie; el aminoácido en la posición 24 y posición 28 es Arg; el aminoácido en la posición 30, posición 35, posición 60, y posición 95 es Ser; el aminoácido en la posición 34, posición 36, y posición 54 es Tyr; el aminoácido en la posición 38 es His; el aminoácido en la posición 57 es Asn; el aminoácido en la posición 58 es Leu; el aminoácido en la posición 59 y posición 97 es Glu; el aminoácido en la posición 93 -es Gln; el aminoácido en la posición 96 es Trp; el aminoácido en la posición 100 es Pro; y el aminoácido en la posición 101 es Thr. En algunas modalidades, el péptido comprende SEQ ID NO: 3, en donde el aminoácido en la posición 26, posición 31, y posición 32 es Ser; el aminoácido en la posición 27 y posición 98 es Gln; el aminoácido en la posición 33 es Thr; el aminoácido en la posición 24 y posición 28 es Arg; el aminoácido en la posición 30, posición 35, posición 60, y posición 95 es Ser; el aminoácido en la posición 34, posición 36, y posición 54 es Tyr; el aminoácido en la posición 38 es His; el aminoácido en la posición 57 es Asn; el aminoácido en la posición 58 es Leu; el aminoácido en la posición 59 y posición 97 es Glu; el aminoácido en la posición 93 es Gln; el aminoácido en la posición 96 es Trp; el aminoácido en la posición 100 es Pro; y el aminoácido en la posición 101 es Thr. En algunas modalidades, el péptido comprende SEQ ID NO: 3, en donde el aminoácido en la posición 26 es Asp; el aminoácido en la posición 27 es Glu; el aminoácido en la posición 31 es Asn; el aminoácido en la posición 32 es Ser; el aminoácido en la posición 33 es Thr; el aminoácido en la posición 98 es lie; el aminoácido en la posición 24 y posición 28 es Arg; el aminoácido en la posición 30, posición 35, posición 60, y posición 95 es Ser; el aminoácido en la posición 34, posición 36, y posición 54 es Tyr; el aminoácido en la posición 38 es His; el aminoácido en la posición 57 es Asn; el aminoácido en la posición 58 es Leu; el aminoácido en la posición 59 y posición 97 es Glu; el aminoácido en la posición 93 es Gln; el aminoácido en la posición 96 es Trp; el aminoácido en la posición 100 es Pro; y el aminoácido en la posición 101 es Thr. Este péptido también se refiere en la presente como el péptido "S26D/Q27E/S31N" . En algunas modalidades, el péptido comprende SEQ ID NO: 3, en donde el aminoácido en la posición 26 es Asp; el aminoácido en la posición 27 es -Glu; el aminoácido en la posición 31 es Ser; el aminoácido en la posición 32 es Phe; el aminoácido en la posición 33 es Thr; el aminoácido en la posición 98 es lie; el aminoácido en la posición 24 y posición 28 es Arg; el aminoácido en la posición 30, posición 35, posición 60, y posición 95 es Ser; el aminoácido en la posición 34, posición 36, y posición 54 es Tyr; el aminoácido en la posición 38 es His; el aminoácido en la posición 57 es Asn; el aminoácido en la posición 58 es Leu; el aminoácido en la posición 59 y posición 97 es Glu; el aminoácido en la posición 93 es Gln; el aminoácido en la posición 96 es Trp; el aminoácido en la posición 100 es Pro; y el aminoácido en la posición 101 es Thr. Este péptido también se refiere en la presente como el péptido "S26D/Q27E/S32F" . En algunas modalidades, el péptido comprende SEQ ID NO: 3, en donde el aminoácido en la posición 26 es Asp; el aminoácido en la posición 27 es Glu; el aminoácido en la posición 31 y posición 32 es Ser; el aminoácido en la posición 33 es Gln; el aminoácido en la posición 98 es lie; el aminoácido en la posición 24 y posición 28 es Arg; el aminoácido en la posición 30, posición 35, posición 60, y posición 95 es Ser; el aminoácido en la posición 34, posición 36, y posición 54 es Tyr; el aminoácido en la posición 38 es His; el aminoácido en la posición 57 es Asn; el aminoácido en la posición 58 es Leu; el aminoácido en la posición 59 y posición 97 es Glu; el aminoácido en la posición 93 es Gln; el aminoácido en la posición 96 es Trp; el aminoácido en la posición 100 es Pro; y el aminoácido en la posición 101 es Thr. Este péptido también se refiere en la presente como el péptido "S26D/Q27E/T33Q" . En algunas modalidades, el péptido comprende SEQ ID NO: 3, en donde el aminoácido en la posición 26 es Asp; el aminoácido en la posición 27 es Glu; el aminoácido en la posición 31 y posición 32 es Ser; el aminoácido en la posición 33 es Tyr; el aminoácido en la posición 98 es lie; el aminoácido en la posición 24 y posición 28 es Arg; el aminoácido en la posición 30, posición 35, posición 60, y posición 95 es Ser; el aminoácido en la posición 34, posición 36, y posición 54 es Tyr; el aminoácido en la posición 38 es His; el aminoácido en la posición 57 es Asn; el aminoácido en la posición 58 es Leu; el aminoácido en la posición 59 y posición 97 es Glu; el aminoácido en la posición 93 es Gln; el aminoácido en la posición 96 es Trp; el aminoácido en la posición 100 es Pro; y el aminoácido en la posición 101 es Thr. Este péptido también se refiere en la presente como el péptido "S26D/Q27E/T33Y" . En algunas modalidades, el péptido comprende SEQ ID NO: 3, en donde el aminoácido en la posición 26 es Asp; el aminoácido en la posición 27 es Glu; el aminoácido en la posición 31 y posición 32 es Ser; el aminoácido en la posición 33 es Thr; el aminoácido en la posición 98 es Gln; el aminoácido en la posición 24 y posición 28 es Arg; el aminoácido en la posición 30, posición 35, posición 60, y posición 95 es Ser; el aminoácido en la posición 34, posición 36, y posición 54 es Tyr; el aminoácido en la posición 38 es His; el aminoácido en la posición 57 es Asn; el aminoácido en la posición 58 es Leu; el aminoácido en la posición 59 y posición 97 es Glu; el aminoácido en la posición 93 es Gln; el aminoácido en la posición 96 es Trp; el aminoácido en la posición 100 es Pro; y el aminoácido en la posición 101 es Thr.
Este péptido también se refiere en la presente como el péptido "S26D/Q27E/I98Q" . En otro aspecto, la presente invención proporciona derivados del anticuerpo 5c8 que comprende al menos una sustitución de aminoácido en una región variable de la cadena pesada. La región variable de cadena pesada de 5c8 tipo silvestre se expone en SEQ ID NO: 4 (secuencia de aminoácido) . La presente invención proporciona péptidos -que comprenden la región variable de cadena pesada de 5c8 tipo silvestre en donde al menos se hace una sustitución de aminoácido (es decir, los péptidos no comprenden SEQ ID NO: 4) . El péptido de cadena pesada puede comprender la cadena pesada completa, incluyendo tanto la región constante (CHl y/o CH2 y/o CH3) como la región variable, o puede comprender sólo la región variable. El péptido de cadena pesada también puede comprender la región variable completa y una porción de la región constante, que puede variar desde la región constante completa menos un aminoácido justo un aminoácido de la región constante, o cualquier intervalo dentro de esto. De manera alternativa, el péptido de cadena pesada puede comprender la región variable fusionada a cualquier secuencia peptídica no relacionada, formando de esta manera una proteína de fusión. En algunas modalidades, el péptido de cadena pesada comprende al menos una sustitución de aminoácido en cualquiera de las siguientes posiciones de la región variable de cadena pesada del anticuerpo 5c8 tipo silvestre (ver SEQ ID NO: 4) : posiciones seleccionadas del grupo que consiste de 28, 30, 31, 32, 33, 35, 50, 52, 53, 54, 55, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, y 107, o cualquiera subconjunto de los mismos. Este péptido que comprende estas posiciones que pueden contener una sustitución de aminoácido se expone en SEQ ID NO: 6 (secuencia de aminoácido) . Estos péptidos de cadena pesada también pueden comprender al menos 2 , al menos 3 , al menos 4 , al menos 5, al menos 6, al menos 7, al menos 8, al menos 9, al menos 10, al menos 11, al menos 12, al menos 13, al menos 14, al menos 15, al menos 16, al menos 17, al menos 18, al menos 19, al menos 20, al menos 21, al menos 22, al menos 23, al menos 24, al menos 25, al menos 26, al menos 27, al menos 28, o al menos 29 sustituciones de aminoácido, o una sustitución de aminoácido en cada una de las 30 posiciones. En algunas modalidades, el péptido de cadena pesada comprende al menos una sustitución de aminoácido en cualquiera de las posiciones 31, 54, 57, 101, y 103, o cualquier subconjunto de las mismas. Este péptido que comprende estas posiciones que pueden contener una sustitución de aminoácido se expone en SEQ ID NO: 6 (secuencia de aminoácido), en donde las posiciones 28, 30, 32, 33, 35, 50, 52, 53, 55, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 99, 100, 102, 104, 105, 106, y 107 son aminoácido tipo silvestre. Estos péptidos también pueden comprender al menos 2 , al menos 3 , al menos 4 , al menos 5 , al menos 6, al menos 7, al menos 8, al menos 9, al menos 10, al menos 11, al menos 12, al menos 13, al menos 14, al menos 15, al menos 16, al menos 17, al menos 18, al menos 19, al menos 20, al menos 21, al menos 22, al menos 23, o al menos 24 sustituciones de aminoácido, o una sustitución de aminoácido en cada una de las 25 posiciones. El aminoácido sustituido en cada una de las posiciones anteriores (es decir, las posiciones 28, 30, 31, 32, 33, 35, 50, 52, 53, 54, 55, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, y 107) pueden ser cada una, independientemente, cualquier aminoácido que se presente de forma natural o cualquier aminoácido que no se presente de forma natural. De esta manera, un péptido de cadena pesada particular puede comprender una o más sustituciones de aminoácido que son aminoácidos que se presentan de manera natural y/o una o más sustituciones de aminoácido que son aminoácidos que no se presentan de manera natural . En algunas modalidades, el péptido de cadena pesada comprende una secuencia de aminoácidos que es al menos 70%, al menos 75%, al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, o al menos 95% idéntica a SEQ ID NO: 6. De esta manera, por ejemplo, un péptido de cadena pesada que comprende una sustitución de aminoácido en la posición 31 puede tener aún sustituciones adicionales en otra parte del péptido (es decir, en posiciones diferentes de aquellas denotadas "Xaa" en SEQ ID NO: 6) en tanto que el péptido esté al menos dentro del porcentaje señalado de ser idéntico. De esta manera, se contemplan en la presente, péptidos que tienen sustituciones adicionales de aminoácidos o inserciones o supresiones de aminoácidos. Se va a entender que cuando se determina el por ciento de identidad de un péptido que comprende una porción de la región constante de la cadena pesada, sólo se considera la región variable para propósito de por ciento de identidad (es decir, la porción de región constante no se incluye dentro del por ciento de identidad) . En algunas modalidades, se . proporciona un fragmento de un péptido de cadena pesada que comprende una secuencia de aminoácidos es al menos 70%, al menos 75%, al menos 80%, al menos 85%, al menos 90%, o al menos 95% idéntica a una región correspondiente de SEQ ID NO: 6. El fragmento puede comprender al menos 8, al menos 10, al menos 15, al menos 20, al menos 25, al menos 30, al menos 35, o al menos 40, al menos 45, al menos 50, al menos 55, al menos 60, al menos 65, al menos 70, al menos 75, al menos 80, al menos 85, al menos 90, al menos 95, al menos 100, al menos 105, al menos 110, o al menos 115 aminoácidos, con un máximo de 117 aminoácidos. En algunas modalidades, el fragmento comprende al menos una de las posiciones 28, 30, 31, 32, 33, 35, 50, 52, 53, 54, 55, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, y 107, o cualquier subconjunto de las mismas, con referencia a SEQ ID NO: 6. En algunas modalidades, el fragmento comprende una o más de cualquiera de las sustituciones de aminoácido de cadena pesada anteriores . Los péptidos de cadena pesada, y fragmentos de los mismos, descritos en la presente retienen su habilidad para unirse a CD154. Es decir, el reemplazo de los aminoácidos tipo silvestre correspondientes del anticuerpo 5c8 con los péptidos o fragmentos descritos en la presente permitirá aún que el anticuerpo resultante se una a la CD154 humana. Por ejemplo, el reemplazo de todos o una porción de los aminoácidos de la región variable de cadena pesada de 5c8 tipo silvestre con los aminoácidos correspondientes de un péptido o fragmento descrito en la presente dará por resultado un anticuerpo que retiene la capacidad para unirse a CD154 humana. En algunas modalidades, el anticuerpo descrito en la presente puede ponerse en contacto con uno o más o menos residuos de CD154 que el anticuerpo 5c8 tipo silvestre. En algunas modalidades, la cadena pesada puede estar sustituida con los siguientes tipos de aminoácidos en las posiciones indicadas: 128 (positivo, negativo, polar); T30 (positivo, negativo, polar, no polar) ; S31 (positivo, polar) ; Y32 (positivo, negativo, polar, no polar) ; Y33 (positivo, negativo, polar, no polar) ; Y35 (polar) ; E50 (negativo) ; N52 (polar, no polar) ; P53 (negativo, polar) ; S54 (positivo, negativo, polar) ; N55 (negativo, polar, no polar) ; D57 (negativo, no polar) ; T58 (polar, no polar) ; N59 (negativo, polar, no polar) ; F60 (negativo, positivo, polar, no polar) ; N61 (negativo) ; E62 (negativo) ; K63 (negativo, positivo, polar, no polar) ; F64 (negativo, polar, no polar) ; K65 (negativo, positivo, polar, no polar) ; S66 (negativo) ; S99 (negativo, no polar) ; D100 (negativo) ; G101 (no polar) ; R102 (positivo, polar) ; N103 (negativo, positivo, polar, no polar) ; D104 (negativo) ; M105 (negativo, polar, positivo) ; D106 (negativo) ; y S107 (negativo, polar, no polar) . En algunas modalidades, el aminoácido en la posición 28 (con referencia a SEQ ID NO: 6) de un péptido de cadena pesada, o fragmento del mismo, se selecciona del grupo que consiste de lie, Asp, Glu, Arg, Lys, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, y Trp, o cualquier subconjunto de los mismos. De manera alternativa, el aminoácido en la posición 28 se selecciona del grupo que consiste de lie, His, Asn, Gln, Ser, Thr, y Glu. El aminoácido en la posición 28 también puede ser de manera preferente lie. En algunas modalidades, el aminoácido en la posición 30 (con referencia a SEQ ID NO: 6) de un péptido de cadena pesada, o fragmento del mismo, se selecciona del grupo que consiste de Thr, Asp, Glu, Arg, Lys, Asn, Cys, -Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Trp, Tyr, Ala, lie, Leu, Pro, y Val, o cualquier subconjunto de los mismos. De manera alternativa, el aminoácido en la posición 30 se selecciona del grupo que consiste de Thr, His, Asn, Gln, Ser, Tyr, y Arg. El aminoácido en la posición 30 también puede ser de manera preferente Thr. En algunas modalidades, el aminoácido en la posición 31 (con referencia a SEQ ID NO: 6) de un péptido de cadena pesada, o fragmento del mismo, se selecciona del grupo que consiste de Ser, Arg, His, Lys, Gln, y Trp, o cualquier subconjunto de los mismos. De manera alternativa, el aminoácido en la posición 31 es de manera preferente Ser, Gln, o Trp. El aminoácido en la posición 31 se selecciona del grupo que consiste de Ser, Ala, lie, Leu, Met, Phe, Pro, Val, Trp, Asn, Cys, Gln, Gly, Ser, Thr, y Tyr; o de manera preferente es Ser, Trp, o Gln. En algunas modalidades, el aminoácido en la posición 32 (con referencia a SEQ ID NO: 6) de un péptido de cadena pesada, o fragmento del mismo, se selecciona del grupo que consiste de Tyr, Asp, Glu, Arg, Lys, Asn, Cys, -Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Trp, Ala, lie, Leu, Pro, y Val, o cualquier subconjunto de los mismos. El aminoácido en la posición 32 también puede ser de manera preferente Tyr. En algunas modalidades, el aminoácido en la posición 33 (con referencia a SEQ ID NO: 6) de un péptido de cadena pesada, o fragmento del mismo, se selecciona del grupo que consiste de Tyr, Asp, Glu, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Ala, lie, Leu, Pro, y Val, o cualquier subconjunto de los mismos. De manera alternativa, el aminoácido en la posición 33 se selecciona del grupo que consiste de Tyr, Ala, Pro, Ser, Thr, Val, y Trp. El aminoácido en la posición 33 también puede ser de manera preferente Tyr. En algunas modalidades, el aminoácido en la posición 35 (con referencia a SEQ ID NO: 6) de un péptido de cadena pesada, o fragmento del mismo, se selecciona del grupo que consiste de Tyr, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Asp, y Glu, o cualquier subconjunto de los mismos. El aminoácido en la posición 35 también puede ser de manera preferente Tyr. En algunas modalidades, el aminoácido en la posición 50 (con referencia a SEQ ID NO: 6) de un péptido de cadena pesada, o fragmento del mismo, es Glu o Asp, o cualquier subconjunto de los mismos. El aminoácido en la posición 50 también puede ser de manera preferente Glu. En algunas modalidades, el aminoácido en la posición 52 (con referencia a SEQ ID NO: 6) de un péptido de cadena pesada, o fragmento del mismo, se selecciona del grupo que consiste de Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Arg, Ala, Leu, Val, y Lys, o cualquier subconjunto de los mismos. De manera alternativa, el aminoácido en la posición 52 se selecciona del grupo que consiste de Asn, Ala, Phe, His, Leu, Met, Ser, Thr, Val, y Trp. El aminoácido en la posición 52 también puede ser de manera preferente Asn. En algunas modalidades, el aminoácido en la posición 53 (con referencia a SEQ ID NO: 6) de un péptido de cadena pesada, o fragmento del mismo, se selecciona del grupo que consiste de Pro, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Asp, y Glu, o cualquier subconjunto de los mismos. El aminoácido en la posición 53 también puede ser de manera preferente Pro. En algunas modalidades, el aminoácido en la posición 54 (con referencia a SEQ ID NO: 6) de un péptido de cadena pesada, o fragmento del mismo, se selecciona del grupo que consiste de Ser, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Thr, Trp, Tyr, Arg, Lys, y Glu, o cualquier subconjunto de los mismos. De manera alternativa, el aminoácido en la posición 54 se selecciona del grupo que consiste de Ser, Glu, His, Lys, Asn, Gln, Arg, Thr, Trp, Tyr, y Phe. El aminoácido en la posición 54 también se selecciona del grupo que consiste de Ser, Ala, lie, Leu, Met, Phe, Pro, Val, Trp, Asn, Cys, Gln, Gly, Ser, Thr, y Tyr; o de manera preferente Ser, Phe, o Gln. En algunas modalidades, el aminoácido en la posición 55 (con referencia a SEQ ID NO: 6) de un péptido de cadena pesada, o fragmento del mismo, se selecciona del grupo que consiste de Asn, Glu, Lys, Gln, Ser, Thr, Met, y Val, o cualquier subconjunto de los mismos. De manera alternativa, el aminoácido en la posición 55 se selecciona del grupo que consiste de Asn, Glu, Lys, Gln, Ser, Thr, Met, y Val. El aminoácido en la posición 55 también puede ser de manera preferente Asn. En algunas modalidades, el aminoácido en la posición 57 (con referencia a SEQ ID NO: 6) de un péptido de cadena pesada, o fragmento del mismo, se selecciona del grupo que consiste de Asp, Glu, Phe, y Leu, o cualquier subconjunto de los mismos. De manera alternativa, el aminoácido en la posición 57 es de manera preferente Asp, Phe, o Leu. El aminoácido en la posición 57 se selecciona del grupo que consiste de Asp, Ala, lie, Leu, Met, Phe, Pro, Val, y Trp; o es de manera preferente Asp, Leu, o Phe. En algunas modalidades, el aminoácido en la posición 58 (con referencia a SEQ ID NO: 6) de un péptido de cadena pesada, o fragmento del mismo, se selecciona del grupo que consiste de Thr, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Trp, Tyr, Ala, lie, Leu, Pro, y Val, o cualquier subconjunto de los mismos. El aminoácido en la posición 58 también puede ser de manera preferente Thr. En algunas modalidades, el aminoácido en la posición 59 (con referencia a SEQ ID NO: 6) de un péptido de cadena pesada, o fragmento del mismo, se selecciona del grupo que consiste de Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Ala, lie, Leu, Pro, Val, Asp, y Glu, o cualquier subconjunto de los mismos. De manera alternativa, el aminoácido en la posición 59 se selecciona del grupo que consiste de Asn, Ala, Phe, Leu, Met, Pro, Val, Trp, Asp, y Tyr. El aminoácido en la posición 59 puede ser también de manera preferente Asn. En algunas modalidades, el aminoácido en la posición 60 (con referencia a SEQ ID NO: 6) de un péptido de cadena pesada, o fragmento del mismo, se selecciona del grupo que consiste de Phe, Asp, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Ser, Thr, Trp, Tyr, Asp, Glu, Arg, Lys, Ala, lie, Leu, Pro, y Val, o cualquier subconjunto de los mismos. El aminoácido en la posición 60 también puede ser de manera preferente Phe. En algunas modalidades, el aminoácido en la posición 61 (con referencia a SEQ ID NO: 6) de un péptido de cadena pesada, o fragmento del mismo, es Asn, Asp, o Glu, o cualquier subconjunto de los mismos. El aminoácido en la posición 61 también puede ser de manera preferente Asn. En algunas modalidades, el aminoácido en la posición 62 (con referencia a SEQ ID NO: 6) de un péptido de cadena pesada, o fragmento del mismo, es Glu o Asp, o cualquier subconjunto de los mismos. El aminoácido en la posición 62 también puede ser de manera preferente Glu. En algunas modalidades, el aminoácido en la posición 63 (con referencia a SEQ ID NO: 6) de un péptido de cadena pesada, o fragmento del mismo, se selecciona del grupo que consiste de Lys, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Arg, Glu, Asp, Ala, lie, Leu, Pro, y Val, o cualquier subconjunto de los mismos. El aminoácido en la posición 63 también puede ser de manera preferente Lys . En algunas modalidades, el aminoácido en la posición 64 (con referencia a SEQ ID NO: 6) de un péptido de cadena pesada, o fragmento del mismo, se selecciona del grupo que consiste de Phe, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Ser, Thr, Trp, Tyr, Asp, Glu, Ala, lie, Leu, Pro, y Val, o cualquier subconjunto de los mismos. El aminoácido en la posición 64 también puede ser de manera preferente Phe. En algunas modalidades, el aminoácido en la posición 65 (con referencia a SEQ ID NO: 6) de un péptido de cadena pesada, o fragmento del mismo, se selecciona del grupo que consiste de Lys, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Arg, Asp, Glu, Ala, lie, Leu, Pro, y Val, o cualquier subconjunto de los mismos. El aminoácido en la posición 65 también puede ser de manera preferente Lys . En algunas modalidades, el aminoácido en la posición 66 (con referencia a SEQ ID NO: 6) de un péptido de cadena pesada, o fragmento del mismo, es Ser, Asp, o Glu, o cualquier subconjunto de los mismos. El aminoácido en la posición 66 también puede ser de manera preferente Ser. En algunas modalidades, el aminoácido en la posición 99 (con referencia a SEQ ID NO: 6) de un péptido de cadena pesada, o fragmento del mismo, es Ser, Asp, Glu, o Ala, o cualquier subconjunto de los mismos. De manera alternativa, el aminoácido en la posición 99 es de manera preferente Ser o Ala. El aminoácido en la posición 99 también puede ser de manera preferente Ser. En algunas modalidades, el aminoácido en la posición 100 (con referencia a SEQ ID NO: 6) de un péptido de cadena pesada, o fragmento del mismo, es Asp o Glu, o cualquier subconjunto de los mismos. El aminoácido en la posición 100 también puede ser de manera preferente Asp. En algunas modalidades, el aminoácido en la posición 101 (con referencia a SEQ ID NO: 6) de un péptido de cadena pesada, o fragmento del mismo, es Gly, Phe, o Leu, o cualquier subconjunto de los mismos. De manera alternativa, el aminoácido en la posición 101 es de manera preferente Gly, Phe, o Leu. El aminoácido en la posición 101 se selecciona del grupo que consiste de Gly, Ala, lie, Leu, Met, Phe, Pro, Val, y Trp; o es de manera preferente Gly, Leu, o Phe. En algunas modalidades, el aminoácido en la posición 102 (con referencia a SEQ ID NO: 6) de un péptido de cadena pesada, o fragmento del mismo, se selecciona del grupo que consiste de Arg, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, y Lys, o cualquier subconjunto de los mismos. El aminoácido en la posición 102 también puede ser de manera preferente Arg. En algunas modalidades, el aminoácido en la posición 103 (con referencia a SEQ ID NO: 6) de un péptido de cadena pesada, o fragmento del mismo, se selecciona del grupo que consiste de Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Asp, Glu, Ala, lie, Lys, Arg, y Val, o cualquier subconjunto de los mismos. De manera alternativa, el aminoácido en la posición 103 se selecciona del grupo que consiste de Asn, Ala, Asp, Glu, Phe, His, lie, Lys, Met, Arg, Ser, Thr, Val, y Tyr. El aminoácido en la posición 103 también se selecciona del grupo que consiste de Asn, Cys, Gln, Gly, Ser, Thr, y Tyr; o de manera preferente Asn o Tyr. En algunas modalidades, el aminoácido en la posición 104 (con referencia a SEQ ID NO: 6) de un péptido de cadena pesada, o fragmento del mismo, es Asp o Glu, o cualquier subconjunto de los mismos. El aminoácido en la posición 104 también puede ser de manera preferente Asp. En algunas modalidades, el aminoácido en la posición 105 (con referencia a SEQ ID NO: 6) de un péptido de cadena pesada, o fragmento del mismo, se selecciona del grupo que consiste de Met, Asp, Glu, Arg, His, Lys, Asn, Cys, Gln, Gly, Phe, Ser, Thr, Trp, y Tyr, o cualquier subconjunto de los mismos. El aminoácido en la posición 105 también puede ser de manera preferente Met . En algunas modalidades, el aminoácido en la posición 106 (con referencia a SEQ ID NO: 6) de un péptido de cadena pesada, o fragmento del mismo, es Asp o Glu, o cualquier subconjunto de los mismos. El aminoácido en la posición 106 también puede ser de manera preferente Asp. En algunas modalidades, el aminoácido en la posición 107 (con referencia a SEQ ID NO: 6) de un péptido de cadena pesada, o fragmento del mismo, se selecciona del grupo que consiste de Ser, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Thr, Trp, Tyr, Asp, Glu, Ala, lie, Leu, Pro, y Val, o cualquier subconjunto de los mismos. El aminoácido en la posición 107 también puede ser de manera preferente Ser. En algunas modalidades, el aminoácido en la posición 28 es Glu; el aminoácido en la posición 33 es Phe; el aminoácido en la posición 54 es Thr; y el aminoácido en la posición 59 es Asp o Leu. En algunas modalidades, el aminoácido en la posición / 30 es His o Arg; el aminoácido en la posición 31 es Gln o Trp; el aminoácido en la posición 33 es Trp, Val, o Pro; el aminoácido en la posición 52 es Met o Trp; el aminoácido en la posición 54 es Asn, Phe, o Gln; el aminoácido en la posición 55 es Met, Lys, o Val; el aminoácido en la posición 57 es Phe o Leu; el aminoácido en la posición 59 es Phe, o Tyr; el aminoácido en la posición 101 es Phe o Leu; y el aminoácido en la posición 103 es His o Tyr. En algunas modalidades, el péptido comprende SEQ ID NO: 6 en donde el aminoácido en la posición 31, posición 54, posición 66, posición 99, y posición 107 es Ser; el aminoácido en la posición 57, posición 100, posición 104, y posición 106 es Asp; el aminoácido en la posición 101 es Gly; el aminoácido en la posición 103, posición 52, posición 55, posición 59, y posición 61 es Asn; el aminoácido en la posición 28 es lie; el aminoácido en la posición 58 es Thr; el aminoácido en la posición 32, posición 33, y posición 35 es Tyr; el aminoácido en la posición 50 y posición 62 es Glu; el aminoácido en la posición 53 es Pro; el aminoácido en la posición 60 y posición 64 es Phe; el aminoácido en la posición 63 y posición 65 es Lys; el aminoácido en la posición 102 es Arg; el aminoácido en la posición 30 es His; y el aminoácido en la posición 105 es Met. Este mutante se refiere como mutante #1 en la presente. En algunas modalidades, el péptido comprende SEQ ID NO: 6, en donde el aminoácido en la posición 31, posición 54, posición 66, posición 99, y posición 107 es Ser; el aminoácido en la posición 57, posición 100, posición 104, y posición 106 es Asp; el aminoácido en la posición 101 es Gly; el aminoácido en la posición 103, posición 52, posición 55, posición 59, y posición 61 es Asn; el aminoácido en la posición 28 es lie; el aminoácido en la posición 30 y posición 58 es Thr; el aminoácido en la posición 32, y posición 35 es Tyr; el aminoácido en la posición 50 y posición 62 es Glu; el aminoácido en la posición 53 es Pro; el aminoácido en la posición 60 y posición 64 es Phe; el aminoácido en la posición 63 y posición 65 es Lys; el aminoácido en la posición 102 es Arg; el aminoácido en la posición 33 es Trp; y el aminoácido en la posición 105 es Met. Este mutante se refiere como mutante #2 en la presente. En algunas modalidades, el pépti-do comprende SEQ ID NO: 6, en donde el aminoácido en la posición 31, posición 66, posición 99, y posición 107 es Ser; el aminoácido en la posición 57, posición 100, posición 104, y posición 106 es Asp; el aminoácido en la posición 101 es Gly; el aminoácido en la posición 103, posición 52, posición 54, posición 55, posición 59, y posición 61 es Asn; el aminoácido en la posición 28 es lie; el aminoácido en la posición 30 y posición 58 es Thr; el aminoácido en la posición 32, posición 33, y posición 35 es Tyr; el aminoácido en la posición 50 y posición 62 es Glu; el aminoácido en la posición 53 es Pro; el aminoácido en la posición 60 y posición 64 es Phe; el aminoácido en la posición 63 y posición 65 es Lys; el aminoácido en la posición 102 es Arg; y el aminoácido en la posición 105 es Met. Este mutante se refiere como el mutante #4 en la presente. En algunas modalidades, el péptido comprende SEQ ID NO: 6, en donde el aminoácido en la posición 31, posición 54, posición 66, posición 99, y posición 107 es Ser; el aminoácido en la posición 57, posición 100, posición 104, y posición 106 es Asp; el aminoácido en la posición 101 es Gly; el aminoácido en la posición 103, posición 52, posición 55, posición 59, y posición 61 es Asn; el aminoácido en la posición 28 es lie; el aminoácido en la posición 30 y posición 58 es Thr; el aminoácido en la posición 32, y posición 35 es Tyr; el aminoácido en la posición 50 y posición 62 es Glu; el aminoácido en la posición 53 es Pro; el aminoácido en la posición 33, posición 60, y posición 64 es Phe; el aminoácido en la posición 63 y posición 65 es Lys; el aminoácido en la posición 102 es Arg; y el aminoácido en la posición 105 es Met. Este mutante se refiere como mutante #11 en la presente. En algunas modalidades, el péptido comprende SEQ ID NO: 6, en donde el aminoácido en la posición 31, posición 54, posición 66, posición 99, y posición 107 es Ser; el aminoácido en la posición 57, posición 59, posición 100, posición 104, y posición 106 es Asp; el aminoácido en la posición 101 es Gly; el aminoácido en la posición 103, posición 52, posición 55, y posición 61 es Asn; el aminoácido en la posición 28 es lie; el aminoácido en la posición 30 y posición 58 es Thr; el aminoácido en la posición 32, posición 33, y posición 35 es Tyr; el aminoácido en la posición 50 y posición 62 es Glu; el aminoácido en la posición 53 es Pro; el aminoácido en la posición 60 y posición 64 es Phe; el aminoácido en la posición 63 y posición 65 es Lys; el aminoácido en la posición 102 es Arg; y el aminoácido en la posición 105 es Met. Este mutante se refiere como mutante #12 en la presente. En algunas modalidades, el péptido comprende SEQ ID NO: 6, en donde el aminoácido en la posición 31, posición 54, posición 66, posición 99, y posición 107 es Ser; el aminoácido en la posición 57, posición 100, posición 104, y posición 106 es Asp; el aminoácido en la posición 101 es Gly; el aminoácido en la posición 103, posición 52, posición 55, y posición 61 es Asn; el aminoácido en la posición 28 es lie; el aminoácido en la posición 30 y posición 58 es Thr; el aminoácido en la posición 32, posición 33, y posición 35 es Tyr; el aminoácido en la posición 50 y posición 62 es Glu; el aminoácido en la posición 53 es Pro; el aminoácido en la posición 60 y posición 64 es Phe; el aminoácido en la posición 63 y posición 65 es Lys; el aminoácido en la posición 102 es Arg; el aminoácido en la posición 59 es Leu; y el aminoácido en la posición 105 es Met. Este mutante se refiere como mutante #13 en la presente. ' En algunas modalidades, el péptido comprende SEQ ID NO: 6, en donde el aminoácido en la posición 31 es Trp; el aminoácido en la posición 54 es Ser; el aminoácido en la posición 57 es Asp; el aminoácido en la posición 101 es Gly; el aminoácido en la posición 103 es Asn; el aminoácido en la posición 28 es lie; el aminoácido en la posición 30 y posición 58 es Thr; el aminoácido en la posición 32, posición 33, y posición 35 es Tyr; el aminoácido en la posición 50 y posición 62 es Glu; el aminoácido en la posición 52, posición 55, posición 59, y posición 61 es Asn; el aminoácido en la posición 53 es Pro; el aminoácido en la posición 60 y posición 64 es Phe; el aminoácido en la posición 63 y posición 65 es Lys; el aminoácido en la posición 66, posición 99, y posición 107 es Ser; el aminoácido en la posición 100, posición 104, y posición 106 es Asp; el aminoácido en la posición 102 es Arg; y el aminoácido en la posición 105 es Met. En algunas modalidades, el péptido comprende SEQ ID NO: 6, en donde el aminoácido en la posición 31 es Gln; el aminoácido en la posición 54 es Ser; el aminoácido en la posición 57 es Asp; el aminoácido en la posición 101 es Gly; el aminoácido en la posición 103 es Asn; el aminoácido en la posición 28 es lie; el aminoácido en la posición 30 y posición 58 es Thr; el aminoácido en la posición 32, -posición 33, y posición 35 es Tyr; el aminoácido en la posición 50 y posición 62 es Glu; el aminoácido en la posición 52, posición 55, posición 59, y posición 61 es Asn; el aminoácido en la posición 53 es Pro; el aminoácido en la posición 60 y posición 64 es Phe; el aminoácido en la posición 63 y posición 65 es Lys; el aminoácido en la posición 66, posición 99, y posición 107 es Ser; el aminoácido en la posición 100, posición 104, y posición 106 es Asp; el aminoácido en la posición 102 es Arg; y el aminoácido en la posición 105 es Met. En algunas modalidades, el péptido comprende SEQ ID NO: 6, en donde el aminoácido en la posición 31 es Ser; el aminoácido en la posición 54 es Phe; el aminoácido en la posición 57 es Asp; el aminoácido en la posición 101 es Gly; el aminoácido en la posición 103 es Asn; el aminoácido en la posición 28 es lie; el aminoácido en la posición 30 y posición 58 es Thr; el aminoácido en la posición 32, posición 33, y posición 35 es Tyr; el aminoácido en la posición 50 y posición 62 es Glu; el aminoácido en la posición 52, posición 55, posición 59, y posición 61 es Asn; el aminoácido en la posición 53 es Pro; el aminoácido en la posición 60 y posición 64 es Phe; el aminoácido en la posición 63 y posición 65 es Lys; el aminoácido en la posición 66, posición 99, y posición 107 es Ser; el aminoácido en la posición 100, posición 104, y posición 106 es Asp; el aminoácido en la posición 102 es Arg; y el aminoácido en la posición 105 es Met. En algunas modalidades, el péptido comprende SEQ ID NO: 6, en donde el aminoácido en la posición 31 es Ser; el aminoácido en la posición 54 es Gln; el aminoácido en la / posición 57 es Asp; el aminoácido en la posición 101 es Gly; el aminoácido en la posición 103 es Asn; el aminoácido en la posición 28 es lie; el aminoácido en la posición 30 y posición 58 es Thr; el aminoácido en la posición 32, posición 33, y posición 35 es Tyr; el aminoácido en la posición 50 y posición 62 es Glu; el aminoácido en la posición 52, posición 55, posición 59, y posición 61 es Asn; el aminoácido en la posición 53 es Pro; el aminoácido en la posición 60 y posición 64 es Phe; el aminoácido en la posición 63 y posición 65 es Lys; el aminoácido en la posición 66, posición 99, y posición 107 es Ser; el aminoácido en la posición 100, posición 104, y posición 106 es Asp; el aminoácido en la posición 102 es Arg; y el aminoácido en la posición 105 es Met. En algunas modalidades, el péptido comprende SEQ ID NO: 6, en donde el aminoácido en la posición 31 y posición 54 es Ser; el aminoácido en la posición 57 es Phe; el aminoácido en la posición 101 es Gly; el aminoácido en la posición 103 es Asn; el aminoácido en la posición 28 es lie; el aminoácido en la posición 30 y posición 58 es Thr; el aminoácido en la posición 32, posición 33, y posición 35 es Tyr; el aminoácido en la posición 50 y posición 62 es Glu; el aminoácido en la posición 52, posición 55, posición 59, y posición 61 es Asn; el aminoácido en la posición 53 es Pro; el aminoácido en la posición 60 y posición 64 es Phe; el aminoácido en la posición 63 y posición 65 es Lys; el aminoácido en la posición 66, posición 99, y posición 107 es Ser; el aminoácido en la posición 100, posición 104, y posición 106 es Asp; el aminoácido en la posición 102 es Arg; y el aminoácido en la posición 105 es Met. En algunas modalidades, el péptido comprende SEQ ID NO: 6, en donde el aminoácido en la posición 31 y posición 54 es Ser; el aminoácido en la posición 57 es Leu; el aminoácido en la posición 101 es Gly; el aminoácido en la posición 103 es Asn; el aminoácido en la posición 28 es lie; el aminoácido en la posición 30 y posición 58 es Thr; el aminoácido en la posición 32, posición 33, y posición 35 es Tyr; el aminoácido en la posición 50 y posición 62 es Glu; el aminoácido en la posición 52, posición 55, posición 59, y posición 61 es Asn; el aminoácido en la posición 53 es Pro; el aminoácido en la posición 60 y posición 64 es Phe; el aminoácido en la posición 63 y posición 65 es Lys; el aminoácido en la posición 66, posición 99, y posición 107 es Ser; el aminoácido en la posición 100, posición 104, y posición 106 es Asp; el aminoácido en la posición 102 es Arg; y el aminoácido en la posición 105 es Met. En algunas modalidades, el péptido comprende SEQ ID NO: 6, en donde el aminoácido en la posición 31 y posición 54 es Ser; el aminoácido en la posición 57 es Asp; el aminoácido en la posición 101 es Phe; el aminoácido en la posición 103 es Asn; el aminoácido en la posición 28 es lie; el aminoácido en la posición 30 y posición 58 es Thr; el aminoácido en la posición 32, posición 33, y posición 35 es Tyr; el aminoácido en la posición 50 y posición 62 es Glu; el aminoácido en la posición 52, posición 55, posición 59 y posición 61 es Asn; el aminoácido en la posición 53 es Pro; el aminoácido en la posición 60 y posición 64 es Phe; el aminoácido en la posición 63 y posición 65 es Lys; el aminoácido en la posición 66, posición 99, y posición 107 es Ser; el aminoácido en la posición 100, posición 104, y posición 106 es Asp; el aminoácido en la posición 102 es Arg; y el aminoácido en la posición 105 es Met. En algunas modalidades, el péptido comprende SEQ ID NO: 6, en donde el aminoácido en la posición 31 y posición 54 es Ser; el aminoácido en la posición 57 es Asp; el aminoácido en la posición 101 es Leu; el aminoácido en la posición 103 es Asn; el aminoácido en la posición 28 es lie; el aminoácido en la posición 30 y posición 58 es Thr; el aminoácido en la posición 32, posición 33, y posición 35 es Tyr; el aminoácido en la posición 50 y posición 62 es Glu; el aminoácido en la posición 52, posición 55, posición 59 y posición 61 es Asn; el aminoácido en la posición 53 es Pro; el aminoácido en la posición 60 y posición 64 es Phe; el aminoácido en la posición 63 y posición 65 es Lys; el aminoácido en la posición 66, posición 99, y posición 107 es Ser; el aminoácido en la posición 100, posición 104, y posición 106 es Asp; el aminoácido en la posición 102 es Arg; y el aminoácido en la posición 105 es Met. En algunas modalidades, el péptido comprende SEQ ID NO: 6, en donde el aminoácido en la posición 31 y posición 54 es Ser; el aminoácido en la posición 57 es Asp; el aminoácido en la posición 101 es Gly; el aminoácido en la posición 103 es Tyr; el aminoácido en la posición 28 es lie; el aminoácido en la posición 30 y posición 58 es Thr; el aminoácido en la posición 32, posición 33, y posición 35 es Tyr; el aminoácido en la posición 50 y posición 62 es Glu; el aminoácido en la posición 52, posición 55, posición 59, y posición 61 es Asn; el aminoácido en la posición 53 es Pro; el aminoácido en la posición 60 y posición 64 es Phe; el aminoácido en la posición 63 y posición 65 es Lys; el aminoácido en la posición 66, posición 99, y posición 107 es Ser; el aminoácido en la posición 100, posición 104, y posición 106 es Asp; el aminoácido en la posición 102 es Arg; y el aminoácido en la posición 105 es Met. La identidad o similitud con respecto a esta secuencia se define en la presente como el porcentaje de residuos de aminoácido en la secuencia modificada que son idénticos (es decir, mismo residuo) con los residuos del anticuerpo 5c8 tipo silvestre, después de alinear las secuencias e introducir separaciones, si es necesario, para lograr el porcentaje máximo de identidad de secuencia. Típicamente, las extensiones, supresiones o inserciones N-terminales, C-terminales o internas en la secuencia de anticuerpo fuera del dominio variable no se consideran como que afectan la identidad o similitud de secuencia. El anticuerpo puede comprender una o más alteraciones de aminoácido en o adyacente a una o más regiones hipervariables del mismo. El por ciento de identidad de secuencia se puede determinar, por ejemplo, por el programa Gap (Wisconsin Sequence Analysis Package, Versión 8 for Unix, Genetics Computer -Group, University Research Park, Madison Wl) , usando ajustes por defecto, que usa el algoritmo de Smith y Waterman (Adv. Appl. Math., 1981, 2, 482-489).
La presente invención también proporciona moléculas de ácido nucleico que codifican para cualquiera de los péptidos, o fragmentos de los mismos, descritos en la presente. Una molécula de ácido nucleico que codifica para el péptido de SEQ ID NO: 3 se expone en SEQ ID NO: 2. Una molécula de ácido nucleico que codifica para el péptido de SEQ ID NO: 6 se expone en SEQ ID NO: 5. Un experto en la técnica teniendo las secuencias de aminoácidos de los péptidos descritos en la presente puede diseñar y preparar moléculas de ácido nucleico que codifican para los .péptidos. La presente invención también proporciona vectores que comprenden cualquier molécula de ácido nucleico .-que codifica para cualquiera de los péptidos, o fragmentos de los mismos, descritos en la presente. Un experto en la técnica está fácilmente familiarizado con numerosos vectores, muchos de los cuales están comercialmente disponibles. La presente invención también proporciona células hospedadoras que comprenden cualquiera de las moléculas o vectores de ácido nucleico descritos en la presente. Las células hospedadoras se pueden usar, por ejemplo, para expresar los péptidos de anticuerpos, o fragmentos de los mismos. Los péptidos y anticuerpos, o fragmentos de los mismos, también se pueden expresar en células in vivo . La célula hospedadora que se transforma (por ejemplo, transfecta) para producir los péptidos y anticuerpos, o fragmento de los mismos, puede ser una línea de células de mamífero inmortalizadas, tal co o aquéllas de origen linfoide (por ejemplo, una línea de células de mieloma, hibridoma, trioma o cuadroma) . La célula hospedadora también puede incluir células linfoide normales, tal como células B, que se han inmortalizado por transformación con un virus (por ejemplo, el virus de Epstein-Barr) . Algunas líneas de células linfoides inmortalizadas, tal como líneas de células de mieloma, en su estado normal, segregan cadenas ligeras o pesadas de Ig aislada. Si esta línea celular se transforma con un vector que expresa un anticuerpo mutante, o fragmento del mismo, preparada durante el proceso de la invención, puede no ser necesario llevar a cabo los pasos restantes del proceso, con la condición que la cadena normalmente segregada sea complementaria al dominio variable de la cadena de Ig codificada por el vector preparado anteriormente. Si la línea de células inmortalizadas, sin embargo, no segrega o no segrega una cadena complementaria, será necesario introducir en las células un vector que codifique para la cadena complementaria apropiada o fragmento de la misma. En el caso donde la línea de células inmortalizadas segrega una cadena ligera o pesada complementaria, la línea de células transformadas se puede producir por ejemplo al transformar una célula bacteriana adecuada con el vector y luego fusionar la célula bacteriana con la línea de células inmortalizadas (por ejemplo, por fusión de esferoplasto) . De manera alternativa, el ADN se puede introducir directamente en la línea de células inmortalizadas por electroporación. En algunas modalidades de esta invención, las células hospedadoras incluyen, de manera enunciativa y sin limitación: células bacterianas, tal como E. coli , Caulobacter crescentus, Streptomyces species, y Salmonella typhimurium; células de levadura, tal como Saccharomyces cerevisiae, Schizosaccharomyces pombe, Pichia pastoris, Pichia methanolica; líneas de células de insecto tal como aquéllas de Spodoptera frugiperda (por ejemplo, líneas de células Sf9 y Sf21, y líneas expresSF11 (Protein Sciences Corp., Meriden, CT, EUA)), células S2 de Drosophila, y Trichoplusia en células High Five"1* (Invitrogen, Carlsbad, CA, EUA) ; y células de mamífero, tal como células COSÍ y COS7, células de ovario de hámster chino (CHO), células de mieloma NSO, células NIH 3T3, células 293, células HEPG2, células HeLa, células L, línea de células HeLa, MDCK, HEK293, WI38, ES murinas (por ejemplo, de las cepas 129/SV, C57/BL6, DBA-1, 129/SVJ) , K562, células Jurkat, y BW5147. También se conocen otras líneas de células de mamífero útiles y están disponibles de la American Type Cultura Collection ("ATCC") (Manassas, VA, EUA) y el National Institute of General Medical Sciences (NIGMS) Human Genetic Cell Repository at the Coriell Cell Repositories (Camden, NJ, EUA) . Estos tipos de células sólo son representativas y no se propone que sea una lista exhaustiva. Los péptidos o anticuerpos, y fragmento de los mismos, se pueden reducir en células procarióticas y eucarióticas. De esta manera, la invención también proporciona células que expresan los anticuerpos de la presente invención, incluyendo células de hibridoma, células B, células de plasma, así como células hospedadoras recombinantemente modificadas para expresar los anticuerpos de la presente invención. Entre otras consideraciones, algunas de las cuales se describen anteriormente, una cepa de células hospedadoras se puede elegir por su capacidad para procesar el péptido o anticuerpo expresado, o fragmento del mismo, de la manera deseada. Las modificaciones post-transduccionales del / polipéptido incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, glicosilación, acetilación, carboxilación, fosforilación, lipidación, y acilación, y es un aspecto de la presente invención proporcionar anticuerpos o fragmentos de los mismos con una o más de estas modificaciones post-transduccionales. La presente invención también proporciona anticuerpos, o fragmentos de los mismos, que comprenden cualquier péptido descrito en la presente, en donde el anticuerpo o fragmento del mismo puede unirse a CD154 humana. En algunas modalidades, el anticuerpo, o fragmento del mismo, comprende cualquiera de los péptidos de cadena ligera, o fragmentos de los mismos, descritos en la presente. En otras modalidades, el anticuerpo, o fragmento del mismo, comprende cualquiera de los péptidos de cadena pesada, o fragmentos del mismo, descritos de la presente. En aún otras modalidades, el anticuerpo, o fragmento del mismo, comprende cualquiera de los péptidos de cadena pesada, o fragmento del mismo, descritos en la presente cualquiera de los péptidos de cadena ligera, o fragmentos del mismo, descritos en la presente. En algunas modalidades, el anticuerpo, o fragmento del mismo, comprende un primer péptido que es un péptido 8del mutante #14, y un segundo péptido que es un péptido del mutante #1. Este mutante compuesto se refiere como el mutante #16 en la presente. En algunas modalidades, el anticuerpo, o fragmento del mismo, comprende un primer péptido que es un péptido de mutante #15, y un segundo péptido que es un péptido del mutante #2. Este mutante compuesto se refiere como mutante #17 en la presente. En algunas modalidades, el anticuerpo, o fragmento del mismo, comprende un primer péptido que es un péptido de mutante #15, y un segundo péptido que es un péptido del mutante #1. Este mutante compuesto se refiere como mutante #18 en la presente. En algunas modalidades, el anticuerpo, o fragmento del mismo, comprende un primer péptido que es un péptido de mutante #14, y un segundo péptido que es un péptido del mutante #4. Este mutante compuesto se refiere como mutante #19 en la presente. En algunas modalidades, el anticuerpo, o fragmento del mismo, comprende un primer péptido que es un péptido de mutante #15, y un segundo péptido que es un péptido del mutante #4. Este mutante compuesto se refiere como mutante #20 en la presente . En algunas modalidades, el anticuerpo, o fragmento del mismo, comprende un primer péptido que es un péptido de mutante #14, y un segundo péptido que es un péptido del mutante #2. Este mutante compuesto se refiere como mutante #23 en la presente. En algunas modalidades, el anticuerpo, o fragmento del mismo, comprende un primer péptido que es un péptido del mutante #14, y un segundo péptido que comprende SEQ ID NO: 6, en donde el aminoácido en la posición 31, posición 66, posición 99, y posición 107 es Ser; el aminoácido en la posición 57, posición 100, posición 104, y posición 106 es Asp; el aminoácido en la posición 101 es Gly; el aminoácido en la posición 103, posición 52, posición 54, posición 55, posición 59, y posición 61 es Asn; el aminoácido en la posición 28 es lie; el aminoácido en la posición 58 »es Thr; el aminoácido en la posición 32, y posición 35 es Tyr; el aminoácido en la posición 50 y posición 62 es Glu; el aminoácido en la posición 53 es Pro; el aminoácido en la posición 60 y posición 64 es Phe; el aminoácido en la posición 63 y posición 65 es Lys; el aminoácido en la posición 102 es Arg; el aminoácido en la posición 30 es His; el aminoácido en la posición 33 es Trp; y el aminoácido en la posición 105 es Met. Este mutante compuesto se refiere como el mutante #21 en la presente. En algunas modalidades, el anticuerpo, o fragmento del mismo, comprende un primer péptido que es un péptido del mutante #15, y un segundo péptido que comprende SEQ ID NO: 6, en donde el aminoácido en la posición 31, posición 66, posición 99, y posición 107 es Ser; el aminoácido en la posición 57, posición 100, posición 104, y posición 106 es Asp; el aminoácido en la posición 101 es Gly; el aminoácido en la posición 103, posición 52, posición 54, posición 55, posición 59, y posición 61 es Asn; el aminoácido en la posición 28 es lie; el aminoácido en la posición 58 es Thr; el aminoácido en la posición 32, y posición 35 es Tyr; el aminoácido en la posición 50 y posición 62 es Glu; el aminoácido en la posición 53 es Pro; el aminoácido en la posición 60 y posición 64 es Phe; el aminoácido en la posición 63 y posición -65 es Lys; el aminoácido en la posición 102 es Arg; el aminoácido en la posición 30 es His; el aminoácido en la posición 33 es Trp; y el aminoácido en la posición 105 es Met. Este mutante compuesto se refiere como el mutante #22 en la presente. En algunas modalidades, el anticuerpo, o fragmento del mismo, comprende un primer péptido que es un péptido de mutante #14, y un segundo péptido que comprende SEQ ID NO: 6, en donde el aminoácido en la posición 31, posición 54, posición 66, posición 99, y posición 107 es Ser; el aminoácido en la posición 57, posición 100, posición 104, y posición 106 es Asp; el aminoácido en la posición 101 es Gly; el aminoácido en la posición 103, posición 52, posición 55, posición 59 y posición 61 es Asn; el aminoácido en la posición 28 es lie; el aminoácido en la posición 58 es Thr; el aminoácido en la posición 32, y posición 35 es Tyr; el aminoácido en la posición 50 y posición 62 es Glu; el aminoácido en la posición 53 es Pro; el aminoácido en la posición 60 y posición 64 es Phe; el aminoácido en la posición 63 y posición 65 es Lys; el aminoácido en la posición 102 es Arg; el aminoácido en la posición 30 es His; el aminoácido en la posición 33 es Trp; y el aminoácido en la posición 105 es Met. Este mutante compuesto se refiere como mutante #24 en la presente. En algunas modalidades, el anticuerpo, o fragmento del mismo, comprende un primer péptido que es un péptido de mutante #15, y un segundo péptido que comprende SEQ ID NO: 6, en donde el aminoácido en la posición 31, posición 54, posición 66, posición 99, y posición 107 es Ser; el aminoácido en la posición 57, posición 100, posición 104, y posición 106 es Asp; el aminoácido en la posición 101 es Gly; el aminoácido en la posición 103, posición 52, posición 55, posición 59 y posición 61 es Asn; el aminoácido en la posición 28 es lie; el aminoácido en la posición 58 es Thr; el aminoácido en la posición 32, y posición 35 es Tyr; el aminoácido en la posición 50 y posición 62 es Glu; el aminoácido en la posición 53 es Pro; el aminoácido en la posición 60 y posición 64 es Phe; el aminoácido en la posición 63 y posición 65 es Lys, el aminoácido en la posición 102 es Arg; el aminoácido en la posición 30 es His; el aminoácido en la posición 33 es Trp; y el aminoácido en la posición 105 es Met. Este mutante compuesto se refiere como mutante #25 en la presente. En algunas modalidades, el anticuerpo, o fragmento del mismo, comprende un primer péptido que es un péptido del mutante #15, y un segundo péptido que comprende SEQ ID NO: 6, en donde el aminoácido en la posición 31, posición 66, posición 99, y posición 107 es Ser; el aminoácido en la posición 57, posición 100, posición 104, y posición 106 es Asp; el aminoácido en la posición 101 es Gly; el aminoácido en la posición 103, posición 52, posición 54, posición 55, posición 59, y posición 61 es Asn; el aminoácido en la posición 28 es lie; el aminoácido en la posición 58 es Thr; el aminoácido en la posición 32, posición 33, y posición 35 es Tyr; el aminoácido en la posición 50 y posición 62 es Gly; el aminoácido en la posición 53 es Pro; el aminoácido en la posición 60 y posición 64 es Phe; el aminoácido en la posición 63 y posición 65 es Lys; el aminoácido en la posición 102 es Arg; el aminoácido en la posición 30 es His; y el aminoácido en la posición 105 es Met. Este mutante compuesto se refiere como el mutante #26 en la presente. En algunas modalidades, el anticuerpo, o fragmento del mismo, comprende un primer péptido que es un péptido del mutante #15, y un segundo péptido que comprende SEQ ID NO: 6, en donde el aminoácido en la posición 31, posición 66, posición 99, y posición 107 es Ser; el aminoácido en la posición 57, posición 100, posición 104, y posición 106 es Asp; el aminoácido en la posición 101 es Gly; el aminoácido en la posición 103, posición 52, posición 54, posición 55, posición 59, y posición 61 es Asn; el aminoácido en la posición 28 es lie; el aminoácido en la posición 30 y posición 58 es Thr; el aminoácido en la posición 32, y posición 35 es Tyr; el i aminoácido en la posición 50 y posición 62 es Glu; el aminoácido en la posición 53 es Pro; el aminoácido en la posición 60 y posición 64 es Phe; el aminoácido en la posición 63 y posición 65 es Lys; el aminoácido en la posición 102 es Arg; el aminoácido en la posición 33 es Trp; y el aminoácido en la posición 105 es Met. Este mutante compuesto se refiere como mutante #27 en la presente. En algunas modalidades, el anticuerpo, o fragmento del mismo, comprende un primer péptido que es un péptido del mutante #14, y un segundo péptido que comprende SEQ ID NO: 6, en donde el aminoácido en la posición 31, posición 66, posición 99, y posición 107 es Ser; el aminoácido en la posición 57, posición 100, posición 104, y posición 106 es Asp; el aminoácido en la posición 101 es Gly; el aminoácido en la posición 103, posición 52, posición 54, posición 55, posición 59, y posición 61 es Asn; el aminoácido en la posición 28 es lie; el aminoácido en la posición 30 y posición 58 es Thr; el aminoácido en la posición 32, y posición 35 es Tyr; el aminoácido en la posición 50 y posición 62 es Glu; el aminoácido en la posición 53 es Pro; el aminoácido en la posición 60 y posición 64 es Phe; el aminoácido en la posición 63 y posición 65 es Lys; el aminoácido en la posición 102 es Arg; el aminoácido en la posición 33 es Trp; y el aminoácido en la posición 105 es Met. Este mutante compuesto se refiere como mutante #28 en la presente. Un anticuerpo es una glicoproteína de peso molecular aproximado 150 kD que se produce por el brazo humoral del sistema inmunitario de los vertebrados en respuesta a la presencia de moléculas extrañas en el cuerpo. Un anticuerpo funcional o derivado de anticuerpo es capaz de reconocer y unirse a su antígeno específico in vi tro o in vivo, y puede iniciar cualquier acción subsiguiente asociada con la unión al anticuerpo, incluyendo, por ejemplo, citotoxicidad dirigida, citotoxicidad dependiente de complemento ("CDC"), citotoxicidad dependiente de anticuerpo ("ADCC"), y producción de anticuerpo. En la unión al antígeno, los anticuerpos activan uno o más de los muchos sistemas efectores del sistema inmunitario que contribuyen a la neutralización, destrucción y eliminación del microorganismo infectante u otra entidad que contiene antígeno, por ejemplo, una célula de cáncer. Los anticuerpos, o fragmentos de los mismos, descritos en la presente tienen afinidad, avidez y/o especificidad incrementada o disminuida en comparación con el anticuerpo 5c8 tipo silvestre. En algunas modalidades, los anticuerpos, y fragmentos de los mismos, descritos en la presente tienen afinidad, avidez y/o especificidad incrementada en comparación al anticuerpo 5c8 tipo silvestre. La afinidad, avidez y/o especificidad se puede medir de una variedad de maneras. En general, y con respecto a la manera precisa en la cual se define o mide la afinidad, los métodos de la invención mejoran la afinidad del anticuerpo cuando generan un anticuerpo que es superior en cualquier aspecto de su aplicación clínica al anticuerpo (o anticuerpos) del cual se hizo (por ejemplo, los métodos de la invención se consideran efectivos o exitosos cuando se puede administrar un anticuerpo modificado a una menor dosis o a menor frecuencia o por una ruta más conveniente de administración que un anticuerpo (o anticuerpos) del cual se hizo) . Aquéllos expertos en la técnica reconocerán que la determinación de la afinidad no siempre es tan simple como mirar una figura individual de línea de fondo. Puesto que estos anticuerpos tienen dos brazos, su afinidad aparente es usualmente mucho mayor que la afinidad intrínseca entre la región variable y el antígeno. La afinidad intrínseca se puede medir usando los fragmentos de scFv o Fab. En algunas modalidades, el fragmento de anticuerpo es un anticuerpo de cadena individual (scFv) , un fragmento F(ab')2, un fragmento Fab, un fragmento Fab', o un fragmento Fd, o fragmentos de unión a antígeno de los mismos. Un anticuerpo de cadena individual está constituido de regiones variables enlazadas por separadores de proteína en una cadena de proteína individual. En otras modalidades, los fragmentos de anticuerpo incluyen complejos heteroméricos de anticuerpo y fusiones de anticuerpo, tal como anticuerpos biespecíficos, anticuerpos hemidiméricos, y anticuerpos multivalentes (tal como anticuerpos tetravalentes. Un anticuerpo hemidimérico está constituido de una porción Fc y una porción de Fab. En algunas modalidades, los anticuerpos, o fragmentos de los mismos, también pueden incluir proteínas que contienen una o más cadenas ligeras y/o cadenas pesadas de inmunoglobulina, tal como monómeros y homo- o hetero-multímeros (por ejemplo, dímeros o trímeros) de estas cadenas, donde estas cadenas están enlazadas opcionalmente por disulfuro o de otro modo reticuladas. Estos anticuerpos, o fragmentos de los mismos, pueden unirse a uno o más antígenos. Los fragmentos de anticuerpo descritos en la presente retienen la capacidad para unirse a CD154. Por ejemplo, para un fragmento de 5c8 que es capaz de unirse a CD154, el fragmento correspondiente que comprende cualquier mutación descrita en la presente también es capaz de unirse a CD154. Los aminoácidos presentes en CD154 que se ponen en contacto por 5c8 incluyen: V126, 1127, S128, E129, A130, '5131, S132, K133, T134, Q139, W140, A141, E142, K143, G144, Y145, Y146, T147, M148, S149, N150, N151, V153, T154, L155, E156, N157, G158, K159, T176, F177, C178, S179, N180, E182, A183, S184, R200, F201, E202, R203, 1204, L205, A209, A215, K216, P217, C218, G219, Q220, Q221, D243, P244, S245, Q246, V247, S248, H249, G250, T251, G252, F253, y T254. En algunas modalidades, algunos o todos de estos residuos en CD154 interact?an con los mutantes descritos en la presente. En i algunas modalidades, los mutantes descritos en la presente pueden estar en contacto con uno o más o menos residuos de CD154 que el anticuerpo tipo silvestre. En algunas modalidades, el anticuerpo, o fragmento del mismo, se marca con un marcador detectable. Los marcadores detectables incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, isótopos radioactivos (tal como P32 y S35) , enzimas (tal como peroxidasa de rábano, cloranfenicol-acetiltransferasa (CAT) , ß-galactosidasa (ß-gal), y similares), fluorocromos, cromóforos, oro coloidal, tintes y biotina. Los anticuerpos marcados, o fragmentos de los mismos, se pueden usar para llevar a cabo procedimientos de diagnóstico (muchos ensayos de diagnóstico dependen de la detección de un antígeno de proteína (tal como PSA)) en una variedad de tipos celulares o de tejido. Para procedimientos de formación de imágenes, in vi tro o in vivo, los anticuerpos alterados producidos por los métodos descritos en la presente se pueden marcar con agentes adicionales, tal como agente de contraste de RNM, agente de contraste de rayos X, o puntos de quantum. Los métodos para unir un agente detectable a polipéptidos, incluyendo anticuerpos o fragmentos de los mismos, se conocen en la técnica. Los anticuerpos también se pueden unir a un soporte insoluble (tal como una perla, un portaobjetos de vidrio o plástico, o similar) . En algunas modalidades, el anticuerpo, o fragmento del mismo, se conjuga un agente terapéutico que incluye, de manera enunciativa y sin limitación, radioisótopos (tal como ?nIn o 90Y) , toxinas (tal como toxoide de tétano o ricino) , toxoides y agentes quimioterapéuticos (ver, patente de los Estados Unidos No. 6,307,026). En algunas modalidades, los anticuerpos, o fragmentos de los mismos, modificados a ser conjugados a un agente de formación de imágenes. Los agentes de formación de imágenes incluyen, por ejemplo, una porción de marcación (tal como biotina, porciones fluorescentes, porciones radioactivas, marca de histidina u otras marcas peptídicas) para fácil aislamiento o detección.
Cuando se administran, los anticuerpos frecuentemente se depuran rápidamente de la circulación y por lo tanto pueden producir una actividad farmacológica de una vida relativamente corta. En consecuencia, se pueden requerir inyecciones frecuentes de dosis relativamente grandes de anticuerpos para sostener la eficacia terapéutica del tratamiento con el anticuerpo. En algunas modalidades, los anticuerpos, o fragmentos de los mismos, se pueden modificar (tal como por unión a otras porciones) para incrementar la integridad y longevidad del anticuerpo in vivo. Por ejemplo, los anticuerpos, o fragmentos de los mismos, se pueden modificar para incluir una porción que puede incrementar la estabilización, prolongando de este modo la vida media en suero del anticuerpo. En algunos anticuerpos, el anticuerpo, o fragmento del mismo, comprende al menos un polímero de alto peso molecular que incluye, de manera enunciativa y sin limitación, polietilenimina y polilisina. En otras modalidades, los anticuerpos, o fragmentos de los mismos, se modifican por la unión covalente de polímeros solubles en agua, tal como polietilenglicol, copolímeros de polietilenglicol y polipropilenglicol, carboximetilcelulosa, dextrano, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona o poliprolina, todos los cuales se conoce que exhiben vidas medias sustancialmente prolongadas en sangre después de la inyección intravenosa en comparación a las proteínas no modificadas correspondientes (Abuchowski et al., In: "Enzymes as Drugs", 1981; Holcenberg et al., Ed., 1981, Wiley-Interscience, New York, NY, 367-383; Anderson, Human Gene Therapy. Science, 1992, 256, 808-813; Newmark et al., J. Appl. Biochem., 1982, 4, 185-189; y Katre et al., Proc. Nati. Acad. Sci. EUA, 1987, 84, 1487-1491). En algunas modalidades, el anticuerpo, o fragmento del mismo, está PEGilado o glicosilado en al menos una posición de aminoácido o modificado por otros polímeros adecuados solubles en agua, que incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, PEG, copolímeros de etilenglicol/propilenglicol, carboximetilcelulosa, dextrano, alcohol polivinílico, polivinil-pirrolidona, poli-1, 3-dioxolano, poli-1, 3 , 6-trioxano, copolímero de etilen/anhídrido maleico, poliaminoácidos (ya sea homopolímeros o copolímeros aleatorios) , y dextranos o poli (vinil-pirrolidona) PEG, homopolímeros de propropilenglicol, copolímeros de óxido de polipropileno/óxido de etileno, polioles polioxietilados <por ejemplo., glicerol), alcohol polivinílico, y mezclas de los mismos. El polímero puede ser de cualquier peso molecular adecuado, y puede estar ramificado o no ramificado. Para PEG, el peso molecular promedio adecuado está entre aproximadamente 2 kDa y aproximadamente 100 kDa. Esto proporciona facilidad en le manejo y elaboración. Aquellos expertos en la técnica apreciarán que en las preparaciones de PEG, algunas moléculas pesarán más, algunas menos, que el peso molecular señalado. De esta manera, el peso molecular se especifica típicamente como "peso molecular promedio". Se pueden usar otros pesos moleculares (tamaño) , dependiendo del perfil terapéutico deseado (por ejemplo, la duración de la liberación sostenida deseada; los efectos, si los hay, en la actividad biológica; la facilidad en el manejo; el grado o carencia de antigenicidad y otros efectos conocidos de PEG en una proteína terapéutica) . En varias modalidades, el peso molecular es de aproximadamente 2 kDa, aproximadamente 5 kDa, aproximadamente 10 kDa, aproximadamente 15 kDa, aproximadamente 20 kDa, aproximadamente 25 kDa, aproximadamente 30 kDa, aproximadamente 40 kDa, o aproximadamente 100 kDa. En algunas modalidades, el peso molecular promedio de cadena de PEG es aproximadamente 20 kDa. En otras modalidades, el peso molecular promedio es aproximadamente 100 kDa. El número de moléculas de polímero unidas de este modo puede variar, y un experto en la técnica será capaz de determinar el efecto en la función. Se puede mono-derivatizar, o se puede proporcionar una combinación de di-, tri-, tetra- o alguna de derivatización, con las mismas o diferentes porciones químicas (por ejemplo, polímeros, tal como diferentes pesos de PEG) . La proporción de moléculas de polímero a moléculas de proteína (o polipéptidos) variará, así como sus concentraciones en la mezcla de reacción. En general, la relación óptima (en términos de eficacia de reacción ya que no hay proteína o polímero sin reaccionar en exceso) se determinará por factores tal como el grado deseado de derivatización (por ejemplo, mono-, di-, tri-, etc.), el peso molecular del polímero seleccionado, si el polímero está ramificado o no ramificado, y las condiciones de reacción. Las moléculas de PEG (u otras porciones químicas) se deben unir a la proteína con consideración de los efectos en los dominios funcionales o antigénicos de la proteína. Hay un número de métodos de unión disponibles para aquellos expertos en la técnica. Ver, por ejemplo EP 0 401384 (coupling PEG to G CSF); Malik et al., Exp. Hematol., 1992, 20, 1028-1035 (que reporta la PEGilación de GM-CSF usando cloruro de tresilo) . Por ejemplo, el PEG se puede unir covalentemente (PEGilación) a través de residuos de aminoácido mediante un grupo reactivo, tal como, un grupo amino o carboxilo libre. Los residuos de aminoácido que tiene un grupo amino libre incluyen residuos de lisina y el residuo de aminoácido amino-terminal. Aquellos que tienen un grupo carboxilo libre incluyen residuos de ácido aspártico, residuos de ácido glutámico, y el residuo de aminoácido C-terminal. También se pueden usar grupos sulfhidrilo como un grupo reactivo para la unión de las moléculas de PEG. Para propósitos terapéuticos, la unión puede ser en un grupo amino, por ejemplo, en el N-término o grupo lisina. Se puede desear, específicamente, una proteína químicamente modificada, amino-terminal. Usando PEG como una ilustración de las presentes composiciones, se puede seleccionar de una variedad de moléculas de PEG (por peso molecular, ramificación, etc.), la proporción de moléculas de PEG a moléculas de proteína (o péptidos) en la mezcla de reacción, el tipo de reacción de PEGilación que se va a realizar, y el método para obtener la proteína PEGilada amino-terminalmente, seleccionada. El método para obtener la preparación PEGilada amino-terminal (es decir, que separa esta porción de otras porciones monoPEGiladas, si es necesario) puede ser por purificación del material PEGilado amino-terminal de una población de moléculas de proteínas PEGiladas. La modificación química amino-terminal selectiva se puede lograr por alquilaci?n reductiva que aprovecha la reactividad diferencial de los diferentes tipos de grupos amino primarios (lisina versus del amino-terminal) disponibles para derivatización en una proteína particular. Bajo las condiciones de reacción apropiadas, se logra la derivatización sustancialmente selectiva de la proteína en el amino-término con un polímero que contiene grupo carbonilo. Por ejemplo, se puede PEGilar selectivamente el amino-término de la proteína al realizar la reacción a un pH que permite que se aprovechen las diferencias de pKa entre el grupo amino épsilon <e) de lo residuos de lisina y aquél del grupo amino alfa (a) del residuo amino-terminal de la proteína. Por esta derivatización selectiva, se controla la unión de un polímero soluble en agua a una proteína: la conjugación con el polímero toma lugar predominantemente en el amino-término de la proteína y no se presenta modificación significativa de los otros grupos reactivos, tal como los grupos amino de cadena lateral de lisina. Usando alquilación reductiva, el polímero soluble en agua puede ser del tipo descrito anteriormente, y debe tener un aldehido reactivo individual para acoplamiento a la proteína. Se puede usar PEG-propionaldehído, que contiene un aldehido reactivo individual. Las modificaciones de anticuerpo también pueden incrementar la solubilidad de la proteína en solución acuosa, eliminar la agregación, mejorar la estabilidad física y química de la proteína y reducir en su mayor parte la inmunogenicidad y antigenicidad de la proteína. Como resultado, la actividad biológica in vivo deseada se puede lograr por la administración de estos aductos de polímero-proteína menos frecuentemente o en menores dosis que con la proteína no modificada. El término "anticuerpo quimérico" se usa para describir una proteína que comprende al menos una porción de unión a antígeno de una molécula de inmunoglobulina que se une por, por ejemplo, un enlace peptídico o un ligador peptídico, a una proteína heteróloga o un péptido de la misma. La proteína "heteróloga" puede ser una no inmunoglobulina o una porción de una inmunoglobulina de una especie diferente, una clase diferente o sub-clase diferente. Existen numerosos procesos por los cuales se pueden elaborar estos anticuerpos. Por ejemplo, se puede preparar un vector de expresión que incluye un promotor que está enlazado operablemente a una secuencia de ADN que codifica para al menos VH o V y una secuencia que codifica para la proteína heteróloga (o un péptido de la misma (el péptido que es de una longitud suficiente tal que se puede reconocer como una molécula no de inmunoglobulina (por ejemplo, un péptido que no tiene identidad sustancial de secuencia a una inmunoglobulina) ) ) . Si es necesario, o deseado, se puede preparar un segundo vector de expresión que incluye un promotor que está enlazado operablemente a una secuencia de ADN que codifica para el dominio variable complementario (por ejemplo, donde el vector de expresión de origen codifica para VH, el segundo vector de expresión codifica para V y viceversa) . Entonces se puede transformar una línea celular (por ejemplo, una línea celular de mamífero inmortalizada) con uno o ambos de los vectores de expresión y cultivar bajo condiciones que permitan la expresión del dominio variable quimérico o anticuerpo quimérico (ver, por ejemplo, Solicitud de Patente Internacional No. PCT/GB85/00392) . Este método se puede usar para expresar los anticuerpos modificados de la presente invención, anticuerpos que contienen cadenas pesadas y ligeras de longitud completa, o fragmentos de los mismos (por ejemplo, los fragmentos Fab, F(ab')2, o scFv descritos en la presente). Los métodos no se limitan a la expresión de anticuerpos quiméricos) . Aunque los anticuerpos que se presentan de forma natural se derivan de una especie individual, los anticuerpos manejados y los fragmentos de anticuerpo se pueden derivar de más de una especie de animal, por ejemplo, anticuerpos quiméricos. A la fecha, se han generado anticuerpos quiméricos de ratón (murino)/ humano y murino/primate no humano, aunque son posibles otras combinaciones de especies . En algunas modalidades, los anticuerpos, o fragmentos de los mismos, 'Son anticuerpos quiméricos. Típicamente, los anticuerpos quiméricos incluyen las regiones variables de cadena pesada y/o ligera, incluyendo tanto la región determinante de complementariedad ( "CDR" ) y residuos de estructura alterna, de una especie, (típicamente ratón) fusionados a regiones constantes de otra especie (típicamente humano) . Estos anticuerpos quiméricos de ratón/humano contienen aproximadamente 75% de secuencias de aminoácidos humana y 25% de ratón, respectivamente. Las secuencias humanas representan las regiones constantes del anticuerpo, en tanto que las secuencias de ratón representan las regiones variables (y de esta manera contienen los sitios de unión a antígeno) del anticuerpo. El fundamento de usar estas quimeras es retener la especificidad antígeno del anticuerpo de ratón pero reducir la inmunogenicidad del anticuerpo de ratón (un anticuerpo de ratón provocará una respuesta inmunitaria contra el mismo en especies diferentes del ratón) y de esta manera ser capaz de emplear la quimera en terapias humanas . En otra modalidad, los anticuerpos, o fragmentos de los mismos, incluyen anticuerpos quiméricos que comprenden regiones de estructura alterna de un anticuerpo y regiones de CDR de otro anticuerpo. En otras modalidades, los anticuerpos, o fragmentos de los mismos, incluyen anticuerpos quiméricos que comprenden regiones de CDR de diferentes anticuerpos humanos.
En otras modalidades, Los anticuerpos, o fragmentos de los mismos, incluyen anticuerpos quiméricos que comprenden regiones de CDR de al menos dos diferentes anticuerpos humanos. Los métodos para elaborar todos los anticuerpo quiméricos descritos anteriormente son bien conocidos por un experto en la técnica (Patente de los Estados Unidos No. 5,807,715; Morrison et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 1984, 81, 6851-5; Sharon et al., Nature, 1984, 309, 364-7; y Takeda et al., Nature, 1985 314, 452-4). En otra modalidad, los anticuerpos, o fragmentos de los mismos, también incluyen anticuerpos primatizados, humanizados y completamente humanos. Los anticuerpos primatizados y humanizados incluyen típicamente las CDR de cadena pesada y/o ligera de un anticuerpo murino injertado en una estructura de región V de anticuerpo de primate no humano o de humano, usualmente que comprende además una región constante humana (Riechmann et al., Nature, 1988, 332, 323-7; Co et al., Nature, 1991, 351, 501-2; y Patentes de los Estados Unidos Nos. 6,054,297, 5,821,337, 5,770,196, 5,766,886, 5,821,123, 5,869,619, 6,180,377, 6,013,256, 5,693,761, y 6,180,370). Un anticuerpo humanizado es un anticuerpo producido por tecnología de ADN recombinante, en la cual algunos o todos los aminoácidos de una cadena ligera o pesada de inmunoglobulina humana que no se requieren para la unión a antígeno (por ejemplo, las regiones constante y las regiones de estructura alterna de los dominios variables) se usan para sustituir los aminoácidos correspondientes de la cadena ligera o pesada del anticuerpo no humano innato. A manera de ejemplo, una versión humanizada de un anticuerpo murino a un antígeno determinado tienen ambas de sus cadenas pesada o ligera, 1) regiones constantes de un anticuerpo humano; 2) regiones de estructura alterna de los dominios variables de un anticuerpo humano; y 3) CDR del anticuerpo murino. Cuando es necesario, se pueden cambiar uno o más residuos en las regiones humanas de estructura alterna a los residuos en las posiciones correspondientes en el anticuerpo murino para conservar la afinidad de unión del anticuerpo humanizado al antí-geno. Este cambio algunas veces se llama "retro-mutación". En general, los anticuerpos humanizados son menos probables que produzcan una respuesta inmunitaria en humanos en comparación con anticuerpos humanos quiméricos debido a que los anteriores contienen considerablemente menos componentes no humanos. Los métodos para elaborar anticuerpos humanizados son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica de anticuerpos (Patente Europea No. 239400; Jones et al., Nature, 1986, 321, 522-525; Riechmann et al., Nature, 1988, 332, 323-327; Verhoeyen et al., Science, 1988, 239, 1534-1536; Queen et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1989, 86, 10029; Orlandi et al., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 1989, 86, 3833; y Patente de los Estados Unidos No. 6,180,370). En algunas modalidades, los anticuerpos humanizados se generan por el transplante de CDR murinas (u otras no humanas) en un anticuerpo humano. De manera más específica, esto se puede lograr como sigue: 1) los ADNc que codifican para dominios variables de cadena pesada y ligera se aislan de un hibridoma; 2) las secuencias de ADN de los dominios variables, incluyendo las CDR, se determinan al secuenciar; 3) los ADN que codifican para las CDR se transfieren a las regiones correspondientes de una secuencia codificante del dominio variable de cadena pesada o ligera de anticuerpo humano por mutagénesis dirigida al sitio; y 4) los segmentos génicos de región constante humana de un isótopo deseado (por ejemplo, uno para CH y k para CL) se adicionan. Finalmente, los genes de cadena pesada y ligera humanizados se co-expresan en células hospedadoras de mamífero (por ejemplo, células CHO o NSO) para producir anticuerpo humanizado soluble. A veces, la transferencia directa de las CDR a una estructura humana conduce a una pérdida de la afinidad de unión a antígeno del anticuerpo resultante. Esto es debido a que en algunos anticuerpos innatos, ciertos aminoácidos dentro de las regiones de estructura alterna interactúan con las CDR y de esta manera influyen en la afinidad total de unión al antígeno del anticuerpo. En estos casos, será crítico introducir "retro-mutaciones" en las regiones de estructura alterna del anticuerpo aceptor a fin de retener la actividad de unión a antígeno del anticuerpo innato. Los planteamientos generales / para elaborar retro-mutaciones son bien conocidos por aquellos expertos en la técnica (Queen et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1989, 86, 10029; y Co et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1991, 88, 2869-2873; solicitud de patente PCT WO 90/078'61; y Te pest, Biotechnology, 1991, 9, 266-271) . En algunas modalidades, los anticuerpos, o fragmentos de los mismos, son anticuerpos anti-CDl54 completamente humanos. Los anticuerpos completamente humanos se pueden preparar usando esplenocitos humanos cebados in vi tro (Boerner et al., J. Immunol . , 1991, 147, 86-95) o bibliotecas de anticuerpos exhibidos en fago (Patente de los Estados Unidos No. 6,300,064). De manera alternativa, los anticuerpos completamente humanos se pueden preparar por clonación de repertorio (Persson et al., Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 1991, 88, 2432-2436; y Huang et al., J. Immunol . Methods, 1991, 141, 227-236) . Además, la Patente de los Estados Unidos No. 5,798,230 describe la preparación de anticuerpos monoclonales humanos a partir de células B humanas, en donde las células B humanas productoras de anticuerpos se inmortalizan por infección con un virus de Epstein-Barr, o un derivado del mismo, que expresa el antígeno 2 nuclear del virus de Epsein-Barr ("EBNA2"), una proteína requerida para inmortalización. La función EBNA2 se suprime subsiguientemente, dando por resultado un incremento en la producción del anticuerpo . Otros métodos para producir anticuerpos completamente humanos comprenden el uso de animales no humanos que tienen un sitio Ig endógeno inactivado y son transgénicos para los genes de cadena ligera y cadena pesada de anticuerpo humano, no re-arreglados. Estos animales transgénicos se pueden humanizar con células T activas o la proteína Di .1 (Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,474,771; 6,331,433; y 6,455,044) y se pueden generar hibridomas a partir de células B derivadas de estos. Los detalles de estos métodos se describen en la técnica. Ver, por ejemplo, las varias publicaciones/patentes de GenPharm/Medarex (Palo Alto, CA) con respecto a ratones transgénicos que contienen minisitios de Ig humana, incluyendo Patente de los Estados Unidos No. 5,789,650; las varias publicaciones/patentes de Abgenix (Fremont, CA) con respecto a los ratones XENOMOUSE® que incluyen las Patentes de los Estados Unidos Nos. 6,075,181, 6,150,584 y 6,162,963; Green et al., Nature Genetics, 1994, 7, 13-21; Méndez et al., Nature Genetics, 1997, 15, 146-56; y las varias publicaciones/patentes de Kirin (Japón) con respecto a ratones "transómico" , que incluyen patente Europea 843961 y Tomizuka et al . , Nature Genetics, 1997 Jun;16 (2) :133-43. Una vez que se ha decidido la secuencia de un anticuerpo (por ejemplo, un anticuerpo injertado de CDR o modificado de otro modo o "humanizado"), ese anticuerpo se puede elaborar por técnicas bien conocidas de biología molecular. De manera más específica, se pueden usar técnicas de / ADN recombinante para producir una amplia variedad de polipéptidos al transformar una célula hospedadora con una secuencia de ácido nucleico (por ejemplo, una secuencia de ADN que codifica para los productos de proteína deseados (por ejemplo, una cadena ligera o pesada modificada; los dominios variables de las mismas, u otros fragmentos de unión a antígeno de los mismos) ) . De manera más específica, los métodos de producción se pueden llevar a cabo como se describe anteriormente para anticuerpos quiméricos. La secuencia de ADN que codifica para, por ejemplo, un dominio variable alterado se puede preparar por síntesis de oligonucleótidos. El dominio variable puede ser uno que incluye las FR de una molécula aceptora humana y la CDR de un donador, por ejemplo, murino, ya sea antes o después de que se haya modificado uno o más de los residuos (por ejemplo, un residuo dentro de una CDR) para facilitar la unión a antígeno. Esto se facilita al determinar la secuencia de la región de estructura alterna del anticuerpo aceptor y al menos las secuencias de CDR del anticuerpo donador. De manera alternativa, La secuencia de ADN que codifica para el dominio variable alterado se puede preparar por mutagénesis dirigida al sitio de oligonicleótido dirigido al cebador. Esta técnica comprende hibridizar un oligonucleótido que codifica para una mutación deseada con una hebra individual de ADN que contiene el punto de mutación y usar la hebra individual como una plantilla para la extensión del oligonucleótido para producir una hebra que contiene la mutación. Esta técnica, en varias formas, se describe por, por ejemplo, Zoller y Smith (Nuc. Acids Res., 1982, 10, 6487-6500), Norris et al. (Nuc. Acids Res., 1983, 11, 5103-5112), Zoller y Smith (DNA, 1984, 3, 479-488), y Kramer et al. (Nuc. Acids Res., 1982, 10, 6475-6485). Otros métodos para introducir mutaciones en una secuencia se conocen bien y se pueden usar para generar los anticuerpos alterados descritos en la presente (ver, por ejemplo Cárter et al., Nuc. Acids Res., 1985, 13, 4431-4443). Los oligonucleótidos usados para la mutagénesis dirigida al sitio se pueden preparar por síntesis de oligonucleótidos o aislar de ADN que codifica para el dominio variable del anticuerpo donador por el uso de enzimas de restricción adecuadas . En otra modalidad, los anticuerpos, o fragmentos de los mismos, se pueden preparar por traducción libre de células. De manera alternativa, los anticuerpos, o fragmentos de los mismos, se pueden producir en biorreactores que contienen las células que expresan el anticuerpo, a fin de facilitar la producción a gran escala. En algunas modalidades, los anticuerpos, o fragmentos de los mismos, se pueden producir en mamíferos transgénicos, tal como cabras, vaca u ovejas, que expresan el anticuerpo en la leche, a fin de facilitar la producción a gran / escala de los anticuerpos (Patente de los Estados Unidos No. 5,827,690; y Pollock et al., J. Immunol . Meth., 1999, 231, 147- 57) . La presente invención también proporciona composiciones que comprenden cualquiera o más de los péptidos, o fragmentos de los mismos, cualquiera o más de las moléculas de ácido nucleico o vectores, o cualquiera o más de los anticuerpos, o fragmentos de los mismos, descritos en la presente. Las composiciones incluyen, por ejemplo, composiciones farmacéuticas . En aplicaciones profilácticas, las composiciones farmacéuticas o medicamentos se administran a un sujeto que sufre de un trastorno en una cantidad suficiente para eliminar o reducir el riesgo, disminuir la severidad o retrazar el comienzo del trastorno, que incluyen síntomas bioquímicos, histológicos y/o de comportamiento del trastorno, sus complicaciones y fenotipos patológicos intermedios que se presentan durante el desarrollo del trastorno. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones o medicamentos se administran a un sujeto sospechoso de, o que ya está sufriendo de, un trastorno o una cantidad suficiente para curar, o para detener al menos parcialmente, los síntomas del trastorno (bioquímico, histológico y/o de comportamiento) , incluyendo sus complicaciones y fenotipos patológicos intermedios en el desarrollo del trastorno. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden incluir al menos un anticuerpo, o fragmento del mismo, descrito en la presente en un portador farmacéuticamente aceptable. Un "portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a al menos un componente de una preparación farmacéutica que normalmente se usa para administración de ingredientes activos. Como tal, un portador puede contener cualquier excipiente farmacéutico usado en la técnica y cualquier forma de vehículo para administración. Los portadores incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, solución salina amortiguada con fosfato, solución salina fisiológica, agua, formulaciones de citrato/sacarosa/Tween y emulsiones tal como por ejemplo, emulsiones de aceite/agua. Las composiciones pueden incluir un agente terapéutico activo y una variedad de otros componentes farmacéuticamente aceptables. Ver Remington's Pharmaceutical Science (15th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania (1980)). La forma deseada depende del modo propuesto de administración y de la aplicación terapéutica. Las composiciones también pueden incluir, dependiendo de la formulación deseada, portadores o diluyentes no tóxicos farmacéuticamente aceptables, que se definen como vehículos comúnmente usados para formular composiciones farmacéuticas para administración en animales o humanos. El diluyente se selecciona para no afectar la actividad biológica de la combinación. Los ejemplos de estos diluyentes incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, agua destilada, solución salina fisiológica amortiguada con fosfato, solución de Ringer, solución de dextrosa, y solución de Hank. Además, la composición o formulación farmacéutica también puede incluir otros portadores, adyuvantes o estabilizadores no tóxicos, no terapéuticos, no inmunogénicos y similares. Las formulaciones sólidas de las composiciones para administración oral pueden contener portadores o excipientes adecuados, tal como almidón de maíz, gelatina, lactosa, acacia, sacarosa, celulosa microcristalina, caolín, mannitol, fosfato de dicalcio, carbonato de calcio, cloruro de sodio o ácido algínico. Los desintegradores que se pueden usar incluyen, sin limitación, celulosa microcristalina, almidón de maíz, almidón-glicolato de sodio, y ácido algínico. Los aglutinantes de tableta que se pueden usar incluyen acacia, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolidona (Povidona1111) , hidroxipropilmetilcelulosa, sacarosa, almidón y etilcelulosa. Los lubricantes que se pueden usar incluyen estearatos de magnesio, ácido esteárico, fluido de silicón, talco, ceras, aceites y sílice coloidal. Los excipientes adicionales incluyen, por ejemplo, colorantes, agentes de enmascaramiento de sabor, ayudas de solubilidad, agentes de suspensión, agentes de compresión, revestimientos entéricos, ayudas de liberación sostenida, y similares. Los anticuerpos se pueden administrar en la forma de una inyección de depósito o preparación de implante, que se puede formular de una manera tal para permitir una liberación sostenida del ingrediente activo. Una composición de ejemplo comprende el anticuerpo, o fragmento del mismo, a 5 mg/ml, formulado en amortiguador acuoso que contiene L-histidina 50 mM y NaCl 150 mM, ajustado a pH 6.0 con HCl. Otro ejemplo de un amortiguador de formulación adecuado para anticuerpos monoclonales contiene citrato de sodio 20 mM, pH 6.0, sacarosa al 10%, y Tween 80 al 0.1%. En algunas modalidades, las formulaciones líquidas de una composición farmacéutica para administración oral preparadas en agua u otros vehículos acuosos contienen varios agentes de suspensión tal como metilcelulosa, alginatos, tragacanto, pectina, kelgin, carragahen, acacia, polivinilpirrolidona, y alcohol polivinílico. Las formulaciones líquidas de la composición farmacéutica de esta invención también pueden incluir soluciones, emulsiones, jarabes y elíxires que contienen, junto con los compuestos activos, agentes humectantes, edulcorantes y agentes colorantes y saborizantes. Se pueden preparar varias formulaciones líquidas y en polvo de las composiciones farmacéuticas mediante métodos convencionales para inhalación en los pulmones del mamífero que se va a tratar. En algunas modalidades, las formulaciones líquidas de una composición farmacéutica para inyección pueden comprender varios portadores tal como aceites vegetales, dimetilacetamida, dimetilformamida, lactato de etilo, carbonato de etilo, miristato de isopropilo, etanol, polioles tal como por ejemplo, glicerol, propil nglicol, polietilenglicol líquido, y similares. En algunas modalidades, la composición incluye un portador de citrato/sacarosa/tween. Para inyecciones intravenosas, se pueden administrar versiones solubles en agua de las composiciones por el método de goteo, por lo -que se administra por infusión una composición farmacéutica que contiene el agente antifungal y un excipiente fisiológicamente aceptable. Los excipientes fisiológicamente aceptables pueden incluir, por ejemplo, dextrosa al 5%, solución salina al 0.9%, solución de Ringer u otros excipientes adecuados. Una forma insoluble adecuada de la composición se puede preparar y administrar como una suspensión en una base acuosa o una base de aceite farmacéuticamente aceptable, tal como un éster de un ácido graso de cadena larga, tal como por ejemplo, oleato de etilo. Las composiciones pueden ser, por ejemplo, soluciones inyectables, suspensiones o soluciones acuosas, suspensiones o soluciones no acuosas, formulaciones orales sólidas y líquidas, ungüentos, geles, unciones, parches intradérmicos, cremas, lociones, tabletas, cápsulas, formulaciones de liberación sostenida, y similares. En algunas modalidades, para aplicaciones tópicas, las composiciones farmacéuticas se pueden formular en un ungüento adecuado. En algunas modalidades, la formulación de ungüento semisólida tópica comprende típicamente una concentración de ingrediente activo de aproximadamente 1 a 20%, o de 5 a 10%, en un portador, tal como una base de crema farmacéutica. Algunos ejemplos de las composiciones de una formulación para uso tópico incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, gotas, tinturas, lociones, cremas, soluciones y ungüentos que contienen el ingrediente activo y varios soportes y vehículos . Típicamente, se preparan composiciones como productos inyectables, ya sea como soluciones o suspensiones líquidas; formas sólidas adecuadas para solución en, o suspensión en, vehículos líquidos antes de la inyección también se pueden preparar. La preparación también se puede emulsionar o encapsular en liposomas o micropartículas tal como poliláctido, poliglicólido, o copolímero para efecto adyuvante mejorado (ver, Langer, Science, 1990, 249, 1527 y Hanes, Advanced Drug Delivery Reviews, 1997, 28, 97) . También se puede preparar una preparación inyectable estéril tal como por ejemplo, una suspensión acuosa u oleaginosa, inyectable, estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo a técnicas conocidas usando agentes de dispersión, humectación y suspensión adecuados. En algunas modalidades, la composición farmacéutica se puede distribuir en un dispositivo de microencapsulación para reducir o prevenir una respuesta inmunitaria del hospedador contra la proteína. Las dosis efectivas de las composiciones de la presente invención, para el tratamiento de una condición varían dependiendo de muchos factores diferentes, incluyendo los medios de administración, sitio objetivo, estado fisiológico del sujeto, si el sujeto es humano o un animal, otros medicamentos administrados, y si el tratamiento es profiláctico o terapéutico. Usualmente, el sujeto es un humano pero también se pueden tratar mamíferos no humanos incluyendo mamíferos transgénicos . Para inmunización pasiva con un anticuerpo, la dosis varía desde aproximadamente 0.0001 a 100 mg/kg, de aproximadamente 0.01 a 200 mg/kg, o de aproximadamente 0.01 a 20 mg/kg del peso corporal del hospedador. Por ejemplo, las dosis pueden ser de 1 mg/kg de peso corporal a 10 mg/kg de peso corporal o dentro del intervalo de 1 a 10 mg/kg, o al menos 1 mg/kg. Los sujetos se pueden administrar a estas dosis diariamente, en días alternativos, de manera semanal o de acuerdo a cualquier otro programa determinado por análisis empírico. Un tratamiento de ejemplo conlleva la administración de múltiples dosis durante un periodo prolongado, por ejemplo, de al menos seis meses. Los regímenes de tratamiento de ejemplo adicionales conllevan la administración una vez por cada dos semanas o una vez por mes o una vez cada 3 a 6 meses . Los programas de dosis de ejemplo incluyen de 1 a 10 mg/kg o 15 mg/kg en días consecutivos, 30 mg/kg en días alternos o 60 mg/kg de manera semanal. En algunas modalidades, se administran dos o más anticuerpos, o fragmentos de los mismos, con diferentes especificidades de unión, de una manera simultánea, caso en el cual la dosis de cada anticuerpo administrado cae dentro de los intervalos indicados. El anticuerpo usualmente se administra en múltiples ocasiones. Los intervalos entre las dosis individuales pueden ser de manera semanal, mensualmente o por año. En algunas modalidades, la dosis se ajusta para lograr una concentración en plasma del anticuerpo de 1 a 1000 mg/ml y en algunos métodos de 25 a 300 µg/ml. De manera alternativa, el anticuerpo se puede administrar como una formulación de liberación sostenida, caso en el cual se requiere administración menos frecuente. La dosis y frecuencia varía dependiendo de la vida media del anticuerpo en el sujeto. En general, los anticuerpos humanos muestran la vida media más prolongada, seguidos por anticuerpos humanizados, anticuerpos quiméricos, y anticuerpos no humanos, en orden descendente. La dosis y frecuencia de administración puede variar dependiendo de si el tratamiento es profiláctico o terapéutico. En aplicaciones profilácticas, se administran composiciones que contienen los presentes anticuerpos o un cóctel de los mismos, a un sujeto no ya en el estado de enfermedad para mejorar la resistencia del sujeto. Esta cantidad se define que es una "dosis efectiva profiláctica". En este uso, las cantidades precisas dependen nuevamente del estado de salud del sujeto y de la inmunidad general, pero varían en general de 0.1 a 25 mg por dosis, especialmente 0.5 a 2.5 mg por dosis. Se administra una dosis relativamente baja a intervalos relativamente infrecuentes durante un periodo prolongado de tiempo. Algunos sujetos continúan recibiendo el tratamiento durante el resto de sus vidas . En aplicaciones terapéuticas, una dosis relativamente alta (por ejemplo, de aproximadamente 1 a 200 mg de anticuerpo por dosis, con dosis de 5 a 25 mg que son las más comúnmente usadas) a intervalos relativamente cortos algunas veces se requiere hasta que se reduzca o termine el progreso de la enfermedad, y posiblemente hasta que el sujeto muestre mejora parcial o completa de los síntomas de la enfermedad. Posteriormente, se puede administrar al paciente con un régimen profiláctico. En algunas modalidades, los anticuerpos, o fragmentos de los mismos, o composiciones que comprenden los mismos, se puede administrar a un sujeto por inyección de manera intravenosa, de forma subcutánea, intraperitoneal, intramuscular, intramedular, intraventricular, intraepidural, intraarterial, de forma intravascular, intraarticular, intrasinovial, intraesternal, de manera intratecal, intrahepatical, intraespinal , de modo intratumoral , intracraneal, enteral, intrapulmonar, transmucosal, intrauterina, sublingual, o de forma local en sitios de inflamación o crecimiento tumoral por métodos normales . De manera alternativa, los anticuerpos, o fragmentos de los mismos, o composiciones que los comprenden, se pueden administrar a un sujeto por rutas que incluyen oral, nasa, oftálmica, rectal o tópica. La ruta más típica -de administración de un fármaco de proteína es la intravacular, subcutánea o intramuscular, aunque otras rutas pueden ser efectivas. En algunas modalidades, los anticuerpos se administran como una composición de liberación sostenida o un dispositivo, tal como un dispositivo Medipad" . El fármaco de proteína también se puede administrar mediante el tracto respiratorio, por ejemplo, usando un dispositivo de inhalación de polvo seco, nebulizador, o inhalador de dosis medida. En algunas modalidades, los anticuerpos, o fragmentos de los mismos, se pueden administrar a un sujeto por administración de liberación sostenida, por un medio tal como inyecciones de depósito de implantes erosionables aplicados directamente durante la cirugía o por implantación de una bomba de infusión o un implante biocompatible de liberación sostenida en el sujeto. De manera alternativa, los anticuerpos o fragmentos de los mismos, se administran a un sujeto por rutas de administración de depósito inyectable, tal como al usar materiales inyectables o biodegradables de depósito de 1, 3, o 6 meses, y los métodos, o al aplicar a la piel del sujeto un parche transdérmico que contiene el anticuerpo, derivado de anticuerpo o composición farmacéutica, y dejar el parche en contacto con la piel del sujeto, en general de 1 a 5 horas por parche . Las composiciones se pueden administrar opcionalmente en combinación con otros agentes que son al menos parcialmente efectivos en el tratamiento de trastornos inmunitarios . En algunas modalidades, la composición farmacéutica comprende además un compuesto inmunosupresor o inmunomodulador. Por ejemplo, este compuesto inmunosupresor o inmunomodulador puede ser uno de los siguientes : un agente que interrumpe la señalización co-estimuladora de células T mediante CD28; un agente que interrumpe la señalización de calcineurina, un cortocosteroide, un agente anti-proliferativo, y un anticuerpo que se une de manera específica a una proteína expresada en la superficie de células inmunitarias que incluye, de manera enunciativa y sin limitación, CD45, CD2 , IL2R, CD4, CD8 y RANK FcR, B7 , CTLA4 , TNF, LTß y VLA-4. Además, en algunas modalidades, el compuesto inmunosupresor o inmunomoduladores tracolimus, sirolimus, micofenolato-mofetil, mizorubina, desoxiespergualina, brequinar sódico, leflunomida, rapamicina o azaspirano. La presente invención también proporciona kits que comprenden cualquiera de los anticuerpos, o fragmentos de los mismos, descritos en la presente. El kit puede incluir, por ejemplo, recipiente, envase o dispensador junto con etiquetas e instrucciones para administración o uso. La presente invención también proporciona métodos para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno humano relacionado a CD154. En algunas modalidades, el método comprende administrar a un humano una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de cualquiera de los anticuerpos, o fragmentos de los mismos, descritos en la presente, o una composición que comprende los mismos, tal que la enfermedad o trastorno humano relacionado a CD154 se disminuya o prevenga.
Para propósitos de esta invención, "administración" significa cualquiera de los métodos normales de administrar un anticuerpo, fragmento de anticuerpo, o composición conocida por aquellos expertos en la técnica, y no se debe limitar a los ejemplos proporcionados en la presente. En algunas modalidades, el sujeto que se trata se habrá diagnosticado anteriormente como que tiene una enfermedad o condición adecuada para tratamientos descritos en la presente. Estos sujetos se habrán diagnosticado, de esta manera, como que están en la necesidad del tratamiento. De manera alternativa, el tratamiento puede ser propuesto para tratar una enfermedad o condición particular pero de manera simultánea para tratar también otra condición no diagnosticada. i El tratamiento de un sujeto que sufre de una enfermedad o trastorno se puede monitorizar usando métodos normales . Algunos métodos conllevan la determinación de un valor de línea base, por ejemplo, de un nivel o perfil de anticuerpo en un sujeto, antes de administrar una dosis del agente, y comparar con este valor para el perfil o nivel después del tratamiento. Un incremento significativo tal como por ejemplo, mayor que el margen típico de error experimental en mediciones repetidas de la misma muestra, expresado -como una desviación estándar de la media de estas mediciones en el valor del nivel o perfil señala un resultado positivo de tratamiento (es decir, esa administración del agente ha logrado una respuesta deseada) . Si el valor para la respuesta inmunitaria no cambia de forma significativa, ni disminuye, se indica un resultado negativo del tratamiento. En otras modalidades, se determina, para una población de control, un valor de control tal como una media y desviación estándar, del nivel o perfil. Típicamente, los individuos en la población de control no han recibido tratamiento anterior. Los valores medidos del nivel o perfil en un sujeto después de administrar un agente terapéutico entonces se comparan con el valor de control. Un incremento significativo con relación al valor de control, tal como mayor que una desviación estándar de la media, señala un resultado positivo o suficiente de tratamiento. Una carencia de incremento significativo o una disminución señala un resultado negativo o insuficiente de tratamiento. La administración del producto terapéutico se continúa en general hasta que se incremente el nivel con relación al valor de control . Como antes, el logro de una meseta con relación a valores de control es un indicador que la administración del tratamiento se puede discontinuar o reducir en la dosis y/o frecuencia. En otras modalidades, se determina un valor de control de nivel o perfil, tal como una media y desviación estándar de una población de control de individuos quienes se han sometido a tratamiento con un agente terapéutico' y cuyos niveles o perfiles se han normalizado en respuesta al tratamiento. Los valores medidos de los niveles o perfiles en un sujeto se comparan con el valor de control. Si el nivel medido en un sujeto no es significativamente diferente, tal como por más de una desviación estándar, del valor de control, el tratamiento se discontinúa. Si el nivel en un sujeto está significativamente por abajo del nivel de control, se garantiza la administración continua del agente. Si el nivel en el sujeto persiste por abajo del nivel de control, entonces se puede indicar un cambio en el tratamiento. En otras modalidades, un sujeto quien no está recibiendo actualmente el tratamiento pero se ha sometido a un uso anterior de tratamiento, se monitoriza para los niveles o perfiles de anticuerpo para determinar si requiere una / reanudación del tratamiento. El nivel o perfil medido en el sujeto se puede comparar con un valor anteriormente logrado en el sujeto después de un curso anterior de tratamiento. Una disminución significativa con relación a la medición previa, tal como mayor que un margen típico de error en mediciones repetidas de la misma muestra, es una indicación que se debe reasumir del tratamiento. De manera alternativa, el valor medido en un sujeto se puede comparar con un valor de control (media más desviación estándar) determinada en una población de sujetos después de someterse a un curso de tratamiento. De manera alternativa, el valor medido en un sujeto se puede comparar en un valor de control en poblaciones de sujetos profilácticamente tratados quienes permanecen libres de síntomas de la enfermedad, o poblaciones de sujetos terapéuticamente tratados quienes muestran mejora de las características de la enfermedad. En todos estos casos, una disminución significativa con relación al nivel de control, tal como más de una desviación estándar, es un indicador que se debe resumir el tratamiento en el sujeto. El perfil del anticuerpo después de la administración muestra típicamente un pico inmediato en la concentración del anticuerpo seguido por un decaimiento exponencial. Sin una dosis adicional, el decaimiento se aproxima a niveles predeterminados dentro de un periodo de días o meses dependiendo de la vida media del anticuerpo administrado. Por ejemplo, la vida media de algunos anticuerpos humanos es del orden de 20 días. En algunos métodos, se hace, antes de la administración una medición de línea base del anticuerpo a un antígeno determinado en el sujeto, se hace prontamente después una segunda determinación para determinar el nivel pico del anticuerpo, y se hacen una o más mediciones adicionales a intervalos para monitorizar el decaimiento de los niveles de anticuerpo. Cuando el nivel del anticuerpo ha declinado a la línea base o a un porcentaje predeterminado del pico menos línea base, tal como 50%, 25%, o 10%, se administra la administración de una dosis adicional del anticuerpo. En algunas modalidades, los niveles pico o subsiguientemente medidos menos el fondo se compara con niveles de referencia anteriormente determinados para constituir un régimen de tratamiento profiláctico o terapéutica benéfico en otros sujetos. Si el nivel de anticuerpo medido es significativamente menor que un nivel de referencia, tal como menos de la media menos una desviación estándar del valor de referencia en la población de sujetos que se benefician del tratamiento, se indica la administración de una dosis adicional del anticuerpo. Las modalidades adicionales incluyen monitoreo, durante el transcurso del tratamiento, de cualquier síntoma fisiológico reconocido en la técnica, tal como síntoma físico o mental, atendido rutinariamente por investigadores o facultativos para diagnosticar o monitorizar enfermedades. En algunas modalidades, los anticuerpos, o fragmentos de los mismos, descritos en la presente, o una composición farmacéutica que comprende los mismos, son capaces de inhibir una respuesta inmunitaria en un sujeto. El anticuerpo, derivado de anticuerpo o composición farmacéutica se administra al sujeto en una cantidad de inhibición efectiva. Una "cantidad de inhibición efectiva" de un anticuerpo, derivado de anticuerpo, tal como un fragmento de unión a CD154, o composición farmacéutica es cualquier cantidad que sea efectiva para inhibir la interacción de CD154-CD40 en el sujeto a quien se administre. Los métodos para determinar una "cantidad de inhibición" son muy conocidos por aquellos expertos en la técnica y dependen de factores que incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, el tipo de sujeto comprendido, el tamaño del sujeto y el agente terapéutico distribuido. En una modalidad particular, el anticuerpo anti-CD154, derivado de anticuerpo o composición farmacéutica que comprende el anticuerpo o derivado de anticuerpo es capaz de unirse a la molécula CD154. En otra modalidad, el anticuerpo anti-CDl54, derivado de anticuerpo o composición farmacéutica que comprende el anticuerpo o derivado de anticuerpo es capaz de inhibir la respuesta inmunitaria al inhibir la interacción CD154-CD40. En algunas modalidades, el anticuerpo anti-CDl54, derivado de anticuerpo o composición farmacéutica que comprende el anticuerpo o derivado de anticuerpo es capaz de inhibir la inflamación. Para los propósitos de esta invención, las respuestas inflamatorias se caracterizan por rojez, hinchazón, calor y dolor, como consecuencia de la dilatación capilar con edema y migración de leucocitos fagocíticos. Algunos ejemplos de respuestas inflamatorias incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, artritis, dermatitis por contacto, síndrome hiper-IgE, enfermedad inflamatoria de intestino, asma alérgica, y enfermedad inflamatoria idiopática. Algunos ejemplos de artritis incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, artritis reumatoide, artritis inflamatoria no reumatoide, artritis asociada con enfermedad de Lyme y osteoartritis inflamatoria. Algunos ejemplos de enfermedad inflamatoria idiopática incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, psoriasis y lupus eritematosos sistémico. Las enfermedades, trastornos y condiciones adicionales que se pueden tratar usando los compuestos y/o composiciones descritos en la presente incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, ateroesclerosis, Miastenia gravis, enfermedad de Graves, trombocitopenia púrpura idiopática, anemia hemolítica, diabetes mellitus, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple, y enfermedades autoinmunitarias inducidas por fármacos o drogas, tal como lupus inducido por fármacos . En algunas modalidades, los compuestos y composiciones se pueden usar para inhibir el rechazo por el sujeto ' de un órgano trasplantado tal como por ejemplo, un corazón, riñon, hígado, piel, células de islote pancreático, o médula ósea, trasplantados. En otras modalidades, el compuesto o composiciones se pueden usar para inhibir la enfermedad de injerto versus hospedador, respuestas alérgicas tal como fiebre de heno o una alergia a penicilina u otros fármacos, una respuesta autoinmunitaria en un sujeto que sufre de una respuesta autoinmunitaria que se deriva de una enfermedad infecciosa, o inhibe fibrosis en un sujeto. Los ejemplos de fibrosis incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, fibrosis pulmonar o enfermedad fibrótica. Los ejemplos de fibrosis pulmonar incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, fibrosis pulmonar secundaria a síndrome de esfuerzo respiratorio en adultos, fibrosis pulmonar inducida por fármacos, fibrosis pulmonar idiopática, y pneumonitis de hipersensibilidad. Los ejemplos de enfermedades fibróticas incluyen, de manera enunciativa y sin limitación, Hepatitis C, Hepatitis B, cirrosis, cirrosis de hígado secundaria a un insulto tóxico, cirrosis del hígado secundaria a fármacos, cirrosis del hígado secundaria a una infección viral, y cirrosis del hígado secundario a una enfermedad autoinmunitaria . En algunas modalidades, los compuestos y composiciones pueden inhibir una respuesta autoinmunitaria en un sujeto que sufre de una respuesta autoinmunitaria que se deriva de, por ejemplo, síndrome de Reiter, espondiloartritis, enfermedad de Lyme, infección por VIH, sífilis, o tuberculosis. En algunas modalidades, los compuestos y composiciones pueden inhibir enfermedad gastrointestinal tal como por ejemplo, dismotilidad esofageal, enfermedad inflamatoria de intestino, y escleroderma. De manera alternativa, los compuestos y composiciones pueden inhibir enfermedad vascular tal como por ejemplo, ateroesclerosis y lesión por repercusión. En algunas modalidades, los compuestos y composiciones pueden inhibir la proliferación de células tumorales de células T en un sujeto que sufre de un cáncer de células T tal como por ejemplo, leucemia o linfoma de células T. De manera alternativa, los compuestos y composiciones pueden inhibir infección viral de células T de un sujeto por el virus de HTLV-I. En algunas modalidades, los compuestos y composiciones se pueden usar para formar en imágenes las células tumorales o células neoplásticas en un sujeto que expresa una proteína que se le reconoce específicamente por hu5c8. Un método para formar en imágenes células tumorales o células neoplásticas en un sujeto comprende: administrar al sujeto una cantidad efectiva del anticuerpo, o fragmento del mismo, o composición que comprende el mismo, bajo condiciones que permitan la formación de un complejo entre el anticuerpo o fragmento de anticuerpo y una proteína en la superficie de las células tumorales o células neoplásticas, y formar en imágenes cualquier complejo de anticuerpo/proteína o fragmento/complejo de anticuerpo formado en imágenes de este modo cualquiera de las células tumorales o células neoplásticas en el sujeto. En algunas modalidades, los compuestos y composiciones se pueden usar para detectar la presencia de células tumorales o células neoplásticas en un sujeto que expresa una proteína que se reconoce de forma específica por hu5c8. Un método para detectar la presencia de células tumorales o células neoplásticas en un sujeto comprende: administrar al sujeto una cantidad efectiva del anticuerpo, un fragmento de anticuerpo, o una composición que comprende el mismo, bajo condiciones que permiten la formación de un complejo entre el anticuerpo o fragmento de anticuerpo y una proteína, depurar cualquier agente no unido formador de imágenes del sujeto, y detectar la presencia de cualquier complejo de anticuerpo/proteína o fragmento/complejo de anticuerpo formado, la presencia de este complejo que indica la presencia de células tumorales o células neoplásticas en el sujeto. Los anticuerpos, , o fragmentos de los mismos, y composiciones que los comprenden, se pueden administrar como una dosis individual para ciertas indicaciones, tal como prevenir respuesta inmunitaria a un antígeno al cual se expone el sujeto durante un breve periodo, tal como un antígeno exógeno administrado en un día individual de tratamiento. Los ejemplos de esta terapia incluirán co-administración del anticuerpo o derivado de anticuerpo de la invención junto con un agente terapéutica, por ejemplo un producto farmacéutico antigénico, un alérgeno o un producto sanguíneo, o vector de terapia génica. En indicaciones donde esté crónicamente presente el antígeno, tal como al controlar la reacción inmunitaria a tejido trasplantado o a productos farmacéuticos antigénicos crónicamente administrados, los anticuerpos, derivados de anticuerpo o composiciones farmacéuticas de la invención se administran a intervalos tan largos en tiempo como se indique médicamente, variando desde 'días a semanas a la vida del sujeto. En algunas modalidades, los sujetos que se pueden tratar por los métodos descritos anteriormente son un animal, tal como un mamífero, incluyendo de manera enunciativa y sin limitación, humanos, primates no humanos, roedores (incluyendo ratas, ratones, hámster y cobayos), vacas, caballos, ovejas, cabras, cerdos, perros y gatos. En muchos casos, el mamífero es un humano . La presente invención también proporciona el uso de cualquiera de los péptidos, o fragmentos de los mismos, o anticuerpos, o fragmentos de los mismos, descritos en la presente, para tratar una enfermedad o trastorno humano asociado con CD154. La presente invención también proporciona el uso de cualquiera de los péptidos, fragmentos de los mismos, o anticuerpos, o fragmento de los mismos, descritos en la presente en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno humano asociado con CD154. Las modalidades descritas en la presente se pueden entender mejor en base a los ejemplos que siguen. Sin embargo, un experto en la técnica apreciará fácilmente que los métodos y resultados específicos analizados son sólo ilustrativos de la invención como se describe más completamente en las modalidades de la invención que siguen más adelante. A todo lo largo de esta solicitud, se hace referencia dentro de paréntesis a varias publicaciones y referencia. Las descripciones de estas publicaciones y referencia, en su totalidad, se incorporan de este modo por referencia en esta solicitud para describir más completamente el estado de la técnica en la cual corresponde esta invención. Los materiales, métodos y ejemplos son sólo ilustrativos y no se propone que sean limitantes. Los trabajos de referencia normales que exponen los principios generales de tecnología de ADN recombinante conocidos por aquéllos expertos en la técnica incluyen Ausubel et al., Current Protocols In Molecular Biology, John Wiley & Sons, New York (1998 and Supplements to 2001); Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2d Ed. , Cold Spring Harbor Laboratory Press, Plainview, New York (1989; Kaufman et al., Eds., Handbook Of Molecular And Cellular Methods In Biology And Medicine, CRC Press, Boca Ratón (1995); McPherson, Ed. , Directed Mutagenesis: A Practical Approach, IRL Press, Oxford (1991) . Los trabajos de referencia normales que exponen los principios generales de inmunología conocidos por aquéllos expertos en la técnica incluyen: Harlow y La e, Antibodies: A Laboratory Manual, 2d Ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1999); y Roitt et al., Immunology, 3d Ed. , Mosby-Year Book Europe Limited, Londres (1993). Los trabajos de referencia normales que exponen los principios generales de fisiología y farmacología médica conocidos por aquéllos expertos en la técnica incluyen: Fauci et al., Eds., Harrison 's Principies Of Internal Medicine, 14th Ed. , McGraw-Hill Companies, Inc. (1998). Ejemplificación A todo lo largo de los ejemplos, se usaron los siguientes materiales y métodos a menos que se indique de otro modo. Los siguientes ejemplos ilustran los métodos y productos de la presente invención. Las modificaciones y adaptaciones adecuadas de las condiciones y parámetros descritos normalmente encontrados en la técnica de biología molecular que son evidentes para aquellos expertos en la técnica están dentro del espíritu y alcance de la presente invención. En general, la práctica de la presente invención emplea, a menos que se indique de otro modo, técnicas convencionales de química, biología molecular, tecnología de ADN recombinante, inmunología (especialmente, por ejemplo, tecnología de anticuerpo) , y técnicas normales en electroforesis. Ver, por ejemplo, Sambrook, Fritsch and Maniatics, Molecular Cloning: Cold Spring Harbor Laboratory Press (1989); Antibody Engineering Protocols (Methods in Molecular Biology), 510, Paul, S., Humana Pr (1996); Antibody Engineering: A Practical Approach (Practical Approach Series, 169), McCafferty, Ed. , Irl Pr (1996); Antibodies: A Laboratory Manual, Harlow et al., C.S.H.L. Press, Pub. (1999), y Current Protocols in Molecular Biology, eds. Ausubel et al., John Wiley & Sons (1992) . Ejemplo 1: Diseño de Anticuerpo Los métodos descritos en la presente se usaron para obtener un anticuerpo optimizado (o un fragmento de unión a antígeno del mismo) , aunque se pueden usar también, sin limitación, otros métodos conocidos por aquellos expertos en la técnica. En base a un análisis computacional, se pueden identificar las posiciones dentro de cualquier anticuerpo determinado donde exista una diferencia (entre mayor sea la diferencia, más significante puede ser) entre la distribución de carga en un complejo optimizado de anticuerpo-antígeno y que en un complejo original de anticuerpo-antígeno. Estas diferencias en la distribución de carga también se asocian con cambios en la energía libre de unión del anticuerpo cuando se une al antígeno en un solvente. El residuo de aminoácido en >esa posición entonces se puede cambiar de modo que las fuerzas electrostáticas en el anticuerpo original alcancen más cercanamente (o en modalidades alternativas, sean más divergentes de) aquellas en el anticuerpo optimizado, modulando de este modo la energía libre de unión del anticuerpo cuando se une a un antígeno en un solvente. Los cambios al anticuerpo se introducen de acuerdo a un conjunto de criterios o reglas discretas como se describe en la presente y como se describe en la publicación internacional número de serie PCT/US04/2400, que se incorpora en la presente como referencia en su totalidad. 1. Reglas para Modificar Anticuerpos para Función Mejorada Las reglas para modificar anticuerpos se aplicaron como sigue. Para modular la afinidad de unión al antígeno de un anticuerpo, por ejemplo, para mejorar o restaurar esta unión, primero se adquiere la secuencia básica y/o datos estructurales. Entonces se aplicaron técnicas de optimización de carga electrostática para sugerir mutantes de afinidad mejorada. Típicamente, primero se usó una optimización de carga electrostática para determinar las posiciones de los residuos de CDR que son sub-óptirnos para la unión (Lee et al., J. Chem. Phys., 1997, 106, 8681-8690; Kangas et al., J. Chem. Phys., 1998, 109, 7522-7545) . Entonces, una o más mutaciones de CDR (es decir, modificaciones) se someten a análisis computacional adicional. En base a estos cálculos entonces se determinó la afinidad de unión para un subconjunto de anticuerpos modificados que tienen una o más modificaciones de acuerdo a las reglas de la invención. Usando un modelo de electrostática continua, se realizó una optimización de carga electrostática en cada cadena lateral de los aminoácidos en la CDR del anticuerpo. Una optimización de carga da cargas en centros de átomo pero no produce siempre mutaciones reales. Por consiguiente, se realizó una ronda de optimizaciones de carga con varias restricciones impuestas para representar las características naturales de la cadena natural en las posiciones de interés. Por ejemplo, se realizó una optimización para una carga neta de cadena lateral de -1, 0, y +1 con la restricción adicional que ninguna carga de átomo exceda un valor particular, por ejemplo, 0.85 unidades de carga electrónica. Las posiciones candidatas de aminoácido de la cadena lateral, y las modificaciones de residuos en estas posiciones, entonces se determinaron en base a la ganancia potencial en la energía libre de unión electrostática observada en las optimizaciones. i Se calcularon las diferencias de la energía libre de unión (en kcal/mol) al ir desde el residuo nativo a un isóstero completamente descargado de cadena lateral, tal como, un residuo con la misma forma pero sin cargas o cargas parciales en los átomos . Los números negativos indican un incremento previsto de la afinidad de unión. Para calcular la diferencia de energía libre de unión se usó la distribución de carga óptima en donde la carga neta de cadena lateral es +1, 0, o -1. En aquéllos casos en los cuales la diferencia de la energía libre de unión es favorable <?G < -0.25 kcal/mol) y están asociadas con una transición desde el residuo nativo a un isóstero completamente descargado de cadena lateral, tal como, un residuo con la misma forma pero sin carga o cargas parciales en los átomos, se seleccionaron modificaciones del conjunto de aminoácidos con cadenas laterales no polares, por ejemplo, Ala, Cys, lie, Leu, Met, Phe, Pro, Val. Donde la diferencia de energía libre de unión que se puede obtener con una distribución óptima de carga en la cadena lateral y una carga neta de cadena lateral de -1 es favorable (?G < -0.25 kcal/mol) , se seleccionaron las modificaciones del conjunto de aminoácidos con cadenas laterales negativamente cargadas, por ejemplo, Asp, Glu. De manera similar, donde la diferencia de energía libre de unión que se puede obtener con una distribución óptima de carga en la cadena lateral y una carga neta de cadena lateral de +1 es favorable (?G < -0.25 kcal/mol) , se seleccionaron las modificaciones del conjunto de aminoácidos con cadenas laterales positivamente cargadas, por ejemplo, Arg, His, Lys. Finalmente, en aquéllos casos donde la diferencia de energía libre de unión que se puede obtener con distribución óptima de carga en la cadena lateral y una carga neta de cadena lateral de 0 es favorable (?G < -0.25 kcal/mol) , se seleccionaron las modificaciones del conjunto de aminoácidos con cadenas laterales polares no cargadas, por ejemplo, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, al cual se adicionan Cys, Gly, Met y Phe.
Como se describe en la presente, los anticuerpos modificados diseñados se construyeron in silico y se recalculó la energía de unión. Las cadenas laterales modificados se construyeron al realizar una exploración diedro de rotámero en CHARMM, usando incrementos del ángulo diedro de 60 grados, para determinar la posición más deseable para cada cadena lateral . Entonces se calcularon las energías de unión para los complejos tipo silvestre (de origen) y mutante (modificado) usando la energía electrostática de Poisson-Boltzmann y términos adicionales para la energía de van der Waals y el área superficial sepultada. Los resultados de estos cálculos de modificación computacional entonces se volvieron a evaluar conforme se / necesita, por ejemplo, después de re-interacciones subsiguientes de método ya sea en silicio o informado por datos estructurales/funcionales experimentales adicionales. Las reglas permiten que se hagan varias predicciones que se pueden categorizar como sigue: 1) modificaciones en la interfaz de interacción que comprende los residuos en el anticuerpo que llegan a estar parcialmente sepultados en la unión (interacciones se mejoran al hacer enlaces de hidrógeno con el antígeno) ; 2) modificaciones de residuos polares en el anticuerpo que se llegan a sepultar en la unión y ole esta manera pagan una penalidad de desolvatación pero no hacen ninguna interacción electrostática directa con el antígeno (usualmente se hacen mejoras al modificar un residuo hidrófobo con similar forma al residuo tipo silvestre o al adicionar un residuo que puede hacer interacciones electrostáticas favorables) ; y 3) modificaciones de residuos de superficie en el anticuerpo que están en regiones de potenciales incomplementarias . Estas modificaciones se cree que mejoran interacciones electrostáticas de intervalo largo entre el anticuerpo y el antígeno sin perturbar las interacciones de envasado en la interfaz de unión. El primer tipo de modificación se determina por inspección de las consideraciones físicas/químicas básicas, puesto que estos residuos constituyen esencialmente los enlaces de hidrógeno con compañeros de hidrógeno insatisfechos del antígeno. Diferentes de otros métodos, las reglas de la invención permiten modificaciones sorprendentes de residuos en los cuales el costo de desolvatación se permite para ponderar la energía de interacción benéfica. El segundo tipo de modificación representa aún otro conjunto de modificaciones, de modo que la energía ganada es principalmente un resultado de eliminar una desolvatación desfavorable en tanto que se mantienen las interacciones no polares. El tercer tipo de modificaciones se refiere a interacciones de gran alcance que muestran potencial para ganancia significativa en afinidad. Estos tipos de modificaciones son particularmente interesantes debido a que no hacen contacto directo con el antígeno, y por lo tanto, poseen menos de una perturbación en las interacciones delicadas en la interfaz anticuerpo-antígeno. Por consiguiente, cuando se determinaron las químicas deseadas de la cadena lateral para las posiciones candidatas de aminoácidos de acuerdo a las reglas, las posiciones de los residuos entonces se modificaron o alteraron, por ejemplo, por sustitución, inserción, o supresión, como se describe adicionalmente en la presente. Además de las reglas anteriores para la modificación de anticuerpo, se señala que se pueden factorizar ciertas determinaciones, por ejemplo, efectos de solvente en los cálculos iniciales (y subsiguientes) de distribuciones óptimas de carga. 2. Obtención de un Anticuerpo o Fragmento de Unión a Antígeno del Mismo Los métodos de la invención que están dirigidos a la generación de un anticuerpo que no se presenta de forma natural (o un fragmento de unión a antígeno del mismo) puede empezar, pero no necesariamente, al obtener un anticuerpo. Ese anticuerpo se puede referir en la presente como un anticuerpo de "origen" o algunas veces como un "primer" anticuerpo, y se puede usar para obtener información que permitirá modificar o alterar uno o más residuos de aminoácido ya sea dentro de ese anticuerpo (tal como, dentro del anticuerpo de origen) o con un anticuerpo modificado o alterado que tiene una secuencia que es similar, o que contiene porciones de, la secuencia del anticuerpo de origen. Como se describe en la presente, por ejemplo, una o más de las CDR (o porciones de las mismas) de un anticuerpo de origen, se reemplazaron con las CDR correspondientes del anticuerpo modificado por técnicas normales de ingeniería genética para lograr el llamado injerto o trasplante de CDR. Por consiguiente, el método empezó con un anticuerpo monoclonal o policlonal de mamífero (por ejemplo, murino o primate) , anticuerpo quimérico, injertado de CDR, humanizado o humano. Los anticuerpos de origen se obtuvieron a partir de fuentes reconocidas en la técnica o se produjeron de acuerdo a tecnologías reconocidas en la técnica. Por ejemplo, el anticuerpo de origen fue un anticuerpo humanizado o injertado de CDR que tiene regiones de CDR derivadas de otra fuente o especie, por ejemplo, murina. El anticuerpo de origen o cualquiera de los anticuerpos modificados de la invención también pueden estar en el formato de un anticuerpo monoclonal . Los métodos para producir anticuerpos monoclonales se conocen en la técnica (ver, por ejemplo, Kohier y Milstein, Nature, 1975, 256, 495-497), así como técnicas para introducir de manera estable ADN que codifica para inmunoglobulina en células de mieloma (ver, por ejemplo, Oi et al., Proc. Nati. Acad. Sci EUA, 1983, 80, 825-829; Neuberger, EMBO J., 1983, 2, 1373-1378; y Ochi et al., Proc. Nati. Acad. Sci EUA, 1983, 80, 6351-6355). Estas técnicas que incluyen mutagénesis in vitro y transfección de ADN, permite la construcción de inmunoglobulinas recombinantes; estas técnicas se pueden usar para producir los anticuerpos de origen y modificados usados en los métodos de la invención o para producir los anticuerpos modificados jue resultan de estos métodos. De manera alternativa, los anticuerpos de origen se pueden obtener de un proveedor comercial . También se pueden producir fragmentos de anticuerpo (scFv y Fab) en E. coli i (método de producción y hospedadores celulares se describen más delante de forma adicional) . El anticuerpo de origen o cualquiera de los anticuerpos modificados de la invención también pueden ser un anticuerpo de la clase igA, IgD, igE, IgG, o igM. Como se señala anteriormente, los métodos de la invención se pueden aplicar a más de sólo anticuerpos tetraméricos (por ejemplo, anticuerpos que tienen la estructura de una inmunoglobulina de la clase G (una igG) ) . Por ejemplo, los métodos para modificar un anticuerpo se pueden llevar a cabo con fragmentos de unión a antígeno de cualquier anticuerpo también. Los fragmentos se pueden producir de manera recombinante y manejar, sintetizar, o producir al digerir un anticuerpo con una enzima proteolítica. Por ejemplo, el fragmento puede ser un fragmento Fab; digestión con papaína que se integra al anticuerpo en la región, antes del enlace de disulfuro inter-cadena (tal como, VH-VH) , que une las dos cadenas pesadas. Esto da por resultado la formación de dos fragmentos idénticos que contienen la cadena ligera y los dominios VH y CH? de la cadena pesada. De manera alternativa, el fragmento puede ser un fragmento F(ab')2. Estos fragmentos se pueden tratar al digerir un anticuerpo con pepsina, que escinde la cadena pesada después del enlace de disulfuro inter-cadena, y da por resultado un fragmento que contiene ambos sitios de unión a antígeno. Aún otra alternativa es usar un anticuerpo de "cadena individual". Se pueden construir fragmentos Fv de cadena individual (scFv) en una variedad de maneras. Por ejemplo, el C-término de VH se puede enlazar al N-término de VL. Típicamente, se coloca un ligador (por ejemplo, (GGGGS)4) entre VH y VL. Sin embargo, el orden en el cual se puedan enlazar las cadenas se puede invertir, y se pueden incluir marcas que facilitan la detección o purificación (por ejemplo, marcas de Myc, His, o FLAG) (marcas tal como estas se pueden anexar a cualquier anticuerpo o fragmento de anticuerpo de la invención; su uso no se restringe a scFv) . Por consiguiente, y como se señala más adelante, los anticuerpos marcados están dentro del alcance de la presente invención. En modalidades alternativas, los anticuerpos usados en los métodos descritos en la presente, o generados por estos métodos, pueden ser dímeros de cadena pesada, o dímeros de cadena ligera. Aún además, se puede usar una cadena ligera o pesada de anticuerpo, o porciones de las mismas, por ejemplo, un anticuerpo de dominio individual (DAb) . Puesto que los métodos de la invención pueden ser iterativos, el anticuerpo de origen no puede ser un anticuerpo que se presenta de forma natural . Puesto que el proceso para modificar un anticuerpo se puede repetir tantas veces como sea necesario, el anticuerpo de inicio (o fragmento de unión a antígeno del mismo) puede ser completamente no humano o un anticuerpo que contenga FR humanas y CDR no humanas (por ejemplo, murina) . Es decir, el anticuerpo "de origen" puede ser un anticuerpo injertado de CDR que se someta a los métodos de la invención a fin de mejorar la afinidad del anticuerpo, tal como, afinidad madura del anticuerpo. Como se señala anteriormente, la afinidad sólo se puede mejorar al grado que es aproximadamente la misma como (o no significativamente peor que) la afinidad del anticuerpo humano que se presenta de forma natural (el donador de FR) para su antígeno. De esta manera, el anticuerpo "de origen" puede ser, en cambio, un anticuerpo creado por una o más rondas anteriores de modificación, incluyendo un anticuerpo que contenga secuencias de más de una especie (por ejemplo, FR humanas y CDR no humanas) . Los métodos de la invención abarcan el uso de un anticuerpo "de origen" que incluye una o más CDR de un anticuerpo no humano (por ejemplo, murino) y las FR de un anticuerpo humano. De manera alternativa, el anticuerpo de origen puede ser completamente humano . Donde la estructura esté disponible, por supuesto, uno puede empezar el análisis computacional con esa estructura (en lugar de crear las nuevamente) . 3. El Método de la Invención Informado por Datos Estructurales de Anticuerpo-Antígeno Se conoce que las proteínas se pliegan en estructuras tridimensionales que se dictan por la secuencia de sus aminoácidos y por el solvente en el cual se proporciona una proteína determinada (o complejo que contiene la proteína) . La estructura tridimensional de una proteína tiene influencia en su actividad biológica y estabilidad, y esta estructura se puede determinar o predecir de varias maneras . En general , los métodos empíricos usan análisis bioquímico físico. De manera alternativa, se puede predecir al estructura terciaria usando construcción de modelo de estructuras tridimensionales de una o más proteínas homologas (o complejos de proteína) que tienen una estructura tridimensional conocida. La cristalografía de rayos X es quizá la manera mejor conocida de determinar la estructura de la proteína (por consiguiente, el término "estructura de cristal" se puede usar en lugar del término "estructura"), pero también se pueden hacer estimados usando dicroismo circular, dispersión de luz, o al medir la absorción y emisión de energía radiante. Otras técnicas útiles incluyen difracción de neutrones y resonancia magnética nuclear (RMN) . Todos estos métodos se conocen por aquellos expertos en la técnica, y se han descrito bien en libros de texto normales (ver, por ejemplo, Physical Chemistry, 4th Ed. , W.J. Moore, Prentiss-Hall, N.J., 1972, o Physical Biochemistry, K.E. Van Holde, Prentiss-Hall, N.J. , 1971) y numerosas publicaciones. Cualquiera de estas técnicas se puede llevar a cabo para determinar la estructura de un anticuerpo, o complejo que contiene anticuerpo-antígeno, que entonces se puede analizar de acuerdo a los métodos de la presente invención, y por ejemplo, usar para informar de uno o más pasos del método de la invención. De manera similar, estos e iguales métodos se pueden usar para obtener la estructura de un antígeno unido a un fragmento de anticuerpo, incluyendo un fragmento que consiste de, por ejemplo, un anticuerpo de cadena individual, fragmento Fab, y similar. Los métodos para formar cristales de un anticuerpo, un fragmento de anticuerpo, o complejo de scFv-antígeno se han reportado por ejemplo por van den Elsen et al. (Proc. Nati. Acad. Sci. EUA, 1999, 96, 13679-13684, que se incorpora expresamente como referencia en la presente) . 4. Análisis Computacional Las fórmulas computacionales básicas usadas al llevar a cabo los métodos de la invención se proporcionan por ejemplo en la patente de los Estados Unidos número 6,230,102, los contenidos de la cual se incorporan de este modo como referencia en la presente solicitud en su totalidad. Como se señala anteriormente, los anticuerpos se alteran (o "modifican") de acuerdo a los resultados de un análisis computacional de fuerzas electroestáticas entre el anticuerpo y un antígeno al cual se une, de manera preferente, de acuerdo a criterios discretos o a reglas de la invención descritas en la presente. El análisis computacional permite predecir la distribución óptima de carga dentro del anticuerpo, y una manera para representar la distribución de carga en un sistema de computadora es un conjunto de multipolos. De manera alternativa, la distribución de carga se puede representar por un conjunto de cargas puntuales localizadas en las posiciones de los átomos del anticuerpo. Una vez que se determina una distribución de carga (de manera preferente, una distribución óptima de carga) , se puede modificar el anticuerpo para que corresponda, o corresponda mejor, a esa distribución de carga. El análisis computacional se puede mediar por un proceso implementado en computadora que lleva a cabo los cálculos descritos en la patente de los Estados Unidos número 6,230,102. El programa de computadora se adapta en la presente para considerar el contexto en mundo real de la unión de antígeno-anticuerpo (y otros métodos diferentes, este método de la invención toma en cuenta, por ejemplo, el solvente, electroestática de gran alcance, y campos dieléctricos en la unión entre un anticuerpo y su antígeno en un solvente) . El proceso se usa para identificar modificaciones a la estructura del anticuerpo que lograrán una distribución de carga en el anticuerpo "madurado" lo que reduce al mínimo la contribución de la electrostática a la energía libre de unión entre el anticuerpo madurado y su antígeno (en comparación a aquel del anticuerpo no modificado ("de inicio" o "de origen"). Como es típico, el sistema de computadora (o el dispositivo) que realiza las operaciones descritas en la presente (y en más detalle en la patente de los Estados Unidos número 6,230,102) incluirá un dispositivo de salida que exhibe información al usuario (por ejemplo, una pantalla de CRT, una LCD, una impresora, un dispositivo de comunicación tal como un módem, salida de audio, y similar) . Además, las instrucciones para llevar a cabo el método, en parte o en totalidad, se pueden conferir a un medio adecuado para el uso en un dispositivo electrónico para llevar a cabo las instrucciones. De esta manera, los métodos de la invención son tratables a un planteamiento de alto rendimiento que comprende el software (por ejemplo, instrucciones leíbles por computadora) y hardware (por ejemplo, computadoras, robótica y chips) . El proceso implementado por computadora no se limita a una plataforma de computadora particular, procesador particular, o lenguaje de programación de alto nivel, particular. Un proceso útil se expone en, por ejemplo, la patente de los Estados Unidos número 6,230,102, y se proporciona una exposición más detallada en, por ejemplo, Lee y Tidor (J. Chem. Phys., 1997, 106, 8681-8690), cada uno de los cuales se incorpora de manera expresa en la presente como referencia. 5. Métodos de Diseño Computacional Basados en Estructura Un planteamiento de ejemplo para mejorar la afinidad de un anticuerpo a su antígeno es al usar los métodos de diseño computacional basados en estructura. Este método se conoce como reempacado de cadena lateral usando el algoritmo de eliminación de extremo muerto (ver, por ejemplo, Lasters et al., Protein Eng., 8, 815-22; Looger et al., J. Mol Biol., 307, 429-45; Dahiyat et al., Protein Sci., 5, 895-903). En este cálculo, los residuos del anticuerpo se mutan simultáneamente por cómputo a cualquiera de los 20 aminoácidos que se presentan de manera natural y los mutantes resultantes se evalúan para afinidad de forma computacional. La lista de mutantes computacionalmente generados se puede clasificar por estabilidad calculada del mutante a fin de generar una lista de variantes que se expresarán de manera experimental. En los cálculos, a la estructura de la proteína se le permite muy poca o ninguna flexibilidad, lo que asegura que los mutantes diseñados se prevean que sean estables con las conformaciones de CDR determinadas. De esta manera, el análisis computacional permite predecir las mutaciones de anticuerpo que mejorarán la afinidad a su antígeno. 6. Generación de Anticuerpos y Fragmentos de Unión a Antígeno de los Mismos La selección, clonación y elaboración de anticuerpos, por ejemplo, anticuerpos quiméricos, humanizados monoclonales y de cadena individual está bien descrita en la técnica. Además, la humanización del anticuerpo monoclonal hu5c8 se ha descrito anteriormente (ver, Lederman S et al., J Exp Med. 1992 Apr 1; 175(4): 1091-101 y Karpusas M et al, Structure (Camb) . 2001 Apr 4; 9(4): 321-9, respectivamente. Este anticuerpo está disponible de la ATCC (PTA-4931) . El anticuerpo 5c8 se expresó de forma estable en células de mieloma NSO y se purificó por cromatografía de filtración en gel y Proteína A. La cromatografía por filtración en gel, analítica y de SDS-PAGE demostró que la proteína formó el tetrámero esperado enlazado por disulfuro. Los anticuerpos de cadena individual de la invención se expresaron típicamente en E. coli y se inmunopurificaron usando técnicas normales. 7. Producción de Fab de 5c8 Se expresó Fab de 5c8 por el plásmido bicistrónico pBEF064. El primer cistrón contiene 354 nucleótidos de la cadena pesada de 5c8 que codifica para la región variable de cadena pesada de 118 aminoácidos seguidos en cuadro por 306 nucleótidos que codifican para los primeros 102 aminoácidos del dominio constante de IgGl humana y 18 nucleótidos que codifican para 6 marcas de histidina. Un segundo sitio de entrada de ribosoma se localiza 7 nucleótidos después del extremo del cistrón de cadena pesada. El segundo cistrón contiene 333 nucleótidos que codifican para la región variable de cadena ligera de 5c8 de 111 aminoácidos seguido en cuadro por 321 nucleótidos que codifican para el dominio constante de cadena ligera de 107 aminoácidos. La expresión llevó a cabo en E. coli y se activó por el promotor ara-BAD y las cadenas pesada y ligera se dirigieron al espacio periplásmico por las señales de localización periplásmicas OmpA (cadena pesada) y PhoA (cadena ligera) . Las señales de localización periplásmicas se escindieron de la proteína durante la exportación periplásmica. 8. Ensayos de Unión Se realizaron, típicamente, ensayos de unión usando el equipo KinExA*0. El ensayo se llevó a cabo al hacer pasar una solución diluida del anticuerpo (o fragmento de unión a antígeno) a través de la columna proporcionada en el equipo, y algo del anticuerpo (o fragmento de unión a antígeno del mismo) interactúa con el antígeno en la perla o cuenta. El anticuerpo (o el fragmento) entonces se detectó con un anticuerpo de cadena pesada y ligera de anti-IgG humana, secundario conjugado con el tinte fluorescente Cy5 (Jackson ImmunoResearch Laboratories, Inc., West Grove, PA) . La concentración del anticuerpo (o el fragmento) se ajustó de modo que la señal del tinte fluorescente es proporcional a la concentración de la proteína. Para obtener la afinidad en fase de solución de la interacción, el anticuerpo (o el fragmento) se mezcló con una serie de dilución del antígeno soluble. Estas proteínas (anticuerpo y antígeno) se les permitió alcanzar el equilibrio durante una incubación de tres horas a temperatura ambiente o en una incubación durante la noche a 4°C. La mezcla se hizo fluir sobre la columna que contiene el antígeno, y la señal fue proporcional a la cantidad de anticuerpo no unido (o fragmento de anticuerpo) que permanece en solución. Los datos resultantes se graficaron en una gráfica de escala logarítmica lineal y se ajustaron a una curva cuadrática por regresión no lineal, que da un valor para la KD. 9. Ensayo de unión 5c8-CDl54 Se llevó a cabo un ensayo de unión competitiva basado en ELISA. Se revistió el anticuerpo monoclonal anti-c-myc sobre placas NUNC Maxisorb a 10 µg/mL en PBS durante 2 horas a temperatura ambiente. Se elaboraron diluciones en serie de Fab (mutantes o tipo silvestre) de 5c8 no marcado y se mezclaron con volúmenes iguales de concentración fija (30 ng/ml) de competidor de Fab de 5c8 marcado con biotina, y se adicionó a la placa. Después de una incubación de 2 horas a temperatura ambiente, la placa se lavó y se detectó el competidor de Fab de 5c8 marcado con biotina, unido, con estreptavidina-HRP. Se obtuvieron las afinidades de unión de cuatro ajustes a la curva de parámetros. Ejemplo 2. Anticuerpos 1. Generación de Anticuerpos La selección, clonación y humanización del anticuerpo monoclonal hu5c8 se ha descrito anteriormente. Ver, Lederman S et al., J. Exp Med. 1992 Apr 1; 175(4): 1091-101 y Karpusas M et al, Structure (Camb) . 2001 Apr 4; 9(4): 321-9, respectivamente. El hibridoma del anticuerpo monoclonal hu5c8 está disponible de la ATCC (HB10916) . 2. Ensayo de unión de CD154 Un ensayo de unión competitivo basado en FACS se llevó a cabo en células Dl.l huCDl54+ disponibles de la ATCC (CRL-10915) . La unión de 0.1 mg/ml del anticuerpo monoclonal hu5c8 biotinilado a CD154 de superficie celular se compitió con titulaciones de anticuerpo monoclonal hu5c8 u otro anticuerpo. Se detectó el anticuerpo monoclonal hu5c8 biotinilado unido a célula con estreptavidina-ficoeriterina (PE) (BD-PharMingen San Diego, CA, EUA) . Las afinidades de unión relativas se infirieron de los valores de IC50 de cuatro ajustes a la curva de parámetros . 3. Ensayos de unión CDl54-Fc?R Se midieron las afinidades de unión de Fc?R usando ensayos en base a la capacidad del anticuerpo para formar un "puente" entre el antígeno y la célula que tiene Fc?R (ver más adelante) . El ensayo de unión de Fc?RI (CD64) se realizó al revestir placas ELISA Maxisorb de 96 cavidades (Nalge-Nunc Rochester, NY, EUA) durante la noche a 4°C con 1 mg/ml de CD154 humana soluble recombinante (Biogen, Karupusas M et al. Structure. 1995 Dec 15; 3(12): 1426) en PBS y luego bloqueando con BSA al 1% en PBS. Entonces las titulaciones del anticuerpo se unieron a CD154 durante 30 minutos a 37°C, las placas se lavaron, y de midió la unión de células U937 (CD64+) fluorescentemente marcadas. Las células U937 se cultivaron en el medio RPMI con FBS al 10%, HEPES 10 mM, L-glutamina y penicilina/estreptomicina, división 1:2, y se activó durante un / día antes del ensayo con 1000 unidades/ml de IFN? para incrementar la expresión de Fc?RI . Los ensayos de unión de Fc?RIII (CD16) se realizaron usando una monocapa de células de Ovario de Hámster Chino (CHO) (Biogen) , que expresan CD154 cultivadas en placas de cultivo de tejido de 96 cavidades (Corning Life Sciences Acton, MA, EUA) , con medición de la unión dependiente del anticuerpo monoclonal de células Jurkat fluorescentemente marcadas con CD16 (obsequio de Dana Farber Institute, Boston, MA, EUA) . Las células CHO-CD154+ se sembraron en las placas de 96 cavidades a lxlO5 células/ml y se cultivaron a confluencia en a-MEM con FBS dializado al 10%, metotrexato 100 nM, L-glutamina, y penicilina/estreptomicina (todos los reactivos de Gibco-BRL Rockville, MD, EUA) . Las células Jurkat CD16+, que se cultivan en RPMI con FBS al 10%, 400 mg/ml de Geneticina, HEPES 10 M, piruvato de sodio, L-glutamina, y penicilina/estreptomicina (todos los reactivos de Gibco-BRL), se dividieron 1:2 un día antes de realizar el ensayo. En los ensayos para los receptores de Fc?RI y Fc?RIIl, las células que tienen el receptor Fc se marcaron con éster acetoximetílico de 2 ' , 7 ' -bis- (2-carboxietil) -5- (y -6)-carboxifluoresceína (BCECF-AM) (Molecular Probes Eugene, OR, EUA) durante 20 minutos a 37°C. Después del lavado para remover el exceso de BCECF-AM, se incubaron lxlO5 de las células marcadas en el ensayo durante 30 minutos a 37°C. Las células Fc?R+ no unidas se removieron al lavar varias veces y las placas se leyeron en un Lector de Microplaca Fluorescente Cytofluor 2350 (Millipore Corporation Bedford, MA, EUA) con una longitud de onda de excitación de 485 nm y una longitud de onda de emisión de 530 nm. Ejemplo 3: Mejora de la Afinidad de Unión a Antígeno y un Anticuerpo anti-CD!54 En este ejemplo, se describen métodos para mejorar la afinidad de unión de un anticuerpo contra un objetivo de antígeno terapéuticamente pertinente. Un anticuerpo contra CD154 humana (ver, por ejemplo, Yamada et al., Transplantation, 2002, 73, S36-9; Schonbeck et al., Cell. Mol. Life Sci., 2001, 58, 4-43; Kirk et al., Philos. Trans. R. Soc. Lond. B. Sci., 2001, 356, 691-702; Fiumara et al., Br. J. Haematol., 2001, 113, 265-74; y Biancone et al., Int. J. Mol. Med., 1999, 3, 343-53) que es un miembro de la familia de TNF de proteínas comprendidas en la mediación de respuestas inmunológicas, se formuló por maduración de afinidad en ratones. El anticuerpo monoclonal 5c8 se desarrolló de estos estudios y se determinó que inhibe los procesos patológicos mediados por CD154. En un esfuerzo para incrementar la afinidad en la interacción 5c8/CDl54, se aplicaron técnicas de optimización de carga electrostática a una estructura cristalina de un complejo de anticuerpo-antígeno en un procedimiento de dos niveles para sugerir mutantes de afinidad mejorada. Primero, se usó optimización de carga electrostática para determinar las posiciones de los residuos de CDR que son sub-óptimas para la unión (Lee y Tidor, J. Chem. Phys., 1997, 106, 8681-8690; Kangas y Tidor, J. Chem. Phys., 1998, 109, 7522-7545). Segundo, se determinaron un conjunto de mutaciones de CDR por análisis computacional adicional. En base a estos cálculos, se determinó por cómputo la afinidad de unión para 23 anticuerpos modificados que tienen una mutación individual (es decir, 23 "mutaciones individuales"). Se previo que 8 de los mutantes individuales serán más favorables que el anticuerpo tipo silvestre ambos en términos de la energía electrostática, en términos de función de energía completa incluyendo el término de energía de van der Waals y un término de área superficial accesible por solvente. Estos términos no se relacionan a las fuerzas electrostáticas, sino se calcularon para asegurar que las mutaciones diseñadas no entraran en contacto con otros residuos y no produjeran la cantidad de área superficial sepultada de forma significativa; el área superficial sepultada incrementada en formación compleja usualmente es benéfica (ver, la columna de "energía completa" de la tabla posterior) . En base a los resultados de una optimización de carga, se determinaron mutaciones por análisis computacional (las distribuciones óptimas de carga y mutaciones de diseño que estuvieron más cerca a lo óptimo que el residuo actual se examinaron; este proceso se realizó por inspección) . Una optimización de carga da las cargas en los centros de átomo pero no produce mutación real. Se realiza una ronda de optimizaciones de carga con varias restricciones impuestas -para representar las características de la cadena lateral natural . Por ejemplo, se realizó una optimización para una carga de cadena lateral neta de -1, 0, y +1 con la restricción adicional que ninguna carga de átomo excedió un valor absoluto de 0.85 unidades de carga electrónica. La estructura de cristal del complejo de CDl54/5c8 (código PDB: II9R) se preparó usando procedimientos normales para adicionar hidrógenos con el programa CHARMM (Accelrys, Inc., San Diego, CA) . Se aplicaron parches de N-acetamida y N-metilamida a los N-términos y C-términos, respectivamente. Usando un modelo de electrostática continua, se realizó una optimización de carga electrostática en cada cadena lateral de los ácidos nucleicos en las CDR del anticuerpo ACQ2. Las mutaciones apropiadas de la cadena lateral entonces se determinaron en base a la ganancia potencial en la energía de unión electrostática observada en las optimizaciones. Se construyeron cadenas laterales al realizar una exploración dihedra de rotámero en CHARMM, usando incrementos de ángulo dihedro de 60 grados, para determinar la posición más deseable para cada cadena lateral . Las energías de unión entonces se calcularon para los complejos mutantes y tipo silvestre usando / la energía electrostática de Poisson-Boltzmann y términos adicionales a la energía de van der Waals y el área superficial sepultada. La estructura de cristal del ligando de CD40 vuelto complejo con el fragmento Fab de un anticuerpo neutralizante humanizado (5c8) se solucionó a 3.1Á a pH de 6.50. Puesto que CD154 es naturalmente un trímero, hay tres moléculas de Fab de 5c8 y 5 moléculas de CD154 en el complejo. Forman tres interfaces independientes de CDl54/5c8 en el complejo. Un átomo de zinc (ZN) se unió a cada uno del Fab de 5c8 y se incluyó en el cálculo. Los cálculos se llevaron a cabo independientemente para las tres interfaces y las sustituciones de aminoácido que se encontraron que son favorables con respecto a tipo silvestre para los tres sitios, se aprovecharon. La siguiente tabla muestra los resultados de optimización obtenidos para el asa 1 variable de CDR en la cadena ligera de 5c8 para las tres moléculas de 5c8. La columna Mut (energía de mutación) corresponde a la diferencia de energía libre de unión (en kcal/mol) al ir desde el residuo nativo a un isóstero de cadena lateral completamente no cargado, es decir, un residuo con la misma forma pero sin cargas o cargas parciales en los átomos. Los números negativos indican un incremento previsto de la afinidad de unión. La columna Opt-1 corresponde a la diferencia de energía libre de unión que se puede obtener con una distribución óptima de carga en la cadena lateral y una carga neta de cadena lateral de -1. Las columnas OptO y Optl corresponden a las diferencias de energía libre de unión con cargas óptimas, la carga neta que es 0 y +1, respectivamente. En base a estos resultados y la inspección visual de la estructura, se diseñan mutaciones que podrían aprovechar estas mejoras de la energía libre de unión. Por ejemplo, la mutación de SER 31 a VAL, que es un isóstero no cargado, hace uso de los -1.23 a -0.98 kcal/mol previstos en la energía de mutación. La mutación GLN 27 a GLU usa los -1.21 a -0.88 kcal/mol previstos de ganancia máxima de energía libre para una mutación a una cadena lateral con una carga neta de -1.
Tabla 1.- Resultados de optimización obtenidos para asa 1 variable de cadena ligera de CDR de 5c8 Residuo Mut Opt-1 OptO Opt. de cadena ÍL 24 ARG -0.11 0.17 -0.11 -0.37 ÍL 26 SER -0.06 -0.59 -0.06 0.57 ÍL 27 GLN 0.21 -1.21 -0.95 -0.26 ÍL 28 ARG 0.11 -0.96 -0.71 -0.40 ÍL 30 SER -0.01 -0.14 -0.42 -0.47 ÍL 31 SER -1.23 3.88 -2.16 -0.42 ÍL 32 SER 1.45 0.91 -0.65 -0.67 ÍL 33 THR -0.02 -0.66 -0.41 0.07 ÍL 34 TYR -0.25 -1.00 -1.10 -0.80 ÍL 35 SER -0.02 0.00 -0.11 0.04 ÍL 36 TYR 0.01 -0.95 -1.31 1.74 ÍL 38 HSD -0.15 -0.48 -0.7O -0.62 2L 24 ARG -0.46 -1.04 -0.46 0.13 2L 26 SER -0.29 -1.60 -0.79 0.19 2L 27 GLN 0.26 -0.88 -0.41 0.35 2L 28 ARG -0.59 -0.94 -0.46 0.08 2L 30 SER 0.08 -0.38 -0.55 -0.42 2L 31 SER -0.98 4.04 -1.89 -0.54 2L 32 SER 0.74 2.31 -0.86 -0.87 2L 33 THR 0.00 -0.65 -0.38 0.09 2L 34 TYR -0.09 -0.62 -0.48 -0.12 2L 35 SER 0.09 0.02 0.09 0.18 2L 36 TYR 0.10 -1.70 -1.24 2.37 2L 38 HSD -0.23 -1.20 -1.17 -0.79 Residuo Mut Opt-1 OptO Optl de cadena 3L 24 ARG -0.35 -0.34 -0.35 -0.35 3L 26 SER -0.27 -1.23 -0.53 0.27 3L 27 GLN 0.11 -1.07 -0.71 -0.08 3L 28 ARG -0.30 -0.85 -0.30 0.15 3L 30 SER 0.03 0.02 -0.29 -0.36 3L 31 SER -1.06 4.02 -2.03 -0.90 3L 32 SER 0.82 1.18 -0.85 -1.05 3L 33 THR 0.20 -0.32 -0.15 0.29 3L 34 TYR 0.09 -0.80 -0.74 -0.38 3L 35 SER 0.06 -0.05 -0.10 -0.02 3L 36 TYR 0.04 -0.99 -1.30 1.66 3L 38 HSD -0.20 -0.46 -0.76 -0.72 ¡ Como se describe anteriormente, los mutantes diseñados se construyeron in silico y la energía de unión se volvió a calcular. Los resultados de estos cálculos computacionales de mutación se muestran más adelante. Los números representan cambio en la afinidad de unión de tipo silvestre al mutante (negativo que significa que el mutante es más favorable) . Se dan las energías para las tres cadenas de 5c8. Tabla 2. - Cálculos computacionales de mutación para CDR de 5c8 Mutante Energía Electrostática de cadena completa ÍH TYR33PHE 0.197 -2.741 ÍH ASN59ASP -0.995 -2.548 Mutante Energía Electr de cadena completa ÍH ASN59LEU -1.294 -2.517 ÍL SER26ASP -0.703 -0.712 IL GLN27GLU -0.514 -0.357 ÍL SER31VAL 8.154 -1.739 ÍL THR33ASP -0.219 -0.916 ÍL TYR54GLU -0.999 -0.729 2H TYR33PHE 0.623 -2.726 2H ASN59ASP -0.218 -2.885 2H ASN59LEU -1.116 -3.067 2L SER26ASP -1.333 -1.627 2L GLN27GLU -0.658 -0.395 2L SER31VAL 9.293 -0.832 2L THR33ASP -0.430 -1.359 2L TYR54GLU -1.012 -1.030 3H TYR33PHE 0.145 -1.979 3H ASN59ASP -0.837 -2.267 3H ASN59LEU -1.179 -2.271 3L SER26ASP -0.540 -0.565 3L GLN27GLU -0.497 -0.342 3L SER31VAL 8.129 -1.284 3L THR33ASP -0.337 -0.676 3L TYR54GLU -1.123 -0.825 Como lo muestran los resultados, el proceso computacional descrito anteriormente se implemento exitosamente para predecir mutaciones de cadena lateral que mejoran la afinidad. El primer tipo de mutación se resolvió por inspección, puesto que estos residuos constituyen esencialmente los enlaces de hidrógeno con compañeros de hidrógeno no satisfechos del antígeno. De manera sorprendente, el costo de desolvatación pareció ponderar la energía de interacción benéfica en muchos casos. El segundo tipo de mutación representa un tipo menos intuitivo o un conjunto de mutaciones, puesto que la energía ganada es principalmente el resultado de eliminar una desolvatación desfavorable en tanto que se mantienen interacciones no polares. El tercer tipo de mutación se refiere a interacciones de gran alcance que muestran potencial para ganancia significativa en la afinidad. Estos tipos de mutaciones son particularmente interesantes debido a que no hacen contactos directos con el antígeno y por lo tanto poseen menos de una perturbación en las interacciones delicadas en la interfaz anticuerpo-antígeno. De acuerdo con los datos computacionales obtenidos como se describe anteriormente, se generaron mutantes de 5c8 (fragmentos de Fab), y su afinidad hacia CD154 se comparó a la afinidad del Fab de 5c8 tipo silvestre en ensayo de unión competitivo basado en ELISA y el ensayo KinExA** descrito anteriormente. Se muestran resultados seleccionados de algunos de los mutantes en la tabla que sigue. Donde se ha llevado a cabo un ensayo de afinidad, los resultados se muestran como veces de cambio de afinidad con respecto a Fab de 5c8 original (tipo silvestre). Los números mayores de 1.0 indican afinidad incrementada, los números más pequeños que 1.0 indican afinidad disminuida. Tabla 3. - Cargas de afinidad observadas para fragmentos de anticuerpo de Fab alterados de 5c8 Los análisis de las desviaciones de las distribuciones ideales de carga en los 50 aminoáci-dos en las CDR del anticuerpo 5c8 dieron por resultado la predicción de cinco mutantes que tendrán mayor afinidad hacia CD154 en comparación al tipo silvestre: Asn59Asp, Asn59Leu, Ser2€Asp, Gln27Glu, y Tyr54Glu. Estos mutantes se construyeron y caracterizaron por ELISA competitivo. Los mutantes de afini-dad mejorados, S26D y Q27E también se combinaron en un doble mutante que tiene una afinidad 9 veces mayor en comparación al Fab de 5c8 tipo silvestre. El algoritmo de reempaque de cadena lateral se aplicó a las CDR de 5c8. Para 30 residuos de CDR, se analizaron por cómputo 1040 secuencias y 14 mutantes individuales y dobles se seleccionaron para el seguimiento experimental. Los varios mutantes mostraron mayor afinidad en comparación a Fab de 5c8 tipo silvestre. Los mutantes de reempaque de cadena lateral se combinaron adicionalmente con mutantes electrostáticos de mayor afinidad. La mutación de 5 puntos de combinación tiene una afinidad 25 veces mayor en comparación al tipo silvestre. Adicionalmente, en las células se muestra inhibición superior del favorecimiento de la regulación de ICAM (consecuencia biológica de la interacción CD40-CD154) que fue comparable al bloquear lo exhibido por un anticuerpo 5c8 de longitud completa. Se logró una proporción de aciertos totales de 40% en la predicción de mutantes para ambos métodos . Se realizó un ensayo de activación de células B dependiente de células T. Se midió la inhibición de la activación de células B dependientes de células T en Dl.l: co-cultivos de Ramos. El acoplamiento de CD40 en células B por CD154 da por resultado activación en células B y favorecimiento de la regulación de ICAM-1 (CD54) . Los anticuerpos monoclonales anti-CDl54 y los Fab inhibieron la activación de células B al interrumpir la interacción CD40-CD154. Brevemente, se adicionaron titulaciones de Fab anti-CDl54 a una relación 1:4 de Dl.l: células de Ramos y se incubaron durante la noche. Se realizó la tinción de FACS de dos colores (CD20FITC/CD54APC) , que permite la cuantificación del favorecimiento de la regulación de ICAM-1 en células de Ramos. Los resultados se muestran en la Tabla 4.
Tabla 4 : Potencias observadas en ensayo de activación de células B dependientes de células T Equivalentes Para un experto en la técnica, que no usan más que la experimentación de rutina, hay muchos equivalentes a las modalidades específicas de la invención descrita en la presente. Estos equivalentes se propone que se abarquen por las siguientes reivindicaciones . Las varias modificaciones de la invención, además de aquellas descritas en la presente, serán evidentes para aquellos expertos en la técnica a partir de la descripción anterior. Estas modificaciones también se propone que caigan dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Cada referencia (incluyendo, pero no limitándose a, artículos de revistas, patentes norteamericanas y no norteamericanas, publicaciones de solicitud de patente, publicaciones de solicitud de patente internacional, números de acceso a bancos génicos, y similares) citados en la presente solicitud se incorporan en la presente como referencia en su totalidad. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la presente invención, es el que resulta claro a partir de la presente descripción de la invención.

Claims (97)

  1. REIVINDICACIONES
  2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones: 1. Péptido que comprende una secuencia de aminoácidos al menos 80% idéntica a SEQ ID NO: 3, o un fragmento de la misma, caracterizado porque el aminoácido en cada una de las posiciones 24, 26, 27, 28, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 38, 54, 57, 58, 59, 60, 93, 95, 96, 97, 98, 100, y 101, independientemente, es cualquier aminoácido que se presenta de manera natural o cualquier aminoácido que no se presenta de manera natural, en donde el péptido no consiste de SEQ ID NO:l, y en donde el fragmento comprende al menos una de las posiciones 24, 26, 27, 28, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 38, 54, 57, 58, 59, 60, 93, 95, 96, 97, 98, 100, y 101, y cuando se vuelve complejo con la cadena pesada de 5c8 tipo silvestre, el péptido o fragmento del mismo se puede unir a CD154. 2. Péptido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el aminoácido en la posición 24 se selecciona del grupo que consiste de Arg, Asn, Cys, Gln, -Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Ala, lie, Leu, Pro, Val, Asp, Glu, y Lys; el aminoácido en la posición 26 se selecciona del grupo que consiste de Ser, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Thr, Trp, Tyr, Ala, lie, Leu, Pro, Val, Asp, y Glu; el aminoácido en la posición 27 se selecciona del grupo que consiste de Gln, Asn, Cys, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Asp, Glu, Arg, y Lys; el aminoácido en la posición 28 se selecciona del grupo que consiste de Arg, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Asp, Glu, Ala, lie, Leu, Pro, y Val; el aminoácido en la posición 30 se selecciona del grupo que consiste de Ser, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Thr, Trp, Tyr, Asp, Glu, Arg, y Lys; el aminoácido en la posición 31 se selecciona del grupo que consiste de Ser, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Thr, Trp, Tyr, Ala, lie, Leu, Pro, Val, Arg, y Lys; el aminoácido en la posición 32 se selecciona del grupo que consiste de Ser, Asn, Cys, Gln, .Gly, His, Met, Phe, Thr, Trp, Tyr, Arg, Ala, lie, Leu, y Lys; el aminoácido en la posición 33 se selecciona del grupo que consiste de Thr, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Trp, Tyr, Asp, Glu, Arg, Ala, Val, y Lys; el aminoácido en la posición 34 se selecciona del grupo que consiste de Tyr, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp Ala, lie, Leu, Pro, Val, Asp, Glu, Arg, y Lys; el aminoácido en la posición 35 se selecciona del grupo que consiste de Ser, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Thr, Trp, y Tyr; el aminoácido en la posición 36 se selecciona del grupo que consiste de Tyr, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp Asp, Ala, Leu, y Glu; el aminoácido en la posición 38 se selecciona del grupo que consiste de His, Asn, Cys, Gln, -Gly, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Ala, lie, Leu, Pro, Val, Asp, Glu, Arg, y Lys; el aminoácido en la posición 54 se selecciona del grupo que consiste de Tyr, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp Ala, lie, Leu, Pro, Val, Asp, y Glu; el aminoácido en la posición 57 se selecciona del grupo que consiste de Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Asp, y Glu; el aminoácido en la posición 58 se selecciona del grupo que consiste de Leu, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp Asp, y Glu; el aminoácido en la posición 59 se selecciona del grupo que consiste de Glu, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, y Asp; el aminoácido en la posición 60 se selecciona del grupo que consiste de Ser, Asp, y Glu; el aminoácido en la posición 93 se selecciona del grupo que consiste de Gln, Asn, Cys, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Ala, lie, Leu, Pro, Val, Asp, Glu, Arg, y Lys; el aminoácido en la posición 95 se selecciona del grupo que consiste de Ser, Asn, Cys, Gin, Gly, His, Met, Phe, Thr, Trp, Tyr, Asp, y Glu; el aminoácido en la posición 96 se selecciona del grupo que consiste de Trp, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Tyr, Asp, Glu, Arg, y Lys; el aminoácido en la posición 97 se selecciona del grupo que consiste de Glu y Asp; el aminoácido en la posición 98 se selecciona del grupo que consiste de lie, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Asp, Ala, Leu, Pro, Val, y Glu; el aminoácido en la posición 100 se selecciona del grupo que consiste de Pro, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Asp, y -Glu; y el aminoácido en la posición 101 se selecciona del grupo que consiste de Thr, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Trp, Tyr, Ala, lie, Leu, Pro, Val, Asp, y Glu.
  3. 3. Péptido de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque el aminoácido en la posición 26 se selecciona del grupo que consiste de Ser y Asp; el aminoácido en la posición 27 se selecciona del grupo que consiste de Gln y Glu; el aminoácido en la posición 28 se selecciona del grupo que consiste de Arg y Glu; el aminoácido en la posición 31 se selecciona del grupo que consiste de Ser, Ala, His, Asn, Thr, Val, y Trp; el aminoácido en la posición 32 se selecciona del grupo que consiste de Ser, Ala, Phe, lie, Leu, Met, y Trp; el aminoácido en la posición 33 se selecciona del grupo que consiste de Thr, Ala, Phe, Met, Val, Trp, Asp, Arg, Tyr, y Gln; el aminoácido en la posición 34 se selecciona del grupo que consiste de Tyr, Ala, Asp, Glu, Phe, lie, Lys, Leu, Met, Arg, Val, y Trp; el aminoácido en la posición 36 se selecciona del grupo que consiste de Tyr, Ala, Phe, Leu, y Trp; el aminoácido en la posición 54 se selecciona del grupo que consiste de Tyr y Glu; el aminoácido en la posición 96 se selecciona del grupo que consiste de Trp, Asp, Glu, His, Arg, Ser, y Thr; y el aminoácido en la posición 98 se selecciona del grupo que consiste de lie, Ala, Phe, His, Leu, Met, Asn, Pro, Gln, Ser, Thr, Val, Trp, y Tyr.
  4. 4. Péptido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el aminoácido en la posición 26 se selecciona del grupo que consiste de Ser, Asp y Glu; el aminoácido en la posición 27 se selecciona del grupo que consiste de Gln, Asp, y Glu; el aminoácido en la posición 31 se selecciona del grupo que consiste de Ser, Asn, Cys, Gln, Gly, Thr, y Tyr; el aminoácido en la posición 32 se selecciona del grupo que consiste de Ser, Ala, lie, Leu, Met, Phe, Pro, Val, y Trp; el aminoácido en la posición 33 se selecciona del grupo que consiste de Thr, Asn, Cys, Gln, Gly, Ser, y Tyr; el aminoácido en la posición 98 se selecciona del grupo que consiste de lie, Asn, Cys, Gln, Gly, Ser, Thr, y Tyr; el aminoácido en la posición 24 y posición 28 es Arg; el aminoácido en la posición 30, posición 35, posición 60, y posición 95 es Ser; el aminoácido en la posición 34, posición 36, y posición 54 es Tyr; el aminoácido en la posición 38 es His; el aminoácido en la posición 57 es Asn; el aminoácido en la posición 58 es Leu; el aminoácido en la posición 59 y posición 97 es Glu; el aminoácido en la posición 93 es Gln; el aminoácido en la posición 96 es Trp; el aminoácido .en la posición 100 es Pro; y el aminoácido en la posición 101 es Thr.
  5. 5. Péptido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el aminoácido en la posición es 26 Asp; el aminoácido en la posición 27 es Glu; el aminoácido en la posición 28 es Glu; el aminoácido en la posición 31 es Val; el aminoácido en la posición 33 se selecciona del grupo que consiste de Asp y Arg; y el aminoácido en la posición 54 es Glu.
  6. 6. Péptido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el aminoácido en la posición 31 se selecciona del grupo que consiste de His y Asn; el aminoácido en la posición 32 se selecciona del grupo que consiste de Trp y Phe; el aminoácido en la posición 33 se selecciona del grupo que consiste de Trp, Tyr, y Gin; el aminoácido en la posición 36 se selecciona del grupo que consiste de Leu y Trp; el aminoácido en la posición 96 es His; y el aminoácido en la posición 98 se selecciona del grupo que consiste de Phe y Gln.
  7. 7. Péptido de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el aminoácido en la posición 26 se selecciona del grupo que consiste de Ser y Asp; el aminoácido en la posición 27 se selecciona del grupo que consiste de Gln y Glu; el aminoácido en la posición 31 se selecciona del grupo que consiste de Ser y Asn; el aminoácido en la posición 32 se selecciona del grupo que consiste de Ser y Phe; el aminoácido en la posición 33 se selecciona del grupo que consiste de Thr, Gln, y Tyr; el aminoácido en la posición 98 se selecciona del grupo que consiste de lie y Gln; el aminoácido en la posición 24 y posición 28 es Arg; el aminoácido en la posición 30, posición 35, posición 60, y posición 95 es Ser; el aminoácido en la posición 34, posición 36, y posición 54 es Tyr; el aminoácido en la posición 38 es His; el aminoácido en la posición 57 es Asn; el aminoácido en la posición 58 es Leu; el aminoácido en la posición 59 y posición 97 es Glu; el aminoácido en la posición 93 es Gln; el aminoácido en la posición 96 es Trp; el aminoácido en la posición 100 es Pro; y el aminoácido en la posición 101 es Thr.
  8. 8. Péptido de conformidad con la reivindicación 1, que comprende SEQ ID NO: 3, caracterizado porque el aminoácido en la posición 26 es Asp; el aminoácido en la posición 27 es Gln; el aminoácido en la posición 31 y posición 32 es Ser; el aminoácido en la posición 33 es Thr; el aminoácido en la posición 98 es lie; el aminoácido en la posición 24 y posición 28 es Arg; el aminoácido en la posición 30, posición 35, posición 60, y posición 95 es Ser; el aminoácido en la posición 34, posición 36, y posición 54 es Tyr; el aminoácido en la posición 38 es His; el aminoácido en la posición 57 es Asn; el aminoácido en la posición 58 es Leu; el aminoácido en la posición 59 y posición 97 es Glu; el aminoácido en la posición 93 es Gln; el aminoácido en la posición 96 es Trp; el aminoácido en la posición 100 es Pro; y el aminoácido en la posición 101 es Thr.
  9. 9. Péptido de conformidad con la reivindicación 1 , que comprende SEQ ID N0:3, caracterizado porque el aminoácido en la posición 26, posición 31, y posición 32 es Ser; el aminoácido en la posición 27 es Glu; el aminoácido en la posición 33 es Thr; el aminoácido en la posición 98 es lie; el aminoácido en la posición 24 y posición 28 es Arg; el aminoácido en la posición 30, posición 35, posición 60, y posición 95 es Ser; el aminoácido en la posición 34, posición 36, y posición 54 es Tyr; el aminoácido en la posición 38 es His; el aminoácido en la posición 57 es Asn; el aminoácido en la posición 58 es Leu; el aminoácido en la posición 59 y posición 97 es Glu; el aminoácido en la posición 93 es Gln; el aminoácido en la posición 96 es Trp; el aminoácido en la posición 100 es Pro; y el aminoácido en la posición 101 es Thr.
  10. 10. Péptido de conformidad con la reivindicación 1, que comprende SEQ ID NO: 3, caracterizado porque el aminoácido en la posición 26 y posición 32 es Ser; el aminoácido en la posición 27 es Gln; el aminoácido en la posición 31 es Asn; el aminoácido en la posición 33 es Thr; el aminoácido en la posición 98 es lie; el aminoácido en la posición 24 y posición 28 es Arg; el aminoácido en la posición 30, posición 35, posición 60, y posición 95 es Ser; el aminoácido en la posición 34, posición 36, y posición 54 es Tyr; el aminoácido en la posición 38 es His; el aminoácido en la posición 57 es Asn; el aminoácido en la posición 58 es Leu; el aminoácido en la posición 59 y posición 97 es Glu; el aminoácido en la posición 93 es Gln; el aminoácido en la posición 96 es Trp; el aminoácido en la posición 100 es Pro; y el aminoácido en la posición 101 es Thr.
  11. 11. Péptido de conformidad con la reivindicación 1, que comprende SEQ ID NO: 3, caracterizado porque el aminoácido en la posición 26 y posición 31 es Ser; el aminoácido en la posición 27 es Gln; el aminoácido en la posición 32 es Phe; el aminoácido en la posición 33 es Thr; el aminoácido en la posición 98 es lie; el aminoácido en la posición 24 y posición 28 es Arg; el aminoácido en la posición 30, posición 35, posición 60, y posición 95 es Ser; el aminoácido en la posición 34, posición 36, y posición 54 es Tyr; el aminoácido en la posición 38 es His; el aminoácido en la posición 57 es Asn; el aminoácido en la posición 58 es Leu; el aminoácido en la posición 59 y posición 97 es Glu; el aminoácido en la posición 93 es Gln; el aminoácido en la posición 96 es Trp; el aminoácido en la posición 100 es Pro; y el aminoácido en la posición 101 es Thr.
  12. 12. Péptido de conformidad con la reivindicación 1, que comprende SEQ ID NO: 3, caracterizado porque el aminoácido en la posición 26, posición 31, y posición 32 es Ser; el aminoácido en la posición 27 y posición 33 es Gln; el aminoácido en la posición 98 es lie; el aminoácido en la posición 24 y posición 28 es Arg; el aminoácido en la posición 30, posición 35, posición 60, y posición 95 es Ser; el aminoácido en la posición 34, posición 36, y posición 54 es Tyr; el aminoácido en la posición 38 es His; el aminoácido en la posición 57 es Asn; el aminoáci-do en la posición 58 es Leu; el aminoácido en la posición 59 y posición 97 es Glu; el aminoácido en la posición 93 es Gln; el aminoácido en la posición 96 es Trp; el aminoácido en la posición 100 es Pro; y el aminoácido en la posición 101 es Thr.
  13. 13. Péptido de conformidad con la reivindicación 1, que comprende SEQ ID NO: 3, caracterizado porque el aminoácido en la posición 26, posición 31, y posición 32 es Ser; el aminoácido en la posición 27 es Gln; el aminoácido en la posición 33 es Tyr; el aminoácido en la posición 98 es lie; el aminoácido en la posición 24 y posición 28 es Arg; el aminoácido en la posición 30, posición 35, posición 60, y posición 95 es Ser; el aminoácido en la posición 34, posición 36, y posición 54 es Tyr; el aminoácido en la posición 38 es His; el aminoácido en la posición 57 es Asn; el aminoácido en la posición 58 es Leu; el aminoácido en la posición 59 y posición 97 es Glu; el aminoácido en la posición 93 es Gln; el aminoácido en la posición 96 es Trp; el aminoácido en la posición 100 es Pro; y el aminoácido en la posición 101 es Thr.
  14. 14. Péptido de conformidad con la reivindicación 1, que comprende SEQ ID NO: 3, caracterizado porque el aminoácido en la posición 26, posición 31, y posición 32 es Ser; el aminoácido en la posición 27 y posición 98 es -Gln; el aminoácido en la posición 33 es Thr; el aminoácido en la posición 24 y posición 28 es Arg; el aminoácido en la posición 30, posición 35, posición 60, y posición 95 es Ser; el aminoácido en la posición 34, posición 36, y posición 54 es Tyr; el aminoácido en la posición 38 es His; el aminoácido en la posición 57 es Asn; el aminoácido en la posición 58 es Leu; el aminoácido en la posición 59 y posición 97 es Glu; el aminoácido en la posición 93 es Gln; el aminoácido en la posición 96 es Trp; el aminoácido en la posición 100 es Pro; y el aminoácido en la posición 101 es Thr.
  15. 15. Péptido de conformidad con la reivindicación 1, que comprende SEQ ID NO: 3, caracterizado porque el aminoácido en la posición 26 es Asp; el aminoácido en la posición 27 es Glu; el aminoácido en la posición 31 y posición 32 es Ser; el aminoácido en la posición 33 es Thr; el aminoácido en la posición 98 es lie; el aminoácido en la posición 24 y posición 28 es Arg; el aminoácido en la posición 30, posición 35, posición 60, y posición 95 es Ser; el aminoácido en la posición 34, posición 36, y posición 54 es Tyr; el aminoácido en la posición 38 es His; el aminoácido en la posición 57 es Asn; el aminoácido en la posición 58 es Leu; el aminoácido en la posición 59 y posición 97 es Glu; el aminoácido en la posición 93 es Gln; el aminoácido en la posición 96 es Trp; el aminoácido en la posición 100 es Pro; y el aminoácido en la posición 101 es Thr.
  16. 16. Péptido de conformidad con la reivindicación 1, que comprende SEQ ID NO: 3, caracterizado porque el aminoácido en la posición 26 es Asp; el aminoácido en la posición 27 es Glu; el aminoácido en la posición 31 es Asn; el aminoácido en la posición 32 es Ser; el aminoácido en la posición 33 es Thr; el aminoácido en la posición 98 es lie; el aminoácido en la posición 24 y posición 28 es Arg; el aminoácido en la posición 30, posición 35, posición 60, y posición 95 es Ser; el aminoácido en la posición 34, posición 36, y posición 54 es Tyr; el aminoácido en la posición 38 es His; el aminoácido en la posición 57 es Asn; el aminoácido en la posición 58 es Leu; el aminoácido en la posición 59 y posición 97 es Glu; el aminoácido en la posición 93 es Gln; el aminoácido en la posición 96 es Trp; el aminoácido en la posición 100 es Pro; y el aminoácido en la posición 101 es Thr.
  17. 17. Péptido de conformidad con la reivindicación 1, que comprende SEQ ID NO: 3, caracterizado porque el aminoácido en la posición 26 es Asp; el aminoácido en la posición 27 es Glu; el aminoácido en la posición 31 es Ser; el aminoácido en la posición 32 es Phe; el aminoácido en la posición 33 es Thr; el aminoácido en la posición 98 es lie; el aminoácido en la posición 24 y posición 28 es Arg; el aminoácido en la posición 30, posición 35, posición 60, y posición 95 es Ser; el aminoácido en la posición 34, posición 36, y posición 54 es Tyr; el aminoácido en la posición 38 es His; el aminoácido en la posición 57 es Asn; el aminoácido en la posición 58 es Leu; el aminoácido en la posición 59 y posición 97 es Glu; el aminoácido en la posición 93 -es Gln; el aminoácido en la posición 96 es Trp; el aminoácido en la posición 100 es Pro; y el aminoácido en la posición 101 es Thr.
  18. 18. Péptido de conformidad con la reivindicación 1, que comprende SEQ ID NO: 3, caracterizado porque el aminoácido en la posición 26 es Asp; el aminoácido en la posición 27 es Glu; el aminoácido en la posición 31 y posición 32 es Ser; el aminoácido en la posición 33 es Gln; el aminoácido en la posición 98 es lie; el aminoácido en la posición 24 y posición 28 es Arg; el aminoácido en la posición 30, posición 35, posición 60, y posición 95 es Ser; el aminoácido en la posición 34, posición 36, y posición 54 es Tyr; el aminoácido en la posición 38 es His; el aminoácido en la posición 57 es Asn; el aminoácido en la posición 58 es Leu; el aminoácido en la posición 59 y posición 97 es Glu; el aminoácido en la posición 93 es Gln; el aminoácido en la posición 96 es Trp; el aminoácido en la posición 100 es Pro; y el aminoácido en la posición 101 es Thr.
  19. 19. Péptido de conformidad con la reivindicación 1, que comprende SEQ ID NO: 3, caracterizado porque el aminoácido en la posición 26 es Asp; el aminoácido en la posición 27 es Glu; el aminoácido en la posición 31 y posición 32 es Ser; el aminoácido en la posición 33 es Tyr; el aminoácido en la posición 98 es lie; el aminoácido en la posición 24 y posición 28 es Arg; el aminoácido en la posición 30, posición 35, posición 60, y posición 95 es Ser; el aminoácido en la posición 34, posición 36, y posición 54 es Tyr; el aminoácido en la posición 38 es His; el aminoácido en la posición 57 es Asn; el aminoácido en la posición 58 es Leu; el aminoácido en la posición 59 y posición 97 es Glu; el aminoácido en la posición 93 es Gln; el aminoácido en la posición 96 es Trp; el aminoácido en la posición 100 es Pro; y el aminoácido en la posición 101 es Thr.
  20. 20. Péptido de conformidad con la reivindicación 1, que comprende SEQ ID NO: 3, caracterizado porque el aminoácido en la posición 26 es Asp; el aminoácido en la posición 27 es Glu; el aminoácido en la posición 31 y posición 32 es Ser; el aminoácido en la posición 33 es Thr; el aminoácido en la posición 98 es Gln; el aminoácido en la posición 24 y posición 28 es Arg; el aminoácido en la posición 30, posición 35, posición 60, y posición 95 es Ser; el aminoácido en la posición 34, posición 36, y posición 54 es Tyr; el aminoácido en la posición 38 es His; el aminoácido en la posición 57 es Asn; el aminoácido en la posición 58 es Leu; el aminoácido en la posición 59 y posición 97 es Glu; el aminoácido en la posición 93 es Gln; el aminoácido en la posición 96 es Trp; el aminoácido en la posición 100 es Pro; y el aminoácido en la posición 101 es Thr.
  21. 21. Péptido de conformidad con la reivindicación 1, que comprende SEQ ID NO: 3, caracterizado porque el aminoácido en la posición 27 y posición 93 es Gln; el aminoácido en la posición 26, posición 31, posición 32, posición 30, posición 35, posición 60, y posición 95 es Ser; el aminoácido en la posición 33 y posición 101 es Thr; el aminoácido en la posición 98 es lie; el aminoácido en la posición 24 y posición 28 es Arg; el aminoácido en la posición 34 y posición 54 es Tyr; el aminoácido en la posición 38 es His; el aminoácido en la posición 57 es Asn; el aminoácido en la posición 58 es Leu; el aminoácido en la posición 59 y posición 97 es Glu; el aminoácido en la posición 96 y posición 36 es Trp; y el aminoácido en la posición 100 es Pro.
  22. 22. Péptido de conformidad con la reivindicación 1 que comprende SEQ ID NO:3, caracterizado porque el aminoácido en la posición 27 y posición 93 es Gln; el aminoácido en la i posición 26, posición 31, posición 32, posición 30, posición 35, posición 60, y posición 95 es Ser; el aminoácido en la posición 101 es Thr; el aminoácido en la posición 98 es lie; el aminoácido en la posición 24 y posición 28 es Arg; el aminoácido en la posición 34, posición 36, y posición 54 es Tyr; el aminoácido en la posición 38 es His; el aminoácido en la posición 57 es Asn; el aminoácido en la posición 58 es Leu; el aminoácido en la posición 59 y posición 97 es Clu; el aminoácido en la posición 96 y posición 33 es Trp; y el aminoácido en la posición 100 es Pro.
  23. 23. Péptido de conformidad con la reivindicación 1, que comprende SEQ ID NO:3, caracterizado porque el aminoácido en la posición 27 y posición 93 es Gln; el aminoácido en la posición 26, posición 32, posición 30, posición 35, posición 60, y posición 95 es Ser; el aminoácido en la posición 33 y posición 101 es Thr; el aminoácido en la posición 98 es lie; el aminoácido en la posición 24 y posición 28 es Arg; el aminoácido en la posición 34, posición 36, y posición 54 es Tyr; el aminoácido en la posición 38 es His; el aminoácido en la posición 57 es Asn; el aminoácido en la posición 58 es Leu; el aminoácido en la posición 59 y posición 97 es Glu; el aminoácido en la posición 96 es T-rp; el aminoácido en la posición 31 es Val; y el aminoácido en la posición 100 es Pro.
  24. 24. Péptido de conformidad con la reivindicación 1, que comprende SEQ ID NO: 3, caracterizado porque el aminoácido i en la posición 27 y posición 93 es Gln; el aminoácido en la posición 26, posición 31, posición 32, posición 30, posición 35, posición 60, y posición 95 es Ser; el aminoácido en la posición 101 es Thr; el aminoácido en la posición 98 es lie; el aminoácido en la posición 24 y posición 28 es Arg; el aminoácido en la posición 34, posición 36, y posición 54 es Tyr; el aminoácido en la posición 38 es His; el aminoácido en la posición 57 es Asn; el aminoácido en la posición 58 es Leu; el aminoácido en la posición 59 y posición 97 es Glu; el aminoácido en la posición 96 es Trp; el aminoácido en la posición 33 es Asp; y el aminoácido en la posición 100 es Pro.
  25. 25. Péptido de conformi-dad con la -reivindicación 1, que comprende SEQ ID NO:3, caracterizado porque el aminoácido en la posición 27 y posición 93 es Gln; el aminoácido en la posición 26, posición 31, posición 32, posición 30, posición 35, posición 60, y posición 95 es Ser; el aminoácido en la posición 33 y posición 101 es Thr; el aminoácido en la posición 98 es lie; el aminoácido en la posición 24 y posición 28 es Arg; el aminoácido en la posición 34 y posición 36 es Tyr; el aminoácido en la posición 38 es His; el aminoácido en la posición 57 es Asn; el aminoácido en la posición 58 es Leu; el aminoácido en la posición 54, posición 59 y posición 97 es -Glu; el aminoácido en la posición 96 es Trp; y el aminoácido en la posición 100 es Pro.
  26. 26. Péptido de conformidad con la reivindicación 1, que comprende SEQ ID NO: 3, caracterizado porque el aminoácido en la posición 27 y posición 93 es Gln; el aminoácido en la posición 26, posición 31, posición 32, posición 30, posición 35, posición 60, y posición 95 es Ser; el aminoácido en la posición 33 y posición 101 es Thr; el aminoácido en la posición 98 es lie; el aminoácido en la posición 24 y posición 28 es Arg; el aminoácido en la posición 34, posición 36, y posición 54 es Tyr; el aminoácido en la posición 38 es His; el aminoácido en la posición 57 es Asn; el aminoácido en la posición 58 es Leu; el aminoácido en la posición 59 y posición 97 es Glu; el aminoácido en la posición 96 es Trp; y el aminoácido en la posición 100 es Pro.
  27. 27. Péptido de conformidad con la reivindicación 1, que comprende SEQ ID NO: 3, caracterizado porque el aminoácido en la posición 26 es Asp; el aminoácido en la posición 27 es Glu; el aminoácido en la posición 31 y posición 32 es Ser; el aminoácido en la posición 98 es lie; el aminoácido en la posición 24 y posición 28 es Arg; el aminoácido en la posición 30, posición 35, posición 60, y posición 95 es Ser; el aminoácido en la posición 34, posición 36, y posición 54 es Tyr; el aminoácido en la posición 38 es His; el aminoácido en la posición 57 es Asn; el aminoácido en la posición 58 es Leu; el aminoácido en la posición 59 y posición 97 es Glu; el aminoácido en la posición 93 es Gln; el aminoácido en la posición 33 y posición 96 es Trp; el aminoácido en la posición 100 es Pro; y el aminoácido en la posición 101 es Thr.
  28. 28. Péptido que comprende una secuencia de aminoácidos al menos 80% idéntica a SEQ ID NO: 6, o un fragmento de la misma, caracterizado porque el aminoácido en cada una de las posiciones 28, 30, 31, 32, 33, 35, 50, 52, 53, 54, 55, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, y 107, independientemente, es cualquier aminoácido que se presenta de manera natural o cualquier aminoácido que no se presenta de manera natural, en donde el péptido no consiste de SEQ ID NO: 4, y en donde el fragmento comprende al menos una de las posiciones 28, 30, 31, 32, 33, 35, 50, 52, 53, 54, 55, 57, 58, 59, "60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, y 107, y cuando se vuelve complejo con la cadena ligera de 5c8 tipo silvestre, el péptido o fragmento del mismo se puede unir a CD154.
  29. 29. Péptido de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el aminoácido en la posición 28 se selecciona del grupo que consiste de lie, Asp, Glu, Arg, Lys, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp y Trp; el aminoácido en la posición 30 se selecciona del grupo que consiste de Thr, Asp, Glu, Arg, Lys, Asn, Cys, Gln, -Gly, His, Met, Phe, Ser, Trp, Tyr, Ala, lie, Leu, Pro, y Val; el aminoácido en la posición 31 se selecciona del grupo que consiste de Ser, Arg, His, Lys, Gln, y Trp; el aminoácido en la posición 32 se selecciona del grupo que consiste de Tyr, Asp, Glu, Arg, Lys, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Trp, Ala, lie, Leu, Pro, y Val; el aminoácido en la posición 33 se selecciona del grupo que consiste de Tyr, Asp, Glu, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp Ala, lie, Leu, Pro, y Val; el aminoácido en la posición 35 se selecciona del grupo que consiste de Tyr, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp Asp, y Glu; el aminoácido en la posición 50 se selecciona del grupo que consiste de Glu y Asp; el aminoácido en la posición 52 se selecciona del grupo que consiste de Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Arg, Ala, Leu, Val, y Lys; el aminoácido en la posición 53 se selecciona del grupo que consiste de Pro, Asn, Cys, Gln, -Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Asp, y Glu; el aminoácido en la posición 54 se selecciona del grupo que consiste de Ser, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Thr, Trp, Tyr, Arg, Lys, y Glu; el aminoácido en la posición 55 se selecciona del grupo que consiste de Asn, Glu, Lys, Gln, Ser, Thr, Met, y Val; el aminoácido en la posición 57 se selecciona del grupo que consiste de Asp, Glu, Phe, y Leu; el aminoácido en la posición 58 se selecciona del grupo que consiste de Thr, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Trp, Tyr, Ala, lie, Leu, Pro, y Val; el aminoácido en la posición 59 se selecciona del grupo que consiste de Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Ala, lie, Leu, Pro, Val, Asp, y Glu; el aminoácido en la posición 60 se selecciona del grupo que consiste de Phe, Asp, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Ser, Thr, Trp, Tyr, Glu, Arg, Lys, Ala, lie, Leu, Pro, y Val; el aminoácido en la posición 61 se selecciona del grupo que consiste de Asn, Asp, y Glu; el aminoácido en la posición 62 se selecciona del grupo que consiste de Glu y Asp; el aminoácido en la posición 63 se selecciona del grupo que consiste de Lys, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Arg, Glu, Asp, Ala, lie, Leu, Pro, y Val; el aminoácido en la posición 64 se selecciona del grupo que consiste de Phe, Asn, Cys, -Gln, Gly, His, Met, Ser, Thr, Trp, Tyr, Asp, Glu, Ala, lie, Leu, Pro, y Val; el aminoácido en la posición 65 se selecciona del grupo que consiste de Lys, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Arg, Asp, Glu, Ala, lie, Leu, Pro, y Val; el aminoácido en la posición 66 se selecciona del grupo que consiste de Ser, Asp, y Glu; el aminoácido en la posición 99 se selecciona del grupo que consiste de Ser, Asp, Glu, y Ala; el aminoácido en la posición 100 se selecciona del grupo que consiste de Asp y Glu; el aminoácido en la posición 101 se selecciona del grupo que consiste de Gly, Phe, y Leu; el aminoácido en la posición 102 se selecciona del grupo que consiste de Arg, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, y Lys; el aminoácido en la posición 103 se selecciona del grupo que consiste de Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Ser, Thr, Trp, Tyr, Asp, Glu, Ala, lie, Lys, Arg, y Val; el aminoácido en la posición 104 se selecciona del grupo que consiste de Asp y Glu; el aminoácido en la posición 105 se selecciona del grupo que consiste de Met, Asp, Glu, Arg, His, Lys, Asn, Cys, Gln, Gly, Phe, Ser, Thr, Trp, y Tyr; el aminoácido en la posición 106 se selecciona del grupo que consiste de Asp y Glu; y el aminoácido en la posición 107 se selecciona del grupo que consiste de Ser, Asn, Cys, Gln, Gly, His, Met, Phe, Thr, Trp, Tyr, Asp, Glu, Ala, lie, Leu, Pro, y Val.
  30. 30. Péptido de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque el aminoácido en la posición 28 se selecciona del grupo que consiste de lie, His, Asn, Gln, Ser, Thr, y Glu; el aminoácido en la posición 30 se selecciona del grupo que consiste de Thr, His, Asn, Gln, Ser, Tyr, y Arg; el aminoácido en la posición 31 se selecciona del grupo que consiste de Ser, Gln, y Trp; el aminoácido en la posición 33 se selecciona del grupo que consiste de Tyr, Ala, Pro, Ser, Thr, Val, y Trp; el aminoácido en la posición 52 se selecciona del grupo que consiste de Asn, Ala, Phe, His, Leu, Met, Ser, Thr, Val, y Trp; el aminoácido en la posición 54 se selecciona del grupo que consiste de Ser, Glu, His, Lys, Asn, Gln, Arg, Thr, Trp, Tyr, y Phe; el aminoácido en la posición 55 se selecciona del grupo que consiste de Asn, Glu, Lys, -Gln, Ser, Thr, Met, y Val; el aminoácido en la posición 57 se selecciona del grupo que consiste de Asp, Phe, y Leu; el aminoácido en la posición 59 se selecciona del grupo que consiste de Asn, Ala, Phe, Leu, Met, Pro, Val, Trp, Asp, y Tyr; el aminoácido en la posición 99 se selecciona del grupo que consiste de Ser y Ala; el aminoácido en la posición 101 se selecciona del grupo que consiste de Gly, Phe, y Leu; y el aminoácido en la posición 103 se selecciona del grupo que consiste de Asn, Ala, Asp, Glu, Phe, His, lie, Lys, Met, Arg, Ser, Thr, Val, y Tyr.
  31. 31. Péptido de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el aminoácido en la posición 31 y posición 54 se selecciona independientemente del grupo que consiste de Ser, Ala, lie, Leu, Met, Phe, Pro, Val, Trp, Asn, Cys, Gln, Gly, Ser, Thr, y Tyr; el aminoácido en la posición 57 se selecciona del grupo que consiste de Asp, Ala, lie, Leu, Met, Phe, Pro, Val, y Trp; el aminoácido en la posición 101 se selecciona del grupo que consiste de Gly, Ala, lie, Leu, Met, Phe, Pro, Val, y Trp; el aminoácido en la posición 103 se selecciona del grupo que consiste de Asn, Cys, Gln, Gly, Ser, Thr, y Tyr; el aminoácido en la posición 28 es lie; el aminoácido en la posición 30 y posición 58 es Thr; el aminoácido en la posición 32, posición 33, y posición 35 es Tyr; el aminoácido en la posición 50 y posición 62 es Glu; el aminoácido en la posición 52, posición 55, posición 59, y posición 61 es Asn; el aminoácido en la posición 53 es Pro; el aminoácido en la posición 60 y posición 64 es Phe; el aminoácido en la posición 63 y posición 65 es Lys; el aminoácido en la posición 66, posición 99, y posición 107 es Ser; el aminoácido en la posición 100, posición 104, y posición 106 es Asp; el aminoácido en la posición 102 es Arg; y el aminoácido en la posición 105 es Met.
  32. 32. Péptido de conformidad con la reivindicación 31, caracterizado porque el aminoácido en la posición 31 se selecciona del grupo que consiste de Ser, Trp, y -Gln; el aminoácido en la posición 54 se selecciona del grupo que consiste de Ser, Phe, y Gln; el aminoácido en la posición 57 se selecciona del grupo que consiste de Asp, Leu, y Phe; el aminoácido en la posición 101 se selecciona del grupo que consiste de Gly, Leu, y Phe; el aminoácido en la posición 103 se selecciona del grupo que consiste de Asn y Tyr; el aminoácido en la posición 28 es lie; el aminoácido en la posición 30 y posición 58 es Thr; el aminoácido en la posición 32, posición 33, y posición 35 es Tyr; el aminoácido en la posición 50 y posición 62 es Glu; el aminoácido en la posición 52, posición 55, posición 59, y posición 61 es Asn; el aminoácido en la posición 53 es Pro; el aminoácido en la posición 60 y posición 64 es Phe; el aminoácido en la posición 63 y posición 65 es Lys; el aminoácido en la posición 66, posición 99, y posición 107 es Ser; el aminoácido en la posición 100, posición 104, y posición 106 es Asp; el aminoácido en la posición 102 es Arg; y el aminoácido en la posición 105 es Met.
  33. 33. Péptido de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el aminoácido en la posición 28 es Glu; el aminoácido en la posición 33 es Phe; el aminoácido en la posición 54 es Thr; y el aminoácido en la posición 59 se selecciona del grupo que consiste de Asp y Leu.
  34. 34. Péptido de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque el aminoácido en la posición 30 se selecciona del grupo que consiste de His y Arg; el aminoácido en la posición 31 se selecciona del grupo que consiste de Gln y Trp; el aminoácido en la posición 33 se selecciona del grupo que consiste de Trp, Val, y Pro; el aminoácido en la posición 52 se selecciona del grupo que consiste de Met y Trp; el aminoácido en la posición 54 se selecciona del grupo que consiste de Asn, Phe, y Gln; el aminoácido en la posición 55 se selecciona del grupo que consiste de Met, Lys, y Val; el aminoácido en la posición 57 se selecciona del grupo que consiste de Phe y Leu; el aminoácido en la posición 59 se selecciona del grupo que consiste de Phe y Tyr; el aminoácido en la posición 101 se selecciona del grupo que consiste de Phe y Leu; y el aminoácido en la posición 103 se selecciona del grupo que consiste de His y Tyr.
  35. 35. Péptido de conformidad con la reivindicación 28, que comprende SEQ ID NO: 6, caracterizado porque el aminoácido en la posición 31 es Trp; el aminoácido en la posición 54 es Ser; el aminoácido en la posición 57 es Asp; el aminoácido en la posición 101 es Gly; el aminoácido en la posición 103 es Asn; el aminoácido en la posición 28 es lie; el aminoácido en la posición 30 y posición 58 es Thr; el aminoácido en la posición 32, posición 33, y posición 35 es Tyr; el aminoácido en la posición 50 y posición 62 es Glu; el aminoácido en la posición 52, posición 55, posición 59, y posición 61 es Asn; el aminoácido en la posición 53 es Pro; el aminoácido en la posición 60 y posición 64 es Phe; el aminoácido en la posición 63 y posición 65 es Lys; el aminoácido en la posición 66, posición 99, y posición 107 es Ser; el aminoácido en la posición 100, posición 104, y posición 106 es Asp; el aminoácido en la posición 102 es Arg; y el aminoácido en la posición 105 es Met.
  36. 36. Péptido de conformidad con la reivindicación 28, que comprende SEQ ID NO: 6, caracterizado porque el aminoácido en la posición 31 es Gln; el aminoácido en la posición 54 es Ser; el aminoácido en la posición 57 es Asp; el aminoácido en la posición 101 es Gly; el aminoácido en la posición 103 es Asn; el aminoácido en la posición 28 es lie; el aminoácido en la posición 30 y posición 58 es Thr; el aminoácido en la posición 32, posición 33, y posición 35 es Tyr; el aminoácido en la posición 50 y posición 62 es Glu; el aminoácido en la posición 52, posición 55, posición 59, y posición 61 es Asn; el aminoácido en la posición 53 es Pro; el aminoácido en la posición 60 y posición 64 es Phe; el aminoácido en la posición 63 y posición 65 es Lys; el aminoácido en la posición 66, posición 99, y posición 107 es Ser; el aminoácido en la posición 100, posición 104, y posición 106 es Asp; el aminoácido en la posición 102 es Arg; y el aminoácido en la posición 105 es Met.
  37. 37. Péptido de conformidad con la reivindicación 28, que comprende SEQ ID NO: 6, caracterizado porque el aminoácido en la posición 31 es Ser; el aminoácido en la posición 54 es Phe; el aminoácido en la posición 57 es Asp; el aminoácido en la posición 101 es Gly; el aminoácido en la posición 103 es Asn; el aminoácido en la posición 28 es lie; el aminoácido en la posición 30 y posición 58 es Thr; el aminoácido en la posición 32, posición 33, y posición 35 es Tyr; el aminoácido en la posición 50 y posición 62 es Glu; el aminoácido en la posición 52, posición 55, posición 59, y posición 61 es Asn; el aminoácido en la posición 53 es Pro; el aminoácido en la posición 60 y posición 64 es Phe; el aminoácido en la posición 63 y posición 65 es Lys; el aminoácido en la posición 66, posición 99, y posición 107 es Ser; el aminoácido en la posición 100, posición 104, y posición 106 es Asp; el aminoácido en la posición 102 es Arg; y el aminoácido en la posición 105 es Met.
  38. 38. Péptido de conformidad con la reivindicación 28, que comprende SEQ ID NO: 6, caracterizado porque el aminoácido en la posición 31 es Ser; el aminoácido en la posición 54 es Gln; el aminoácido en la posición 57 es Asp; el aminoácido en la posición 101 es Gly; el aminoácido en la posición 103 es Asn; el aminoácido en la posición 28 es lie; el aminoácido en la posición 30 y posición 58 es Thr; el aminoácido en la posición 32, posición 33, y posición 35 es Tyr; el aminoácido en la posición 50 y posición 62 es Glu; el aminoácido en la posición 52, posición 55, posición 59, y posición 61 es Asn; el aminoácido en la posición 53 es Pro; el aminoácido en la posición 60 y posición 64 es Phe; el aminoácido en la posición 63 y posición 65 es Lys; el aminoácido en la posición 66, posición 99, y posición 107 es Ser; el aminoácido en la posición 100, posición 104, y posición 106 es Asp; el aminoácido en la posición 102 es Arg; y el aminoácido en la posición 105 es Met.
  39. 39. Péptido de conformidad con la reivindicación 28, que comprende SEQ ID NO: 6, caracterizado porque el aminoácido en la posición 31 y posición 54 es Ser; el aminoácido en la posición 57 es Phe; el aminoácido en la posición 101 es Gly; el aminoácido en la posición 103 es Asn; el aminoácido en la posición 28 es lie; el aminoácido en la posición 30 y posición 58 es Thr; el aminoácido en la posición 32, posición 33, y posición 35 es Tyr; el aminoácido en la posición 50 y posición 62 es Glu; el aminoácido en la posición 52, posición 55, posición 59, y posición 61 es Asn; el aminoácido en la posición 53 es Pro; el aminoácido en la posición 60 y posición 64 es Phe; el aminoácido en la posición 63 y posición 65 es Lys; el / aminoácido en la posición 66, posición 99, y posición 107 es Ser; el aminoácido en la posición 100, posición 104, y posición 106 es Asp; el aminoácido en la posición 102 es Arg; y el aminoácido en la posición 105 es Met.
  40. 40. Péptido de conformidad con la reivindicación 28, que comprende SEQ ID NO: 6, caracterizado porque el aminoácido en la posición 31 y posición 54 es Ser; el aminoácido en la posición 57 es Leu; el aminoácido en la posición 101 es Gly; el aminoácido en la posición 103 es Asn; el aminoácido en la posición 28 es lie; el aminoácido en la posición 30 y posición 58 es Thr; el aminoácido en la posición 32, posición 33, y posición 35 es Tyr; el aminoácido en la posición 50 y posición 62 es Glu; el aminoácido en la posición 52, posición 55, posición 59, y posición 61 es Asn; el aminoácido en la posición 53 es Pro; el aminoácido en la posición 60 y posición 64 es Phe; el aminoácido en la posición 63 y posición 65 es Lys; el aminoácido en la posición 66, posición 99, y posición 107 es Ser; el aminoácido en la posición 100, posición 104, y posición 106 es Asp; el aminoácido en la posición 102 es Arg; y el aminoácido en la posición 105 es Met.
  41. 41. Péptido de conformidad con la reivindicación 28, que comprende SEQ ID NO: 6, caracterizado porque el aminoácido en la posición 31 y posición 54 es Ser; el aminoácido en la posición 57 es Asp; el aminoácido en la posición 101 es Phe; el aminoácido en la posición 103 es Asn; el aminoácido en la posición 28 es lie; el aminoácido en la posición 30 y posición 58 es Thr; el aminoácido en la posición 32, posición 33, y posición 35 es Tyr; el aminoácido en la posición 50 y posición 62 es Glu; el aminoácido en la posición 52, posición 55, posición 59, y posición 61 es Asn; el aminoácido en la posición, 53 es Pro; el aminoácido en la posición 60 y posición 64 es Phe; el aminoácido en la posición 63 y posición 65 es Lys; el aminoácido en la posición 66, posición 99, y posición 107 es Ser; el aminoácido en la posición 100, posición 104, y posición 106 es Asp; el aminoácido en la posición 102 es Arg; y el aminoácido en la posición 105 es Met.
  42. 42. Péptido de conformidad con la reivindicación 28, que comprende SEQ ID NO: 6, caracterizado porque el aminoácido en la posición 31 y posición 54 es Ser; el aminoácido en la posición 57 es Asp; el aminoácido en la posición 101 es Leu; el aminoácido en la posición 103 es Asn; el aminoácido en la posición 28 es lie; el aminoácido en la posición 30 y posición 58 es Thr; el aminoácido en la posición 32, posición 33, y posición 35 es Tyr; el aminoácido en la posición 50 y posición 62 es Glu; el aminoácido en la posición 52, posición 55, posición 59, y posición 61 es Asn; el aminoácido en la posición 53 es Pro; el aminoácido en la posición 60 y posición 64 es Phe; el aminoácido en la posición 63 y posición 65 es Lys; el aminoácido en la posición 66, posición 99, y posición 107 es Ser; el aminoácido en la posición 100, posición 104, y posición 106 es Asp; el aminoácido en la posición 102 es Arg; y el aminoácido en la posición 105 es Met.
  43. 43. Péptido de conformidad con la reivindicación 28, que comprende SEQ ID NO: 6, caracterizado porque el aminoácido en la posición 31 y posición 54 es Ser; el aminoácido en la posición 57 es Asp; el aminoácido en la posición 101 es Gly; el aminoácido en la posición 103 es Tyr; el aminoácido en la posición 28 es lie; el aminoácido en la posición 30 y posición 58 es Thr; el aminoácido en la posición 32, posición 33, y posición 35 es Tyr; el aminoácido en la posición 50 y posición 62 es Glu; el aminoácido en la posición 52, posición 55, posición 59, y posición 61 es Asn; el aminoácido en la posición 53 es Pro; el aminoácido en la posición 60 y posición 64 es Phe; el aminoácido en la posición 63 y posición 65 es Lys; el aminoácido en la posición 66, posición 99, y posición 107 es Ser; el aminoácido en la posición 100, posición 104, y posición 106 es Asp; el aminoácido en la posición 102 es Arg; y el aminoácido en la posición 105 es Met.
  44. 44. Péptido de conformidad con la reivindicación 28, que comprende SEQ ID NO: 6, caracterizado porque el aminoácido en la posición 31, posición 54, posición 66, posición 99, y posición 107 es Ser; el aminoácido en la posición 57, posición 100, posición 104, y posición 106 es Asp; el aminoácido en la posición 101 es Gly; el aminoácido en la posición 103, posición 52, posición 55, posición 59, y posición 61 es Asn; el aminoácido en la posición 28 es lie; el aminoácido en la posición 58 es Thr; el aminoácido en la posición 32, posición 33, y posición 35 es Tyr; el aminoácido en la posición 50 y posición 62 es Glu; el aminoácido en la posición 53 es Pro; el aminoácido en la posición 60 y posición 64 es Phe; el aminoácido en la posición 63 y posición 65 es Lys; el aminoácido en la posición 102 es Arg; el aminoácido en la posición 30 es His; y el aminoácido en la posición 105 es Met.
  45. 45. Péptido de conformidad con la reivindicación 28, que comprende SEQ ID NO: 6, caracterizado porque el aminoácido en la posición 31, posición 54, posición 66, posición 99, y posición 107 es Ser; el aminoácido en la posición 57, posición 100, posición 104, y posición 106 es Asp; el aminoácido en la posición 101 es Gly; el aminoácido en la posición 103, posición 52, posición 55, posición 59, y posición 61 es Asn; el aminoácido en la posición 28 es lie; el aminoácido en la posición 30 y posición 58 es Thr; el aminoácido en la posición 32, y posición 35 es Tyr; el aminoácido en la posición 50 y posición 62 es Glu; el aminoácido en la posición 53 es Pro; el aminoácido en la posición 60 y posición 64 es Phe; el aminoácido en la posición 63 y posición 65 es Lys; el aminoácido en la posición 102 es Arg; el aminoácido en la posición 33 es Trp; y el aminoácido en la posición 105 es Met.
  46. 46. Péptido de conformidad con la reivindicación 28, que comprende SEQ ID NO: 6, caracterizado porque el aminoácido en la posición 31, posición 66, posición 99, y posición 107 es Ser; el aminoácido en la posición 57, posición 100, posición 104, y posición 106 es Asp; el aminoácido en la posición 101 es Gly; el aminoácido en la posición 103, posición 52, posición 54, posición 55, posición 59, y posición 61 es Asn; el aminoácido en la posición 28 es lie; el aminoácido en la posición 30 y posición 58 es Thr; el aminoácido en la posición 32, posición 33, y posición 35 es Tyr; el aminoácido en la posición 50 y posición 62 es Glu; el aminoácido en la posición 53 es Pro; el aminoácido en la posición 60 y posición 64 es Phe; el aminoácido en la posición 63 y posición 65 es Lys; el aminoácido en la posición 102 es Arg; y el aminoácido en la posición 105 es Met.
  47. 47. Péptido de conformidad con la reivindicación 28, que comprende SEQ ID NO: 6, caracterizado porque el aminoácido en la posición 31, posición 54, posición 66, posición 99, y posición 107 es Ser; el aminoácido en la posición 57, posición 100, posición 104, y posición 106 es Asp; el aminoácido en la posición 101 es Gly; el aminoácido en la posición 103, posición 52, posición 55, posición 59, y posición 61 es Asn; el aminoácido en la posición 28 es lie; el aminoácido en la posición 30 y posición 58 es Thr; el aminoácido en la posición 32, y posición 35 es Tyr; el aminoácido en la posición 50 y posición 62 es Glu; el aminoácido en la posición 53 es Pro; el aminoácido en la posición 33, posición 60, y posición 64 es Phe; el aminoácido en la posición 63 y posición 65 es Lys; el aminoácido en la posición 102 es Arg; y el aminoácido en la posición 105 es Met.
  48. 48. Péptido de conformidad con la reivindicación 28, que comprende SEQ ID NO: 6, caracterizado porque el aminoácido en la posición 31, posición 54, posición 66, posición 99, y posición 107 es Ser; el aminoácido en la posición 57, posición 59, posición 100, posición 104, y posición 106 es Asp; el aminoácido en la posición 101 es Gly; el aminoácido en la posición 103, posición 52, posición 55, y posición 61 es Asn; el aminoácido en la posición 28 es lie; el aminoácido en la posición 30 y posición 58 es Thr; el aminoácido en la posición 32, posición 33, y posición 35 es Tyr; el aminoácido en la posición 50 y posición 62 es Glu; el aminoácido en la posición 53 es Pro; el aminoácido en la posición 60 y posición 64 es Phe; el aminoácido en la posición 63 y posición 65 es Lys; el aminoácido en la posición 102 es Arg; y el aminoácido en la posición 105 es Met.
  49. 49. Péptido de conformidad con la reivindicación 28, que comprende SEQ ID NO: 6, caracterizado porque el aminoácido en la posición 31, posición 54, posición 66, posición 99, y posición 107 es Ser; el aminoácido en la posición 57, posición 100, posición 104, y posición 106 es Asp; el aminoácido en la posición 101 es Gly; el aminoácido en la posición 103, posición 52, posición 55, y posición 61 es Asn; el aminoácido en la posición 28 es lie; el aminoácido en la posición 30 y posición 58 es Thr; el aminoácido en la posición 32, posición 33, y posición 35 es Tyr; el aminoácido en la posición 50 y posición 62 es Glu; el aminoácido en la posición 53 es Pro; el aminoácido en la posición 60 y posición 64 es Phe; el aminoácido en la posición 63 y posición 65 es Lys; el aminoácido en la posición 102 es Arg; el aminoácido en la posición 59 es Leu; y el aminoácido en la posición 105 es Met.
  50. 50. Composición, caracterizada porque comprende un péptido de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49.
  51. 51. Molécula de ácido nucleico, caracterizada porque codifica para un péptido de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49.
  52. 52. Vector, caracterizado porque comprende una molécula de ácido nucleico de conformidad con la reivindicación 51.
  53. 53. Composición, caracterizada porque comprende una molécula de ácido nucleico de conformidad con la reivindicación 51 o vector de conformidad con la reivindicación 52.
  54. 54. Célula hospedadora, caracterizada porque comprende una molécula de ácido nucleico de conformidad con la reivindicación 51 o vector de conformidad con la reivindicación 52.
  55. 55. Anticuerpo, o fragmento del mismo, caracterizado porque comprende un péptido de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49, donde el anticuerpo o fragmento del mismo puede unirse a CD154 humana.
  56. 56. Anticuerpo, o fragmento del mismo, de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque comprende un péptido de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 27 y un segundo péptido de cualquiera de las reivindicaciones 28 a 49.
  57. 57. Anticuerpo, o fragmento del mismo, de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque el primer péptido es un péptido de conformidad con la reivindicación 15, y el segundo péptldo es un péptido de conformidad con la reivindicación 44.
  58. 58. Anticuerpo, o fragmento del mismo, de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque el primer péptido es un péptido de conformidad con la reivindicación 27, y el segundo péptido es un péptido de conformidad con la reivindicación 45.
  59. 59. Anticuerpo, o fragmento del mismo, de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque el primer péptido es un péptido de conformidad con la reivindicación 27, y el segundo péptido es un péptido de conformidad con la reivindicación 44.
  60. 60. Anticuerpo, o fragmento del mismo, de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque el primer péptido es un péptido de conformidad con la reivindicación 15, y el segundo péptido es un péptido de conformidad con la reivindicación 46.
  61. 61. Anticuerpo, o fragmento del mismo, de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque el primer péptido es un péptido de conformidad con la reivindicación 27, y el segundo péptido es un péptido de conformidad con la reivindicación 46.
  62. 62. Anticuerpo, o fragmento del mismo, de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque el primer péptido es un péptido de conformidad con la reivindicación 15, y el segundo péptido es un péptido de conformidad con la reivindicación 45.
  63. 63. Anticuerpo, o fragmento del mismo, de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque el primer péptido es un péptido de conformidad con la reivindicación 15, y el segundo péptido comprende SEQ ID NO: 6 en donde el aminoácido en la posición 31, posición 66, posición 99, y posición 107 es Ser; el aminoácido en la posición 57, posición 100, posición 104, y posición 106 es Asp; el aminoácido en la posición 101 es Gly; el aminoácido en la posición 103, posición 52, posición 54, posición 55, posición 59, y posición 61 es Asn; el aminoácido en la posición 28 es lie; el aminoácido en la posición 58 es Thr; el aminoácido en la posición 32, y posición 35 es Tyr; el aminoácido en la posición 50 y posición 62 es Glu; el aminoácido en la posición 53 es Pro; el aminoácido en la posición 60 y posición 64 es Phe; el aminoácido en la posición 63 y posición 65 es Lys; el aminoácido en la posición 102 es Arg; el aminoácido en la posición 30 es His; el aminoácido en la posición 33 es Trp; y el aminoácido en la posición 105 es Met.
  64. 64. Anticuerpo, o fragmento del mismo, de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque el primer péptido es un péptido de conformidad con la reivindicación 27, y el segundo péptido comprende SEQ ID NO: 6 en donde el aminoácido en la posición 31, posición 66, posición 99, y posición 107 es Ser; el aminoácido en la posición 57, posición 100, posición 104, y posición 106 es Asp; el aminoácido en la posición 101 es Gly; el aminoácido en la posición 103, posición 52, posición 54, posición 55, posición 59, y posición 61 es Asn; el aminoácido en la posición 28 es lie; el aminoácido en la posición 58 es Thr; el aminoácido en la posición 32, y posición 35 es Tyr; el aminoácido en la posición 50 y posición 62 es Glu; el aminoácido en la posición 53 es Pro; el aminoácido en la posición 60 y posición 64 es Phe; el aminoácido en la posición 63 y posición 65 es Lys; el aminoácido en la posición 102 es Arg; el aminoácido en la posición 30 es His; el aminoácido en la posición 33 es Trp; y el aminoácido en la posición 105 es Met.
  65. 65. Anticuerpo, o fragmento del mismo, de / conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque el primer péptido es un péptido de conformidad con la reivindicación 15, y el segundo péptido comprende SEQ ID NO:?¡ en donde el aminoácido en la posición 31, posición 54, posición 66, posición 99, y posición 107 es Ser; el aminoácido en la posición 57, posición 100, posición 104, y posición 106 es Asp; el aminoácido en la posición 101 es Gly; el aminoácido en la posición 103, posición 52, posición 55, posición 59, y posición 61 es Asn; el aminoácido en la posición 28 es lie; el aminoácido en la posición 58 es Thr; el aminoácido en la posición 32, y posición 35 es Tyr; el aminoácido en la posición 50 y posición 62 es -Glu; el aminoácido en la posición 53 es Pro; el aminoácido en la posición 60 y posición 64 es Phe; el aminoácido en la posición 63 y posición 65 es Lys; el aminoácido en la posición 102 es Arg; el aminoácido en la posición 30 es His; el aminoácido en la posición 33 es Trp; y el aminoácido en la posición 105 es Met.
  66. 66. Anticuerpo, o fragmento del mismo, de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque el primer péptido es un péptido de conformidad con la reivindicación 27, y el segundo péptido comprende SEQ ID NO:6 en donde el aminoácido en la posición 31, posición 54, posición 66, posición 99, y posición 107 es Ser; el aminoácido en la posición 57, posición 100, posición 104, y posición 106 es Asp; el aminoácido en la posición 101 es Gly; el aminoácido en la posición 103, posición 52, posición 55, posición 59, y posición 61 es Asn; el aminoácido en la posición 28 es lie; el aminoácido en la posición 58 es Thr; el aminoácido en la posición 32, y posición 35 es Tyr; el aminoácido en la posición 50 y posición 62 es Glu; el aminoácido en la posición 53 es Pro; el aminoácido en la posición 60 y posición 64 es Phe; el aminoácido en la posición 63 y posición 65 es Lys; el aminoácido en la posición 102 es Arg; el aminoácido en la posición 30 es His; el aminoácido en la posición 33 es Trp; y el aminoácido en la posición 105 es Met.
  67. 67. Anticuerpo, o fragmento del mismo, de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque el primer péptido es un péptido de conformidad con la reivindicación 27, y el segundo péptido comprende SEQ ID NO: 6 en donde el aminoácido en la posición 31, posición 66, posición 99, y posición 107 es Ser; el aminoácido en la posición 57, posición 100, posición 104, y posición 106 es Asp; el aminoácido en la posición 101 es Gly; el aminoácido en la posición 103, posición 52, posición 54, posición 55, posición 59, y posición 61 es Asn; el aminoácido en la posición 28 es lie; el aminoácido en la posición 58 es Thr; el aminoácido en la posición 32, posición 33, y posición 35 es Tyr; el aminoácido en la posición 50 y posición 62 es Glu; el aminoácido en la posición 53 es Pro; el aminoácido en la posición 60 y posición 64 es Phe; el aminoácido en la posición-63 y posición 65 es Lys; el aminoácido en la posición 102 es Arg; el aminoácido en la posición 30 es His; y el aminoácido en la posición 105 es Met.
  68. 68. Anticuerpo, o fragmento - del mismo, de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque el primer péptido es un péptido de conformidad con la reivindicación 27, y el segundo péptido comprende SEQ ID NO: 6 en donde el aminoácido en la posición 31, posición 66, posición 99, y posición 107 es Ser; el aminoácido en la posición 57, posición 100, posición 104, y posición 106 es Asp; el aminoácido en la posición 101 es Gly; el aminoácido en la posición 103, posición 52, posición 54, posición 55, posición 59, y posición 61 es Asn; el aminoácido en la posición 28 es lie; el aminoácido en la posición 30 y posición 58 es Thr; el aminoácido en la posición 32, y posición 35 es Tyr; el aminoácido en la posición 50 y posición 62 es Glu; el aminoácido en la posición 53 es Pro; el aminoácido en la posición 60 y posición 64 es Phe; el aminoácido en la posición 63 y posición 65 es Lys; el aminoácido en la posición 102 es Arg; la posición en el aminoácido 33 es Trp; y el aminoácido en la posición 105 es Met.
  69. 69. Anticuerpo, o fragmento del mismo, de conformidad con la reivindicación 56, caracterizado porque el primer péptido es un péptido de conformidad con la reivindicación 15, y el segundo péptido comprende SEQ ID NO: 6 / en donde el aminoácido en la posición 31, posición 66, posición 99, y posición 107 es Ser; el aminoácido en la posición 57, posición 100, posición 104, y posición 106 es Asp; el aminoácido en la posición 101 es Gly; el aminoácido en la posición 103, posición 52, posición 54, posición 55, posición 59, y posición 61 es Asn; el aminoácido en la posición 28 es lie; el aminoácido en la posición 30 y posición 58 es Thr; el aminoácido en la posición 32, y posición 35 es Tyr; el aminoácido en la posición 50 y posición 62 es Glu; el aminoácido en la posición 53 es Pro; el aminoácido en la posición 60 y posición 64 es Phe; el aminoácido en la posición 63 y posición 65 es Lys; el aminoácido en la posición 102 es Arg; la posición en el aminoácido 33 es Trp; y el aminoácido en la posición 105 es Met.
  70. 70. Fragmento de anticuerpo de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque se selecciona del grupo que consiste de anticuerpo de cadena individual (scFv) , un fragmento f(ab')2, un fragmento Fab y un fragmento fd.
  71. 71. Anticuerpo, o fragmento de anticuerpo, de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque está marcado con un marcador detectable.
  72. 72. Anticuerpo de conformidad con la reivindicación 71, caracterizado porque el marcador detectable se selecciona del grupo que consiste de un isótopo radioactivo, enzima, fluorocromo, oro coloidal, tinte y biotina.
  73. 73. Anticuerpo, o fragmento del mismo, de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque se conjuga a un agente terapéutico o una perla.
  74. 74. Anticuerpo, o fragmento del mismo, de conformidad con la reivindicación 73, caracterizado porque el agente terapéutico se selecciona del grupo que consiste de un radioisótopo, toxina, toxoide y agente quimioterapéutico.
  75. 75. Anticuerpo, o fragmento del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 55 a 74, caracterizado porque comprende al menos un polímero de alto peso molecular.
  76. 76. Anticuerpo, o fragmento del mismo, de conformidad con la reivindicación 75, caracterizado porque el polímero se selecciona del grupo que ^consiste de polietilenimina y polilisina.
  77. 77. Anticuerpo, o fragmento del mismo, de conformidad con la reivindicación 55, caracterizado porque al menos un aminoácido se selecciona del grupo que consiste de PEGilados y glicosilados.
  78. 78. Composición, caracterizada porque comprende un anticuerpo de cualquiera de las reivindicaciones 55 a 77.
  79. 79. Kit, caracterizado porque comprende un anticuerpo de cualquiera de las reivindicaciones 55 a 77.
  80. 80. Método para tratar o prevenir una enfermedad o trastorno humano relacionado a CD154, caracterizado porque comprende administrar a un humano una cantidad terapéutica o profilácticamente efectiva de un anticuerpo, o fragmento del mismo, de cualquiera de las reivindicaciones 55 a 77, o una composición de conformidad con la reivindicación 53, tal que la enfermedad o trastorno humano relacionado a CD154 se disminuya o prevenga.
  81. 81. Método de conformidad con la reivindicación 80, caracterizado porque la enfermedad o trastorno humano es inflamación.
  82. 82. Método de conformidad con la reivindicación 81, caracterizado porque la inflamación se selecciona del grupo que consiste de inflamación asociada con artritis, dermatitis por contacto, síndrome de hiper-IgE, enfermedad inflamatoria del intestino, asma alérgica y enfermedad inflamatoria idiopática.
  83. 83. Método de conformidad con la reivindicación 82, caracterizado porque la artritis se selecciona del grupo que consiste de artritis reumatoide, artritis inflamatoria no reumatoide, artritis asociada con enfermedad de Lyme y osteoartritis inflamatoria.
  84. 84. Método de conformidad con la reivindicación 82, caracterizado porque la enfermedad inflamatoria idiopática se selecciona del grupo que consiste de psoriasis y lupus eritematoso sistémico.
  85. 85. Método de conformidad con la reivindicación 82, caracterizado porque la enfermedad o trastorno se selecciona del grupo que consiste de Miastenia Gravis, enfermedad de Graves, trombocitopenia púrpura idiopática, anemia hemolítica, diabetes mellitus, enfermedad de Crohn, esclerosis múltiple y enfermedades autoinmunitarias inducidas por fármaco.
  86. 86. Método de conformidad con la reivindicación 82, caracterizado porque el trastorno es rechazo por el sujeto de un órgano transplantado.
  87. 87. Método de conformidad con la reivindicación 86, caracterizado porque el órgano transplantado se selecciona del grupo que consiste de un corazón, riñon, hígado, piel, células de islotes pancreáticos, y médula ósea transplantados.
  88. 88. Método de conformidad con la reivindicación 82, caracterizado porque el trastorno se selecciona del grupo que consiste de enfermedad del injerto versus hospedador, respuestas alérgicas, una respuesta inmunitaria, y fibrosis en un sujeto.
  89. 89. Método de conformidad con la reivindicación 88, caracterizado porque la fibrosis se selecciona del grupo que consiste de fibrosis pulmonar y enfermedad fibrótica.
  90. 90. Método de conformidad con la reivindicación 89, caracterizado porque la fibrosis pulmonar se selecciona del grupo que consiste de fibrosis pulmonar secundaria a síndrome de esfuerzo respiratorio en adulto, fibrosis pulmonar inducida por fármaco, fibrosis pulmonar idiopática, o neumonitis de hipersensibilidad y en donde la enfermedad fibrótica es Hepatitis C, Hepatitis B, cirrosis, cirrosis del hígado secundaria a insulto tóxico, cirrosis del hígado secundaria a fármacos, cirrosis del hígado secundaria a una infección viral, y cirrosis del hígado secundaria a una enfermedad autoinmunitaria .
  91. 91. Método de conformidad con la reivindicación 88, caracterizado porque la respuesta autoinmunitaria se deriva de una seleccionada del grupo que consiste de síndrome de Reiter, espondiloartritis, enfermedad de Lyme, infección por HIV, sífilis y tuberculosis.
  92. 92. método de conformidad con la reivindicación 82, caracterizado porque la enfermedad o trastorno se selecciona del grupo que consiste de enfermedad gastrointestinal y enfermedad vascular.
  93. 93. Método de conformidad con la reivindicación 92, caracterizado porque la enfermedad gastrointestinal se selecciona del grupo que consiste de dismotilidad esofageal, enfermedad inflamatoria del intestino, y escleroderma; y en donde la enfermedad vascular se selecciona del grupo que consiste de aterosclerosis y lesión por reperfusión.
  94. 94. Método de conformidad con la reivindicación 82, caracterizado porque la enfermedad o trastorno es un cáncer tumoral de células T.
  95. 95. Método de conformidad con la reivindicación 94, caracterizado porque el cáncer de células T se selecciona del grupo que consiste de leucemia y linfoma de células T.
  96. 96. Péptido o fragmento del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49 o un anticuerpo, o un fragmento del mismo, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 55 a 77, caracterizado porque es para el uso en el tratamiento de una enfermedad o trastorno humano asociado con CD154.
  97. 97. Uso del péptido, o fragmento del mismo, de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 49 o un anticuerpo, o fragmento del mismo, de cualquiera de las reivindicaciones 55 a 77, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno humano asociado a CD154.
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