KR20220038829A - 성장 분화 인자 15(ｇｄｆ-15) 작제물 - Google Patents

성장 분화 인자 15(ｇｄｆ-15) 작제물 Download PDF

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Abstract

GDF15, 및 이의 돌연변이체를 포함하는 작제물이 제공된다. 다양한 구현예에서, GDF15, 및 이의 돌연변이체를 포함하는 작제물은 대사 장애의 치료 또는 개선 시 사용할 수 있다. 다양한 구현예에서, 대사 질병 또는 장애는 제2형 당뇨병, 비만, 이상지질혈증, 상승된 글루코스 수준, 상승된 인슐린 수준 및 당뇨병성 신증이다.

Description

성장 분화 인자 15(ＧＤＦ-15) 작제물{GROWTH DIFFERENTIATION FACTOR 15 (GDF-15) CONSTRUCTS}
서열 목록
본 발명은 ASCII 양식으로 전자 제출된 서열 목록을 함유하며 이의 전문이 참조로 본원에 포함되어 있다. 2014년 7월 29일자로 생성된, 상기 ASCII 사본은 A-1850-WO-PCT_SL.txt로 명명되어 있으며 크기는 630,200바이트이다.
발명의 분야
본 개시사항은 GDF15 영역을 포함하는 폴리펩타이드를 포함하는 단량체 및 다량체에 관한 것이다.
발명의 배경
성장 분화 인자 15(GDF15)는 TGFβ 수퍼패밀리(superfamily)의 다양한 구성원이다. 이는 또한 마크로파아지 억제성 사이토킨 1(MIC1)(참고: Bootcov MR, 1997, Proc Natl Acad Sci 94:11514-9), 태반 골 형태형성 인자(PLAB)(참고: Hromas R 1997, Biochim Biophys Acta. 1354:40-4), 태반 형질전환 성장 인자 베타(PTGFB)(참고: Lawton LN 1997, Gene. 203:17-26), 전립샘 기원 인자(PDF)(참조: Paralkar VM 1998, J Biol Chem. 273:13760-7), 및 비스테로이드성 소염 약물-활성화된 유전자(NAG-1)(참고: Baek SJ 2001, J Biol Chem. 276: 33384-92)로 불린다.
인간 GDF15 유전자는 염색체 19p13.2-13.1에 위치하고; 랫트 GDF15 유전자는 염색체 16에 위치하며; 마우스 GDF15 유전자는 염색체 8에 위치한다. GDF15 개방 판독 프레임(open reading frame)은 2개의 엑손(exon)에 걸쳐있다(참조: Bottner M 1999, Gene. 237:105-11 및 NCBI). 성숙한 GDF15 펩타이드는 다른 계열 구성권과 낮은 상동성을 공유한다(참고: Katoh M 2006, Int J Mol Med. 17:951-5.).
GDF15는 이염기성 절단 부위에서 절단되어 카복시말단 성숙한 펩타이드를 방출하는 거대한 전구체 단백질로서 합성된다. 마우스 및 랫트 GDF15 프레프로-펩타이드(prepro-peptide) 둘 다는 303개 아미노산을 함유한다. 인간의 완전한 길이의 전구체는 308개의 아미노산을 함유한다. 설치류의 성숙한 펩타이드는 RGRR(서열 번호: 1) 절단 부위에서 프로세싱 후 115개의 아미노산을 함유한다. 인간의 성숙한 펩타이드는 RGRRRAR(서열 번호: 2) 절단 부위에서 프로세싱 후 112개의 아미노산을 함유한다. 인간의 성숙한 GDF15 펩타이드는 랫트 및 마우스의 성숙한 GDF15 펩타이드와 66.1% 및 68.1%의 서열 유사성을 공유한다(참조: Bottner M 1999, Gene. 237:105-11; Bauskin AR 2000, EMBO J. 19:2212-20; NCBI). 성숙한 GDF15 펩타이드에는 글리코실화 부위가 존재하지 않는다.
성숙한 GDF15 펩타이드는 시스테인 노트 모티프(cysteine knot motif)(3개의 쇄내 이황화 결합을 가짐) 및 TGFβ 수퍼패밀리 구성원에 대해 대표적인 단일의 쇄간 이황화 결합의 형성에 필요한 7개의 보존된 시스테인 잔기를 함유한다. 성숙한 GDF15 펩타이드는 4번째 쇄내 이황화 결합을 형성하는 2개의 추가의 시스테인 잔기를 추가로 함유한다. 생물학적으로 활성인 GDF15는 하나의 쇄간 이황화 결합에 의해 공유적으로 연결된 성숙한 펩타이드의 25KD 단독이량체이다.
GDF15 순환 수준은 다수의 병리학적 및 생리학적 상태, 주로 주목하게는 임신(참조: Moore AG 2000. J Clin Endocrinol Metab 85: 4781-4788), β-지중해 빈혈(참조: Tanno T 2007, Nat Med 13:1096-101; Zimmermann MB, 2008 Am J Clin Nutr 88:1026-31), 및 선천성 적혈구생성이상 빈혈(참조: Tamary H 2008, Blood. 112:5241-4)에서 상승되는 것으로 보고되어 있다. GDF15는 또한 문헌 보고에서 다수의 생물학적 활성과 연관되어 왔다. GDF15 녹아웃(knockout) 및 형질전환 마우스의 연구는, GDF15가 허혈성/재관류- 또는 과부하-유도된 심장 손상에 대해 보호성일 수 있고(참고: Kempf T, 2006, Circ Res.98:351-60; Xu J, 2006, Circ Res. 98:342-50), 노화-관련 운동 신경 및 감각 신경 손실에 대해 보호성일 수 있으며(참고: Strelau J, 2009, J Neurosci. 29 :13640-8), 신장에서 대사성 산성증에 대해 약하게 보호성일 수 있으며, 암 환자에서 악액질(cachexia)을 유발할 수 있음(참고: Johnen H 2007 Nat Med. 11:1333-40)을 제시하였다. 많은 그룹은 또한 세포 세포자멸사 및 증식에서 GDF15의 역활을 연구하였으며 상이한 세포 배양 및 이종이식체 모델을 사용하여 논쟁적 결과를 보고하였다. 형질전환 마우스에서의 연구는, GDF15가 장 및 폐에서 발암물질 또는 Apc 돌연변이 유도된 신생물에 대해 보호성임을 입증하였다(참고: Baek SJ 2006, Gastroenterology. 131:1553-60; Cekanova M 2009, Cancer Prev Res 2:450-8).
발명의 요약
본원에서는 GDF15 폴리펩타이드 또는 GDF15 돌연변이체 폴리펩타이드 및 Fc 도메인을 포함하는 융합 단백질을 제공한다.
하나의 구현예에서, Fc 도메인은 서열 번호: 16, 22, 28, 29, 33, 35, 38, 48, 85, 91, 106, 132, 141, 148, 155, 162, 169, 176, 183, 192, 199, 206, 213, 220, 227, 233, 236, 268, 275, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 301 및 302로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함한다. 다른 구현예에서, GDF15 폴리펩타이드 또는 GDF15 돌연변이체 폴리펩타이드는 서열 번호: 4, 8, 12, 25, 52 및 55로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함한다. 다른 구현예에서, 융합 단백질은 또한 폴리펩타이드 링커(linker)를 포함한다. 하나의 구현예에서, 폴리펩타이드 링커는 서열 번호: 18, 30, 34, 40, 58, 61, 64, 69, 72, 75, 78, 113, 116, 119, 122, 125, 128로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 갖는다. 하나의 구현예에서, 융합 단백질은 2개 이상의 Fc 도메인을 포함한다. 하나의 구현예에서, 융합 단백질은 2개 이상의 폴리펩타이드 링커를 포함한다. 하나의 구현예에서, 융합 단백질은 서열 번호: 46, 24, 27, 32, 37, 20, 42, 50, 54, 57, 60, 63, 66, 68, 71, 74, 77, 82, 84, 88, 93, 96, 98, 100, 102, 104, 108, 134, 137, 139, 143, 146, 150, 153, 269, 272, 276, 279, 157, 160, 164, 167, 171, 174, 178, 181, 185, 188, 194, 197, 201, 204, 208, 211, 215, 218, 222, 225, 229, 232, 233, 238 및 240으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함한다.
또한 (i) 앞서의 융합 단백질 중 하나를 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄, 및 (ii) Fc 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이량체가 본원에 제공된다. 여전히 추가의 구현예에서, 작제물은 서열 번호: 16, 22, 28, 29, 33, 35, 38, 48, 85, 91, 106, 132, 141, 148, 155, 162, 169, 176, 183, 192, 199, 206, 213, 220, 227, 233, 236, 268, 275, 281, 282, 283, 284, 285, 286, 287, 288, 289, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 297, 298, 299, 300, 301 및 302로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 추가로 포함한다.
하나의 구현예에서, 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄는 비-공유적으로 연합되어 있다. 다른 구현예에서, 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄는 공유적으로 연합되어 있다. 하나의 구현예에서, 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄는 이들의 각각의 Fc 도메인 사이에서 이황화 결합을 통해 공유적으로 연합되어 있다. 다른 구현예에서, 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄는 공유결합적 및 비-공유결합적 상호작용에 의해 연합되어 있다.
특수한 구현예에서, (a) 서열 번호: 46의 서열을 포함하는 2개의 융합 단백질; (b) 서열 번호: 24의 서열을 포함하는 2개의 융합 단백질; 또는 (c) 서열 번호: 27의 서열을 포함하는 2개의 융합 단백질을 포함하는 이량체가 제공되어 있다.
특수한 구현예에서, (a) 서열 번호: 32의 서열을 포함하는 2개의 융합 단백질; 또는 (b) 서열 번호: 37의 서열을 포함하는 2개의 융합 단백질을 포함하는 이량체가 제공된다.
특수한 구현예에서, 서열 번호: 20의 서열을 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 17의 서열을 포함하는 제2 폴리펩타이드를 포함하는 이량체가 제공된다.
특수한 구현예에서, (a) 서열 번호: 42의 서열을 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 39의 서열을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄; (b) 서열 번호: 50의 서열을 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 47의 서열을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄; (c) 서열 번호: 54의 서열을 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 47의 서열을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄; (d) 서열 번호: 57의 서열을 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 47의 서열을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄; (e) 서열 번호: 60의 서열을 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 47의 서열을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄; (f) 서열 번호: 63의 서열을 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 47의 서열을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄; (g) 서열 번호: 66의 서열을 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 47의 서열을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄; (h) 서열 번호: 68의 서열을 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 47의 서열을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄; (i) 서열 번호: 71의 서열을 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 47의 서열을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄; (j) 서열 번호: 74의 서열을 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 47의 서열을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄; (k) 서열 번호: 77의 서열을 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 47의 서열을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄; (l) 서열 번호: 80의 서열을 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 47의 서열을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄; (m) 서열 번호: 82의 서열을 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 47의 서열을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄; 또는 (n) 서열 번호: 84의 서열을 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 47의 서열을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이량체가 제공된다.
특수한 구현예에서, (a) 서열 번호: 88의 서열을 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 86의 서열을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄; (b) 서열 번호: 93의 서열을 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 90의 서열을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄; (c) 서열 번호: 96의 서열을 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 90의 서열을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄; (d) 서열 번호: 98의 서열을 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 90의 서열을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄; (e) 서열 번호: 100의 서열을 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 90의 서열을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄; (f) 서열 번호: 102의 서열을 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 90의 서열을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄; (g) 서열 번호: 104의 서열을 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 90의 서열을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄; 또는 (h) 서열 번호: 108의 서열을 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 105의 서열을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이량체가 제공된다.
특수한 구현예에서, (a) 서열 번호: 112의 서열을 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 12의 서열을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄; (b) 각각 서열 번호: 112의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄; (c) 각각 서열 번호: 115의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄; (d) 각각 서열 번호: 118의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄; (e) 각각 서열 번호: 121의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄; (f) 각각 서열 번호: 124의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄; (g) 각각 서열 번호: 127의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄; (h) 각각 서열 번호: 130의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄; 또는 (i) 각각 서열 번호: 242의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이량체가 제공된다.
특수한 구현예에서, (a) 서열 번호: 134의 서열을 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 131의 서열을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄; (b) 서열 번호: 137의 서열을 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 131의 서열을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄; (c) 서열 번호: 139의 서열을 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 131의 서열을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄; (d) 서열 번호: 143의 서열을 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 140의 서열을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄; (e) 서열 번호: 146의 서열을 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 140의 서열을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄; (f) 서열 번호: 150의 서열을 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 147의 서열을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄; (g) 서열 번호: 153의 서열을 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 147의 서열을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄; (h) 서열 번호: 269의 서열을 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 267의 서열을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄; (i) 서열 번호: 272의 서열을 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 267의 서열을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄; (j) 서열 번호: 276의 서열을 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 274의 서열을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄; 또는 (k) 서열 번호: 279의 서열을 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 274의 서열을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이량체가 제공된다.
특수한 구현예에서, (a) 서열 번호: 157의 서열을 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 154의 서열을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄; (b) 서열 번호: 160의 서열을 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 154의 서열을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄; (c) 서열 번호: 164의 서열을 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 161의 서열을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄; (d) 서열 번호: 167의 서열을 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 161의 서열을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이량체가 제공된다.
특수한 구현예에서, (a) 서열 번호: 171의 서열을 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 168의 서열을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄; 또는 (b) 서열 번호: 174의 서열을 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 168의 서열을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이량체가 제공된다.
특수한 구현예에서, (a) 서열 번호: 178의 서열을 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 175의 서열을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄; (b) 서열 번호: 181의 서열을 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 175의 서열을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄; (c) 서열 번호: 185의 서열을 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 182의 서열을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄; (d) 서열 번호: 188의 서열을 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 182의 서열을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄; (e) 서열 번호: 194의 서열을 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 191의 서열을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄; (f) 서열 번호: 197의 서열을 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 191의 서열을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄; (g) 서열 번호: 201의 서열을 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 198의 서열을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄; 또는 (h) 서열 번호: 204의 서열을 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 198의 서열을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이량체가 제공된다.
특수한 구현예에서, (a) 서열 번호: 208의 서열을 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 205의 서열을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄; (b) 서열 번호: 211의 서열을 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 205의 서열을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄; (c) 서열 번호: 215의 서열을 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 212의 서열을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄; 또는 (d) 서열 번호: 218의 서열을 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 212의 서열을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이량체가 제공된다.
특수한 구현예에서, (a) 서열 번호: 222의 서열을 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 219의 서열을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄; (b) 서열 번호: 225의 서열을 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 219의 서열을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄; (c) 서열 번호: 229의 서열을 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 226의 서열을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄; 또는 (d) 서열 번호: 232의 서열을 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 226의 서열을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이량체가 제공된다.
특수한 구현예에서, (a) 각각 서열 번호: 235의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄; (b) 각각 서열 번호: 238의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄; 또는 (c) 각각 서열 번호: 240의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이량체가 제공된다.
특정의 구현예에서, (i) 앞서의 이량체 중의 하나를 포함하는 제1 이량체 및 (ii) 앞서의 이량체 중의 하나를 포함하는 제2 이량체를 포함하는 사량체가 제공된다. 특정의 구현예에서, 제1 이량체의 제1 폴리펩타이드 쇄는 이들의 각각의 GDF15 영역 사이에서 쇄간 이황화 결합을 통해 제2 이량체의 제1 폴리펩타이드 쇄에 연결되어 있다.
일부 구현예에서, 이량체는 DhCpmFc(-)-(G4S)4-GDF15:DhCpmFc(+)., DhCpmFc(+)-(G4S)4-GDF15:DhCpmFc(-), DhCpmFc(-)-(G4S)4-GDF15(H6D):DhCpmFc(+), DhCpmFc(+)-(G4S)4-GDF15(H6D):DhCpmFc(-), DhCpmFc(+)-(G4S)4-GDF15(N3Q):DhCpmFc(-), DhCpmFc(+)-GDF15:DhCpmFc(-), DhCpmFc(+)-G4-GDF15:DhCpmFc(-), DhCpmFc(+)-(G4S)2-GDF15:DhCpmFc(-), DhCpmFc(+)-(G4Q)4-GDF15:DhCpmFc(-), DhCpmFc(+)(L351C)-G4-GDF15:DhCpmFc(-)(L351C), DhCpmFc(+)(S354C)-G4-GDF15:DhCpmFc(-)(Y349C), CpmFc(-)-(G4S)4-GDF15:CpmFc(+), Fc-(G4S)8-Fc-GS(G4S)4-GDF15, Fc-(G4S)3-Fc-GS(G4S)4-GDF15 및 Fc-(G4S)5-Fc-GS(G4S)4-GDF15를 포함하는 군으로부터 선택되지 않는다.
일부 구현예에서, 이량체는 DhCpmFc(-)-(G4S)4-GDF15:DhCpmFc(+), DhCpmFc(+)-(G4S)4-GDF15:DhCpmFc(-), DhCpmFc(-)-(G4S)4-GDF15(H6D):DhCpmFc(+), DhCpmFc(+)-(G4S)4-GDF15(H6D):DhCpmFc(-), DhCpmFc(+)-(G4S)4-GDF15(N3Q):DhCpmFc(-), DhCpmFc(+)-GDF15:DhCpmFc(-), DhCpmFc(+)-G4-GDF15:DhCpmFc(-), DhCpmFc(+)-(G4S)2-GDF15:DhCpmFc(-), DhCpmFc(+)-(G4Q)4-GDF15:DhCpmFc(-), DhCpmFc(+)(L351C)-G4-GDF15:DhCpmFc(-)(L351C) 및 DhCpmFc(+)(S354C)-G4-GDF15:DhCpmFc(-)(Y349C)를 포함하는 군으로부터 선택되지 않는다.
일부 구현예에서, 융합 단백질은 Fc-(G4S)8-Fc-GS(G4S)4-GDF15, Fc-(G4S)3-Fc-GS(G4S)4-GDF15 및 Fc-(G4S)5-Fc-GS(G4S)4-GDF15로 이루어진 군으로부터 선택되지 않는다.
일부 구현예에서, 이량체는 DhCpmFc(+)(L351C)-G4-GDF15:DhCpmFc(-)(L351C) 및 DhCpmFc(+)(S354C)-G4-GDF15:DhCpmFc(-)(Y349C)로 이루어진 군으로부터 선택되지 않는다.
일부 구현예에서, 이량체는 DhCpmFc(-)-(G4S)4-GDF15:DhCpmFc(+), DhCpmFc(+)-(G4S)4-GDF15:DhCpmFc(-), DhCpmFc(-)-(G4S)4-GDF15(H6D):DhCpmFc(+), DhCpmFc(+)-(G4S)4-GDF15(H6D):DhCpmFc(-), DhCpmFc(+)-(G4S)4-GDF15(N3Q):DhCpmFc(-), DhCpmFc(+)-GDF15:DhCpmFc(-), DhCpmFc(+)-G4-GDF15:DhCpmFc(-), DhCpmFc(+)-(G4S)2-GDF15:DhCpmFc(-), DhCpmFc(+)-(G4Q)4-GDF15:DhCpmFc(-), DhCpmFc(+)(L351C)-G4-GDF15:DhCpmFc(-)(L351C), DhCpmFc(+)(S354C)-G4-GDF15:DhCpmFc(-)(Y349C), CpmFc(-)-(G4S)4-GDF15:CpmFc(+), Fc-(G4S)8-Fc-GS(G4S)4-GDF15, Fc-(G4S)3-Fc-GS(G4S)4-GDF15 또는 Fc-(G4S)5-Fc-GS(G4S)4-GDF15가 아니다.
일부 구현예에서, 이량체는 DhCpmFc(-)-(G4S)4-GDF15:DhCpmFc(+), DhCpmFc(+)-(G4S)4-GDF15:DhCpmFc(-), DhCpmFc(-)-(G4S)4-GDF15(H6D):DhCpmFc(+), DhCpmFc(+)-(G4S)4-GDF15(H6D):DhCpmFc(-), DhCpmFc(+)-(G4S)4-GDF15(N3Q):DhCpmFc(-), DhCpmFc(+)-GDF15:DhCpmFc(-), DhCpmFc(+)-G4-GDF15:DhCpmFc(-), DhCpmFc(+)-(G4S)2-GDF15:DhCpmFc(-), DhCpmFc(+)-(G4Q)4-GDF15:DhCpmFc(-), DhCpmFc(+)(L351C)-G4-GDF15:DhCpmFc(-)(L351C) 또는 DhCpmFc(+)(S354C)-G4-GDF15:DhCpmFc(-)(Y349C)가 아니다.
일부 구현예에서, 융합 단백질은 Fc-(G4S)8-Fc-GS(G4S)4-GDF15, Fc-(G4S)3-Fc-GS(G4S)4-GDF15 및 Fc-(G4S)5-Fc-GS(G4S)4-GDF15로 이루어진 군으로부터 선택되지 않는다.
일부 구현예에서, 융합 단백질은 DhCpmFc(+)(L351C)-G4-GDF15:DhCpmFc(-)(L351C) 및 DhCpmFc(+)(S354C)-G4-GDF15:DhCpmFc(-)(Y349C)로 이루어진 군으로부터 선택되지 않는다.
일부 구현예에서, 이량체는 DhCpmFc(-)-(G4S)4-GDF15:DhCpmFc(+)가 아니다. 일부 구현예에서, 이량체는 DhCpmFc(+)-(G4S)4-GDF15:DhCpmFc(-)가 아니다. 일부 구현예에서, 이량체는 DhCpmFc(-)-(G4S)4-GDF15(H6D):DhCpmFc(+)가 아니다. 일부 구현예에서, 이량체는 DhCpmFc(+)-(G4S)4-GDF15(H6D):DhCpmFc(-)가 아니다. 일부 구현예에서, 이량체는 DhCpmFc(+)-(G4S)4-GDF15(N3Q):DhCpmFc(-)가 아니다. 일부 구현예에서, 이량체는 DhCpmFc(+)-GDF15:DhCpmFc(-)가 아니다. 일부 구현예에서, 이량체는 DhCpmFc(+)-G4-GDF15:DhCpmFc(-)가 아니다. 일부 구현예에서, 이량체는 DhCpmFc(+)-(G4S)2-GDF15:DhCpmFc(-)가 아니다. 일부 구현예에서, 이량체는 DhCpmFc(+)-(G4Q)4-GDF15:DhCpmFc(-)가 아니다. 일부 구현예에서, 이량체는 DhCpmFc(+)(L351C)-G4-GDF15:DhCpmFc(-)(L351C)가 아니다. 일부 구현예에서, 이량체는 DhCpmFc(+)(S354C)-G4-GDF15:DhCpmFc(-)(Y349C)가 아니다. 일부 구현예에서, 이량체는 CpmFc(-)-(G4S)4-GDF15:CpmFc(+)가 아니다. 일부 구현예에서, 이량체는 Fc-(G4S)8-Fc-GS(G4S)4-GDF15가 아니다. 일부 구현예에서, 이량체는 Fc-(G4S)3-Fc-GS(G4S)4-GDF15가 아니다. 일부 구현예에서, 이량체는 Fc-(G4S)5-Fc-GS(G4S)4-GDF15가 아니다.
또한, GDF15 폴리펩타이드 또는 GDF15 돌연변이체 폴리펩타이드 및 인간 혈청 알부민(HSA) 폴리펩타이드를 포함하는 융합 단백질이 본원에 제공된다. 추가의 구현에에서, HSA 폴리펩타이드는 서열 번호: 110의 서열이다. 다른 구현예에서, GDF15 폴리펩타이드 또는 GDF15 돌연변이체 폴리펩타이드는 서열 번호: 4, 8, 12, 25, 52 및 55로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함한다. 다른 구현예에서, 융합 단백질은 GDF15 폴리펩타이드 또는 GDF15 돌연변이체 폴리펩타이드를 HSA 폴리펩타이드에 연결시키는 폴리펩타이드 링커를 추가로 포함한다. 하나의 구현예에서, 폴리펩타이드 링커는 서열 번호: 18, 30, 34, 40, 58, 61, 64, 69, 72, 75, 78, 113, 116, 119, 122, 125, 128로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 갖는다. 하나의 구현예에서, 융합 단백질은 2개 이상의 HSA 폴리펩타이드를 포함한다. 하나의 구현예에서, 융합 단백질은 서열 번호: 115, 118, 121, 124, 127 및 130으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함한다.
(i) 제1 GDF15 영역 및 제1 HSA 폴리펩타이드를 포함하는 융합 단백질을 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄, 및 (ii) 제2 HSA 폴리펩타이드를 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이량체가 또한 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 제2 폴리펩타이드 쇄는 제2 GDF15 영역을 추가로 포함한다. 일부 구현예에서, 이량체는 이종이량체(즉, 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄는 상이한 서열을 갖는다)이다. 일부 구현예에서, 이량체는 단독이량체(즉, 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄는 동일한 서열을 갖는다)이다. 일부 구현예에서, 제1 폴리펩타이드 쇄는 서열 번호: 115, 118, 121, 124, 127 및 130으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 폴리펩타이드 쇄는 서열 번호: 115, 118, 121, 124, 127 및 130으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함한다. 하나의 구현예에서, 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄는 비-공유적으로 연합되어 있다. 다른 구현예에서, 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄는 공유적으로 연합되어 있다. 하나의 구현예에서, 제2 폴리펩타이드 쇄는 제2 GDF15 영역을 포함하고 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄는 이들의 각각의 GDF15 영역 사이의 이황화 결합을 통해 공유적으로 연합되어 있다. 다른 구현예에서, 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄는 공유결합 및 비-공유결합성 상호작용 둘 다에 의해 연합되어 있다.
(i) 제1 GDF15 영역 및 HSA 폴리펩타이드를 포함하는 융합 단백질을 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄, 및 (ii) 제2 GDF15 영역을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이량체가 본원에 또한 제공된다. 일부 구현예에서, 제1 폴리펩타이드 쇄는 서열 번호: 115, 118, 121, 124, 127 및 130으로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함한다. 일부 구현예에서, 제2 폴리펩타이드 쇄는 서열 번호: 4, 8, 12, 25, 52 및 55로 이루어진 군으로부터 선택된 서열을 포함한다. 하나의 구현예에서, 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄는 비-공유적으로 연합되어 있다. 다른 구현예에서, 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄는 공유적으로 연합되어 있다. 다른 구현예에서, 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄는 공유결합 및 비-공유결합 상호작용 둘 다에 의해 연합되어 있다.
도면의 간단한 설명
도 1은 2개의 DhknobFc-(G4S)4-GDF15:DhholeFc 이종이량체의 이량체를 포함하는 knob-hole 작제물의 그래프적 묘사이다.
도 2는 2개의 DhMonoFc-(G4S)4-GDF15 융합 단백질의 이량체를 포함하는 DhMonoFc 작제물의 그래프적 묘사이다.
도 3는 2개의 GGGFc-(G4S)4-Fc-S(G4S)4-GDF15 융합 단백질의 이량체를 포함하는 HemiFc 작제물의 그래프적 묘사이다.
도 4는 2개의 DhCpmFc(-)-(G4S)2-GDF15:DhCpmFc(+) 이종이량체를 포함하는 하전된 쌍(delHinge) 작제물의 그래프적 묘사이다.
도 5는 2개의 DhCpmFc(-)(L351C)-(G4S)2-GDF15:DhCpmFc(-)(L351C) 이종이량체의 이량체를 포함하는 하전된 쌍(delHinge) 시스테인 클랩프(cysteine clamp) 작제물의 그래프적 묘사이다.
도 6은 2개의 HSA-(G4S)4-GDF15 융합 단백질의 이량체를 포함하는 HSA 작제물의 그래프적 묘사이다.
도 7은 DhknobFc-G4-GDF15:DhholeFc 이종이량체의 이량체를 사용한 투여량의 함수(log(로그) [작제물의 g/kg BW]로서 ob/ob 마우스의 식품 섭취(식품의 g/체중 g(BW)에 있어서의 효과를 나타내는 플롯이다.
도 8은 Fc-(G4S)4-GDF15 융합 단백질의 이량체를 사용한 투여량의 함수(log [작제물의 g/kg BW])로서 ob/ob 마우스의 식품 섭취(식품의 g/체중 g)에 있어서의 효과를 나타내는 플롯이다.
도 9는 Fc-(G4S)4-GDF15(H6D) 융합 단백질의 이량체를 사용한 투여량의 함수(log [작제물의 g/kg BW])로서 ob/ob 마우스의 식품 섭취(식품의 g/체중 g)에 있어서의 효과를 나타내는 플롯이다.
도 10은 Fc-(G4S)4-Fc-(G4S)4-GDF15 융합 단백질의 이량체를 사용한 투여량의 함수(log [작제물의 g/kg BW])로서 ob/ob 마우스의 식품 섭취(식품의 g/체중 g)에 있어서의 효과를 나타내는 플롯이다.
도 11은 DhFc-(G4S)5-DhFc-(G4S)4-GDF15 융합 단백질의 이량체를 사용한 투여량의 함수(log [작제물의 g/kg BW])로서 ob/ob 마우스의 식품 섭취(식품의 g/체중 g)에 있어서의 효과를 나타내는 플롯이다.
도 12는 DhCpmFc(+)-(1K)-GDF15:DhCpmFc(-) 이종이량체의 이량체를 사용한 투여량의 함수(log [작제물의 g/kg BW])로서 ob/ob 마우스의 식품 섭취(식품의 g/체중 g)에 있어서의 효과를 나타내는 플롯이다.
도 13은 DhCpmFc(-)-GDF15:DhCpmFc(+) 이종이량체의 이량체를 사용한 투여량의 함수(log [작제물의 g/kg BW])로서 ob/ob 마우스의 식품 섭취(식품의 g/체중 g)에 있어서의 효과를 나타내는 플롯이다.
도 14는 DhCpmFc(-)-GDF15(N3D):DhCpmFc(+) 이종이량체의 이량체를 사용한 투여량의 함수(log [작제물의 g/kg BW])로서 ob/ob 마우스의 식품 섭취(식품의 g/체중 g)에 있어서의 효과를 나타내는 플롯이다.
도 15는 DhCpmFc(-)-GDF15(Ndel3):DhCpmFc(+) 이종이량체의 이량체를 사용한 투여량의 함수(log [작제물의 g/kg BW])로서 ob/ob 마우스의 식품 섭취(식품의 g/체중 g)에 있어서의 효과를 나타내는 플롯이다.
도 16은 DhCpmFc(-)-G4-GDF15(N3D):DhCpmFc(+) 이종이량체의 이량체를 사용한 투여량의 함수(log [작제물의 g/kg BW])로서 ob/ob 마우스의 식품 섭취(식품의 g/체중 g)에 있어서의 효과를 나타내는 플롯이다.
도 17은 DhCpmFc(-)-G4S-GDF15:DhCpmFc(+) 이종이량체의 이량체를 사용한 투여량의 함수(log [작제물의 g/kg BW])로서 ob/ob 마우스의 식품 섭취(식품의 g/체중 g)에 있어서의 효과를 나타내는 플롯이다.
도 18은 DhCpmFc(-)-(G4S)2-GDF15:DhCpmFc(+) 이종이량체의 이량체를 사용한 투여량의 함수(log [작제물의 g/kg BW])로서 ob/ob 마우스의 식품 섭취(식품의 g/체중 g)에 있어서의 효과를 나타내는 플롯이다.
도 19는 DhCpmFc(-)-(G4S)2-GDF15(N3D):DhCpmFc(+) 이종이량체의 이량체를 사용한 투여량의 함수(log [작제물의 g/kg BW])로서 ob/ob 마우스의 식품 섭취(식품의 g/체중 g)에 있어서의 효과를 나타내는 플롯이다.
도 20은 DhCpmFc(-)-(G4Q)2-GDF15(N3D):DhCpmFc(+) 이종이량체의 이량체를 사용한 투여량의 함수(log [작제물의 g/kg BW])로서 ob/ob 마우스의 식품 섭취(식품의 g/체중 g)에 있어서의 효과를 나타내는 플롯이다.
도 21은 DhCpmFc(-)-G4P-GDF15:DhCpmFc(+) 이종이량체의 이량체를 사용한 투여량의 함수(log [작제물의 g/kg BW])로서 ob/ob 마우스의 식품 섭취(식품의 g/체중 g)에 있어서의 효과를 나타내는 플롯이다.
도 22는 DhCpmFc(-)-(G4P)2-GDF15:DhCpmFc(+) 이종이량체의 이량체를 사용한 투여량의 함수(log [작제물의 g/kg BW])로서 ob/ob 마우스의 식품 섭취(식품의 g/체중 g)에 있어서의 효과를 나타내는 플롯이다.
도 23은 DhCpmFc(-)-G4Q-GDF15:DhCpmFc(+) 이종이량체의 이량체를 사용한 투여량의 함수(log [작제물의 g/kg BW])로서 ob/ob 마우스의 식품 섭취(식품의 g/체중 g)에 있어서의 효과를 나타내는 플롯이다.
도 24는 DhCpmFc(-)-(G4Q)2-GDF15(N3D):DhCpmFc(+) 이종이량체의 이량체를 사용한 투여량의 함수(log [작제물의 g/kg BW])로서 ob/ob 마우스의 식품 섭취(식품의 g/체중 g)에 있어서의 효과를 나타내는 플롯이다.
도 25는 DhCpmFc(-)-(G4Q)2-GDF15(Ndel3):DhCpmFc(+) 이종이량체의 이량체를 사용한 투여량의 함수(log [작제물의 g/kg BW])로서 ob/ob 마우스의 식품 섭취(식품의 g/체중 g)에 있어서의 효과를 나타내는 플롯이다.
도 26은 DhCpmFc(+)(Y349C)-GDF15(N3D):DhCpmFc(-)(S354C) 이종이량체의 이량체를 사용한 투여량의 함수(log [작제물의 g/kg BW])로서 ob/ob 마우스의 식품 섭취(식품의 g/체중 g)에 있어서의 효과를 나타내는 플롯이다.
도 27은 DhCpmFc(-)(Y349C)-GDF15:DhCpmFc(+)(S354C) 이종이량체의 이량체를 사용한 투여량의 함수(log [작제물의 g/kg BW])로서 ob/ob 마우스의 식품 섭취(식품의 g/체중 g)에 있어서의 효과를 나타내는 플롯이다.
도 28은 DhCpmFc(-)(Y349C)-GDF15(N3D):DhCpmFc(+)(S354C) 이종이량체의 이량체를 사용한 투여량의 함수(log [작제물의 g/kg BW])로서 ob/ob 마우스의 식품 섭취(식품의 g/체중 g)에 있어서의 효과를 나타내는 플롯이다.
도 29는 DhCpmFc(-)(Y349C)-GDF15(Ndel3):DhCpmFc(+)(S354C) 이종이량체의 이량체를 사용한 투여량의 함수(log [작제물의 g/kg BW])로서 ob/ob 마우스의 식품 섭취(식품의 g/체중 g)에 있어서의 효과를 나타내는 플롯이다.
도 30은 DhCpmFc(-)(Y349C)-G4-GDF15(N3D):DhCpmFc(+)(S354C) 이종이량체의 이량체를 사용한 투여량의 함수(log [작제물의 g/kg BW])로서 ob/ob 마우스의 식품 섭취(식품의 g/체중 g)에 있어서의 효과를 나타내는 플롯이다.
도 31은 DhCpmFc(-)(Y349C)-(G4S)2-GDF15(N3D):DhCpmFc(+)(S354C) 이종이량체의 이량체를 사용한 투여량의 함수(log [작제물의 g/kg BW])로서 ob/ob 마우스의 식품 섭취(식품의 g/체중 g)에 있어서의 효과를 나타내는 플롯이다.
도 32는 DhCpmFc(-)(Y349C)-(G4Q)2-GDF15(N3D):DhCpmFc(+)(S354C) 이종이량체의 이량체를 사용한 투여량의 함수(log [작제물의 g/kg BW])로서 ob/ob 마우스의 식품 섭취(식품의 g/체중 g)에 있어서의 효과를 나타내는 플롯이다.
도 33은 DhCpmFc(-)(L351C)-(G4S)2-GDF15:DhCpmFc(+)(L351C) 이종이량체의 이량체를 사용한 투여량의 함수(log [작제물의 g/kg BW])로서 ob/ob 마우스의 식품 섭취(식품의 g/체중 g)에 있어서의 효과를 나타내는 플롯이다.
도 34는 HSA-GSAAQAAQQGS-GDF15 융합 단백질의 이량체를 사용한 투여량의 함수(log [작제물의 g/kg BW])로서 ob/ob 마우스의 식품 섭취(식품의 g/체중 g)에 있어서의 효과를 나타내는 플롯이다.
도 35는 HSA-GSPAPAPGS-GDF15 융합 단백질의 이량체를 사용한 투여량의 함수(log [작제물의 g/kg BW])로서 ob/ob 마우스의 식품 섭취(식품의 g/체중 g)에 있어서의 효과를 나타내는 플롯이다.
도 36은 HSA-GS(AAQAAQQ)2GS-GDF15 융합 단백질의 이량체를 사용한 투여량의 함수(log [작제물의 g/kg BW])로서 ob/ob 마우스의 식품 섭취(식품의 g/체중 g)에 있어서의 효과를 나타내는 플롯이다.
도 37은 HSA-GS(PAPAP)2GS-GDF15 융합 단백질의 이량체를 사용한 투여량의 함수(log [작제물의 g/kg BW])로서 ob/ob 마우스의 식품 섭취(식품의 g/체중 g)에 있어서의 효과를 나타내는 플롯이다.
도 38은 HSA-GDF15 융합 단백질의 이량체를 사용한 투여량의 함수(log [작제물의 g/kg BW])로서 ob/ob 마우스의 식품 섭취(식품의 g/체중 g)에 있어서의 효과를 나타내는 플롯이다.
도 39는 HSA-GGNAEAAAKEAAAKEAAAKAGG-GDF15 융합 단백질의 이량체를 사용한 투여량의 함수(log [작제물의 g/kg BW])로서 ob/ob 마우스의 식품 섭취(식품의 g/체중 g)에 있어서의 효과를 나타내는 플롯이다.
도 40은 HSA-(G4S)6-GDF15 융합 단백질의 이량체를 사용한 투여량의 함수(log [작제물의 g/kg BW])로서 ob/ob 마우스의 식품 섭취(식품의 g/체중 g)에 있어서의 효과를 나타내는 플롯이다.
도 41은 DhCpmFc(-)(N297G)-GDF15(Ndel3):DhCpmFc(+)(N297G) 이종이량체의 이량체를 사용한 투여량의 함수(log [작제물의 g/kg BW])로서 ob/ob 마우스의 식품 섭취(식품의 g/체중 g)에 있어서의 효과를 나타내는 플롯이다.
도 42는 DhCpmFc(-)(N297G)-GDF15(N3D):DhCpmFc(+)(N297G) 이종이량체의 이량체를 사용한 투여량의 함수(log [작제물의 g/kg BW])로서 ob/ob 마우스의 식품 섭취(식품의 g/체중 g)에 있어서의 효과를 나타내는 플롯이다.
도 43은 DhCpmFc(-)(N297G)(Y349C)-GDF15(Ndel3):DhCpmFc(+)(N297G)(S354C) 이종이량체의 이량체를 사용한 투여량의 함수(log [작제물의 g/kg BW])로서 ob/ob 마우스의 식품 섭취(식품의 g/체중 g)에 있어서의 효과를 나타내는 플롯이다.
도 44는 DhCpmFc(-)(N297G)(Y349C)-GDF15(N3D):DhCpmFc(+)(N297G)(S354C) 이종이량체의 이량체를 사용한 투여량의 함수(log [작제물의 g/kg BW])로서 ob/ob 마우스의 식품 섭취(식품의 g/체중 g)에 있어서의 효과를 나타내는 플롯이다.
도 45는 DhCpmFc(-)(N297G)(L351C)-GDF15(Ndel3):DhCpmFc(+)(N297G)(L351C) 이종이량체의 이량체를 사용한 투여량의 함수(log [작제물의 g/kg BW])로서 ob/ob 마우스의 식품 섭취(식품의 g/체중 g)에 있어서의 효과를 나타내는 플롯이다.
도 46은 DhCpmFc(-)(N297G)(L351C)-GDF15(N3D):DhCpmFc(+)(N297G)(L351C) 이종이량체의 이량체를 사용한 투여량의 함수(log [작제물의 g/kg BW])로서 ob/ob 마우스의 식품 섭취(식품의 g/체중 g)에 있어서의 효과를 나타내는 플롯이다.
도 47은 DhCpmFc(-)(N297G)(A287C)-GDF15(Ndel3):DhCpmFc(+)(N297G)(L306C) 이종이량체의 이량체를 사용한 투여량의 함수(log [작제물의 g/kg BW])로서 ob/ob 마우스의 식품 섭취(식품의 g/체중 g)에 있어서의 효과를 나타내는 플롯이다.
도 48은 CpmFc(-)(N297G)-GDF15(Ndel3):CpmFc(+)(N297G) 이종이량체의 이량체를 사용한 투여량의 함수(log [작제물의 g/kg BW])로서 ob/ob 마우스의 식품 섭취(식품의 g/체중 g)에 있어서의 효과를 나타내는 플롯이다.
도 49는 Dh3CpmFc(-)-GDF15(Ndel3):Dh3CpmFc(N297G) 이종이량체의 이량체를 사용한 투여량의 함수(log [작제물의 g/kg BW])로서 ob/ob 마우스의 식품 섭취(식품의 g/체중 g)에 있어서의 효과를 나타내는 플롯이다.
도 50은 Dh3CpmFc(-)-GDF15(N3D):Dh3CpmFc(+)(N297G) 이종이량체의 이량체를 사용한 투여량의 함수(log [작제물의 g/kg BW])로서 ob/ob 마우스의 식품 섭취(식품의 g/체중 g)에 있어서의 효과를 나타내는 플롯이다.
도 51은 Dh3CpmFc(-)(Y349C)-GDF15(Ndel3):Dh3CpmFc(+)(N297G)(S354C) 이종이량체의 이량체를 사용한 투여량의 함수(log [작제물의 g/kg BW])로서 ob/ob 마우스의 식품 섭취(식품의 g/체중 g)에 있어서의 효과를 나타내는 플롯이다.
도 52는 Dh3CpmFc(-)(Y349C)-GDF15(N3D): Dh3CpmFc(-)(N297G)(S354C) 이종이량체의 이량체를 사용한 투여량의 함수(log [작제물의 g/kg BW])로서 ob/ob 마우스의 식품 섭취(식품의 g/체중 g)에 있어서의 효과를 나타내는 플롯이다.
도 53은 DhMonoFc(N297G)-GDF15 융합 단백질의 이량체를 사용한 투여량의 함수(log [작제물의 g/kg BW])로서 ob/ob 마우스의 식품 섭취(식품의 g/체중 g)에 있어서의 효과를 나타내는 플롯이다.
도 54는 비히클, 0.1nmol, 1nmol 및 10nmol의 Dh3CpmFc(-)-GDF15(N3D):Dh3CpmFc(+) 이종이량체의 이량체, 및 0.1nmol, 1nmol 및 10nmol의 Dh3ComFc(-)-GDF15(Ndel3)의 이량체에 대한 시간의 함수(1번째(제1) 주사 후 일수)로서 체중(g)의 플롯이다.
도 55는 (a) 비히클 (b) 10mmol의 Dh3CpmFc(-)-GDF15(N3D):Dh3CpmFc(+) 이종이량체의 이량체 (c) 1mmol의 Dh3CpmFc(-)-GDF15(N3D):Dh3CpmFc(+) 이종이량체의 이량체, (d) 0.1mmol의 Dh3CpmFc(-)-GDF15(N3D):Dh3CpmFc(+) 이종이량체의 이량체, (e) 10mmol의 Dh3CpmFc(-)-GDF15(Ndel3):Dh3CpmFc(+) 이종이량체의 이량체, (g) 1mmol의 Dh3CpmFc(-)-GDF15(Ndel3):Dh3CpmFc(+) 이종이량체의 이량체, 또는 (g) 0.1mmol의 Dh3CpmFc(-)-GDF15(Ndel):Dh3CpmFc(+) 이종이량체의 이량체를 사용한 치료의 2주째에 글로코스 내성 시험에 대한 곡선하 영역(area under the curve: AUC)의 막대 그래프이다.
도 56은 (a) 비히클, (b) 10mmol의 Dh3CpmFc(-)-GDF15(N3D):Dh3CpmFc(+) 이종이량체의 이량체, (c) 1mmol의 Dh3CpmFc(-)-GDF15(N3D):Dh3CpmFc(+) 이종이량체의 이량체, (d) 0.1mmol의 Dh3CpmFc(-)-GDF15(N3D):Dh3CpmFc(+) 이종이량체의 이량체, (e) 10mmol의 Dh3CpmFc(-)-GDF15(Ndel3):Dh3CpmFc(+) 이종이량체의 이량체, (g) 1mmol의 Dh3CpmFc(-)-GDF15(Ndel3):Dh3CpmFc(+) 이종이량체의 이량체, 또는 (g) 0.1mmol의 Dh3CpmFc(-)-GDF15(Ndel):Dh3CpmFc(+) 이종이량체의 이량체를 사용한 치료의 3주째 인슐린(ng/mL)(절식)의 막대 그래프이다.
도 57은 (a) 비히클, (b) 10mmol의 Dh3CpmFc(-)-GDF15(N3D):Dh3CpmFc(+) 이종이량체의 이량체, (c) 1mmol의 Dh3CpmFc(-)-GDF15(N3D):Dh3CpmFc(+) 이종이량체의 이량체, (d) 0.1mmol의 Dh3CpmFc(-)-GDF15(N3D):Dh3CpmFc(+) 이종이량체의 이량체, (e) 10mmol의 Dh3CpmFc(-)-GDF15(Ndel3):Dh3CpmFc(+) 이종이량체의 이량체, (g) 1mmol의 Dh3CpmFc(-)-GDF15(Ndel3):Dh3CpmFc(+) 이종이량체의 이량체, 또는 (g) 0.1mmol의 Dh3CpmFc(-)-GDF15(Ndel):Dh3CpmFc(+) 이종이량체의 이량체를 사용한 치료 3주째에 트리글리세라이드(mg/mL)(절식)의 막대 그래프이다.
도 58은 (a) 비히클, (b) 10mmol의 Dh3CpmFc(-)-GDF15(N3D):Dh3CpmFc(+) 이종이량체의 이량체, (c) 1mmol의 Dh3CpmFc(-)-GDF15(N3D):Dh3CpmFc(+) 이종이량체의 이량체, (d) 0.1mmol의 Dh3CpmFc(-)-GDF15(N3D):Dh3CpmFc(+) 이종이량체의 이량체, (e) 10mmol의 Dh3CpmFc(-)-GDF15(Ndel3):Dh3CpmFc(+) 이종이량체의 이량체, (g) 1mmol의 Dh3CpmFc(-)-GDF15(Ndel3):Dh3CpmFc(+) 이종이량체의 이량체, 또는 (g) 0.1mmol의 Dh3CpmFc(-)-GDF15(Ndel):Dh3CpmFc(+) 이종이량체의 이량체를 사용한 치료의 3주째에 콜레스테롤(mg/mL)(절식)의 막대 그래프이다.
도 59는 (a) 비히클, (b) 10mmol의 Dh3CpmFc(-)-GDF15(N3D):Dh3CpmFc(+) 이종이량체의 이량체, (c) 1mmol의 Dh3CpmFc(-)-GDF15(N3D):Dh3CpmFc(+) 이종이량체의 이량체, (d) 0.1mmol의 Dh3CpmFc(-)-GDF15(N3D):Dh3CpmFc(+) 이종이량체의 이량체, (e) 10mmol의 Dh3CpmFc(-)-GDF15(Ndel3):Dh3CpmFc(+) 이종이량체의 이량체, (g) 1mmol의 Dh3CpmFc(-)-GDF15(Ndel3):Dh3CpmFc(+) 이종이량체의 이량체, 또는 (g) 0.1mmol의 Dh3CpmFc(-)-GDF15(Ndel):Dh3CpmFc(+) 이종이량체의 이량체를 사용한 치료의 5주째에 글루코스 내성 시험에 대한 곡선 하 영역(AUC)의 막대 그래프이다.
도 60은 (a) DhCpmFc(-)-GDF15(Ndel3):DhCpmFc(+)의 이량체, (b) DhCpmFc(-)(Y349C)-GDF15(Ndel3): DhCpmFc(+)(S354C)의 이량체; (c) Dh3CpmFc(-)-GDF15(Ndel3)의 이량체; (d) Dh3CpmFc(-)(Y349C)-GDF15(Ndel3)-Dh3CpmFc(+)(S354C)의 이량체; (e) Dh3CpmFc(-)-GDF15(N3D)의 이량체; 및 (f) Dh3CpmFc(-)(Y349C)-GDF15(N3D):Dh3CpmFc(+)(S354C)의 이량체(각각의 수용체와 관련하여 좌측으로부터 우측으로)에 대한 FcγRI, FcγRIIIA 및 FcγRIIA와 관련하여 SPR 결합(RU)를 나타내는 막대 그래프이다.
도 61은 (a)(바아 포획된 "N3D"의 쌍의 경우), DhCpmFc(-)-GDF15(N3D):DhCpmFc(+)의 이량체 및 Dh3CpmFc(-)-GDF15(N3D):DhCpmFc(+)의 이량체; (b)(바아 포획된 "Ndel3"의 쌍의 경우), DhCpmFc(-)-GDF15(Ndel3):DhCpmFc(+)의 이량체 및 Dh3CpmFc(-)-GDF15(Ndel3):DhCpmFc(+)의 이량체; (c)(바아 포획된 "N3D+CC"의 쌍의 경우), DhCpmFc(-)(Y349C)-GDF15(N3D):DhCpmFc(+)(S354C)의 이량체 및 Dh3CpmFc(-)(Y349C)-GDF15(N3D):DhCpmFc(+)(S354C)의 이량체; 및 (d)(바아 포획된 "Ndel3+CC"의 쌍의 경우), DhCpmFc(-)(Y349C)-GDF15(Ndel3):DhCpmFc(+)(S354C)의 이량체 및 Dh3CpmFc(-)(Y349C)-GDF15(Ndel3):DhCpmFc(+)(S354C)의 이량체와 관련하여 DSC 제1 Tm(℃)을 나타내는 막대 그래프이다.
발명의 상세한 설명
본 기재내용은 GDF15 폴리펩타이드 또는 GDF15 돌연변이체 폴리펩타이드를 포함하는 융합 단백질 및 이러한 융합 단백질을 포함하는 작제물을 제공한다. 또한 예를 들면, 제2형 당뇨병, 상승된 글루코스 수준, 상승된 인슐린 수준, 이상지질혈증 또는 비반과 같은 대사 장애를 치료하는데 있어서, 개재된 분자의 생성 및 용도를 제공한다. GDF15 폴리펩타이드, GDF15 돌연변이체 폴리펩타이드, 및 GDF15 폴리펩타이드 및 GDF15 돌연변이체 폴리펩타이드를 포함하는 특정의 폴리펩타이드 작제물은 2012년 4월 5일자로 출원된 공동-소유의 PCT/US2012/032415, 및 2013년 1월 28일자로 출원된 PCT/2013/023465에 기술되어 있으며, 이들 둘 다는 어떠한 목적으로도 본원에 참고로 표현하여 포함된다.
'실시예에서'를 포함하는, 본원에 사용된 재조합체 폴리펩타이드 및 핵산 방법은 일반적으로 문헌: Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual (Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1989) 또는 Current Protocols in Molecular Biology (Ausubel et al., eds., Green Publishers Inc. and Wiley and Sons 1994)에 설정된 것들이다.
I. 일반적인 정의
관례에 따라서, 본원에 사용된 것으로서, 단수("a" 및 "an")는 달리 구체적으로 나타내지 않는 한 "하나 이상"을 의미한다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "아미노산" 및 "잔기(residue)"는 상호교환가능하며, 펩타이드 또는 폴리펩타이드의 내용에서 사용된 경우, 둘 다 천연적으로 발생하는 및 합성 아미노산, 및 아미노산 유사체, 아미노산 모사체 및 천연적으로 발생하는 아미노산과 화학적으로 유사한 비-천연적으로 발생하는 아미노산을 말한다.
용어 "천연적으로-존재하는 아미노산" 및 "천연적으로 암호화된 아미노산"은 상호교환가능하게 사용되며 유전 암호에 의해 암호화된 아미노산, 및 합성 후 변형된 유전 암호에 의해 암호화된 아미노산, 예를 들면, 하이드록시프롤린, γ-카복시글루타메이트, 및 O-포스포세린을 말한다.
"아미노산 유사체"는 천연적으로 발생하는 아미노산과 동일한 염기성 화학 구조를 갖는 화합물, 즉, 수소, 카복실기, 아미노기, 및 R기에 결합된 α 탄소, 예를 들면, 호모세린, 노르루이신, 메티오닌 설폭사이드, 메티오닌 메틸 설포늄이다. 이러한 유사체는 변형된 R기(예를 들면, 노르루이신) 또는 변형된 펩타이드 골격을 가질 수 있지만, 천연적으로 발생하는 아미노산과 동일한 염기성 화학 구조를 보유할 것이다.
"아미노산 모사체"는 아미노산의 일반적인 화학 구조와는 상이하지만, 천연적으로 발생하는 아미노산과 유사한 방식으로 작용하는 구조를 갖는 화학적 화합물이다. 예는 아미드, β-, γ-, δ-이미노산(예를 들면, 피페리딘-4-카복실산) 등의 메타크릴로일 또는 아크릴로일 유도체를 포함한다.
용어 "비-천연적으로 발생하는 아미노산" 및 "비-천연적으로 암호화된 아미노산"은 상호교환적으로 사용되며 천연적으로 발생하는 아미노산과 동일한 염기성 화학 구조를 가지지만, 번역 복합체에 의해 성장하는 폴리펩타이드 쇄내로 포함되지 않는 화합물을 말한다. "비-천연적으로 발생하는 아미노산"은 또한 천연적으로 암호화된 아미노산(20개의 일반적인 아미노산을 포함하나 이에 한정되지 않는)의 변형(예를 들면, 번역 후 변형)에 의해 존재하지만 자체적으로 번역 복합체에 의해 성장하는 폴리펩타이드 쇄내로 천연적으로 포함되지 않는 아미노산을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 폴리펩타이드 서열내로 삽입되거나 폴리펩타이드 서열내 야생형 잔기가 치환될 수 있는 비-천연적으로 발생하는 아미노산의 예의 비-제한적 목록은 β-아미노산, 호모아미노산, 사이클릭 아미노산 및 유도체화된 측쇄를 지닌 아미노산을 포함한다. 예는 (L-형 또는 D-형; 괄호안에 약술됨): 시트룰린(Cit), 호모시트룰린(hCit), Nα-메틸시트룰린(NMeCit), Nα-메틸호모시트룰린(Nα-MeHoCit), 오르니틴(Orn), Nα-메틸오르니틴(Nα-MeOrn 또는 NMeOrn), 사르코신(Sar), 호모라이신(hLys 또는 hK), 호모아르기닌(hArg 또는 hR), 호모글루타민(hQ), Nα-메틸아르기닌(NMeR), Nα-메틸루이신(Nα-MeL 또는 NMeL), N-메틸호모세린(NMeHoK), Nα-메틸글루타민(NMeQ), 노르루이신(Nle), 노르발린(Nva), 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(Tic), 옥타하이드로인돌-2-카복실산(Oic), 3-(1-나프닐)알라닌(1-Nal), 3-(2-나프틸)알라닌(2-Nal), 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린(Tic), 2-인다닐글리신(IgI), 파라-요오도페닐알라닌(pI-Phe), 파라-아미노페닐알라닌(4AmP 또는 4-아미노-Phe), 4-구아니디노 페닐알라닌(Guf), "글리실라이신(K(Nε-글리실)"는 또는 "K(글리실)" 또는 "K(gly)", 니트로페닐알라닌(니트로페), 아미노페닐알라닌(아미노페 또는 아미노-Phe), 벤질페닐알라닌(벤질phe), γ-카복시글루탐산(γ-카복시글루), 하이드록시프롤린(하이드록시프로), p-카복실-페닐알라닌(Cpa), α-아미노아디프산(Aad), Nα-메틸 발린(NMeVal), N-α-메틸 루이신(NMeLeu), Nα-메틸노르루이신(NMeNle), 사이클로펜틸글리신(Cpg), 사이클로헥실글리신(Chg), 아세틸아르기닌(아세틸arg), α,β-디아미노프로피온산(Dpr), α,γ-디아미노부티르산(Dab), 디아미노프로피온산(Dap), 사이클로헥실알라닌(Cha), 4-메틸-페닐알라닌(MePhe), β,β-디페닐-알라닌(BiPhA), 아미노부티르산(Abu), 4-페닐-페닐알라닌(또는 비페닐알라닌; 4Bip), α-아미노-이소부티르산(Aib), 베타-알라닌, 베타-아미노프로피온산, 피페리딘산, 아미노카프로산, 아미노헵타노산, 아미노피멜산, 데스모신, 디아미노피멜산, N-에틸글리신, N-에틸아스파르긴, 하이드록시라이신, 알로-하이드록실라이신, 이소데스모신, 알로-이소루이신, N-메틸글리신, N-메틸이소루이신, N-메틸발린, 4-하이드록시프롤린(Hyp), γ-카복시글루타메이트, ε-N,N,N-트리메틸라이신, ε-N-아세틸라이신, O-포스포세린, N-아세틸세린, N-포르밀메티오닌, 3-메틸히스티딘, 5-하이드록실라이신, ω-메틸아르기닌, 4-아미노-O-프탈산(4APA), N-아세틸글루코사미닐-L-세린, N-아세틸글루코실아미닐-L-트레오닌, O-포스포타이로신 및 다른 유사한 아미노산, 및 구체적으로 나열된 것들 중의 어느 것의 유도체화된 형태를 포함한다.
또한, "비-천연적으로 발생하는 아미노산"의 정의에 다음 구조를 포함하는 어떠한 아미노산도 포함된다:
Figure pat00001
여기서, R기는 20개의 천연 아미노산에서 사용된 것 이외의 어떠한 치환체이다.
일부 구현예에서, 비-천연적으로 암호화된 아미노산은 카보닐기를 포함한다. 일부 구현예에서, 비-천연적으로 암호화된 아미노산은 다음 구조를 갖는다:
Figure pat00002
여기서, n은 0 내지 10이고; R1은 알킬, 아릴, 치환된 알킬, 또는 치환된 아릴이고; R2는 H, 알킬, 아릴, 치환된 알킬, 및 치환된 아릴이며; R3는 H, 아미노산, 폴리펩타이드, 또는 아미노 말단 변형기이고, R4는 H, 아미노산, 폴리펩타이드, 또는 카복시 말단 변형기가다.
일부 구현예에서, 비-천연적으로 암호화된 아미노산은 아미녹시기를 포함한다. 일부 구현예에서, 비-천연적으로 암호화된 아미노산은 하이드라지드기를 포함한다. 일부 구현예에서, 비-천연적으로 암호화된 아미노산은 하이드라진기를 포함한다. 일부 구현예에서, 비-천연적으로 암호화된 아미노산 잔기는 세미카바지드기를 포함한다.
일부 구현예에서, 비-천연적으로 암호화된 아미노산 잔기는 아지드기를 포함한다. 일부 구현예에서, 비-천연적으로 암호화된 아미노산은 다음 구조를 갖는다:
Figure pat00003
여기서, n은 0 내지 10이고; R1은 알킬, 아릴, 치환된 알킬, 치환된 아릴이거나 부재하고; X는 O, N, S이거나 부재하고; m은 0 내지 10이며; R2는 H, 아미노산, 폴리펩타이드, 또는 아미노 말단 변형기이고, R3은 H, 아미노산, 폴리펩타이드, 또는 카복시 말단 변형기가다.
일부 구현예에서, 비-천연적으로 암호화된 아미노산은 알킨기를 포함한다. 일부 구현예에서, 비-천연적으로 암호화된 아미노산은 다음 구조를 갖는다:
Figure pat00004
여기서, n은 0 내지 10이고; R1은 알킬, 아릴, 치환된 알킬, 또는 치환된 아릴이며; X는 O, N, S이거나 존재하지 않고; m은 0 내지 10이며, R2는 H, 아미노산, 폴리펩타이드, 또는 아미노 말단 변형기이고, R3은 H, 아미노산, 폴리펩타이드, 또는 카복시 말단 변형기가다.
용어 "치환된"은, 분자 또는 기 상의 수소 원자가 치환체로서 언급된 기 또는 원자로 치환되는 것을 의미한다. 대표적인 치환체는 할로겐, C1-8알킬, 하이드록실, C1-8알콕시, -NRxRx, 니트로, 시아노, 할로 또는 퍼할로C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, -SRx, -S(=O)2Rx, -C(=O)ORx, -C(=O)Rx(여기서, 각각의 Rx는 독립적으로 수소 또는 C1-C8 알킬이다)를 포함한다. 치환체가 -NRxRx인 경우, Rx 기는 질소 원자와 함께 결합하여 환을 형성할 수 있다.
용어 "알킬"은 직쇄 또는 측쇄 탄화수소를 의미한다. 알킬기의 대표적인 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 2급-부틸, 펜틸 및 헥실을 포함한다. 대표적인 알킬기는, 탄소수가 1 내지 8인 알킬기가며, 당해 기는 일반적으로 C1-8알킬로 나타낸다.
용어 "알콕시"는 산소 원자에 결합된 알킬기를 의미한다. 알콕시기의 대표적인 예는 메톡시, 에톡시, 3급-부톡시, 프로폭시 및 이소부톡시를 포함한다. 일반적인 알콕시기는 C1-8알콕시이다.
용어 "할로겐" 또는 "할로"는 염소, 불소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
용어 "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 가진 측쇄 또는 직쇄 탄화수소를 의미한다. 대표적인 알케닐기의 예는 에테닐, 프로페닐, 알릴, 부테닐 및 4-메틸부테닐을 포함한다. 일반적인 알케닐기는 C2-8알케닐이다.
용어 "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 가진 측쇄 또는 직쇄 탄화수소를 의미한다. 알키닐기의 대표적인 예는 에티닐, 프로피닐(프로파르길) 및 부티닐을 포함한다. 일반적인 알키닐기는 C2-8 알키닐이다.
용어 "사이클로알킬"은 사이클릭, 비방향족 탄화수소를 의미한다. 사이클로알킬기의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다. 사이클로알킬기는 하나 이상의 이중 결합을 함유할 수 있다. 이중 결합을 함유하는 사이클로알킬기의 예는 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐 및 사이클로부타디에닐을 포함한다. 일반적인 사이클로알킬기는 C3-8 사이클로알킬기가다.
용어 "퍼플루오로알킬"은, 모든 수소 원자가 불소 원자로 대체된 알킬기를 의미한다. 일반적인 퍼플루오로알킬기는 C1-8퍼플루오로알킬이다. 일반적인 퍼플루오로알킬기의 예는 -CF3이다.
용어 "아실"은 하이드록시기 (-OH)의 제거에 의해 유기 산으로부터 유도된 기를 의미한다. 예를 들면, 아실기 CH3C(=O)-은 CH3C(=O)OH로부터 하이드록시기를 제거함으로써 형성된다.
용어 "아릴"은 사이클릭, 방향족 탄화수소를 의미한다. 아릴기의 예는 페닐 및 나프틸을 포함한다. 일반적인 아릴기는 6 내지 13원 환이다.
본원에 사용된 것으로서 용어 "헤테로원자"는 산소, 질소 또는 황 원자를 의미한다.
용어 "헤테로아릴"은, 아릴기의 하나 이상의 탄소 원자가 헤테로원자로 대체된 사이클릭, 방향족 탄화수소를 의미한다. 헤테로아릴기가 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 경우, 헤테로원자는 동일하거나 상이할 수 있다. 헤테로아릴기의 예는 피리딜, 피리미디닐, 이미다졸릴, 티에닐, 푸릴, 피라지닐, 피롤릴, 인돌릴, 트리아졸릴, 피리다지닐, 인다졸릴, 푸리닐, 퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 나프티리디닐, 퀴녹살리닐, 이소티아졸릴 및 벤조[b]티에닐을 포함한다. 일반적인 헤테로아릴기는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 13원 환이다. 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 5 및 6원 환인 헤테로아릴기가 특히 일반적이다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은, 하나 이상의 탄소 원자가 헤테로원자로 대체된 사이클로알킬기를 의미한다. 헤테로사이클로알킬기가 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는 경우, 헤테로원자는 동일하거나 상이할 수 있다. 헤테로사이클로알킬기의 예는 테트라하이드로푸릴, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐 및 피롤리디닐을 포함한다. 또한, 헤테로사이클로알킬기가 하나 이상의 이중 결합을 가지는 것이 가능하지만, 방향족이 아니다. 이중 결합을 함유하는 헤테로사이클로알킬기의 예는 디하이드로푸란을 포함한다. 일반적인 헤테로사이클로알킬기는 1 내지 4개의 헤테로 원자를 함유하는 3 내지 10원 환이다. 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 5 및 6원 환인 헤테로사이클로알킬기가 특히 일반적이다.
사이클릭 환 기, 즉, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 및 헤테로사이클로알킬이 하나 이상의 환을 포함할 수 있음이 또한 주목된다. 예를 들면, 나프틸기는 융합된 비사이클릭 환 시스템이다. 또한, 본 발명은 브릿징 원자(bridging atom)를 갖는 환 기, 또는 스피로 배향을 갖는 환 기를 포함하는 것으로 의도된다.
1 또는 2개의 헤테로 원자를 임의로 갖는, 5 내지 6원 방향족 환의 대표적인 예는 페닐, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리디닐, 피리디아지닐, 피리미디닐 및 피라지닐이다.
1 내지 3개의 헤테로원자를 임의로 갖는, 부분 포화되거나, 완전 포화되거나 또는 완전 불포화된 5 내지 8원 환의 대표적인 예는 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸 및 페닐이다. 추가의 예시적인 5원 환은 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 피롤리디닐, 1,3-디옥솔라닐, 옥사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 2H-이미다졸릴, 2-이미다졸리닐, 이미다졸리닐, 피라졸릴, 2-피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 1,2-디티올릴, 1,3-디티올릴, 3H-1,2-옥사티올릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 3H-1,2,3-디옥사졸릴, 1,2,4-디옥사졸릴, 1,3,2-디옥사졸릴, 1,3,4-디옥사졸릴, 5H-1,2,5-옥사티아졸릴, 및 1,3-옥시티올릴이다.
추가의 예시적인 6원 환은 2H-피라닐, 4H-피라닐, 피리디닐, 피페리디닐, 1,2-디옥시닐, 1,3-디옥시닐, 1,4-디옥사닐, 모르폴리닐, 1,4-디티아닐, 티오모르폴리닐, 핀다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페라지닐, 1,3,5-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,2,3-트리아지닐, 1,3,5-트리티아닐, 4H-1,2-옥사지닐, 2H-1,3-옥사지닐, 6H-1,3-옥사지닐, 6H-1,2-옥사지닐, 1,4-옥사지닐, 2H-1,2-옥사지닐, 4H-1,4-옥사지닐, 1,2,5-옥사티아지닐, 1,4-옥사지닐, o-이속사지닐, p-이속사지닐, 1,2,5-옥사티아지닐, 1,2,6-(3-옥사티아지닐, 및 1,4,2-옥사디아지닐이다.
추가의 예시적인 7원 환은 아제피닐, 옥세피닐, 티에피닐 및 1,2,4-트리아제피닐이다.
추가의 예시적인 8원 환은 사이클로옥틸, 사이클로옥테닐 및 사이클로옥타디에닐이다.
1 내지 4개의 헤테로원자를 임의로 갖는, 2개의 융합된 부분 포화되거나, 완전 포화되거나 완전 불포화된 5 및/또는 6원 환으로 이루어진 예시적인 비사이클릭 환은 인돌리지닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 사이클로펜타(b)피리디닐, 피라노(3,4-b)피롤릴, 벤조푸릴, 이소벤조푸릴, 벤조(b)티에닐, 벤조(c)티에닐, 1H-인다졸릴, 인독사지닐, 벤족사졸릴, 안트라닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈티아졸릴, 푸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 1,8-나프티리디닐, 프테리디닐, 인데닐, 이소인데닐, 나프틸, 테트랄리닐, 데칼리닐, 2H-1-벤조피라닐, 피리도(3,4-b)피리디닐, 피리도(3,2-b)피리디닐, 피리도(4,3-b)-피리디닐, 2H-1,3-벤족사지닐, 2H-1,4-젠족사지닐, 1H-2,3-벤족사지닐, 4H-3,1-벤족사지닐, 2H-1,2-벤족사지닐 및 4H-1,4-벤족사지닐이다.
사이클릭 환 기는 하나 이상의 방식으로 다른 그룹에 결합될 수 있다. 특수한 결합 배열이 명시되지 않은 경우, 모든 가능한 배열이 의도된다. 예를 들면, 용어 "피리딜"은 2-, 3-, 또는 4-피리딜을 포함하고, 용어 "티에닐"은 2-, 또는 3-티에닐을 포함한다.
용어 "분리된 핵산 분자"는 5' 말단으로부터 3' 말단까지 판독된 데옥시리보뉴클레오타이드 또는 리보뉴클레오타이드 염기의 일본쇄 또는 이본쇄 중합체(예를 들면, 본원에 제공된 GDF15 핵산 서열), 또는 적어도 약 50%의 폴리펩타이드, 펩타이드, 지질, 탄수화물, 폴리뉴클레오타이드 또는 전체 핵산이 공급원 세포로부터 분리되는 경우 핵산이 천연적으로 발견된 기타 물질로부터 분리된, 이의 유사체를 말한다. 바람직하게는, 분리된 핵산 분자는 폴리펩타이드 생성 또는 이의 치료적, 진단적, 예방적 또는 연구 용도에서 이의 용도를 방해할 수 있는 핵산의 천연 환경에서 발견된 어떠한 다른 오염시키는 핵산 또는 다른 분자를 실질적으로 함유하지 않는다.
용어 "분리된 폴리펩타이드"는 적어도 약 50 퍼센트의 폴리펩타이드, 펩타이드, 지질, 탄수화물, 폴리뉴클레오타이드, 또는 폴리펩타이드가 공급원 세포로부터 분리되는 경우 천연적으로 발견되는 다른 물질로부터 분리된 폴리펩타이드(예를 들면, 본원에 제공된 GDF15 폴리펩타이드 또는 GDF15 돌연변이체 폴리펩타이드)를 말한다. 바람직하게는, 분리된 폴리펩타이드는 이의 치료적, 진단적, 예방적 또는 연구 용도를 방해하지 않을 수 있는 이의 천연 환경에서 발견된 어떠한 다른 오염시키는 폴리펩타이드 또는 다른 오염물질을 실질적으로 함유하지 않는다.
용어 "암호화하는"은 하나 이상의 아미노산을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드 서열을 말한다. 당해 용어는 출발 또는 종결 코돈을 필요로 하지 않는다. 아미노산 서열은 폴리뉴클레오타이드 서열에 의해 제공된 상이한 판독 프레임 중의 어느 하나에서 암호화될 수 있다.
2개 이상의 핵산 또는 폴리펩타이드 서열의 내용에서 용어 "동일한" 및 "동일성" 퍼센트(percent "identity")는 동일한 2개 이상의 서열 또는 서열들을 말한다. "동일성 퍼센트"는 비교한 분자내 아미노산 또는 뉴클레오타이드들 사이의 동일한 잔기의 퍼센트를 의미하며 비교되는 분자의 최대로 작은 크기를 기준으로 하여 계산된다. 이들 비교를 위해, 정렬내 갭(존재할 경우)은 특수한 수학적 모델 또는 컴퓨터 프로그램(즉, "알고리즘")에 의해 집중될 수 있다. 정렬된 핵산 또는 폴리펩타이드의 동일성을 계산할 수 있는 방법은 문헌(참고: Computational Molecular Biology, (Lesk, A. M., ed.), (1988) New York: Oxford University Press; Biocomputing Informatics and Genome Projects, (Smith, D. W., ed.), 1993, New York: Academic Press; Computer Analysis of Sequence Data, Part I, (Griffin, A. M., and Griffin, H. G., eds.), 1994, New Jersey: Humana Press; von Heinje, G., (1987) Sequence Analysis in Molecular Biology, New York: Academic Press; Sequence Analysis Primer, (Gribskov, M. and Devereux, J., eds.), 1991, New York: M. Stockton Press; and Carillo et al., (1988) SIAM J. Applied Math. 48:1073)에 기술된 것들을 포함한다.
동일성 퍼센트를 계산하는데 있어서, 비교되는 서열은 서열들 사이에 최대의 조화를 제공하는 방식으로 정렬된다. 동일성 퍼센트를 측정하는데 사용된 컴퓨터 프로그램은 GCG 프로그램 패키지이며, 이는 GAP(참고: Devereux et al., (1984) Nucl. Acid Res. 12:387; Genetics Computer Group, University of Wisconsin, Madison, WI)를 포함한다. 컴퓨터 알고리즘 GAP을 사용하여 서열 동일성 퍼센트가 측정되도록 하는 2개의 폴리펩타이드 또는 폴리뉴클레오타이드를 정렬한다. 서열은 이들 각각의 아미노산 또는 뉴클레오타이드의 최적의 조화를 위해 정렬된다(알고리즘에 의해 측정된 것으로서 "조화된 스팬(matched span)"). 갭 개방 패널티(gap opening penalty)(이는 3x 평균 대각선으로서 계산되며, 여기서 "평균 대각선'은 사용되는 비교 매트릭스의 대각선의 평균이고; "대각선"은 특수한 비교 매트릭스에 의해 각각의 완전한 아미노산 조화에 대해 지정된 점수 또는 수이다) 및 갭 연장 패널티(이는 일반적으로 갭 개방 패널티의 1/10배이다)이며, PAM 250 또는 BLOSUM 62는 알고리즘과 함께 사용된다. 특정의 구현예에서, 표준 비교 매트릭스(참조: PAM 250 비교 매트릭스의 경우, Dayhoff et al., (1978) Atlas of Protein Sequence and Structure 5:345-352; BLOSUM 62 비교 매트릭스의 경우, Henikoff et al.,　(1992) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89:10915-10919)이 또한 알고리즘에 의해 사용된다.
GAP 프로그램을 사용하여 폴리펩타이드 또는 뉴클레오타이드 서열에 대한 동일성 퍼센트를 측정하기 위해 추천된 매개변수는 다음과 같다:
알고리즘: Needleman et al., 1970, J. Mol. Biol. 48:443-13;
비교 매트릭스: Henikoff et al., 1992로부터의 BLOSUM 62, 상기 참조;
갭 패널티: 12 (그러나 말단 갭에 대한 패널티는 없음)
갭 길이 패널티: 4
유사성의 역치(threshold): 0
2개의 아미노산 서열을 정렬하기 위한 특정의 알고리즘 도해는 2개 서열의 짧은 영역 만의 조화를 생성하며 이러한 작은 정렬된 영역은 2개의 완전한 길이의 서열 사이에 유의적인 관계가 없어도 매우 높은 서열 동일성을 가질 수 있다. 따라서, 표적 폴리펩타이드의 적어도 50개의 연속 아미노산에 뻗어있는 정렬을 생성하는 것이 바람직한 경우 선택된 정렬 방법(예를 들면, GAP 프로그램)을 조절할 수 있다.
용어 "GDF15 폴리펩타이드"는 인간, 토끼, 원숭이(예를 들면, 시노몰구스 원숭이), 개, 랫트, 마우스 또는 돼지를 포함하나, 이에 한정되지 않는, 포유동물에서 발현된 천연적으로 존재하거나 "야생형" GDF15를 의미한다. 하나의 국면에서, GDF15 폴리펩타이드는 어떠한 완전한 길이의 GDF15, 예를 들면, 308개의 아미노산 잔기로 이루어지고 뉴클레오타이드 서열 서열 번호: 3에 의해 암호화된, 서열 번호: 4; 폴리펩타이드의 활성 및 프로도메인(prodomain)을 포함하는 어떠한 형태, 예를 들면, 279개의 아미노산 잔기로 이루어지고 뉴클레오타이드 서열 서열 번호: 7에 의해 암호화되며, 여기서 완전한 길이의 GDF15의 아미노-말단에서 29개의 아미노산 잔기(즉, 이는 신호 펩타이드(signal peptide)를 구성한다)가 제거된 서열 번호: 8; 및 이로부터 프로도메인 및 신호 서열이 제거된 활성 도메인을 포함하는 GDF15의 어떠한 형태, 예를 들면, 112개의 아미노산 잔기로 이루어지고 서열 번호: 11의 뉴클레오타이드 서열에 의해 암호화되며, 여기서 신호 서열 및 프로도메인이 제거된 서열 번호: 12를 말한다. GDF15 폴리펩타이드는 아미노-말단 메티오닌을 포함할 수 있으나 포함할 필요는 없으며, 이는 가공에 의해 또는 세균 발현 공정의 결과로서 도입될 수 있다.
용어 "GDF15 돌연변이체 폴리펩타이드"는 변형된 GDF15 폴리펩타이드(예를 들면, 서열 번호: 4, 8 또는 12)를 말한다. 이러한 변형은 비-천연적으로 발생하는 아미노산, 비-천연적으로 발생하는 아미노산 유사체 및 아미노산 모사체와의 치환을 포함하는 하나 이상의 아미노산 치환, 첨가 또는 결실을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 하나의 국면에서, 용어 "GDF15 돌연변이체 폴리펩타이드"는, 천연적으로 발생하는 GDF15 폴리펩타이드의 제공된 위치에서 천연적으로 발견된 적어도 하나의 잔기가 결실되거나 천연적으로 발생하는 GDF15 폴리펩타이드내 이러한 위치에서 일반적으로 발견되지 않은 잔기로 대체된 GDF15 폴리펩타이드를 말한다. 일부 경우에, 천연적으로 발생하는 GDF15 폴리펩타이드의 서열내 제공된 위치에서 일반적으로 발견된 단일 잔기를 당해 위치에서 일반적으로 발견되지 않은 하나의 잔기로 대체하는 것이 바람직할 것이며; 여전히 다른 경우에, 천연적으로 발생하는 GDF15 폴리펩타이드의 서열을 유지하고 당해 단백질내 제공된 위치에서 하나 이상의 잔기를 삽입하는 것이 바람직할 수 있으며; 여전히 다른 경우에, 제공된 잔기를 전체적으로 제거하는 것이 바람직할 수 있고; 이들 작제물 모두는 용어 "GDF15 돌연변이체 폴리펩타이드"에 포함된다.
다양한 구현예에서, GDF15 돌연변이체 폴리펩타이드는 천연적으로 발생하는 GDF15 폴리펩타이드(예를 들면, 서열 번호: 4, 8 또는 12)에 대해 적어도 약 85 퍼센트 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 다른 구현예에서, GDF15 돌연변이체 폴리펩타이드는 천연적으로 발생하는 GDF15 폴리펩타이드 아미노산 서열(예를 들면, 서열 번호: 4, 8 또는 12)에 대해 적어도 약 90 퍼센트, 또는 약 95, 96, 97, 98, 또는 99 퍼센트 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 이러한 GDF15 돌연변이체 폴리펩타이드는 혈당, 인슐린, 트리글리세라이드, 또는 콜레스테롤 수준을 저하시키는 능력; 체중을 감소시키는 능력; 글루코스 내성, 지질 내성, 또는 인슐린 민감성을 증진시키는 능력; 또는 뇨당 및 단백질 배출을 저하시키는 능력과 같은, 천연적으로 발생하는 GDF15 폴리펩타이드의 적어도 하나의 능력을 바람직하게는 지니지만, 지닐 필요는 없다.
용어 "GDF15 영역"은 위에서 정의한 바와 같은 GDF15 폴리펩타이드 및 GDF15 돌연변이체 폴리펩타이드 및 서열을 포함한다.
GDF15 폴리펩타이드 또는 GDF15 돌연변이체 폴리펩타이드는 바람직하게는 생물학적으로 활성이다. 일부 예에서, GDF15 폴리펩타이드 또는 GDF15 돌연변이체 폴리펩타이드는 대상체와 상이한 종으로부터의 대상체 또는 이로부터 기원한 대상체에서 대사 징애를 치료하거나 개선시키는데 사용되었다. 일부 예에서, GDF15 폴리펩타이드 또는 GDF15 돌연변이체 폴리펩타이드는 대상체와 동일한 종으로부터의 대상체 또는 이로부터 기원한 대상체에서 대사 장애를 치료하거나 개선시키는데 사용되었다.
용어 "천연의 Fc"는 단량체 또는 다량체 형태에 상관없이, 전체 항체의 분해로부터 생성되는 비-항원-결합 단편의 서열을 포함하는 분자 또는 서열을 말한다. 천연의 Fc의 원래의 면역글로불린 공급원은 바람직하게는 인간 기원이고 IgG1 및 IgG2가 바람직하다고 해도, 면역글로불린 중의 어느 것일 수 있다. 천연의 Fc는 공유결합(즉, 이황화 결합) 및 비-공유결합성 연합에 의해 이량체 또는 다량체 형태로 연결될 수 있는 단량체성 폴리펩타이드로 제조된다. 천연의 Fc 분자의 단량체성 소단위 사이의 분자간 이황화 결합은 강(예를 들면, IgG, IgA, IgE) 또는 소강(예를 들면, IgG1, IgG2, IgG3, IgA1, IgGA2)에 따라 1 내지 4의 범위이다. 천연의 Fc의 한가지 예는 IgG의 파파인 분해로부터 생성되는 이황화물-결합된 이량체이다(참조: Ellison et al. (1982), Nucleic Acids Res. 10: 4071-9). 본원에 사용된 것으로서 용어 "천연의 Fc"는 단량체성, 이량체성 및 다량체성 형태에 대해 일반적이다.
용어 "Fc 변이체"는 천연의 Fc로부터 변형된 분자 또는 서열을 말한다. 이러한 변형은 비천연적으로 발생하는 아미노산, 비천연적으로 발생하는 아미노산 유사체 및 아미노산 모사체와의 치환, 결실 또는 첨가를 포함하는, 하나 이상의 아미노산 치환을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 따라서, 용어 "Fc 변이체"는 비-인간 천연의 Fc로부터 인간화된 분자 또는 서열을 포함한다. 또한, 천연의 Fc는, 이들이 본 발명의 융합 분자에 요구되지 않는 구조적 특징 또는 생물학적 활성을 제공하므로 제거될 수 있는 부위를 포함한다. 따라서, 용어 "Fc 변이체"는 (1) 이황화 결합 형성, (2) 선택된 숙주 세포와의 비적합성, (3) 선택된 숙주 세포내에서 발현시 N-말단 이종성, (4) 글리코실화, (5) 상보체와의 상호작용, (6) 구조 수용체(salvage receptor) 이외의 Fc 수용체에 대한 결합, 또는 (7) 항체-의존성 세포 세포독성(ADCC)에 형향을 미치거나 관여된 하나 이상의 천연의 Fc 부위 또는 잔기를 결여한 분자 또는 서열을 포함한다. Fc 변이체는 이후 본원에서 추가로 상세히 기술되어 있다. 다양한 구현예에서, Fc 변이체는 천연의 Fc에 대해 적어도 약 85 퍼센트 동일한 아미노산 서열을 포함한다. 다른 구현예에서, Fc 변이체는 천연의 Fc에 대해 적어도 약 90 퍼센트, 또는 약 95, 96, 97, 98, 또는 99 퍼센트 동일한 아미노산 서열을 포함한다.
용어 "Fc 도메인"은 위에서 정의한 바와 같은 천연의 Fc 및 Fc 변이체 분자 및 서열을 포함한다. Fc 변이체 및 천연의 Fc에서와 같이, 용어 "Fc 도메인"은 단량체 또는 다량체 형태인 분자를 포함한다.
Fc 도메인 또는 Fc 도메인을 포함하는 분자에 적용되는 바와 같은, 용어 "다량체"는 공유적으로, 비공유적으로, 또는 공유결합 및 비-공유결합 상호작용 둘 다에 의해 연합된 2개 이상의 폴리펩타이드 쇄를 갖는 분자를 말한다. IgG 분자는 전형적으로 이량체; IgM, 오량체; IgD, 이량체; 및 IgA, 단량체, 이량체, 삼량체, 또는 사량체를 형성한다. 다량체는 Fc의 천연의 Ig 공급원의 서열 및 생성되는 활성을 이용하거나 이러한 천연의 Fc를 유도체화시켜 형성할 수 있다.
Fc 도메인 또는 Fc 도메인을 포함하는 분자에 적용되는 것으로서 용어 "이량체"는 공유적으로, 비-공유적으로 또는 공유결합 및 비-공유결합 상호작용 둘 다에 의해 연합된 2개의 폴리펩타이드 쇄를 갖는 분자를 말한다.
본원에서 용어 "힌지(hinge)" 또는 "힌지 영역"은 항체의 제1 고정 도메인과 제2 고정 도메인 사이의 아미노산을 포함하는 굴곡성 폴리펩타이드를 포함한다. 본원에 언급된 것으로서 "힌지 영역"은, 2개의 중쇄를 브릿지하는 시스테인 잔기를 포함하는, IgA, IgD 및 IgG에만 존재하는, 길이가 6 내지 62개 아미노산인 서열 영역이다.
"폴리펩타이드 링커"는 전형적으로 펩타이드 결합을 통해, 2개의 폴리펩타이드를 함께 공유적으로 연결한, 길이가 1 내지 30개 아미노산 잔기인 짧은 폴리펩타이드를 말한다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 HSA 폴리펩타이드는 천연적으로 발생하는 "야생형" 인간 혈청 알부민을 포함한다. 당해 용어는 또한 다양한 생물활성 단편 및 변이체, 융합 단백질, 및 야생형 HSA 단백질의 변형된 형태를 포함한다. 야생형 HSA 단백질의 이러한 생물활성 단편 또는 변이체, 융합 단백질, 및 변형된 형태는 야생형 HAS 단백질에 대해 실질적인 서열 동일성인 아미노산 서열의 적어도 일부를 지닌다. 특정의 구현예에서, 야생형 HSA 단백질의 이러한 생물활성 단편 또는 변이체, 융합 단백질, 및 변형된 형태는 야생형 HSA에 대해 적어도 약 85 퍼센트 동일한 아미노산 서열을 갖는다. 다른 구현예에서, 야생형 HSA 단백질의 이러한 생물활성 단편 또는 변이체, 융합 단백질, 및 변형된 형태는 야생형 HAS에 대해 적어도 약 90 퍼센트, 또는 약 95, 96, 97, 98, 또는 99 퍼센트 동일한 아미노산 서열을 갖는다.
II. GDF15 폴리펩타이드 또는 GDF15 돌연변이체 폴리펩타이드, 및 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 Fc 융합체
GDF15 폴리펩타이드 또는 GDF15 돌연변이체 폴리펩타이드를 포함하는 광범위한 Fc 융합 단백질이 본원에 제공된다. 일부 구현예에서, 융합 단백질은 천연의 Fc를 포함한다. 일부 구현예에서, 융합 단백질은 가공된 Fc 도메인을 포함한다.
일부 구현예에서, Fc 융합 단백질을 함유하는 GDF15 폴리펩타이드- (또는 GDF15 돌연변이체 폴리펩타이드-)는 Fc 도메인으로 이루어지거나 이를 포함하는 다른 폴리펩타이드 쇄와 연합하여 이종이량체를 형성한다. 일부 구현예에서, 2개의 이러한 이종이량체는 연합하여 이종사량체를 형성한다. 이들 폴리펩타이드 작제물(즉, Fc 융합 단백질을 함유하는 GDF15 폴리펩타이드- (또는 GDF15 돌연변이체 폴리펩타이드-) 및 Fc 융합 단백질을 함유하는 하나 이상의 이러한 GDF15 폴리펩타이드- (또는 GDF15 돌연변이체 폴리펩타이드-)) 중의 일부는 본원에서 하기 나타낸 실시예에 기술된 바와 같이, 실험적으로 연구되었다.
항체는 IgG, IgA, IgE, IgM, 및 IgD를 포함하는 단백질의 면역글로불린 강에 속한다. 인간 혈청에서 가장 풍부한 면역글로불린은 IgG이다(참고: Deisenhofer J 1981 Biochem 20:2361-2370; Huber R 1984 Behring Inst Mitt 76:1-14; Roux KH 1999 Int Arch Allergy Immunol 120:85-99). IgG 구조는 4개의 쇄, 2개의 경쇄 및 2개의 중쇄를 가지며; 각각의 경쇄는 2개의 도메인을 가지고 각각의 중쇄는 4개의 도메인을 가진다. 항원 결합 부위는 가변 경쇄(VL) 및 가변 중쇄(VH) 도메인 및 불변 경쇄(LC) 및 불변 중쇄(CHl) 도메인을 함유하는, Fab 도메인(단편 항원 결합)에 위치한다. 중쇄의 CH2 및 CH3 도메인 영역은 Fc(결정화가능한 단편)으로 불린다. IgG 분자는 힌지 영역에서 이황화 결합(-S-S-)에 의해 함께 유지된 2개의 중쇄 및 2개의 경쇄를 갖는 이종사량체로서 고려될 수 있다. 다수의 힌지 이황화 결합은 면역글로불린 소강 중에서 변한다(참조: Papadea C 1989 Crit Rev Clin Lab Sci 27:27-58). FcRn 결합 부위는 항체의 Fc 도메인에 위치하므로(참조: Martin WL 2001 Mol Cell 7:867-877), 항체의 연장된 혈청 방감기는 Fc 단편내에 보유된다. Fc 도메인 단독은 CH2 및 CH3 도메인을 포함하는 중쇄의 단독이량체로서 고려될 수 있다.
특정의 바람직한 구현예에서, 본원에 기술된 융합 단백질은 야생형 인간 IgG Fc 도메인으로부터 기원한, IgG Fc 도메인을 포함한다. "야생형" 인간 IgG Fc에 의해, 이는 인간 집단내에 천연적으로 발생하는 아미노산의 서열을 의미한다. 물론, 개인 사이에서 Fc 서열이 약간 변할 수 있는 바와 같이, 하나 이상의 변경이 야생형 서열에 대해 이루어질 수 있으며 여전히 본 발명의 영역내에 있다. 예를 들면, Fc 도메인은 글리코실화 부위에서의 돌연변이 또는 비천연 아미노산의 혼입과 같은, 본 발명과 관련되지 않는 추가의 변경을 함유할 수 있다. 특정의 구현예에서, CH3 영역을 함유하는 폴리펩타이드는 IgG 분자이며 CHl 및 CH2 도메인을 추가로 함유한다. 예시적인 인간 IgG 서열은 IgGl, IgG2, IgG3 및 IgG4이 불변 영역을 포함한다. Fc 도메인은 또한 IgA, IgD, IgE, 및 IgM 중쇄의 불변 영역내에 포함될 수 있다.
GDF15 폴리펩타이드 또는 GDF15 돌연변이체 폴리펩타이드를 포함하는 일부 Fc 융합 단백질, 및 이러한 Fc 융합 단백질을 포함하는 다량체는 하기 기술된 것들을 포함한다.
II.A. DhMonoFc 작제물
본 개시사항에서 명칭 "모노-(Mono-)" 또는 "MonoFc 도메인"은 단독이량체의 형성을 감소시키거나 방지하도록 가공된 Fc 도메인을 말한다. 하나의 구현예에서, MonoFc 도메인은 천연의 Fc 또는 Fc 변이체에서 타이로신을 트레오닌 돌연변이(Y349T)에 및 2개의 라이신을 아스파르트산 돌연변이(K392D 및 K409D)에 도입함으로써 제공된다.
C-말단 라이신(K447)은 MonoFc에서 임의로 결실될 수 있다. 이는 예를 들면, 펩타이드를 C-말단에 융합시켜 융합 단백질의 단백질분해를 감소시키는 경우, 유리할 수 있다.
MonoFc 도메인 및 GDF15 영역을 포함하는 융합 단백질이 제공된다. 전형적으로, GDF15 영역의 N-말단은 직접적으로 또는 폴리펩타이드 링커를 통해 MonoFc 도메인의 C-말단에 연결된다. 그러나, 일부 구현예에서, MonoFc 도메인의 N-말단은 직접적으로 또는 폴리펩타이드 링커를 통해 GDF15 영역의 C-말단에 연결된다.
특정의 구현예에서, 이들의 각각의 GDF15 영역 사이에서 쇄간 이황화 결합을 통해 연결된 2개의 이러한 융합 단백질을 포함하는 이량체가 제공된다. 일부 구현예에서 이량체는 단독이량체이다. 다른 구현예에서, 이량체는 이종이량체이다.
본 개시사항에서 "DhMono-" 또는 "DhMonoFc 도메인"은, 이로부터 힌지의 모두 또는 일부가 제거된, 가공되어 단독이량체의 형성을 감소시키거나 방지하는 Fc 도메인을 말한다. 하나의 구현예에서, 이로부터 힌지 영역의 모두 또는 일부가 제거된 천연의 Fc 또는 Fc 변이체에서 타이로신을 트레오닌 돌연변이(Y349T)에 도입시키고 2개의 라이신을 아스파르트산 돌연변이(K392D 및 K409D)에 도입시킨 DhMonoFc 도메인이 제공된다.
C-말단 라이신(K447)은 DhMonoFc에서 임의로 결실될 수 있다. 이는, 예를 들면, 펩타이드를 C-말단에 융합시켜 융합 단백질의 단백질분해를 감소시키는 경우 유리할 수 있다.
DhMonoFc 도메인 및 GDF15 영역을 포함하는 융합 단백질이 제공된다. 전형적으로, GDF15 영역의 N-말단은 직접적으로 또는 폴리펩타이드 링커를 통해 DhMonoFc 도메인의 C-말단에 연결된다. 그러나, 일부 구현예에서, DhMonoFc 도메인의 N-말단은 직접적으로 또는 폴리펩타이드 링커를 통해, GDF15 영역의 C-말단에 연결된다.
특정의 구현예에서, 이들 각각의 GDF15 영역 사이에서 쇄간 이황화 결합을 통해 연결된 2개의 융합 단백질을 포함하는 이량체가 제공된다. 일부 구현예에서 이량체는 단독이량체이다. 다른 구현예에서, 이량체는 이종이량체이다.
II.A.1 DhMonoFc-GDF15
본 개시사항에서 명칭 "MonoFc-GDF15"는, 이의 N-말단이 MonoFc 도메인의 C-말단에 직접 연결된, GDF15 폴리펩타이드를 포함하는 융합 단백질이다.
특정의 구현예에서, 이들 각각의 GDF15 영역 사이에 쇄간 이황화 결합을 통해 연결된 2개의 이러한 융합 단백질을 포함하는 단독이량체가 제공된다.
보다 특히, 구체적인 구현예에서, 단독이량체는:
(a) 하기를 포함하는 2개의 MonoFc 도메인(하나의 각각의 단량체):
Figure pat00005
및
(b) 서열 번호: 12의 서열을 포함하는 2개의 GDF15 폴리펩타이드(하나의 각각의 단량체)를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 융합 단백질은 하기 아미노산 서열을 포함하고:
Figure pat00006
상기 서열은 하기 핵산 서열에 의하여 암호화된다:
Figure pat00007
상기 논의된 바와 같이, 구체적인 구현예에서, 서열 번호: 46의 서열을 갖는 2개의 단량체를 포함하는 단독이량체가 제공된다.
II.A.2 DhMonoFc-(G 4 S) 4 -GDF15
본 개시사항에서 명칭 "DhMonoFc-(G4S)4-GDF15"는 GDF15 폴리펩타이드의 N-말단을 DhMonoFc 도메인의 C-말단에 연결하는 서열 번호: 18의 서열을 포함하는 폴리펩타이드 링커를 통해 DhMonoFc 도메인에 연결된 GDF15 폴리펩타이드를 포함하는 융합 단백질을 말한다.
특정의 구현예에서, 이들 각각의 GDF15 영역 사이에서 쇄간 이황화 결합을 통해 연결된 2개의 이러한 융합 단백질을 포함하는 단독이량체가 제공된다.
보다 특히, 구체적인 구현예에서, 단독이량체는:
(a) 서열 번호: 22의 서열을 포함하는 2개의 DhMonoFc 도메인(하나의 각각의 단량체),
(b) 서열 번호: 12의 서열을 포함하는 2개의 GDF15 폴리펩타이드(하나의 각각의 단량체), 및
(c) GDF15 폴리펩타이드의 N-말단을 DhMonoFc 도메인의 C-말단에 각각 연결하는 서열:
Figure pat00008
을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 링커(하나의 각각의 단량체)를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 융합 단백질은 하기 아미노산 서열(두줄로 밑줄친 링커 서열)을 포함하며:
Figure pat00009
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00010
Figure pat00011
위에서 논의된 바와 같이, 구체적인 구현예에서, 서열 번호: 24의 서열을 갖는 2개의 단량체를 포함하는 단독이량체가 제공된다.
II.A.3 DhMonoFc-(G 4 S) 4 -GDF15(H6D)
본 개시사항에서 명칭 "DhMonoFc-(G4S)4-GDF15(H6D)"는 GDF15 폴리펩타이드의 N-말단을 DhMonoFc 도메인의 C-말단에 연결하는 서열 번호: 18의 서열을 포함하는 폴리펩타이드 링커를 통해 DhMonoFc 도메인에 연결된 GDF15 폴리펩타이드를 포함하는 융합 단백질을 말한다. GDF15(H6D) 변이체는 천연적으로 발생하는 인간 GDF15 변이체이다.
특정의 구현예에서, 이들 각각의 GDF15 영역 사이에서 쇄간 이황화 결합을 통해 연결된 2개의 이러한 융합 단백질을 포함하는 단독이량체가 제공된다.
보다 특히, 구체적인 구현예에서, 단독이량체는:
(a) 서열 번호: 22의 서열을 포함하는 2개의 DhMonoFc 도메인(하나의 각각의 단량체),
(b) 하기 서열을 포함하는 2개의 GDF15(H6D) 폴리펩타이드 (하나의 각각의 단량체):
Figure pat00012
,
및
(c) GDF15 폴리펩타이드의 N-말단을 DhMonoFc 도메인의 C-말단에 각각 연결하는 서열 번호: 18의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 링커(하나의 각각의 단량체)를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 융합 단백질은 하기 아미노산 서열(두줄로 밑줄친 링커 서열)을 포함하고:
Figure pat00013
,
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00014
위에서 논의된 위에서 논의된 바와 같이, 구체적인 구현예에서, 서열 번호: 27의 서열을 갖는 2개의 단량체를 포함하는 단독이량체가 제공된다.
II.B. HemiFc
본 개시사항에서 명칭 "Hemi-" 또는 "HemiFc 도메인"은 직접적으로 또는 폴리펩타이드 링커를 통해 제2 Fc 도메인에 연결된 제1 Fc 도메인을 포함하는 폴리펩타이드 쇄를 말한다. 하나의 구현예에서, 제1 Fc 도메인 및 제2 Fc 도메인은 동일한 서열을 갖는다. 다른 구현예에서, 제1 Fc 도메인 및 제2 Fc 도메인은 상이한 서열을 갖는다. 전형적으로, 제1 및 제2 Fc 도메인은 이들 각각의 힌지 영역 사이의 이황화 결합을 통해 공유적으로 연합되어 있다.
C-말단 라이신(K447)은 제1 Fc 도메인, 제2 Fc 도메인, 또는 둘 다에서 임의로 결실될 수 있다. 이는 예를 들면, 펩타이드를 C-말단에 융합시켜 융합 단백질의 단백질분해를 감소시키는 경우, 유리할 수 있다.
HemiFc 도메인 및 GDF15 영역을 포함하는 융합 단백질이 제공된다. 전형적으로, GDF15 영역의 N-말단은 직접적으로 또는 폴리펩타이드 링커를 통해 HemiFc 도메인의 C-말단에 연결된다. 그러나, 일부 구현예에서, HemiFc 도메인의 N-말단은 직접적으로 또는 폴리펩타이드 링커를 통해 GDF15 영역의 C-말단에 연결된다.
특정의 구현예에서, 이들 각각의 GDF15 영역 사이에 쇄간 이황화 결합을 통해 연결된 2개의 이러한 융합 단백질을 포함하는 이량체가 제공된다. 일부 구현예에서, 이량체는 단독이량체이다. 다른 구현예에서, 이량체는 이종이량체이다. 2개의 GGG-Fc-(G4S)4-Fc-S(G4S)4-GDF15 융합 단백질의 단독이량체의 구현예의 그래프적 묘사에 대해서는 도 3을 참고한다.
GGGFc-(G 4 S) 4 -Fc-S(G 4 S) 4 -GDF15
본 개시사항에서 명칭 "GGGFc-(G4S)4-Fc-S(G4S)4-GDF15"는 GDF15 폴리펩타이드의 N-말단을 HemiFc 도메인의 C-말단에 연결시키는, 서열 번호: 30의 서열을 포함하는 제1 폴리펩타이드 링커를 통해 HemiFc 도메인에 연결된 GDF15 폴리펩타이드를 포함하는 융합 단백질을 말한다. HemiFc 도메인은 서열 번호: 18의 서열을 포함하고, 제1 Fc 도메인의 N-말단을 제2 Fc 도메인(이는 이의 N-말단에 첨가된 3개의 글리신 잔기를 갖는다)의 C-말단에 연결하는, 폴리펩타이드 링커를 통해 제2 Fc 도메인에 연결된 제1 Fc 도메인을 포함한다.
특정의 구현예에서, 이들의 각각의 GDF15 영역 사이에 쇄간 이황화 결합을 통해 연결된 2개의 이러한 융합 단백질을 포함하는 단독이량체가 제공된다.
보다 특히, 구체적인 구현예에서, 단독이량체는:
(a) 서열(괄호 안의 힌지 영역의 일부)을 포함하는 2개의 제2 Fc 도메인(하나의 각각의 단량체):
Figure pat00015
(b) 서열(괄호 안의 힌지 영역의 일부)을 포함하는 2개의 제1 Fc 도메인(하나의 각각의 단량체):
Figure pat00016
(c) 제1 Fc 도메인의 N-말단을 2개의 Fc 도메인의 C-말단에 연결하는 서열 번호: 18의 서열을 포함하는 2개의 제2 폴리펩타이드 링커(하나의 각각의 단량체),
(d) 서열 번호: 12의 서열을 포함하는 2개의 GDF15 폴리펩타이드(하나의 각각의 단량체), 및
(e) GDF15 폴리펩타이드의 N-말단을 제1 Fc 도메인의 C-말단에 연결하는, 서열:
Figure pat00017
를 포함하는 2개의 제1 폴리펩타이드 링커(하나의 각각의 단량체)를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 융합 단백질은 하기 아미노산 서열 (괄호 안의 힌지 영역의 일부; 두줄로 밑줄친 링커 서열)을 포함하고:
Figure pat00018
Figure pat00019
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화되어 있다:
Figure pat00020
Figure pat00021
위에서 논의된 바와 같이, 구체적인 구현예에서, 서열 번호: 32의 서열을 갖는 2개의 단량체를 포함하는 단독이량체가 제공된다.
II.C. DhHemiFc
본 개시사항에서 명칭 "DhHemi-" 또는 "DhHemiFc 도메인"은 이로부터 힌지 영역의 모두 또는 일부가 제거된, 직접적으로 또는 폴리펩타이드 링커를 통해 제2 DhFc 도메인에 연결된 제1 Fc 도메인("DhFc" 도메인)을 포함하는 폴리펩타이드 쇄를 말한다. 특수한 구현예에서, 힌지 영역내 N-말단 12 아미노산, 예를 들면, ERKSSVECPPCP (서열 번호: 15)이 제거되어 있다. 하나의 구현예에서, 제1 DhFc 도메인 및 제2 DhFc 도메인은 동일한 서열을 갖는다. 다른 구현예에서, 제1 DhFc 도메인 및 제2 DhFc 도메인은 상이한 서열을 갖는다.
DhHemiFc 도메인 및 GDF15 영역을 포함하는 융합 단백질이 제공된다. 전형적으로, GDF15 영역의 N-말단은, 직접적으로 또는 폴리펩타이드 링커를 통해, DhHemiFc 도메인의 C-말단에 연결된다. 그러나, 일부 구현예에서, DhHemiFc 도메인의 N-말단은 직접적으로 또는 폴리펩타이드 링커를 통해, GDF15 영역의 C-말단에 연결된다.
특정의 구현예에서, 이들의 각각의 GDF15 영역 사이에서 쇄간 이황화 결합을 통해 연결된 2개의 이러한 융합 단백질을 포함하는 이량체가 제공된다. 일부 구현예에서, 이량체는 단독이량체이다. 다른 구현예에서, 이량체는 이종이량체이다.
GGGDhFc-(G 4 S) 5 -DhFc-S(G 4 S) 4 -GDF15
본 개시사항에서 "GGGDhFc-(G4S)5-DhFc-S(G4S)4-GDF15"는 GDF15 폴리펩타이드의 N-말단을 HemiFc 도메인의 C-말단에 연결하는, 서열 번호: 30의 서열을 포함하는 제1 폴리펩타이드 링커를 통해 DhHemiFc 도메인에 연결된 GDF15 폴리펩타이드를 포함하는 융합 단백질을 말한다. HemiFc 도메인은 제1 DhFc 도메인의 N-말단을 제2 DhFc 도메인(이는 이의 N-말단에 3개의 글리신 잔기를 갖는다)의 C-말단에 연결하는, 서열 번호: 34의 서열을 포함하는 폴리펩타이드 링커를 통해 제2 DhFc 도메인에 연결된 제1 DhFc 도메인을 포함한다.
특정의 구현예에서, 이들의 각각의 GDF15 영역 사이에 쇄간 이황화 결합을 통해 연결된 2개의 이러한 융합 단백질을 포함하는 단독이량체가 제공된다.
보다 특히, 구체적인 구현예에서, 단독이량체는:
(a) 하기 서열을 포함하는 2개의 제2 DhFc 도메인(하나의 각각의 단량체):
Figure pat00022
(b) 하기 서열을 포함하는 2개의 제1 DhFc 도메인(하나의 각각의 단량체):
Figure pat00023
(c) 제1 DhFc 도메인의 N-말단을 제2 DhFc 도메인의 C-말단에 연결하는, 하기 서열을 포함하는 2개의 제2 폴리펩타이드 링커(하나의 각각의 단량체):
Figure pat00024
(d) 서열 번호: 12의 서열을 포함하는 2개의 GDF15 폴리펩타이드 (하나의 각각의 단량체), 및
(e) GDF15 폴리펩타이드의 N-말단을 제1 DhFc 도메인의 C-말단에 연결하는 서열 번호: 30의 서열을 포함하는 2개의 제1 폴리펩타이드 링커(하나의 각각의 단량체)를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 융합 단백질은 아미노산 서열(두줄로 밑줄친 링커 서열)을 포함하며:
Figure pat00025
Figure pat00026
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화되어 있다:
Figure pat00027
Figure pat00028
위에서 논의된 바와 같이, 구체적인 구현예에서, 서열 번호: 37의 서열을 포함하는 2개의 단량체를 포함하는 단독이량체가 제공된다.
II.D. Knob(노브)/Hole(홀)
본 개시사항에서 명칭 "knob-" 또는 "KnobFc 도메인"은 "knob" 돌연변이를 포함하는 Fc 도메인을 말한다. 본 개시사항에서 명칭 "hole-" 또는 "holeFc 도메인"은 "hole" 돌연변이를 포함하는 천연의 Fc 또는 Fc 변이체를 말한다.
"Knob(노브)"는 작은 아미노산 측쇄를 보다 큰 것으로 대체함으로써 생성될 수 있으며 "hole(홀)"는 큰 아미노산 측쇄를 보다 작은 것으로 대체시켜 생성할 수 있다. 예를 들면, 문헌: Ridgway JBB 1996, Protein Eng. 9:617-621; Merchant AM 1998, Nature Biotech. 16:677-681을 참고한다.
하나의 구현예에서, "knobFc" 도메인은 Fc 도메인의 서열내에 트레오닌을 트립토판 돌연변이(T366W)에 도입시켜 제공한다. 하나의 구현예에서, "holeFc" 도메인은 Fc 도메인의 서열내에 트레오닌을 세린 돌연변이(T366S)에, 루이신을 알라닌 돌연변이(L368A)에 및 타이로신을 발린 돌연변이(Y407V)에 도입시켜 제공한다.
C-말단 라이신(K447)은 임의로 knobFc 도메인, holeFc 도메인, 또는 둘 다에서 결실될 수 있다. 이는 예를 들면, 펩타이드를 C-말단에 융합시켜 융합 단백질의 단백질분해를 감소시키는 경우, 유리할 수 있다.
하나의 구현예에서, "DhknobFc" 도메인은 이로부터 힌지 영역의 모든 또는 일부가 제거된 Fc 도메인의 서열내 트레오닌을 트립토판 돌연변이(T366W)에 도입시켜 제공한다. 하나의 구현예에서, "DhholeFc" 도메인은 이로부터 힌지 영역의 모든 또는 일부가 제거된 Fc 도메인의 서열내에서 트레오닌을 세린 돌연변이(T366S)에, 루이신을 알라닌 돌연변이(L368A)에 및 타이로신을 발린 돌연변이(Y407V)에 도입시켜 제공한다.
C-말단 라이신(K447)은 임의로 DhknobFc, DhholeFc, 또는 둘 다에서 결실될 수 있다. 이는, 예를 들면, 펩타이드를 C-말단에 융합시켜 융합 단백질의 단백질분해를 감소시키는 경우, 유리할 수 있다.
일부 구현예에서, (i) 직접적으로 또는 폴리펩타이드 링커를 통해 holeFc 도메인에 연결된 GDF15 영역을 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 (ii) knobFc 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이종이량체가 제공된다. 다른 구현예에서, (i) 직접적으로 또는 폴리펩타이드 링커를 통해 knobFc 도메인에 연결된 GDF15 영역을 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 (ii) holeFc 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이종이량체가 제공된다.
일부 구현예에서, (i) 직접적으로 또는 폴리펩타이드 링커를 통해 DhholeFc 도메인에 연결된 GDF15 영역을 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 (ii) DhknobFc 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이종이량체가 제공된다. 다른 구현예에서, (i) 직접적으로 또는 폴리펩타이드 링커를 통해 DhknobFc 도메인에 연결된 GDF15 영역을 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 (ii) DhholeFc 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이종이량체가 제공된다..
일부 구현예에서, 2개의 이러한 이종이량체를 포함하는 사량체가 제공되며, 여기서 상기 이종이량체는 이들의 각각의 제1 폴리펩타이드 쇄의 GDF15 영역 사이에서 쇄간 이황화 결합을 통해 연결된다. 2개의 이종이량체를 포함하며, 여기서 각각의 이종이량체가 (i) 폴리펩타이드 링커를 통해 DhknobFc 도메인에 연결된 GDF15 폴리펩타이드를 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 (ii) DhholeFc 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이종이량체의 구현예의 그래프적 묘사에 대해서는 도 1을 참고한다.
DhknobFc-(G 4 S) 4 -GDF15:DhholeFc
본 개시사항에서 명칭 "DhknobFc-(G4S)4-GDF15:DhholeFc"는 (i) GDF15 폴리펩타이드의 N-말단을 DhknobFc 도메인의 C-말단에 연결하는 서열 번호: 18의 서열을 포함하는 링커를 통해 DhknobFc 도메인에 연결된 GDF15 폴리펩타이드를 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 (ii) DhholeFc 도메인을 포함하는 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이종이량체를 말한다.
특정의 구현예에서, 2개의 DhknobFc-(G4S)4-GDF15:DhholeFc 이종이량체의 이량체를 포함하는 사량체가 제공되며, 여기서 각각의 이종이량체의 제1 폴리펩타이드 쇄는 이들 각각의 GDF15 영역 사이에서 쇄간 이황화 결합을 통해 연결된다.
보다 특히, 구체적인 구현예에서, 사량체는:
(a) 하기 서열을 포함하는 2개의 DhknobFc 도메인(하나의 각각의 이종이량체):
Figure pat00029
(b) 하기 서열을 포함하는 2개의 DhholeFc 도메인(하나의 각각의 이종이량체):
Figure pat00030
(c) 서열 번호: 12의 서열을 포함하는 2개의 GDF15 폴리펩타이드 (하나의 각각의 이종이량체), 및
(d) 펩타이드 결합을 통해 GDF15 폴리펩타이드의 N-말단을 DhknobFc 도메인의 C-말단에 각각 연결하는 서열 번호: 18의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 링커(하나의 각각의 이종이량체)를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 제1 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열(두줄로 밑줄친 링커 서열)을 포함하며:
Figure pat00031
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화되어 있다:
Figure pat00032
Figure pat00033
바람직한 구현예에서, 제2 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열을 포함하고:
Figure pat00034
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화되어 있다:
Figure pat00035
위에서 논의된 바와 같이, 구체적인 구현예에서, 서열 번호: 20의 서열을 갖는 2개의 단량체 및 서열 번호: 17의 서열을 갖는 2개의 단량체를 포함하는 사량체가 제공된다.
II.E. 하전된 쌍(delHinge)
본 개시사항에서 명칭 "CpmFc(+) 도메인"은 "양"으로 하전된 쌍 돌연변이를 포함하는 Fc 도메인을 말한다. 본 개시사항에서 명칭 "CpmFc(-) 도메인"은 "음"으로 하전된 쌍 돌연변이를 포함하는 Fc 도메인을 말한다. 당해 용어 "양" 및 "음"의 사용은 참고의 용이성을 위한 것이며(즉, Fc 도메인에서 하전된 쌍 돌연변이의 특성을 기술하기 위함) 전체 서열이 양성 또는 음성 전하를 필수적으로 가짐을 나타내지는 않는다.
하나의 구현예에서, "양"으로 하전된 쌍 돌연변이는 Fc 도메인의 서열내에서 글루탐산을 라이신 돌연변이(E356K)에 도입하고 아스파르트산을 라이신 돌연변이(D399K)에 도입시켜 제공한다. 하나의 구현예에서, "음"으로 하전된 쌍 돌연변이는 Fc 도메인의 서열에서 2개의 라이신을 아스파르트산 돌연변이(K392D, K409D)에 도입시켜 제공한다.
함께 항온처리하는 경우, 아스파르테이트 잔기는 정전기력을 통해 라이신 잔기와 연합하여 CpmFc(+) 도메인 및 CpmFc(-) 도메인 사이에 이종이량체의 형성을 촉진하고, CpmFc(+) 서열 사이 또는 CpmFc(-) 서열 사이에 단독이량체의 형성을 감소시키거나 방지한다.
C-말단 라이신(K447)은 CpmFc(+) 도메인, CpmFc(-) 도메인, 또는 둘 다에서 임의로 결실될 수 있다. 이는, 펩타이드를 C-말단에 융합시켜 융합 단백질의 단백질분해를 감소시키는 경우, 유리할 수 있다.
하나의 구현예에서, 이로부터 힌지 영역의 모두 또는 일부가 제거된 Fc 도메인의 서열내에 글루탐산을 라이신 돌연변이(E356K)에 및 아스파르트산을 라이신 돌연변이(D399K)에 도입시킴으로써 "DhCpmFc(+)" 도메인을 제공한다. 하나의 구현예에서, 힌지 영역의 모두 또는 일부가 제거된 Fc 도메인의 서열내에 2개의 라이신을 아스파르트산 돌연변이(K392D, K409D)에 도입시킴으로써 "DhCpmFc(-)" 도메인을 제공한다.
함께 항온처리하는 경우, 아스파르테이트 잔기는 라이신 잔기와 정전기력을 통해 연합하여 DhCpmFc(+) 도메인과 DhCpmFc(-) 도메인 사이에 이종이량체의 형성을 촉진시키고, DhCpmFc(+) 서열 사이에 또는 DhCpmFc(-) 서열 사이의 단독이량체의 형성을 감소시키거나 방지한다.
C-말단 라이신(K447)은 DhCpmFc(+), DhCpmFc(-), 또는 둘 다에서 임의로 결실될 수 있다. 이는, 예를 들면, 펩타이드를 C-말단에 융합시켜 융합 단백질의 단백질분해를 감소시키는 경우, 유리할 수 있다.
일부 구현예에서, (i) CpmFc(+) 도메인에 연결된 GDF15 영역을 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄, 및 (ii) CpmFc(-) 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이종이량체가 제공된다. 일부 구현예에서, GDF15 영역의 N-말단은 CpmFc(+) 도메인의 C-말단에, 직접적으로 또는 폴리펩타이드 링커를 통해 연결된다. 다른 구현예에서, CpmFc(+) 도메인의 N-말단은 GDF15 영역의 C-말단에, 직접적으로 또는 폴리펩타이드 링커를 통해 연결된다.
다른 구현예에서, (i) CpmFc(-) 도메인에 연결된 GDF15 영역을 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄, 및 (ii) CpmFc(+) 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이종이량체가 제공된다. 일부 구현예에서, GDF15 영역의 N-말단은 CpmFc(-) 도메인의 C-말단에, 직접적으로 또는 폴리펩타이드 링커를 통해 연결된다. 다른 구현예에서, CpmFc(-) 도메인의 N-말단은 GDF15 영역의 C-말단에, 직접적으로 또는 폴리펩타이드 링커를 통해 연결된다.
일부 구현예에서, (i) DhCpmFc(+) 도메인에 연결된 GDF15 영역을 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄, 및 (ii) DhCpmFc(-) 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이종이량체가 제공된다. 일부 구현예에서, GDF15 영역의 N-말단은 DhCpmFc(+) 도메인의 C-말단에, 직접적으로 또는 폴리펩타이드 링커를 통해 연결된다. 다른 구현예에서, DhCpmFc(+) 도메인의 N-말단은 GDF15 영역의 C-말단에, 직접적으로 또는 폴리펩타이드 링커를 통해 연결된다.
다른 구현예에서, (i) DhCpmFc(-) 도메인에 연결된 GDF15 영역을 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄, 및 (ii) DhCpmFc(+) 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이종이량체가 제공된다. 일부 구현예에서, GDF15 영역의 N-말단은 DhCpmFc(-) 도메인의 C-말단에, 직접적으로 또는 폴리펩타이드 링커를 통해 연결된다. 다른 구현예에서, DhCpmFc(-) 도메인의 N-말단은 GDF15 영역의 C-말단에, 직접적으로 또는 폴리펩타이드 링커를 통해 연결된다.
일부 구현예에서, 2개의 이러한 이종이량체의 이량체를 포함하는 사량체가 제공되며, 여기서 이종이량체의 2개의 제1 폴리펩타이드 쇄는 이들의 각각의 GDF15 영역 사이에서 쇄간 이황화 결합을 통해 연결된다. 2개의 이종이량체를 포함하고, 여기서 각각의 이종이량체가 (i) 폴리펩타이드 링커를 통해 DhCpmFc(-) 도메인에 연결된 GDF15 폴리펩타이드를 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 (ii) DhCpmFc(+) 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 사량체의 구현예는 도 4를 참고한다.
II.E.1 DhCpmFc(+)-(1K)-GDF15:DhCpmFc(-)
본 개시사항에서 명칭 "DhCpmFc(+)-(1K)-GDF15:DhCpmFc(-)"는 (i) GDF15 폴리펩타이드의 N-말단을 DhCpmFc(+) 도메인의 C-말단에 연결하는 서열 번호: 40의 서열을 포함하는 링커를 통해 DhCpmFc(+) 도메인에 연결된 GDF15 폴리펩타이드를 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 (ii) DhCpmFc(-) 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이종이량체를 말한다.
특정의 구현예에서, 2개의 DhCpmFc(+)-(1K)-GDF15:DhCpmFc(-) 이종이량체의 이량체를 포함하는 사량체가 제공되며, 여기서 각각의 이종이량체의 2개의 제1 폴리펩타이드 쇄는 이들의 각각의 GDF15 영역 사이에서 쇄간 이황화 결합을 통해 연결된다.
보다 특히, 구체적인 구현예에서, 사량체는 하기를 포함한다:
(a) 하기 서열을 포함하는 2개의 DhCpmFc(+) 도메인(하나의 각각의 이종이량체):
Figure pat00036
(b) 하기 서열을 포함하는 2개의 DhCpmFc(-) 도메인(하나의 각각의 이종이량체):
Figure pat00037
(c) 서열 번호: 12의 서열을 포함하는 2개의 GDF15 폴리펩타이드 (하나의 각각의 이종이량체), 및
(d) GDF15 폴리펩타이드의 N-말단을 DhCpmFc(+) 도메인의 C-말단에 펩타이드 결합을 통해 각각 연결하는 하기 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 링커(하나의 각각의 이종이량체):
Figure pat00038
.
바람직한 구현예에서, 제1 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열(두줄로 밑줄친 링커 서열)을 포함하며:
Figure pat00039
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00040
Figure pat00041
바람직한 구현예에서, 제2 폴리펩타이드 쇄는 아미노산 서열을 포함하며:
Figure pat00042
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00043
Figure pat00044
위에서 논의된 바와 같이, 서열 번호: 42의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 39의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 사량체가 제공된다.
II.E.2 DhCpmFc(-)-GDF15:DhCpmFc(+)
본 개시사항에서 명칭 "DhCpmFc(-)-GDF15:DhCpmFc(+)"는 (i) 이의 N-말단이 DhCpmFc(-) 도메인의 C-말단에 직접 연결된, GDF15 폴리펩타이드를 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄, 및 (ii) DhCpmFc(+) 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이종이량체를 말한다.
특정의 구현예에서, 2개의 DhCpmFc(-)-GDF15:DhCpmFc(+) 이종이량체의 이량체를 포함하는 사량체가 제공되며, 여기서 각각의 이종이량체의 2개의 제1 폴리펩타이드 쇄는 이들의 각각의 GDF15 영역 사이에서 쇄간 이황화 결합을 통해 연결된다.
보다 특히, 구체적인 구현예에서, 사량체는:
(a) 다음 아미노산 서열을 포함하는 2개의 DhCpmFc(+) 도메인(하나의 각각의 이종이량체):
Figure pat00045
(b) 하기 아미노산 서열을 포함하는 2개의 DhCpmFc(-) 도메인(하나의 각각의 이종이량체):
Figure pat00046
및
(c) 서열 번호: 12의 서열을 포함하는 2개의 GDF15 폴리펩타이드 (하나의 각각의 이종이량체)를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 제1 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열을 포함하고:
Figure pat00047
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00048
바람직한 구현예에서, 제2 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열을 포함하고:
Figure pat00049
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00050
위에서 논의된 바와 같이, 서열 번호: 50의 서열을 갖는 2개의 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 47의 서열을 갖는 2개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 사량체가 제공된다.
II.E.3 DhCpmFc(-)-GDF15(N3D):DhCpmFc(+)
본 개시사항에서 "DhCpmFc(-)-GDF15(N3D):DhCpmFc(+)"는 (i) 이의 N-말단이 DhCpmFc(-) 도메인의 C-말단에 직접 연결된, 아스파라긴의 아스파르트산으로의 돌연변이(N3D)를 갖는 GDF15의 천연적으로 발생하는 변이체("GDF15(N3D)")를 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄, 및 (ii) DhCpmFc(+) 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이종이량체를 말한다. N3D 돌연변이는 탈아미드화 유도된 이종성을 감소시킬 수 있다.
특정의 구현예에서, 2개의 DhCpmFc(-)-GDF15(N3D):DhCpmFc(+) 이종이량체의 이량체를 포함하고, 여기서 각각의 이종이량체의 2개의 제1 폴리펩타이드 쇄가 이들의 각각의 GDF15 영역 사이에서 쇄간 이황화 결합을 통해 연결된 사량체가 제공된다.
보다 특히, 구체적인 구현예에서, 사량체는:
(a) 서열 번호: 283의 서열을 갖는 2개의 DhCpmFc(+) 도메인(하나의 각각의 이종이량체),
(b) 서열 번호: 48이 서열을 갖는 2개의 DhCpmFc(-) 도메인(하나의 각각의 이종이량체), 및
(c) 하기 서열을 포함하는 2개의 GDF15(N3D) 폴리펩타이드(하나의 각각의 이종이량체)를 포함한다.
Figure pat00051
바람직한 구현예에서, 제1 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열을 포함하고:
Figure pat00052
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00053
Figure pat00054
바람직한 구현예에서, 제2 폴리펩타이드 쇄는 서열 번호: 47의 아미노산 서열을 포함하고, 이는 서열 번호: 51의 핵산 서열에 의해 암호화된다.
위에서 논의된 바와 같이, 서열 번호: 54의 서열을 갖는 2개의 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 47의 서열을 갖는 2개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 사량체가 제공된다.
II.E.4 DhCpmFc(-)-GDF15(Ndel3):DhCpmFc(+)
본 개시사항에서 명칭 "DhCpmFc(-)-GDF15(Ndel3):DhCpmFc(+)"는, (i) 제1의 3개의 아미노산이 결실되고("GDF15(Ndel3"), 이의 N-말단이 DhCpmFc(-) 도메인의 C-말단에 직접 연결되어 있는 GDF15의 변이체를 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄, 및 (ii) DhCpmFc(+) 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이종이량체를 말한다. Ndel3 변이체는 N3 탈아미드화 및 후속적인 D3 이성체화 유도된 이종성을 감소시킬 수 있다.
특정의 구현예에서, 2개의 DhCpmFc(-)-GDF15(Ndel3):DhCpmFc(+) 이종이량체의 이량체를 포함하는 사량체가 제공되며, 여기서 각각의 이종이량체의 2개의 제1 폴리펩타이드 쇄는 이들의 각각의 GDF15 영역 사이에서 쇄간 이황화 결합을 통해 연결된다.
보다 특히, 구체적인 구현예에서, 사량체는:
(a) 서열 번호: 283의 서열을 갖는 2개의 DhCpmFc(+) 도메인(하나의 각각의 이종이량체),
(b) 서열 번호: 48의 서열을 갖는 2개의 DhCpmFc(-) 도메인(하나의 각각의 이종이량체), 및
(c) 하기 서열을 갖는 2개의 GDF15(Ndel3) 도메인(하나의 각각의 이종이량체)를 포함한다:
Figure pat00055
바람직한 구현예에서, 제1 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열을 포함하고:
Figure pat00056
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00057
바람직한 구현예에서, 제2 폴리펩타이드 쇄는 서열 번호: 47의 아미노산 서열을 포함하며, 이는 서열 번호: 51의 핵산 서열에 의해 암호화된다.
위에서 논의된 바와 같이, 서열 번호: 57의 서열을 갖는 2개의 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 47을 서열을 갖는 2개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 사량체가 제공된다.
II.E.5 DhCpmFc(-)-G 4 -GDF15(N3D):DhCpmFc(+)
본 개시사항에서 명칭 "DhCpmFc(-)-G4-GDF15(N3D):DhCpmFc(+)"는 (i) GDF15(N3D) 폴리펩타이드의 N-말단을 DhCpmFc(-) 도메인의 C-말단에 연결하는 서열 번호: 58의 서열을 포함하는 링커를 통해 DhCpmFc(-) 도메인에 연결된 GDF15(N3D) 폴리펩타이드를 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 (ii) DhCpmFc(+) 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이종이량체를 말한다.
특정의 구현예에서, 2개의 DhCpmFc(-)-G4-GDF15(N3D):DhCpmFc(+) 이종이량체의 이량체를 포함하고, 여기서 각각의 이종이량체의 2개의 제1 폴리펩타이드 쇄는 이들의 각각의 GDF15 영역 사이에서 쇄간 이황화 결합을 통해 연결된 사량체가 제공된다.
보다 특히, 구체적인 구현예에서, 사량체는:
(a) 서열 번호: 283의 서열을 갖는 2개의 DhCpmFc(+) 도메인(하나의 각각의 이종이량체),
(b) 서열 번호: 48의 서열을 갖는 2개의 DhCpmFc(+) 도메인(하나의 각각의 이종이량체),
(c) 서열 번호: 52의 서열을 갖는 2개의 GDF15(N3D) 폴리펩타이드 (하나의 각각의 이종이량체), 및
(d) GDF15(N3D) 폴리펩타이드의 N-말단을 DhCpmFc(-) 도메인의 C-말단에 펩타이드 결합을 통해 각각 연결하는 서열: GGGG (서열 번호: 58)를 포함하는 2개의 폴리펩타이드 링커(하나의 각각의 이종이량체)를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 제1 폴리펩타이드는 하기 아미노산 서열(두줄로 밑줄친 링커 서열)을 포함하고:
Figure pat00058
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00059
Figure pat00060
바람직한 구현예에서, 제2 폴리펩타이드 쇄는 서열 번호: 47의 아미노산 서열을 포함하며, 이는 서열 번호: 51의 핵산 서열에 의해 암호화된다.
위에서 논의된 바와 같이, 서열 번호: 60의 서열을 갖는 2개의 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 47의 서열을 갖는 2개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 사량체가 제공된다.
II.E.6 DhCpmFc(-)-G 4 S-GDF15:DhCpmFc(+)
본 개시사항에서 명칭 "DhCpmFc(-)-G4S-GDF15:DhCpmFc(+)"는 (i) GDF15 폴리펩타이드의 N-말단을 DhCpmFc(-) 도메인의 C-말단에 연결하는 서열 번호: 61의 서열을 포함하는 폴리펩타이드 링커를 통해 DhCpmFc(-) 도메인에 연결된 GDF15 폴리펩타이드를 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 (ii) DhCpmFc(+) 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이종이량체를 말한다.
특정의 구현예에서, 2개의 DhCpmFc(-)-G4S-GDF15:DhCpmFc(+) 이종이량체의 이량체를 포함하고, 여기서 각각의 이종이량체의 2개의 제1 폴리펩타이드 쇄는 이들의 각각의 GDF15 영역 사이에서 쇄간 이황화 결합을 통해 연결된 사량체가 제공된다.
보다 특히, 구체적인 구현예에서, 사량체는:
(a) 서열 번호: 283의 서열을 포함하는 2개의 DhCpmFc(+) 도메인(하나의 각각의 이종이량체),
(b) 서열 번호: 48의 서열을 포함하는 2개의 DhCpmFc(-) 도메인(하나의 각각의 이종이량체),
(c) 서열 번호: 12의 서열을 포함하는 2개의 GDF15 폴리펩타이드 (하나의 각각의 이종이량체), 및
(d) GDF15 폴리펩타이드의 N-말단을 DhCpmFc(-) 도메인의 C-말단에 펩타이드 결합을 통해 각각 연결하는 서열: GGGGS (서열 번호: 61)을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 링커(하나의 각각의 이종이량체)를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 제1 폴리펩타이드는 하기 아미노산 서열(두줄로 밑줄친 링커)을 포함하고:
Figure pat00061
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00062
Figure pat00063
바람직한 구현예에서, 제2 폴리펩타이드는 서열 번호: 47의 아미노산 서열을 포함하고, 이는 서열 번호: 51의 핵산 서열에 의해 암호화된다.
위에서 논의된 바와 같이, 서열 번호: 63의 서열을 갖는 2개의 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 47의 서열을 갖는 2개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 사량체가 제공된다.
II.E.7 DhCpmFc(-)-(G 4 S) 2 -GDF15:DhCpmFc(+)
본 개시사항에서 명칭 "DhCpmFc(-)-(G4S)2-GDF15:DhCpmFc(+)"는 (i) GDF15 폴리펩타이드의 N-말단을 DhCpmFc(-) 도메인의 C-말단에 연결하는 서열 번호: 64의 서열을 포함하는 폴리펩타이드 링커를 통해 DhCpmFc(-) 도메인에 연결된 GDF15 폴리펩타이드를 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 (ii) DhCpmFc(+) 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이종이량체를 말한다.
특정의 구현예에서, 2개의 DhCpmFc(-)-(G4S)2-GDF15:DhCpmFc(+) 이종이량체의 이량체를 포함하고, 여기서 각각의 이종이량체의 2개의 제1 폴리펩타이드 쇄는 이들의 각각의 GDF15 영역 사이에서 쇄간 이황화 결합을 통해 연결된 사량체가 제공된다.
보다 특히, 구체적인 구현예에서, 사량체는:
(a) 서열 번호: 283의 서열을 포함하는 2개의 DhCpmFc(+) 도메인(하나의 각각의 이종이량체),
(b) 서열 번호: 48의 서열을 포함하는 2개의 DhCpmFc(-) 도메인(하나의 각각의 이종이량체),
(c) 서열 번호: 12의 서열을 포함하는 2개의 GDF15 폴리펩타이드 (하나의 각각의 이종이량체), 및
(d) GDF15 폴리펩타이드의 N-말단을 DhCpmFc(-) 서열의 C-말단에 펩타이드 결합을 통해 연결하는 서열: GGGGSGGGGS (서열 번호: 64)을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 링커(하나의 각각의 이종이량체)를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 제1 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열(두줄로 밑줄친 링커)을 포함하고:
Figure pat00064
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00065
바람직한 구현예에서, 제2 폴리펩타이드 쇄는 서열 번호: 47의 아미노산 서열을 포함하고, 이는 서열 번호: 51의 핵산 서열에 의해 암호화된다.
위에서 논의된 바와 같이, 서열 번호: 66의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 47의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 사량체가 제공된다.
II.E.8 DhCpmFc(-)-(G 4 S) 2 -GDF15(N3D):DhCpmFc(+)
본 개시사항에서 명칭 "DhCpmFc(-)-(G4S)2-GDF15(N3D):DhCpmFc(+)"는 (i) GDF15(N3D) 폴리펩타이드의 N-말단을 DhCpmFc(-) 도메인의 C-말단에 연결하는 서열 번호: 64의 서열을 포함하는 링커를 통해 DhCpmFc(-) 도메인에 연결된 GDF15(N3D) 폴리펩타이드를 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 (ii) DhCpmFc(+) 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이종이량체를 말한다.
특정의 구현예에서, 2개의 DhCpmFc(-)-(G4S)2-GDF15(N3D):DhCpmFc(+) 이종이량체의 이량체를 포함하고, 여기서 각각의 이종이량체의 2개의 제1 폴리펩타이드 쇄는 이들의 각각의 GDF15 영역 사이에서 쇄간 이황화 결합을 통해 연결된 사량체가 제공된다.
보다 특히, 구체적인 구현예에서, 사량체는:
(a) 서열 번호: 283의 서열을 포함하는 2개의 DhCpmFc(+) 도메인(하나의 각각의 이종이량체),
(b) 서열 번호: 48의 서열을 포함하는 2개의 DhCpmFc(-) 도메인(하나의 각각의 이종이량체),
(c) 서열 번호: 52의 서열을 포함하는 2개의 GDF15(N3D) 폴리펩타이드 (하나의 각각의 이종이량체), 및
(d) GDF15(N3D) 폴리펩타이드의 N-말단을 DhCpmFc(-) 도메인의 C-말단에 펩타이드 결합을 통해 각각 연결하는 서열 번호: 64의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 링커(하나의 각각의 이종이량체)를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 제1 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열(두줄로 밑줄친 링커 서열)을 포함하고:
Figure pat00066
Figure pat00067
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00068
바람직한 구현예에서, 제2 폴리펩타이드 쇄는 서열 번호: 47의 아미노산 서열을 포함하고, 이는 서열 번호: 51의 핵산 서열에 의해 암호화된다.
위에서 논의된 바와 같이, 서열 번호: 68의 서열을 갖는 2개의 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 47의 서열을 갖는 2개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 사량체가 제공된다.
II.E.9 DhCpmFc(-)-G 4 P-GDF15:DhCpmFc(+)
본 개시사항에서 명칭 "DhCpmFc(-)-(G4P)-GDF15:DhCpmFc(+)"는 (i) GDF15 폴리펩타이드의 N-말단을 DhCpmFc(-) 도메인의 C-말단에 연결하는 서열 번호: 69의 서열을 포함하는 링커를 통해 DhCpmFc(-) 도메인에 연결된 GDF15 폴리펩타이드를 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 (ii) DhCpmFc(+) 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이종이량체를 말한다.
특정의 구현예에서, 2개의 DhCpmFc(-)-(G4P)-GDF15:DhCpmFc(+) 이종이량체의 이량체를 포함하고, 여기서 각각의 이종이량체의 2개의 제1 폴리펩타이드 쇄는 이들의 각각의 GDF15 영역 사이에서 쇄간 이황화 결합을 통해 연결된 사량체가 제공된다.
보다 특히, 구체적인 구현예에서, 사량체는:
(a) 서열 번호: 283의 서열을 포함하는 2개의 DhCpmFc(+) 도메인(하나의 각각의 이종이량체),
(b) 서열 번호: 48의 서열을 포함하는 2개의 DhCpmFc(-) 도메인(하나의 각각의 이종이량체),
(c) 서열 번호: 12의 서열을 포함하는 2개의 GDF15 폴리펩타이드 (하나의 각각의 이종이량체), 및
(d) GDF15 폴리펩타이드의 N-말단을 DhCpmFc(-) 도메인의 C-말단에 펩타이드 결합을 통해 각각 연결하는 서열: GGGGP (서열 번호: 69)의 2개의 폴리펩타이드 링커(하나의 각각의 이종이량체)를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 제1 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열(두줄로 밑줄친 링커 서열)을 포함하고:
Figure pat00069
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00070
Figure pat00071
바람직한 구현예에서, 제2 폴리펩타이드 쇄는 서열 번호: 47의 아미노산 서열을 포함하며, 이는 서열 번호: 51의 핵산 서열에 의해 암호화된다.
위에서 논의된 바와 같이, 서열 번호: 71의 서열을 갖는 2개의 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 47의 서열을 갖는 2개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 사량체가 제공된다.
II.E.10 DhCpmFc(-)-(G 4 P) 2 -GDF15:DhCpmFc(+)
본 개시사항에서 명칭 "DhCpmFc(-)-(G4P)2-GDF15:DhCpmFc(+)"는 (i) GDF15 폴리펩타이드의 N-말단을 DhCpmFc(-) 도메인의 C-말단에 연결하는 서열 번호: 72의 서열을 포함하는 링커를 통해 DhCpmFc(-) 도메인에 연결된 GDF15 폴리펩타이드를 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 (ii) DhCpmFc(+) 서열을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이종이량체를 말한다.
특정의 구현예에서, 2개의 DhCpmFc(-)-(G4P)2-GDF15:DhCpmFc(+) 이종이량체를 포함하고, 여기서 각각의 이종이량체의 2개의 제1 폴리펩타이드 쇄는 이들의 각각의 GDF15 영역 사이에서 쇄간 이황화 결합을 통해 연결된 사량체가 제공된다.
보다 특히, 구체적인 구현예에서, 사량체는:
(a) 서열 번호: 283의 서열을 포함하는 2개의 DhCpmFc(+) 도메인(하나의 각각의 이종이량체),
(b) 서열 번호: 48의 서열을 포함하는 2개의 DhCpmFc(-) 도메인(하나의 각각의 이종이량체),
(c) 서열 번호: 12의 서열을 포함하는 2개의 GDF15 폴리펩타이드 (하나의 각각의 이종이량체), 및
(d) GDF15 폴리펩타이드의 N-말단을 DhCpmFc(-) 도메인의 C-말단에 펩타이드 결합을 통해 각각 연결하는 서열: GGGGPGGGGP(서열 번호: 72)을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 링커(하나의 각각의 이종이량체)를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 제1 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열(두줄로 밑줄친 링커 서열)을 포함하고:
Figure pat00072
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00073
Figure pat00074
바람직한 구현예에서, 제2 폴리펩타이드 쇄는 서열 번호: 47의 아미노산 서열을 포함하며, 이는 서열 번호: 51의 핵산 서열에 의해 암호화된다.
위에서 논의된 바와 같이, 서열 번호: 74의 서열을 갖는 2개의 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 47의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 사량체가 제공된다.
II.E.11 DhCpmFc(-)-G 4 Q-GDF15:DhCpmFc(+)
본 개시사항에서 명칭 "DhCpmFc(-)-G4Q-GDF15:DhCpmFc(+)"는 (i) GDF15 폴리펩타이드의 N-말단을 DhCpmFc(-) 도메인의 C-말단에 연결하는 서열 번호: 75의 서열을 포함하는 링커를 통해 DhCpmFc(-) 도메인에 연결된 GDF15 폴리펩타이드를 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 (ii) DhCpmFc(+) 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이종이량체를 말한다.
특정의 구현예에서, 2개의 DhCpmFc(-)-G4Q-GDF15:DhCpmFc(+) 이종이량체의 이량체를 포함하고, 여기서 각각의 이종이량체의 2개의 제1 폴리펩타이드 쇄는 이들의 각각의 GDF15 영역 사이에 쇄간 이황화 결합을 통해 연결된 사량체가 제공된다.
보다 특히, 구체적인 구현예에서, 사량체는:
(a) 서열 번호: 283의 서열을 포함하는 2개의 DhCpmFc(+) 쇄(하나의 각각의 이종이량체),
(b) 서열 번호: 48의 서열을 포함하는 2개의 DhCpmFc(-) 쇄(하나의 각각의 이종이량체),
(c) 서열 번호: 12의 서열을 포함하는 2개의 GDF15 폴리펩타이드 (하나의 각각의 이종이량체), 및
(d) GDF15 폴리펩타이드의 N-말단을 DhCpmFc(-) 도메인의 C-말단에 펩타이드 결합을 통해 각각 연결하는 서열: GGGGQ (서열 번호: 75)을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 링커(하나의 각각의 이종이량체)를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 제1 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열(두줄로 밑줄친 링커 서열)을 포함하고:
Figure pat00075
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00076
바람직한 구현예에서, 제2 폴리펩타이드 쇄는 서열 번호: 47의 아미노산 서열을 포함하고, 이는 서열 번호: 51의 핵산 서열에 의해 암호화된다.
위에서 논의된 바와 같이, 서열 번호: 77의 서열을 갖는 2개의 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 47의 서열을 갖는 2개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 사량체가 제공된다.
II.E.12 DhCpmFc(-)-(G 4 Q) 2 -GDF15:DhCpmFc(+)
본 개시사항에서 명칭 "DhCpmFc(-)-(G4Q)2-GDF15:DhCpmFc(+)"는 (i) GDF15 폴리펩타이드의 N-말단을 DhCpmFc(-) 도메인의 C-말단에 연결하는 서열 번호: 78의 서열을 포함하는 링커를 통해 DhCpmFc(-) 도메인에 연결된 GDF15 폴리펩타이드를 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 (ii) DhCpmFc(+) 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이종이량체를 말한다.
특정의 구현예에서, 2개의 DhCpmFc(-)-(G4Q)2-GDF15:DhCpmFc(+) 이종이량체의 이량체를 포함하고, 여기서 각각의 이종이량체의 2개의 제1 폴리펩타이드 쇄는 이들의 각각의 GDF15 영역 사이에 쇄간 이황화 결합을 통해 연결된 사량체가 제공된다.
보다 특히, 구체적인 구현예에서, 사량체는:
(a) 서열 번호: 283의 서열을 포함하는 2개의 DhCpmFc(+) 도메인(하나의 각각의 이종이량체),
(b) 서열 번호: 48의 서열을 포함하는 2개의 DhCpmFc(-) 도메인(하나의 각각의 이종이량체),
(c) 서열 번호: 12의 서열을 포함하는 2개의 GDF15 폴리펩타이드 (하나의 각각의 이종이량체), 및
(d) GDF15 폴리펩타이드의 N-말단을 DhCpmFc(-) 도메인의 C-말단에 펩타이드 결합을 통해 각각 연결하는 서열: GGGGQGGGGQ (서열 번호: 78)을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 링커(하나의 각각의 이종이량체)를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 제1 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열(두줄로 밑줄친 링커 서열)을 포함하고:
Figure pat00077
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00078
바람직한 구현예에서, 제2 폴리펩타이드 쇄는 서열 번호: 51의 핵산 서열에 의해 암호화되는 서열 번호: 47의 아미노산 서열을 포함한다.
위에서 논의된 바와 같이, 서열 번호: 80의 서열을 갖는 2개의 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 47의 서열을 갖는 2개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 사량체가 제공된다.
II.E.13 DhCpmFc(-)-(G 4 Q) 2 -GDF15(N3D):DhCpmFc(+)
본 개시사항에서 명칭 "DhCpmFc(-)-(G4Q)2-GDF15(N3D):DhCpmFc(+)"는 (i) GDF15(N3D) 폴리펩타이드의 N-말단을 DhCpmFc(-) 도메인의 C-말단에 연결하는 서열 번호: 78의 서열을 포함하는 링커를 통해 DhCpmFc(-) 도메인에 연결된 GDF15(N3D) 폴리펩타이드를 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 (ii) DhCpmFc(+) 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이종이량체를 말한다.
특정의 구현예에서, 2개의 DhCpmFc(-)-(G4Q)2-GDF15(N3D):DhCpmFc(+) 이종이량체의 이량체를 포함하고, 여기서 각각의 이종이량체의 2개의 제1 폴리펩타이드 쇄는 이들의 각각의 GDF15 영역 사이에 쇄간 이황화 결합을 통해 연결된 사량체가 제공된다.
보다 특히, 구체적인 구현예에서, 사량체는:
(a) 서열 번호: 283의 서열을 포함하는 2개의 DhCpmFc(+) 도메인(하나의 각각의 이종이량체),
(b) 서열 번호: 48의 서열을 포함하는 2개의 DhCpmFc(-) 도메인(하나의 각각의 이종이량체),
(c) 서열 번호: 52의 서열을 포함하는 2개의 GDF15(N3D) 폴리펩타이드 (하나의 각각의 이종이량체), 및
(d) GDF15(N3D) 폴리펩타이드의 N-말단을 DhCpmFc(-) 도메인의 C-말단에 펩타이드 결합을 통해 각각 연결하는 서열 번호: 78의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 링커(하나의 각각의 이종이량체)를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 제1 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열(두줄로 밑줄친 링커 서열)을 포함하고:
Figure pat00079
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00080
Figure pat00081
바람직한 구현예에서, 제2 폴리펩타이드 쇄는 서열 번호: 47의 아미노산 서열을 포함하고, 이는 서열 번호: 51의 핵산 서열에 의해 암호화된다.
위에서 논의된 바와 같이, 서열 번호: 82의 서열을 갖는 2개의 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 47의 서열을 갖는 2개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 사량체가 제공된다.
II.E.14 DhCpmFc(-)-(G 4 Q) 2 -GDF15(Ndel3):DhCpmFc(+)
본 개시사항에서 명칭 "DhCpmFc(-)-(G4Q)2-GDF15(Ndel3):DhCpmFc(+)"는 (i) GDF15(Ndel3) 폴리펩타이드의 N-말단을 DhCpmFc(-) 도메인의 C-말단에 연결하는 서열 번호: 78의 서열을 포함하는 링커를 통해 DhCpmFc(-) 도메인에 연결된 GDF15(Ndel3) 폴리펩타이드를 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 (ii) DhCpmFc(+) 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이종이량체를 말한다.
특정의 구현예에서, 2개의 DhCpmFc(-)-(G4Q)2-GDF15(Ndel3):DhCpmFc(+) 이종이량체의 이량체를 포함하고, 여기서 각각의 이종이량체의 2개의 제1 폴리펩타이드 쇄는 이들의 각각의 GDF15 영역 사이에 쇄간 이황화 결합을 통해 연결된 사량체가 제공된다.
보다 특히, 구체적인 구현예에서, 사량체는:
(a) 서열 번호: 283의 서열을 포함하는 2개의 DhCpmFc(+) 도메인(하나의 각각의 이종이량체),
(b) 서열 번호: 48의 서열을 포함하는 2개의 DhCpmFc(-) 도메인(하나의 각각의 이종이량체),
(c) 서열 번호: 55의 서열을 포함하는 2개의 GDF15(Ndel3) 폴리펩타이드 (하나의 각각의 이종이량체), 및
(d) GDF15(Ndel3) 폴리펩타이드의 N-말단을 DhCpmFc(-) 도메인의 C-말단에 펩타이드 결합을 통해 각각 연결하는 서열 번호: 78의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 링커(하나의 각각의 이종이량체)를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 제1 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열(두줄로 밑줄친 링커 서열)을 포함하고:
Figure pat00082
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00083
바람직한 구현예에서, 제2 폴리펩타이드 쇄는 서열 번호: 51의 핵산 서열에 의해 암호화되는, 서열 번호: 47의 아미노산 서열을 포함한다.
위에서 논의된 바와 같이, 서열 번호: 84의 서열을 갖는 2개의 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 47의 서열을 갖는 2개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 사량체가 제공된다.
II.F. 하전된 쌍(delHinge) 시스테인 클램프(clamp)
"시스테인 클램프" 돌연변이는 CpmFc(+) 도메인, CpmFc(-) 도메인, DhCpmFc(+) 도메인, 또는 DhCpmFc(-) 도메인과 같은 Fc 도메인내로 도입될 수 있다. "시스테인 클램프" 돌연변이는 전형적으로 특수 위치에서 돌연변이를 통해 시스테인의 Fc 도메인의 CH3 도메인내로의 시스테인의 도입을 포함함으로써, 또한 특수 위치에서 돌연변이를 통해 CH3 도메인내로 또한 시스테인을 갖는 다른 Fc 도메인과 함께 항온처리하는 경우, 이황화 결합(시스테인 클램프)이 2개의 Fc 도메인 사이(예를 들면, "시스테인 클램프" 돌연변이를 갖는 CpmFc(+) 도메인과 "시스테인 클램프" 돌연변이를 갖는 CpmFc(-) 도메인 사이에 또는 "시스테인 클램프" 돌연변이를 갖는 DhCpmFc(+) 도메인과 "스테테인 클램프" 돌연변이를 갖는 DhCpmFc(-) 도메인 사이에)에 형성될 수 있다. Fc 도메인은 하나 이상의 이러한 시스테인 클램프 돌연변이를 함유할 수 있다.
하나의 구현예에서, 시스테인 클램프는 세린에서 시스테인으로의 돌연변이(S354C)를 제1 Fc 도메인에 및 타이로신에서 시스테인으로의 돌연변이(Y349C)를 제2 Fc 도메인에 도입함으로써 제공한다.
본 개시사항에서 명칭 "DhCpmFc(-)(S354C)" 도메인은 세린에서 시스테인으로의 돌연변이(S354C)를 포함하는 DhCpmFc(-) 도메인을 말한다. 본 개시사항에서 명칭 "DhCpmFc(+)(S354C)" 도메인은 세린에서 시스테인으로의 돌연변이(S354C)를 포함하는 DhCpmFc(+) 도메인을 말한다. 본 개시사항에서 명칭 "DhCpmFc(-)(Y349C)" 도메인은 세린에서 시스테인으로의 돌연변이(Y349C)를 포함하는 DhCpmFc(-) 도메인을 말한다. 본 개시사항에서 명칭 "DhCpmFc(+)(Y349C)" 도메인은 세린에서 시스테인으로의 돌연변이(Y349C)를 포함하는 DhCpmFc(+) 도메인을 말한다.
본 개시사항에서 명칭 "CpmFc(-)(S354C)" 도메인은 세린에서 시스테인으로의 돌연변이(S354C)를 포함하는 CpmFc(-) 도메인을 말한다. 본 개시사항에서 명칭 "CpmFc(+)(S354C)" 도메인은 세린에서 시스테인으로의 돌연변이(S354C)를 포함하는 CpmFc(+) 도메인을 말한다. 본 개시사항에서 명칭 "CpmFc(-)(Y349C)" 도메인은 세린에서 시스테인으로의 돌연변이(Y349C)를 포함하는 CpmFc(-) 도메인을 말한다. 본 개시사항에서 명칭 "CpmFc(+)(Y349C)" 도메인은 세린에서 시스테인으로의 돌연변이(Y349C)를 포함하는 CpmFc(+) 도메인을 말한다.
다른 구현예에서, 시스테인 클램프는 루이신에서 시스테인으로의 돌연변이(L351C)를 제1 및 Fc 도메인 둘 다에 도입함으로써 제공된다.
본 개시사항에서 명칭 "DhCpmFc(-)(L351C)" 도메인은 세린에서 시스테인으로의 돌연변이(L351C)를 포함하는 DhCpmFc(-) 도메인을 말한다. 본 개시사항에서 명칭 "DhCpmFc(+)(L351C)" 도메인은 세린에서 시스테인으로의 돌연변이(L351C)를 포함하는 DhCpmFc(+) 도메인을 말한다.
본 개시사항에서 명칭 "CpmFc(-)(L351C)" 도메인은 세린에서 시스테인으로의 돌연변이(L351C)를 포함하는 CpmFc(-) 도메인을 말한다. 본 개시사항에서 명칭 "CpmFc(+)(L351C)" 도메인은 세린에서 시스테인으로의 돌연변이(L351C)를 포함하는 CpmFc(+) 도메인을 말한다.
C-말단 라이신(K447)은 CpmFc(+) 도메인, CpmFc(-) 도메인, 또는 둘 다에서 결실될 수 있다. 이는 예를 들면, 펩타이드를 C-말단에 융합시켜 융합 단백질의 단백질분해를 감소시키는 경우, 유리할 수 있다.
일부 구현예에서, (i) 시스테인 클램프 돌연변이를 포함하는 CpmFc(+) 도메인에 연결된 GDF15 영역을 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 (ii) 시스테인 클램프 돌연변이를 포함하는 CpmFc(-) 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이종이량체가 제공된다. 일부 구현예에서, GDF15 영역의 N-말단은 시스테인 클램프 돌연변이를 포함하는 CpmFc(+) 도메인의 C-말단에 직접적으로 또는 폴리펩타이드 링커를 통해 연결된다. 다른 구현예에서, 시스테인 클램프 돌연변이를 포함하는 CpmFc(+) 도메인의 N-말단은 GDF15 영역의 C-말단에, 직접적으로 또는 폴리펩타이드 링커를 통해 연결된다.
일부 구현예에서 (i) 시스테인 클램프 돌연변이를 포함하는 CpmFc(-) 도메인에 연결된 GDF15 영역을 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 (ii) 시스테인 클램프 돌연변이를 포함하는 CpmFc(+) 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이종이량체가 제공된다. 일부 구현예에서, GDF15 영역의 N-말단은 시스테인 클램프 돌연변이를 포함하는 CpmFc(-) 도메인의 C-말단에, 직접적으로 또는 폴리펩타이드 링커를 통해 연결된다. 다른 구현예에서, 시스테인 클램프 돌연변이를 포함하는 CpmFc(-) 도메인의 N-말단은 GDF15 영역의 C-말단에, 직접적으로 또는 폴리펩타이드 링커를 통해 연결된다.
일부 구현예에서 (i) 시스테인 클램프 돌연변이를 포함하는 DhCpmFc(+) 도메인에 연결된 GDF15 영역을 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 (ii) 시스테인 클램프 돌연변이를 포함하는 DhCpmFc(-) 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이종이량체가 제공된다. 일부 구현예에서, GDF15 영역의 N-말단은 시스테인 클램프 돌연변이를 포함하는 DhCpmFc(+) 도메인의 C-말단에, 직접적으로 또는 폴리펩타이드 링커를 통해 연결된다. 다른 구현예에서, 시스테인 클램프 돌연변이를 포함하는 DhCpmFc(+) 도메인의 N-말단은 GDF15 영역의 C-말단에, 직접적으로 또는 폴리펩타이드 링커를 통해 연결된다.
일부 구현예에서 (i) 시스테인 클램프 돌연변이를 포함하는 DhCpmFc(-) 도메인에 연결된 GDF15 영역을 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 (ii) 시스테인 클램프 돌연변이를 포함하는 DhCpmFc(+) 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이종이량체가 제공된다. 일부 구현예에서, GDF15 영역의 N-말단은 시스테인 클램프 돌연변이를 포함하는 DhCpmFc(-) 도메인의 C-말단에, 직접적으로 또는 폴리펩타이드 링커를 통해 연결된다. 다른 구현예에서, 시스테인 클램프 돌연변이를 포함하는 DhCpmFc(-) 도메인의 N-말단은 GDF15 영역의 C-말단에, 직접적으로 또는 폴리펩타이드 링커를 통해 연결된다.
일부 구현예에서, 2개의 이러한 이종이량체의 이량체를 포함하고, 여기서 이종이량체의 2개의 제1 폴리펩타이드 쇄는 이들의 각각의 GDF15 영역 사이에 쇄간 이황화 결합을 통해 연결된 사량체가 제공된다. 2개의 이종이량체를 포함하고, 여기서 각각의 이종이량체는 (i) 폴리펩타이드 링커를 통해 DhCpmFc(+)(L351C) 도메인에 연결된 GDF15 폴리펩타이드를 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 (ii) DhCpmFc(-)(L351C) 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 사량체의 구현예의 그래프적 묘사에 대해서는 도 5를 참조한다.
II.F.1 DhCpmFc(+)(S354C)-GDF15(N3D):DhCpmFc(-)(Y349C)
본 개시사항에서 명칭 "DhCpmFc(+)(S354C)-GDF15(N3D):DhCpmFc(-)(Y349C)"는 (i) GDF15(N3D) 폴리펩타이드를 포함하고, 이의 N-말단이 DhCpmFc(+)(S354C) 도메인의 C-말단에 연결된 제1 폴리펩타이드 쇄, 및 (ii) DhCpmFc(-)(Y349C) 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이종이량체를 말한다. 시스테인 클램프 돌연변이는 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄가 제1 폴리펩타이드 쇄의 C354와 제2 폴리펩타이드 쇄의 C349 사이의 쇄간 이황화 결합을 통해 연결되도록 한다.
특정의 구현예에서, 2개의 DhCpmFc(+)(S354C)-GDF15(N3D):DhCpmFc(-)(Y349C) 이종이량체의 이량체를 포함하고, 여기서 각각의 이종이량체의 2개의 제1 폴리펩타이드 쇄는 이들의 각각의 GDF15 영역 사이에서 쇄간 이황화 결합을 통해 연결된 사량체가 제공된다.
보다 특히, 구체적인 구현예에서, 사량체는:
(a) 하기 서열을 포함하는 2개의 DhCpmFc(+)(S354C) 도메인(하나의 각각의 이종이량체):
Figure pat00084
(b) 하기 서열을 포함하는 2개의 DhCpmFc(-)(Y349C) 도메인(하나의 각각의 이종이량체):
Figure pat00085
및
(c) 서열 번호: 52의 서열을 포함하는 2개의 GDF15(N3D) 폴리펩타이드 (하나의 각각의 이종이량체)를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 제1 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열을 포함하고:
Figure pat00086
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00087
Figure pat00088
바람직한 구현예에서, 제2 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열을 포함하고:
Figure pat00089
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00090
위에서 논의된 바와 같이, 서열 번호: 88의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 86의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 사량체가 제공된다.
II.F.2 DhCpmFc(-)(Y349C)-GDF15:DhCpmFc(+)(S354C)
본 개시사항에서 명칭 "DhCpmFc(-)(Y349C)-GDF15:DhCpmFc(+)(S354C)"는 (i) 이의 N-말단이 DhCpmFc(-)(Y349C) 도메인의 C-말단에 직접 연결된, GDF15 폴리펩타이드를 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄, 및 (ii) DhCpmFc(+)(S345C) 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이종이량체를 말한다. 시스테인 클램프 돌연변이는 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄가 제1 폴리펩타이드 쇄의 C349 및 제2 폴리펩타이드 쇄의 C354 사이에 쇄간 이황화 결합을 통해 연결되도록 한다.
특정의 구현예에서, 2개의 DhCpmFc(-)(Y349C)-GDF15:DhCpmFc(+)(S354C) 이종이량체의 이량체를 포함하고, 여기서 각각의 이종이량체의 2개의 제1 폴리펩타이드 쇄는 이들의 각각의 GDF15 영역 사이에 쇄간 이황화 결합을 통해 연결된 사량체가 제공된다.
보다 특히, 구체적인 구현예에서, 사량체는:
(a) 하기 서열을 포함하는 2개의 DhCpmFc(+)(S354C) 도메인(하나의 각각의 이종이량체):
Figure pat00091
(b) 하기 서열을 포함하는 2개의 DhCpmFc(-)(Y349C) 도메인(하나의 각각의 이종이량체):
Figure pat00092
및
(c) 서열 번호: 12의 서열을 포함하는 2개의 GDF15 폴리펩타이드 (하나의 각각의 이종이량체)를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 제1 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열을 포함하고:
Figure pat00093
Figure pat00094
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00095
바람직한 구현예에서, 제2 폴리펩타이드 쇄는 하기 서열을 포함하고:
Figure pat00096
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00097
Figure pat00098
위에서 논의된 바와 같이, 서열 번호: 93의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 90의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 사량체가 제공된다.
II.F.3 DhCpmFc(-)(Y349C)-GDF15(N3D):DhCpmFc(+)(S354C)
본 개시사항에서 명칭 "DhCpmFc(-)(Y349C)-GDF15(N3D):DhCpmFc(+)(S354C)"는 (i) 이의 N-말단이 DhCpmFc(-)(Y349C) 도메인의 C-말단에 직접 연결된 GDF15(N3D) 폴리펩타이드를 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄, 및 (ii) DhCpmFc(+)(S345C) 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이종이량체를 말한다. 시스테인 클램프 돌연변이는, 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄가 제1 폴리펩타이드의 C349와 제2 폴리펩타이드의 C354 사이에 쇄간 이황화 결합을 통해 연결된다.
특정의 구현예에서, 2개의 DhCpmFc(-)(Y349C)-GDF15(N3D):DhCpmFc(+)(S354C) 이종이량체의 이량체를 포함하고, 여기서 각각의 이종이량체의 2개의 제1 폴리펩타이드 쇄는 이들의 각각의 GDF15 영역 사이에 쇄간 이황화 결합을 통해 연결된 사량체가 제공된다. GDF15 서열내 N3D 돌연변이는 예를 들면, N 탈아미드화에 의해 유발된 이종성을 제거하기 위해 도입될 수 있다.
보다 특히, 구체적인 구현예에서, 사량체는:
(a) 서열 번호: 285의 서열을 포함하는 2개의 DhCpmFc(+)(S354C) 도메인(하나의 각각의 이종이량체),
(b) 서열 번호: 91의 서열을 포함하는 2개의 DhCpmFc(-)(Y349C) 도메인(하나의 각각의 이종이량체), 및
(c) 서열 번호: 52의 서열을 포함하는 2개의 GDF15(N3D) 폴리펩타이드 (하나의 각각의 이종이량체)를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 제1 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열을 포함하고:
Figure pat00099
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00100
바람직한 구현예에서, 제2 폴리펩타이드 쇄는 서열 번호: 90의 아미노산 서열을 포함하고, 이는 서열 번호: 94의 서열에 의해 암호화된다.
위에서 논의된 바와 같이, 서열 번호: 96의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 90의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 사량체가 제공된다.
II.F.4 DhCpmFc(-)(Y349C)-GDF15(Ndel3):DhCpmFc(+)(S354C)
본 개시사항에서 명칭 "DhCpmFc(-)(Y349C)-GDF15(Ndel3):DhCpmFc(+)(S354C)"는 (i) GDF15(Ndel3) 폴리펩타이드를 포함하고, 이의 N-말단이 DhCpmFc(-)(Y349C) 도메인의 C-말단에 연결된 제1 폴리펩타이드 쇄, 및 (ii) DhCpmFc(+)(S345C) 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이종이량체를 말한다. 시스테인 클램프 돌연변이는, 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄가 쇄간 이황화 결합을 통해 제1 폴리펩타이드 쇄의 C349와 제2 폴리펩타이드 쇄의 C354 사이에 연결되도록 한다.
특정의 구현예에서, 2개의 DhCpmFc(-)(Y349C)-GDF15(Ndel3):DhCpmFc(+)(S354C) 이종이량체의 이량체를 포함하고, 여기서 각각의 이종이량체의 2개의 제1 폴리펩타이드 쇄는 이들의 각각의 GDF15 영역 사이에 쇄간 이황화 결합을 통해 연결된 사량체가 제공된다. GDF15 서열내 N-말단 3 아미노산(Ndel3)의 결실은 예를 들면, 아스파라긴의 탈아미드화 또는 아스파르트산의 이성체화에 의해 유발된 이종성을 제거하기 위해 도입될 수 있다.
보다 특히, 구체적인 구현예에서, 사랑체는:
(a) 서열 번호: 285의 서열을 포함하는 2개의 DhCpmFc(+)(S354C) 도메인(하나의 각각의 이종이량체),
(b) 서열 번호: 91의 서열을 포함하는 2개의 DhCpmFc(-)(Y349C) 도메인(하나의 각각의 이종이량체), 및
(c) 서열 번호: 55의 서열을 포함하는 2개의 GDF15(Ndel3) 폴리펩타이드 (하나의 각각의 이종이량체)를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 제1 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열을 포함하고:
Figure pat00101
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00102
바람직한 구현예에서, 제2 폴리펩타이드 쇄는 서열 번호: 90의 아미노산 서열을 포함하고, 이는 서열 번호: 94의 핵산 서열에 의해 암호화된다.
위에서 논의된 바와 같이, 서열 번호: 98의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 90의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 사량체가 제공된다.
II.F.5 DhCpmFc(-)(Y349C)-G 4 -GDF15(N3D):DhCpmFc(+)(S354C)
본 개시사항에서, 명칭 "DhCpmFc(-)(Y349C)-G4-GDF15(N3D):DhCpmFc(+)(S354C)"는 (i) GDF15(N3D) 폴리펩타이드의 N-말단을, DhCpmFc(-)(Y349C) 도메인의 C-말단에 연결하는 서열 번호: 58의 서열을 포함하는 링커를 통해 DhCpmFc(-)(Y349C) 도메인에 연결된 GDF15(N3D) 폴리펩타이드를 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 (ii) DhCpmFc(+)(S345C) 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이종이량체를 말한다. 시스테인 클램프 돌연변이는, 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄가 제1 폴리펩타이드 쇄의 C349와 제2 폴리펩타이드 쇄의 C354 사이의 쇄간 이황화 결합을 통해 연결되도록 한다.
특정의 구현예에서, 2개의 DhCpmFc(-)(Y349C)-G4-GDF15(N3D):DhCpmFc(+)(S354C) 이종이량체를 포함하고, 여기서 각각의 이종이량체의 2개의 제1 폴리펩타이드 쇄는 이들의 각각의 GDF15 영역 사이에 쇄간 이황화 결합을 통해 연결된 사량체가 제공된다.
보다 특히, 구체적인 구현예에서, 사량체는:
(a) 서열 번호: 285의 서열을 포함하는 2개의 DhCpmFc(+)(S354C) 도메인(하나의 각각의 이종이량체),
(b) 서열 번호: 91의 서열을 포함하는 2개의 DhCpmFc(-)(Y349C) 도메인(하나의 각각의 이종이량체),
(c) 서열 번호: 52의 서열을 포함하는 2개의 GDF15(N3D) 폴리펩타이드 (하나의 각각의 이종이량체), 및
(d) GDF15(N3D) 폴리펩타이드의 N-말단을 DhCpmFc(-)(Y349C) 도메인의 C-말단에 펩타이드 결합을 통해 각각 연결하는 서열 번호: 58의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 링커(하나의 각각의 이종이량체)를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 제1 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열(두줄로 밑줄친 링커 서열)을 포함하고:
Figure pat00103
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00104
Figure pat00105
바람직한 구현예에서, 제2 폴리펩타이드 쇄는 서열 번호: 90의 아미노산 서열을 포함하고, 이는 서열 번호: 94의 핵산 서열에 의해 암호화된다.
위에서 논의된 바와 같이, 구체적인 구현예에서, 서열 번호: 100의 서열을 갖는 2개의 단량체 및 서열 번호: 90의 서열을 갖는 2개의 단량체를 포함하는 이종이량체가 제공된다.
II.F.6 DhCpmFc(-)(Y349C)-(G 4 S) 2 -GDF15(N3D):DhCpmFc(+)(S354C)
본 개시사항에서 명칭 "DhCpmFc(-)(Y349C)-(G4S)2-GDF15(N3D):DhCpmFc(+)(S354C)"는 (i) GDF15(N3D) 폴리펩타이드의 N-말단을 DhCpmFc(-)(Y349C) 도메인의 C-말단에 연결하는 서열 번호: 64의 서열을 포함하는 링커를 통해 DhCpmFc(-)(Y349C) 도메인에 연결된 GDF15(N3D) 폴리펩타이드를 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄, 및 (ii) DhCpmFc(+)(S345C) 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이종이량체를 말한다. 시스테인 클램프 돌연변이는, 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄가 제1 폴리펩타이드 쇄의 C349와 제2 폴리펩타이드 쇄의 C354 사이에 쇄간 이황화 결합을 통해 연결되도록 한다.
특정의 구현예에서, 2개의 DhCpmFc(-)(Y349C)-(G4S)2-GDF15(N3D):DhCpmFc(+)(S354C) 이종이량체를 포함하고, 여기서 각각의 이종이량체의 2개의 제1 폴리펩타이드 쇄는 이들의 각각의 GDF15 영역 사이에 쇄간 이황화 결합을 통해 연결된 사량체가 제공된다.
보다 특히, 구체적인 구현예에서, 사량체는:
(a) 서열 번호: 285의 서열을 포함하는 2개의 DhCpmFc(+)(S354C) 도메인(하나의 각각의 이종이량체),
(b) 서열 번호: 91의 서열을 포함하는 2개의 DhCpmFc(-)(Y349C) 도메인(하나의 각각의 이종이량체),
(c) 서열 번호: 52의 서열을 포함하는 2개의 GDF15(N3D) 폴리펩타이드 (하나의 각각의 이종이량체), 및
(d) GDF15(N3D) 폴리펩타이드의 N-말단을 DhCpmFc(-)(Y349C) 도메인의 C-말단에 펩타이드 결합을 통해 각각 연결하는 서열 번호: 64의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 링커(하나의 각각의 이종이량체)를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 제1 폴리펩타이드는 하기 아미노산 서열(두줄로 밑줄친 링커 서열)을 포함하고:
Figure pat00106
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00107
바람직한 구현예에서, 제2 폴리펩타이드 쇄는 서열 번호: 90의 아미노산 서열을 포함하고, 이는 서열 번호: 94의 핵산에 의해 암호화된다.
위에서 논의된 바와 같이, 구체적인 구현예에서, 서열 번호: 102의 서열을 갖는 2개의 단량체 및 서열 번호: 90의 서열을 갖는 2개의 단량체를 포함하는 이종이량체가 제공된다.
II.F.7 DhCpmFc(-)(Y349C)-(G 4 Q) 2 -GDF15(N3D):DhCpmFc(+)(S354C)
본 개시사항에서 명칭 "DhCpmFc(-)(Y349C)-(G4Q)2-GDF15(N3D):DhCpmFc(+)(S354C)"는 (i) GDF15(N3D) 폴리펩타이드의 N-말단을 DhCpmFc(-)(Y349C) 도메인의 C-말단에 연결하는 서열 번호: 78의 서열을 포함하는 링커를 통해 DhCpmFc(-)(Y349C) 도메인에 연결된 GDF15(N3D) 폴리펩타이드를 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄, 및 (ii) DhCpmFc(+)(S345C) 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이종이량체를 말한다. 시스테인 클램프 돌연변이는, 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄가 제1 폴리펩타이드 쇄의 C349와 제2 폴리펩타이드 쇄의 C354 사이에 쇄간 이황화 결합을 통해 연결되도록 한다.
특정의 구현예에서, 2개의 DhCpmFc(-)(Y349C)-(G4Q)2-GDF15(N3D):DhCpmFc(+)(S354C) 이종이량체의 이량체를 포함하고, 여기서 각각의 이종이량체의 2개의 제1 폴리펩타이드 쇄가 이들의 각각의 GDF15 영역 사이에 쇄간 이황화 결합을 통해 연결된 사량체가 제공된다.
보다 특히, 구체적인 구현예에서, 사량체는:
(a) 서열 번호: 285의 서열을 포함하는 2개의 DhCpmFc(+)(S354C) 도메인(하나의 각각의 이종이량체),
(b) 서열 번호: 91의 서열을 포함하는 2개의 DhCpmFc(-)(Y349C) 도메인(하나의 각각의 이종이량체),
(c) 서열 번호: 52의 서열을 포함하는 2개의 GDF15(N3D) 폴리펩타이드 (하나의 각각의 이종이량체), 및
(d) GDF15(N3D) 폴리펩타이드의 N-말단을 DhCpmFc(-)(Y349C) 도메인의 C-말단에 펩타이드 결합을 통해 각각 연결하는 서열 번호: 78의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 링커(하나의 각각의 이종이량체)를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 제1 폴리펩타이드는 하기 아미노산 서열(두줄로 밑줄친 링커 서열)을 포함하고:
Figure pat00108
Figure pat00109
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00110
바람직한 구현예에서, 제2 폴리펩타이드 쇄는 서열 번호: 90의 아미노산 서열을 포함하고, 이는 서열 번호: 94의 핵산 서열에 의해 암호화된다.
위에서 논의된 바와 같이, 구체적인 구현예에서, 서열 번호: 104의 서열을 갖는 2개의 단량체 및 서열 번호: 90의 서열을 갖는 2개의 단량체를 포함하는 이종이량체가 제공된다.
II.F.8. DhCpmFc(-)(L351C)-(G 4 S) 2 -GDF15:DhCpmFc(+)(L351C)
본 개시사항에서 명칭 "DhCpmFc(-)(L351C)-(G4S)2-GDF15:DhCpmFc(+)(L351C)"는 (i) GDF15 폴리펩타이드의 N-말단을 DhCpmFc(-)(L351C) 도메인의 C-말단에 연결하는 서열 번호: 64의 서열을 포함하는 링커를 통해 DhCpmFc(-)(L351C) 도메인에 연결된 GDF15 폴리펩타이드를 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄, 및 (ii) DhCpmFc(+)(L351C) 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이종이량체를 말한다. 시스테인 클램프 돌연변이는, 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄가 제1 폴리펩타이드 쇄의 C351과 제2 폴리펩타이드 쇄의 C351 사이에 쇄간 이황화 결합을 통해 연결되도록 한다.
특정의 구현예에서, 2개의 DhCpmFc(-)(L351C)-(G4S)2-GDF15:DhCpmFc(+)(L351C) 이종이량체의 이량체를 포함하고, 여기서 각각의 이종이량체의 2개의 제1 폴리펩타이드 쇄가 이들의 각각의 GDF15 영역 사이에 쇄간 이황화 결합을 통해 연결된 사량체가 제공된다.
보다 특히, 구체적인 구현예에서, 사량체는:
(a) 하기 서열을 포함하는 2개의 DhCpmFc(+)(L351C) 도메인(하나의 각각의 이종이량체):
Figure pat00111
(b) 하기 서열을 포함하는 2개의 DhCpmFc(-)(L351C) 도메인(하나의 각각의 이종이량체):
Figure pat00112
(c) 서열 번호: 12의 서열을 포함하는 2개의 GDF15 폴리펩타이드 쇄 (하나의 각각의 이종이량체), 및
(d) GDF15 폴리펩타이드의 N-말단을 DhCpmFc(-)(L351C) 도메인의 C-말단에 펩타이드 결합을 통해 각각 연결하는 서열 번호: 64의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 링커(하나의 각각의 이종이량체)를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 제1 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열(두줄로 밑줄친 링커 서열)을 포함하고:
Figure pat00113
Figure pat00114
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00115
바람직한 구현예에서, 제2 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열을 포함하고:
Figure pat00116
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00117
위에서 논의된 바와 같이, 구체적인 구현예에서, 이종이량체는 서열 번호: 108의 서열을 갖는 2개의 단량체 및 서열 번호: 105의 서열을 갖는 2개의 단량체를 포함한다.
II.G. HSA
본 개시사항에서 명칭 "HSA" 또는 "인간 혈청 알부민"은 직접적으로 또는 폴리펩타이드 링커를 통해, 인간 혈청 알부민(HSA) 폴리펩타이드에 연결된 GDF15 영역을 포함하는 융합 단백질을 말한다. 일부 구현예에서, 융합 단백질은 2개 이상의 HSA 폴리펩타이드를 포함한다.
전형적으로, GDF15 영역의 N-말단은, 직접적으로 또는 폴리펩타이드 링커를 통해, HSA 폴리펩타이드의 C-말단에 연결된다. 그러나, 일부 구현예에서, HSA 폴리펩타이드의 N-말단은, 직접적으로 또는 폴리펩타이드 링커를 통해, GDF15 영역의 C-말단에 연결된다.
특정의 구현예에서, 이들의 각각의 GDF15 영역 사이에 쇄간 이황화 결합을 통해 연결된 2개의 이러한 융합 단백질을 포함하는 단독이량체가 제공된다. 이러한 단독이량체의 구현예의 그래프적 묘사에 대해서는 도 6을 참조한다. 달리는, 하나의 이러한 융합 단백질 및 융합 단백질의 GDF15 영역과 GDF15 폴리펩타이드 또는 돌연변이체 폴리펩타이드 사이에 쇄간 이황화 결합을 통해 연결된 GDF15 폴리펩타이드 또는 GDF 돌연변이체 폴리펩타이드를 포함하는 이종이량체가 제공된다.
II.G.1 HSA-(G 4 S) 4 -GDF15:GDF15 이종이량체
본 개시사항에서 명칭 "HSA-(G4S)4-GDF15:GDF15"는 (i) GDF15 폴리펩타이드의 N-말단을 HSA 폴리펩타이드의 C-말단에 연결하는 서열 번호: 18의 서열을 포함하는 링커를 통해 HSA 폴리펩타이드에 연결된 GDF15 폴리펩타이드를 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄, 및 (ii) GDF15 폴리펩타이드를 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이종이량체를 말한다.
전형적으로, 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄는 이들의 각각의 GDF15 영역 사이에 쇄간 이황화 결합을 통해 연결된다.
보다 특히, 구체적인 구현예에서, 이종이량체는:
(a) 하기 서열을 포함하는 하나의 HSA 폴리펩타이드(제1 단량체):
Figure pat00118
및
(b) 서열 번호: 12의 서열을 포함하는 2개의 GDF15 폴리펩타이드 (하나의 각각의 단량체), 및
(c) GDF15 폴리펩타이드의 N-말단을 HSA 폴리펩타이드의 C-말단에 펩타이드 결합을 통해 연결하는 서열 번호: 18의 서열을 포함하는 하나의 폴리펩타이드 링커 (제1 단량체)를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 제1 폴리펩타이드는 아미노산 서열(두줄로 밑줄친 링커)을 포함하고:
Figure pat00119
Figure pat00120
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00121
Figure pat00122
바람직한 구현예에서, 제2 폴리펩타이드 쇄는 서열 번호: 12의 아미노산 서열을 포함하고, 이는 서열 번호: 11의 핵산 서열에 의해 암호화된다.
위에서 논의된 바와 같이, 서열 번호: 112의 서열을 갖는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 12의 서열을 갖는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이종이량체가 제공된다.
II.G.2 HSA-(G 4 S) 4 -GDF15
본 개시사항에서 명칭 "HSA-(G4S)4-GDF15"는 GDF15 폴리펩타이드의 N-말단을 HSA 폴리펩타이드의 C-말단에 연결하는 서열 번호: 18의 서열을 포함하는 링커를 통해 HSA 폴리펩타이드에 연결된 GDF15 폴리펩타이드를 포함하는 융합 단백질을 말한다.
특정의 구현예에서, 이들의 각각의 GDF15 영역 사이에 쇄간 이황화 결합을 통해 연결된 2개의 HSA-(G4S)4-GDF15 융합 단백질을 포함하는 단독이량체가 제공된다.
보다 특히, 구체적인 구현예에서, 단독이량체는:
(a) 서열 번호: 110의 서열을 포함하는 2개의 HSA 폴리펩타이드 (하나의 각각의 단량체);
(b) 서열 번호: 12의 서열을 포함하는 2개의 GDF15 폴리펩타이드 (하나의 각각의 단량체), 및
(c) GDF15 폴리펩타이드의 N-말단을 HSA 폴리펩타이드의 C-말단에 펩타이드 결합을 통해 각각 연결하는 서열 번호: 18의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 링커(하나의 각각의 단량체)를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 융합 단백질은 서열 번호: 112의 아미노산 서열을 포함하며, 이는 서열 번호: 111의 핵산 서열에 의해 암호화된다.
위에서 논의된 바와 같이, 구체적인 구현예에서, 서열 번호: 112의 서열을 갖는 2개의 융합 단백질을 포함하는 단독이량체가 제공된다.
II.G.3 HSA-GSPAPAPGS-GDF15
본 개시사항에서 명칭 "HSA-(GSPAPAPGS)-GDF15"는 GDF15 폴리펩타이드의 N-말단을 HSA 폴리펩타이드의 C-말단에 연결하는 서열 번호: 113의 서열을 포함하는 링커를 통해 HSA 폴리펩타이드에 연결된 GDF15 폴리펩타이드를 포함하는 융합 단백질을 나타낸다.
특정의 구현예에서, 이들의 각각의 GDF15 영역 사이에 쇄간 이황화 결합을 통해 연결된 2개의 HSA-(GSPAPAPGS)-GDF15 융합 단백질을 포함하는 단독이량체가 제공된다.
보다 특히, 구체적인 구현예에서, 단독이량체는:
(a) 서열 번호: 110의 서열을 포함하는 2개의 HSA 폴리펩타이드 (하나의 각각의 단량체);
(b) 서열 번호: 12의 서열을 포함하는 2개의 GDF15 폴리펩타이드 (하나의 각각의 단량체); 및
(c) GDF-15 폴리펩타이드의 N-말단을 HSA 폴리펩타이드의 C-말단에 펩타이드 결합을 통해 각각 연결하는 서열: GSPAPAPGS (서열 번호: 113)을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 링커(하나의 각각의 단량체)를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 융합 단백질은 아미노산 서열(두줄로 밑줄친 링커)을 포함하고:
Figure pat00123
Figure pat00124
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00125
Figure pat00126
위에서 논의된 바와 같이, 구체적인 구현예에서, 서열 번호: 115의 서열을 갖는 2개의 융합 단백질을 포함하는 단독이량체가 제공된다.
II.G.4 HSA-GS(PAPAP) 2 GS-GDF15
본 개시사항에서 명칭 "HSA-GS(PAPAP)2GS-GDF15"는 GDF15 폴리펩타이드의 N-말단을 HSA 폴리펩타이드의 C-말단에 연결하는 서열 번호: 116의 서열을 포함하는 링커를 통해 HSA 폴리펩타이드에 연결된 GDF15 폴리펩타이드를 포함하는 융합 단백질을 말한다.
특정의 구현예에서, 이들의 각각의 GDF15 영역 사이에 쇄간 이황화 결합을 통해 연결된 2개의 HSA-GS(PAPAP)2GS-GDF15 융합 단백질을 포함하는 단독이량체가 제공된다.
보다 특히, 구체적인 구현예에서, 단독이량체는:
(a) 서열 번호: 110의 서열을 포함하는 2개의 HSA 폴리펩타이드 (하나의 각각의 단량체);
(b) 서열 번호: 12의 서열을 포함하는 2개의 GDF15 폴리펩타이드 (하나의 각각의 단량체); 및
(c) GDF-15 폴리펩타이드의 N-말단을 HSA 폴리펩타이드의 C-말단에 펩타이드 결합을 통해 각각 연결하는 서열: GSPAPAPPAPAPGS (서열 번호: 116)을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 링커(하나의 각각의 단량체)를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 융합 단백질은 하기 아미노산 서열(두줄로 밑줄친 링커)을 포함하고:
Figure pat00127
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00128
Figure pat00129
위에서 논의된 바와 같이, 구체적인 구현예에서, 서열 번호: 118의 서열을 갖는 2개의 융합 단백질을 포함하는 단독이량체가 제공된다.
II.G.5 HSA-GSAAQAAQQGS-GDF15
본 개시사항에서 명칭 "HSA-GSAAQAAQQGS-GDF15"는 GDF15 폴리펩타이드의 N-말단을 HSA 폴리펩타이드의 C-말단에 연결하는 서열 번호: 119의 서열을 포함하는 링커를 통해 HSA 폴리펩타이드에 연결된 GDF15 폴리펩타이드를 포함하는 융합 단백질을 말한다.
특정의 구현예에서, 이들의 각각의 GDF15 영역 사이에 쇄간 이황화 결합을 통해 연결된 2개의 HSA-GSAAQAAQQGS-GDF15 융합 단백질을 포함하는 단독이량체가 제공된다.
보다 특히, 구체적인 구현예에서, 단독이량체는:
(a) 서열 번호: 110의 서열을 포함하는 2개의 HSA 폴리펩타이드 (하나의 각각의 단량체);
(b) 서열 번호: 12의 서열을 포함하는 2개의 GDF15 폴리펩타이드 (하나의 각각의 단량체); 및
(c) GDF15 폴리펩타이드의 N-말단을 HSA 폴리펩타이드의 C-말단에 펩타이드 결합을 통해 각각 연결하는 서열: GSAAQAAQQGS (서열 번호: 119)를 포함하는 2개의 폴리펩타이드 링커(하나의 각각의 단량체)를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 융합 단백질은 하기 아미노산 서열(두줄로 밑줄친 링커)을 포함하고:
Figure pat00130
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00131
Figure pat00132
위에서 논의된 바와 같이, 구체적인 구현예에서, 서열 번호: 121의 서열을 갖는 2개의 융합 단백질을 포함하는 단독이량체가 제공된다.
II.G.6 HSA-GS(AAQAAQQ) 2 GS-GDF15
본 개시사항에서 명칭 "HSA-GS(AAQAAQQ)2GS-GDF15"는 GDF15 폴리펩타이드의 N-말단을 HSA 폴리펩타이드의 C-말단에 연결하는 서열 번호: 122의 서열을 포함하는 링커를 통해 HSA 폴리펩타이드에 연결된 GDF15 폴리펩타이드를 포함하는 융합 단백질을 말한다.
특정의 구현예에서, 이들의 각각의 GDF15 영역 사이의 쇄간 이황화 결합을 통해 연결된 2개의 HSA-GS(AAQAAQQ)2GS-GDF15 융합 단백질을 포함하는 단독이량체가 제공된다.
보다 특히, 구체적인 구현예에서, 단독이량체는:
(a) 서열 번호: 110의 서열을 포함하는 2개의 HSA 폴리펩타이드 (하나의 각각의 단량체);
(b) 서열 번호: 12의 서열을 포함하는 2개의 GDF15 폴리펩타이드 (하나의 각각의 단량체); 및
(c) GDF-15 폴리펩타이드의 N-말단을 HSA 폴리펩타이드의 C-말단에 펩타이드 결합을 통해 각각 연결하는 서열: GSAAQAAQQAAQAAQQGS (서열 번호: 122)를 포함하는 2개의 폴리펩타이드 링커(하나의 각각의 단량체)를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 융합 단백질은 하기 아미노산 서열(두줄로 밑줄친 링커)을 포함하고:
Figure pat00133
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00134
Figure pat00135
위에서 논의된 바와 같이, 구체적인 구현예에서, 서열 번호: 124의 서열을 갖는 2개의 융합 단백질을 포함하는 단독이량체가 제공된다.
II.G.7 HSA-GGNAEAAAKEAAAKEAAAKAGG-GDF15
본 개시사항에서 명칭 "HSA-GGNAEAAAKEAAAKEAAAKAGG-GDF15"는 GDF15 폴리펩타이드의 N-말단을 HSA 폴리펩타이드의 C-말단에 연결하는 서열 번호: 125의 서열을 포함하는 링커를 통해 HSA 폴리펩타이드에 연결된 GDF15 폴리펩타이드를 포함하는 융합 단백질을 말한다.
특정의 구현예에서, 이들의 각각의 GDF15 영역 사이에 쇄간 이황화 결합을 통해 연결된 2개의 HSA-GGNAEAAAKEAAAKEAAAKAGG-GDF15 융합 단백질을 포함하는 단독이량체가 제공된다.
보다 특히, 구체적인 구현예에서, 단독이량체는:
(a) 서열 번호: 110의 서열을 포함하는 2개의 HSA 폴리펩타이드 (하나의 각각의 단량체);
(b) 서열 번호: 12의 서열을 포함하는 2개의 GDF15 폴리펩타이드 (하나의 각각의 단량체); 및
(c) GDF-15 폴리펩타이드의 N-말단을 HSA 폴리펩타이드의 C-말단에 펩타이드 결합을 통해 각각 연결하는 서열: GGNAEAAAKEAAAKEAAAKAGG (서열 번호: 125)을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 링커(하나의 각각의 단량체)를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 융합 단백질은 하기 아미노산 서열(두줄로 밑줄친 링커)을 포함하고:
Figure pat00136
Figure pat00137
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00138
Figure pat00139
위에서 논의된 바와 같이, 구체적인 구현예에서, 서열 번호: 127의 서열을 갖는 2개의 융합 단백질을 포함하는 단독이량체가 제공된다.
II.G.8 HSA-(G 4 S) 6 -GDF15
본 개시사항에서 명칭 "HSA-(G4S)6-GDF15"는 GDF15 폴리펩타이드의 N-말단을 HSA 폴리펩타이드의 C-말단에 연결하는 서열 번호: 128의 서열을 포함하는 링커를 통해 HSA 폴리펩타이드에 연결된 GDF15 폴리펩타이드를 포함하는 융합 단백질을 말한다.
특정의 구현예에서, 이들의 각각의 GDF15 영역 사이에 쇄간 이황화 결합을 통해 연결된 2개의 HSA-(G4S)6-GDF15 융합 단백질을 포함하는 단독이량체가 제공된다.
보다 특히, 구체적인 구현예에서, 단독이량체는:
(a) 서열 번호: 110의 서열을 포함하는 2개의 HSA 폴리펩타이드 (하나의 각각의 단량체);
(b) 서열 번호: 12의 서열을 포함하는 2개의 GDF15 폴리펩타이드 (하나의 각각의 단량체); 및
(c) GDF-15 폴리펩타이드의 N-말단을 HSA 폴리펩타이드의 C-말단에 펩타이드 결합을 통해 각각 연결하는 서열: GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS (서열 번호: 128)을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 링커(하나의 각각의 단량체)를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 융합 단백질은 하기 아미노산 서열(두줄로 밑줄친 링커)을 포함하고:
Figure pat00140
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00141
Figure pat00142
위에서 논의된 바와 같이, 구체적인 구현예에서, 서열 번호: 130의 서열을 갖는 2개의 융합 단백질을 포함하는 단독이량체가 제공된다.
II.G.9 HSA-GS(AAQAAQQ) 2 GS-GDF15(N3D)
본 개시사항에서 명칭 "HSA-GS(AAQAAQQ)2GS-GDF15(N3D)"는 GDF15(N3D) 폴리펩타이드의 N-말단을 HSA 폴리펩타이드의 C-말단에 연결하는 서열 번호: 122의 서열을 포함하는 링커를 통해 HSA 폴리펩타이드에 연결된 GDF15(N3D) 폴리펩타이드를 포함하는 융합 단백질을 말한다.
특정의 구현예에서, 이들의 각각의 GDF15 영역 사이에 쇄간 이황화 결합을 통해 연결된 2개의 HSA-GS(AAQAAQQ)2GS-GDF15(N3D) 융합 단백질을 포함하는 단독이량체가 제공된다.
보다 특히, 구체적인 구현예에서, 단독이량체는:
(a) 서열 번호: 110의 서열을 포함하는 2개의 HSA 폴리펩타이드 (하나의 각각의 단량체);
(b) 서열 번호: 52의 서열을 포함하는 2개의 GDF15(N3D) 폴리펩타이드 (하나의 각각의 단량체); 및
(c) GDF15(N3D) 폴리펩타이드의 N-말단을 HSA 폴리펩타이드의 C-말단에 펩타이드 결합을 통해 각각 연결하는 서열 번호: 122의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 링커(하나의 각각의 단량체)를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 융합 단백질은 하기 아미노산 서열(두줄로 밑줄친 링커)을 포함하고:
Figure pat00143
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00144
Figure pat00145
Figure pat00146
위에서 논의된 바와 같이, 구체적인 구현예에서, 서열 번호: 242의 서열을 갖는 2개의 융합 단백질을 포함하는 단독이량체가 제공된다.
II.H. FcγR 결합에 대한 친화성에 촛점을 맞춘 돌연변이를 지닌 작제물
특정의 하전된 쌍(delHinge) 다량체는 특히 FcγRI 및 FcγRIII에 대한 Fcγ 수용체(FcγR) 결합을 나타낸 것으로 밝혀졌다. 예를 들면, 실시예 7 참고. 일부 경우에, FcγR 결합 친화성은 힌지 영역을 포함하는 다량체에서 관찰된 것과 비교가능하였다. 이는, Fcγ 수용체가 힌지 영역과 상호작용하며 이들 다량체는 위에서 기술한 바와 같이 delHinge이어서, 힌지 영역의 모두 또는 일부를 결여하므로 예측하지 못한 것이었다. FcγR에 대한 결합에 관여하는 Fc 잔기의 돌연변이 분석은, 주요 상호작용 부위가 힌지 영역과 CH2 도메인에서 국재화됨을 제시한다(참고: Tamm A, 1997, Int. Rev. Immunol. 16:57-85). 또한, Radaev S, et al., J. Biol. Chem. 276:16469-16477; Sondermann, P, et al., 2000, Nature 406:267-273) 참고.
인간에서 천연 킬러(NK) 세포에 의해 주로 매개된 면역 반응인, 항체-의존성 세포 세포독성(ADCC)은 인간에서 FcγR, 특히 FcγRIIIA과 항체의 Fc 도메인 또는 Fc-함유 단백질의 상호작용에 의존한다. ADCC, NK 세포의 표면에서 FcγRIII에 대한 Fc 결합은 페르포린 및 그란자임을 방출하는 NK 세포를 활성화시킨다.
따라서, 작제물과 FcγR의 상호작용을 조절하는 추가의 변형을 갖는 작제물이 제공된다. 하나의 일련의 구현예에서, 아스파라긴에서 글리신으로의 돌연변이 (N297G)는 위에서 기술한 다양한 Fc 도메인을 포함하는, 천연의 Fc 또는 Fc 변이체에 도입된다. N297G 돌연변이는 CH2 도메인에서 보존된 N-글리코실화를 제거한다.
다른 일련의 구현예에서, 추가의 N-말단 아미노산 잔기는, 이로부터 힌지 영역의 모두 또는 일부가 제거된 Fc 도메인으로부터 제거된다. 예를 들면, 하기 아미노산 서열:
Figure pat00147
은 야생형 IgG1의 Fc 도메인의 G236에 아미노산 잔기 N-말단의 결실에 의해 제공된다. 일부 구현예에서, C-말단 라이신(K447)은 당해 Fc 변이체로부터 임의로 결실될 수 있다. 하기 아미노산 서열:
Figure pat00148
은 야생형 IgG1의 Fc 도메인으로부터 G237에 대한 아미노산 잔기 N-말단의 결실에 의해 제공된다. 일부 구현예에서, C-말단 라이신(K447)은 당해 Fc 변이체로부터 임의로 결실될 수 있다. 하기 아미노산 서열:
Figure pat00149
은 야생형 IgG1의 Fc 도메인의 P238에 대해 아미노산 잔기 N-말단의 제거에 의해 제공된다. 일부 구현예에서, C-말단 라이신(K447)은 당해 Fc 변이체로부터 임의로 결실될 수 있다.
하나의 구현예에서, 아스파라긴에서 글리신으로의 돌연변이(N297G)가 도입된 DhCpmFc(-) 도메인이 제공된다(본원에서 "DhCpmFc(-)(N297G)" 도메인으로 언급됨). 다른 구현예에서, 아스파라긴에서 글리신으로의 돌연변이(N297G)가 도입된 DhCpmFc(+) 도메인이 제공된다(본원에서 "DhCpmFc(+)(N297G)" 도메인으로 언급됨).
다른 구현예에서, 아스파라긴에서 글리신으로의 돌연변이(N297G)가 도입된 DhCpmFc(-)(Y349C) 도메인이 제공된다(본원에서 "DhCpmFc(-)(N297G)(Y349C)" 도메인으로 언급됨). 다른 구현예에서, 아스파라긴에서 글리신으로의 돌연변이(N297G)가 도입된 DhCpmFc(+)(S354C) 도메인이 제공된다(본원에서"DhCpmFc(+)(N297G)(S354C)" 도메인으로 언급됨).
다른 구현예에서, 아스파라긴에서 글리신으로의 돌연변이(N297G)가 도입된 DhCpmFc(+)(Y349C) 도메인이 제공된다(본원에서 "DhCpmFc(+)(N297G)(Y349C)" 도메인으로 언급됨). 다른 구현예에서, 아스파라긴에서 글리신으로의 돌연변이(N297G)가 도입된 DhCpmFc(-)(S354C) 도메인이 제공된다(본원에서 "DhCpmFc(-)(N297G)(S354C)" 도메인으로 언급됨).
다른 구현예에서, 아스파라긴에서 글리신으로의 돌연변이(N297G)가 도입된 DhCpmFc(+)(L351C) 도메인이 제공된다(본원에서 "DhCpmFc(+)(N297G)( L351C)" 도메인으로 언급됨). 다른 구현예에서, 아스파라긴에서 글리신으로의 돌연변이(N297G)가 도입된 DhCpmFc(-)(L351C) 도메인이 제공된다(본원에서 "DhCpmFc(-)(N297G)( L351C)" 도메인으로 언급됨).
다른 구현예에서, 알라닌에서 시스테인으로의 돌연변이(A287C)가 도입된 DhCpmFc(-) 도메인이 제공된다(본원에서 "DhCpmFc(-)(A287C)" 도메인으로 언급됨). 다른 구현예에서, 알라닌에서 시스테인으로의 돌연변이A287C)가 도입된 DhCpmFc(+) 도메인이 제공된다(본원에서 "DhCpmFc(+)(A287C)" 도메인으로 언급됨).
다른 구현예에서, 루이신에서 시스테인으로의 돌연변이L306C)가 도입된 DhCpmFc(-) 도메인이 제공된다(본원에서 "DhCpmFc(-)(L306C)" 도메인으로 언급됨). 다른 구현예에서, 루이신에서 시스테인으로의 돌연변이(L306C)가 도입된 DhCpmFc(+) 도메인이 제공된다(본원에서 "DhCpmFc(+)(L306C)" 도메인으로 언급됨).
다른 구현예에서, 타이로신에서 시스테인으로의 돌연변이(Y349C)가 도입된 DhCpmFc(-)(A287C) 도메인이 제공된다(본원에서 "DhCpmFc(-)(A287C)(Y349C)" 도메인으로 언급됨). 다른 구현예에서, 타이로신에서 시스테인으로의 돌연변이(Y349C)가 도입된 DhCpmFc(+)(A287C) 도메인이 제공된다(본원에서 "DhCpmFc(+)(A287C)(Y349C)" 도메인으로 언급됨).
다른 구현예에서, 세린에서 시스테인으로의 돌연변이S354C)가 도입된 DhCpmFc(-)(A287C) 도메인이 제공된다(본원에서 "DhCpmFc(-)(A287C)(S354C)" 도메인으로 언급됨). 다른 구현예에서, 세린에서 시스테인으로의 돌연변이(S354C)가 도입된 DhCpmFc(+)(A287C) 도메인이 제공된다(본원에서 "DhCpmFc(+)(A287C)(S354C)" 도메인으로 언급됨).
다른 구현예에서, 타이로신에서 시스테인으로의 돌연변이(Y349C)가 도입된 DhCpmFc(-)(L306C) 도메인이 제공된다(본원에서 "DhCpmFc(-)(L306C)(Y349C)" 도메인으로 언급됨). 다른 구현예에서, 타이로신에서 시스테인으로의 돌연변이(Y349C)가 도입된 DhCpmFc(+)(L306C) 도메인이 제공된다(본원에서 "DhCpmFc(+)(L306C)(Y349C)" 도메인으로 언급됨).
다른 구현예에서, 세린에서 시스테인으로의 돌연변이(S354C)가 도입된 DhCpmFc(-)(L306C) 도메인이 제공된다(본원에서 "DhCpmFc(-)(L306C)(S354C)" 도메인으로 언급됨). 다른 구현예에서, 세린에서 시스테인으로의 돌연변이(S354C)가 도입된 DhCpmFc(+)(L306C) 도메인이 제공된다(본원에서 "DhCpmFc(+)(A287C)( L306C)" 도메인으로 언급됨).
다른 구현예에서, 이로부터 N-말단 7개의 아미노산이 제거된 DhCpmFc(-) 도메인이 제공된다(본원에서 "Dh2CpmFc(-)" 도메인으로 언급됨). 다른 구현예에서, 이로부터 N-말단 7개의 아미노산이 제거된 DhCpmFc(+) 도메인이 제공된다(본원에서 "Dh2CpmFc(+)" 도메인으로 언급됨).
다른 구현예에서, 이로부터 N-말단 7개의 아미노산이 제거된 DhCpmFc(-)(Y349C) 도메인이 제공된다(본원에서 "Dh2CpmFc(-)(Y349C)" 도메인으로 언급됨). 다른 구현예에서, 이로부터 N-말단 7개의 아미노산이 제거된 DhCpmFc(+)(S354C) 도메인이 제공된다(본원에서 "Dh2CpmFc(+)(S354C)" 도메인으로 언급됨).
다른 구현예에서, 이로부터 N-말단 7개의 아미노산이 제거된 DhCpmFc(+)(Y349C) 도메인이 제공된다(본원에서 "Dh2CpmFc(+)(Y349C)" 도메인으로 언급됨). 다른 구현예에서, 이로부터 N-말단 7개의 아미노산이 제거된 DhCpmFc(-)(S354C) 도메인이 제공된다(본원에서 "Dh2CpmFc(-)(S354C)" 도메인으로 언급됨).
다른 구현예에서, 아스파라긴에서 글리신으로의 돌연변이(N297G)가 도입된 CpmFc(+) 도메인이 제공된다(본원에서 "CpmFc(+)(N297G)" 도메인으로 언급됨). 다른 구현예에서, 아스파라긴에서 글리신으로의 돌연변이 (N297G)가 도입된 CpmFc(-) 도메인이 제공된다(본원에서 "CpmFc(-)(N297G)" 도메인으로 언급됨).
다른 구현예에서, 아스파라긴에서 글리신으로의 돌연변이(N297G)가 도입된 Dh2CpmFc(+) 도메인이 제공된다(본원에서 "Dh2CpmFc(+)(N297G)" 도메인으로 언급됨). 다른 구현예에서, 아스파라긴에서 글리신으로의 돌연변이(N297G)가 도입된 Dh2CpmFc(-) 도메인이 제공된다(본원에서 "Dh2CpmFc(-)(N297G)" 도메인으로 언급됨).
다른 구현예에서, 알라닌에서 시스테인으로의 돌연변이(A287C)가 도입된 Dh2CpmFc(-)(N297G) 도메인이 제공된다(본원에서 "Dh2CpmFc(-)(N297G)(A287C)" 도메인으로 언급됨). 다른 구현예에서, 루이신에서 시스테인으로의 돌연변이(L306C)가 도입된 Dh2CpmFc(+)(N297G) 도메인이 제공된다(본원에서 "Dh2CpmFc(+)(N297G)(L306C)" 도메인으로 언급됨).
다른 구현예에서, 타이로신에서 시스테인으로의 돌연변이(Y349C)가 도입된 Dh2CpmFc(-)(N297G)(A287C) 도메인이 제공된다(본원에서 "Dh2CpmFc(-)(N297G)(A287C)(Y349C)" 도메인으로 언급됨). 다른 구현예에서, 세린에서 시스테인으로의 돌연변이(S354C)가 도입된 Dh2CpmFc(+)(N297G)(L306C) 도메인이 제공된다(본원에서 "Dh2CpmFc(+)(N297G)(L306C)(S354C)" 도메인으로 언급됨).
다른 구현예에서, 2개의 글리신이 N-말단에 첨가된 Dh2CpmFc(-) 도메인이 제공된다(본원에서 "GG-Dh2CpmFc(-)(N297G)" 도메인으로 언급됨). 다른 구현예에서, 2개의 글리신이 N-말단에 첨가된 Dh2CpmFc(+) 도메인이 제공된다(본원에서 "GG-Dh2CpmFc(+)(N297G)" 도메인으로 언급됨).
다른 구현예에서, 타이로신에서 시스테인으로의 돌연변이(Y349C)가 도입된 GG-Dh2CpmFc(-) 도메인이 제공된다(본원에서 "GG-Dh2CpmFc(-)(Y349C)" 도메인으로 언급됨). 다른 구현예에서, 세린에서 시스테인으로의 돌연변이(S354C)가 도입된 GG-Dh2CpmFc(+) 도메인이 제공된다(본원에서 "GG-Dh2CpmFc(+)(S354C)" 도메인으로 언급됨).
다른 구현예에서, 타이로신에서 시스테인으로의 돌연변이(Y349C)가 도입된 GG-Dh2CpmFc(+) 도메인이 제공된다(본원에서 "GG-Dh2CpmFc(+)(Y349C)" 도메인으로 언급됨). 다른 구현예에서, 세린에서 시스테인으로의 돌연변이(S354C)가 도입된 GG-Dh2CpmFc(-) 도메인이 제공된다(본원에서 "GG-Dh2CpmFc(-)(S354C)" 도메인으로 언급됨).
다른 구현예에서, 글리신이 N-말단에 첨가된 Dh2CpmFc(-) 도메인이 제공된다(본원에서 "Dh3CpmFc(-)(N297G)" 도메인으로 언급됨). 다른 구현예에서, 글리신이 N-말단에 첨가된 Dh2CpmFc(+) 도메인이 제공된다(본원에서 "Dh3CpmFc(+)" 도메인으로 언급됨).
다른 구현예에서, 타이로신에서 시스테인으로의 돌연변이(Y349C)가 도입된 Dh3CpmFc(-) 도메인이 제공된다(본원에서 "Dh3CpmFc(-)(Y349C)" 도메인으로 언급됨). 다른 구현예에서, 세린에서 시스테인으로의 돌연변이(S354C)가 도입된 Dh3CpmFc(+) 도메인이 제공된다(본원에서 "Dh3CpmFc(+)(S354C)" 도메인으로 언급됨).
다른 구현예에서, 아스파라긴에서 글리신으로의 돌연변이(N297G)가 DhMonoFc 도메인에 도입된다(본원에서 "DhMonoFc(N297G)"로 언급됨).
II.H.1 DhCpmFc(-)(N297G)-GDF15(Ndel3):DhCpmFc(+)(N297G)
본 개시사항에서 명칭 "DhCpmFc(-)(N297G)-GDF15(Ndel3):DhCpmFc(+)(N297G)"는 (i) 이의 N-말단이 DhCpmFc(-)(N297G) 도메인의 C-말단에 직접 연결된, GDF15(Ndel3) 폴리펩타이드를 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄, 및 (ii) DhCpmFc(+)(N297G) 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이종이량체를 말한다.
특정의 구현예에서, 2개의 DhCpmFc(-)(N297G)-GDF15(Ndel3):DhCpmFc(+)(N297G) 이종이량체의 이량체를 포함하며, 여기서 각각의 이종이량체의 2개의 제1 폴리펩타이드 쇄는 이들의 각각의 GDF15 영역 사이에 쇄간 이황화 결합을 통해 연결된 사량체가 제공된다.
보다 특히, 구체적인 구현예에서, 사량체는:
(a) 하기 서열을 포함하는 2개의 DhCpmFc(+)(N297G) 도메인(하나의 각각의 이종이량체):
Figure pat00150
(b) 하기 서열을 포함하는 2개의 DhCpmFc(-)(N297G) 도메인(하나의 각각의 이종이량체):
Figure pat00151
및
(c) 서열 번호: 55의 서열을 포함하는 2개의 GDF15(Ndel3) 폴리펩타이드 (하나의 각각의 이종이량체)를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 제1 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열을 포함하고:
Figure pat00152
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00153
Figure pat00154
바람직한 구현예에서, 제2 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열을 포함하고:
Figure pat00155
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00156
위에서 논의된 바와 같이, 서열 번호: 134의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 131의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 사량체가 제공된다.
II.H.2 DhCpmFc(-)(N297G)-GDF15(N3D):DhCpmFc(+)(N297G)
본 개시사항에서 명칭 "DhCpmFc(-)(N297G)-GDF15(N3D):DhCpmFc(+)(N297G)"는 (i) 이의 N-말단이 DhCpmFc(-)(N297G) 도메인의 C-말단에 직접 연결된, GDF15(N3D) 서열을 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄, 및 (ii) DhCpmFc(+)(N297G) 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이종이량체를 말한다.
특정의 구현예에서, 2개의 DhCpmFc(-)(N297G)-GDF15(N3D):DhCpmFc(+)(N297G) 이종이량체의 이량체를 포함하고, 여기서 각각의 이종이량체의 2개의 제1 폴리펩타이드 쇄는 이들의 각각의 GDF15 영역 사이에 쇄간 이황화 결합을 통해 연결된 사량체가 제공된다.
보다 특히, 구체적인 구현예에서, 사량체는:
(a) 서열 번호: 287의 서열을 포함하는 2개의 DhCpmFc(+)(N297G) 도메인(하나의 각각의 이종이량체),
(b) 서열 번호: 132의 서열을 포함하는 2개의 DhCpmFc(-)(N297G) 도메인(하나의 각각의 이종이량체), 및
(c) 서열 번호: 52의 서열을 포함하는 2개의 GDF15(N3D) 폴리펩타이드 (하나의 각각의 이종이량체)를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 제1 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열을 포함하고:
Figure pat00157
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00158
Figure pat00159
바람직한 구현예에서, 제2 폴리펩타이드 쇄는 서열 번호: 131의 아미노산 서열을 포함하고, 이는 서열 번호: 135의 핵산 서열에 의해 암호화된다.
위에서 논의된 바와 같이, 서열 번호: 137의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 131의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 사량체가 제공된다.
II.H.3 DhCpmFc(-)(N297G)-G 4 -GDF15(N3D):DhCpmFc(+)(N297G)
본 개시사항에서 명칭 "DhCpmFc(-)(N297G)-G4-GDF15(N3D):DhCpmFc(+)(N297G)"는 (i) GDF15(N3D) 폴리펩타이드의 N-말단을 DhCpmFc(-)(N297G) 도메인의 C-말단에 연결하는 서열 번호: 58의 서열을 포함하는 링커를 통해 DhCpmFc(-)(N297G) 도메인에 연결된 GDF15(N3D) 폴리펩타이드를 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 (ii) DhCpmFc(+)(N297G) 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이종이량체를 말한다.
특정의 구현예에서, 2개의 DhCpmFc(-)(N297G)-G4-GDF15(N3D):DhCpmFc(+)(N297G) 이종이량체를 포함하고, 여기서 각각의 이종이량체의 2개의 제1 폴리펩타이드 쇄는 이들의 각각의 GDF15 영역 사이에 쇄간 이황화 결합을 통해 연결된 사량체가 제공된다.
보다 특히, 구체적인 구현예에서, 사량체는:
(a) 서열 번호: 287의 서열을 포함하는 2개의 DhCpmFc(+)(N297G) 도메인(하나의 각각의 이종이량체),
(b) 서열 번호: 132의 서열을 포함하는 2개의 DhCpmFc(-)(N297G) 도메인(하나의 각각의 이종이량체),
(c) 서열 번호: 52의 서열을 포함하는 2개의 GDF15(N3D) 폴리펩타이드 (하나의 각각의 이종이량체), 및
(d) GDF15(N3D) 폴리펩타이드의 N-말단을 DhCpmFc(-)(N297G) 도메인의 C-말단에 펩타이드 결합을 통해 각각 연결하는 서열 번호: 58의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 링커(하나의 각각의 이종이량체)를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 제1 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열을 포함하고:
Figure pat00160
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00161
Figure pat00162
바람직한 구현예에서, 제2 폴리펩타이드 쇄는 서열 번호: 131의 아미노산 서열을 포함하고, 이는 서열 번호: 135의 핵산 서열에 의해 암호화된다.
위에서 논의된 바와 같이, 서열 번호: 139의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 131의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 사량체가 제공된다.
II.H.4 DhCpmFc(-)(N297G)(Y349C)-GDF15(Ndel3):DhCpmFc(+)(N297G)(S354C)
본 개시사항에서 명칭 "DhCpmFc(-)(N297G)(Y349C)-GDF15(Ndel3):DhCpmFc(+)(N297G)(S354C)"는 (i) 이의 N-말단이 DhCpmFc(-)(N297G)(Y349C) 도메인의 C-말단에 직접 연결된 GDF15(Ndel3) 폴리펩타이드를 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄, 및 (ii) DhCpmFc(+)(N297G)(S345C) 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이종이량체를 말한다. 시스테인 클램프 돌연변이는, 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄가 쇄간 이황화 결합을 통해 제1 폴리펩타이드 쇄의 C349와 제2 폴리펩타이드 쇄의 C354 사이에 연결되도록 한다.
특정의 구현예에서, 2개의 DhCpmFc(-)(N297G)(Y349C)-GDF15(Ndel3):DhCpmFc(+)(N297G)(S354C) 이종이량체의 이량체를 포함하고, 여기서 각각의 이종이량체의 2개의 제1 폴리펩타이드 쇄는 쇄간 이황화 결합을 통해 이들의 각각의 GDF15 영역 사이에 연결된 사량체가 제공된다.
보다 특히, 구체적인 구현예에서, 사량체는:
(a) 하기 서열을 포함하는 2개의 DhCpmFc(+)(N297G)(S354C) 도메인(하나의 각각의 이종이량체):
Figure pat00163
(b) 하기 서열을 포함하는 2개의 DhCpmFc(-)(N297G)(Y349C) 도메인(하나의 각각의 이종이량체):
Figure pat00164
및
(c) 서열 번호: 55의 서열을 포함하는 2개의 GDF15(Ndel3) 폴리펩타이드 (하나의 각각의 이종이량체)를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 제1 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열을 포함하고:
Figure pat00165
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00166
Figure pat00167
바람직한 구현예에서, 제2 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열을 포함하고:
Figure pat00168
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00169
위에서 논의된 바와 같이, 서열 번호: 143의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 140의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 사량체가 제공된다.
II.H.5 DhCpmFc(-)(N297G)(Y349C)-GDF15(N3D):DhCpmFc(+)(N297G)(S354C)
본 개시사항에서 명칭 "DhCpmFc(-)(N297G)(Y349C)-GDF15(N3D):DhCpmFc(+)(N297G)(S354C)"는 (i) 이의 N-말단이 DhCpmFc(-)(N297G)(Y349C) 도메인의 C-말단에 직접 연결된, GDF15(N3D) 폴리펩타이드를 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄, 및 (ii) DhCpmFc(+)(N297G)(S345C) 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이종이량체를 말한다. 시스테인 클램프 돌연변이는, 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄가 쇄간 이황화 결합을 통해 제1 폴리펩타이드 쇄의 C349와 제2 폴리펩타이드 쇄의 C354 사이에 연결되도록 한다.
특정의 구현예에서, 2개의 DhCpmFc(-)(N297G)(Y349C)-GDF15(N3D):DhCpmFc(+)(N297G)(S354C) 이종이량체의 이량체를 포함하고, 여기서 각각의 이종이량체의 2개의 제1 폴리펩타이드 쇄는 쇄간 이황화 결합을 통해 이들의 각각의 GDF15 영역 사이에 연결된 사량체가 제공된다.
보다 특히, 구체적인 구현예에서, 사량체는:
(a) 서열 번호: 288의 서열을 포함하는 2개의 DhCpmFc(+)(N297G)(S354C) 도메인(하나의 각각의 이종이량체),
(b) 서열 번호: 141의 서열을 포함하는 2개의 DhCpmFc(-)(N297G)(Y349C) 도메인, 및
(c) 서열 번호: 52의 서열을 포함하는 2개의 GDF15(N3D) 폴리펩타이드 (하나의 각각의 이종이량체)를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 제1 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열을 포함하고:
Figure pat00170
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00171
Figure pat00172
바람직한 구현예에서, 제2 폴리펩타이드 쇄는 서열 번호: 140의 아미노산 서열을 포함하고, 이는 서열 번호: 144의 핵산 서열에 의해 암호화된다.
위에서 논의된 바와 같이, 서열 번호: 146의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 140의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 사량체가 제공된다.
II.H.6 DhCpmFc(-)(N297G)(L351C)-GDF15(Ndel3):DhCpmFc(+)(N297G)(L351C)
본 개시사항에서 명칭 "DhCpmFc(-)(N297G)(L351C)-GDF15(Ndel3):DhCpmFc(+)(N297G)(L351C)"는 (i) 이의 N-말단이 DhCpmFc(-)(N297G)(L351C) 도메인의 C-말단에 직접 연결되는, GDF15(Ndel3) 폴리펩타이드를 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄 및 (ii) DhCpmFc(+)(N297G)(L351C) 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이종이량체를 말한다. 시스테인 클램프 돌연변이는, 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄가 쇄간 이황화 결합을 통해 제1 폴리펩타이드 쇄의 C351과 제2 폴리펩타이드 쇄의 C351 사이에 연결되도록 한다.
특정의 구현예에서, 2개의 DhCpmFc(-)(N297G)(L351C)-GDF15(Ndel3):DhCpmFc(+)(N297G)(L351C) 이종이량체의 이량체를 포함하고, 여기서 각각의 이종이량체의 2개의 제1 폴리펩타이드 쇄는 쇄간 이황화 결합을 통해 이들의 각각의 GDF15 영역 사이에 연결된 사량체가 제공된다.
보다 특히, 구체적인 구현예에서, 사량체는:
(a) 하기 서열을 포함하는 2개의 DhCpmFc(+)(N297G)(L351C) 도메인(하나의 각각의 이종이량체):
Figure pat00173
Figure pat00174
(b) 하기 서열을 포함하는 2개의 DhCpmFc(-)(N297G)(L351C) 도메인(하나의 각각의 이종이량체):
Figure pat00175
및
(c) 서열 번호: 55의 서열을 포함하는 2개의 GDF15(Ndel3) 폴리펩타이드 (하나의 각각의 이종이량체)를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 제1 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열을 포함하고:
Figure pat00176
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00177
Figure pat00178
바람직한 구현예에서, 제2 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열을 포함하고:
Figure pat00179
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00180
위에서 논의된 바와 같이, 서열 번호: 150의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 147의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 사량체가 제공된다.
II.H.7 DhCpmFc(-)(N297G)(L351C)-GDF15(N3D):DhCpmFc(+)(N297G)(L351C)
본 개시사항에서 명칭 "DhCpmFc(-)(N297G)(L351C)-GDF15(N3D):DhCpmFc(+)(N297G)(L351C)"는 (i) 이의 N-말단이 DhCpmFc(-)(N297G)(L351C) 도메인의 C-말단에 펩타이드 결합에 의해 연결된 GDF15(N3D) 폴리펩타이드를 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄, 및 (ii) DhCpmFc(+)(N297G)(L351C) 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이종이량체를 말한다. 시스테인 클램프 돌연변이는, 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄가 쇄간 이황화 결합을 통해 제1 폴리펩타이드 쇄의 C351과 제2 폴리펩타이드 쇄의 C351 사이에 연결되도록 한다.
특정의 구현예에서, 2개의 DhCpmFc(-)(N297G)(L351C)-GDF15(N3D):DhCpmFc(+)(N297G)(L351C) 이종이량체를 포함하고, 여기서 각각의 이종이량체의 2개의 제1 폴리펩타이드 쇄는 쇄간 이황화 결합을 통해 이들의 각각의 GDF15 영역 사이에 연결된 사량체가 제공된다.
보다 특히, 구체적인 구현예에서, 사량체는:
(a) 서열 번호: 289의 서열을 포함하는 2개의 DhCpmFc(+)(N297G)(L351C) 도메인(하나의 각각의 이종이량체),
(b) 서열 번호: 148의 서열을 포함하는 2개의 DhCpmFc(-)(N297G)(L351C) 도메인(하나의 각각의 이종이량체), 및
(c) 서열 번호: 52의 서열을 포함하는 2개의 GDF15(N3D) 폴리펩타이드 (하나의 각각의 이종이량체)를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 제1 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열을 포함하고:
Figure pat00181
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00182
Figure pat00183
바람직한 구현예에서, 제2 폴리펩타이드 쇄는 서열 번호: 147의 아미노산 서열을 포함하며, 이는 서열 번호: 151의 핵산 서열에 의해 암호화된다.
위에서 논의된 바와 같이, 서열 번호: 153의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 147의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 사량체가 제공된다.
II.H.8 DhCpmFc(-)(N297G)(A287C)-GDF15(Ndel3):DhCpmFc(+)(N297G)(L306C)
본 개시사항에서 명칭 "DhCpmFc(-)(N297G)(A287C)-GDF15(Ndel3):DhCpmFc(+)(N297G)(L306C)"는 (i) 이의 N-말단이 DhCpmFc(-)(N297G)(A287C) 도메인의 C-말단에 직접 연결된, GDF15(Ndel3) 폴리펩타이드를 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄, 및 (ii) DhCpmFc(+)(N297G)(L306C) 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이종이량체를 말한다.
특정의 구현예에서, 2개의 DhCpmFc(-)(N297G)(A287C)-GDF15(Ndel3):DhCpmFc(+)(N297G)(L306C) 이종이량체의 이량체를 포함하고, 여기서 각각의 이종이량체의 2개의 제1 폴리펩타이드 쇄는 쇄간 이황화 결합을 통해 이들의 각각의 GDF15 영역 사이에 연결된 사량체가 제공된다.
보다 특히, 구체적인 구현예에서, 사량체는:
(a) 하기 서열을 포함하는 2개의 DhCpmFc(+)(N297G)(L306C) 도메인(하나의 각각의 이종이량체):
Figure pat00184
(b) 하기 서열을 포함하는 2개의 DhCpmFc(-)(N297G)(A287C) 도메인(하나의 각각의 이종이량체):
Figure pat00185
및
(c) 서열 번호: 55의 서열을 포함하는 2개의 GDF15(Ndel3) 폴리펩타이드 (하나의 각각의 이종이량체)를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 제1 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열을 포함하고:
Figure pat00186
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00187
Figure pat00188
바람직한 구현예에서, 제2 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열을 포함하고:
Figure pat00189
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00190
위에서 논의된 바와 같이, 서열 번호: 269의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 267의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 사량체가 제공된다.
II.H.9 DhCpmFc(-)(N297G)(A287C)-GDF15(N3D):DhCpmFc(+)(N297G)(L306C)
본 개시사항에서 명칭 "DhCpmFc(-)(N297G)(A287C)-GDF15(N3D):DhCpmFc(+)(N297G)(L306C)"는 (i) 이의 N-말단이 DhCpmFc(-)(N297G)(A287C) 도메인의 C-말단에 직접 연결된 GDF15(N3D) 폴리펩타이드를 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄, 및 (ii) DhCpmFc(+)(N297G)(L306C) 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이종이량체를 말한다.
특정의 구현예에서, 2개의 DhCpmFc(-)(N297G)(A287C)-GDF15(N3D):DhCpmFc(+)(N297G)(L306C) 이종이량체의 이량체를 포함하고, 여기서 각각의 이종이량체의 2개의 제1 폴리펩타이드 쇄는 쇄간 이황화 결합을 통해 이들의 각각의 GDF15 영역 사이에 연결된 사량체가 제공된다.
보다 특히, 구체적인 구현예에서, 사량체는:
(a) 서열 번호: 290의 서열을 포함하는 2개의 DhCpmFc(+)(N297G)(L306C) 도메인(하나의 각각의 이종이량체),
(b) 서열 번호: 268의 서열을 포함하는 2개의 DhCpmFc(-)(N297G)(A287C) 도메인(하나의 각각의 이종이량체),
및
(c) 서열 번호: 52의 서열을 포함하는 2개의 GDF15(N3D) 폴리펩타이드 (하나의 각각의 이종이량체)를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 제1 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열을 포함하고:
Figure pat00191
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00192
Figure pat00193
바람직한 구현예에서, 제2 폴리펩타이드 쇄는 서열 번호: 267의 아미노산 서열을 포함하고, 서열 번호: 271의 핵산 서열에 의해 암호화된다.
위에서 논의된 바와 같이, 서열 번호: 272의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 267의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 사량체가 제공된다.
II.H.10 DhCpmFc(-)(N297G)(A287C)(Y349C)-GDF15(Ndel3): DhCpmFc(+)(N297G)(L306C)(S354C)
본 개시사항에서 명칭 "DhCpmFc(-)(N297G)(A287C)(Y349C)-GDF15(Ndel3):DhCpmFc(+)(N297G)(L306C)(S354C)"는 (i) 이의 N-말단이 DhCpmFc(-)(N297G)(A287C)(Y349C) 도메인의 C-말단에 직접 연결된, GDF15(Ndel3) 폴리펩타이드를 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄, 및 (ii) DhCpmFc(+)(N297G)(L306C)(S354C) 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이종이량체를 말한다.
특정의 구현예에서, 2개의 DhCpmFc(-)(N297G)(A287C)(Y349C)-GDF15(Ndel3):DhCpmFc(+)(N297G)(L306C)(S354C) 이종이량체의 이종이량체를 포함하고, 여기서 각각의 이종이량체의 2개의 제1 폴리펩타이드 쇄는 쇄간 이황화 결합을 통해 이들의 각각의 GDF15 영역 사이에 연결된 사량체가 제공된다.
보다 특히, 구체적인 구현예에서, 사량체는:
(a) 하기 서열을 포함하는 2개의 DhCpmFc(+)(N297G)(L306C)(Y349C) 도메인(하나의 각각의 이종이량체):
Figure pat00194
(b) 하기 서열을 포함하는 2개의 DhCpmFc(-)(N297G)(A287C)(S354C) 도메인(하나의 각각의 이종이량체):
Figure pat00195
및
(c) 서열 번호: 55의 서열을 포함하는 2개의 GDF15(Ndel3) 폴리펩타이드 (하나의 각각의 이종이량체)를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 제1 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열을 포함하고:
Figure pat00196
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00197
Figure pat00198
바람직한 구현예에서, 제2 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열을 포함하고:
Figure pat00199
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00200
Figure pat00201
위에서 논의된 바와 같이, 서열 번호: 276의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 274의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 사량체가 제공된다.
II.H.11 DhCpmFc(-)(N297G)(A287C)(Y349C)-GDF15(N3D): DhCpmFc(+)(N297G)(L306C)(S354C)
본 개시사항에서 명칭 "DhCpmFc(-)(N297G)(A287C)(Y349C)-GDF15(N3D):DhCpmFc(+)(N297G)(L306C)(S354C)"는 (i) 이의 N-말단이 DhCpmFc(-)(N297G)(A287C)(Y349C) 도메인의 C-말단에 직접 연결된, GDF15(N3D) 폴리펩타이드를 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄, 및 (ii) DhCpmFc(+)(N297G)(L306C)(S354C) 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이종이량체를 말한다.
특정의 구현예에서, 2개의 DhCpmFc(-)(N297G)(A287C)(Y349C)-GDF15(N3D):DhCpmFc(+)(N297G)(L306C)(S354C) 이종이량체의 이량체를 포함하고, 여기서 각각의 이종이량체의 2개의 제1 폴리펩타이드 쇄는 쇄간 이황화 결합을 통해 이들의 각각의 GDF15 영역 사이에 연결된 사량체가 제공된다.
보다 특히, 구체적인 구현예에서, 사량체는:
(a) 서열 번호: 291의 서열을 포함하는 2개의 DhCpmFc(+)(N297G)(L306C)(Y349C) 도메인(하나의 각각의 이종이량체),
(b) 서열 번호: 275의 서열을 포함하는 2개의 DhCpmFc(-)(N297G)(A287C)(S354C) 도메인(하나의 각각의 이종이량체),
및
(c) 서열 번호: 52의 서열을 포함하는 2개의 GDF15(N3D) 폴리펩타이드 (하나의 각각의 이종이량체)를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 제1 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열을 포함하고:
Figure pat00202
Figure pat00203
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00204
바람직한 구현예에서, 제2 폴리펩타이드 쇄는 서열 번호: 274의 아미노산 서열을 포함하고, 이는 서열 번호: 278의 핵산 서열에 의해 암호화된다.
위에서 논의된 바와 같이, 서열 번호: 279의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 274의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 사량체가 제공된다.
II.H.12 Dh2CpmFc(-)-GDF15(Ndel3):Dh2CpmFc(+)
본 개시사항에서 명칭 "Dh2CpmFc(-)-GDF15(Ndel3):Dh2CpmFc(+)"는 (i) 이의 N-말단이 Dh2CpmFc(-) 도메인의 C-말단에 직접 연결된, GDF15(Ndel3) 폴리펩타이드를 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄, 및 (ii) Dh2CpmFc(+) 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이종이량체를 말한다.
특정의 구현예에서, 2개의 Dh2CpmFc(-)-GDF15(Ndel3):Dh2CpmFc(+) 이종이량체의 이량체를 포함하고, 여기서 각각의 이종이량체의 2개의 제1 폴리펩타이드 쇄는 쇄간 이황화 결합을 통해 이들의 각각의 GDF15 영역 사이에 연결된 사량체가 제공된다.
보다 특히, 구체적인 구현예에서, 사량체는:
(a) 하기 서열을 포함하는 2개의 Dh2CpmFc(+) 도메인(하나의 각각의 이종이량체):
Figure pat00205
(b) 하기 서열을 포함하는 2개의 Dh2CpmFc(-) 도메인(하나의 각각의 이종이량체):
Figure pat00206
및
(c) 서열 번호: 55의 서열을 포함하는 2개의 GDF15(Ndel3) 폴리펩타이드 (하나의 각각의 이종이량체)를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 제1 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열을 포함하고:
Figure pat00207
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00208
Figure pat00209
바람직한 구현예에서, 제2 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열을 포함하고:
Figure pat00210
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00211
Figure pat00212
위에서 논의된 바와 같이, 서열 번호: 157의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 154의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 사량체가 제공된다.
II.H.13 Dh2CpmFc(-)-GDF15(N3D):Dh2CpmFc(+)
본 개시사항에서 명칭 "Dh2CpmFc(-)-GDF15(N3D):Dh2CpmFc(+)"는 (i) 이의 N-말단이 Dh2CpmFc(-) 도메인의 C-말단에 펩타이드 결합에 의해 직접 연결된, GDF15(N3D) 폴리펩타이드를 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄, 및 (ii) Dh2CpmFc(+) 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이종이량체를 말한다.
특정의 구현예에서, 2개의 Dh2CpmFc(-)-GDF15(N3D):DhCpmFc(+) 이종이량체의 이량체를 포함하고, 여기서 각각의 이종이량체의 2개의 제1 폴리펩타이드 쇄는 쇄간 이황화 결합을 통해 이들의 각각의 GDF15 영역 사이에 연결된 사량체가 제공된다.
보다 특히, 구체적인 구현예에서, 사량체는:
(a) 서열 번호: 292의 서열을 포함하는 2개의 Dh2CpmFc(+) 도메인(하나의 각각의 이종이량체),
(b) 서열 번호: 155의 서열을 포함하는 2개의 Dh2CpmFc(-) 도메인(하나의 각각의 이종이량체), 및
(c) 서열 번호: 52의 서열을 포함하는 2개의 GDF15(N3D) 폴리펩타이드 (하나의 각각의 이종이량체)를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 제1 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열을 포함하고:
Figure pat00213
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00214
바람직한 구현예에서, 제2 폴리펩타이드 쇄는 서열 번호: 154의 아미노산 서열을 포함하고, 이는 서열 번호: 158의 핵산 서열에 의해 암호화된다.
위에서 논의된 바와 같이, 서열 번호: 160의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 154의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 사량체가 제공된다.
II.H.14 Dh2CpmFc(-)(Y349C)-GDF15(Ndel3):Dh2CpmFc(+)(S354C)
본 개시사항에서 명칭 "Dh2CpmFc(-)(Y349C)-GDF15(Ndel3):Dh2CpmFc(+)(S354C)"는 (i) 이의 N-말단이 Dh2CpmFc(-)(Y349C) 도메인의 C-말단에 직접 연결된, GDF15(Ndel3) 폴리펩타이드를 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄, 및 (ii) Dh2CpmFc(+)(S345C) 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이종이량체를 말한다. 시스테인 클램프 돌연변이는, 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄가 쇄간 이황화 결합을 통해 제1 폴리펩타이드 쇄의 C349와 제2 폴리펩타이드 쇄의 C354 사이에 연결되도록 한다.
특정의 구현예에서, 2개의 Dh2CpmFc(-)(Y349C)-GDF15(Ndel3):Dh2CpmFc(+)(S354C) 이종이량체의 이량체를 포함하고, 여기서 각각의 이종이량체의 2개의 제1 폴리펩타이드 쇄는 쇄간 이황화 결합을 통해 이들의 각각의 GDF15 영역 사이에 연결된 사량체가 제공된다.
보다 특히, 구체적인 구현예에서, 사량체는:
(a) 하기 서열을 포함하는 2개의 Dh2CpmFc(+)(S354C) 도메인(하나의 각각의 이종이량체):
Figure pat00215
(b) 하기 서열을 포함하는 2개의 Dh2CpmFc(-)(Y349C) 도메인(하나의 각각의 이종이량체):
Figure pat00216
및
(c) 서열 번호: 55의 서열을 포함하는 2개의 GDF15(Ndel3) 폴리펩타이드 (하나의 각각의 이종이량체)를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 제1 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열을 포함하고:
Figure pat00217
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00218
바람직한 구현예에서, 제2 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열을 포함하고:
Figure pat00219
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00220
Figure pat00221
위에서 논의된 바와 같이, 서열 번호: 164의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄, 및 서열 번호: 161의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 사량체가 제공된다.
II.H.15 Dh2CpmFc(-)(Y349C)-GDF15(N3D):Dh2CpmFc(+)(S354C)
본 개시사항에서 명칭 "Dh2CpmFc(-)(Y349C)-GDF15(N3D):Dh2CpmFc(+)(S354C)"는 (i) 이의 N-말단이 Dh2CpmFc(-)(Y349C) 도메인의 C-말단에 직접 연결된, GDF15(N3D) 폴리펩타이드를 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄, 및 (ii) Dh2CpmFc(+)(S345C) 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이종이량체를 말한다. 시스테인 클램프 돌연변이는, 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄가 쇄간 이황화 결합을 통해 제1 폴리펩타이드 쇄의 C349와 제2 폴리펩타이드 쇄의 C354 사이에 연결되도록 한다.
특정의 구현예에서, 2개의 Dh2CpmFc(-)(Y349C)-GDF15(N3D):Dh2CpmFc(+)(S354C) 이종이량체의 이량체를 포함하고, 여기서 각각의 이종이량체의 2개의 제1 폴리펩타이드 쇄는 쇄간 이황화 결합을 통해 이들의 각각의 GDF15 영역 사이에 연결된 사량체가 제공된다.
보다 특히, 구체적인 구현예에서, 사량체는:
(a) 서열 번호: 293의 서열을 포함하는 2개의 Dh2CpmFc(+)(S354C) 도메인(하나의 각각의 이종이량체),
(b) 서열 번호: 162의 서열을 포함하는 2개의 Dh2CpmFc(-)(Y349C) 도메인(하나의 각각의 이종이량체), 및
(c) 서열 번호: 52의 서열을 포함하는 2개의 GDF15(N3D) 폴리펩타이드 (하나의 각각의 이종이량체)를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 제1 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열을 포함하고:
Figure pat00222
Figure pat00223
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00224
바람직한 구현예에서, 제2 단량체는 서열 번호: 161의 아미노산 서열을 포함하고, 이는 서열 번호: 165의 핵산 서열에 의해 암호화된다.
위에서 논의된 바와 같이, 서열 번호: 167의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 161의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 사량체가 제공된다.
II.H.16 CpmFc(-)(N297G)-GDF15(Ndel3):CpmFc(+)(N297G)
본 개시사항에서 명칭 "CpmFc(-)(N297G)-GDF15(Ndel3):DhCpmFc(+)(N297G)"는 (i) 이의 N-말단이 CpmFc(-)(N297G) 도메인의 C-말단에 직접 연결된, GDF15(Ndel3) 폴리펩타이드를 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄, 및 (ii) CpmFc(+)(N297G) 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이종이량체를 말한다.
특정의 구현예에서, 2개의 CpmFc(-)(N297G)-GDF15(Ndel3):CpmFc(+)(N297G) 이종이량체의 이량체를 포함하고, 여기서 각각의 이종이량체의 2개의 제1 폴리펩타이드 쇄는 쇄간 이황화 결합을 통해 이들의 각각의 GDF15 영역 사이에 연결된 사량체가 제공된다.
보다 특히, 구체적인 구현예에서, 사량체는:
(a) 하기 서열을 포함하는 2개의 CpmFc(+)(N297G) 도메인(하나의 각각의 이종이량체):
Figure pat00225
(b) 하기 서열(괄호 안의 힌지 영역의 일부)을 포함하는 2개의 CpmFc(-)(N297G) 도메인(하나의 각각의 이종이량체):
Figure pat00226
및
(c) 서열 번호: 55의 서열을 포함하는 2개의 GDF15(Ndel3) 폴리펩타이드 (하나의 각각의 이종이량체)를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 제1 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열을 포함하고:
Figure pat00227
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00228
바람직한 구현예에서, 제2 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열을 포함하고:
Figure pat00229
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00230
Figure pat00231
위에서 논의된 바와 같이, 서열 번호: 171의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 168의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 사량체가 제공된다.
II.H.17 CpmFc(-)(N297G)-GDF15(N3D):CpmFc(+)(N297G)
본 개시사항에서 명칭 "CpmFc(-)(N297G)-GDF15(N3D):DhCpmFc(+)(N297G)"는 (i) 이의 N-말단이 CpmFc(-)(N297G) 도메인의 C-말단에 직접 연결된, GDF15(N3D) 폴리펩타이드를 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄, 및 (ii) CpmFc(+)(N297G) 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이종이량체를 말한다.
특정의 구현예에서, 2개의 CpmFc(-)(N297G)-GDF15(N3D):CpmFc(+)(N297G) 이종이량체의 이량체를 포함하고, 여기서 각각의 이종이량체의 2개의 제1 폴리펩타이드 쇄는 쇄간 이황화 결합을 통해 이들의 각각의 GDF15 영역 사이에 연결된 사량체가 제공된다.
보다 특히, 구체적인 구현예에서, 사량체는:
(a) 서열 번호: 294의 서열을 포함하는 2개의 CpmFc(+)(N297G) 도메인(하나의 각각의 이종이량체),
(b) 서열 번호: 169의 서열을 포함하는 2개의 CpmFc(-)(N297G) 도메인(하나의 각각의 이종이량체), 및
(c) 서열 번호: 52의 서열을 포함하는 2개의 GDF15(N3D) 폴리펩타이드 (하나의 각각의 이종이량체)를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 제1 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열을 포함하고:
Figure pat00232
Figure pat00233
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00234
바람직한 구현예에서, 제2 폴리펩타이드 쇄는 서열 번호: 168의 아미노산 서열을 포함하고, 이는 서열 번호: 172의 서열을 포함하는 핵산 서열에 의해 암호화된다.
위에서 논의된 바와 같이, 서열 번호: 174의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 168의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 사량체가 제공된다.
II.H.18 Dh2CpmFc(-)(N297G)-GDF15(Ndel3):Dh2CpmFc(+)(N297G)
본 개시사항에서 명칭 "Dh2CpmFc(-)(N297G)-GDF15(Ndel3):Dh2CpmFc(+)(N297G)"는 (i) 이의 N-말단이 Dh2CpmFc(-)(N297G) 도메인의 C-말단에 직접 연결된, GDF15(Ndel3) 폴리펩타이드를 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄, 및 (ii) Dh2CpmFc(+)(N297G) 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이종이량체를 말한다.
특정의 구현예에서, 2개의 Dh2CpmFc(-)(N297G)-GDF15(Ndel3):Dh2CpmFc(+)(N297G) 이종이량체의 이량체를 포함하고, 여기서 각각의 이종이량체의 2개의 제1 폴리펩타이드 쇄는 쇄간 이황화 결합을 통해 이들의 각각의 GDF15 영역 사이에 연결된 사량체가 제공된다.
보다 특히, 구체적인 구현예에서, 사량체는:
(a) 하기 서열을 포함하는 2개의 Dh2CpmFc(+)(N297G) 도메인(하나의 각각의 이종이량체):
Figure pat00235
(b) 하기 서열을 포함하는 2개의 Dh2CpmFc(-)(N297G) 도메인(하나의 각각의 이종이량체):
Figure pat00236
및
(c) 서열 번호: 55의 서열을 포함하는 2개의 GDF15(Ndel3) 폴리펩타이드 (하나의 각각의 이종이량체)를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 제1 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열을 포함하고:
Figure pat00237
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00238
바람직한 구현예에서, 제2 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열을 포함하고:
Figure pat00239
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00240
Figure pat00241
위에서 논의된 바와 같이, 서열 번호: 178의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 175의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 사량체가 제공된다.
II.H.19 Dh2CpmFc(-)(N297G)-GDF15(N3D):Dh2CpmFc(+)(N297G)
본 개시사항에서 명칭 "Dh2CpmFc(-)(N297G)-GDF15(N3D):DhCpmFc(+)(N297G)"는 (i) 이의 N-말단이 Dh2CpmFc(-)(N297G) 도메인의 C-말단에 직접 연결된, GDF15(N3D) 폴리펩타이드를 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄, 및 (ii) Dh2CpmFc(+)(N297G) 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이종이량체를 말한다.
특정의 구현예에서, 2개의 Dh2CpmFc(-)(N297G)-GDF15(N3D):Dh2CpmFc(+)(N297G) 이종이량체의 이량체를 포함하고, 여기서 각각의 이종이량체의 2개의 제1 폴리펩타이드 쇄는 쇄간 이황화 결합을 통해 이들의 각각의 GDF15 영역 사이에 연결된 사량체가 제공된다.
보다 특히, 구체적인 구현예에서, 사량체는:
(a) 서열 번호: 295의 서열을 포함하는 2개의 Dh2CpmFc(+)(N297G) 도메인(하나의 각각의 이종이량체) ,
(b) 서열 번호: 176의 서열을 포함하는 2개의 Dh2CpmFc(-)(N297G) 도메인(하나의 각각의 이종이량체), 및
(c) 서열 번호: 52의 서열을 포함하는 2개의 GDF15(N3D) 폴리펩타이드 (하나의 각각의 이종이량체)를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 제1 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열을 포함하고:
Figure pat00242
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00243
바람직한 구현예에서, 제2 폴리펩타이드 쇄는 서열 번호: 175의 아미노산 서열을 포함하고, 이는 서열 번호: 179의 핵산 서열에 의해 암호화된다.
위에서 논의된 바와 같이, 서열 번호: 181의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 175의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 사량체가 제공된다.
II.H.20 Dh2CpmFc(-)(N297G)(Y349C)-GDF15(Ndel3):Dh2CpmFc(+)(N297G)(S354C)
본 개시사항에서 명칭 "Dh2CpmFc(-)(N297G)(Y349C)-GDF15(Ndel3):Dh2CpmFc(+)(N297G)(S354C)"는 (i) 이의 N-말단이 Dh2CpmFc(-)(N297G)(Y349C) 폴리펩타이드의 C-말단에 직접 연결된, GDF15(Ndel3) 폴리펩타이드를 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄, 및 (ii) Dh2CpmFc(+)(N297G)(S345C) 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이종이량체를 말한다. 시스테인 클램프 돌연변이는, 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄가 쇄간 이황화 결합을 통해 제1 폴리펩타이드 쇄의 C349와 제2 폴리펩타이드 쇄의 C354 사이에 연결되도록 한다.
특정의 구현예에서, 2개의 Dh2CpmFc(-)(N297G)(Y349C)-GDF15(Ndel3):Dh2CpmFc(+)(N297G)(S354C)이종이량체의 이량체를 포함하고, 여기서 각각의 이종이량체의 2개의 제1 폴리펩타이드 쇄는 쇄간 이황화 결합을 통해 이들의 각각의 GDF15 영역 사이에 연결되는 사량체가 제공된다.
보다 특히, 구체적인 구현예에서, 사량체는:
(a) 하기 서열을 포함하는 2개의 Dh2CpmFc(+)(N297G)(S354C) 도메인(하나의 각각의 이종이량체):
Figure pat00244
(b) 하기 서열을 포함하는 2개의 Dh2CpmFc(-)(N297G)(Y349C) 도메인(하나의 각각의 이종이량체):
Figure pat00245
및
(c) 서열 번호: 55의 서열을 포함하는 2개의 GDF15(Ndel3) 폴리펩타이드 (하나의 각각의 이종이량체)를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 제1 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열을 포함하고:
Figure pat00246
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00247
바람직한 구현예에서, 제2 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열을 포함하고:
Figure pat00248
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00249
Figure pat00250
위에서 논의된 바와 같이, 서열 번호: 185의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 182의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 사량체가 제공된다.
II.H.21 Dh2CpmFc(-)(N297G)(Y349C)-GDF15(N3D):Dh2CpmFc(+)(N297G)(S354C)
본 개시사항에서 명칭 "Dh2CpmFc(-)(N297G)(Y349C)-GDF15(N3D):Dh2CpmFc(+)(N297G)(S354C)"는 (i) 이의 N-말단이 Dh2CpmFc(-)(N297G)(Y349C) 도메인의 C-말단에 직접 연결된, GDF15(N3D) 폴리펩타이드를 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄, 및 (ii) Dh2CpmFc(+)(N297G)(S345C) 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이종이량체를 말한다. 시스테인 클램프 돌연변이는, 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄가 쇄간 이황화 결합을 통해 제1 폴리펩타이드의 C349와 제2 폴리펩타이드의 C354 사이에 연결되도록 한다.
특정의 구현예에서, 2개의 Dh2CpmFc(-)(N297G)(Y349C)-GDF15(N3D):Dh2CpmFc(+)(N297G)(S354C) 이종이량체의 이량체를 포함하고 여기서 각각의 이종이량체의 2개의 제1 폴리펩타이드 쇄는 쇄간 이황화 결합을 통해 이들의 각각의 GDF15 영역 사이에 연결된 사량체가 제공된다.
보다 특히, 구체적인 구현예에서, 사량체는:
(a) 서열 번호: 296의 서열을 포함하는 2개의 Dh2CpmFc(+)(N297G)(S354C) 도메인(하나의 각각의 이종이량체),
(b) 서열 번호: 183의 서열을 포함하는 2개의 Dh2CpmFc(-)(N297G)(Y349C) 도메인(하나의 각각의 이종이량체), 및
(c) 서열 번호: 52의 서열을 포함하는 2개의 GDF15(N3D) 폴리펩타이드 (하나의 각각의 이종이량체)를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 제1 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열을 포함하고:
Figure pat00251
Figure pat00252
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00253
바람직한 구현예에서, 제2 폴리펩타이드 쇄는 서열 번호: 182의 아미노산 서열을 포함하고, 이는 서열 번호: 186의 핵산 서열에 의해 암호화된다.
위에서 논의된 바와 같이, 서열 번호: 188의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 182의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 사량체가 제공된다.
II.H.22 Dh2CpmFc(-)(N297G)(A287C)-GDF15(Ndel3):Dh2CpmFc(+)(N297G)(L306C)
본 개시사항에서 명칭 "Dh2CpmFc(-)(N297G)(A287C)-GDF15(Ndel3):Dh2CpmFc(+)(N297G)(L306C)"는 (i) 이의 N-말단이 Dh2CpmFc(-)(N297G)(A287C) 도메인의 C-말단에 직접 연결된, GDF15(Ndel3) 폴리펩타이드를 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄, 및 (ii) Dh2CpmFc(+)(N297G)(L306C) 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이종이량체를 말한다. 시스테인 클램프 돌연변이는, 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄가 쇄간 이황화 결합을 통해 제1 단량체의 C287와 제2 단량체의 C306 사이에 연결되도록 한다.
특정의 구현예에서, 2개의 Dh2CpmFc(-)(N297G)(A287C)-GDF15(Ndel3):Dh2CpmFc(+)(N297G)(L306C) 이종이량체의 이량체를 포함하고, 여기서 각각의 이종이량체의 2개의 제1 폴리펩타이드 쇄는 쇄간 이황화 결합을 통해 이들의 각각의 GDF15 영역 사이에 연결된 사량체가 제공된다.
보다 특히, 구체적인 구현예에서,
(a) 하기 서열을 포함하는 2개의 Dh2CpmFc(+)(N297G)(L306C) 도메인(하나의 각각의 이종이량체):
Figure pat00254
(b) 하기 서열을 포함하는 2개의 Dh2CpmFc(-)(N297G)(A287C) (하나의 각각의 이종이량체):
Figure pat00255
및
(c) 서열 번호: 55의 서열을 포함하는 2개의 GDF15(Ndel3) 폴리펩타이드 (하나의 각각의 이종이량체)를 포함하는 사량체가 제공된다.
바람직한 구현예에서, 제1 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열을 포함하고:
Figure pat00256
Figure pat00257
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00258
바람직한 구현예에서, 제2 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열을 포함하고:
Figure pat00259
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00260
Figure pat00261
위에서 논의된 바와 같이, 서열 번호: 194의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 191의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 사량체가 제공된다.
II.H.23 Dh2CpmFc(-)(N297G)(A287C)-GDF15(N3D):Dh2CpmFc(+)(N297G)(L306C)
본 개시사항에서 명칭 "Dh2CpmFc(-)(N297G)(A287C)-GDF15(N3D):Dh2CpmFc(+)(N297G)(L306C)"는 (i) 이의 N-말단이 Dh2CpmFc(-)(N297G)(A287C) 도메인의 C-말단에 직접 연결된, GDF15(N3D) 폴리펩타이드를 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄, 및 (ii) Dh2CpmFc(+)(N297G)(L306C) 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이종이량체를 말한다. 시스테인 클램프 돌연변이는, 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄가 쇄간 이황화 결합을 통해 제1 폴리펩타이드 쇄의 C287과 제2 폴리펩타이드 쇄의 C306 사이에 연결되도록 한다.
특정의 구현예에서, 2개의 Dh2CpmFc(-)(N297G)(A287C)-GDF15(N3D):Dh2CpmFc(+)(N297G)(L306C) 이종이량체의 이량체를 포함하고, 여기서 각각의 이종이량체의 2개의 제1 폴리펩타이드 쇄는 쇄간 이황화 결합을 통해 이들의 각각의 GDF15 영역 사이에 연결된 사량체가 제공된다.
보다 특히, 구체적인 구현예에서,
(a) 서열 번호: 297의 서열을 포함하는 2개의 Dh2CpmFc(+)(N297G)(L306C) 도메인(하나의 각각의 이종이량체),
(b) 서열 번호: 192의 서열을 포함하는 2개의 Dh2CpmFc(-)(N297G)(A287C) 도메인(하나의 각각의 이종이량체), 및
(c) 서열 번호: 52의 서열을 포함하는 2개의 GDF15(N3D) 폴리펩타이드 (하나의 각각의 이종이량체)를 포함하는 사량체가 제공된다.
바람직한 구현예에서, 제1 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열을 포함하고:
Figure pat00262
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00263
바람직한 구현예에서, 제2 폴리펩타이드 쇄는 서열 번호: 191의 아미노산 서열을 포함하고, 이는 서열 번호: 195의 핵산 서열에 의해 암호화된다.
위에서 논의된 바와 같이, 서열 번호: 197의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 191의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 사량체가 제공된다.
II.H.24 Dh2CpmFc(-)(N297G)(A287C)(Y349C)-GDF15(Ndel3): Dh2CpmFc(+)(N297G)(L306C)(S354C)
본 개시사항에서 명칭 "Dh2CpmFc(-)(N297G)(A287C)(Y349C)-GDF15(Ndel3):Dh2CpmFc(+)(N297G)(L306C)(S354C)"는 (i) 이의 N-말단이 Dh2CpmFc(-)(N297G)(A287C)(Y349C) 도메인의 C-말단에 직접 연결된, GDF15(Ndel3) 폴리펩타이드를 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄, 및 (ii) Dh2CpmFc(+)(N297G)(L306C)(S354C) 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이종이량체를 말한다. 시스테인 클램프 돌연변이는, 제1 폴리펩타이드 쇄의 C287과 제2 폴리펩타이드 쇄의 C306의 사이에 및 제1 폴리펩타이드 쇄의 C349와 제2 폴리펩타이드 쇄의 C349 사이에 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄가 쇄간 이황화 결합을 통해 연결되도록 한다.
특정의 구현예에서, 2개의 Dh2CpmFc(-)(N297G)(A287C)(Y349C)-GDF15(Ndel3):Dh2CpmFc(+)(N297G)(L306C)(S354C) 이종이량체의 이량체를 포함하고 여기서 각각의 이종이량체의 2개의 제1 폴리펩타이드 쇄는 쇄간 이황화 결합을 통해 이들의 각각의 GDF15 영역 사이에 연결되는 사량체가 제공된다.
보다 특히, 구체적인 구현예에서,
(a) 하기 서열을 포함하는 2개의 Dh2CpmFc(+)(N297G)(L306C)(S354C) 도메인(하나의 각각의 이종이량체):
Figure pat00264
(b) 하기 서열을 포함하는 2개의 Dh2CpmFc(-)(N297G)(A287C)(Y349C) 도메인(하나의 각각의 이종이량체):
Figure pat00265
및
(c) 서열 번호: 55의 서열을 포함하는 2개의 GDF15(Ndel3) 폴리펩타이드 (하나의 각각의 이종이량체)를 포함하는 사량체가 제공된다.
바람직한 구현예에서, 제1 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열을 포함하고:
Figure pat00266
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00267
바람직한 구현예에서, 제2 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열을 포함하고:
Figure pat00268
Figure pat00269
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00270
위에서 논의된 바와 같이, 서열 번호: 201의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 198의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 사량체가 제공된다.
II.H.25 Dh2CpmFc(-)(N297G)(A287C)(Y349C)-GDF15(N3D):Dh2CpmFc(+)(N297G)(L306C)(S354C)
본 개시사항에서 명칭 "Dh2CpmFc(-)(N297G)(A287C)(Y349C)-GDF15(N3D):Dh2CpmFc(+)(N297G)(L306C)(S354C)"는 (i) 이의 N-말단이 Dh2CpmFc(-)(N297G)(A287C)(Y349C) 도메인의 C-말단에 직접 연결된, GDF15(N3D) 폴리펩타이드를 포함하는 제1 단량체, 및 (ii) Dh2CpmFc(+)(N297G)(L306C)(S354C) 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이종이량체를 말한다. 시스테인 클램프 돌연변이는 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄가 쇄간 이황화 결합을 통해 제1 폴리펩타이드 쇄의 C287과 제2 폴리펩타이드 쇄의 C306의 사이에 및 제1 폴리펩타이드 쇄의 C349와 제2 폴리펩타이드 쇄의 C349 사이에 연결되도록 한다.
특정의 구현예에서, 2개의 Dh2CpmFc(-)(N297G)(A287C)(Y349C)-GDF15(N3D):Dh2CpmFc(+)(N297G)(L306C)(S354C) 이종이량체의 이량체를 포함하고, 여기서 각각의 이종이량체의 2개의 제1 폴리펩타이드 쇄는 쇄간 이황화 결합을 통해 이들의 각각의 GDF15 영역 사이에 연결된 사량체가 제공된다.
보다 특히, 구체적인 구현예에서, (a) 서열 번호: 298의 서열을 포함하는 2개의 Dh2CpmFc(+)(N297G)(L306C)(S354C) 도메인(하나의 각각의 이종이량체),
(b) 서열 번호: 199의 서열을 포함하는 2개의 Dh2CpmFc(-)(N297G)(A287C)(Y349C) 도메인(하나의 각각의 이종이량체), 및
(c) (서열 번호: 52)의 서열을 포함하는 2개의 GDF15(N3D) 폴리펩타이드 (하나의 각각의 이종이량체)를 포함하는 사량체가 제공된다.
바람직한 구현예에서, 제1 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열을 포함하고:
Figure pat00271
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00272
Figure pat00273
바람직한 구현예에서, 제2 폴리펩타이드 쇄는 서열 번호: 198의 아미노산 서열을 포함하고, 이는 서열 번호: 202의 핵산 서열에 의해 암호화된다.
위에서 논의된 바와 같이, 서열 번호: 204의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 198의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 사량체가 제공된다.
II.H.26 GG-Dh2CpmFc(-)-GDF15(Ndel3):GG-Dh2CpmFc(+)
본 개시사항에서 명칭 "GG- Dh2CpmFc(-)-GDF15(Ndel3):GG-Dh2CpmFc(+)"는 (i) 이의 N-말단이 GG-Dh2CpmFc(-) 도메인의 C-말단에 직접 연결된, GDF15(Ndel3) 폴리펩타이드를 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄, 및 (ii) GG-Dh2CpmFc(+) 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이종이량체를 말한다.
특정의 구현예에서, 2개의 GG-Dh2CpmFc(-)-GDF15(Ndel3):GG-Dh2CpmFc(+) 이종이량체의 이량체를 포함하고, 여기서 각각의 이종이량체의 2개의 제1 폴리펩타이드 쇄는 쇄간 이황화 결합을 통해 이들의 각각의 GDF15 영역 사이에 연결된 사량체가 제공된다..
보다 특히, 구체적인 구현예에서, 사량체는:
(a) 하기 서열을 포함하는 2개의 GG-Dh2CpmFc(+) 도메인(하나의 각각의 이종이량체):
Figure pat00274
(b) 하기 서열을 포함하는 2개의 GG-Dh2CpmFc(-) 도메인(하나의 각각의 이종이량체):
Figure pat00275
및
(c) 서열 번호: 55의 서열을 포함하는 2개의 GDF15(Ndel3) 폴리펩타이드 (하나의 각각의 이종이량체)를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 제1 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열을 포함하고:
Figure pat00276
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00277
VH21 신호 서열을 사용하는 구현예에서, 바람직한 구현예에서, 제1 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열(1회 밑줄친 신호 서열)을 포함하고:
Figure pat00278
이는 하기 핵산 서열(밑줄친 신호 서열)에 의해 암호화된다:
Figure pat00279
바람직한 구현예에서, 제2 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열을 포함하고:
Figure pat00280
Figure pat00281
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00282
VH21 신호 서열을 사용하는 구현예에서, 바람직한 구현예에서, 제2 폴리펩타이드 쇄는 아미노산 서열(1회 밑줄친 신호 서열)을 포함하고:
Figure pat00283
이는 하기 핵산 서열(밑줄친 신호 서열)에 의해 암호화된다:
Figure pat00284
Figure pat00285
위에서 논의된 바와 같이, 서열 번호: 208의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 205의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 사량체가 제공된다.
II.H.27 GG-Dh2CpmFc(-)-GDF15(N3D):GG-Dh2CpmFc(+)
본 개시사항에서 명칭 "GG-Dh2CpmFc(-)-GDF15(N3D):GG-DhCpmFc(+)"는 (i) 이의 N-말단이 GG-Dh2CpmFc(-) 도메인의 C-말단에 직접 연결된, GDF15(N3D) 폴리펩타이드를 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄, 및 (ii) GG-DhCpmFc(+) 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이종이량체를 말한다.
특정의 구현예에서, 2개의 GG-Dh2CpmFc(-)-GDF15(N3D):GG-Dh2CpmFc(+) 이종이량체의 이량체를 포함하고, 여기서 각각의 이종이량체의 2개의 제1 폴리 펩타이드 쇄는 쇄간 이황화 결합을 통해 이들의 각각의 GDF15 영역 사이에 연결된 사량체가 제공된다.
보다 특히, 구체적인 구현예에서, 사량체는:
(a) 서열 번호: 299의 서열을 포함하는 2개의 GG-Dh2CpmFc(+) 도메인(하나의 각각의 이종이량체),
(b) 서열 번호: 206의 서열을 포함하는 2개의 GG-Dh2CpmFc(-) 도메인(하나의 각각의 이종이량체), 및
(c) 서열 번호: 52의 서열을 포함하는 2개의 GDF15(N3D) 폴리펩타이드 (하나의 각각의 이종이량체)를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 제1 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열을 포함하고:
Figure pat00286
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00287
VH21 신호 서열을 사용하는 구현예에서, 바람직한 구현예에서, 제1 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열 (1회 밑줄친 신호 서열)을 포함하고:
Figure pat00288
이는 하기 핵산 서열 (밑줄친 신호 서열)에 의해 암호화된다:
Figure pat00289
Figure pat00290
바람직한 구현예에서, 제2 폴리펩타이드 쇄는 서열 번호: 205의 아미노산 서열을 포함하고, 이는 서열 번호: 209의 핵산 서열에 의해 암호화된다.
VH21 신호 서열을 사용하는 구현예에서, 바람직한 구현예에서, 제2 폴리펩타이드 쇄는 서열 번호: 245의 아미노산 서열을 포함하고, 이는 서열 번호: 246의 핵산 서열에 의해 암호화된다.
위에서 논의된 바와 같이, 서열 번호: 211의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 205의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 사량체가 제공된다.
II.H.28 GG-Dh2CpmFc(-)(Y349C)-GDF15(Ndel3): GG-Dh2CpmFc(+)(S354C)
본 개시사항에서 명칭 "GG-Dh2CpmFc(-)(Y349C)-GDF15(Ndel3):GG-Dh2CpmFc(+)(S354C)"는 (i) 이의 N-말단이 GG-Dh2CpmFc(-)(Y349C) 도메인의 C-말단에 직접 연결된, GDF15(Ndel3) 폴리펩타이드를 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄, 및 (ii) GG-Dh2CpmFc(+)(S345C) 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이종이량체를 말한다. 시스테인 클램프 돌연변이는, 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄가 쇄간 이황화 결합을 통해 제1 폴리펩타이드 쇄의 C349와 제2 폴리펩타이드 쇄의 C354 사이에 연결되도록 한다.
특정의 구현예에서, 2개의 GG-Dh2CpmFc(-)(Y349C)-GDF15(Ndel3):GG-Dh2CpmFc(+)(S354C) 이종이량체의 이량체를 포함하고, 여기서 각각의 이종이량체의 2개의 제1 폴리펩타이드 쇄는 쇄간 이황화 결합을 통해 이들의 각각의 GDF15 영역 사이에 연결된 사량체가 제공된다.
보다 특히, 구체적인 구현예에서, 사량체는:
(a) 하기 서열을 포함하는 2개의 GG-Dh2CpmFc(+)(S354C) (하나의 각각의 이종이량체):
Figure pat00291
(b) 하기 서열을 포함하는 2개의 GG-Dh2CpmFc(-)(Y349C) 쇄(하나의 각각의 이종이량체):
Figure pat00292
및
(c) 서열 번호: 55의 서열을 포함하는 2개의 GDF15(Ndel3) 폴리펩타이드 (하나의 각각의 이종이량체)를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 제1 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열을 포함하고:
Figure pat00293
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00294
VH21 신호 서열을 사용하는 구현예에서, 바람직한 구현예에서, 제1 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열 (1회 밑줄친 신호 서열)을 포함하고:
Figure pat00295
이는 하기 핵산 서열 (밑줄친 신호 서열)에 의해 암호화된다:
Figure pat00296
Figure pat00297
바람직한 구현예에서, 제2 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열을 포함하고:
Figure pat00298
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00299
Figure pat00300
VH21 신호 서열을 사용하는 구현예에서, 바람직한 구현예에서, 제2 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열 (1회 밑줄친 신호 서열)을 포함하고:
Figure pat00301
이는 하기 핵산 서열(밑줄친 신호 서열)에 의해 암호화된다:
Figure pat00302
위에서 논의된 바와 같이, 서열 번호: 215의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 212의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 사량체가 제공된다.
II.H.29 GG-Dh2CpmFc(-)(Y349C)-GDF15(N3D):GG-Dh2CpmFc(+)(S354C)
본 개시사항에서 명칭 "GG-Dh2CpmFc(-)(Y349C)-GDF15(N3D):GG-Dh2CpmFc(+)(S354C)"는 (i) 이의 N-말단이 GG-Dh2CpmFc(-)(Y349C) 도메인의 C-말단에 직접 연결된, GDF15(N3D) 폴리펩타이드를 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄, 및 (ii) GG-Dh2CpmFc(+)(S345C) 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이종이량체를 말한다. 시스테인 클램프 돌연변이는, 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄가 쇄간 이황화 결합을 통해 제1 폴리펩타이드 쇄의 C349와 제2 폴리펩타이드 쇄의 C354 사이에 연결되도록 한다.
특정의 구현예에서, 2개의 GG-Dh2CpmFc(-)(Y349C)-GDF15(N3D):GG-Dh2CpmFc(+)(S354C) 이종이량체의 이량체를 포함하고, 여기서 각각의 이종이량체의 2개의 제1 폴리펩타이드 쇄는 쇄간 이황화 결합을 통해 이들의 각각의 GDF15 영역 사이에 연결된 사량체가 제공된다.
보다 특히, 구체적인 구현예에서, 사량체는:
(a) 서열 번호: 300의 서열을 포함하는 2개의 GG-Dh2CpmFc(+)(S354C) 도메인(하나의 각각의 이종이량체),
(b) 서열 번호: 213의 서열을 포함하는 2개의 GG-Dh2CpmFc(-)(Y349C) 도메인(하나의 각각의 이종이량체), 및
(c) 서열 번호: 52의 서열을 포함하는 2개의 GDF15(N3D) 폴리펩타이드 (하나의 각각의 이종이량체)를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 제1 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열을 포함하고:
Figure pat00303
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00304
Figure pat00305
VH21 신호 서열을 사용하는 구현예에서, 바람직한 구현예에서, 제1 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열 (1회 밑줄친 신호 서열)을 포함하고:
Figure pat00306
이는 하기 핵산 서열 (밑줄친 신호 서열)에 의해 암호화된다:
Figure pat00307
Figure pat00308
바람직한 구현예에서, 제2 폴리펩타이드 쇄는 서열 번호: 212의 아미노산 서열을 포함하고, 이는 서열 번호: 218의 핵산 서열에 의해 암호화된다.
VH21 신호 서열을 사용하는 구현예에서, 바람직한 구현예에서, 제2 폴리펩타이드 쇄는 서열 번호: 251의 아미노산 서열을 포함하고, 이는 서열 번호: 252의 핵산 서열에 의해 암호화된다.
위에서 논의된 바와 같이, 서열 번호: 218의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 212의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 사량체가 제공된다.
II.H.30 Dh3CpmFc(-)-GDF15(Ndel3):Dh3CpmFc(+)
본 개시사항에서 명칭 "Dh3CpmFc(-)-GDF15(Ndel3):Dh3CpmFc(+)"는 (i) 이의 N-말단이 Dh3CpmFc(-) 도메인의 C-말단에 직접 연결된, GDF15(Ndel3) 폴리펩타이드를 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄, 및 (ii) Dh3CpmFc(+) 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이종이량체를 말한다.
특정의 구현예에서, 2개의 Dh3CpmFc(-)-GDF15(Ndel3):Dh3CpmFc(+) 이종이량체의 이량체를 포함하고, 여기서 각각의 이종이량체의 2개의 제1 폴리펩타이드 쇄는 쇄간 이황화 결합을 통해 이들의 각각의 GDF15 영역 사이에 연결된 사량체가 제공된다.
보다 특히, 구체적인 구현예에서, 사량체는:
(a) 하기 서열을 포함하는 2개의 Dh3CpmFc(+) 도메인(하나의 각각의 이종이량체):
Figure pat00309
(b) 하기 서열을 포함하는 2개의 Dh3CpmFc(-) 도메인(하나의 각각의 이종이량체):
Figure pat00310
및
(c) 서열 번호: 55의 서열을 포함하는 2개의 GDF15(Ndel3) 폴리펩타이드 (하나의 각각의 이종이량체)를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 제1 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열을 포함하고:
Figure pat00311
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00312
Figure pat00313
VK1 신호 서열을 사용하는 구현예에서, 바람직한 구현예에서, 제1 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열 (1회 밑줄친 신호 서열)을 포함하고:
Figure pat00314
이는 하기 핵산 서열(밑줄친 신호 서열)에 의해 암호화된다:
Figure pat00315
Figure pat00316
바람직한 구현예에서, 제2 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열을 포함하고:
Figure pat00317
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00318
VK1 신호 서열을 사용하는 구현예에서, 바람직한 구현예에서, 제2 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열 (1회 밑줄친 신호 서열)을 포함하고:
Figure pat00319
이는 하기 핵산 서열(밑줄친 신호 서열)에 의해 암호화된다:
Figure pat00320
위에서 논의된 바와 같이, 서열 번호: 222의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 219의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 사량체가 제공된다.
II.H.31 Dh3CpmFc(-)-GDF15(N3D):Dh3CpmFc(+)
본 개시사항에서 명칭 "Dh3CpmFc(-)-GDF15(N3D):Dh3CpmFc(+)"는 (i) 이의 N-말단이 Dh3CpmFc(-) 도메인의 C-말단에 직접 연결된, GDF15(N3D) 폴리펩타이드를 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄, 및 (ii) Dh3CpmFc(+) 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이종이량체를 말한다.
특정의 구현예에서, 2개의 Dh3CpmFc(-)-GDF15(N3D):Dh3CpmFc(+) 이종이량체의 이량체를 포함하고, 여기서 각각의 이종이량체의 2개의 제1 폴리펩타이드 쇄는 쇄간 이황화 결합을 통해 이들의 각각의 GDF15 영역 사이에 연결된 사량체가 제공된다.
보다 특히, 구체적인 구현예에서, 사량체는:
(a) 서열 번호: 301의 서열을 포함하는 2개의 Dh3CpmFc(+) 도메인(하나의 각각의 이종이량체),
(b) 서열 번호: 220의 서열을 포함하는 2개의 Dh3CpmFc(-) (하나의 각각의 이종이량체), 및
(c) 서열 번호: 52의 서열을 포함하는 2개의 GDF15(N3D) 폴리펩타이드 (하나의 각각의 이종이량체)를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 제1 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열을 포함하고:
Figure pat00321
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00322
VK1 신호 서열을 사용하는 구현예에서, 바람직한 구현예에서, 제1 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열 (1회 밑줄친 신호 서열)을 포함하고:
Figure pat00323
이는 하기 핵산 서열 (밑줄친 신호 서열)에 의해 암호화된다:
Figure pat00324
바람직한 구현예에서, 제2 폴리펩타이드 쇄는 서열 번호: 219의 아미노산 서열을 포함하고, 이는 서열 번호: 223의 핵산 서열에 의해 암호화된다.
VK1 신호 서열을 사용하는 구현예에서, 바람직한 구현예에서, 제2 폴리펩타이드 쇄는 서열 번호: 257의 아미노산 서열을 포함하고, 이는 서열 번호: 258의 핵산 서열에 의해 암호화된다.
위에서 논의된 바와 같이, 서열 번호: 225의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 219의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 사량체가 제공된다.
II.H.32 Dh3CpmFc(-)(Y349C)-GDF15(Ndel3):Dh3CpmFc(+)(S354C)
본 개시사항에서 명칭 "Dh3CpmFc(-)(Y349C)-GDF15(Ndel3):Dh3CpmFc(+)(S354C)"는 (i) 이의 N-말단이 Dh3CpmFc(-)(Y349C) 도메인의 C-말단에 직접 연결된, GDF15(Ndel3) 폴리펩타이드를 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄, 및 (ii) Dh3CpmFc(+)(S345C) 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이종이량체를 말한다. 시스테인 클램프 돌연변이는, 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄가 쇄간 이황화 결합을 통해 제1 폴리펩타이드의 C349와 제2 폴리펩타이드의 C354 사이에 연결되도록 한다.
특정의 구현예에서, 2개의 Dh3CpmFc(-)(Y349C)-GDF15(Ndel3):Dh3CpmFc(+)(S354C) 이종이량체의 이량체를 포함하고, 여기서 각각의 이종이량체의 2개의 제1 폴리펩타이드 쇄는 쇄간 이황화 결합을 통해 이들의 각각의 GDF15 영역 사이에 연결된 사량체가 제공된다.
보다 특히, 구체적인 구현예에서, 사량체는:
(a) 하기 서열을 포함하는 2개의 Dh3CpmFc(+)(S354C) 도메인(하나의 각각의 이종이량체):
Figure pat00325
(b) 하기 서열을 포함하는 2개의 Dh3CpmFc(-)(Y349C) 도메인(하나의 각각의 이종이량체):
Figure pat00326
및
(c) 서열 번호: 55의 서열을 포함하는 2개의 GDF15(Ndel3) 폴리펩타이드 (하나의 각각의 이종이량체)를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 제1 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열을 포함하고:
Figure pat00327
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00328
VK1 신호 서열을 사용하는 구현예에서, 바람직한 구현예에서, 제1 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열 (1회 밑줄친 신호 서열)을 포함하고:
Figure pat00329
이는 하기 핵산 서열(밑줄친 신호 서열)에 의해 암호화된다:
Figure pat00330
바람직한 구현예에서, 제2 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열을 포함하고:
Figure pat00331
Figure pat00332
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00333
VK1 신호 서열을 사용하는 구현예에서, 바람직한 구현예에서, 제2 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열 (1회 밑줄친 신호 서열)을 포함하고:
Figure pat00334
이는 하기 핵산 서열 (밑줄친 신호 서열)에 의해 암호화된다:
Figure pat00335
Figure pat00336
위에서 논의된 바와 같이, 서열 번호: 229의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 226의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 사량체가 제공된다.
II.H.33 Dh3CpmFc(-)(Y349C)-GDF15(N3D):Dh3CpmFc(+)(S354C)
본 개시사항에서 명칭 "Dh3CpmFc(-)(Y349C)-GDF15(N3D):Dh3CpmFc(+)(S354C)"는 (i) 이의 N-말단이 Dh3CpmFc(-)(Y349C) 도메인의 C-말단에 직접 연결된, GDF15(N3D) 폴리펩타이드를 포함하는 제1 폴리펩타이드 쇄, 및 (ii) Dh3CpmFc(+)(S345C) 도메인을 포함하는 제2 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 이종이량체를 말한다. 시스테인 클램프 돌연변이는, 제1 및 제2 폴리펩타이드 쇄가 쇄간 이황화 결합을 통해 제1 폴리펩타이드 쇄의 C349와 제2 폴리펩타이드 쇄의 C354 사이에 연결되도록 한다.
특정의 구현예에서, 2개의 Dh3CpmFc(-)(Y349C)-GDF15(N3D):Dh3CpmFc(+)(S354C) 이종이량체의 이량체를 포함하고, 여기서 각각의 이종이량체의 2개의 제1 폴리펩타이드 쇄는 쇄간 이황화 결합을 통해 이들의 각각의 GDF15 영역 사이에 연결된 사량체가 제공된다.
보다 특히, 구체적인 구현예에서, 사량체는:
(a) 서열 번호: 302의 서열을 포함하는 2개의 Dh3CpmFc(+)(S354C) 도메인(하나의 각각의 이종이량체),
(b) 서열 번호: 227의 서열을 포함하는 2개의 Dh3CpmFc(-)(Y349C) 도메인(하나의 각각의 이종이량체), 및
(c) 서열 번호: 52의 서열을 포함하는 2개의 GDF15(N3D) 폴리펩타이드 (하나의 각각의 이종이량체)를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 제1 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열을 포함하고:
Figure pat00337
Figure pat00338
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00339
VK1 신호 서열을 사용하는 구현예에서, 바람직한 구현예에서, 제1 폴리펩타이드 쇄는 하기 아미노산 서열 (1회 밑줄친 신호 서열)을 포함하고:
Figure pat00340
이는 하기 핵산 서열 (밑줄친 신호 서열)에 의해 암호화된다:
Figure pat00341
바람직한 구현예에서, 제2 폴리펩타이드 쇄는 서열 번호: 226의 아미노산 서열을 포함하고, 이는 서열 번호: 230의 핵산 서열에 의해 암호화된다.
VK1 신호 서열을 사용하는 구현예에서, 바람직한 구현예에서, 제2 폴리펩타이드 쇄는 서열 번호: 263의 아미노산 서열을 포함하고, 이는 서열 번호: 264의 핵산 서열에 의해 암호화된다.
위에서 논의된 바와 같이, 서열 번호: 232의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄 및 서열 번호: 226의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 사량체가 제공된다.
II.H.34 DhMonoFc(N297G)-GDF15
본 개시사항에서 명칭 "DhMonoFc(N297G)-GDF15"는 이의 N-말단이 DhMonoFc(N297G) 도메인의 C-말단에 펩타이드 결합을 통해 직접 연결된, GDF15 폴리펩타이드를 포함하는 융합 단백질을 말한다.
특정의 구현예에서, 이들의 각각의 GDF15 폴리펩타이드 사이에 쇄간 이황화 결합을 통해 연결된 2개의 이러한 융합 단백질을 포함하는 단독이량체가 제공된다.
보다 특히, 구체적인 구현예에서, 단독이량체는:
(a) 하기 서열을 포함하는 2개의 DhMonoFc(N297G) 도메인(하나의 각각의 단량체):
Figure pat00342
및
(b) 서열 번호: 12의 서열을 포함하는 2개의 GDF15 폴리펩타이드 (하나의 각각의 이종이량체)를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 융합 단백질은 하기 아미노산 서열을 포함하고:
Figure pat00343
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00344
Figure pat00345
위에서 논의된 바와 같이, 구체적인 구현예에서, 서열 번호: 235의 서열을 갖는 2개의 단량체를 포함하는 단독이량체가 제공된다.
II.H.35 DhMonoFc(N297G)-(G 4 S) 4 -GDF15
본 개시사항에서 명칭 "DhMonoFc(N297G)-(G4S)4-GDF15"는 GDF15 폴리펩타이드의 N-말단을 DhMonoFc(N297G) 도메인의 C-말단에 펩타이드 결합을 통해 연결하는 서열 번호: 18의 서열을 포함하는 링커를 통해 DhMonoFc(N297G) 도메인에 연결된 GDF15 폴리펩타이드를 포함하는 융합 단백질을 말한다.
특정의 구현예에서, 이들의 각각의 GDF15 폴리펩타이드 사이의 쇄간 이황화 결합을 통해 연결된 2개의 이러한 융합 단백질을 포함하는 단독이량체가 제공된다.
보다 특히, 구체적인 구현예에서, 단독이량체는:
(a) 하기 서열을 포함하는 2개의 DhMonoFc(N297G) 도메인(하나의 각각의 단량체):
Figure pat00346
(b) 서열 번호: 12의 서열을 포함하는 2개의 GDF15 폴리펩타이드 (하나의 각각의 단량체); 및
(c) GDF15 폴리펩타이드의 N-말단을 DhMonoFc(N297G) 도메인의 C-말단에 펩타이드 결합을 통해 각각 연결하는 서열 번호: 18의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 링커(하나의 각각의 단량체)를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 융합 단백질은 하기 아미노산 서열(두줄로 밑줄친 링커)을 포함하고:
Figure pat00347
Figure pat00348
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00349
위에서 논의된 바와 같이, 구체적인 구현예에서, 서열 번호: 238의 서열을 가진 2개의 단량체를 포함하는 단독이량체가 제공된다.
II.H.36 DhMonoFc(N297G)-G 4 -GDF15
본 개시사항에서 명칭 "DhMonoFc(N297G)-G4-GDF15"는 GDF15 폴리펩타이드의 N-말단을 DhMonoFc(N297G) 도메인의 C-말단에 펩타이드 결합을 통해 연결하는 서열 번호: 58의 서열을 포함하는 링커를 통해 DhMonoFc(N297G) 도메인에 연결된 GDF15 폴리펩타이드를 포함하는 융합 단백질을 말한다.
특정의 구현예에서, 이들의 각각의 GDF15 폴리펩타이드 사이의 쇄간 이황화 결합을 통해 연결된 2개의 이러한 융합 단백질을 포함하는 단독이량체가 제공된다.
보다 특히, 구체적인 구현예에서, 단독이량체는:
(a) 서열 번호: 236의 서열을 포함하는 2개의 DhMonoFc(N297G) 도메인(하나의 각각의 단량체);
(b) 서열 번호: 12의 서열을 포함하는 2개의 GDF15 폴리펩타이드 (하나의 각각의 단량체); 및
(c) GDF15 폴리펩타이드의 N-말단을 DhMonoFc(N297G) 도메인의 C-말단에 펩타이드 결합에 의해 각각 연결하는 서열 번호: 58의 서열을 포함하는 2개의 폴리펩타이드 링커(하나의 각각의 단량체)를 포함한다.
바람직한 구현예에서, 융합 단백질은 하기 아미노산 서열(두줄로 밑줄친 링커)을 포함하고:
Figure pat00350
이는 하기 핵산 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00351
Figure pat00352
위에서 논의된 바와 같이, 구체적인 구현예에서, 서열 번호: 240의 서열을 갖는 2개의 단량체를 포함하는 단독이량체가 제공된다.
III. GDF15 폴리펩타이드, 및 이의 돌연변이체 형태를 포함하는, GDF15를 포함하는 작제물
본원에 개재된 바와 같이, GDF15 폴리펩타이드(인간 GDF15의 완전한 길이 및 성숙한 형태 포함) 및 본 개시사항에 기술된 GDF15를 포함하는 작제물을 표준 분자 생물학 방법을 사용하여 가공하고/하거나 생성하여 본원에 제공된 GDF15 폴리펩타이드 및 작제물의 돌연변이체를 형성할 수 있다. 다양한 실시예에서, 서열 번호: 4, 8 또는 12의 전체 또는 일부를 포함할 수 있는, 본원에 제공된 GDF15 폴리펩타이드 및 작제물의 돌연변이체 형태를 암호화하는 핵산 서열은 게놈성 DNA, 또는 cDNA로부터 적절한 올리고뉴클레오타이드 프라이머를 사용하여 분리하고/하거나 증폭시킬 수 있다. 프라이머는 표준 (RT)-PCR 증폭 기술에 따라 본원에 제공된 핵산 아미노산 서열을 기반으로 설계할 수 있다. 증폭된 GDF15 돌연변이체 폴리펩타이드 핵산은 이후에 적합한 벡터내로 클로닝하고 DNA 서열 분석으로 특성화할 수 있다.
본원에 제공된 GDF15 폴리펩타이드 및 작제물의 돌연변이체 형태의 모두 또는 일부를 분리하거나 증폭시키는데 있어서 프로브(probe)로서 사용하기 위한 올리고뉴클레오타이드는 표준 합성 기술, 예를 들면, 자동화된 DNA 합성 장치를 사용하여 설계하고 생성할 수 있거나 DNA의 보다 긴 서열로부터 분리할 수 있다.
III.A. GDF15 폴리펩타이드 및 폴리뉴클레오타이드 서열
생체내에서, GDF15는 신호 서열, 프로도메인 및 활성 도메인을 포함하는 연속 아미노산 서열으로서 발현된다.
완전한 길이의 인간 GDF15의 308개 아미노산 서열은:
Figure pat00353
Figure pat00354
이고,
하기 DNA 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00355
완전한 길이의 쥐 GDF15의 303개 아미노산 서열은:
Figure pat00356
이고,
하기 DNA 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00357
Figure pat00358
29개 잔기 신호 서열의 절단 후의 인간 GDF15의 아미노산 서열은:
Figure pat00359
이고,
하기 DNA 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00360
Figure pat00361
32개 잔기 신호 서열의 절단 후 쥐 GDF 15의 아미노산 서열은:
Figure pat00362
이고,
하기 DNA 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00363
GDF15의 생물학적으로 활성인 형태는 2개의 성숙한 GDF15 단량체를 포함하는 단독이량체를 포함하고, 이의 각각은 서열 번호: 12를 포함한다. 단독이량체화되어 천연의 성숙한 인간 GDF15 이량체를 형성하는 단량체는 하기 핵산 서열에 의해 암호화되고:
Figure pat00364
하기 아미노산 서열을 포함한다:
Figure pat00365
따라서, "천연의 성숙한 인간 GDF15 이량체"는 서열 번호: 12를 포함하는 2개의 공유적으로 연합된 단량체를 포함한다.
각각의 단량체내에 9개의 시스테인을 포함함으로써 1개의 쇄간 이황화 결합 및 4개의 쇄내 이황화 결합(괄호안에 임의의 N-말단 메티오닌과 함께 나타냄)을 형성하는 단독이량체를 포함하는, 인간 GDF15의 재조합체 활성 형태의 아미노산 서열은:
Figure pat00366
이고,
하기 DNA 서열(괄호안에 임의의 N-말단 메티오닌과 함께 나타냄)에 의해 암호화된다:
Figure pat00367
각각의 단량체내에 9개의 시스테인을 포함함으로써 1개의 쇄간 이황화 결합 및 4개의 쇄내 이황화 결합을 형성하는 단독이량체를 포함하는, 인간 GDF15의 재조합체 활성형의 아미노산 서열은:
Figure pat00368
이고,
하기 DNA 서열에 의해 암호화된다:
Figure pat00369
본원에 기술된 것으로서, 용어 "GDF15 폴리펩타이드"는 인간 아미노산 서열 서열 번호: 4, 8 및 12를 포함하는 GDF 폴리펩타이드를 말한다. 그러나, 용어 "GDF15 돌연변이체 폴리펩타이드"는 천연적으로 발생하는 GDF 폴리펩타이드 서열, 예를 들면, 서열 번호: 4, 8 및 12의 아미노산 서열과 하나 이상의 아미노산이 상이한 아미노산 서열을 포함함으로써 당해 서열이 서열 번호: 4, 8 및 12와 적어도 85% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 폴리펩타이드를 포함한다. GDF15 폴리펩타이드는 하나 이상의 아미노산 치환, 보존적 또는 비-보존적으로 및 천연적으로 또는 비-천연적으로 발생하는 아미노산을, GDF15 폴리펩타이드의 특수한 위치에 도입하거나, 특수 잔기 또는 잔기의 길이(stretch)를 제거함으로써 생성시킬 수 있다.
"보존적 아미노산 치환"은 천연의 아미노산 잔기(즉, 야생형 GDF15 폴리펩타이드 서열의 제공된 위치에서 발견된 잔기)의 비-천연 잔기(즉, 야생형 GDF15 폴리펩타이드 서열의 제공된 위치에서 발견되지 않는 잔기)로의 치환을 포함함으로써 당해 위치에서 아미노산 잔기의 극성 또는 전하에 대한 영향이 거의 존재하지 않거나 존재하지 않도록 한다. 보존적 아미노산 치환은 또한 생물학적 시스템에서 합성에 의해서라기 보다는 화학적 펩타이드 합성에 의해 전형적으로 도입된 비-천연적으로 발생하는 아미노산 잔기(본원에 정의된 바와 같음)를 포함한다. 이는 펩티도미메틱(peptidominetic), 및 아미노산 잔기의 다른 역전된 또는 역위된 형태를 포함한다.
천연적으로 발생하는 잔기는 일반적인 측쇄 특성을 기준으로 다음 강들로 나눌 수 있다:
(1) 소수성: 노르루이신, Met, Ala, Val, Leu, Ile;
(2) 중성 친수성: Cys, Ser, Thr;
(3) 산성: Asp, Glu;
(4) 염기성: Asn, Gln, His, Lys, Arg;
(5) 쇄 배향에 영향을 미치는 잔기: Gly, Pro; 및
(6) 방향족: Trp, Tyr, Phe.
아미노산의 추가의 그룹은 또한 문헌(참고: 예를 들면, Creighton (1984) PROTEINS: STRUCTURE AND MOLECULAR PROPERTIES (2d Ed. 1993), W.H. Freeman and Company)에 기술된 원리를 사용하여 제형화할 수 있다. 일부 예에서, 이는 2개 이상의 이러한 특징(예를 들면, Thr 잔기와 같은 "작은 극성" 잔기를 지닌 치환은 적절한 내용에서 고도의 보존적 치환을 나타낼 수 있다)을 기본으로 한 치환을 추가로 특성화하는데 유용할 수 있다.
보존적 치환은 이들 강의 하나의 구성원을 동일한 강의 다른 구성원으로 교환하는 것을 포함할 수 이다. 비-보존적 치환은 이들 강의 것의 구성원을 다른 강로부터의 구성원으로 교환하는 것을 포함할 수 있다.
상술한 그룹화의 것들에 대해 공지된 유사한 생화학적 특성을 지닌 합성의, 드믄, 또는 변형된 아미노산 잔기는 서열내 특수한 아미노산 잔기에 대한 "보존적" 치환체로서 사용될 있다. 예를 들면, D-Arg 잔기는 전형적인 L-Arg 잔기에 대한 치환체로서 제공될 수 있다. 이는 또한 특수한 치환이 2개 이상의 위에서 기술된 강 측면에서 기술될 수 있는 경우(예를 들면, 위에서 기술된 강 둘 다에서 발견된 잔기(들) 또는 명칭 둘 다를 충족시키는 이러한 잔기와 유사한 생화학적 특성을 가지는 것으로 당해 분야에 공지된 다른 합성의, 드믄 또는 변형된 잔기로 하나의 아미노산을 치환시킴을 의미한다)일 수 있다.
서열 번호: 3, 7, 11 및 15를 변성시키는 것들, 및 서열 번호: 4, 8 및 12의 폴리펩타이드 변이체를 암호화하는 것들을 포함하는, 본원에 제공된 GDF15 돌연변이체 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산 서열은 본 개시사항의 다른 국면을 형성한다.
III.B. GDF15 폴리펩타이드, 및 이의 돌연변이체 형태를 포함하는 GDF15를 포함하는 작제물을 발현시키는데 유용한 벡터
GDF15 영역을 포함하는 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산 서열을 발현시키기 위하여, 적절한 암호화 서열, 예를 들면, 서열 번호: 3, 7 및 11을 적합한 벡터내로 클로닝하고 적합한 숙주내에 도입한 후, 서열을 발현시켜 당해 분야에 공지된(예를 들면, Sambrook, J., Fritsh, E. F., and Maniatis, T. Molecular Cloning: A Laboratory Manual 2nd, ed., Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y., 1989에 기술된 바와 같은) 표준 클로닝 및 발현 기술에 따라 암호화된 폴리펩타이드를 생성할 수 있다. 본 발명은 또한 본 발명에 따른 핵산 서열을 포함하는 이러한 벡터에 관한 것이다.
"벡터"는 (a) 폴리펩타이드-암호화 핵산 서열의 발현을 촉진하고; (b) 이로부터의 폴리펩타이드의 생성을 촉진하며; (c) 이를 사용한 표적 세포의 형질감염/형질전환을 촉진하고; (d) 핵산 서열의 복제를 촉진하며; (e) 핵산의 안정성을 촉진하고; (f) 핵산 및/또는 형질전환/형질감염된 세포의 검출을 촉진하고/하거나; (g) 또한 폴리펩타이드-암호화 핵산에 유리한 생물학적 및/또는 생화학적 기능을 부여하는 전달 비히클에 관한 것이다. 벡터는 염색체, 비-염색체, 및 합성 핵산 벡터(적합한 세트의 발현 조절 성분을 포함하는 핵산 서열)을 포함하는, 어떠한 적합한 벡터일 수 있다. 이러한 벡터의 예는 SV40의 유도체, 세균 플라스미드, 파아지 DNA, 바큘로바이러스(baculovirus) , 효모 플라스미드, 플라스미드 및 파아지 DNA의 조합으로부터 기원한 벡터, 및 바이러스 핵산(RNA 또는 DNA) 벡터를 포함한다.
재조합체 발현 벡터는 원핵 세포(예를 들면, 이. 콜라이(E. coli)) 또는 진핵 세포(예를 들면, 바큘로바이러스 발현 벡터, 효모 세포, 또는 포유동물 세포를 사용하는, 곤충 세포)에서 GDF15 영역을 포함하는 폴리펩타이드의 발현을 위해 설계될 수 있다. 대표적인 숙주 세포는 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli) 균주, TOP10F', TOP10, DH10B, DH5a, HB101, W3110, BL21(DE3) 및 BL21 (DE3)pLysS, BLUESCRIPT(제조원: Stratagene), 포유동물 세포주 CHO, CHO-K1, HEK293, 293-EBNA pIN 벡터(참고: an Heeke & Schuster, J. Biol. Chem. 264: 5503-5509 (1989)); pET 벡터(제조원: Novagen, 위스콘신주 매디슨 소재)를 포함하는, 클로닝 및 발현에 전형적으로 사용된 숙주를 포함한다. 달리는, 재조합체 발현 벡터는 예를 들면, T7 프로모터 조절 서열 및 T7 폴리머라제를 사용하여 시험관 내에서 전사 및 번역시킬 수 있다. 바람직하게는, 벡터는 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산 서열을 함유하는 클로닝 부위의 상부 프로모터를 함유한다. 스위치 온(switch on) 및 스위치 오프(switch off)될 수 있는, 프로모터의 예는 lac 프로모터, T7 프로모터, trc 프로모터, tac 프로모터 및 trp 프로모터를 포함한다.
따라서, 목적한 폴리펩타이드 또는 작제물의 발현을 촉진하는 GDF15 영역을 포함하는 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 벡터가 본원에 제공된다. 다양한 구현에에서, 벡터는 GDF15 영역을 포함하는 폴리펩타이드의 발현을 조절하는 작동적으로 연결된 뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 벡터는 어떠한 적합한 프로모터, 인핸서(enhancer), 및 다른 발현-촉진 성분을 포함하거나 이와 관련될 수 있다. 이러한 성분의 예는 강력한 발현 프로모터(예를 들면, 인간 CMV IE 프로모터/인핸서, RSV 프로모터, SV40 프로모터, SL3-3 프로모터, MMTV 프로모터, 또는 HIV LTR 프로모터, EF1alpha 프로모터, CAG 프로모터), 효과적인 폴리(A) 종결 서열, 이. 콜라이 내에서 플라스미드 생성물용 복제 오리진(origin of replication), 선택성 마커로서 항체 내성 유전자, 및/또는 편리한 클로닝 부위(예를 들면, 폴리링커)를 포함한다. 벡터는 또한 CMV IE와 같은 구성적 프로모터와 대치되는 것으로 유도성 프로모터를 포함할 수 있다. 하나의 국면에서, 간 또는 췌장 조직과 같은 대사적으로 관련된 조직에서 서열의 발현을 촉진하는 조직 특이적인 프로모터에 작동적으로 연결된 GDF15 영역을 포함하는 폴리펩타이드를 암호화하는 서열을 포함하는 핵산이 제공된다.
III.C. 숙주 세포
본 개시사항의 다른 국면에서, 본원에 개재된 핵산 및 벡터를 포함하는 숙주 세포가 제공된다. 다양한 구현예에서, 벡터 또는 핵산은 숙주 세포 게놈내로 통합되며, 다른 구현예에서 벡터 또는 핵산은 염색체 외(extra-chromosal)이다.
이러한 핵산, 벡터, 또는 이의 어느 하나 또는 이들 둘 다의 조합을 포함하는 효모, 세균(예를 들면, 이. 콜라이)와 같은 재조합체 세포, 및 포유동물 세포(예를 들면, 무한증식된 포유동물 세포)가 제공된다. 다양한 구현예에서, 플라스미드, 코스미드(cosmid), 파아지미드(phagemid), 또는 선형 발현 성분과 같은, 통합되지 않은 핵산을 포함하는 세포는 GDF15 영역을 포함하는 폴리펩타이드의 발현을 암호화하는 서열을 포함한다.
GDF15 영역을 포함하는 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산 서열을 포함하는 벡터는 형질전환 또는 형질감염에 의해 숙주 세포내로 도입될 수 있다. 발현 벡터로 세포를 형질감염시키는 방법은 잘 공지되어 있다.
GDF15 영역을 포함하는 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산은 바이러스 벡터를 통해 숙주 세포 또는 숙주 동물에 위치하고/하거나 전달된다. 어떠한 적합한 바이러스 벡터도 이러한 능력으로 사용될 수 있다. 바이러스 벡터는 특정한 바이러스 폴리뉴클레오타이드를 단독으로 또는 바람직한 숙주 세포내에 본 발명의 핵산의 전달, 복제 및/또는 발현을 촉진시키는, 하나 이상의 바이러스 단백질과 함께 포함할 수 있다. 바이러스 벡터는 바이러스 게놈, 바이러스 단백질/핵산 접합체, 바이러스-유사 입자(VLP), 또는 바이러스 핵산 GDF15 영역을 포함하는 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산을 포함하는 완전한 바이러스 입자를 포함하는 폴리뉴클레오타이드일 수 있다. 바이러스 입자 바이러스 벡터는 야생형 바이러스 입자 또는 변형된 바이러스 입자를 포함할 수 있다. 바이러스 벡터는 아데노바이러스 벡터 앰플리콘과 같이, 복제 및/또는 발현(예를 들면, 바이러스 벡터는 헬퍼-의존성 바이러스일 수 있다)을 위한 다른 벡터 또는 야생형 바이러스의 존재를 필요로 하는 벡터일 수 있다. 전형적으로, 이러한 바이러스 벡터는 야생형 바이러스 입자, 또는 이의 단백질 및/또는 핵산 성분내에서 변형되어 이식유전자 능력을 증가시키거나 핵산의 형질감염 및/또는 발현을 보조하는 바이러스 입자로 이루어진다(이러한 벡터의 예는 헤르페스 바이러스/AAV 앰플리콘을 포함한다). 전형적으로, 바이러스 벡터는 인간을 일반적으로 감염시키는 바이러스와 유사하고/하거나 이로부터 기원한다. 이와 관련하여 적합한 바이러스 벡터 입자는 예를 들면, 아데노바이러스 벡터 입자(아데노비리다애의 바이러스의 어떠한 바이러스 또는 이로부터 기원한 바이러스 포함), 아데노-연합된 바이러스 벡터 입자(AAV 벡터 입자) 또는 다른 파르보바이러스 및 파르보바이러스 벡터 입자, 파필로마바이러스 벡터 입자, 플라비바이러스 벡터, 알파바이러스 벡터, 헤르페스 바이러스 벡터, 폭스 바이러스 벡터, 렌티바이러스 벡터를 포함하는 레트로바이러스 벡터를 포함한다.
III.D. GDF15 폴리펩타이드, GDF15 폴리펩타이드 또는 이의 돌연변이 형태를 포함하는 작제물의 분리
GDF15 영역을 포함하는 폴리펩타이드는 표준 단백질 정제 방법을 사용하여 분리할 수 있다. GDF15 영역을 포함하는 폴리펩타이드는 GDF15 영역을 포함하는 폴리펩타이드를 발현하도록 가공된 세포, 예를 들면, 천연의 GDF15를 천연적으로 발현하지 않는 세포로부터 분리될 수 있다.
GDF15 영역을 포함하는 폴리펩타이드를 분리하기 위해 사용될 수 있는 단백질 정제 방법, 및 관련된 물질 및 시약은 당해 분야에 공지되어 있다. GDF15 영역을 포함하는 폴리펩타이드를 정제하는 예시적인 방법은 하기 본원의 실시예에 제공된다. GDF15 영역을 포함하는 폴리펩타이드를 분리하는데 유용할 수 있는 추가의 정제 방법은 문헌(참조: Bootcov MR, 1997, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:11514-9, Fairlie WD, 2000, Gene 254: 67-76)과 같은 참고 문헌에서 찾을 수 있다.
IV. GDF15 폴리펩타이드, GDF15 폴리펩타이드 또는 이의 돌연변이체 형태를 포함하는 작제물을 포함하는 약제학적 조성물
GDF15 영역을 포함하는 폴리펩타이드를 포함하는 단량체 또는 다량체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 이러한 폴리펩타이드 약제학적 조성물은 투여 방식과의 적합성을 위해 선택된 약제학적으로 또는 생리학적으로 허용되는 제형 제제와 혼합된 GDF15 영역 혼합물을 포함하는 폴리펩타이드를 포함하는 단량체 또는 다량체를 포함하는 폴리펩타이드의 치료학적 유효량을 포함할 수 있다. 본원에 사용된 것으로서 용어 "약제학적으로 허용되는 담체" 또는 "생리학적으로 허용되는 담체"는 인간 또는 비-인간 대상체의 체내로 GDF15 영역을 포함하는 폴리펩타이드를 포함하는 단량체 또는 다량체의 전달을 달성하거나 향상시키기에 적합한 하나 이상의 제형 제제를 말한다. 당해 용어는 생리학적으로 적합한 어떠한 및 모든 용매, 분산 매질, 피복제, 항세균 및 항진균제, 등장성 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 담체의 예는 하나 이상의 물, 염수, 인산염 완충된 염수, 덱스트로즈, 글리세롤, 에탄올 등, 및 이의 배합물을 포함한다. 일부 경우에, 등장성 제제, 예를 들면, 설탕, 만니톨, 소르비톨 또는 염화나트륨과 같은 다가알코올을 약제학적 조성물 속에 포함하는 것이 바람직할 것이다. 습윤 또는, 소량의 습윤제 또는 유화제와 같은 보조 물질, GDF15 영역을 포함하는 폴리펩타이드를 포함하는 단량체 또는 다량체의 저장 수명 또는 효능을 향상시키는 방부제 또는 완충제가 또한 담체의 성분으로서 작용하거나 이를 형성한다. 허용되는 약제학적으로 허용되는 담체는 바람직하게는 사용된 용량 및 농도에서 수용체에게 무독성이다.
약제학적 조성물은 예를 들면, pH, 삼투압, 점도, 투명도(clarity), 색상, 등장성, 향, 멸균성, 안정성, 분해 또는 방출 속도, 흡수, 또는 조성물의 침투를 개질시키거나, 유지하거나 보존하기 위한 제형 제제(들)을 함유할 수 있다. 적합한 제형 제제는 아미노산(예를 들면, 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 아르기닌, 또는 라이신), 항미생물제, 항산화제(예를 들면, 아스코르브산, 아황산나트륨, 또는 아황산수소 나트륨), 완충제(예를 들면, 붕산염, 중탄산염, 트리스-HCl, 시트르산염, 인산염, 또는 다른 유기 산), 증량제(예를 들면, 만니톨 또는 글리신), 킬레이팅제(예를 들면, 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA)), 착화제(예를 들면, 카페인, 폴리비닐피롤리돈, 베타-사이클로덱스트린, 또는 하이드록시프로필-베타-사이클로덱스트린), 충전제, 단당류, 이당류, 및 다른 탄수화물(예를 들면, 글루코스, 만노즈, 또는 덱스트린), 단백질(예를 들면, 유리 혈청 알부민, 젤라틴, 또는 면역글로불린), 착색제, 풍미제 및 희석제, 유화제, 친수성 중합체(예를 들면, 폴리비닐피롤리돈), 저 분자량 폴리펩타이드, 염-형성 반대이온(예를 들면, 나트륨), 방부제(예를 들면, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤조산, 살리사이클산, 티메로살, 페닐에틸 알코올, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 클로르헥시딘, 소르브산, 또는 과산화수소), 용매(예를 들면, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 또는 폴리에틸렌 글리콜), 당 알코올(예를 들면, 만니톨 또는 소르비톨), 현탁화제, 표면활성제 또는 습윤제(예를 들면, 플루로닉스; PEG, 소르비탄 에스테르; 폴리소르베이트 20 또는 폴리소르베이트 80과 같은 폴리소르베이트; 트리톤; 트로메타민; 레시틴; 콜레스테롤 또는 틸록사팔), 안전성 향상제(예를 들면, 슈크로즈 또는 소르비톨), 긴장성(tonicity) 향상제(예를 들면, 알칼리 금속 할라이드 - 바람직하게는 염화나트륨 또는 염화칼륨 - 또는 만니톨 소르비톨), 전달 비히클, 희석제, 부형제 및/또는 약제학적 보조제(참조: 예를 들면, REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, 19th edition, (1995); Berge et al., J. Pharm. Sci., 6661), 1-19 (1977))를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 추가의 관련된 원리, 방법, 및 제제는 예를 들면, 문헌(참조: Lieberman et al., PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS-DISPERSE SYSTEMS (2nd ed., vol. 3, 1998); Ansel et al., PHARMACEUTICAL DOSAGE FORMS & DRUG DELIVERY SYSTEMS (7th ed. 2000); Martindale, THE EXTRA PHARMACOPEIA (31st edition), Remington's PHARMACEUTICAL SCIENCES (16th-20th and subsequent editions); The Pharmacological Basis Of Therapeutics, Goodman and Gilman, Eds. (9th ed.--1996); Wilson and Gisvolds' TEXTBOOK OF ORGANIC MEDICINAL AND PHARMACEUTICAL CHEMISTRY, Delgado and Remers, Eds. (10th ed., 1998))에 기술되어 있다. 약제학적으로 허용되는 조성물을 제형화하는 원리는 또한 예를 들면, 문헌(참고: Aulton, PHARMACEUTICS: THE SCIENCE OF DOSAGE FORM DESIGN, Churchill Livingstone (New York) (1988), EXTEMPORANEOUS ORAL LIQUID DOSAGE PREPARATIONS, CSHP (1998))에 기술되어 있다.
최적의 약제학적 조성물은 예를 들면, 의도된 투여 경로, 전달 양식, 및 바람직한 용량에 따라 숙련가에 의해 측정될 것이다(참조: 예를 들면, Remington's PHARMACEUTICAL SCIENCES, 상기 참조). 이러한 조성물은 GDF15 폴리펩타이드, GDF15 폴리펩타이드 또는 이의 돌연변이체 형태를 포함하는 작제물의 물리적 상태, 안전성, 생체내 방출율, 및 생체내 청소율에 영향을 미칠 수 있다.
약제학적 조성물 중 주요 비히클 또는 담체는 천연적으로 수성 또는 비-수성일 수 있다. 예를 들면, 주사용으로 적합한 비히클 또는 담체는, 가능하게는 비경구 투여용 조성물에 일반적인 다른 물질로 보충된 물, 생리학적 염수 용액, 또는 인공 뇌척수 유액일 수 있다. 중성의 완충된 염수 또는 유리 혈청 알부민과 혼합된 염수는 추가의 예시적인 비히클이다. 다른 예시적인 약제학적 조성물은 약 pH 7.0 내지 8.5의 트리스 완충액, 또는 약 pH 4.0 내지 5.5의 아세테이트 완충액을 포함하며, 이는 소르비톨 또는 적합한 치환체를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 하나의 구현예에서, GDF15 폴리펩타이드를, GDF15 폴리펩타이드 또는 이의 돌연변이체 형태를 포함하는 작제물을 포함하는 조성물은 바람직한 정도의 순도를 갖는 선택된 조성물과 동결건조된 케이크 또는 수용액의 형태인 임의의 제형 제제(참고: Remington's PHARMACEUTICAL SCIENCES, 상기 참조)와 혼합시켜 저장용으로 제조할 수 있다. 또한, GDF15 영역을 포함하는 폴리펩타이드를 포함하는 단량체 또는 다량체를 포함하는 생성물은 슈크로즈와 같은 적절한 부형제를 사용하여 동결건조물로서 제형화될 수 있다.
폴리펩타이드 약제학적 조성물은 비경구 전달용으로 선택될 수 있다. 달리는, 조성물은 흡입용 또는 경구적으로와 같이 소화관을 통한 전달용으로 선택될 수 있다. 이러한 약제학적으로 허용되는 조성물의 제조는 당해 분야의 기술내에 있다.
제형 성분은 투여 부위에 허용될 수 있는 농도로 존재한다. 예를 들면, 완충제를 사용하여 조성물을 생리학적 pH 또는 약간 더 낮은 pH, 전형적으로 약 5 내지 약 8의 pH 범위에서 유지한다.
비경구 투여를 고려하는 경우, 본 발명에서 사용하기 위한 치료학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 비히클 속에 바람직한 GDF15 폴리펩타이드, GDF15 폴리펩타이드 또는 이의 돌연변이체 형태를 포함하는 작제물을 포함하는 발열원(pyrogen)이 없는, 비경구적으로 허용되는 수용액의 형태일 수 있다. 비경구 주사용으로 특히 적합한 비히클은 멸균 증류수이며, 여기서 GDF15 폴리펩타이드, GDF15 영역을 포함하는 폴리펩타이드를 포함하는 단량체 또는 다량체를 포함하는 작제물은 적절히 보존된 멸균, 등장성 용액으로서 제형화된다. 여전히 다른 제제는 바람직한 분자와 주사가능한 미세구, 생물-침식가능한 입자, 중합체성 화합물(예를 들면, 폴리락트산 또는 폴리글리콜산), 비드(bead), 또는 리포좀과 같이, 이후 데포트 주사(depot injection)를 통해 전달될 수 있는 생성물의 조절되거나 지속적인 방출을 위해 제공되는 리포좀의 제형을 포함할 수 있다. 하이알루론산을 또한 사용할 수 있으며, 이는 순환 동안에 지속적인 약효시간을 촉진하는 효과를 가질 수 있다. 바람직한 분자의 도입을 위한 다른 적합한 수단은 이식가능한 약물 전달 장치를 포함한다.
하나의 구현예에서, 약제학적 조성물은 흡입용으로 제형화될 수 있다. 예를 들면, GDF15 영역을 포함하는 폴리펩타이드를 포함하는 단량체 또는 다량체는 흡입용 무수 분말로서 제형화될 수 있다. GDF15 영역을 포함하는 폴리펩타이드를 포함하는 단량체 또는 다량체를 포함하는 흡입 용액은 또한 에어로졸 전달용 추진제와 함께 제형화될 수 있다. 여전히 다른 구현예에서, 용액은 분무될 수 있다. 폐 투여는 국제 공보 WO 94/20069에 추가로 기술되어 있으며, 이는 화학적으로 변형된 단백질의 폐 전달을 기술하고 있다.
특정의 제형을 경구적으로 투여할 수 있음이 또한 고려된다. 본 발명의 하나의 구현예에서, 이러한 양식으로 투여되는 GDF15 영역을 포함하는 폴리펩타이드를 포함하는 단량체 또는 다량체는 정제 및 캅셀제와 같은 고체 용량형의 화합시 통상적으로 사용된 담체의 존재하에서 또는 부재하에서 제형화될 수 있다. 예를 들면, 캅셀제는, 생이용능이 최대화되고 전-전신계적 붕해가 최소화되는 경우 위장관내 지점에서 제형의 활성 부위를 방출하도록 설계될 수 있다. 추가의 제제가 포함되어 GDF15 영역을 포함하는 폴리펩타이드를 포함하는 단량체 또는 다량체의 흡수를 촉진할 수 있다. 희석제, 풍미제, 저 융점 왁스, 야채 오일, 윤활제, 현탁화제, 정제 붕해제, 및 결합제를 또한 사용할 수 있다.
다른 약제학적 조성물은 정제의 제조에 적합한 무-독성 부형제와의 혼합물 속에 GDF15 영역을 포함하는 폴리펩타이드를 포함하는 단량체 또는 다량체의 유효량을 포함할 수 있다. 정제를 멸균수, 또는 다른 적절한 비히클 속에 용해함으로써, 용액을 단위-투여량 형태로 제조할 수 있다. 적합한 부형제는 탄산칼슘, 탄산나트륨 또는 중탄산염, 락토즈, 또는 인산칼슘과 같은 불활성 희석제; 또는 전분, 젤라틴, 또는 아카시아와 같은 결합제; 또는 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제, 또는 활석을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
지속된- 또는 조절된-전달 제형으로서, GDF15 영역을 포함하는 폴리펩타이드를 포함하는 단량체 또는 다량체를 포함하는 제형을 포함하는, GDF15 영역을 포함하는 폴리펩타이드를 포함하는 단량체 또는 다량체를 포함하는 추가의 약제학적 조성물은 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다. 리포좀 담체, 생물-침식가능한 미세입자 또는 다공성 비드 및 데포트 주사(depot injection)와 같은, 다양한 다른 지속된- 또는 조절된-전달 수단을 제형화하기 위한 기술은 당해 분야의 숙련가에게 또한 공지되어 있다(참고: 예를 들면, 약제학적 조성물의 전달을 위한 다공성 중합체성 미세입자의 조절된 방출을 기술하고 있는 국제 공보 WO 93/15722, 및 미세구/미세입자 제제 및 용도를 논의하고 있는, Wischke & Schwendeman, 2008, Int. J. Pharm. 364: 298-327, and Freiberg & Zhu, 2004, Int. J. Pharm. 282: 1-18). 본원에 기술된 바와 같이, 하이드로겔은 지속된- 또는 조절된-전달 제형의 예이다.
지속된-방출 제제의 추가의 예는 유형 제품(shaped article), 예를 들면, 필름, 또는 미세캅셀 형태의 반투과성 중합체 매트릭스를 포함한다. 지속된 방출 매트릭스는 폴리에스테르, 하이드로겔, 폴리락타이드(미국 특허 3,773,919 및 유럽 특허 0 058 481), L-글루탐산 및 감마 에틸-L-글루타메이트의 공중합체(참고: Sidman et al., 1983, Biopolymers 22: 547-56), 폴리(2-하이드록시에틸-메타크릴레이트)(참고: Langer et al., 1981, J. Biomed. Mater. Res. 15: 167-277 and Langer, 1982, Chem. Tech. 12: 98-105), 에틸렌 비닐 아세테이트(참고: Langer et al., 상기 참조) 또는 폴리-D(-)-3-하이드록시부티르산(유럽 특허 0 133 988)를 포함할 수 있다. 지속된-방출 조성물은 또한 리포좀을 포함할 수 있으며, 이는 당해 분야에 공지된 수개의 방법 중 어느 것에 의해서도 제조될 수 있다. 예를 들면, Epstein et al., 1985, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 82: 3688-92; 및 유럽 특허 0 036 676, 0 088 046, 및 0 143 949)를 참고한다.
생체내 투여를 위해 사용될 GDF15 영역을 포함하는 폴리펩타이드를 포함하는 단량체 또는 다량체를 포함하는 약제학적 조성물은 전형적으로 멸균성이어야 한다. 이는 멸균성 여과 막을 통한 여과로 달성할 수 있다. 조성물이 동결건조된 경우, 당해 방법을 사용한 멸균을 동결건조 및 재구성 전, 또는 후에 수행할 수 있다. 비경구 투여용 조성물은 동결건조된 형태 속에 또는 용액 속에 저장할 수 있다. 또한, 비경구 조성물은 일반적으로 멸균 수용 포트(sterile access port)를 갖는 용기, 예를 들면, 정맥내 용액 백(bag) 또는 피하 주사 침에 의해 뚫을 수 있는 스토퍼를 갖는 바이알(vial)내에 위치시킬 수 있다.
약제학적 조성물이 제형화되면, 이는 액제, 현탁제, 겔제, 유제, 고체로서, 또는 탈수되거나 동결건조된 분말로서 멸균 바이알 속에 저장될 수 있다. 이러한 제형은 즉시 사용 형태(ready-to-use form) 또는 투여 전에 재구성을 필요로하는 형태(예를 들면, 동결건조된)로 저장될 수 있다.
구체적인 구현예에서, 본 발명은 단일-투여량 투여 단위를 생성하기 위한 키트(kit)에 관한 것이다. 키트는 건조된 단백질을 갖는 제1 용기 및 수성 제형을 갖는 제2 용기 둘 다를 각각 함유할 수 있다. 또한 단일 및 다중-체임버화된 예비 멸균 주사기(multi-chambered pre-filled syringe)(예를 들면, 액체 주사기 및 동결주사기)를 함유하는 키트가 본 발명의 영역내에 포함된다.
치료학적으로 사용될 GDF15 영역을 포함하는 폴리펩타이드를 포함하는 단량체 또는 다량체를 포함하는 약제학적 조성물의 유효량은 예를 들면, 치료 내용 및 목적에 의존할 것이다. 당해 분야의 숙련가는, 치료에 적절한 용량 수준이 따라서 부분적으로는 전달된 분자, GDF15 영역을 포함하는 폴리펩타이드를 포함하는 단량체 또는 다량체가 사용되기 위한 지시, 투여 경로, 및 환자의 크기(체중, 체표면적, 또는 기관 크기) 및 환자의 상태(연령 및 일반적인 건강)에 따라 변할 것임을 인식할 것이다. 따라서, 임상의는 최적의 치료학적 효과를 달성하기 위해 용량을 적정하고 투여 경로를 조정할 수 있다. 대표적인 용량은 위에서 언급된 인자에 따라 약 0.1 μg/kg 내지 약 100 mg/kg 또는 그 이상의 범위일 수 있다. 다른 구현예에서, 용량은 0.1 μg/kg 내지 약 100 μg/kg; 또는 1 μg/kg 내지 약 100 μg/kg; 또는 5 μg/kg, 10 μg/kg, 15 μg/kg, 20 μg/kg, 25 μg/kg, 30 μg/kg, 35 μg/kg, 40 μg/kg, 45 μg/kg, 50 μg/kg, 55 μg/kg, 60 μg/kg, 65 μg/kg, 70 μg/kg, 75 μg/kg, 100 μg/kg, 200 μg/kg 또는 내지 약 10 μg/kg 까지의 범위일 수 있다.
투여 빈도는 사용되는 제형 속에 GDF15 영역을 포함하는 폴리펩타이드를 포함하는 단량체 또는 다량체의 약력학적 매개변수의 의존할 것이다. 전형적으로, 임상의는, 바람직한 효과를 달성하는 용량에 이를때까지 조성물을 투여할 것이다. 따라서, 조성물은 단일 투여량으로서, 2개 이상의 투여량(이는 동일한 양의 바람직한 분자를 함유하거나 함유하지 않을 수 있다)을 시간에 걸쳐서, 또는 연속된 주입으로서 이식 장치 또는 카테테르(catheter)를 경유하여 투여할 수 있다. 적절한 용량의 추가의 개선은 당해 분야의 통상의 기술자에 의해 통상적으로 이루어지며 이들이 통상적으로 수행한 업무 영역내에 있다. 적절한 용량은 적절한 투여량-방출 데이타의 사용을 통해 확인할 수 있다.
약제학적 조성물의 투여 경로는 공지된 방법에 따라, 예를 들면, 경구적으로; 정맥내, 복강내, 뇌내(실질내), 뇌실내, 근육내, 안내, 동맥내, 간문맥내, 또는 병변내 경로에 따라; 지속된 방출 시스템(또한 주사될 수 있음)에 의해; 또는 이식 장치에 의한다. 목적하는 경우, 조성물은 거환 주사에 의해 또는 연속적으로 주입에 의해, 또는 이식 장치에 의해 투여할 수 있다.
달리는 또한 추가로, 조성물은 막, 스폰지, 또는 바람직한 분자가 흡수되거나 캡슐화된 다른 적절한 물질의 이식을 통해 국소 투여될 수 있다. 이식 장치가 사용되는 경우, 당해 장치는 어떠한 적합한 조직 또는 기관내로 이식될 수 있으며, 바람직한 분자의 전달은 확산, 시간조절된-방출 거환, 또는 연속 투여를 통할 수 있다.
약물, 예를 들면, GDF15 영역을 포함하는 폴리펩타이드를 포함하는 단량체 또는 다량체를 예정된 속도로 전달하여 약물 농도를 연장된 기간에 걸쳐 바람직한 치료학적 유효 수준으로 유지할 수 있도록 하기 위해서, 다양한 상이한 시도를 사용할 수 있다. 하나의 예에서, 젤라틴(예를 들면, 소 젤라틴, 인간 젤라틴, 또는 다른 공급원으로부터의 젤라틴)과 같은 중합체 또는 천연적으로 존재하거나 합성적으로 생성된 중합체를 포함하는 하이드로겔을 사용할 수 있다. 5, 10, 15 또는 20%와 같은 중합체(예를 들면, 젤라틴)의 어떠한 퍼센트도 하이드로겔 속에 사용할 수 있다. 적절한 농도의 선택은 바람직한 치료학적 프로파일 및 치료학적 분자의 약력학적 프로파일과 같은 다양한 인자에 의존할 수 있다.
하이드로겔내로 혼입될 수 있는 중합체의 예는 폴리에틸렌 글리콜("PEG"), 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌 옥사이드-코-폴리프로필렌 옥사이드, 코-폴리에틸렌 옥사이드 블록 또는 랜덤 공중합체, 폴리비닐 알코올, 폴리(비닐 피롤리디논), 폴리(아미노산), 덱스트란, 헤파린, 다당류, 폴리에테르 등을 포함한다.
하이드로겔 제형을 생성하는 경우 고려될 수 있는 다른 인자는 하이드로겔 및 가교결합제 속의 가교결합 정도이다. 하나의 구현예에서, 가교-결합은 메타크릴성 무수물을 포함하는 메타크릴화 반응을 통해 달성할 수 있다. 일부 상황에서, 고도의 가교-결합이 바람직할 수 있지만 다른 상황에서 보다 낮은 정도의 가교결합이 바람직하다. 일부 경우에, 보다 높은 정도의 가교결합은 보다 긴 지연된 방출을 제공한다. 보다 높은 정도의 가교결합은 보다 단단한 하이드로겔 및 약물이 전달되는 보다 긴 기간을 제공할 수 있다.
어떠한 비율의 중합체 대 가교결합제(예를 들면, 메타크릴성 무수물)을 사용하여 바람직한 특성을 지닌 하이드로겔을 생성할 수 있다. 예를 들면, 중합체 대 가교결합제의 비는 예를 들면, 8:1, 16:1, 24:1, 또는 32:1일 수 있다. 예를 들면, 하이드로겔 중합체가 젤라틴이고 가교결합제가 메타크릴레이트인 경우, 8:1, 16:1, 24:1, 또는 32:1 메타크릴성 무수물:젤라틴의 비가 사용될 수 있다.
V. GDF15 폴리펩타이드, GDF15 폴리펩타이드 또는 이의 돌연변이체 형태를 포함하는 작제물의 치료학적 용도
GDF15 영역을 포함하는 폴리펩타이드를 포함하는 단량체 또는 다량체를 사용하여 대사 상태 또는 장애를 치료하거나, 진단하거나 개선시킬 수 있다. 하나의 구현예에서, 치료될 대사 장애는 당뇨병, 예를 들면, 제2형 당뇨병이다. 다른 구현예에서, 대사 상태 또는 장애는 비만이다. 다른 구현예에서, 대사 상태 또는 장애는 이상지질혈증, 상승된 글루코스 수준, 상승된 인슐린 수준 또는 당뇨병성 신증이다. 예를 들면, GDF15 영역을 포함하는 폴리펩타이드를 포함하는 단량체 또는 다량체를 사용하여 치료 또는 개선될 수 있는 대사 상태 또는 장애는, 인간 대상체가 125 mg/dL 또는 그 이상, 예를 들면, 130, 135, 140, 145, 150, 155, 160, 165, 170, 175, 180, 185, 190, 195, 200 또는 200 mg/dL 이상의 공복 혈당 수준을 갖는 상태를 포함한다. 혈당 수준은 식이 또는 절식 상태, 또는 임의의 상태에서 측정할 수 있다. 대사 상태 또는 장애는 또한, 대상체가 대사 상태로 발전할 위험이 증가된 상태를 포함할 수 있다. 인간 대상체의 경우, 이러한 상태는 100mg/dL의 공복 혈당 수준을 포함한다. GDF15 돌연변이체 폴리펩타이드를 포함하는 약제학적 조성물을 사용하여 치료할 수 있는 상태는 또한 문헌(참고: American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes Care-2011, American Diabetes Association, Diabetes Care Vol. 34, No. Supplement 1, S11-S61, 2010)에서 찾을 수 있다.
제2형 당뇨병, 상승된 글루코스 수준, 상승된 인슐린 수준, 이상지질혈증, 비만 또는 당뇨병성 신증과 같은 대사 장애 또는 상태는 치료학적 유효량의 GDF15 폴리펩타이드, GDF15 영역을 포함하는 폴리펩타이드를 포함하는 단량체 또는 다량체를 포함하는 작제물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 치료할 수 있다. 투여는 본원에 기술된 바와 같이 예를 들면, 정맥내(IV) 주사, 복강내(IP) 주사, 피하 주사, 근육내 주사, 또는 정제 또는 액체 제형 형태로 경구적으로 수행할 수 있다. 일부 상황에서, 치료학적으로 유효하거나 바람직한 투여량의, GDF15 영역을 포함하는 폴리펩타이드를 포함하는 단량체 또는 다량체는 임상의에 의해 결정될 수 있다. 치료학적 유효 투여량의, GDF15 영역을 포함하는 폴리펩타이드를 포함하는 단량체 또는 다량체는, GDF15 영역을 포함하는 폴리펩타이드를 포함하는 단량체 또는 다량체가 다른 치료제와 함께 투여되는 여부에 상관없이, 그 중에서도 투여 스케쥴, 투여된 제제의 단위 투여량, 수용체의 면역 상태 및 건강에 의존할 것이다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "치료학적 유효 투여량"은 치료되는 질병 또는 장애의 증상의 개선 또는 경감을 포함하는, 연구자, 의학적 의사, 또는 다른 임상의가 고려하는 조직 시스템, 동물, 또는 인간에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유발하는 GDF15 영역을 포함하는 폴리펩타이드를 포함하는 단량체 또는 다량체의 양, 즉, 하나 이상의 바람직한 생물학적 또는 의학적 반응의 관찰가능한 수준을 뒷받침하는, 예를 들면, 혈당, 인슐린, 트리글리세라이드, 또는 콜레스테롤 수준을 저하시키거나; 체중을 감소시키거나; 또는 글루코스 내성, 에너지 소비, 또는 인슐린 민감성을 증진시키는 GDF15 영역을 포함하는 폴리펩타이드를 포함하는 단량체 또는 다량체의 양을 의미한다.
치료학적 유효량의, GDF15 영역을 포함하는 폴리펩타이드를 포함하는 단량체 또는 다량체는 또한 바람직한 결과와 함께 변할 수 있음에 주목한다. 따라서, 예를 들면, 낮은 수준의 혈당에 나타내어지는 상황에서, GDF15 영역을 포함하는 폴리펩타이드를 포함하는 단량체 또는 다량체의 투여량은, 비교적 낮은 수준의 혈당이 바람직한 투여량보다 상응하게 더 높을 것이다. 역으로, 보다 높은 수준의 혈당이 나타내어지는 상황에서 GDF15 영역을 포함하는 폴리펩타이드를 포함하는 단량체 또는 다량체의 투여량은, 비교적 보다 높은 수준의 혈당이 바람직한 투여량보다 상응하게 더 낮을 것이다.
다양한 구현예에서, 대상체는 GDF15 영역을 포함하는 폴리펩타이드를 포함하는 단량체 또는 다량체로 치료될 수 있는 100 mg/dL 이상의 혈당 수준을 갖는 인간이다.
하나의 구현예에서, 본 개시사항의 방법은 대상체에서 글루코스, 인슐린, 콜레스테롤, 지질과 같은 하나 이상의 대사적으로-관련된 화합물의 기본선 수준을 우선 측정함을 포함한다. 이후에 GDF15 영역을 포함하는 폴리펩타이드를 포함하는 단량체 또는 다량체를 포함하는 약제학적 조성물을 대상체에게 투여한다. 바람직한 기간 후, 대상체에서 하나 이상의 대사적으로 관련된 화합물(예를 들면, 혈당, 인슐린, 콜레스테롤, 지질)의 수준을 다시 측정한다. 2개 수준을 이후에 비교하여 대상체에서 대사적으로 관련된 화합물에 있어서의 상대적인 변화를 측정할 수 있다. 이러한 비교 결과에 따라 GDF15 영역을 포함하는 폴리펩타이드를 포함하는 단량체 또는 다량체를 포함하는 약제학적 조성물의 다른 투여량을 투여하여 하나 이상의 대사적으로 관련된 화합물의 바람직한 수준을 달성할 수 있다.
GDF15 영역을 포함하는 폴리펩타이드를 포함하는 단량체 또는 다량체를 포함하는 약제학적 조성물은 다른 화합물과 함께 동시-투여될 수 있음에 주목한다. GDF15 영역을 포함하는 폴리펩타이드를 포함하는 단량체 또는 다량체와 동시-투여되는 화합물의 실체 및 특성은 치료되거나 개선되는 상태의 특성에 의존할 것이다. GDF15 영역을 포함하는 폴리펩타이드를 포함하는 단량체 또는 다량체를 포함하는 약제학적 조성물과 함께 투여될 수 있는 화합물의 예의 비-제한적인 목록은 로지글리티존, 피오글리티존, 레파글리니드, 나테글리티니드, 메트포르민, 엑세나티드, 스티아글립틴, 프라믈린티드, 글리피지드, 글리메프리리데아카르보스, 및 미글리톨을 포함한다.
VI. 키트
개재된 방법을 실시하기 위한 키트가 또한 제공된다. 이러한 키트는 멸균 용기 속에 제공될 수 있는, 본원에 제공된 펩타이드 또는 단백질을 암호화하는 핵산, 이러한 핵산을 포함하는 벡터 및 세포, 및 이러한 핵산-함유 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 포함하는, 본원에 기술된 것과 같은 약제학적 조성물을 포함할 수 있다. 임의로, 대사 장애의 치료시 제공된 약제학적 조성물을 사용하는 방법에 대한 지시사항이 또한 포함될 수 있거나 환자 또는 의학적 서비스 제공자에게 이용가능하게 제조될 수 있다.
하나의 국면에서, 키트는 (a) 치료학적 유효량의, GDF15 영역을 포함하는 폴리펩타이드를 포함하는 단량체 또는 다량체를 포함하는 약제학적 조성물; 및 (b) 약제학적 조성물을 위한 하나 이상의 용기를 포함한다. 이러한 키트는 또한 이의 사용을 위한 지시사항을 포함할 수 있으며; 당해 지시사항은 치료되는 정확한 대사 장애에 대해 조절될 수 있다. 지시사항은 키트에 제공된 물질의 용도 및 특성을 기술할 수 있다. 특정의 구현예에서, 키트는, 환자가 상승된 글루코스 수준, 상승된 인슐린 수준, 비만, 제2형 당뇨병, 이상지질혈증 또는 당뇨병성 신증과 같은 대사 장애를 치료하기 위해 투여를 수행하기 위한 지시사항을 포함한다.
지시사항은 종이 또는 플라스틱 등과 같은 기재에 인쇄될 수 있고, 패키지 삽입물과 같은 키트내에, 키트의 용기 또는 이의 성분(예를 들면, 포장과 관련됨) 등의 표지에 존재할 수 있다. 다른 구현예에서, 지시사항은 적합한 컴퓨터 판독가능한 저장 매체, 예를 들면, CD-ROM, 디스켓 등에 존재하는 전자 저장 데이타 파일로서 존재한다. 여전히 다른 구현예에서, 실제 지시사항은 키트내에 존재하지 않지만, 인터넷을 통하는 것과 같은, 원격 공급원으로부터 지시사항을 수득하기 위한 수단이 제공된다. 이러한 구현예의 예는, 지시사항을 볼 수 있고/있거나 이로부터 지시사항을 다운로드받을 수 있는 웹 주소를 포함하는 키트이다.
종종 키트의 일부 또는 모든 성분이 적합한 포장 속에 포장되어 멸균성을 유지하는 것이 바람직할 것이다. 키트의 성분은 키트 봉쇄 성분(kit containment element) 속에 포장되어 단일의, 취급이 용이한 단위를 제조할 수 있으며, 여기서 키트 봉쇄 성분, 예를 들어, 박스 또는 유사한 구조는 예를 들면, 키트의 성분중 일부 또는 모두의 멸균성을 추가로 보존하기 위하여 기밀 용기(airtight container)일 수 있거나 용기가 아닐 수 있다.
실시예
수행된 실험 및 달성된 결과를 포함하는, 하기 실시예는 단지 설명적 목적을 위해 제공되며 본 발명을 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
실시예 1
Fc-GDF15 분자의 제조
knob/holeFc, HemiFc, 하전된 쌍(delHinge) Fc 및 하전된 쌍(delHinge) 시스테인 클램프 Fc 서열과의 GDF15 융합체를 혈청이 없는, 현탁액 적응된 CHO-K1 세포주에서 안정하게 발현시켰다. GDF15-Fc 분자를 푸로마이신 내성을 함유하는 안정한 발현 벡터내로 클로닝하는 한편 Fc 쇄는 하이그로마이신 발현 벡터(제조원: Selexis, Inc.)내로 클로닝하였다. 플라스미드를 리포펙타민 LTX를 사용하여 1:1 비에서 형질감염시키고 세포를 형질감염후 2일째에 10 ug/mL의 푸로마이신 및 600 ug/mL의 하이드로마이신을 함유하는 적절한 성장 배지 속에서 선택하였다. 배지를 선택 동안 주당 2회 교환하였다. 세포가 약 90% 생존률에 이르면, 이들을 공급배취(fedbatch) 생성 수행을 위해 규모를 확장시켰다. 세포를 적절한 생성 배지 속에서 1e6/mL로 씨딩(seeding)하고 3, 6, 및 8일째에 공급하였다. 세포에 의해 생성된 조건화된 배지(CM)를 10일째에 수거하여 정화하였다. 종점 생존능은 전형적으로 90% 초과였다.
Fc-GDF15 정화되고, 조건화된 배지를 2-단계 크로마토그래피 과정을 사용하여 정제하였다. 대략 5L의 CM을 둘베코 인산염 완충된 염수(Dulbecco's Phosphate Buffered Saline: PBS)로 미리 평형화시킨 GE MabSelect SuRe 컬럼에 직접 적용시켰다. 결합된 단백질은 3회의 세척 단계를 거쳤다: 첫째로, 3개 컬럼 용적(CV)의 PBS; 다음에 1 CV의 20mM 트리스, 100mM 염화나트륨, pH 7.4; 및 마지막으로, 3 CV의 500mM의 L-아르기닌, pH 7.5. 이들 세척 단계는 결합하지 않거나 약하게 결합된 배지 성분 및 숙주 세포 불순물을 제거한다. 이후에, 컬럼을 5 CV의 20mM 트리스, 100mM 염화나트륨으로 UV 흡광도를 기본선으로 되돌리는 pH 7.4에서 재-평형화시켰다. 바람직한 단백질을 100mM 아세트산으로 pH 3.6에서 용출시키고 대량 수집하였다. 단백질 혼주물(pool)을 5.0 내지 5.5의 pH 범위내로 1M 트리스-HCl, pH 9.2를 사용하여 신속하게 적정시켰다.
pH 조절된 단백질 혼주물을 이후에 20mM MES로 pH 6.0에서 미리 평형화시킨 GE SP 세파로즈 HP 컬럼 위에 로딩하였다. 결합된 단백질을 이후에 5 CV의 평형 완충액으로 세척하고, 최종적으로 20 CV, 0 내지 50%의 선형 구배의 0 내지 400mM 염화나트륨에 걸쳐 20 mM MES 속에서 pH 6.0으로 용출시켰다. 분획을 용출 동안 수집하고 분석적 크기-배제 크로마토그래피(Superdex 200)로 분석하여 균질한 생성물을 위해 혼주시키기 위한 적절한 분획을 측정하였다. SP HP 크로마토그래피를 유리된 Fc, 클립된 종, 및 Fc-GDF15 다량체와 같은 생성물-관련된 불순물을 제거한다.
SP HP 혼주물을 이후에 10mM 아세트산나트륨, 5% 프롤린, pH 5.2내로 투석에 의해 완충제 교환하였다. 이를 대략 15mg/ml로 사르토리우스 비바스핀(Sartorius Vivaspin) 20 텐킬로-달톤(Tenkilo-Dalton) 분자량 컷-오프 원심분리 장치를 사용하여 농축시켰다. 최종적으로, 이를 멸균 여과하고 정제된 Fc-GDF15 분자를 함유하는 수득되는 용액을 5℃에서 저장한다. 최종 생성물을 질량 분광 분석, 나트륨 도데실 설페이트 폴리아크릴아미드 전기영동 및 크기 배제 고 성능 액체 크로마토그래피를 사용하여 실체 및 순도에 대해 평가하였다.
위에서 기술된 정제 방법을 사용하여 DhMonoFc-GDF15 융합 단백질을 정제하였다. 그러나, H6D 돌연변이의 DhMonoFc-GDF15로의 첨가는, 가용성 응집체가 SP 용출물 속에 형성되도록 하였음을 발견하였다. 따라서, DhMonoFc-GFF15(H6D)의 정제는 추가의 SEC 단계(20mM 인산염, 250 mM NaCl, pH 6.8을 사용하는 Superdex 200)에 이어, Q-세파로즈 HP 상에서의 로딩(loading) 및 20mM 트리스, pH 8.5 속에서 0 내지 0.6M NaCl의 구배를 사용하는 용출을 포함하였다.
실시예 2
GDF15-HSA 및 DhMonoFc 분자의 제조
HSA 및 DhMonoFc 서열과의 GDF15 융합체를 CHO-S 세포(제조원: Invitrogen)내에서 안정하게 발현시켰다. 단독이량체를 생성하는 작제물 각각에 대해, 암호화 서열을 푸로마이신 내성을 함유하는 안정한 발현 벡터(제조원: Selexis, Inc.)내로 클로닝하였다. HSA-(G4S)4-GDF15:GDF15 이종이량체의 경우에, HSA-(G4S)4-GDF15 융합 서열을 푸로마이신 내성을 함유하는 발현 벡터내로 클로닝하고 GDF15 서열을 하이그로마이신 내성을 함유하는 발현 벡터내로 클로닝하였다. CHO-S 모 세포를 8mM L-글루타민이 보충된 CD-CHO 배지(제조원: Invitrogen) 속에 유지시키고 4 μg의 플라스미드 DNA로 리포펙타민 LTX 형질감염 키트(제조원; Invitrogen)를 사용하여 제조업자의 지시사항에 따라 형질감염시켰다. HSA-(G4S)4-GDF15:GDF15 이종이량체의 경우에, 2개의 플라스미드를 형질감염 전에 1:1의 비로 혼합하였다. 안정한 세포주를 10 μg/mL의 푸로마이신(단독이량체) 또는 10 μg/mL의 푸로마이신 및 400 μg/mL의 하이그로마이신(이종이량체)을 사용하여 선택하였다. Vi-세포 계수기(제조원: Beckman Coulter)를 사용하여 >90% 생존률로 정의된, 회수시, 안정한 CHO-S 세포주를 증식시켜 WAVE 생물반응기(제조원: GE Healthcare) 속에서 진탕 플라스크 속에서 배취 생성 또는 공급배취 생성을 씨딩(seeding)하기 위해 사용하였다. 공정 둘 다는 생성 배지 속에서 1e6의 생존 세포/mL에서 씨딩하였다. 배취 생성물은 6일째에 원심분리로 수거한 반면, 공급배취 생성은 3, 6 및 8일 째에 공급하였다. 세포에 의해 생성된 CM은 10일째에 원심분리로 수거하고 정화하였다.
HSA-GDF15 융합 단백질을 정화된 조건화된 배지로부터 2회의 크로마토그래피 단계를 사용하여 정제하였다. HSA-GDF15 융합 단백질을 함유하는 정제된 조건화된 배지를 20mM 인산염, 150mM NaCl pH 7.4로 평형화시킨 키브라콘 블루 세파로즈(Cibracon Blue Sepharose) HP 컬럼에 적용하였다. 다음에 컬럼을 평형 완충제로 기본선 자외선(UV) 수준이 수득될 때까지 세척하였다. 생성물 및 오염물을 20mM 인산염으로 용출시키고, 2M NaCl 완충제 및 용출물을 수집하고 꼬마지에(Coomasie)-염색된 SDS-PAGE(나트륨 도데실 설페이트 폴리아크릴아미드 겔 전기영동)로 검정하여 어느 용출물 분획이 HSA-GDF15 융합 단백질의 예측된 분자량에서 이주하는 폴리펩타이드를 함유하는지를 확인하였다. 블루 세파로즈 단계 후에, 생성물을 함유하는 혼주된 분획을 10mM 트리스, pH 8.0에 대해 투석하였다. 투석 단계는 음이온 교환 크로마토그래피 수지에 적용하는 경우 HSA-GDF15 융합 단백질의 결합을 허용하였다. 최종 크로마토그래피 단계는 선형 구배(10mM 트리스 pH 8.0 속에서 0 내지 0.6M NaCl)를 적용하여 결합된 융합 단백질을 용출시키는 Q-세파로즈 HP이었다. Q-세파로즈 HP로부터의 용출물을 분획으로서 수집한 후 SDS-PAGE 및 분석적 크기 배재 크로마토그래피로 분석하여 혼주하기에 적절한 분획을 측정하였다. LCMS 및 SDS-PAGE를 수행하여 각각의 단백질의 실체를 확인하였다. 수득되는 혼주물을 10mM 아세트산나트륨, 9% 슈크로즈 pH 4.5내로 투석함으로써 완충제 교환하고, 멸균 여과하고, 최종적으로 5℃에서 저장하거나 동결시켰다.
DhMonoFc-GDF15 융합 단백질을 다른 Fc-GDF15 융합 단백질을 위해 실시예 2에서 상기 설정된 바와 같이 정제하였다.
실시예 3
Fc 융합 GDF15 폴리펩타이드 및 HSA 융합 GDF15 폴리펩타이드에 의한 과식증 ob/ob 마우스에서 식품 섭취의 억제
GDF15는 과식증 ob/ob 마우스에서 식품 섭취를 감소시키며, 식품 섭취 검정을 사용하여 상이한 형태의 GDF15 유사체의 효능을 평가하였다. 마우스내에서 인간 GDF15 폴리펩타이드의 반감기는 대략 3시간인 것으로 관찰되므로, Fc 융합 전략을 사용하여 단백질 반감기를 연장시켰다. GDF15 영역을 포함하는 폴리펩타이드를 포함하는 다양한 다량체를 생성시키고, 다량체를 과식증 렙틴-결핍성 ob/ob 마우스내로 도입하고, GDF15 영역을 포함하는 폴리펩타이드를 포함하는 특수한 다량체가 이들 동물에서 식품 섭취를 억제하는 능력을 측정함으로써 생체내 활성에 대해 분석하였다. 시험할 GDF15 영역을 포함하는 폴리펩타이드를 포함하는 다량체를 7 내지 8주령의 ob/ob 마우스(제조원: Jackson Laboratory)내로 0일째에 4 내지 5pm으로 피하 주사하였다. 동물을 주사 후 식품을 예비측정한 우리에 이전시키고, 식품 섭취를 다음날 오전 9 내지 10시에 측정하였다.
대표적인 실험의 결과는 도 6 내지 53에 제공된다. 이들 실험은, GDF15 영역을 포함하는 기술된 다량체가 천연의 성숙한 hGDF15 단독이량체의 것보다 더 큰 효능으로, ob/ob 마우스에서 식품 섭취에 있어서의 감소를 나타냄을 입증한다.
실시예 4
DIO 마우스에서 GDF15 작제물의 만성적 효능
GDF15 영역을 포함하는 특정의 다량체를 DIO 마우스에 주당 1회 만성적으로 및 피하적으로 투여하였다. 작제물은 체중, 혈당 수준 및 글루코스 내성, 혈청 인슐린 수준, 혈청 콜레스테롤 수준, 혈청 트리글리세라이드 수준 및 경구 지질 내성을 포함하는 다양한 대사 매개변수를 개선시키는데 있어서의 효능을 입증한다.
실시예 5
GDF15 작제물의 생체내 활성
수컷 C57Bl/6에게 60% 고 지방 식이를 15주 동안 공급하고 각각의 그룹에 대해 상이한 치료 그룹으로 나누어 동일한 치료전 체중, 글루코스, 인슐린, 트리글리세라이드 및 콜레스테롤 수준을 갖도록 하였다. 동물에게 단백질 또는 비히클 완충제를 5주 동안 매주 피하 투여하였다. 3개의 상이한 투여량 수준: 10, 1, 0.1nmol/kg을 단백질에 대해 선택하였으며, 이는 1.25, 0.125, 0.0125mg/kg과 동등하다. 연구는 28일째에 마지막 투여량과 함께 5주 동안 수행하였다.
체중을 치료 5주 동안 매주 측정하고 약물을 세척하였다. 1회의 경구 글루코스 내성 시험(OGTT)을 4시간 동안 절식된 동물에서 제1 단백질 주사 후 2주째에 수행하였다. 다른 경구 글루코스 내성 시험(OGTT)을 16시간 동안 절식된 동물에서 제1 단백질 주사 후 5주째에 수행하였다. OGTT에서, 동물에게 2g/kg의 글루코스 용액을 경구 투여하고, 글루코스 수준을 AlphaTRAK 혈당측정기(제조원: Abbott)를 사용하여 0, 15, 30, 60, 120분에서 측정하였다. OGTT 동안 글루코스 수준의 곡선하 면적(AUC)을 계산하여 상이한 치료 그룹의 글루코스 내성과 비교하였다. 혈청 시료를 제1 단백질 주사 후 3주째에 수집하고 인슐린, 트리글리세라이드 및 콜레스테롤 수준, 및 시험 제품의 수준을 측정하는데 사용하였다. 인슐린 수준은 면역검정 키트(제조원: Alpco)를 사용하여 측정하였다. 트리글리세라이드 및 콜레스테롤 수준은 효소 검정(제조원: Wako)을 사용하여 측정하였다.
결과는 도 54 내지 도 59(별표는 통계적 유의성을 나타낸다)에 나타낸다. 이들 실험은, GDF15 영역을 포함하는 기술된 다량체가 OGTT 동안 글루코스 수준의 AUC를 감소시키고(도 55 및 59), 체중을 감소시키며(도 54), 인슐린 수준을 감소시키고(도 56), 콜레스테롤을 감소시키며(도 58) 트리글리세라이드를 감소시킴(도 57)을 나타낸다.
실시예 6
GDF15 작제물의 열 안전성
선택된 GDF15 작제물의 열 안전성을, 참조 세포와 샘플 세포 사이의 온도차를 연속적으로 측정하고 파워 단위에 대해 계산하는 MicroCal Capillary VP-DSC 시스템에서 차등 주사 열량계로 평가하였다. 당해 데이타 채널은 DP 신호, 또는 참조 세포와 샘플 세포 사이의 차등 파워로 언급된다. 단백질 분자의 비폴딩(unfolding)은 DSC 온도기록도에서 흡열성 이전으로 나타나며 열 전이 중점(Tm)으로 특성화할 수 있다. 샘플을 10℃ 내지 100℃에서 60℃/시간의 가열 속도로 가열하였다. 스캔-전 시간은 15분이었으며 여과 기간은 10초였다. DSC 실험에 사용된 농도는 대략 1.0 mg/mL이었다. 기본선 교정 및 Tm 값의 측정을 위한 데이타 분석은 MicroCal Origin 7 소프트웨어를 사용하여 수행하였다.
특히, DhCpmFc(-)-GDF15(N3D):DhCpmFc(+)의 이량체를 Dh3CpmFc(-)-GDF15(N3D):DhCpmFc(+)의 이량체와 비교하고; DhCpmFc(-)-GDF15(Ndel3):DhCpmFc(+)의 이량체를 Dh3CpmFc(-)-GDF15(Ndel3):DhCpmFc(+)의 이량체와 비교하며; DhCpmFc(-)(Y349C)-GDF15(N3D):DhCpmFc(+)(S354C)의 이량체를 Dh3CpmFc(-)(Y349C)-GDF15(N3D):DhCpmFc(+)(S354C)의 이량체와 비교하고; DhCpmFc(-)(Y349C)-GDF15(Ndel3):DhCpmFc(+)(S354C)의 이량체를 Dh3CpmFc(-)(Y349C)-GDF15(Ndel3):DhCpmFc(+)(S354C)의 이량체와 비교하였다. 결과는 도 61에 나타낸다. 이들 실험은, "Dh3CpmFc" 도메인이 상응하는 "DhCpmFc" 도메인보다 더 큰 안전성을 부여함을 입증한다.
실시예 7
Fcγ 수용체 결합 분석
선택된 GDF15 작제물을 Fcγ 수용체에 대한 이들의 결합 활성에 대해 BIA3000에서 분석하였다. 각각의 Fcγ 수용체를 항-his 항체 피복된 CM5 표면(RL ~ 200 RU에서 포획함)에서 포획하였다. GDF15 작제물을 샘플 완충제(0.1mg/ml BSA, 0.005% P20, PBS) 속에서 250nM로 희석하였다. 각각의 GDF15 작제물을 항-his 항체-포획된 Fcγ 수용체 표면 위에 50μL/분에서 3분 동안 주사하였다. 장치 수행 완충제(PBS 중 0.005% P20) 속에서 5분 해리한 후, 각각의 Fcγ 수용체 표면을 8mM 글리신, pH 1.5, 1M NaCl를 30초 동안 주사한 후, 10mM 글리신, pH1.5로 30초 동안 주사하여 재생시켰다. 수득되는 센서그램을 BIAcore BIAEvaluation(v. 4.1)를 사용하여 분석하였다. RU 단위의 결합 반응을 주사 종결 10초 전에 판독하였다.
특히, FcγRI, FcγRIIIA 및 FcγRIIA를 DhCpmFc(-)-GDF15(Ndel3):DhCpmFc(+)의 이량체, DhCpmFc(-)(Y349C)-GDF15(Ndel3): DhCpmFc(+)(S354C)의 이량체; Dh3CpmFc(-)-GDF15(Ndel3)의 이량체; Dh3CpmFc(-)(Y349C)-GDF15(Ndel3)-Dh3CpmFc(+)(S354C)의 이량체; Dh3CpmFc(-)-GDF15(N3D)의 이량체; 및 Dh3CpmFc(-)(Y349C)-GDF15(N3D):Dh3CpmFc(+)(S354C)의 이량체와 관련하여 측정하였다. 결과는 도 60에 나타낸다. 이들 실험은, "Dh3CpmFc" 도메인이 FcγRI, FcγRIIIA 및 FcγRIIA 결합을 필수적으로 제거함을 입증한다.
본 발명을 다양한 구현예의 측면에서 기술하였지만, 변화 및 변형이 당해 분야의 숙련가에게 발생할 수 있다는 것이 이해된다. 따라서, 첨부된 특허청구범위는 청구되는 본 발명의 영역내에 있는 모든 이러한 균등한 변화를 포함하는 것으로 의도된다. 또한, 본원에 사용된 단락 제목은 단지 구조화 목적을 위해서이며 기술된 주제를 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
본 출원에 인용된 모든 참고문헌은 어떠한 목적을 위해서도 본원에 참고로 표현하여 포함된다.
SEQUENCE LISTING <110> AMGEN INC. <120> GROWTH DIFFERENTIATION FACTOR 15 (GDF-15) CONSTRUCTS <130> A-1850-WO-PCT <140> <141> <150> 61/860,723 <151> 2013-07-31 <160> 305 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 1 Arg Gly Arg Arg 1 <210> 2 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide" <400> 2 Arg Gly Arg Arg Arg Ala Arg 1 5 <210> 3 <211> 927 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 3 atgcccgggc aagaactcag gacggtgaat ggctctcaga tgctcctggt gttgctggtg 60 ctctcgtggc tgccgcatgg gggcgccctg tctctggccg aggcgagccg cgcaagtttc 120 ccgggaccct cagagttgca ctccgaagac tccagattcc gagagttgcg gaaacgctac 180 gaggacctgc taaccaggct gcgggccaac cagagctggg aagattcgaa caccgacctc 240 gtcccggccc ctgcagtccg gatactcacg ccagaagtgc ggctgggatc cggcggccac 300 ctgcacctgc gtatctctcg ggccgccctt cccgaggggc tccccgaggc 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Claims (29)

  1. 인간 혈청 알부민(HSA) 폴리펩타이드에 결합된 성장 분화 인자 15 (GDF15) 영역을 포함하는 융합 단백질.
  2. 제1항에 있어서, HSA 폴리펩타이드가 서열 번호: 110의 아미노산 서열을 포함하는 것인 융합 단백질.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, GDF15 영역이 폴리펩타이드 링커를 통해 HSA 폴리펩타이드에 결합하는 것인 융합 단백질.
  4. 제3항에 있어서, 폴리펩타이드 링커가 서열 번호: 18, 30, 34, 40, 58, 61, 64, 69, 72, 75, 78, 113, 116, 119, 122, 125, 또는 128의 아미노산 서열을 포함하는 것인 융합 단백질.
  5. 제4항에 있어서, 폴리펩타이드 링커가 서열 번호: 18, 113, 116, 119, 122, 125, 또는 128의 아미노산 서열을 포함하는 것인 융합 단백질.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, GDF15 영역이 서열 번호: 4, 8 또는 12와 적어도 약 85% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 융합 단백질.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, GDF15 영역이 서열 번호: 4, 8, 12, 25, 52 또는 55의 아미노산 서열을 포함하는 것인 융합 단백질.
  8. 제6항에 있어서, GDF15 영역이 서열 번호: 12와 적어도 약 85% 동일한 아미노산 서열을 포함하고 위치 3에서 돌연변이를 포함하는 것인 융합 단백질.
  9. 제8항에 있어서, 위치 3에서의 돌연변이가 N3Q 돌연변이인 융합 단백질.
  10. 제2항에 있어서, 융합 단백질이 서열 번호: 112, 115, 118, 121, 124, 127 또는 130과 적어도 약 85% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 융합 단백질.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제2 HSA 폴리펩타이드를 추가로 포함하는 것인 융합 단백질.
  12. 제11항에 있어서, 제2 HSA 폴리펩타이드가 서열 번호: 110의 아미노산 서열을 포함하는 것인 융합 단백질.
  13. (i) 제1항의 융합 단백질을 포함하는 제1 단백질, 및
    (ii) GDF15 영역을 포함하는 제2 단백질
    을 포함하는 이량체.
  14. 제13항에 있어서, 제2 단백질의 GDF15 영역이 서열 번호: 4, 8 또는 12와 적어도 약 85% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 이량체.
  15. 제14항에 있어서, 제2 단백질의 GDF15 영역이 서열 번호: 4, 8, 12, 25, 52 또는 55의 아미노산 서열을 포함하는 것인 이량체.
  16. 제13항에 있어서, GDF15영역이 서열 번호: 12와 적어도 약 85% 동일한 아미노산 서열을 포함하고 위치 3에서 돌연변이를 포함하는 것인 이량체.
  17. 제16항에 있어서, 위치 3에서의 돌연변이가 N3Q 돌연변이인 이량체.
  18. 제13항 또는 제14항에 있어서, 제2 단백질이 인간 혈청 알부민(HSA) 폴리펩타이드를 추가로 포함하는 것인 이량체.
  19. 제18항에 있어서, HSA 폴리펩타이드가 서열 번호: 110의 아미노산 서열을 포함하는 것인 이량체.
  20. 제18항에 있어서, GDF15 영역이 폴리펩타이드 링커를 통해 HSA 폴리펩타이드에 결합하는 것인 이량체.
  21. 제20항에 있어서, 폴리펩타이드 링커가 서열 번호: 18, 30, 34, 40, 58, 61, 64, 69, 72, 75, 78, 113, 116, 119, 122, 125, 또는 128의 아미노산 서열을 포함하는 것인 이량체.
  22. 제21항에 있어서, 폴리펩타이드 링커가 서열 번호: 18, 113, 116, 119, 122, 125, 또는 128의 아미노산 서열을 포함하는 것인 이량체.
  23. 제22항에 있어서, 제2 단백질이 서열 번호: 112, 115, 118, 121, 124, 127 또는 130과 적어도 약 85% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 이량체.
  24. 제18항에 있어서, 제2 HSA 폴리펩타이드를 추가로 포함하는 것인 이량체.
  25. 제24항에 있어서, 제2 HSA 폴리펩타이드가 서열 번호: 110의 아미노산 서열을 포함하는 것인 이량체.
  26. 제13항 또는 제14항에 있어서, 제1 단백질 및 제2 단백질이 이황화 결합을 통해 연합된 것인 이량체.
  27. 제1항 또는 제2항의 융합 단백질 또는 제13항의 이량체를 포함하는, 대상체에서 대사 장애를 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 장애가 당뇨병, 비만, 이상지질혈증 또는 당뇨병성 신증인 약제학적 조성물.
  29. 제1항 또는 제2항의 융합 단백질 또는 제13항의 이량체를 포함하는, 대상체에서 식품 섭취, 체중, 인슐린 수준, 트리글리세라이드 수준, 콜레스테롤 수준 또는 글루코스 수준을 감소시키기 위한 약제학적 조성물.
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