JP6509852B2 - 増殖分化因子15(gdf−15)の構築物 - Google Patents
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Description
本出願は、ASCII形式にて電子的に提出されている、その全体が参照によって本明細書に組み入れられる配列表を含有する。当該ASCIIコピーは2014年7月29日に作成され、A−1850−WO−PCT_SL.txtと名付けられ、630,200バイトのサイズである。
慣例に従って、本明細書で使用されるとき、「a」及び「an」は特に指示されない限り、「1以上」を意味する。
構造
構造
構造
アルゴリズム:Needlemanら,1970,J.Mol.Biol.48:443−13;
比較マトリックス:Henikoffら,1992,上記のBLOSUM 62;
ギャップペナルティ:12(しかし、末端ギャップにはペナルティはない)
ギャップ長さペナルティ:4
類似性の閾値:0
GDF15ポリペプチドまたはGDF15変異体ポリペプチドを含む様々なFc融合タンパク質が本明細書で提供される。一部の実施形態では、融合タンパク質はネイティブなFcを含む。一部の実施形態では、融合タンパク質は操作されているFcドメインを含む。
本開示における名称、「Mono−」または「MonoFcドメイン」はホモ二量体の形成を減らすまたは妨げるように操作されているFcドメインを指す。一実施形態では、MonoFcドメインは、ネイティブなFcまたはFc変異体において、チロシンからスレオニンへの変異(Y349T)及び2つのリジンからアスパラギン酸への変異(K392D及びK409D)を導入することによって提供される。
本開示における名称「MonoFc−GDF15」は、GDF15ポリペプチドであって、そのN末端がMonoFcドメインのC末端に直接連結される、GDF15ポリペプチドを含む融合タンパク質を指す。
(a)配列:
APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVTTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYDTTPPVLDSDGSFFLYSDLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG (配列番号22)を含む2つのMonoFcドメイン(各単量体に1つ)と
(b)配列番号12の配列を含む2つのGDF15ポリペプチド(各単量体に1つ)とを含む。
APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVTTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYDTTPPVLDSDGSFFLYSDLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGARNGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI(配列番号46)を含み、それは核酸配列:
gcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgaccaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacgacaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctatagcgacctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtgcgcgcaacggagaccactgtccgctcgggcccgggcgttgctgccgtctgcacacggtccgcgcgtcgctggaagacctgggctgggccgattgggtgctgtcgccacgggaggtgcaagtgaccatgtgcatcggcgcgtgcccgagccagttccgggcggcaaacatgcacgcgcagatcaagacgagcctgcaccgcctgaagcccgacacggtgccagcgccctgctgcgtgcccgccagctacaatcccatggtgctcattcaaaagaccgacaccggggtgtcgctccagacctatgatgacttgttagccaaagactgccactgcata(配列番号45)によってコードされる。
本開示における名称「DhMonoFc−(G4S)4−GDF15」は、GDF15ポリペプチドのN末端をDhMonoFcドメインのC末端に接続する配列番号18の配列を含むポリペプチドリンカーを介してDhMonoFcドメインに連結されるGDF15ポリペプチドを含む融合タンパク質を指す。
(a)配列番号22の配列を含む2つのDhMonoFcドメイン(各単量体に1つ)と
(b)配列番号12の配列を含む2つのGDF15ポリペプチド(各単量体に1つ)と
(c)それぞれGDF15ポリペプチドのN末端をDhMonoFcドメインのC末端に連結する配列:GGGGSGGGGSGGGGSGGGGS(配列番号18)を含む2つのポリペプチドリンカー(各単量体に1つ)とを含む。
cacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgaccaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacgacaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctatagcgacctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtggaggtggtggatccggaggcggtggaagcggaggtggtggatctggaggcggtggaagcgcgcgcaacggagaccactgtccgctcgggcccgggcgttgctgccgtctgcacacggtccgcgcgtcgctggaagacctgggctgggccgattgggtgctgtcgccacgggaggtgcaagtgaccatgtgcatcggcgcgtgcccgagccagttccgggcggcaaacatgcacgcgcagatcaagacgagcctgcaccgcctgaagcccgacacggtgccagcgccctgctgcgtgcccgccagctacaatcccatggtgctcattcaaaagaccgacaccggggtgtcgctccagacctatgatgacttgttagccaaagactgccactgcatatga(配列番号23)によってコードされる。
本開示における名称「DhMonoFc−(G4S)4−GDF15(H6D)」は、GDF15ポリペプチドのN末端をDhMonoFcドメインのC末端に接続する配列番号18の配列を含むポリペプチドリンカーを介してDhMonoFcドメインに連結されるGDF15ポリペプチドを含む融合タンパク質を指す。GDF15(H6D)変異体は天然に存在するヒトGDF15変異体である。
(a)配列番号22の配列を含む2つのDhMonoFcドメイン(各単量体に1つ)と
(b)配列:
ARNGDDCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI(配列番号25)の配列を含む2つのGDF15(H6D)ポリペプチド(各単量体に1つ)と
(c)それぞれGDF15ポリペプチドのN末端をDhMonoFcドメインのC末端に連結する配列番号18の配列を含む2つのポリペプチドリンカー(各単量体に1つ)とを含む。
gcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgaccaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacgacaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctatagcgacctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtggaggtggtggatccggaggcggtggaagcggaggtggtggatctggaggcggtggaagcgcgcgcaacggagacgactgtccgctcgggcccgggcgttgctgccgtctgcacacggtccgcgcgtcgctggaagacctgggctgggccgattgggtgctgtcgccacgggaggtgcaagtgaccatgtgcatcggcgcgtgcccgagccagttccgggcggcaaacatgcacgcgcagatcaagacgagcctgcaccgcctgaagcccgacacggtgccagcgccctgctgcgtgcccgccagctacaatcccatggtgctcattcaaaagaccgacaccggggtgtcgctccagacctatgatgacttgttagccaaagactgccactgcatatga(配列番号26)によってコードされる。
本開示における名称「Hemi−」または「HemiFcドメイン」は、直接またはポリペプチドリンカーを介して第2のFcドメインに連結される第1のFcドメインを含むポリペプチド鎖を指す。一実施形態では、第1のFcドメイン及び第2のFcドメインは同一の配列を有する。別の実施形態では、第1のFcドメイン及び第2のFcドメインは異なる配列を有する。通常、第1及び第2のFcドメインはその各ヒンジ領域間でジスルフィド結合を介して共有結合する。
本開示における名称「GGGFc−(G4S)4−Fc−S(G4S)4−GDF15」は、GDF15ポリペプチドのN末端をHemiFcドメインのC末端に接続する配列番号30の配列を含む第1のポリペプチドリンカーを介してHemiFcドメインに連結されるGDF15ポリペプチドを含む融合タンパク質を指す。HemiFcドメインは、第1のFcドメインのN末端を第2のFcドメイン(そのN末端に付加された3つのグリシンを有する)のC末端に接続する配列番号18の配列を含むポリペプチドリンカーを介して第2のFcドメインに連結される第1のFcドメインを含む。
(a)配列(括弧内はヒンジ領域の一部):
GGG(ERKSSVECPPCP)APPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号28)を含む2つの第2のFcドメイン(各単量体に1つ)と、
(b)配列(括弧内はヒンジ領域の一部):
(ERKSSVECPPCP)APPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号29)を含む2つの第1のFcドメイン(各単量体に1つ)と、
(c)第1のFcドメインのN末端を第2のFcドメインのC末端に連結する配列番号18の配列を含む2つの第2のポリペプチドリンカー(各単量体に1つ)と、
(d)配列番号12の配列を含む2つの2つのGDF15ポリペプチド(各単量体に1つ)と、
(e)GDF15ポリペプチドのN末端を第1のFcドメインのC末端に連結する配列:SGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS(配列番号30)を含む2つの第1のポリペプチドリンカー(各単量体に1つ)とを含む。
ggaggtggagagcgcaaatcttctgtcgagtgcccaccgtgcccagcaccacctgtggcaggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacgtgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccccgaggtccagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaaaccacgggaggagcagttcaacagcacgttccgtgtggtcagcgtcctcaccgttgtgcaccaggactggctgaacggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaaggcctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaaaccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctaccccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacacctcccatgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtggaggtggcggtagcggtggcggaggttcaggtggcggcggaagcggtggaggaggttcagagcggaaatccagcgttgaatgtcctccgtgccctgctccacccgtcgcggggcctagtgtcttccttttccctccaaaaccaaaggatacactgatgatcagccggacccccgaggttacgtgcgtcgtcgtcgatgtctcccacgaggatccagaggtccaattcaactggtacgtggacggggtcgaggtgcataatgcaaagacaaagccacgggaagagcagtttaactctactttccgcgtggtttctgtgctgaccgtggtgcaccaagattggctcaacggcaaggagtacaagtgcaaggtaagcaataaggggctccctgcccccattgagaagactatctccaagacaaagggacagccacgcgagccacaagtctatacactccccccttcccgcgaagaaatgaccaagaatcaggttagcctgacatgcttggttaagggtttctacccctctgacatagccgtggagtgggagagcaatggacaaccagagaacaactacaagaccaccccacccatgctggatagcgacggttcattctttctgtatagtaagcttaccgtggacaagtcccggtggcaacaaggaaatgtcttttcatgctctgtgatgcacgaggccttgcataatcactatactcagaagagcttgagcctcagccccggatctggaggtggcggatccgggggcggtggaagcggaggtggtggatcgggaggcggtggaagcgcgcgcaacggcgaccactgtccgctcgggcccggacgttgctgccgtctgcacacggtccgcgcgtcgctggaagacctgggctgggccgattgggtgctgtcgccacgggaggtgcaagtgaccatgtgcatcggcgcgtgcccgagccagttccgggcggcaaacatgcacgcgcagatcaagacgagcctgcaccgcctgaagcccgacacggtgccagcgccctgctgcgtgcccgccagctacaatcccatggtgctcattcaaaagaccgacaccggggtgtcgctccagacctatgatgacttgttagccaaagactgccactgcatatga(配列番号31)によってコードされる。
本開示における名称「DhHemi−」または「DhHemiFcドメイン」は、直接またはポリペプチドリンカーを介して第2のDhFcドメインに連結される、そのヒンジ領域のすべてまたは一部が除去されている第1のFcドメイン(「DhFc」ドメイン)を含むポリペプチド鎖を指す。特定の実施形態では、ヒンジ領域におけるN末端の12アミノ酸、たとえば、ERKSSVECPPCP(配列番号:15)が除去される。一実施形態では、第1のDhFcドメイン及び第2のDhFcドメインは同一の配列を有する。別の実施形態では、第1のDhFcドメイン及び第2のDhFcドメインは異なる配列を有する。
本開示における名称「GGGDhFc−(G4S)5−DhFc−S(G4S)4−GDF15」は、GDF15ポリペプチドのN末端をHemiFcドメインのC末端に接続する配列番号30の配列を含む第1のポリペプチドリンカーを介してDhHemiFcドメインに連結されるGDF15ポリペプチドを含む融合タンパク質を指す。HemiFcドメインは、第1のDhFcドメインのN末端を第2のDhFcドメイン(N末端に付加された3つのグリシン残基を有する)のC末端に接続する配列番号34の配列を含むポリペプチドリンカーを介して第2のDhFcドメインに連結される第1のDhFcドメインを含む。
(a)配列:
GGGAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号33)を含む2つの第2のDhFcドメイン(各単量体に1つ)と、
(b)配列:
APPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号35)を含む2つの第1のDhFcドメイン(各単量体に1つ)と、
(c)第1のDhFcドメインのN末端を第2のDhFcドメインのC末端に連結する配列:GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS(配列番号34)を含む2つの第2のポリペプチドリンカー(各単量体に1つ)と、
(d)配列番号12の配列を含む2つのGDF15ポリペプチド(各単量体に1つ)と、
(e)GDF15ポリペプチドのN末端を第1のDhFcドメインのC末端に連結する配列番号30の配列を含む2つの第1のポリペプチドリンカー(各単量体に1つ)とを含む。
ggcggtggagctccgccggtggctggaccctcagtgttcctctttccaccgaagccgaaggacacccttatgattagccggaccccagaggtcacttgcgtcgtcgtggacgtgtcccatgaggatcccgaagtgcagtttaactggtatgtggacggagtggaggtccataacgccaagaccaagccaagggaagaacagttcaatagcaccttccgggtggtgtccgtgctcaccgtggtgcatcaagactggctgaatggcaaagagtacaaatgtaaggtgtcaaacaaggggctcccagcccctattgaaaagaccatctcaaagactaagggacagccacgcgaacctcaagtgtataccctcccgccttcacgcgaagaaatgactaagaatcaggtcagccttacttgtctggtcaagggcttctacccgagcgacattgcagtcgaatgggagagcaatggtcagccagagaataactacaagaccactcctcccatgcttgatagcgatggaagctttttcctttacagcaagcttactgtggataagtctcgctggcaacagggaaatgtgttcagctgttcagtgatgcatgaagcactccacaatcattacacccagaagtcactcagcctctcacccggaggaggaggcggttctggtggaggagggtctggaggtggagggagcggcggaggcgggtctggcggtggtgggtctgagaggaagtcatcagtggaatgcccaccatgccctgctcctcccgtggccggtccgagcgtgtttctcttcccacctaagcccaaggacactctgatgatctcacggactccggaagtgacttgtgtggtggtggacgtgtctcatgaggaccctgaagtgcagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcacaatgctaagaccaagcctagagaggaacagttcaattccacctttcgcgtggtgagcgtcctgaccgtcgtgcaccaggactggcttaacggaaaggaatacaagtgcaaggtgtccaacaaaggccttccagctcccattgagaaaaccatctctaaaactaagggtcaaccaagggaaccccaagtctacaccctccctccgtctagagaagagatgaccaaaaaccaggtgtccctgacctgtctggtgaagggattttacccctcagacatcgccgtggagtgggaaagcaacggacagcccgaaaacaactataagactacccctcctatgctggactcagacggatctttcttcctctatagcaagctcactgtggacaaatccagatggcaacaagggaatgtgttctcatgcagcgtgatgcacgaggctcttcacaaccactatacccagaagagcctgtctctttcacctggttccggaggtggtgggagcggagggggtggatcaggtggtggagggtccggaggcggaggatccgcacggaatggcgaccactgtccactgggacccggaagatgttgtcgcctccacaccgtgagggcctctctggaggaccttggctgggccgactgggtcctgtcacctcgggaggtccaagtcaccatgtgtatcggagcctgccccagccaattcagagcagcaaatatgcacgcacagattaagaccagcctgcatcggcttaaacctgatactgtgccggctccttgttgcgtgccagcatcttacaacccgatggtgctgatccagaaaaccgataccggtgtctccctccagacttacgacgacctccttgcaaaggactgccattgcatc(配列番号36)によってコードされる。
本開示における名称「knob−」または「knobFcドメイン」は、「knob」変異を含むFcドメインを指す。本開示における名称「hole−」または「holeFcドメイン」は「hole」変異を含むネイティブなFcまたはFc変異体を指す。
本開示における名称「DhknobFc−(G4S)4−GDF15:DhholeFc」は、(i)GDF15ポリペプチドのN末端をDhknobFcドメインのC末端に接続する配列番号18の配列を含むリンカーを介してDhknobFcドメインに連結されるGDF15ポリペプチドを含む第1のポリペプチド鎖と、(ii)DhholeFcドメインを含むポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。
(a)配列:
APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLWCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号16)を含む2つのDhknobFcドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(b)配列:
APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号281)を含む2つのDhholeFcドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(c)配列番号12の配列を含む2つのGDF15ポリペプチド(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(d)それぞれペプチド結合を介してGDF15ポリペプチドのN末端をDhknobFcドメインのC末端に連結する配列番号18の配列を含む2つのポリペプチドリンカー(各ヘテロ二量体に1つ)とを含む。
gcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggatgagctgaccaagaaccaggtcagcctgtggtgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctacagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtggaggtggtggatccggaggcggtggaagcggaggtggtggatctggaggcggtggaagcgcgcgcaacggagaccactgtccgctcgggccgggcgttgctgccgtctgcacacggtccgcgcgtcgctggaagacctgggctgggccgattgggtgctgtcgccacgggaggtgcaagtgaccatgtgcatcggcgcgtgcccgagccagttccgggcggcaaacatgcacgcgcagatcaagacgagcctgcaccgcctgaagcccgacacggtgccagcgccctgctgcgtgcccgccagctacaatcccatggtgctcattcaaaagaccgacaccggggtgtcgctccagacctatgatgacttgttagccaaagactgccactgcatatga(配列番号19)によってコードされる。
APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLSCAVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLVSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号17)を含み、それは核酸配列:
gcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggatgagctgaccaagaaccaggtcagcctgagctgcgcggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctcgtcagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaatga(配列番号21)によってコードされる。
本開示における名称「CpmFc(+)ドメイン」は、「正の」電荷対変異を含むFcドメインを指す。本開示における名称「CpmFc(−)ドメイン」は、「負の」電荷対変異を含むFcドメインを指す。「正の」及び「負の」という用語の使用は参照し易いようにするため(すなわち、Fcドメインの電荷対の性質を記載するため)のものであって、配列または構築物全体が必然的に正または負の電荷を有することを示すのではないことに留意のこと。
本開示における名称「DhCpmFc(+)−(1K)−GDF15:DhCpmFc(−)」は、(i)GDF15ポリペプチドのN末端をDhCpmFc(+)ドメインのC末端に接続する配列番号40の配列を含むリンカーを介してDhCpmFc(+)ドメインに連結されるGDF15ポリペプチドを含む第1のポリペプチド鎖と、(ii)DhCpmFc(−)ドメインを含む第2のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。
(a)配列:
APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRKEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLKSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号38)を含む2つのDhCpmFc(+)ドメイン(各へテロ二量体に1つ)と、
(b)配列:
APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYDTTPPVLDSDGSFFLYSDLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号282)を含む2つのDhCpmFc(−)ドメイン(各へテロ二量体に1つ)と、
(c)配列番号12の配列を含む2つのGDF15ポリペプチド(各へテロ二量体に1つ)と、
(d)それぞれペプチド結合を介してGDF15ポリペプチドのN末端をDhCpmFc(+)ドメインのC末端に連結する配列:GSGSATGGSGSVASSGSGSATHL (配列番号:40)を含む2つのポリペプチドリンカー(各へテロ二量体に1つ)とを含む。
gccccagagctgcttggtggaccatccgtgttcctgtttcctccaaagccgaaggacaccctgatgatctcaagaactccggaagtgacttgcgtcgtcgtggacgtgtcacatgaggatccagaggtcaagttcaattggtatgtggacggagtggaagtgcataacgccaagaccaaaccccgcgaagaacagtacaatagcacctaccgcgtggtgagcgtccttactgtgctccaccaggactggcttaatgggaaggaatacaagtgtaaggtgtccaacaaggccctccccgctcccatcgaaaagaccatctcaaaggcaaaggggcaaccaagggaacctcaagtgtacaccctgcctccgagcaggaaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacttgtctcgtgaagggcttctatcccagcgatattgctgtggaatgggagtcaaatggccagcccgagaataactacaaaactaccccacccgtgctgaaatctgatgggtccttcttcctttactccaagctgaccgtggacaagagccgctggcaacaaggcaatgtctttagctgctcagtgatgcatgaggctctccataatcactacactcagaagtcactgtccctgtcacctggcggatccggttctgctactggtggttccggctccgtcgcaagctctggttcaggcagtgcgactcatctggcacggaacggggaccattgtcccctgggacctggtcggtgctgccggcttcacaccgtcagagcctctctggaggaccttggatgggctgattgggtgctgagccctcgggaggtgcaagtcaccatgtgcatcggggcctgccctagccagttccgcgcagccaacatgcacgctcagatcaaaacctctcttcacagactgaagcccgacaccgtgccagcaccttgctgtgtgccggcctcttataaccccatggtcctcattcagaaaaccgacaccggagtgtcacttcagacttacgatgacctcctggccaaggactgccactgcata(配列番号41)によってコードされる。
APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYDTTPPVLDSDGSFFLYSDLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号:39)含み、それは核酸配列:
gcgccggaactgctgggcggcccgagcgtgtttctgtttccgccgaaaccgaaagataccctgatgattagccgcaccccggaagtgacctgcgtggtggtggatgtgagccatgaagatccggaagtgaaatttaactggtatgtggatggcgtggaagtgcataacgcgaaaaccaaaccgcgcgaagaacagtataacagcacctatcgcgtggtgagcgtgctgaccgtgctgcatcaggattggctgaacggcaaagaatataaatgcaaagtgagcaacaaagcgctgccggcgccgattgaaaaaaccattagcaaagcgaaaggccagccgcgcgaaccgcaggtgtataccctgccgccgagccgcgaagaaatgaccaaaaaccaggtgagcctgacctgcctggtgaaaggcttttatccgagcgatattgcggtggaatgggaaagcaacggccagccggaaaacaactatgataccaccccgccggtgctggatagcgatggcagcttttttctgtatagcgatctgaccgtggataaaagccgctggcagcagggcaacgtgtttagctgcagcgtgatgcatgaagcgctgcataaccattatacccagaaaagcctgagcctgagcccgggcaaa(配列番号43)によってコードされる。
本開示における名称「DhCpmFc(−)−GDF15:DhCpmFc(+)」は、 (i)そのN末端が直接DhCpmFc(−)ドメインのC末端に連結されるGDF15ポリペプチドを含む第1のポリペプチド鎖と、(ii)DhCpmFc(+)ドメインを含む第2のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。
(a)アミノ酸配列:
APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRKEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLKSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号283)を含む2つのDhCpmFc(+)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(b)アミノ酸配列:
APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYDTTPPVLDSDGSFFLYSDLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号:48)を含む2つのDhCpmFc(−)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(c)配列番号12の配列を含む2つのGDF15ポリペプチド(各ヘテロ二量体に1つ)とを含む。
APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYDTTPPVLDSDGSFFLYSDLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGARNGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI(配列番号50)を含み、それは核酸配列:
gcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacgacaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctatagcgacctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtgcgcgcaacggagaccactgtccgctcgggcccgggcgttgctgccgtctgcacacggtccgcgcgtcgctggaagacctgggctgggccgattgggtgctgtcgccacgggaggtgcaagtgaccatgtgcatcggcgcgtgcccgagccagttccgggcggcaaacatgcacgcgcagatcaagacgagcctgcaccgcctgaagcccgacacggtgccagcgccctgctgcgtgcccgccagctacaatcccatggtgctcattcaaaagaccgacaccggggtgtcgctccagacctatgatgacttgttagccaaagactgccactgcata(配列番号49)によってコードされる。
APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRKEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLKSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号47)を含み、それは核酸配列:
gcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccggaaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctgaagtccgacggctccttcttcctctatagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaatga(配列番号51)によってコードされる。
本開示における名称「DhCpmFc(−)−GDF15(N3D):DhCpmFc(+)」は、(i)そのN末端がDhCpmFc(−)ドメインのC末端に直接連結される、アスパラギンからアスパラギン酸への変異(N3D)を有するGDF15の天然に存在する変異体(「GDF15(N3D)」)を含む第1のポリペプチド鎖と、(ii)DhCpmFc(+)ドメインを含む第2のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。N3Dは脱アミド化が誘導する不均質性を低減し得る。
(a)配列番号283の配列を含む2つのDhCpmFc(+)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(b)配列番号48の配列を含む2つのDhCpmFc(−)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(c)配列:
ARDGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI(配列番号52)を含む2つのGDF15(N3D)ポリペプチド(各ヘテロ二量体に1つ)とを含む。
APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYDTTPPVLDSDGSFFLYSDLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGARDGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI(配列番号54)を含み、それは核酸配列:
gcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacgacaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctatagcgacctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtgcgcgcgacggagaccactgtccgctcgggcccgggcgttgctgccgtctgcacacggtccgcgcgtcgctggaagacctgggctgggccgattgggtgctgtcgccacgggaggtgcaagtgaccatgtgcatcggcgcgtgcccgagccagttccgggcggcaaacatgcacgcgcagatcaagacgagcctgcaccgcctgaagcccgacacggtgccagcgccctgctgcgtgcccgccagctacaatcccatggtgctcattcaaaagaccgacaccggggtgtcgctccagacctatgatgacttgttagccaaagactgccactgcata(配列番号53)によってコードされる。
本開示における名称「DhCpmFc(−)−GDF15(Ndel3):DhCpmFc(+)」は、(i)そのN末端がDhCpmFc(−)ドメインのC末端に直接連結される、最初の3つのアミノ酸が欠失するGDF15の変異体(「GDF15(Ndel3)」)を含む第1のポリペプチド鎖と、(ii)DhCpmFc(+)ドメインを含む第2のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。Ndel3変異体はN3の脱アミド化とその後のD3の異性体化が誘導する不均質性を低減し得る。
(a)配列番号283の配列を含む2つのDhCpmFc(+)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(b)配列番号48の配列を含む2つのDhCpmFc(−)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(c)配列:
GDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI(配列番号55)を有する2つのGDF15(Ndel3)ポリペプチド(各ヘテロ二量体に1つ)とを含む。
APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYDTTPPVLDSDGSFFLYSDLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI(配列番号57)を含み、それは核酸配列:
gcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacgacaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctatagcgacctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtggagaccactgtccgctcgggcccgggcgttgctgccgtctgcacacggtccgcgcgtcgctggaagacctgggctgggccgattgggtgctgtcgccacgggaggtgcaagtgaccatgtgcatcggcgcgtgcccgagccagttccgggcggcaaacatgcacgcgcagatcaagacgagcctgcaccgcctgaagcccgacacggtgccagcgccctgctgcgtgcccgccagctacaatcccatggtgctcattcaaaagaccgacaccggggtgtcgctccagacctatgatgacttgttagccaaagactgccactgcata(配列番号56)によってコードされる。
本開示における名称「DhCpmFc(−)−G4−GDF15(N3D):DhCpmFc(+)」は、(i)GDF15(N3D)ポリペプチドのN末端をDhCpmFc(−)ドメインのC末端に接続する配列番号58の配列を含むリンカーを介してDhCpmFc(−)ドメインに連結されるGDF15(N3D)ポリペプチドを含む第1のポリペプチド鎖と、(ii)DhCpmFc(+)ドメインを含む第2のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。
(a)配列番号283の配列を有する2つのDhCpmFc(+)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(b)配列番号48の配列を有する2つのDhCpmFc(+)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(c)配列番号52の配列を有する2つのGDF15(N3D)ポリペプチド(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(d)それぞれペプチド結合を介してGDF15(N3D)ポリペプチドのN末端をDhCpmFc(−)ドメインのC末端に連結する、配列:GGGG(配列番号58)を含む2つのポリペプチドリンカー(各ヘテロ二量体に1つ)とを含む。
gcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacgacaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctatagcgacctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtggaggtggtggagcgcgcgacggagaccactgtccgctcgggcccgggcgttgctgccgtctgcacacggtccgcgcgtcgctggaagacctgggctgggccgattgggtgctgtcgccacgggaggtgcaagtgaccatgtgcatcggcgcgtgcccgagccagttccgggcggcaaacatgcacgcgcagatcaagacgagcctgcaccgcctgaagcccgacacggtgccagcgccctgctgcgtgcccgccagctacaatcccatggtgctcattcaaaagaccgacaccggggtgtcgctccagacctatgatgacttgttagccaaagactgccactgcata(配列番号59)によってコードされる。
本開示における名称「DhCpmFc(−)−G4S−GDF15:DhCpmFc(+)」は、(i)GDF15ポリペプチドのN末端をDhCpmFc(−)ドメインのC末端に接続する配列番号61の配列を含むポリペプチドリンカーを介してDhCpmFc(−)ドメインに連結されるGDF15ポリペプチドを含む第1のポリペプチド鎖と(ii)DhCpmFc(+)ドメインを含む第2のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。
(a)配列番号283の配列を含む2つのDhCpmFc(+)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(b)配列番号48の配列を含む2つのDhCpmFc(−)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(c)配列番号12の配列を含む2つのGDF15ポリペプチド(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(d)ペプチド結合を介してそれぞれGDF15ポリペプチドのN末端をDhCpmFc(−)ドメインのC末端に連結する、配列GGGGS(配列番号61)を含む2つのポリペプチドリンカー(各ヘテロ二量体に1つ)とを含む。
gcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacgacaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctatagcgacctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtggaggtggtggatccgcgcgcaacggagaccactgtccgctcgggcccgggcgttgctgccgtctgcacacggtccgcgcgtcgctggaagacctgggctgggccgattgggtgctgtcgccacgggaggtgcaagtgaccatgtgcatcggcgcgtgcccgagccagttccgggcggcaaacatgcacgcgcagatcaagacgagcctgcaccgcctgaagcccgacacggtgccagcgccctgctgcgtgcccgccagctacaatcccatggtgctcattcaaaagaccgacaccggggtgtcgctccagacctatgatgacttgttagccaaagactgccactgcatatga(配列番号62)によってコードされる。
本開示における名称「DhCpmFc(−)−(G4S)2−GDF15:DhCpmFc(+)」は、(i)GDF15ポリペプチドのN末端をDhCpmFc(−)ドメインのC末端に接続する配列番号64の配列を含むポリペプチドリンカーを介してDhCpmFc(−)ドメインに連結されるGDF15ポリペプチドを含む第1のポリペプチド鎖と、(ii)DhCpmFc(+)ドメインを含む第2のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。
(a)配列番号283の配列を含む2つのDhCpmFc(+)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(b)配列番号48の配列を含む2つのDhCpmFc(−)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(c)配列番号12の配列を含む2つのGDF15ポリペプチド(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(d)ペプチド結合を介してそれぞれGDF15ポリペプチドのN末端をDhCpmFc(−)ドメインのC末端に連結する、配列GGGGSGGGGS(配列番号64)を含む2つのポリペプチドリンカー(各ヘテロ二量体に1つ)とを含む。
gcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacgacaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctatagcgacctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtggaggtggtggatccggaggcggtggaagcgcgcgcaacggagaccactgtccgctcgggcccgggcgttgctgccgtctgcacacggtccgcgcgtcgctggaagacctgggctgggccgattgggtgctgtcgccacgggaggtgcaagtgaccatgtgcatcggcgcgtgcccgagccagttccgggcggcaaacatgcacgcgcagatcaagacgagcctgcaccgcctgaagcccgacacggtgccagcgccctgctgcgtgcccgccagctacaatcccatggtgctcattcaaaagaccgacaccggggtgtcgctccagacctatgatgacttgttagccaaagactgccactgcata(配列番号65)によってコードされる。
本開示における名称「DhCpmFc(−)−(G4S)2−GDF15(N3D):DhCpmFc(+)」は、(i)GDF15(N3D)ポリペプチドのN末端をDhCpmFc(−)ドメインのC末端に接続する配列番号64の配列を含むリンカーを介してDhCpmFc(−)ドメインに連結されるGDF15(N3D)ポリペプチドを含む第1のポリペプチド鎖と、(ii)DhCpmFc(+)ドメインを含む第2のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。
(a)配列番号283の配列を含む2つのDhCpmFc(+)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(b)配列番号48の配列を含む2つのDhCpmFc(−)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(c)配列番号52の配列を含む2つのGDF15(N3D)ポリペプチド(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(d)ペプチド結合を介して、それぞれGDF15(N3D)ポリペプチドのN末端をDhCpmFc(−)ドメインのC末端に連結する配列番号64を含む2つのポリペプチドリンカー(各ヘテロ二量体に1つ)とを含む。
gcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacgacaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctatagcgacctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtggaggtggtggatccggaggcggtggaagcgcgcgcgacggagaccactgtccgctcgggcccgggcgttgctgccgtctgcacacggtccgcgcgtcgctggaagacctgggctgggccgattgggtgctgtcgccacgggaggtgcaagtgaccatgtgcatcggcgcgtgcccgagccagttccgggcggcaaacatgcacgcgcagatcaagacgagcctgcaccgcctgaagcccgacacggtgccagcgccctgctgcgtgcccgccagctacaatcccatggtgctcattcaaaagaccgacaccggggtgtcgctccagacctatgatgacttgttagccaaagactgccactgcata(配列番号67)によってコードされる。
本開示における名称「DhCpmFc(−)−G4P−GDF15:DhCpmFc(+)」は、(i)GDF15ポリペプチドのN末端をDhCpmFc(−)ドメインのC末端に接続する配列番号69の配列を含むリンカーを介してDhCpmFc(−)ドメインに連結されるGDF15ポリペプチドを含む第1のポリペプチド鎖と、(ii)DhCpmFc(+)ドメインを含む第2のポリペプチド鎖を含むヘテロ二量体を指す。
(a)配列番号283の配列を含む2つのDhCpmFc(+)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(b)配列番号48の配列を含む2つのDhCpmFc(−)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(c)配列番号12の配列を含む2つのGDF15ポリペプチド(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(d)ペプチド結合を介して、それぞれGDF15ポリペプチドのN末端をDhCpmFc(−)ドメインのC末端に連結する配列GGGGP(配列番号69)を含む2つのポリペプチドリンカー(各ヘテロ二量体に1つ)とを含む。
gcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacgacaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctatagcgacctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtggaggtggtggacccgcgcgcaacggagaccactgtccgctcgggcccgggcgttgctgccgtctgcacacggtccgcgcgtcgctggaagacctgggctgggccgattgggtgctgtcgccacgggaggtgcaagtgaccatgtgcatcggcgcgtgcccgagccagttccgggcggcaaacatgcacgcgcagatcaagacgagcctgcaccgcctgaagcccgacacggtgccagcgccctgctgcgtgcccgccagctacaatcccatggtgctcattcaaaagaccgacaccggggtgtcgctccagacctatgatgacttgttagccaaagactgccactgcata(配列番号70)によってコードされる。
本開示における名称「DhCpmFc(−)−(G4P)2−GDF15:DhCpmFc(+)」は、(i)GDF15ポリペプチドのN末端をDhCpmFc(−)ドメインのC末端に接続する配列番号72の配列を含むリンカーを介してDhCpmFc(−)ドメインに連結されるGDF15ポリペプチドを含む第1のポリペプチド鎖と、(ii)DhCpmFc(+)ドメインを含む第2のvを含むヘテロ二量体を指す。
(a)配列番号283の配列を含む2つのDhCpmFc(+)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(b)配列番号48の配列を含む2つのDhCpmFc(−)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(c)配列番号12の配列を含む2つのGDF15ポリペプチド(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(d)ペプチド結合を介して、それぞれGDF15ポリペプチドのN末端をDhCpmFc(−)ドメインのC末端に連結する配列GGGGPGGGGP(配列番号72)を含む2つのポリペプチドリンカー(各ヘテロ二量体に1つ)とを含む。
gcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacgacaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctatagcgacctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtggaggtggtggacctggaggcggtggaccagcgcgcaacggagaccactgtccgctcgggcccgggcgttgctgccgtctgcacacggtccgcgcgtcgctggaagacctgggctgggccgattgggtgctgtcgccacgggaggtgcaagtgaccatgtgcatcggcgcgtgcccgagccagttccgggcggcaaacatgcacgcgcagatcaagacgagcctgcaccgcctgaagcccgacacggtgccagcgccctgctgcgtgcccgccagctacaatcccatggtgctcattcaaaagaccgacaccggggtgtcgctccagacctatgatgacttgttagccaaagactgccactgcatatga(配列番号73)によってコードされる。
本開示における名称「DhCpmFc(−)−G4Q−GDF15:DhCpmFc(+)」は、GDF15ポリペプチドのN末端をDhCpmFc(−)ドメインのC末端に接続する配列番号75の配列を含むリンカーを介してDhCpmFc(−)ドメインに連結されるGDF15ポリペプチドを含む第1のポリペプチド鎖と、(ii)DhCpmFc(+)ドメインを含む第2のポリペプチド鎖を含むヘテロ二量体を指す。
(a)配列番号283の配列を含む2つのDhCpmFc(+)鎖(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(b)配列番号48の配列を含む2つのDhCpmFc(−)鎖(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(c)配列番号12の配列を含む2つのGDF15ポリペプチド(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(d)ペプチド結合を介して、それぞれGDF15ポリペプチドのN末端をDhCpmFc(−)ドメインのC末端に連結する配列GGGGQ(配列番号75)を含む2つのポリペプチドリンカー(各ヘテロ二量体に1つ)とを含む。
gcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacgacaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctatagcgacctcactgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtggaggtggtggacaggcgcgcaacggagaccactgtccgctcgggcccgggcgttgctgccgtctgcacacggtccgcgcgtcgctggaagacctgggctgggccgattgggtgctgtcgccacgggaggtgcaagtgaccatgtgcatcggcgcgtgcccgagccagttccgggcggcaaacatgcacgcgcagatcaagacgagcctgcaccgcctgaagcccgacacggtgccagcgccctgctgcgtgcccgccagctacaatcccatggtgctcattcaaaagaccgacaccggggtgtcgctccagacctatgatgacttgttagccaaagactgccactgcatatga(配列番号76)によってコードされる。
本開示における名称「DhCpmFc(−)−(G4Q)2−GDF15:DhCpmFc(+)」は、(i)GDF15ポリペプチドのN末端をDhCpmFc(−)ドメインのC末端に接続する配列番号78の配列を含むリンカーを介してDhCpmFc(−)ドメインに連結されるGDF15ポリペプチドを含む第1のポリペプチド鎖と、(ii)DhCpmFc(+)ドメインを含む第2のポリペプチド鎖を含むヘテロ二量体を指す。
(a)配列番号283の配列を含む2つのDhCpmFc(+)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(b)配列番号48の配列を含む2つのDhCpmFc(−)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(c)配列番号12の配列を含む2つのGDF15ポリペプチド(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(d)ペプチド結合を介して、それぞれGDF15ポリペプチドのN末端をDhCpmFc(−)ドメインのC末端に連結する配列GGGGQGGGGQ(配列番号78)を含む2つのポリペプチドリンカー(各ヘテロ二量体に1つ)とを含む。
gcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacgacaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctatagcgacctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtggaggtggtggacagggaggcggtggacaggcgcgcaacggagaccactgtccgctcgggcccgggcgttgctgccgtctgcacacggtccgcgcgtcgctggaagacctgggctgggccgattgggtgctgtcgccacgggaggtgcaagtgaccatgtgcatcggcgcgtgcccgagccagttccgggcggcaaacatgcacgcgcagatcaagacgagcctgcaccgcctgaagcccgacacggtgccagcgccctgctgcgtgcccgccagctacaatcccatggtgctcattcaaaagaccgacaccggggtgtcgctccagacctatgatgacttgttagccaaagactgccactgcatatga(配列番号79)によってコードされる。
本開示における名称「DhCpmFc(−)−(G4Q)2−GDF15(N3D):DhCpmFc(+)」は、(i)GDF15(N3D)ポリペプチドのN末端をDhCpmFc(−)ドメインのC末端に接続する配列番号78の配列を含むリンカーを介してDhCpmFc(−)ドメインに連結されるGDF15(N3D)ポリペプチドを含む第1のポリペプチド鎖と、(ii)DhCpmFc(+)ドメインを含む第2のポリペプチド鎖を含むヘテロ二量体を指す。
(a)配列番号283の配列を含む2つのDhCpmFc(+)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(b)配列番号48の配列を含む2つのDhCpmFc(−)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(c)配列番号52の配列を含む2つのGDF15(N3D)ポリペプチド(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(d)ペプチド結合を介して、それぞれGDF15(N3D)ポリペプチドのN末端をDhCpmFc(−)ドメインのC末端に連結する配列番号78を含む2つのポリペプチドリンカー(各ヘテロ二量体に1つ)とを含む。
gcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacgacaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctatagcgacctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtggaggtggtggacagggaggcggtggacaggcgcgcgacggagaccactgtccgctcgggcccgggcgttgctgccgtctgcacacggtccgcgcgtcgctggaagacctgggctgggccgattgggtgctgtcgccacgggaggtgcaagtgaccatgtgcatcggcgcgtgcccgagccagttccgggcggcaaacatgcacgcgcagatcaagacgagcctgcaccgcctgaagcccgacacggtgccagcgccctgctgcgtgcccgccagctacaatcccatggtgctcattcaaaagaccgacaccggggtgtcgctccagacctatgatgacttgttagccaaagactgccactgcata(配列番号81)によってコードされる。
本開示における名称「DhCpmFc(−)−(G4Q)2−GDF15(Ndel3):DhCpmFc(+)」は、(i)GDF15(Ndel3)ポリペプチドのN末端をDhCpmFc(−)ドメインのC末端に接続する配列番号78の配列を含むリンカーを介してDhCpmFc(−)ドメインに連結されるGDF15(Ndel3)ポリペプチドを含む第1のポリペプチド鎖と、(ii)DhCpmFc(+)ドメインを含む第2のポリペプチド鎖を含むヘテロ二量体を指す。
(a)配列番号283の配列を含む2つのDhCpmFc(+)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(b)配列番号48の配列を含む2つのDhCpmFc(−)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(c)配列番号55の配列を含む2つのGDF15(Ndel3)ポリペプチド(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(d)ペプチド結合を介して、それぞれGDF15(Ndel3)ポリペプチドのN末端をDhCpmFc(−)ドメインのC末端に連結する配列番号78を含む2つのポリペプチドリンカー(各ヘテロ二量体に1つ)とを含む。
gcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacgacaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctatagcgacctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtggaggtggtggacagggaggcggtggacagggagaccactgtccgctcgggcccgggcgttgctgccgtctgcacacggtccgcgcgtcgctggaagacctgggctgggccgattgggtgctgtcgccacgggaggtgcaagtgaccatgtgcatcggcgcgtgcccgagccagttccgggcggcaaacatgcacgcgcagatcaagacgagcctgcaccgcctgaagcccgacacggtgccagcgccctgctgcgtgcccgccagctacaatcccatggtgctcattcaaaagaccgacaccggggtgtcgctccagacctatgatgacttgttagccaaagactgccactgcata(配列番号83)によってコードされる。
たとえば、CpmFc(+)ドメイン、CpmFc(−)ドメイン、DhCpmFc(+)ドメインまたはDhCpmFc(−)ドメインのようなFcドメインに「システインクランプ」変異を導入してもよい。「システインクランプ」変異は通常、変異を介して特定の位置でFcドメインのCH3ドメインにシステインを導入することが関与するので、変異を介して特定の位置でCH3ドメインに導入されたシステインを有する別のFcドメインと共にインキュベートした場合、2つのFcドメイン間(たとえば、「システインクランプ」変異を有するCpmFc(+)ドメインと「システインクランプ」変異を有するCpmFc(−)ドメインとの間または「システインクランプ」変異を有するDhCpmFc(+)ドメインと「システインクランプ」変異を有するDhCpmFc(−)ドメインとの間)でジスルフィド結合(システインクランプ)が形成され得る。Fcドメインは1以上のそのようなシステインクランプ変異を含有してもよい。
本開示における名称「DhCpmFc(+)(S354C)−GDF15(N3D):DhCpmFc(−)(Y349C)」は、(i)そのN末端がDhCpmFc(+)(S354C)ドメインのC末端に直接連結されるGDF15(N3D)ポリペプチドを含む第1のポリペプチド鎖と、(ii)DhCpmFc(−)(Y349C)ドメインを含む第2のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。システインクランプ変異によって、第1のポリペプチド鎖のC354と第2のポリペプチド鎖のC349との間での鎖間ジスルフィド結合を介して第1及び第2のポリペプチド鎖が連結されるのが可能になる。
(a)配列:
APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRKEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLKSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号85)を含む2つのDhCpmFc(+)(S354C)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(b)配列:
APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYDTTPPVLDSDGSFFLYSDLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号284)を含む2つのDhCpmFc(−)(Y349C)(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(c)配列番号52の配列を含む2つのGDF15(N3D)ポリペプチド(各ヘテロ二量体に1つ)とを含む。
APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRKEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLKSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGARDGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI(配列番号88)を含み、それは核酸配列:
gccccagagctgcttggtggaccatccgtgttcctgtttcctccaaagccgaaggacaccctgatgatctcaagaactccggaagtgacttgcgtcgtcgtggacgtgtcacatgaggatccagaggtcaagttcaattggtatgtggacggagtggaagtgcataacgccaagaccaaaccccgcgaagaacagtacaatagcacctaccgcgtggtgagcgtccttactgtgctccaccaggactggcttaatgggaaggaatacaagtgtaaggtgtccaacaaggccctccccgctcccatcgaaaagaccatctcaaaggcaaaggggcaaccaagggaacctcaagtgtacaccctgcctccgtgcaggaaggagatgaccaagaaccaggtcacctgacttgtctcgtgaagggcttctatcccagcgatattgctgtggaatgggagtcaaatggccagcccgagaataactacaaaactaccccacccgtgctgaaatctgatgggtccttcttcctttactccaagctgaccgtggacaagagccgctggcaacaaggcaatgtctttagctgctcagtgatgcatgaggctctccataatcactacactcagaagtcactgtccctgtcacctggcgcgcgcgacggagaccactgtccgctcgggcccgggcgttgctgccgtctgcacacggtccgcgcgtcgctggaagacctgggctgggccgattgggtgctgtcgccacgggaggtgcaagtgaccatgtgcatcggcgcgtgcccgagccagttccgggcggcaaacatgcacgcgcagatcaagacgagcctgcaccgcctgaagcccgacacggtgccagcgccctgctgcgtgcccgccagctacaatcccatggtgctcattcaaaagaccgacaccggggtgtcgctccagacctatgatgacttgttagccaaagactgccactgcata(配列番号87)によってコードされる。
APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYDTTPPVLDSDGSFFLYSDLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号86)を含み、それは核酸配列:
gcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtgcaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacgacaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctatagcgacctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(配列番号89)によってコードされる。
本開示における名称「DhCpmFc(−)(Y349C)−GDF15:DhCpmFc(+)(S354C)」は、(i)そのN末端がDhCpmFc(−)(Y349C)ドメインのC末端に直接連結されるGDF15ポリペプチドを含む第1のポリペプチド鎖と、(ii)DhCpmFc(+)(S354C)ドメインを含む第2のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。システインクランプ変異によって、第1のポリペプチド鎖のC349と第2のポリペプチド鎖のC354との間での鎖間ジスルフィド結合を介して第1及び第2のポリペプチド鎖が連結されるのが可能になる。
(a)配列:
APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRKEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLKSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号285)を含む2つのDhCpmFc(+)(S354C)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(b)配列:
APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYDTTPPVLDSDGSFFLYSDLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号91)を含む2つのDhCpmFc(−)(Y349C)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(c)配列番号12の配列を含む2つのGDF15ポリペプチド(各ヘテロ二量体に1つ)とを含む。
APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYDTTPPVLDSDGSFFLYSDLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGARNGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI(配列番号93)を含み、それは核酸配列:
gcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtgcaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacgacaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctatagcgacctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtgcgcgcaacggagaccactgtccgctcgggcccgggcgttgctgccgtctgcacacggtccgcgcgtcgctggaagacctgggctgggccgattgggtgctgtcgccacgggaggtgcaagtgaccatgtgcatcggcgcgtgcccgagccagttccgggcggcaaacatgcacgcgcagatcaagacgagcctgcaccgcctgaagcccgacacggtgccagcgccctgctgcgtgcccgccagctacaatcccatggtgctcattcaaaagaccgacaccggggtgtcgctccagacctatgatgacttgttagccaaagactgccactgcata(配列番号92)によってコードされる。
APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRKEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLKSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号90)を含み、それは核酸配列:
gccccagagctgcttggtggaccatccgtgttcctgtttcctccaaagccgaaggacaccctgatgatctcaagaactccggaagtgacttgcgtcgtcgtggacgtgtcacatgaggatccagaggtcaagttcaattggtatgtggacggagtggaagtgcataacgccaagaccaaaccccgcgaagaacagtacaatagcacctaccgcgtggtgagcgtccttactgtgctccaccaggactggcttaatgggaaggaatacaagtgtaaggtgtccaacaaggccctccccgctcccatcgaaaagaccatctcaaaggcaaaggggcaaccaagggaacctcaagtgtacaccctgcctccgtgcaggaaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacttgtctcgtgaagggcttctatcccagcgatattgctgtggaatgggagtcaaatggccagcccgagaataactacaaaactaccccacccgtgctgaaatctgatgggtccttcttcctttactccaagctgaccgtggacaagagccgctggcaacaaggcaatgtctttagctgctcagtgatgcatgaggctctccataatcactacactcagaagtcactgtccctgtctccgggtaaa(配列番号94)によってコードされる。
本開示における名称「DhCpmFc(−)(Y349C)−GDF15(N3D):DhCpmFc(+)(S354C)」は、(i)そのN末端がDhCpmFc(−)(Y349C)ドメインのC末端に直接連結されるGDF15(N3D)ポリペプチドを含む第1のポリペプチド鎖と、(ii)DhCpmFc(+)(S354C)ドメインを含む第2のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。システインクランプ変異によって、第1のポリペプチドのC349と第2のポリペプチドのC354との間での鎖間ジスルフィド結合を介して第1及び第2のポリペプチド鎖が連結されるのが可能になる。
(a)配列番号285の配列を含む2つのDhCpmFc(+)(S354C)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(b)配列番号91の配列を含む2つのDhCpmFc(−)(Y349C)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(c)配列番号52の配列を含む2つのGDF15(N3D)ポリペプチド(各ヘテロ二量体に1つ)とを含む。
APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYDTTPPVLDSDGSFFLYSDLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGARDGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI(配列番号96)を含み、それは核酸配列:
gcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtgcaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacgacaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctatagcgacctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtgcgcgcgacggagaccactgtccgctcgggcccgggcgttgctgccgtctgcacacggtccgcgcgtcgctggaagacctgggctgggccgattgggtgctgtcgccacgggaggtgcaagtgaccatgtgcatcggcgcgtgcccgagccagttccgggcggcaaacatgcacgcgcagatcaagacgagcctgcaccgcctgaagcccgacacggtgccagcgccctgctgcgtgcccgccagctacaatcccatggtgctcattcaaaagaccgacaccggggtgtcgctccagacctatgatgacttgttagccaaagactgccactgcata(配列番号95)によってコードされる。
本開示における名称「DhCpmFc(−)(Y349C)−GDF15(Ndel3):DhCpmFc(+)(S354C)」は、(i)そのN末端がDhCpmFc(−)(Y349C)ドメインのC末端に直接連結されるGDF15(Ndel3)ポリペプチドを含む第1のポリペプチド鎖と、(ii)DhCpmFc(+)(S354C)ドメインを含む第2のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。システインクランプ変異によって、第1のポリペプチド鎖のC349と第2のポリペプチド鎖のC354との間での鎖間ジスルフィド結合を介して第1及び第2のポリペプチド鎖が連結されるのが可能になる。
(a)配列番号285の配列を含む2つのDhCpmFc(+)(S354C)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(b)配列番号91の配列を含む2つのDhCpmFc(−)(Y349C)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(c)配列番号55の配列を含む2つのGDF15(Ndel3)ポリペプチド(各ヘテロ二量体に1つ)とを含む。
APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYDTTPPVLDSDGSFFLYSDLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI(配列番号98)を含み、それは核酸配列:
gcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtgcaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacgacaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctatagcgacctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtggagaccactgtccgctcgggcccgggcgttgctgccgtctgcacacggtccgcgcgtcgctggaagacctgggctgggccgattgggtgctgtcgccacgggaggtgcaagtgaccatgtgcatcggcgcgtgcccgagccagttccgggcggcaaacatgcacgcgcagatcaagacgagcctgcaccgcctgaagcccgacacggtgccagcgccctgctgcgtgcccgccagctacaatcccatggtgctcattcaaaagaccgacaccggggtgtcgctccagacctatgatgacttgttagccaaagactgccactgcata(配列番号97)によってコードされる。
本開示における名称「DhCpmFc(−)(Y349C)−G4−GDF15(N3D):DhCpmFc(+)(S354C)」は、(i)GDF15(N3D)ポリペプチドのN末端をDhCpmFc(−)(Y349C)ドメインのC末端に接続する配列番号58の配列を含むリンカーを介してDhCpmFc(−)(Y349C)ドメインに連結されるGDF15(N3D)ポリペプチドを含む第1のポリペプチド鎖と、(ii)DhCpmFc(+)(S354C)ドメインを含む第2のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。システインクランプ変異によって、第1のポリペプチド鎖のC349と第2のポリペプチド鎖のC354との間での鎖間ジスルフィド結合を介して第1及び第2のポリペプチド鎖が連結されるのが可能になる。
(a)配列番号285の配列を含む2つのDhCpmFc(+)(S354C)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(b)配列番号91の配列を含む2つのDhCpmFc(−)(Y349C)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(c)配列番号52の配列を含む2つのGDF15(N3D)ポリペプチド(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(d)ペプチド結合を介して、それぞれGDF15(N3D)ポリペプチドのN末端をDhCpmFc(−)(Y349C)ドメインのC末端に連結する配列番号58の配列を含む2つのポリペプチドリンカー(各ヘテロ二量体に1つ)とを含む。
gcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtgcaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacgacaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctatagcgacctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtggtggaggtggtgcgcgcgacggagaccactgtccgctcgggcccgggcgttgctgccgtctgcacacggtccgcgcgtcgctggaagacctgggctgggccgattgggtgctgtcgccacgggaggtgcaagtgaccatgtgcatcggcgcgtgcccgagccagttccgggcggcaaacatgcacgcgcagatcaagacgagcctgcaccgcctgaagcccgacacggtgccagcgccctgctgcgtgcccgccagctacaatcccatggtgctcattcaaaagaccgacaccggggtgtcgctccagacctatgatgacttgttagccaaagactgccactgcata(配列番号99)によってコードされる。
本開示における名称「DhCpmFc(−)(Y349C)−(G4S)2−GDF15(N3D):DhCpmFc(+)(S354C)」は、(i)GDF15(N3D)ポリペプチドのN末端をDhCpmFc(−)(Y349C)ドメインのC末端に接続する配列番号64の配列を含むリンカーを介してDhCpmFc(−)(Y349C)ドメインに連結されるGDF15(N3D)ポリペプチドを含む第1のポリペプチド鎖と、(ii)DhCpmFc(+)(S354C)ドメインを含む第2のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。システインクランプ変異によって、第1のポリペプチド鎖のC349と第2のポリペプチド鎖のC354との間での鎖間ジスルフィド結合を介して第1及び第2のポリペプチド鎖が連結されるのが可能になる。
(a)配列番号285の配列を含む2つのDhCpmFc(+)(S354C)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(b)配列番号91の配列を含む2つのDhCpmFc(−)(Y349C)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(c)配列番号52の配列を含む2つのGDF15(N3D)ポリペプチド(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(d)ペプチド結合を介して、それぞれGDF15(N3D)ポリペプチドのN末端をDhCpmFc(−)(Y349C)ドメインのC末端に連結する配列番号64の配列を含む2つのポリペプチドリンカー(各ヘテロ二量体に1つ)。
gcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtgcaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacgacaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctatagcgacctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtggaggtggtggatccggaggcggtggaagcgcgcgcgacggagaccactgtccgctcgggcccgggcgttgctgccgtctgcacacggtccgcgcgtcgctggaagacctgggctgggccgattgggtgctgtcgccacgggaggtgcaagtgaccatgtgcatcggcgcgtgcccgagccagttccgggcggcaaacatgcacgcgcagatcaagacgagcctgcaccgcctgaagcccgacacggtgccagcgccctgctgcgtgcccgccagctacaatcccatggtgctcattcaaaagaccgacaccggggtgtcgctccagacctatgatgacttgttagccaaagactgccactgcata(配列番号101)によってコードされる。
本開示における名称「DhCpmFc(−)(Y349C)−(G4Q)2−GDF15(N3D):DhCpmFc(+)(S354C)」は、(i)GDF15(N3D)ポリペプチドのN末端をDhCpmFc(−)(Y349C)ドメインのC末端に接続する配列番号78の配列を含むリンカーを介してDhCpmFc(−)(Y349C)ドメインに連結されるGDF15(N3D)ポリペプチドを含む第1のポリペプチド鎖と、(ii)DhCpmFc(+)(S354C)ドメインを含む第2のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。システインクランプ変異によって、第1のポリペプチド鎖のC349と第2のポリペプチド鎖のC354との間での鎖間ジスルフィド結合を介して第1及び第2のポリペプチド鎖が連結されるのが可能になる。
(a)配列番号285の配列を含む2つのDhCpmFc(+)(S354C)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(b)配列番号91の配列を含む2つのDhCpmFc(−)(Y349C)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(c)配列番号52の配列を含む2つのGDF15(N3D)ポリペプチド(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(d)ペプチド結合を介して、それぞれGDF15(N3D)ポリペプチドのN末端をDhCpmFc(−)(Y349C)ドメインのC末端に連結する配列番号78の配列を含む2つのポリペプチドリンカー(各ヘテロ二量体に1つ)とを含む。
gcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtgcaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacgacaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctatagcgacctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtggaggtggtggacagggaggcggtggacaggcgcgcgacggagaccactgtccgctcgggcccgggcgttgctgccgtctgcacacggtccgcgcgtcgctggaagacctgggctgggccgattgggtgctgtcgccacgggaggtgcaagtgaccatgtgcatcggcgcgtgcccgagccagttccgggcggcaaacatgcacgcgcagatcaagacgagcctgcaccgcctgaagcccgacacggtgccagcgccctgctgcgtgcccgccagctacaatcccatggtgctcattcaaaagaccgacaccggggtgtcgctccagacctatgatgacttgttagccaaagactgccactgcata(配列番号103)によってコードされる。
本開示における名称「DhCpmFc(−)(L351C)−(G4S)2−GDF15:DhCpmFc(+)(L351C)」は、(i)GDF15ポリペプチドのN末端をDhCpmFc(−)(L351C)ドメインのC末端に接続する配列番号64の配列を含むリンカーを介してDhCpmFc(−)(L351C)ドメインに連結されるGDF15ポリペプチドを含む第1のポリペプチド鎖と、(ii)DhCpmFc(+)(L351C)ドメインを含む第2のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。システインクランプ変異によって、第1のポリペプチド鎖のC351と第2のポリペプチド鎖のC351との間での鎖間ジスルフィド結合を介して第1及び第2のポリペプチド鎖が連結されるのが可能になる。
(a)配列:
APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTCPPSRKEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLKSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号286)を含む2つのDhCpmFc(+)(L351C)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(b)配列:
APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTCPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYDTTPPVLDSDGSFFLYSDLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号106)を含む2つのDhCpmFc(−)(L351C)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(c)配列番号12の配列を含む2つのGDF15ポリペプチド鎖(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(d)ペプチド結合を介して、それぞれGDF15ポリペプチドのN末端をDhCpmFc(−)(L351C)ドメインのC末端に連結する配列番号64の配列を含む2つのポリペプチドリンカー(各ヘテロ二量体に1つ)とを含む。
gcgccggaactgctgggcggcccgagcgtgtttctgtttccgccgaaaccgaaagataccctgatgattagccgcaccccggaagtgacctgcgtggtggtggatgtgagccatgaagatccggaagtgaaatttaactggtatgtggatggcgtggaagtgcataacgcgaaaaccaaaccgcgcgaagaacagtataacagcacctatcgcgtggtgagcgtgctgaccgtgctgcatcaggattggctgaacggcaaagaatataaatgcaaagtgagcaacaaagcgctgccggcgccgattgaaaaaaccattagcaaagcgaaaggccagccgcgcgaaccgcaggtgtatacctgcccgccgagccgcgaagaaatgaccaaaaaccaggtgagcctgacctgcctggtgaaaggcttttatccgagcgatattgcggtggaatgggaaagcaacggccagccggaaaacaactatgataccaccccgccggtgctggatagcgatggcagcttttttctgtatagcgatctgaccgtggataaaagccgctggcagcagggcaacgtgtttagctgcagcgtgatgcatgaagcgctgcataaccattatacccagaaaagcctgagcctgagcccgggcggcggcggcggcagcggcggcggcggcagcgcgcgcaacggcgatcattgcccgctgggcccgggccgctgctgccgcctgcataccgtgcgcgcgagcctggaagatctgggctgggcggattgggtgctgagcccgcgcgaagtgcaggtgaccatgtgcattggcgcgtgcccgagccagtttcgcgcggcgaacatgcatgcgcagattaaaaccagcctgcatcgcctgaaaccggataccgtgccggcgccgtgctgcgtgccggcgagctataacccgatggtgctgattcagaaaaccgataccggcgtgagcctgcagacctatgatgatctgctggcgaaagattgccattgcatt(配列番号107)によってコードされる。
APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTCPPSRKEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLKSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号105)を含み、それは核酸配列:
gcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacacctgtcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacgacaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctatagcgacctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(配列番号109)によってコードされる。
本開示における名称「HSA」または「ヒト血清アルブミン」は、直接またはポリペプチドリンカーを介してヒト血清アルブミン(HSA)ポリペプチドに連結されるGDF15領域を含む融合タンパク質を指す。一部の実施形態では、融合タンパク質は2以上のHSAポリペプチドを含む。
本開示における名称「HSA−(G4S)4−GDF15:GDF15」は、(i)GDF15ポリペプチドのN末端をHSAポリペプチドのC末端に接続する配列番号18の配列を含むリンカーを介してHSAポリペプチドに連結されるGDF15ポリペプチドを含む第1のポリペプチド鎖と、(ii)GDF15ポリペプチドを含む第2のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。
(a)配列:
DAHKSEVAHRFKDLGEENFKALVLIAFAQYLQQCPFEDHVKLVNEVTEFAKTCVADESAENCDKSLHTLFGDKLCTVATLRETYGEMADCCAKQEPERNECFLQHKDDNPNLPRLVRPEVDVMCTAFHDNEETFLKKYLYEIARRHPYFYAPELLFFAKRYKAAFTECCQAADKAACLLPKLDELRDEGKASSAKQRLKCASLQKFGERAFKAWAVARLSQRFPKAEFAEVSKLVTDLTKVHTECCHGDLLECADDRADLAKYICENQDSISSKLKECCEKPLLEKSHCIAEVENDEMPADLPSLAADFVESKDVCKNYAEAKDVFLGMFLYEYARRHPDYSVVLLLRLAKTYETTLEKCCAAADPHECYAKVFDEFKPLVEEPQNLIKQNCELFEQLGEYKFQNALLVRYTKKVPQVSTPTLVEVSRNLGKVGSKCCKHPEAKRMPCAEDYLSVVLNQLCVLHEKTPVSDRVTKCCTESLVNRRPCFSALEVDETYVPKEFNAETFTFHADICTLSEKERQIKKQTALVELVKHKPKATKEQLKAVMDDFAAFVEKCCKADDKETCFAEEGKKLVAASQAALGL(配列番号110)を含む1つのHSAポリペプチド(第1の単量体)と、
(b)配列番号12の配列を含む2つのGDF15ポリペプチド(各単量体に1つ)と、
(c)ペプチド結合を介してGDF15ポリペプチドのN末端をHSAポリペプチドのC末端に連結する配列番号18の配列を含む1つのポリペプチドリンカー(第1の単量体)とを含む。
gatgcacacaagagtgaggttgctcatcgatttaaagatttgggagaagaaaatttcaaagccttggtgttgattgcctttgctcagtatcttcagcagtgtccatttgaagatcatgtaaaattagtgaatgaagtaactgaatttgcaaaaacatgtgttgctgatgagtcagctgaaaattgtgacaaatcacttcataccctttttggagacaaattatgcacagttgcaactcttcgtgaaacctatggtgaaatggctgactgctgtgcaaaacaagaacctgagagaaatgaatgcttcttgcaacacaaagatgacaacccaaacctcccccgattggtgagaccagaggttgatgtgatgtgcactgcttttcatgacaatgaagagacatttttgaaaaaatacttatatgaaattgccagaagacatccttacttttatgccccggaactccttttctttgctaaaaggtataaagctgcttttacagaatgttgccaagctgctgataaagctgcctgcctgttgccaaagctcgatgaacttcgggatgaagggaaggcttcgtctgccaaacagagactcaagtgtgccagtctccaaaaatttggagaaagagctttcaaagcatgggcagtagctcgcctgagccagagatttcccaaagctgagtttgcagaagtttccaagttagtgacagatcttaccaaagtccacacggaatgctgccatggagatctgcttgaatgtgctgatgacagggcggaccttgccaagtatatctgtgaaaatcaagattcgatctccagtaaactgaaggaatgctgtgaaaaacctctgttggaaaaatcccactgcattgccgaagtggaaaatgatgagatgcctgctgacttgccttcattagctgctgattttgttgaaagtaaggatgtttgcaaaaactatgctgaggcaaaggatgtcttcctgggcatgtttttgtatgaatatgcaagaaggcatcctgattactctgtcgtgctgctgctgagacttgccaagacatatgaaaccactctagagaagtgctgtgccgctgcagatcctcatgaatgctatgccaaagtgttcgatgaatttaaacctcttgtggaagagcctcagaatttaatcaaacaaaattgtgagctttttgagcagcttggagagtacaaattccagaatgcgctattagttcgttacaccaagaaagtaccccaagtgtcaactccaactcttgtagaggtctcaagaaacctaggaaaagtgggcagcaaatgttgtaaacatcctgaagcaaaaagaatgccctgtgcagaagactatctatccgtggtcctgaaccagttatgtgtgttgcatgagaaaacgccagtaagtgacagagtcaccaaatgctgcacagaatccttggtgaacaggcgaccatgcttttcagctctggaagtcgatgaaacatacgttcccaaagagtttaatgctgaaacattcaccttccatgcagatatatgcacactttctgagaaggagagacaaatcaagaaacaaactgcacttgttgagctcgtgaaacacaagcccaaggcaacaaaagagcaactgaaagctgttatggatgatttcgcagcttttgtagagaagtgctgcaaggctgacgataaggagacctgctttgccgaggagggtaaaaaacttgttgcggccagtcaggccgccttaggcttaggaggtggtggatccggaggcggtggaagcggaggtggtggatctggaggcggtggaagcgcgcgcaacggagaccactgtccgctcgggcccgggcgttgctgccgtctgcacacggtccgcgcgtcgctggaagacctgggctgggccgattgggtgctgtcgccacgggaggtgcaagtgaccatgtgcatcggcgcgtgcccgagccagttccgggcggcaaacatgcacgcgcagatcaagacgagcctgcaccgcctgaagcccgacacggtgccagcgccctgctgcgtgcccgccagctacaatcccatggtgctcattcaaaagaccgacaccggggtgtcgctccagacctatgatgacttgttagccaaagactgccactgcatatga(配列番号111)によってコードされる。
本開示における名称「HSA−(G4S)4−GDF15」は、GDF15ポリペプチドのN末端をHSAポリペプチドのC末端に接続する配列番号18の配列を含むリンカーを介してHSAポリペプチドに連結されるGDF15ポリペプチドを含む融合タンパク質を指す。
(a)配列番号110の配列を含む2つのHSAポリペプチド(各単量体に1つ)と、
(b)配列番号12の配列を含む2つのGDF15ポリペプチド(各単量体に1つ)と、
(c)それぞれペプチド結合を介してGDF15ポリペプチドのN末端をHSAポリペプチドのC末端に連結する配列番号18の配列を含む2つのポリペプチドリンカー(各単量体に1つ)とを含む。
本開示における名称「HSA−(GSPAPAPGS)−GDF15」は、GDF15ポリペプチドのN末端をHSAポリペプチドのC末端に接続する配列番号113の配列を含むリンカーを介してHSAポリペプチドに連結されるGDF15ポリペプチドを含む融合タンパク質を指す。
(a)配列番号110の配列を含む2つのHSAポリペプチド(各単量体に1つ)と、
(b)配列番号12の配列を含む2つのGDF15ポリペプチド(各単量体に1つ)と、
(c)それぞれペプチド結合を介してGDF15ポリペプチドのN末端をHSAポリペプチドのC末端に連結する配列:GSPAPAGS(配列番号113)を含む2つのポリペプチドリンカー(各単量体に1つ)とを含む。
gatgcacacaagagtgaggttgctcatcgatttaaagatttgggagaagaaaatttcaaagccttggtgttgattgcctttgctcagtatcttcagcagtgtccatttgaagatcatgtaaaattagtgaatgaagtaactgaatttgcaaaaacatgtgttgctgatgagtcagctgaaaattgtgacaaatcacttcataccctttttggagacaaattatgcacagttgcaactcttcgtgaaacctatggtgaaatggctgactgctgtgcaaaacaagaacctgagagaaatgaatgcttcttgcaacacaaagatgacaacccaaacctcccccgattggtgagaccagaggttgatgtgatgtgcactgcttttcatgacaatgaagagacatttttgaaaaaatacttatatgaaattgccagaagacatccttacttttatgccccggaactccttttctttgctaaaaggtataaagctgcttttacagaatgttgccaagctgctgataaagctgcctgcctgttgccaaagctcgatgaacttcgggatgaagggaaggcttcgtctgccaaacagagactcaagtgtgccagtctccaaaaatttggagaaagagctttcaaagcatgggcagtagctcgcctgagccagagatttcccaaagctgagtttgcagaagtttccaagttagtgacagatcttaccaaagtccacacggaatgctgccatggagatctgcttgaatgtgctgatgacagggcggaccttgccaagtatatctgtgaaaatcaagattcgatctccagtaaactgaaggaatgctgtgaaaaacctctgttggaaaaatcccactgcattgccgaagtggaaaatgatgagatgcctgctgacttgccttcattagctgctgattttgttgaaagtaaggatgtttgcaaaaactatgctgaggcaaaggatgtcttcctgggcatgtttttgtatgaatatgcaagaaggcatcctgattactctgtcgtgctgctgctgagacttgccaagacatatgaaaccactctagagaagtgctgtgccgctgcagatcctcatgaatgctatgccaaagtgttcgatgaatttaaacctcttgtggaagagcctcagaatttaatcaaacaaaattgtgagctttttgagcagcttggagagtacaaattccagaatgcgctattagttcgttacaccaagaaagtaccccaagtgtcaactccaactcttgtagaggtctcaagaaacctaggaaaagtgggcagcaaatgttgtaaacatcctgaagcaaaaagaatgccctgtgcagaagactatctatccgtggtcctgaaccagttatgtgtgttgcatgagaaaacgccagtaagtgacagagtcaccaaatgctgcacagaatccttggtgaacaggcgaccatgcttttcagctctggaagtcgatgaaacatacgttcccaaagagtttaatgctgaaacattcaccttccatgcagatatatgcacactttctgagaaggagagacaaatcaagaaacaaactgcacttgttgagctcgtgaaacacaagcccaaggcaacaaaagagcaactgaaagctgttatggatgatttcgcagcttttgtagagaagtgctgcaaggctgacgataaggagacctgctttgccgaggagggtaaaaaacttgttgcggccagtcaggccgccttaggcttaggatccccagctccagctccaggaagcgcgcgcaacggagaccactgtccgctcgggcccgggcgttgctgccgtctgcacacggtccgcgcgtcgctggaagacctgggctgggccgattgggtgctgtcgccacgggaggtgcaagtgaccatgtgcatcggcgcgtgcccgagccagttccgggcggcaaacatgcacgcgcagatcaagacgagcctgcaccgcctgaagcccgacacggtgccagcgccctgctgcgtgcccgccagctacaatcccatggtgctcattcaaaagaccgacaccggggtgtcgctccagacctatgatgacttgttagccaaagactgccactgcatatga(配列番号114)によってコードされる。
本開示における名称「HSA−GS(PAPAP)2GS−GDF15」は、GDF15ポリペプチドのN末端をHSAポリペプチドのC末端に接続する配列番号116の配列を含むリンカーを介してHSAポリペプチドに連結されるGDF15ポリペプチドを含む融合タンパク質を指す。
(a)配列番号110の配列を含む2つのHSAポリペプチド(各単量体に1つ)と、
(b)配列番号12の配列を含む2つのGDF15ポリペプチド(各単量体に1つ)と、
(c)それぞれペプチド結合を介してGDF15ポリペプチドのN末端をHSAポリペプチドのC末端に連結する配列:GSPAPAPAPAGS(配列番号116)を含む2つのポリペプチドリンカー(各単量体に1つ)とを含む。
gatgcacacaagagtgaggttgctcatcgatttaaagatttgggagaagaaaatttcaaagccttggtgttgattgcctttgctcagtatcttcagcagtgtccatttgaagatcatgtaaaattagtgaatgaagtaactgaatttgcaaaaacatgtgttgctgatgagtcagctgaaaattgtgacaaatcacttcataccctttttggagacaaattatgcacagttgcaactcttcgtgaaacctatggtgaaatggctgactgctgtgcaaaacaagaacctgagagaaatgaatgcttcttgcaacacaaagatgacaacccaaacctcccccgattggtgagaccagaggttgatgtgatgtgcactgcttttcatgacaatgaagagacatttttgaaaaaatacttatatgaaattgccagaagacatccttacttttatgccccggaactccttttctttgctaaaaggtataaagctgcttttacagaatgttgccaagctgctgataaagctgcctgcctgttgccaaagctcgatgaacttcgggatgaagggaaggcttcgtctgccaaacagagactcaagtgtgccagtctccaaaaatttggagaaagagctttcaaagcatgggcagtagctcgcctgagccagagatttcccaaagctgagtttgcagaagtttccaagttagtgacagatcttaccaaagtccacacggaatgctgccatggagatctgcttgaatgtgctgatgacagggcggaccttgccaagtatatctgtgaaaatcaagattcgatctccagtaaactgaaggaatgctgtgaaaaacctctgttggaaaaatcccactgcattgccgaagtggaaaatgatgagatgcctgctgacttgccttcattagctgctgattttgttgaaagtaaggatgtttgcaaaaactatgctgaggcaaaggatgtcttcctgggcatgtttttgtatgaatatgcaagaaggcatcctgattactctgtcgtgctgctgctgagacttgccaagacatatgaaaccactctagagaagtgctgtgccgctgcagatcctcatgaatgctatgccaaagtgttcgatgaatttaaacctcttgtggaagagcctcagaatttaatcaaacaaaattgtgagctttttgagcagcttggagagtacaaattccagaatgcgctattagttcgttacaccaagaaagtaccccaagtgtcaactccaactcttgtagaggtctcaagaaacctaggaaaagtgggcagcaaatgttgtaaacatcctgaagcaaaaagaatgccctgtgcagaagactatctatccgtggtcctgaaccagttatgtgtgttgcatgagaaaacgccagtaagtgacagagtcaccaaatgctgcacagaatccttggtgaacaggcgaccatgcttttcagctctggaagtcgatgaaacatacgttcccaaagagtttaatgctgaaacattcaccttccatgcagatatatgcacactttctgagaaggagagacaaatcaagaaacaaactgcacttgttgagctcgtgaaacacaagcccaaggcaacaaaagagcaactgaaagctgttatggatgatttcgcagcttttgtagagaagtgctgcaaggctgacgataaggagacctgctttgccgaggagggtaaaaaacttgttgcggccagtcaggccgccttaggcttaggatccccagctccagctccacccgcacctgcccctggaagcgcgcgcaacggagaccactgtccgctcgggcccgggcgttgctgccgtctgcacacggtccgcgcgtcgctggaagacctgggctgggccgattgggtgctgtcgccacgggaggtgcaagtgaccatgtgcatcggcgcgtgcccgagccagttccgggcggcaaacatgcacgcgcagatcaagacgagcctgcaccgcctgaagcccgacacggtgccagcgccctgctgcgtgcccgccagctacaatcccatggtgctcattcaaaagaccgacaccggggtgtcgctccagacctatgatgacttgttagccaaagactgccactgcatatga(配列番号117)によってコードされる。
本開示における名称「HSA−GSAAQAAQQGS−GDF15」は、GDF15ポリペプチドのN末端をHSAポリペプチドのC末端に接続する配列番号119の配列を含むリンカーを介してHSAポリペプチドに連結されるGDF15ポリペプチドを含む融合タンパク質を指す。
(a)配列番号110の配列を含む2つのHSAポリペプチド(各単量体に1つ)と、
(b)配列番号12の配列を含む2つのGDF15ポリペプチド(各単量体に1つ)と、
(c)それぞれペプチド結合を介してGDF15ポリペプチドのN末端をHSAポリペプチドのC末端に連結する配列:GSAAQAAQQGS(配列番号119)を含む2つのポリペプチドリンカー(各単量体に1つ)とを含む。
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本開示における名称「HSA−GS(AAQAAQQ)2GS−GDF15」は、GDF15ポリペプチドのN末端をHSAポリペプチドのC末端に接続する配列番号122の配列を含むリンカーを介してHSAポリペプチドに連結されるGDF15ポリペプチドを含む融合タンパク質を指す。
(a)配列番号110の配列を含む2つのHSAポリペプチド(各単量体に1つ)と、
(b)配列番号12の配列を含む2つのGDF15ポリペプチド(各単量体に1つ)と、
(c)それぞれペプチド結合を介してGDF15ポリペプチドのN末端をHSAポリペプチドのC末端に連結する配列:GSAAQAAQQAAQAAQQGS(配列番号122)を含む2つのポリペプチドリンカー(各単量体に1つ)とを含む。
gatgcacacaagagtgaggttgctcatcgatttaaagatttgggagaagaaaatttcaaagccttggtgttgattgcctttgctcagtatcttcagcagtgtccatttgaagatcatgtaaaattagtgaatgaagtaactgaatttgcaaaaacatgtgttgctgatgagtcagctgaaaattgtgacaaatcacttcataccctttttggagacaaattatgcacagttgcaactcttcgtgaaacctatggtgaaatggctgactgctgtgcaaaacaagaacctgagagaaatgaatgcttcttgcaacacaaagatgacaacccaaacctcccccgattggtgagaccagaggttgatgtgatgtgcactgcttttcatgacaatgaagagacatttttgaaaaaatacttatatgaaattgccagaagacatccttacttttatgccccggaactccttttctttgctaaaaggtataaagctgcttttacagaatgttgccaagctgctgataaagctgcctgcctgttgccaaagctcgatgaacttcgggatgaagggaaggcttcgtctgccaaacagagactcaagtgtgccagtctccaaaaatttggagaaagagctttcaaagcatgggcagtagctcgcctgagccagagatttcccaaagctgagtttgcagaagtttccaagttagtgacagatcttaccaaagtccacacggaatgctgccatggagatctgcttgaatgtgctgatgacagggcggaccttgccaagtatatctgtgaaaatcaagattcgatctccagtaaactgaaggaatgctgtgaaaaacctctgttggaaaaatcccactgcattgccgaagtggaaaatgatgagatgcctgctgacttgccttcattagctgctgattttgttgaaagtaaggatgtttgcaaaaactatgctgaggcaaaggatgtcttcctgggcatgtttttgtatgaatatgcaagaaggcatcctgattactctgtcgtgctgctgctgagacttgccaagacatatgaaaccactctagagaagtgctgtgccgctgcagatcctcatgaatgctatgccaaagtgttcgatgaatttaaacctcttgtggaagagcctcagaatttaatcaaacaaaattgtgagctttttgagcagcttggagagtacaaattccagaatgcgctattagttcgttacaccaagaaagtaccccaagtgtcaactccaactcttgtagaggtctcaagaaacctaggaaaagtgggcagcaaatgttgtaaacatcctgaagcaaaaagaatgccctgtgcagaagactatctatccgtggtcctgaaccagttatgtgtgttgcatgagaaaacgccagtaagtgacagagtcaccaaatgctgcacagaatccttggtgaacaggcgaccatgcttttcagctctggaagtcgatgaaacatacgttcccaaagagtttaatgctgaaacattcaccttccatgcagatatatgcacactttctgagaaggagagacaaatcaagaaacaaactgcacttgttgagctcgtgaaacacaagcccaaggcaacaaaagagcaactgaaagctgttatggatgatttcgcagcttttgtagagaagtgctgcaaggctgacgataaggagacctgctttgccgaggagggtaaaaaacttgttgcggccagtcaggccgccttaggcttaggatccgccgctcaggctgcacagcaagcagcccaagcagctcagcagggaagcgcgcgcaacggagaccactgtccgctcgggcccgggcgttgctgccgtctgcacacggtccgcgcgtcgctggaagacctgggctgggccgattgggtgctgtcgccacgggaggtgcaagtgaccatgtgcatcggcgcgtgcccgagccagttccgggcggcaaacatgcacgcgcagatcaagacgagcctgcaccgcctgaagcccgacacggtgccagcgccctgctgcgtgcccgccagctacaatcccatggtgctcattcaaaagaccgacaccggggtgtcgctccagacctatgatgacttgttagccaaagactgccactgcatatga(配列番号123)によってコードされる。
本開示における名称「HSA−GGNAEAAAKEAAAKEAAAKAGG−GDF15」は、GDF15ポリペプチドのN末端をHSAポリペプチドのC末端に接続する配列番号125の配列を含むリンカーを介してHSAポリペプチドに連結されるGDF15ポリペプチドを含む融合タンパク質を指す。
(a)配列番号110の配列を含む2つのHSAポリペプチド(各単量体に1つ)と、
(b)配列番号12の配列を含む2つのGDF15ポリペプチド(各単量体に1つ)と、
(c)それぞれペプチド結合を介してGDF15ポリペプチドのN末端をHSAポリペプチドのC末端に連結する配列:GGNAEAAAKEAAAKEAAAKAGG(配列番号125)を含む2つのポリペプチドリンカー(各単量体に1つ)とを含む。
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本開示における名称「HSA−(G4S)6−GDF15」は、GDF15ポリペプチドのN末端をHSAポリペプチドのC末端に接続する配列番号128の配列を含むリンカーを介してHSAポリペプチドに連結されるGDF15ポリペプチドを含む融合タンパク質を指す。
(a)配列番号110の配列を含む2つのHSAポリペプチド(各単量体に1つ)と、
(b)配列番号12の配列を含む2つのGDF15ポリペプチド(各単量体に1つ)と、
(c)それぞれペプチド結合を介してGDF15ポリペプチドのN末端をHSAポリペプチドのC末端に連結する配列:GGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGGS(配列番号128)を含む2つのポリペプチドリンカー(各単量体に1つ)とを含む。
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本開示における名称「HSA−GS(AAQAAQQ)2GS−GDF15(N3D)」は、GDF15(N3D)ポリペプチドのN末端をHSAポリペプチドのC末端に接続する配列番号122の配列を含むリンカーを介してHSAポリペプチドに連結されるGDF15ポリペプチド(N3D)を含む融合タンパク質を指す。
(a)配列番号110の配列を含む2つのHSAポリペプチド(各単量体に1つ)と、
(b)配列番号52の配列を含む2つのGDF15(N3D)ポリペプチド(各単量体に1つ)と、
(c)それぞれペプチド結合を介してGDF15(N3D)ポリペプチドのN末端をHSAポリペプチドのC末端に連結する配列番号122を含む2つのポリペプチドリンカー(各単量体に1つ)とを含む。
gatgcacacaagagtgaggttgctcatcgatttaaagatttgggagaagaaaatttcaaagccttggtgttgattgcctttgctcagtatcttcagcagtgtccatttgaagatcatgtaaaattagtgaatgaagtaactgaatttgcaaaaacatgtgttgctgatgagtcagctgaaaattgtgacaaatcacttcataccctttttggagacaaattatgcacagttgcaactcttcgtgaaacctatggtgaaatggctgactgctgtgcaaaacaagaacctgagagaaatgaatgcttcttgcaacacaaagatgacaacccaaacctcccccgattggtgagaccagaggttgatgtgatgtgcactgcttttcatgacaatgaagagacatttttgaaaaaatacttatatgaaattgccagaagacatccttacttttatgccccggaactccttttctttgctaaaaggtataaagctgcttttacagaatgttgccaagctgctgataaagctgcctgcctgttgccaaagctcgatgaacttcgggatgaagggaaggcttcgtctgccaaacagagactcaagtgtgccagtctccaaaaatttggagaaagagctttcaaagcatgggcagtagctcgcctgagccagagatttcccaaagctgagtttgcagaagtttccaagttagtgacagatcttaccaaagtccacacggaatgctgccatggagatctgcttgaatgtgctgatgacagggcggaccttgccaagtatatctgtgaaaatcaagattcgatctccagtaaactgaaggaatgctgtgaaaaacctctgttggaaaaatcccactgcattgccgaagtggaaaatgatgagatgcctgctgacttgccttcattagctgctgattttgttgaaagtaaggatgtttgcaaaaactatgctgaggcaaaggatgtcttcctgggcatgtttttgtatgaatatgcaagaaggcatcctgattactctgtcgtgctgctgctgagacttgccaagacatatgaaaccactctagagaagtgctgtgccgctgcagatcctcatgaatgctatgccaaagtgttcgatgaatttaaacctcttgtggaagagcctcagaatttaatcaaacaaaattgtgagctttttgagcagcttggagagtacaaattccagaatgcgctattagttcgttacaccaagaaagtaccccaagtgtcaactccaactcttgtagaggtctcaagaaacctaggaaaagtgggcagcaaatgttgtaaacatcctgaagcaaaaagaatgccctgtgcagaagactatctatccgtggtcctgaaccagttatgtgtgttgcatgagaaaacgccagtaagtgacagagtcaccaaatgctgcacagaatccttg
gtgaacaggcgaccatgcttttcagctctggaagtcgatgaaacatacgttcccaaagagtttaatgctgaaacattcaccttccatgcagatatatgcacactttctgagaaggagagacaaatcaagaaacaaactgcacttgttgagctcgtgaaacacaagcccaaggcaacaaaagagcaactgaaagctgttatggatgatttcgcagcttttgtagagaagtgctgcaaggctgacgataaggagacctgctttgccgaggagggtaaaaaacttgttgcggccagtcaggccgccttaggcttaggatccgccgctcaggctgcacagcaagcagcccaagcagctcagcagggaagcgcgcgcgacggagaccactgtccgctcgggcccgggcgttgctgccgtctgcacacggtccgcgcgtcgctggaagacctgggctgggccgattgggtgctgtcgccacgggaggtgcaagtgaccatgtgcatcggcgcgtgcccgagccagttccgggcggcaaacatgcacgcgcagatcaagacgagcctgcaccgcctgaagcccgacacggtgccagcgccctgctgcgtgcccgccagctacaatcccatggtgctcattcaaaagaccgacaccggggtgtcgctccagacctatgatgacttgttagccaaagactgccactgcata(配列番号241)によってコードされる。
ある特定の電子対(delHinge)多量体はFcγ受容体(FcγR)結合、特にFcγRI及びFcγRIIIに対する結合を示すことが見いだされた。たとえば、実施例7を参照のこと。場合によっては、FcγR結合親和性は、ヒンジ領域を含む多量体で見られるそれに匹敵する。Fcγ受容体はヒンジ領域と相互作用し、これらの多量体は、上述のようにヒンジ領域のすべてまたは一部を欠いているdelHingeだったので、このことは予想外だった。FcγRへの結合に関与するFc残基の変異解析は、主要な相互作用部位がヒンジ領域及びCH2ドメインに局在することを示唆している(Tamm,A,1997,Int.Rev.Immunol.16:57−85)。Radaev,S,ら,J.Biol.Chem.276:16469−16477;Sondermann,P,ら,2000,Nature,406:267−273も参照のこと。
GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号303)は、野生型IgG1のFcドメインのN末端からG236までのアミノ酸残基の欠失によって提供される。一部の実施形態では、C末端のリジン(K447)は任意にこのFc変異体から欠失させてもよい。アミノ酸配列:
GPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号304)は、野生型IgG1のFcドメインのN末端からG237までのアミノ酸残基の欠失によって提供される。一部の実施形態では、C末端のリジン(K447)は任意にこのFc変異体から欠失させてもよい。アミノ酸配列:
PSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号305)は、野生型IgG1のFcドメインのN末端からP238までのアミノ酸残基の欠失によって提供される。一部の実施形態では、C末端のリジン(K447)は任意にこのFc変異体から欠失させてもよい。
本開示における名称「DhCpmFc(−)(N297G)−GDF15(Ndel3):DhCpmFc(+)(N297G)」は、(i)そのN末端がDhCpmFc(−)(N297G)ドメインのC末端に直接連結されるGDF15(Ndel3)ポリペプチドを含む第1のポリペプチド鎖と、(ii)DhCpmFc(+)(N297G)ドメインを含む第2のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。
(a)配列:
APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRKEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLKSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号287)を含む2つのDhCpmFc(+)(N297G)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(b)配列:
APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYDTTPPVLDSDGSFFLYSDLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号132)を含む2つのDhCpmFc(−)(N297G)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(c)配列番号55の配列を含む2つのGDF15(Ndel3)ポリペプチド(各ヘテロ二量体に1つ)とを含む。
APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYDTTPPVLDSDGSFFLYSDLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI(配列番号134)を含み、それは核酸配列:
gcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgggagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacgacaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctatagcgacctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtggagaccactgtccgctcgggcccgggcgttgctgccgtctgcacacggtccgcgcgtcgctggaagacctgggctgggccgattgggtgctgtcgccacgggaggtgcaagtgaccatgtgcatcggcgcgtgcccgagccagttccgggcggcaaacatgcacgcgcagatcaagacgagcctgcaccgcctgaagcccgacacggtgccagcgccctgctgcgtgcccgccagctacaatcccatggtgctcattcaaaagaccgacaccggggtgtcgctccagacctatgatgacttgttagccaaagactgccactgcata(配列番号133)によってコードされる。
APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRKEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLKSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号131)を含み、それは核酸配列:
gcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgggagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccggaaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctgaagtccgacggctccttcttcctctatagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaatga(配列番号135)によってコードされる。
本開示における名称「DhCpmFc(−)(N297G)−GDF15(N3D):DhCpmFc(+)(N297G)」は、(i)そのN末端がDhCpmFc(−)(N297G)ドメインのC末端に直接連結されるGDF15(N3D)配列を含む第1のポリペプチド鎖と、(ii)DhCpmFc(+)(N297G)ドメインを含む第2のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。
(a)配列番号287の配列を含む2つのDhCpmFc(+)(N297G)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(b)配列番号132の配列を含む2つのDhCpmFc(−)(N297G)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(c)配列番号52の配列を含む2つのGDF15(N3D)ポリペプチド(各ヘテロ二量体に1つ)とを含む。
APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYDTTPPVLDSDGSFFLYSDLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGARDGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI(配列番号137)を含み、それは核酸配列:
gcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgggagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacgacaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctatagcgacctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtgcgcgcgacggagaccactgtccgctcgggcccgggcgttgctgccgtctgcacacggtccgcgcgtcgctggaagacctgggctgggccgattgggtgctgtcgccacgggaggtgcaagtgaccatgtgcatcggcgcgtgcccgagccagttccgggcggcaaacatgcacgcgcagatcaagacgagcctgcaccgcctgaagcccgacacggtgccagcgccctgctgcgtgcccgccagctacaatcccatggtgctcattcaaaagaccgacaccggggtgtcgctccagacctatgatgacttgttagccaaagactgccactgcata(配列番号136)によってコードされる。
本開示における名称「DhCpmFc(−)(N297G)−G4−GDF15(N3D):DhCpmFc(+)(N297G)」は、(i)GDF15(N3D)ポリペプチドのN末端をDhCpmFc(−)(N297G)ドメインのC末端に接続する配列番号58の配列を含むリンカーを介してDhCpmFc(−)(N297G)ドメインに連結されるGDF15(N3D)ポリペプチドを含む第1のポリペプチド鎖と、(ii)DhCpmFc(+)(N297G)ドメインを含む第2のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。
(a)配列番号287の配列を含む2つのDhCpmFc(+)(N297G)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(b)配列番号132の配列を含む2つのDhCpmFc(−)(N297G)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(c)配列番号52の配列を含む2つのGDF15(N3D)ポリペプチド(各ヘテロ二量体に1つ)と
(d)それぞれペプチド結合を介してGDF15(N3D)ポリペプチドのN末端をDhCpmFc(−)(N297G)ドメインのC末端に連結する配列番号58の配列を含む2つのポリペプチドリンカー(各ヘテロ二量体に1つ)とを含む。
gcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgggagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacgacaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctatagcgacctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtggaggtggtggagcgcgcgacggagaccactgtccgctcgggcccgggcgttgctgccgtctgcacacggtccgcgcgtcgctggaagacctgggctgggccgattgggtgctgtcgccacgggaggtgcaagtgaccatgtgcatcggcgcgtgcccgagccagttccgggcggcaaacatgcacgcgcagatcaagacgagcctgcaccgcctgaagcccgacacggtgccagcgccctgctgcgtgcccgccagctacaatcccatggtgctcattcaaaagaccgacaccggggtgtcgctccagacctatgatgacttgttagccaaagactgccactgcata(配列番号138)によってコードされる。
本開示における名称「DhCpmFc(−)(N297G)(Y349C)−GDF15(Ndel3):DhCpmFc(+)(N297G)(S354C)」は、(i)そのN末端がDhCpmFc(−)(N297G)(Y349C)ドメインのC末端に直接連結されるGDF15(Ndel3)ポリペプチドを含む第1のポリペプチド鎖と、(ii)DhCpmFc(+)(N297G)(S354C)ドメインを含む第2のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。システインクランプ変異によって、第1のポリペプチド鎖のC349と第2のポリペプチド鎖のC354との間での鎖間ジスルフィド結合を介して第1及び第2のポリペプチド鎖が連結されるのが可能になる。
(a)配列:
APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRKEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLKSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号288)を含む2つのDhCpmFc(+)(N297G)(S354C)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(b)配列:
APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYDTTPPVLDSDGSFFLYSDLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号141)を含む2つのDhCpmFc(−)(N297G)(S349C)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(c)配列番号55の配列を含む2つのGDF15(Ndel3)ポリペプチド(各ヘテロ二量体に1つ)とを含む。
APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYDTTPPVLDSDGSFFLYSDLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI(配列番号143)を含み、それは核酸配列:
gcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacggcagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtgcaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacgacaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctatagcgacctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtggagaccactgtccgctcgggcccgggcgttgctgccgtctgcacacggtccgcgcgtcgctggaagacctgggctgggccgattgggtgctgtcgccacgggaggtgcaagtgaccatgtgcatcggcgcgtgcccgagccagttccgggcggcaaacatgcacgcgcagatcaagacgagcctgcaccgcctgaagcccgacacggtgccagcgccctgctgcgtgcccgccagctacaatcccatggtgctcattcaaaagaccgacaccggggtgtcgctccagacctatgatgacttgttagccaaagactgccactgcata(配列番号142)によってコードされる。
APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRKEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLKSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号140)を含み、それは核酸配列:
gccccagagctgcttggtggaccatccgtgttcctgtttcctccaaagccgaaggacaccctgatgatctcaagaactccggaagtgacttgcgtcgtcgtggacgtgtcacatgaggatccagaggtcaagttcaattggtatgtggacggagtggaagtgcataacgccaagaccaaaccccgcgaagaacagtacgggagcacctaccgcgtggtgagcgtccttactgtgctccaccaggactggcttaatgggaaggaatacaagtgtaaggtgtccaacaaggccctccccgctcccatcgaaaagaccatctcaaaggcaaaggggcaaccaagggaacctcaagtgtacaccctgcctccgtgcaggaaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacttgtctcgtgaagggcttctatcccagcgatattgctgtggaatgggagtcaaatggccagcccgagaataactacaaaactaccccacccgtgctgaaatctgatgggtccttcttcctttactccaagctgaccgtggacaagagccgctggcaacaaggcaatgtctttagctgctcagtgatgcatgaggctctccataatcactacactcagaagtcactgtccctgtctccgggtaaa(配列番号144)によってコードされる。
本開示における名称「DhCpmFc(−)(N297G)(Y349C)−GDF15(N3D):DhCpmFc(+)(N297G)(S354C)」は、(i)そのN末端がDhCpmFc(−)(N297G)(Y349C)ドメインのC末端に直接連結されるGDF15(N3D)ポリペプチドを含む第1のポリペプチド鎖と、(ii)DhCpmFc(+)(N297G)(S345C)ドメインを含む第2のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。システインクランプ変異によって、第1のポリペプチド鎖のC349と第2のポリペプチド鎖のC354との間での鎖間ジスルフィド結合を介して第1及び第2のポリペプチド鎖が連結されるのが可能になる。
(a)配列番号288の配列を含む2つのDhCpmFc(+)(N297G)(S354C)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(b)配列番号141の配列を含む2つのDhCpmFc(−)(N297G)(S349C)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(c)配列番号52の配列を含む2つのGDF15(N3D)ポリペプチド(各ヘテロ二量体に1つ)とを含む。
APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYDTTPPVLDSDGSFFLYSDLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGARDGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI(配列番号146)を含み、それは核酸配列:
gcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgggagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtgcaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacgacaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctatagcgacctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtgcgcgcgacggagaccactgtccgctcgggcccgggcgttgctgccgtctgcacacggtccgcgcgtcgctggaagacctgggctgggccgattgggtgctgtcgccacgggaggtgcaagtgaccatgtgcatcggcgcgtgcccgagccagttccgggcggcaaacatgcacgcgcagatcaagacgagcctgcaccgcctgaagcccgacacggtgccagcgccctgctgcgtgcccgccagctacaatcccatggtgctcattcaaaagaccgacaccggggtgtcgctccagacctatgatgacttgttagccaaagactgccactgcata(配列番号145)によってコードされる。
本開示における名称「DhCpmFc(−)(N297G)(L351C)−GDF15(Ndel3):DhCpmFc(+)(N297G)(L351C)」は、(i)そのN末端がDhCpmFc(−)(N297G)(L351C)ドメインのC末端に直接連結されるGDF15(Ndel3)ポリペプチドを含む第1のポリペプチド鎖と、(ii)DhCpmFc(+)(N297G)(L351C)ドメインを含む第2のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。システインクランプ変異によって、第1のポリペプチド鎖のC351と第2のポリペプチド鎖のC351との間での鎖間ジスルフィド結合を介して第1及び第2のポリペプチド鎖が連結されるのが可能になる。
(a)配列:
APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTCPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLKSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号289)を含む2つのDhCpmFc(+)(N297G)(L351C)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(b)配列:
APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTCPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYDTTPPVLDSDGSFFLYSDLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号148)を含む2つのDhCpmFc(−)(N297G)(L351C)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(c)配列番号55の配列を含む2つのGDF15(Ndel3)ポリペプチド(各ヘテロ二量体に1つ)とを含む。
APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTCPPSRKEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLKSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGARNGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI(配列番号150)を含み、それは核酸配列:
gcgccggaactgctgggcggcccgagcgtgtttctgtttccgccgaaaccgaaagataccctgatgattagccgcaccccggaagtgacctgcgtggtggtggatgtgagccatgaagatccggaagtgaaatttaactggtatgtggatggcgtggaagtgcataacgcgaaaaccaaaccgcgcgaagaacagtatggcagcacctatcgcgtggtgagcgtgctgaccgtgctgcatcaggattggctgaacggcaaagaatataaatgcaaagtgagcaacaaagcgctgccggcgccgattgaaaaaaccattagcaaagcgaaaggccagccgcgcgaaccgcaggtgtatacctgcccgccgagccgcaaagaaatgaccaaaaaccaggtgagcctgacctgcctggtgaaaggcttttatccgagcgatattgcggtggaatgggaaagcaacggccagccggaaaacaactataaaaccaccccgccggtgctgaaaagcgatggcagcttttttctgtatagcaaactgaccgtggataaaagccgctggcagcagggcaacgtgtttagctgcagcgtgatgcatgaagcgctgcataaccattatacccagaaaagcctgagcctgagcccgggcgcgcgcaacggcgatcattgcccgctgggcccgggccgctgctgccgcctgcataccgtgcgcgcgagcctggaagatctgggctgggcggattgggtgctgagcccgcgcgaagtgcaggtgaccatgtgcattggcgcgtgcccgagccagtttcgcgcggcgaacatgcatgcgcagattaaaaccagcctgcatcgcctgaaaccggataccgtgccggcgccgtgctgcgtgccggcgagctataacccgatggtgctgattcagaaaaccgataccggcgtgagcctgcagacctatgatgatctgctggcgaaagattgccattgcatt(配列番号149)によってコードされる。
APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTCPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLKSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHELHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号147)を含み、それは核酸配列:
gcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgggagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacacctgtcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacgacaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctatagcgacctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(配列番号151)によってコードされる。
本開示における名称「DhCpmFc(−)(N297G)(L351C)−GDF15(N3D):DhCpmFc(+)(N297G)(L351C)」は、(i)そのN末端がDhCpmFc(−)(N297G)(L351C)ドメインのC末端に直接連結されるGDF15(N3D)ポリペプチドを含む第1のポリペプチド鎖と、(ii)DhCpmFc(+)(N297G)(L351C)ドメインを含む第2のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。システインクランプ変異によって、第1のポリペプチド鎖のC351と第2のポリペプチド鎖のC351との間での鎖間ジスルフィド結合を介して第1及び第2のポリペプチド鎖が連結されるのが可能になる。
(a)配列番号289の配列を含む2つのDhCpmFc(+)(N297G)(L351C)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(b)配列番号148の配列を含む2つのDhCpmFc(−)(N297G)(L351C)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(c)配列番号52の配列を含む2つのGDF15(N3D)ポリペプチド(各ヘテロ二量体に1つ)とを含む。
APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTCPPSRKEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLKSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGARDGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI(配列番号153)を含み、それは核酸配列:
gcgccggaactgctgggcggcccgagcgtgtttctgtttccgccgaaaccgaaagataccctgatgattagccgcaccccggaagtgacctgcgtggtggtggatgtgagccatgaagatccggaagtgaaatttaactggtatgtggatggcgtggaagtgcataacgcgaaaaccaaaccgcgcgaagaacagtatggcagcacctatcgcgtggtgagcgtgctgaccgtgctgcatcaggattggctgaacggcaaagaatataaatgcaaagtgagcaacaaagcgctgccggcgccgattgaaaaaaccattagcaaagcgaaaggccagccgcgcgaaccgcaggtgtatacctgcccgccgagccgcaaagaaatgaccaaaaaccaggtgagcctgacctgcctggtgaaaggcttttatccgagcgatattgcggtggaatgggaaagcaacggccagccggaaaacaactataaaaccaccccgccggtgctgaaaagcgatggcagcttttttctgtatagcaaactgaccgtggataaaagccgctggcagcagggcaacgtgtttagctgcagcgtgatgcatgaagcgctgcataaccattatacccagaaaagcctgagcctgagcccgggcgcgcgcgatggcgatcattgcccgctgggcccgggccgctgctgccgcctgcataccgtgcgcgcgagcctggaagatctgggctgggcggattgggtgctgagcccgcgcgaagtgcaggtgaccatgtgcattggcgcgtgcccgagccagtttcgcgcggcgaacatgcatgcgcagattaaaaccagcctgcatcgcctgaaaccggataccgtgccggcgccgtgctgcgtgccggcgagctataacccgatggtgctgattcagaaaaccgataccggcgtgagcctgcagacctatgatgatctgctggcgaaagattgccattgcatt(配列番号152)によってコードされる。
本開示における名称「DhCpmFc(−)(N297G)(A287C)−GDF15(Ndel3):DhCpmFc(+)(N297G)(L306C)」は、(i)そのN末端がDhCpmFc(−)(N297G)(A287C)ドメインのC末端に直接連結されるGDF15(Ndel3)ポリペプチドを含む第1のポリペプチド鎖と、(ii)DhCpmFc(+)(N297G)(L306C)ドメインを含む第2のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。
(a)配列
APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNCKTKPREEQYGSTYRVVSVCTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRKEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLKSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号290)を含む2つのDhCpmFc(+)(N297G)(L306C)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(b)配列:
APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNCKTKPREEQYGSTYRVVSVCTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYDTTPPVLDSDGSFFLYSDLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号268)を含む2つのDhCpmFc(−)(N297G)(A287C)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(c)配列番号55の配列を含む2つのGDF15(Ndel3)ポリペプチド(各ヘテロ二量体に1つ)とを含む。
APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNCKTKPREEQYGSTYRVVSVCTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYDTTPPVLDSDGSFFLYSDLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI(配列番号269)を含み、それは核酸配列:
gcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataattgcaagacaaagccgcgggaggagcagtacggcagcacgtaccgtgtggtcagcgtctgcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacgacaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctatagcgacctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtggagaccactgtccgctcgggcccgggcgttgctgccgtctgcacacggtccgcgcgtcgctggaagacctgggctgggccgattgggtgctgtcgccacgggaggtgcaagtgaccatgtgcatcggcgcgtgcccgagccagttccgggcggcaaacatgcacgcgcagatcaagacgagcctgcaccgcctgaagcccgacacggtgccagcgccctgctgcgtgcccgccagctacaatcccatggtgctcattcaaaagaccgacaccggggtgtcgctccagacctatgatgacttgttagccaaagactgccactgcata(配列番号270)によってコードされる。
APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNCKTKPREEQYGSTYRVVSVCTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRKEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLKSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号267)を含み、それは核酸配列:
gcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataattgcaagacaaagccgcgggaggagcagtacggcagcacgtaccgtgtggtcagcgtctgcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccggaaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctgaagtccgacggctccttcttcctctatagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(配列番号271)によってコードされる。
本開示における名称「DhCpmFc(−)(N297G)(A287C)−GDF15(N3D):DhCpmFc(+)(N297G)(L306C)」は、(i)そのN末端がDhCpmFc(−)(N297G)(A287C)ドメインのC末端に直接連結されるGDF15(N3D)ポリペプチドを含む第1のポリペプチド鎖と、(ii)DhCpmFc(+)(N297G)(L306C)ドメインを含む第2のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。
(a)配列番号290の配列を含む2つのDhCpmFc(+)(N297G)(L306C)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(b)配列番号268の配列を含む2つのDhCpmFc(−)(N297G)(A287C)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(c)配列番号52の配列を含む2つのGDF15(N3D)ポリペプチド(各ヘテロ二量体に1つ)とを含む。
APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNCKTKPREEQYGSTYRVVSVCTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYDTTPPVLDSDGSFFLYSDLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGARDGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI(配列番号272)を含み、それは核酸配列:
gcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataattgcaagacaaagccgcgggaggagcagtacggcagcacgtaccgtgtggtcagcgtctgcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacgacaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctatagcgacctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtgcgcgcgacggagaccactgtccgctcgggcccgggcgttgctgccgtctgcacacggtccgcgcgtcgctggaagacctgggctgggccgattgggtgctgtcgccacgggaggtgcaagtgaccatgtgcatcggcgcgtgcccgagccagttccgggcggcaaacatgcacgcgcagatcaagacgagcctgcaccgcctgaagcccgacacggtgccagcgccctgctgcgtgcccgccagctacaatcccatggtgctcattcaaaagaccgacaccggggtgtcgctccagacctatgatgacttgttagccaaagactgccactgcata(配列番号273)によってコードされる。
本開示における名称「DhCpmFc(−)(N297G)(A287C)(Y349C)−GDF15(Ndel3):DhCpmFc(+)(N297G)(L306C)(S354C)」は、(i)そのN末端がDhCpmFc(−)(N297G)(A287C)(Y349C)ドメインのC末端に直接連結されるGDF15(Ndel3)ポリペプチドを含む第1のポリペプチド鎖と、(ii)DhCpmFc(+)(N297G)(L306C)(S354C)ドメインを含む第2のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。
(a)配列
APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNCKTKPREEQYGSTYRVVSVCTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRKEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLKSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号291)を含む2つのDhCpmFc(+)(N297G)(L306C)(Y349C)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(b)配列:
APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNCKTKPREEQYGSTYRVVSVCTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYDTTPPVLDSDGSFFLYSDLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号275)を含む2つのDhCpmFc(−)(N297G)(A287C)(S354C)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(c)配列番号55の配列を含む2つのGDF15(Ndel3)ポリペプチド(各ヘテロ二量体に1つ)とを含む。
APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNCKTKPREEQYGSTYRVVSVCTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYDTTPPVLDSDGSFFLYSDLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI(配列番号276)を含み、それは核酸配列:
gcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataattgcaagacaaagccgcgggaggagcagtacggcagcacgtaccgtgtggtcagcgtctgcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtgcaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacgacaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctatagcgacctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtggagaccactgtccgctcgggcccgggcgttgctgccgtctgcacacggtccgcgcgtcgctggaagacctgggctgggccgattgggtgctgtcgccacgggaggtgcaagtgaccatgtgcatcggcgcgtgcccgagccagttccgggcggcaaacatgcacgcgcagatcaagacgagcctgcaccgcctgaagcccgacacggtgccagcgccctgctgcgtgcccgccagctacaatcccatggtgctcattcaaaagaccgacaccggggtgtcgctccagacctatgatgacttgttagccaaagactgccactgcata(配列番号277)によってコードされる。
APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNCKTKPREEQYGSTYRVVSVCTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRKEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLKSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号274)を含み、それは核酸配列:
gcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataattgcaagacaaagccgcgggaggagcagtacggcagcacgtaccgtgtggtcagcgtctgcaccgtgctccaccaggactggcttaatgggaaggaatacaagtgtaaggtgtccaacaaggccctccccgctcccatcgaaaagaccatctcaaaggcaaaggggcaaccaagggaacctcaagtgtacaccctgcctccgtgcaggaaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacttgtctcgtgaagggcttctatcccagcgatattgctgtggaatgggagtcaaatggccagcccgagaataactacaaaactaccccacccgtgctgaaatctgatgggtccttcttcctttactccaagctgaccgtggacaagagccgctggcaacaaggcaatgtctttagctgctcagtgatgcatgaggctctccataatcactacactcagaagtcactgtccctgtctccgggtaaa(配列番号278)によってコードされる。
本開示における名称「DhCpmFc(−)(N297G)(A287C)(Y349C)−GDF15(N3D):DhCpmFc(+)(N297G)(L306C)(S354C)」は、(i)そのN末端がDhCpmFc(−)(N297G)(A287C)(Y349C)ドメインのC末端に直接連結されるGDF15(N3D)ポリペプチドを含む第1のポリペプチド鎖と、(ii)DhCpmFc(+)(N297G)(L306C)(S354C)ドメインを含む第2のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。
(a)配列番号291の配列を含む2つのDhCpmFc(+)(N297G)(L306C)(Y349C)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(b)配列番号275の配列を含む2つのDhCpmFc(−)(N297G)(A287C)(S354C)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(c)配列番号52の配列を含む2つのGDF15(N3D)ポリペプチド(各ヘテロ二量体に1つ)とを含む。
APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNCKTKPREEQYGSTYRVVSVCTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYDTTPPVLDSDGSFFLYSDLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGARDGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI(配列番号279)を含み、それは核酸配列:
gcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataattgcaagacaaagccgcgggaggagcagtacggcagcacgtaccgtgtggtcagcgtctgcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtgcaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacgacaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctatagcgacctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtgcgcgcgacggagaccactgtccgctcgggcccgggcgttgctgccgtctgcacacggtccgcgcgtcgctggaagacctgggctgggccgattgggtgctgtcgccacgggaggtgcaagtgaccatgtgcatcggcgcgtgcccgagccagttccgggcggcaaacatgcacgcgcagatcaagacgagcctgcaccgcctgaagcccgacacggtgccagcgccctgctgcgtgcccgccagctacaatcccatggtgctcattcaaaagaccgacaccggggtgtcgctccagacctatgatgacttgttagccaaagactgccactgcata(配列番号280)によってコードされる。
本開示における名称「Dh2CpmFc(−)−GDF15(Ndel3):Dh2CpmFc(+)」は、(i)そのN末端がDh2CpmFc(−)ドメインのC末端に直接連結されるGDF15(Ndel3)ポリペプチドを含む第1のポリペプチド鎖と、(ii)Dh2CpmFc(+)ドメインを含む第2のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。
(a)配列:
PSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRKEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLKSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号292)を含む2つのDh2CpmFc(+)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(b)配列:
PSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYDTTPPVLDSDGSFFLYSDLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号155)を含む2つのDh2CpmFc(−)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(c)配列番号55の配列を含む2つのGDF15(Ndel3)ポリペプチド(各ヘテロ二量体に1つ)とを含む。
PSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYDTTPPVLDSDGSFFLYSDLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI(配列番号157)を含み、それは核酸配列:
ccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacgacaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctatagcgacctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtggagaccactgtccgctcgggcccgggcgttgctgccgtctgcacacggtccgcgcgtcgctggaagacctgggctgggccgattgggtgctgtcgccacgggaggtgcaagtgaccatgtgcatcggcgcgtgcccgagccagttccgggcggcaaacatgcacgcgcagatcaagacgagcctgcaccgcctgaagcccgacacggtgccagcgccctgctgcgtgcccgccagctacaatcccatggtgctcattcaaaagaccgacaccggggtgtcgctccagacctatgatgacttgttagccaaagactgccactgcata(配列番号156)によってコードされる。
PSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRKEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLKSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号154)を含み、それは核酸配列:
ccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccggaaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctgaagtccgacggctccttcttcctctatagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaatga(配列番号158)によってコードされる。
本開示における名称「Dh2CpmFc(−)−GDF15(N3D):Dh2CpmFc(+)」は、(i)そのN末端がDh2CpmFc(−)ドメインのC末端にペプチド結合により直接連結されるGDF15(N3D)ポリペプチドを含む第1のポリペプチド鎖と、(ii)Dh2CpmFc(+)ドメインを含む第2のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。
(a)配列番号292の配列を含む2つのDh2CpmFc(+)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(b)配列番号155の配列を含む2つのDh2CpmFc(−)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(c)配列番号52の配列を含む2つのGDF15(N3D)ポリペプチド(各ヘテロ二量体に1つ)とを含む。
PSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYDTTPPVLDSDGSFFLYSDLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGARDGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI(配列番号160)を含み、それは核酸配列:
ccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacgacaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctatagcgacctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtgcgcgcgacggagaccactgtccgctcgggcccgggcgttgctgccgtctgcacacggtccgcgcgtcgctggaagacctgggctgggccgattgggtgctgtcgccacgggaggtgcaagtgaccatgtgcatcggcgcgtgcccgagccagttccgggcggcaaacatgcacgcgcagatcaagacgagcctgcaccgcctgaagcccgacacggtgccagcgccctgctgcgtgcccgccagctacaatcccatggtgctcattcaaaagaccgacaccggggtgtcgctccagacctatgatgacttgttagccaaagactgccactgcata(配列番号159)によってコードされる。
本開示における名称「Dh2CpmFc(−)(Y349C)−GDF15(Ndel3):Dh2CpmFc(+)(S354C)」は、(i)そのN末端がDh2CpmFc(−)(Y349C)ドメインのC末端に直接連結されるGDF15(Ndel3)ポリペプチドを含む第1のポリペプチド鎖と、(ii)Dh2CpmFc(+)(S354C)ドメインを含む第2のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。システインクランプ変異によって、第1のポリペプチド鎖のC349と第2のポリペプチド鎖のC354との間での鎖間ジスルフィド結合を介して第1及び第2のポリペプチド鎖が連結されるのが可能になる。
(a)配列:
PSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRKEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLKSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号293)を含む2つのDh2CpmFc(+)(S354C)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(b)配列:
PSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYDTTPPVLDSDGSFFLYSDLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号162)を含む2つのDh2CpmFc(−)(Y349C)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(c)配列番号55の配列を含む2つのGDF15(Ndel3)ポリペプチド(各ヘテロ二量体に1つ)とを含む。
PSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYDTTPPVLDSDGSFFLYSDLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI(配列番号164)を含み、それは核酸配列:
ccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtgcaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacgacaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctatagcgacctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtggagaccactgtccgctcgggcccgggcgttgctgccgtctgcacacggtccgcgcgtcgctggaagacctgggctgggccgattgggtgctgtcgccacgggaggtgcaagtgaccatgtgcatcggcgcgtgcccgagccagttccgggcggcaaacatgcacgcgcagatcaagacgagcctgcaccgcctgaagcccgacacggtgccagcgccctgctgcgtgcccgccagctacaatcccatggtgctcattcaaaagaccgacaccggggtgtcgctccagacctatgatgacttgttagccaaagactgccactgcata(配列番号163)によってコードされる。
PSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRKEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLKSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号161)を含み、それは核酸配列:
ccatccgtgttcctgtttcctccaaagccgaaggacaccctgatgatctcaagaactccggaagtgacttgcgtcgtcgtggacgtgtcacatgaggatccagaggtcaagttcaattggtatgtggacggagtggaagtgcataacgccaagaccaaaccccgcgaagaacagtacaatagcacctaccgcgtggtgagcgtccttactgtgctccaccaggactggcttaatgggaaggaatacaagtgtaaggtgtccaacaaggccctccccgctcccatcgaaaagaccatctcaaaggcaaaggggcaaccaagggaacctcaagtgtacaccctgcctccgtgcaggaaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacttgtctcgtgaagggcttctatcccagcgatattgctgtggaatgggagtcaaatggccagcccgagaataactacaaaactaccccacccgtgctgaaatctgatgggtccttcttcctttactccaagctgaccgtggacaagagccgctggcaacaaggcaatgtctttagctgctcagtgatgcatgaggctctccataatcactacactcagaagtcactgtccctgtctccgggtaaa(配列番号165)によってコードされる。
本開示における名称「Dh2CpmFc(−)(Y349C)−GDF15(N3D):Dh2CpmFc(+)(S354C)」は、(i)そのN末端がDh2CpmFc(−)(Y349C)ドメインのC末端に直接連結されるGDF15(N3D)ポリペプチドを含む第1のポリペプチド鎖と、(ii)Dh2CpmFc(+)(S354C)ドメインを含む第2のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。システインクランプ変異によって、第1のポリペプチド鎖のC349と第2のポリペプチド鎖のC354との間での鎖間ジスルフィド結合を介して第1及び第2のポリペプチド鎖が連結されるのが可能になる。
(a)配列番号293の配列を含む2つのDh2CpmFc(+)(S354C)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(b)配列番号162の配列を含む2つのDh2CpmFc(−)(Y349C)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(c)配列番号52の配列を含む2つのGDF15(N3D)ポリペプチド(各ヘテロ二量体に1つ)とを含む。
PSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYDTTPPVLDSDGSFFLYSDLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGARDGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI(配列番号167)を含み、それは核酸配列:
ccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtgcaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacgacaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctatagcgacctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtgcgcgcgacggagaccactgtccgctcgggcccgggcgttgctgccgtctgcacacggtccgcgcgtcgctggaagacctgggctgggccgattgggtgctgtcgccacgggaggtgcaagtgaccatgtgcatcggcgcgtgcccgagccagttccgggcggcaaacatgcacgcgcagatcaagacgagcctgcaccgcctgaagcccgacacggtgccagcgccctgctgcgtgcccgccagctacaatcccatggtgctcattcaaaagaccgacaccggggtgtcgctccagacctatgatgacttgttagccaaagactgccactgcata(配列番号166)によってコードされる。
本開示における名称「CpmFc(−)(N297G)−GDF15(Ndel3):CpmFc(+)(N297G)」は、(i)そのN末端がCpmFc(−)(N297G)ドメインのC末端に直接連結されるGDF15(Ndel3)ポリペプチドを含む第1のポリペプチド鎖と、(ii)CpmFc(+)(N297G)ドメインを含む第2のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。
(a)配列(括弧内はヒンジ領域の一部):
(DKTHTCPPCP)APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRKEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLKSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号294)を含む2つのCpmFc(+)(N297G)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(b)配列(括弧内はヒンジ領域の一部):
(DKTHTCPPCP)APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYDTTPPVLDSDGSFFLYSDLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号169)を含む2つのCpmFc(−)(N297G)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(c)配列番号55の配列を含む2つのGDF15(Ndel3)ポリペプチド(各ヘテロ二量体に1つ)とを含む。
(DKTHTCPPCP)APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYDTTPPVLDSDGSFFLYSDLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI(配列番号171)を含み、それは核酸配列:
gacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacggcagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacgacaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctatagcgacctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtggagaccactgtccgctcgggcccgggcgttgctgccgtctgcacacggtccgcgcgtcgctggaagacctgggctgggccgattgggtgctgtcgccacgggaggtgcaagtgaccatgtgcatcggcgcgtgcccgagccagttccgggcggcaaacatgcacgcgcagatcaagacgagcctgcaccgcctgaagcccgacacggtgccagcgccctgctgcgtgcccgccagctacaatcccatggtgctcattcaaaagaccgacaccggggtgtcgctccagacctatgatgacttgttagccaaagactgccactgcata(配列番号170)によってコードされる。
(DKTHTCPPCP)APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRKEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLKSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号168)を含み、それは核酸配列:
gacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacggcagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccggaaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctgaagtccgacggctccttcttcctctatagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(配列番号172)によってコードされる。
本開示における名称「CpmFc(−)(N297G)−GDF15(N3D):DhCpmFc(+)(N297G)は、(i)そのN末端がCpmFc(−)(N297G)ドメインのC末端に直接連結されるGDF15(N3D)ポリペプチドを含む第1のポリペプチド鎖と、(ii)CpmFc(+)(N297G)ドメインを含む第2のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。
(a)配列番号294の配列を含む2つのCpmFc(+)(N297G)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(b)配列番号169の配列を含む2つのCpmFc(−)(N297G)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(c)配列番号52の配列を含む2つのGDF15(N3D)ポリペプチド(各ヘテロ二量体に1つ)とを含む。
(DKTHTCPPCP)APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYDTTPPVLDSDGSFFLYSDLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGARDGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI(配列番号174)を含み、それは核酸配列:
gacaaaactcacacatgcccaccgtgcccagcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacggcagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacgacaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctatagcgacctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtgcgcgcgacggagaccactgtccgctcgggcccgggcgttgctgccgtctgcacacggtccgcgcgtcgctggaagacctgggctgggccgattgggtgctgtcgccacgggaggtgcaagtgaccatgtgcatcggcgcgtgcccgagccagttccgggcggcaaacatgcacgcgcagatcaagacgagcctgcaccgcctgaagcccgacacggtgccagcgccctgctgcgtgcccgccagctacaatcccatggtgctcattcaaaagaccgacaccggggtgtcgctccagacctatgatgacttgttagccaaagactgccactgcata(配列番号173)によってコードされる。
本開示における名称「Dh2CpmFc(−)(N297G)−GDF15(Ndel3):Dh2CpmFc(+)(N297G)」は、(i)そのN末端がDh2CpmFc(−)(N297G)ドメインのC末端に直接連結されるGDF15(Ndel3)ポリペプチドを含む第1のポリペプチド鎖と、(ii)Dh2CpmFc(+)(N297G)ドメインを含む第2のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。
(a)配列:
PSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRKEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLKSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号295)を含む2つのDh2CpmFc(+)(N297G)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(b)配列:
PSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYDTTPPVLDSDGSFFLYSDLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号176)を含む2つのDh2CpmFc(−)(N297G)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(c)配列番号55の配列を含む2つのGDF15(Ndel3)ポリペプチド(各ヘテロ二量体に1つ)とを含む。
PSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYDTTPPVLDSDGSFFLYSDLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI(配列番号178)を含み、それは核酸配列:
ccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgggagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacgacaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctatagcgacctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtggagaccactgtccgctcgggcccgggcgttgctgccgtctgcacacggtccgcgcgtcgctggaagacctgggctgggccgattgggtgctgtcgccacgggaggtgcaagtgaccatgtgcatcggcgcgtgcccgagccagttccgggcggcaaacatgcacgcgcagatcaagacgagcctgcaccgcctgaagcccgacacggtgccagcgccctgctgcgtgcccgccagctacaatcccatggtgctcattcaaaagaccgacaccggggtgtcgctccagacctatgatgacttgttagccaaagactgccactgcata(配列番号177)によってコードされる。
PSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRKEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLKSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号175)を含み、それは核酸配列:
ccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgggagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccggaaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctgaagtccgacggctccttcttcctctatagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaatga(配列番号179)によってコードされる。
本開示における名称「Dh2CpmFc(−)(N297G)−GDF15(N3D):DhCpmFc(+)(N297G)」は、(i)そのN末端がDh2CpmFc(−)(N297G)ドメインのC末端に直接連結されるGDF15(N3D)ポリペプチドを含む第1のポリペプチド鎖と、(ii)Dh2CpmFc(+)(N297G)ドメインを含む第2のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。
(a)配列番号295の配列を含む2つのDh2CpmFc(+)(N297G)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(b)配列番号176の配列を含む2つのDh2CpmFc(−)(N297G)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(c)配列番号52の配列を含む2つのGDF15(N3D)ポリペプチド(各ヘテロ二量体に1つ)とを含む。
PSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYDTTPPVLDSDGSFFLYSDLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGARDGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI(配列番号181)を含み、それは核酸配列:
ccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgggagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacgacaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctatagcgacctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtgcgcgcgacggagaccactgtccgctcgggcccgggcgttgctgccgtctgcacacggtccgcgcgtcgctggaagacctgggctgggccgattgggtgctgtcgccacgggaggtgcaagtgaccatgtgcatcggcgcgtgcccgagccagttccgggcggcaaacatgcacgcgcagatcaagacgagcctgcaccgcctgaagcccgacacggtgccagcgccctgctgcgtgcccgccagctacaatcccatggtgctcattcaaaagaccgacaccggggtgtcgctccagacctatgatgacttgttagccaaagactgccactgcata(配列番号180)によってコードされる。
本開示における名称「Dh2CpmFc(−)(N297G)(Y349C)−GDF15(Ndel3):Dh2CpmFc(+)(N297G)(S354C)」は、(i)そのN末端がDh2CpmFc(−)(N297G)(Y349C)ポリペプチドのC末端に直接連結されるGDF15(Ndel3)ポリペプチドを含む第1のポリペプチド鎖と、(ii)Dh2CpmFc(+)(N297G)(S345C)ドメインを含む第2のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。システインクランプ変異によって、第1のポリペプチド鎖のC349と第2のポリペプチド鎖のC354との間での鎖間ジスルフィド結合を介して第1及び第2のポリペプチド鎖が連結されるのが可能になる。
(a)配列:
PSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRKEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLKSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号296)を含む2つのDh2CpmFc(+)(N297G)(S354C)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(b)配列:
PSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYDTTPPVLDSDGSFFLYSDLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号183)を含む2つのDh2CpmFc(−)(N297G)(Y349C)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(c)配列番号55の配列を含む2つのGDF15(Ndel3)ポリペプチド(各ヘテロ二量体に1つ)とを含む。
PSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYDTTPPVLDSDGSFFLYSDLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI(配列番号185)を含み、それは核酸配列:
ccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacggcagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtgcaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacgacaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctatagcgacctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtggagaccactgtccgctcgggcccgggcgttgctgccgtctgcacacggtccgcgcgtcgctggaagacctgggctgggccgattgggtgctgtcgccacgggaggtgcaagtgaccatgtgcatcggcgcgtgcccgagccagttccgggcggcaaacatgcacgcgcagatcaagacgagcctgcaccgcctgaagcccgacacggtgccagcgccctgctgcgtgcccgccagctacaatcccatggtgctcattcaaaagaccgacaccggggtgtcgctccagacctatgatgacttgttagccaaagactgccactgcata(配列番号184)によってコードされる。
PSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRKEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLKSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号182)を含み、それは核酸配列:
ccatccgtgttcctgtttcctccaaagccgaaggacaccctgatgatctcaagaactccggaagtgacttgcgtcgtcgtggacgtgtcacatgaggatccagaggtcaagttcaattggtatgtggacggagtggaagtgcataacgccaagaccaaaccccgcgaagaacagtacgggagcacctaccgcgtggtgagcgtccttactgtgctccaccaggactggcttaatgggaaggaatacaagtgtaaggtgtccaacaaggccctccccgctcccatcgaaaagaccatctcaaaggcaaaggggcaaccaagggaacctcaagtgtacaccctgcctccgtgcaggaaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacttgtctcgtgaagggcttctatcccagcgatattgctgtggaatgggagtcaaatggccagcccgagaataactacaaaactaccccacccgtgctgaaatctgatgggtccttcttcctttactccaagctgaccgtggacaagagccgctggcaacaaggcaatgtctttagctgctcagtgatgcatgaggctctccataatcactacactcagaagtcactgtccctgtctccgggtaaa(配列番号186)によってコードされる。
本開示における名称「Dh2CpmFc(−)(N297G)(Y349C)−GDF15(N3D):Dh2CpmFc(+)(N297G)(S354C)」は、(i)そのN末端がDh2CpmFc(−)(N297G)(Y349C)ドメインのC末端に直接連結されるGDF15(N3D)ポリペプチドを含む第1のポリペプチド鎖と、(ii)Dh2CpmFc(+)(N297G)(S354C)ドメインを含む第2のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。システインクランプ変異によって、第1のポリペプチドのC349と第2のポリペプチドのC354との間での鎖間ジスルフィド結合を介して第1及び第2のポリペプチド鎖が連結されるのが可能になる。
(a)配列番号296の配列を含む2つのDh2CpmFc(+)(N297G)(S354C)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(b)配列番号183の配列を含む2つのDh2CpmFc(−)(N297G)(Y349C)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(c)配列番号52の配列を含む2つのGDF15(N3D)ポリペプチド(各ヘテロ二量体に1つ)とを含む。
PSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYDTTPPVLDSDGSFFLYSDLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGARDGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI(配列番号188)を含み、それは核酸配列:
ccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacgggagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtgcaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacgacaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctatagcgacctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtgcgcgcgacggagaccactgtccgctcgggcccgggcgttgctgccgtctgcacacggtccgcgcgtcgctggaagacctgggctgggccgattgggtgctgtcgccacgggaggtgcaagtgaccatgtgcatcggcgcgtgcccgagccagttccgggcggcaaacatgcacgcgcagatcaagacgagcctgcaccgcctgaagcccgacacggtgccagcgccctgctgcgtgcccgccagctacaatcccatggtgctcattcaaaagaccgacaccggggtgtcgctccagacctatgatgacttgttagccaaagactgccactgcata(配列番号187)によってコードされる。
本開示における名称「Dh2CpmFc(−)(N297G)(A287C)−GDF15(Ndel3):Dh2CpmFc(+)(N297G)(L306C)」は、(i)そのN末端がDh2CpmFc(−)(N297G)(A287C)ドメインのC末端に直接連結されるGDF15(Ndel3)ポリペプチドを含む第1のポリペプチド鎖と、(ii)Dh2CpmFc(+)(N297G)(L306C)ドメインを含む第2のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。システインクランプ変異によって、第1の単量体のC287と第2の単量体のC306との間での鎖間ジスルフィド結合を介して第1及び第2のポリペプチド鎖が連結されるのが可能になる。
(a)配列:
PSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNCKTKPREEQYGSTYRVVSVCTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRKEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLKSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号297)を含む2つのDh2CpmFc(+)(N297G)(L306C)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(b)配列:
PSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNCKTKPREEQYGSTYRVVSVCTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYDTTPPVLDSDGSFFLYSDLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号192)を含む2つのDh2CpmFc(−)(N297G)(A287C)(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(c)配列番号55の配列を含む2つのGDF15(Ndel3)ポリペプチド(各ヘテロ二量体に1つ)とを含む四量体が提供される。
PSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNCKTKPREEQYGSTYRVVSVCTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYDTTPPVLDSDGSFFLYSDLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI(配列番号194)を含み、それは核酸配列:
ccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataattgcaagacaaagccgcgggaggagcagtacggcagcacgtaccgtgtggtcagcgtctgcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacgacaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctatagcgacctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtggagaccactgtccgctcgggcccgggcgttgctgccgtctgcacacggtccgcgcgtcgctggaagacctgggctgggccgattgggtgctgtcgccacgggaggtgcaagtgaccatgtgcatcggcgcgtgcccgagccagttccgggcggcaaacatgcacgcgcagatcaagacgagcctgcaccgcctgaagcccgacacggtgccagcgccctgctgcgtgcccgccagctacaatcccatggtgctcattcaaaagaccgacaccggggtgtcgctccagacctatgatgacttgttagccaaagactgccactgcata(配列番号193)によってコードされる。
PSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNCKTKPREEQYGSTYRVVSVCTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRKEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLKSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号191)を含み、それは核酸配列:
ccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataattgcaagacaaagccgcgggaggagcagtacggcagcacgtaccgtgtggtcagcgtctgcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccggaaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctgaagtccgacggctccttcttcctctatagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(配列番号195)によってコードされる。
本開示における名称「Dh2CpmFc(−)(N297G)(A287C)−GDF15(N3D):Dh2CpmFc(+)(N297G)(L306C)」は、(i)そのN末端がDh2CpmFc(−)(N297G)(A287C)ドメインのC末端に直接連結されるGDF15(N3D)ポリペプチドを含む第1のポリペプチド鎖と、(ii)Dh2CpmFc(+)(N297G)(L306C)ドメインを含む第2のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。システインクランプ変異によって、第1のポリペプチド鎖のC287と第2のポリペプチド鎖のC306との間での鎖間ジスルフィド結合を介して第1及び第2のポリペプチド鎖が連結されるのが可能になる。
(a)配列番号297の配列を含む2つのDh2CpmFc(+)(N297G)(L306C)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(b)配列番号192の配列を含む2つのDh2CpmFc(−)(N297G)(A287C)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(c)配列番号52の配列を含む2つのGDF15(N3D)ポリペプチド(各ヘテロ二量体に1つ)とを含む四量体が提供される。
PSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNCKTKPREEQYGSTYRVVSVCTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYDTTPPVLDSDGSFFLYSDLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGARDGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI(配列番号197)を含み、それは核酸配列:
ccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataattgcaagacaaagccgcgggaggagcagtacggcagcacgtaccgtgtggtcagcgtctgcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacgacaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctatagcgacctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtgcgcgcgacggagaccactgtccgctcgggcccgggcgttgctgccgtctgcacacggtccgcgcgtcgctggaagacctgggctgggccgattgggtgctgtcgccacgggaggtgcaagtgaccatgtgcatcggcgcgtgcccgagccagttccgggcggcaaacatgcacgcgcagatcaagacgagcctgcaccgcctgaagcccgacacggtgccagcgccctgctgcgtgcccgccagctacaatcccatggtgctcattcaaaagaccgacaccggggtgtcgctccagacctatgatgacttgttagccaaagactgccactgcata(配列番号196)によってコードされる。
本開示における名称「Dh2CpmFc(−)(N297G)(A287C)(Y349C)−GDF15(Ndel3):Dh2CpmFc(+)(N297G)(L306C)(S354C)」は、(i)そのN末端がDh2CpmFc(−)(N297G)(A287C)(Y349C)ドメインのC末端に直接連結されるGDF15(Ndel3)ポリペプチドを含む第1のポリペプチド鎖と、(ii)Dh2CpmFc(+)(N297G)(L306C)(S354C)ドメインを含む第2のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。システインクランプ変異によって、第1のポリペプチド鎖のC287と第2のポリペプチド鎖のC306との間及び第1のポリペプチド鎖のC349と第2のポリペプチド鎖のC349との間での鎖間ジスルフィド結合を介して第1及び第2のポリペプチド鎖が連結されるのが可能になる。
(a)配列:
PSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNCKTKPREEQYGSTYRVVSVCTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRKEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLKSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号298)を含む2つのDh2CpmFc(+)(N297G)(L306C)(S354C)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(b)配列:
PSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNCKTKPREEQYGSTYRVVSVCTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYDTTPPVLDSDGSFFLYSDLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号199)を含む2つのDh2CpmFc(−)(N297G)(A287C)(Y349C)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(c)配列番号55の配列を含む2つのGDF15(Ndel3)ポリペプチド(各ヘテロ二量体に1つ)とを含む四量体が提供される。
PSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNCKTKPREEQYGSTYRVVSVCTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYDTTPPVLDSDGSFFLYSDLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI(配列番号201)を含み、それは核酸配列:
ccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataattgcaagacaaagccgcgggaggagcagtacggcagcacgtaccgtgtggtcagcgtctgcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtgcaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacgacaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctatagcgacctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtggagaccactgtccgctcgggcccgggcgttgctgccgtctgcacacggtccgcgcgtcgctggaagacctgggctgggccgattgggtgctgtcgccacgggaggtgcaagtgaccatgtgcatcggcgcgtgcccgagccagttccgggcggcaaacatgcacgcgcagatcaagacgagcctgcaccgcctgaagcccgacacggtgccagcgccctgctgcgtgcccgccagctacaatcccatggtgctcattcaaaagaccgacaccggggtgtcgctccagacctatgatgacttgttagccaaagactgccactgcata(配列番号200)によってコードされる。
PSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNCKTKPREEQYGSTYRVVSVCTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRKEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLKSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号198)を含み、それは核酸配列:
ccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataattgcaagacaaagccgcgggaggagcagtacggcagcacgtaccgtgtggtcagcgtctgcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatgccggaaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctgaagtccgacggctccttcttcctctatagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(配列番号202)によってコードされる。
本開示における名称「Dh2CpmFc(−)(N297G)(A287C)(Y349C)−GDF15(N3D):Dh2CpmFc(+)(N297G)(L306C)(S354C)」は、(i)そのN末端がDh2CpmFc(−)(N297G)(A287C)(Y349C)ドメインのC末端に直接連結されるGDF15(N3D)ポリペプチドを含む第1の単量体と、(ii)Dh2CpmFc(+)(N297G)(L306C)(S354C)ドメインを含む第2のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。システインクランプ変異によって、第1のポリペプチド鎖のC287と第2のポリペプチド鎖のC306との間及び第1のポリペプチド鎖のC349と第2のポリペプチド鎖のC349との間での鎖間ジスルフィド結合を介して第1及び第2のポリペプチド鎖が連結されるのが可能になる。
(a)配列番号298の配列を含む2つのDh2CpmFc(+)(N297G)(L306C)(S354C)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(b)配列番号199の配列を含む2つのDh2CpmFc(−)(N297G)(A287C)(Y349C)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(c)配列番号52の配列を含む2つのGDF15(N3D)ポリペプチド(各ヘテロ二量体に1つ)とを含む四量体が提供される。
PSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNCKTKPREEQYGSTYRVVSVCTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYDTTPPVLDSDGSFFLYSDLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGARDGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI(配列番号204)を含み、それは核酸配列:
ccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataattgcaagacaaagccgcgggaggagcagtacggcagcacgtaccgtgtggtcagcgtctgcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtgcaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacgacaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctatagcgacctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtgcgcgcgacggagaccactgtccgctcgggcccgggcgttgctgccgtctgcacacggtccgcgcgtcgctggaagacctgggctgggccgattgggtgctgtcgccacgggaggtgcaagtgaccatgtgcatcggcgcgtgcccgagccagttccgggcggcaaacatgcacgcgcagatcaagacgagcctgcaccgcctgaagcccgacacggtgccagcgccctgctgcgtgcccgccagctacaatcccatggtgctcattcaaaagaccgacaccggggtgtcgctccagacctatgatgacttgttagccaaagactgccactgcata(配列番号203)によってコードされる。
本開示における名称「GG−Dh2CpmFc(−)−GDF15(Ndel3):GG−Dh2CpmFc(+)」は、(i)そのN末端がGG−Dh2CpmFc(−)ドメインのC末端に直接連結されるGDF15(Ndel3)ポリペプチドを含む第1のポリペプチド鎖と、(ii)GG−Dh2CpmFc(+)ドメインを含む第2のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。
(a)配列:
GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRKEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLKSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号299)を含む2つのGG−Dh2CpmFc(+)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(b)配列:
GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYDTTPPVLDSDGSFFLYSDLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号206)を含む2つのGG−Dh2CpmFc(−)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(c)配列番号55の配列を含む2つのGDF15(Ndel3)ポリペプチド(各ヘテロ二量体に1つ)とを含む。
GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYDTTPPVLDSDGSFFLYSDLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI(配列番号208)を含み、それは核酸配列:
ggtggcccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacgacaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctatagcgacctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtggagaccactgtccgctcgggcccgggcgttgctgccgtctgcacacggtccgcgcgtcgctggaagacctgggctgggccgattgggtgctgtcgccacgggaggtgcaagtgaccatgtgcatcggcgcgtgcccgagccagttccgggcggcaaacatgcacgcgcagatcaagacgagcctgcaccgcctgaagcccgacacggtgccagcgccctgctgcgtgcccgccagctacaatcccatggtgctcattcaaaagaccgacaccggggtgtcgctccagacctatgatgacttgttagccaaagactgccactgcata(配列番号207)によってコードされる。
MEWSWVFLFFLSVTTGVHSGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYDTTPPVLDSDGSFFLYSDLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI(配列番号243)を含み、それは核酸配列(下線はシグナル配列):
GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRKEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLKSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号205)を含み、それは核酸配列:
ggtggcccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccggaaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctgaagtccgacggctccttcttcctctatagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(配列番号209)によってコードされる。
本開示における名称「GG−Dh2CpmFc(−)−GDF15(N3D):GG−DhCpmFc(+)」は、(i)そのN末端がGG−Dh2CpmFc(−)ドメインのC末端に直接連結されるGDF15(N3D)ポリペプチドを含む第1のポリペプチド鎖と、(ii)GG−DhCpmFc(+)ドメインを含む第2のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。
(a)配列番号299の配列を含む2つのGG−Dh2CpmFc(+)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(b)配列番号206の配列を含む2つのGG−Dh2CpmFc(−)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(c)配列番号52の配列を含む2つのGDF15(N3D)ポリペプチド(各ヘテロ二量体に1つ)とを含む。
GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYDTTPPVLDSDGSFFLYSDLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGARDGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI(配列番号211)を含み、それは核酸配列:
ggtggcccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacgacaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctatagcgacctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtgcgcgcgacggagaccactgtccgctcgggcccgggcgttgctgccgtctgcacacggtccgcgcgtcgctggaagacctgggctgggccgattgggtgctgtcgccacgggaggtgcaagtgaccatgtgcatcggcgcgtgcccgagccagttccgggcggcaaacatgcacgcgcagatcaagacgagcctgcaccgcctgaagcccgacacggtgccagcgccctgctgcgtgcccgccagctacaatcccatggtgctcattcaaaagaccgacaccggggtgtcgctccagacctatgatgacttgttagccaaagactgccactgcata(配列番号210)によってコードされる。
本開示における名称「GG−Dh2CpmFc(−)(Y349C)−GDF15(Ndel3):GG−Dh2CpmFc(+)(S354C)」は、(i)そのN末端がGG−Dh2CpmFc(−)(Y349C)ドメインのC末端に直接連結されるGDF15(Ndel3)ポリペプチドを含む第1のポリペプチド鎖と、(ii)GG−Dh2CpmFc(+)(S345C)ドメインを含む第2のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。システインクランプ変異によって、第1のポリペプチド鎖のC349と第2のポリペプチド鎖のC354との間での鎖間ジスルフィド結合を介して第1及び第2のポリペプチド鎖が連結されるのが可能になる。
(a)配列:
GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTKAKGQPREPQVYTLPPCRKEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLKSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号300)を含む2つのGG−Dh2CpmFc(+)(S354C)(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(b)配列:
GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYDTTPPVLDSDGSFFLYSDLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号213)を含む2つのGG−Dh2CpmFc(−)(Y349C)鎖(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(c)配列番号55の配列を含む2つのGDF15(Ndel3)ポリペプチド(各ヘテロ二量体に1つ)とを含む。
GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYDTTPPVLDSDGSFFLYSDLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI(配列番号215)を含み、それは核酸配列:
ggtggcccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtgcaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacgacaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctatagcgacctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtggagaccactgtccgctcgggcccgggcgttgctgccgtctgcacacggtccgcgcgtcgctggaagacctgggctgggccgattgggtgctgtcgccacgggaggtgcaagtgaccatgtgcatcggcgcgtgcccgagccagttccgggcggcaaacatgcacgcgcagatcaagacgagcctgcaccgcctgaagcccgacacggtgccagcgccctgctgcgtgcccgccagctacaatcccatggtgctcattcaaaagaccgacaccggggtgtcgctccagacctatgatgacttgttagccaaagactgccactgcata(配列番号214)によってコードされる。
GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRKEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLKSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号212)を含み、それは核酸配列:
ggtggcccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatgccggaaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctgaagtccgacggctccttcttcctctatagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(配列番号216)によってコードされる。
本開示における名称「GG−Dh2CpmFc(−)(Y349C)−GDF15(N3D):GG−Dh2CpmFc(+)(S354C)」は、(i)そのN末端がGG−Dh2CpmFc(−)(Y349C)ドメインのC末端に直接連結されるGDF15(N3D)ポリペプチドを含む第1のポリペプチド鎖と、(ii)GG−Dh2CpmFc(+)(S345C)ドメインを含む第2のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。システインクランプ変異によって、第1のポリペプチド鎖のC349と第2のポリペプチド鎖のC354との間での鎖間ジスルフィド結合を介して第1及び第2のポリペプチド鎖が連結されるのが可能になる。
(a)配列番号300の配列を含む2つのGG−Dh2CpmFc(+)(S354C)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(b)配列番号213の配列を含む2つのGG−Dh2CpmFc(−)(Y349C)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(c)配列番号52の配列を含む2つのGDF15(N3D)ポリペプチド(各ヘテロ二量体に1つ)とを含む。
GGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYDTTPPVLDSDGSFFLYSDLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGARDGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI(配列番号218)を含み、それは核酸配列:
ggtggcccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtgcaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacgacaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctatagcgacctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtgcgcgcgacggagaccactgtccgctcgggcccgggcgttgctgccgtctgcacacggtccgcgcgtcgctggaagacctgggctgggccgattgggtgctgtcgccacgggaggtgcaagtgaccatgtgcatcggcgcgtgcccgagccagttccgggcggcaaacatgcacgcgcagatcaagacgagcctgcaccgcctgaagcccgacacggtgccagcgccctgctgcgtgcccgccagctacaatcccatggtgctcattcaaaagaccgacaccggggtgtcgctccagacctatgatgacttgttagccaaagactgccactgcata(配列番号217)によってコードされる。
本開示における名称「Dh3CpmFc(−)−GDF15(Ndel3):Dh3CpmFc(+)」は、(i)そのN末端がDh3CpmFc(−)ドメインのC末端に直接連結されるGDF15(Ndel3)ポリペプチドを含む第1のポリペプチド鎖と、(ii)Dh3CpmFc(+)ドメインを含む第2のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。
(a)配列:
GPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRKEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLKSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号301)を含む2つのDh3CpmFc(+)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(b)配列:
GPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYDTTPPVLDSDGSFFLYSDLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号220)を含む2つのDh3CpmFc(−)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(c)配列番号55の配列を含む2つのGDF15(Ndel3)ポリペプチド(各ヘテロ二量体に1つ)とを含む。
GPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYDTTPPVLDSDGSFFLYSDLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI(配列番号222)を含み、それは核酸配列:
ggcccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacgacaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctatagcgacctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtggagaccactgtccgctcgggcccgggcgttgctgccgtctgcacacggtccgcgcgtcgctggaagacctgggctgggccgattgggtgctgtcgccacgggaggtgcaagtgaccatgtgcatcggcgcgtgcccgagccagttccgggcggcaaacatgcacgcgcagatcaagacgagcctgcaccgcctgaagcccgacacggtgccagcgccctgctgcgtgcccgccagctacaatcccatggtgctcattcaaaagaccgacaccggggtgtcgctccagacctatgatgacttgttagccaaagactgccactgcata(配列番号221)によってコードされる。
GPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRKEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLKSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号219)を含み、それは核酸配列:
ggcccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctg
aatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccggaaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctgaagtccgacggctccttcttcctctatagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(配列番号223)によってコードされる。
本開示における名称「Dh3CpmFc(−)−GDF15(N3D):Dh3CpmFc(+)」は、(i)そのN末端がDh3CpmFc(−)ドメインのC末端に直接連結されるGDF15(N3D)ポリペプチドを含む第1のポリペプチド鎖と、(ii)Dh3CpmFc(+)ドメインを含む第2のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。
(a)配列番号301の配列を含む2つのDh3CpmFc(+)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(b)配列番号220の配列を含む2つのDh3CpmFc(−)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(c)配列番号52の配列を含む2つのGDF15(N3D)ポリペプチド(各ヘテロ二量体に1つ)とを含む。
GPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYDTTPPVLDSDGSFFLYSDLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGARDGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI(配列番号225)を含み、それは核酸配列:
atggacatgagggtgcccgctcagctcctggggctcctgctgctgtggctgagaggtgcgcgctgtggcccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacgacaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctatagcgacctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtgcgcgcgacggagaccactgtccgctcgggcccgggcgttgctgccgtctgcacacggtccgcgcgtcgctggaagacctgggctgggccgattgggtgctgtcgccacgggaggtgcaagtgaccatgtgcatcggcgcgtgcccgagccagttccgggcggcaaacatgcacgcgcagatcaagacgagcctgcaccgcctgaagcccgacacggtgccagcgccctgctgcgtgcccgccagctacaatcccatggtgctcattcaaaagaccgacaccggggtgtcgctccagacctatgatgacttgttagccaaagactgccactgcata(配列番号224)によってコードされる。
本開示における名称「Dh3CpmFc(−)(Y349C)−GDF15(Ndel3):Dh3CpmFc(+)(S354C)」は、(i)そのN末端がDh3CpmFc(−)(Y349C)ドメインのC末端に直接連結されるGDF15(Ndel3)ポリペプチドを含む第1のポリペプチド鎖と、(ii)Dh3CpmFc(+)(S345C)ドメインを含む第2のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。システインクランプ変異によって、第1のポリペプチドのC349と第2のポリペプチドのC354との間での鎖間ジスルフィド結合を介して第1及び第2のポリペプチド鎖が連結されるのが可能になる。
(a)配列:
GPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRKEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLKSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号302)を含む2つのDh3CpmFc(+)(S354C)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(b)配列:
GPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYDTTPPVLDSDGSFFLYSDLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号227)を含む2つのDh3CpmFc(−)(Y349C)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(c)配列番号55の配列を含む2つのGDF15(Ndel3)ポリペプチド(各ヘテロ二量体に1つ)とを含む。
GPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYDTTPPVLDSDGSFFLYSDLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI(配列番号229)を含み、それは核酸配列:
atggacatgagggtgcccgctcagctcctggggctcctgctgctgtggctgagaggtgcgcgctgtggcccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtgcaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacgacaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctatagcgacctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtggagaccactgtccgctcgggcccgggcgttgctgccgtctgcacacggtccgcgcgtcgctggaagacctgggctgggccgattgggtgctgtcgccacgggaggtgcaagtgaccatgtgcatcggcgcgtgcccgagccagttccgggcggcaaacatgcacgcgcagatcaagacgagcctgcaccgcctgaagcccgacacggtgccagcgccctgctgcgtgcccgccagctacaatcccatggtgctcattcaaaagaccgacaccggggtgtcgctccagacctatgatgacttgttagccaaagactgccactgcata(配列番号228)によってコードされる。
GPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPCRKEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLKSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号226)を含み、それは核酸配列:
ggcccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtacaccctgcccccatgccggaaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacaagaccacgcctcccgtgctgaagtccgacggctccttcttcctctatagcaagctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtaaa(配列番号230)によってコードされる。
本開示における名称「Dh3CpmFc(−)(Y349C)−GDF15(N3D):Dh3CpmFc(+)(S354C)」は、(i)そのN末端がDh3CpmFc(−)(Y349C)ドメインのC末端に直接連結されるGDF15(N3D)ポリペプチドを含む第1のポリペプチド鎖と、(ii)Dh3CpmFc(+)(S354C)ドメインを含む第2のポリペプチド鎖とを含むヘテロ二量体を指す。システインクランプ変異によって、第1のポリペプチド鎖のC349と第2のポリペプチド鎖のC354との間での鎖間ジスルフィド結合を介して第1及び第2のポリペプチド鎖が連結されるのが可能になる。
(a)配列番号302の配列を含む2つのDh3CpmFc(+)(S354C)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(b)配列番号227の配列を含む2つのDh3CpmFc(−)(Y349C)ドメイン(各ヘテロ二量体に1つ)と、
(c)配列番号52の配列を含む2つのGDF15(N3D)ポリペプチド(各ヘテロ二量体に1つ)とを含む。
GPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVCTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYDTTPPVLDSDGSFFLYSDLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGARDGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI(配列番号232)を含み、それは核酸配列:
ggcccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacaacagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgtgcaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacgacaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctatagcgacctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtgcgcgcgacggagaccactgtccgctcgggcccgggcgttgctgccgtctgcacacggtccgcgcgtcgctggaagacctgggctgggccgattgggtgctgtcgccacgggaggtgcaagtgaccatgtgcatcggcgcgtgcccgagccagttccgggcggcaaacatgcacgcgcagatcaagacgagcctgcaccgcctgaagcccgacacggtgccagcgccctgctgcgtgcccgccagctacaatcccatggtgctcattcaaaagaccgacaccggggtgtcgctccagacctatgatgacttgttagccaaagactgccactgcata(配列番号231)によってコードされる。
本開示における名称「DhMonoFc(N297G)−GDF15」は、そのN末端がペプチド結合によって直接DhMonoFc(N297G)のC末端に連結されるGDF15ポリペプチドを含む融合タンパク質を指す。
(a)配列:
APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVTTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYDTTPPVLDSDGSFFLYSDLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号233)を含む2つのDhMonoFc(N297G)ドメイン(各単量体に1つ)と、
(b)配列番号12の配列を含む2つのGDF15ポリペプチド(各ヘテロ二量体に1つ)とを含む。
APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVTTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYDTTPPVLDSDGSFFLYSDLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGARNGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI(配列番号235)を含み、それは核酸配列:
gcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacggcagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgaccaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacgacaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctatagcgacctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtgcgcgcaacggagaccactgtccgctcgggcccgggcgttgctgccgtctgcacacggtccgcgcgtcgctggaagacctgggctgggccgattgggtgctgtcgccacgggaggtgcaagtgaccatgtgcatcggcgcgtgcccgagccagttccgggcggcaaacatgcacgcgcagatcaagacgagcctgcaccgcctgaagcccgacacggtgccagcgccctgctgcgtgcccgccagctacaatcccatggtgctcattcaaaagaccgacaccggggtgtcgctccagacctatgatgacttgttagccaaagactgccactgcata(配列番号234)によってコードされる。
本開示における名称「DhMonoFc(N297G)−(G4S)4−GDF15」は、GDF15ポリペプチドのN末端をペプチド結合によってDhMonoFc(N297G)ドメインのC末端に接続する配列番号18の配列を含むリンカーを介してDhMonoFc(N297G)ドメインに連結されるGDF15ポリペプチドを含む融合タンパク質を指す。
(a)配列:
APELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYGSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVTTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYDTTPPVLDSDGSFFLYSDLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPG(配列番号236)を含む2つのDhMonoFc(N297G)ドメイン(各単量体に1つ)と、
(b)配列番号12の配列を含む2つのGDF15ポリペプチド(各単量体に1つ)と、
(c)それぞれペプチド結合を介してGDF15ポリペプチドのN末端をDhMonoFc(N297G)ドメインのC末端に連結する配列番号18の配列を含む2つのポリペプチドリンカー(各単量体に1つ)とを含む。
gcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacggcagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgaccaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacgacaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctatagcgacctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtggaggtggtggatccggaggcggtggaagcggaggtggtggatctggaggcggtggaagcgcgcgcaacggagaccactgtccgctcgggcccgggcgttgctgccgtctgcacacggtccgcgcgtcgctggaagacctgggctgggccgattgggtgctgtcgccacgggaggtgcaagtgaccatgtgcatcggcgcgtgcccgagccagttccgggcggcaaacatgcacgcgcagatcaagacgagcctgcaccgcctgaagcccgacacggtgccagcgccctgctgcgtgcccgccagctacaatcccatggtgctcattcaaaagaccgacaccggggtgtcgctccagacctatgatgacttgttagccaaagactgccactgcata(配列番号237)によってコードされる。
本開示における名称「DhMonoFc(N297G)−G4−GDF15」は、GDF15ポリペプチドのN末端をペプチド結合によってDhMonoFc(N297G)ドメインのC末端に接続する配列番号58の配列を含むリンカーを介してDhMonoFc(N297G)ドメインに連結されるGDF15ポリペプチドを含む融合タンパク質を指す。
(a)配列番号236の配列を含む2つのDhMonoFc(N297G)ドメイン(各単量体に1つ)と、
(b)配列番号12の配列を含む2つのGDF15ポリペプチド(各単量体に1つ)と、
(c)それぞれペプチド結合を介してGDF15ポリペプチドのN末端をDhMonoFc(N297G)ドメインのC末端に連結する配列番号58の配列を含む2つのポリペプチドリンカー(各単量体に1つ)とを含む。
gcacctgaactcctggggggaccgtcagtcttcctcttccccccaaaacccaaggacaccctcatgatctcccggacccctgaggtcacatgcgtggtggtggacgtgagccacgaagaccctgaggtcaagttcaactggtacgtggacggcgtggaggtgcataatgccaagacaaagccgcgggaggagcagtacggcagcacgtaccgtgtggtcagcgtcctcaccgtcctgcaccaggactggctgaatggcaaggagtacaagtgcaaggtctccaacaaagccctcccagcccccatcgagaaaaccatctccaaagccaaagggcagccccgagaaccacaggtgaccaccctgcccccatcccgggaggagatgaccaagaaccaggtcagcctgacctgcctggtcaaaggcttctatcccagcgacatcgccgtggagtgggagagcaatgggcagccggagaacaactacgacaccacgcctcccgtgctggactccgacggctccttcttcctctatagcgacctcaccgtggacaagagcaggtggcagcaggggaacgtcttctcatgctccgtgatgcatgaggctctgcacaaccactacacgcagaagagcctctccctgtctccgggtggaggtggtggagcgcgcaacggagaccactgtccgctcgggcccgggcgttgctgccgtctgcacacggtccgcgcgtcgctggaagacctgggctgggccgattgggtgctgtcgccacgggaggtgcaagtgaccatgtgcatcggcgcgtgcccgagccagttccgggcggcaaacatgcacgcgcagatcaagacgagcctgcaccgcctgaagcccgacacggtgccagcgccctgctgcgtgcccgccagctacaatcccatggtgctcattcaaaagaccgacaccggggtgtcgctccagacctatgatgacttgttagccaaagactgccactgcata(配列番号239)によってコードされる。
本明細書で開示されているように、本開示に記載されているGDF15ポリペプチド(ヒトGDF15の完全長形態及び成熟形態を含む)及びGDF15を含む構築物は、標準の分子生物学的な方法を用いて操作し、及び/または作製して本明細書で提供されるGDF15ポリペプチドの変異体形態及び構築物を形成することができる。種々の例では、適当なオリゴヌクレオチドプライマーを用いてゲノムDNAまたはcDNAから、配列番号4、8または12の全部または一部を含むことができる、本明細書で提供されるGDF15ポリペプチドの変異体形態及び構築物をコードする核酸配列を単離することができ、及び/または増幅することができる。標準の(RT)−PCR増幅法に従って、本明細書で提供される核酸及びアミノ酸の配列に基づいてプライマーを設計することができる。次いで、増幅させたGDF15変異体ポリペプチドの核酸を好適なベクターにクローニングし、DNA配列解析によって特徴付けることができる。
生体内では、GDF15は、シグナル配列、プロドメイン及び活性ドメインを含む連続したアミノ酸配列として発現される。
MPGQELRTVNGSQMLLVLLVLSWLPHGGALSLAEASRASFPGPSELHSEDSRFRELRKRYEDLLTRLRANQSWEDSNTDLVPAPAVRILTPEVRLGSGGHLHLRISRAALPEGLPEASRLHRALFRLSPTASRSWDVTRPLRRQLSLARPQAPALHLRLSPPPSQSDQLLAESSSARPQLELHLRPQAARGRRRARARNGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI(配列番号4)であり、DNA配列:
atgcccgggcaagaactcaggacggtgaatggctctcagatgctcctggtgttgctggtgctctcgtggctgccgcatgggggcgccctgtctctggccgaggcgagccgcgcaagtttcccgggaccctcagagttgcactccgaagactccagattccgagagttgcggaaacgctacgaggacctgctaaccaggctgcgggccaaccagagctgggaagattcgaacaccgacctcgtcccggcccctgcagtccggatactcacgccagaagtgcggctgggatccggcggccacctgcacctgcgtatctctcgggccgcccttcccgaggggctccccgaggcctcccgccttcaccgggctctgttccggctgtccccgacggcgtcaaggtcgtgggacgtgacacgaccgctgcggcgtcagctcagccttgcaagaccccaggcgcccgcgctgcacctgcgactgtcgccgccgccgtcgcagtcggaccaactgctggcagaatcttcgtccgcacggccccagctggagttgcacttgcggccgcaagccgccagggggcgccgcagagcgcgtgcgcgcaacggggaccactgtccgctcgggcccgggcgttgctgccgtctgcacacggtccgcgcgtcgctggaagacctgggctgggccgattgggtgctgtcgccacgggaggtgcaagtgaccatgtgcatcggcgcgtgcccgagccagttccgggcggcaaacatgcacgcgcagatcaagacgagcctgcaccgcctgaagcccgacacggtgccagcgccctgctgcgtgcccgccagctacaatcccatggtgctcattcaaaagaccgacaccggggtgtcgctccagacctatgatgacttgttagccaaagactgccactgcatatga(配列番号3)によってコードされる。
MAPPALQAQPPGGSQLRFLLFLLLLLLLLSWPSQGDALAMPEQRPSGPESQLNADELRGRFQDLLSRLHANQSREDSNSEPSPDPAVRILSPEVRLGSHGQLLLRVNRASLSQGLPEAYRVHRALLLLTPTARPWDITRPLKRALSLRGPRAPALRLRLTPPPDLAMLPSGGTQLELRLRVAAGRGRRSAHAHPRDSCPLGPGRCCHLETVQATLEDLGWSDWVLSPRQLQLSMCVGECPHLYRSANTHAQIKARLHGLQPDKVPAPCCVPSSYTPVVLMHRTDSGVSLQTYDDLVARGCHCA(配列番号6)であり、DNA配列:
atggccccgcccgcgctccaggcccagcctccaggcggctctcaactgaggttcctgctgttcctgctgctgttgctgctgctgctgtcatggccatcgcagggggacgccctggcaatgcctgaacagcgaccctccggccctgagtcccaactcaacgccgacgagctacggggtcgcttccaggacctgctgagccggctgcatgccaaccagagccgagaggactcgaactcagaaccaagtcctgacccagctgtccggatactcagtccagaggtgagattggggtcccacggccagctgctactccgcgtcaaccgggcgtcgctgagtcagggtctccccgaagcctaccgcgtgcaccgagcgctgctcctgctgacgccgacggcccgcccctgggacatcactaggcccctgaagcgtgcgctcagcctccggggaccccgtgctcccgcattacgcctgcgcctgacgccgcctccggacctggctatgctgccctctggcggcacgcagctggaactgcgcttacgggtagccgccggcagggggcgccgaagcgcgcatgcgcacccaagagactcgtgcccactgggtccggggcgctgctgtcacttggagactgtgcaggcaactcttgaagacttgggctggagcgactgggtgctgtccccgcgccagctgcagctgagcatgtgcgtgggcgagtgtccccacctgtatcgctccgcgaacacgcatgcgcagatcaaagcacgcctgcatggcctgcagcctgacaaggtgcctgccccgtgctgtgtcccctccagctacaccccggtggttcttatgcacaggacagacagtggtgtgtcactgcagacttatgatgacctggtggcccggggctgccactgcgcttga(配列番号5)によってコードされる。
LSLAEASRASFPGPSELHSEDSRFRELRKRYEDLLTRLRANQSWEDSNTDLVPAPAVRILTPEVRLGSGGHLHLRISRAALPEGLPEASRLHRALFRLSPTASRSWDVTRPLRRQLSLARPQAPALHLRLSPPPSQSDQLLAESSSARPQLELHLRPQAARGRRRARARNGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI(配列番号8)であり、DNA配列:
ctgtctctggccgaggcgagccgcgcaagtttcccgggaccctcagagttgcactccgaagactccagattccgagagttgcggaaacgctacgaggacctgctaaccaggctgcgggccaaccagagctgggaagattcgaacaccgacctcgtcccggcccctgcagtccggatactcacgccagaagtgcggctgggatccggcggccacctgcacctgcgtatctctcgggccgcccttcccgaggggctccccgaggcctcccgccttcaccgggctctgttccggctgtccccgacggcgtcaaggtcgtgggacgtgacacgaccgctgcggcgtcagctcagccttgcaagaccccaggcgcccgcgctgcacctgcgactgtcgccgccgccgtcgcagtcggaccaactgctggcagaatcttcgtccgcacggccccagctggagttgcacttgcggccgcaagccgccagggggcgccgcagagcgcgtgcgcgcaacggggaccactgtccgctcgggcccgggcgttgctgccgtctgcacacggtccgcgcgtcgctggaagacctgggctgggccgattgggtgctgtcgccacgggaggtgcaagtgaccatgtgcatcggcgcgtgcccgagccagttccgggcggcaaacatgcacgcgcagatcaagacgagcctgcaccgcctgaagcccgacacggtgccagcgccctgctgcgtgcccgccagctacaatcccatggtgctcattcaaaagaccgacaccggggtgtcgctccagacctatgatgacttgttagccaaagactgccactgcatatga(配列番号:7)によってコードされる。
SQGDALAMPEQRPSGPESQLNADELRGRFQDLLSRLHANQSREDSNSEPSPDPAVRILSPEVRLGSHGQLLLRVNRASLSQGLPEAYRVHRALLLLTPTARPWDITRPLKRALSLRGPRAPALRLRLTPPPDLAMLPSGGTQLELRLRVAAGRGRRSAHAHPRDSCPLGPGRCCHLETVQATLEDLGWSDWVLSPRQLQLSMCVGECPHLYRSANTHAQIKARLHGLQPDKVPAPCCVPSSYTPVVLMHRTDSGVSLQTYDDLVARGCHCA(配列番号10)であり、DNA配列:
tcgcagggggacgccctggcaatgcctgaacagcgaccctccggccctgagtcccaactcaacgccgacgagctacggggtcgcttccaggacctgctgagccggctgcatgccaaccagagccgagaggactcgaactcagaaccaagtcctgacccagctgtccggatactcagtccagaggtgagattggggtcccacggccagctgctactccgcgtcaaccgggcgtcgctgagtcagggtctccccgaagcctaccgcgtgcaccgagcgctgctcctgctgacgccgacggcccgcccctgggacatcactaggcccctgaagcgtgcgctcagcctccggggaccccgtgctcccgcattacgcctgcgcctgacgccgcctccggacctggctatgctgccctctggcggcacgcagctggaactgcgcttacgggtagccgccggcagggggcgccgaagcgcgcatgcgcacccaagagactcgtgcccactgggtccggggcgctgctgtcacttggagactgtgcaggcaactcttgaagacttgggctggagcgactgggtgctgtccccgcgccagctgcagctgagcatgtgcgtgggcgagtgtccccacctgtatcgctccgcgaacacgcatgcgcagatcaaagcacgcctgcatggcctgcagcctgacaaggtgcctgccccgtgctgtgtcccctccagctacaccccggtggttcttatgcacaggacagacagtggtgtgtcactgcagacttatgatgacctggtggcccggggctgccactgcgcttga(配列番号9)によってコードされる。
gcgcgcaacggggaccactgtccgctcgggcccgggcgttgctgccgtctgcacacggtccgcgcgtcgctggaagacctgggctgggccgattgggtgctgtcgccacgggaggtgcaagtgaccatgtgcatcggcgcgtgcccgagccagttccgggcggcaaacatgcacgcgcagatcaagacgagcctgcaccgcctgaagcccgacacggtgccagcgccctgctgcgtgcccgccagctacaatcccatggtgctcattcaaaagaccgacaccggggtgtcgctccagacctatgatgacttgttagccaaagactgccactgcatatga(配列番号11)によってコードされ、アミノ酸配列:
ARNGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI(配列番号12)を含む。
(M)ARNGDHCPLGPGRCCRLHTVRASLEDLGWADWVLSPREVQVTMCIGACPSQFRAANMHAQIKTSLHRLKPDTVPAPCCVPASYNPMVLIQKTDTGVSLQTYDDLLAKDCHCI(配列番号189)であり、DNA配列(括弧内の任意のN末端メチオニンコドンと共に示す):
(atg)gcgcgcaacggggaccactgtccgctcgggcccgggcgttgctgccgtctgcacacggtccgcgcgtcgctggaagacctgggctgggccgattgggtgctgtcgccacgggaggtgcaagtgaccatgtgcatcggcgcgtgcccgagccagttccgggcggcaaacatgcacgcgcagatcaagacgagcctgcaccgcctgaagcccgacacggtgccagcgccctgctgcgtgcccgccagctacaatcccatggtgctcattcaaaagaccgacaccggggtgtcgctccagacctatgatgacttgttagccaaagactgccactgcatataa(配列番号190)によってコードされる。
(M)SAHAHPRDSCPLGPGRCCHLETVQATLEDLGWSDWVLSPRQLQLSMCVGECPHLYRSANTHAQIKARLHGLQPDKVPAPCCVPSSYTPVVLMHRTDSGVSLQTYDDLVARGCHCA(配列番号14)であり、
DNA配列:
(atg)agcgcgcatgcgcacccaagagactcgtgcccactgggtccggggcgctgctgtcacctggagactgtgcaggcaactcttgaagacttgggctggagcgactgggtgttgtccccgcgccagctgcagctgagcatgtgcgtgggcgagtgtccccacctgtatcgctccgcgaacacgcatgcgcagatcaaagcacgcctgcatggcctgcagcctgacaaggtgcctgccccgtgctgtgtcccctccagctacaccccggtggttcttatgcacaggacagacagtggtgtgtcactgcagacttatgatgacctggtggcccggggctgccactgcgcttga(配列番号13)によってコードされる。
(1)疎水性:ノルロイシン、Met、Ala、Val、Leu、Ile;
(2)中性親水性:Cys、Der、Thr;
(3)酸性:Asp、Glu;
(4)塩基性:Asn、Gln、His、Lys、Arg;
(5)鎖の配向に影響する残基:Gly、Pro;及び
(6)芳香族:Trp、Tyr、Phe
に基づいたクラスに分けることができる。
GDF15領域を含むポリペプチドをコードする核酸配列を発現させるために、適当なコーディング配列、たとえば、配列番号3、7及び11を好適なベクターにクローニングし、好適な宿主に導入した後、当該技術で既知である(たとえば、Sambrook,J.,Fritsh,E.F.,及びManiatis,T.Molecular Cloning: A Laboratory Manual,第2版,Cold Spring Harbor Laboratory,Cold Spring Harbor Laboratory Press,Cold Spring Harbor,N.Y.,1989にて記載されたような)標準のクローニング及び発現の技法に従って配列を発現させてコードされたポリペプチドを産生させることができる。本発明はまた本発明に係る核酸配列を含むそのようなベクターにも関する。
本開示の別の態様では、本明細書で開示される核酸及びベクターを含む宿主細胞が提供される。種々の実施形態では、ベクターまたは核酸は宿主細胞のゲノムに統合され、他の実施形態では、ベクターまたは核酸は染色体外である。
標準のタンパク質精製法を用いてGDF15領域を含むポリペプチドを単離することができる。GDF15領域を含むポリペプチドを発現するように操作されている細胞、たとえば、ネイティブなGDF15を天然には発現しない細胞からGDF15領域を含むポリペプチドを単離することができる。
GDF15領域を含むポリペプチドを含む単量体または多量体を含む医薬組成物が提供される。そのようなポリペプチド医薬組成物は、投与の方式との好適性で選択される薬学上または生理的に許容可能な製剤化剤との混合で治療上有効な量の、GDF15領域を含むポリペプチドを含む単量体または多量体を含むポリペプチドを含むことができる。「薬学上許容可能なキャリア」または「生理的に許容可能なキャリア」という用語は本明細書で使用されるとき、ヒトまたは非ヒト対象の体内へのGDF15領域を含むポリペプチドを含む単量体または多量体の送達を達成するまたは向上させるのに好適な1以上の製剤化剤を指す。用語には、生理的に適合性である任意の及びすべての溶媒、分散媒、コーティング、抗菌/抗真菌剤、等張剤及び吸収遅延剤等が含まれる。薬学上許容可能なキャリアの例には、水、生理食塩水、リン酸緩衝化生理食塩水、デキストロース、グリセロール、エタノール等ならびにそれらの組み合わせの1以上が挙げられる。場合によっては、医薬組成物に等張剤、たとえば、糖、多価アルコール、たとえば、マンニトール、ソルビトール、塩化ナトリウムを含めるのが好ましいであろう。GDF15領域を含むポリペプチドを含む単量体または多量体の保存可能期間または有効性を高める、薬学上許容可能な物質、たとえば、湿潤剤または軽微な量の補助剤、たとえば、湿潤剤または乳化剤、保存剤または緩衝液もまたキャリアの成分として作用することができ、またはその一部を形成することができる。許容可能な薬学上許容可能なキャリアは好ましくは採用される投与量及び濃度にてレシピエントに対して非毒性である。
GDF15領域を含むポリペプチドを含む単量体または多量体を用いて代謝性の病気または障害を治療する、診断する、または改善することができる。一実施形態では、治療される代謝性の障害は、糖尿病、たとえば、2型糖尿病である。別の実施形態では、代謝性の病気または障害は肥満である。他の実施形態では、代謝性の病気または障害は脂肪異常症、高いグルコースレベル、高いインスリンレベルまたは糖尿病性腎症である。たとえば、GDF15領域を含むポリペプチドを含む単量体または多量体を用いて治療することができるまたは改善することができる代謝性の病気または障害には、ヒト対象が125mg/dL以上、たとえば、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200または200mg/dLを超える空腹時血糖レベルを有する状態が挙げられる。血糖レベルは摂食状態または空腹状態または無作為に決定することができる。代謝性の病気または障害はまた、対象が代謝性の病気を発症するリスクが高い状態も含むことができる。ヒト対象については、そのような状態には100mg/dLの空腹時血糖レベルが含まれる。GDF15変異体ポリペプチドを含む医薬組成物を用いて治療することができる病気は、American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes Care−2011,American Diabetes Association,Diabetes Care Vol.34,No.Supplement 1,S11−S61,2010でも見いだすことができる。
VI. キット
knob/holeFc、HemiFc、電荷対(delHinge)Fc及び電荷対(delHinge)システインクランプFcの配列とのGDF15の融合体を無血清の浮遊適合したCHO−K1細胞にて安定的に発現させた。プロマイシン耐性を含有する安定な発現ベクターにGDF15−Fc分子をクローニングした一方で、Fc鎖はハイグロマイシン含有発現ベクター(Selexis社)にクローニングした。リポフェクトアミンLTXを用いて1:1の比でプラスミドに形質移入し、10ug/mLのプロマイシンと600ug/mLのハイグロマイシンを含有する独自の増殖培地にて形質移入の2日後、細胞を選抜した。選抜の間、週に2回培地を交換した。細胞が約90%の生存率に達したら、それらを流加回分産生の実行のために規模拡大した。細胞を独自の産生培地にて106個/mLで播き、3、6及び8日目に培地を供給した。細胞によって作られた馴化培地(CM)を10日目に回収し、澄化した。終点の生存率は通常90%を超えた。
次いで、透析によってSP HPのプールを10mMの酢酸ナトリウム、5%プロリン、pH5.2に緩衝液交換した。Sartorius Vivaspin 20 10キロダルトン分子量カットオフ遠心分離装置を用いて、それをおよそ15mg/mLに濃縮した。最終的に、それを滅菌濾過し、精製したFc−GDF15分子を含有する得られた溶液を5℃で保存した。質量スペクトル解析、ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミド電気泳動、及びサイズ排除高速液体クロマトグラフィを用いて、最終生成物を正体及び純度について評価した。
HSA及びDhMonoFcの配列とのGDF15の融合体をCHO−S細胞(Invitrogen)にて安定的に発現させた。ホモ二量体を作出する構築物のそれぞれについて、プロマイシン耐性を含有する安定な発現ベクター(Selexis社)にコーディング配列をクローニングした。HSA−(G4S)4−GDF15:GDF15ヘテロ二量体の場合、プロマイシン耐性を含有する発現ベクターにHSA−(G4S)4−GDF15融合配列をクローニングし、ハイグロマイシン耐性を含有する発現ベクターにGDF15をクローニングした。8mMのL−グルタミンで補完したCD−CHO培地(Invitrogen)にてCHO−S親細胞を維持し、製造元の指示書に従って、リポフェクトアミンLTX形質移入キット(Invitrogen)を用いて4μgのプラスミドDNAで形質移入した。HSA−(G4S)4−GDF15:GDF15ヘテロ二量体の場合、形質移入に先立って2つのプラスミドを1:1の比で混合した。10μg/mLのプロマイシンを用いて(ホモ二量体)、または10μg/mLのプロマイシンに加えて400μg/mLのハイグロマイシンを用いて(ヘテロ二量体)安定な細胞株を選抜した。Vi−細胞カウンタ(Beckman Coulter)を用いて90%超生存率と定義される回収時、安定なCHO−S細胞を増殖させ、それを用いて、振盪フラスコにおける回分産生またはWAVEバイオ反応器(GE Healthcare)における流加回分産生のいずれかに播種した。双方の工程は産生培地にて106個の生細胞/mLで播種された。回分産生は6日目にて遠心分離によって回収した一方で、流加回分産生は3、6及び8日目に培地を供給した。細胞によって産生されたCMを10日目に遠心分離によって回収し、澄化した。
GDF15は過食症ob/obマウスにて食物摂取を低下させ、食物摂取アッセイを用いてGDF15類似体の様々な形態の有効性を評価した。ヒトGDF15ポリペプチドのマウスにおける半減期はおよそ3時間であることが観察され、Fc融合戦略を用いてタンパク質の半減期を延長した。GDF15領域を含むポリペプチドを含む種々の多量体を生成し、過食症のレプチン欠損ob/obマウスに多量体を導入し、GDF15領域を含むポリペプチドを含む特定の多量体のこれらの動物における食物摂取を抑制する能力を測定することによって生体内の活性について分析した。0日目の4〜5pmの間で、7〜8週齢のob/obマウス(Jackson Laboratory)に試験されるGDF15領域を含むポリペプチドを含む多量体を皮下注射した。注射後、事前に食物が測定されているケージに動物を移し、翌日の9〜10AMの間で食物摂取を測定した。
週に1回、GDF15領域を含むある特定の多量体をDIOマウスに慢性的に皮下投与する。構築物は、体重、血糖レベル及び耐糖能、血清インスリンレベル、血清コレステロールレベル、血清トリグリセリドレベル及び経口脂質耐性を含む種々の代謝パラメータを改善することにおいて有効性を明らかにする。
オスC57Bl/6に60%の高脂質食を15週間与え、同一の治療前の体重、グルコース、インスリン、トリグリセリド及びコレステロールのレベルを有する各群について様々な治療群に分けた。5週間毎週、動物にタンパク質またはビヒクル緩衝液を皮下投与した。3種の異なる用量レベル:1.25、0.125、0.0125mg/kgと同等である10、1、0.1ナノモル/kgをタンパク質について選択した。試験は5週間行い、最終投与は28日目だった。
参照と試料セルの間での温度差を連続的に測定し、パワーユニットに対して較正するMicroCal Capillary VP−DSCシステムにおける示差走査熱量測定(DSC)によって、選択されたGDF15構築物の熱安定性を評価した。このデータチャンネルをDPシグナル、または参照と試料セルの間での差分力と呼ぶ。タンパク質分子のアンフォールディングはDSCサーモグラム上で吸熱遷移として現れ、温度遷移中点(Tm)によって特徴付けることができる。60℃/時の加熱速度にて10℃から100℃まで試料を加熱した。プレ走査時間は15分間であり、フィルタリング時間は10秒だった。DSC実験で使用した濃度は1.0mg/mL前後だった。MicroCal Origin 7ソフトウエアを用いてベースライン補正及びTm値の決定のためのデータ解析を行った。
選択したGDF15構築物をBIA3000にてFcγ受容体へのその結合活性について解析した。抗His抗体を被覆したCM5の表面に各Fcγ受容体を捕捉した(捕捉されたRL、約200RU)。試料緩衝液(0.1mg/mlのBSA、0.005%のP20、PBS)にてGDF15構築物を250nMに希釈した。50μL/分にて3分間、抗His抗体で捕捉されたFcγ受容体表面上に各GDF15構築物を注入した。機器実行緩衝液(PBS中0.005%のP20)における5分間の解離の後、8mMのグリシン、pH1.5、1MのNaClの30秒間の注入、その後の10mMのグリシン、pH1.5の30秒間の注入によって各Fcγ受容体表面を再生した。BIAcore BIAEvaluation(v.4.1)を用いて、得られたセンサーグラムを解析した。注入の終了前10秒でRUの単位での結合反応を読み取った。
Claims (24)
- 配列番号220に記載の配列のFcドメインまたは位置113においてチロシンからシステインへの変異を含む配列番号220に記載の配列のFcドメインにポリペプチドリンカーを介して連結されている増殖分化因子15(GDF15)領域を含む、融合タンパク質。
- Fcドメインが配列番号227に記載のアミノ酸配列を有する、請求項1に記載の融合タンパク質。
- GDF15領域が、配列番号4、8または12に記載の配列と少なくとも95%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項1または2に記載の融合タンパク質。
- GDF15領域が、配列番号12に記載の配列と少なくとも95%同一であり、位置3において変異を含む、請求項3に記載の融合タンパク質。
- 位置3における変異がN3Q変異である、請求項4に記載の融合タンパク質。
- GDF15領域が配列番号4、8、12、25、52または55に記載のアミノ酸配列を含む、請求項1から5のいずれか一項に記載の融合タンパク質。
- 配列番号222、225、229または232に記載のアミノ酸配列を含む、請求項3に記載の融合タンパク質。
- ポリペプチドリンカーが、配列番号18、30、34、40、58、61、64、69、72、75、78、113、116、119、122、125または128に記載のアミノ酸配列を含む、請求項3に記載の融合タンパク質。
- (i)請求項1から8のいずれか一項に記載の融合タンパク質を含む第一のタンパク質、および(ii)Fcドメインを含む第二のタンパク質を含む、二量体。
- 第二のタンパク質が、配列番号219、226、301または302に記載のアミノ酸配列を含む、請求項9に記載の二量体。
- 第一のタンパク質と第二のタンパク質が非共有的に会合している、請求項9または10に記載の二量体。
- 第一のタンパク質と第二のタンパク質が共有的に会合している、請求項9または10に記載の二量体。
- 第一のタンパク質と第二のタンパク質がジスルフィド結合を介して会合している請求項9または10に記載の二量体。
- (a)請求項9から13のいずれか一項に記載の第一の二量体および(b)請求項9から13のいずれか一項に記載の第二の二量体を含む、四量体。
- 第一の二量体と第二の二量体が非共有的に会合している、請求項14に記載の四量体。
- 第一の二量体および第二の二量体が共有的に会合している、請求項14に記載の四量体。
- 第一の二量体と第二の二量体がジスルフィド結合を介して会合している、請求項14に記載の四量体。
- 第一の二量体と第二の二量体が、鎖間ジスルフィド結合を介して第一の二量体のDGF15領域と第二の二量体のGDF15領域において会合している、請求項17に記載の四量体。
- 治療に使用するための、請求項1から8のいずれか一項に記載の融合タンパク質、または請求項9から13のいずれか一項に記載の二量体、または請求項14から18のいずれか一項に記載の四量体。
- 治療が、代謝障害の治療である、請求項19に記載の融合タンパク質、二量体または四量体。
- 治療が、糖尿病、肥満、脂質異常症または糖尿病性腎症の治療である、請求項20に記載の融合タンパク質、二量体または四量体。
- 代謝障害の治療用医薬の製造における、請求項1から8のいずれか一項に記載の融合タンパク質、または請求項9から13のいずれか一項に記載の二量体、または請求項14から18のいずれか一項に記載の四量体の使用。
- 糖尿病、肥満、脂質異常症または糖尿病性腎症の治療用医薬の製造における、請求項1から8のいずれか一項に記載の融合タンパク質、または請求項9から13のいずれか一項に記載の二量体、または請求項14から18のいずれか一項に記載の四量体の使用。
- 対象において食物摂取、体重、インスリンレベル、トリグリセリドレベル、コレステロールレベルまたはグルコースレベルを低下させるための医薬の製造における、請求項1から8のいずれか一項に記載の融合タンパク質、または請求項9から13のいずれか一項に記載の二量体、または請求項14から18のいずれか一項に記載の四量体の使用。
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