KR20240026896A - 항염증성 siglec 단백질 및 이의 제조 및 사용 방법 - Google Patents

항염증성 siglec 단백질 및 이의 제조 및 사용 방법 Download PDF

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리 펑
수자타 비. 네를레
자키르 비. 시디퀴
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팔레온 파마슈티칼스 인크.
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Abstract

본 발명은 일반적으로 선택적으로 시알산 결합 활성을 감소시키는 돌연변이를 함유하고/하거나 혈청 반감기 인핸서에 접합된, 재조합 Siglec 세포외 도메인(ECD) 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체를 포함하는 단백질에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 염증 장애 및/또는 자가면역 장애를 치료하기 위해서 상기 단백질을 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

항염증성 SIGLEC 단백질 및 이의 제조 및 사용 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 미국 가특허 출원 제63/175,826호(출원일: 2021년 4월 16일)의 이익 및 이에 대한 우선권을 주장하며, 상기 기초 출원의 개시내용은 모든 목적을 위해서 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용된다.
기술 분야
본 발명은 일반적으로 Siglec 세포외 도메인(ECD)을 포함하는 Siglec 단백질, 염증 및/또는 자가면역 장애의 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다.
Siglec(시알산 결합-면역글로불린-유형 렉틴)은 시알산, 예를 들어, 시알로글리칸에 결합하는 렉틴-기반 세포 표면 단백질 수용체 패밀리에 속하며, 주로 조혈계의 세포에서 세포 유형 및 분화에 의존적인 방식으로 발현된다. Siglec는 아미노 말단이 세포외 공간에 위치하고 카복시 말단이 세포질에 위치하는 타입 I 막관통 단백질이다. 각각의 Siglec 단백질은 시알산에 대한 결합 수용체 역할을 하는 N-말단 V-세트 면역글로불린-유사 도메인(Ig 도메인)을 함유한다. Siglec는 렉틴이며, 렉틴 도메인이 면역글로불린 접힘과 유사한 3차원 구조를 갖고 있기 때문에 I형 렉틴 그룹으로 분류된다. 모든 Siglec는 결합 활성이 없는 C2-세트 도메인을 개입시켜 세포 표면에서 확장된다. Siglec는 이러한 C2-세트 도메인의 수가 다르다. 이들 단백질은 Ig-유사 도메인을 함유하기 때문에 이것은 면역글로불린 슈퍼패밀리(IgSF)의 구성원이다.
세포 표면 수용체-리간드 상호작용에 기초하여 상이한 기능의 어레이를 함께 제공하는 적어도 14개의 상이한 포유동물 Siglec이 존재한다. 대부분의 Siglec는, 이것이 세포질 꼬리에 세포내 면역수용체 티로신-기반 저해 모티프(ITIM) 및 ITIM-유사 모티프를 함유하기 때문에 "저해성"으로 분류된다. 시알로글리칸에 의한 결속 시, ITIM은 인산화되어 SH2 도메인-함유 단백질 티로신 포스파타제인 SHP1 및 SHP2를 동원할 수 있다. 이러한 포스파타제는 근접하게 유발되는 신호전달 경로를 저해하여 세포 유형 및 Siglec에 따라 다양한 생리학적 반응을 조절할 수 있다. Siglec-14, -15 및 -16을 포함한 몇몇 Siglec는 "활성화"로 알려져 있으며 시알로글리칸에 대한 결합 시에 DNAX-활성화 단백질-10(DAP-10) 및 DNAX-활성화 단백질-12(DAP-12)와 같은 어댑터 단백질을 통해 신호를 전달한다. 이러한 Siglec-글리칸 상호작용은 무엇보다도 세포 부착을 중재하고 면역 세포 기능을 조절할 수 있다.
예를 들어, T 세포의 활성화는 항원-제시 세포(atigen-presenting cell: APC) 상의 주 조직 적합성 복합체(major histocompatibility complex: MHCII) 펩타이드 및 공자극 분자에 의해서 CD4+ T 세포 상의 T 세포 수용체와 공자극 분자(예를 들어, CD28 또는 ICOS)의 동시 결속을 통해 발생한다. 두 가지 모두 효과적인 면역 반응을 생성하는 데 필요하다. 공자극이 없는 경우, T-세포 수용체 신호전달만으로는 아네르기를 유발한다. 공자극 분자로부터의 하류 신호전달 경로는 일반적으로 원형질막에서 PIP3을 생성하고 PKC-θ의 활성화 및 최종 IL-2 생산에 필수적인 PDK1과 같은 PH 도메인-함유 신호전달 분자를 동원하는 PI3K 경로에 관여하는 것으로 여겨진다. 또한, CD4+ 세포는 미경험 CD8 T 세포의 초기 항원 활성화 및 급성 감염의 여파에서 기억 CD8+ T 세포를 유지하는 데 유용하다. 따라서 CD4+ T 세포의 활성화는 CD8+ T 세포의 작용에 도움이 될 수 있다. 그러나, 바람직하지 않은 T-세포 활성화는 대상체에서 염증 및/또는 자가면역 장애의 발생을 초래할 수 있다.
따라서, 예를 들어, 염증 및/또는 자가면역 장애를 갖는 대상체에서 활성화된 T 세포의 수 또는 활성을 감소시킴으로써 염증 및/또는 자가면역 장애를 치료하기 위한 조성물 및 방법에 대한 필요성이 당업계에 존재한다.
본 발명은 부분적으로 시알산 결합 활성이 감소되거나 없는 Siglec ECD를 포함하는, "저해성" 세포질 도메인이든 또는 "활성화" 세포질 도메인이든 관계없이, Siglec 세포외 도메인(ECD)이 리간드로서 작용하고 단백질-단백질 상호작용을 통해 잠재적으로 T 세포의 특정 수용체와 상호작용함으로써, 시알로글리칸 상호작용과 독립적으로 면역 반응(예컨대, T 세포 활성화)을 억제할 수 있다는 발견에 기초한다. 이러한 발견은 Siglec이 시알로글리칸-감작 수용체로 기능하고 이의 ITIM 세포질 도메인을 통해 또는 DAP-10/DAP-12와의 회합을 통해 신호를 전달하여 특정 면역 기능을 저해하거나 활성시킨다는 기존의 이해와 상이하다. 본 명세서에 논의된 바와 같이, Siglec ECD의 기능성 단편 및 변이체를 포함하는 Siglec ECD는 특정 면역 세포, 예를 들어 T 세포의 활성화 및/또는 활성을 억제할 수 있다. 따라서, 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 Siglec ECD, 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체를 포함하는 단백질은 염증 및/또는 자가면역 장애, 예컨대, 섬유증 및 관절염을 치료하기 위해 이를 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있다.
따라서, 일 양태에서, 본 발명은 대상체에게 투여되는 경우 Siglec ECD의 혈청 반감기를 증가시키는 혈청 반감기 인핸서(enhancer)에 접합된, Siglec 세포외 도메인(ECD) 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공하되, Siglec ECD는 시알산 결합 활성을 감소시키거나 없애는 적어도 하나(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)의 돌연변이를 포함한다. 특정 실시형태에서, 적어도 하나의 돌연변이는 돌연변이가 없는 상응하는 Siglec ECD, 예를 들어, 상응하는 야생형 Siglec ECD의 시알산 결합 활성의 50% 미만(예를 들어, 40% 미만, 30% 미만, 20% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 3% 미만, 1% 미만 또는 0.5% 미만)을 갖는 Siglec ECD를 초래한다.
특정 실시형태에서, Siglec ECD는 인간 Siglec-1, Siglec-2, Siglec-3, Siglec-4, Siglec-5, Siglec-6, Siglec-7, Siglec-8, Siglec-9, Siglec-10, Siglec-11, Siglec-12, Siglec-14, Siglec-15 및 Siglec-16 ECD로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, Siglec ECD는 인간 Siglec-1, Siglec-4, Siglec-6, Siglec-9, Siglec-11 및 Siglec-15 ECD로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, Siglec ECD는 인간 Siglec-1, Siglec-4, Siglec-6, Siglec-9 및 Siglec-11 ECD로부터 선택된다.
특정 실시형태에서,
(a) Siglec ECD는 인간 Siglec-1 ECD이고, 돌연변이는 서열번호 15(야생형 인간 Siglec-1)의 아미노산 106 내지 134로부터의 영역에 존재하거나;
(b) Siglec ECD는 인간 Siglec-2 ECD이고, 돌연변이는 서열번호 23(야생형 인간 Siglec-2)의 아미노산 110내지 135로부터의 영역에 존재하거나;
(c) Siglec ECD는 인간 Siglec-3 ECD이고, 돌연변이는 서열번호 25(야생형 인간 Siglec-3)의 아미노산 109 내지 137로부터의 영역에 존재하거나;
(d) Siglec ECD는 인간 Siglec-4 ECD이고, 돌연변이는 서열번호 33(야생형 인간 Siglec-4)의 아미노산 108 내지 133으로부터의 영역에 존재하거나;
(e) Siglec ECD는 인간 Siglec-5 ECD이고, 돌연변이는 서열번호 41(야생형 인간 Siglec-5)의 아미노산 109 내지 138로부터의 영역에 존재하거나;
(f) Siglec ECD는 인간 Siglec-6 ECD이고, 돌연변이는 서열번호 43(야생형 인간 Siglec-6)의 아미노산 112 내지 140으로부터의 영역에 존재하거나;
(g) Siglec ECD는 인간 Siglec-7 ECD이고, 돌연변이는 아미노산 서열번호 51(야생형 인간 Siglec-7)의 114 내지 142로부터의 영역에 존재하거나;
(h) Siglec ECD는 인간 Siglec-8 ECD이고, 돌연변이는 서열번호 63(야생형 인간 Siglec-8)의 아미노산 115 내지 149로부터의 영역에 존재하거나;
(i) Siglec ECD는 인간 Siglec-9 ECD이고, 돌연변이는 서열번호 65(야생형 인간 Siglec-9)의 아미노산 110 내지 138로부터의 영역에 존재하거나;
(j) Siglec ECD는 인간 Siglec-10 ECD이고, 돌연변이는 서열번호 87(야생형 인간 Siglec-10)의 아미노산 109 내지 138로부터의 영역에 존재하거나;
(k) Siglec ECD는 인간 Siglec-11 ECD이고, 돌연변이는 서열번호 92(야생형 인간 Siglec-11)의 아미노산 122 내지 151로부터의 영역에 존재하거나;
(l) Siglec ECD는 인간 Siglec-12 ECD이고, 돌연변이는 서열번호 100(야생형 인간 Siglec-12)의 아미노산 122 내지 151로부터의 영역에 존재하거나;
(m) Siglec ECD는 인간 Siglec-14 ECD이고, 돌연변이는 서열번호 102(야생형 인간 Siglec-14)의 아미노산 109 내지 138로부터의 영역에 존재하거나;
(n) Siglec ECD는 인간 Siglec-15 ECD이고, 돌연변이는 서열번호 104(야생형 인간 Siglec-15)의 아미노산 133 내지 161로부터의 영역에 존재하거나; 또는
(o) Siglec ECD는 인간 Siglec-16 ECD이고, 돌연변이는 서열번호 114(야생형 인간 Siglec-16)의 아미노산 110 내지 139로부터의 영역에 존재한다.
특정 실시형태에서,
(a) Siglec ECD는 인간 Siglec-1 ECD이고, 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-1의 116번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기의 치환(예를 들어, R116)이거나;
(b) Siglec ECD는 인간 Siglec-2 ECD이고, 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-2의 120번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기의 치환(예를 들어, R120)이거나;
(c) Siglec ECD는 인간 Siglec-3 ECD이고, 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-3의 119번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기의 치환(예를 들어, R119)이거나;
(d) Siglec ECD는 인간 Siglec-4 ECD이고, 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-4의 118번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기의 치환(예를 들어, R118)이거나;
(e) Siglec ECD는 인간 Siglec-5 ECD이고, 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-5의 119번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기의 치환(예를 들어, R119)이거나;
(f) Siglec ECD는 인간 Siglec-6 ECD이고, 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-6의 122번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기의 치환(예를 들어, R122)이거나;
(g) Siglec ECD는 인간 Siglec-7 ECD이고, 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-7의 124번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기의 치환(예를 들어, R124)이거나;
(h) Siglec ECD는 인간 Siglec-8 ECD이고, 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-8의 109번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기의 치환(예를 들어, R128)이거나;
(i) Siglec ECD는 인간 Siglec-9 ECD이고, 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-9의 120번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기의 치환(예를 들어, R120)이거나;
(j) Siglec ECD는 인간 Siglec-10 ECD이고, 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-10의 119번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기의 치환(예를 들어, R119)이거나;
(k) Siglec ECD는 인간 Siglec-11 ECD이고, 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-11의 132번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기의 치환(예를 들어, R132)이거나;
(l) Siglec ECD는 인간 Siglec-12 ECD이고, 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-12의 125번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기의 치환(예를 들어, R125)이거나;
(m) Siglec ECD는 인간 Siglec-14 ECD이고, 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-14의 119번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기의 치환(예를 들어, R119)이거나;
(n) Siglec ECD는 인간 Siglec-15 ECD이고, 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-15의 143번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기의 치환(예를 들어, R143)이거나; 또는
(o) Siglec ECD는 인간 Siglec-16 ECD이고, 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-16의 120번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기의 치환(예를 들어, R120)이다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 대상체에게 투여되는 경우 Siglec ECD의 혈청 반감기를 증가시키는 혈청 반감기 인핸서에 접합된, Siglec 세포외 도메인(ECD) 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이되, Siglec ECD는 인간 Siglec-1, Siglec-2, Siglec-3, Siglec-6, Siglec-7, Siglec-8, Siglec-10, Siglec-11, Siglec-12, Siglec-14 및 Siglec-16 ECD로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, Siglec ECD는 인간 Siglec-1, Siglec-6 및 Siglec-11 ECD로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, Siglec ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체 및 상기 혈청 반감기 인핸서는 융합 단백질에서 함께 공유 연결된다. 특정 실시형태에서, Siglec ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체 및 혈청 반감기 인핸서는 함께 화학적으로 접합된다. 특정 실시형태에서, 혈청 반감기 인핸서는 면역글로불린 Fc 도메인, 트랜스페린, 알부민, XTEN, 호모-아미노산 중합체(HAP), 프롤린-알라닌-세린 중합체(PAS), 엘라스틴-유사 펩타이드(ELP), 알부민 결합 도메인, 카복시-말단 펩타이드(CTP), 젤라틴-유사 단백질(GLK) 융합 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG)로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 혈청 반감기 인핸서는 면역글로불린 Fc 도메인이다. 특정 실시형태에서, 면역글로불린 Fc 도메인은 인간 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2, IgD, IgE 또는 IgM Fc 도메인으로부터 유래된다. 특정 실시형태에서, 제14항에 있어서, 면역글로불린 Fc 도메인은 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 Fc 도메인으로부터 유래되는, 약제학적 조성물. 특정 실시형태에서, 면역글로불린 Fc 도메인은 인간 IgG1 Fc 도메인으로부터 유래된다. 특정 실시형태에서, 혈청 반감기 인핸서에 접합된, Siglec ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체는 이량체로서 존재한다.
특정 실시형태에서, 융합 단백질은 서열번호 19, 21, 31, 37, 39, 47, 49, 59, 61, 73, 75, 77, 81, 83, 85, 90, 96, 98, 108, 110, 117, 120, 122, 124, 126-135, 139, 141, 143, 145, 147, 149 내지 151, 154, 155 및 158 또는 이의 기능성 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시형태에서, 선택적으로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물은 멸균 용기(예를 들어, 병 또는 바이알)에 배치된다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 멸균 용기에서 동결건조된다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 상기 멸균 용기에서 용액으로서 존재한다. 특정 실시형태에서, 멸균 용기는 상기 용기에 함유된 약제학적 조성물을 식별하는 상부에 배치된 라벨을 갖는다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 염증 및/또는 자가면역 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 염증 및/또는 자가면역 장애를 치료하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 대상체에게 본 명세서에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 염증 장애 및/또는 자가면역 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 염증 장애 및/또는 자가면역 장애를 치료하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 대상체에게 Siglec 세포외 도메인(ECD) 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체를 투여하는 단계를 포함하되, Siglec ECD는 시알산 결합 활성을 감소시키는 적어도 하나(예를 들어, 1, 2, 3 또는 4개)의 돌연변이를 포함한다. 특정 실시형태에서, 적어도 하나의 돌연변이 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체는 상응하는 야생형 Siglec ECD의 시알산 결합 활성의 50% 미만(예를 들어, 40% 미만, 30% 미만, 20% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 3% 미만, 1% 미만 또는 0.5% 미만)을 갖는 Siglec ECD를 초래한다.
특정 실시형태에서, Siglec ECD는 인간 Siglec-1, Siglec-2, Siglec-3, Siglec-4, Siglec-5, Siglec-6, Siglec-7, Siglec-8, Siglec-9, Siglec-10, Siglec-11, Siglec-12, Siglec-14, Siglec-15 및 Siglec-16 ECD로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, Siglec ECD는 인간 Siglec-1, Siglec-4, Siglec-6, Siglec-9, Siglec-11 및 Siglec-15 ECD로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, Siglec ECD는 인간 Siglec-1, Siglec-4, Siglec-6, Siglec-9 및 Siglec-11 ECD로부터 선택된다.
특정 실시형태에서:
(a) Siglec ECD는 인간 Siglec-1 ECD이고, 돌연변이는 서열번호 15(야생형 인간 Siglec-1)의 아미노산 106 내지 134로부터의 영역에 존재하거나;
(b) Siglec ECD는 인간 Siglec-2 ECD이고, 돌연변이는 서열번호 23(야생형 인간 Siglec-2)의 아미노산 110내지 135로부터의 영역에 존재하거나;
(c) Siglec ECD는 인간 Siglec-3 ECD이고, 돌연변이는 서열번호 25(야생형 인간 Siglec-3)의 아미노산 109 내지 137로부터의 영역에 존재하거나;
(d) Siglec ECD는 인간 Siglec-4 ECD이고, 돌연변이는 서열번호 33(야생형 인간 Siglec-4)의 아미노산 108 내지 133으로부터의 영역에 존재하거나;
(e) Siglec ECD는 인간 Siglec-5 ECD이고, 돌연변이는 서열번호 41(야생형 인간 Siglec-5)의 아미노산 109 내지 138로부터의 영역에 존재하거나;
(f) Siglec ECD는 인간 Siglec-6 ECD이고, 돌연변이는 서열번호 43(야생형 인간 Siglec-6)의 아미노산 112 내지 140으로부터의 영역에 존재하거나;
(g) Siglec ECD는 인간 Siglec-7 ECD이고, 돌연변이는 아미노산 서열번호 51(야생형 인간 Siglec-7)의 114 내지 142로부터의 영역에 존재하거나;
(h) Siglec ECD는 인간 Siglec-8 ECD이고, 돌연변이는 서열번호 63(야생형 인간 Siglec-8)의 아미노산 115 내지 149로부터의 영역에 존재하거나;
(i) Siglec ECD는 인간 Siglec-9 ECD이고, 돌연변이는 서열번호 65(야생형 인간 Siglec-9)의 아미노산 110 내지 138로부터의 영역에 존재하거나;
(j) Siglec ECD는 인간 Siglec-10 ECD이고, 돌연변이는 서열번호 87(야생형 인간 Siglec-10)의 아미노산 109 내지 138로부터의 영역에 존재하거나;
(k) Siglec ECD는 인간 Siglec-11 ECD이고, 돌연변이는 서열번호 92(야생형 인간 Siglec-11)의 아미노산 122 내지 151로부터의 영역에 존재하거나;
(l) Siglec ECD는 인간 Siglec-12 ECD이고, 돌연변이는 서열번호 100(야생형 인간 Siglec-12)의 아미노산 122 내지 151로부터의 영역에 존재하거나;
(m) Siglec ECD는 인간 Siglec-14 ECD이고, 돌연변이는 서열번호 102(야생형 인간 Siglec-14)의 아미노산 109 내지 138로부터의 영역에 존재하거나;
(n) Siglec ECD는 인간 Siglec-15 ECD이고, 돌연변이는 서열번호 104(야생형 인간 Siglec-15)의 아미노산 133 내지 161로부터의 영역에 존재하거나; 또는
(o) Siglec ECD는 인간 Siglec-16 ECD이고, 돌연변이는 서열번호 114(야생형 인간 Siglec-16)의 아미노산 110 내지 139로부터의 영역에 존재한다.
특정 실시형태에서:
(a) Siglec ECD는 인간 Siglec-1 ECD이고, 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-1의 116번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기의 치환(예를 들어, R116)이거나;
(b) Siglec ECD는 인간 Siglec-2 ECD이고, 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-2의 120번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기의 치환(예를 들어, R120)이거나;
(c) Siglec ECD는 인간 Siglec-3 ECD이고, 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-3의 119번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기의 치환(예를 들어, R119)이거나;
(d) Siglec ECD는 인간 Siglec-4 ECD이고, 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-4의 118번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기의 치환(예를 들어, R118)이거나;
(e) Siglec ECD는 인간 Siglec-5 ECD이고, 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-5의 119번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기의 치환(예를 들어, R119)이거나;
(f) Siglec ECD는 인간 Siglec-6 ECD이고, 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-6의 122번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기의 치환(예를 들어, R122)이거나;
(g) Siglec ECD는 인간 Siglec-7 ECD이고, 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-7의 124번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기의 치환(예를 들어, R124)이거나;
(h) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-8 ECD이고, 상기 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-8의 109번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기의 치환(예를 들어, R128)이거나;
(i) Siglec ECD는 인간 Siglec-9 ECD이고, 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-9의 120번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기의 치환(예를 들어, R120)이거나;
(j) Siglec ECD는 인간 Siglec-10 ECD이고, 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-10의 119번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기의 치환(예를 들어, R119)이거나;
(k) Siglec ECD는 인간 Siglec-11 ECD이고, 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-11의 132번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기의 치환(예를 들어, R132)이거나;
(l) Siglec ECD는 인간 Siglec-12 ECD이고, 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-12의 125번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기의 치환(예를 들어, R125)이거나;
(m) Siglec ECD는 인간 Siglec-14 ECD이고, 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-14의 119번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기의 치환(예를 들어, R119)이거나;
(n) Siglec ECD는 인간 Siglec-15 ECD이고, 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-15의 143번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기의 치환(예를 들어, R143)이거나; 또는
(o) Siglec ECD는 인간 Siglec-16 ECD이고, 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-16의 120번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기의 치환(예를 들어, R120)이다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 염증 장애 및/또는 자가면역 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 염증 장애 및/또는 자가면역 장애를 치료하는 방법에 관한 것이며, 이 방법은 대상체에게 Siglec 세포외 도메인(ECD) 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체를 투여하는 단계를 포함하되, Siglec ECD는 인간 Siglec-1, Siglec-2, Siglec-3, Siglec-6, Siglec-7, Siglec-8, Siglec-10, Siglec-11, Siglec-12, Siglec-14 및 Siglec-16 ECD로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, Siglec ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체는 시알산 결합 활성을 감소시키는 돌연변이를 포함한다.
특정 실시형태에서, 돌연변이는 돌연변이가 없는 상응하는 Siglec ECD, 예를 들어, 상응하는 야생형 Siglec ECD의 시알산 결합 활성의 50% 미만(예를 들어, 40% 미만, 30% 미만, 20% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 3% 미만, 1% 미만 또는 0.5% 미만)을 갖는 Siglec ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체를 초래한다.
특정 실시형태에서:
(a) Siglec ECD는 인간 Siglec-1 ECD이고, 돌연변이는 서열번호 15(야생형 인간 Siglec-1)의 아미노산 106 내지 134로부터의 영역에 존재하거나;
(b) Siglec ECD는 인간 Siglec-2 ECD이고, 돌연변이는 서열번호 23(야생형 인간 Siglec-2)의 아미노산 110내지 135로부터의 영역에 존재하거나;
(c) Siglec ECD는 인간 Siglec-3 ECD이고, 돌연변이는 서열번호 25(야생형 인간 Siglec-3)의 아미노산 109 내지 137로부터의 영역에 존재하거나;
(d) Siglec ECD는 인간 Siglec-6 ECD이고, 돌연변이는 서열번호 43(야생형 인간 Siglec-6)의 아미노산 112 내지 140으로부터의 영역에 존재하거나;
(e) Siglec ECD는 인간 Siglec-7 ECD이고, 돌연변이는 아미노산 서열번호 51(야생형 인간 Siglec-7)의 114 내지 142로부터의 영역에 존재하거나;
(f) Siglec ECD는 인간 Siglec-8 ECD이고, 돌연변이는 서열번호 63(야생형 인간 Siglec-8)의 아미노산 115 내지 149로부터의 영역에 존재하거나;
(g) Siglec ECD는 인간 Siglec-10 ECD이고, 돌연변이는 서열번호 87(야생형 인간 Siglec-10)의 아미노산 109 내지 138로부터의 영역에 존재하거나;
(h) Siglec ECD는 인간 Siglec-11 ECD이고, 돌연변이는 서열번호 92(야생형 인간 Siglec-11)의 아미노산 122 내지 151로부터의 영역에 존재하거나;
(i) Siglec ECD는 인간 Siglec-12 ECD이고, 돌연변이는 서열번호 100(야생형 인간 Siglec-12)의 아미노산 122 내지 151로부터의 영역에 존재하거나;
(j) Siglec ECD는 인간 Siglec-14 ECD이고, 돌연변이는 서열번호 102(야생형 인간 Siglec-14)의 아미노산 109 내지 138로부터의 영역에 존재하거나;
(k) Siglec ECD는 인간 Siglec-16 ECD이고, 돌연변이는 서열번호 114(야생형 인간 Siglec-16)의 아미노산 110 내지 139로부터의 영역에 존재한다.
특정 실시형태에서:
(a) Siglec ECD는 인간 Siglec-1 ECD이고, 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-1의 116번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기의 치환(예를 들어, R116)이거나;
(b) Siglec ECD는 인간 Siglec-2 ECD이고, 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-2의 120번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기의 치환(예를 들어, R120)이거나;
(c) Siglec ECD는 인간 Siglec-3 ECD이고, 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-3의 119번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기의 치환(예를 들어, R119)이거나;
(d) Siglec ECD는 인간 Siglec-6 ECD이고, 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-6의 122번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기의 치환(예를 들어, R122)이거나;
(e) Siglec ECD는 인간 Siglec-7 ECD이고, 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-7의 124번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기의 치환(예를 들어, R124)이거나;
(f) Siglec ECD는 인간 Siglec-8 ECD이고, 상기 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-8의 109번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기의 치환(예를 들어, R128)이거나;
(g) Siglec ECD는 인간 Siglec-10 ECD이고, 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-10의 119번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기의 치환(예를 들어, R119)이거나;
(h) Siglec ECD는 인간 Siglec-11 ECD이고, 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-11의 132번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기의 치환(예를 들어, R132)이거나;
(i) Siglec ECD는 인간 Siglec-12 ECD이고, 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-12의 125번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기의 치환(예를 들어, R125)이거나;
(j) Siglec ECD는 인간 Siglec-14 ECD이고, 상기 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-14의 119번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기의 치환(예를 들어, R119)이거나; 또는
(k) Siglec ECD는 인간 Siglec-16 ECD이고, 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-16의 120번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기의 치환(예를 들어, R120)이다.
특정 실시형태에서, Siglec ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체는 혈청 반감기 인핸서에 접합된다. 특정 실시형태에서, Siglec ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체 및 상기 혈청 반감기 인핸서는 융합 단백질에서 함께 공유 연결된다. 특정 실시형태에서, Siglec ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체 및 혈청 반감기 인핸서는 함께 화학적으로 접합된다. 특정 실시형태에서, 혈청 반감기 인핸서는 면역글로불린 Fc 도메인, 트랜스페린, 알부민, XTEN, 호모-아미노산 중합체(HAP), 프롤린-알라닌-세린 중합체(PAS), 엘라스틴-유사 펩타이드(ELP), 알부민 결합 도메인, 카복시-말단 펩타이드(CTP), 젤라틴-유사 단백질(GLK) 융합 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG)로부터 선택된다. 특정 실시형태에서, 혈청 반감기 인핸서는 면역글로불린 Fc 도메인이다. 특정 실시형태에서, 면역글로불린 Fc 도메인은 인간 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2, IgD, IgE 또는 IgM Fc 도메인으로부터 유래된다. 특정 실시형태에서, 면역글로불린 Fc 도메인은 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 Fc 도메인으로부터 유래된다. 특정 실시형태에서, 면역글로불린 Fc 도메인은 인간 IgG1 Fc 도메인으로부터 유래된다.
특정 실시형태에서, 융합 단백질은 서열번호 19, 21, 31, 37, 39, 47, 49, 59, 61, 73, 75, 77, 81, 83, 85, 90, 96, 98, 108, 110, 117, 120, 122, 124, 126-135, 139, 141, 143, 145, 147, 149 내지 151, 154, 155 및 158 또는 이의 기능성 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시형태에서, Siglec ECD 또는 Siglec ECD 및 혈청 반감기 인핸서는 이량체로 존재한다.
본 발명의 이들 및 다른 양태는 하기 상세한 설명 및 청구범위에 기재되어 있다.
본 발명은 하기 도면을 참고하여 보다 완전히 이해될 수 있다:
도 1은 뮤린 단백질, 인간 단백질 및 뮤린 Siglec과 인간 Siglec 사이에 공통적인 "보존된" 단백질의 군 포함하는 특정 예시적인 천연 Siglec 단백질의 개략도.
도 2A는 "PD-1-유사 수용체"처럼 기능하는 ITIM-함유 Siglec 분자의 개략도를 도시하며, ITIM-함유 Siglec는 수용체로서 기능하고 표적 세포, 예를 들어, 암 세포 상의 시알로글리칸에 결합함으로써 면역 기능을 억제한다. 도 2B는 세포내 도메인이 "저해성"(ITIM)이든 또는 "활성화"(DAP-10/12)이든 상관없이 "PD-L1-유사 리간드"처럼 기능하는 Siglec 분자의 개략도를 도시하며, 이러한 Siglec는 리간드로서 기능하고 시알로글리칸-독립적인 방식으로 T 세포 상의 현재 확인되지 않은 수용체(들)에 결합함으로써 면역 반응을 억제한다.
도 3은 혈청 반감기 인핸서(예를 들어, Fc 도메인)에 접합된 예시적인 Siglec ECD의 개략도이며, 도시된 바와 같이 예시적인 Siglec ECD는 Siglec N-말단 V-세트 면역글로불린-유사 도메인 및 2개의 C2-세트 도메인을 함유한다.
도 4A는 보존된 시알산 결합 도메인을 나타내는 인간 Siglec 단백질의 정렬을 도시한 도면. 보존된 잔기를 강조 표시하고, 정렬 상단을 따르는 반점이 있는 막대는 단백질에 존재하는 반점이 있는 베타 회전 모티프에 상응한다. 도 4B는 Siglec-7, Siglec-9 및 Siglec-6 V-세트 도메인의 3차원 모델을 도시한 도면. Siglec-7 및 Siglec-9 모델은 Siglec-7에 대한 시알산 결합을 도시하고 베타 회전 모티프는 반점이 있게 도시된다.
도 5는 제시된 농도(0.3 또는 0.15μM)로 Sig-1-HIS, Sig-2-HIS, Sig-3-Fc, Sig-4-Fc, Sig-5-Fc, Sig-6-Fc, Sig-7-Fc-1G("Sig-7-1G-Fc"), Sig-8-Fc, Sig-9-Fc, Sig-9-Fc-1G("Sig-9-1G-Fc"), Sig-9-SAX-Fc-1G("Sig-9-SAX-1G"), Sig-10-Fc, Sig-11-Fc, Sig-14-Fc, Sig-15-Fc 또는 PDL1-Fc로 처리된 1차 인간 T 세포(7 내지 8일 배양)에 의한 인터페론-γ(IFN-γ) 발현을 도시한 막대 차트. 2명의 상이한 공여자에 대한 결과를 도시한다(도 5A 및 도 5B).
도 6은 제시된 농도(0.1 또는 0.05μM)로 Sig-1-HIS, Sig-2-HIS, Sig-3-Fc, Sig-4-Fc, Sig-5-Fc, Sig-6-Fc, Sig-7-Fc-1G("Sig-7-1G-Fc"), Sig-8-Fc, Sig-9-Fc, Sig-9-Fc-1G("Sig-9-1G-Fc"), Sig-9-SAX-Fc-1G("Sig-9-SAX-1G"), Sig-10-Fc, Sig-11-Fc, Sig-14-Fc, Sig-15-Fc 또는 PDL1-Fc로 처리된 1차 인간 T 세포(제7일 내지 제8일 배양)에 의한 IFN-γ 발현을 도시한 막대 차트. 2명의 상이한 공여자에 대한 결과를 도시한다(도 6A 및 도 6B).
도 7은 항-Siglec-9 항체에 대한 정제된 Siglec-9 ECD 작제물의 ForteBio Octet 결합을 나타내는 그래프. Sig-9-Fc(도 7A), Sig-9-Fc-1G(도 7B) 및 Sig-9-SAX-Fc-1G(도 7C)에 대한 결과를 도시한다. Sig-15-Fc-1G를 음성 대조군으로 사용하였다(도 7D).
도 8은 Sig-9-Fc-1G("Sig-9-1G"), Sig-9-SAX-Fc-1G("Sig-9-SAX-1G"), Sig-4-Fc(해동 후에 1회 여과됨; "Sig-4-1filter"), Sig-4-Fc(해동 후에 2회 여과됨; "Sig-4-2filter"), Sig-4-Fc(여과 없이 해동 후 시험; "Sig-4-Freezer"), Sig-4-SAX-Fc-1G("Sig-4-SAX-1G"), Sig-6-Fc-1G("Sig-6-1G"), Sig-6-SAX-Fc-1G("Sig-6-SAX-1G"), Sig-11-Fc-1G("Sig-11-1G") 또는 Sig-11-SAX-Fc-1G("Sig-11-SAX-1G")로 처리된 1차 인간 T 세포(7 내지 8일 배양)에 의한 사이토카인 IFN-γ(도 8A), 그랜자임 A(도 8B), 그랜자임 B(도 8C), 가용성 Fas 리간드(도 8D) 및 퍼포린(도 8E)의 발현을 나타낸 막대 차트.
도 9는 Sig-9-Fc-1G 또는 Sig-9-SAX-Fc-1G("Sig-9-Fc-1G-SAX")로 처리된 농축된 1차 Pan-T 세포(도 9A) 및 배양된 활성화된 T 세포(도 9B)에서 IFN-γ 분비(T 세포 활성화의 척도로서)를 나타낸 막대 차트. Sig-9-Fc-1G 및 Sig-9-SAX-Fc-1G 각각은 T 세포 활성화를 억제하였다.
도 10은 Sig-9-Fc-1G 및 Sig-9-SAX-Fc-1G("Sig-9-Fc-1G-SAX")로 처리된 농축된 1차 Pan-T 세포(도 10A) 및 배양된 활성화된 T 세포(도 10B)에서 TNF-α 분비(T 세포 활성화의 척도로서)를 나타낸 막대 차트. Sig-9-Fc-1G 및 Sig-9-SAX-Fc-1G는 T 세포 활성화를 억제하였다.
도 11은 제시된 농도(μM 단위의 농도는 괄호 안에 표시됨)에서 제시된 Siglec ECD 작제물로 처리된 Jurkat 세포에서 발광(RLU)에 의해 측정된 NFAT 활성화를 나타낸 막대 차트. 도 11A는 Sig-9-Fc-1G 및 Sig-9-SAX-Fc-1G("Sig-9-Fc-1G-SAX")로 처리된 Jurkat 세포에서 NFAT 활성화의 저해를 도시한 도면. 도 11B는 Sig-11-Fc-1G("Siglec-11-Fc") 및 Sig-11-SAX-Fc-1G("Sig-11-Fc-SAX")로 처리된 Jurkat 세포에서 NFAT 활성화의 저해를 도시한 도면. 도 11C는 Sig-15-Fc-1G로 처리된 Jurkat 세포에서 NFAT 활성화의 저해를 도시한다. ConA = 콘카나발린 A; PAL-001 = 아이소타입 대조군 IgG1 항체.
도 12는 Sig-9-SAX-Fc-1G("Sig-9-SAX-1G"), Sig-6-SAX-Fc-1G("Sig-6-SAX-1G"), Sig-11-SAX-Fc-1G("Sig-11-SAX-1G"), Sig-15-SAX-Fc-1G("Sig-15-SAX-1G"), PDL-1-Fc 및 PDL-1-His로 처리된 활성화된 T 세포에서 IFN-γ(도 12A), TNF-α(도 12B), IL-10(도 12C), 그랜자임 A(도 12D), 그랜자임 B(도 12E) 및 퍼포린(도 12F)의 발현을 나타낸 막대 차트. Siglec ECD 작제물은 Th1 사이토카인 및 세포독성 분자 발현을 억제하였다.
도 13은 Sig-9-Fc, Sig-9-Fc-1G("Sig-9-1G"), Sig-9-SAX-Fc-1G("Sig-9-SAX-1G"), Sig-15-Fc, Sig-15-Fc-1G("Sig-15-1G") 또는 Sig-15-SAX-Fc-1G("Sig-15-SAX-1G")로 처리된 대식세포에서 IL-12p40 및 IL-10의 발현을 나타낸 막대 차트. Ultra Low 플레이트에서 배양하여 얻은 1차 인간 M1 대식세포(도 13A 및 도 13B), 미처리 M1과 M2 1차 인간 대식세포의 혼합(도 13C 및 도 13D), 처리된 M2 유사 1차 인간 대식세포(도 13E 및 도 13F)에 대한 결과를 도시한다. IL-12p40 발현은 도 13A, 도 13C 및 도 13E에 제시되어 있다. IL-10 발현은 도 13B, 도 13D 및 도 13F에 제시되어 있다. Siglec ECD 작제물은 IL-12p40의 발현을 억제하고 IL-10의 발현을 향상시킨다. Unstim = 비자극; LPS = 지질다당류; Inf-G = IFN-γ.
도 14는 급속 냉동된 폐엽에서 하이드록시프롤린 수준에 의해서 입증된 바와 같은, 마우스 IPF(특발성 폐섬유증) 모델에서 Sig-9-Fc("Siglec-9-Fc"), Sig-9-Fc-1G("Siglec-9-1G"), Sig-9-SAX-Fc-1G("Siglec-9-SAX-1G"), Sig-15-Fc-1G("Siglec-15-1G") 또는 mSig-15-SAX-Fc-1G("mSiglec-1G")의 효과를 도시한 산점 플롯. Bleo = 블레오마이신.
도 15는 마우스 CAIA(콜라겐 항체 유도 관절염) 모델에서 Sig-9-Fc("Siglec-9-Fc"), Sig-9-Fc-1G("Siglec-9-1G"), Sig-9-SAX-Fc-1G("Siglec-9-SAX-1G"), Sig-15-Fc-1G("Siglec-15-1G") 또는 mSig-15-SAX-Fc-1G("mSiglec-1G")의 효과를 도시한 도면. 도 15A는 시간에 따른 임상 점수(CS)를 도시하고 도 15B는 도 15A에 제시된 결과의 곡선 하 면적(AUC) 분석을 나타낸 막대 차트를 도시한다.
도 16A는 제1 공여자로부터의 인간 T 세포를 Sig-6-SAX-1G 또는 IgG1 N297G 아이소타입 대조군("IgG1-1G")으로 처리한 후 IFN-γ의 분비를 나타낸 그래프. 각각의 작제물의 IC50(μM)을 도면 아래에 나타낸다. 도 16B는 제2 공여자에 대한 결과를 도시한 도면.
도 17은 Sig-6-SAX-1G의 활성을 평가하는 데 사용되는 인간 대식세포 분극 검정 프로토콜을 요약한 흐름도.
도 18A 및 도 18B는 제시된 농도의 Sig-6-SAX-1G 또는 IgG1 N297G 아이소타입 대조군("IgG-1G")으로 처리한 후 M1 인간 대식세포(도 18A) 또는 M2 인간 대식세포(도 18B)로부터의 IL-12p40의 분비를 나타낸 막대 그래프.
도 19A 및 도 19B는 제시된 농도의 Sig-6-SAX-1G 또는 IgG1 N297G 아이소타입 대조군("IgG-1G")으로 처리한 후 M1 인간 대식세포(도 19A) 또는 M2 인간 대식세포(도 19B)로부터의 IL-10의 분비를 나타낸 막대 그래프.
도 20A 및 도 20B는 제시된 농도의 Sig-6-SAX-1G 또는 IgG1 N297G 아이소타입 대조군("IgG-1G")으로 처리한 후 M1 인간 대식세포(도 20A) 또는 M2 인간 대식세포(도 20B)로부터의 IL-23의 분비를 나타낸 막대 그래프.
도 21A 및 도 21B는 제시된 농도의 Sig-6-SAX-1G 또는 IgG1 N297G 아이소타입 대조군("IgG-1G")으로 처리한 후 M1 인간 대식세포(도 21A) 또는 M2 인간 대식세포(도 21B)로부터의 CD64 표면 발현을 나타낸 막대 그래프. Sig-6-SAX-1G 또는 IgG-1G로 처리되지 않은 비자극("Unstim") 및 자극("LPS+Inf-G") 대식세포를 추가 대조군으로서 사용하였다.
본 발명은 부분적으로 시알산 결합 활성이 감소되거나 없는 Siglec ECD를 포함하는, "저해성" 세포질 도메인이든 또는 "활성화" 세포질 도메인이든 관계없이, 특정 Siglec 세포외 도메인(ECD)이 리간드로서 작용하고 단백질-단백질 상호작용을 통해 잠재적으로 T 세포의 특정 수용체와 상호작용함으로써, 시알로글리칸 상호작용과 독립적으로 면역 반응(예컨대, T 세포 활성화)을 억제할 수 있다는 발견에 기초한다. 이러한 발견은 Siglec이 시알로글리칸-감작 수용체로 기능하고 이의 ITIM 세포질 도메인을 통해 또는 DAP-10/DAP-12와의 회합을 통해 신호를 전달하여 특정 면역 기능을 저해하거나 활성시킨다는 기존의 이해와 상이하다. 본 명세서에 논의된 바와 같이, Siglec ECD의 기능성 단편 및 변이체를 포함하는 Siglec ECD는 특정 면역 세포, 예를 들어 T 세포의 활성화 및/또는 활성을 억제할 수 있다. 특히, 시알산 결합 활성이 감소되거나 없는 경우에도 특정 Siglec ECD가 가능하게는 단백질-단백질 상호작용을 통해서 특정 면역 세포, 예를 들어, T-세포 상의 수용체에 결합하여, 면역 세포 기능, 예를 들어, T-세포 기능을 하향 조절하거나, 억제하거나, 이의 상향 조절을 방지함으로써, 항염증 효과를 매개하는 "PD-L1-유사 분자"처럼 기능할 수 있다는 것을 발견하였다. 본 발명은 다른 것 중에서 항염증 효과를 매개할 수 있는 Siglec 세포외 도메인(ECD)을 포함하는, 조성물, 예를 들어, 약제학적 조성물을 제공한다. 추가로, 본 명세서에 논의된 Siglec ECD, 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체를 포함하는 단백질은 염증 및/또는 자가면역 장애, 예컨대, 섬유증 및 관절염을 치료하기 위해 이를 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있다.
I. Siglec 및 Siglec 생물학
Siglec(시알산-결합 면역글로불린-유형 레시틴)은 시알산에 결합하는 세포 표면 단백질이다. Siglec는 시알로글리칸에 결합하는 렉틴 표면 수용체 패밀리를 포함하며, 주로 조혈계의 세포에서 세포 유형 및 분화에 의존적인 방식으로 발현된다. 세포 표면 수용체-리간드 상호작용에 기초하여 상이한 기능의 어레이를 함께 제공하는 적어도 15개의 상이한 포유동물 Siglec이 존재한다. 이들 수용체-글리칸은 무엇보다 세포 부착 및 신호전달을 매개할 수 있다.
도 1은 인간 Siglec, 뮤린 Siglec, 및 인간과 마우스 간에 보존된 특정 Siglec에 존재하는 다양한 도메인을 포함하는 특정 예시적인 Siglec을 도시한다. Siglec는 아미노 말단이 세포외 공간에 위치하고 카복시 말단이 세포질에 위치하는 타입 I 막관통 단백질이다. 도 1에 도시된 바와 같이, 각각의 Siglec는 시알산에 대한 결합 수용체 역할을 하는 N-말단 V-세트 면역글로불린-유사 도메인(Ig 도메인)을 함유한다. Siglec는 렉틴 도메인이 면역글로불린 접힘 형태로 존재하기 때문에 I-유형 렉틴으로서 분류된다. Siglec는 결합 활성이 없는 C2-세트 도메인을 개입시켜 세포 표면에서 확장된다. 도 1에 도시된 바와 같이, 다양한 Siglec는 이러한 C2-세트 도메인의 수가 다르다. 이들 단백질이 Ig 도메인을 함유한다는 것을 고려할 때 이것은 면역글로불린 슈퍼패밀리(IgSF)의 구성원이다.
대부분의 Siglec 및 특히 CD33-유사 Siglec는 이의 세포질 도메인에 면역수용체 타이로신-기반 저해성 모티프(ITIM)를 함유하는데(도 1 참고), 이것은 면역수용체 타이로신-기반 활성화 모티프(ITAM)에 의해서 유도되는 것과 같은 인산화에 관련된 신호전달 경로를 하향조절하는 작용을 한다. Siglec 3, 7 및 9는 대식세포, 수지상 세포 및 NK 세포에서 고도로 구성적으로 발현되며, 현재 T-세포, 특히 효과기 T-세포에서 유도되는 것으로 알려져 있다.
도 2A에 도시된 바와 같이, 대부분의 CD33-유사 Siglec는 ITIM-함유 세포질 도메인을 통한 세포 신호전달을 방해하여 면역 세포 활성화를 저해하는 것으로 여겨진다. 이러한 맥락에서, 이러한 Siglec는 "PD-1 유사 수용체"처럼 기능한다. 예를 들어, 이론에 얽매이고자 함은 아니지만, 이들 Siglec는 암세포(예를 들어, 과시알화된 종양 글리칸) 및 면역 세포 자체(예를 들어, 시알릴화된 면역 시스-리간드) 상의 리간드에 결합될 때 면역 세포의 수용체처럼 기능하여 ITIM 도메인을 통해 SHP 포스파타제와 같은 저해성 단백질을 동원한다. ITIM 도메인 내에 함유된 타이로신 아미노산은 리간드 결합 시 인산화되어 SHP 포스파타제와 같은 SH2 도메인-함유 단백질에 대한 도킹 부위로 작용한다. 이는 세포 단백질의 탈인산화로 이어지고, 면역 세포에서 신호전달 경로 활성화를 하향 조절함으로써, 면역 세포 활성을 억제하고 암 세포가 면역 체계를 회피할 수 있게 한다. 이러한 억제의 완화는 암과 같은 다양한 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다.
Siglec에 의한 면역 억제는 세포외 도메인의 시알산 결합 인식 시 ITIM-함유 세포질 도메인에 의해 매개되는 것으로 여겨지지만, 놀랍게도 본 발명에 이르러서 시알산 결합 활성이 감소되거나 없는 Siglec 세포외 도메인(ECD)이 세포질 도메인의 특성에 관계없이 면역 체계 활성화 및/또는 조절장애를 감소시킬 수 있다는 것을 발견하였다. 이론에 얽매이고자 함은 아니지만, 특정 면역 세포의 시알산-매개 면역 억제 외에도, 특정 Siglecs는 또한 시알산-독립적인 경로에서 단백질-단백질 상호작용을 통해서 다른 면역 세포, 예를 들어, T-세포 상의 현재 확인되지 않은 수용체에 대한 리간드로서 작용하여, 면역 활성화를 감소시킬 수 있다고 여겨진다. 도 2B에 도시된 바와 같이, 특정 Siglec는 "PD-L1 유사 리간드"처럼 기능하여 면역 세포, 예를 들어, T-세포에 배치된 수용체를 통해서, 특정 면역 세포, 예를 들어, T-세포의 기능을 시알산-독립적인 방식으로 억제하여 면역 세포의 염증성 활성을 하향조절할 수 있다. 이러한 항염증 활성의 하향 조절은 염증성 및 자가면역 장애와 같은 다양한 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다.
따라서, 특정 실시형태에서, 본 개시내용은 특정 면역 세포의 기능, 예를 들어, T-세포의 활성을 억제하기 위한, 시알산 결합 활성이 감소되거나 없는 Siglec ECD를 포함하는 Siglec ECD의 용도에 관한 것이다. T-세포 활성의 억제는 염증성 및/또는 자가면역 장애와 같은 면역 체계의 과활성화 또는 조절장애를 특징으로 하는 질환 또는 장애를 치료하는 데 유용할 수 있다.
추가로, 본 개시내용은 혈청 반감기 인핸서에 접합된, Siglec ECD 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체를 포함하는 단백질에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, Siglec ECD는 시알산 결합 활성을 감소시키는 돌연변이를 포함한다. 예시적인 조작된 Siglec-기반 단백질은 도 3에 도식적으로 도시되어 있고, 여기서 Siglec ECD의 이량체는 혈청 반감기 인핸서에 접합되어 있다(예를 들어, 2개의 폴리펩티드를 포함하는 Fc 단편, 이들 각각은 면역글로불린 힌지 영역의 부분 및 면역글로불린 CH2 및 CH3 도메인을 포함하고, 여기서 2개의 폴리펩타이드는 각각의 힌지 영역 서열에 존재하는 시스테인 잔기 사이의 다이설파이드 결합을 통해서 공유 연결됨). 각각의 예시적인 Siglec ECD는 Siglec N-말단 V-세트 면역글로불린-유사 도메인 및 2개의 C2-세트 도메인을 함유한다. 특정 실시형태에서, 본 개시내용은 시알산 결합 활성을 감소시키거나 제거하기 위한 하나 이상의 돌연변이 및 혈청 반감기 연장제를 함유하는 Siglec 단백질을 제공한다.
본 개시내용은 추가로 이러한 단백질을 포함하는 약제학적 조성물 및 이러한 단백질을 필요로 하는 대상체에게 이러한 단백질을 투여하여 염증성 및/또는 자가면역 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 추가로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다.
예시적인 인간 Siglec-1 단백질의 아미노산 서열은 서열번호 15(NCBI 참조 서열: NP_075556.1)에 제공되고, 예시적인 인간 Siglec-1 단백질을 암호화하는 DNA 서열은 서열번호 16(NCBI 참조 서열: NM_023068.3)에 제공된다. 예시적인 인간 Siglec-2 단백질의 아미노산 서열은 서열번호 23(NCBI 참조 서열: NP_001762.2)에 제공되고, 예시적인 인간 Siglec-2 단백질을 암호화하는 DNA 서열은 서열번호 24(NCBI 참조 서열: NM_001771.3)에 제공된다. 예시적인 인간 Siglec-3 단백질의 아미노산 서열은 서열번호 25(NCBI 참조 서열: NP_001763.3)에 제공되고, 예시적인 인간 Siglec-3 단백질을 암호화하는 DNA 서열은 서열번호 26(NCBI 참조 서열: NM_001772.3)에 제공된다. 예시적인 인간 Siglec-4 단백질의 아미노산 서열은 서열번호 33(NCBI 참조 서열: NP_002352.1)에 제공되고, 예시적인 인간 Siglec-4 단백질을 암호화하는 DNA 서열은 서열번호 34(NCBI 참조 서열: NM_002361.3)에 제공된다. 예시적인 인간 Siglec-5 단백질의 아미노산 서열은 서열번호 41(NCBI 참조 서열: NP_003821.1)에 제공되고, 예시적인 인간 Siglec-5 단백질을 암호화하는 DNA 서열은 서열번호 42(NCBI 참조 서열: NM_003830)에 제공된다. 예시적인 인간 Siglec-6 단백질의 아미노산 서열은 서열번호 43(NCBI 참조 서열: NP_001236.4)에 제공되고, 예시적인 인간 Siglec-6 단백질을 암호화하는 DNA 서열은 서열번호 44(NCBI 참조 서열: NM_198845.5)에 제공된다. 예시적인 인간 Siglec-7 단백질의 아미노산 서열은 서열번호 51(NCBI 참조 서열: NP_055200.1)에 제공되고, 예시적인 인간 Siglec-7 단백질을 암호화하는 DNA 서열은 서열번호 52(NCBI 참조 서열: NM_014385.3)에 제공된다. 예시적인 인간 Siglec-8 단백질의 아미노산 서열은 서열번호 63(NCBI 참조 서열: NP_055257.2)에 제공되고, 예시적인 인간 Siglec-8 단백질을 암호화하는 DNA 서열은 서열번호 64(NCBI 참조 서열: NM_014442.2)에 제공된다. 예시적인 인간 Siglec-9 단백질의 아미노산 서열은 서열번호 65(NCBI 참조 서열: NP_055256.1)에 제공되고, 예시적인 인간 Siglec-9 단백질을 암호화하는 DNA 서열은 서열번호 66(NCBI 참조 서열: NM_014441.2)에 제공된다. 예시적인 인간 Siglec-10 단백질의 아미노산 서열은 서열번호 87(NCBI 참조 서열: NP_149121.2)에 제공되고, 예시적인 인간 Siglec-10 단백질을 암호화하는 DNA 서열은 서열번호 88(NCBI 참조 서열: NM_033130.4)에 제공된다. 예시적인 인간 Siglec-11 단백질의 아미노산 서열은 서열번호 92(NCBI 참조 서열: NP_443116.2)에 제공되고, 예시적인 인간 Siglec-11 단백질을 암호화하는 DNA 서열은 서열번호 93(NCBI 참조 서열: NM_052884.2)에 제공된다. 예시적인 인간 Siglec-12 단백질의 아미노산 서열은 서열번호 100(NCBI 참조 서열: NP_443729.1)에 제공되고, 예시적인 인간 Siglec-12 단백질을 암호화하는 DNA 서열은 서열번호 101(NCBI 참조 서열: NM_053003.3)에 제공된다. 예시적인 인간 Siglec-14 단백질의 아미노산 서열은 서열번호 102(NCBI 참조 서열: NP_001092082.1)에 제공되고, 예시적인 인간 Siglec-14 단백질을 암호화하는 DNA 서열은 서열번호 103(NCBI 참조 서열: NM_001098612.1)에 제공된다. 예시적인 인간 Siglec-15 단백질의 아미노산 서열은 서열번호 104(NCBI 참조 서열: NP_998767.1)에 제공되고, 예시적인 인간 Siglec-15 단백질을 암호화하는 DNA 서열은 서열번호 105(NCBI 참조 서열: NM_213602.2)에 제공된다. 예시적인 인간 Siglec-16 단백질의 아미노산 서열은 서열번호 114(NCBI 참조 서열: NP_001335293.2)에 제공되고, 예시적인 인간 Siglec-16 단백질을 암호화하는 DNA 서열은 서열번호 115(NCBI 참조 서열: NM_001348364.2)에 제공된다.
a. Siglec 세포외 도메인(ECD)
본 명세서에 기재된 특정 실시형태에서, 본 개시내용은 Siglec 세포외 도메인(ECD)에 관한 것이다. 예시적인 인간 Siglec-1 ECD의 아미노산 서열은 서열번호 15의 아미노산 잔기 20 내지 1642에 제공된다. 특정 실시형태에서, Siglec-1 ECD는 서열번호 15의 아미노산 잔기 20 내지 1642와 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
예시적인 인간 Siglec-2 ECD의 아미노산 서열은 서열번호 23의 아미노산 잔기 20 내지 688에 제공된다. 특정 실시형태에서, Siglec-2 ECD는 서열번호 23의 아미노산 잔기 20 내지 688과 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
예시적인 인간 Siglec-3 ECD의 아미노산 서열은 서열번호 25(즉, 서열번호 29)의 아미노산 잔기 18 내지 259에 제공된다. 특정 실시형태에서, Siglec-3 ECD는 서열번호 25(즉, 서열번호 29)의 아미노산 잔기 18 내지 259와 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
예시적인 인간 Siglec-4 ECD의 아미노산 서열은 서열번호 33의 아미노산 잔기 20 내지 516에 제공된다. 특정 실시형태에서, Siglec-4 ECD는 서열번호 33의 아미노산 잔기 20 내지 516과 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
예시적인 인간 Siglec-5 ECD의 아미노산 서열은 서열번호 41의 아미노산 잔기 17 내지 441에 제공된다. 특정 실시형태에서, Siglec-5 ECD는 서열번호 41의 아미노산 잔기 17 내지 441과 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
예시적인 인간 Siglec-6 ECD의 아미노산 서열은 서열번호 43(즉, 서열번호 45)의 아미노산 잔기 27 내지 347에 제공된다. 특정 실시형태에서, Siglec-6 ECD는 서열번호 43(즉, 서열번호 45)의 아미노산 잔기 27 내지 347과 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
예시적인 인간 Siglec-7 ECD의 아미노산 서열은 서열번호 51(즉, 서열번호 56)의 아미노산 잔기 19 내지 357에 제공된다. 특정 실시형태에서, Siglec-7 세포외 도메인은 Siglec-7 V-세트 면역글로불린-유사 도메인 및 2개의 Siglec-7 C2-세트 도메인(서열번호 51(즉, 서열번호 56)의 아미노산 잔기 19 내지 357에 제공된 바와 같음)을 포함한다. 특정 실시형태에서, Siglec-7 ECD는 서열번호 51(즉, 서열번호 56)의 아미노산 잔기 19 내지 357과 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
예시적인 인간 Siglec-8 ECD의 아미노산 서열은 서열번호 63의 아미노산 잔기 17 내지 364에 제공된다. 특정 실시형태에서, Siglec-8 ECD는 서열번호 63의 아미노산 잔기 17 내지 364와 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
예시적인 인간 Siglec-9 ECD의 아미노산 서열은 서열번호 65(즉, 서열번호 70)의 아미노산 잔기 18 내지 348에 제공된다. 특정 실시형태에서, Siglec-9 ECD는 서열번호 65(즉, 서열번호 70)의 아미노산 잔기 18 내지 348과 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
예시적인 인간 Siglec-10 ECD의 아미노산 서열은 서열번호 87의 아미노산 잔기 18 내지 550에 제공된다. 특정 실시형태에서, Siglec-10 ECD는 서열번호 87의 아미노산 잔기 18 내지 550과 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
예시적인 인간 Siglec-11 ECD의 아미노산 서열은 서열번호 92(즉, 서열번호 94)의 아미노산 잔기 28 내지 561에 제공된다. 특정 실시형태에서, Siglec-11 ECD는 서열번호 92(즉, 서열번호 94)의 아미노산 잔기 28 내지 561과 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
예시적인 인간 Siglec-12 ECD의 아미노산 서열은 서열번호 100의 아미노산 잔기 19 내지 482에 제공된다. 특정 실시형태에서, Siglec-12 ECD는 서열번호 100의 아미노산 잔기 19 내지 482와 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
예시적인 인간 Siglec-14 ECD의 아미노산 서열은 서열번호 102의 아미노산 잔기 17 내지 358에 제공된다. 특정 실시형태에서, Siglec-14 ECD는 서열번호 102의 아미노산 잔기 17 내지 358과 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
예시적인 인간 Siglec-15 ECD의 아미노산 서열은 서열번호 104(즉, 서열번호 106)의 아미노산 잔기 20 내지 263에 제공된다. 특정 실시형태에서, Siglec-15 ECD는 서열번호 104(즉, 서열번호 106)의 아미노산 잔기 20 내지 263과 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
예시적인 인간 Siglec-16 ECD의 아미노산 서열은 서열번호 114의 아미노산 잔기 15 내지 434 및 서열번호 138의 아미노산 잔기 15 내지 434에 제공된다. 특정 실시형태에서, Siglec-15 ECD는 서열번호 114의 아미노산 잔기 15 내지 434 또는 서열번호 138의 아미노산 잔기 15 내지 434와 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
b. Siglec 세포외 도메인(ECD) 단편
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 Siglec 세포외 도메인(ECD)의 "기능성 단편"은 예를 들어, 상응하는 전장 자연 발생 Siglec ECD의 Siglec ECD 활성의 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 100%를 보유하는 Siglec ECD의 단편을 지칭한다. Siglec ECD 활성은 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해서 검정될 수 있고, 이것은 예를 들어, 면역 세포 활성의 저해를 나타내는 하나 이상의 기준, 예컨대, (1) 실시예 3에 기재된 바와 같은 Jurkat 루시퍼라제 세포 검정에서 NFAT 활성화의 저해; (2) 실시예 4에 기재된 바와 같은 마우스 특발성 폐섬유증(IPF) 모델에서 감소된 하이드록시프롤린; (3) 마우스 CAIA(콜라겐 항체 유도 관절염) 모델에서 임상 점수의 감소; 및 (4) 활성화된 T 세포로부터의 IFN-γ 분비 감소를 측정하는 것을 포함한다. 특정 실시형태에서, Siglec ECD 활성은 시알산 결합 활성을 포함하지 않는다. 특정 실시형태에서, 기능성 단편은 전장 자연 발생 Siglec ECD에 존재하는 적어도 50, 적어도 75, 적어도 100, 적어도 125 또는 적어도 150개의 연속적인 아미노산을 포함한다.
특정 실시형태에서, Siglec ECD의 기능성 단편은 Siglec-1 V-세트 면역글로불린-유사 도메인, 예를 들어, 서열번호 15의 아미노산 잔기 21 내지 136 또는 서열번호 15(즉, 서열번호 17)의 아미노산 잔기 20 내지 320을 포함한다. 특정 실시형태에서, Siglec ECD의 기능성 단편은 서열번호 15의 아미노산 잔기 21 내지 136 또는 서열번호 15의 아미노산 잔기 20 내지 320과 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시형태에서, Siglec ECD의 기능성 단편은 Siglec-2 V-세트 면역글로불린-유사 도메인, 예를 들어, 서열번호 23의 아미노산 잔기 24 내지 122를 포함한다. 특정 실시형태에서, Siglec ECD의 기능성 단편은 서열번호 23의 아미노산 잔기 24 내지 122와 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시형태에서, Siglec ECD의 기능성 단편은 Siglec-3 V-세트 면역글로불린-유사 도메인, 예를 들어, 서열번호 25(즉, 서열번호 27)의 아미노산 잔기 23 내지 139 또는 서열번호 25(즉, 서열번호 28)의 아미노산 23 내지 227을 포함한다. 특정 실시형태에서, Siglec ECD의 기능성 단편은 서열번호 25의 아미노산 잔기 23 내지 139 또는 서열번호 25의 아미노산 잔기 18 내지 259와 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시형태에서, Siglec ECD의 기능성 단편은 Siglec-4 V-세트 면역글로불린-유사 도메인, 예를 들어, 서열번호 33의 아미노산 잔기 22 내지 139를 포함한다. 특정 실시형태에서, Siglec ECD의 기능성 단편은 서열번호 33의 아미노산 잔기 22 내지 139와 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시형태에서, Siglec ECD의 기능성 단편은 Siglec-5 V-세트 면역글로불린-유사 도메인, 예를 들어, 서열번호 41의 아미노산 잔기 21 내지 140을 포함한다. 특정 실시형태에서, Siglec ECD의 기능성 단편은 서열번호 41의 아미노산 잔기 21 내지 140과 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시형태에서, Siglec ECD의 기능성 단편은 Siglec-6 V-세트 면역글로불린-유사 도메인, 예를 들어, 서열번호 43의 아미노산 잔기 31 내지 141 또는 서열번호 43의 아미노산 잔기 27 내지 347을 포함한다. 특정 실시형태에서, Siglec ECD의 기능성 단편은 서열번호 43의 아미노산 잔기 31 내지 141 또는 서열번호 43의 아미노산 잔기 27 내지 347과 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시형태에서, Siglec ECD의 기능성 단편은 Siglec-7 V-세트 면역글로불린-유사 도메인, 예를 들어, 서열번호 51(즉, 서열번호 53)의 아미노산 잔기 26 내지 144 또는 서열번호 51(즉, 서열번호 54)의 아미노산 잔기 31 내지 122를 포함한다. 특정 실시형태에서, Siglec ECD의 기능성 단편은 서열번호 51(즉, 서열번호 53)의 아미노산 잔기 26 내지 144 또는 서열번호 51(즉, 서열번호 54)의 아미노산 잔기 31 내지 122와 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, Siglec ECD의 기능성 단편은 Siglec-7 V-세트 면역글로불린-유사 도메인 및 1개의 Siglec-7 C2-세트 도메인, 예를 들어, 서열번호 51(즉, 서열번호 55)의 아미노산 잔기 19 내지 239를 포함한다. 특정 실시형태에서, Siglec ECD의 기능성 단편은 서열번호 51(즉, 서열번호 55)의 아미노산 잔기 19 내지 239와 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시형태에서, Siglec ECD의 기능성 단편은 Siglec-8 V-세트 면역글로불린-유사 도메인, 예를 들어, 서열번호 63의 아미노산 잔기 27 내지 151을 포함한다. 특정 실시형태에서, Siglec ECD의 기능성 단편은 서열번호 63의 아미노산 잔기 27 내지 151과 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시형태에서, Siglec ECD의 기능성 단편은 Siglec-9 V-세트 면역글로불린-유사 도메인, 예를 들어, 서열번호 65(또한 서열번호 67로서 제공됨)의 아미노산 잔기 23 내지 144, 서열번호 65(또한 서열번호 68로서 제공됨)의 아미노산 잔기 23 내지 140, 및 서열번호 65의 아미노산 잔기 18 내지 341을 포함한다. 특정 실시형태에서, Siglec ECD의 기능성 단편은 서열번호 65(또한 서열번호 67로서 제공됨)의 아미노산 잔기 23 내지 144, 서열번호 65(또한 서열번호 68로서 제공됨)의 아미노산 잔기 23 내지 140 또는 서열번호 65의 아미노산 잔기 18 내지 341과 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, Siglec ECD의 기능성 단편은 Siglec-9 V-세트 면역글로불린-유사 도메인 및 1개의 Siglec-9 C2-세트 도메인, 예를 들어, 서열번호 69를 포함한다. 특정 실시형태에서, Siglec ECD의 기능성 단편은 서열번호 69와 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, Siglec ECD의 기능성 단편은 서열번호 65의 아미노산 잔기 18 내지 145 또는 146 내지 348을 포함한다. 특정 실시형태에서, Siglec ECD의 기능성 단편은 서열번호 65의 아미노산 잔기 18 내지 145 또는 146 내지 348과 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시형태에서, Siglec ECD의 기능성 단편은 Siglec-10 V-세트 면역글로불린-유사 도메인, 예를 들어, 서열번호 87의 아미노산 잔기 23 내지 140을 포함한다. 특정 실시형태에서, Siglec ECD의 기능성 단편은 서열번호 87의 아미노산 잔기 23 내지 140과 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시형태에서, Siglec ECD의 기능성 단편은 Siglec-11 V-세트 면역글로불린-유사 도메인, 예를 들어, 서열번호 92의 아미노산 잔기 34 내지 153을 포함한다. 특정 실시형태에서, Siglec ECD의 기능성 단편은 서열번호 92의 아미노산 잔기 34 내지 153과 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시형태에서, Siglec ECD의 기능성 단편은 Siglec-12 V-세트 면역글로불린-유사 도메인, 예를 들어, 서열번호 100의 아미노산 잔기 24 내지 142를 포함한다. 특정 실시형태에서, Siglec ECD의 기능성 단편은 서열번호 100의 아미노산 잔기 24 내지 142와 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시형태에서, Siglec ECD의 기능성 단편은 Siglec-14 V-세트 면역글로불린-유사 도메인, 예를 들어, 서열번호 102의 아미노산 잔기 21 내지 140를 포함한다. 특정 실시형태에서, Siglec ECD의 기능성 단편은 서열번호 102의 아미노산 잔기 21 내지 140과 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시형태에서, Siglec ECD의 기능성 단편은 Siglec-15 V-세트 면역글로불린-유사 도메인, 예를 들어, 서열번호 104의 아미노산 잔기 44 내지 150을 포함한다. 특정 실시형태에서, Siglec ECD의 기능성 단편은 서열번호 104의 아미노산 잔기 44 내지 150과 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시형태에서, Siglec ECD의 기능성 단편은 Siglec-16 도메인, 예를 들어, 서열번호 114의 아미노산 잔기 15 내지 434를 포함한다. 특정 실시형태에서, Siglec ECD의 기능성 단편은 서열번호 114의 아미노산 잔기 15 내지 434와 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
특정 실시형태에서, Siglec ECD의 기능성 단편은 Siglec-3 V-세트 면역글로불린-유사 도메인, 예를 들어, 서열번호 27, Siglec-6 V-세트 면역글로불린-유사 도메인, 예를 들어, 서열번호 43의 아미노산 잔기 31 내지 141, Siglec-7 V-세트 면역글로불린-유사 도메인, 예를 들어, 서열번호 53 또는 서열번호 54 또는 Siglec-9 V-세트 면역글로불린-유사 도메인, 예를 들어, 서열번호 67 또는 서열번호 68을 포함한다. 특정 실시형태에서, Siglec ECD의 기능성 단편은 Siglec-3 V-세트 면역글로불린-유사 도메인 및 1개의 Siglec-3 C2-세트 도메인, 예를 들어, 서열번호 28을 포함한다. 특정 실시형태에서, Siglec ECD의 기능성 단편은 Siglec-6 V-세트 면역글로불린-유사 도메인 및 1개의 Siglec-6 C2-세트 도메인, 예를 들어, 서열번호 43의 아미노산 잔기 31 내지 233을 포함한다. 특정 실시형태에서, Siglec ECD의 기능성 단편은 Siglec-6 V-세트 면역글로불린-유사 도메인 및 2개의 Siglec-6 C2-세트 도메인, 예를 들어, 서열번호 43의 아미노산 잔기 27 내지 347을 포함한다. 특정 실시형태에서, Siglec ECD의 기능성 단편은 Siglec-7 V-세트 면역글로불린-유사 도메인 및 1개의 Siglec-7 C2-세트 도메인, 예를 들어, 서열번호 55를 포함한다. 특정 실시형태에서, Siglec ECD의 기능성 단편은 Siglec-9 V-세트 면역글로불린-유사 도메인 및 1개의 Siglec-9 C2-세트 도메인, 예를 들어, 서열번호 69를 포함한다. 특정 실시형태에서, Siglec ECD의 기능성 단편은 Siglec-7 V-세트 면역글로불린-유사 도메인 및 2개의 Siglec-7 C2-세트 도메인, 예를 들어, 서열번호 56을 포함한다. 특정 실시형태에서, Siglec ECD의 기능성 단편은 Siglec-9 V-세트 면역글로불린-유사 도메인 및 2개의 Siglec-9 C2-세트 도메인, 예를 들어, 서열번호 70을 포함한다.
c. Siglec 세포외 도메인(ECD) 변이체
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 Siglec 세포외 도메인(ECD)의 "변이체"는 예를 들어, 상응하는 전장 자연 발생 Siglec ECD의 Siglec ECD 활성의 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95% 또는 100%를 보유하는 Siglec ECD의 변이체 또는 이의 기능성 단편을 지칭한다. Siglec ECD 활성은 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해서 검정될 수 있고, 이것은 예를 들어, 면역 세포 활성의 저해를 나타내는 하나 이상의 기준, 예컨대, (1) 실시예 3에 기재된 바와 같은 Jurkat 루시퍼라제 세포 검정에서 NFAT 활성화의 저해; (2) 실시예 4에 기재된 바와 같은 마우스 특발성 폐섬유증(IPF) 모델에서 감소된 하이드록시프롤린; 및 (3) 마우스 CAIA(콜라겐 항체 유도 관절염) 모델에서 임상 점수의 감소를 측정하는 것을 포함한다. 특정 실시형태에서, Siglec ECD 활성은 시알산 결합을 포함하지 않는다.
특정 실시형태에서, Siglec ECD의 변이체는 적어도 하나의 야생형 시스테인 잔기의 치환을 포함한다. 예를 들어, 특정 실시형태에서, Siglec ECD의 변이체는 인간 Siglec-9로부터 유래되고, Siglec ECD의 변이체는 야생형 인간 Siglec-9의 141번 위치에 상응하는 위치에 시스테인 잔기의 치환을 포함하고, 예를 들어, 야생형 인간 Siglec-9의 141번 위치에 상응하는 위치에서의 시스테인 잔기는 세린(C141S)에 의해서 치환된다. 특정 실시형태에서, Siglec ECD의 변이체는 인간 Siglec-9로부터 유래되고, Siglec ECD의 변이체는 야생형 인간 Siglec-9의 278번 위치에 상응하는 위치에 시스테인 잔기의 치환을 포함하고, 예를 들어, 야생형 인간 Siglec-9의 278번 위치에 상응하는 위치에서의 시스테인 잔기는 트레오닌(C278T)에 의해서 치환된다.
특정 실시형태에서, Siglec ECD는 본 명세서에 개시된 Siglec ECD 서열에 비해서 보존적 치환을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "보존적 치환"은 구조적으로 유사한 아미노산으로의 치환을 지칭한다. 예를 들어, 보존적 치환은 다음 군 내에서의 치환을 포함할 수 있다: Ser 및 Cys; Leu, Ile 및 Val; Glu 및 Asp; Lys 및 Arg; Phe, Tyr 및 Trp; 및 Gln, Asn, Glu, Asp 및 His. 보존적 치환은 또한 BLAST(Basic Local Alignment Search Tool) 알고리즘, BLOSUM 치환 매트릭스(예를 들어, BLOSUM 62 매트릭스) 또는 PAM 치환:p 매트릭스(예를 들어, PAM 250 매트릭스)에 의해 정의될 수 있다. 특정 실시형태에서, Siglec ECD는 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 보존적 치환을 포함한다.
서열 동일성은 당업자의 기술 내에 있는 다양한 방식으로, 예를 들어 공개적으로 입수 가능한 컴퓨터 소프트웨어, 예컨대, BLAST, BLAST-2, ALIGN 또는 Megalign(DNASTAR) 소프트웨어를 이용하여 결정될 수 있다. 프로그램 blastp, blastn, blastx, tblastn 및 tblastx에 의해 사용되는 알고리즘을 이용하는 BLAST(Basic Local Alignment Search Tool) 분석(Karlin et al., (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:2264-2268; Altschul, (1993) J. Mol. Evol. 36:290-300; Altschul et al., (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-3402, 본 명세서에 참조에 의해 포함됨)은 서열 유사성 검색을 위해 조정된다. 서열 데이터베이스를 검색하는데 있어서 기본적인 문제에 대한 논의에 대해서는 본 명세서에 참조에 의해 완전히 포함된 문헌[Altschul et al., (1994) Nature Genetics 6:119-129]을 참조한다. 당업자는 비교할 서열의 전장에 걸쳐 최대 정렬을 달성하기 위해 필요한 임의의 알고리즘을 비롯하여 정렬을 측정하는 데 적절한 매개변수를 결정할 수 있다. 히스토그램, 설명, 정렬, 예측(즉, 데이터베이스 서열에 대한 매치를 보고하기 위한 통계적 유의성 임계값), 컷오프, 매트릭스 및 필터에 대한 검색 매개변수는 디폴트 설정에 있다. blastp, blastx, tblastn, 및 tblastx에 의해 사용되는 디폴트 점수 매트릭스는 BLOSUM62 매트릭스이다(본 명세서에 참조에 의해 완전히 포함된 문헌[Henikoff et al., (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:10915-10919]). 4가지 blastn 파라미터는 다음과 같이 조정될 수 있다: Q=10(갭 생성 패널티); R=10(갭 연장 패널티); wink=1(질문에 따라 모든 wink.sup.th 위치에서 워드 히트 생성); 및 gapw=16(갭이 있는 정렬이 생성되는 범위 너비 설정). 동등한 blastp 파라미터 설정은 Q=9; R=2; wink=1; 및 gapw=32일 수 있다. 검색은 또한 NCBI(국립 생물 정보 센터(National Center for Biotechnology Information)) BLAST 어드밴스드 옵션 매개변수 이용하여 수행될 수 있다(예를 들어: -G, 갭을 개방하기 위한 값 [정수]: 디폴트 = 뉴클레오타이드의 경우 5/ 단백질의 경우 11; -E, 갭을 연장하기 위한 값 [정수]: 디폴트 = 뉴클레오타이드의 경우 2/ 단백질의 경우 1; -q, 뉴클레오타이드 미스매치에 대한 패널티 [정수]: 디폴트 = -3; -r, 뉴클레오타이드 매치에 대한 보상 [정수]: 디폴트 = 1; -e, 예측치 [실수]: 디폴트 = 10; -W, 단어 크기 [정수]: 디폴트 = 뉴클레오타이드의 경우 11/ megablast의 경우 28/ 단백질의 경우 3; -y,비트 단위의 blast 연장에 대한 드롭오프 (X): 디폴트 = blastn의 경우 20/ 다른 경우 7; -X, 갭이 있는 정렬에 대한 X 드롭오프 값 (비트): 디폴트 = 모든 프로그램의 경우 15, blastn에는 적용되지 않음; 및 -Z, 갭이 있는 정렬에 대한 최종 X 드롭오프 값(비트): 의 경우 50, 나머지의 경우 25) 쌍별 단백질 정렬에 대한 ClustalW가 또한 이용될 수 있다(디폴트 파라미터는 예를 들어, Blosum62 매트릭스 및 갭 개방 패널티 = 10 및 갭 연장 패널티 = 0.1을 포함할 수 있음). GCG 패키지 버전 10.0에서 이용 가능한 서열 사이의 Bestfit 비교는 DNA 파라미터 GAP=50(갭 생성 패널티) 및 LEN=3(갭 연장 패널티)을 이용한다. Bestfit 단백질 비교에서 동등한 설정은 GAP=8 및 LEN=2이다.
특정 실시형태에서, Siglec ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체는 시알산 결합 활성을 감소시키는 돌연변이를 포함한다. 돌연변이는 결실, 치환, 삽입 또는 이들의 임의의 조합을 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 돌연변이는 야생형 Siglec 서열에 존재하는 아미노산에 대한 알라닌 (A)의 치환이다. 도 4A는 인간 Siglecs(Siglec-1("SN"), Siglec-2("CD22"), Siglec-3("CD33"), Siglec-4("MAG"), Siglec-5, Siglec-6, Siglec-7, Siglec-8, Siglec-9, Siglec-10, Siglec-11, Siglec-12, Siglec-14 및 Siglec-15의 시알산 결합 영역의 정렬을 제공한다. 도 4A에 도시된 바와 같이, 시알산 결합 영역은 Siglec 단백질 사이에서 보존된다. 보존된 영역은 베타 회전 모티프를 구성하는 잔기를 포함한다(정렬 상단의 적색 막대 아래 영역 참조). 도 4B는 Siglec-7, Siglec-9 및 Siglec-6 V-세트 도메인의 구조 모델을 도시한다. Siglec-7 및 Siglec-9 모델은 각각의 Siglec에 대한 시알산 결합을 나타내고, 모든 3개의 모델은 시알산 결합 잔기의 영역 내의 베타 회전 모티프를 나타낸다. 도 4A에서 정렬에 나타난 아미노산은 시알산 결합으로 인한 것일 수 있다.
특정 실시형태에서, 시알산 결합을 감소시키는 돌연변이는 예를 들어, 서열번호 65(인간 Siglec-9)의 아미노산 110 내지 138에 상응하는 영역인 도 4A에 도시된 시알산 결합 영역에 존재한다. 특정 실시형태에서, 시알산 결합을 감소시키는 돌연변이는 도 4에 도시된 바와 같은 적어도 하나의 보존된 잔기에 존재한다. 예를 들어, 적어도 하나의 보존된 잔기는 서열번호 65(인간 Siglec-9)의 아미노산 113, 아미노산 115, 아미노산 117 내지 124 중 임의의 하나, 아미노산 126 내지 128 중 임의의 하나, 아미노산 130, 아미노산 135 및 아미노산 137에 상응하는 잔기를 포함할 수 있다.
특정 실시형태에서, Siglec ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체는 인간 Siglec-1 ECD이고, 돌연변이는 서열번호 15(야생형 인간 Siglec-1)의 아미노산 106 내지 134로부터의 영역에 존재한다. 특정 실시형태에서, 돌연변이는 서열번호 15(야생형 인간 Siglec-1)의 아미노산 114 내지 127로부터의 영역에 존재한다. 특정 실시형태에서, 돌연변이는 서열번호 15(야생형 인간 Siglec-1)의 아미노산 113 내지 116으로부터의 영역에 존재한다. 특정 실시형태에서, 돌연변이는 서열번호 15(야생형 인간 Siglec-1)의 D109, G111, Y113, F115, R116, E118 또는 W125에 존재한다. 특정 실시형태에서, 돌연변이는 서열번호 15(야생형 인간 Siglec-1)의 I58, Y60, N114, R124 또는 D127에 존재한다. 특정 실시형태에서, 돌연변이는 I58D, Y60D, N114E, R124D 또는 D127R의 치환에 상응하는 치환이다. 특정 실시형태에서, 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-1의 116번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기(예를 들어, R116)의 치환 또는 결실이다. 특정 실시형태에서, Siglec ECD는 서열번호 18을 포함하거나 이것으로 이루어진다.
특정 실시형태에서, Siglec ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체는 인간 Siglec-2 ECD이고, 돌연변이는 서열번호 23(야생형 인간 Siglec-2)의 아미노산 110 내지 135로부터의 영역에 존재한다. 특정 실시형태에서, 돌연변이는 서열번호 23(야생형 인간 Siglec-2)의 아미노산 118 내지 128으로부터의 영역에 존재한다. 특정 실시형태에서, 돌연변이는 서열번호 23(야생형 인간 Siglec-2)의 아미노산 117 내지 120으로부터의 영역에 존재한다. 특정 실시형태에서, 돌연변이는 서열번호 23(야생형 인간 Siglec-2)의 D113, G115, R120, E122, K127, W128 또는 L134에 존재한다. 특정 실시형태에서, 돌연변이는 서열번호 23(야생형 인간 Siglec-2)의 G118, E126, W128, E130에 존재한다. 특정 실시형태에서, 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-2의 120번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기(R120)의 치환 또는 결실, 예를 들어, R120A 또는 R120K이다.
특정 실시형태에서, Siglec ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체는 인간 Siglec-3 ECD이고, 돌연변이는 서열번호 25(야생형 인간 Siglec-3)의 아미노산 109 내지 137로부터의 영역에 존재한다. 특정 실시형태에서, 돌연변이는 서열번호 25(야생형 인간 Siglec-3)의 아미노산 117 내지 128으로부터의 영역에 존재한다. 특정 실시형태에서, 돌연변이는 서열번호 25(야생형 인간 Siglec-3)의 아미노산 117 내지 120으로부터의 영역에 존재한다. 특정 실시형태에서, 돌연변이는 서열번호 25(야생형 인간 Siglec-3)의 D112, G114, Y116, F117, F118, R119, E121, R122, G123, K126, Y127, Y129, L134 또는 V136에 존재한다. 특정 실시형태에서, 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-3의 119번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기(R119)의 치환 또는 결실, 예를 들어, R119A 또는 R119K이다. 특정 실시형태에서, Siglec ECD는 서열번호 30을 포함하거나 이것으로 이루어진다.
특정 실시형태에서, Siglec ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체는 인간 Siglec-4 ECD이고, 돌연변이는 서열번호 33(야생형 인간 Siglec-4)의 아미노산 108 내지 133으로부터의 영역에 존재한다. 특정 실시형태에서, 돌연변이는 서열번호 33(야생형 인간 Siglec-4)의 아미노산 116 내지 128로부터의 영역에 존재한다. 특정 실시형태에서, 돌연변이는 서열번호 33(야생형 인간 Siglec-4)의 아미노산 115 내지 118로부터의 영역에 존재한다. 특정 실시형태에서, 돌연변이는 서열번호 33(야생형 인간 Siglec-4)의 G113, Y115, F117, R118, G122 또는 Y127에 존재한다. 특정 실시형태에서, 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-4의 118번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기(R118)의 치환 또는 결실, 예를 들어, R118A이다. 특정 실시형태에서, Siglec ECD는 서열번호 36을 포함하거나 이것으로 이루어진다.
특정 실시형태에서, Siglec ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체는 인간 Siglec-5 ECD이고, 돌연변이는 서열번호 41(야생형 인간 Siglec-5)의 아미노산 109 내지 138로부터의 영역에 존재한다. 특정 실시형태에서, 돌연변이는 서열번호 41(야생형 인간 Siglec-5)의 아미노산 117 내지 129로부터의 영역에 존재한다. 특정 실시형태에서, 돌연변이는 서열번호 41(야생형 인간 Siglec-5)의 아미노산 116 내지 119로부터의 영역에 존재한다. 특정 실시형태에서, 돌연변이는 서열번호 41(야생형 인간 Siglec-5)의 D112, G114, Y116, F117, F118, R119, V120, E121, R122, G123, R124, V126, K127, Y128, Y130 또는 L135에 존재한다. 특정 실시형태에서, 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-5의 124번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기(R119)의 치환 또는 결실, 예를 들어, R119A이다.
특정 실시형태에서, Siglec ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체는 인간 Siglec-6 ECD이고, 돌연변이는 서열번호 43(야생형 인간 Siglec-6)의 아미노산 112 내지 140으로부터의 영역에 존재한다. 특정 실시형태에서, 돌연변이는 서열번호 43(야생형 인간 Siglec-6)의 아미노산 120 내지 131로부터의 영역에 존재한다. 특정 실시형태에서, 돌연변이는 서열번호 43(야생형 인간 Siglec-6)의 아미노산 119 내지 122로부터의 영역에 존재한다. 특정 실시형태에서, 돌연변이는 서열번호 43(야생형 인간 Siglec-6)의 D115, Y119, F120, F121, R122, K129, Y130, Y132, L137 또는 V139에 존재한다. 특정 실시형태에서, 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-6의 122번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기(R122)의 치환 또는 결실, 예를 들어, R122A, R122G 또는 R122K이다. 특정 실시형태에서, Siglec ECD는 서열번호 46 또는 서열번호 156을 포함하거나 이것으로 이루어진다.
특정 실시형태에서, Siglec ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체는 인간 Siglec-7 ECD이고, 돌연변이는 서열번호 51(야생형 인간 Siglec-7)의 아미노산 114 내지 142로부터의 영역에 존재한다. 특정 실시형태에서, 돌연변이는 서열번호 51(야생형 인간 Siglec-7)의 아미노산 122 내지 133으로부터의 영역에 존재한다. 특정 실시형태에서, 돌연변이는 서열번호 51(야생형 인간 Siglec-7)의 아미노산 121 내지 124로부터의 영역에 존재한다. 특정 실시형태에서, 돌연변이는 서열번호 51(야생형 인간 Siglec-7)의 D117, G119, Y121, F122, F123, R124, E126, G128, K131, W132, Y134, L139 또는 V141에 존재한다. 특정 실시형태에서, 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-7의 124번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기(R124)의 치환 또는 결실, 예를 들어, R124A 또는 R124K이다. 특정 실시형태에서, Siglec ECD는 서열번호 58을 포함하거나 이것으로 이루어진다.
특정 실시형태에서, Siglec ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체는 인간 Siglec-8 ECD이고, 돌연변이는 서열번호 63(야생형 인간 Siglec-8)의 아미노산 115 내지 149로부터의 영역에 존재한다. 특정 실시형태에서, 돌연변이는 서열번호 63(야생형 인간 Siglec-8)의 아미노산 123 내지 140으로부터의 영역에 존재한다. 특정 실시형태에서, 돌연변이는 서열번호 63(야생형 인간 Siglec-8)의 아미노산 122 내지 125로부터의 영역에 존재한다. 특정 실시형태에서, 돌연변이는 서열번호 63(야생형 인간 Siglec-8)의 D118, G120, Y122, F123, F124, R125, E127, R128, G129, K132, W133, Y141, L146 또는 V148에 존재한다. 특정 실시형태에서, 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-8의 128번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기(R128)의 치환 또는 결실, 예를 들어, R128A이다.
특정 실시형태에서, Siglec ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체는 인간 Siglec-9 ECD이고, 돌연변이는 서열번호 65(야생형 인간 Siglec-9)의 아미노산 110 내지 138로부터의 영역에 존재한다. 특정 실시형태에서, 돌연변이는 서열번호 65(야생형 인간 Siglec-9)의 아미노산 118 내지 130으로부터의 영역에 존재한다. 특정 실시형태에서, 돌연변이는 서열번호 65(야생형 인간 Siglec-9)의 아미노산 117 내지 120으로부터의 영역에 존재한다. 특정 실시형태에서, 돌연변이는 서열번호 65(야생형 인간 Siglec-9)의 D113, G115, Y117, F118, F119, R120, E122, G124, K127, W128, Y130, L135 또는 V137에 존재한다. 특정 실시형태에서, 시알산 결합을 감소시키는 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-9의 120번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기(R120)의 치환 또는 결실, 예를 들어, R120A 또는 R120K이다. 특정 실시형태에서, Siglec ECD는 서열번호 72를 포함하거나 이것으로 이루어진다.
특정 실시형태에서, Siglec ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체는 인간 Siglec-10 ECD이고, 돌연변이는 서열번호 87(야생형 인간 Siglec-10)의 아미노산 109 내지 138로부터의 영역에 존재한다. 특정 실시형태에서, 돌연변이는 서열번호 87(야생형 인간 Siglec-10)의 아미노산 117 내지 129로부터의 영역에 존재한다. 특정 실시형태에서, 돌연변이는 서열번호 87(야생형 인간 Siglec-10)의 아미노산 116 내지 119로부터의 영역에 존재한다. 특정 실시형태에서, 돌연변이는 서열번호 87(야생형 인간 Siglec-10)의 D112, Y116, F117, F118, R119, V120, E121, R122, G123, V126 또는 Y128에 존재한다. 특정 실시형태에서, 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-10의 119번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기(R119)의 치환 또는 결실, 예를 들어, R119E 또는 R119A이다.
특정 실시형태에서, Siglec ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체는 인간 Siglec-11 ECD이고, 돌연변이는 서열번호 92(야생형 인간 Siglec-11)의 아미노산 122 내지 151로부터의 영역에 존재한다. 특정 실시형태에서, 돌연변이는 서열번호 92(야생형 인간 Siglec-11)의 아미노산 130 내지 142로부터의 영역에 존재한다. 특정 실시형태에서, 돌연변이는 서열번호 92(야생형 인간 Siglec-11)의 아미노산 129 내지 132로부터의 영역에 존재한다. 특정 실시형태에서, 돌연변이는 서열번호 92(야생형 인간 Siglec-11)의 D125, Y129, F130, F131, R132, V133, E134, R135, G136 또는 V139에 존재한다. 특정 실시형태에서, 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-11의 132번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기(R132)의 치환 또는 결실, 예를 들어, R132A이다. 특정 실시형태에서, Siglec ECD는 서열번호 95를 포함하거나 이것으로 이루어진다.
특정 실시형태에서, Siglec ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체는 인간 Siglec-12 ECD이고, 돌연변이는 서열번호 100(야생형 인간 Siglec-12)의 아미노산 122 내지 151로부터의 영역에 존재한다. 특정 실시형태에서, 돌연변이는 서열번호 100(야생형 인간 Siglec-12)의 아미노산 120 내지 131로부터의 영역에 존재한다. 특정 실시형태에서, 돌연변이는 서열번호 100(야생형 인간 Siglec-12)의 아미노산 119 내지 122로부터의 영역에 존재한다. 특정 실시형태에서, 돌연변이는 서열번호 37(야생형 인간 Siglec-12)의 D115, G117, Y119, F121, V123, E124, R125, G126, K129, W130, Y132, L137 또는 V139에 존재한다. 특정 실시형태에서, 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-12의 125번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기(R125)의 치환 또는 결실, 예를 들어, R125A이다.
특정 실시형태에서, Siglec ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체는 인간 Siglec-14 ECD이고, 돌연변이는 서열번호 102(야생형 인간 Siglec-14)의 아미노산 109 내지 138로부터의 영역에 존재한다. 특정 실시형태에서, 돌연변이는 서열번호 102(야생형 인간 Siglec-14)의 아미노산 117 내지 129로부터의 영역에 존재한다. 특정 실시형태에서, 돌연변이는 서열번호 102(야생형 인간 Siglec-14)의 아미노산 116 내지 119로부터의 영역에 존재한다. 특정 실시형태에서, 돌연변이는 서열번호 102(야생형 인간 Siglec-14)의 D112, G114, Y116, F117, F118, R119, V120, E121, R122, G123, V126, K127, Y128, Y130 또는 L135에 존재한다. 특정 실시형태에서, 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-14의 119번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기(R119)의 치환 또는 결실, 예를 들어, R119A이다.
특정 실시형태에서, Siglec ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체는 인간 Siglec-15 ECD이고, 돌연변이는 서열번호 104(야생형 인간 Siglec-15)의 아미노산 133 내지 161로부터의 영역에 존재한다. 특정 실시형태에서, 돌연변이는 서열번호 104(야생형 인간 Siglec-15)의 아미노산 141 내지 153으로부터의 영역에 존재한다. 특정 실시형태에서, 돌연변이는 서열번호 104(야생형 인간 Siglec-15)의 아미노산 140 내지 143으로부터의 영역에 존재한다. 특정 실시형태에서, 돌연변이는 서열번호 104(야생형 인간 Siglec-15)의 D136, Y140, F141, R143, V144, E145, V150 또는 Y154에 존재한다. 특정 실시형태에서, 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-15의 143번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기(R143)의 치환 또는 결실, 예를 들어, R143A이다. 특정 실시형태에서, Siglec ECD는 서열번호 107을 포함하거나 이것으로 이루어진다.
특정 실시형태에서, Siglec ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체는 인간 Siglec-16 ECD이고, 돌연변이는 서열번호 114 또는 서열번호 138(야생형 인간 Siglec-16)의 아미노산 110 내지 139로부터의 영역에 존재한다. 특정 실시형태에서, 돌연변이는 서열번호 114 또는 서열번호 138(야생형 인간 Siglec-16)의 아미노산 118 내지 130으로부터의 영역에 존재한다. 특정 실시형태에서, 돌연변이는 서열번호 114 또는 서열번호 138(야생형 인간 Siglec-16)의 아미노산 117 내지 120으로부터의 영역에 존재한다. 특정 실시형태에서, 돌연변이는 서열번호 114 또는 서열번호 138(야생형 인간 Siglec-16)의 D113, Y117, F118, F119, R120, V121, E122, R123, G124 또는 V127에 존재한다. 특정 실시형태에서, 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-16의 120번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기(R120)의 치환 또는 결실, 예를 들어, R120A이다.
II. 혈청 반감기 인핸서
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "혈청 반감기 인핸서"는 Siglec 세포외 도메인(ECD) 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체와 회합(예를 들어, 이에 접합되어), 대상체의 혈청에서 이의 순환 반감기를 향상시킬 수 있는 모이어티를 지칭한다. 특정 실시형태에서, 혈청 반감기 인핸서는 Fc 도메인(예를 들어, 문헌[Beck et al. (2011) MAbs 4:1015-28] 참조), 알부민(예를 들어, 인간 혈청 알부민(HSA), 문헌[Weimer et al. (2013) Recombinant albumin fusion proteins. In: Schmidt S, editor. Fusion protein technologies for biopharmaceuticals: applications and challenges. Hoboken: Wiley; 2013, p. 297-323] 참조), 알부민 결합 도메인(예를 들어, HSA 결합제, 문헌[Walker et al. (2013) Albumin-binding fusion proteins in the development of novel long-acting therapeutics. In: Schmidt S, editor. Fusion protein technologies for biopharmaceuticals: applications and challenges. Hoboken: Wiley; 2013, p. 325-43] 참조), 트랜스페린(문헌[Kim et al. (2010) J. Pharmacol. Exp. Ther. 334:682-92] 참조), XTEN(재조합 PEG 또는 "rPEG"라고도 함, 문헌[Schellenberger et al. (2009) Nat. Biotechnol. 27:1186-90] 참조), 호모-아미노산 중합체(HAP, 문헌[Schlapschy et al. (2007) Protein Eng. Des. Sel. 20:273-84] 참조), 프롤린-알라닌-세린 중합체(PAS, 문헌[Schlapschy et al. (2013) Protein Eng. Des. Sel. 26:489-501] 참조), 엘라스틴-유사 펩타이드(ELP, 예를 들어, 문헌[Floss et al. (2013) Fusion protein technologies for biopharmaceuticals: applications and challenges, p. 372-98] 참조), 카복시-말단 펩타이드(CTP, Duijkers et al. (2002) Hum. Reprod. 17:1987-93)), 젤라틴-유사 단백질(GLK, Huang et al. (2010) Eur. J. Pharm. Biopharm. 72:435-41) 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG)로부터 선택될 수 있다.
적합한 혈청 반감기 인핸서는 또한 미국 특허 제7,842,789호에 기재된 것과 같은 다양한 중합체를 포함한다. 예를 들어, 폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로필렌의 블록 공중합체(Pluronics); 폴리메타크릴레이트; 카보머; 및 당류 단량체, 예컨대, D-만노스, D- 및 L-갈락토스, 푸코스, 과당, D-자일로스, L-아라비노스 및 D-글루쿠론산을 포함하는 분지형 또는 비분지형 다당류를 사용할 수 있다. 다른 실시형태에서, 혈청 반감기 인핸서는 친수성 폴리바이닐 중합체, 예컨대, 폴리바이닐 알코올 및 폴리바이닐피롤리돈(PVP)-유형 중합체일 수 있다. 혈청 반감기 인핸서는 작용화된 폴리바이닐피롤리돈, 예를 들어, 중합체의 한쪽(또는 양쪽) 단부에 작용화된 카복시 또는 아민(PolymerSource에서 입수 가능)일 수 있다. 대안적으로, 혈청 반감기 인핸서는 폴리 N-(2-하이드록시프로필)메타크릴아마이드(HPMA), 또는 작용화된 HPMA(아민, 카복시 등), 폴리(N-아이소프로필아크릴아마이드) 또는 작용화된 폴리(N-아이소프로필아크릴아마이드)를 포함할 수 있다.
일 실시형태에서, Siglec 세포외 도메인(ECD), 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체는 자연적으로 반감기가 긴 폴리펩타이드 또는 단백질, 예컨대, Fc 도메인(상기 문헌[Beck et al.,] 참조), 트랜스페린(상기 문헌[Kim et al.] 참조) 또는 알부민(상기 문헌[Weimer et al.,] 참조)에 공유 부착되어 유전자 융합(즉, 재조합 융합 단백질의 생산)에 의해서 또는 화학적 접합에 의해 융합 단백질을 형성한다.
또 다른 실시형태에서, Siglec 세포외 도메인(ECD) 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체는 불활성 폴리펩타이드, 예컨대, XTEN(재조합 PEG 또는 "rPEG"라고도 함, 상기 문헌[Schellenberger] 참조), 호모 아미노산 중합체(HAP, Schlapschy et al. (2007), 상기 참조), 프롤린-알라닌-세린-중합체(PAS, Schlapschy et al., (2013), 상기 참조), 엘라스틴-유사 펩타이드(ELP, Floss et al., 상기 참조) 또는 젤라틴-유사 단백질(GLK, Huang et al., 상기 참조)에 공유 부착되어 유전자 융합(즉, 재조합 융합 단백질의 생산)에 의해서 또는 화학적 접합에 의해 융합 단백질을 형성한다. 불활성 폴리펩타이드는 다른 것 중에서 Siglec 세포외 도메인(ECD) 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체의 크기 및 유체역학적 반경을 증가시켜, 반감기를 연장시키는 기능을 한다. 특정 실시형태에서, XTEN 폴리펩타이드는 약 25개 아미노산 내지 약 1500개 아미노산(예를 들어, 약 25개 아미노산 내지 약 100개 아미노산, 약 25개 아미노산 내지 약 250개 아미노산, 약 25개 아미노산 내지 약 500개 아미노산, 약 25개 아미노산 내지 약 750개 아미노산, 약 25개 아미노산 내지 약 1,000개 아미노산, 약 25개 아미노산 내지 약 1250개 아미노산, 약 100개 아미노산 내지 약 250개 아미노산, 약 100개 아미노산 내지 약 250개 아미노산, 약 100개 아미노산 내지 약 500개 아미노산, 약 100개 아미노산 내지 약 750개 아미노산, 약 100개 아미노산 내지 약 1,000개 아미노산, 약 100개 아미노산 내지 약 1250개 아미노산, 약 100개 아미노산 내지 약 1,500개 아미노산, 약 250개 아미노산 내지 약 1250개 아미노산, 약 250개 아미노산 내지 약 1,000개 아미노산, 약 250개 아미노산 내지 약 750개 아미노산, 약 250개 아미노산 내지 약 500개 아미노산, 약 500개 아미노산 내지 약 750개 아미노산, 약 500개 아미노산 내지 약 1000개 아미노산, 약 500개 아미노산 내지 약 1,250개 아미노산, 약 500개 아미노산 내지 약 1,500개 아미노산, 약 750개 아미노산 내지 약 1000개 아미노산, 약 750개 아미노산 내지 약 1250개 아미노산, 약 750개 아미노산 내지 약 1500개 아미노산, 약 1,000개 아미노산 내지 약 1,250개 아미노산, 약 1000개 아미노산 내지 약 1,500개 아미노산 또는 약 1,250개 아미노산 내지 약 1,500개 아미노산의 길이를 갖는다.
특정 실시형태에서, Siglec 세포외 도메인(ECD) 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체는 반복적인 화학적 모이어티, 예컨대, PEG 또는 하이알루론산에 화학적으로 접합되고(문헌[Mero et al. (2013) Carb. Polymers 92:2163-70] 참조), 이것은 Siglec 세포외 도메인(ECD) 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체의 유체역학적 반경을 증가시켜, 반감기를 연장시킨다. 대안적으로, Siglec 세포외 도메인(ECD) 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체는 그 자체로 폴리시알릴화되거나 음으로 하전된 고도로 시알릴화된 단백질(예를 들어, 융모막 성선 자극 호르몬(CG) β-쇄의 카복시-말단 펩타이드(CTP), 문헌[Duijkers et al. (2002) Hum Reprod 17:1987-93)에 공유 부착된다.
특정 실시형태에서, Siglec 세포외 도메인(ECD) 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체는 Fc 도메인이 아니고/아니거나 PEG가 아닌 혈청 반감기 인핸서에 접합된다.
일반적으로, 혈청 반감기 인핸서는 약 2kDa 내지 약 5kDa, 약 2kDa 내지 약 10kDa, 약 2kDa 내지 약 20kDa, 약 2kDa 내지 약 30kDa, 약 2kDa 내지 약 40kDa, 약 2kDa 내지 약 50kDa, 약 2kDa 내지 약 60kDa, 약 2kDa 내지 약 70kDa, 약 2kDa 내지 약 80kDa, 약 2kDa 내지 약 90kDa, 약 2kDa 내지 약 100kDa, 약 2kDa 내지 약 150kDa, 약 5kDa 내지 약 10kDa, 약 5kDa 내지 약 20kDa, 약 5kDa 내지 약 30kDa, 약 5kDa 내지 약 40kDa, 약 5kDa 내지 약 50kDa, 약 5kDa 내지 약 60kDa, 약 5kDa 내지 약 70kDa, 약 5kDa 내지 약 80kDa, 약 5kDa 내지 약 90kDa, 약 5kDa 내지 약 100kDa, 약 5kDa 내지 약 150kDa, 약 10kDa 내지 약 20kDa, 약 10kDa 내지 약 30kDa, 약 10kDa 내지 약 40kDa, 약 10kDa 내지 약 50kDa, 약 10kDa 내지 약 60kDa, 약 10kDa 내지 약 70kDa, 약 10kDa 내지 약 80kDa, 약 10kDa 내지 약 90kDa, 약 10kDa 내지 약 100kDa, 약 10kDa 내지 약 150kDa, 약 20kDa 내지 약 30kDa, 약 20kDa 내지 약 40kDa, 약 20kDa 내지 약 50kDa, 약 20kDa 내지 약 60kDa, 약 20kDa 내지 약 70kDa, 약 20kDa 내지 약 80kDa, 약 20kDa 내지 약 90kDa, 약 20kDa 내지 약 100kDa, 약 20kDa 내지 약 150kDa, 약 30kDa 내지 약 40kDa, 약 30kDa 내지 약 50kDa, 약 30kDa 내지 약 60kDa, 약 30kDa 내지 약 70kDa, 약 30kDa 내지 약 80kDa, 약 30kDa 내지 약 90kDa, 약 30kDa 내지 약 100kDa, 약 30kDa 내지 약 150kDa, 약 40kDa 내지 약 50kDa, 약 40kDa 내지 약 60kDa, 약 40kDa 내지 약 70kDa, 약 40kDa 내지 약 80kDa, 약 40kDa 내지 약 90kDa, 약 40kDa 내지 약 100kDa, 약 40kDa 내지 약 150kDa, 약 50kDa 내지 약 60kDa, 약 50kDa 내지 약 70kDa, 약 50kDa 내지 약 80kDa, 약 50kDa 내지 약 90kDa, 약 50kDa 내지 약 100kDa, 약 50kDa 내지 약 150kDa, 약 60kDa 내지 약 70kDa, 약 60kDa 내지 약 80kDa, 약 60kDa 내지 약 90kDa, 약 60kDa 내지 약 100kDa, 약 60kDa 내지 약 150kDa, 약 70kDa 내지 약 80kDa, 약 70kDa 내지 약 90kDa, 약 70kDa 내지 약 100kDa, 약 70kDa 내지 약 150kDa, 약 80kDa 내지 약 90kDa, 약 80kDa 내지 약 100kDa, 약 80kDa 내지 약 150kDa, 약 90kDa 내지 약 100kDa, 약 90kDa 내지 약 150kDa 또는 약 100kDa 내지 약 150kDa의 분자량을 가질 수 있다.
상기 혈청 반감기 인핸서의 제조 및 사용 방법은 당업계에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[Strohl (2015) Biodrugs 29:215-239] 참조. 하나 이상의 Siglec 세포외 도메인(ECD) 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체가 하나 이상(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 9, 10개 이상)의 혈청 반감기 인핸서에 공유 결합될 수 있다는 것이 고려된다.
특정 실시형태에서, 혈청 반감기 인핸서에 접합된, Siglec 세포외 도메인(ECD) 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체의 혈청 반감기는 적어도 24, 36, 48 또는 60시간이다.
특정 실시형태에서, XTEN 폴리펩타이드는 Siglec 세포외 도메인(ECD) 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, XTEN 폴리펩타이드는 Siglec-1 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, XTEN 폴리펩타이드는 Siglec-2 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, XTEN 폴리펩타이드는 Siglec-3 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, XTEN 폴리펩타이드는 Siglec-4 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, XTEN 폴리펩타이드는 Siglec-5 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, XTEN 폴리펩타이드는 Siglec-6 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, XTEN 폴리펩타이드는 Siglec-7 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, XTEN 폴리펩타이드는 Siglec-8 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, XTEN 폴리펩타이드는 Siglec-9 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, XTEN 폴리펩타이드는 Siglec-10 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, XTEN 폴리펩타이드는 Siglec-11 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, XTEN 폴리펩타이드는 Siglec-12 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, XTEN 폴리펩타이드는 Siglec-14 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, XTEN 폴리펩타이드는 Siglec-15 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, XTEN 폴리펩타이드는 Siglec-16 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다.
특정 실시형태에서, 호모-아미노산 중합체(HAP)는 Siglec 세포외 도메인(ECD) 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, HAP는 Siglec-1 도메인 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, HAP는 Siglec-2 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, HAP는 Siglec-3 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, HAP는 Siglec-4 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, HAP는 Siglec-5 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, HAP는 Siglec-6 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, HAP는 Siglec-7 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, HAP는 Siglec-8 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, HAP는 Siglec-9 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, HAP는 Siglec-10 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, HAP는 Siglec-11 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, HAP는 Siglec-12 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, HAP는 Siglec-14 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, HAP는 Siglec-15 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, HAP는 Siglec-16 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다.
특정 실시형태에서, 엘라스틴-유사 폴리펩타이드(ELP)는 Siglec 세포외 도메인(ECD) 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, ELP는 Siglec-1 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, ELP는 Siglec-2 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, ELP는 Siglec-3 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, ELP는 Siglec-4 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, ELP는 Siglec-5 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, ELP는 Siglec-6 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, ELP는 Siglec-7 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, ELP는 Siglec-8 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, ELP는 Siglec-9 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, ELP는 Siglec-10 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, ELP는 Siglec-11 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, ELP는 Siglec-12 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, ELP는 Siglec-14 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, ELP는 Siglec-15 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, ELP는 Siglec-16 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다.
특정 실시형태에서, 프롤린-알라닌-세린(PAS) 폴리펩타이드는 Siglec 세포외 도메인(ECD) 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, PAS 폴리펩타이드는 Siglec-1 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, PAS 폴리펩타이드는 Siglec-2 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, PAS 폴리펩타이드는 Siglec-3 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, PAS 폴리펩타이드는 Siglec-4 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, PAS 폴리펩타이드는 Siglec-5 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, PAS 폴리펩타이드는 Siglec-6 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, PAS 폴리펩타이드는 Siglec-7 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, PAS 폴리펩타이드는 Siglec-8 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, PAS 폴리펩타이드는 Siglec-9 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, PAS 폴리펩타이드는 Siglec-10 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, PAS 폴리펩타이드는 Siglec-11 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, PAS 폴리펩타이드는 Siglec-12 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, PAS 폴리펩타이드는 Siglec-14 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, PAS 폴리펩타이드는 Siglec-15 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, PAS 폴리펩타이드는 Siglec-16 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다.
특정 실시형태에서, 젤라틴-유사 단백질(GLK) 중합체는 Siglec 세포외 도메인(ECD) 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, GLK 중합체는 Siglec-1 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, GLK 중합체는 Siglec-2 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, GLK 중합체는 Siglec-3 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, GLK 중합체는 Siglec-4 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, GLK 중합체는 Siglec-5 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, GLK 중합체는 Siglec-6 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, GLK 중합체는 Siglec-7 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, GLK 중합체는 Siglec-8 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, GLK 중합체는 Siglec-9 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, GLK 중합체는 Siglec-10 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, GLK 중합체는 Siglec-11 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, GLK 중합체는 Siglec-12 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, GLK 중합체는 Siglec-14 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, GLK 중합체는 Siglec-15 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, GLK 중합체는 Siglec-16 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다.
특정 실시형태에서, 융모막 성선 자극 호르몬(CG) β-쇄의 카복시-말단 펩타이드(CTP)는 Siglec 세포외 도메인(ECD) 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 고유 결합된다. 특정 실시형태에서, CTP는 Siglec-1 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 공유 결합된다. 특정 실시형태에서, CTP는 Siglec-2 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 공유 결합된다. 특정 실시형태에서, CTP는 Siglec-3 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 공유 결합된다. 특정 실시형태에서, CTP는 Siglec-4 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 공유 결합된다. 특정 실시형태에서, CTP는 Siglec-5 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 공유 결합된다. 특정 실시형태에서, CTP는 Siglec-6 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 공유 결합된다. 특정 실시형태에서, CTP는 Siglec-7 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 공유 결합된다. 특정 실시형태에서, CTP는 Siglec-8 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 공유 결합된다. 특정 실시형태에서, CTP는 Siglec-9 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 공유 결합된다. 특정 실시형태에서, CTP는 Siglec-10 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 공유 결합된다. 특정 실시형태에서, CTP는 Siglec-11 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 공유 결합된다. 특정 실시형태에서, CTP는 Siglec-12 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 공유 결합된다. 특정 실시형태에서, CTP는 Siglec-14 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 공유 결합된다. 특정 실시형태에서, CTP는 Siglec-15 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 공유 결합된다. 특정 실시형태에서, CTP는 Siglec-16 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 공유 결합된다.
a. Fc 도메인
특정 실시형태에서, 혈청 반감기 인핸서는 면역글로불린 Fc 도메인을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 달리 제시되지 않는 한, 용어 "면역글로불린 Fc 도메인" 또는 "Fc 도메인" 또는 "Fc"는 면역글로불린 중쇄 불변 영역의 단편을 지칭하는데 이것은 제2 면역글로불린 Fc 도메인과 조합하여 또는 단독으로 또는 Siglec 세포외 도메인(ECD) 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 접합되지 않거나 접합되어 Fc 수용체에 결합할 수 있다. 면역글로불린 Fc 도메인은 예를 들어, 면역글로불린 CH2 및 CH3 도메인을 포함할 수 있다. 면역글로불린 Fc 도메인은 예를 들어, 면역글로불린 CH2 및 CH3 도메인, 및 면역글로불린 힌지 영역을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "Fc" 또는 "Fc 도메인"은 CH2 도메인, CH3 도메인, 및 선택적으로 힌지 또는 이의 부분을 포함하는 폴리펩타이드를 지칭할 수 있다. 이러한 폴리펩타이드는 CH2 도메인, CH3 도메인, 선택적으로 힌지 또는 이의 부분을 포함하는 또 다른 폴리펩타이드에 결합(예를 들어, 이량체화)할 수 있되, 이량체는 Fc 수용체에 결합할 수 있다. 면역글로불린 힌지 영역, CH2, 및 CH3 도메인 사이의 경계는 관련 기술분야에 널리 공지되어 있고, 예를 들어 PROSITE 데이터베이스(www. prosite.expasy.org에서 입수 가능함)에서 확인할 수 있다.
특정 실시형태에서, 면역글로불린 Fc 도메인은 인간 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2, IgD, IgE 및 IgM Fc 도메인으로부터 유래된다. 재조합 IgG4 항체에서 관찰되는 이종성을 없애기 위해 단일 아미노산 치환(카바트 (Kabat) 넘버링에 따라 S228P; IgG4Pro로 지정됨)이 도입될 수 있다. 문헌[Angal, S. et al. (1993) Mol. Immunol. 30:105-108]을 참조한다.
특정 상황에 따라서, 면역글로불린 Fc 도메인은 항체-의존적인 세포-매개 세포독성(ADCC) 및/또는 보체 매개된 세포독성(CDC)을 유도하는 인간 IgG1 아이소타입 또는 또 다른 아이소타입으로부터 유래된다. 특정 실시형태에서, 면역글로불린 Fc 도메인은 인간 IgG1 아이소타입(예를 들어, 서열번호 1 및 서열번호 5)으로부터 유래된다. 대안적으로, 면역글로불린 Fc 도메인은 항체-의존적인 세포-매개 세포독성(ADCC) 및/또는 보체 매개된 세포독성(CDC)을 거의 또는 전혀 유도하지 않는 인간 IgG4 아이소타입 또는 또 다른 아이소타입으로부터 유래된다. 특정 실시형태에서, 면역글로불린 Fc 도메인은 인간 IgG4 아이소타입으로부터 유래된다.
Siglec 세포외 도메인(ECD) 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체가 Fc 도메인에 접합되는 특정 실시형태에서, Fc 도메인은 "놉-인투-홀(knob-into-hole)" 유형 포맷을 가질 수 있다. "놉" 부분은 작은 아미노산을 "홀"에 맞는 더 큰 것으로 대체시킴으로써 조작되고, "홀"은 큰 아미노산을 더 작은 것으로 대체시킴으로써 조작된다. "놉-인투-홀" 포맷은 이종이량체 형성을 증강시키지만, 동종이량체 형성을 억제하지 않는다. 이종이량체화를 뒷받침하는 몇몇 접근법이 예를 들어 국제(PCT) 공개 WO96/27011, WO98/050431, WO2007/110205, WO2007/147901, WO2009/089004, WO2010/129304, WO2011/90754, WO2011/143545, WO2012/058768, WO2013/157954 및 WO2013/096291, 및 유럽 특허 공개 EP1870459에 기재되어 있다. 전형적으로, 관련 기술분야에 공지된 접근법에서, 제1 중쇄의 CH3 도메인 및 제2 중쇄의 CH3 도메인 둘 다 상보적인 방식으로 조작되어, 하나의 조작된 CH3 도메인을 포함하는 중쇄가 동일한 구조의 또 다른 중쇄와 더 이상 동종이량체화될 수 없다(예를 들어, CH3-조작된 제1 중쇄는 또 다른 CH3-조작된 제1 중쇄와 더 이상 동종이량체화될 수 없고; CH3-조작된 제2 중쇄는 또 다른 CH3-조작된 제2 중쇄와 더 이상 동종이량체화될 수 없음). 이로써, 하나의 조작된 CH3 도메인을 포함하는 중쇄는 상보적인 방식으로 조작된 CH3 도메인을 포함하는 또 다른 중쇄와 이종이 량체화된다. 결과적으로, 제1 중쇄의 CH3 도메인 및 제2 중쇄의 CH3 도메인은 아미노산 치환에 의해 상보적인 방식으로 조작되어, 제1 중쇄 및 제2 중쇄가 이종이량체화되는 반면에, 제1 중쇄 및 제2 중쇄는 더 이상 동종이량체화될 수 없다(예를 들어, 입체적인 이유로 인해서).
특정 상황에 따라서, 예를 들어, 분자가 이종이량체인 경우, 제2 폴리펩타이드와의 이종이량체화를 위해서 면역글로불린 Fc 도메인은 "놉" 돌연변이, 예를 들어, T366Y 또는 "홀" 돌연변이, 예를 들어, Y407T를 포함한다(EU 넘버링에 따른 잔기 번호, Kabat, E.A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242). 예를 들어, 특정 작제물에서, 면역글로불린 Fc 도메인은 인간 IgG1 Fc 도메인으로부터 유래되고, Y407T 돌연변이를 포함한다(예를 들어, Fc 도메인은 서열번호 2 및/또는 서열번호 7을 포함한다). 특정 다른 작제물에서, 면역글로불린 Fc 도메인은 인간 IgG1 Fc 도메인으로부터 유래되고, T366Y 돌연변이를 포함한다(예를 들어, Fc 도메인은 서열번호 3 및/또는 서열번호 6을 포함한다).
또한, 면역글로불린 Fc 도메인은 Fc 도메인의 글리코실화를 방지하도록 변형될 수 있다. 예를 들어, 특정 작제물에서, 면역글로불린 Fc 도메인은 인간 IgG1 Fc 도메인으로부터 유래되고, 글리코실화를 방지하기 위한 돌연변이, 예를 들어, N297번 위치에서의 돌연변이, 예를 들어, N297A 또는 N297G 돌연변이(EU 넘버링에 따른 잔기 번호, 산기 문헌[Kabat, E.A., et al.] 참조)를 포함한다. 예를 들어, 특정 작제물에서, Fc 도메인은 서열번호 4 및/또는 서열번호 8을 포함한다.
특정 실시형태에서, 면역글로불린 Fc 도메인은 변형된 힌지를 포함한다. 예를 들어, 특정 실시형태에서, Fc 도메인은 인간 IgG1 Fc 도메인으로부터 유래되고, 예를 들어, C220에서 돌연변이를 포함한다. 특정 실시형태에서, Fc 도메인은 C220S 돌연변이(EU 넘버링에 따른 잔기 번호, 산기 문헌[Kabat, E.A., et al.] 참조)를 포함한다. 특정 실시형태에서, Fc 도메인은 서열번호 12를 포함한다. 특정 실시형태에서, Fc 도메인은 서열번호 1 및 서열번호 12를 포함하되, 서열번호 12는 서열번호 1의 N-말단에 융합된다. 특정 실시형태에서, Fc 도메인은 서열번호 2 및 서열번호 12를 포함하되, 서열번호 12는 서열번호 2의 N-말단에 융합된다. 특정 실시형태에서, Fc 도메인은 서열번호 3 및 서열번호 12를 포함하되, 서열번호 12는 서열번호 3의 N-말단에 융합된다. 특정 실시형태에서, Fc 도메인은 서열번호 4 및 서열번호 12를 포함하되, 서열번호 12는 서열번호 4의 N-말단에 융합된다. 특정 실시형태에서, Fc 도메인은 서열번호 160을 포함한다.
특정 실시형태에서, Fc 도메인은 Siglec 세포외 도메인(ECD) 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, Fc 도메인은 Siglec-1 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, Fc 도메인은 Siglec-2 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, Fc 도메인은 Siglec-3 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, Fc 도메인은 Siglec-4 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, Fc 도메인은 Siglec-5 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, Fc 도메인은 Siglec-6 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, Fc 도메인은 Siglec-7 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, Fc 도메인은 Siglec-8 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, Fc 도메인은 Siglec-9 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, Fc 도메인은 Siglec-10 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, Fc 도메인은 Siglec-11 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, Fc 도메인은 Siglec-12 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, Fc 도메인은 Siglec-14 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, Fc 도메인은 Siglec-15 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, Fc 도메인은 Siglec-16 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다.
b. 폴리에틸렌 글리콜(PEG)
또한 또는 대안에서, 혈청 반감기 인핸서는 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 또는 이의 유도체(예를 들어, 알콕시 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어, 메톡시폴리에틸렌 글리콜, 에톡시폴리에틸렌 글리콜 등)일 수 있다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 Siglec 세포외 도메인(ECD) 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체는 적어도 약 20,000D의 실제 MW를 갖는 적어도 1개의 PEG에 공유 부착될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, Siglec 세포외 도메인(ECD) 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체는 적어도 약 30,000D의 실제 MW를 갖는 적어도 1개의 PEG에 공유 부착된다. 또 다른 실시형태에서, Siglec 세포외 도메인(ECD) 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체는 적어도 약 40,000D의 실제 MW를 갖는 적어도 1개의 PEG에 공유 부착된다. 특정 실시형태에서, PEG는 메톡시PEG(5000)-석신이미딜프로피온에이트(mPEG-SPA), 메톡시PEG(5000)-석신이미딜식신에이트(mPEG-SS)이다. 이러한 PEGS는 Nektar Therapeutics 또는 선바이오웨스트 또는 레이산바이오 또는 NOF로부터 상업적으로 입수 가능하다. PEG는 분지형, 또는 JenKem USA 또는 NOF로부터 입수 가능한 Y형, 또는 빗형일 수 있거나, 또는 2개 이상의 PEG를 소분자, 예컨대, 글루탐산에 커플링시킴으로써 합성될 수 있다.
PEG의 오메가 위치는 하이드록실기 또는 메톡시기를 포함할 수 있고, PEG는 오메가 위치에 아미노기를 또한 함유할 수 있다. 이러한 아미노기는 다시 다양한 작용제에 커플링될 수 있다. 특정 실시형태에서, 혈청 반감기 인핸서는 페길화된 폴리-L-라이신 또는 페길화된 폴리-D-라이신일 수 있다.
PEG 또는 이의 유도체의 경우 Siglec 세포외 도메인(ECD) 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체 상의 부착 위치는 라이신 잔기에서 발견되는 N-말단 아미노기 및 엡실론 아미노기, 뿐만 아니라 다른 아미노, 이미노, 카복실, 설프하이드릴, 하이드록실 또는 다른 친수성 기를 포함한다. PEG는 화학을 이용하여 관련 기술분야에서 사용되는 다작용성(보통 이작용성) 가교제의 공지된 바와 같이 사용하거나 사용하지 않고 직접적으로 Siglec 세포외 도메인(ECD) 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 공유 결합될 수 있다. 예를 들어, PEG 변형제는 티올 반응성 가교 링커를 이용한 다음, PEG 상의 티올 기와 반응시킴으로써 Siglec 세포외 도메인(ECD) 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 접합될 수 있다. 특정 실시형태에서, 설프하이드릴기는 말레이미도-치환된 PEG(예를 들어, 알콕시-PEG 아민 + 설포석신이미딜 4-(N-말레이미도메틸)사이클로헥산-1-카복실레이트), 또는 Shearwater Polymers, Inc.(미국 알라바마주 헌츠빌 소재)로부터 상업적으로 입수가능한 PEG-말레이미드에 커플링시킴으로써 유도체화될 수 있다.
특정 실시형태에서, PEG 또는 이의 유도체는 Siglec 세포외 도메인, (ECD) 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 공유 부착된다. 특정 실시형태에서, PEG 또는 이의 유도체는 Siglec-1 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 공유 부착된다. 특정 실시형태에서, PEG 또는 이의 유도체는 Siglec-2 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 공유 부착된다. 특정 실시형태에서, PEG 또는 이의 유도체는 Siglec-3 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 공유 부착된다. 특정 실시형태에서, PEG 또는 이의 유도체는 Siglec-4 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 공유 부착된다. 특정 실시형태에서, PEG 또는 이의 유도체는 Siglec-5 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 공유 부착된다. 특정 실시형태에서, PEG 또는 이의 유도체는 Siglec-6 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 공유 부착된다. 특정 실시형태에서, PEG 또는 이의 유도체는 Siglec-7 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 공유 부착된다. 특정 실시형태에서, PEG 또는 이의 유도체는 Siglec-8 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 공유 부착된다. 특정 실시형태에서, PEG 또는 이의 유도체는 Siglec-9 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 공유 부착된다. 특정 실시형태에서, PEG 또는 이의 유도체는 Siglec-10 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 공유 부착된다. 특정 실시형태에서, PEG 또는 이의 유도체는 Siglec-11 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 공유 부착된다. 특정 실시형태에서, PEG 또는 이의 유도체는 Siglec-12 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 공유 부착된다. 특정 실시형태에서, PEG 또는 이의 유도체는 Siglec-14 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 공유 부착된다. 특정 실시형태에서, PEG 또는 이의 유도체는 Siglec-15 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 공유 부착된다. 특정 실시형태에서, PEG 또는 이의 유도체는 Siglec-16 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 공유 부착된다.
c. 인간 혈청 알부민(HSA) 및 HSA 결합제
인간 혈청 알부민(HSA)(분자량 약 67kDa)은 혈장에서 약 50㎎/㎖(600μM)로 존재하는 가장 풍부한 단백질이며, 인간에서 대략 20일의 반감기를 갖는다. HSA는 혈장 pH를 유지하고, 콜로이드성 혈압에 기여하고, 여러 대사물 및 지방산의 담체로서 기능하고, 혈장에서 주요 약물 수송 단백질로서 작용하는 역할을 한다.
특정 실시형태에서, 혈청 반감기 연장제는 인간 혈청 알부민(HSA) 또는 HSA-결합 펩티드이다(예를 들어, PCT 공개 WO2013128027A1 및 WO2014140358A1 참고). 신생아 Fc 수용체(FcRn)는 순환에서 알부민의 수명 연장에 관여하는 것으로 보인다(문헌[Chaudhury et al. (2003) J. EXP. MED., 3: 315-22] 참조). 알부민 및 IgG는 FcRn의 별개의 부위에 비협력적으로 결합하여, 삼분자를 형성한다 (상기 문헌 참고). HSA에 대한 및 인간 IgG에 대한 인간 FcRn의 결합은 pH 의존적이며, 산성 pH에서 더 강하고, 중성 또는 생리학적 pH에서 더 약하다 (상기 문헌 참고). 이러한 관찰은 알부민을 함유하는 단백질 및 단백질 복합체가 IgG (특히 Fc)를 함유하는 것과 유사하게 FcRn과의 pH-민감성 상호작용을 통해 분해로부터 보호됨을 시사한다(상기 문헌 참고). 개별 HSA 도메인이 고정된 가용성 인간 FcRn에 결합하는 능력을 측정하기 위해 표면 플라즈몬 공명(SPR)을 이용하여, FcRn 및 알부민이 IgG 결합 부위와는 구별되는 부위에서 pH-의존적인 방식으로 알부민의 D-III 도메인을 통해 상호작용하는 것으로 나타났다(문헌[Chaudhury et al. (2006) BIOCHEM. 45:4983-90] 및 PCT 공개 WO2008068280A1 참조).
예시적인 HSA-결합 단백질은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 미국 특허 출원 공개 US20130316952A1은 LKEAKEKAIEELKKAGITSDYYFDLINKAKTVEGVNALKDEILKA (서열번호 119)의 아미노산 서열을 갖는 혈청 알부민에 결합하는 폴리펩타이드를 개시한다. 특정 실시형태에서, HSA-결합 단백질은 HSA-특이적 항체, 이의 유도체 또는 HSA-결합 단편이다. HSA에 결합하는 추가의 예시적인 폴리펩타이드는 미국 특허 제8,188,223호 및 제9,284,361호, PCT 공개 WO2017085172 및 WO2018050833 및 문헌[Dennis et al. (2002) J. Biol. Chem., 277: 35035-43; Jacobs et al. (2015) Protein Eng. Des. Sel., 28: 385-93; 및 Zorzi et al. (2017) Nat. Commun., 8: 16092]에 기재되어 있다.
특정 실시형태에서, 반감기-연장제는 HSA-결합 모이어티일 수 있다. HSA는 다수의 지방산 결합 부위를 갖고, 특정 실시형태에서, HSA-결합 모이어티는 Siglec 세포외 도메인 또는 이의 단편에 접합 또는 연결되는 지방산 모이어티일 수 있다(예를 들어, Siglec 세포외 도메인 또는 이의 단편은 아실화 또는 지질화될 수 있다). 이론에 얽매이고자 함은 아니지만, 연결된 지방산 또는 지방 모이어티는 HSA에 대한 가역적 결합을 용이하게 함으로써 단백질 반감기를 향상시킨다고 생각된다. 아실화 단백질의 생성 방법은 예를 들어, PCT 공개 WO2000055119 및 미국 특허 제8,791,236호에 기재된 것을 비롯하여 당업계에 공지되어 있다.
특정 실시형태에서, HSA 또는 HSA-결합 단백질 또는 HSA-결합 모이어티는 Siglec 세포외 도메인(ECD) 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결되고, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, HSA 또는 HSA-결합 단백질 또는 HSA-결합 모이어티는 Siglec-1 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결되고, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, HSA 또는 HSA-결합 단백질 또는 HSA-결합 모이어티는 Siglec-2 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결되고, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, HSA 또는 HSA-결합 단백질 또는 HSA-결합 모이어티는 Siglec-3 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결되고, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, HSA 또는 HSA-결합 단백질 또는 HSA-결합 모이어티는 Siglec-4 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결되고, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, HSA 또는 HSA-결합 단백질 또는 HSA-결합 모이어티는 Siglec-5 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결되고, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, HSA 또는 HSA-결합 단백질 또는 HSA-결합 모이어티는 Siglec-6 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결되고, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, HSA 또는 HSA-결합 단백질 또는 HSA-결합 모이어티는 Siglec-7 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결되고, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, HSA 또는 HSA-결합 단백질 또는 HSA-결합 모이어티는 Siglec-8 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결되고, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, HSA 또는 HSA-결합 단백질 또는 HSA-결합 모이어티는 Siglec-9 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결되고, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, HSA 또는 HSA-결합 단백질 또는 HSA-결합 모이어티는 Siglec-10 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결되고, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, HSA 또는 HSA-결합 단백질 또는 HSA-결합 모이어티는 Siglec-11 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결되고, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, HSA 또는 HSA-결합 단백질 또는 HSA-결합 모이어티는 Siglec-12 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결되고, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, HSA 또는 HSA-결합 단백질 또는 HSA-결합 모이어티는 Siglec-14 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결되고, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, HSA 또는 HSA-결합 단백질 또는 HSA-결합 모이어티는 Siglec-15 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결되고, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, HSA 또는 HSA-결합 단백질 또는 HSA-결합 모이어티는 Siglec-16 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결되고, 예를 들어, 접합된다.
d. 트랜스페린
트랜스페린은 일반적으로 인간 혈청에서 높은 농도(대략 3 내지 4㎎/㎖)로 존재하는 고분자량 단백질(분자 질량 약 76kDa)이다. 트랜스페린의 반감기는 글리코실화된 형태의 경우 인간에서 약 14 내지 17일, 비글리코실화된 형태의 경우에는 약 7 내지 10일이다. 트랜스페린은 pH 의존적 방식으로 순환하는 철 이온과 결합하고 수용체와의 상호작용을 통해 신체 전체와 세포 내로 철 이온의 수송을 중재한다. 철-로딩된 트랜스페린이 세포 표면 수용체에 결합하면 수용체:트랜스페린 복합체가 세포내이입되고 엔도솜의 낮은 pH로 전환되어 철 이온의 방출이 촉발된다. 트랜스페린의 자연적으로 긴 반감기는 단백질의 큰 크기 외에도 세포내 유입된 트랜스페린을 순환계로 되돌리는 재순환 기전의 기능인 것으로 생각된다.
특정 실시형태에서, 반감기 연장제는 트랜스페린 또는 이의 단편이다. 트랜스페린 융합 단백질은 당업계에 공지되어 있고, 예를 들어, 미국 특허 제5,672,683호, 제5,977,307호 및 제7,176,278호에 기재되어 있다. 특정 실시형태에서, 반감기 연장제는 트랜스페린에 대한 친화도를 갖는 단백질, 예컨대, 항-트랜스페린 항체 또는 이의 유도체 또는 이의 트랜스페린-결합 단편이다. 예시적인 트랜스페린-결합 단백질은 당업게에 공지되어 있고, 미국 특허 출원 제16/755,268호에 기재된 것이다.
특정 실시형태에서, 트랜스페린 또는 트랜스페린-결합 단백질은 Siglec 세포외 도메인(ECD) 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, 트랜스페린 또는 트랜스페린-결합 단백질은 Siglec-1 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, 트랜스페린 또는 트랜스페린-결합 단백질은 Siglec-2 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, 트랜스페린 또는 트랜스페린-결합 단백질은 Siglec-3 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, 트랜스페린 또는 트랜스페린-결합 단백질은 Siglec-4 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, 트랜스페린 또는 트랜스페린-결합 단백질은 Siglec-5 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, 트랜스페린 또는 트랜스페린-결합 단백질은 Siglec-6 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, 트랜스페린 또는 트랜스페린-결합 단백질은 Siglec-7 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, 트랜스페린 또는 트랜스페린-결합 단백질은 Siglec-8 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, 트랜스페린 또는 트랜스페린-결합 단백질은 Siglec-9 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, 트랜스페린 또는 트랜스페린-결합 단백질은 Siglec-10 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, 트랜스페린 또는 트랜스페린-결합 단백질은 Siglec-11 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, 트랜스페린 또는 트랜스페린-결합 단백질은 Siglec-12 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, 트랜스페린 또는 트랜스페린-결합 단백질은 Siglec-14 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, 트랜스페린 또는 트랜스페린-결합 단백질은 Siglec-15 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다. 특정 실시형태에서, 트랜스페린 또는 트랜스페린-결합 단백질은 Siglec-16 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에 연결, 예를 들어, 접합된다.
III. 링커
상황에 따라서, Siglec ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체는 혈청 반감기 인핸서(예를 들어, 면역글로불린 Fc 도메인)에 직접 연결 또는 융합될 수 있다는 것이 이해된다. 대안적으로 Siglec ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체는 링커에 의해서 혈청 반감기 인핸서에 공유 결합될 수 있다.
링커는 1개 이상의 아미노산(자연, 비자연 또는 이의 조합)을 사용하여, Siglec ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체를, 혈청 반감기 인핸서에 커플링할 수 있는데 여기서 아미노산(예를 들어, 시스테인 아미노산)은 부위-지향 돌연변이유발에 의해서 도입될 수 있다. 링커는 1개 이상의 비자연 아미노산을 포함할 수 있다. 특정 상황에서, 예를 들어, 1개 이상의 설프하이드릴 반응성 기(예를 들어, 말레이미드)를 함유하는 링커는 Siglec ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체에서 또는 자연 발생 시스테인 잔기이거나 부위-특이적인 돌연변이유발의 생성물인 혈청 반감기 인핸서 내의 시스테인을 공유 연결할 수 있는 것으로 고려된다.
링커는 절단 가능한 링커 또는 절단 불가능한 링커일 수 있다. 선택적으로 또는 추가로, 링커는 가요성 링커 또는 비가요성 링커일 수 있다.
링커는 Siglec ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체와 혈청 반감기 인핸서가 서로 입체 장애 없이 연결될 수 있도록 충분히 길어야 하고 융합 단백질의 의도된 활성을 유지하기에 충분히 짧아야 한다. 링커는 바람직하게는 융합 단백질의 불안정성을 피하거나 또는 최소화시키기에 충분히 친수성이다. 링커는 바람직하게는 융합 단백질의 불용성을 피하거나 또는 최소화시키기에 충분히 친수성이다. 융합 단백질이 생체내에서 작동하는 것을 허용하도록 링커는 생체내에서 충분히 안정적이어야 한다(예를 들어, 그것은 혈청, 효소 등에 의해 절단되지 않음).
링커는 약 1 옹스트롬(Å) 내지 약 150Å 길이, 또는 약 1Å 내지 약 120Å 길이, 또는 약 5Å 내지 약 110Å 길이, 또는 약 10Å 내지 약 100Å 길이일 수 있다. 링커는 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 25, 27, 30 초과 또는 그 초과의 옹스트롬 길이 및/또는 약 110, 100, 90, 85, 80, 75, 70, 65, 60, 55, 50, 45, 43, 42, 41, 40, 39, 38, 37, 36, 35, 34, 33, 32, 31 미만 또는 그 미만의 Å 길이일 수 있다. 추가로, 링커는 약 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, 100, 110, 및 120Å 길이일 수 있다.
특정 실시형태에서, 링커는 융Siglec ECD을 혈청 반감기 인핸서(예를 들어, 면역글로불린 Fc 도메인)에 연결시키거나 또는 융합시키는 폴리펩티드 링커를 포함한다. 예를 들어, 혈청 반감기 인핸서에 직접적으로 또는 간접적으로(예를 들어, 링커를 함유하는 아미노산을 통해) 연결된 Siglec ECD를 암호화하는 유전자가 통상적인 재조합 DNA 기술을 이용하여 생성되고 발현될 수 있는 것으로 고려된다. 링커가 사용되는 경우, 링커는 친수성 아미노산 잔기, 예컨대, Gln, Ser, Gly, Glu, Pro, His 및 Arg을 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 링커는 1 내지 25개 아미노산 잔기, 1 내지 20개 아미노산 잔기, 2 내지 15개 아미노산 잔기, 3 내지 10개 아미노산 잔기, 3 내지 7개 아미노산 잔기, 4 내지 25개 아미노산 잔기, 4 내지 20개 아미노산 잔기, 4 내지 15개 아미노산 잔기, 4 내지 10개 아미노산 잔기, 5 내지 25개 아미노산 잔기, 5 내지 20개 아미노산 잔기, 5 내지 15개 아미노산 잔기 또는 5 내지 10개 아미노산 잔기를 함유하는 펩타이드이다. 예시적인 링커는 글리신 및 세린-풍부 링커, 예를 들어, (GlyGlyPro)n (서열번호 13) 또는 (GlyGlyGlyGlySer)n (서열번호 14)이고, 여기서 n은 1 내지 5이다. 특정 실시형태에서, 링커는 GGGGS (서열번호 10)를 포함하거나 이것으로 이루어지거나 이것으로 본질적으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 링커는 GGGGSGGGGS (서열번호 9)를 포함하거나 이것으로 이루어지거나 이것으로 본질적으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 링커는 GGGGSGGGGSGGGGS (서열번호 11)를 포함하거나 이것으로 이루어지거나 이것으로 본질적으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 링커는 EPKSS (서열번호 12)를 포함하거나 이것으로 이루어지거나 이것으로 본질적으로 이루어진다. 추가적인 예시적인 링커 서열은 예를 들어, 문헌[George et al. (2003) Protein Engineering 15:871-879] 및 미국 특허 제5,482,858호 및 제5,525,491호에 개시되어 있다.
IV. 혈청 반감기 인핸서에 접합된 Siglec 세포외 도메인(ECD)을 포함하는 단백질
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 혈청 반감기 인핸서에 접합된, Siglec ECD 또는 이의 기능적 단편 또는 변이체를 포함하는 단백질을 제공한다. 이 단백질은 본 명세서에 개시된 임의의 Siglec ECD 또는 이의 임의의 기능성 단편 또는 변이체 및 본 명세서에 개시된 임의의 혈청 반감기 인핸서를 포함할 수 있다. Siglec ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체 및 혈청 반감기 인핸서는 직접 융합될 수 있거나 또는 본 명세서에 개시된 바와 같은 이의의 링커를 포함할 수 있다. Siglec ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체, 링커 및 혈청 반감기 인핸서의 모든 조합이 본 명세서에서 고려된다.
특정 실시형태에서, 단백질은 인간 Siglec-1, Siglec-2, Siglec-3, Siglec-4, Siglec-5, Siglec-6, Siglec-7, Siglec-8, Siglec-9, Siglec-10, Siglec-11, Siglec-12, Siglec-14, Siglec-15 및 Siglec-16 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체로부터 선택된 Siglec ECD를 포함한다. 특정 실시형태에서, 단백질은 인간 Siglec-1, Siglec-4, Siglec-6, Siglec-9, Siglec-11 및 Siglec-15 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체로부터 선택된 Siglec ECD를 포함한다. 특정 실시형태에서, Siglec ECD는 인간 Siglec-1, Siglec-4, Siglec-6, Siglec-9 및 Siglec-11 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, 단백질은 인간 Siglec-1, Siglec-2, Siglec-3, Siglec-6, Siglec-7, Siglec-8, Siglec-10, Siglec-11, Siglec-12, Siglec-14 및 Siglec-16 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체로부터 선택된 Siglec ECD를 포함한다. 특정 실시형태에서, 단백질은 인간 Siglec-1, Siglec-6 및 Siglec-11 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체로부터 선택된 Siglec ECD를 포함한다.
특정 실시형태에서, 단백질은 선택적으로 링커를 통해 Fc 도메인에 접합된 Siglec-1 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체를 포함한다. 특정 실시형태에서, Siglec-1 ECD는 서열번호 15(서열번호 17)의 아미노산 20 내지 230을 포함하거나 이것으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, Siglec-1 ECD는 R119A 치환을 갖는 서열번호 15(서열번호 18)의 아미노산 20 내지 230을 포함하거나 이것으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 링커는 GGGGSGGGGS (서열번호 9) 링커 또는 EPKSS (서열번호 12) 링커를 포함하거나 이것으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, Fc 도메인은 선택적으로 N297G 돌연변이를 갖는 인간 IgG1 Fc 도메인이다. 특정 실시형태에서, 단백질은 서열번호 19를 포함한다. 특정 실시형태에서, 단백질은 서열번호 20에 의해서 암호화된다. 특정 실시형태에서, 단백질은 서열번호 21 또는 이의 기능성 단편을 포함한다. 특정 실시형태에서, 단백질은 서열번호 22에 의해서 암호화된다. 특정 실시형태에서, 단백질은 서열번호 19 또는 서열번호 21과 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 단백질은 서열번호 20 또는 서열번호 22와 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열에 의해서 암호화된다.
특정 실시형태에서, 단백질은 선택적으로 링커를 통해 Fc 도메인에 접합된 Siglec-2 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체를 포함한다. 특정 실시형태에서, Siglec-2 ECD는 서열번호 23의 아미노산 24 내지 122 또는 20 내지 688을 포함하거나 이것으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, Siglec-1 ECD는 R120A 치환을 갖는 서열번호 23의 아미노산 20 내지 688을 포함하거나 이것으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 링커는 GGGGSGGGGS (서열번호 9) 링커 또는 EPKSS (서열번호 12) 링커를 포함하거나 이것으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, Fc 도메인은 선택적으로 N297G 돌연변이를 갖는 인간 IgG1 Fc 도메인이다.
특정 실시형태에서, 단백질은 선택적으로 링커를 통해 Fc 도메인에 접합된 Siglec-3 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체를 포함한다. 특정 실시형태에서, Siglec-3 ECD는 서열번호 25(서열번호 29)의 아미노산 18 내지 259를 포함하거나 이것으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, Siglec-3 ECD는 R119K 치환을 갖는 서열번호 25(서열번호 30)의 아미노산 18 내지 259를 포함하거나 이것으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 링커는 GGGGSGGGGS (서열번호 9) 링커 또는 EPKSS (서열번호 12) 링커를 포함하거나 이것으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, Fc 도메인은 선택적으로 N297G 돌연변이를 갖는 인간 IgG1 Fc 도메인이다. 특정 실시형태에서, 단백질은 서열번호 31, 서열번호 126, 서열번호 139 또는 서열번호 154 또는 이의 기능성 단편을 포함한다. 특정 실시형태에서, 단백질은 서열번호 32 또는 서열번호 140에 의해서 암호화된다. 특정 실시형태에서, 단백질은 서열번호 31, 서열번호 126, 서열번호 139 또는 서열번호 154와 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 단백질은 서열번호 32 또는 서열번호 140과 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열에 의해서 암호화된다.
특정 실시형태에서, 단백질은 선택적으로 링커를 통해 Fc 도메인에 접합된 Siglec-4 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체를 포함한다. 특정 실시형태에서, Siglec-4 ECD는 서열번호 33(서열번호 35)의 아미노산 20 내지 516을 포함하거나 이것으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, Siglec-4 ECD는 R118A 치환을 갖는 서열번호 33(서열번호 36)의 아미노산 20 내지 516을 포함하거나 이것으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 링커는 GGGGSGGGGS (서열번호 9) 링커 또는 EPKSS (서열번호 12) 링커를 포함하거나 이것으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, Fc 도메인은 선택적으로 N297G 돌연변이를 갖는 인간 IgG1 Fc 도메인이다. 특정 실시형태에서, 단백질은 서열번호 37 또는 이의 기능성 단편을 포함한다. 특정 실시형태에서, 단백질은 서열번호 38에 의해서 암호화된다. 특정 실시형태에서, 단백질은 서열번호 39를 포함한다. 특정 실시형태에서, 단백질은 서열번호 40에 의해서 암호화된다. 특정 실시형태에서, 단백질은 서열번호 37 또는 서열번호 39와 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 단백질은 서열번호 38 또는 서열번호 40과 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열에 의해서 암호화된다.
특정 실시형태에서, 단백질은 선택적으로 링커를 통해 Fc 도메인에 접합된 Siglec-5 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체를 포함한다. 특정 실시형태에서, Siglec-5 ECD는 서열번호 41의 아미노산 잔기 21 내지 140 또는 17 내지 441을 포함하거나 이것으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, Siglec-5 ECD는 R119A 치환을 갖는 서열번호 41의 아미노산 17 내지 441을 포함하거나 이것으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 링커는 GGGGSGGGGS (서열번호 9) 링커 또는 EPKSS (서열번호 12) 링커를 포함하거나 이것으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, Fc 도메인은 선택적으로 N297G 돌연변이를 갖는 인간 IgG1 Fc 도메인이다. 특정 실시형태에서, 단백질은 서열번호 141, 서열번호 143, 서열번호 149 또는 서열번호 150 또는 이의 기능성 단편을 포함한다. 특정 실시형태에서, 단백질은 서열번호 142 또는 서열번호 144에 의해서 암호화된다. 특정 실시형태에서, 단백질은 서열번호 141, 서열번호 143, 서열번호 149 또는 서열번호 150과 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 단백질은 서열번호 142 또는 서열번호 144와 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열에 의해서 암호화된다.
특정 실시형태에서, 단백질은 선택적으로 링커를 통해 Fc 도메인에 접합된 Siglec-6 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체를 포함한다. 특정 실시형태에서, Siglec-6 ECD는 서열번호 43(서열번호 45)의 아미노산 27 내지 347을 포함하거나 이것으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, Siglec-6 ECD는 R122A 치환을 갖는 서열번호 43(서열번호 46)의 아미노산 27 내지 347을 포함하거나 이것으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, Siglec-6 ECD는 R122K 돌연변이를 갖는 서열번호 43(서열번호 156)의 아미노산 27 내지 347을 포함하거나 이것으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 링커는 GGGGSGGGGS (서열번호 9) 링커 또는 EPKSS (서열번호 12) 링커를 포함하거나 이것으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, Fc 도메인은 선택적으로 N297G 돌연변이를 갖는 인간 IgG1 Fc 도메인이다. 특정 실시형태에서, 단백질은 서열번호 47 또는 이의 기능성 단편을 포함한다. 특정 실시형태에서, 단백질은 서열번호 48에 의해서 암호화된다. 특정 실시형태에서, 단백질은 서열번호 49 또는 이의 기능성 단편을 포함한다. 특정 실시형태에서, 단백질은 서열번호 50에 의해서 암호화된다. 특정 실시형태에서, 단백질은 서열번호 158 또는 이의 기능성 단편을 포함한다. 특정 실시형태에서, 단백질은 서열번호 159에 의해서 암호화된다. 특정 실시형태에서, 단백질은 서열번호 47, 서열번호 49 또는 서열번호 158과 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 단백질은 서열번호 48, 서열번호 50 또는 서열번호 159와 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열에 의해서 암호화된다.
특정 실시형태에서, 단백질은 선택적으로 링커를 통해 Fc 도메인에 접합된 Siglec-7 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체를 포함한다. 특정 실시형태에서, Siglec-7 ECD는 서열번호 51(서열번호 57)의 아미노산 19 내지 357을 포함하거나 이것으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, Siglec-7 ECD는 R124K 치환을 갖는 서열번호 51(서열번호 58)의 아미노산 19 내지 357을 포함하거나 이것으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 링커는 GGGGSGGGGS (서열번호 9) 링커 또는 EPKSS (서열번호 12) 링커를 포함하거나 이것으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, Fc 도메인은 선택적으로 N297G 돌연변이를 갖는 인간 IgG1 Fc 도메인이다. 특정 실시형태에서, 단백질은 서열번호 59, 서열번호 61, 서열번호 127 또는 서열번호 128 또는 이의 기능성 단편을 포함한다. 특정 실시형태에서, 단백질은 서열번호 60 또는 서열번호 62에 의해서 암호화된다. 특정 실시형태에서, 단백질은 서열번호 59, 서열번호 61, 서열번호 127 또는 서열번호 128과 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 단백질은 서열번호 60 또는 서열번호 62와 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열에 의해서 암호화된다.
특정 실시형태에서, 단백질은 선택적으로 링커를 통해 Fc 도메인에 접합된 Siglec-8 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체를 포함한다. 특정 실시형태에서, Siglec-8 ECD는 서열번호 63의 아미노산 17 내지 364 또는 27 내지 151을 포함하거나 이것으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, Siglec-7 ECD는 R128A 치환을 갖는 서열번호 51(서열번호 58)의 아미노산 17 내지 364 또는 27 내지 151을 포함하거나 이것으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 링커는 GGGGSGGGGS (서열번호 9) 링커 또는 EPKSS (서열번호 12) 링커를 포함하거나 이것으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, Fc 도메인은 선택적으로 N297G 돌연변이를 갖는 인간 IgG1 Fc 도메인이다.
특정 실시형태에서, 단백질은 선택적으로 링커를 통해 Fc 도메인에 접합된 Siglec-9 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체를 포함한다. 특정 실시형태에서, Siglec-9 ECD는 서열번호 65의 아미노산 18 내지 145, 18 내지 348 또는 146 내지 348을 포함하거나 이것으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, Siglec-9 ECD는 K100, K131, C158, C295 또는 A315 중 하나 이상에 돌연변이, 예를 들어, K100E, K131Q, C158S, C295Y 또는 A315E를 포함한다. 특정 실시형태에서, Siglec-9 ECD는 C158 및 C295 돌연변이(예를 들어, C158S 및 C295Y)를 포함한다. 특정 실시형태에서, Siglec-9 ECD는 K131(예를 들어, K131Q) 돌연변이를 포함한다. 특정 실시형태에서, Siglec-9 ECD는 K100 및 A315(예를 들어, K100E 및 A315E) 돌연변이를 포함한다. 특정 실시형태에서, Siglec-9 ECD는 R120에 돌연변이, 예를 들어, R120A 또는 R120K 돌연변이를 포함한다. 특정 실시형태에서, Siglec-9 ECD는 선택적으로 C158S 및 C295Y 돌연변이를 갖는 서열번호 65(서열번호 71)의 아미노산 18 내지 348을 포함하거나 이것으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, Siglec-9 ECD는 선택적으로 C158S 및 C295Y 돌연변이 및 R120K 치환을 갖는 서열번호 65(서열번호 72)의 아미노산 18 내지 348을 포함하거나 이것으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, Siglec-9 ECD는 선택적으로 K131Q 돌연변이를 갖는 서열번호 65의 아미노산 18 내지 348을 포함하거나 이것으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, Siglec-9 ECD는 선택적으로 K131Q 돌연변이 및 R120K 치환을 갖는 서열번호 65의 아미노산 18 내지 348을 포함하거나 이것으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, Siglec-9 ECD는 선택적으로 K100E 및 A315E 돌연변이를 갖는 서열번호 65의 아미노산 18 내지 348을 포함하거나 이것으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, Siglec-9 ECD는 선택적으로 K100E 및 A315E 돌연변이 및 R120K 치환을 갖는 서열번호 65의 아미노산 18 내지 348을 포함하거나 이것으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 링커는 GGGGSGGGGS (서열번호 9) 링커 또는 EPKSS (서열번호 12) 링커를 포함하거나 이것으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, Fc 도메인은 선택적으로 N297G 돌연변이를 갖는 인간 IgG1 Fc 도메인이다. 특정 실시형태에서, 단백질은 서열번호 73, 75, 77, 81, 83, 85, 120, 122 또는 129-135 또는 이의 기능성 단편을 포함한다. 특정 실시형태에서, 단백질은 서열번호 74, 76, 78, 82, 84, 86, 121 또는 123에 의해서 암호화된다. 특정 실시형태에서, 단백질은 서열번호 73, 75, 77, 81, 83, 85, 120, 122 또는 129 내지 135와 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 단백질은 서열번호 74, 76, 78, 82, 84, 86, 121 또는 123과 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열에 의해서 암호화된다.
특정 실시형태에서, 단백질은 선택적으로 링커를 통해 Fc 도메인에 접합된 Siglec-10 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체를 포함한다. 특정 실시형태에서, Siglec-10 ECD는 서열번호 87(서열번호 89)의 아미노산 18 내지 550을 포함하거나 이것으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, Siglec-10 ECD는 R119A 치환을 갖는 서열번호 87의 아미노산 18 내지 550을 포함하거나 이것으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 링커는 GGGGSGGGGS (서열번호 9) 링커 또는 EPKSS (서열번호 12) 링커를 포함하거나 이것으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, Fc 도메인은 선택적으로 N297G 돌연변이를 갖는 인간 IgG1 Fc 도메인이다. 특정 실시형태에서, 단백질은 서열번호 90 또는 이의 기능성 단편을 포함한다. 특정 실시형태에서, 단백질은 서열번호 91에 의해서 암호화된다. 특정 실시형태에서, 단백질은 서열번호 90과 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 단백질은 서열번호 91과 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열에 의해서 암호화된다.
특정 실시형태에서, 단백질은 선택적으로 링커를 통해 Fc 도메인에 접합된 Siglec-11 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체를 포함한다. 특정 실시형태에서, Siglec-11 ECD는 서열번호 92(서열번호 94)의 아미노산 28 내지 561을 포함하거나 이것으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, Siglec-11 ECD는 R132A 치환을 갖는 서열번호92(서열번호 95)의 아미노산 28 내지 561을 포함하거나 이것으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 링커는 GGGGSGGGGS (서열번호 9) 링커 또는 EPKSS (서열번호 12) 링커를 포함하거나 이것으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, Fc 도메인은 선택적으로 N297G 돌연변이를 갖는 인간 IgG1 Fc 도메인이다. 특정 실시형태에서, 단백질은 서열번호 96 또는 서열번호 98 또는 이의 기능성 단편을 포함한다. 특정 실시형태에서, 단백질은 서열번호 97 또는 서열번호 99에 의해서 암호화된다. 특정 실시형태에서, 단백질은 서열번호 96 또는 서열번호 98과 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 단백질은 서열번호 97 또는 서열번호 99와 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열에 의해서 암호화된다.
특정 실시형태에서, 단백질은 선택적으로 링커를 통해 Fc 도메인에 접합된 Siglec-12 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체를 포함한다. 특정 실시형태에서, Siglec-12 ECD는 서열번호 100의 아미노산 19 내지 482 또는 24 내지 142를 포함하거나 이것으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, Siglec-12 ECD는 서열번호 100의 아미노산 122 내지 151로부터의 영역에 돌연변이를 갖는 서열번호 100의 아미노산 19 내지 482 또는 24 내지 142를 포함하거나 이것으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 링커는 GGGGSGGGGS (서열번호 9) 링커 또는 EPKSS (서열번호 12) 링커를 포함하거나 이것으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, Fc 도메인은 선택적으로 N297G 돌연변이를 갖는 인간 IgG1 Fc 도메인이다.
특정 실시형태에서, 단백질은 선택적으로 링커를 통해 Fc 도메인에 접합된 Siglec-14 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체를 포함한다. 특정 실시형태에서, Siglec-14 ECD는 서열번호 102의 아미노산 17 내지 359 또는 21 내지 140을 포함하거나 이것으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, Siglec-14 ECD는 R119A 치환을 갖는 서열번호 102의 아미노산 17 내지 359 또는 21 내지 140을 포함하거나 이것으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 링커는 GGGGSGGGGS (서열번호 9) 링커 또는 EPKSS (서열번호 12) 링커를 포함하거나 이것으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, Fc 도메인은 선택적으로 N297G 돌연변이를 갖는 인간 IgG1 Fc 도메인이다. 특정 실시형태에서, 단백질은 서열번호 145, 서열번호 147, 서열번호 151 또는 서열번호 155 또는 이의 기능성 단편을 포함한다. 특정 실시형태에서, 단백질은 서열번호 146 또는 서열번호 148에 의해서 암호화된다. 특정 실시형태에서, 단백질은 서열번호 145, 서열번호 147, 서열번호 151, 서열번호 155와 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 단백질은 서열번호 146 또는 서열번호 148과 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열에 의해서 암호화된다.
특정 실시형태에서, 단백질은 선택적으로 링커를 통해 Fc 도메인에 접합된 Siglec-15 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체를 포함한다. 특정 실시형태에서, Siglec-15 ECD는 서열번호 104(서열번호 106)의 아미노산 20 내지 263을 포함하거나 이것으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, Siglec-15 ECD는 서열번호 104의 R143에 상응하는 아미노산에 치환(예를 들어, R143A)을 갖는 서열번호 104의 아미노산 20 내지 263을 포함하거나 이것으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, Siglec-15 ECD는 R143A 치환을 갖는 서열번호 104(서열번호 107)의 아미노산 20-263을 포함하거나 이것으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 링커는 GGGGSGGGGS (서열번호 9) 링커 또는 EPKSS (서열번호 12) 링커를 포함하거나 이것으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, Fc 도메인은 선택적으로 N297G 돌연변이를 갖는 인간 IgG1 Fc 도메인이다. 특정 실시형태에서, 단백질은 서열번호 108, 서열번호 110 또는 서열번호 124 또는 이의 기능성 단편을 포함한다. 특정 실시형태에서, 단백질은 서열번호 109, 서열번호 111 또는 서열번호 125에 의해서 암호화된다. 특정 실시형태에서, 단백질은 서열번호 108, 서열번호 110 또는 서열번호 124와 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 단백질은 서열번호 109, 서열번호 111 또는 서열번호 125와 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열에 의해서 암호화된다.
특정 실시형태에서, 단백질은 선택적으로 링커를 통해 Fc 도메인에 접합된 Siglec-16 ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체를 포함한다. 특정 실시형태에서, Siglec-16 ECD는 서열번호 114(서열번호 116)의 아미노산 15 내지 434를 포함하거나 이것으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, Siglec-16 ECD는 R120A 치환을 갖는 서열번호 114의 아미노산 15 내지 434를 포함하거나 이것으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, 링커는 GGGGSGGGGS (서열번호 9) 링커 또는 EPKSS (서열번호 12) 링커를 포함하거나 이것으로 이루어진다. 특정 실시형태에서, Fc 도메인은 선택적으로 N297G 돌연변이를 갖는 인간 IgG1 Fc 도메인이다. 특정 실시형태에서, 단백질은 서열번호 117 또는 이의 기능성 단편을 포함한다. 특정 실시형태에서, 단백질은 서열번호 118에 의해서 암호화된다. 특정 실시형태에서, 단백질은 서열번호 117과 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 단백질은 서열번호 118과 80%, 85%, 86%, 87%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 서열 동일성을 갖는 뉴클레오타이드 서열에 의해서 암호화된다.
V. 혈청 반감기 인핸서에 접합된 Siglec 세포외 도메인(ECD)의 제조 방법
Siglec 세포외 도메인(ECD) 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체의 생성 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 직접 또는 펩타이드 링커를 통해서 연결된 Siglec 세포외 도메인(ECD) 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체 및 적절한 경우 단백질-기반 혈청 반감기 인핸서(예를 들어, 이량체화하여 Fc 도메인을 생성할 수 있는 펩타이드)를 암호화하는 DNA 분자는 화학적으로 또는 재조합 DNA 방법으로 합성될 수 있다. 예를 들어, 관심 서열은 적절한 합성 핵산 프라이머를 사용하여 통상적인 혼성화 기술 또는 폴리머라제 연쇄 반응(PCR) 기술에 의해 클로닝될 수 있다. Siglec 세포외 도메인(ECD) 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체, 및 선택적으로, 혈청 반감기 연장제 및 선택적인 링커를 암호화하는 생성된 DNA 분자는 예를 들어, 발현 제어 서열을 비롯한 다른 적절한 뉴클레오타이드 서열에 결찰되어, 목적하는 항체를 암호화하는 종래의 유전자 발현 작제물(즉, 발현 벡터)을 생성할 수 있다. 정의된 유전자 작제물의 생성은 관련 기술분야의 기술 내에 있다.
Siglec 세포외 도메인(ECD) 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체는 통상적인 형질감염 또는 형질전환 기술을 통해 숙주 세포에 도입될 수 있는 발현 벡터에 혼입(결찰)될 수 있다. 예시적인 숙주 세포는 이. 콜라이(E. coli) 세포, 중국 햄스터 난소(CHO) 세포, 인간 배아 신장 293(HEK 293) 세포, HeLa 세포, 아기 햄스터 신장(BHK) 세포, 원숭이 신장 세포(COS), 인간 간세포 암종 세포(예를 들어, Hep G2), 및 골수종 세포이다. 형질전환된 숙주 세포는 숙주 세포가 Siglec 세포외 도메인(ECD) 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체를 암호화하는 유전자를 발현하도록 허용하는 조건 하에 성장될 수 있다.
구체적인 발현 및 정제 조건은 사용되는 발현계에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 유전자가 이. 콜라이에서 발현되는 경우, 이는 먼저 적합한 박테리아 프로모터, 예를 들어 Trp 또는 Tac, 및 원핵생물 신호 서열로부터 하류에 조작된 유전자를 배치시킴으로써 발현 벡터에 클로닝된다. 발현된 단백질은 분비될 수 있다. 발현된 단백질은 프렌치(French) 프레스 또는 초음파 처리에 의해 세포를 파괴한 후에 수확될 수 있는 굴절소체 또는 봉입체에 축적될 수 있다. 이어서, 굴절소체는 용해되고, 단백질은 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 재접힘 및/또는 절단될 수 있다.
조작된 유전자가 진핵생물 숙주 세포, 예를 들어 CHO 세포에서 발현되어야 하는 경우, 이는 먼저 적합한 진핵생물 프로모터, 분비 신호, 폴리 A 서열, 및 정지 코돈을 함유하는 발현 벡터에 삽입된다. 선택적으로, 벡터 또는 유전자 작제물은 인핸서 및 인트론을 함유할 수 있다. 유전자 작제물은 통상적인 기술을 이용하여 진핵생물 숙주 세포에 도입될 수 있다.
본 명세서에 기재된 성분을 포함하는 폴리펩타이드는 폴리펩티드의 발현을 허용하는 조건 하에서 이러한 가변 영역을 암호화하는 발현 벡터로 형질감염된 숙주 세포를 성장시킴으로써(배양함으로써) 생성될 수 있다. 발현 후에, 폴리펩티드는 관련 기술분야에 공지된 기술, 예를 들어 친화도 태그, 예컨대, 글루타티온-S-트랜스퍼라제(GST) 또는 히스티딘 태그를 이용하여 수거되고, 정제 또는 단리될 수 있다. 특정 실시형태에서, 단백질, 예를 들어, Siglec 세포외 도메인(ECD) 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체를 분비된 단백질로서 발현시키기 위해, 단백질의 천연 N-말단 신호 서열은 예를 들어 MDMRVPAQLLGLLLLWLPGARC(서열번호 136), MGWSCIILFLVATATGVHS(서열번호 152) 또는 MEFGLSWLFLVAILKGVQC(서열번호 153)로 대체된다. 특정 실시형태에서, 단백질, 예를 들어 융합 단백질을 분비된 단백질로서 발현시키기 위해, N-말단 신호 서열, 예를 들어 MDMRVPAQLLGLLLLWLPGARC (서열번호 136), MGWSCIILFLVATATGVHS (서열번호 152) 또는 MEFGLSWLFLVAILKGVQC (서열번호 153)가 부가된다. 추가의 예시적인 N-말단 신호 서열은 인터류킨-2, CD-5, IgG 카파 경쇄, 트립시노겐, 혈청 알부민, 및 프로락틴으로부터의 신호 서열을 포함한다. 특정 실시형태에서, 단백질, 예를 들어, Siglec 세포외 도메인(ECD) 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체를 분비된 단백질로서 발현시키기 위해, C 말단 리소좀 신호 모티프, 예를 들어 YGTL (서열번호 137)이 제거된다.
VI. 약제학적 조성물
치료적 사용을 위해, 선택적으로 혈청 반감기 인핸서에 접합된 Siglec 세포외 도메인(ECD) 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체는 바람직하게는 약제학적으로 허용 가능한 담체와 조합된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용 가능한"은 합리적인 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 또는 다른 문제 또는 합병증이 없이 합리적인 유익/유해 비에 상응하게 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 이들 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용 가능한 담체"는 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 또는 다른 문제 또는 합병증이 없이 합리적인 유익/유해 비에 상응하게 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합한 완 충제, 담체 및 부형제를 지칭한다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 임의의 표준 약제학적 담체, 예컨대, 포스페이트 완 충된 식염수 용액, 물, 에멀션 (예를 들어, 유/수 또는 수/유 에멀션) 및 다양한 유형의 습윤제를 포함한다. 조성물은 또한 안정화제 및 보존제를 포함할 수 있다. 담체, 안정화제 및 아주반트의 예에 대해서는, 예를 들어 문헌[Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publ. Co., Easton, PA [1975]]를 참조한다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 약제학적 투여와 상용성인 완충제, 용매, 분산 매질, 코팅, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함된다. 약제학적으로 활성 물질을 위한 이러한 매질 및 작용제의 사용은 관련 기술분야에 공지되어 있다.
특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 예를 들어 조성물의 pH, 삼투성, 점도, 투명도, 색상, 등장성, 냄새, 멸균 성, 안정성, 용해 또는 방출 속도, 흡착 또는 침투를 변형시키거나, 유지하거나 또는 보존하기 위해 제형 물질을 함유할 수 있다. 이러한 실시형태에서, 적합한 제형 물질은 아미노산(예컨대, 글리신, 글루타민, 아스파 라긴, 아르기닌 또는 라이신); 항미생물제; 항산화제(예컨대, 아스코르브산, 아황산나트륨 또는 아황산수소나트륨); 완충제(예컨대, 보레이트, 바이카보네이트, Tris-HCl, 시트레이트, 포스페이트 또는 다른 유기 산); 벌크화제(예컨대, 만니톨 또는 글리신); 킬레이팅제(예컨대, 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA)); 착화제(예컨대, 카페인, 폴리비닐피롤리돈, 베타-시클로덱스트린 또는 하이드록시프로필-베타-시클로덱스트린); 충전제; 단당류; 이당류; 및 다른 탄수화물(예컨대, 글루코스, 만노스 또는 덱스트린); 단백질(예컨대, 혈청 알 부민, 젤라틴 또는 이뮤노글로불린); 착색제, 향미제 및 희석제; 유화제; 친수성 중합체(예컨대, 폴리바이닐피롤리돈); 저분자량 폴리펩티드; 염-형성 반대이온(예컨대, 나트륨); 보존제(예컨대, 벤즈알코늄 클로라이드, 벤조산, 살리실산, 티메로살, 펜에틸 알코올, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 클로르헥시딘, 소르브산 또는 과산화수소); 용매(예컨대, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜); 당 알코올(예컨대, 만니톨 또는 솔비톨); 현탁화제; 계면활성제 또는 습윤제(예컨대, 플루로닉스, PEG, 솔비탄 에스터, 폴리솔베이트, 예컨대, 폴리솔베이트 20, 폴리솔베이트, 트리톤, 트로메타민, 레시틴, 콜레스테롤, 틸록사팔); 안정성 인핸서(예컨대, 수크로스 솔비톨 또는 양이온); 장성 인핸서(예컨대, 알칼리 금속 할로겐화물, 바람직하게는 염화나 트륨 또는 염화칼륨, 만니톨 소르비톨); 전달 비히클; 희석제; 부형제 및/또는 약제학적 아주반트를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다(문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing Company, 1990] 참조).
특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 나노입자, 예를 들어 중합체성 나노입자, 리포솜, 또는 미셀을 함유할 수 있다(문헌[Anselmo et al. (2016) Bioeng. Transl. Med. 1: 10-29] 참조).
특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 지속- 또는 제어-전달 제형을 함유할 수 있다. 지속-전달 또는 제어된-전달 수단, 예컨대, 리포솜 담체, 생분해성 미세입자 또는 다공성 비드 및 데포 주사를 제형화하기 위한 기술은 또한 관련 기술분야의 기술자에게 공지되어 있다. 지속-방출 제제는 예를 들어 성형 물품, 예를 들어 필름, 또는 마이크로캡슐의 형태의 다공성 중합체성 미세입자 또는 반투과성 중합체 매트릭스를 포함할 수 있다. 지속 방출 매트릭스는 폴리에스터, 히드로겔, 폴리락티드, L-글루탐산 및 감마 에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 폴리(2-하이드록시에틸-이네타크릴레이트), 에틸렌 비닐 아세테이트, 또는 폴리-D(-)-3-하이드록시부티르산을 포함할 수 있다. 지속 방출 조성물은 또한 관련 기술분야에 공지된 임의의 몇몇 방법에 의해 제조될 수 있는 리포솜을 포함할 수 있다.
선택적으로 본 명세서에 개시된 바와 같은 혈청 반감기 인핸서에 접합된 Siglec 세포외 도메인(ECD) 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체를 함유하는 약제학적 조성물은 투여 단위 형태로 존재할 수 있거나 임의의 적합한 방법에 의해서 제조될 수 있다. 약제학적 조성물은 이의 의도된 투여 경로에 상용성이도록 제형화되어야 한다. 투여 경로의 예는 정맥내(IV), 피내, 흡입, 경피, 국소, 경점막, 경막내 및 직장 투여이다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에서 유래된 작제물은 IV 주입에 의해 투여될 수 있다고 고려된다. 대안적으로, 이러한 작제물은 종양내 주사에 의해 투여될 수 있다고 고려된다.
유용한 제형은 약제학적 분야에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing Company, 1990)]을 참조한다. 비경구 투여에 적합한 제형 성분은 멸균 희석제, 예컨대, 주사용수, 식염수 용액, 고정유, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 합성 용매; 항박테리아제, 예컨대, 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤; 항산화제, 예컨대, 아스코르브산 또는 아황산수소나트륨; 킬레이팅제, 예컨대, EDTA; 완충제, 예컨대, 아세테이트, 시트레이트 또는 포스페이트; 및 장성을 조정하기 위한 작용제, 예컨대, 염화나트륨 또는 덱스트로스를 포함한다.
정맥내 투여의 경우, 적합한 담체는 생리식염수, 정균수, Cremophor ELTM(BASF, 미국 뉴저지주 파시페니 소재) 또는 인산염 완충된 식염수(PBS)를 포함한다. 담체는 제조 및 보관 조건 하에 안정해야 하고, 미생물에 대해 보존되어야 한다. 담체는 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜) 및 이들의 적합한 혼합물을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
약제학적 제형은 바람직하게는 멸균성이다. 멸균화는 임의의 적합한 방법, 예를 들어 멸균성 여과 막을 통한 여과에 의해 달성될 수 있다. 조성물이 동결건조되는 경우, 동결건조 및 재구성 전에 또는 후에 여과 멸균화를 수행할 수 있다.
본 명세서에 기재된 조성물은 국소적으로 또는 전신으로 투여될 수 있다. 본 명세서에 기재된 조성물은 일반적으로 비경구 투여에 의해서 투여된다고 고려된다. 비경구 투여를 위한 제제는 멸균 수성 또는 비수성 용액, 현탁액, 및 에멀션을 포함한다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 피하 투여되거나, 정맥내, 예를 들어, 정맥내 주입에 의해서 투여될 수 있다.
일반적으로, 활성 성분, 예를 들어, 선택적으로 혈청 반감기 인핸서에 접합된 Siglec 세포외 도메인(ECD) 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체의 치료적 유효량은 0.1㎎/㎏ 내지 100㎎/㎏, 예를 들어, 1㎎/㎏ 내지 100㎎/㎏, 1㎎/㎏ 내지 10㎎/㎏ 범위이다. 투여되는 양은 치료할 질환 또는 징후의 유형 및 정도, 환자의 전반적인 건강 상태, 활성 성분의 생체내 효능, 약제학적 제형, 및 투여 경로와 같은 변수에 따라 좌우될 것이다. 초기 투여량은 원하는 혈액-수준 또는 조직-수준을 신속히 달성하기 위해 상한 수준을 넘어 증가될 수 있다. 대안적으로, 초기 투여량은 최적 투여량보다 적을 수 있고, 1일 투여량은 치료 과정에 걸쳐 점진적으로 증가될 수 있다. 인간 투여량은 예를 들어 0.5㎎/㎏ 내지 20㎎/㎏으로 실행되도록 설계된 통상적인 I상 용량 상승 연구에서 최적화될 수 있다. 투여 빈도는 투여 경로, 투여량, 선택적으로 혈청 반감기 인핸서에 접합된 Siglec 세포외 도메인(ECD) 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체의 혈청 반감기 및 치료할 질환과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 예시적인 투여 빈도는 1일 1회, 주 1회 및 2주마다 1회이다. 특정 실시형태에서, 선택적으로 혈청 반감기 인핸서에 접합된 Siglec 세포외 도메인(ECD) 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체는 동결건조된 다음, 투여 시점에 완충 식염수에서 재구성된다.
VII. 치료 용도
본 명세서에 개시된 조성물 및 방법을 사용하여 대상체에서 다양한 형태의 면역계 장애를 치료할 수 있다. 본 발명은 대상체에게 유효량의 선택적으로 혈청 반감기 인핸서에 접합된 Siglec ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체를 투여함으로써, 대상체에서 원치 않는 면역 또는 염증 반응을 감소시키는 방법을 제공하되, Siglec ECD, 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체는 대상체에서 원치 않는 면역 또는 염증 반응을 낮춘다. 일 실시형태에서, 방법을 사용하여 대상체에서 T 세포, 예를 들어, CD4 T 세포 및/또는 CD8 T 세포의 수를 감소시킨다. 또 다른 실시형태에서, 방법을 사용하여 대상체에서 T 세포, 예를 들어, CD4 T 세포 및/또는 CD8 T 세포의 활성을 감소시킨다. 특정 실시형태에서, T 세포는 과활성이다. 본 발명의 Siglec ECD는 비활성화된 T 세포에 대한 효과가 거의 관찰되지 않은 활성화된 T 세포에 주로 작용한다.
T 세포의 활성화는 APC 상의 주 조직 적합성 복합체(MHCII) 펩타이드 및 공자극 분자에 의해서 CD4+ T 세포 상의 T 세포 수용체와 공자극 분자(예를 들어, CD28 또는 ICOS)의 동시 결속을 통해 발생한다. 두 가지 모두 효과적인 면역 반응을 생성하는 데 필요하다. 공자극이 없는 경우, T 세포 수용체 신호전달만으로는 아네르기를 유발한다. 공자극 분자로부터의 하류 신호전달 경로는 일반적으로 원형질막에서 PIP3을 생성하고 PKC-θ의 활성화 및 최종 IL-2 생산에 필수적인 PDK1과 같은 PH 도메인-함유 신호전달 분자를 동원하는 PI3K 경로에 관여한다. 최적의 CD8+ T 세포 반응은 CD4+ 신호전달에 좌우된다. CD4+ 세포는 미경험 CD8 T 세포의 초기 항원 활성화 및 급성 감염의 여파에서 기억 CD8+ T 세포를 유지하는 데 유용하다. 따라서 CD4+ T 세포의 활성화는 CD8+ T 세포의 작용에 도움이 될 수 있다. 그러나, 원치 않는 면역 또는 염증 활성화 T 세포 반응은 염증 또는 자가면역 장애를 초래할 수 있다.
따라서, 본 발명은 대상체에서 염증 장애 및/또는 자가면역 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법은 대상체에게 유효량의 본 명세서에 기재된 단백질 작제물을 단독으로 또는 또 다른 치료제와 조합하여 투여하여 대상체에서 염증 장애 및/또는 자가면역 장애를 치료하는 것을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "유효량"은 이익 또는 원하는 결과를 달성하는데 충분한 활성 작용제(예를 들어, 본 발명에 따른 선택적으로 혈청 반감기 인핸서에 접합된 Siglec 세포외 도메인(ECD) 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체)의 양을 지칭한다. 유효량은 하나 이상의 투여, 적용 또는 용량으로 투여될 수 있고, 특정한 제형 또는 투여 경로로 제한되는 것으로 의도되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 대상체, 예를 들어, 인간에서 질환의 치료를 의미한다. 이것은 다음이 포함된다: (a) 저해의 억제, 즉, 이의 발달의 정지; 및 (b) 질환의 경감, 즉, 질환 상태의 퇴행 유발. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "대상체" 및 "환자"는 본 명세서에 기재된 방법 및 조성물에 의해 치료되는 유기체를 지칭한다. 이러한 유기체는 바람직하게는 포유동물(예를 들어, 뮤린, 유인원, 말, 소, 돼지, 개, 고양이 등)을 포함하지만 이들로 제한되지 않고, 더욱 바람직하게는 인간을 포함한다.
염증 장애의 예는 다음을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다: 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 급성 폐 손상(ALI), 알코올성 간 질환, 피부, 폐 및 위장관의 알레르기성 염증, 알레르기성 비염, 강직성 척추염, 천식(알레르기성 및 비알레르기성), 아토피성 피부염(또한 아토피성 습진으로 알려짐), 죽상경화증, 셀리악병, 만성 폐쇄성 폐질환(COPD), 만성 호흡 곤란 증후군(CRDS), 대장염, 피부염, 당뇨병, 습진, 심내막염, 지방간 질환, 섬유증(예를 들어, 특발성 폐섬유증, 경피증, 신장 섬유증 및 흉터), 음식 알레르기(예를 들어, 땅콩, 계란, 유제품, 조개류, 견과류 등에 대한 알레르기), 위염, 통풍, 간 지방증, 간염, 무릎, 사지 또는 손의 관절을 포함한 관절 염증을 포함한 신체 기관의 염증, 염증성 장 질환(IBD)(크론병 또는 궤양성 대장염 포함), 장 증식증, 과민성 대장 증후군, 소아 류마티스 관절염, 간 질환, 대사 증후군, 다발성 경화증, 중증 근무력증, 신경성 폐부종, 신장염(예를 들어, 사구체 신장염), 비알코올성 지방간 질환(NAFLD)(비알코올성 지방증 및 비알코올성 지방간염(NASH) 포함), 비만, 전립선염, 건선, 건선 관절염 , 류마티스 관절염, 유육종증 부비동염, 비장염, 계절성 알레르기, 패혈증, 전신성 홍반 루푸스, 포도막염 및 UV 유발 피부 염증.
자가면역 질환 또는 장애의 예는 다음을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다: 관절염, 예컨대, 류마티스 관절염, 급성 관절염, 만성 류마티스 관절염, 통풍 또는 통풍성 관절염, 급성 통풍성 관절염, 급성 면역학적 관절염, 만성 염증성 관절염, 퇴행성 관절염, II형 콜라겐-유도 관절염, 감염성 관절염, 라임(Lyme) 관절염, 증식성 관절염, 건선 관절염, 스틸병(Still's disease), 척추 관절염 및 소아 발병 류마티스 관절염, 골관절염, 만성 진행성 관절염, 관절염 변형증, 다발성 관절염 프리마리아, 반응성 관절염 및 강직성 척추염; 염증성 과다증식성 피부 질환; 건선, 예컨대, 판상 건선, 반점성 건선, 농포성 건선 및 손발톱 건선; 아토피 질환, 예컨대, 건초열 및 욥(Job) 증후군을 포함한 아토피; 피부염, 예컨대, 접촉 피부염, 만성 접촉 피부염, 박리성 피부염, 알레르기성 피부염, 알레르기성 접촉 피부염, 포진성 피부염, 화폐상 피부염, 지루성 피부염, 비-특이성 피부염, 원발 자극성 접촉 피부염 및 아토피 피부염; x-연관 고 IgM 증후군, 알레르기성 안구내 염증성 질환; 두드러기, 예컨대, 만성 알레르기성 두드러기 만성 특발성 두드러기 및 만성 자가 면역 두드러기; 근염; 다발성 근염/피부근염; 소아 피부근염, 독성 표피 괴사; 경피증, 예컨대, 전신성 경피증; 경화증, 예컨대, 전신성 경화증, 다발성 경화증(MS), 척수-시각 MS, 원발성 진행형 MS(PPMS), 재발-완화 반복성 MS(RRMS), 진행성 전신 경화증, 죽상동맥경화증, 동맥경화증, 경화증 파종증 및 실조성 경화증; 시신경 척수염(NMO), 염증성 장 질환(IBD), 예컨대, 크론병, 자가면역-매개 위장 질환, 대장염, 궤양성 대장염, 대장 궤양, 현미경적 대장염, 콜라겐성 대장염, 폴리포사, 괴사성 장염 및 경벽성 대장염 및 자가면역 염증성 장 질환; 장 염증; 괴저성 농피증; 결절성 홍반; 원발 경화성 담관염; 성인 또는 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS)을 포함한 호흡 곤란 증후군; 수막염; 홍채의 전부 또는 일부의 염증; 홍채염, 맥락막염; 자가면역 혈액학적 장애; 류마티스성 척추염; 류마티스성 활액막염; 유전성 혈관부종; 수막염에서와 같은 뇌신경 손상; 임신 포진; 임신 천포창; 음낭 소양증; 자가면역 조기 난소 부전증; 자가면역 상태에 의한 갑작스러운 청력 상실; IgE-매개 질환, 예컨대, 과민증 및 알레르기성 및 아토피성 비염; 뇌염, 예컨대, 라스무센(Rasmussen) 뇌염 및 변연계 및/또는 뇌간 뇌염; 포도막염, 예컨대, 전방 포도막염, 급성 전방 포도막염, 육아종성 포도막염, 비-육아종성 포도막염, 파코항원성 포도막염, 후방 포도막염 또는 자가면역 포도막염; 신증후군이 동반되거나 동반되지 않은 사구체신염(GN), 예컨대, 만성 또는 급성 사구체신염, 원발성 GN, 면역-매개 GN, 막성 GN(막성 신증), 특발성 막성 GN 또는 특발성 막성 신증, I형 및 II형을 포함한 막- 또는 막 증식성 GN(MPGN), 및 급속한 진행성 GN; 증식성 신장염; 자가면역 다발생식선 내분비선 부전; 국한성 형질세포 귀두염을 포함한 귀두염; 귀두포피염; 원심성 윤상 홍반; 지속성 색소이상 홍반; 다형 홍반; 원형 육아종; 광택 태선; 경화 위축성 편평 태선; 만성 단순 태선; 극상 태선; 편평 태선; 층판 비늘증; 표피박리 각화과다증; 전암성 각화증; 괴저성 농피증; 알러지 질환 및 반응; 알레르기성 반응; 알레르기성 또는 아토피성 습진, 건성 습진, 이한성 습진 및 소수포성 손발바닥 습진을 포함한 습진; 천식, 예컨대, 소기관지 천식, 기관지 천식 및 자가면역 천식; T 세포 침투 및 만성 염증 반응과 관련된 병태; 임신 중 태아 A-B-O 혈액형과 같은 외래 항원에 대한 면역 반응; 만성 폐염증성 질환; 자가면역 심근염; 백혈구 부착 결핍증; 루푸스 신염 루푸스 뇌염, 소아 루푸스, 비신장 루푸스, 신장외 루푸스, 반상 루푸스 및 반상 루푸스 홍반을 포함한, 루푸스, 탈모성 루푸스, 전신적 홍반성 루푸스(SLE), 예컨대, 피부 SLE 또는 아급성 피부 SLE, 신생아 루푸스 증후군(NLE), 및 홍반성 루푸스 낭창; 유아 발병(I형) 당뇨병, 예컨대, 소아 인슐린-의존성 당뇨병(IDDM), 성년 발병 당뇨병(II형 당뇨병), 및 자가면역 당뇨병, 특발성 요붕증, 당뇨병성 망막병증, 당뇨병성 신장병 및 당뇨병성 대동맥 장애; 사이토카인 및 T 림프구에 의해 매개되는 급성 및 지연된 과민성과 관련된 면역 반응; 결핵; 사르코이드증; 림프종모양 육아종증(lymphomatoid granulomatosis)을 포함한 육아종증; 베그너 육아종증(Wegener's granulomatosis); 무과립구증(agranulocytosis); 혈관염, 예컨대, 혈관염, 거대혈관 혈관염, 다발근육통 및 거대세포(타카야수) 동맥염, 중간-혈관 혈관염, 카와사키병, 결절 다발 동맥염/결절 동맥주위염, 현미경적 다발동맥염, 면역혈관염, CNS 혈관염, 피부성 혈관염, 과민성 혈관염, 괴사성 혈관염, 전신 괴사성 혈관염, ANCA-연관 혈관염, 척-스트라우스 혈관염 또는 증후군(CSS) 및 ANCA-연관 소혈관 혈관염; 측두 동맥염(temporal arteritis); 재생불량성 빈, 자가면역 재생불량성 빈혈; 쿰스(coombs) 양성 빈혈; 다이아몬드 블랙판 빈혈(Diamond Blackfan anemia); 용혈성 빈혈 또는 면역 용혈성 빈혈, 예컨대, 자가면역 용혈성 빈혈(AIHA), 악성 빈혈(악성빈혈); 애디슨병; 순수 적혈구 빈혈 또는 무형성증(PRCA); 인자 VIII 결핍; 혈우병 A; 자가면역 호중구 감소증; 범혈구 감소증, 백혈구 감소증; 백혈구 침윤과 관련된 질환; CNS 염증 장애; 다기관 손상 증후군, 예컨대, 패혈증, 외상 또는 출혈에 이차적인 증후군; 항원-항체 복합체-매개 질환; 항사구체 기저막 질환; 항-인지질 항체 증후군; 알레르기성 신경염; 베체트병/증후군; 캐슬만 증후군; 굿파스쳐 증후군; 레이노 증후군; 쇼그렌 증후군; 스티븐스-존슨 증후군; 천포창, 예컨대, 수포성 천포창 및 피부 천포창, 심상성 천포창, 낙엽상 천포창, 구강 점막 유사천포창 및 홍반 천포창; 자가면역 다발성 내분비병증, 라이터병 또는 증후군; 열 손상; 자간전증; 면역 복합체 신염 같은 면역 복합체 장애, 항체-매개 신염; 다발성 신경병증; 만성 신경병증, 예컨대, IgM 다발성 신경병증 또는 IgM-매개 신경병증; 혈소판 감소증(예를 들어 심근경색 환자에 의해 발병된 경우), 예컨대, 혈전성 혈소판 감소성 자반증(TTP), 수혈 후 자반증(PTP), 헤파린 유발성 혈소판 감소증, 자가면역 또는 면역 매개성 혈소판 감소증, 특발성 혈소판감소성 자반병(ITP) 및 만성 또는 급성 ITP; 공막염, 예컨대, 특발성 강-공막염, 상공막염; 정소 및 난소의 자가면역 질환, 예컨대, 자가면역 고환염 및 난청염; 원발성 갑상선기능 저하증; 부갑상선기능 저하증; 자가면역 내분비 질환, 예컨대, 갑상선염, 자가면역 갑상선염, 하시모토병(Hashimoto's disease), 만성 갑상선염(하시모토 갑상선염) 또는 아급성 갑상선염, 자가면역 갑상선 질환, 특발성 갑상선 기능저하증, 그레이브스병, 다발생식선 증후군; 자가면역 다발생식선 증후군 및 다발생식선 내분비 증후군; 부신생물 증후군(부종양증후군), 예컨대, 신경학적 부신생물 증후군; 램버트-이튼 근무력 증후군 또는 이튼-램버트 증후군; 강직 인간 증후군(stiff-man or stiff-person syndrome), 뇌척수염, 예컨대, 알레르기성 뇌척수염, 뇌척수염 알러지 및 실험적 알레르기성 뇌척수염(EAE); 중증 근무력증, 예컨대, 흉선-연관 중증 근무력증; 소뇌 변성; 신경근 긴장증; 안간대경련 근간대경련 증후군(opsoclonus or opsoclonus myoclonus syndrome: OMS); 감각 신경병증; 다초점 운동 신경병증; 쉬한 증후군; 간염; 예컨대, 자가면역 간염, 만성 간염, 루푸스양 간염, 거대 세포 간염, 만성 활동성 간염 및 자가면역 만성 활동성 간염; 림프성 간질성 폐렴(LIP); 폐쇄성 세기관지염(비-이식) 대 NSIP; 길랑-바레 증후군; 버거병(IgA 신증); 특발성 IgA 신증; 선형 IgA 피부증; 급성 발열성 호중구성 피부; 각질하 농포성 피부증; 일과성 극세포해리 피부증; 간경변, 예컨대, 원발성 담즙성 간경변 및 폐렴성 간경변; 자가면역 장병증 증후군; 셀리악 또는 셀리악병; 셀리악 스프루(글루텐 장병증); 난치성 스프루; 특발성 스프루; 저온글로불린혈증; 근위축성 측색 경화증(ALS; 루게릭병); 관상동맥 질환; 자가면역 귀 질환, 예컨대, 자가면역 내이 질환(AIED); 자가면역 청력 손실; 다발연골염, 예컨대, 난치성 또는 재발된 또는 재발성 다발연골염; 폐포 단백질증; 코간 증후군/비매독성 간질 각막염; 벨 마비(Bell's palsy); 스위트 병/증후군; 주사(rosacea) 자가면역; 대상 포진-관련 통증; 아밀로이드증; 비암성 림프구증(non-cancerous lymphocytosis); 단클론성 B 세포 림프구증(예를 들어, 양성 단클론성 감마병증 및 유의성이 결정되지 않은 단클론성 감마글로불린혈증(monoclonal gammopathy of undetermined significance: MGUS)을 포함하는, 원발성 림프구증; 말초 신경병증; 채널병증, 예컨대, 간질, 편두통, 부정맥, 근육 장애, 난청, 실명, 주기성 근육마비 및 CNS의 채널병증; 자폐증; 염증성 근육병; 초점성 또는 분절성 또는 초점 분절성 사구체경화증(FSGS); 내분비 안구병증, 유베오레티니티스(uveoretinitis); 맥락망막염; 자가면역 간질환; 근육섬유통; 다수 내분비 실패; 슈미트 증후군; 부신염; 위장 근무력증; 초로기 치매; 탈수초 질환, 예컨대, 자가면역 탈수초 질환 및 만성 염증성 탈수초 다발신경병증; 드레즐러 증후군, 알로페시아 그리타(alopecia greata); 원형 탈모증; 전두탈모증; CREST 증후군(석회증, 레이나우드 증후군, 식도 운동장애, 수지경화증 및 모세 혈관확장증); 수컷 및 암컷 자가면역 불임(예를 들어, 항-정자 항체로 인한 것임); 혼합 연결 조직 질환; 샤가스 질환; 류마티스 열병; 재발성 유산; 농부폐병; 다형 홍반; 심장절개후 증후군; 쿠싱 증후군; 새-팬시어 폐(bird-fancier's lung); 알레르기성 육아성 혈관염; 양성 림프구성 혈관염; 알포트 증후군; 치조골막염, 예컨대, 알레르기성 치조골막염 및 섬유성 골막염; 간질성 폐질환; 수혈반응; 나병; 말라리아; 삼터 증후군(Sampter's syndrome); 카플란 증후군(Caplan's syndrome); 심내막염; 심내막 심근섬유증; 미만성 간질성 폐섬유증; 간질성 폐섬유증; 폐섬유증; 특발성 폐섬유증; 낭성 섬유증; 내안구염; 장기 융기성 홍반(erythema elevatum et diutinum); 태아 적아구증; 호산구증가 태아증, 슐만 증후군, 펠티 증후군, 사상충증, 섬모체염, 예컨대, 만성 섬모체염, 이종만성적 섬모체염, 홍채섬모체염(급성 또는 만성), 또는 푸치 섬모체염, 헤노흐-쉔라인 자반증; 패혈증; 내독소혈증; 췌장염; 갑상선중독증; 에반스 증후군; 자가면역 성선부전증;시든햄 무도증; 연쇄상구균감염후 신염; 폐색성 혈전혈관염, 갑상선중독증; 척수매독; 맥락막염; 거대세포 다발근육통; 만성 과민성 폐렴; 건성각결막염; 유행성 각결막염; 특발성 신염 증후군; 최소 변화 신장병증; 양성 가족성 및 허혈성 재관류 손상; 이식 기관 재관류; 레티날 자가면역; 관절 염증; 기관지염; 만성 폐쇄성 기도/폐 질환; 규폐증; 아프타; 아프타성 궤양; 동맥경화 장애; 무정자증; 자가면역 용혈증; 보에크병(Boeck's disease); 저온글로불린혈증; 듀푸트렌 구축(Dupuytren's contracture); 수정체과민성 안외염; 알레르기성 소장염; 나병 결절 홍반; 특발성 안면 마비; 류마티스 열; 함만-리치병; 감각신경 난청; 발작성 혈색소뇨증; 생식샘 기능저하증; 국한 회장염; 백혈구감소증; 전염 단핵구증; 횡단성 척수염; 원발성 특발성 점액부종; 신장증, 교감눈염증; 육아종성 고환염; 췌장염; 급성 다발신경근염; 괴저화농 피부증; 퀘르벵 갑상선염(Quervain's thyreoiditis), 후천성 비장 위축증; 비-악성 흉선종; 백반증; 독소-충격 증후군; 식중독; T 세포의 침윤을 포함하는 병태; 백혈구-부착 결핍, 사이토카인과 T-림프구에 의해 매개되는 급성 또는 지연 과민과 연관된 면역 반응; 백혈구 누출을 포함하는 질환; 다수 기관 손상 증후군; 항원-항체 복합체 매개 질환; 항사구체 기저막 질환; 알레르기성 신경염; 자가면역 다발성 내분비 장애; 난소염; 원발성 점액부종; 자가면역 위축성 위염; 교감 안염증; 류마티스 질환; 혼합 연결조직 질환; 신장 증후군; 췌도염; 다내분비선 부전; I형 자가면역 다발생식선 증후군; 성년 발병 특발성 부갑상선기능저하증(AOIH); 심근병증, 예컨대, 확장 심근병증; 후천성 표피 수포층(EBA), 혈색소증; 심근염; 신장 증후군; 원발성 경화성 담관염; 화농성 또는 비화농성 동염; 급성 또는 만성 동염; 벌집뼈, 전두, 상악 또는 접형골 동염; 호산구 관련 이상, 예컨대, 호산구증가증, 호산구증가성 폐 침윤, 호산구증가-근육통 증후군, 로플러 증후군(Loffler's syndrome), 만성 호산구증가 폐렴, 열대성 폐 호산구 증가증, 기관지폐렴성 아스퍼길루스증, 아스퍼길루스종, 또는 호산구 함유 육아종; 과민증; 혈청음성 척추관절염; 다내분비선 자가면역 질환; 경화 담관염; 만성 점막피부 칸디다증; 브루톤 증후군; 영아 일과성 감마글로불린저혈증; 비스코트-알드리치 증후군(Wiskott-Aldrich syndrome); 모세혈관확장성 운동실조 증후군; 혈관확장증; 콜라겐 질환과 연관된 자가면역 장애, 류마티즘, 신경학적 질환, 림프절염, 혈압반응 감소, 혈관 기능장애, 조직 손상, 심장혈관 허혈, 통각과민증, 신허혈, 대뇌 허혈 및 맥관신생을 수반하는 질환; 알레르기성 과민 장애; 사구체 신염; 재관류 손상; 허혈 재관류 장애; 심장근육 또는 다른 조직의 재관류 손상; 림프종성 기관기관지염; 염증성 피부병; 급성 염증 요인에 의한 피부병; 다수 기관 부전; 수포성 질환; 신장 피질 괴사; 급성 화농성 수막염 또는 다른 중추신경계 염증성 이상; 안구와 안와 염증성 장애; 과립구 수혈-연관 증후군, 사이토카인-유도 독성; 기면증; 급성 중증 염증; 만성 난치성 염증; 신우염; 동맥말단 과형성; 소화성 궤양, 판막염 및 자궁내막증.
본 명세서에 기재된 방법 및 조성물은 단독으로 또는 다른 치료제 및/또는 양상과 조합되어 사용될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "조합되어" 투여되는 것은, 대상체가 장애를 앓는 과정 동안에 2종(또는 그 초과)의 상이한 치료가 대상체에게 전달되어, 환자에 대한 치료 효과가 소정의 시점에서 중첩되는 것을 의미하는 것으로 이해된다. 특정 실시형태에서, 하나의 치료의 전달은 두번째의 전달이 시작될 때 여전히 발생하고 있어서, 투여 측면에서 중첩된다. 이는 본 명세서에서 때때로 "동시" 또는 "공동 전달"로 지칭된다. 다른 실시형태에서, 하나의 치료의 전달은 다른 치료의 전달이 시작되기 전에 종료된다. 이러한 경우의 특정한 실시형태에서, 치료는 조합 투여로 인해 더욱 효과적이다. 예를 들어, 두번째 치료가 더욱 효과적이고, 예를 들어 동등한 효과가 더 적은 두번째 치료에서 나타나거나, 또는 두번째 치료가 첫번째 치료의 부재 하에 투여된 경우에 나타나는 것에 비해 두번째 치료가 더 큰 정도로 증상을 감소시키거나, 또는 유사한 상황이 첫번째 치료에 의해 나타난다. 특정 실시형태에서, 전달은 장애와 관련된 증상 또는 다른 매개변수에서의 감소가 다른 것의 부재 하에 전달된 하나의 치료에 의해 관찰되는 것보다 더 크도록 한다. 두 치료의 효과는 부분적으로 상가적이거나, 완전히 상가적이거나, 또는 상가적인 것보다 더 클 수 있다. 전달된 첫번째 치료의 효과가 두번째가 전달될 때 여전히 검출 가능하도록 전달될 수 있다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 방법 또는 조성물은 1종 이상의 추가의 요법, 예를 들어 수술, 방사선 요 법, 또는 또 다른 치료 제제의 투여와 조합되어 투여된다. 특정 실시형태에서, 추가의 요법에는 화학요법, 예를 들어 세포독성제가 포함될 수 있다. 특정한 실시형태에서, 추가의 요법에는 표적화된 요법, 예를 들어, 타이로신 키나제 저해제, 프로테아솜 저해제, 또는 프로테아제 저해제가 포함될 수 있다. 특정 실시형태에서, 추가의 요법에는 항염증성, 항혈관형성, 항섬유성 또는 항증식성 화합물, 예를 들어, 스테로이드, 생물학적 면역조절제, 모노클로날 항체, 항체 단편, 압타머, siRNA, 안티센스 분자, 융합 단백질, 시토카인, 시토카인 수용체, 기관지확장제, 스타틴, 항염증제(예를 들어 메토트렉세이트) 또는 NSAID가 포함될 수 있다. 특정 실시형태에서, 추가의 요법에는 상이한 부류의 치료제의 조합이 포함될 수 있다.
본 발명은 또한 세포, 조직 또는 대상체에서 HLA-DR, CD86, CD83, IFNγ, IL-1b, IL-12(예를 들어, IL-12p40), TNFα, IL-17A, IL-2, IL-23 또는 IL-6의 발현을 감소시키는 방법을 제공한다. 이 방법은 세포, 조직 또는 대상체를 유효량의 선택적으로 본 명세서에 개시된 혈청 반감기 인핸서에 접합된 Siglec 세포외 도메인(ECD) 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체와 접촉시키는 단계를 포함한다. 특정 실시형태에서, 세포는 수지상 세포 및 말초 혈액 단핵구 세포 (PBMC, 예를 들어 단핵구)로부터 선택된다.
특정 실시형태에서, 세포, 조직 또는 대상체에서 HLA-DR, CD86, CD83, IFNγ, IL-1b, IL-10, TNFα, IL-17A, IL-2 또는 IL-6의 발현은 본 명세서에 기재된 작제물과 접촉되지 않은 유사한 또는 달리 동일한 세포 또는 조직에 비해서, 적어도 약 10%, 적어도 약 20%, 적어도 약 50%, 적어도 약 75%, 적어도 약 100%, 적어도 약 150%, 적어도 약 200%, 적어도 약 250%, 적어도 약 300%, 적어도 약 400%, 적어도 약 500%, 적어도 약 600%, 적어도 약 700%, 적어도 약 800%, 적어도 약 900% 또는 적어도 약 1,000%만큼 증가된다. 유전자 발현은 관련 기술분야에 공지된 임의의 적합한 방법, 예를 들어 ELISA 또는 루미넥스 멀티플렉스 검정에 의해 측정될 수 있다.
명세서에 걸쳐, 조성물이 구체적인 성분을 갖거나 또는 포함하는 것으로 기재된 경우, 또는 공정 및 방법이 구체적인 단계를 갖거나 또는 포함하는 것으로 기재된 경우, 인용된 성분으로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어지는 본 발명의 조성물이 있고, 인용된 공정 단계로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어지는 본 발명에 따른 공정 및 방법이 있는 것으로 추가로 고려된다.
본 출원에서, 요소 또는 성분이 인용된 요소 또는 성분의 목록에 포함되고/거나 그로부터 선택된다고 하는 경우, 이는 요소 또는 성분이 인용된 요소 또는 성분 중 어느 하나일 수 있거나, 또는 요소 또는 성분이 인용된 요소 또는 성분 중 2개 이상으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
추가로, 이는 본 명세서에 기재된 조성물 또는 방법의 요소 및/또는 특징이 본 명세서에서 명시적이던 암시적이던 간에 본 발명의 개념 및 범위를 벗어나지 않고 다양한 방식으로 조합될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 예를 들어, 특정한 화합물에 대한 언급이 있는 경우, 해당 화합물은 문맥상 달리 이해되지 않는다면 본 발명의 조성물의 다 양한 실시형태에서 및/또는 본 발명의 방법에서 사용될 수 있다. 달리 말하면, 본 출원 내에서, 실시형태는 명확하고 간결한 출원이 작성되고 도시되도록 하는 방식으로 기재되고 도시되었지만, 실시형태가 본 교시내용 및 발명(들)로부터 벗어나지 않고 다양하게 조합되거나 또는 분리될 수 있는 것으로 의도되고 이해될 것이다. 예를 들어, 본 명세서에 기재되고 도시된 모든 특징이 본 명세서에 기재되고 도시된 본 발명(들)의 모든 측면에 적용될 수 있는 것으로 이해될 것이다.
문맥 및 용법상 달리 이해되지 않는다면 표현 "중 적어도 하나"에는 상기 표현 뒤에 개별적으로 인용된 각각의 대상 및 인용된 대상 중 2개 이상의 다양한 조합이 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 3개 이상의 인용된 대상 과 관련하여 표현 "및/또는"은 문맥상 달리 이해되지 않는다면 동일한 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다.
문법적 등가물을 비롯하여 용어 "포함하다", "포함하는", "갖다", "갖는", "함유하다" 또는 "함유하는"의 사용은 문맥상 달리 구체적으로 명시되거나 또는 이해되지 않는다면 일반적으로 개방적이고 비제한적이며, 예를 들어, 추가의 인용되지 않은 요소 또는 단계를 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "약"이 정량적인 값 앞에서 사용되는 경우, 본 발명은 구체적으로 달리 명시되지 않는다면 구체적인 정량적인 값 자체를 또한 포함한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "약"은 달리 나타내거나 또는 추론되지 않는 한 공칭 값으로부터 ±10% 변동을 지칭한다.
본 발명이 여전히 작동 가능한 한 단계의 순서 또는 특정한 작용을 수행하는 순서가 중요하지 않음을 이해해야 한다. 더욱이, 2개 이상의 단계 또는 작동이 동시에 수행될 수 있다.
본 명세서에서 임의의 모든 예시 또는 예시적인 용어, 예를 들어 "예컨대" 또는 "비롯하여"의 사용은 단순히 본 발명을 더 잘 설명하기 위해 의도되며, 청구되지 않는다면 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 명세서의 어떠한 용 어도 본 발명의 실시에 필수적인 것으로 청구되지 않은 임의의 요소를 나타내는 것으로 해석되어서는 안 된다.
실시예
다음 실시예는 단지 예시일 뿐이고 어떤 방식으로든 본 발명의 범위 또는 내용을 제한하려는 의도가 아니다.
실시예 1
본 실시예는 활성화된 T 세포에서 사이토카인 발현에 대한 Siglec 세포외 도메인(ECD)의 효과를 기술한다.
Siglec-1 및 Siglec-2 ECD의 His-태깅된 버전(Sig-1-HIS, Sig-2-HIS라고 지칭) 및 Siglec-4, Siglec-5, Siglec-6, Siglec-7, Siglec-8, Siglec-10, Siglec-11 및 Siglec-14 ECD의 Fc-융합물(Sig-4-Fc, Sig-5-Fc, Sig-6-Fc, Sig-8-Fc, Sig-10-Fc, Sig-11-Fc 및 Sig-14-Fc라고 지칭)을 Fisher Scientific을 통해서 R&D Systems로부터 구입하였다. 카탈로그 번호는 5197SL050 (Sig-1-HIS), 10-191-SL050(Sig-2-HIS), 89-40M-G050(Sig-4-Fc), 1072SL050(Sig-5-Fc), 2859SL050(Sig-6-Fc), 90-45S-L050(Sig-8-Fc), 2130-SL(Sig-10-Fc), 3258SL050(Sig-11-Fc) 및 4905SL050(Sig-14-Fc)이었다.
아이소타입 대조군(IgG1 및 IgG1-G), Siglec-3, Siglec-7, Siglec-9 및 Siglec-15 ECD의 Fc-융합물(Sig-3-Fc, Sig-7-Fc-1G, Sig-9-Fc, Sig-9-Fc-1G 및 Sig-15-Fc라고 지칭), Siglec-9 ECD의 시알산 결합 손실(SAX) 돌연변이체(R120A)의 Fc-융합물(Sig-9-SAX-Fc-1G라고 지칭) 및 PDL1 ECD의 Fc-융합물(PDL1-Fc라고 지칭)을 재조합적으로 발현시키고, 정제시켰다. 간략하면, pFusion 포유동물 발현 벡터를 사용하여 Expi293 인간 세포의 200㎖ 형질감염에서 단백질을 발현시키고, 단백질 A 크로마토그래피를 사용하여 정제시킨 후, PBS, pH 7.2로 투석시켰다. 모든 Fc-융합물은 인간 IgG1 Fc를 포함하였다(IgG1-G, Sig-7-Fc-1G, Sig-9-Fc-1G 및 Sig-9-SAX-Fc-1G는 N297G 돌연변이를 갖는 인간 IgG1 Fc를 포함하였다). 정제된 단백질을 내독소에 대해서 검정하고, SDS-PAGE 및 SEC-HPLC에 의해서 순도를 특징규명하였다.
인간 PBMC를 해동시키고, STEMCELL T 단리 키트(카탈로그: 19051)를 사용하여 T 세포를 농축시켰다. T 세포를 완전 RPMI 배지(10% 열-불활성화 FBS, 비필수 아미노산 및 피루브산나트륨 보충)에서 최종 농도 1㎍/㎖의 항CD3(OKT3 클론) 및 항CD28(클론 CD28.2) 항체로 자극시켰다. 제2일에, 부유 세포를 수집하고, 새로운 완전 RPMI 배지에 재플레이팅하였고, 항-CD3 및 항-CD28 항체를 1㎍/㎖로 보충하여 세포를 지속적으로 자극시켰다. 제4일 또는 제5일에 세포를 스핀다운시키고, 새로운 RPMI 배지(10% 완전)에 재현탁시키고, 낮은 수준의 IL-2(5ng/㎖ 또는 약50IU)를 공급하였다. 제7일에, U-바닥 웰 플레이트를 항-CD3 항체(OKT-3 클론)로 1㎍/㎖로 코팅하고, 진탕기에서 2시간 동안 인큐베이션시켰다. 활성화된 T 세포를 수거하고, 원심분리시키고, 새로운 배지에 재현탁시키고, 계수하였다. Siglec ECD(상기에 기재된 바와 같음)를 희석시키고, 원하는 농도로 플레이트에 첨가하였다. 200,000개의 활성화된 T 세포를 각각의 웰에 첨가하여 최종 부피 200㎕로 만들었다. 플레이트를 밤새 인큐베이션시키고, 다음날 분석을 위해 상청액을 수거하였다. 사이토카인 농도는 Biolegend LEGENDplex 키트(카탈로그 번호 741035)를 사용하여 측정하였다.
도 5는 0.3 또는 0.15μM의 제시된 Siglec ECD 작제물로 처리된 1차 인간 T 세포(7 내지 8일 배양)에 의한 IFN-γ 발현을 도시한다. 2명의 상이한 공여자에 대한 결과를 도 5A 및 도 5B에 도시한다. 도 6은 0.1 또는 0.05μM의 제시된 Siglec ECD 작제물로 처리된 1차 인간 T 세포(7 내지 8일 배양)에 의한 IFN-γ 발현을 도시한다. 2명의 상이한 공여자에 대한 결과를 도 6A 및 도 6B에 도시한다.
도 5 및 도 6에 도시된 바와 같이, Siglec-1, -4, -6, -9, -11 및 -15로부터의 ECD를 포함하는 작제물(구체적으로, Sig-1-HIS, Sig-4-Fc, Sig-6-Fc, Sig-9-Fc, Sig-9-Fc-1G, Sig-9-SAX-Fc-1G, Sig-11-Fc 및 Sig-15-Fc)뿐만 아니라 PDL-1은 IFN-γ 발현의 일관되고 용량 의존적인 억제를 나타내었다. 특히, 시알산 결합에 필요한 아르기닌의 알라닌 돌연변이(R120A)를 포함하는 Sig-9-SAX-Fc-1G에 대해 IFN-γ 발현의 억제가 관찰되었다. Sig-2-HIS는 IFN-γ 발현을 증가시켰다.
IP-10, IL-4, IL-6, TNF-α, IL-17A, IL-10, IL-17A, IL-2, IL-6, IL-4, IL-10, 그랜자임 A-B 및 퍼포린을 포함하는 다른 사이토카인의 발현 조절을 위한 Siglec ECD 작제물의 시험은 IFN-γ와 유사한 결과를 나타내었다. IL-2, 유리 활성 TGF-β, IL-8, MCP-1 및 IL-1β는 낮은 수준의 기본 사이토카인 발현을 나타내었기 때문에 Siglec ECD 작제물에 의한 조절을 검정하는 데 사용할 수 없었다. 제시된 농도에서 제시된 Siglec ECD 작제물로 처리된 1차 인간 T 세포에 의한 TNF-α 발현을 표 1 및 표 2에 제시한다. 표 1 및 표 2는 미처리(자극만) 대조군과 비교하여 TNF-α 발현의 백분율 변화를 나타내고, 각각의 표는 독립적인 공여자에 대한 결과를 나타낸다. 표 1 및 표 2에 나타난 바와 같이, Siglec ECD 작제물은 TNF-α 발현에 대해 용량 의존적 효과를 나타내었다.
실시예 2
본 실시예는 Siglec ECD 작제물의 작제 및 Siglec ECD 작제물의 결합 특성의 결정을 설명한다.
본 실시예에 기재된 Siglec ECD 작제물을 표 3에 제시하는데, 이는 야생형 Siglec ECD 도메인을 갖는 Fc 융합 단백질 및 돌연변이체 시알산 결합 손실(SAX) Siglec ECD 도메인을 갖는 Fc 융합 단백질을 포함한다.
간략하면, pFusion 포유동물 발현 벡터를 사용하여 Expi293 인간 세포의 200㎖ 형질감염에서 표 4에 제시된 단백질을 발현시키고, 단백질 A 크로마토그래피를 사용하여 정제시킨 후, PBS, pH 7.2로 투석시켰다. 정제된 단백질을 내독소에 대해서 검정하고, SDS-PAGE 및 SEC-HPLC에 의해서 순도를 특징규명하였다. 수율 및 순도를 표 4에 나타낸다.
Siglec ECD 작제물을 (i) 시알산 프로브, (ii) 세포 표면 시알산, (iii) 인간 Fcγ 수용체, 및 (iv) 단클론성 항체에 대한 결합과 관련하여 특징규명하였다.
시알산 프로브에 대한 Siglec ECD 결합
바이오티닐화된 시알산 프로브에 대한 결합을 결정하기 위해 ELISA를 사용하여 Siglec ECD 작제물을 특징규명하였다.
간략하면, 프로브(Neu5Acα2-3Galβ1-4(Fucα1-3)(6-HSO3)GlcNAcβ-PAA-바이오틴; GlycoTech)를 ELISA 완충액에 희석시킨 후 적절한 Siglec ECD 작제물로 코팅된 웰에 로딩하였다. HRP-접합 스트렙타비딘을 사용하여 프로브 결합을 검출하였다. 플레이트를 3,3',5,5'-테트라메틸벤지딘(TMB)으로 현상하고, 플레이트 리더를 사용하여 450nm에서의 흡광도를 판독하였다.
Sig-7-Fc-1G, Sig-7-SAX-Fc-1G, Sig-9-Fc-1G, 및 Sig-9-SAX-Fc-1G에 대한 결과를 표 5에 나타내었으며, Y는 배경을 초과하는 용량 의존적 결합을 나타낸다. 예상된 바와 같이, 변형되지 않은(야생형) ECD(Sig-7-Fc-1G 및 Sig-9-Fc-1G)를 사용하는 Siglec ECD 작제물은 α2,3 시알산 프로브에 대한 결합을 나타낸 반면, SAX Siglec ECD 작제물(Sig-7-SAX-Fc-1G 및 Sig-9-SAX-Fc-1G)의 경우에는 결합이 관찰되지 않았다. Sig-15-SAX-Fc-1G는 동일한 프로토콜을 사용하여 GlycoTech의 α2,6 프로브에 결합하지 않는 것으로 나타났다.
세포 표면 시알산에 대한 Siglec ECD 결합
K562 인간 백혈병 세포주를 사용하여 세포 표면에서 시알산에 결합하는 Siglec ECD 작제물의 능력을 분석하였다.
간략하면, 세포를 적절한 Siglec ECD 작제물과 함께 4℃에서 30 내지 60분 동안 인큐베이션시켰다. 세포를 세척하고, AF647-표지된 염소 항-인간 IgG와 함께 4℃에서 30분 동안 인큐베이션시켰다. 세포를 세척하고 유세포 분석법으로 분석하였다. Sig-3-Fc-1G, Sig-3-SAX-Fc-1G, Sig-7-Fc-1G, Sig-7-SAX-Fc-1G, Sig-9-Fc-1G, Sig-9-SAX-Fc-1G, Sig-15-Fc-1G 및 Sig-15-SAX-Fc-1G에 대한 결과를 표 6에 나타내고, Y는 배경을 초과하는 특정 농도 의존적 세포 결합을 나타내고, N은 결합 또는 아이소타입 대조군과 유사한 결합이 없음을 나타낸다. 예상된 바와 같이, Sig-3-Fc-1G, Sig-7-Fc-1G, Sig-9-Fc-1G 및 Sig-15-Fc-1G는 K562 세포에 대한 결합을 나타낸 반면, Sig-3-SAX-Fc-1G, Sig-7-SAX-Fc-1G, Sig-9-SAX-Fc-1G 및 Sig-15-SAX-Fc-1G의 경우에는 결합이 관찰되지 않았다.
단클론성 항체에 대한 Siglec ECD 결합
항-Siglec 항체에 대한 정제된 Siglec ECD 작제물의 결합을 ForteBio Octet으로 측정하였다.
간략하면, Siglec ECD 작제물을 AHC(Anti-human IgG-Capture) 바이오센서에 포획하였다. Siglec-6(R&D Systems; MA2859), Siglec-9(R&D Systems MAB1139), Siglec-10(Thermo Fisher Scientific; MA5-28237), Siglec-11(R&D Systems; MAB3258) 및 Siglec-15(WO2018/057735에 기재된 바와 같은 hVH1 중쇄 및 hVL3 경쇄를 갖는 5G12 변이체로부터 유래된 단클론성 항체)에 대한 Siglec-특이적 항체를 2배 연속 희석으로 100nM부터 적정하였다. 신호를 완충액 참조로 차감하고 기준선에 정렬하였다. KD, Kon 및 Koff 값을 1:1 피팅 모델을 사용하여 생성시켰다. 다음 Siglec ECD 작제물에 대한 결합 동력학을 결정하였다: Sig-6-Fc-1G, Sig-6-SAX-Fc-1G, Sig-9-Fc, Sig-9-Fc-1G, Sig-9-SAX-Fc-1G, Sig-11-Fc-1G, Sig-11-SAX-Fc-1G, Sig-15-Fc-1G 및 Sig-15-SAX-Fc-1G. 모든 ForteBio Octet 검정은 표준/기존 설정을 사용하였다.
시험된 모든 Siglec ECD 작제물에 대한 결과를 표 7에 요약하고(Y는 결합을 나타냄), Siglec-9 기반 ECD 작제물에 대한 결합 곡선을 도 7에 나타낸다. 도 7은 Sig-9 특이적 항체에 대한 Sig-9-Fc(도 7A), Sig-9-Fc-1G(도 7B) 및 Sig-9-SAX-Fc-1G(도 7C) 결합에 대한 결과를 도시하고, 친화도는 10nM 미만이다. Sig-15-Fc-1G를 음성 대조군으로 사용하였고(도 7D), 100nM에서도 결합이 관찰되지 않았다. 이러한 결과는 SAX 돌연변이가 있는 것을 포함하여 Siglec ECD 작제물이 올바르게 접혀 있음을 시사하는 것으로 여겨진다.
인간 Fcγ 수용체에 대한 Siglec ECD 결합
인간 Fcγ 수용체 1에 대한 정제된 Siglec ECD 작제물의 결합을 ForteBio Octet을 사용하여 측정하였다.
간략하면, 재조합 인간 Fcγ 수용체 1(Acros Biosystem)을 항-펜타 His(HIS1K) 바이오센서 상에 포획하고, Siglec ECD 작제물을 결합에 대해 적정하였다. 데이터를 표 8에 요약한다(N은 결합이 없음을 나타냄). 예상된 바와 같이, N297G IgG1 Fc(Fc-1G)를 함유하는 Siglec ECD 작제물에 대해서는 결합이 관찰되지 않았다. 대조적으로, 야생형 IgG1 Fc(Fc)를 갖는 작제물은 10 내지 100nM 친화도로 결합하였다.
실시예 3
본 실시예는 면역 세포를 억제하는 능력에 대한 Siglec ECD 작제물(Siglec 시알산 결합 손실("SAX") ECD 작제물 포함)의 시험을 기재한다.
활성화된 T 세포를 억제하는 Siglec ECD 작제물의 능력을 분석하였다. 활성화된 T 세포를 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하고, 검정하였다. Siglec ECD 작제물을 실시예 1 또는 2에 기재된 바와 같이 제조하였다. 도 8은 제시된 Siglec ECD의 존재 하에서 1차 인간 T 세포(7 내지 8일 배양)에 의한 사이토카인 발현을 도시한다. IFN-γ(도 8A), 그랜자임 B(도 8B), 그랜자임 B(도 8C), 가용성 Fas 리간드(도 8D) 및 퍼포린(도 8E) 발현을 도시한다. 도 8에서 인지될 수 있는 바와 같이, SAX 버전을 포함하는 Siglec-6, Siglec-9 및 Siglec-11 ECD 기반 작제물은 1차 인간 T 세포의 항-CD3 항체 자극 후 사이토카인 발현의 일관된 억제를 나타낸 반면, Siglec-4 기반 ECD 작제물에 대한 결과는 일관되지 않았다.
추가 결과를 표 9에 요약한다(Y는 아이소타입 대조군과 비교하여 IFN-γ 발현의 통계적으로 유의한 억제를 나타내고, N은 아이소타입 대조군과 비교하여 IFN-γ 발현의 통계적으로 유의한 억제가 없음을 나타낸다). Siglec-5, Siglec-14 및 Siglec-15 기반 ECD 작제물은 또한 1차 인간 T 세포의 항-CD3 항체 자극 후 사이토카인 발현의 일관된 억제를 나타내었다. SAX 버전을 포함한 Siglec-3, Siglec-7 및 Siglec-10 기반 ECD 작제물은 사이토카인 발현을 억제하지 않거나 거의 억제하지 않는 것으로 나타났다.
1차 Pan-T 세포를 억제하는 Siglec ECD 작제물의 능력을 또한 분석하였다. 활성화된 T 세포를 실시예 1에 기재된 바와 같이 제조하였다. 1㎍/㎖ 농도의 aCD3 및 aCD28 항체 존재 하에서서 연속 배양하여 1차 Pan-T 세포를 제조하였다. 세포를 계대배양하고 제2일 및 제4일에 보충하였다. 세포를 낮은 IL-2(5ng/㎖)에서 3일 동안 휴지시켰다. 제7일 또는 제8일에 세포는 기능적 검정에 사용할 준비가 되었다. Siglec ECD 작제물을 실시예 1 또는 2에 기재된 바와 같이 제조하였다.
도 9는 IFN-γ에 의해 측정된 농축된 1차 Pan-T 세포(도 9A) 및 배양된 활성화 T 세포(도 9B)에 대한 Sig-9-Fc-1G 및 Sig-9-SAX-Fc-1G의 효과를 도시한다. Siglec ECD 작제물에 의한 억제는 활성화된 T 세포에 대해서만 나타났다. 다시 말하지만, 야생형 Siglec 및 Siglec SAX 작제물 둘 다는 동일한 효력을 가졌다.
도 10은 TNF-α에 의해 측정된 농축된 1차 Pan-T 세포(도 10A) 및 배양된 활성화 T 세포(도 10B)에 대한 Sig-9-Fc-1G 및 Sig-9-SAX-Fc-1G의 효과를 도시한다. Siglec ECD 작제물에 의한 억제는 활성화된 T 세포에 대해서만 나타났다. 다시 말하지만, 야생형 Siglec 및 Siglec SAX 작제물 둘 다는 동일한 효력을 가졌다.
Jurkat-기반 루시퍼라제 세포 검정을 사용하여 T 세포 활성화를 억제하는 Siglec ECD 작제물(Jurkat-Lucia?? NFAT Cells; InvivoGen)의 능력을 추가로 분석하였다. Jurkat-Lucia NFAT 세포는 NFAT 유도성 Lucia 루시퍼라제 리포터 작제물의 안정적인 통합에 의해서 인간 불멸화 Jurkat T 세포로부터 유래되었다. NFAT 단백질은 T 세포 활성화에 중요한 전사 인자 패밀리이다. Jurkat-Lucia NFAT 세포는 PMA 및 T-림프구 항원, 예컨대, 콘카나발린 A(ConA) 또는 식물성 헤마글루티닌(PHA))에 반응하여 NFAT의 활성화를 유도한다.
검정을 다음과 같이 수행하였다. Jurkat-Lucia NFAT 세포를 NFAT-Lucia의 유도를 위해 선택적 항생제 제오신을 가끔 첨가하면서 1 또는 2회 계대시키면서 완전 IMDM 배지(10% FBS)에서 70 내지 80% 컨플루언스까지 성장시켰다. 충분한 세포 수를 얻은 후 이들을 300xg에서 5분 동안 원심분리시켰다. 상청액을 제거하고 트립판 블루를 사용하여 세포 수를 계수하였다. 세포를 미리 가온된 배지에 2X10^6개 세포/㎖로 재현탁시켰다. Siglec ECD 작제물을 실시예 1 또는 2에 기재된 바와 같이 제조하였다. 원하는 농도의 Siglec ECD 작제물 스톡 용액 10㎕를 96웰 분석 플레이트의 각각의 적절한 웰에 첨가하였다. 각각의 검정 조건을 3회 반복 실행하였다. 어떠한 Siglec ECD 작제물도 없는 Con A 단독을 양성 대조군으로 사용하였고, con A를 음성 대조군으로 사용하지 않았다. 180㎕의 세포 현탁액을 플레이트에 첨가하였다. con A 스톡 10㎕를 각각의 적절한 웰에 첨가하여 최종 농도가 25㎍/㎖가 되도록 하였다. 플레이트를 37℃에서 18 내지 20시간 동안 인큐베이션시켰다. 발광 신호를 생성하기 위해 제조업체 지침에 따라 18 내지 20시간 후에 루시퍼라제 기질(Quanti-Luc)을 첨가하고 상대 광 단위(RLU)를 측정하였다.
도 11은 Jurkat 루시퍼라제 세포 검정에서 제시된 Siglec ECD 작제물의 효과를 도시한다. 도 11A는 Jurkat 루시퍼라제 검정에서 Sig-9-Fc-1G 및 Sig-9-SAX-Fc-1G 유도된 NFAT 활성화 저해를 도시하고, 도 11B는 Jurkat 루시퍼라제 검정에서 Sig-11-Fc-1G 및 Sig-11-SAX-Fc-1G 유도된 NFAT 활성화 저해를 도시하고, 도 11C는 Jurkat 루시퍼라제 검정에서 Sig-15-Fc-1G 유도된NFAT 활성화 저해를 도시한다.
SAX 대응물과 함께 인간 Siglec -5, -6, -9, -11, -14 및 -15로부터 유래된 재조합 Siglec-ECD 작제물을 또한 Jurkat 루시퍼라제 세포 검정에서 시험하였다. 이들 결과의 요약을 표 10에 제시한다(Y는 아이소타입 대조군과 비교하여 루시퍼라제 활성의 통계적으로 유의한 억제를 나타냄). Siglec-5 및 Siglec-14 ECD 작제물은 1 내지 0.03μM 범위에서 용량 의존적 억제를 나타내었다.
실시예 1에 기재된 바와 같이 Siglec ECD 작제물을 또한 Th1 사이토카인 발현을 조절하는 능력에 대해 시험하였다. Siglec ECD 작제물을 실시예 1 및 2에 기재된 바와 같이 제조하였다. 또한 PDL-1-Fc(실시예 1에 기재된 바와 같음) 및 His-태깅된 PDL-1(PDL-1-His)을 시험하였다. 도 12에 나타난 바와 같이, Sig-9-SAX-Fc-1G, Sig-6-SAX-Fc-1G, Sig-11-SAX-Fc-1G 및 Sig-15-SAX-Fc-1G는 활성화된 T 세포에서 사이토카인의 발현 및 세포독성 분자의 발현을 억제하였다. IFN-γ(도 12A), TNF-α(도 12B), IL-10(도 12C), 그랜자임 A(도 12D), 그랜자임 B(도 12E) 및 퍼포린(도 12F)의 수준을 도시한다.
Siglec ECD 작제물을 또한 1차 인간 대식세포를 억제하는 능력에 대해 시험하였다. Siglec ECD 작제물을 실시예 1 또는 2에 기재된 바와 같이 제조하였다. 인간 PBMC를 류코팩(leukopak)으로부터 단리시키고, 단핵구를 Miltenyi 키트(CD14 마이크로비드, 인간, Miltenyi Cat# 130-050-201)를 사용하여 단리시켰다. 단핵구는 비필수 아미노산(Gibco) 및 피루브산나트륨(Gibco)이 공급된 20% FBS RPMI 배지에서 6일 동안 분화시켰다. 세포에 50ng/㎖의 M-CSF(R&D Systems)를 공급하였다. 상이한 대식세포 표현형을 생성시키기 위해서 상이한 플레이트 표면을 사용하였다: M1 유사(Ultra Low), M2 유사(미처리) 및 M1+M2 혼합(플라즈마 처리) 등. 제3일에, 절반의 배지를 새로운 배지로 교체하고, 2X M-CSF 농축물을 보충하였다. 제6일, Accutase(Gibco) 및 스크래핑 방법을 사용하여 세포를 수거하였다. 세포를 10ng/㎖ M-CSF가 보충된 100㎕ 배지에 웰당 25,000개 세포로 96웰 평면 바닥 플레이트에 다시 플레이팅하였다. 다음날, 세포를 새로운 10% 완전 RPMI 배지로 교체하고 Siglec ECD 시험품을 원하는 농도로 첨가하였다. 세포를 LPS(25ng/㎖; InVivoGen) 및 IFN-γ(10ng/㎖; R&D Systems)로 자극하였다. 세포를 37℃에서 밤새 배양하였다. 분석을 위해 16 내지 18시간 인큐베이션 후 세포 및 상청액을 수거하였다. IL-12p40 및 IL-10 발현을 Biolegend LEGENDplex 키트(카탈로그 번호 740502)를 사용하여 측정하였다.
도 13은 Sig-9-Fc, Sig-9-Fc-1G, Sig-9-SAX-Fc-1G, Sig-15-Fc, Sig-15-Fc-1G 및 Sig-15-SAX-Fc-1G로 처리된 세포에서의 IL-12p40 및 IL-10 발현을 도시한다. 1차 인간 M1 대식세포 Ultra Low(도 13A 및 도 13B), 미처리 1차 인간 대식세포(도 13C 및 도 13D), 처리된 유사 1차 인간 대식세포(도 13E 및 도 13F)에 대한 결과를 도시한다.
SAX 변이체를 포함하는 Siglec-9 및 Siglec-15 기반 ECD 작제물은 시험된 3종의 대식세포 유형 모두에서 IL-12p40의 억제를 나타내었다. 3종의 대식세포 유형 모두에서 SAX 변이체를 포함하는 Siglec-9 및 Siglec-15 기반 ECD 작제물에서도 IL-10의 증가가 관찰되었다. 결과를 또한 표 11에 요약한다(Y는 아이소타입 대조군과 비교하여 IL-12p40의 통계적으로 유의한 억제 및 IL-10의 증가를 나타냄).
실시예 4
본 실시예는 생체내 연구에서 Siglec ECD 작제물의 효과를 설명한다.
마우스 IPF(특발성 폐섬유증) 모델 연구를 Aragen Inc.에서 수행하였다. C57bl6 마우스를 그룹화하고(10마리 마우스/군) 블레오마이신 용량을 경구로 접종하였다. 5마리의 마우스의 대조군은 블레오마이신을 투여하지 않고 남겨두었다. 시험품은 Sig-9-Fc, Sig-9-Fc-1G, Sig-9-SAX-Fc-1G, Sig-15-SAX-Fc-1G 및 mSig-15-Fc-1G였다. 시험품을 제7일 후에 2회 용량/주로 10㎎/㎏으로 투여하였다. 총 4회 용량이 IP로 전달하였다. 연구는 제21일까지 진행되었으며, 그 후 분석을 위해 마우스를 희생시켰다. 인-라이프 수거물(In-life harvest)은 폐 중량, 체중 및 백혈구 수를 포함하였다. 급속 동결된 폐엽(좌측)을 하이드록시프롤린 판독을 위해서 분석하였는데, 이는 폐 내 콜라겐 침착물의 질적 표현 역할을 한다(콜라겐은 약 15% 하이드록시프롤린을 가짐).
도 14는 마우스 IPF(특발성 폐섬유증) 모델에서 Siglec ECD 작제물의 효과를 도시한다. 비히클과 비교하여 모든 치료군에서 하이드록시프롤린 판독물의 강력한 감소가 인지되었다.
두 번째 생체내 연구는 마우스 CAIA(콜라겐 항체 유도 관절염) 모델에서 Siglec ECD 작제물을 분석하였다. 본 연구는 Charles River-Montreal에서 수행하였다. BalbC 마우스를 군(10마리/군)으로 무작위 배정하고, 제0일에 콜라겐 항체 칵테일 아르트리토맙을 접종하였다. 관절염 모델은 제6일에 LPS 부스트로 가속화되었다. 시험품은 Sig-9-Fc, Sig-9-Fc-1G, Sig-9-SAX-Fc-1G, Sig-15-SAX-Fc-1G 및 mSig-15-Fc-1G였다. 시험품 4회 용량을 10㎎/㎏ 용량으로 투여하였다. 첫 번째 용량은 a아르트리토맙 접종 2시간 전에 제공되었고 이후 용량은 주당 2회 투여 일정으로 제공되었다. 질환 미란성 관절염은 LPS 부스트 후에 나타났다. 본 연구는 총 29일 동안 진행되었다. 임상 점수, 체중 및 발 두께를 간격을 두고 판독값으로 기록하였다. 0.3㎎/㎏의 덱사메타손을 본 연구에서 양성 대조군으로 사용하였다.
도 15는 마우스 CAIA 모델에서 Siglec ECD 작제물의 효과를 도시한다. 도 15A는 시간에 따른 임상 점수를 묘사하는 반면, 도 15B는 곡선 하 면적(AUC) 분석을 도시한다. Sig-9-SAX-Fc-1G 및 mSig-15-Fc-1G는 임상 점수에서 임상적으로 유의미한 감소를 유발하였다. 덱사메타손과 달리, Siglec ECD 처리 동물에서는 연구 종료 시 체중이 완전히 회복되었다.
실시예 5
본 실시예는 활성화된 T 세포에서 사이토카인 발현에 대한 Siglec-6 ECD 융합 작제물의 효과를 기술한다.
본 실시예에 기재된 Siglec ECD 융합 작제물은 표 12에 요약되어 있다. 융합 단백질(Sig-6-SAX-1G)은 (i) 시알산 결합 손실 도메인(SAX) 돌연변이(R122K)을 갖는 돌연변이체 Siglec-6 ECD 및 (ii) N-연결 글리코실화 부위를 제거한 N297G 돌연변이를 갖는 인간 IgG1 Fc 도메인을 가졌다. 융합 단백질은 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조되었다.
제1일에, 인간 PBMC를 해동시키고, STEMCELL T 단리 키트(카탈로그: 19051)를 사용하여 T 세포를 농축시켰다. T 세포를 완전 RPMI 배지(10% 열-불활성화 FBS, 비필수 아미노산 및 피루브산나트륨 보충)에서 최종 농도 1㎍/㎖의 항CD3(클론 OKT3) 및 항CD28(클론 CD28.2) 항체로 자극시켰다. 제2일에, 부유 세포를 수집하고, 새로운 완전 RPMI 배지에 재플레이팅하였고, 항-CD3 및 항-CD28 항체를 1㎍/㎖로 보충하여 세포를 지속적으로 자극시켰다. 제4일 또는 제5일에 세포를 스핀다운시키고, 새로운 RPMI 배지(10% 완전)에 재현탁시키고, 낮은 수준의 IL-2(5ng/㎖ 또는 약50IU)를 공급하였다. 제7일에, U-바닥 웰 플레이트를 항-CD3 항체(클론 OKT-3)로 1㎍/㎖로 코팅하고, 진탕기에서 2시간 동안 인큐베이션시켰다. 활성화된 T 세포를 수거하고, 원심분리시키고, 새로운 배지에 재현탁시키고, 계수하였다. Sig-6-SAX-1G를 희석시키고, 원하는 농도로 웰에 첨가하였다. N297G 돌연변이(IgG1-1G)를 갖는 IgG1 항체를 아이소타입 대조군으로 사용하였다. 대략 200,000개의 활성화된 T 세포를 각각의 웰에 첨가하여 최종 부피 200㎕로 만들었다. 배양물을 밤새 인큐베이션시키고, 다음날 분석을 위해 상청액을 수거하였다. 사이토카인 농도는 Biolegend LEGENDplex 키트(카탈로그 번호 741035)를 사용하여 측정하였다.
도 16은 Sig-6-SAX-1G로 처리된 인간 T 세포의 IFN-γ를 도시한다. 도 16A 및 도 16B은 두 명의 개별 공여자로부터의 결과를 도시한다. Sig-6-SAX-1G의 IC50(μM)은 각각의 도면 아래에 표시된다. Sig-6-SAX-1G는 활성화된 T 세포로부터의 IFN-γ 분비의 용량 의존적 저해를 나타내었고, 따라서 이는 이러한 작제물의 면역억제 활성을 입증하였다.
실시예 6
본 실시예는 M1 및 M2 분극된 인간 대식세포에서 사이토카인 발현에 대한 Siglec-6 세포외 도메인(ECD) 융합 단백질의 효과를 기술한다.
도 17은 본 실시예에 기재된 인간 대식세포 분극 검정을 요약한다. 간략하면, M1 또는 M2 대식세포를 신선 또는 냉동 인간 PBMC로부터 단리된 CD14+ 단핵구를 사용하여 생성시켰다. 50ng/㎖ GM-CSF에서 단핵구를 배양하여 M1 대식세포를 생성시키고, 50ng/㎖ M-CSF의 존재 하에서 단핵구를 배양하여 M2 대식세포를 생성시켰다. 배지와 사이토카인을 제6일까지 2 또는 3일마다 보충하였다. 재6일, Accutase(Innovative Cell Technologies)를 사용하고 약하게 긁어서 대식세포를 수거하였다. 수거된 대식세포를 RPMI 1640 배지(10% FBS, 비필수 아미노산 및 피루브산 나트륨이 보충됨)에서 약 50,000개 세포/웰로 편평한 96웰 플레이트에 다시 플레이팅하였다. 다음날, 배지를 따라내고, 새로운 배지로 교체한 후, 시험품(Sig-6-SAX-1G)을 희석하고, 원하는 농도로 배양물에 첨가하였다. IgG-1G를 아이소타입 대조군으로 사용하였다. 세포를 50ng/㎖ LPS 및 10ng/㎖ IFN-γ와 함께 밤새 인큐베이션시켜 자극시켰다. 다음날, 사이토카인 분석을 위해 상청액을 수거하고 세포 표면 마커의 식별을 위해 세포를 처리하였다.
도 18은 M1 인간 대식세포(도 18A) 또는 M2 인간 대식세포(도 18B)로부터의 IL-12p40 분비에 대한 Sig-6-SAX-1G의 효과를 도시한다. Sig-6-SAX-1G 처리는 M1 및 M2 대식세포, 특히 M2 대식세포 모두에서 IL-12p40의 분비를 저해하였다.
도 19는 M1 인간 대식세포(도 19A) 또는 M2 인간 대식세포(도 19B)로부터의 IL-10 분비에 대한 Sig-6-SAX-1G의 효과를 도시한다. Sig-6-SAX-1G 처리는 M2 대식세포로부터 항염증성 사이토카인 IL10의 분비를 자극하였다.
도 20은 M1 인간 대식세포(도 20A) 또는 M2 인간 대식세포(도 20B)로부터의 IL-23 분비에 대한 Sig-6-SAX-1G의 효과를 도시한다. Sig-6-SAX-1G 처리는 M1 및 M2 대식세포, 특히 M2 대식세포 모두에서 IL-23의 분비를 저해하였다.
두 번째 인간 대식세포 분극 검정을 사용하여 세포 표면 마커에 대한 Sig-6-SAX-1G의 활성을 평가하였다. 이 분극화 프로토콜은 CD14+ 단핵구가 제1일에 플라즈마 처리된 플레이트에서 시작되었다는 점을 제외하고는 상기에 기재되고 도 17에 요약한 것과 동일하였다. 표 13은 시험품으로의 처리 후 M1 및 M2 인간 대식세포의 유세포 분석법에 사용된 세포 염색 패널을 요약한다. 미처리 대식세포(자극됨 또는 자극되지 않음) 및 IgG-1G 처리된 대식세포를 대조군으로 사용하였다.
도 21은 M1 인간 대식세포(도 21A) 및 M2 인간 대식세포(도 21B)에 대한 CD64 표면 발현에 대한 Sig-6-SAX-1G의 효과를 도시한다. M1 및 M2 대식세포 모두에 대해, Sig-6-SAX-1G 처리는 대식세포 CD64 표면 발현을 감소시켰는데, 이는 작제물의 면역억제 활성을 입증하였다.
참조에 의한 포함
본 명세서에 인용된 각각의 특허 및 과학 문헌의 전체 개시내용은 모든 목적을 위해 참고로 포함된다.
등가물
본 발명은 이의 개념 또는 본질적인 특징을 벗어나지 않고 다른 구체적인 형태로 구현될 수 있다. 따라서, 상기 실시형태는 본 명세서에 기재된 본 발명을 제한하기 보다는 모든 관점에서 설명하는 것으로 고려되어야 한다. 따라서, 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명이 아니라 첨부된 청구범위에 의해 나타내어 지며, 청구범위와 등가인 의미 및 범위 내에 있는 모든 변화는 본 명세서에 포함되는 것으로 의도된다.
SEQUENCE LISTING <110> PALLEON PHARMACEUTICALS INC. <120> ANTI-INFLAMMATORY SIGLEC PROTEINS AND METHODS OF MAKING AND USING SAME <130> WO/2022/221707 <140> PCT/US2022/025087 <141> 2022-04-15 <150> US 63/175,826 <151> 2021-04-16 <160> 161 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 227 <212> PRT <213> Homo sapiens <220> <221> misc_feature <222> (1)..(227) <223> hIgG1 Fc - Shorter (No N-terminal EPKSC) <400> 1 Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly 1 5 10 15 Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met 20 25 30 Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His 35 40 45 Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val 50 55 60 His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr 65 70 75 80 Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly 85 90 95 Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile 100 105 110 Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val 115 120 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cagcattttc 660 cagggcaaca gcgccgcctt caagatcctg cagaatacca gcagcctgcc tgtgctggaa 720 ggccaggctc tgagactgct gtgtgacgcc gatggcaatc ctcctgctca cctgagctgg 780 ttccagggct tcccagctct gaacgccaca cctatcagca acaccggcgt gctggaactg 840 cctcaagtgg gatctgccga ggaaggcgac ttcacctgta gagcccaaca tcctctgggc 900 agcctgcaga tctccctgag cctgtttgtg cactggaagc ccgaaggcag agctggcgga 960 gtg 963 <210> 158 <211> 553 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic: Siglec 6 Fragment (27-347) SAX / EPKSS / hIgG1 Fc N297G <400> 158 Gln Glu Arg Arg Phe Gln Leu Glu Gly Pro Glu Ser Leu Thr Val Gln 1 5 10 15 Glu Gly Leu Cys Val Leu Val Pro Cys Arg Leu Pro Thr Thr Leu Pro 20 25 30 Ala Ser Tyr Tyr Gly Tyr Gly Tyr Trp Phe Leu Glu Gly Ala Asp Val 35 40 45 Pro Val Ala Thr Asn Asp Pro Asp Glu Glu Val Gln Glu Glu Thr Arg 50 55 60 Gly Arg Phe His Leu Leu Trp Asp Pro Arg Arg Lys Asn Cys Ser Leu 65 70 75 80 Ser Ile Arg Asp Ala Arg Arg Arg Asp Asn Ala Ala Tyr Phe Phe Lys 85 90 95 Leu Lys Ser Lys Trp Met Lys Tyr Gly Tyr 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gaaagaacca tccagctcaa cgtgtcctac gctccccaga aggtggccat cagcattttc 660 cagggcaaca gcgccgcctt caagatcctg cagaatacca gcagcctgcc tgtgctggaa 720 ggccaggctc tgagactgct gtgtgacgcc gatggcaatc ctcctgctca cctgagctgg 780 ttccagggct tcccagctct gaacgccaca cctatcagca acaccggcgt gctggaactg 840 cctcaagtgg gatctgccga ggaaggcgac ttcacctgta gagcccaaca tcctctgggc 900 agcctgcaga tctccctgag cctgtttgtg cactggaagc ccgaaggcag agctggcgga 960 gtggagccca aatcttctga caaaactcac acatgcccac cgtgcccagc acctgaactc 1020 ctggggggac cgtcagtctt cctcttcccc ccaaaaccca aggacaccct catgatctcc 1080 cggacccctg aggtcacatg cgtggtggtg gacgtgagcc acgaagaccc tgaggtcaag 1140 ttcaactggt acgtggacgg cgtggaggtg cataatgcca agacaaagcc gcgggaggag 1200 cagtacggta gcacgtaccg tgtggtcagc gtcctcaccg tcctgcacca ggactggctg 1260 aatggcaagg agtacaagtg caaggtctcc aacaaagccc tcccagcccc catcgagaaa 1320 accatctcca aagccaaagg gcagccccga gaaccacagg tctacaccct gcccccatcc 1380 cgggaggaga tgaccaagaa ccaggtcagc ctgacctgcc tggtcaaagg cttctatccc 1440 agcgacatcg ccgtggagtg ggagagcaat gggcagccgg agaacaacta caagaccacg 1500 cctcccgtgc tggactccga cggctccttc ttcctctata gcaagctcac cgtggacaag 1560 agcaggtggc agcaggggaa cgtcttctca tgctccgtga tgcatgaggc tctgcacaac 1620 cactacacgc agaagagcct ctccctgtct ccgggtaaa 1659 <210> 160 <211> 232 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic: hIgG1 Fc N297G with N-terminal EPKSS included. <400> 160 Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala 1 5 10 15 Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro 20 25 30 Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val 35 40 45 Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val 50 55 60 Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln 65 70 75 80 Tyr Gly Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln 85 90 95 Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala 100 105 110 Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro 115 120 125 Arg Glu Pro Gln Val 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aaagccctcc cagcccccat cgagaaaacc 360 atctccaaag ccaaagggca gccccgagaa ccacaggtct acaccctgcc cccatcccgg 420 gaggagatga ccaagaacca ggtcagcctg acctgcctgg tcaaaggctt ctatcccagc 480 gacatcgccg tggagtggga gagcaatggg cagccggaga acaactacaa gaccacgcct 540 cccgtgctgg actccgacgg ctccttcttc ctctatagca agctcaccgt ggacaagagc 600 aggtggcagc aggggaacgt cttctcatgc tccgtgatgc atgaggctct gcacaaccac 660 tacacgcaga agagcctctc cctgtctccg ggtaaa 696

Claims (45)

  1. 약제학적 조성물로서, 대상체에게 투여되는 경우 Siglec ECD의 혈청 반감기를 증가시키는 혈청 반감기 인핸서(enhancer)에 접합된 Siglec 세포외 도메인(ECD) 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체를 포함하되, 상기 Siglec ECD는 시알산 결합 활성을 감소시키는 돌연변이를 포함하는, 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 돌연변이는 돌연변이(들)가 없는 상응하는 Siglec ECD의 시알산 결합 활성의 50% 미만(예를 들어, 40% 미만, 30% 미만, 20% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 3% 미만, 1% 미만 또는 0.5% 미만)을 갖는 Siglec ECD를 초래하는, 약제학적 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-1, Siglec-2, Siglec-3, Siglec-4, Siglec-5, Siglec-6, Siglec-7, Siglec-8, Siglec-9, Siglec-10, Siglec-11, Siglec-12, Siglec-14, Siglec-15 및 Siglec-16 ECD로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-1, Siglec-4, Siglec-6, Siglec-9, Siglec-11 및 Siglec-15 ECD로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  5. 제1항 또는 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-1, Siglec-4, Siglec-6, Siglec-9 및 Siglec-11 ECD로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-1 ECD이고, 상기 돌연변이는 서열번호 15(야생형 인간 Siglec-1)의 아미노산 106 내지 134로부터의 영역에 존재하거나;
    (b) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-2 ECD이고, 상기 돌연변이는 서열번호 23(야생형 인간 Siglec-2)의 아미노산 110내지 135로부터의 영역에 존재하거나;
    (c) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-3 ECD이고, 상기 돌연변이는 서열번호 25(야생형 인간 Siglec-3)의 아미노산 109 내지 137로부터의 영역에 존재하거나;
    (d) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-4 ECD이고, 상기 돌연변이는 서열번호 33(야생형 인간 Siglec-4)의 아미노산 108 내지 133으로부터의 영역에 존재하거나;
    (e) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-5 ECD이고, 상기 돌연변이는 서열번호 41(야생형 인간 Siglec-5)의 아미노산 109 내지 138로부터의 영역에 존재하거나;
    (f) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-6 ECD이고, 상기 돌연변이는 서열번호 43(야생형 인간 Siglec-6)의 아미노산 112 내지 140으로부터의 영역에 존재하거나;
    (g) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-7 ECD이고, 상기 돌연변이는 아미노산 서열번호 51(야생형 인간 Siglec-7)의 114 내지 142로부터의 영역에 존재하거나;
    (h) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-8 ECD이고, 상기 돌연변이는 서열번호 63(야생형 인간 Siglec-8)의 아미노산 115 내지 149로부터의 영역에 존재하거나;
    (i) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-9 ECD이고, 상기 돌연변이는 서열번호 65(야생형 인간 Siglec-9)의 아미노산 110 내지 138로부터의 영역에 존재하거나;
    (j) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-10 ECD이고, 상기 돌연변이는 서열번호 87(야생형 인간 Siglec-10)의 아미노산 109 내지 138로부터의 영역에 존재하거나;
    (k) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-11 ECD이고, 상기 돌연변이는 서열번호 92(야생형 인간 Siglec-11)의 아미노산 122 내지 151로부터의 영역에 존재하거나;
    (l) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-12 ECD이고, 상기 돌연변이는 서열번호 100(야생형 인간 Siglec-12)의 아미노산 122 내지 151로부터의 영역에 존재하거나;
    (m) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-14 ECD이고, 상기 돌연변이는 서열번호 102(야생형 인간 Siglec-14)의 아미노산 109 내지 138로부터의 영역에 존재하거나;
    (n) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-15 ECD이고, 상기 돌연변이는 서열번호 104(야생형 인간 Siglec-15)의 아미노산 133 내지 161로부터의 영역에 존재하거나;
    (o) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-16 ECD이고, 상기 돌연변이는 서열번호 114(야생형 인간 Siglec-16)의 아미노산 110 내지 139로부터의 영역에 존재하는, 약제학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-1 ECD이고, 상기 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-1의 116번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기의 치환(예를 들어, R116)이거나;
    (b) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-2 ECD이고, 상기 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-2의 120번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기의 치환(예를 들어, R120)이거나;
    (c) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-3 ECD이고, 상기 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-3의 119번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기의 치환(예를 들어, R119)이거나;
    (d) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-4 ECD이고, 상기 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-4의 118번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기의 치환(예를 들어, R118)이거나;
    (e) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-5 ECD이고, 상기 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-5의 119번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기의 치환(예를 들어, R119)이거나;
    (f) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-6 ECD이고, 상기 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-6의 122번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기의 치환(예를 들어, R122)이거나;
    (g) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-7 ECD이고, 상기 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-7의 124번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기의 치환(예를 들어, R124)이거나;
    (h) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-8 ECD이고, 상기 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-8의 109번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기의 치환(예를 들어, R128)이거나;
    (i) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-9 ECD이고, 상기 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-9의 120번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기의 치환(예를 들어, R120)이거나;
    (j) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-10 ECD이고, 상기 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-10의 119번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기의 치환(예를 들어, R119)이거나;
    (k) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-11 ECD이고, 상기 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-11의 132번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기의 치환(예를 들어, R132)이거나;
    (l) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-12 ECD이고, 상기 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-12의 125번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기의 치환(예를 들어, R125)이거나;
    (m) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-14 ECD이고, 상기 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-14의 119번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기의 치환(예를 들어, R119)이거나;
    (n) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-15 ECD이고, 상기 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-15의 143번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기의 치환(예를 들어, R143)이거나; 또는
    (o) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-16 ECD이고, 상기 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-16의 120번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기의 치환(예를 들어, R120)인, 약제학적 조성물.
  8. 약제학적 조성물로서, 대상체에게 투여되는 경우 Siglec ECD의 혈청 반감기를 증가시키는 혈청 반감기 인핸서에 접합된 Siglec 세포외 도메인(ECD) 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체를 포함하되, 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-1, Siglec-2, Siglec-3, Siglec-6, Siglec-7, Siglec-8, Siglec-10, Siglec-11, Siglec-12, Siglec-14 및 Siglec-16 ECD로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-1, Siglec-6 및 Siglec-11 ECD로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Siglec ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체 및 상기 혈청 반감기 인핸서는 융합 단백질에서 함께 공유 연결된, 약제학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 융합 단백질은 서열번호 19, 21, 31, 37, 39, 47, 49, 59, 61, 73, 75, 77, 81, 83, 85, 90, 96, 98, 108, 110, 117, 120, 122, 124, 126-135, 139, 141, 143, 145, 147, 149 내지 151, 154, 155 및 158 또는 이의 기능성 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 약제학적 조성물.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Siglec ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체 및 상기 혈청 반감기 인핸서는 함께 화학적으로 접합된, 약제학적 조성물.
  13. 제1항 내지 제10항 및 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혈청 반감기 인핸서는 면역글로불린 Fc 도메인, 트랜스페린, 알부민, XTEN, 호모-아미노산 중합체(HAP), 프롤린-알라닌-세린 중합체(PAS), 엘라스틴-유사 펩타이드(ELP), 알부민 결합 도메인, 카복시-말단 펩타이드(CTP), 젤라틴-유사 단백질(GLK) 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG)로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 상기 혈청 반감기 인핸서는 면역글로불린 Fc 도메인인, 약제학적 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 상기 면역글로불린 Fc 도메인은 인간 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2, IgD, IgE 또는 IgM Fc 도메인으로부터 유래되는, 약제학적 조성물.
  16. 제14항에 있어서, 상기 면역글로불린 Fc 도메인은 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 Fc 도메인으로부터 유래되는, 약제학적 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 상기 면역글로불린 Fc 도메인은 인간 IgG1 Fc 도메인으로부터 유래되는, 약제학적 조성물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혈청 반감기 인핸서에 접합된, 상기 Siglec ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체는 이량체로서 존재하는, 약제학적 조성물.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 선택적으로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함하는, 상기 약제학적 조성물은 멸균 용기(예를 들어, 병 또는 바이알)에 배치된, 약제학적 조성물.
  20. 제19항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 상기 멸균 용기에서 동결건조된, 약제학적 조성물.
  21. 제19항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 상기 멸균 용기에서 용액으로서 존재하는, 약제학적 조성물.
  22. 제17항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 멸균 용기는 상기 용기에 함유된 약제학적 조성물을 식별하는 상부에 배치된 라벨을 갖는, 약제학적 조성물.
  23. 염증 및/또는 자가면역 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 염증 및/또는 자가면역 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  24. 염증 장애 및/또는 자가면역 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 염증 장애 및/또는 자가면역 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 Siglec 세포외 도메인(ECD) 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체를 투여하는 단계를 포함하되, 상기 Siglec ECD는 시알산 결합 활성을 감소시키는 돌연변이를 포함하는, 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 돌연변이는 돌연변이가 없는 상응하는 Siglec ECD의 시알산 결합 활성의 50% 미만(예를 들어, 40% 미만, 30% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 3% 미만, 1% 미만 또는 0.5% 미만)을 갖는 Siglec ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체를 초래하는, 방법.
  26. 제24항 또는 제25항에 있어서, 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-1, Siglec-2, Siglec-3, Siglec-4, Siglec-5, Siglec-6, Siglec-7, Siglec-8, Siglec-9, Siglec-10, Siglec-11, Siglec-12, Siglec-14, Siglec-15 및 Siglec-16 ECD로부터 선택되는, 방법.
  27. 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-1, Siglec-4, Siglec-6, Siglec-9, Siglec-11 및 Siglec-15 ECD로부터 선택되는, 방법.
  28. 제24항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-1, Siglec-4, Siglec-6, Siglec-9 및 Siglec-11 ECD로부터 선택되는, 방법.
  29. 제24항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-1 ECD이고, 상기 돌연변이는 서열번호 15(야생형 인간 Siglec-1)의 아미노산 106 내지 134로부터의 영역에 존재하거나;
    (b) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-2 ECD이고, 상기 돌연변이는 서열번호 23(야생형 인간 Siglec-2)의 아미노산 110내지 135로부터의 영역에 존재하거나;
    (c) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-3 ECD이고, 상기 돌연변이는 서열번호 25(야생형 인간 Siglec-3)의 아미노산 109 내지 137로부터의 영역에 존재하거나;
    (d) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-4 ECD이고, 상기 돌연변이는 서열번호 33(야생형 인간 Siglec-4)의 아미노산 108 내지 133으로부터의 영역에 존재하거나;
    (e) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-5 ECD이고, 상기 돌연변이는 서열번호 41(야생형 인간 Siglec-5)의 아미노산 109 내지 138로부터의 영역에 존재하거나;
    (f) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-6 ECD이고, 상기 돌연변이는 서열번호 43(야생형 인간 Siglec-6)의 아미노산 112 내지 140으로부터의 영역에 존재하거나;
    (g) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-7 ECD이고, 상기 돌연변이는 아미노산 서열번호 51(야생형 인간 Siglec-7)의 114 내지 142로부터의 영역에 존재하거나;
    (h) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-8 ECD이고, 상기 돌연변이는 서열번호 63(야생형 인간 Siglec-8)의 아미노산 115 내지 149로부터의 영역에 존재하거나;
    (i) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-9 ECD이고, 상기 돌연변이는 서열번호 65(야생형 인간 Siglec-9)의 아미노산 110 내지 138로부터의 영역에 존재하거나;
    (j) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-10 ECD이고, 상기 돌연변이는 서열번호 87(야생형 인간 Siglec-10)의 아미노산 109 내지 138로부터의 영역에 존재하거나;
    (k) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-11 ECD이고, 상기 돌연변이는 서열번호 92(야생형 인간 Siglec-11)의 아미노산 122 내지 151로부터의 영역에 존재하거나;
    (l) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-12 ECD이고, 상기 돌연변이는 서열번호 100(야생형 인간 Siglec-12)의 아미노산 122 내지 151로부터의 영역에 존재하거나;
    (m) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-14 ECD이고, 상기 돌연변이는 서열번호 102(야생형 인간 Siglec-14)의 아미노산 109 내지 138로부터의 영역에 존재하거나;
    (n) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-15 ECD이고, 상기 돌연변이는 서열번호 104(야생형 인간 Siglec-15)의 아미노산 133 내지 161로부터의 영역에 존재하거나;
    (o) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-16 ECD이고, 상기 돌연변이는 서열번호 114(야생형 인간 Siglec-16)의 아미노산 110 내지 139로부터의 영역에 존재하는, 방법.
  30. 제23항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-1 ECD이고, 상기 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-1의 116번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기의 치환(예를 들어, R116)이거나;
    (b) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-2 ECD이고, 상기 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-2의 120번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기의 치환(예를 들어, R120)이거나;
    (c) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-3 ECD이고, 상기 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-3의 119번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기의 치환(예를 들어, R119)이거나;
    (d) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-4 ECD이고, 상기 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-4의 118번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기의 치환(예를 들어, R118)이거나;
    (e) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-5 ECD이고, 상기 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-5의 119번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기의 치환(예를 들어, R119)이거나;
    (f) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-6 ECD이고, 상기 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-6의 122번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기의 치환(예를 들어, R122)이거나;
    (g) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-7 ECD이고, 상기 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-7의 124번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기의 치환(예를 들어, R124)이거나;
    (h) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-8 ECD이고, 상기 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-8의 109번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기의 치환(예를 들어, R128)이거나;
    (i) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-9 ECD이고, 상기 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-9의 120번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기의 치환(예를 들어, R120)이거나;
    (j) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-10 ECD이고, 상기 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-10의 119번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기의 치환(예를 들어, R119)이거나;
    (k) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-11 ECD이고, 상기 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-11의 132번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기의 치환(예를 들어, R132)이거나;
    (l) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-12 ECD이고, 상기 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-12의 125번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기의 치환(예를 들어, R125)이거나;
    (m) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-14 ECD이고, 상기 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-14의 119번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기의 치환(예를 들어, R119)이거나;
    (n) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-15 ECD이고, 상기 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-15의 143번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기의 치환(예를 들어, R143)이거나; 또는
    (o) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-16 ECD이고, 상기 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-16의 120번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기의 치환(예를 들어, R120)인, 방법.
  31. 염증 장애 및/또는 자가면역 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에서 염증 장애 및/또는 자가면역 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 대상체에게 Siglec 세포외 도메인(ECD) 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체를 투여하는 단계를 포함하되, 상기 Siglec ECD는 시알산 결합 활성을 감소시키는 돌연변이를 포함하되, 상기 ECD는 인간 Siglec-1, Siglec-2, Siglec-3, Siglec-6, Siglec-7, Siglec-8, Siglec-10, Siglec-11, Siglec-12, Siglec-14 및 Siglec-16 ECD로부터 선택되는, 방법.
  32. 제31항에 있어서, 상기 Siglec ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체는 시알산 결합 활성을 감소시키는 돌연변이를 포함하는, 방법.
  33. 제32항에 있어서, 상기 돌연변이는 돌연변이가 없는 상응하는 Siglec ECD의 시알산 결합 활성의 50% 미만(예를 들어, 40% 미만, 30% 미만, 20% 미만, 10% 미만, 5% 미만, 3% 미만, 1% 미만 또는 0.5% 미만)을 갖는 Siglec ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체를 초래하는, 방법.
  34. 제31항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-1 ECD이고, 상기 돌연변이는 서열번호 15(야생형 인간 Siglec-1)의 아미노산 106 내지 134로부터의 영역에 존재하거나;
    (b) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-2 ECD이고, 상기 돌연변이는 서열번호 23(야생형 인간 Siglec-2)의 아미노산 110내지 135로부터의 영역에 존재하거나;
    (c) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-3 ECD이고, 상기 돌연변이는 서열번호 25(야생형 인간 Siglec-3)의 아미노산 109 내지 137로부터의 영역에 존재하거나;
    (d) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-6 ECD이고, 상기 돌연변이는 서열번호 43(야생형 인간 Siglec-6)의 아미노산 112 내지 140으로부터의 영역에 존재하거나;
    (e) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-7 ECD이고, 상기 돌연변이는 아미노산 서열번호 51(야생형 인간 Siglec-7)의 114 내지 142로부터의 영역에 존재하거나;
    (f) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-8 ECD이고, 상기 돌연변이는 서열번호 63(야생형 인간 Siglec-8)의 아미노산 115 내지 149로부터의 영역에 존재하거나;
    (g) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-10 ECD이고, 상기 돌연변이는 서열번호 87(야생형 인간 Siglec-10)의 아미노산 109 내지 138로부터의 영역에 존재하거나;
    (h) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-11 ECD이고, 상기 돌연변이는 서열번호 92(야생형 인간 Siglec-11)의 아미노산 122 내지 151로부터의 영역에 존재하거나;
    (i) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-12 ECD이고, 상기 돌연변이는 서열번호 100(야생형 인간 Siglec-12)의 아미노산 122 내지 151로부터의 영역에 존재하거나;
    (j) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-14 ECD이고, 상기 돌연변이는 서열번호 102(야생형 인간 Siglec-14)의 아미노산 109 내지 138로부터의 영역에 존재하거나; 또는
    (k) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-16 ECD이고, 상기 돌연변이는 서열번호 114(야생형 인간 Siglec-16)의 아미노산 110 내지 139로부터의 영역에 존재하는, 방법.
  35. 제31항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서,
    (a) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-1 ECD이고, 상기 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-1의 116번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기의 치환(예를 들어, R116)이거나;
    (b) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-2 ECD이고, 상기 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-2의 120번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기의 치환(예를 들어, R120)이거나;
    (c) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-3 ECD이고, 상기 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-3의 119번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기의 치환(예를 들어, R119)이거나;
    (d) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-6 ECD이고, 상기 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-6의 122번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기의 치환(예를 들어, R122)이거나;
    (e) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-7 ECD이고, 상기 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-7의 124번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기의 치환(예를 들어, R124)이거나;
    (f) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-8 ECD이고, 상기 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-8의 109번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기의 치환(예를 들어, R128)이거나;
    (g) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-10 ECD이고, 상기 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-10의 119번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기의 치환(예를 들어, R119)이거나;
    (h) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-11 ECD이고, 상기 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-11의 132번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기의 치환(예를 들어, R132)이거나;
    (i) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-12 ECD이고, 상기 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-12의 125번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기의 치환(예를 들어, R125)이거나;
    (j) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-14 ECD이고, 상기 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-14의 119번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기의 치환(예를 들어, R119)이거나; 또는
    (k) 상기 Siglec ECD는 인간 Siglec-16 ECD이고, 상기 돌연변이는 야생형 인간 Siglec-16의 120번 위치에 상응하는 위치에서의 아르기닌 잔기의 치환(예를 들어, R120)인, 방법.
  36. 제31항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Siglec ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체는 혈청 반감기 인핸서에 접합된, 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 Siglec ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체 및 상기 혈청 반감기 인핸서는 융합 단백질에서 함께 공유 연결된, 방법.
  38. 제37항에 있어서, 상기 융합 단백질은 서열번호 19, 21, 31, 37, 39, 47, 49, 59, 61, 73, 75, 77, 81, 83, 85, 90, 96, 98, 108, 110, 117, 120, 122, 124, 126-135, 139, 141, 143, 145, 147, 149 내지 151, 154, 155 및 158 또는 이의 기능성 단편으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 방법.
  39. 제36항에 있어서, 상기 Siglec ECD 또는 이의 기능성 단편 또는 변이체 및 상기 혈청 반감기 인핸서는 함께 화학적으로 접합된, 약제학적 조성물.
  40. 제36항, 제37항 및 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 혈청 반감기 인핸서는 면역글로불린 Fc 도메인, 트랜스페린, 알부민, XTEN, 호모-아미노산 중합체(HAP), 프롤린-알라닌-세린 중합체(PAS), 엘라스틴-유사 펩타이드(ELP), 알부민 결합 도메인, 카복시-말단 펩타이드(CTP), 젤라틴-유사 단백질(GLK) 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG)로부터 선택되는, 방법.
  41. 제40항에 있어서, 상기 혈청 반감기 인핸서는 면역글로불린 Fc 도메인인, 방법.
  42. 제41항에 있어서, 상기 면역글로불린 Fc 도메인은 인간 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1, IgA2, IgD, IgE 또는 IgM Fc 도메인으로부터 유래되는, 방법.
  43. 제42항에 있어서, 상기 면역글로불린 Fc 도메인은 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 Fc 도메인으로부터 유래되는, 방법.
  44. 제43항에 있어서, 상기 면역글로불린 Fc 도메인은 인간 IgG1 Fc 도메인으로부터 유래되는, 방법.
  45. 제31항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 Siglec ECD 또는 상기 Siglec ECD 및 혈청 반감기 인핸서는 이량체로서 존재하는, 방법.
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