KR20200121926A - 혈장 칼리크레인 결합 단백질 - Google Patents

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Abstract

혈장 칼리크레인 결합 단백질 및 이러한 단백질을 사용하는 방법이 기재된다.

Description

혈장 칼리크레인 결합 단백질{PLASMA KALLIKREIN BINDING PROTEINS}
본 출원은 2011년 1월 6일 출원된 미국 가특허출원 제61/430,442호에 대해 우선권을 주장한다. 선출원의 개시내용은 본 출원 개시내용의 부분으로 고려된다(그리고 참조로서 포함된다).
서열 목록
본 출원은 EFS-웹을 통해서 ASCII 형식으로 제출된 서열 목록을 포함하며, 이러한 서열 목록은 그의 전문이 참고로 본 명세서에 포함된다. 2012년 2월 24일자로 작성된 상기 ASCII 사본은 D237137P.txt란 명칭이고 그 크기는 1,418,965 바이트이다.
혈장 칼리크레인은 세린 프로테아제이다. 프레칼리크레인은 혈장 칼리크레인의 전구체이다.
본 발명은 혈장 칼리크레인 결합 단백질 및 이러한 단백질을 사용하는 방법을 제공하기 위한 것이다.
혈장 칼리크레인은 상이한 염증, 심장혈관, 감염(패혈증) 및 종양 질병에 대한 접촉 시스템 및 잠재적 약물 표적의 세린 프로테아제 성분이다(Sainz I.M. et al., Thromb Haemost 98, 77-83, 2007). 접촉 시스템은 외래물질 또는 음으로 하전된 표면에 노출시 인자 XIIa에 의해 또는 내피 세포 표면 상에서 프롤릴카복시펩티다제에 의해 활성화된다(도 1)(Sainz I.M. et al., Thromb Haemost 98, 77-83, 2007). 혈장 칼리크레인의 활성화는 인자 XII의 피드백 활성화를 통해 내인성 응고를 증폭시키고, 전염증 비펩타이드 브래디키닌의 생성을 통해 염증을 향상시킨다. 순환에서 주요 키니노게나제로서, 혈장 칼리크레인은 맥관구조 내 브래디키닌의 생성에 큰 책임이 있다. 혈장 칼리크레인의 주된 자연적 저해제인 C1-저해제 단백질(C1-inhibitor protein: C1-INH)의 유전적 결핍은 유전성 혈관부종(hereditary angioedema: HAE)을 야기한다. HAE가 있는 환자는 알려지지 않은 촉발자에 의해 종종 발생이 재촉되는 급성 통증성 부종의 공격으로 고통받는다(Zuraw B.L. et al., N Engl J Med 359, 1027-1036, 2008). 동물 모델에서 약학적 작용제(agent) 또는 유전적 연구의 사용을 통해, 혈장 칼리크레인-키닌 시스템(혈장 KKS)은 다양한 질병에 연루되었다.
혈장 칼리크레인 결합 단백질(예를 들어, 항체, 예를 들어, 저해제 항체)은 다양한 질병 및 질환, 예를 들어 그것의 고효능, 특이성 및 연장된 혈청 체류에 기인하여 혈장 칼리크레인 활성과 연루된 질병 및 질환에 대해 유용한 치료제이다. 고효능은 효능 및 낮은 약물 투약량으로 바꿀 수 있으며, 고특이성은 표적 세린 프로테아제와 관련된 저해에 기인하는 부작용을 감소시킬 수 있다. 일반적으로, 소분자 세린 프로테아제는 항체 저해제만큼 특이적이지 않다. 연장된 혈청 체류는 투약이 빈번하지 않게 되도록 할 수 있다.
일부 양태에서, 개시내용은 혈장 칼리크레인(예를 들어, 인간 혈장 칼리크레인 및/또는 마우스 혈장 칼리크레인)의 활성 형태에 결합되고, 예를 들어 전혈장(preplasma) 칼리크레인(예를 들어, 인간 전혈장 칼리크레인 및/또는 마우스 전혈장 칼리크레인)에 결합되지 않는 단리된 단백질(예를 들어, 항체, 예를 들어 인간 항체)을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 동일 에피토프와 결합하거나 또는 본 명세서에 기재된 칼리크레인 결합 단백질과 결합을 위해 경쟁한다. 일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 동일 에피토프와 결합하거나 또는 본 명세서에 기재된 단백질(예를 들어, 에피-Kal2) 및/또는 소분자(예를 들어, AEBSF)와 결합을 위해 경쟁하고, 전-혈장 칼리크레인과 결합되지 않는다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 단백질은 M162-A04, M199-A08, M160-G12, M142-H08, X63-G06, X101-A01(또한 본 명세서에서 DX-2922로서 지칭됨), X81-B01, X67-D03, X67-G04, X115-B07, X115-D05, X115-E09, X115-H06, X115-A03, X115-D01, X115-F02, X124-G01(또한 본 명세서에서 DX-2930로서 지칭됨), X115-G04, M29-D09, M145-D11, M06-D09 및 M35-G04로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 X81-B01과 동일한 에피토프와 경쟁하거나 또는 결합하고, 예를 들어 전-혈장 칼리크레인과 결합되지 않는다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 X67-D03과 동일한 에피토프와 경쟁하거나 또는 결합하고, 예를 들어 전-혈장 칼리크레인과 결합되지 않는다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 X101-A01과 동일한 부위와 경쟁하거나 또는 결합하고, 예를 들어 전-혈장 칼리크레인과 결합되지 않는다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 M162-A04과 동일한 부위와 경쟁하거나 또는 결합하고, 예를 들어 전-혈장 칼리크레인과 결합되지 않는다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 X115-F02과 동일한 부위와 경쟁하거나 또는 결합하고, 예를 들어 전-혈장 칼리크레인과 결합되지 않는다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 X124-G01과 동일한 부위와 경쟁하거나 또는 결합하고, 예를 들어 전-혈장 칼리크레인과 결합되지 않는다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 X63-G06과 동일한 부위와 경쟁하거나 또는 결합하고, 예를 들어 전-혈장 칼리크레인과 결합되지 않는다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 프레칼리크레인(예를 들어, 인간 프레칼리크레인 및/또는 마우스 프레칼리크레인)과 결합되지 않지만, 혈장 칼리크레인(예를 들어, 인간 혈장 칼리크레인 및/또는 마우스 혈장 칼리크레인)의 활성 형태에 결합된다.
특정 실시형태에서, 단백질은 혈장 칼리크레인, 또는 이것의 단편의 촉매 도메인의 활성 부위에 또는 활성 부위 근처에 결합하거나, 또는 혈장 칼리크레인의 활성 부위와 중복되는 에피토프와 결합하고, 예를 들어 전-혈정 칼리크레인에 결합되지 않는다.
일부 실시형태에서, 단백질은 혈장 칼리크레인: His434, Asp483, 및/또는 Ser578(인간 서열을 기준으로 넘버링)의 세작용기 촉매(catalytic triad)를 형성하는 하나 이상의 아미노산에 결합되며, 예를 들어 전-혈장 칼리크레인에 결합되지 않는다.
일부 실시형태에서, 단백질은 Ser479, Tyr563, 및/또는 Asp585(인간 서열을 기준으로 넘버링) 중 하나 이상의 아미노산에 결합되며, 예를 들어 전-혈장 칼리크레인에 결합되지 않는다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 Arg551, Gln553, Tyr555, Thr558 및/또는 Arg560(인간 칼리크레인 서열을 기준으로 넘버링) 중 하나 이상의 아미노산에 결합된다. 다른 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 Arg551, Gln553, Tyr555, Thr558 및/또는 Arg560(인간 서열을 기준으로 넘버링) 중 2, 3, 4 또는 5가지(즉, 모두) 아미노산에 결합되며, 예를 들어 전-혈장 칼리크레인에 결합되지 않는다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 S478, N481, S525, 및 K526(인간 칼리크레인 서열을 기준으로 넘버링) 중 하나 이상의 아미노산에 결합된다. 다른 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 S478, N481, S525, 및 K526(인간 칼리크레인 서열을 기준으로 넘버링) 중 2, 3 또는 4가지(즉, 모두) 아미노산에 결합된다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 동일 조건이지만 단백질이 없는 조건 하에서 표준, 예를 들어 인자 XIIa 및/또는 브래디키닌 생성과 비교하여 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 또는 약 95% 초과만큼 인자 XIIa 및/또는 브래디키닌 생성을 감소시킨다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 1000, 500, 100, 10, 1, 0.5 또는 0.2nM 미만의 겉보기 저해 상수(Ki,app)를 가진다.
일 실시형태에서, HC 및 LC 가변 도메인 서열은 동일 폴리펩타이드 쇄의 성분이다.
다른 실시형태에서, HC 및 LC 가변 도메인 서열은 상이한 폴리펩타이드 쇄의 성분이다. 예를 들어, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 IgG, 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4이다. 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 가용성 Fab(soluble Fab: sFab)일 수 있다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 생체내, 예를 들어 인간에서 1주, 2주, 3주, 4주, 5주 이상의 혈청 체류 시간을 가진다. 일 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 생체내, 예를 들어 인간에서 1주, 2주, 3주, 4주, 5주 이상의 혈청 체류 시간을 가지는 IgG, 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4이다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 혈청 체류 시간을 개선시키는 모이어티(moiety), 예를 들어 본 명세서에 기재된 모이어티와 생리적으로 관련된다. 일 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은, 예를 들어, 페길화(PEGylation), 혈청 알부민(예를 들어, 인간 혈청 알부민)에 융합, 인간 혈청 알부민에 컨쥬게이션, 헤실화(HESylation)(헤실화는 약물 특징 또는 비구조화 재조합 폴리머(unstructured recombinant polymer: URP)에 융합을 변형시키기 위해 약물 물질에 연결된 하이드록시에틸 전분(hydroxyethyl starch: "HES") 유도체를 이용함)를 포함하도록 변형된다.
다른 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 Fab2', scFv, 미니바디, scFv::Fc 융합, Fab::HSA 융합, HSA::Fab 융합, Fab::HSA::Fab 융합, 또는 본 명세서의 결합 단백질 중 하나의 항원 결합 부위를 포함하는 다른 분자를 포함한다. 이들 Fab의 VH 및 VL 영역은 IgG, Fab, Fab2, Fab2', scFv, 페길화된 Fab, 페길화된 scFv, 페길화된 Fab2, VH::CH1::HSA+LC, HSA::VH::CH1+LC, LC::HSA + VH::CH1, HSA::LC + VH::CH1, 또는 다른 적절한 구성으로서 제공될 수 있다.
일 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 인간 또는 인간화된 항체이거나 또는 인간에서 비-면역원성이다. 예를 들어, 단백질은 하나 이상의 인간 항체 프레임워크 영역, 예를 들어 모든 인간 프레임워크 영역을 포함한다.
일 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 인간 Fc 도메인에 대해 적어도 95, 96, 97, 98 또는 99% 동일한 Fc 도메인 또는 인간 Fc 도메인을 포함한다.
일 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 영장류 또는 영장류화된 항체이거나 또는 인간에서 비면역원성이다. 예를 들어, 단백질은 하나 이상의 영장류 항체 프레임워크 영역, 예를 들어 모든 영장류 프레임워크 영역을 포함한다.
일 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 영장류 Fc 도메인에 대해 적어도 95, 96, 97, 98 또는 99% 동일한 Fc 도메인 또는 영장류 Fc 도메인을 포함한다. "영장류"는 인간(호모 사피엔스(Homo sapiens)), 침팬지(판 트로글로다이테스(Pan troglodytes) 및 판 파니스쿠스(Pan paniscus)(난쟁이 침팬지(bonobos))), 고릴라(고릴라 고릴라(Gorilla gorilla)), 긴팔원숭이, 원숭이, 여우원숭이, 아이아이원숭이(다우벤토니아 마다가스카리엔시스(Daubentonia madagascariensis)) 및 안경원숭이(tarsier)를 포함한다.
일 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 인간 프레임워크 영역에 대해 적어도 95, 96, 97, 98 또는 99% 동일한 프레임워크 영역 또는 인간 프레임워크 영역을 포함한다.
특정 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 마우스 또는 토끼로부터의 서열을 포함하지 않는다(예를 들어, 뮤린 또는 토끼 항체는 아님).
특정 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 세포 또는 조직에 결합할 수 있고, 예를 들어 혈장 칼리크레인을 발현시킬 수 있다.
일 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 나노입자와 생리적으로 결합되고, 혈장 칼리크레인을 발현시키는 세포 또는 조직으로 나노입자를 안내하기 위해 사용될 수 있다.
일부 양태에서, 본 명세서는 동일 에피토프에 결합되는 단리된 단백질(예를 들어, 항체, 예를 들어 인간 항체)를 특징으로 하며, 결합을 위해 본 명세서에 기재된 칼리크레인 결합 단백질과 경쟁한다.
일부 실시형태에서, 단백질은 동일 에피토프에 결합하거나 또는 결합을 위해 본 명세서 기재된 단백질(예를 들어, 에피-Kal2) 및/또는 소분자(예를 들어, AEBSF)와 경쟁한다.
일부 실시형태에서, 단리된 단백질은 중쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열 및 경쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열을 포함하되:
중쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 중쇄 가변 도메인으로부터 1, 2 또는 3개(예를 들어, 3) CDR 영역을 포함하고/하거나
경쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 경쇄 가변 도메인으로부터 1, 2 또는 3(예를 들어, 3)개의 CDR 영역을 포함하며,
단백질은 혈장 칼리크레인에 결합된다.
일부 실시형태에서, 중쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 M162-A04, M199-A08, M160-G12, M142-H08, X63-G06, X101-A01, X81-B01, X67-D03, X67-G04, X115-B07, X115-D05, X115-E09, X115-H06, X115-A03, X115-D01, X115-F02, X124-G01, X115-G04, M29-D09, M145-D11, M06-D09 및 M35-G04의 중쇄 가변 도메인으로부터의 1, 2 또는 3개(예를 들어, 3)의 CDR 영역을 포함한다.
경쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 M162-A04, M199-A08, M160-G12, M142-H08, X63-G06, X101-A01, X81-B01, X67-D03, X67-G04, X115-B07, X115-D05, X115-E09, X115-H06, X115-A03, X115-D01, X115-F02, X124-G01, X115-G04, M29-D09, M145-D11, M06-D09 및 M35-G04의 경쇄 가변 도메인으로부터의 1, 2 또는 3개(예를 들어, 3)의 CDR 영역을 포함한다(각각).
일부 실시형태에서, 단백질은 혈장 칼리크레인(예를 들어, 인간 혈장 칼리크레인 및/또는 마우스 혈장 칼리크레인)을 저해한다.
일부 실시형태에서, 중쇄 가변 도메인으로부터의 1, 2 또는 3개(예를 들어, 3)의 CDR 영역은 X81-B01로부터 유래되고/되거나 경쇄 가변 도메인으로부터의 1, 2 또는 3개(예를 들어, 3)의 CDR 영역은 X81-B01로부터 유래된다.
일부 실시형태에서, 중쇄 가변 도메인으로부터의 1, 2 또는 3개(예를 들어, 3)의 CDR 영역은 X67-D03으로부터 유래되고/되거나 경쇄 가변 도메인으로부터의 1, 2 또는 3개(예를 들어, 3)의 CDR 영역은 X67-D03으로부터 유래된다.
일부 실시형태에서, 중쇄 가변 도메인으로부터의 1, 2 또는 3개(예를 들어, 3)의 CDR 영역은 X63-G06으로부터 유래되고/되거나 경쇄 가변 도메인으로부터의 1, 2 또는 3개(예를 들어, 3)의 CDR 영역은 X63-G06으로부터 유래된다.
일부 실시형태에서, 중쇄 가변 도메인으로부터의 1, 2 또는 3개(예를 들어, 3)의 CDR 영역은 M162-A04로부터 유래되고/되거나 경쇄 가변 도메인으로부터의 1, 2 또는 3개(예를 들어, 3)의 CDR 영역은 M162-A04로부터 유래된다.
일부 실시형태에서, 중쇄 가변 도메인으로부터의 1, 2 또는 3개(예를 들어, 3)의 CDR 영역은 X115-F02로부터 유래되고/되거나 경쇄 가변 도메인으로부터의 1, 2 또는 3개(예를 들어, 3)의 CDR 영역은 X115-F02로부터 유래된다.
일부 실시형태에서, 중쇄 가변 도메인으로부터의 1, 2 또는 3개(예를 들어, 3)의 CDR 영역은 X124-G01로부터 유래되고/되거나 경쇄 가변 도메인으로부터의 1, 2 또는 3개(예를 들어, 3)의 CDR 영역은 X124-G01로부터 유래된다.
일부 실시형태에서, 중쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 중쇄 가변 도메인을 포함하고/하거나 경쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, 중쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 M162-A04, M199-A08, M160-G12, M142-H08, X63-G06, X101-A01, X81-B01, X67-D03, X67-G04, X115-B07, X115-D05, X115-E09, X115-H06, X115-A03, X115-D01, X115-F02, X124-G01, X115-G04, M29-D09, M145-D11, M06-D09 및 M35-G04의 중쇄 가변 도메인을 포함하고/하거나 경쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 M162-A04, M199-A08, M160-G12, M142-H08, X63-G06, X101-A01, X81-B01, X67-D03, X67-G04, X115-B07, X115-D05, X115-E09, X115-H06, X115-A03, X115-D01, X115-F02, X124-G01, X115-G04, M29-D09, M145-D11, M06-D09 및 M35-G04의 경쇄 가변 도메인을 포함한다(각각).
일부 실시형태에서, 중쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 X81-B01의 중쇄 가변 도메인을 포함하고/하거나 경쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 X81-B01의 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, 중쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 X67-D03의 중쇄 가변 도메인을 포함하고/하거나 경쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 X67-D03의 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, 단백질은 본 명세서에 기재된 단백질의 중쇄 및/또는 본 명세서에 기재된 단백질의 경쇄를 포함한다.
일부 실시형태에서, 단백질은 M162-A04, M199-A08, M160-G12, M142-H08, X63-G06, X101-A01, X81-B01, X67-D03, X67-G04, X115-B07, X115-D05, X115-E09, X115-H06, X115-A03, X115-D01, X115-F02, X124-G01, X115-G04, M29-D09, M145-D11, M06-D09 및 M35-G04의 중쇄.
및/또는 M162-A04, M199-A08, M160-G12, M142-H08, X63-G06, X101-A01, X81-B01, X67-D03, X67-G04, X115-B07, X115-D05, X115-E09, X115-H06, X115-A03, X115-D01, X115-F02, X124-G01, X115-G04, M29-D09, M145-D11, M06-D09 및 M35-G04의 경쇄를 포함한다(각각).
일부 실시형태에서, 단백질은 X81-B01의 중쇄, 및/또는 X81-B01의 경쇄를 포함한다.
일부 실시형태에서, 단백질은 X67-D03의 중쇄, 및/또는 X67-D03의 경쇄를 포함한다.
일부 실시형태에서, 단백질은 M162-A04의 중쇄, 및/또는 M162-A04의 경쇄를 포함한다.
일부 실시형태에서, 단백질은 X115-F02의 중쇄, 및/또는 X115-F02의 경쇄를 포함한다.
일부 실시형태에서, 단백질은 X124-G01의 중쇄, 및/또는 X124-G01의 경쇄를 포함한다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 프레칼리크레인(예를 들어, 인간 프레칼리크레인 및/또는 마우스 프레칼리크레인)에 결합되지 않지만, 혈장 칼리크레인(예를 들어, 인간 혈장 칼리크레인 및/또는 마우스 혈장 칼리크레인)의 활성 형태에 결합된다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 동일 조건이지만 단백질이 없는 조건 하에서 표준, 예를 들어 인자 XIIa 및/또는 브래디키닌 생성과 비교하여 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 또는 약 95% 초과만큼 인자 XIIa 및/또는 브래디키닌 생성을 감소시킨다.
일부 실시형태에서, 단백질은 다음의 특징 중 하나 이상을 포함한다: (a) 인간 CDR 또는 인간 프레임워크 영역; (b) HC 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 HC 가변 도메인의 CDR에 대해 적어도 85, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 하나 이상의(예를 들어, 1, 2 또는 3) CDR을 포함한다; (c) LC 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 LC 가변 도메인의 CDR에 대해 적어도 85, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 하나 이상의(예를 들어, 1, 2 또는 3) CDR을 포함한다; (d) LC 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 LC 가변 도메인에 대해 적어도 85, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일하다(예를 들어, 전반적으로 또는 프레임워크 영역 또는 CDR에서); (e) HC 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 HC 가변 도메인에 대해 적어도 85, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일하다(예를 들어, 전반적으로 또는 프레임워크 영역 또는 CDR에서); (f) 단백질은 본 명세서에 기재된 단백질에 의해 결합된 에피토프에 결합하거나, 또는 본 명세서에 기재된 단백질과 결합을 위해 경쟁한다; (g) 영장류 CDR 또는 영장류 프레임워크 영역; (h) HC 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 적어도 하나의 아미노산만큼 상이하지만, 본 명세서에 기재된 HC 가변 도메인의 CDR1으로부터 단지 2 또는 3개의 아미노산만큼 상이한 CDR1을 포함한다; (i) HC 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 적어도 하나의 아미노산만큼 상이하지만, 본 명세서에 기재된 HC 가변 도메인의 CDR2로부터 단지 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 아미노산만큼 상이한 CDR2를 포함한다; (j) HC 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 적어도 하나의 아미노산만큼 상이하지만, 본 명세서에 기재된 HC 가변 도메인의 CDR3으로부터 단지 2, 3, 4, 5 또는 6개의 아미노산만큼 상이한 CDR3를 포함한다; (k) LC 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 적어도 하나의 아미노산만큼 상이하지만, 본 명세서에 기재된 LC 가변 도메인의 CDR1로부터 단지 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산만큼 상이한 CDR1을 포함한다; (l) LC 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 적어도 하나의 아미노산만큼 상이하지만, 본 명세서에 기재된 LC 가변 도메인의 CDR2로부터 단지 2, 3 또는 4개의 아미노산만큼 상이한 CDR2를 포함한다; (m) LC 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 적어도 하나의 아미노산만큼 상이하지만, 본 명세서에 기재된 LC 가변 도메인의 CDR3으로부터 단지 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산만큼 상이한 CDR3을 포함한다; (n) LC 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 적어도 하나의 아미노산만큼 상이하지만, 본 명세서에 기재된 LC 가변 도메인으로부터 단지 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산만큼 상이하다(예를 들어, 전반적으로 또는 프레임워크 영역 또는 CDR에서); 및 (o) HC 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 적어도 하나의 아미노산만큼 상이하지만, 본 명세서에 기재된 HC 가변 도메인으로부터 단지 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산만큼 상이하다(예를 들어, 전반적으로 또는 프레임워크 영역 또는 CDR에서).
일부 실시형태에서, 단백질은 1000, 500, 100, 10, 1, 0.5 또는 0.2nM 미만의 겉보기 저해 상수(Ki,app)를 가진다.
일부 실시형태에서, 항체는 프레칼리크레인(예를 들어, 인간 프레칼리크레인 및/또는 마우스 프레칼리크레인)에 결합되지 않지만, 혈장 칼리크레인(예를 들어, 인간 혈장 칼리크레인 및/또는 마우스 혈장 칼리크레인)의 활성 형태에 결합된다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 M162-A04, M199-A08, M160-G12, M142-H08, X63-G06, X101-A01, X81-B01, X67-D03, X67-G04, X115-B07, X115-D05, X115-E09, X115-H06, X115-A03, X115-D01, X115-F02, X124-G01, X115-G04, M29-D09, M145-D11, M06-D09 및 M35-G04로 이루어진 군으로부터 선택된 항체의 경쇄 및 중쇄를 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 M162-A04, M199-A08, M160-G12, M142-H08, X63-G06, X101-A01, X81-B01, X67-D03, X67-G04, X115-B07, X115-D05, X115-E09, X115-H06, X115-A03, X115-D01, X115-F02, X124-G01, X115-G04, M29-D09, M145-D11, M06-D09 및 M35-G04로 이루어진 군으로부터 선택된 항체의 중쇄를 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 M162-A04, M199-A08, M160-G12, M142-H08, X63-G06, X101-A01, X81-B01, X67-D03, X67-G04, X115-B07, X115-D05, X115-E09, X115-H06, X115-A03, X115-D01, X115-F02, X124-G01, X115-G04, M29-D09, M145-D11, M06-D09 및 M35-G04로 이루어진 군으로부터 선택된 항체의 경쇄를 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 M162-A04, M199-A08, M160-G12, M142-H08, X63-G06, X101-A01, X81-B01, X67-D03, X67-G04, X115-B07, X115-D05, X115-E09, X115-H06, X115-A03, X115-D01, X115-F02, X124-G01, X115-G04, M29-D09, M145-D11, M06-D09 및 M35-G04로 이루어진 군으로부터 선택된 항체의 경 및 중 항체 가변 영역을 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 M162-A04, M199-A08, M160-G12, M142-H08, X63-G06, X101-A01, X81-B01, X67-D03, X67-G04, X115-B07, X115-D05, X115-E09, X115-H06, X115-A03, X115-D01, X115-F02, X124-G01, X115-G04, M29-D09, M145-D11, M06-D09 및 M35-G04로 이루어진 군으로부터 선택된 항체의 중쇄 항체 가변 영역을 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 M162-A04, M199-A08, M160-G12, M142-H08, X63-G06, X101-A01, X81-B01, X67-D03, X67-G04, X115-B07, X115-D05, X115-E09, X115-H06, X115-A03, X115-D01, X115-F02, X124-G01, X115-G04, M29-D09, M145-D11, M06-D09 및 M35-G04로 이루어진 군으로부터 선택된 항체의 경쇄 항체 가변 영역을 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 M162-A04, M199-A08, M160-G12, M142-H08, X63-G06, X101-A01, X81-B01, X67-D03, X67-G04, X115-B07, X115-D05, X115-E09, X115-H06, X115-A03, X115-D01, X115-F02, X124-G01, X115-G04, M29-D09, M145-D11, M06-D09 및 M35-G04로 이루어진 중쇄 군의 대응되는 CDR로부터 선택된 하나 이상의(예를 들어, 1, 2 또는 3) 중쇄 CDR을 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 M162-A04, M199-A08, M160-G12, M142-H08, X63-G06, X101-A01, X81-B01, X67-D03, X67-G04, X115-B07, X115-D05, X115-E09, X115-H06, X115-A03, X115-D01, X115-F02, X124-G01, X115-G04, M29-D09, M145-D11, M06-D09 및 M35-G04로 이루어진 경쇄 군의 대응되는 CDR로부터 선택된 하나 이상의(예를 들어, 1, 2 또는 3) 경쇄 CDR을 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 M162-A04, M199-A08, M160-G12, M142-H08, X63-G06, X101-A01, X81-B01, X67-D03, X67-G04, X115-B07, X115-D05, X115-E09, X115-H06, X115-A03, X115-D01, X115-F02, X124-G01, X115-G04, M29-D09, M145-D11, M06-D09 및 M35-G04로 이루어진 중쇄 군의 대응되는 CDR로부터 선택된 하나 이상의(예를 들어, 1, 2 또는 3) 중쇄 CDR,
및 M162-A04, M199-A08, M160-G12, M142-H08, X63-G06, X101-A01, X81-B01, X67-D03, X67-G04, X115-B07, X115-D05, X115-E09, X115-H06, X115-A03, X115-D01, X115-F02, X124-G01, X115-G04, M29-D09, M145-D11, M06-D09 및 M35-G04로 이루어진 경쇄 군의 대응되는 CDR로부터 선택된 하나 이상의(예를 들어, 1, 2 또는 3) 경쇄 CDR을 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다(각각).
바람직한 실시형태에서, 단백질은 X81-B01의 경쇄 및 중쇄를 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 X81-B01의 중쇄를 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 X81-B01의 경쇄를 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 X81-B01로부터 선택된 항체의 경 및 중 항체 가변 영역을 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 X81-B01의 중쇄 항체 가변 영역을 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 X81-B01의 경쇄 항체 가변 영역을 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 X81-B01의 중쇄의 대응되는 CDR로부터 하나 이상의(예를 들어, 1, 2 또는 3) 중쇄 CDR을 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 X81-B01의 경쇄의 대응되는 CDR로부터 하나 이상의(예를 들어, 1, 2 또는 3) 경쇄 CDR을 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 X81-B01의 중쇄로부터 하나 이상의(예를 들어, 1, 2 또는 3) 중쇄 CDR 및 X81-B01의 경쇄의 대응되는 CDR로부터 하나 이상의(예를 들어, 1, 2 또는 3) 경쇄 CDR을 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 X67-D03의 경쇄 및 중쇄를 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 X67-D03의 중쇄를 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 X67-D03의 경쇄를 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 X67-D03으로부터 선택된 항체의 경 및 중 항체 가변 영역을 가지는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 X67-D03의 중쇄 항체 가변 영역을 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 X67-D03의 경쇄 항체 가변 영역을 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 X67-D03의 중쇄의 대응되는 CDR로부터 하나 이상의(예를 들어, 1, 2 또는 3) 중쇄 CDR을 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 X67-D03의 경쇄의 대응되는 CDR로부터 하나 이상의(예를 들어, 1, 2 또는 3) 경쇄 CDR을 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 X67-D03의 중쇄로부터 하나 이상의(예를 들어, 1, 2 또는 3) 중쇄 CDR 및 X67-D03의 경쇄로부터 하나 이상의(예를 들어, 1, 2 또는 3) 경쇄 CDR을 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 X124-G01 또는 X115-F02의 경쇄 및 중쇄를 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 X124-G01 또는 X115-F02의 중쇄를 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 X124-G01 또는 X115-F02의 경쇄를 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 X124-G01 또는 X115-F02로부터 선택된 하아체의 경 및 중 항체 가변 영역을 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 X124-G01 또는 X115-F02의 중쇄 항체 가변 영역을 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 X124-G01 또는 X115-F02의 경쇄 항체 가변 영역을 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 X124-G01 또는 X115-F02의 중쇄의 대응되는 CDR로부터 하나 이상의(예를 들어, 1, 2 또는 3) 중쇄 CDR을 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 X124-G01 또는 X115-F02의 경쇄의 대응되는 CDR로부터 하나 이상의(예를 들어, 1, 2 또는 3) 경쇄 CDR을 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, X124-G01 또는 X115-F02의 중쇄로부터 하나 이상의(예를 들어, 1, 2 또는 3) 중쇄 CDR 및 X124-G01 또는 X115-F02의 경쇄의 대응되는 CDR로부터 하나 이상의(예를 들어, 1, 2 또는 3) 경쇄 CDR을 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
일 실시형태에서, HC 및 LC 가변 도메인 서열은 동일 폴리펩타이드 쇄의 성분이다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 생체내, 예를 들어 인간에서 1주, 2주, 3주, 4주, 5주 이상의 혈청 체류 시간을 가진다. 일 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 생체내, 예를 들어 인간에서 1주, 2주, 3주, 4주, 5주 이상의 혈청 체류 시간을 가지는 IgG, 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4이다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 혈청 체류 시간을 개선시키는 모이어티, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 모이어티와 생리적으로 결합된다. 일 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은, 예를 들어 페길화, 혈청 알부민(예를 들어, 인간 혈청 알부민)에 융합, 인간 혈청 알부민에 컨쥬게이션, 헤실화(헤실화는 약물 특징 또는 비구조화 재조합 폴리머에 융합을 변형시키기 위해 약물 물질에 연결된 하이드록시에틸 전분("HES") 유도체를 이용함)를 포함하도록 변형된다.
다른 실시형태에서, HC 및 LC 가변 도메인 서열은 상이한 폴리펩타이드 쇄의 성분이다. 예를 들어, 단백질은 IgG, 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4이다. 단백질은 가용성 Fab(sFab)일 수 있다.
다른 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 Fab2', scFv, 미니바디, scFv::Fc 융합, Fab::HSA 융합, HSA::Fab 융합, Fab::HSA::Fab 융합, 또는 본 명세서의 결합 단백질 중 하나의 항원 결합 부위를 포함하는 다른 분자를 포함한다. 이들 Fab의 VH 및 VL 영역은 IgG, Fab, Fab2, Fab2', scFv, 페길화된 Fab, 페길화된 scFv, 페길화된 Fab2, VH::CH1::HSA+LC, HSA::VH::CH1+LC, LC::HSA + VH::CH1, HSA::LC + VH::CH1, 또는 다른 적절한 구성으로서 제공될 수 있다.
일 실시형태에서, 단백질은 인간 또는 인간화된 항체이거나 또는 인간에서 비-면역원성이다. 예를 들어, 단백질은 하나 이상의 인간 항체 프레임워크 영역, 예를 들어, 모든 인간 프레임워크 영역을 포함한다.
일 실시형태에서, 단백질은 인간 Fc 도메인에 대해 적어도 95, 96, 97, 98 또는 99% 동일한 Fc 도메인 또는 인간 Fc 도메인을 포함한다.
일 실시형태에서, 단백질은 영장류 또는 영장류화된 항체이거나 또는 인간에서 비면역원성이다. 예를 들어, 단백질은 하나 이상의 영장류 항체 프레임워크 영역, 예를 들어 모든 영장류 프레임워크 영역을 포함한다.
일 실시형태에서, 단백질은 영장류 Fc 도메인에 대해 적어도 95, 96, 97, 98 또는 99% 동일한 Fc 도메인 또는 영장류 Fc 도메인을 포함한다. "영장류"는 인간(호모 사피엔스), 침팬지(판 트로글로다이테스 및 판 파니스쿠스(난쟁이 침팬지)), 고릴라(고릴라 고릴라), 긴팔원숭이, 원숭이, 여우원숭이, 아이아이원숭이(다우벤토니아 마다가스카리엔시스) 및 안경원숭이를 포함한다.
일 실시형태에서, 단백질은 인간 프레임워크 영역에 대해 적어도 95, 96, 97, 98 또는 99% 동일한 프레임워크 영역 또는 인간 프레임워크 영역을 포함한다.
특정 실시형태에서, 단백질은 마우스 또는 토끼로부터의 서열을 포함하지 않는다(예를 들어, 뮤린 또는 토끼 항체는 아님).
특정 실시형태에서, 단백질은 세포 또는 조직에 결합할 수 있고, 예를 들어 혈장 칼리크레인을 발현시킬 수 있다.
일 실시형태에서, 단백질은 나노입자와 생리적으로 결합되고, 혈장 칼리크레인을 발현시키는 세포 또는 조직으로 나노입자를 안내하기 위해 사용될 수 있다.
일부 양태에서, 개시내용은 본 명세서에 기재된 칼리리크레인 결합 단백질 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 조성물은 다른 단백질 종이 적어도 10, 20, 30, 50, 75, 85, 90, 95, 98, 99, 또는 99.9% 유리될 수 있다. 일 실시형태에서, 약제학적 조성물은 혈장 칼리크레인(예를 들어, 인간 혈장 칼리크레인)에 결합되지 않거나 또는 5000nM 이상의 Ki, app로 혈장 칼리크레인(예를 들어, 인간 혈장 칼리크레인)에 결합되는 결합 단백질의 단편이 적어도 10, 20, 30, 50, 75, 85, 90, 95, 98, 99 또는 99.9% 유리될 수 있다.
일부 양태에서, 개시내용은 피험체에서 혈장 칼리크레인 관련 장애를 치료하거나 또는 예방하는 방법을 특징으로 하며, 해당 방법은,
혈장 칼리크레인(예를 들어, 인간 혈장 칼리크레인 및/또는 마우스 혈장 칼리크레인)에 결합되고, 예를 들어 프레칼리크레인(예를 들어, 인간 프레칼리크레인 및/또는 마우스 프레칼리크레인)에 결합되지 않는 단리된 단백질(예를 들어, 항체, 예를 들어, 인간 항체)을 피험체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 단백질은 동일 에피토프에 결합되거나 또는 본 명세서에 기재된 단백질(예를 들어, 에피-Kal2) 및/또는 소분자(예를 들어, AEBSF)와 결합을 위해 경쟁한다.
일부 실시형태에서, 단백질은 동일 에피토프에 결합되거나 또는 본 명세서에 기재된 칼리크레인 결합 단백질과 결합을 위해 경쟁한다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 관련 장애은 류마티스 관절염, 통풍, 장의 장 질환, 구강 점막염, 신경병증성 통증, 염증성 통증, 척추관 협착증-퇴행성 척추질환, 동맥 또는 정맥 혈전증, 수술후 장폐색증, 대동맥류, 골관절염, 혈관염, 부종, 유전성 맥관부종, 뇌 부종, 폐색전증, 뇌졸중, 심실보조장치 또는 스텐트 상의 응고, 두부 외상 또는 뇌 종양 주변 부종, 패혈증, 급성기 중뇌동맥경색(acute middle cerebral artery: MCA) 허혈성 사건(뇌졸중), 재협착증(예를 들어, 혈관확장술 후), 전신성 홍반성 낭창 신염 및 화상으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은, 예를 들어 APTT 응고 분석에 의해 측정되는 바와 같이 적어도 10%만큼 접촉 활성화 시스템(즉, 내인성 활성화 시스템)과 관련된 비정상적 응고를 감소시킨다. 다른 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 심지어 100%(즉, 검출가능한 비정상적 응고가 없음)만큼 접촉 활성화 시스템과 관련된 비정상적 응고를 감소시킨다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 장애에 대한 다른 치료와 조합되어 투여된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 단백질은 M162-A04, M199-A08, M160-G12, M142-H08, X63-G06, X101-A01, X81-B01, X67-D03, X67-G04, X115-B07, X115-D05, X115-E09, X115-H06, X115-A03, X115-D01, X115-F02, X124-G01, X115-G04, M29-D09, M145-D11, M06-D09 및 M35-G04로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 X81-B01과 동일한 에피토프와 경쟁하거나 또는 결합된다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 X67-D03과 동일한 에피토프와 경쟁하거나 또는 결합된다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 M162-A04 또는 X115-F02와 동일한 에피토프와 경쟁하거나 또는 결합된다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 프레칼리크레인(예를 들어, 인간 프레칼리크레인 및/또는 마우스 프레칼리크레인)에 결합되지 않지만, 혈장 칼리크레인(예를 들어, 인간 혈장 칼리크레인 및/또는 마우스 혈장 칼리크레인)의 활성 형태에 결합된다.
특정 실시형태에서, 단백질은 혈장 칼리크레인 또는 이것의 단편의 촉매 도메인의 활성 부위에서 또는 활성 부위 근처에 결합되거나, 또는 혈장 칼리크레인의 활성 부위와 중복되는 에피토프에 결합된다.
일부 실시형태에서, 단백질은 혈장 칼리크레인의 세작용기 촉매: His434, Asp483, 및/또는 Ser578(인간 서열을 기준으로 넘버링)를 형성하는 하나 이상의 아미노산에 결합된다.
일부 실시형태에서, 단백질은 Ser479, Tyr563, 및/또는 Asp585(인간 서열을 기준으로 넘버링) 중 하나 이상의 아미노산에 결합된다.
다른 실시형태에서, 단백질은 Arg551, Gln553, Tyr555, Thr558, 및/또는 Arg560(인간 서열을 기준으로 넘버링)의 하나 이상의 아미노산에 결합된다. 일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 S478, N481, S525 및 K526(인간 칼리크레인 서열을 기준으로 넘버링) 중 하나 이상의 아미노산에 결합된다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 동일 조건이지만 단백질이 없는 조건 하에서 표준, 예를 들어 인자 XIIa 및/또는 브래디키닌 생성과 비교하여 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 또는 약 95% 초과만큼 인자 XIIa 및/또는 브래디키닌 생성을 감소시킨다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 1000, 500, 100, 10, 5, 1, 0.5 또는 0.2nM 미만의 겉보기 저해 상수(Ki,app)를 가진다.
일 실시형태에서, HC 및 LC 가변 도메인 서열은 동일 폴리펩타이드 쇄의 성분이다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 생체내, 예를 들어 인간에서 1주, 2주, 3주, 4주, 5주 이상의 혈청 체류 시간을 가진다. 일 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 생체내, 예를 들어 인간에서 1주, 2주, 3주, 4주, 5주 이상의 혈청 체류 시간을 가지는 IgG, 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4이다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 혈청 체류 시간을 개선시키는 모이어티, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 모이어티와 생리적으로 결합된다.
다른 실시형태에서, HC 및 LC 가변 도메인 서열은 상이한 폴리펩타이드 쇄의 성분이다. 예를 들어 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 IgG, 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4이다. 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 가용성 Fab(sFab)일 수 있다.
다른 실행에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 Fab2', scFv, 미니바디, scFv::Fc 융합, Fab::HSA 융합, HSA::Fab 융합, Fab::HSA::Fab 융합, 또는 본 명세서의 결합 단백질 중 하나의 항원 결합 부위를 포함하는 다른 분자를 포함한다. 이들 Fab의 VH 및 VL 영역은 IgG, Fab, Fab2, Fab2', scFv, 페길화된 Fab, 페길화된 scFv, 페길화된 Fab2, VH::CH1::HSA+LC, HSA::VH::CH1+LC, LC::HSA + VH::CH1, HSA::LC + VH::CH1, 또는 다른 적절한 구성으로서 제공될 수 있다.
일 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 인간 또는 인간화된 항체이거나 또는 인간에서 비-면역원성이다. 예를 들어, 단백질은 하나 이상의 인간 항체 프레임워크 영역, 예를 들어, 모든 인간 프레임워크 영역을 포함한다.
일 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 인간 Fc 도메인에 대해 적어도 95, 96, 97, 98 또는 99% 동일한 Fc 도메인 또는 인간 Fc 도메인을 포함한다.
일 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 영장류 또는 영장류화된 항체이거나 또는 인간에서 비면역원성이다. 예를 들어, 단백질은 하나 이상의 영장류 항체 프레임워크 영역, 예를 들어 모든 영장류 프레임워크 영역을 포함한다.
일 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 영장류 Fc 도메인에 대해 적어도 95, 96, 97, 98 또는 99% 동일한 Fc 도메인 또는 영장류 Fc 도메인을 포함한다. "영장류"는 인간(호모 사피엔스), 침팬지(판 트로글로다이테스 및 판 파니스쿠스(난쟁이 침팬지)), 고릴라(고릴라 고릴라), 긴팔원숭이, 원숭이, 여우원숭이, 아이아이원숭이(다우벤토니아 마다가스카리엔시스) 및 안경원숭이를 포함한다.
일 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 인간 프레임워크 영역에 대해 적어도 95, 96, 97, 98 또는 99% 동일한 프레임워크 영역 또는 인간 프레임워크 영역을 포함한다.
특정 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 마우스 또는 토끼로부터의 서열을 포함하지 않는다(예를 들어, 뮤린 또는 토끼 항체는 아님).
특정 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 세포 또는 조직에 결합할 수 있고, 예를 들어 혈장 칼리크레인을 발현시킬 수 있다.
일 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 나노입자와 생리적으로 결합되고, 혈장 칼리크레인을 발현시키는 세포 또는 조직으로 나노입자를 안내하기 위해 사용될 수 있다.
피험체에서 혈장 칼리크레인 관련 장애의 치료 또는 예방 방법으로서, 해당 방법은,
중쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열 및 경쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열을 포함하는 단리된 단백질(예를 들어, 항체, 예를 들어, 인간 항체)을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하되;
중쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 중쇄 가변 도메인으로부터의 1, 2 또는 3개의(예를 들어, 3) CDR 영역을 포함하고/하거나,
경쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 경쇄 가변 도메인으로부터의 1, 2 또는 3개의(예를 들어, 3) CDR 영역을 포함하며,
단백질은 혈장 칼리크레인(예를 들어, 인간 혈장 칼리크레인 및/또는 마우스 혈장 칼리크레인)에 결합된다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 관련 장애는 류마티스 관절염, 통풍, 장의 장 질환, 구강 점막염, 신경병증성 통증, 염증성 통증, 척추관 협착증-퇴행성 척추질환, 동맥 또는 정맥 혈전증, 수술후 장폐색증, 대동맥류, 골관절염, 혈관염, 부종, 유전성 맥관부종, 뇌 부종, 폐색전증, 뇌졸중, 심실보조장치 또는 스텐트 상의 응고, 두부 외상 또는 뇌 종양 주변 부종, 패혈증, 급성기 중뇌동맥경색(MCA) 허혈성 사건(뇌졸중), 재협착증(예를 들어, 혈관확장술 후), 전신성 홍반성 낭창 신염 및 화상으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은, 예를 들어 APTT 응고 분석에 의해 측정되는 바와 같이 적어도 10%만큼(예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 심지어 100%(즉, 검출가능한 비정상적 응고가 없음)만큼) 접촉 활성화 시스템(즉, 내인성 활성화 시스템)과 관련된 비정상적 응고를 감소시킨다.
일부 실시형태에서, 단백질은 장애에 대한 다른 치료와 조합되어 투여된다.
일부 실시형태에서, 단백질은 에칼란타이드, C1 에스터라제 저해제, 아프로티닌, 브래디키닌 B2 수용체 저해제(예를 들어, 이카티반트)로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 작용제와 조합되어 투여된다.
일부 실시형태에서, 중쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 M162-A04, M199-A08, M160-G12, M142-H08, X63-G06, X101-A01, X81-B01, X67-D03, X67-G04, X115-B07, X115-D05, X115-E09, X115-H06, X115-A03, X115-D01, X115-F02, X124-G01, X115-G04, M29-D09, M145-D11, M06-D09 및 M35-G04의 중쇄 가변 도메인으로부터의 1, 2, 또는 3개의(예를 들어, 3) CDR 영역을 포함하고/하거나
경쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 M162-A04, M199-A08, M160-G12, M142-H08, X63-G06, X101-A01, X81-B01, X67-D03, X67-G04, X115-B07, X115-D05, X115-E09, X115-H06, X115-A03, X115-D01, X115-F02, X124-G01, X115-G04, M29-D09, M145-D11, M06-D09 및 M35-G04의 경쇄 가변 도메인으로부터의 1, 2, 또는 3개의(예를 들어, 3) CDR 영역을 포함한다(각각).
일부 실시형태에서, 단백질은 혈장 칼리크레인을 저해한다.
일부 실시형태에서, 중쇄 가변 도메인으로부터 1, 2, 또는 3개의(예를 들어, 3) CDR 영역은 X81-B01로부터 유래되고/되거나 경쇄 가변 도메인으로부터 1, 2, 또는 3개의(예를 들어, 3) CDR 영역은 X81-B01로부터 유래된다.
일부 실시형태에서, 중쇄 가변 도메인으로부터 1, 2, 또는 3개의(예를 들어, 3) CDR 영역은 X67-D03로부터 유래되고/되거나 경쇄 가변 도메인으로부터 1, 2, 또는 3개의(예를 들어, 3) CDR 영역은 X67-D03로부터 유래된다.
일부 실시형태에서, 중쇄 가변 도메인으로부터 1, 2, 또는 3개의(예를 들어, 3) CDR 영역은 M162-A04로부터 유래되고/되거나 경쇄 가변 도메인으로부터 1, 2, 또는 3개의(예를 들어, 3) CDR 영역은 M162-A04로부터 유래된다.
일부 실시형태에서, 중쇄 가변 도메인으로부터 1, 2, 또는 3개의(예를 들어, 3) CDR 영역은 X115-F02로부터 유래되고/되거나 경쇄 가변 도메인으로부터 1, 2, 또는 3개의(예를 들어, 3) CDR 영역은 X115-F02로부터 유래된다.
일부 실시형태에서, 중쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 중쇄 가변 도메인을 포함하고/하거나 경쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, 중쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 M162-A04, M199-A08, M160-G12, M142-H08 X63-G06, X101-A01, X81-B01, X67-D03, X67-G04, X115-B07, X115-D05, X115-E09, X115-H06, X115-A03, X115-D01, X115-F02, X124-G01, X115-G04, M29-D09, M145-D11, M06-D09 및 M35-G04의 중쇄 가변 도메인을 포함하고/하거나 경쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 M162-A04, M199-A08, M160-G12, M142-H08, X63-G06, X101-A01, X81-B01, X67-D03, X67-G04, X115-B07, X115-D05, X115-E09, X115-H06, X115-A03, X115-D01, X115-F02, X124-G01, X115-G04, M29-D09, M145-D11, M06-D09 및 M35-G04의 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, 중쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 X81-B01의 중쇄 가변 도메인을 포함하고/하거나 경쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 X81-B01의 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, 중쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 X67-D03의 중쇄 가변 도메인을 포함하고/하거나 경쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 X67-D03의 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, 단백질은 본 명세서에 기재된 단백질의 중쇄 및/또는 본 명세서에 기재된 단백질의 경쇄를 포함한다.
일부 실시형태에서, 단백질은 M162-A04, M199-A08, M160-G12, M142-H08, X63-G06, X101-A01, X81-B01, X67-D03, X67-G04, X115-B07, X115-D05, X115-E09, X115-H06, X115-A03, X115-D01, X115-F02, X124-G01, X115-G04, M29-D09, M145-D11, M06-D09 및 M35-G04의 중쇄 및/또는 M162-A04, M199-A08, M160-G12, M142-H08, X63-G06, X101-A01, X81-B01, X67-D03, X67-G04, X115-B07, X115-D05, X115-E09, X115-H06, X115-A03, X115-D01, X115-F02, X124-G01, X115-G04, M29-D09, M145-D11, M06-D09 및 M35-G04의 경쇄를 포함한다(각각).
일부 실시형태에서, 단백질은 X81-B01의 중쇄 및/또는 X81-B01의 경쇄를 포함한다.
일부 실시형태에서, 단백질은 X67-D03의 중쇄 및/또는 X67-D03의 경쇄를 포함한다.
일부 실시형태에서, 단백질은 M162-A04의 중쇄 및/또는 M162-A04의 경쇄를 포함한다.
일부 실시형태에서, 단백질은 X115-F02 또는 X124-G01의 중쇄 및/또는 X115-F02 또는 X124-G01의 경쇄를 포함한다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 프레칼리크레인(예를 들어, 인간 프레칼리크레인 및/또는 뮤린 프레칼리크레인)에 결합되지 않지만, 혈장 칼리크레인(예를 들어, 인간 혈장 칼리크레인 및/또는 뮤린 혈장 칼리크레인)의 활성 형태에 결합된다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 동일 조건이지만 단백질이 없는 조건 하에서 표준, 예를 들어 인자 XIIa 및/또는 브래디키닌 생성과 비교하여 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 또는 약 95% 초과만큼 인자 XIIa 및/또는 브래디키닌 생성을 감소시킨다.
일부 실시형태에서, 단백질은 다음의 특징 중 하나 이상을 포함한다: (a) 인간 CDR 또는 인간 프레임워크 영역; (b) HC 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 HC 가변 도메인의 CDR에 대해 적어도 85, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 하나 이상의(예를 들어, 1, 2 또는 3) CDR을 포함한다; (c) LC 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 LC 가변 도메인의 CDR에 대해 적어도 85, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 하나 이상의(예를 들어, 1, 2 또는 3) CDR을 포함한다; (d) LC 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 LC 가변 도메인에 대해 적어도 85, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일하다(예를 들어, 전반적으로 또는 프레임워크 영역 또는 CDR에서); (e) HC 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 HC 가변 도메인에 대해 적어도 85, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일하다(예를 들어, 전반적으로 또는 프레임워크 영역 또는 CDR에서); (f) 단백질은 본 명세서에 기재된 단백질에 의해 결합된 에피토프에 결합하거나, 또는 본 명세서에 기재된 단백질과 결합을 위해 경쟁한다; (g) 영장류 CDR 또는 영장류 프레임워크 영역.
일부 실시형태에서, 단백질은 1000, 500, 100, 10, 5, 1, 0.5 또는 0.2nM 미만의 겉보기 저해 상수(Ki,app)를 가진다.
일부 실시형태에서, 항체는 프레칼리크레인(예를 들어, 인간 프레칼리크레인)에 결합되지 않지만, 혈장 칼리크레인(예를 들어, 인간 혈장 칼리크레인)의 활성 형태에 결합된다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 M162-A04, M199-A08, M160-G12, M142-H08, X63-G06, X101-A01, X81-B01, X67-D03, X67-G04, X115-B07, X115-D05, X115-E09, X115-H06, X115-A03, X115-D01, X115-F02, X124-G01, X115-G04, M29-D09, M145-D11, M06-D09 및 M35-G04로 이루어진 군으로부터 선택된 항체의 경쇄 및 중쇄를 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 M162-A04, M199-A08, M160-G12, M142-H08, X63-G06, X101-A01, X81-B01, X67-D03, X67-G04, X115-B07, X115-D05, X115-E09, X115-H06, X115-A03, X115-D01, X115-F02, X124-G01, X115-G04, M29-D09, M145-D11, M06-D09 및 M35-G04로 이루어진 군으로부터 선택된 항체의 중쇄를 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 M162-A04, M199-A08, M160-G12, M142-H08, X63-G06, X101-A01, X81-B01, X67-D03, X67-G04, X115-B07, X115-D05, X115-E09, X115-H06, X115-A03, X115-D01, X115-F02, X124-G01, X115-G04, M29-D09, M145-D11, M06-D09 및 M35-G04로 이루어진 군으로부터 선택된 항체의 경쇄를 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 M162-A04, M199-A08, M160-G12, M142-H08, X63-G06, X101-A01, X81-B01, X67-D03, X67-G04, X115-B07, X115-D05, X115-E09, X115-H06, X115-A03, X115-D01, X115-F02, X124-G01, X115-G04, M29-D09, M145-D11, M06-D09 및 M35-G04로 이루어진 군으로부터 선택된 항체의 경 및 중 항체 가변 영역을 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 M162-A04, M199-A08, M160-G12, M142-H08, X63-G06, X101-A01, X81-B01, X67-D03, X67-G04, X115-B07, X115-D05, X115-E09, X115-H06, X115-A03, X115-D01, X115-F02, X124-G01, X115-G04, M29-D09, M145-D11, M06-D09 및 M35-G04로 이루어진 군으로부터 선택된 항체의 중쇄 항체 가변 영역을 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 M162-A04, M199-A08, M160-G12, M142-H08, X63-G06, X101-A01, X81-B01, X67-D03, X67-G04, X115-B07, X115-D05, X115-E09, X115-H06, X115-A03, X115-D01, X115-F02, X124-G01, X115-G04, M29-D09, M145-D11, M06-D09 및 M35-G04로 이루어진 군으로부터 선택된 항체의 경쇄 항체 가변 영역을 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 M162-A04, M199-A08, M160-G12, M142-H08, X63-G06, X101-A01, X81-B01, X67-D03, X67-G04, X115-B07, X115-D05, X115-E09, X115-H06, X115-A03, X115-D01, X115-F02, X124-G01, X115-G04, M29-D09, M145-D11, M06-D09 및 M35-G04로 이루어진 중쇄 군의 대응되는 CDR로부터 선택된 하나 이상의(예를 들어, 1, 2 또는 3) 중쇄 CDR을 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 M162-A04, M199-A08, M160-G12, M142-H08, X63-G06, X101-A01, X81-B01, X67-D03, X67-G04, X115-B07, X115-D05, X115-E09, X115-H06, X115-A03, X115-D01, X115-F02, X124-G01, X115-G04, M29-D09, M145-D11, M06-D09 및 M35-G04로 이루어진 경쇄 군의 대응되는 CDR로부터 선택된 하나 이상의(예를 들어, 1, 2 또는 3) 경쇄 CDR을 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 M162-A04, M199-A08, M160-G12, M142-H08, X63-G06, X101-A01, X81-B01, X67-D03, X67-G04, X115-B07, X115-D05, X115-E09, X115-H06, X115-A03, X115-D01, X115-F02, X124-G01, X115-G04, M29-D09, M145-D11, M06-D09 및 M35-G04로 이루어진 중쇄 군의 대응되는 CDR로부터 선택된 하나 이상의(예를 들어, 1, 2 또는 3) 중쇄 CDR 및 M162-A04, M199-A08, M160-G12, M142-H08, X63-G06, X101-A01, X81-B01, X67-D03, X67-G04, X115-B07, X115-D05, X115-E09, X115-H06, X115-A03, X115-D01, X115-F02, X124-G01, X115-G04, M29-D09, M145-D11, M06-D09 및 M35-G04로 이루어진 경쇄 군의 대응되는 CDR로부터 선택된 하나 이상의(예를 들어, 1, 2 또는 3) 경쇄 CDR을 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 X81-B01의 경쇄 및 중쇄를 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 X81-B01의 중쇄를 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 X81-B01의 경쇄를 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 X81-B01로부터 선택된 항체의 경 및 중 항체 가변 영역을 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 X81-B01의 중쇄 항체 가변 영역을 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 X81-B01의 경쇄 항체 가변 영역을 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 X81-B01의 중쇄의 대응되는 CDR로부터 하나 이상의(예를 들어, 1, 2 또는 3) 중쇄 CDR을 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 X81-B01의 경쇄의 대응되는 CDR로부터 하나 이상의(예를 들어, 1, 2 또는 3) 경쇄 CDR을 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 X81-B01의 중쇄로부터 하나 이상의(예를 들어, 1, 2 또는 3) 중쇄 CDR 및 X81-B01의 경쇄의 대응되는 CDR로부터 하나 이상의(예를 들어, 1, 2 또는 3) 경쇄 CDR을 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 X67-D03의 경쇄 및 중쇄를 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 X67-D03의 중쇄를 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 X67-D03의 경쇄를 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 X67-D03으로부터 선택된 항체의 경 및 중 항체 가변 영역을 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 X67-D03의 중쇄 항체 가변 영역을 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 X67-D03의 경쇄 항체 가변 영역을 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 X67-D03의 중쇄의 대응되는 CDR로부터 하나 이상의(예를 들어, 1, 2 또는 3) 중쇄 CDR을 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 X67-D03의 경쇄의 대응되는 CDR로부터 하나 이상의(예를 들어, 1, 2 또는 3) 경쇄 CDR을 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 X67-D03의 중쇄로부터 하나 이상의(예를 들어, 1, 2 또는 3) 중쇄 CDR 및 X67-D03의 경쇄의 대응되는 CDR로부터 하나 이상의(예를 들어, 1, 2 또는 3) 경쇄 CDR을 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 X115-F02 또는 X124-G01의 경쇄 및 중쇄를 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 X115-F02 또는 X124-G01의 중쇄를 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 X115-F02 또는 X124-G01의 경쇄를 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 X115-F02 또는 X124-G01로부터 선택된 항체의 경 및 중 항체 가변 영역을 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 X115-F02 또는 X124-G01의 중쇄 항체 가변 영역을 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 X115-F02 또는 X124-G01의 경쇄 항체 가변 영역을 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 X115-F02 또는 X124-G01의 중쇄의 대응되는 CDR로부터 하나 이상의(예를 들어, 1, 2 또는 3) 중쇄 CDR을 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 X115-F02 또는 X124-G01의 경쇄의 대응되는 CDR로부터 하나 이상의(예를 들어, 1, 2 또는 3) 중쇄 CDR을 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 X115-F02 또는 X124-G01의 중쇄로부터 하나 이상의(예를 들어, 1, 2 또는 3) 중쇄 CDR 및 X115-F02 또는 X124-G01의 경쇄로부터 하나 이상의(예를 들어, 1, 2 또는 3) 경쇄 CDR을 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
일 실시형태에서, HC 및 LC 가변 도메인 서열은 동일 폴리펩타이드 쇄의 성분이다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 생체내, 예를 들어 인간에서 1주, 2주, 3주, 4주, 5주 이상의 혈청 체류 시간을 가진다. 일 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 생체내, 예를 들어 인간에서 1주, 2주, 3주, 4주, 5주 이상의 혈청 체류 시간을 가지는 IgG, 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4이다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 혈청 체류 시간을 개선시키는 모이어티, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 모이어티와 생리적으로 결합된다.
다른 실시형태에서, HC 및 LC 가변 도메인 서열은 상이한 폴리펩타이드 쇄의 성분이다. 예를 들어, 단백질은 IgG, 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4이다. 단백질은 가용성 Fab(sFab)일 수 있다.
다른 실행에서, 단백질은 Fab2', scFv, 미니바디, scFv::Fc 융합, Fab::HSA 융합, HSA::Fab 융합, Fab::HSA::Fab 융합, 또는 본 명세서의 결합 단백질 중 하나의 항원 결합 부위를 포함하는 다른 분자를 포함한다. 이들 Fab의 VH 및 VL 영역은 IgG, Fab, Fab2, Fab2', scFv, 페길화된 Fab, 페길화된 scFv, 페길화된 Fab2, VH::CH1::HSA+LC, HSA::VH::CH1+LC, LC::HSA + VH::CH1, HSA::LC + VH::CH1, 또는 다른 적절한 구성으로서 제공될 수 있다.
일 실시형태에서, 단백질은 인간 또는 인간화된 항체이거나 또는 인간에서 비-면역원성이다. 예를 들어, 단백질은 하나 이상의 인간 항체 프레임워크 영역, 예를 들어, 모든 인간 프레임워크 영역을 포함한다.
일 실시형태에서, 단백질은 인간 Fc 도메인에 대해 적어도 95, 96, 97, 98 또는 99% 동일한 Fc 도메인 또는 인간 Fc 도메인을 포함한다.
일 실시형태에서, 단백질은 영장류 또는 영장류화된 항체이거나 또는 인간에서 비면역원성이다. 예를 들어, 단백질은 하나 이상의 영장류 항체 프레임워크 영역, 예를 들어 모든 영장류 프레임워크 영역을 포함한다.
일 실시형태에서, 단백질은 영장류 Fc 도메인에 대해 적어도 95, 96, 97, 98 또는 99% 동일한 Fc 도메인 또는 영장류 Fc 도메인을 포함한다. "영장류"는 인간(호모 사피엔스), 침팬지(판 트로글로다이테스 및 판 파니스쿠스(난쟁이 침팬지)), 고릴라(고릴라 고릴라), 긴팔원숭이, 원숭이, 여우원숭이, 아이아이원숭이(다우벤토니아 마다가스카리엔시스) 및 안경원숭이를 포함한다.
일 실시형태에서, 단백질은 인간 프레임워크 영역에 대해 적어도 95, 96, 97, 98 또는 99% 동일한 프레임워크 영역 또는 인간 프레임워크 영역을 포함한다.
특정 실시형태에서, 단백질은 마우스 또는 토끼로부터의 서열을 포함하지 않는다(예를 들어, 뮤린 또는 토끼 항체는 아님).
특정 실시형태에서, 단백질은 세포 또는 조직에 결합할 수 있고, 예를 들어 혈장 칼리크레인을 발현시킬 수 있다.
일 실시형태에서, 단백질은 나노입자와 생리적으로 결합되고, 혈장 칼리크레인을 발현시키는 세포 또는 조직으로 나노입자를 안내하기 위해 사용될 수 있다.
일부 양태에서, 개시내용은 피험체에서 상처 치유를 촉진하는 방법을 특징으로 하며, 해당 방법은,
혈장 칼리크레인(예를 들어, 인간 혈장 칼리크레인 및/또는 마우스 혈장 칼리크레인)에 결합되고, 예를 들어 프레칼리크레인(예를 들어, 인간 프레칼리크레인 및/또는 마우스 프레칼리크레인)에 결합되지 않는 단리된 단백질(예를 들어, 항체, 예를 들어, 인간 항체)을 피험체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 단백질은 동일 에피토프에 결합되거나 또는 본 명세서에 기재된 칼리크레인 결합 단백질과 결합을 위해 경쟁한다. 일부 실시형태에서, 단백질은 동일 에피토프에 결합되거나 또는 본 명세서에 기재된 단백질(예를 들어, 에피-Kal2) 및/또는 소분자(예를 들어, AEBSF)와 결합을 위해 경쟁한다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 상처 치유를 위해 다른 치료와 조합되어 투여된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 단백질은 M162-A04, M199-A08, M160-G12, M142-H08, X63-G06, X101-A01, X81-B01, X67-D03, X67-G04, X115-B07, X115-D05, X115-E09, X115-H06, X115-A03, X115-D01, X115-F02, X124-G01, X115-G04, M29-D09, M145-D11, M06-D09 및 M35-G04로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 X81-B01과 동일 에피토프와 경쟁하거나 또는 결합된다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 X67-D03과 동일 에피토프와 경쟁하거나 또는 결합된다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 M162-A04과 동일 에피토프와 경쟁하거나 또는 결합된다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 X115-F02 또는 X124-G01과 동일 에피토프와 경쟁하거나 또는 결합된다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 프레칼리크레인(예를 들어, 인간 프레칼리크레인)에 결합되지 않지만, 혈장 칼리크레인(예를 들어, 인간 혈장 칼리크레인)의 활성 형태에 결합된다.
특정 실시형태에서, 단백질은 혈장 칼리크레인, 또는 이것의 단편의 촉매 도메인의 활성 부위에서 또는 활성 부위 근처에 결합되거나, 또는 혈장 칼리크레인의 활성 부위와 중복되는 에피토프에 결합된다.
일부 실시형태에서, 단백질은 혈장 칼리크레인의 세작용기 촉매: His434, Asp483, 및/또는 Ser578(인간 서열을 기준으로 넘버링)를 형성하는 하나 이상의 아미노산에 결합된다. 다른 실시형태에서, 단백질은 기질 인식을 위한 영역: Arg551, Gln553, Tyr555, Thr558, 및/또는 Arg560(인간 서열을 기준으로 넘버링)을 형성하는 하나 이상의 아미노산에 결합된다. 일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 S478, N481, S525 및 K526(인간 칼리크레인 서열을 기준으로 넘버링) 중 하나 이상의 아미노산에 결합된다.
일부 실시형태에서, 단백질은 Ser479, Tyr563, 및/또는 Asp585(인간 서열을 기준으로 넘버링) 중 하나 이상의 아미노산에 결합된다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 동일 조건이지만 단백질이 없는 조건 하에서 표준, 예를 들어 인자 XIIa 및/또는 브래디키닌 생성과 비교하여 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 또는 약 95% 초과만큼 인자 XIIa 및/또는 브래디키닌 생성을 감소시킨다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 1000, 500, 100, 10, 5, 1, 0.5 또는 0.2nM 미만의 겉보기 저해 상수(Ki,app)를 가진다.
일 실시형태에서, HC 및 LC 가변 도메인 서열은 동일 폴리펩타이드 쇄의 성분이다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 생체내, 예를 들어 인간에서 1주, 2주, 3주, 4주, 5주 이상의 혈청 체류 시간을 가진다. 일 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 생체내, 예를 들어 인간에서 1주, 2주, 3주, 4주, 5주 이상의 혈청 체류 시간을 가지는 IgG, 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4이다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 혈청 체류 시간을 개선시키는 모이어티, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 모이어티와 생리적으로 결합된다.
다른 실시형태에서, HC 및 LC 가변 도메인 서열은 상이한 폴리펩타이드 쇄의 성분이다. 예를 들어 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 IgG, 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4이다. 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 가용성 Fab(sFab)일 수 있다.
다른 실행에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 Fab2', scFv, 미니바디, scFv::Fc 융합, Fab::HSA 융합, HSA::Fab 융합, Fab::HSA::Fab 융합, 또는 본 명세서의 결합 단백질 중 하나의 항원 결합 부위를 포함하는 다른 분자를 포함한다. 이들 Fab의 VH 및 VL 영역은 IgG, Fab, Fab2, Fab2', scFv, 페길화된 Fab, 페길화된 scFv, 페길화된 Fab2, VH::CH1::HSA+LC, HSA::VH::CH1+LC, LC::HSA + VH::CH1, HSA::LC + VH::CH1, 또는 다른 적절한 구성으로서 제공될 수 있다.
일 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 인간 또는 인간화된 항체이거나 또는 인간에서 비-면역원성이다. 예를 들어, 단백질은 하나 이상의 인간 항체 프레임워크 영역, 예를 들어, 모든 인간 프레임워크 영역을 포함한다.
일 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 인간 Fc 도메인에 대해 적어도 95, 96, 97, 98 또는 99% 동일한 Fc 도메인 또는 인간 Fc 도메인을 포함한다.
일 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 영장류 또는 영장류화된 항체이거나 또는 인간에서 비면역원성이다. 예를 들어, 단백질은 하나 이상의 영장류 항체 프레임워크 영역, 예를 들어 모든 영장류 프레임워크 영역을 포함한다.
일 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 영장류 Fc 도메인에 대해 적어도 95, 96, 97, 98 또는 99% 동일한 Fc 도메인 또는 영장류 Fc 도메인을 포함한다. "영장류"는 인간(호모 사피엔스), 침팬지(판 트로글로다이테스 및 판 파니스쿠스(난쟁이 침팬지)), 고릴라(고릴라 고릴라), 긴팔원숭이, 원숭이, 여우원숭이, 아이아이원숭이(다우벤토니아 마다가스카리엔시스) 및 안경원숭이를 포함한다.
일 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 인간 프레임워크 영역에 대해 적어도 95, 96, 97, 98 또는 99% 동일한 프레임워크 영역 또는 인간 프레임워크 영역을 포함한다.
특정 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 마우스 또는 토끼로부터의 서열을 포함하지 않는다(예를 들어, 뮤린 또는 토끼 항체는 아님).
특정 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 세포 또는 조직에 결합할 수 있고, 예를 들어 혈장 칼리크레인을 발현시킬 수 있다.
일 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 나노입자와 생리적으로 결합되고, 혈장 칼리크레인을 발현시키는 세포 또는 조직으로 나노입자를 안내하기 위해 사용될 수 있다.
일부 양태에서, 개시내용은 피험체에서 상처 치유를 촉진하는 방법을 특징으로 하며, 해당 방법은,
중쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열 및 경쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열을 포함하는 단리된 단백질(예를 들어, 항체, 예를 들어, 인간 항체)을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하되;
중쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 중쇄 가변 도메인으로부터 1, 2 또는 3개의(예를 들어, 3) CDR 영역을 포함하고/하거나
경쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 경쇄 가변 도메인으로부터 1, 2 또는 3개의(예를 들어, 3) CDR 영역을 포함하며,
단백질은 혈장 칼리크레인에 결합된다.
일부 실시형태에서, 단백질은 상처 치유를 위한 다른 치료와 조합되어 투여된다.
일부 실시형태에서, 중쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 M162-A04, M199-A08, M160-G12, M142-H08, X63-G06, X101-A01, X81-B01, X67-D03, X67-G04, X115-B07, X115-D05, X115-E09, X115-H06, X115-A03, X115-D01, X115-F02, X124-G01, X115-G04, M29-D09, M145-D11, M06-D09 및 M35-G04의 중쇄 가변 도메인으로부터 1, 2 또는 3개(예를 들어, 3) CDR 영역을 포함하고/하거나
경쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 M162-A04, M199-A08, M160-G12, M142-H08, X63-G06, X101-A01, X81-B01, X67-D03, X67-G04, X115-B07, X115-D05, X115-E09, X115-H06, X115-A03, X115-D01, X115-F02, X124-G01, X115-G04, M29-D09, M145-D11, M06-D09 및 M35-G04의 경쇄 가변 도메인으로부터 1, 2 또는 3개(예를 들어, 3) CDR 영역을 포함한다(각각).
일부 실시형태에서, 단백질은 혈장 칼리크레인을 저해한다.
일부 실시형태에서, 중쇄 가변 도메인으로부터 1, 2 또는 3개의(예를 들어, 3) CDR 영역은 X81-B01로부터 유래되고/되거나 경쇄 가변 도메인으로부터 1, 2 또는 3개의(예를 들어, 3) CDR 영역은 X81-B01로부터 유래된다.
일부 실시형태에서, 중쇄 가변 도메인으로부터 1, 2 또는 3개(예를 들어, 3) CDR 영역은 X67-D03로부터 유래되고/되거나 경쇄 가변 도메인으로부터 1, 2 또는 3개의(예를 들어, 3) CDR 영역은 X67-D03로부터 유래된다.
일부 실시형태에서, 중쇄 가변 도메인으로부터 1, 2 또는 3개(예를 들어, 3) CDR 영역은 M162-A04로부터 유래되고/되거나 경쇄 가변 도메인으로부터 1, 2 또는 3개의(예를 들어, 3) CDR 영역은 M162-A04로부터 유래된다.
일부 실시형태에서, 중쇄 가변 도메인으로부터 1, 2 또는 3개(예를 들어, 3) CDR 영역은 M199-A08로부터 유래되고/되거나 경쇄 가변 도메인으로부터 1, 2 또는 3개의(예를 들어, 3) CDR 영역은 M199-A08로부터 유래된다.
일부 실시형태에서, 중쇄 가변 도메인으로부터 1, 2 또는 3개(예를 들어, 3) CDR 영역은 X115-F02 또는 X124-G01로부터 유래되고/되거나 경쇄 가변 도메인으로부터 1, 2 또는 3개의(예를 들어, 3) CDR 영역은 X115-F02 또는 X124-G01로부터 유래된다.
일부 실시형태에서, 중쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 중쇄 가변 도메인을 포함하고/하거나 경쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, 중쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 M162-A04, M199-A08, M160-G12, M142-H08, X63-G06, X101-A01, X81-B01, X67-D03, X67-G04, X115-B07, X115-D05, X115-E09, X115-H06, X115-A03, X115-D01, X115-F02, X124-G01, X115-G04, M29-D09, M145-D11, M06-D09 및 M35-G04의 중쇄 가변 도메인을 포함하고/하거나 경쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 M162-A04, M199-A08, M160-G12, M142-H08, X63-G06, X101-A01, X81-B01, X67-D03, X67-G04, X115-B07, X115-D05, X115-E09, X115-H06, X115-A03, X115-D01, X115-F02, X124-G01, X115-G04, M29-D09, M145-D11, M06-D09 및 M35-G04의 경쇄 가변 도메인을 포함한다(각각).
일부 실시형태에서, 중쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 X81-B01의 중쇄 가변 도메인을 포함하고/하거나 경쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 X81-B01의 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, 중쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 X67-D03의 중쇄 가변 도메인을 포함하고/하거나 경쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 X67-D03의 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, 단백질은 본 명세서에 기재된 단백질의 중쇄 및/또는 본 명세서에 기재된 단백질의 경쇄를 포함한다.
일부 실시형태에서, 단백질은 M162-A04, M199-A08, M160-G12, M142-H08, X63-G06, X101-A01, X81-B01, X67-D03, X67-G04, X115-B07, X115-D05, X115-E09, X115-H06, X115-A03, X115-D01, X115-F02, X124-G01, X115-G04, M29-D09, M145-D11, M06-D09 및 M35-G04의 중쇄 및/또는 M162-A04, M199-A08, M160-G12, M142-H08, X63-G06, X101-A01, X81-B01, X67-D03, X67-G04, X115-B07, X115-D05, X115-E09, X115-H06, X115-A03, X115-D01, X115-F02, X124-G01, X115-G04, M29-D09, M145-D11, M06-D09 및 M35-G04의 경쇄를 포함한다(각각).
일부 실시형태에서, 단백질은 X81-B01의 중쇄 및/또는 X81-B01의 경쇄를 포함한다.
일부 실시형태에서, 단백질은 X67-D03의 중쇄 및/또는 X67-D03의 경쇄를 포함한다.
일부 실시형태에서, 단백질은 M162-A04의 중쇄 및/또는 M162-A04의 경쇄를 포함한다.
일부 실시형태에서, 단백질은 X115-F02 또는 X124-G01의 중쇄 및/또는 X115-F02 또는 X124-G01의 경쇄를 포함한다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 프레칼리크레인(예를 들어, 인간 프레칼리크레인 및/또는 뮤린 프레칼리크레인)에 결합되지 않지만, 혈장 칼리크레인(예를 들어, 인간 혈장 칼리크레인 및/또는 뮤린 혈장 칼리크레인)의 활성 형태에 결합된다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 동일 조건이지만 단백질이 없는 조건 하에서 표준, 예를 들어 인자 XIIa 및/또는 브래디키닌 생성과 비교하여 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90%, 또는 약 95% 초과만큼 인자 XIIa 및/또는 브래디키닌 생성을 감소시킨다.
일부 실시형태에서, 단백질은 다음의 특징 중 하나 이상을 포함한다: (a) 인간 CDR 또는 인간 프레임워크 영역; (b) HC 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 HC 가변 도메인의 CDR에 대해 적어도 85, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 하나 이상의(예를 들어, 1, 2 또는 3) CDR을 포함한다; (c) LC 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 LC 가변 도메인의 CDR에 대해 적어도 85, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 하나 이상의(예를 들어, 1, 2 또는 3) CDR을 포함한다; (d) LC 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 LC 가변 도메인에 대해 적어도 85, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일하다(예를 들어, 전반적으로 또는 프레임워크 영역 또는 CDR에서); (e) HC 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 HC 가변 도메인에 대해 적어도 85, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일하다(예를 들어, 전반적으로 또는 프레임워크 영역 또는 CDR에서); (f) 단백질은 본 명세서에 기재된 단백질에 의해 결합된 에피토프에 결합하거나, 또는 본 명세서에 기재된 단백질과 결합을 위해 경쟁한다; (g) 영장류 CDR 또는 영장류 프레임워크 영역.
일부 실시형태에서, 단백질은 1000, 500, 100, 10, 5, 1, 0.5 또는 0.2nM 미만의 겉보기 저해 상수(Ki,app)를 가진다.
일부 실시형태에서, 항체는 프레칼리크레인(예를 들어, 인간 프레칼리크레인)에 결합되지 않지만, 혈장 칼리크레인(예를 들어, 인간 혈장 칼리크레인)의 활성 형태에 결합된다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 M162-A04, M199-A08, M160-G12, M142-H08, X63-G06, X101-A01, X81-B01, X67-D03, X67-G04, X115-B07, X115-D05, X115-E09, X115-H06, X115-A03, X115-D01, X115-F02, X-124-G01, X115-G04, M29-D09, M145-D11, M06-D09 및 M35-G04로 이루어진 군으로부터 선택된 항체의 경쇄 및 중쇄를 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 M162-A04, M199-A08, M160-G12, M142-H08, X63-G06, X101-A01, X81-B01, X67-D03, X67-G04, X115-B07, X115-D05, X115-E09, X115-H06, X115-A03, X115-D01, X115-F02, X124-G01, X115-G04, M29-D09, M145-D11, M06-D09 및 M35-G04로 이루어진 군으로부터 선택된 항체의 중쇄를 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 M162-A04, M199-A08, M160-G12, M142-H08, X63-G06, X101-A01, X81-B01, X67-D03, X67-G04, X115-B07, X115-D05, X115-E09, X115-H06, X115-A03, X115-D01, X115-F02, X124-G01, X115-G04, M29-D09, M145-D11, M06-D09 및 M35-G04로 이루어진 군으로부터 선택된 항체의 경쇄를 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 M162-A04, M199-A08, M160-G12, M142-H08, X63-G06,, X101-A01, X81-B01, X67-D03, X67-G04, X115-B07, X115-D05, X115-E09, X115-H06, X115-A03, X115-D01, X115-F02, X124-G01, X115-G04, M29-D09, M145-D11, M06-D09 및 M35-G04로 이루어진 군으로부터 선택된 항체의 경 및 중 항체 가변 영역을 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 M162-A04, M199-A08, M160-G12, M142-H08, X63-G06, X101-A01, X81-B01, X67-D03, X67-G04, X115-B07, X115-D05, X115-E09, X115-H06, X115-A03, X115-D01, X115-F02, X124-G01, X115-G04, M29-D09, M145-D11, M06-D09 및 M35-G04로 이루어진 군으로부터 선택된 항체의 중쇄 항체 가변 영역을 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 M162-A04, M199-A08, M160-G12, M142-H08, X63-G06, X101-A01, X81-B01, X67-D03, X67-G04, X115-B07, X115-D05, X115-E09, X115-H06, X115-A03, X115-D01, X115-F02, X124-G01, X115-G04, M29-D09, M145-D11, M06-D09 및 M35-G04로 이루어진 군으로부터 선택된 항체의 경쇄 항체 가변 영역을 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 M162-A04, M199-A08, M160-G12, M142-H08, X63-G06, X101-A01, X81-B01, X67-D03, X67-G04, X115-B07, X115-D05, X115-E09, X115-H06, X115-A03, X115-D01, X115-F02, X124-G01, X115-G04, M29-D09, M145-D11, M06-D09 및 M35-G04로 이루어진 중쇄 군의 대응되는 CDR로부터 선택된 하나 이상의(예를 들어, 1, 2 또는 3) 중쇄 CDR을 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 M162-A04, M199-A08, M160-G12, M142-H08, X63-G06, X101-A01, X81-B01, X67-D03, X67-G04, X115-B07, X115-D05, X115-E09, X115-H06, X115-A03, X115-D01, X115-F02, X124-G01, X115-G04, M29-D09, M145-D11, M06-D09 및 M35-G04로 이루어진 경쇄 군의 대응되는 CDR로부터 선택된 하나 이상의(예를 들어, 1, 2 또는 3) 경쇄 CDR을 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 M162-A04, M199-A08, M160-G12, M142-H08, X63-G06, X101-A01, X81-B01, X67-D03, X67-G04, X115-B07, X115-D05, X115-E09, X115-H06, X115-A03, X115-D01, X115-F02, X124-G01, X115-G04, M29-D09, M145-D11, M06-D09 및 M35-G04로 이루어진 중쇄 군의 대응되는 CDR로부터 선택된 하나 이상의(예를 들어, 1, 2 또는 3) 중쇄 CDR 및 M162-A04, M199-A08, M160-G12, M142-H08, X63-G06, X101-A01, X81-B01, X67-D03, X67-G04, X115-B07, X115-D05, X115-E09, X115-H06, X115-A03, X115-D01, X115-F02, X124-G01, X115-G04, M29-D09, M145-D11, M06-D09 및 M35-G04로 이루어진 경쇄 군의 대응되는 CDR로부터 선택된 하나 이상의(예를 들어, 1, 2 또는 3) 경쇄 CDR을 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다(각각).
바람직한 실시형태에서, 단백질은 X81-B01의 경쇄 및 중쇄를 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 X81-B01의 중쇄를 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 X81-B01의 경쇄를 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 X81-B01로부터 선택된 항체의 경 및 중 항체 가변 영역을 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 X81-B01의 중쇄 항체 가변 영역을 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 X81-B01의 경쇄 항체 가변 영역을 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 X81-B01의 중쇄의 대응되는 CDR로부터 하나 이상의(예를 들어, 1, 2 또는 3) 중쇄 CDR을 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 X81-B01의 경쇄의 대응되는 CDR로부터 하나 이상의(예를 들어, 1, 2 또는 3) 경쇄 CDR을 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 X81-B01의 중쇄로부터의 하나 이상의(예를 들어, 1, 2 또는 3) 중쇄 CDR 및 X81-B01의 경쇄의 대응되는 CDR로부터의 하나 이상의(예를 들어, 1, 2 또는 3) 경쇄 CDR을 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 X67-D03의 경쇄 및 중쇄를 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 X67-D03의 중쇄를 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 X67-D03의 경쇄를 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 X67-D03으로부터 선택된 항체의 경 및 중 항체 가변 영역을 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 X67-D03의 중쇄 항체 가변 영역을 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 X67-D03의 경쇄 항체 가변 영역을 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 X67-D03의 중쇄의 대응되는 CDR로부터 하나 이상의(예를 들어, 1, 2 또는 3) 중쇄 CDR을 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 X67-D03의 경쇄의 대응되는 CDR로부터 하나 이상의(예를 들어, 1, 2 또는 3) 경쇄 CDR을 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 X67-D03의 중쇄로부터의 하나 이상의(예를 들어, 1, 2 또는 3) 중쇄 CDR 및 X67-D03의 경쇄의 대응되는 CDR로부터 하나 이상의(예를 들어, 1, 2 또는 3) 경쇄 CDR을 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 X115-F02 또는 X124-G01의 경쇄 및 중쇄를 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 X115-F02 또는 X124-G01의 중쇄를 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 X115-F02 또는 X124-G01의 경쇄를 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 X115-F02 또는 X124-G01로부터 선택된 경 및 중 항체 가변 영역을 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 X115-F02 또는 X124-G01의 중쇄 항체 가변 영역을 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 X115-F02 또는 X124-G01의 경쇄 항체 가변 영역을 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 X115-F02 또는 X124-G01의 중쇄의 대응되는 CDR로부터 하나 이상의(예를 들어, 1, 2 또는 3) 중쇄 CDR을 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 X115-F02 또는 X124-G01의 경쇄의 대응되는 CDR로부터 하나 이상의(예를 들어, 1, 2 또는 3) 경쇄 CDR을 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 X115-F02 또는 X124-G01의 중쇄로부터 하나 이상의(예를 들어, 1, 2 또는 3) 중쇄 CDR 및 X115-F02 또는 X124-G01의 경쇄로부터 하나 이상의(예를 들어, 1, 2 또는 3) 경쇄 CDR을 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
일 실시형태에서, HC 및 LC 가변 도메인 서열은 동일 폴리펩타이드 쇄의 성분이다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 생체내, 예를 들어 인간에서 1주, 2주, 3주, 4주, 5주 이상의 혈청 체류 시간을 가진다. 일 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 생체내, 예를 들어 인간에서 1주, 2주, 3주, 4주, 5주 이상의 혈청 체류 시간을 가지는 IgG, 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4이다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 혈청 체류 시간을 개선시키는 모이어티, 예를 들어, 본 명세서에 기재된 모이어티와 생리적으로 결합된다.
다른 실시형태에서, HC 및 LC 가변 도메인 서열은 상이한 폴리펩타이드 쇄의 성분이다. 예를 들어 단백질은 IgG, 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4이다. 단백질은 가용성 Fab(sFab)일 수 있다.
다른 실행에서, 단백질은 Fab2', scFv, 미니바디, scFv::Fc 융합, Fab::HSA 융합, HSA::Fab 융합, Fab::HSA::Fab 융합, 또는 본 명세서의 결합 단백질 중 하나의 항원 결합 부위를 포함하는 다른 분자를 포함한다. 이들 Fab의 VH 및 VL 영역은 IgG, Fab, Fab2, Fab2', scFv, 페길화된 Fab, 페길화된 scFv, 페길화된 Fab2, VH::CH1::HSA+LC, HSA::VH::CH1+LC, LC::HSA + VH::CH1, HSA::LC + VH::CH1, 또는 다른 적절한 구성으로서 제공될 수 있다.
일 실시형태에서, 단백질은 인간 또는 인간화된 항체이거나 또는 인간에서 비-면역원성이다. 예를 들어, 단백질은 하나 이상의 인간 항체 프레임워크 영역, 예를 들어, 모든 인간 프레임워크 영역을 포함한다.
일 실시형태에서, 단백질은 인간 Fc 도메인에 대해 적어도 95, 96, 97, 98 또는 99% 동일한 Fc 도메인 또는 인간 Fc 도메인을 포함한다.
일 실시형태에서, 단백질은 영장류 또는 영장류화된 항체이거나 또는 인간에서 비면역원성이다. 예를 들어, 단백질은 하나 이상의 영장류 항체 프레임워크 영역, 예를 들어 모든 영장류 프레임워크 영역을 포함한다.
일 실시형태에서, 단백질은 영장류 Fc 도메인에 대해 적어도 95, 96, 97, 98 또는 99% 동일한 Fc 도메인 또는 영장류 Fc 도메인을 포함한다. "영장류"는 인간(호모 사피엔스), 침팬지(판 트로글로다이테스 및 판 파니스쿠스(난쟁이 침팬지)), 고릴라(고릴라 고릴라), 긴팔원숭이, 원숭이, 여우원숭이, 아이아이원숭이(다우벤토니아 마다가스카리엔시스) 및 안경원숭이를 포함한다.
일 실시형태에서, 단백질은 인간 프레임워크 영역에 대해 적어도 95, 96, 97, 98 또는 99% 동일한 프레임워크 영역 또는 인간 프레임워크 영역을 포함한다.
특정 실시형태에서, 단백질은 마우스 또는 토끼로부터의 서열을 포함하지 않는다(예를 들어, 뮤린 또는 토끼 항체는 아님).
특정 실시형태에서, 단백질은 세포 또는 조직에 결합할 수 있고, 예를 들어 혈장 칼리크레인을 발현시킬 수 있다.
일 실시형태에서, 단백질은 나노입자와 생리적으로 결합되고, 혈장 칼리크레인을 발현시키는 세포 또는 조직으로 나노입자를 안내하기 위해 사용될 수 있다.
일부 양태에서, 개시내용은 피험체에서 류마티스 관절염을 치료하거나 또는 예방하는 방법을 특징으로 하며, 해당 방법은,
중쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열 및 경쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열을 포함하는 단리된 단백질(예를 들어, 항체, 예를 들어, 인간 항체)을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하되;
중쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 중쇄 가변 도메인으로부터 1, 2 또는 3개의(예를 들어, 3) CDR 영역을 포함하고/하거나
경쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 경쇄 가변 도메인으로부터 1, 2 또는 3개의(예를 들어, 3) CDR 영역을 포함하며,
단백질은 혈장 칼리크레인에 결합된다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 프레칼리크레인(예를 들어, 인간 프레칼리크레인 및/또는 뮤린 프레칼리크레인)에 결합되지 않지만, 혈장 칼리크레인(예를 들어, 인간 혈장 칼리크레인 및/또는 뮤린 혈장 칼리크레인)의 활성 형태에 결합된다.
일부 실시형태에서, 단백질은 류마티스 관절염에 대한 다른 치료와 조합되어 투여된다.
일부 실시형태에서, 단백질은 혈장 칼리크레인(예를 들어, 인간 혈장 칼리크레인 및/또는 뮤린 혈장 칼리크레인)을 저해한다.
일부 실시형태에서, 중쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 중쇄 가변 도메인을 포함하고/하거나 경쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, 단백질은 본 명세서에 기재된 단백질의 중쇄 및/또는 본 명세서에 기재된 단백질의 경쇄를 포함한다.
일부 양태에서, 개시내용은 피험체에서 통풍을 치료하거나 또는 예방하는 방법을 특징으로 하며, 해당 방법은
중쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열 및 경쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열을 포함하는 단리된 단백질(예를 들어, 항체, 예를 들어, 인간 항체)을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하되;
중쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 중쇄 가변 도메인으로부터 1, 2 또는 3개의(예를 들어, 3) CDR 영역을 포함하고/하거나
경쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 경쇄 가변 도메인으로부터 1, 2 또는 3개의(예를 들어, 3) CDR 영역을 포함하며,
단백질은 혈장 칼리크레인에 결합된다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 프레칼리크레인(예를 들어, 인간 프레칼리크레인 및/또는 뮤린 프레칼리크레인)에 결합되지 않지만, 혈장 칼리크레인(예를 들어, 인간 혈장 칼리크레인 및/또는 뮤린 혈장 칼리크레인)의 활성 형태에 결합된다.
일부 실시형태에서, 단백질은 통풍에 대한 다른 치료와 조합되어 투여된다.
일부 실시형태에서, 단백질은 혈장 칼리크레인(예를 들어, 인간 혈장 칼리크레인 및/또는 뮤린 혈장 칼리크레인)을 저해한다.
일부 실시형태에서, 중쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 중쇄 가변 도메인을 포함하고/하거나 경쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, 단백질은 본 명세서에 기재된 단백질의 중쇄 및/또는 본 명세서에 기재된 단백질의 경쇄를 포함한다.
일부 양태에서, 개시내용은 피험체에서 장의 장 질환을 치료하거나 또는 예방하는 방법을 특징으로 하며, 해당 방법은,
중쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열 및 경쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열을 포함하는 단리된 단백질(예를 들어, 항체, 예를 들어, 인간 항체)을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하되;
중쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 중쇄 가변 도메인으로부터 1, 2 또는 3개의(예를 들어, 3) CDR 영역을 포함하고/하거나
경쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 경쇄 가변 도메인으로부터 1, 2 또는 3개의(예를 들어, 3) CDR 영역을 포함하며,
단백질은 혈장 칼리크레인에 결합된다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 프레칼리크레인(예를 들어, 인간 프레칼리크레인 및/또는 뮤린 프레칼리크레인)에 결합되지 않지만, 혈장 칼리크레인(예를 들어, 인간 혈장 칼리크레인 및/또는 뮤린 혈장 칼리크레인)의 활성 형태에 결합된다.
일부 실시형태에서, 단백질은 장의 장 질환에 대한 다른 치료와 조합되어 투여된다.
일부 실시형태에서, 단백질은 혈장 칼리크레인(예를 들어, 인간 혈장 칼리크레인 및/또는 뮤린 혈장 칼리크레인)을 저해한다.
일부 실시형태에서, 중쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 중쇄 가변 도메인을 포함하고/하거나 경쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, 단백질은 본 명세서에 기재된 단백질의 중쇄 및/또는 본 명세서에 기재된 단백질의 경쇄를 포함한다.
일부 양태에서, 개시내용은 피험체에서 구강 점막염을 치료하거나 또는 예방하는 방법을 특징으로 하며, 해당 방법은,
중쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열 및 경쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열을 포함하는 단리된 단백질(예를 들어, 항체, 예를 들어, 인간 항체)을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하되;
중쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 중쇄 가변 도메인으로부터 1, 2 또는 3개의(예를 들어, 3) CDR 영역을 포함하고/하거나
경쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 경쇄 가변 도메인으로부터 1, 2 또는 3개의(예를 들어, 3) CDR 영역을 포함하며,
단백질은 혈장 칼리크레인에 결합된다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 프레칼리크레인(예를 들어, 인간 프레칼리크레인 및/또는 뮤린 프레칼리크레인)에 결합되지 않지만, 혈장 칼리크레인(예를 들어, 인간 혈장 칼리크레인 및/또는 뮤린 혈장 칼리크레인)의 활성 형태에 결합된다.
일부 실시형태에서, 단백질은 구강 점막염에 대한 다른 치료와 조합되어 투여된다.
일부 실시형태에서, 단백질은 혈장 칼리크레인(예를 들어, 인간 혈장 칼리크레인 및/또는 뮤린 혈장 칼리크레인)을 저해한다.
일부 실시형태에서, 중쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 중쇄 가변 도메인을 포함하고/하거나 경쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, 단백질은 본 명세서에 기재된 단백질의 중쇄 및/또는 본 명세서에 기재된 단백질의 경쇄를 포함한다.
일부 양태에서, 개시내용은 피험체에서 신경병증성 통증을 치료하거나 또는 예방하는 방법을 특징으로 하며, 해당 방법은,
중쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열 및 경쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열을 포함하는 단리된 단백질(예를 들어, 항체, 예를 들어, 인간 항체)을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하되;
중쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 중쇄 가변 도메인으로부터 1, 2 또는 3개의(예를 들어, 3) CDR 영역을 포함하고/하거나
경쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 경쇄 가변 도메인으로부터 1, 2 또는 3개의(예를 들어, 3) CDR 영역을 포함하며,
단백질은 혈장 칼리크레인에 결합된다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 프레칼리크레인(예를 들어, 인간 프레칼리크레인 및/또는 뮤린 프레칼리크레인)에 결합되지 않지만, 혈장 칼리크레인(예를 들어, 인간 혈장 칼리크레인 및/또는 뮤린 혈장 칼리크레인)의 활성 형태에 결합된다.
일부 실시형태에서, 단백질은 신경병증성 통증에 대한 다른 치료와 조합되어 투여된다.
일부 실시형태에서, 단백질은 혈장 칼리크레인(예를 들어, 인간 혈장 칼리크레인 및/또는 뮤린 혈장 칼리크레인)을 저해한다.
일부 실시형태에서, 중쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 중쇄 가변 도메인을 포함하고/하거나 경쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, 단백질은 본 명세서에 기재된 단백질의 중쇄 및/또는 본 명세서에 기재된 단백질의 경쇄를 포함한다.
일부 양태에서, 개시내용은 피험체에서 염증성 통증을 치료하거나 또는 예방하는 방법을 특징으로 하며, 해당 방법은,
중쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열 및 경쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열을 포함하는 단리된 단백질(예를 들어, 항체, 예를 들어, 인간 항체)을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하되;
중쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 중쇄 가변 도메인으로부터 1, 2 또는 3개의(예를 들어, 3) CDR 영역을 포함하고/하거나
경쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 경쇄 가변 도메인으로부터 1, 2 또는 3개의(예를 들어, 3) CDR 영역을 포함하며,
단백질은 혈장 칼리크레인에 결합된다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 프레칼리크레인(예를 들어, 인간 프레칼리크레인 및/또는 뮤린 프레칼리크레인)에 결합되지 않지만, 혈장 칼리크레인(예를 들어, 인간 혈장 칼리크레인 및/또는 뮤린 혈장 칼리크레인)의 활성 형태에 결합된다.
일부 실시형태에서, 단백질은 염증성 통증에 대한 다른 치료와 조합되어 투여된다.
일부 실시형태에서, 단백질은 혈장 칼리크레인(예를 들어, 인간 혈장 칼리크레인 및/또는 뮤린 혈장 칼리크레인)을 저해한다.
일부 실시형태에서, 중쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 중쇄 가변 도메인을 포함하고/하거나 경쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, 단백질은 본 명세서에 기재된 단백질의 중쇄 및/또는 본 명세서에 기재된 단백질의 경쇄를 포함한다.
일부 양태에서, 개시내용은 피험체에서 척추관 협착증-퇴행성 척추질환을 치료하거나 또는 예방하는 방법을 특징으로 하며, 해당 방법은,
중쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열 및 경쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열을 포함하는 단리된 단백질(예를 들어, 항체, 예를 들어, 인간 항체)을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하되;
중쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 중쇄 가변 도메인으로부터 1, 2 또는 3개의(예를 들어, 3) CDR 영역을 포함하고/하거나
경쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 경쇄 가변 도메인으로부터 1, 2 또는 3개의(예를 들어, 3) CDR 영역을 포함하며,
단백질은 혈장 칼리크레인에 결합된다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 프레칼리크레인(예를 들어, 인간 프레칼리크레인 및/또는 뮤린 프레칼리크레인)에 결합되지 않지만, 혈장 칼리크레인(예를 들어, 인간 혈장 칼리크레인 및/또는 뮤린 혈장 칼리크레인)의 활성 형태에 결합된다.
일부 실시형태에서, 단백질은 척추관 협착증-퇴행성 척추질환에 대한 다른 치료와 조합되어 투여된다.
일부 실시형태에서, 단백질은 혈장 칼리크레인(예를 들어, 인간 혈장 칼리크레인 및/또는 뮤린 혈장 칼리크레인)을 저해한다.
일부 실시형태에서, 중쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 중쇄 가변 도메인을 포함하고/하거나 경쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, 단백질은 본 명세서에 기재된 단백질의 중쇄 및/또는 본 명세서에 기재된 단백질의 경쇄를 포함한다.
일부 양태에서, 개시내용은 피험체에서 동맥 또는 정맥 혈전증을 치료하거나 또는 예방하는 방법을 특징으로 하며, 해당 방법은,
중쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열 및 경쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열을 포함하는 단리된 단백질(예를 들어, 항체, 예를 들어, 인간 항체)을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하되;
중쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 중쇄 가변 도메인으로부터 1, 2 또는 3개의(예를 들어, 3) CDR 영역을 포함하고/하거나
경쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 경쇄 가변 도메인으로부터 1, 2 또는 3개의(예를 들어, 3) CDR 영역을 포함하며,
단백질은 혈장 칼리크레인에 결합된다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 프레칼리크레인(예를 들어, 인간 프레칼리크레인 및/또는 뮤린 프레칼리크레인)에 결합되지 않지만, 혈장 칼리크레인(예를 들어, 인간 혈장 칼리크레인 및/또는 뮤린 혈장 칼리크레인)의 활성 형태에 결합된다.
일부 실시형태에서, 단백질은 동맥 또는 정맥 혈전증에 대한 다른 치료와 조합되어 투여된다.
일부 실시형태에서, 단백질은 혈장 칼리크레인(예를 들어, 인간 혈장 칼리크레인 및/또는 뮤린 혈장 칼리크레인)을 저해한다.
일부 실시형태에서, 중쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 중쇄 가변 도메인을 포함하고/하거나 경쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, 단백질은 본 명세서에 기재된 단백질의 중쇄 및/또는 본 명세서에 기재된 단백질의 경쇄를 포함한다.
일부 양태에서, 개시내용은 피험체에서 수술후 장폐색증을 치료하거나 또는 예방하는 방법을 특징으로 하며, 해당 방법은,
중쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열 및 경쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열을 포함하는 단리된 단백질(예를 들어, 항체, 예를 들어, 인간 항체)을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하되;
중쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 중쇄 가변 도메인으로부터 1, 2 또는 3개의(예를 들어, 3) CDR 영역을 포함하고/하거나
경쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 경쇄 가변 도메인으로부터 1, 2 또는 3개의(예를 들어, 3) CDR 영역을 포함하며,
단백질은 혈장 칼리크레인에 결합된다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 프레칼리크레인(예를 들어, 인간 프레칼리크레인 및/또는 뮤린 프레칼리크레인)에 결합되지 않지만, 혈장 칼리크레인(예를 들어, 인간 혈장 칼리크레인 및/또는 뮤린 혈장 칼리크레인)의 활성 형태에 결합된다.
일부 실시형태에서, 단백질은 수술후 장폐색증에 대한 다른 치료와 조합되어 투여된다.
일부 실시형태에서, 단백질은 혈장 칼리크레인(예를 들어, 인간 혈장 칼리크레인 및/또는 뮤린 혈장 칼리크레인)을 저해한다.
일부 실시형태에서, 중쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 중쇄 가변 도메인을 포함하고/하거나 경쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, 단백질은 본 명세서에 기재된 단백질의 중쇄 및/또는 본 명세서에 기재된 단백질의 경쇄를 포함한다.
일부 양태에서, 개시내용은 피험체에서 대동맥류를 치료하거나 또는 예방하는 방법을 특징으로 하며, 해당 방법은,
중쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열 및 경쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열을 포함하는 단리된 단백질(예를 들어, 항체, 예를 들어, 인간 항체)을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하되;
중쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 중쇄 가변 도메인으로부터 1, 2 또는 3개의(예를 들어, 3) CDR 영역을 포함하고/하거나
경쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 경쇄 가변 도메인으로부터 1, 2 또는 3개의(예를 들어, 3) CDR 영역을 포함하며,
단백질은 혈장 칼리크레인에 결합된다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 프레칼리크레인(예를 들어, 인간 프레칼리크레인 및/또는 뮤린 프레칼리크레인)에 결합되지 않지만, 혈장 칼리크레인(예를 들어, 인간 혈장 칼리크레인 및/또는 뮤린 혈장 칼리크레인)의 활성 형태에 결합된다.
일부 실시형태에서, 단백질은 대동맥류에 대한 다른 치료와 조합되어 투여된다.
일부 실시형태에서, 단백질은 혈장 칼리크레인(예를 들어, 인간 혈장 칼리크레인 및/또는 뮤린 혈장 칼리크레인)을 저해한다.
일부 실시형태에서, 중쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 중쇄 가변 도메인을 포함하고/하거나 경쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, 단백질은 본 명세서에 기재된 단백질의 중쇄 및/또는 본 명세서에 기재된 단백질의 경쇄를 포함한다.
일부 양태에서, 개시내용은 피험체에서 골관절염을 치료하거나 또는 예방하는 방법을 특징으로 하며, 해당 방법은,
중쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열 및 경쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열을 포함하는 단리된 단백질(예를 들어, 항체, 예를 들어, 인간 항체)을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하되;
중쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 중쇄 가변 도메인으로부터 1, 2 또는 3개의(예를 들어, 3) CDR 영역을 포함하고/하거나
경쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 경쇄 가변 도메인으로부터 1, 2 또는 3개의(예를 들어, 3) CDR 영역을 포함하며,
단백질은 혈장 칼리크레인에 결합된다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 프레칼리크레인(예를 들어, 인간 프레칼리크레인 및/또는 뮤린 프레칼리크레인)에 결합되지 않지만, 혈장 칼리크레인(예를 들어, 인간 혈장 칼리크레인 및/또는 뮤린 혈장 칼리크레인)의 활성 형태에 결합된다.
일부 실시형태에서, 단백질은 골관절염에 대한 다른 치료와 조합되어 투여된다.
일부 실시형태에서, 단백질은 혈장 칼리크레인(예를 들어, 인간 혈장 칼리크레인 및/또는 뮤린 혈장 칼리크레인)을 저해한다.
일부 실시형태에서, 중쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 중쇄 가변 도메인을 포함하고/하거나 경쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, 단백질은 본 명세서에 기재된 단백질의 중쇄 및/또는 본 명세서에 기재된 단백질의 경쇄를 포함한다.
일부 양태에서, 개시내용은 피험체에서 혈관염을 치료하거나 또는 예방하는 방법을 특징으로 하며, 해당 방법은,
중쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열 및 경쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열을 포함하는 단리된 단백질(예를 들어, 항체, 예를 들어, 인간 항체)을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하되;
중쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 중쇄 가변 도메인으로부터 1, 2 또는 3개의(예를 들어, 3) CDR 영역을 포함하고/하거나
경쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 경쇄 가변 도메인으로부터 1, 2 또는 3개의(예를 들어, 3) CDR 영역을 포함하며,
단백질은 혈장 칼리크레인에 결합된다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 프레칼리크레인(예를 들어, 인간 프레칼리크레인 및/또는 뮤린 프레칼리크레인)에 결합되지 않지만, 혈장 칼리크레인(예를 들어, 인간 혈장 칼리크레인 및/또는 뮤린 혈장 칼리크레인)의 활성 형태에 결합된다.
일부 실시형태에서, 단백질은 혈관염에 대한 다른 치료와 조합되어 투여된다.
일부 실시형태에서, 단백질은 혈장 칼리크레인(예를 들어, 인간 혈장 칼리크레인 및/또는 뮤린 혈장 칼리크레인)을 저해한다.
일부 실시형태에서, 중쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 중쇄 가변 도메인을 포함하고/하거나 경쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, 단백질은 본 명세서에 기재된 단백질의 중쇄 및/또는 본 명세서에 기재된 단백질의 경쇄를 포함한다.
일부 양태에서, 개시내용은 피험체에서 두부 외상 또는 뇌 종양 주변 부종을 치료하거나 또는 예방하는 방법을 특징으로 하며, 해당 방법은,
중쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열 및 경쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열을 포함하는 단리된 단백질(예를 들어, 항체, 예를 들어, 인간 항체)을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하되;
중쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 중쇄 가변 도메인으로부터 1, 2 또는 3개의(예를 들어, 3) CDR 영역을 포함하고/하거나
경쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 경쇄 가변 도메인으로부터 1, 2 또는 3개의(예를 들어, 3) CDR 영역을 포함하며,
단백질은 혈장 칼리크레인에 결합된다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 프레칼리크레인(예를 들어, 인간 프레칼리크레인 및/또는 뮤린 프레칼리크레인)에 결합되지 않지만, 혈장 칼리크레인(예를 들어, 인간 혈장 칼리크레인 및/또는 뮤린 혈장 칼리크레인)의 활성 형태에 결합된다.
일부 실시형태에서, 단백질은 두부 외상 또는 뇌 종양 주변 부종에 대한 다른 치료와 조합되어 투여된다.
일부 실시형태에서, 단백질은 혈장 칼리크레인(예를 들어, 인간 혈장 칼리크레인 및/또는 뮤린 혈장 칼리크레인)을 저해한다.
일부 실시형태에서, 중쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 중쇄 가변 도메인을 포함하고/하거나 경쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, 단백질은 본 명세서에 기재된 단백질의 중쇄 및/또는 본 명세서에 기재된 단백질의 경쇄를 포함한다.
일부 양태에서, 개시내용은 피험체에서 패혈증을 치료하거나 또는 예방하는 방법을 특징으로 하며, 해당 방법은,
중쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열 및 경쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열을 포함하는 단리된 단백질(예를 들어, 항체, 예를 들어, 인간 항체)을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하되;
중쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 중쇄 가변 도메인으로부터 1, 2 또는 3개의(예를 들어, 3) CDR 영역을 포함하고/하거나
경쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 경쇄 가변 도메인으로부터 1, 2 또는 3개의(예를 들어, 3) CDR 영역을 포함하며,
단백질은 혈장 칼리크레인에 결합된다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 프레칼리크레인(예를 들어, 인간 프레칼리크레인 및/또는 뮤린 프레칼리크레인)에 결합되지 않지만, 혈장 칼리크레인(예를 들어, 인간 혈장 칼리크레인 및/또는 뮤린 혈장 칼리크레인)의 활성 형태에 결합된다.
일부 실시형태에서, 단백질은 패혈증에 대한 다른 치료와 조합되어 투여된다.
일부 실시형태에서, 단백질은 혈장 칼리크레인(예를 들어, 인간 혈장 칼리크레인 및/또는 뮤린 혈장 칼리크레인)을 저해한다.
일부 실시형태에서, 중쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 중쇄 가변 도메인을 포함하고/하거나 경쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, 단백질은 본 명세서에 기재된 단백질의 중쇄 및/또는 본 명세서에 기재된 단백질의 경쇄를 포함한다.
일부 양태에서, 개시내용은 피험체에서 급성기 중뇌동맥경색(MCA) 허혈성 사건(뇌졸중)을 치료하거나 또는 예방하는 방법을 특징으로 하며, 해당 방법은,
중쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열 및 경쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열을 포함하는 단리된 단백질(예를 들어, 항체, 예를 들어, 인간 항체)을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하되;
중쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 중쇄 가변 도메인으로부터 1, 2 또는 3개의(예를 들어, 3) CDR 영역을 포함하고/하거나
경쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 경쇄 가변 도메인으로부터 1, 2 또는 3개의(예를 들어, 3) CDR 영역을 포함하며,
단백질은 혈장 칼리크레인에 결합된다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 프레칼리크레인(예를 들어, 인간 프레칼리크레인 및/또는 뮤린 프레칼리크레인)에 결합되지 않지만, 혈장 칼리크레인(예를 들어, 인간 혈장 칼리크레인 및/또는 뮤린 혈장 칼리크레인)의 활성 형태에 결합된다.
일부 실시형태에서, 단백질은 급성기 중뇌동맥경색(MCA) 허혈성 사건(뇌졸중)에 대한 다른 치료와 조합되어 투여된다.
일부 실시형태에서, 단백질은 혈장 칼리크레인(예를 들어, 인간 혈장 칼리크레인 및/또는 뮤린 혈장 칼리크레인)을 저해한다.
일부 실시형태에서, 중쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 중쇄 가변 도메인을 포함하고/하거나 경쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, 단백질은 본 명세서에 기재된 단백질의 중쇄 및/또는 본 명세서에 기재된 단백질의 경쇄를 포함한다.
일부 양태에서, 개시내용은 피험체에서 재협착증(예를 들어, 혈관확장술 후)을 치료하거나 또는 예방하는 방법을 특징으로 하며, 해당 방법은,
중쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열 및 경쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열을 포함하는 단리된 단백질(예를 들어, 항체, 예를 들어, 인간 항체)을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하되;
중쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 중쇄 가변 도메인으로부터 1, 2 또는 3개의(예를 들어, 3) CDR 영역을 포함하고/하거나
경쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 경쇄 가변 도메인으로부터 1, 2 또는 3개의(예를 들어, 3) CDR 영역을 포함하며,
단백질은 혈장 칼리크레인에 결합된다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 프레칼리크레인(예를 들어, 인간 프레칼리크레인 및/또는 뮤린 프레칼리크레인)에 결합되지 않지만, 혈장 칼리크레인(예를 들어, 인간 혈장 칼리크레인 및/또는 뮤린 혈장 칼리크레인)의 활성 형태에 결합된다.
일부 실시형태에서, 단백질은 재협착증(예를 들어, 혈관확장술 후)에 대한 다른 치료와 조합되어 투여된다.
일부 실시형태에서, 단백질은 혈장 칼리크레인(예를 들어, 인간 혈장 칼리크레인 및/또는 뮤린 혈장 칼리크레인)을 저해한다.
일부 실시형태에서, 중쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 중쇄 가변 도메인을 포함하고/하거나 경쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, 단백질은 본 명세서에 기재된 단백질의 중쇄 및/또는 본 명세서에 기재된 단백질의 경쇄를 포함한다.
일부 양태에서, 개시내용은 피험체에서 전신성 홍반성 낭창 신염을 치료하거나 또는 예방하는 방법을 특징으로 하며, 해당 방법은,
중쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열 및 경쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열을 포함하는 단리된 단백질(예를 들어, 항체, 예를 들어, 인간 항체)을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하되;
중쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 중쇄 가변 도메인으로부터 1, 2 또는 3개의(예를 들어, 3) CDR 영역을 포함하고/하거나
경쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 경쇄 가변 도메인으로부터 1, 2 또는 3개의(예를 들어, 3) CDR 영역을 포함하며,
단백질은 혈장 칼리크레인에 결합된다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 프레칼리크레인(예를 들어, 인간 프레칼리크레인 및/또는 뮤린 프레칼리크레인)에 결합되지 않지만, 혈장 칼리크레인(예를 들어, 인간 혈장 칼리크레인 및/또는 뮤린 혈장 칼리크레인)의 활성 형태에 결합된다.
일부 실시형태에서, 단백질은 전신성 홍반성 낭창 신염에 대한 다른 치료와 조합되어 투여된다.
일부 실시형태에서, 단백질은 혈장 칼리크레인(예를 들어, 인간 혈장 칼리크레인 및/또는 뮤린 혈장 칼리크레인)을 저해한다.
일부 실시형태에서, 중쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 중쇄 가변 도메인을 포함하고/하거나 경쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, 단백질은 본 명세서에 기재된 단백질의 중쇄 및/또는 본 명세서에 기재된 단백질의 경쇄를 포함한다.
일부 양태에서, 개시내용은 피험체에서 화상을 치료하거나 또는 예방하는 방법을 특징으로 하며, 해당 방법은,
중쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열 및 경쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열을 포함하는 단리된 단백질(예를 들어, 항체, 예를 들어, 인간 항체)을 피험체에게 투여하는 단계를 포함하되;
중쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 중쇄 가변 도메인으로부터 1, 2 또는 3개의(예를 들어, 3) CDR 영역을 포함하고/하거나
경쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 경쇄 가변 도메인으로부터 1, 2 또는 3개의(예를 들어, 3) CDR 영역을 포함하며,
단백질은 혈장 칼리크레인에 결합된다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 프레칼리크레인(예를 들어, 인간 프레칼리크레인 및/또는 뮤린 프레칼리크레인)에 결합되지 않지만, 혈장 칼리크레인(예를 들어, 인간 혈장 칼리크레인 및/또는 뮤린 혈장 칼리크레인)의 활성 형태에 결합된다.
일부 실시형태에서, 단백질은 화상에 대한 다른 치료와 조합되어 투여된다.
일부 실시형태에서, 단백질은 혈장 칼리크레인(예를 들어, 인간 혈장 칼리크레인 및/또는 뮤린 혈장 칼리크레인)을 저해한다.
일부 실시형태에서, 중쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 중쇄 가변 도메인을 포함하고/하거나 경쇄 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 단백질의 경쇄 가변 도메인을 포함한다.
일부 실시형태에서, 단백질은 본 명세서에 기재된 단백질의 중쇄 및/또는 본 명세서에 기재된 단백질의 경쇄를 포함한다.
일부 양태에서, 개시내용은 샘플 내 혈장 칼리크레인을 검출하는 방법을 특징으로 하며, 해당 방법은 샘플을 혈장 칼리크레인 결합 단백질(예를 들어, 본 명세서에 기재된 혈장 칼리크레인 결합 단백질)과 접촉시키는 단계; 및 존재한다면 단백질과 혈장 칼리크레인 사이의 상호작용을 검출하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 단백질은 검출가능한 표지를 포함한다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 프레칼리크레인(예를 들어, 인간 프레칼리크레인 및/또는 뮤린 프레칼리크레인)에 결합되지 않지만, 혈장 칼리크레인(예를 들어, 인간 혈장 칼리크레인 및/또는 뮤린 혈장 칼리크레인)의 활성 형태에 결합된다. 일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 프레칼리크레인(예를 들어, 인간 프레칼리크레인 및/또는 뮤린 프레칼리크레인) 및 혈장 칼리크레인(예를 들어, 인간 혈장 칼리크레인 및/또는 뮤린 혈장 칼리크레인)의 활성 형태에 결합된다.
일부 양태에서, 개시내용은 피험체에서 혈장 칼리크레인을 검출하는 방법을 특징으로 하며, 해당 방법은 혈장 칼리크레인 결합 단백질(예를 들어, 본 명세서에 기재된 혈장 칼리크레인 결합 단백질)을 피험체에게 투여하는 단계; 및 존재한다면 단백질과 혈장 칼리크레인 사이의 상호작용을 검출하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 검출하는 단계는 피험체를 영상화하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 단백질은 검출가능한 표지를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 프레칼리크레인(예를 들어, 인간 프레칼리크레인 및/또는 뮤린 프레칼리크레인)에 결합되지 않지만, 혈장 칼리크레인(예를 들어, 인간 혈장 칼리크레인 및/또는 뮤린 혈장 칼리크레인)의 활성 형태에 결합된다. 일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 프레칼리크레인(예를 들어, 인간 프레칼리크레인 및/또는 뮤린 프레칼리크레인) 및 혈장 칼리크레인(예를 들어, 인간 혈장 칼리크레인 및/또는 뮤린 혈장 칼리크레인)의 활성 형태에 결합된다.
일부 양태에서, 개시내용은, 예를 들어 혈장 칼리크레인 관련 장애를 치료하거나 또는 예방하는 방법에서 혈장 칼리크레인 활성을 조절하는 방법을 특징으로 한다. 해당 방법은 혈장 칼리크레인을 혈장 칼리크레인 결합 단백질(예를 들어, 본 명세서에 기재된 혈장 칼리크레인 결합 단백질)(예를 들어, 인간 피험체에서)과 접촉시킴으로써, 혈장 칼리크레인 활성을 조절하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 프레칼리크레인(예를 들어, 인간 프레칼리크레인 및/또는 뮤린 프레칼리크레인)에 결합되지 않지만, 혈장 칼리크레인(예를 들어, 인간 혈장 칼리크레인 및/또는 뮤린 혈장 칼리크레인)의 활성 형태에 결합된다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 관련 장애는 류마티스 관절염, 통풍, 장의 장 질환, 구강 점막염, 신경병증성 통증, 염증성 통증, 척추관 협착증-퇴행성 척추질환, 동맥 또는 정맥 혈전증, 수술후 장폐색증, 대동맥류, 골관절염, 혈관염, 부종, 유전성 맥관부종, 뇌 부종, 폐색전증, 뇌졸중, 심실보조장치 또는 스텐트 상의 응고, 두부 외상 또는 뇌 종양 주변 부종, 패혈증, 급성기 중뇌동맥경색(MCA) 허혈성 사건(뇌졸중), 재협착증(예를 들어, 혈관확장술 후), 전신성 홍반성 낭창 신염/혈관염, 및 화상으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 예를 들어 APTT 응고 분석에 의해 측정되는 바와 같이 적어도 10%만큼 접촉 활성화 시스템(즉, 내인성 활성화 시스템)과 관련된 비정상적 응고를 감소시킨다. 다른 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 심지어 100%(즉, 검출가능한 비정상적 응고 없음) 만큼 접촉 활성화 시스템과 관련된 비정상적 응고를 감소시킨다.
일부 양태에서, 개시내용은 혈장 칼리크레인 관련 장애를 치료하는 방법을 특징으로 하며, 해당 방법은 피험체에서 혈장 칼리크레인 관련 장애를 치료하기에 충분한 양으로 혈장 칼리크레인 결합 단백질(예를 들어, 본 명세서에 기재된 혈장 칼리크레인 결합 단백질)을 피험체에게 투여하는 단계를 포함한다. 해당 방법은, 예를 들어 본 명세서에 기재된 바와 같은 혈장 칼리크레인 관련 장애에 대한 치료인 제2 치료를 피험체에게 제공하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 관련 장애는 류마티스 관절염, 통풍, 장의 장 질환, 구강 점막염, 신경병증성 통증, 염증성 통증, 척추관 협착증-퇴행성 척추질환, 동맥 또는 정맥 혈전증, 수술후 장폐색증, 대동맥류, 골관절염, 혈관염, 부종, 유전성 맥관부종, 뇌 부종, 폐색전증, 뇌졸중, 심실보조장치 또는 스텐트 상의 응고, 두부 외상 또는 뇌 종양 주변 부종, 패혈증, 급성기 중뇌동맥경색(MCA) 허혈성 사건(뇌졸중), 재협착증(예를 들어, 혈관확장술 후), 전신성 홍반성 낭창 신염/혈관염 및 화상으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 양태에서, 개시내용은 피험체를 영상화하는 방법을 특징으로 한다. 해당 방법은 혈장 칼리크레인 결합 단백질(예를 들어, 본 명세서에 기재된 혈장 칼리크레인 결합 단백질)을 피험체에게 투여하는 단계, 및 예를 들어, 존재한다면 단백질과 혈장 칼리크레인 사이의 상호작용을 검출하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 프레칼리크레인(예를 들어, 인간 프레칼리크레인 및/또는 뮤린 프레칼리크레인)에 결합되지 않지만, 혈장 칼리크레인(예를 들어, 인간 혈장 칼리크레인 및/또는 뮤린 혈장 칼리크레인)의 활성 형태에 결합된다. 일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 프레칼리크레인(예를 들어, 인간 프레칼리크레인 및/또는 뮤린 프레칼리크레인) 및 혈장 칼리크레인(예를 들어, 인간 혈장 칼리크레인 및/또는 뮤린 혈장 칼리크레인)의 활성 형태에 결합된다.
일부 실시형태에서, 단백질은 혈장 칼리크레인 활성을 저해하지 않는다.
일부 실시형태에서, 단백질은 혈장 칼리크레인 활성(예를 들어, 인간 혈장 칼리크레인 및/또는 뮤린 혈장 칼리크레인)을 저해한다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 검출가능한 표지(예를 들어, 검출가능한 표지(예를 들어, 방사성 핵종 또는 MRI 검출가능한 표지)를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 피험체는 혈장 칼리크레인 관련 장애를 가지거나 가지는 것으로 의심된다. 해당 방법은, 예를 들어 혈장 칼리크레인 관련 장애의 진단을 위해 유용하다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 관련 장애는 류마티스 관절염, 통풍, 장의 장 질환, 구강 점막염, 신경병증성 통증, 염증성 통증, 척추관 협착증-퇴행성 척추질환, 동맥 또는 정맥 혈전증, 수술후 장폐색증, 대동맥류, 골관절염, 혈관염, 부종, 유전성 맥관부종, 뇌 부종, 폐색전증, 뇌졸중, 심실보조장치 또는 스텐트 상의 응고, 두부 외상 또는 뇌 종양 주변 부종, 패혈증, 급성기 중뇌동맥경색(MCA) 허혈성 사건(뇌졸중), 재협착증(예를 들어, 혈관확장술 후), 전신성 홍반성 낭창 신염 및 화상으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은, 예를 들어 APTT 응고 분석에 의해 측정되는 바와 같이 적어도 10%만큼(예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 심지어 100%(즉, 검출가능한 비정상적 응고 없음) 만큼) 접촉 활성화 시스템(즉, 내인성 활성화 시스템)과 관련된 비정상적 응고를 감소시킨다.
일부 양태에서, 개시내용은, 예를 들어 피험체 또는 샘프(예를 들어, 생검 샘플)에서 혈장 칼리크레인을 영상화하는 방법을 특징으로 한다. 해당 방법은 혈장 칼리크레인 결합 단백질(예를 들어, 본 명세서에 기재된 혈장 칼리크레인 결합 단백질)을, 예를 들어 피험체 또는 샘플에 투여하는 단계, 및 존재한다면 단백질과 혈장 칼리크레인 사이의 상호작용을 검출하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 프레칼리크레인(예를 들어, 인간 프레칼리크레인 및/또는 뮤린 프레칼리크레인)에 결합되지 않지만, 혈장 칼리크레인(예를 들어, 인간 혈장 칼리크레인 및/또는 뮤린 혈장 칼리크레인)의 활성 형태에 결합된다. 일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 프레칼리크레인(예를 들어, 인간 프레칼리크레인 및/또는 뮤린 프레칼리크레인) 및 혈장 칼리크레인(예를 들어, 인간 혈장 칼리크레인 및/또는 뮤린 혈장 칼리크레인)의 활성 형태에 결합된다.
일부 실시형태에서, 단백질은 혈장 칼리크레인 활성을 저해하지 않는다.
일부 실시형태에서, 단백질은 혈장 칼리크레인 활성(예를 들어, 인간 혈장 칼리크레인 및/또는 뮤린 혈장 칼리크레인)을 저해한다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 검출가능한 표지(예를 들어, 방사성 핵종 또는 MRI 검출가능한 표지)를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, 피험체는 혈장 칼리크레인 관련 장애를 가지거나 또는 가지는 것으로 의심된다. 해당 방법은, 예를 들어 혈장 칼리크레인 관련 장애의 진단을 위해 유용하다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 관련 장애는 류마티스 관절염, 통풍, 장의 장 질환, 구강 점막염, 신경병증성 통증, 염증성 통증, 척추관 협착증-퇴행성 척추질환, 동맥 또는 정맥 혈전증, 수술후 장폐색증, 대동맥류, 골관절염, 혈관염, 부종, 유전성 맥관부종, 뇌 부종, 폐색전증, 뇌졸중, 심실보조장치 또는 스텐트 상의 응고, 두부 외상 또는 뇌 종양 주변 부종, 패혈증, 급성기 중뇌동맥경색(MCA) 허혈성 사건(뇌졸중), 재협착증(예를 들어, 혈관확장술 후), 전신성 홍반성 낭창 신염 및 화상으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은, 예를 들어 APTT 응고 분석에 의해 측정되는 바와 같이 적어도 10%만큼(예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 심지어 100%(즉, 검출가능한 비정상적 응고 없음) 만큼) 접촉 활성화 시스템(즉, 내인성 활성화 시스템)과 관련된 비정상적 응고를 감소시킨다.
일 양태에서, 개시내용은 본 명세서에 기재된 장애, 예를 들어 류마티스 관절염, 통풍, 장의 장 질환, 구강 점막염, 신경병증성 통증, 염증성 통증, 척추관 협착증-퇴행성 척추질환, 동맥 또는 정맥 혈전증, 수술후 장폐색증, 대동맥류, 골관절염, 혈관염, 부종, 유전성 맥관부종, 뇌 부종, 폐색전증, 뇌졸중, 심실보조장치 또는 스텐트 상의 응고, 두부 외상 또는 뇌 종양 주변 부종, 패혈증, 급성기 중뇌동맥경색(MCA) 허혈성 사건(뇌졸중), 재협착증(예를 들어, 혈관확장술 후), 전신성 홍반성 낭창 신염 또는 화상의 치료를 위한 또는 상처 치유를 촉진하기 위한 본 명세서에 기재된 혈장 칼리크레인 결합 단백질의 사용을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 프레칼리크레인(예를 들어, 인간 프레칼리크레인 및/또는 뮤린 프레칼리크레인)에 결합되지 않지만, 혈장 칼리크레인(예를 들어, 인간 혈장 칼리크레인 및/또는 뮤린 혈장 칼리크레인)의 활성 형태에 결합된다. 일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 프레칼리크레인(예를 들어, 인간 프레칼리크레인 및/또는 뮤린 프레칼리크레인) 및 혈장 칼리크레인(예를 들어, 인간 혈장 칼리크레인 및/또는 뮤린 혈장 칼리크레인)의 활성 형태에 결합된다.
일 양태에서, 개시내용은 본 명세서에 기재된 장애, 예를 들어, 류마티스 관절염, 통풍, 장의 장 질환, 구강 점막염, 신경병증성 통증, 염증성 통증, 척추관 협착증-퇴행성 척추질환, 동맥 또는 정맥 혈전증, 수술후 장폐색증, 대동맥류, 골관절염, 혈관염, 부종, 유전성 맥관부종, 뇌 부종, 폐색전증, 뇌졸중, 심실보조장치 또는 스텐트 상의 응고, 두부 외상 또는 뇌 종양 주변 부종, 패혈증, 급성기 중뇌동맥경색(MCA) 허혈성 사건(뇌졸중), 재협착증(예를 들어, 혈관확장술 후), 전신성 홍반성 낭창 신염 또는 화상의 치료용 의약의 제조를 위한; 또한 상처 치유용 의약의 제조를 위한 본 명세서에 기재된 혈장 칼리크레인 결합 단백질의 사용을 특징으로 한다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은, 예를 들어 APTT 응고 분석에 의해 측정되는 바와 같이 적어도 10%만큼(예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 적어도 50%, 적어도 60%, 적어도 70%, 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 심지어 100%(즉, 검출가능한 비정상적 응고 없음) 만큼) 접촉 활성화 시스템(즉, 내인성 활성화 시스템)과 관련된 비정상적 응고를 감소시킨다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 프레칼리크레인(예를 들어, 인간 프레칼리크레인 및/또는 뮤린 프레칼리크레인)에 결합되지 않지만, 혈장 칼리크레인(예를 들어, 인간 혈장 칼리크레인 및/또는 뮤린 혈장 칼리크레인)의 활성 형태에 결합된다.
본 발명의 하나 이상의 실시형태의 상세한 설명은 수반되는 도면 및 이하의 설명에서 제시된다. 본 명세서의 다른 특징, 목적 및 이점은 설명 및 도면 및 특허청구범위로부터 명확하게 될 것이다.
본 출원을 통해 인용된 문헌 참고, 발행된 특허, 공개 또는 비공개된 특허출원뿐만 아니라 이하에 열거된 것을 포함하는 모든 인용 참고문헌의 내용은 그것의 전문이 본 명세서에서 참조로서 명확하게 포함된다. 상충되는 경우, 본 명세서의 어떤 정의를 포함하는 특허출원으로 조절할 것이다.
본 발명은 혈장 칼리크레인 결합 단백질 및 이러한 단백질을 사용하는 방법을 제공한다.
도 1은 내인성 응고 경로 및 염증에서 혈장 칼리크레인(pKal) 역할의 개략적 표현을 도시한 도면.
도 2는 카라기난-유발 래트 발 부종에서 M162-A04의 효과를 도시한 도면. 발 부종은 물 제거에 의해 측정하였다.
도 3은 카라기난-유발 온도통각과민에서 M162-A04의 효과를 도시한 도면. 통증 잠재는 카라기난 주사 후 하그리브스(Hargreaves) 방법에 의해 측정하였다.
도 4는 ROLIC 친화도 성숙을 사용하여 발견한 동일 항체의 비생식계열화(X63-G06)(서열번호 2558) 및 생식계열화된, 코돈 최적화된(X81-B01)(서열번호 2559) 형태의 경쇄 DNA 서열의 정렬을 도시한 도면. 별표(*)로 표시한 위치는 보존된 반면, 괄호 공간은 코돈 최적화 또는 생식계열 중 하나에 기인하여 X81-B01에서 변화된 염기에 대응된다.
도 5는 ROLIC 친화도 성숙을 사용하여 발견한 동일 항체의 비생식계열화(X63-G06)(서열번호 2560) 및 생식계열화된, 코돈 최적화된(X81-B01)(서열번호 2561) 형태의 경쇄 아미노산 서열의 정렬을 도시한 도면. 별표(*)로 표시한 위치는 보존된 반면, 괄호 공간은 생식계열에 기인하여 X81-B01에서 변화된 아미노산에 대응된다. 전체 11개의 아미노산은 비생식계열(X63-G06)과 생식계열의, 코돈 최적화된 항체(X81-B01) 간에 다르다.
도 6은 ROLIC 친화도 성숙을 사용하여 발견한 동일 항체의 비생식계열(X63-G06)(서열번호 2563) 및 생식계열의, 코돈 최적화된(X81-B01)(서열번호 2562) 형태의 중쇄 DNA 서열의 정렬을 도시한 도면. 별표(*)로 표시한 위치는 보존된 반면, 괄호 공간은 코돈 최적화 또는 생식계열 중 하나에 기인하여 X81-B01에서 변화된 DNA 염기에 대응된다.
도 7은 ROLIC 친화도 성숙을 사용하여 발견한 동일 항체의 비생식계열(X63-G06)(서열번호 2565) 및 생식계열의, 코돈 최적화된(X81-B01)(서열번호 2564) 형태의 중쇄 아미노산 서열의 정렬을 도시한 도면. 별표(*)로 표시한 위치는 보존된다. 두 항체는 중쇄에서 동일한 아미노산 서열을 가진다.
도 8a는 X81-B01 결합 pKal에 대한 에피-KAL2 경쟁을 도시한 도면. X81-B01(IgG)은 CM5 BIACORE(등록상표) 칩의 항-인간 Fc 단편 특이적 표면 상에서 포획되었다. pKal(100nM)은 1μM 에피-KAL2의 존재(도면의 하부 센서그램) 및 부재(도면의 상부 센서그램)에서 표면에 걸쳐 유동되었다.
도 8b는 X67-D03 결합 pKal에 대한 에피-KAL2 경쟁을 도시한 도면. X67-D03(IgG)는 CM5 바이아코어(Biacore) 칩의 항-인간 Fc 단편 특이적 표면 상에서 포획되었다. pKal(100nM)은 1μM 에피-KAL2의 존재(도면의 하부 센서그램) 및 부재(도면의 상부 센서그램)에서 표면에 걸쳐 유동되었다.
도 9는 표 12에서 열거된 항체(각각 나타낸 수순으로 서열번호 2566 내지 2572)에 대한 CLIPS 에피토프 맵핑의 결과를 도시한 도면.
도 10a 내지 10c는 상이한 종(각각 나타낸 수순으로 서열번호 2573 내지 2580)으로부터 pKal 서열의 ClustalW 정렬을 도시한 도면. "*"로 표시한 위치는 종 간의 위치를 보존한 반면, ":"로 표시한 위치는 종 간의 보존적 치환을 표시한다. "."으로 표시한 위치는 일부 종에서 비보존적 치환을 가진다. 기호 "@"에 의해 표시한 아미노산의 신장은 용매 접근 표면적 계산에 의해 노출된 고도 용매가 되는 것으로 나타났다. "+"로 표시한 아미노산의 신장은 표 12에 열거된 항체의 잠재적인 에피토프로서 확인되었다. 회색으로 강조된 아미노산은 쿠니츠(Kunitz) 도메인 활성 부위 저해자와 복합체화될 때 감추어진 용매 접근 표면적 계산에 의해 발견되었다. 밑줄친 위치는 세작용기 촉매(His434, Asp483 및 Ser578, 인간 서열을 기준으로 넘버링)를 형성하는 아미노산이다.
도 11a 내지 11b는 (i) DX-2922 및 (ii) M6-D09 항체에 대해 실시예 12에서 본 명세서에 기재된 바와 같은 에피-kal2과 바이아코어(Biacore) 경쟁 분석을 도시한 도면.
도 12는 (i) DX-2911 및 (ii) M6-D09 항체에 대해 실시예 실시예 12에서 본 명세서에 기재된 바와 같은 AEBSF과 바이아코어(Biacore) 경쟁 분석을 도시한 도면.
도 13은 DX-2922가 고분자량 키니노겐(high molecular weight kininogen: HMWK)에 결합된 혈장 칼리크레인에 결합된다는 것을 나타내는 바이아코어(Biacore) 경쟁 분석을 도시한 도면.
도 14는 래트의 카라기난-유발 발 부종(CPE)에서 X101-A01에 의한 부종의 용량 의존적 저해를 나타내는 그래프를 도시한 도면.
도 15는 래트의 카라기난-유발 발 부종에서 DX-2930의 복강내 투여에 의한 부종의 용량 의존적 저해를 나타내는 그래프를 도시한 도면.
도 16은 래트의 카라기난-유발 발 부종에서 DX-2930의 피하 투여에 의한 부종의 용량 의존적 저해를 나타내는 그래프를 도시한 도면.
도 17은 약동학적 평가를 위해 스프레그-돌리 래트에 IV 및 SC 투여 후 평균 DX-2930 혈청 농도를 나타내는 그래프를 도시한 도면.
도 18은 약동학적 평가를 위해 사이노몰거스 원숭이에 IV 및 SC 투여 후 평균 DX-2930 혈청 농도를 나타내는 그래프를 도시한 도면.
정의
편의를 위해, 본 발명의 추가적인 설명 전, 본 명세서, 실시예 및 첨부되는 특허청구범위에서 사용되는 특정 용어를 여기에서 정의한다. 다른 용어는 그것들이 본 명세서에서 나타나는 것으로 정의된다.
단수 형태는 달리 문맥에서 명확하게 표시되지 않는다면 복수의 대상을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "작용물질"은 단백질의 생활성을 모방하거나 또는 상향조절하는(예를 들어, 강력하게 하거나 또는 보충하는) 작용제를 지칭하는 것을 의미한다. 작용물질은 야생형 단백질의 적어도 하나의 생활성을 갖는 야생형 단백질 또는 이것의 유도체일 수 있다. 작용물질은 단백질의 적어도 하나의 생활성을 증가시키는 화합물일 수 있다. 작용물질은 또한 다른 분자, 예를 들어 표적 펩타이드 또는 핵산과 폴리펩타이드의 상호작용을 증가시키는 화합물일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 "길항물질"은 단백질의 적어도 하나의 생물활성을 하향조절하는(예를 들어, 억제하거나 또는 저해하는) 작용제를 지칭하는 것을 의미한다. 길항물질은 단백질과 다른 분자, 예를 들어 표적 펩타이드 또는 효소 물질 사이의 상호작용을 저해하거나 또는 감소시키는 화합물일 수 있다. 길항물질은 또한 존재하는 발현된 단백질의 양을 감소시키는 화합물일 수 있다.
용어 "항체"는 적어도 하나의 면역글로뷸린 가변 도메인(가변 영역) 또는 면역글로뷸린 가변 도메인(가변 영역) 서열을 포함하는 단백질을 지칭한다. 예를 들어, 항체는 중(heavy: H) 쇄 가변 영역(본 명세서에서 VH 또는 HV로서 약칭됨) 및 경(L) 쇄 가변 영역(본 명세서에서 VL 또는 LV로서 약칭됨)을 포함할 수 있다. 다른 실시예에서, 항체는 2개의 중(H) 쇄 가변 영역 및 2개의 경(light: L) 쇄 가변 영역을 포함한다. 용어 "항체"는 항체의 항원-결합 단편(예를 들어, 단일쇄 항체, Fab 및 sFab 단편, F(ab')2, Fd 단편, Fv 단편, scFv, 및 도메인 항체(domain antibodie: dAb) 단편(de Wildt et al., Eur J Immunol. 1996; 26(3):629-39))뿐만 아니라 완전한 항체를 포함한다. 항체는 IgA, IgG, IgE, IgD, IgM(뿐만 아니라 이것의 서브타입)의 구조적 특징을 가질 수 있다. 항체는 임의의 공급원으로부터 유래될 수 있지만, 영장류(인간 및 비-인간 영장류) 및 영장류화가 바람직하다.
VH 및 VL 영역은 추가로 "상보적 결정 영역"(complementarity determining region: "CDR")으로 지칭되는 과변이 영역으로 다시 나누어지고, "프레임워크 영역"(framework region: "FR")으로 지칭되는 더 보존된 영역 사이에 배치된다. 프레임워크 영역 및 CDR의 정도는 정의되었다(문헌[Kabat, E.A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242, and Chothia, C. et al. (1987) J. Mol. Biol. 196:901-917]을 참조). 카바트(Kabat) 정의가 본 명세서에서 사용된다. 각각의 VH 및 VL은 전형적으로 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성되고, 다음의 순서로 아미노-말단으로부터 카복시-말단까지 배열된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은, "면역글로뷸린 가변 도메인 서열"은 하나 이상의 CDR 영역은 항원 결합 부위에 적합한 입체구조로 위치되도록 면역글로뷸린 가변 도메인의 구조를 형성할 수 있는 아미노산 서열을 지칭한다. 예를 들어, 서열은 자연적으로-발생하는 가변 도메인의 아미노산 서열의 모두 또는 부분을 포함할 수 있다. 예를 들어, 서열은 1, 2 이상의 N- 또는 C-말단 아미노산, 내부 아미노산을 생략할 수 있고, 하나 이상의 삽입 또는 추가적인 말단 아미노산을 포함할 수 있거나, 또는 다른 변경을 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 면역글로뷸린 가변 도메인 서열을 포함하는 폴리펩타이드는 항원 결합 부위, 예를 들어 혈장 칼리크레인과 우선적으로 상호작용하는 구조를 형성하는 다른 면역글로뷸린 가변 도메인 서열과 결합될 수 있다.
항체의 VH 또는 VL 쇄는 중쇄 또는 경쇄 불변 영역의 모두 또는 부분을 추가로 포함하고, 이에 의해 중 또는 경 면역글로뷸린 쇄를 각각 형성할 수 있다. 일 실시형태에서, 항체는 2개의 중 면역글로뷸린 쇄 및 2개의 경 면역글로뷸린 쇄의 테트라머이되, 중 및 경 면역글로뷸린 쇄는, 예를 들어 이황화 결합에 의해 서로 연결된다. IgG에서, 중쇄 불변 영역은 3개의 면역글로뷸린 도메인, 즉 CH1, CH2 및 CH3을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 CL 도메인을 포함한다. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역은 항원과 상호작용하는 결합 도메인을 함유한다. 항체의 불변 영역은 전형적으로 면역계의 다양한 세포(예를 들어, 효과기 세포) 및 고전적 보체계의 제1 성분(Clq)을 포함하는 숙주 조직 또는 인자에 항체의 결합을 매개한다. 면역글로뷸린의 경쇄는 카파 또는 람다 유형을 가질 수 있다. 일 실시형태에서, 항체는 글라이코실화된다. 항체는 항체-의존적 세포독성 및/또는 보체-매개 세포독성에 대한 작용일 수 있다.
항체의 하나 이상의 영역은 인간 또는 효과적인 인간일 수 있다. 예를 들어, 가변 영역 중 하나 이상은 인간 또는 효과적인 인간일 수 있다. 예를 들어, CDR 중 하나 이상은 인간, 예를 들어, HC CDR1, HC CDR2, HC CDR3, LC CDR1, LC CDR2, 및/또는 LC CDR3일 수 있다. 각각의 경쇄 (LC) 및/또는 중쇄(HC) CDR은 인간일 수 있다. HC CDR3은 인간일 수 있다. 프레임워크 영역 중 하나 이상은 인간, 예를 들어, HC 및/또는 LC의 FR1, FR2, FR3, 및/또는 FR4일 수 있다. 예를 들어, Fc 영역은 인간일 수 있다. 일 실시형태에서, 모든 프레임워크 영역은 인간이며, 예를 들어 인간 체세포, 예를 들어, 면역글로뷸린을 생성하는 조혈세포 또는 비-조혈세포로부터 유래된다. 일 실시형태에서, 인간 서열은, 예를 들어 생식계열 핵산에 의해 암호화된 생식계열 서열이다. 일 실시형태에서, 선택된 Fab의 프레임워크(FR) 잔기는 대부분의 유사한 영장류 생식계열 유전자, 특히 인간 생식계열 유전자에서 대응되는 잔기의 아미노산 유형으로 전환될 수 있다. 불변 영역 중 하나 이상은 인간 또는 효과적인 인간일 수 있다. 예를 들어, 면역글로뷸린 가변 도메인, 불변 영역, 불변 도메인(CH1, CH2, CH3, 및/또는 CL1), 또는 전체 항체의 적어도 70, 75, 80, 85, 90, 92, 95, 98 또는 100%는 인간 또는 효과적인 인간일 수 있다.
항체의 모두 또는 부분은 면역글로뷸린 유전자 또는 이것의 세그먼트에 의해 암호화될 수 있다. 대표적인 인간 면역글로뷸린 유전자는 카파, 람다, 알파(IgA1 및 IgA2), 감마(IgG1, IgG2, IgG3, IgG4), 델타, 엡실론 및 뮤 불변 영역 유전자뿐만 아니라 다수의 면역글로뷸린 가변 영역 유전자를 포함한다. 전장 면역글로뷸린 "경쇄"(약 25 KDa 또는 약 214 아미노산)은 NH2-말단(약 110 아미노산)에서 가변 영역 유전자 및 COOH-말단에서 카파 또는 람다 불변 영역 유전자에 의해 암호화된다. 전장 면역글로뷸린 "중쇄"(약 50 KDa 또는 약 446 아미노산)는 가변 영역 유전자(약 116 아미노산) 및 다른 앞서 언급한 불변 영역 유전자 중 하나, 예를 들어, 감마(약 330개의 아미노산을 암호화)에 의해 유사하게 암호화된다. 인간 HC의 길이는 상당히 다른데, HC CDR3이 35개 아미노산 잔기에 걸쳐 약 3개의 아미노산 잔기에서 벗어나기 때문이다.
용어 전장 항체의 "항원-결합 단편"은 관심의 표적에 특이적으로 결합되는 능력을 보유하는 전장 항체의 하나 이상의 단편을 지칭한다. 용어 전장 항체의 "항원-결합 단편" 내에 포함되고, 작용기를 보유하는 결합 단편의 예는 (i) Fab 단편, 즉, VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 1가 단편; (ii) F(ab')2 단편, 즉, 힌지 영역에서 이황화 브릿지에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; (iv) 항체의 단일 암(arm)의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편, (v) VH 도메인으로 이루어진 dAb 단편(Ward et al., (1989) Nature 341:544-546); 및 (vi) 단리된 상보적 결정 영역(CDR)을 포함한다. 더 나아가, Fv 단편, VL 및 VH 중 2가지의 도메인이 별개의 유전자에 대해 암호화되지만, 그것들은 재조합 방법을 사용하여 그것들이 단일 단백질 쇄로서 만들어질 수 있게 하는 합성 링커에 의해 결합되는데, 이때 VL 및 VH 영역은 쌍을 이루어서 단일 쇄(단일 쇄 Fv: scFv)로서 알려진 1가 분자를 형성한다. 예를 들어, 미국특허 제5,260,203호, 제4,946,778호 및 제4,881,175호; 문헌[Bird et al. (1988) Science 242:423-426; 및 Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883]을 참조한다.
항체 단편은 당업자에게 공지된 통상적인 기법을 포함하는 임의의 적절한 기법을 사용하여 얻을 수 있다. 용어 "단일특이성 항체"는 특정 표적, 예를 들어 에피토프에 대해 단일 결합 특이성 및 친화도를 나타내는 항체를 지칭한다. 이 용어는 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "단클론성 항체" 또는 "단클론성 항체 조성물"을 포함하는데, 이는 얼마나 많은 항체가 만들어졌는가와 관계없이 단일 분자 조성물의 항체 또는 이것의 단편의 제제를 지칭한다.
항체는 결합 특성이 실질적으로 보유된다면, 항체의 대응되는 생식계열 아미노산에 대해 프레임워크 영역 내 하나 이상의 비-생식계열 아미노산을 복귀시키는 것에 의해 "생식계열화"된다.
저해 상수(Ki)는 저해제 효능의 측정을 제공하며; 이는 효소 활성을 절반만큼 감소시키기 위해 저해되거나 또는 필요한 농도이고, 효소 또는 기질 농도에 의존하지 않는다. 겉보기 Ki(Ki,app)는 반응(예를 들어, 효소 활성)의 정도에 대해 상이한 농도의 저해제(예를 들어, 저해적 결합 단백질)의 저해 효과를 측정함으로써 상이한 물질 농도로 얻어지고; 모리슨 식(Morrison equation)(식 1)에 대해 저해제 농도의 함수로서 유사 1차 반응 속도상수의 변화를 적합화시켜 겉보기 Ki값의 추정치를 얻는다. Ki는 Ki,app 대 기질 농도 플롯의 선형 회귀 분석으로부터 추출된 y-절편으로부터 얻어진다.
[식 1]
Figure pat00001
상기 식에서, v = 측정한 속도; v0 = 저해제가 없을 때 속도; Ki,app = 겉보기 저해 상수; I = 전체 저해제 농도; 및 E = 전체 효소 농도이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은, "결합 친화도"는 겉보기 결합 상수 또는 KA를 지칭한다. KA는 해리상수(KD)의 역수이다. 결합 단백질은 특정 표적 분자, 예를 들어, 혈장 칼리크레인에 대해 적어도 105, 106, 107, 108, 109, 1010 및 1011 M-1의 결합 친화도를 가질 수 있다. 제2 표적에 비해 제1 표적에 대한 결합 단백질의 더 높은 친화도 결합은 제2 표적에 결합을 위한 KA(또는 수치값 KD)보다 제1 표적에 결합을 위한 더 높은 KA(또는 더 작은 수치값 KD)에 의해 표시될 수 있다. 이러한 경우에, 결합 단백질은 제2 표적(예를 들어, 제2 입체구조의 동일 단백질 또는 이것의 모방체; 또는 제2 단백질)에 비해 제1 표적(예를 들어, 제1 입체구조의 단백질 또는 이것의 모방체)에 대한 특이성을 가진다. 결합 친화도(예를 들어, 특이성 또는 다른 비교에 대해)의 차이는 적어도 1.5, 2, 3, 4, 5, 10, 15, 20, 37.5, 50, 70, 80, 91, 100, 500, 1000, 10,000 또는 105 배일 수 있다.
결합 친화도는 평형 투석, 평형 결합, 겔 여과, ELISA, 표면 플라스몬 공명 또는 분광학(예를 들어, 형광분석을 사용)을 포함하는 다양한 방법에 의해 결정될 수 있다. 결합 친화도의 평가를 위한 대표적인 조건은 HBS-P 완충제(10mM HEPES pH7.4, 150mM NaCl, 0.005% (v/v) 계면활성제 P20)이다. 이들 기법은 결합 단백질(또는 표적) 농도의 함수로서 결합되고 유리된 결합 단백질의 농도를 측정하기 위해 사용될 수 있다. 결합된 결합 단백질([결합])의 농도는 유리 결합 단백질([유리])의 농도 및 표적 상에서 결합 단백질에 대한 결합 부위의 농도와 관련되는데, (N)은 다음의 식에 의해 표적 분자 당 결합 부위의 수이다:
[결합] = N = [유리]/((1/KA) + [유리]).
그렇지만, 때때로, 예를 들어 ELISA 또는 FACS 분석과 같은 방법을 사용하여 결정되며, KA에 비례하고, 따라서 비교를 위해 사용될 수 있는 친화도의 정량적 측정을 얻는 것으로 충분하기 때문에, 예를 들어 기능적 분석, 예를 들어 시험관내 또는 생체내 분석에서 활성에 의해 친화도의 정량적 측정을 얻기 위해, 또는 친화도의 추론을 얻기 위해 더 높은 친화도가, 예를 들어 2배 초과가 되는지 여부를 결정하는 것과 같이 KA의 정확한 결정을 하는 것이 항상 필요한 것은 아니다.
용어 "결합 단백질"은 표적 분자와 상호작용할 수 있는 단백질을 지칭한다. 이 용어는 "리간드"와 상호호환적으로 사용된다. "혈장 칼리크레인 결합 단백질"은 혈장 칼리크레인과 상호작용할 수 있는(예를 들어, 결합할 수 있는) 단백질을 지칭하며, 특히 혈장 칼리크레인과 우선적으로 또는 특이적으로 상호작용하고/하거나 저해하는 단백질을 포함한다. 단백질은 단백질의 부재에서 및 동일 조건하에서 혈장 칼리크레인의 활성에 비해서 혈장 칼리크레인의 활성의 감소를 야기한다면, 혈장 칼리크레인을 저해한다. 일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 항체이다.
"상보적 아미노산 치환"은 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기로 대체된다. 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기의 패밀리는 당업계에 정의되었다. 이들 패밀리는 염기성 측쇄(예를 들어, 리신, 알기닌, 히스티딘), 산성 측쇄(예를 들어, 아스팔트산, 글루탐산), 비전하 극성 측쇄(예를 들어, 글라이신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인), 비극성 측쇄(예를 들어, 알라닌, 발린, 류신, 아이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판), 베타-분지 측쇄(예를 들어, 트레오닌, 발린, 아이소류신) 및 방향족 측쇄(예를 들어, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)를 갖는 아미노산을 포함한다.
본 명세서에 기재된 결합 단백질에 대해 결합 단백질의 하나 이상의 프레임워크 및/또는 CDR 아미노산 잔기는 하나 이상의 돌연변이(예를 들어, 치환(예를 들어 보존적 치환 또는 비-필수 아미노산의 치환), 삽입 또는 결실)를 포함하는 것이 가능하다. 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 본 명세서에 기재된 결합 단백질에 대해 돌연변이(예를 들어, 치환(예를 들어 보존적 치환 또는 비-필수 아미노산의 치환), 삽입 또는 결실)(예를 들어, 적어도 1, 2, 3 또는 4 및/또는 15, 12, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3 또는 2 미만의 돌연변이), 예를 들어 단백질 기능에 대해 실질적인 효과를 갖지 않는 돌연변이를 가질 수 있다. 돌연변이는 프레임워크 영역, CDR 및/또는 불변 영역에 존재할 수 있다. 일부 실시형태에서, 돌연변이는 프레임워크 영역에 존재한다. 일부 실시형태에서, 돌연변이는 CDR에 존재한다. 일부 실시형태에서, 돌연변이는 불변 영역에 존재한다. 특정 치환이 용인되든 아니든, 즉 결합 활성과 같은 생물학적 특성에 해로운 영향을 미치지 않는지 여부는, 예를 들어 돌연변이가 보존되는지 여부를 평가함으로써 또는 문헌[Bowie, et al. (1990) Science 247:1306-1310]의 방법에 의해 예측될 수 있다.
바이오폴리머에 대한 모티프 서열은 다른 아미노산일 수 있는 위치를 포함할 수 있다. 예를 들어, 이러한 문맥에서 기호 "X"는 일반적으로 달리 특정되지 않는다면, 임의의 아미노산(예를 들어, 20개의 천연 아미노산 중 어떤 것)을 지칭하며, 예를 들어 임의의 비-시스테인 아미노산을 지칭한다. 다른 허용되는 아미노산은 또한, 예를 들어 삽입 어구 및 슬래쉬를 사용하여 표시될 수 있다. 예를 들어, "(A/W/F/N/Q)"는 알라닌, 트립토판, 페닐알라닌, 아스파라긴 및 글루타민이 해당의 특정 위치에서 허용된다는 것을 의미한다.
"효과적인 인간" 면역글로뷸린 가변 영역은 충분한 수의 인간 프레임워크 아미노산 위치를 포함하는 면역글로뷸린 가변 영역이므로, 면역글로뷸린 가변 영역 은 정상 인간에서 면역원성 반응을 유발하지 않는다. "효과적인 인간" 항체는 충분한 수의 인간 아미노산 위치를 포함하는 항체이므로, 항체는 정상 인간에서 면역원성 반응을 유발하지 않는다.
"에피토프"는 결합 단백질(예를 들어, Fab 또는 전장 항체와 같은 항체)에 의해 결합된 표적 화합물 상의 부위를 지칭한다. 표적 화합물이 단백질인 경우에, 부위는 아미노산 성분으로 완전히 구성될 수 있거나, 단백질(예를 들어, 글라이코실 모이어티)의 아미노산의 화학적 변형을 완전히 구성할 수 있거나, 또는 이들의 조합을 구성할 수 있다. 에피토프의 중복은 적어도 하나의 보통의 아미노산 잔기, 글라이코실기, 포스페이트기, 설페이트 기 또는 다른 분자적 특징을 포함한다.
제2 결합 단백질이 결합되거나 또는 제2 결합 단백질이 결합되는 부위와 중복되는(예를 들어 아미노산 서열 또는 다른 분자적 특징(예를 들어, 글라이코실기, 포스페이트기 또는 설페이트기)에 대해서, 예를 들어 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 중복) 부위에 결합되는 표적 화합물 상에서 제1 결합 단백질이 동일 부위에 결합된다면, 제1 결합 단백질(예를 들어, 항체)은 제2 결합 단백질(예를 들어, 항체)과 "동일 에피토프에 결합된다".
제1 결합 단백질의 그것의 에피토프에 대한 결합이 제2 결합 단백질의 그것의 에피토프에 대한 결합의 양을 감소시킨다면(예를 들어, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100% 이상 만큼), 제1 결합 단백질(예를 들어, 항체)은 제2 결합 단백질(예를 들어, 항체)과 "결합을 위해 경쟁한다". 경쟁은 직접적(예를 들어, 제1 결합 단백질은 제2 결합 단백질에 의해 결합되는 에피토프와 동일한 에피토프에 결합되거나 또는 중복됨) 또는 간접적(예를 들어, 제1 결합 단백질의 그것의 에피토프에 대한 결합은 제2 결합 단백질이 그것의 에피토프에 결합하는 능력을 감소시키는 표적 화합물에서 입체적 변화를 야기함)일 수 있다.
두 서열 사이의 "상동성" 또는 "서열 동일성"(해당 용어는 본 명세서에서 상호호환적으로 사용됨)의 계산은 다음과 같이 수행된다. 서열은 최적의 비교 목적을 위해 정렬된다(예를 들어, 갭은 최적의 정렬을 위해 제1 및 제2 아미노산 중 하나 또는 둘 다 또는 핵산 서열에 도입될 수 있고, 비-상동성 서열은 비교 목적을 위해 무시될 수 있다). 최적의 정렬은 갭 페널티 12, 갭 익스텐션 페널티 4 및 프레임이동 갭 페널티 5를 지니는 블로섬(Blossum) 62 스코어링 매트릭스를 갖는 GCG 소프트웨어 패키지의 GAP 프로그램을 사용하여 최고 스코어로서 결정된다. 그 다음에 대응되는 아미노산 위치 또는 뉴클레오타이드 위치에서 아미노산 잔기 또는 뉴클레오타이드가 비교된다. 제1 서열 내 위치가 제2 서열 내 대응되는 위치의 동일 아미노산 잔기 또는 뉴클레오타이드에 의해 점유된다면, 분자는 해당 위치에서 동일하다(본 명세서에서 사용되는 아미노산 또는 핵산 "동일성"은 아미노산 또는 핵산 "상동성"과 동일하다). 두 서열 사이의 동일성%는 서열에 의해 공유되는 동일한 위치 수의 함수이다.
바람직한 실시형태에서, 비교 목적을 위해 정렬한 기줄 서열의 길이는 기준 서열 길이의 적어도 30%, 바람직하게는 적어도 40%, 더 바람직하게는 적어도 50%, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 60%, 및 훨씬 더 바람직하게는 적어도 70%, 80%, 90%, 92%, 95%, 97%, 98% 또는 100%이다. 예를 들어, 기준 서열은 면역글로뷸린 가변 도메인 서열의 길이일 수 있다.
"인간화된" 면역글로뷸린 가변 영역은 충분한 수의 인간 프레임워크 아미노산 위치를 포함하도록 변형된 면역글로뷸린 가변 영역이므로, 면역글로뷸린 가변 영역은 정상 인간에서 면역원성 반응을 유발하지 않는다. "인간화된" 면역글로뷸린의 설명은, 예를 들어 미국특허 제6,407,213호 및 미국특허 제5,693,762호를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은, 용어 "낮은 엄격, 중간 엄격, 높은 엄격 또는 매우 높은 엄격 조건 하에서 혼성화한다"는 혼성화 및 세척을 위한 조건을 설명한다. 혼성화 반응을 수행하기 위한 지침은 문헌[Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, N.Y. (1989), 6.3.1-6.3.6]에서 찾을 수 있다. 수성 및 비수성 방법은 상기 참고문헌에 기재되며, 둘 중 하나가 사용될 수 있다. 본 명세서에서 지칭되는 특이적 혼성화 조건은 다음과 같다: (1) 약 45℃에서 6X 염화나트륨/시트르산나트륨(SSC) 중의 낮은 엄격 혼성화 조건 다음에, 적어도 50℃에서 0.2X SSC, 0.1% SDS 중에서 2회 세척(세척 온도는 낮은 엄격 조건에 대해 55℃로 증가될 수 있음); (2) 약 45℃에서 6X SSC 중의 중간 엄격 혼성화 조건 다음에, 60℃에서 0.2X SSC, 0.1% SDS 중에서 1회 이상의 세척; (3) 약 45℃에서 6X SSC 중의 높은 엄격 혼성화 조건 다음에, 65℃에서 0.2X SSC, 0.1% SDS 중에서 1회 이상의 세척; 및 (4) 매우 높은 엄격 혼성화 조건은 65℃에서 0.5M 인산나트륨, 7% SDS 다음에, 65℃로 0.2X SSC, 1% SDS에서 1회 이상 세척이다. 매우 높은 엄격 조건 (4)는 바람직한 조건이며, 달리 특정되지 않는다면 사용되어야 하는 것이다. 본 개시내용은 본 명세서에 기재된 핵산 또는 그것의 보체에 대해 낮은, 중간, 높은 또는 매우 높은 엄격함으로 혼성화되는 핵산, 예를 들어 본 명세서에 기재된 결합 단백질을 암호화하는 핵산을 포함한다. 핵산은 동일한 길이 또는 기준 핵산 길이의 30, 20 또는 10% 이내일 수 있다. 핵산은 본 명세서에 기재된 면역글로뷸린 가변 도메인 서열을 암호화하는 영역에 대응될 수 있다.
"단리된 조성물"은 단리된 조성물을 얻을 수 있는 천연 샘플의 적어도 하나의 성분의 적어도 90%가 제거된 조성물을 지칭한다. 인공적으로 또는 자연적으로 생성된 조성물은, 관심의 종 또는 종의 집단이 중량-중량 기준으로 적어도 5, 10, 25, 50, 75, 80, 90, 92, 95, 98 또는 99% 순수하다면, "조성물의 적어도" 특정 순도의 정도로 있을 수 있다.
"단리된" 단백질은 단리된 단백질이 얻어질 수 있는 천연 샘플의 적어도 하나의 성분의 적어도 90%가 제거된 단백질을 지칭한다. 단백질은 관심의 종 또는 종의 집단이 중량-중량 기준으로 적어도 5, 10, 25, 50, 75, 80, 90, 92, 95, 98 또는 99% 순수하다면, "적어도" 특정 정도의 순도를 가질 수 있다.
용어 "조절자"는 폴리펩타이드, 핵산, 거대분자, 복합체, 분자, 소분자, 화합물, 종 등(자연적으로-발생하는 또는 비-자연적으로-발생하는), 또는 조절을 야기할 수 있는 생물학적 물질, 예컨대 박테리아, 식물, 진균 또는 동물 세포 또는 조직으로부터 만들어진 추출물을 지칭한다. 조절자는 분석에서 포함에 의해 기능적 특성, 생물학적 활성 또는 과정 또는 이들의 조합의 (직접적 또는 간접적) 저해제 또는 활성제(예를 들어, 작용물질, 부분적 길항물질, 부분적 작용물질, 역 작용물질, 길항물질, 항미생물제, 미생물 감염 또는 증식의 저해제 등)에 대해 평가될 수 있다. 이러한 분석에서, 다수의 조절자는 1회에 스크리닝될 수 있다. 조절자의 활성은 공지되거나, 미공지되거나 또는 부분적으로 공지될 수 있다.
"비-필수" 아미노산 잔기는 생물학적 활성을 없애지 않고, 또는 더 바람직하게는 실질적으로 변경시키지 않고, 결합제, 예를 들어 항체의 야생형 서열로부터 변경될 수 있는 잔기인 반면, "필수" 아미노산 잔기의 변화는 활성의 실질적인 손실을 초래한다.
대상 방법에 의해 치료되는 "환자", "피험체" 또는 "숙주"(이들 용어는 상호호환적으로 사용됨)는 인간 또는 비-인간 동물 중 하나를 의미할 수 있다.
용어 "프레칼리크레인" 및 "전혈장 칼리크레인"은 본 명세서에서 상호호환적으로 사용되며, 프레칼리크레인으로도 알려진 활성 혈장 칼리크레인의 자이모겐 형태를 지칭한다.
피험체에서 질병을 "예방하거나" 또는 "예방하기 위한"이라는 용어는 질병의 적어도 하나의 증상을 예방하기 위해 피험체에 약제학적 치료, 예를 들어 약물의 투여를 실시하는 것, 즉, 원치않는 조건(예를 들어, 숙주 동물의 질병 또는 다른 원치않는 상태)의 임상적 표명 전에 투여되어서, 원치않는 질환이 발생하는 것에 대해 숙주를 보호하는 것을 지칭한다. 질병을 "예방하는"은 또한 "예방" 또는 "예방적 치료"로서 지칭될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은, 용어 "실질적으로 동일한"(또는 "실질적으로 상동성")은 제1 및 제2 아미노산 또는 핵산 서열이 유사한 활성, 예를 들어 결합 활성, 결합 선호도 또는 생물학적 활성을 가지도록 제2 아미노산 또는 핵산 서열에 대해 충분한 수의 동일하거나 또는 동등한(예를 들어, 유사한 측쇄를 지님, 예를 들어 보존된 아미노산 치환) 아미노산 잔기 또는 뉴클레오타이드를 함유하는 제1 아미노산 또는 핵산 서열을 지칭하기 위해 본 명세서에서 사용된다. 항체의 경우에, 제2 항체는 동일한 특이성을 가지며, 동일 항원에 대한 친화도의 적어도 50%, 적어도 25% 또는 적어도 10%를 가진다.
본 명세서에 개시된 서열에 대해 유사한 또는 상동성인(예를 들어, 적어도 약 85% 서열 동일성) 서열은 또한 본 출원의 부분이다. 일부 실시형태에서, 서열 동일성은 약 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상일 수 있다. 일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 본 명세서에 기재된 결합 단백질에 대해 약 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 이상의 서열 동일성을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 본 명세서에 기재된 결합 단백질에 대해 HC 및/또는 LC 프레임워크 영역(예를 들어, HC 및/또는 LC FR 1, 2, 3, 및/또는 4)에서 약 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 동일성을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 본 명세서에 기재된 결합 단백질에 대해 HC 및/또는 LC CDR(예를 들어, HC 및/또는 LC CDR1, 2, 및/또는 3)에서 약 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 서열 동일성을 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 본 명세서에 기재된 결합 단백질에 대해 불변 영역(예를 들어, CH1, CH2, CH3, 및/또는 CL1)에서 약 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 이상의 서열 상동성을 가질 수 있다.
추가로, 핵산 세그먼트가 선택적 혼성화 조건(예를 들어, 고도로 엄격한 혼성화 조건) 하에 혼성화될 때, 가닥의 보체에 대해 실질적인 동일성이 존재한다. 핵산은 전체 세포에, 세포 용해물에 또는 부분적으로 정제되거나 또는 실질적으로 순수한 형태로 존재할 수 있다.
통계학적 유의성은 임의의 공지된 방법에 의해 결정될 수 있다. 대표적인 통계학적 시험은: 스튜던트 T-검정, 맨 휘트니 U 비-모수적 검정 및 윌콕슨(Wilcoxon) 비-모수적 통계 검정을 포함한다. 일부 통계적으로 유의한 관계는 0.05 또는 0.02 미만의 P값을 가진다. 특정 결합 단백질은, 예를 들어 통계적으로 유의한 특이성 또는 결합에서 차이를 나타낼 수 있다(예를 들어, P값 < 0.05 또는 0.02). 예를 들어 두 상태 사이의 구별될 수 있는 정성적 또는 정량적 차이를 정의하는 "유발하다", "저해하다", "강력하게 하다", "상승시키다", "증가시키다", "감소시키다" 등의 용어는 차이, 예를 들어 두 상태 사이의 통계적으로 유의한 차이를 지칭할 수 있다.
"치료적으로 유효한 투약량"은 미처리 피험체에 대해 통계적으로 유의한 정도만큼 또는 적어도 약 20%, 더 바람직하게는 적어도 약 40%만큼, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 약 60%만큼, 및 훨씬 더 바람직하게는 적어도 약 80%만큼 측정가능한 변수, 예를 들어 혈장 칼리크레인 활성을 바람직하게 조절한다. 측정가능한 변수, 예를 들어 질병-관련 변수를 조절하는 화합물의 능력은 인간 장애 및 질환, 예를 들어, 류마티스 관절염 또는 구강 점막염에서 효능을 예측하는 동물 모델 시스템에서 평가될 수 있다. 대안적으로, 조성물의 이런 특성은 시험관내 변수를 조절하는 화합물을 능력을 시험함으로써 평가될 수 있다.
피험체에서 질병(또는 질환)을 "치료하는" 또는 질병을 갖는 피험체를 "치료하는"은 질병의 적어도 하나의 증상이 치유되거나, 완화되거나 또는 감소되도록 약제학적 치료, 예를 들어 약물의 투여를 피험체에게 실시하는 것을 지칭한다.
피험체에서 질병을 "예방하는"이라는 용어는 질병이 예방되도록 약제학적 치료, 예를 들어 약물의 투여를 피험체에게 실시하는 것, 즉, 원치않는 조건(예를 들어, 숙주 동물의 질병 또는 다른 원치않는 상태)의 임상적 표명 전에 투여되어서, 원치않는 질환이 발생하는 것에 대해 숙주를 보호하는 것을 지칭한다. 질병을 "예방하는"은 또한 "예방" 또는 "예방적 치료"로서 지칭될 수 있다.
"예방적 유효량"은 원하는 예방적 결과를 달성하기 위해 필요한 시간 기간 동안, 투약량으로 유효한 양을 지칭한다. 전형적으로, 예방적 용량은 질병의 초기 단계 전 또는 초기 단계에서 피험체에서 사용되기 때문에, 예방적 유효량은 치료적 유효량 미만일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "DX-2922"는 용어 "X101-A01"과 상호호환적으로 사용된다. 이 항체의 다른 변이체는 이하에 기재된다.
Figure pat00002
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 용어 "DX-2930"는 용어 "X124-G01"과 상호호환적으로 사용된다. 이 항체의 다른 변이체는 이하에 기재된다.
Figure pat00003
본 명세서에서 사용되는 용어 "비구조화 재조합 폴리머"(URP)는 2차 구조를 결여하고, 예를 들어 생리적 조건 하에서 변성된 펩타이드 서열과 같은 전형적인 거동을 나타내는 변성 펩타이드 서열과 공통성을 공유하는 아미노산 서열을 지칭한다. URP 서열은 정해진 3차 구조를 결여하며, 그것은, 예를 들어 초우-파스만(Chou-Fasman) 알고리즘에 의해 검출되는 2차 구조가 없거나 또는 제한된다.
혈장 칼리크레인 결합 단백질
혈장 칼리크레인 결합 단백질은 전장(예를 들어, IgG(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4), IgM, IgA(예를 들어, IgA1, IgA2), IgD 및 IgE)일 수 있거나 또는 단지 항원-결합 단편(예를 들어, Fab, F(ab′)2 또는 scFv 단편만을 포함할 수 있다. 결합 단백질은 2개의 중쇄 면역글로뷸린 및 2개의 경쇄 면역글로뷸린을 포함할 수 있거나, 또는 단일 쇄 항체일 수 있다. 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 재조합 단백질, 예컨대 인간화된, CDR 접목된, 키메라, 탈면역화되거나 또는 시험관내에서 만들어진 항체일 수 있고, 선택적으로 인간 생식계열 면역글로뷸린 서열로부터 유래된 불변 영역을 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 단클론성 항체이다.
일 양태에서, 본 명세서는 혈장 칼리크레인(예를 들어, 인간 혈장 칼리크레인 및/또는 뮤린 칼리크레인)에 결합되고, 적어도 하나의 면역글로뷸린 가변 영역을 포함하는 단백질(예를 들어, 단리된 단백질)을 특징으로 한다. 예를 들어, 단백질은 중쇄(HC) 면역글로뷸린 가변 도메인 서열 및/또는 경쇄(LC) 면역글로뷸린 가변 도메인 서열을 포함한다. 일 실시형태에서, 단백질은 혈장 칼리크레인, 예를 들어 인간 혈장 칼리크레인 및/또는 뮤린 칼리크레인에 결합되고, 저해한다.
단백질은 다음의 특징 중 하나 이상을 포함한다: (a) 인간 CDR 또는 인간 프레임워크 영역; (b) HC 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 HC 가변 도메인의 CDR에 대해 적어도 85, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 하나 이상의(예를 들어, 1, 2 또는 3) CDR을 포함한다; (c) LC 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 LC 가변 도메인의 CDR에 대해 적어도 85, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일한 하나 이상의(예를 들어, 1, 2 또는 3) CDR을 포함한다; (d) LC 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 LC 가변 도메인에 대해 적어도 85, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일하다(예를 들어, 전반적으로 또는 프레임워크 영역 또는 CDR에서); (e) HC 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 HC 가변 도메인에 대해 적어도 85, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99 또는 100% 동일하다(예를 들어, 전반적으로 또는 프레임워크 영역 또는 CDR에서); (f) 단백질은 본 명세서에 기재된 단백질에 의해 결합된 에피토프에 결합하거나, 또는 본 명세서에 기재된 단백질과 결합을 위해 경쟁한다; (g) 영장류 CDR 또는 영장류 프레임워크 영역; (h) HC 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 적어도 하나의 아미노산만큼 상이하지만, 본 명세서에 기재된 HC 가변 도메인의 CDR1으로부터 단지 2 또는 3개의 아미노산만큼 상이한 CDR1을 포함한다; (i) HC 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 적어도 하나의 아미노산만큼 상이하지만, 본 명세서에 기재된 HC 가변 도메인의 CDR2로부터 단지 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 아미노산만큼 상이한 CDR2를 포함한다; (j) HC 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 적어도 하나의 아미노산만큼 상이하지만, 본 명세서에 기재된 HC 가변 도메인의 CDR3으로부터 단지 2, 3, 4, 5 또는 6개의 아미노산만큼 상이한 CDR3를 포함한다; (k) LC 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 적어도 하나의 아미노산만큼 상이하지만, 본 명세서에 기재된 LC 가변 도메인의 CDR1로부터 단지 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산만큼 상이한 CDR1을 포함한다; (l) LC 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 적어도 하나의 아미노산만큼 상이하지만, 본 명세서에 기재된 LC 가변 도메인의 CDR2로부터 단지 2, 3 또는 4개의 아미노산만큼 상이한 CDR2를 포함한다; (m) LC 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 적어도 하나의 아미노산만큼 상이하지만, 본 명세서에 기재된 LC 가변 도메인의 CDR3으로부터 단지 2, 3, 4 또는 5개의 아미노산만큼 상이한 CDR3을 포함한다; (n) LC 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 적어도 하나의 아미노산만큼 상이하지만, 본 명세서에 기재된 LC 가변 도메인으로부터 단지 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산만큼 상이하다(예를 들어, 전반적으로 또는 프레임워크 영역 또는 CDR에서); 및 (o) HC 면역글로뷸린 가변 도메인 서열은 본 명세서에 기재된 적어도 하나의 아미노산만큼 상이하지만, 본 명세서에 기재된 HC 가변 도메인으로부터 단지 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10개의 아미노산만큼 상이하다(예를 들어, 전반적으로 또는 프레임워크 영역 또는 CDR에서).
혈장 칼리크레인 결합 단백질은 단리된 단백질(예를 들어, 다른 단백질이 적어도 70, 80, 90, 95, 또는 99% 없음)일 수 있다. 일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질 또는 이들의 조합은 혈장 칼리크레인 결합 단백질에 비해서 비활성이거나 또는 부분적으로 활성인(예를 들어, 5000nM 이상의 Ki, app을 가지는 혈장 칼리크레인에 결합) 항체 절단 단편(예를 들어, 절단된 DX-2922)으로부터 단리된다. 예를 들어, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 이러한 항체 절단 단편이 적어도 70%가 유리되고; 다른 실시형태에서, 결합 단백질은 비활성이거나 또는 부분적으로 활성인 항체 절단 단편이 적어도 80%, 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 99% 또는 심지어 100%가 유리된다.
혈장 칼리크레인 결합 단백질은 혈장 칼리크레인, 예를 들어, 인간 혈장 칼리크레인을 추가적으로 저해할 수 있다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 프레칼리크레인(예를 들어, 인간 프레칼리크레인 및/또는 뮤린 프레칼리크레인)에 결합되지 않지만, 혈장 칼리크레인(예를 들어, 인간 혈장 칼리크레인 및/또는 뮤린 칼리크레인)의 활성 형태에 결합된다.
특정 실시형태에서, 단백질은 혈장 칼리크레인의 촉매 도메인 또는 이것의 단편의 활성 부위에서 또는 활성 부위 근처에 결합되거나, 또는 혈장 칼리크레인의 활성 부위와 중복되는 에피토프와 결합된다.
일부 양태에서, 단백질은 동일 에피토프에 결합되거나 또는 본 명세서에 기재된 단백질과 결합을 위해 경쟁한다.
일부 실시형태에서, 단백질은 M162-A04, M160-G12, M142-H08, X63-G06, X101-A01, X81-B01, X67-D03, X67-G04, X115-B07, X115-D05, X115-E09, X115-H06, X115-A03, X115-D01, X115-F02, X115-G04, M29-D09, M145-D11, M06-D09 및 M35-G04과 동일 에피토프와 경쟁하거나 또는 동일 에피토프에 결합된다.
일부 실시형태에서, 단백질은 CLIPS 펩타이드 C1, C2, C3, C4, C5, C6 또는 C7, 또는 이들 펩타이드 중 하나 이상(예를 들어, 이들 펩타이드에 대응되는 혈장 칼리크레인 상의 위치)에 결합되고, 예를 들어 단백질은 C5 및 C6에 결합된다. CLIPS 펩타이드 C1-C7은 CLIPS 에피토프 맵핑에 의해 확인되는 혈장 칼리크레인 내 펩타이드이다(도 9 및 도 10a 내지 10c를 참조). C1은 혈장 칼리크레인의 촉매 도메인의 위치 55 내지 67에 대응되고, C2는 위치 81 내지 94에, C3은 위치 101 내지 108에, C4는 위치 137 내지 151에, C5는 위치 162 내지 178에, C6은 위치 186 내지 197에, 및 C7은 위치 214 내지 217에 대응된다.
일부 실시형태에서, 단백질은 도 9에서 나타내는 에피토프에 결합된다.
일부 실시형태에서, 단백질은 혈장 칼리크레인의 세작용기 촉매: His434, Asp483, 및/또는 Ser578(인간 서열을 기준으로 넘버링)를 형성하는 하나 이상의 아미노산에 결합된다.
일부 실시형태에서, 단백질은 Arg551, Gln553, Tyr555, Thr558, 및/또는 Arg560(인간 서열을 기준으로 넘버링) 중 하나 이상의 아미노산에 결합된다. 일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 S478, N481, S525 및 K526(인간 칼리크레인 서열을 기준으로 넘버링) 중 하나 이상의 아미노산에 결합된다.
일부 실시형태에서, 단백질은 Ser479, Tyr563, 및/또는 Asp585(인간 서열을 기준으로 넘버링) 중 하나 이상의 아미노산에 결합된다.
혈장 칼리크레인의 활성 부위 클레프트(cleft)는 세작용기 촉매(His434, Asp483, 및 Ser578)를 형성하고, 결합 기질의 효소적 가수분해를 초래하는 3개의 아미노산을 함유한다(세작용기 촉매 잔기는 도 10에서 밑줄로 표시한다). CLIPS 에피토프 맵핑 분석을 위해 선택된 펩타이드는 접근가능한 표면이 되도록 결정되었고, 활성 부위의 부근을 형성하거나 또는 둘러싼다. 펩타이드 C1은 활성 부위 히스티딘 434를 함유한다. 펩타이드 C3은 활성 부위 아스팔테이트 483을 함유한다. 펩타이드 C6은 활성 부위 세린 578을 함유한다. 아미노산 서열에서 항체는 불연속적인 다중 표면 노출 아미노산과 결합할 수 있다. 예를 들어, CLIP 분석에 의해, X81-B01은 C2, C3, C5 및 C6 펩타이드와 결합하는 것으로 나타난다.
일부 실시형태에서, 단백질은 CLIPS 펩타이드 C1, 펩타이드 C2, 펩타이드 C3, 펩타이드 C4, 펩타이드 C5, 펩타이드 C6 또는 펩타이드 C7로부터 하나 이상의 아미노산을 포함하는 에피토프에 결합된다.
일부 실시형태에서, 단백질은 적어도 2개의 상이한 CLIPS 펩타이드로부터, 예를 들어 펩타이드 C1, 펩타이드 C2, 펩타이드 C3, 펩타이드 C4, 펩타이드 C5, 펩타이드 C6 또는 펩타이드 C7 중 적어도 둘로부터 아미노산을 포함하는 에피토프에 결합된다.
단백질은 적어도 105, 106, 107, 108, 109, 1010 및 1011 M-1의 결합 친화도로 혈장 칼리크레인, 예를 들어, 인간 혈장 칼리크레인에 결합될 수 있다. 일 실시형태에서, 단백질은 1×10-3, 5×10-4 s-1 또는 1×10-4 s-1보다 느린 Koff로 인간 혈장 칼리크레인에 결합된다. 일 실시형태에서, 단백질은 1×102, 1×103, 또는 5×103 M-1s-1보다 빠른 Kon으로 인간 혈장 칼리크레인에 결합된다. 일 실시형태에서, 단백질은 혈장 칼리크레인에 결합되지만, 조직 칼리크레인 및/또는 혈장 프레칼리크레인에 결합되지 않는다(예를 들어, 단백질은 그것이 혈장 칼리크레인에 결합되는 것보다 조직 칼리크레인 및/또는 혈장 프레칼리크레인에 대해 실질적으로 덜(예를 들어, 음성 대조군에 비해서, 5-, 10-, 50-, 100- 또는 1000-배 미만 또는 전혀 없음) 결합된다
일 실시형태에서, 단백질은, 예를 들어 10-5, 10-6, 10-7, 10-8, 10-9 및 10-10 M 미만의 Ki로 인간 혈장 칼리크레인 활성을 저해한다. 단백질은, 예를 들어 100nM, 10nM, 1, 0.5 또는 0.2nM 미만의 IC50을 가질 수 있다. 예를 들어, 단백질은 혈장 칼리크레인 활성뿐만 아니라 인자 XIIa(예를 들어, 인자 XII로부터 유래됨) 및/또는 브래디키닌(예를 들어, 고분자량 키니노겐(HMWK)으로부터 유래됨)의 생성을 조절할 수 있다. 단백질은 혈장 칼리크레인 활성, 및/또는 인자 XIIa(예를 들어, 인자 XII로부터 유래됨) 및/또는 브래디키닌 (예를 들어, 고분자량 키니노겐(HMWK)으로부터 유래됨)의 생성을 저해할 수 있다. 인간 혈장 칼리크레인에 대한 단백질의 친화도는 100 nm 미만, 10nM 미만, 5nM 미만, 1nM 미만, 0.5nM 미만의 KD를 특징으로 할 수 있다. 일 실시형태에서, 단백질은 혈장 칼리크레인을 저해하지만, 조직 칼리크레인은 저해하지 않는다(예를 들어, 단백질은 그것이 혈장 칼리크레인을 저해하는 것보다 조직 칼리크레인을 실질적으로 덜(예를 들어, 음성 대조군에 비해서, 5-, 10-, 50-, 100- 또는 1000-배 미만 또는 전혀 없음) 저해한다.
일부 실시형태에서, 단백질은 1000, 500, 100, 5, 1, 0.5 또는 0.2nM 미만의 겉보기 저해 상수(Ki,app)를 가진다.
혈장 칼리크레인 결합 단백질은 항체일 수 있다. 혈장 칼리크레인 결합 항체는 단일 폴리펩타이드(예를 들어, scFv)에 또는 상이한 폴리펩타이드(예를 들어, IgG 또는 Fab) 상에 포함된 그것의 HC 및 LC 가변 도메인 서열을 가질 수 있다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 M162-A04, M199-A08, M160-G12, M142-H08 X63-G06, X101-A01, X81-B01, X67-D03, X67-G04, DX-2922, X115-B07, X115-D05, X115-E09, X115-H06, X115-A03, X115-D01, X115-F02, X124-G01, X115-G04, M29-D09, M145-D11, M06-D09 및 M35-G04로 이루어진 군으로부터 선택된 항체의 경쇄 및 중쇄를 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 M162-A04, M199-A08, M160-G12, M142-H08, X63-G06, X101-A01, X81-B01, X67-D03, X67-G04, X115-B07, X115-D05, X115-E09, X115-H06, X115-A03, X115-D01, X115-F02, X124-G01, X115-G04, M29-D09, M145-D11, M06-D09 및 M35-G04로 이루어진 군으로부터 선택된 항체의 중쇄를 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 M162-A04, M199-A08, M160-G12, M142-H08 X63-G06, X101-A01, X81-B01, X67-D03, X67-G04, X115-B07, X115-D05, X115-E09, X115-H06, X115-A03, X115-D01, X115-F02, X124-G01, X115-G04, M29-D09, M145-D11, M06-D09 및 M35-G04로 이루어진 군으로부터 선택된 항체의 경쇄를 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 M162-A04, M199-A08, M160-G12, M142-H08, X63-G06, X101-A01, X81-B01, X67-D03, X67-G04, X115-B07, X115-D05, X115-E09, X115-H06, X115-A03, X115-D01, X115-F02, X124-G01, X115-G04, M29-D09, M145-D11, M06-D09 및 M35-G04로 이루어진 군으로부터 선택된 항체의 경 및 중 항체 가변 영역을 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 M162-A04, M199-A08, M160-G12, M142-H08, X63-G06, X101-A01, X81-B01, X67-D03, X67-G04, X115-B07, X115-D05, X115-E09, X115-H06, X115-A03, X115-D01, X115-F02, X124-G01, X115-G04, M29-D09, M145-D11, M06-D09 및 M35-G04로 이루어진 군으로부터 선택된 항체의 중쇄 항체 가변 영역을 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 M162-A04, M199-A08, M160-G12, M142-H08, X63-G06, X101-A01, X81-B01, X67-D03, X67-G04, X115-B07, X115-D05, X115-E09, X115-H06, X115-A03, X115-D01, X115-F02, X124-G01, X115-G04, M29-D09, M145-D11, M06-D09 및 M35-G04로 이루어진 군으로부터 선택된 항체의 경쇄 항체 가변 영역을 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 M162-A04, M199-A08, M160-G12, M142-H08, X63-G06, X101-A01, X81-B01, X67-D03, X67-G04, X115-B07, X115-D05, X115-E09, X115-H06, X115-A03, X115-D01, X115-F02, X124-G01, X115-G04, M29-D09, M145-D11, M06-D09 및 M35-G04로 이루어진 중쇄 군의 대응되는 CDR로부터 선택된 하나 이상의(예를 들어, 1, 2 또는 3) 중쇄 CDR을 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 M162-A04, M199-A08, M160-G12, M142-H08, X63-G06, X101-A01, X81-B01, X67-D03, X67-G04, X115-B07, X115-D05, X115-E09, X115-H06, X115-A03, X115-D01, X115-F02, X124-G01, X115-G04, M29-D09, M145-D11, M06-D09 및 M35-G04로 이루어진 경쇄 군의 대응되는 CDR로부터 선택된 하나 이상의(예를 들어, 1, 2 또는 3) 경쇄 CDR을 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
바람직한 실시형태에서, 단백질은 M162-A04, M199-A08, M160-G12, M142-H08, X63-G06, X101-A01, X81-B01, X67-D03, X67-G04, X115-B07, X115-D05, X115-E09, X115-H06, X115-A03, X115-D01, X115-F02, X124-G01, X115-G04, M29-D09, M145-D11, M06-D09 및 M35-G04로 이루어진 경쇄 군의 대응되는 CDR로부터 선택된 하나 이상의(예를 들어, 1, 2 또는 3) 중쇄 CDR 및 하나 이상의(예를 들어, 1, 2 또는 3) 경쇄 CDR을 갖는 항체(예를 들어, 인간 항체)이다.
일 실시형태에서, HC 및 LC 가변 도메인 서열은 동일한 폴리펩타이드 쇄의 성분이다. 다른 실시형태에서, HC 및 LC 가변 도메인 서열은 상이한 폴리펩타이드 쇄의 성분이다. 예를 들어, 단백질은 IgG, 예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4이다. 단백질은 가용성 Fab일 수 있다. 다른 실행에서, 단백질은 Fab2', scFv, 미니바디, scFv::Fc 융합, Fab::HSA 융합, HSA::Fab 융합, Fab::HSA::Fab 융합, 또는 본 명세서의 결합 단백질 중 하나의 항원 결합 부위를 포함하는 다른 분자를 포함한다. 이들 Fab의 VH 및 VL 영역은 IgG, Fab, Fab2, Fab2', scFv, 페길화된 Fab, 페길화된 scFv, 페길화된 Fab2, VH::CH1::HSA+LC, HSA::VH::CH1+LC, LC::HSA + VH::CH1, HSA::LC + VH::CH1, 또는 다른 적절한 구성으로 제공될 수 있다.
일 실시형태에서, 단백질은 인간 또는 인간화된 항체이거나 또는 인간에서 비-면역원성이다. 예를 들어, 단백질은 인간 프레임워크 영역에 대해 적어도 85, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99% 동일한 하나 이상의 인간 항체 프레임워크 영역, 예를 들어, 모든 인간 프레임워크 영역 또는 프레임워크 영역을 포함한다. 일 실시형태에서, 단백질은 인간 Fc 도메인, 또는 인간 Fc 도메인에 대해 적어도 95, 96, 97, 98 또는 99% 동일한 Fc 도메인을 포함한다.
일 실시형태에서, 단백질은 영장류 또는 영장류화된 항체이거나 또는 인간에서 비면역원성이다. 예를 들어, 단백질은 하나 이상의 영장류 항체 프레임워크 영역, 예를 들어 모든 영장류 프레임워크 영역 또는 영장류 프레임워크 영역에 대해 적어도 85, 88, 89, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99% 동일한 프레임워크 영역을 포함한다. 일 실시형태에서, 단백질은 영장류 Fc 도메인에 대해 적어도 95, 96, 97, 98 또는 99% 동일한 Fc 도메인 또는 영장류 Fc 도메인을 포함한다. "영장류"는 인간(호모 사피엔스), 침팬지(판 트로글로다이테스 및 판 파니스쿠스(난쟁이 침팬지)), 고릴라(고릴라 고릴라), 긴팔원숭이, 원숭이, 여우원숭이, 아이아이원숭이(다우벤토니아 마다가스카리엔시스) 및 안경원숭이를 포함한다.
일부 실시형태에서, 인간 혈장 칼리크레인에 대한 영장류 항체의 친화도는 1000, 500, 100, 10, 5, 1, 0.5nM 미만, 예를 들어, 10nM 미만, 1nM 미만, 또는 0.5nM 미만의 KD를 특징으로 한다.
특정 실시형태에서, 단백질은 마우스 또는 토끼로부터의 서열을 포함하지 않는다(예를 들어, 뮤린 또는 토끼 항체는 아님).
일부 양태에서, 개시내용은 혈장 칼리크레인 관련 장애 또는 질환을 치료하기 위한(또는 예방하기 위한) 방법에서 혈장 칼리크레인(예를 들어, 인간 혈장 칼리크레인)에 결합되고, 적어도 하나의 면역글로뷸린 가변 영역을 포함하는 단백질(예를 들어, 결합 단백질, 예를 들어 항체)(예를 들어, 본 명세서에 기재된 단백질)의 사용을 제공한다. 예를 들어, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 중쇄 (HC) 면역글로뷸린 가변 도메인 서열 및 경쇄(LC) 면역글로뷸린 가변 도메인 서열을 포함한다. 다수의 대표적인 혈장 칼리크레인 결합 단백질이 본 명세서에 기재된다.
혈장 칼리크레인 결합 단백질은 단리된 단백질(예를 들어, 다른 단백질이 적어도 70, 80, 90, 95, 또는 99% 없음)일 수 있다.
혈장 칼리크레인 결합 단백질은 추가적으로 저해 혈장 칼리크레인, 예를 들어, 인간 혈장 칼리크레인 및/또는 뮤린 혈장 칼리크레인을 저해할 수 있다. 일부 실시형태에서, 인간과 뮤린 혈장 칼리크레인 둘 다에 대해 혈장 칼리크레인 결합 단백질 결합을 가지는 것이 바람직할 수 있는데, 이들 항체가 마우스 모델에서 효능을 위해 시험될 수 있기 때문이다.
혈장 칼리크레인
혈장 칼리크레인 결합 단백질에 대해 생길 수 있는 대표적인 혈장 칼리크레인 서열은 인간, 마우스 또는 래트 혈장 칼리크레인 아미노산 서열, 이들 서열, 예를 들어 이하에 제공되는 서열 중 하나에 대해 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 또는 99% 동일한 서열, 또는 이것의 단편을 포함할 수 있다.
선별 및 후속하는 스크리닝에서 사용되는 인간 혈장 칼리크레인의 서열은 이하에 나타낸다(등록번호 NP_000883.2). 사용되는 인간 혈장 칼리크레인(86 kDa)은 인간 혈장으로부터 정제되고, 상업적 공급업자에 의해 인자 XIIa에 의해 활성화된다. 인자 XIIa는 단일 부위(Arg371과 Ile372 사이, 이하의 서열에서 "/"로 표시한 절단 부위)에서 폴리펩타이드 서열을 절단함으로써 프레칼리크레인을 활성화하여 활성 혈장 칼리크레인을 만드는데, 이는 그 다음에 두 개의 이황화결합 폴리펩타이드; 대략 52 kDa의 중쇄 및 대략 34 kDa의 촉매 도메인으로 이루어진다[Colman and Schmaier, (1997) "Contact System: A Vascular Biology Modulator With Anticoagulant, Profibrinolytic, Antiadhesive, and Proinflammatory Attributes" Blood, 90, 3819-3843]
Figure pat00004
인간, 마우스 및 래트 프레칼리크레인 아미노산 서열, 및 이것을 암호화하는 mRNA 서열은 이하에 예시한다. 프레칼리크레인의 서열은, 활성 혈장 칼리크레인(pkal)이 단일 위치("/"로 표시함)에서 절단된 단일 폴리펩타이드 쇄를 가져서 2개의 쇄를 만드는 것을 제외하고, 혈장 칼리크레인과 동일하다. 이하에 제공되는 서열은 단일 서열을 포함하는 전체 서열이다. 발현 세포로부터 분리시, 단일 서열이 제거되는 것으로 예상된다.
Figure pat00005
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디스플레이 라이브러리
디스플레이 라이브러리는 독립체의 수집물이며; 각각의 독립체는 폴리펩타이드 성분을 암호화하거나 또는 확인하는 접근가능한 폴리펩타이드 성분 및 회수가능한 성분을 포함한다. 폴리펩타이드 성분은 달라서, 상이한 아미노산 서열이 표시된다. 폴리펩타이드 성분은 임의의 길이, 예를 들어 300개 아미노산에 걸쳐 3개의 아미노산를 가질 수 있다. 디스플레이 라이브러리 독립체는 하나 이상의 폴리펩타이드 성분, 예를 들어, sFab의 2개의 폴리펩타이드 쇄를 포함할 수 있다. 하나의 대표적인 실행에서, 디스플레이 라이브러리는 혈장 칼리크레인에 결합되는 단백질을 확인하기 위해 사용될 수 있다. 선별에서, 라이브러리의 각 구성원의 폴리펩타이드 성분은 혈장 칼리크레인(또는 이것의 단편)으로 프로빙되며, 폴리펩타이드 성분이 혈장 칼리크레인에 결합된다면, 디스플레이 라이브러리 구성원은 전형적으로 지지체 상에서 체류에 의해 확인된다.
보유된 디스플레이 라이브러리 구성원은 지지체로부터 회수되고, 분석된다. 분석은 유사하거나 또는 비유사한 조건 하에서 증폭 및 후속되는 선별을 포함할 수 있다. 예를 들어, 양성 및 음성 선별이 교대로 될 수 있다. 분석은 또한 폴리펩타이드 성분의 아미노산 서열을 결정하는 단계 및 상술한 특징에 대해 폴리펩타이드 성분을 정제하는 단계를 포함할 수 있다.
디스플레이 라이브러리에 대해 다양한 형식이 사용될 수 있다. 예는 다음을 포함한다.
파지 디스플레이: 단백질 성분은 전형적으로 박테리오파지 피막 단백질에 공유적으로 연결된다. 결합은 피막 단백질에 융합된 단백질 성분을 암호화하는 핵산의 번역으로부터 초래된다. 결합은 가요성 펩타이드 링커, 프로테아제 부위 또는 정지 코돈의 억제 결과로서 포함되는 아미노산을 포함할 수 있다. 파지 디스플레이는, 예를 들어 미국특허 제5,223,409호; 문헌[Smith (1985) Science 228:1315-1317]; WO 92/18619; WO 91/17271; WO 92/20791; WO 92/15679; WO 93/01288; WO 92/01047; WO 92/09690; WO 90/02809; 문헌[de Haard et al. (1999) J. Biol. Chem 274:18218-30; Hoogenboom et al. (1998) Immunotechnology 4:1-20; Hoogenboom et al. (2000) Immunol Today 2:371-8 and Hoet et al. (2005) Nat Biotechnol. 23(3)344-8]에 기재된다. 단백질 성분을 나타내는 박테리오파지는 표준 파지 제조 방법, 예를 들어 성장 배지로부터 PEG 침전을 사용하여 성장되고 채취될 수 있다. 개개의 디스플레이 파지의 선별 후, 선별된 단백질 성분을 암호화하는 핵산은 증폭 후 선별 파지에 의해 또는 파지 그 자체로부터 감염된 세포로부터 단리될 수 있다. 개개의 콜로니 또는 플라그가 선택될 수 있고, 핵산은 단리되고 시퀀싱된다.
다른 디스플레이 형식. 다른 디스플레이 방식은 세포 기반 디스플레이(예를 들어, WO 03/029456), 단백질-핵산 융합(예를 들어, 미국특허 제6,207,446호를 참조), 리보솜 디스플레이(예를 들어, 문헌[Mattheakis et al. (1994) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:9022 및 Hanes et al. (2000) Nat Biotechnol. 18:1287-92; Hanes et al. (2000) Methods Enzymol. 328:404-30; 및 Schaffitzel et al. (1999) J Immunol Methods. 231(1-2):119-35]을 참조), 및 이콜라이(E. coli) 주변세포질 디스플레이(J Immunol Methods. 2005 Nov 22;PMID: 16337958)를 포함한다.
스캐폴드. 디스플레이에 유용한 스캐폴드는: 항체(예를 들어, Fab 단편, 단일 쇄 Fv 분자(scFv), 단일 도메인 항체, 카멜리드(camilid) 항체, 및 카멜화된(camelized) 항체); T-세포 수용체; MHC 단백질; 세포밖 도메인(예를 들어, 피브로넥틴 타입 III 반복체, EGF 반복체); 프로테아제 저해제(예를 들어, 쿠니츠 도메인, 에코틴, BPTI 등); TPR 반복체; 트라이호일(trifoil) 구조; 아연 핑거 도메인; DNA-결합 단백질; 특히 모노머 DNA 결합 단백질; RNA 결합 단백질; 효소, 예를 들어, 프로테아제(특히 비활성화된 프로테아제), RNase; 샤페론, 예를 들어 티오레독신 및 열충격 단백질; 세포내 신호처리 도메인(예컨대 SH2 및 SH3 도메인); 선형 및 제약된(constrained) 펩타이드; 및 선형 펩타이드 기질을 포함한다. 디스플레이 라이브러리는 합성의 및/또는 자연적인 다양성을 포함할 수 있다. 예를 들어, 미국특허 제2004 0005709호를 참조한다.
디스플레이 기법은 또한 표적의 특정 에피토프에 결합되는 결합 단백질(예를 들어, 항체)를 얻기 위해 사용될 수 있다. 이는, 예를 들어 특정 에피토프를 결여하거나 또는 에피토프 내에서 돌연변이된 비-표적 분자가, 예를 들어 알라닌과 경쟁하는 것을 사용함으로써 행해질 수 있다. 이러한 비-표적 분자는 이하에 기재되는 음성 선별 과정에서, 표적에 디스플레이 라이브러리를 결합시킬 때 경쟁 분자로서, 또는 사전-용리제로서, 예를 들어 표적에 특이적이지 않은 디스플레이 라이브러리 구성원을 해리시키는 세척 용액을 포획하기 위해 사용될 수 있다.
반복적 선별. 하나의 바람직한 실시형태에서, 디스플레이 라이브러리 기법은 반복적 방식으로 사용된다. 제1 디스플레이 라이브러리는 표적에 대해 하나 이상의 결합 단백질을 확인하기 위해 사용된다. 그 다음에 이들 확인된 결합 단백질은 돌연변이유발 방법을 사용하여 다르게 되어서 제2 디스플레이 라이브러리를 형성한다. 그 다음에 더 높은 친화도의 결합 단백질이 더 높은 엄격한 또는 더 경쟁적인 결합 및 세척 조건에 의해 제2 라이브러리로부터 선택된다.
일부 실행에서, 돌연변이유발은 결합 계면에서 영역에 대해 표적화된다. 예를 들어, 확인된 결합 단백질이 항체라면, 돌연변이유발은 본 명세서에 기재된 중쇄 또는 경쇄의 CDR 영역과 관련될 수 있다. 추가로, 돌연변이유발은 CDR에 인접한 또는 근처의 프레임워크 영역에 관련될 수 있다. 항체의 경우에, 돌연변이유발은 또한, 예를 들어 정확한 단계적 개선을 만들기 위해 CDR 중 하나 또는 소수로 제한될 수 있다. 대표적인 돌연변이유발 기법은: 실수유발(error-prone) PCR, 재조합, DNA 셔플링, 부위-지정 돌연변이유발 및 카세트 돌연변이유발을 포함한다.
반복적 선별의 한 예에서, 본 명세서에 기재된 방법은 표적 또는 최소의 활성을 위해 적어도 최소의 결합 특이성으로, 예를 들어 0.5nM, 1nM, 10nM 또는 100nM 미만의 결합을 위해 평형 해리상수로 혈장 칼리크레인에 결합되는 디스플레이 라이브러리로부터 단백질을 우선 확인하기 위해 사용된다. 최초의 확인 단백질을 암호화하는 핵산 서열은 변형의 도입을 위한 주형 핵산으로서, 예를 들어 초기 단백질에 대해 향상된 특성(예를 들어, 결합 친화도, 반응속도 또는 안정성)을 가지는 제2 단백질을 확인하기 위해 사용된다.
오프율(Off-Rate) 선별. 느린 해리속도는 특히 폴리펩타이드와 그것의 표적 사이의 상호작용에 대해 고 친화도의 예측일 수 있기 때문에, 본 명세서에 기재된 방법은 표적에 결합 상호작용을 위해 원하는(예를 들어, 감소된) 반응속도 해리도로 결합 단백질을 단리시키는 것에 사용될 수 있다.
디스플레이 라이브러리로부터 결합 단백질의 느린 해리를 위한 선택을 위해, 라이브러리는 고정된 표적에 접촉된다. 그 다음에 고정된 표적은 비-특이적으로 또는 약하게 결합된 생분자를 제거하는 제1 용액으로 세척된다. 그 다음 결합된 결합 단백질은 유리 표적 또는 표적 특이적 고친화도 경쟁 단클론성 항체, 즉 입자에 부착되지 않은 표적의 복제물의 포화량을 포함하는 제2 용액으로 용리된다. 유리 표적은 표적으로부터 해리된 생분자에 결합된다. 재결합은 유리 표적에 대한 포화량에 비해 고정된 표적의 훨씬 적은 농도에 의해 효과적으로 방지된다.
제2 용액은 실질적으로 생리적인 또는 엄격한 용액 조건을 가질 수 있다. 전형적으로, 제2 용액의 용액 조건은 제1 용액의 용액 조건과 동일하다. 제2 용액의 분획은 초기 분획을 후기 분획과 구별하기 위해 시간의 제약하에 수집된다. 후기 분획은 초기 분획 내 생분자보다 표적으로부터 더 느린 속도로 해리되는 생분자를 포함한다.
추가로, 또한 연장된 인큐베이션 후 조차 표적에 결합된 채로 남아있는 디스플레이 라이브러리 구성원을 회수할 수 있다. 이들은 카오트로픽(chaotropic) 조건을 사용하여 해리되거나 또는 표적에 부착되는 동안 증폭될 수 있다. 예를 들어, 표적에 결합된 파지는 박테리아 세포에 접촉될 수 있다.
특이성을 위한 선별 또는 스크리닝. 본 명세서에 기재된 디스플레이 라이브러리 스크리닝 방법은 비표적 분자에 결합되는 디스플레이 라이브러리 구성원을 버리는 선별 또는 스크리닝 과정을 포함할 수 있다. 비-표적 분자의 예는 자기 비드 상의 스트렙타비딘, 차단제, 예컨대 소 혈청 알부민, 비-지방 소 우유, 대두 단백질, 임의의 포획 또는 표적 고정 단클론성 항체 또는 표적을 발현시키지 않는 비-형질감염 세포를 포함한다.
일 실행에서, 소위 "음성 선별" 단계는 표적과 관련된 비-표적 분자 및 관련되었지만, 별개인 비-표적 분자를 식별하기 위해 사용된다. 디스플레이 라이브러리 또는 이것의 풀은 비-표적 분자와 접촉된다. 비-표적에 결합되는 샘플의 구성원은 표적 분자에 결합을 위한 후속의 선별에서 또는 심지어 후속의 음성 선별을 위해 수집되고 사용된다. 이들 음성 선별 단계는 표적 분자에 결합되는 라이브러리를 선별하기 전 또는 후일 수 있다.
다른 실행에서, 스크리닝 단계가 사용된다. 디스플레이 라이브러리 구성원이 표적 분자에 결합을 위해 단리된 후, 각각의 단리된 라이브러리 구성원은 비-표적 분자(예를 들어, 상기 열거된 비-표적)에 결합을 위한 그것의 능력에 대해 시험된다. 예를 들어, 고속대량(high-throughput) ELISA 스크린이 이 데이터를 얻기 위해 사용될 수 있다. ELISA 스크린은 표적에 대해 각각의 라이브러리 구성원의 결합에 대해서뿐만 아니라 관련된 표적 또는 표적의 서브유닛(예를 들어, 혈장 칼리크레인)에 대한 교배종 반응성에 대해 그리고 또한 pH 6 또는 pH 7.5와 같은 상이한 조건 하에서 정량적 데이터를 얻기 위해 사용될 수 있다. 비-표적 및 표적 결합 데이터를 비교하여(예를 들어, 컴퓨터 및 소프트웨어를 사용) 표적에 특이적으로 결합되는 라이브러리 구성원을 확인한다.
다른 대표적인 발현 라이브러리
다른 유형의 단백질 수집물(예를 들어, 발현 라이브러리)을 사용하여, 예를 들어 항체의 단백질 어레이(예를 들어, 문헌[De Wildt et al. (2000) Nat. Biotechnol. 18:989-994]을 참조), 람다 gt11 라이브러리, 2-혼성체 라이브러리 등을 포함하는 특정 특성(예를 들어, 혈장 칼리크레인에 결합하는 능력)을 지니는 단백질을 확인할 수 있다.
대표적인 라이브러리
비-인간 영장류를 면역화하고, 파지 상에서 디스플레이될 수 있는 영장류 항체를 회수하는 것이 가능하다(이하 참조). 이러한 라이브러리로부터, 면역화에 사용되는 항원에 결합되는 항체를 선별할 수 있다. 예를 들어 문헌[Vaccine. (2003) 22(2):257-67 또는 Immunogenetics. (2005) 57(10):730-8]을 참조한다. 따라서 침팬지 또는 마카크(macaque)를 면역화하고, 혈장 칼리크레인에 결합되고, 이를 저해하는 영장류 항체에 대해 선별 또는 스크리닝을 위한 다양한 수단을 사용함으로써 혈장 칼리크레인에 결합되고, 이를 저해하는 영장류 항체를 얻을 수 있다. 또한 인간 불변 영역을 갖는 영장류화된 Fab의 키메라를 만들 수 있다, 문헌[Curr Opin Mol Ther. (2004) 6(6):675-83]을 참조한다. 사이노몰거스 마카크 원숭이 및 인간 성분으로부터 유전자적으로 조작된 "영장류화된" 항체"는 인간 항체와 구조적으로 구별가능하지 않다. 따라서, 그것들은 인간에서 해로운 작용을 야기할 가능성이 더 적을 수 있는데, 이는 그것들을 연장된 만성적 치료에 잠재적으로 적합하게 만든다, 문헌[Curr Opin Investig Drugs. (2001) 2(5):635-8].
하나의 대표적인 라이브러리 유형은 폴리펩타이드의 다양한 풀에 존재하는데, 이들 각각은 면역글로뷸린 도메인, 예를 들어 면역글로뷸린 가변 도메인을 포함한다. 라이브러리의 구성원이 영장류 또는 "영장류화된"(예를 들어 인간, 비-인간 영장류 또는 "인간화된") 면역글로뷸린 도메인(예를 들어, 면역글로뷸린 가변 도메인) 또는 인간 불변 영역을 지니는 키메라 영장류화된 Fab를 포함하는 경우 라이브러리를 디스플레이하는 것에 관심이 있다. 인간 또는 인간화된 면역글로뷸린 도메인 라이브러리는, 예를 들어 인간 항원을 인식하는 인간 또는 "인간화된" 항체를 확인하기 위해 사용될 수 있다. 항체의 불변 및 프레임워크 영역이 인간이기 때문에, 이들 항체는 인간에게 투여될 때, 그 자체가 인식되고 항원으로서 표적화되는 것을 회피할 수 있다. 불변 영역은 또한 인간 면역계의 효과기 기능을 채택하는 것에서 최적화될 수 있다. 시험관내 디스플레이 선별 과정은 자기-항원에 대해 항체를 만드는 정상 인간 면역계의 불능을 극복한다.
전형적인 항체 디스플레이 라이브러리는 VH 도메인 및 VL 도메인을 포함하는 폴리펩타이드를 디스플레이한다. "면역글로뷸린 도메인"은 면역글로뷸린 분자의 가변 또는 불변 도메인으로부터의 도메인을 지칭한다. 면역글로뷸린 도메인은 전형적으로 약 7개의 β-가닥으로 형성된 두 개의 β-시트 및 보존된 이황화 결합을 함유한다(예를 들어, 문헌[A. F. Williams and A. N. Barclay, 1988, Ann. Rev. Immunol. 6:381-405]). 디스플레이 라이브러리는 Fab 단편(예를 들어, 2개의 폴리펩타이드 쇄를 사용) 또는 단일 쇄 Fv(예를 들어, 단일 폴리펩타이드 쇄를 사용)로서 항체를 디스플레이한다. 다른 형식이 또한 사용될 수 있다.
Fab 및 다른 형식의 경우에서와 같이, 디스플레이된 항체는 경쇄 및/또는 중쇄의 부분으로서 하나 이상의 불변 영역을 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 각각의 쇄는, 예를 들어 Fab의 경우에서와 같이 하나의 불변 영역을 포함한다. 다른 실시형태에서, 추가적인 불변 영역이 디스플레이된다.
항체 라이브러리는 다수의 과정에 의해 구성될 수 있다(예를 들어, 문헌[de Haard et al., 1999, J. Biol. Chem. 274:18218-30; Hoogenboom et al., 1998, Immunotechnology 4:1-20; Hoogenboom et al., 2000, Immunol. Today 21:371-378, 및 Hoet et al. (2005) Nat Biotechnol. 23(3):344-8]을 참조한다. 추가로, 각 과정의 구성요소는 다른 과정의 구성요소와 조합될 수 있다. 과정은 단일 면역글로뷸린 도메인(예를 들어, VH 또는 VL)에 또는 다수의 면역글로뷸린 도메인(예를 들어, VH 및 VL)에 도입을 위하여 사용될 수 있다. 변형은 중쇄와 경쇄 가변 도메인 중 하나 또는 둘 다의 이러한 영역을 지칭하는 면역글로뷸린 가변 도메인, 예를 들어 CDR1, CDR2, CDR3, FR1, FR2, FR3, 및/또는 FR4 중 하나 이상의 영역에서 면역글로뷸린 가변 도메인 내로 도입될 수 있다. 예를 들어, 변형(들)은 주어진 가변 도메인의 모두 3개의 CDR 내로, 또는 예를 들어 중쇄 가변 도메인의 CDR1 및 CDR2 내로도입될 수 있다. 임의의 조합이 실현가능하다. 한 과정에서, 항체 라이브러리는 핵산의 대응되는 영역 내로 CDR을 암호화하는 다양한 올리고뉴클레오타이드를 삽입하는 것에 의해 구성된다. 올리고뉴클레오타이드는 모노머 뉴클레오타이드 또는 트라이뉴클레오타이드를 사용하여 합성될 수 있다. 예를 들어, 문헌[Knappik et al., 2000, J. Mol. Biol. 296:57-86]은 트라이뉴클레오타이드 합성 및 올리고뉴클레오타이드를 수용하기 위한 유전자조작된 제한 부위를 지니는 주형을 사용하여 올리고뉴클레오타이드를 암호화하는 CDR을 구성하기 위한 방법을 기재한다.
다른 과정에서, 동물(예를 들어, 설치류)은 혈장 칼리크레인으로 면역화된다. 동물은 선택적으로 항원에 의해 상승되어 반응을 추가로 자극한다. 그 다음에 비장 세포는 동물로부터 단리되고, VH 및/또는 VL 도메인을 암호화하는 핵산은 증폭되며, 디스플레이 라이브러리에서 발현을 위해 클로닝된다.
또 다른 과정에서, 항체 라이브러리는 천연 생식계열 면역글로뷸린 유전자로부터 증폭된 핵산으로부터 구성된다. 증폭된 핵산은 VH 및/또는 VL 도메인을 암호화하는 핵산을 포함한다. 면역글로뷸린-암호화 핵산의 공급원은 이하에 기재된다. 증폭은, 예를 들어 보존된 불변 영역에 대해 어닐링되는 프라이머에 의한 PCR 또는 다른 증폭 방법을 포함할 수 있다.
면역글로뷸린 도메인을 암호화하는 핵산은, 예를 들어 영장류(예를 들어, 인간), 마우스, 토끼, 낙타 또는 설치류의 면역 세포로부터 유래될 수 있다. 일 예에서, 세포는 특정 특성에 대해 선택된다. 다양한 성숙 단계에서 B 세포가 선택될 수 있다. 다른 실시예에서, B 세포는 나이브이다.
일 실시형태에서, 형광-활성화 세포 분류(fluorescent-activated cell sorting: FACS)는 표면-결합 IgM, IgD 또는 IgG 분자를 발현시키는 B 세포를 분류하기 위해 사용된다. 더 나아가, IgG의 상이한 아이소타입을 발현시키는 B 세포가 단리될 수 있다. 다른 바람직한 실시형태에서, B 또는 T 세포는 시험관내에서 배양된다. 세포는 시험관내에서, 예를 들어 공급 세포와 함께 배양시킴으로써 또는 마이토겐 또는 다른 조절 시약, 예컨대 CD40에 대한 항체, CD40 리간드 또는 CD20, 포볼 미리스테이트 아세테이트, 박테리아 지질다당류, 콘카나발린 A, 파이토헤마글루티닌 또는 포키위드 마이토겐을 첨가함으로써 자극될 수 있다.
다른 실시형태에서, 세포는 본 명세서에 기재된 조건의 질병, 예를 들어 혈장 칼리크레인 관련 질병 또는 질환을 갖는 피험체로부터 단리된다.
하나의 바람직한 실시형태에서, 세포는 체세포초돌연변이의 활성화된 프로그램을 가진다. 세포는, 예를 들어 항-면역글로뷸린, 항-CD40 및 항-CD38 항체에 의해 면역글로뷸린 유전자의 체세포 돌연변이유발을 겪도록 자극될 수 있다(예를 들어, 문헌[Bergthorsdottir et al., 2001, J. Immunol. 166:2228]을 참조). 다른 실시형태에서, 세포는 나이브이다.
면역글로뷸린 가변 도메인을 암호화하는 핵산은 다음의 대표적인 방법에 의해 천연 레퍼토리로부터 단리될 수 있다. 우선, RNA는 면역 세포로부터 단리된다. 전장(즉, 캡핑된) mRNA는 분리된다(예를 들어, 송아지 장 포스파타제로 캡핑되지 않은 RNA를 분해함으로써). 그 다음에 캡은 담배 산 파이로포스파타제에 의해 제거되고, cDNA를 생성하기 위해 역전사가 사용된다.
제1(안티센스) 가닥의 역전사는 임의의 적합한 프라이머에 의해 임의의 방식으로 행해질 수 있다. 예를 들어, 문헌[de Haard et al., 1999, J. Biol. Chem. 274:18218-30]을 참조한다. 프로이머 결합 영역은, 예를 들어 면역글로뷸린의 상이한 아이소타입을 역전사시키기 위해서 상이한 면역글로뷸린 중에서 불변일 수 있다. 프라이머 결합 영역은 또한 면역글로뷸린의 특정 아이소타입에 특이적일 수 있다. 전형적으로, 프라이머는 적어도 하나의 CDR을 암호화하는 서열에 3'인 영역에 대해 특이적이다. 다른 실시형태에서, 폴리-dT 프라이머가 사용될 수 있다(그리고 중쇄 유전자에 대해 선호될 수 있다).
합성 서열은 역전사된 가닥의 3' 말단에 결찰될 수 있다. 합성 서열은 역전사 후 PCR 증폭 동안 전방 프라이머의 결합을 위한 프라이머 결합 부위로서 사용될 수 있다. 합성 서열의 용도는 이용가능한 다양성을 완전히 포획하기 위해 상이한 전방 프라이머의 풀을 사용할 필요를 제거할 수 있다.
그 다음에, 예를 들어 하나 이상의 라운드를 사용하여 가변 도메인-암호화 유전자가 증폭된다. 다중 라운드가 사용된다면, 네스티드(nested) 프라이머가 증가된 충실도(fidelity)를 위해 사용될 수 있다. 이어서, 증폭된 핵산은 디스플레이 라이브러리 벡터 내로 클로닝된다.
2차 스크리닝 방법
표적에 결합되는 후보자 라이브러리 구성원을 선별한 후, 각각의 후보자 라이브러리 구성원은, 예를 들어 표적, 예를 들어 혈장 칼리크레인에 대한 그것의 결합 특성을 추가로 특성규명하기(characterize) 위해 추가로 분석될 수 있다. 각각의 후보자 라이브러리 구성원에 하나 이상의 2차 스크리닝 분석이 실시될 수 있다. 분석은 결합 특성, 촉매적 특성, 저해적 특성, 생리학적 특성(예를 들어, 세포독성, 신장클리어런스, 면역원성), 구조적 특성(예를 들어, 안정성, 입체구조, 올리고머화 상태) 또는 다른 기능적 특성에 대한 것일 수 있다. 동일한 분석이 반복적으로 사용될 수 있지만, 예를 들어 pH, 이온성 또는 열적 민감도를 결정하기 위해 다양한 조건에 의할 수 있다.
적절하다면, 분석은 직접적으로 디스플레이 라이브러리 구성원, 선택된 폴리펩타이드를 암호화하는 핵산으로부터 생성된 재조합 폴리펩타이드 또는 선택된 폴리펩타이드의 서열을 기반으로 합성된 합성 펩타이드를 사용할 수 있다. 선택된 Fab의 경우에, Fab는 평가될 수 있거나 또는 무결함 IgG 단백질로서 변형될 수 있고 생성될 수 있다. 결합 특성을 위한 대표적인 분석은 다음을 포함한다.
ELISA. 결합 단백질은 ELISA 분석을 사용하여 평가될 수 있다. 예를 들어, 각각의 단백질은 바닥 표면이 표적, 예를 들어 제한적인 양의 표적으로 코팅된 마이크로타이터 플레이트에 접촉된다. 플레이트는 비-특이적으로 결합된 폴리펩타이드에 대해 완충제로 세척된다. 그 다음에 플레이트 상의 표적에 결합된 결합 단백질의 양은 결합 단백질을 인식할 수 있는 항체, 예를 들어 태그 또는 결합 단백질의 불변 부분으로 플레이트를 프로빙함으로써 결정된다. 항체는 검출 시스템에 연결된다(예를 들어 적절한 기질이 제공될 때 비색 생성물을 생성하는 알칼린 포스파타제 또는 호스 래디쉬 페록시다제(horse radish peroxidase: HRP)와 같은 효소)
균질 결합 분석. 표적에 결합되는 본 명세서에 기재된 결합 단백질의 능력은 균질한 분석을 사용하여, 즉 모든 분석 성분이 첨가된 후 분석될 수 있고, 추가적인 유체 조작은 필요하지 않다. 예를 들어, 형광 공명 에너지 전이(fluorescence resonance energy transfer: FRET)는 균질한 분석으로서 사용될 수 있다(예를 들어, Lakowicz 등의, 미국특허 제5,631,169호; Stavrianopoulos 등의 미국특허 제4,868,103호를 참조). 제2 분자가 제1 분자 근처에 있다면, 제1 분자(예를 들어, 분획에서 확인된 분자) 상의 형광단 표지는 그것의 방출된 형광 에너지가 제2 분자(예를 들어, 표적) 상의 형광 표지에 의해 흡수될 수 있도록 선택된다. 제2 분자 상의 형광 표지는 그것의 전달된 에너지를 흡수할 때 형광을 나타낸다. 표지 사이의 에너지 전달의 효율이 분자를 분리시키는 거리와 관련되기 때문에, 분자 사이의 공간적 관계가 평가될 수 있다. 분자 간에 결합이 일어나는 상황에서, 분석의 '수용기(acceptor)' 분자 표지의 형광 방출은 최대이어야 한다. FRET에 의한 모니터링을 위해 구성된 결합 사건은 표준 형광 검출 수단을 통해, 예를 들어 형광기를 사용하여 편리하게 측정될 수 있다. 제1 또는 제2 결합 분자의 양을 적정함으로써, 결합 곡선은 평형 결합 상수를 추정하도록 만들어질 수 있다.
균질한 분석의 다른 예는 ALPHASCREEN(상표명)이다(코네티컷주 메리든에 소재한 패커드 바이오사이언스(Packard Bioscience)). ALPHASCREEN(상표명)은 두 개의 표지된 비드를 사용한다. 하나의 비드는 레이저에 의해 여기될 때 일중항 산소를 만들어낸다. 다른 비드는 일중항 산소가 제1 비드 로부터 확산되고, 그것과 충돌될 때, 광신호를 만들어낸다. 신호는 두 비드가 근접해 있을 때에만 만들어진다. 하나의 비드는 디스플레이 라이브러리 구성원에 부착될 수 있고, 다른 비드는 표적에 부착될 수 있다. 결합의 정도를 결정하기 위해 신호가 측정된다.
표면 플라스몬 공명(Surface Plasmon Resonance: SPR). 결합 단백질과 표적의 상호작용은 SPR을 사용하여 분석될 수 있다. SPR 또는 생분자 상호작용 분석(Biomolecular Interaction Analysis: BIA)은 임의의 반응물을 표지하지 않고 실시간으로 생체특이적 상호작용을 검출한다. BIA 칩의 (결합 사건을 표시하는) 결합 표면에서 질량의 변화는 표면 근처에서 빛의 굴절률의 변화를 야기한다(표면 플라스몬 공명(SPR)의 광학 현상). 굴절성의 변화는 검출가능한 신호를 만들어내는데, 이는 생물학적 분자간의 실시간 반응의 표시로서 측정된다. SPR을 사용하기 위한 방법은, 예를 들어 미국특허 제5,641,640호; 문헌[Raether, 1988, Surface Plasmons Springer Verlag; Sjolander and Urbaniczky, 1991, Anal. Chem. 63:2338-2345; Szabo et al., 1995, Curr. Opin. Struct. Biol. 5:699-705]에서 기재되며, 온라인 자료는 바이아코어 인터네셔널 AB(BIAcore International AB)(스웨덴의 웁살라에 소재)에 의해 제공된다
SPR로부터의 정보는 표적에 결합 단백질의 결합에 대한 평형 해리상수(KD), 및 Kon 및 Koff를 포함하는 반응속도 변수의 정확하고 정량적인 측정을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 데이터는 상이한 분자를 비교하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 발현 라이브러리로부터 선택된 단백질은 표적에 대해 고친화도를 가지거나 또는 느린 Koff를 가지는 단백질을 확인하기 위해 비교될 수 있다. 이 정보는 또한 구조-활성 상관(structure-activity relationship: SAR)을 발생시키기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 모 단백질의 성숙 형태의 반응속도 및 평형 결합 변수는 모 단백질의 변수와 비교될 수 있다. 주어진 위치에서 변이체 아미노산은 특정 결합 변수, 예를 들어 고친화도 및 느린 Koff와 상호관련되는 것을 확인할 수 있다. 이 정보는 구조적 모델링과 조합될 수 있다(예를 들어, 상동성 모델링, 에너지 최소화 또는 x-레이 결정학 또는 NMR에 의한 구조적 결정을 사용). 결과로서, 단백질과 그것의 표적 사이의 생리적 상호작용의 이해는 다른 설계 과정을 안내하기 위해 공식화되고 사용될 수 있다.
세포 분석. 결합 단백질은 세포 표면 상에서 관심의 표적을 일시적으로 또는 안정하게 발현시키고 디스플레이하는 세포에 대한 결합 능력에 대해 스크리닝될 수 있다. 예를 들어, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 형광적으로 표지될 수 있고, 길항적 항체의 존재 또는 부재에서 혈장 칼리크레인에 대한 결합은 유세포분석기, 예를 들어 FACS 기계를 사용하여 형광 강도의 변화에 의해 검출될 수 있다.
혈장 칼리크레인 결합 단백질을 얻기 위한 다른 대표적인 방법.
디스플레이 라이브러리의 사용에 더하여, 혈장 칼리크레인 결합 단백질(예를 들어, 항체)을 얻기 위한 다른 방법이 사용될 수 있다. 예를 들어, 혈장 칼리크레인 단백질 또는 이것의 단편은 비-인간 동물, 예를 들어 설치류에서 항원으로서 사용될 수 있다.
일 실시형태에서, 비-인간 동물은 인간 면역글로뷸린 유전자의 적어도 일부를 포함한다. 예를 들어, 인간 Ig 좌위의 거대 단편을 갖는 마우스 항체에서 부족한 마우스 균주를 유전자조작하는 것이 가능하다. 하이브리도마 기법을 사용하여, 원하는 특이성을 지니는 유전자로부터 유래된 항원-특이적 단클론성 항체(monoclonal antibody: Mab)가 생성되고 선택될 수 있다. 예를 들어, XENOMOUSE(상표명), 문헌[Green et al., 1994, Nat. Gen. 7:13-21]; 미국특허 제2003-0070185호, 1996년 10월 31일 공개된 WO 96/34096, 및 1996년 4월 29일 출원된 국제특허출원 PCT/US96/05928호를 참조한다.
다른 실시형태에서, 단클론성 항체는 비-인간 동물로부터 얻은 다음 변형되고, 예를 들어 인간화되거나 또는 탈면역화된다. 윈터(Winter)는 인간화된 항체를 제조하기 위해 사용될 수 있는 CDR-접목 방법을 설명한다(1987년 3월 26일에 출원된 영국특허출원 GB 2188638A; 미국특허 제5,225,539호). 특정 인간 항체의 CDR 모두는 비-인간 CDR의 적어도 일부와 대체될 수 있거나 또는 CDR의 단지 일부는 비-인간 CDR로 대체될 수 있다. 단지 사전결정된 항원에 인간화된 항체의 결합을 위해 필요한 CDR의 수를 대체할 필요가 있다.
인간화된 항체는 항원 결합에 직접적으로 수반되지 않는 Fv 가변 영역의 서열을 인간 Fv 가변 영역으로부터 동등한 서열로 대체함으로써 만들어질 수 있다. 인간화된 항체를 만들기 위한 일반적 방법은 문헌[Morrison, S. L., 1985, Science 229:1202-1207], Oi 등에 의한 문헌[1986, BioTechniques 4:214] 및 Queen 등의 미국특허 제5,585,089호, 제5,693,761호 및 제5,693,762호에 의해 제공된다. 해당 방법은 중쇄 또는 경쇄 중 적어도 하나로부터 면역글로뷸린 Fv 가변 영역의 모두 또는 일부를 암호화하는 핵산 서열을 단리시키는 단계, 조작하는 단계, 발현시키는 단계를 포함한다. 이러한 핵산의 수많은 공급원은 입수가능하다. 예를 들어, 핵산은 상기 기재한 바와 같이 사전결정된 표적에 대해 항체를 생성하는 하이브리도마로부터 얻을 수 있다. 인간화된 항체 또는 이것의 단편을 암호화하는 재조합 DNA는 그 다음에 적절한 발현 벡터 내로 클로닝될 수 있다.
혈장 칼리크레인 결합 단백질의 면역원성 감소
면역글로뷸린 혈장 칼리크레인 결합 단백질(예를 들어, IgG 또는 Fab 혈장 칼리크레인 결합 단백질)은 면역원성을 감소시키도록 변형될 수 있다. 감소된 면역원성은 치료제로서 사용을 위해 의도된 혈장 칼리크레인 결합 단백질에서 바람직한데, 그것이 피험체가 치료적 분자에 대해 면역 반응을 발생하게 하는 변화를 감소시키기 때문이다. 혈장 칼리크레인 결합 단백질의 면역원성을 감소시키기에 유용한 기법은 잠재적인 인간 T 세포 에피토프의 결실/변형 및 CDR의 외부 서열(예를 들어, 프레임워크 및 Fc)의 "생식계열화"를 포함한다.
혈장 칼리크레인-결합 항체는, 예를 들어 WO 98/52976 및 WO 00/34317에 개시된 방법에 의해 인간 T 세포 에피토프의 특이적 결실 또는 "탈면역화"에 의해 변형될 수 있다. 간단히, 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역은 MHC 클래스 II에 결합되는 펩타이드에 대해 분석되며; 이들 펩타이드는 잠재적인 T-세포 에피토프를 나타낸다(WO 98/52976 및 WO 00/34317에서 정의됨). 잠재적인 T-세포 에피토프의 검출을 위해, WO 98/52976 및 WO 00/34317에 기재된 바와 같이 "펩타이드 스레딩(peptide threading)"으로 칭해지는 컴퓨터 모델링 접근이 적용되고, 추가로 인간 MHC 클래스 II 결합 펩타이드의 데이터베이스는 VH 및 VL 서열에 존재하는 모티프에 대해 검색할 수 있다. 이들 모티프는 18개의 주요 MHC 클래스 II DR 알로타이프(allotype) 중 어떤 것에 결합되며, 따라서 잠재적인 T 세포 에피토프를 구성한다. 검출된 잠재적인 T-세포 에피토프는 가변 영역에서 소수의 아미노산 잔기를 치환함으로써, 또는 바람직하게는 아미노산 치환에 의해 제거될 수 있다. 가능한 보존적 치환이 만들어지는한, 종종 배타적이지는 않지만, 인간 생식계열 항체 서열의 이 위치에서 흔한 아미노산이 사용될 수 있다. 인간 생식계열 서열은 문헌[Tomlinson, I.A. et al., 1992, J. Mol. Biol. 227:776-798; Cook, G. P. et al., 1995, Immunol. Today Vol. 16(5): 237-242; Chothia, D. et al., 1992, J. Mol. Bio. 227:799-817]에 개시된다. V BASE 디렉토리는 인간 면역글로뷸린 가변 영역 서열의 종합적인 디렉토리를 제공한다(Tomlinson에 의해 편집된, 문헌[I.A. et al. MRC Centre for Protein Engineering, Cambridge, UK]). 탈면역화 변화가 확인된 후, VH 및 VL을 암호화하는 핵산은 돌연변이유발 또는 다른 합성 방법에 의해 구성될 수 있다(예를 들어, 데노보 합성, 카세트 대체 등). 돌연변이유발된 가변 서열은, 선택적으로 인간 불변 영역, 예를 들어, 인간 IgG1 또는 κ 불변 영역에 융합될 수 있다.
일부 경우에, 잠재적인 T 세포 에피토프는 항체 기능에 대해 중요한 것으로 알려지거나 또는 예측된 잔기를 포함할 것이다. 예를 들어, 잠재적인 T 세포 에피토프는 보통 CDR에 대해 편향된다. 추가로, 잠재적인 T 세포 에피토프는 항체 구조 및 결과에 대해 중요한 프레임워크 잔기에서 생길 수 있다. 이들 잠재적인 에피토프를 제거하기 위한 변화는, 예를 들어 변화가 있는 쇄 및 변화가 없는 쇄를 제조하고, 시험함으로써 일부 경우에 더 철저한 검토를 필요로 할 것이다. 가능하다면, CDR과 중복되는 잠재적인 T 세포 에피토프는 CDR 외부의 치환에 의해 제거되었다. 일부 경우에, CDR 내의 변경은 단지 선택적이며, 따라서 이들 치환이 있는 변이체 및 이들 치환이 없는 변이체가 시험되어야 한다. 다른 경우에, 잠재적인 T 세포 에피토프를 제거하기 위해 필요한 치환은 항체 결합에 중요할 수 있는 프레임워크 내 잔기 위치에 있다. 이들 경우에, 이들 치환이 있는 변이체와 이들 치환이 없는 변이체는 시험되어야 한다. 따라서, 일부 경우에 몇몇 변이체 탈면역화된 중쇄 및 경쇄 가변 영역이 설계되며 다양한 중쇄/경쇄 조합이 시험되어 최적의 탈면역화된 항체를 확인하였다. 그 다음에 최종 탈면역화 항체의 선택은 탈면역화 정도와 함께 상이한 변이체의 결합 친화도, 즉, 가변 영역에 남아있는 잠재적인 T 세포 에피토프의 수를 고려함으로써 만들어질 수 있다. 탈면역화는 임의의 항체, 예를 들어 비-인간 서열을 포함하는 항체, 예를 들어 합성 항체, 뷰린 항체, 기타 비-인간 단클론성 항체 또는 디스플레이 라이브러리로부터 단리된 항체를 변형시키기 위해 사용될 수 있다.
혈장 칼리크레인 결합 항체는 결합 특성이 실질적으로 보유된다면, 프레임워크 영역 내 하나 이상의 비-생식계열 아미노산을 항체의 대응되는 생식계열 아미노산으로 복귀시킴으로써 "생식계열화"된다. 또한 유사한 방법이 불변 영역에서, 예를 들어 불변 면역글로뷸린 도메인에서 사용될 수 있다.
혈장 칼리크레인에 결합된 항체, 예를 들어 본 명세서에 기재된 항체는 항체의 가변 영역을 하나 이상의 생식계열 서열과 더 유사하게 만들기 위해 변형될 수 있다. 예를 들어, 항체는, 예를 들어 프레임워크, CDR 또는 불변 영역에서 1, 2, 3 이상의 아미노산 치환을 포함하여, 그것을 기준 생식계열 서열과 더 유사하게 만들 수 있다. 하나의 대표적인 생식계열화 방법은 단리된 항체의 서열과 유사한(예를 들어, 특정 데이터베이스에서 가장 유사) 하나 이상의 생식계열 서열을 확인하는 단계를 포함할 수 있다. 그 다음에 (아미노산 수준에서) 돌연변이는 증가되어 또는 다른 돌연변이와 조합되어 단리된 항체에서 만들어진다. 예를 들어, 일부 또는 모든 가능한 생식계열 돌연변이를 암호화하는 서열을 포함하는 핵산 라이브러리가 만들어진다. 그 다음에 돌연변이된 항체는, 예를 들어 단리된 항체에 비해 하나 이상의 추가적인 생식계열 잔기를 가지며, 여전히 유용한(예를 들어, 기능적 활성을 가지는) 항체를 확인하기 위해 평가된다. 일 실시형태에서, 가능하다면 같은 수의 생식계열 잔기가 단리된 항체 내로 도입된다.
일 실시형태에서, 돌연변이유발은 프레임워크 및/또는 불변 영역 내로 하나 이상의 생식계열 잔기를 치환하거나 또는 삽입하기 위해 사용된다. 예를 들어, 생식계열 프레임워크 및/또는 불변 영역 잔기는 변형되는 비-가변 영역과 유사한(예를 들어, 가장 유사한) 생식계열 서열로부터 유래될 수 있다. 돌연변이유발 후, 생식계열 잔기 또는 잔기들이 용인되는지(즉, 활성을 없애지 않음) 여부를 결정하기 위해 항체의 활성(예를 들어, 결합 또는 다른 기능적 활성)이 평가될 수 있다.
생식계열 서열의 선택은 상이한 방법으로 수행될 수 있다. 예를 들어, 생식계열 서열은, 선택성 또는 유사성, 예를 들어 적어도 특정 백분율 동일성, 예를 들어 적어도 75, 80, 85, 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 또는 99.5% 도일성을 위해 사전결정된 기준을 충족시킨다면, 선택될 수 있다. 선택은 적어도 2, 3, 5 또는 10 생식계열 서열을 사용하여 수행될 수 있다. CDR1 및 CDR2의 경우에, 유사한 생식계열 서열을 확인하는 것은 하나의 이러한 서열을 선택하는 것을 포함한다. CDR3의 경우에, 유사한 생식계열 서열을 확인하는 것은 하나의 이러한 서열을 선택하는 것을 포함할 수 있지만, 서열의 아미노-말단 부분 및 카복시-말단 부분에 개별적으로 기여하는 2개의 생식계열 서열을 사용하는 것을 포함할 수 있다. 다른 실행에서, 1 또는 2이상의 생식계열 서열은, 예를 들어 공통서열을 형성하기 위해 사용된다.
일 실시형태에서, 특정 기준 가변 도메인 서열, 예를 들어 본 명세서에 기재된 서열에 대해, 관련된 가변 도메인 서열은 기준 CDR 서열 내 잔기, 인간 생식계열 서열 내 대응되는 위치의 잔기와 동일한 잔기와 동일하지 않은 위치에서 CDR 아미노산 위치의 적어도 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 95 또는 100%를 가진다(즉, 인간 생식계열 핵산에 의해 암호화된 아미노산 서열).
일 실시형태에서, 특정 기준 가변 도메인 서열, 예를 들어 본 명세서에 기재된 서열에 대해, 관련된 가변 도메인 서열은 인간 생식계열 서열로부터의 FR 서열, 예를 들어 기준 가변 도메인 서열과 관련된 생식계열 서열에 대해 FR 영역의 적어도 30, 50, 60, 70, 80, 90 또는 100%를 가진다.
따라서, 관심의 주어진 항체에 대해 유사한, 그러나 하나 이상의 생식계열 서열, 특히 하나 이상의 인간 생식계열 서열에 대해 더 유사한 활성을 갖는 항체를 단리시키는 것이 가능하다. 예를 들어, 항체는 CDR 외부의 영역(예를 들어, 프레임워크 영역)에서 생식계열 서열에 대해 적어도 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 99, 또는 99.5% 동일할 수 있다. 추가로, 항체는 CDR 영역에서 적어도 1, 2, 3, 4 또는 5의 생식계열 잔기를 포함할 수 있으며, 생식계열 잔기는 변형되는 가변 영역과 유사한(예를 들어, 가장 유사한) 생식계열 서열로부터 유래된다. 주된 관심의 생식계열 서열은 인간 생식계열 서열이다. 항체의 활성(예를 들어, KA에 의해 측정되는 결합 활성)은 본래 항체의 인자 또는 100, 10, 5, 2, 0.5, 0.1 및 0.001 내에 있다.
인간 면역글로뷸린 유전자의 생식계열 서열은 결정되며, 국제 면역유전학적 정보체계(INTERNATIONAL IMMUNOGENETICS INFORMATION SYSTEM)(등록상표)(IMGT)를 포함하는 다수의 공급원 및 V BASE 디렉토리로부터 입수가능하다(Tomlinson에 의해 편집된 문헌[I.A. et al. MRC Centre for Protein Engineering, Cambridge, UK]).
V카파에 대한 대표적인 생식계열 기준 서열은 O12/O2, O18/O8, A20, A30, L14, L1, L15, L4/18a, L5/L19, L8, L23, L9, L24, L11, L12, O11/O1, A17, A1, A18, A2, A19/A3, A23, A27, A11, L2/L16, L6, L20, L25, B3, B2, A26/A10 및 A14를 포함한다. 예를 들어, 문헌[Tomlinson et al., 1995, EMBO J. 14(18):4628-3]을 참조한다.
HC 가변 도메인에 대한 대표적인 생식계열 기준 서열은 특정 극한구조(canonical structure), 예를 들어 H1 및 H2 초가변 루프에서 1 내지 3개의 구조를 갖는 서열을 기준으로 할 수 있다. 면역글로뷸린 가변 도메인의 초가변 루프의 극한구조는 문헌[Chothia et al., 1992, J. Mol. Biol. 227:799-817; Tomlinson et al., 1992, J. Mol. Biol. 227:776-798); 및 Tomlinson et al., 1995, EMBO J. 14(18):4628-38]에 기재된 바와 같이 그것의 서열로부터 추론될 수 있다. 1 내지 3개의 구조를 갖는 대표적인 서열은 하기를 포함한다: DP-1, DP-8, DP-12, DP-2, DP-25, DP-15, DP-7, DP-4, DP-31, DP-32, DP-33, DP-35, DP-40, 7-2, hv3005, hv3005f3, DP-46, DP-47, DP-58, DP-49, DP-50, DP-51, DP-53 및 DP-54.
단백질 생성
표준 재조합 핵산 방법은 혈장 칼리크레인에 결합되는 단백질을 발현시키기 위해 사용될 수 있다. 일반적으로, 단백질을 암호화하는 핵산 서열은 핵산 발현 벡터 내로 클로닝된다. 물론, 단백질이 다중 폴리펩타이드 쇄를 포함한다면, 각각의 쇄는 발현 벡터, 예를 들어 동일 또는 상이한 세포에서 발현되는 동일 또는 상이한 벡터 내로 클로닝될 수 있다.
항체 생성. 일부 항체, 예를 들어, Fab는 박테리아 세포, 예를 들어 이콜라이 세포에서 생성될 수 있다(예를 들어, 문헌[Nadkarni, A. et al., 2007 Protein Expr Purif 52(1):219-29]을 참조). 예를 들어, Fab가 독립체와 박테리오파지 단백질(또는 이것의 단편) 사이의 억제가능한 정지 코돈을 포함하는 파지 디스플레이 벡터에서 서열에 의해 암호화된다면, 벡터 핵산은 정지 코돈을 억제할 수 없는 박테리아 세포 내로 전달될 수 있다. 이 경우에, Fab는 유전자 III 단백질에 융합되지 않으며, 주변세포질 및/또는 배지 내로 분비된다.
항체는 또한 진핵 세포 내에서 생성될 수 있다. 일 실시형태에서, 항체(예를 들어, scFv의 항체)는 피키아(Pichia)(예를 들어, 문헌[Powers et al., 2001, J. Immunol. Methods. 251:123-35; Schoonooghe S. et al., 2009 BMC Biotechnol. 9:70; Abdel-Salam, HA. et al., 2001 Appl Microbiol Biotechnol 56(1-2):157-64; Takahashi K. et al., 2000 Biosci Biotechnol Biochem 64(10):2138-44; Edqvist, J. et al., 1991 J Biotechnol 20(3):291-300]을 참조), 한세뉼라(Hanseula) 또는 사카로마이세스(Saccharomyces)와 같은 효모 세포에서 발현된다. 당업자는, 예를 들어, 산소 조건(예를 들어, 문헌[Baumann K., et al. 2010 BMC Syst. Biol. 4:141]을 참조), 오스몰농도(예를 들어, 문헌[Dragosits, M. et al., 2010 BMC Genomics 11:207]을 참조), 온도(예를 들어, 문헌[Dragosits, M. et al., 2009 J Proteome Res. 8(3):1380-92]을 참조), 발효조건(예를 들어, 문헌[Ning, D. et al. 2005 J. Biochem. 및 Mol. Biol. 38(3): 294-299]을 참조), 효모 균주(예를 들어, 문헌[Kozyr, AV et al. 2004 Mol Biol (Mosk) 38(6):1067-75; Horwitz, AH. et al., 1988 Proc Natl Acad Sci U S A 85(22):8678-82; Bowdish, K. et al. 1991 J Biol Chem 266(18):11901-8]을 참조), 항체 생성을 향상시키는 단백질의 과발현(예를 들어, 문헌[Gasser, B. et al., 2006 Biotechol. Bioeng. 94(2):353-61]을 참조), 배양물의 산도 수준(예를 들어, 문헌[Kobayashi H., et al., 1997 FEMS Microbiol Lett 152(2):235-42]을 참조), 기질 및/또는 이온의 농도(예를 들어, 문헌[Ko JH. et al., 2996 Appl Biochem Biotechnol 60(1):41-8]을 참조)를 최적화함으로써 효모에서 항체 생성을 최적화할 수 있다. 추가로, 효모 시스템은 연장된 반감기를 지니는 항체를 생성하기 위해 사용될 수 있다(예를 들어, 문헌[Smith, BJ. et al. 2001 Bioconjug Chem 12(5):750-756]을 참조).
하나의 바람직한 실시형태에서, 항체는 포유류 세포에서 생성된다. 클론 항체 또는 이것의 항원-결합 단편을 발현시키기 위한 바람직한 포유류 숙주 세포는 중국 햄스터 난소(Chinese Hamster Ovary: CHO 세포)(예를 들어 문헌[Kaufman and Sharp, 1982, Mol. Biol. 159:601 621]에 기재된 바와 같은, 예를 들어 DHFR 선별 마커와 함께 사용되는 문헌[Urlaub and Chasin, 1980, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216-4220]에 기재된 dhfr- CHO 세포를 포함), 림프구 세포주, 예를 들어 NS0 골수종 세포 및 SP2 세포, COS 세포, HEK293T 세포(J. Immunol. Methods (2004) 289(1-2):65-80) 및 유전자 이식 동물, 예를 들어 유전자이식 포유류로부터의 세포를 포함한다. 예를 들어, 세포는 유방 상피 세포이다.
일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 식물 또는 무세포 기반 시스템에서 생성된다(예를 들어, 문헌[Galeffi, P., et al., 2006 J Transl Med 4:39]을 참조).
다양화된 면역글로뷸린 도메인을 암호화하는 핵산 서열에 추가로, 재조합 발현 벡터는 추가적인 서열, 예컨대 숙주 세포 내 벡터의 복제를 조절하는 서열(예를 들어, 복제원점) 및 선별 마커 유전자를 운반할 수 있다. 선별 마커 유전자는 벡터가 도입된 숙주 세포의 선별을 가능하게 한다(예를 들어, 미국특허 제4,399,216호, 제4,634,665호 및 제5,179,017호). 예를 들어, 전형적으로 선별 마커 유전자는 벡터가 도입된 숙주 세포 상에서 G418, 하이그로마이신 또는 메토트렉세이트와 같은 약물에 대한 내성을 부여한다. 바람직한 선별 마커 유전자는 다이하이드로폴레이트 환원효소(dihydrofolate reductase: DHFR) 유전자(메토트렉세이트 선별/증폭에 의한 dhfr - 숙주 세포의 사용에 대해) 및 neo 유전자(G418 선별에 대해)를 포함한다.
항체 또는 이것의 항원-결합 부분의 재조합 발현을 위한 대표적인 시스템에서, 항체 중쇄 및 항체 경쇄를 암호화하는 재조합 발현 벡터는 칼슘 포스페이트-매개 형질감염에 의해 dhfr - CHO 세포 내로 도입된다. 재조합 발현 벡터 내에서, 항체 중쇄 및 경쇄 유전자는 인핸서/프로모터 조절 구성요소(예를 들어, SV40, CMV, 아데노바이러스 등으로부터 유래됨, 예컨대 CMV 인핸서/AdMLP 프로모터 조절 구성요소 또는 SV40 인핸서/AdMLP 프로모터 조절 구성요소)에 각각 작동적으로 연결되어 고수준의 유전자 전사를 구동한다. 재조합 발현 벡터는 또한 메토트렉세이트 선별/증폭을 사용하여 벡터에 의해 형질감염된 CHO 세포를 선별하도록 하는 DHFR 유전자를 운반한다. 선별된 형질전환체 숙주 세포는 항체 중쇄 및 경쇄를 발현시키기 위해 배양되고, 무결함 항체는 배양 배지로부터 회수된다. 표준 분자 생물학 기법은 재조합 발현 벡터를 제조하고, 숙조 세포를 형질감염시키며, 형질전환체에 대한 선별을 위해, 숙주 세포를 배양하기 위해, 배양 배지로부터 항체를 회수하기 위해 사용된다. 예를 들어, 일부 항체는 단백질 A 또는 단백질 G 결합 매트릭스에 의한 친화도 크로마토그래피에 의해 단리될 수 있다.
Fc 도메인을 포함하는 항체에 대해, 항체 생성 시스템은 Fc 영역이 글라이코실화된 항체를 생성할 수 있다. 예를 들어, IgG 분자의 Fc 도메인은 CH2 도메인의 아스파라긴 297에서 글라이코실화된다. 이 아스파라긴은 바이안테너리(biantennary)형 올리고당에 의한 변형을 위한 부위이다. 이 글라이코실화는 Fcg 수용체 및 보체 C1q에 의해 매개된 효과기 기능을 위해 필요한 것으로 증명되었다(Burton and Woof, 1992, Adv. Immunol. 51:1-84; Jefferis et al., 1998, Immunol. Rev. 163:59-76). 일 실시형태에서, Fc 도메인은 아스파라긴 297에 대응되는 잔기를 적절하게 글라이코실화하는 포유류 발현 시스템에서 생성된다. Fc 도메인은 또한 다른 진핵생물의 번역 후 변형을 포함할 수 있다.
항체는 또한 유전자이식 동물에 의해 생성될 수 있다. 예를 들어, 미국특허 제5,849,992호는 유전자이식 동물의 유선에서 항체를 발현시키는 방법을 기재한다. 이식유전자는 젖-특이적 프로모터 및 관심의 항체를 암호화하는 핵산 및 분비를 위한 신호 서열을 포함하여 구성된다. 이러한 유전자이식 동물의 암컷에 의해 생성되는 젖으로부터 정제될 수 있고, 또는 일부 적용에 대해, 직접 사용된다.
혈장 칼리크레인 결합 단백질의 특성규명
IC 50 (저해적 농도 50%) 및 EC 50 (유효 농도 50%). 결합 단백질의 시리즈 또는 그룹 내에서, 더 낮은 IC50 또는 EC50을 갖는 시리즈 또는 그룹이 더 높은 IC50 또는 EC50을 갖는 결합 단백질의 시리즈 또는 그룹보다 혈장 칼리크레인의 더 강력한 저해제로 고려된다. 대표적인 결합 단백질은, 예를 들어 혈장 칼리크레인이 2 pM일 때 혈장 칼리크레인 활성의 저해에 대한 시험관내 분석에서 측정되는 바와 같이, 800nM, 400nM, 100nM, 25nM, 5nM 또는 1nM 미만의 IC50을 가진다.
혈장 칼리크레인 결합 단백질은 또한 인자 XII 및 HMWK(고분자량 키니노겐) 신호처리 사건의 활성, 예를 들어 인자 XIIa 및/또는 브래디키닌의 생성에 대해 특성규명될 수 있다.
결합 단백질은 또한 혈장 칼리크레인에 대한 선택성에 대해 평가될 수 있다. 예를 들어, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 혈장 칼리크레인 및 칼리크레인의 패널에 대한 그것의 효능에 대해 분석될 수 있고, IC50값 또는 EC50값은 각각의 칼리크레인에 대해 결정될 수 있다. 일 실시형태에서, 혈장 칼리크레인에 대해 낮은 IC50값 또는 EC50값 및 시험 패널 내의 다른 칼리크레인에 대해 더 높은 IC50값 또는 EC50값, 예를 들어 적어도 2-, 5- 또는 10-배 더 높은 값을 증명하는 화합물은 혈장 칼리크레인에 대해 선택적이 되는 것으로 고려된다.
래트, 마우스 또는 원숭이에서 약동학 연구는 혈청에서 혈장 칼리크레인을 결정하기 위해 혈장 칼리크레인 결합 단백질에 의해 수행될 수 있다. 마찬가지로, 결합 단백질의 효과는 치료제로서 사용을 위해, 예를 들어 본 명세서에 기재된 질병 또는 질환, 예를 들어, 혈장 칼리크레인 관련 장애를 치료하기 위해 생체내, 예를 들어 질병에 대한 동물 모델에서 평가될 수 있다(예를 들어, 래트 뒷발에서 카라니닌-유발된 부종(Winter et al. Proc Soc Exp Biol Med. 1962;111:544-7)).
약제학적 조성물
혈장 칼리크레인(예를 들어, 인간 혈장 칼리크레인 및/또는 뮤린 혈장 칼리크레인)에 결합되고, 예를 들어 적어도 하나의 면역글로뷸린 가변 영역을 포함하는 단백질(예를 들어, 결합 단백질)은 질병 또는 질환과 관련된 혈장 칼리크레인을 치료하기 위한(또는 예방하기 위한) 방법에서 사용될 수 있다. 결합 단백질은 조성물, 예를 들어 약제학적으로 허용가능한 조성물 또는 혈장 칼리크레인-결합 단백질, 예를 들어 항체 분자 또는 다른 폴리펩타이드 또는 본 명세서에 기재된 혈장 칼리크레인에 결합되는 것으로 확인되는 펩타이드를 포함하는 약제학적 조성물에 존재할 수 있다. 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 제형화될 수 있다. 약제학적 조성물은 치료적 조성물 및 진단 조성물, 예를 들어 생체내 영상화을 위해 표지된 혈장 칼리크레인 결합 단백질을 포함하는 조성물, 및 혈장 칼리크레인 관련 질병을 치료하기 위한(또는 예방하기 위한) 표지된 혈장 칼리크레인 결합 단백질을 포함하는 조성물을 포함한다.
약제학적으로 허용가능한 담체는 생리적으로 양립가능한 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 코팅제, 항박테리아 및 항진균제, 등장제 및 흡착 지연제 등을 포함한다. 바람직하게는, 담체는 흡입 및 비강내 투여에 적합한 담체가 또한 고려되지만, 정맥내, 근육내, 피하, 비경구, 척추 또는 상피 투여(예를 들어, 주사 또는 주입)에 대해 적합하다. 투여 경로에 따라서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 화합물을 비활성화할 수 있는 산 및 다른 천연 조건의 작용으로부터 화합물을 보호하는 물질로 코팅될 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 염은 화합물의 원하는 생물학적 활성을 보유하는 염이며, 임의의 원치않는 독소 효과를 부여하지 않는다(예를 들어, 문헌[Berge, S.M., et al., 1977, J. Pharm. Sci. 66:1-19]을 참조). 이러한 염의 예는 산 부가염 및 염기 부가염을 포함한다. 산 부가염은 무기산, 예컨대 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 아인산으로부터 뿐만 아니라 비독성 유기산, 예컨대 지방족 모노- 및 다이카복실산, 페닐-치환된 알칸산, 하이드록시 알칸산, 방향족산, 지방족 및 방향족 설폰산 등으로부터 유래된 것을 포함한다. 염기 부가염은 알칼리토금속, 예컨대 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등으로부터 뿐만 아니라 비독성 유기 아민, 예컨대 N,N'-다이벤질에틸렌다이아민, N-메틸글루카민, 클로로프로카인, 콜린, 다이에탄올아민, 에틸렌다이아민, 프로카인 등으로부터 유래된 것을 포함한다.
조성물은 다양한 형태로 있을 수 있다. 이들은, 예를 들어 액체, 반-고체 및 고체 투약 형태, 예컨대 액체 용액(예를 들어, 주사가능하고 주입가능한 용액), 분산물 또는 현탁액, 정제, 알약, 분말, 리포좀 및 좌약을 포함한다. 형태는 의도되는 투여 방식 및 치료 용도에 의존할 것이다. 다수의 조성물은 주사가능하고 주입가능한 용액, 예컨대 항체와 함께 인간 투여를 위해 사용되는 것과 유사한 조성물의 형태이다. 대표적인 투여 방식은 비경구이다(예를 들어, 정맥내, 피하, 복강내, 근육내). 일 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 정맥내 주입 또는 주사에 의해 투여된다. 다른 바람직한 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 근육내 또는 피하 주사에 의해 투여된다.
본 명세서에서 사용되는 어구 "비경구 투여" 및 "비경구로 투여된"은 장용 및 국소 투여 이외의 보통 주사에 의하는 투여 방식을 의미하며, 제한없이, 정맥내, 근육내, 동맥내, 동맥내, 척추강내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 표피밑, 관절내, 피막하, 경막하, 척추내, 경막위 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다.
조성물은 용액, 마이크로에멀전, 분산물, 리포좀 또는 고약물 농도에 적합한 다른 지시되는 구조로서 제형화될 수 있다. 멸균 주사 용액은 필요하다면 상기 열거된 성분 중 하나 또는 조합에 의해 적절한 용매 중에서 필요한 양으로 결합 단백질을 포함하고, 멸균여과시킴으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산물은 염기성 분산 매질 및 상기 열거한 것에서 필요한 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클 내로 활성 화합물을 포함시킴으로써 제조된다. 멸균 주사용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 바람직한 제조방법은 진공 건조 및 냉동 건조인데, 이것으로 이것의 사전에 멸균-여과된 용액으로부터 활성 성분 + 임의의 추가적인 원하는 성분의 분말을 수득한다. 용액의 적절한 유동성은, 예를 들어 레시틴과 같은 코팅제의 사용에 의해, 분산물의 경우에 필요한 입자 크기의 유지에 의해 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 주사가능한 조성물의 장기적 흡수는 조성물에서 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어 모노스테아레이트 및 젤라틴을 포함함으로써 초래될 수 있다.
혈장 칼리크레인 결합 단백질은, 비록 다수의 적용에 대해, 바람직한 투여 경로/방식이 정맥내 주사 또는 주입이긴 하지만, 다양한 방법에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 치료적 적용을 위해, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 약 1 내지 100㎎/㎡ 또는 7 내지 25㎎/㎡의 용량에 도달되도록 30, 20, 10, 5 또는 1㎎/분의 속도로 정맥 주입에 의해 투여될 수 있다. 투여 경로 및/또는 방식은 원하는 결과에 따라서 다를 것이다. 특정 실시형태에서, 활성 화합물은, 예컨대 이식물 및 마이크로캡슐화된 전달 시스템을 포함하는 제어방출 제형과 같이 속방출이 불리하게 화합물을 보호하는 담체와 함께 제조될 수 있다. 생분해성, 생체적합성 폴리머, 예컨대 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글라이콜산, 콜라겐, 폴리오소에스터 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 이러한 제형의 제조를 위한 다수의 방법이 이용가능하다. 예를 들어, 문헌[Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J.R. Robinson, ed., 1978, Marcel Dekker, Inc., New York]을 참조한다.
약제학적 조성물은 의료 장치에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 장치, 예를 들어 무바늘 피하 주사 장치, 펌프 또는 이식물에 의해 투여될 수 있다.
특정 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 생체내 적절한 분포를 보장하기 위해 제형화될 수 있다. 예를 들어, 혈액-뇌 장벽(blood-brain barrier: BBB)은 다수의 고도로 친수성인 화합물을 제외한다. 본 명세서에 개시된 치료 화합물이 BBB(원한다면)를 가로지르는 것을 보장하기 위해, 그것들은, 예를 들어 리포좀으로 제형화될 수 있다. 리포좀의 제조방법에 대해, 예를 들어, 미국특허 제4,522,811호; 제5,374,548호; 및 제5,399,331호를 참조한다. 리포좀은 특이적 세포 또는 기관에 선택적으로 수송되는 하나 이상의 모이어티를 포함할 수 있고, 따라서 표적화된 약물 전달을 향상시킨다(예를 들어, 문헌[V.V. Ranade, 1989, J. Clin. Pharmacol. 29:685]을 참조).
투약 섭생은 최적의 원하는 반응(예를 들어, 치료 반응)을 제공하도록 조절된다. 예를 들어, 1회 볼루스가 투여될 수 있으며, 몇 회로 나누어진 용량이 시간에 걸쳐 투여될 수 있거나 또는 용량은 응급의 치료 상황으로 표시되는 것에 따라 비례하여 감소되거나 또는 증가될 수 있다. 투여의 용이함 및 투약량의 균일성을 위하여 투약 단위 형태의 비경구 조성물을 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서에서 사용된 투약 단위 형태은 치료되는 피험체에 대해 통일된 투약량으로서 적절한 물리적으로 별개의 단위를 지칭하며; 각각의 단위는 필요한 약제학적 담체와 함께 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 사전결정된 양의 활성 화합물을 함유한다. 투약 단위 형태에 대한 사항은 (a) 활성 화합물의 독특한 특징 및 달성되어야 하는 특정 치료 효과, 및 (b) 개체에서 민감성의 치료를 위해 이러한 활성 화합물을 조제하는 분야에서 고유한 제한에 직접적으로 의존하고, 지시될 수 있다.
본 명세서에 개시된 결합 단백질(예를 들어, 항체)의 치료적 또는 예방적 유효량에 대한 대표적인, 비-제한적 범위는 0.1-20 ㎎/㎏, 더 바람직하게는 1-10 ㎎/㎏이다. 항-혈장 칼리크레인 항체는 예를 들어 정맥내 주입에 의해, 예를 들어 약 1 내지 100㎎/㎡ 또는 약 5 내지 30㎎/㎡의 용량에 도달하기 위해 30, 20, 10, 5 또는 1 ㎎/분 미만의 속도로 투여될 수 있다. 항체보다 분자량이 더 작은 결합 단백질에 대해, 적절한 양은 비교적 더 적을 수 있다. 투약량 값은 완화되는 질환의 유형 및 중증도에 의해 다를 수 있다. 특정 피험체에 대해, 구체적 투약 섭생은 조성물의 투여를 감독하거나 또는 투여하는 사람의 전문적인 판단 및 개개의 필요에 따라서 시간에 따라 조절될 수 있다.
본 명세서에 개시된 약제학적 조성물은 본 명세서에 개시된 혈장 칼리크레인 결합 단백질 의 "치료적 유효량" 또는 "예방적 유효량"을 포함할 수 있다. "치료적 유효량"은 원하는 치료적 결과를 달성하기 위해 필요한 투약량에서 및 시간 기간 동안의 유효량을 지칭한다. 조성물의 치료적 유효량은 개체의 질병 상태, 연령, 성별 및 체중 및 개체에서 원하는 반응을 유발하는 단백질의 능력과 같은 인자에 따라서 다를 수 있다. 치료적 유효량은 또한 조성물의 어떤 독성 또는 유해한 효과보다 치료적으로 유리한 효과가 더 뛰어나게 되는 양이다.
"치료적으로 유효한 투약량"은 치료되지 않은 피험체에 비해 바람직하게는 측정가능한 변수, 예를 들어 통계적으로 유의한 정도 또는 적어도 약 20%만큼, 더 바람직하게는 적어도 약 40%만큼, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 약 60%만큼, 및 더욱 더 바람직하게는 적어도 약 80%만큼 순환 IgG 항체의 수준을 조절한다. 측정가능한 변수, 예를 들어 질병-관련 변수를 조절하기 위한 화합물의 능력은 인간 장애 또는 질환, 예를 들어 혈장 칼리크레인 관련 질병에서 효능을 예측하는 동물 모델 시스템에서 평가될 수 있다. 대안적으로, 조성물의 이런 특성은 시험관내 변수를 조절하기 위한 화합물의 능력을 시험함으로써 평가될 수 있다.
"예방적 유효량"은 원하는 예방적 결과를 달성하기 위해 필요한 투약량에서 및 시간 기간 동안의 유효량을 지칭한다. 전형적으로, 예방적 용량은 질병 전에 또는 질병의 초기 단계에서 피험체에게 사용되기 때문에, 예방적 유효량은 치료적 유효량보다 더 적을 것이다.
안정화 및 체류
일 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 순환에서, 예를 들어 혈액, 혈청, 림프 또는 기타 조직에서, 예를 들어 적어도 1.5, 2, 5, 10 또는 50배만큼 혈장 칼리크레인 결합 단백질의 안정화 및/또는 체류를 개선시키는 모이어티와 생리적으로 결합된다. 예를 들어, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 폴리머, 예를 들어 폴리알킬렌 옥사이드 또는 폴리에틸렌 옥사이드와 같은 실질적으로 비-항원성인 폴리머와 결합될 수 있다. 적합한 폴리머는 실질적으로 중량이 다를 것이다. 약 200 내지 약 35,000(또는 약 1,000 내지 약 15,000, 및 2,000 내지 약 12,500)의 범위에 있는 평균 분자량을 갖는 폴리머가 사용될 수 있다. 예를 들어, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 수용성 폴리머, 예를 들어 친수성 폴리비닐 폴리머, 예를 들어 폴리비닐알코올 및 폴리비닐피롤리돈에 컨쥬게이트될 수 있다. 이러한 폴리머의 비제한적 열거는 폴리알킬렌 옥사이드 호모폴리머, 예컨대 폴리에틸렌 글라이콜(polyethylene glycol: PEG) 또는 폴리프로필렌 글라이콜, 폴리옥시에틸화된 폴리올, 이들의 공중합체 및 이들의 블록 공중합체를 포함하며, 단 블록 공중합체의 물 용해도는 유지된다.
혈장 칼리크레인 결합 단백질은 또한 담체 단백질, 예를 들어 인간 혈청 알부민과 같은 혈청 알부민과 결합될 수 있다(예를 들어, 문헌[Smith, BJ. et al., 2001 Bioconjug Chem 12(5): 750-756]을 참조한다). 예를 들어, 혈장 칼리크레인 결합 단백질과 담체 단백질을 결합시키기 위해 번역의 융합이 사용될 수 있다.
혈장 칼리크레인 결합 단백질은 헤실화 유도체로서 변형될 수 있다. 혈장 칼리크레인 결합 단백질의 헤실화를 위한 과정은 하이드록시에틸 전분을 이용하여 단백질을 변형시킨다. 단백질의 헤실화는 단백질의 순환 반감기를 연장시킬 수 있고, 또한 신장클리어런스를 감소시킬 수 있다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 비구조화 재조합 폴리머(USP)에 융합된다(예를 들어, 본 명세서에 전문이 참조로서 포함된 미국특허 제7.846,445호).
URP는 어떤 2차 구조도 갖지 않는 Gly, Ala, Ser, Thr, Glu 및 Pro으로 구성된 폴리펩타이드이다. 수성 용매에서, URP는 고도로 용매화되며, 폴리펩타이드 단독의 겉보기 분자량보다 훨씬 더 큰 겉보기 분자량으로 그것이 부착된 단백질을 제공한다. URP 서열은 혈장 칼리크레인 결합 단백질에 융합되어 (i) 순환 반감기를 증가시키고, (ii) 조직 선택성을 개선시키며, (iii) 분해로부터 결합 단백질을 보호하고, (iv) 면역원성을 감소시키며, (v) T-세포 에피토프를 방해하고, (vi) 용해도를 향상시키며, (vii) pH 프로파일 및 단백질 전하의 균질성을 개선시키고, (viii) 더 급격한 pKa에 기인하여 정제 특성을 개선시키며, (ix) 제형 및 전달을 개선시키고, (x) 단백질 생성을 개선할 수 있다(예를 들어, 본 명세서에 전문이 참조로서 포함되는 미국특허 제7,846,445호를 참조한다).
일반적으로, URP 서열은 혈청 단백질(예를 들어, 항체)과 상호작용같은 의도되지 않은 활성이 없도록 설계되어야 한다. 당업자는, 예를 들어 ELISA 분석을 사용하여 의도되지 않은 활성에 대한 URP를 시험하여 고정되지 않은 혈청 단백질에 대한 결합 수준을 검출할 수 있다. 일부 실시형태에서, 이는 혈장 칼리크레인 결합 단백질의 순환 반감기를 증가시키도록 URP가 혈청 단백질(예를 들어, 알부민)과 상호작용하는 것에 바람직할 수 있다.
일반적으로, URP 서열은 생리적 조건 하에서 변성된 펩타이드 서열과 같이 거동하며, 이런 경우에 생리적 조건 하에서 잘 한정된 2차 및 3차 구조를 결여하는 것이 바람직하다. 주어진 폴리펩타이드의 2차 및 3차 구조를 알아내는 방법은 당업자에게 공지되어 있으며, 이하에 제한되는 것은 아니지만, "원자외선(far-UV)" 스펙트럼 영역(190 내지 250 ㎚)의 CD 분광학 및 컴퓨터 프로그램 또는 알고리즘, 예컨대 츄-파스만(Chou-Fasman) 알고리즘을 포함한다(Chou, P. Y., et al. (1974) Biochemistry, 13: 222-45). URP 서열은 전형적으로 생리적 조건(예를 들어, pH 6.5-7.8 및 30-37℃) 하에서 높은 정도의 입체구조적 가요성을 가지고, 또한 유사한 분자량의 구형 단백질에 비해서 큰 유체역학적 반경(스트로크 반경(Stokes' radius))을 가진다.
일 실시형태에서, URP 서열은 낮은 면역원성을 가진다. 바람직한 URP는 입체구조의 에피토프 형성을 회피하도록 설계된다. 예를 들어, 수용액에서 빽빽하게 폴딩된 입체구조를 맞추는 것에 낮은 경향을 갖는 URP 서열에 특정의 관심이 있다. 특히, 낮은 면역원성은 항원 존재 세포에서 처리되는 항원에 저항하는 서열을 선택하고, MHC 웰에 결합되지 않는 서열을 선택하고/하거나 숙주(예를 들어, 인간) 서열로부터 유래된 서열을 선택함으로써 달성될 수 있다.
일부 실시형태에서, URP 서열은 연장된 혈청 반감기에 대해 높은 정도의 프로테아제 저항성을 가진다. URP는 또한 단백질 서열 상에서 가지는 효과를 특징으로 할 수 있고, 예를 들어 단백질은 URP에서 결여된 대응되는 단백질에 비해서 더 긴 혈청 반감기 및/또는 더 높은 용해도를 나타낸다. 혈청 반감기를 알아내는 방법은 당업계에 공지되어 있다(예를 들어, 문헌[Alvarez, P., et al. (2004) J Biol Chem, 279: 3375-81]을 참조). 당업자는 얻어진 단백질이, 당업계에서 이용가능하거나 또는 본 명세서에서 예시되는 임의의 방법을 실행하는 것에 의해 미변형 단백질과 비교하여 더 긴 혈청 반감기를 가지는지 여부를 용이하게 결정할 수 있다.
URP는 (a) URP를 포함하는 단백질의 혈청 반감기의 연장; (b) 얻어진 단백질의 용해도 증가; (c) 프로테아제에 대해 증가된 저항성; 및/또는 (d) URP를 포함하는 얻어진 단백질의 감소된 면역원성을 달성하는데 필요한 임의의 길이를 가질 수 있다. 일부 실시형태에서, URP는 약 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200, 300, 400개 이상의 인접한 아미노산을 가진다. 단백질 내로 포함될 때, URP는 단편화되므로, 얻어진 단백질은 다수의 URP 또는 다수의 URP 단편을 함유한다. 이들 개개의 URP 서열 중 일부 또는 모두는 40개의 아미노산보다 더 짧을 수 있으며, 단 얻어진 단백질에서 모든 URP 서열의 조합된 길이는 적어도 40개의 아미노산이다. 바람직하게는, 얻어진 단백질은 40, 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150, 200 이상의 아미노산을 초과하는 URP 서열의 조합된 길이를 가진다.
일부 실시형태에서, URP의 등전점(isoelectric point: pI)은 1.0, 1.5, 2.0, 2.5, 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5, 10.0, 10.5, 11.0, 11.5, 12.0, 12.5 또는 심지어 13.0이다.
일반적으로, URP 서열은 친수성 아미노산이 풍부하며, 낮은 백분율의 소수성 또는 방향족 아미노산을 함유한다. 적합한 친수성 잔기는, 이하에 제한되는 것은 아니지만, 글라이신, 세린, 아스팔테이트, 글루타메이트, 리신, 알기닌 및 트레오닌을 포함한다. URP의 구성에서 덜 선호되는 소수성 잔기는 트립토판, 페닐알라닌, 티로신, 류신, 아이소류신, 발린 및 메티오닌을 포함한다. URP 서열은 글라이신이 풍부할 수 있지만, URP 서열은 아미노산 글루타메이트, 아스팔테이트, 세린, 트레오닌, 알라닌 또는 프롤린에서 풍부할 수 있다. 따라서, 우세한 아미노산은 G, E, D, S, T, A 또는 P일 수 있다. 프롤린 잔기의 포함은 단백질 분해에 대한 민감성을 감소시키는 경향이 있다.
일부 실시형태에서, URP 서열은 생리적 조건 하에 물 및 수성 매질에서 그것의 용해도를 증가시키는 친수성 잔기를 포함한다. 친수성 잔기의 포함은 수성 제형에서 응집물의 형성을 감소시키며, 다른 단백질 또는 펩타이드(예를 들어, 혈장 칼리크레인 결합 단백질)에 URP 서열의 융합은 그것의 용해도를 향상시킬 수 있으며, 응집물 형성 및 면역원성을 감소시킬 수 있다.
URP 서열은 단백질에 원치않는 특성을 부여하는 아미노산을 회피하도록 설계될 수 있다, 예를 들어, 시스테인(다이설파이드 형성 및 산화를 회피), 메티오닌(산화를 회피), 아스파라긴 및 글루타민(탈아마이드화를 회피).
일부 실시형태에서, URP는 글라이신-풍부(예를 들어, 전체 아미노산의 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100%는 글라이신임)가 되도록 설계된다. 글라이신-풍부 URP가 본 명세서에 기재된 방법 및 조성물에 의한 사용을 위해 고려되는데, 글라이신-풍부 펩타이드는 증가된 입체구조의 자유를 가지기 때문이다(예를 들어, 변성된 펩타이드의 특징). 글라이신-풍부 서열의 길이는 약 5개 아미노산 내지 400개 아미노산으로 다를 수 있다. 예를 들어, 단일 길이의, 인접한 글라이신-풍부 서열은 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 70, 80, 90, 100, 120, 140, 160, 180, 200, 240, 280, 320 또는 400개 이상의 아미노산을 함유할 수 있다. 글라이신-풍부 서열은 양 말단에서 글라이신 잔기를 포함할 수 있다.
일부 실시형태에서, URP 서열은 특정 조질, 세포 유형 또는 세포 계통에 대해 융합 단백질의 선택성을 향상시키도록 최적화된다. 당업자는 또한 얻어진 단백질을 특이적 하위세포 위치: 세포밖 매트릭스, 핵, 세포질, 세포골격, 혈장 및/또는, 이하에 제한되는 것은 아니지만, 피막소, 골지체, 소포체, 엔도솜, 라이소좀 및 미토콘드리아를 포함하는 세포내 막성 구조에 보내는 이러한 URP를 이용할 수 있다. 다수의 이들 조직-특이적, 세포-유형 특이적, 하위세포 위치 특이적 서열은 공지되어 있고, 수많은 단백질 데이터베이스로부터 입수가능하다. 이러한 선택적 URP 서열은 무작위 또는 반-무작위 URP 서열의 라이브러리를 만들고, 그것을 동물 또는 환자에 주사하며, 조직 샘플에서 원하는 조직 선택성을 갖는 서열을 결정함으로써 얻어질 수 있다. 서열 결정은 질량 분석에 의해 수행될 수 있다. 유사한 방법을 사용하여 구강, 경구, 장, 비강, 척수경막, 복막, 폐, 직장 또는 피부 흡수를 가능하게 하는 URP 서열을 선택할 수 있다.
일 실시형태에서, URP 서열은 알기닌 또는 리신과 같은 양으로 하전된 아미노산에 풍부한데, 이는 막을 통한 세포 흡수 또는 수송에 유리하다. 일부 실시형태에서, URP 서열은 하나 이상의 프로테아제-민감성 서열을 함유하도록 설계될 수 있다. 이러한 URP 서열은 일단 본 발명의 생성물이 그것의 표적 위치에 도달되면 절단될 수 있다. URP 서열은 아스팔트산 또는 글루탐산 잔기를 도입함으로써 과량의 음전하를 운반하도록 설계될 수 있다. 5% 초과, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 30% 또는 그 이상을 초과하는 글루탐산 및 2% 미만의 리산 또는 알기닌을 함유하는 URP에 특정 관심이 있다. 이러한 URP는 과량의 음전하를 운반하며, 그 결과 펩타이드의 개개의 음전하 사이의 정전기적 반발력에 기인하여 개방 입체구조를 채택하는 경향을 가진다. 이러한 과량의 음전하는 그것의 유체역학적 반경에서 유효한 증가를 야기하며, 그 결과 이러한 분자의 감소된 신장클리어런스를 유발할 수 있다. 따라서, 당업자는 URP 서열에서 음으로 하전된 아미노산의 빈도 및 분포를 제어함으로써 URP 서열의 효과적인 순전하 및 유체역학적 반경을 조절할 수 있다.
URP는 서열 모티프가 직접 반복체(즉, ABCABCABCABC) 또는 역위 반복체(ABCCBAABCCBA)를 형성하는 형식(모티프)x의 반복적 아미노산 서열을 포함할 수 있으며, 이들 반복체의 수는 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14, 16, 18, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 35, 40, 50 이상일 수 있다. URP(또는 URP 내부의 반복체)는 종종 단지 1, 2, 3, 4, 5 또는 6가지의 상이한 유형의 아미노산을 함유한다. URP는 전형적으로 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34, 36 이상의 아미노산 길이의 인간 아미노산 서열의 반복체로 이루어지지만, URP는 또한 20, 22, 24, 26, 28, 30, 32, 34 36, 38 40, 42, 44, 46, 48, 50개 아미노산 길이인 비-인간 아미노산 서열로 이루어질 수 있다.
일 실시형태에서, URP는 인간 서열로부터 유래된다. 인간 게놈은 하나의 특정 아미노산에서 풍부한 다수의 하위서열을 함유한다. 세린, 트레오닌, 글루타메이트, 아스팔테이트 또는 글라이신과 같은 친수성 아미노산에서 풍부한 이러한 아미노산 서열에 특정의 관심이 있다. 소수의 소수성 아미노산을 함유하며, 수용액에서 비구조화되고 고도로 가용성인 것으로 예측되는 이러한 하위 서열에 특정의 관심이 있다. 이러한 인간 하위서열은 그것의 이용성을 추가로 개선시키도록 변형될 수 있다. URP의 설계에서 사용을 위한 대표적인 인간 서열은 본 명세서의 표 24 및 25에 나타낸다.
인간 단백질로부터 서열의 사용은 인간 피험체에서 감소된 면역원성을 지니는 URP의 설계에서 특히 바람직하다. URP 서열은 면역원성을 감소시키기 위해 T 세포 에피토프를 제거하도록 설계될 수 있다. 예를 들어, 변성된, 비구조화된 입체구조를 선호하고, 인간 T 세포 에피토프의 존재 및 그것들이 인간 서열인지 여부에 대해 이들 서열을 평가하는 아미노산 조성물에 의해 일련의 반-무작위 서열을 합성할 수 있다. 인간 T 세포 에피토프에 대한 분석이 기재되었다(Stickler, M., et al. (2003) J Immunol Methods, 281: 95-108). 당업자는 적합한 아미노산 조성물을 갖는 인간 서열을 올리고머화하거나 또는 연쇄시킴으로써 URP 서열의 설계에 인간 서열을 포함시킬 수 있다. 이들은 직접 반복체 또는 역위 반복체 또는 상이한 반복체의 혼합물일 수 있다. 일 실시형태에서, 전체 URP 서열은 인간 서열로부터 유래된다.
반복되는 아미노산을 함유하는 URP의 비-제한적 예는: 폴리-글라이신, 폴리-글루탐산, 폴리-아스팔트산, 폴리-세린, 폴리-트레오닌, G가 글라이신이고 X가 세린, 아스팔트산, 글루탐산, 트레오닌 또는 프롤린이며 n은 적어도 20인 (GX)n(서열번호 8), X가 세린, 아스팔트산, 글루탐산, 트레오닌 또는 프롤린이고 n은 적어도 13인 (GGX)n(서열번호 9), X가 세린, 아스팔트산, 글루탐산, 트레오닌 또는 프롤린이며 n은 적어도 10인 (GGGX)n(서열번호 10), X가 세린, 아스팔트산, 글루탐산, 트레오닌 또는 프롤린이고 n은 적어도 8인 (GGGGX)n(서열번호 11), X가 세린, 아스팔트산, 글루탐산, 트레오닌 또는 프롤린이고, n은 적어도 15이며, z는 1 내지 20인 (GzX)n(서열번호 12)을 포함한다.
이러한 반복체의 수는 10 내지 100의 임의의 수일 수 있다. 본 발명의 생성물은 반-무작위 서열인 URP 서열을 함유할 수 있다. 예는 적어도 30, 40, 50, 60 또는 70% 글라이신을 함유하는 반-무작위 서열인데, 이때 글라이신은 잘 분산되며, 트립토판, 페닐알라닌, 티로신, 발린, 류신 및 아이소류신의 전체 농도는 조합될 때 70, 60, 50, 40, 30, 20 또는 10% 미만이다. 바람직한 반-무작위 URP 서열은 적어도 40% 글라이신을 함유하며, 트립토판, 페닐알라닌, 티로신, 발린, 류신 및 아이소류신의 전체 농도는 10% 미만이다. 더 바람직한 무작위 URP 서열은 적어도 50% 글라이신을 함유하며, 트립토판, 페닐알라닌, 티로신, 발린, 류신 및 아이소류신의 전체 농도는 5% 미만이다. URP 서열은 2 이상의 더 짧은 URP 서열 또는 URP 서열의 단편의 서열을 조합함으로써 설계될 수 있다. 이러한 조합은 URP 서열을 함유하는 생성물의 약제학적 특성을 더 양호하게 조절하게 하며, URP 서열을 암호화하는 DNA 서열의 반복을 감소시키는데, 이는 발현을 개선시키며, URP 암호화 서열의 재조합을 감소시킬 수 있다.
URP 서열은 혈장 칼리크레인 결합 단백질의 경쇄(LC) 또는 중쇄(HC) 중 하나의 N 말단에 위치될 수 있고, 단일 URP는 양 말단 중 하나에서 HC 또는 LC에 부착될 수 있다. 예를 들어, 당업자는 VL::JL에 대한 링커를 통해 VH::CDR3::JH를 조합하여 scFv를 만들 수 있었고, 그 다음에 URP에 융합시킬 수 있었다.
일 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 혈장 칼리크레인을 저해하며, 혈장 프레칼리크레인에 결합되지 않는 Fab 단편을 포함하되, LC는 100 이상(예를 들어, 120, 140, 160, 180, 200, 300, 400 이상)의 URP 아미노산에 융합되고, HC는 200 이상의 아미노산(예를 들어, 220, 240, 260, 280, 300, 350, 400, 450, 500, 600 이상)의 URP에 융합된다. 일 실시형태에서, URP는 LC의 카복시 말단 및 HC의 카복시 말단에 융합된다. 일 실시형태에서, URP는 본질적으로 동일한 양의 Gly, Ala, Ser, Thr, Glu 및 Pro 잔기를 가진다. 일 실시형태에서, URP 서열은 헥사머 반복체를 포함하지 않는다. 일 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질(예를 들어, Fab 단편)은 M162-A04, M142-H08, X63-G06, X81-B01, X67-D03, X67-G04 및 M160-G12으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, HC::URP2 및 LC::URP1은 피키아 파스토리스(Pichia pastoris)(BMC Biotechnol. 2009 Aug 11;9:70. PMID 19671134; J Biochem Mol Biol. 2005 May 31;38(3):294-9. PMID 15943904; Biotechnol Bioeng. 2006 Jun 5;94(2):353-61. PMID 16570317), 사카로마이세스 세레비시애(Saccharomyces cerevisiae)(BMC Syst Biol. 2010 Oct 22;4:141. PMID 20969759; BMC Genomics. 2010 Mar 26;11:207. PMID 20346137), 또는 한세뉼라 폴리몰파(Hansenula polymorpha)(Appl Microbiol Biotechnol. 2001 Jul;56(1-2):157-64. PMID 11499924)와 같은 효모 균주에서 생성된다. 당업자는 혈장 칼리크레인 결합 단백질 및 URP 폴리펩타이드를 포함하는 융합 단백질을 사용하는 용도에 대해 원하는 특정 효모 균주에 적절한 프로모터 및 신호 서열을 이용할 수 있다.
일 실시형태에서, HC::URP2 및 LC::URP1은 중국 햄스터 난소(CHO) 세포와 같은 포유류 세포에서 생성된다. CHO 세포를 사용하는 단백질 생성에 유용한 신호 서열 및 프로모터는 문헌에 공지되어 있다.
키트
본 명세서에 기재된 혈장 칼리크레인 단백질은 키트, 예를 들어 키트의 구성성분으로서 제공될 수 있다. 예를 들어, 키트는 (a) 혈장 칼리크레인 결합 단백질, 예를 들어, 혈장 칼리크레인 결합 단백질을 포함하는 조성물(예를 들어, 약제학적 조성물), 및 선택적으로 (b) 정보 자료를 포함한다. 정보 자료는 설명, 지시, 마케팅 또는 본 명세서에 기재된 방법에 관한 다른 자료 및/또는 예를 들어 본 명세서에 기재된 방법을 위한 혈장 칼리크레인 결합 단백질의 용도일 수 있다.
키트의 정보 자료는 그것의 형태가 제한되지 않는다. 일 실시형태에서, 정보 자료는 화합물의 생성, 화합물의 분자량, 농도, 종결일, 배치 또는 생성 부위 정보 등에 관한 정보를 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 정보 자료는 장애 및 질환, 예를 들어 혈장 칼리크레인 관련 질병 또는 질환을 치료하거나, 예방하거나 또는 진단하기 위한 결합 단백질의 사용에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 정보 자료는 본 명세서에 기재된 방법을 수행하기에 적합한 방식으로, 예를 들어 적합한 용량, 투약 형태 또는 투여 방식(예를 들어, 본 명세서에 기재된 용량, 투약 형태 또는 투여 방식)으로 혈장 칼리크레인 결합 단백질을 투여하기 위한 설명서를 포함할 수 있다. 다른 실시형태에서, 정보 자료는 적합한 피험체, 예를 들어 인간, 예를 들어 본 명세서에 기재된 장애 또는 질환, 예를 들어 혈장 칼리크레인 관련 질병 또는 장애를 가지거나 또는 가질 위험에 있는 인간에게 혈장 칼리크레인 결합 단백질을 투여하기 위한 설명서를 포함할 수 있다. 예를 들어, 자료는 본 명세서에 기재된 장애 또는 질환, 예를 들어 혈장 칼리크레인 관련 질병을 갖는 환자에게 혈장 칼리크레인 결합 단백질을 투여하기 위한 설명서를 포함할 수 있다. 키트의 정보 자료는 그것의 형태가 제한되지 않는다. 다수의 경우에, 정보 자료, 예를 들어 설명서는 인쇄되어 제공되지만, 또한 다른 형식, 예컨대 컴퓨터 판독 자료일 수 있다.
혈장 칼리크레인 결합 단백질은 임의의 형태, 예를 들어 액체, 건조 또는 동결건조 형태로 제공될 수 있다. 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 실질적으로 순수 및/또는 멸균인 것이 바람직하다. 혈장 칼리크레인 결합 단백질이 액체 용액으로 제공될 때, 액체 용액은 바람직하게는 수용액이며, 멸균 수용액이 바람직하다. 혈장 칼리크레인 결합 단백질이 건조 형태로서 제공될 때, 재구성은 일반적으로 적합한 용매의 첨가에 의한다. 용매, 예를 들어 멸균수 또는 완충제는 선택적으로 키트에 제공될 수 있다.
키트는 혈장 칼리크레인 결합 단백질을 함유하는 조성물을 위한 하나 이상의 용기를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 키트는 조성물과 정보 자료에 대해 별개의 용기, 칸막기 또는 격막을 함유한다. 예를 들어, 조성물은 보틀, 바이알 또는 주사기에 함유될 수 있고, 정보 자료는 용기와 함께 함유될 수 있다. 다른 실시형태에서, 키트의 별개의 구성요소는 단일의, 분할되지 않은 용기 내에 함유된다. 예를 들어, 조성물은 라벨의 형태로 정보 자료를 부착한 보틀, 바이알 또는 주사기에 함유된다. 일부 실시형태에서, 키트는 다수의(예를 들어, 팩)의 개개 용기를 포함하는데, 각각은 혈장 칼리크레인 결합 단백질의 하나 이상의 단위 투약 형태(예를 들어, 본 명세서에 기재된 투약 형태)를 함유한다. 예를 들어, 키트는 다수의 주사기, 앰플, 호일 패킷(foil packet) 또는 블리스터 팩을 함유하는데, 각각은 혈장 칼리크레인 결합 단백질의 1회 단위 용량을 함유한다. 키트의 용기는 기밀, 방수(예를 들어 수분 또는 증발의 변화에 대해 불투수성) 및/또는 불투광성일 수 있다.
키트는 선택적으로 조성물의 투여에 적합한 장치, 예를 들어 주사기, 흡입기, 점적기(예를 들어, 눈 점적기), 봉(예를 들어, 면봉 또는 목봉) 또는 임의의 이러한 전달 장치를 포함한다. 일 실시형태에서, 장치는 정량의 결합 단백질을 제공하는 이식가능한 장치이다. 개시내용은 또한, 예를 들어 본 명세서에 기재된 성분을 조합함으로써 키트를 제공하는 방법을 특징으로 한다.
치료
예를 들어 본 명세서에 기재된 바와 같은 혈장 칼리크레인에 결합되는 단백질은 특히 인간 피험체에서 치료적 및 예방적 이용성을 가진다. 이들 결합 단백질은, 예를 들어, 혈장 칼리크레인 관련 질병을 포함하는 다양한 장애 및 질환을 치료하고, 예방하며/하거나 진단하기 위해 피험체에 대해 또는 심지어 배양물, 예를 들어 시험관내 또는 생체밖에서 세포에 대해 투여된다. 예를 들어, 이들 결합 단백질은 배양물 내 세포로부터 방출된 혈장 칼리크레인의 효과를 변형시키기 위해 사용될 수 있다(Lilla et al., J Biol Chem. 284(20):13792-13803 (2009)). 치료는 장애, 장애의 증상 또는 장애에 대한 소인을 완화시키거나, 없애거나, 변경하거나, 교정하거나, 좋아지게 하거나, 개선시키거나 또는 영향을 미치기 위한 유효량을 투여하는 단계를 포함한다. 치료는 또한 개시를 지연시킬 수 있으며, 예를 들어 질병 또는 장애의 개시를 방지하거나 또는 악화를 방지할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은, 장애를 예방하기에 효과적인 표적-결합제의 양 또는 결합제의 예방적 유효량은, 표적 결합제, 예를 들어 혈장 칼리크레인 결합 단백질, 예를 들어 본 명세서에 기재된 항-혈장 칼리크레인 항체의 양을 지칭하며, 이는 장애, 예를 들어 본 명세서에 기재된 장애, 예를 들어 혈장 칼리크레인 관련 질병의 개시 또는 재발의 발생을 방지하거나 또는 지연시키기 위해 피험체에게 1회- 또는 다회-용량의 투여시 효과적이다.
혈장 칼리크레인 결합 단백질 및 다른 작용제의 투여 방법은 또한 "약제학적 조성물"에서 기재된다. 사용된 분자의 적합한 투약량은 피험체의 연령 및 체중 및 사용된 특정 약물에 의존할 것이다. 결합 단백질은 원치않는 상호작용, 예를 들어 혈장 칼리크레인과 그것의 기질(예를 들어, 인자 XII 또는 HMWK)을 저해하고, 감소시키기 위한 경쟁적 작용제로서 사용될 수 있다. 혈장 칼리크레인 결합 단백질의 용량은 환자에서, 특히 질병 부위에서 혈장 칼리크레인 활성의 90%, 95%, 99%, 또는 99.9%를 차단하기에 충분한 양일 수 있다. 질병에 따라서, 이는 0.1, 1.0, 3.0, 6.0 또는 10.0 ㎎/㎏이 필요할 수 있다. 150,000 g/몰의 분자량을 갖는 IgG에 대해(2 결합 부위), 이들 용량은 5ℓ혈액 용적에 대한 결합 부위의 대략 18nM, 180nM, 540nM, 1.08 μM 및 1.8 μM에 대응된다.
일 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은, 예를 들어 생체내에서 혈장 칼리크레인의 활성을 저해하기 위해(예를 들어, 혈장 칼리크레인의 적어도 하나의 활성을 저해하기 위해, 예를 들어 인자 XIIa 및/또는 브래디키닌 생성을 감소시키기 위해) 사용된다. 결합 단백질은 단독으로 사용될 수 있거나 또는 작용제, 예를 들어 세포독성 약물, 세포독성 효소 또는 방사성 동위원소에 컨쥬게이트될 수 있다. 이 방법은 결합 단백질을 단독으로 또는 작용제(예를 들어, 세포독성 약물)에 부착시켜 이러한 치료가 필요한 피험체에게 투여하는 단계를 포함한다. 예를 들어, 혈장 칼리크레인을 실질적으로 저해하지 않는 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 혈장 칼리크레인 결합 세포 또는 조직에 독소와 같은 나노입자 함유제를 전달하기 위해, 예를 들어 혈장 칼리크레인-관련 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
혈장 칼리크레인 결합 단백질이 혈장 칼리크레인 발현 세포를 인식하고, 혈장 칼리크레인 관련 장애 또는 질환과 관련된(예를 들어, 근처의 또는 서로 섞인) 세포에 결합될 수 있기 때문에, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 임의의 이러한 세포의 활성을 저해하고(예를 들어, 혈장 칼리크레인의 적어도 하나의 활성을 저해하고, 예를 들어 인자 XIIa 및/또는 브래디키닌 생성을 감소시키고), 혈장 칼리크레인 관련 질병을 저해하기 위해 사용될 수 있다. 혈장 칼리크레인 활성의 감소는 혈장 칼리크레인-관련 장애의 발생 및/또는 진행을 위한 혈장 칼리크레인 활성에 의존할 수 있는 세포를 간접적으로 저해할 수 있다.
결합 단백질은 혈장 칼리크레인이 존재하는 세포 또는 조직에 작용제(예를 들어 다양한 세포독성 및 치료 약물 중 어떤 것)를 전달하기 위해 사용될 수 있다. 대표적인 작용제는 방사선을 방출하는 화합물, 식물, 진균 또는 박테리아 기원의 분자, 생물학적 단백질 및 이들의 혼합물을 포함한다. 세포독성 약물은 단영역(short range) 방사선 이미터, 예를 들어 단영역, 고에너지 α-이미터를 포함하는 단영역 방사선 이미터와 같은 세포내로 작동하는 독소와 같은 세포독성 약물일 수 있다.
혈장 칼리크레인 발현 세포를 표적화하기 위해, 프로드러그 시스템이 사용될 수 있다. 예를 들어, 제1 결합 단백질은 프로드러그 활성제와 매우 인접할 때에만 활성화되는 프로드러그에 컨쥬게이트된다. 프로드러그 활성제는 제2 결합 단백질에 컨쥬게이트되고, 바람직하게는 표적 분자 상의 비경쟁 부위에 결합된다. 두 결합 단백질이 경쟁 또는 비경쟁 결합 부위에 결합되는지 여부는 통상적인 경쟁적 결합 분석에 의해 결정될 수 있다. 대표적인 약물 프로드러그 쌍은 문헌[Blakely et al., (1996) Cancer Research, 56:3287 3292]에 기재된다.
혈장 칼리크레인 결합 단백질은 천연의 보체-의존적 세포독성(complement-dependent cytotoxicity: CDC) 또는 항체 의존적 세포의 세포독성(antibody dependent cellular cytotoxicity: ADCC)을 제거하기 위해 생체내에서 직접 사용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 결합 단백질은 보체 결합 효과기 도메인, 예컨대 IgG1, -2 또는 -3으로부터 Fc 부분 또는 보체에 결합되는 IgM의 대응되는 부분을 포함할 수 있다. 일 실시형태에서, 표적 세포의 집단은 생체 밖에서 본 명세서에 기재된 결합제 및 적절한 효과기 세포로 처리된다. 치료는 보체 또는 혈청 함유 보체의 첨가에 의해 보충될 수 있다. 추가로 본 명세서에 기재된 결합 단백질로 코팅된 표적 세포의 식세포작용은 보체 단백질의 결합에 의해 개선될 수 있다. 다른 실시형태에서 표적, 효과기 도메인에 결합되는 보체를 포함하는 결합 단백질로 코팅된 세포는 보체에 의해 용해된다.
혈장 칼리크레인 결합 단백질의 투여방법은 "약제학적 조성물"에 기재된다. 분자의 적합한 투약량은 피험체의 연령 및 체중 및 사용되는 특정 약물에 의존할 것이다. 결합 단백질은, 예를 들어 천연 또는 병적 작용제와 혈장 칼리크레인 사이의 원치않는 상호작용을 저해하거나 또는 감소시키기 위한 경쟁적 작용제로서 사용될 수 있다.
혈장 칼리크레인 결합 단백질은 유전자 치료 목적을 위해 내피 또는 상피 내로 마크로 및 마이크로분자를, 예를 들어 유전자를 세포 내로 전달하고, 혈장 칼리크레인을 발현시키는 해당 조직만을 표적화하기 위해 사용될 수 있다. 결합 단백질은 치료 약물, 방사선을 방출하는 화합물, 식물, 진균 또는 박테리아 기원의 분자, 생물학적 단백질 및 이들의 혼합물을 포함하는 다양한 세포독성 약물을 전달하기 위해 사용될 수 있다. 세포독성 약물은, 예를 들어 본 명세서에 기재된 바와 같은 단영역, 고에너지 α-이미터를 포함하는 단영역 방사선 이미터와 같은 세포 내로 작동하는 세포독성 약물일 수 있다.
폴리펩타이드 독소의 경우에, 재조합 핵산 기법은 번역 융합체로서 결합 단백질(예를 들어, 항체 또는 이것의 항원-결합 단편) 및 세포독소(또는 이것의 폴리펩타이드 성분)을 암호화하는 핵산을 구성하기 위해 사용될 수 있다. 그 다음에 재조합 핵산은, 예를 들어 세포에서 발현되고, 암호화된 융합 폴리펩타이드는 단리된다.
대안적으로, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 고에너지 방사선 이미터, 예를 들어 방사성 동위원소, 예컨대 131I, γ-이미터에 결합될 수 있는데, 이는 부위에서 편재될 때, 몇몇 세포 직경의 사멸을 초래한다. 예를 들어, 문헌[S.E. Order, "Analysis, Results, and Future Prospective of the Therapeutic Use of Radiolabeled Antibody in Cancer Therapy", Monoclonal Antibodies for Cancer Detection and Therapy, R.W. Baldwin et al. (eds.), pp 303 316(Academic Press 1985)]을 참조한다. 다른 적합한 방사성 동위원소는 이미터, 예컨대 212Bi, 213Bi, 및 211At, 및 b 이미터, 예컨대 186Re 및 90Y를 포함한다. 게다가, 177Lu는 또한 영상화제 및 세포독성제 둘 다로서 사용될 수 있다.
131I,90Y 및 177Lu로 표지된 항체를 사용하는 방사선면역치료법(Radioimmunotherapy: RIT)은 강한 임상적 조사하에 있다. 이들 3가지 핵종의 물리적 특징에 상당한 차이가 있으며, 그 결과 방사성 핵종의 선택은 관심의 조직에 최대 방사선량을 전달하기 위해 매우 중요하다. 더 높은 베타 에너지 입자의 90Y는 용적이 큰 종양에 대해 양호할 수 있다. 상대적으로 낮은 에너지 베타 입자의 131I가 이상적이지만, 방사성요오드화된 분자의 생체내 탈할로겐화는 내재된 항체에 대한 주된 약점이다. 대조적으로, 177Lu는 단지 0.2 내지 0.3㎜ 범위로 낮은 에너지 베타 입잘ㄹ 가지며, 90Y와 비교하여 골수에 훨씬 더 낮은 방사선량을 전달한다. 추가로, 더 긴 생리적 반감기에 기인하여(90Y와 비교하여), 체류 시간은 더 길다. 결과로서, 더 높은 활성(더 많은 mCi 양)의 177Lu 표지된 작용제는 골수에 상대적으로 더 적은 방사선량으로 투여될 수 있다. 다양한 암의 치료에서 177Lu 표지된 항체의 사용을 조사하는 몇몇 임상적 연구가 있었다. (Mulligan T et al., 1995, Clin. Canc. Res. 1: 1447-1454; Meredith RF, et al., 1996, J. Nucl. Med. 37:1491-1496; Alvarez RD, et al., 1997, Gynecol. Oncol. 65: 94-101).
대표적인 질병 및 질환
본 명세서에 기재된 혈장 칼리크레인 단백질은 혈장 칼리크레인 활성이 연루된 질병 또는 질환, 예를 들어 본 명세서에 기재된 질병 또는 질환을 치료하는데(또는 예방하는데), 또는 그것과 관련된 하나 이상의 증상을 치료하는데(또는 예방하는데) 유용하다. 일부 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질(예를 들어, 혈장 칼리크레인 결합 IgG 또는 Fab)은 혈장 칼리크레인 활성을 저해한다.
본 명세서에 기재된 혈장 칼리크레인 단백질에 의해 치료될 수 있는(또는 예방될 수 있는 이러한 질병 및 질환의 예는: 류마티스 관절염, 통풍, 장의 장 질환, 구강 점막염, 신경병증성 통증, 염증성 통증, 척추관 협착증-퇴행성 척추질환, 동맥 또는 정맥 혈전증, 수술후 장폐색증, 대동맥류, 골관절염, 혈관염, 부종, 유전성 맥관부종, 뇌 부종, 폐색전증, 뇌졸중, 심실보조장치 또는 스텐트 상의 응고, 두부 외상 또는 뇌 종양 주변 부종, 패혈증, 급성기 중뇌동맥경색(MCA) 허혈성 사건(뇌졸중), 재협착증(예를 들어, 혈관확장술 후), 전신성 홍반성 낭창 신염 및 화상을 포함한다. 본 명세서에 기재된 혈장 칼리크레인 단백질은 상처 치유를 촉진하기 위해 사용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 혈장 칼리크레인 단백질은 또한, 이하에 제한되는 것은 아니지만, 혈관신생 유발전구 브래디키닌의 생성을 차단하는 메커니즘에 의해 종약 치료로서 사용될 수 있다.
혈장 칼리크레인 결합 단백질의 치료적 유효량은 혈장 칼리크레인 활성이 연루된 장애를 갖거나 갖는 것으로 의심되는 피험체에 투여될 수 있고, 이에 의해 장애를 치료할 수 있다(예를 들어, 장애의 증상 또는 특징을 좋아지게 하거나 또는 개선시키거나, 질병 진행을 늦추거나, 안정화시키고/시키거나 멈추게 함).
혈장 칼리크레인 결합 단백질은 치료적 유효량으로 투여될 수 있다. 혈장 칼리크레인 결합 단백질의 치료적 유효량은 피험체를 치료하는 것에서, 예를 들어 이러한 치료가 없는 것으로 예상되는 것 이상의 정도로 피험체에서 장애의 적어도 하나의 증상을 치유하거나, 완화시키거나, 없애거나 또는 개선시키는 것에서 피험체에 1회 또는 다회 용량 투여 시 유효한 양이다. 조성물의 치료적 유효량은 개체의 질병상태, 연령, 성별 및 체중 및 개체에서 원하는 반응을 유발하는 화합물의 능력과 같은 인자에 따라 다를 수 있다. 치료적 유효량은 또한 조성물의 임의의 독성 또는 유해한 효과보다 치료적으로 유리한 효과가 더 큰 것이다. 치료적으로 유효한 투약량은 바람직하게는 치료되지 않은 피험체에 대해 유리하게 측정가능한 변수를 조절한다. 측정가능한 변수에 영향을 미치는(예를 들어, 저해하는) 화합물의 능력은 인간 장애에서 효능을 예측하는 동물 모델 시스템에서 평가될 수 있다.
투약 섭생은 최적의 원하는 반응(예를 들어, 치료 반응)을 제공하도록 조절될 수 있다. 예를 들어, 1회 볼루스가 투여될 수 있고, 몇몇 분할된 용량이 시간에 걸쳐 투여될 수 있거나 또는 용량은 응급의 치료 상황에 따라 표시되는 바와 같이 비례적으로 감소되거나 증가될 수 있다. 투여의 용이함 및 투약량의 균일함을 위해 투약 단위 형태에서 비경구 조성물을 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서에 사용된 바와 같은 투약 단위 형태는 치료되는 피험체에 대해 통일된 투약량으로서 적합한 물리적으로 별개의 단위를 지칭하며; 각각의 단위는 필요한 약제학적 담체와 함께 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 사전결정된 양의 활성 화합물을 함유한다.
류마티스 관절염
류마티스 관절염(Rheumatoid arthritis: RA)은 관절 부종 및 통증을 야기하며, 보통 관절 파괴를 초래하는 자가면역, 만성 염증성 질병이다. RA는 일반적으로 질병 증상의 차도 사이에 있는 질병 활성의 "플레어(flare)"와 함께 재발/경감 과정을 따른다. RA는 다수의 추가적인 염증 장애 쇼그렌 증후군(눈물샘 및 침샘의 염증에 의해 야기되는 눈 및 입의 건조), 늑막염(깊은 숨 및 기침시 통증을 야기하는 흉막의 염증), 류마티스성 결절(폐 안에서 생기는 염증의 결절성 부위), 심막염(아래로 누워있거나 또는 전방으로 기울어질 때 통증을 야기하는 심막의 염증), 펠티 증후군(피험체에 감염이 쉽도록 만드는, RA와 함께 관찰되는 비종 및 백혈구 감소증) 및 혈관염(혈류를 차단할 수 있는 혈관의 염증)을 포함하는 다수의 추가적인 염증 장애와 관련된다. 혈장 칼리크레인은 류마티스 관절염과 연루되었다.
활성 RA의 증상은 피로, 식욕 부진, 미열, 근육 및 관절통 및 경직을 포함한다. 근육 및 관절 경직은 아침에 및 보통 휴지 기간 후 가장 주목할 만하다. 플레어 동안, 관절은 자주 빨갛고, 부어오르며, 통증이 있고, 일반적으로 활막염의 결과로서 제공된다.
류마티스 관절염에 대한 치료는 의약, 휴식, 관절 강화 운동 및 관절 보호의 조합을 수반한다. 2 분류의 의약이 류마티스 관절염의 치료에 사용된다: 항-염증성 "제1선 약물" 및 "질병-변형 항류마티스 약물(Disease-Modifying Antirheumatic Drug: DMARD). 제1선 약물은 NSAIDS(예를 들어, 아스피린, 나프록센, 이부프로펜 및 에토돌락) 및 코티손(코티코스테로이드)을 포함한다. DMARD, 예컨대 금(예를 들어, 금 염, 금 티오글루코스, 금 티오말레이트, 경구용 금), 메토트렉세이트, 설파살라진, D-페니실라민, 아자티오프린, 사이클로포스파마이드, 클로람부실 및 사이클로스포린, 레플루노마이드, 이타너셉트, 인플릭시맙, 아나킨라 및 아달리무맙 및 하이드록시클로로퀸은 질병 차도를 촉진하고, 진행성 관절 파괴를 예방하지만, 그것들은 항-염증성 작용제가 아니다.
본 개시내용은 RA를 가지거나 가질 위험에 있는 피험체에게 혈장 칼리크레인 결합 단백질(예를 들어, 치료적 유효량의 혈장 칼리크레인 결합 단백질)을 투여함으로써 류마티스 관절염을 치료하는(예를 들어, 하나 이상의 증상을 좋아지게 하거나, 안정화시키거나 또는 제거하거나, 또는 RA 척도에서 피험체의 스코어를 좋아지게 하거나 또는 안정화시키는) 방법을 제공한다. 제2 치료제와 조합으로, 예를 들어 적어도 하나의 항-염증성 "제1선 약물"(예를 들어, NSAID 및/또는 코티손) 및/또는 DMARD와 함께 혈장 칼리크레인 결합 단백질(예를 들어, 치료적 유효량의 혈장 칼리크레인 결합 단백질)을 투여함으로써 RA를 치료하는 방법이 추가로 제공된다. 개시내용은 또한 RA가 발생할 위험에 있는 피험체(예를 들어 RA를 갖는 가족 구성원이 있거나 또는 그것에 대해 유전적 성향이 있는 피험체)에 혈장 칼리크레인 결합 단백질(예를 들어, 예방적 유효량의 혈장 칼리크레인 결합 단백질)을 투여함으로써 류마티스 관절염 또는 이것의 증상을 예방하는 방법을 제공한다.
추가적으로 RA를 갖거나 또는 갖는 것으로 의심되는 피험체에 혈장 칼리크레인 결합 단백질(예를 들어, 치료적 유효량의 혈장 칼리크레인 결합 단백질)을 투여함으로써 류마티스 관절염 관련 장애(쇼그렌 증후군, 늑막염, 폐의 류마티스성 결절, 심막염, 펠티 증후군, 및 혈관염)를 치료하는(예를 들어, 하나 이상의 증상을 좋아지게 하거나, 안정화시키거나 또는 제거하는) 방법이 제공된다.
RA 및 RA의 증상을 평가하는데 유용한 척도는, 예를 들어, 류마티스 관절염 중증도 척도(Rheumatoid Arthritis Severity Scale: RASS; 문헌[Bardwell et al., (2002) Rheumatology 41(1):38-45), SF-36 Arthritis Specific Health Index (ASHI; Ware et al., (1999) Med. Care. 37(5 Suppl):MS40-50]), 관절염 영향 측정 척도(Arthritis Impact Measurement Scale) 또는 관절염 영향 측정 척도 2(AIMS 또는 AIMS2; 문헌[Meenan et al. (1992) Arthritis Rheum. 35(1):1-10]); 스탠포드 건강 평가 설문지(Stanford Health Assessment Questionnaire: HAQ), HAQII 또는 변형된 HAQ(예를 들어, 문헌[Pincus et al. (1983) Arthritis Rheum. 26(11):1346-53])를 포함한다.
혈장 칼리크레인 결합 단백질의 치료적 유효량을 전달하는 투약량의 결정을 위한 지침은 류마티스 관절염, 예컨대 콜라겐-유발 관절염(collagen-induced arthritis: CIA)의 동물 모델로부터 얻을 수 있는데, 이는 전형적으로 설치류에서, 애주번트 중에서 자기유래 또는 이종기원의 II형 콜라겐에 의한 면역화에 의해 전형적으로 설치류에서 유발된다(Williams et al. Methods Mol Med. 98:207-16(2004)).
통풍
통풍은 신체 조직에 침착된 요산의 결정으로부터 초래되는 질환이다. 통풍은 신체내 요산의 과부하 및 관절 염증(관절염)의 되풀이되는 공격을 특징으로 한다. 만성 통풍은 관절 내 및 관절 주위에서 요산의 딱딱한 덩어리(hard lump)의 침착을 유발하며, 신장 기능 및 신장 결석을 감소시킬 수 있다. 통풍은 종종 요산을 처리하는 신체의 능력의 유전적 비정상과 관련된다. 요산은 다수의 식품의 부분인 퓨린 생성물의 분해물이다. 요산 조작의 비정상은 통증성 관절염의 공격(통풍 공격), 신장결석 및 요산 결정에 의한 세뇨관의 차단, 신부전의 유발을 야기할 수 있다. 일부 환자는 관절염 또는 신장 문제없이 단지 상승된 혈액 요산 수준(고뇨산혈증)이 발생될 수 있다.
통풍의 증상은, 예를 들어 병에 걸린 발 또는 신체의 다른 부분에서 극심하고, 예상치 못한 통증, 부종, 따뜻함 및 경직, 및 미열을 포함한다.
통풍에 대한 치료는, 예를 들어 비스테로이드성 항-염증 약물(nonsteroidal anti-inflammatory drug: NSAID), 콜히친 및 경구 글루코콜티코이드, 관절 주사를 통해 투여된 관절내 글루코콜티코이드, 쟁탄 옥시다제 저해제(예를 들어, 알로퓨리놀, 페북소스타트), 요산뇨유인물질(예를 들어, 프로베네시드, EDTA), 요산 산화 효소(예를 들어, 페글로티카제), 중탄산나트륨 및 저퓨린식을 포함한다
개시내용은 통풍을 가지거나 또는 가질 위험에 있는 피험체에 혈장 칼리크레인 결합 단백질(예를 들어, 치료적 유효량의 혈장 칼리크레인 결합 단백질)을 투여함으로써 통풍을 치료하는(예를 들어, 하나 이상의 증상을 좋아지게 하거나, 안정화시키거나 또는 제거하거나 또는 악화시키는) 방법을 제공한다. 추가적으로 제2 치료, 예를 들어 NSAID, 콜히친, 경구 글로코콜티코이드, 관절 주사를 통해 투여된 관절내 글로코콜티코이드, 쟁탄 옥시다제 저해제(예를 들어, 알로퓨리놀, 페북소스타트), 요산뇨유인물질(예를 들어, 프로베네시드, EDTA), 요산 산화 효소(예를 들어, 페글로티카제), 중탄산나트륨 및 저퓨린식과 조합하여 혈장 칼리크레인 결합 단백질(예를 들어, 치료적 유효량의 칼리크레인 결합 단백질)을 투여함으로써 통풍을 치료하는 방법이 제공된다. 개시내용은 또한 혈장 칼리크레인 결합 단백질(예를 들어, 예방적 유효량의 혈장 칼리크레인 결합 단백질)을 통풍이 발생할 위험에 있는 피험체(예를 들어 통풍을 갖는 가족 구성이 있거나 또는 그것에 대해 유전적 성향이 있는 피험체)에 투여함으로써 통풍 또는 이것의 증상을 예방하는 방법을 제공한다.
치료적 유효량의 혈장 칼리크레인 결합 단백질을 전달하는 투약량의 결정을 위한 지침은 통풍의 동물 모델로부터 얻을 수 있으며, 예를 들어, 문헌[Reginato and Olsen, Curr Opin Rheumatol. 19(2):134-45 (2007)] 및 그것에 인용된 참고문헌을 참조한다.
장의 장 질환(IBD)
염증성 장 질환(Inflammatory bowel disease: IBD)은 대장 및 일부 경우에 소장의 염증성 질환의 그룹이다. IBD의 주요 형태는 크론병 및 궤양성 대장염(ulcerative colitis: UC)이다. IBD의 다른 형태는 훨씬 소수의 경우: 교원성 대장염, 림프구성 대장염, 허혈성 대장염, 전환 대장염, 베체트 증후군, 감염성 대장염 및 부정성 대장염을 설명한다. 크론병과 UC 상이의 주된 차이점은 염증 변화의 위치 및 특성이다. 크론병은 대부분의 경우가 말단 회장에서 시작되긴 하지만, 입으로부터 항문까지(건너뛰기 병변) 위장관의 어떤 부분에 영향을 미칠 수 있다. 대조적으로, 궤양성 대장염은 결장 및 직장으로 제한된다. 미세하게는, 궤양성 대장염은 점막(장의 상피벽)으로 제한되지만, 크론병은 전체 장벽에 영향을 미친다. 마지막으로, 크론병 및 궤양성 대장염은 상이한 비율로 장 외부 징후(예컨대, 간 문제, 관절염, 피부 징후 및 눈 문제)와 함께 존재한다.
IBD의 증상은 비정상적 통증, 구토, 설사, 혈변, 체중감소, 체중증가 및 다양한 관련된 통증 또는 질병(관절염, 괴저성 농피증, 원발경화성 담관염)을 포함한다. 진단은 일반적으로 병리적 병변의 생검에 의해 대장내시경에 의한다. 드물게는 제시의 특이성 때문에 크론병 또는 궤양성 대장염 중 어떤 것으로 최종적 진단도 될 수 없다. 이 경우에 부정성 대장염이 진단될 수 있다.
중증도 수준에 따라서 IBD에 대한 치료는 증상을 제어하기 위해 면역억제를 필요로 할 수 있다. 아자티오프린, 메토트렉세이트 또는 6-머캅토퓨린과 같은 면역억제제가 사용될 수 있다. 더 흔하게는, IBD의 치료는 메살라민 형태를 필요로 한다. 종종, 스테로이드는 질병 플레어를 제어하기 위해 사용되며, 유지 약물로서 1회 허용가능하였다. 인플릭시맙과 같은 생물물질은 크론병 또는 궤양성 대장염이 있는 환자를 치료하기 위해 사용되었다. 중증의 경우는 수술, 예컨대 장 절제, 협착성형술 또는 일시적 또는 영구적 결장 절개 또는 회장 조루술이 필요할 수 있다. IBD에 대한 대안의 의학적 치료는 다수의 형태로 존재하지만, 이러한 방법은 연장된 스테로이드 노출 또는 수술적 제거를 회피하기 위해 근본적인 병인을 제어하는 것에 중점을 둔다. 보통 치료는 약물, 예컨대 프레드니손을 고 항-염증 작용제와 함께 투여함으로써 시작된다. 일단 염증이 성공적으로 제어되면, 환자는 보통 아사콜- 메살라민과 같은 더 가벼운 약물로 전화되어 질병의 경감을 유지한다. 성공적이지 않다면, 메살라민(또한 항-염증 효과를 가질 수 있음)과 함께 앞서 언급한 면역억제제의 조합은 환자에 따라서 투여될 수도 있고, 투여되지 않을 수도 있다.
개시내용은 IBD를 가지거나 또는 가지는 것으로 의심되는 피험체에게 혈장 칼리크레인 결합 단백질(예를 들어, 치료적 유효량의 혈장 칼리크레인 결합 단백질)을 투여함으로써 치료하는(예를 들어, 하나 이상의 증상을 좋아지게 하거나, 안정화시키거나 또는 제거하거는) 방법을 제공한다. 추가적으로 제2 치료, 예를 들어 면역억제제(예를 들어, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 6-머캅토퓨린), 메살라민, 스테로이드 및/또는 인플릭시맙과 조합하여 혈장 칼리크레인 결합 단백질(예를 들어, 치료적 유효량의 칼리크레인 결합 단백질)을 투여함으로써 IBD를 치료하는 방법이 제공된다. 개시내용은 또한 혈장 칼리크레인 결합 단백질(예를 들어, 예방적 유효량의 혈장 칼리크레인 결합 단백질)을 IBD가 발생할 위험에 있는 피험체(예를 들어, IBD를 갖는 가족 구성원이 있거나 또는 이에 대한 유전적 성향이 있는 피험체)에게 투여함으로써 IBD 또는 이것의 증상을 예방하는 방법을 제공한다.
치료적 유효량의 혈장 칼리크레인 결합 단백질을 전달하는 투약량의 결정을 위한 가이드는 IBD의 동물 모델로부터 얻을 수 있으며, 예를 들어 미국특허 제6,114,382호, WO 2004/071186 및 그것에 인용된 참고문헌에 기재된 것을 참고한다.
구강 점막염
구강 점막염은 보통 암의 화학요법 및 방사선요법 치료의 부작용으로서, 입 암의 점막의 통증성 염증 및 궤양이다.
구강 점막염의 증상은, 예를 들어 궤양, 주변의 홍반, 적색화에 의해 수반되는 작열감, 말하기, 먹기 또는 심지어 입을 여는 것의 곤란함 및 미각장애(미각의 변화)를 포함한다.
구강 점막염의 치료는 구강 위생품(염제 마우스워시, GELCLAIR(등록상표), CAPHOSOL(등록상표), MUGARD(등록상표)), 팔리퍼민(인간 케타틴세포 성장인자), 사이토카인 및 염증의 다른 변형제(예를 들어, IL-1, IL-11, TGF-베타3), 아미노산 보충(예를 들어, 글루타민), 비타민, 콜로니-자극 인자, 냉동요법 및 레이저 치료를 포함한다.
개시내용은 혈장 칼리크레인 결합 단백질(예를 들어, 치료적 유효량의 혈장 칼리크레인 결합 단백질)을 구강 점막염을 갖거나 갖는 것으로 의심되는 피험체에게 투여함으로써 구강 점막염을 치료하는(예를 들어, 하나 이상의 증상을 좋아지게 하거나, 감소시키거나 또는 제거하거나, 또는 점막 척도에서 피험체의 스코어를 안정화시키는) 방법을 제공한다. 추가적으로 혈장 칼리크레인 결합 단백질(예를 들어, 치료적 유효량의 혈장 칼리크레인 결합 단백질)을 제2 치료, 예를 들어 구강위생품(염제 마우스워시, GELCLAIR(등록상표), CAPHOSOL(등록상표), MUGARD(등록상표)), 팔리퍼민(인간 케타틴세포 성장인자), 사이토카인 및 염증의 다른 변형제(예를 들어, IL-1, IL-11, TGF-베타3), 아미노산 보충(예를 들어, 글루타민), 비타민, 콜로니-자극 인자, 냉동요법 및 레이저 치료와 조합하여 투여함으로써 구강 점막염을 치료하는 방법이 제공된다. 개시내용은 또한 혈장 칼리크레인 결합 단백질(예를 들어, 예방적 유효량의 혈장 칼리크레인 결합 단백질)을 구강 점막염이 발생할 위험에 있는 피험체(예를 들어 화학요법 또는 방사선요법을 받았거나 또는 받고 있는 피험체)에 투여함으로써 구강 점막염 또는 이것의 증상을 예방하는 방법을 제공한다.
구강 점막염의 평가에 유용한 척도는 세계보건기구(World Health Organization: WHO) 구강 독성 스코어(Handbook for reporting results of cancer treatment. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 1979:15-22), 구강 점막염에 대한 국립암학회 일반적 독성 기준(National Cancer Institute Common Toxicity Criteria: NCI-CTC)(National Cancer Institute Common Toxicity Criteria. Version 2.0, June 1, 1999, Sonis et al., Cancer. 85:2103-2113 (1999)) 및 구강 점막염 평가 척도(Oral Mucositis Assessment Scale: OMAS)를 포함한다.
치료적 유효량의 혈장 칼리크레인 결합 단백질을 전달하는 투약량의 결정을 위한 가이드는 구강 점막염의 동물 모델, 예컨대 조혈줄기세포 이식의 섭생을 조절함으로써 유발된 구강 점막염의 동물 모델로부터 얻을 수 있다(Chen et al., Zhonghua Kou Qiang Yi Xue Za Zhi. 42(11):672-6(2007)).
신경병증성 통증
신경병증성 통증은 보통 조직 상해에 의해 수반되는 복잡한, 만성 통증 상태이다. 신경병증성 통증에 의해, 신경 섬유 그 자체는 훼손되거나, 제 기능을 하지 못하거나 또는 손상될 수 있다. 이들 훼손된 신경 섬유는 정확하지 않은 신호를 다른 통증 센터로 보낸다. 신경 섬유 손상의 영향은 손상 부위와 손상 주변의 영역 둘 다에서 신경 기능의 변화를 포함한다.
신경병증성 통증의 증상은, 예를 들어 찌릿하거나 타는듯한 통증 및 얼얼함 및 무감각을 포함한다.
신경병증성 통증에 대한 치료는, 예를 들어 의약(예를 들어, 비스테로이드성 항-염증 약물(NSAID)(예를 들어, ALEVE(등록상표), MOTRIN(등록상표), 또는 몰핀), 항경련제 및 항우울제), 및 칩습성 또는 이식가능한 장치(예를 들어, 전기 자극)를 포함한다.
개시내용은 혈장 칼리크레인 결합 단백질(예를 들어, 치료적 유효량의 혈장 칼리크레인 결합 단백질)을 신경병증성 통증을 가지거나 갖는 것으로 의심되는 피험체에게 투여함으로써 신경병증성 통증을 치료하는(예를 들어, 하나 이상의 증상을 좋아지게 하거나, 감소시키거나 또는 제거하거나, 또는 통증 척도에서 피험체의 스코어를 안정화시키는) 방법을 제공한다. 추가적으로 혈장 칼리크레인 결합 단백질(예를 들어, 치료적 유효량의 혈장 칼리크레인 결합 단백질)을 제2 치료, 예를 들어 비수술적 치료((예를 들어, 비스테로이드성 항-염증 약물(NSAID)(예를 들어, ALEVE(등록상표), MOTRIN(등록상표), 또는 몰핀), 항경련제 및 항우울제), 및 칩습성 또는 이식가능한 장치(예를 들어, 전기 자극))와 조합하여 투여함으로써 신경병증성 통증을 치료하는 방법이 제공된다. 개시내용은 또한 혈장 칼리크레인 결합 단백질(예를 들어, 예방적 유효량의 혈장 칼리크레인 결합 단백질)을 신경병증성 통증이 발생할 위험에 있는 피험체(예를 들어 조직 손상을 경험한 피험체)에 투여함으로써 신경병증성 통증 또는 이것의 증상을 예방하는 방법을 제공한다.
신경병증성 통증의 평가에 유용한 척도는, 예를 들어 웡-베이커 얼굴 통증 등급 척도(Wong-Baker FACES Pain Rating Scale)(웡-베이커 얼굴 통증 등급 척도 기초(Wong-Baker FACES Pain Rating Scale Foundation)), 시각적 상사 척도(Visual analog scale: VAS)(Huskisson, J. Rheumatol. 9 (5): 768?9 (1982)), 맥길 통증 질문지(McGill Pain Questionnaire: MPQ)(Melzack, Pain 1 (3): 277-99 (1975)), 디스크립터 차별적 척도(Descriptor differential scale: DDS)(Gracely and Kwilosz, Pain 35 (3): 279-88 (1988)), 얼굴 통증 척도 - 개정판(Faces Pain Scale - Revised: FPS-R)(Hicks et al., Pain 93 (2): 173-83 (2001)), 수치적 11 포인트 박스(Numerical 11 point box: BS-11)(Jensen et al., Clin J Pain 5 (2): 153-9 (1989)), 수치 등급 척도(Numeric Rating Scale: NRS-11)(Hartrick et al., Pain Pract 3 (4): 310-6(2003)), 통각계 통증 지수(Dolorimeter Pain Index: DPI)(Hardy et al., (1952). Pain Sensations and Reactions. Baltimore: The Williams & Wilkins Co.), 및 간이통증목록(Brief Pain Inventory: BPI)(Cleeland and Ryan Ann. Acad. Med. Singap. 23 (2): 129-38 (1994))을 포함한다.
치료적 유효량의 혈장 칼리크레인 결합 단백질을 전달하는 투약량의 결정을 위한 가이드는 신경병증성 통증의 동물 모델로부터 얻을 수 있으며, 예를 들어 문헌[Martin et al., Methods Mol Med. 84:233-42 (2003)] 및 그것에 인용된 참고문헌에 기재된 것을 참조한다.
염증성 통증
염증성 통증은 관통상, 화상, 극심한 추위, 골절, 관절염, 자가면역 질환, 과도한 스트레칭, 감염 및 세포 수준에서 조직의 완전함에 대한 혈관수축과 같은 공격에 의해 야기된다. 염증 동안 복잡한 신경-면역 상호작용은 일차통각과민을 야기하는데, 이때 프로스타글란딘 및 브래디키닌을 포함하는 거대 범위의 염증성 분자가 변경된 침해수용체 민감성을 유발하고, 유지한다.
염증성 통증에 대한 치료는, 예를 들어 비-스테로이드성 항염증 약물(NSAID) 및 콜티코스테로이드를 포함한다.
개시내용은 염증성 통증을 갖거나 또는 갖는 것으로 의심되는 피험체에게 혈장 칼리크레인 결합 단백질(예를 들어, 치료적 유효량의 혈장 칼리크레인 결합 단백질)을 투여함으로써 염증성 통증을 치료하는(예를 들어, 하나 이상의 증상을 좋아지게 하거나, 감소시키거나 또는 제거하는) 방법을 제공한다. 추가적으로 혈장 칼리크레인 결합 단백질(예를 들어, 치료적 유효량의 혈장 칼리크레인 결합 단백질)을 제2 치료, 예를 들어 비-스테로이드성 항염증 약물(NSAID) 및 콜티코스테로이드와 조합하여 투여함으로써 염증성 통증을 치료하는 방법이 제공된다. 개시내용은 또한, 혈장 칼리크레인 결합 단백질(예를 들어, 예방적 유효량의 혈장 칼리크레인 결합 단백질)을 염증성 통증이 발생할 위험에 있는 피험체(예를 들어 관통상, 화상, 극심한 추위, 골절, 관절염, 자가면역 질환, 과도한 스트레칭, 감염과 같은 공격을 경험한 피험체)에게 투여함으로써 염증성 통증 또는 이것의 증상을 예방하는 방법을 제공한다.
염증성 통증의 평가에 유용한 척도는, 예를 들어 웡-베이커 얼굴 통증 등급 척도(웡-베이커 얼굴 통증 등급 척도 기초), 시각적 상사 척도(VAS)(Huskisson, J. Rheumatol. 9 (5): 768-9 (1982)), 맥길 통증 질문지(MPQ)(Melzack, Pain 1 (3): 277-99 (1975)), 디스크립터 차별적 척도(DDS)(Gracely and Kwilosz, Pain 35 (3): 279-88 (1988)), 얼굴 통증 척도 - 개정판(FPS-R)(Hicks et al., Pain 93 (2): 173-83 (2001)), 수치적 11 포인트 박스(BS-11)(Jensen et al., Clin J Pain 5 (2): 153-9 (1989)), 수치 등급 척도(NRS-11)(Hartrick et al., Pain Pract 3 (4): 310-6(2003)), 통각계 통증 지수(DPI)(Hardy et al., (1952). Pain Sensations and Reactions. Baltimore: The Williams & Wilkins Co.), 및 간이통증목록(BPI)(Cleeland and Ryan Ann. Acad. Med. Singap. 23 (2): 129-38 (1994))을 포함한다.
치료적 유효량의 혈장 칼리크레인 결합 단백질을 전달하는 투약량의 결정을 위한 가이드는 염증성 통증의 동물 모델, 예컨대 만성 염증성 통증의 동물 모델(Wilson et al., Eur J Pain. 10(6):537-49 (2006)) 및 통증 및 통각과민의 염증 모델(Ren and Dubner, ILAR J. 40(3):111-118 (1999))로부터 얻을 수 있다.
척추관 협착증
척추관 협착증은 척수관이 척추 및 신경을 좁게하고, 압박하는 의학적 질환이다. 이는 보통 노화와 함께 발생하는 흔한 척추 변성의 발생에 기인한다. 이는 또한 때때로 추간판 탈출증, 골다공증 또는 종양에 의해 야기될 수 있다. 척추관 협착증은 목, 흉곽 또는 요추에 영향을 미칠 수 있다. 일부 경우에, 이는 동일 환자에서 모두 3가지 위치에서 존재할 수 있다.
척추관 협착증의 증상은, 예를 들어 다리의 통증 또는 경련, 방사형 요통 및 엉덩이 통증, 목 및 어깨의 통증, 균형의 상실 및 장 또는 방광 기능의 상실(말꼬리 증후군)을 포함한다.
척추관 협착증에 대한 치료는, 예를 들어 비수술적 치료(예를 들어, 물리치료, 비-스테로이드성 항-염증 약물(NSAID)(예를 들어, 아스피린, 이부프로펜 및 인도메타신), 진통제(예를 들어, 아세트아미노펜), 콘드로이틴 설페이트, 글루코사민, 휴식 또는 제한된 활성, 허리보조기(back brace) 또는 코르셋, 부신피질 호르몬 주사(예를 들어, 콜티코스테로이드) 및 수술(예를 들어, 감압추궁관절제술, 척추궁절개술 및 융합)을 포함한다.
개시내용은 척추관 협착증을 가지거나 또는 가지는 것으로 의심되는 피험체에게 혈장 칼리크레인 결합 단백질(예를 들어, 치료적 유효량의 혈장 칼리크레인 결합 단백질)을 투여함으로써 척추관 협착증을 치료하는(예를 들어, 하나 이상의 증상을 좋아지게 하거나, 감소시키거나 또는 제거하는) 방법을 제공한다. 추가적으로 제2 치료, 예를 들어 비수술적 치료(예를 들어, 물리치료, 비-스테로이드성 항-염증 약물(NSAID)(예를 들어, 아스피린, 이부프로펜 및 인도메타신), 진통제(예를 들어, 아세트아미노펜), 콘드로이틴 설페이트, 글루코사민, 휴식 또는 제한된 활성, 허리보조기 또는 코르셋, 부신피질 호르몬 주사(예를 들어, 콜티코스테로이드) 및 수술(예를 들어, 감압추궁관절제술, 척추궁절개술 및 융합)과 조합하여 혈장 칼리크레인 결합 단백질(예를 들어, 치료적 유효량의 혈장 칼리크레인 결합 단백질)을 투여함으로써 척추관 협착증을 치료하는 방법이 제공된다. 개시내용은 또한 척추관 협착증이 발생할 위험에 있는 피험체(예를 들어 척추 변성이 있는 피험체)에게 혈장 칼리크레인 결합 단백질(예를 들어, 예방적 유효량의 혈장 칼리크레인 결합 단백질)을 투여함으로써 척추관 협착증 또는 이것의 증상을 예방하는 방법을 제공한다.
치료적 유효량의 혈장 칼리크레인 결합 단백질을 전달하는 투약량의 결정을 위한 가이드는 척추관 협착증의 동물 모델, 예컨대 요추 척추관 협착증의 동물 모델로부터 얻을 수 있다(Sekiguchi et al., Spine 29, 1105-1111 (2004)).
동맥 및 정맥 혈전증
동맥 혈전증은 동맥 내의 혈전의 형성이다. 대부분의 경우에, 동맥 혈전증은 죽종의 파열을 따르며, 따라서 죽상동맥혈전으로서 지칭된다.
동맥 혈전증은 뇌졸중 및 심근경색증을 포함하는 다수의 장애와 관련된다. 뇌혈전에서, 혈전(혈병)은 보통 죽상동맥경화반 주위에 형성된다. 동맥의 막힘은 점진적이지만, 증상을 보이는 혈전증 뇌졸중의 개시는 더 느리다. 뇌혈전은 2가지 범주- 대혈관 질병 및 소혈관 질병으로 분할될 수 있다. 전자는 장 경동맥, 척추 및 대뇌동맥과 같은 혈관에 영향을 미친다. 후자는 대뇌동맥의 가지와 같은 더 작은 혈관에 영향을 미칠 수 있다. 심근경색증(Myocardial infarction: MI)은 경색(허혈에 기인하는 조직의 사멸)에 의해 유발되는데, 이는 종종 혈전에 의한 관상동맥의 폐색에 기인한다. MI는 응급 의학적 치료가 즉시 받아들여지지 않는다면 빠르게 치명적으로 될 수 있다.
정맥 혈전증은 혈관 내에서 형성되는 혈병이다. 혈관 내에 형성된 혈병의 조각이 분리된다면, 이는 심장의 우측으로, 그리고 그곳으로부터 폐로 전달될 수 있다. 이런 방법으로 수송된 혈전의 조각은 색전증이며, 색전증이 되는 혈전 형성 과정은 혈전 색전증으로 불린다. 폐에 박힌 색전증은 폐색전증(pulmonary embolism: PE)이다. 폐의 색전증은 즉시 인식되고 치료되지 않는다면 치명적일 수 있는 매우 심각한 질환이다.
피상적인 정맥 혈전증은 불편함을 야기할 수 있지만, 다리의 심부 정맥에서 또는 골반 정맥에서 형성되는 심부 정맥 혈전증(deep venous thromboses: DVT)과 달리, 일반적으로 심각한 결과를 야기하지 않는다. 정맥 유래의 전신성 색전증은 심방 또는 심실 중격 결손증을 갖는 환자에서 일어날 수 있으며, 이를 통해 색전증은 동맥계를 통과할 수 있다. 이러한 사건은 역설적 색전증으로 지칭된다.
동맥 및/또는 정맥 혈전증의 예방은 의약(예를 들어, 항응고제(예를 들어, 헤파린), 아스피린 및 비타민 E) 및 기계적 방법(예를 들어 기계적 다리 펌프(공기 압밥 스타킹))을 포함한다.
개시내용은 동맥 및/또는 정맥 혈전증을 갖거나 또는 갖는 것으로 의심되는 피험체에게 혈장 칼리크레인 결합 단백질(예를 들어, 치료적 유효량의 혈장 칼리크레인 결합 단백질)을 투여함으로써 동맥 및/또는 정맥 혈전증을 치료하는(예를 들어, 하나 이상의 증상을 좋아지게 하거나, 감소시키거나 또는 제거하는) 방법을 제공한다. 추가적으로, 제2 치료, 예를 들어 의약(예를 들어, 항응고제(예를 들어, 헤파린), 아스피린 및 비타민 E) 및 기계적 방법(예를 들어 기계적 다리 펌프(공기 압밥 스타킹))과 조합하여 혈장 칼리크레인 결합 단백질(예를 들어, 치료적 유효량의 혈장 칼리크레인 결합 단백질)을 투여함으로써 동맥 및/또는 정맥 혈전증을 치료하는 방법이 제공된다. 개시내용은 또한 동맥 및/또는 정맥 혈전증이 발생할 위험에 있는 피험체(예를 들어 뇌졸중 또는 심근경색증을 경험한 피험체)에게 혈장 칼리크레인 결합 단백질(예를 들어, 예방적 유효량의 혈장 칼리크레인 결합 단백질)을 투여함으로써 동맥 및/또는 정맥 혈전증 또는 이것의 증상을 예방하는 방법을 제공한다.
치료적 유효량의 혈장 칼리크레인 결합 단백질을 전달하는 투약량의 결정을 위한 가이드는 동맥 또는 정맥 혈전증의 동물 모델, 예컨대 동맥 혈전증의 이중-터크(double-tuck) 모델(Gomez-Jorge et al., J. Vasc. Inter. Rad. 9(4): 633-638 (1998), 정맥 혈류에서 낮은 유동 조건을 지니는 래트의 정맥 혈전증 모델(Fredrich et al., Blood Coagul Fibrinolysis. 5(2):243-8 (1994)), 및 정맥 혈전증 및 자발적 폐색전증에 대한 개 모델(Frisbiel, Spinal Cord 43, 635?639 (2005))로부터 얻을 수 있다.
수술후 장폐색증
수술후 장폐색증은 전형적으로 복부 수술 후 장 부분의 일시적 마비이다. 수술후 장폐색증은 보통 복부 수술 후 24시간 내지 72시간에 일어난다.
수술후 장폐색증 증상은, 예를 들어 중간의 및 분산된 복부 불편, 변비, 복부 팽만, 구역 또는 구토, 장 이동의 결여 및/또는 고창, 및 과도한 트림을 포함한다.
수술후 장폐색증에 대한 치료는, 예를 들어 이런 부분이 있는 영역에서 청진기로부터 꿈틀 운동 소리(peristaltic sound)가 들릴 때까지 금식(nil per os: NPO 또는 "Nothing by Mouth"), 코경유위흡인(nasogastric suction), 비경구 공급 및 의약(예를 들어, 락툴로스 및 에리트로마이신)을 포함한다.
개시내용은 수술후 장폐색증을 가지거나 갖는 것으로 의심되는 피험체에게 혈장 칼리크레인 결합 단백질(예를 들어, 치료적 유효량의 혈장 칼리크레인 결합 단백질)을 투여함으로써 수술후 장폐색증을 치료하는(예를 들어, 하나 이상의 증상을 좋아지게 하거나, 감소시키거나 또는 제거하는) 방법을 제공한다. 추가적으로, 제2 치료, 예를 들어 금식, 코경유위흡인, 비경구 공급 및 의약(예를 들어, 락툴로스 및 에리트로마이신)과 조합하여 혈장 칼리크레인 결합 단백질(예를 들어, 치료적 유효량의 혈장 칼리크레인 결합 단백질)을 투여함으로써 수술후 장폐색증을 치료하는 방법이 제공된다. 개시내용은 또한 수술후 장폐색증이 발생할 위험에 있는 피험체(예를 들어, 복부수술을 한 피험체)에게 혈장 칼리크레인 결합 단백질(예를 들어, 예방적 유효량의 혈장 칼리크레인 결합 단백질)을 투여함으로써 수술후 장폐색증 또는 이것의 증상을 예방하는 방법을 제공한다.
치료적 유효량의 혈장 칼리크레인 결합 단백질을 전달하는 투약량의 결정에 대한 가이드는 수술후 장폐색증의 동물 모델, 예컨대 일어난 래트에서 변형 게이지 검출기에 의해 수술후 장폐색증을 조사하기 위한 모델로부터 얻을 수 있다(Huge et al. J Surg Res. 74(2):112-8 (1998)).
대동맥류
대동맥류는 보통 해당 위치에서 대동맥 벽의 근본적인 약점을 나타내는 대동맥의 임의의 부종(팽창 또는 동맥류)에 대한 일반적 용어이다. 대동맥류의 유형은 대동맥 뿌리 동맥류, 흉대동맥류, 복대동맥류 및 흉복부대동맥류를 포함한다.
가장 무결함인 대동맥류는 증상이 생기지 않는다. 그것이 확장됨에 따라서, 대동맥류의 증상은, 예를 들어 불안 또는 스트레스의 느낌, 구역 또는 구토, 냉습피부, 빠른 심박수, 복부 통증, 요통을 포함하며, 다리 통증 또는 무감각, 결절성 홍반(전형적으로 발목 영역 근처에서 발견되는 다리 병변) 및 대동맥의 아치 주변을 감는 좌반회 후두 신경이 신장됨에 따른 쉰 목소리가 발생할 수 있다. 일단 동맥류가 파열되면, 이는 중증의 통증 및 대규모 내출혈을 야기할 수 있으며, 이는 즉시 치료의 부재시 치명적이다.
대동맥류에 대한 치료는, 예를 들어 의약, 수술적 치료 및 혈관내 치료를 포함한다. 파열에 대한 고위험에 있지 않은 더 작은 동맥류는 고혈압을 치료하기 위한 약물, 예컨대 베타-차단제; 또는 매트릭스 메탈로프로테이나제-9 저해를 위한 독시사이클린에 의해 치료될 수 있다. 수술적 치료는 전형적으로 대동맥의 팽창된 부분의 개방 및 합성(데이크론(Dacron) 또는 고어텍스(Gore-tex))패치 튜브의 삽입을 수반한다. 수술회복을 개방하기 위한 최소로 침습성인 대안으로서 혈관내 치료는, 대동맥의 질병 부위 내로 경피적 기법(보통 대퇴동맥을 통해)을 통해 혈관내 스텐트의 설치를 수반한다.
개시내용은 대동맥류를 가지거나 가질 위험에 있는 피험체에게 혈장 칼리크레인 결합 단백질(예를 들어, 치료적 유효량의 혈장 칼리크레인 결합 단백질)을 투여함으로써 대동맥류를 치료하는(예를 들어, 하나 이상의 증상을 좋아지게 하거나, 감소시키거나 또는 제거하는) 방법을 제공한다. 추가적으로, 제2 치료, 예를 들어 의약(예를 들어, 고혈압을 치료하기 위한 약물(예를 들어, 베타-차단제) 또는 독시사이클린), 수술 및/또는 혈관내 치료와 조합하여 혈장 칼리크레인 결합 단백질(예를 들어, 치료적 유효량의 혈장 칼리크레인 결합 단백질)을 투여함으로써 치료하는 방법이 제공된다. 개시내용은 또한 대동맥류가 발생할 위험에 있는 피험체(예를 들어 고혈압을 갖는 피험체)에게 혈장 칼리크레인 결합 단백질(예를 들어, 예방적 유효량의 혈장 칼리크레인 결합 단백질)을 투여함으로써 대동맥류 또는 이것의 증상을 예방하는 방법을 제공한다.
치료적 유효량의 혈장 칼리크레인 결합 단백질을 전달하는 투약량의 결정을 위한 가이드는 장관강내 엘라스타제 주입 및 벽외성(extraluminal) 염화칼슘 노출의 조합을 사용하여 대동맥류의 동물 모델, 예를 들어 복대동맥류의 래트 모델로부터 얻을 수 있다(Tanaka et al. J Vasc Surg. 50(6):1423-32 (2009)).
골관절염
퇴행성 관절염으로도 알려진 골관절염은 하나 이상의 관절의 연골의 파괴 및 종국적 손실을 특징으로 한다. 관절 내 뼈의 단부에 대한 완충작용을 하는 연골이 시간에 걸쳐서 악화될 때, 골관절염이 생긴다. 연골의 평활 표면은 거칠어 지게 되는데, 이는 자극의 원인이 된다. 연골이 완전하게 마모된다면, 뼈의 단부는 훼손된다. 골관절염은 보통 손, 발, 척추 및 큰 체중-지탱 관절(weight-bearing joint), 예컨대 엉덩이 및 무릎에 영향을 미친다.
골관절염의 증상은, 예를 들어 통증, 유연함, 경직, 관절 가동성의 손실, 마찰음의 느낌 및 뼈탈출을 포함한다.
골관절염에 대한 치료는, 예를 들어 보존적 치료(예를 들어, 휴식, 체중감소, 물리치료 및 작업 요법) 및 의약(예를 들어, 아세트아미노펜, 관절에 걸친 피부에 적용되는 통증-경감 크림(예를 들어, 캡사이신, 살리신, 메틸 살리실레이트 및 멘톨), 비-스테로이드성 항-염증 약물(NSAID)(예를 들어, 아스피린, 이부프로펜, 나부메톤 및 나프록센) 및 Cox-2 저해제를 포함한다.
개시내용은 골관절염을 가지거나 가질 위험에 있는 피험체에게 혈장 칼리크레인 결합 단백질(예를 들어, 치료적 유효량의 혈장 칼리크레인 결합 단백질)을 투여함으로써 골관절염을 치료하는(예를 들어, 하나 이상의 증상을 좋아지게 하거나, 감소시키거나 또는 제거하거나 또는 골관절염 척도에서 피험체의 스코어를 안정화시키는) 방법을 제공한다. 추가적으로, 제2 치료, 예를 들어 보존적 치료(예를 들어, 휴식, 체중감소, 물리치료 및 작업 요법) 및 의약(예를 들어, 아세트아미노펜, 관절에 걸친 피부에 적용되는 통증-경감 크림(예를 들어, 캡사이신, 살리신, 메틸 살리실레이트 및 멘톨), 비-스테로이드성 항-염증 약물(NSAID)(예를 들어, 아스피린, 이부프로펜, 나부메톤 및 나프록센) 및 Cox-2 저해제와 조합하여 혈장 칼리크레인 결합 단백질(예를 들어, 치료적 유효량의 혈장 칼리크레인 결합 단백질)을 투여함으로써 골관절염을 치료하는 방법이 제공된다. 개시내용은 또한 골관절염이 발생할 위험에 있는 피험체(예를 들어, 관절 손상이 있는 피험체)에게 혈장 칼리크레인 결합 단백질(예를 들어, 예방적 유효량의 혈장 칼리크레인 결합 단백질)을 투여함으로써 골관절염 또는 이것의 증상을 예방하는 방법을 제공한다.
골관절염의 평가에 유용한 척도는, 예를 들어 무릎 손상 및 골관절염 결과 스코어(Knee Injury and Osteoarthritis Outcome Score: KOOS; Roos et al. (1998) J. Orthop. Sports Phys. Ther. 28(2):88-96), 웨스턴온타리오 및 맥마스터 유니버시티 골관절염 지수(Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthrtis Index: WOMAC; Roos et al. (2003) Health Qual. Life Outcomes 1(1):17) 및 36-항목 약식 일반적 건강 척도(36-item Short Form General Health Scale: SF-36 GHS)뿐만 아니라 당업계에 공지된 다른 평가 툴을 포함한다.
치료적 유효량의 혈장 칼리크레인 결합 단백질을 전달하는 투약량의 결정을 위한 가이드는 골관절염의 동물 모델, 예를 들어 인간 골관절염에서 주목한 것과 유사한 관절 연골의 손실을 촉진하는 설치류의 대퇴경골관절 내로 모노-요오도아세테이트(mono-iodoacetate: MIA)의 주사(Guzman et al. Toxicol Pathol. 31(6):619-24 (2003)) 및 골관절염을 유발한 개의 전방 십자인대(anterior cruciate ligament: ACL)의 횡단면(Fife and Brandt J Clin Invest. 84(5): 1432?1439 (1989))으로부터 얻을 수 있다.
혈관염
혈관염은 혈관의 염증 파괴를 특징으로 하는 장애의 이질적 그룹을 지칭한다. 동맥과 정맥은 둘 다 영향을 받을 수 있다. 림프관염은 때때로 혈관염의 유형을 고려한다. 혈관염은 백혈구 이동 및 얻어진 훼손에 주로 기인한다. 혈관염은 근본적인 원인, 영향받은 혈관의 위치, 또는 혈관의 유형 또는 크기에 따라 분류될 수 있다. 혈관염은 다수의 추가적인 장애 및 질환, 예를 들어 가와사키병, 베체트병, 결절성 다발성 동맥염, 베게너육아종증, 한냉글로불린혈증, 타카야수 동맥염, 처그-스트라우스 증후군, 거대세포 동맥염(측두 동맥염), 헤노호-쉔라인 자반증, 류마티스성 질병(예를 들어, 류마티스 관절염 및 전신성 홍반성 낭창), 암(예를 들어, 림프종), 감염(예를 들어, C형 간염), 화학물질 및 약물에 노출(예를 들어, 암페타민, 코카인 및 주요 성분으로서 탄저병 방어 항원을 함유하는 탄저병 백신)과 관련된다.
혈관염의 증상은, 예를 들어 열, 체중감소, 명백한 자색반, 망상피반, 근육통 또는 근염, 관절통 또는 관절염, 다발성 홑신경염, 두통, 뇌졸중, 이명, 감소된 시각적 예민함, 급성 시력 상실, 심근경색증, 고혈압, 괴저, 코피, 피가 섞인 기침, 폐 침윤물, 복부 통증, 혈변, 천공, 및 사구체신염을 포함한다.
혈관염에 대한 치료는, 예를 들어 코티손-관련 의약(예를 들어, 프레드니손) 및 면역 억제 약물(예를 들어, 사이클로포스파마이드)을 포함한다.
개시내용은 혈관염을 갖거나 또는 갖는 것으로 의심되는 피험체에게 혈장 칼리크레인 결합 단백질(예를 들어, 치료적 유효량의 혈장 칼리크레인 결합 단백질)을 투여함으로써 혈관염을 치료하는(예를 들어, 하나 이상의 증상을 좋아지게 하거나, 감소시키거나 또는 제거하거나 또는 혈관염 척도에서 피험체의 스코어를 안정화시키는) 방법을 제공한다. 추가적으로 제2 치료(예를 들어, 코티손-관련 의약(예를 들어, 프레드니손) 및 면역 억제 약물(예를 들어, 사이클로포스파마이드))와 조합하여 혈장 칼리크레인 결합 단백질(예를 들어, 치료적 유효량의 혈장 칼리크레인 결합 단백질)을 투여함으로써 혈관염을 치료하는 방법이 제공된다. 개시내용은 또한 혈관염이 발생할 위험에 있는 피험체(예를 들어, 가와사키병, 베체트병, 결절성 다발성 동맥염, 베게너육아종증, 한냉글로불린혈증 또는 타카야수 동맥염 등을 갖는 피험체)에게 혈장 칼리크레인 결합 단백질(예를 들어, 예방적 유효량의 혈장 칼리크레인 결합 단백질)을 투여함으로써 혈관염 또는 이것의 증상을 예방하는 방법을 제공한다.
개시내용은 또한 전신성 홍반성 낭창과 관련된 혈관염을 가지거나 갖는 것으로 의심되는 피험체에게 혈장 칼리크레인 결합 단백질(예를 들어, 치료적 유효량의 혈장 칼리크레인 결합 단백질)을 투여함으로써 전신성 홍반성 낭창과 관련된 혈관염을 치료하는(예를 들어, 하나 이상의 증상을 안정화시키거나, 감소시키거나 또는 제거하거나 또는 혈관염 척도에서 피험체의 스코어를 안정화시키는) 방법을 제공한다. 추가적으로 제2 치료, 예를 들어 코티손-관련 의약(예를 들어, 프레드니손) 및 면역 억제 약물(예를 들어, 사이클로포스파마이드)과 조합하여 혈장 칼리크레인 결합 단백질(예를 들어, 치료적 유효량의 혈장 칼리크레인 결합 단백질)을 투여함으로써 전신성 홍반성 낭창을 치료하는 방법이 제공된다.
추가로 혈관염 관련 장애를 갖거나 또는 갖는 것으로 의심되는 피험체에게 혈장 칼리크레인 결합 단백질(예를 들어, 치료적 유효량의 혈장 칼리크레인 결합 단백질을 투여함으로써, 혈관염 관련 질병(가와사키병, 베체트병, 결절성 다발성 동맥염, 베게너육아종증, 한냉글로불린혈증, 타카야수 동맥염, 처그-스트라우스 증후군, 거대세포 동맥염(측두 동맥염), 헤노호-쉔라인 자반증, 류마티스성 질병(예를 들어, 류마티스 관절염 및 전신성 홍반성 낭창), 암(예를 들어, 림프종), 감염(예를 들어, C형 간염), 화학물질 및 약물에 노출 (예를 들어, 암페타민, 코카인 및 주요 성분으로서 탄저병 방어 항원을 함유하는 탄저병 백신))을 치료하는(예를 들어, 하나 이상의 증상을 좋아지게 하거나, 안정화시키거나 또는 제거하는) 방법이 제공된다.
골관절염의 평가에 유용한 척도는, 예를 들어 버밍엄 혈관염 활성 스코어(Birmingham Vasculitis Activity score: BVAS) 버전 3(Mukhtyar et al. Ann Rheum Dis. 68(12):1827-32 (2009))뿐만 아니라 당업계에 공지된 다른 평가 툴을 포함한다.
치료적 유효량의 혈장 칼리크레인 결합 단백질을 전달하는 투약량의 결정을 위한 가이드는 혈관염의 동물 모델로부터 얻을 수 있으며, 예를 들어 문헌[Katz et al., Clin Rev Allergy Immunol. 35(1-2):11-8 (2008)] 및 그것에 인용된 참고문헌에 기재된 것을 참조한다.
두부 외상
두부 외상은 뇌에 대한 손상을 포함할 수도 있고 또는 포함하지 않을 수도 있는 두부에 대한 외상을 지칭한다. 두부 외상의 유형은 뇌진탕, 경막외 출혈, 경막하 혈종, 뇌좌상 및 미만성 축삭 손상을 포함한다.
두부 외상의 증상은, 예를 들어, 혼수, 착란상태, 졸림, 인격변환, 발작, 구역 및 구토, 두통 및 악화된 후에만 환자의 의식이 나타나는 동안의 의식 청명기, 뇌척수액의 누출, 머리 또는 얼굴에서 시각적 변형 또는 함몰, 파괴된 안면 뼈가 눈 근육을 자극하는 신경을 죄는 것을 나타낼 수 있는 한 측면으로 이동되거나 이탈되지 않은 눈, 두피 또는 얼굴의 상처 또는 자반, 두개저골절, 꼭지돌기에 걸친 피하 출혈, 고실내출혈, 뇌척수액성 비루 및 이루를 포함한다.
두부 외상에 대한 치료는, 예를 들어 뇌압상승의 제어(예를 들어, 진정, 마비, 뇌척수액 전환(cerebrospinal fluid diversion)), 감압성 두개골 절제술, 바르비투르염 혼수, 고장식염수 및 저체온요법을 포함한다
개시내용은 두부외상을 갖거나 또는 갖는 것으로 의심되는 피험체에게 혈장 칼리크레인 결합 단백질(예를 들어, 치료적 유효량의 혈장 칼리크레인 결합 단백질)을 투여함으로써 두부 외상을 치료하는(예를 들어, 하나 이상의 증상을 안정화시키거나, 감소시키거나 또는 제거하거나 또는 두부 외상 척도에서 피험체의 스코어를 안정화시키는) 방법을 제공한다. 추가적으로 제2 치료, 예를 들어 뇌압상승의 제어(예를 들어, 진정, 마비, 뇌척수액 전환), 감압성 두개골 절제술, 바르비투르염 혼수, 고장식염수 및 저체온요법과 조합하여 혈장 칼리크레인 결합 단백질(예를 들어, 치료적 유효량의 혈장 칼리크레인 결합 단백질)을 투여함으로써 두부 외상을 치료하는 방법이 제공된다. 개시내용은 또한 두부 외상이 발생할 위험에 있는 피험체(예를 들어, 위험한 활동 또는 접촉 스포츠에 참여하는 피험체)에게 혈장 칼리크레인 결합 단백질(예를 들어, 예방적 유효량의 혈장 칼리크레인 결합 단백질)을 투여함으로써, 두부 외상 또는 이것의 증상을 예방하는 방법을 제공한다.
두부 외상 및 두부 외상의 증상을 평가하는데 유용한 척도는, 예를 들어 글래스고우 코마 척도(Glasgow Coma Scale)(easdale and Jennett, Lancet 13;2(7872):81-4 (1974))뿐만 아니라 당업계에 공지된 다른 평가 툴을 포함한다.
치료적 유효량의 혈장 칼리크레인 결합 단백질을 전달하는 투약량의 결정을 위한 가이드는 두부 외상의 동물 모델로부터 얻을 수 있으며, 예를 들어 문헌[Cernak, NeuroRx. 2(3): 410-422 (2005)] 및 이것에 인용된 참고문헌에 기재된 것을 참조한다.
뇌 부종
뇌 부종(뇌 부종)은 뇌의 세포내 및/또는 세포밖 공간에서 과량의 물의 축적이다. 뇌 부종의 유형은, 예를 들어 혈관성 뇌 부종, 세포독성 뇌 부종, 삼투성 뇌 부종 및 간질성 뇌 부종을 포함한다.
혈관성 뇌 부종은 혈관-뇌 장벽(BBB)을 구성하는 내피의 밀착 연접의 파괴에 기인한다. 이는 혈관내 단백질이 정상적으로 제외되도록 하며, 뇌의 실질 세포밖 공간으로 유체가 침투하도록 한다. 일단 혈장 구성성분이 BBB를 가로지르면, 부종이 퍼지는데; 이는 상당히 빠르며 넓게 퍼질 수 있다. 물이 백질에 들어가면, 이는 섬유로(fiber tract)를 따라 세포밖으로 이동하며, 또한 회백질에 영향을 미칠 수 있다. 이런 유형의 부종은 외상, 종양, 중심 염증, 말기 뇌허혈 및 고혈압성뇌증에 대한 반응으로 보여진다. BBB 기능장애에 기인하는 일부 메커니즘은: 동맥 고혈압 또는 외상, 혈관활성의 종양-촉진된 방출 및 내피 파괴 화합물(예를 들어, 아라키돈산, 흥분성 신경전달물질, 에이코사노이드, 브래디키닌, 히스타민 및 유리 라디칼)에 의한 생리적 붕괴이다. 혈관성 부종의 일부 특별한 하위범주는 정수압 뇌 부종, 뇌암으로부터의 뇌 부종, 높은 고도 뇌 부종을 포함한다.
세포독성 뇌 부종은 신경교세포막에서 나트륨 및 칼륨 펌프의 부적절한 기능을 야기하는 세포 메커니즘의 교란에 기인한다. 그 결과, 나트륨 및 물의 세포 체류가 있다. 세포독성 부종은 라이증후군, 중증의 저체온증, 초기허혈기, 뇌병증, 초기 뇌졸중 또는 저산소증, 심장마비, 가성뇌종양 및 뇌 독소에서 다양한 중독(다이나이트로페놀, 트라이에틸틴, 헥사클로로펜, 아이소나이아지드)으로 보여진다.
혈장이 과량의 물 섭취(또는 저나트륨혈증), 부적절한 항이뇨 호르몬 분비의 증후군(syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion: SIADH), 혈액투석 또는 고삼투압성 고혈당 상태(hyperosmolar hyperglycemic state: HHS)에서 혈액 글루코스의 빠른 감소, 이전의 고삼투성 비케톤성 산증(hyperosmolar non-ketotic acidosis: HONK) 및 뇌 삼투압이 비정상적 혈압을 만드는 혈청 삼투압을 초과할 때 삼투성 뇌 부종이 일어난다.
간질성 뇌 부종은 폐쇄성 수두증에서 일어난다. 이런 부종 형태는 CSF의 뇌실벽간 흐름을 초래하는 뇌척수액(CSF)-뇌 장벽의 파열에 기인하는데, 이는 CSF가 뇌를 침투하도록 하며, 백질의 세포밖 공간에서 퍼지게 한다.
뇌 부종(예를 들어 뇌종양 주위의 뇌 부종)의 증상은, 예를 들어 두통, 협조의 손실(운동 실조), 부진, 및 방향상실, 기억상실, 환각, 정신병적 행위, 혼수를 포함하는 의식 수준의 감소를 포함한다.
뇌 부종(예를 들어, 뇌종양 주위의 뇌 부종)에 대한 치료는, 예를 들어 의약(예를 들어, 덱사메타손, 만니톨, 이뇨제) 및 외과적 감압을 포함한다.
개시내용은 뇌 부종(예를 들어, 뇌종양 주위의 뇌 부종)을 갖거나 또는 갖는 것으로 의심되는 피험체에 혈장 칼리크레인 결합 단백질(예를 들어, 치료적 유효량의 혈장 칼리크레인 결합 단백질)을 투여함으로써, 뇌 부종(예를 들어, 뇌종양 주위의 뇌 부종)을 치료하는(예를 들어, 하나 이상의 증상을 안정화시키거나, 감소시키거나 제거하는) 방법을 제공한다. 추가적으로 제2 치료, 예를 들어 의약(예를 들어, 덱사메타손, 만니톨, 이뇨제) 및 외과적 감압과 조합하여 혈장 칼리크레인 결합 단백질(예를 들어, 치료적 유효량의 혈장 칼리크레인 결합 단백질)을 투여함으로써 뇌 부종(예를 들어, 뇌종양 주위의 뇌 부종)을 치료하는 방법이 제공된다. 개시내용은 또한 뇌 부종이 발생할 위험에 있는 피험체(예를 들어, 뇌 종양으로 진단된 피험체)에게 혈장 칼리크레인 결합 단백질(예를 들어, 예방적 유효량의 혈장 칼리크레인 결합 단백질)을 투여함으로써 뇌 부종 또는 이것의 증상을 예방하는 방법을 제공한다.
치료적 유효량의 혈장 칼리크레인 결합 단백질을 전달하는 투약량의 결정에 대한 가이드는 뇌 부종의 동물 모델, 예를 들어 허혈성 영역에 재순환이 도입된 래트 모델로부터 얻을 수 있다(Koizumi et al., Jpn J Stroke 8: 1-8 (1986)).
패혈증
패혈증은 전신 염증 상태 및 알려지거나 또는 의심되는 감염의 존재를 특징으로 하는 심각한 의학적 질환이다. 이 면역학적 반응은 혈액, 소변, 폐, 피부 또는 다른 조직에서 미생물에 의해 야기될 수 있으며, 급성기 단백질의 널리 퍼진 활성화를 야기할 수 있는데, 이는 보체계 및 응고 경로에 영향을 미치며, 그 다음에 맥관구조뿐만 아니라 기관에 대한 손상을 야기한다. 상이한 패혈증 수준은 전신성 염증 반응 증후군(systemic inflammatory response syndrome: SIRS), 패혈증(확인된 감염 과정에 대한 반응에서 SIRS), 중증의 패혈증(기관 기능장애, 저관류 또는 저혈압을 지니는 패혈증), 및 패혈성 쇼크(적합한 수액 소생술에도 불구하고 내화성 동맥 저혈압 또는 저관류 이상을 지니는 패혈증)를 포함한다
패혈증의 증상은, 예를 들어 감염과 관련된 일반적 증상, 전신을 통해 존재하는 급성 염증, 저체온증 또는 열, 빈맥, 빈 호흡 또는 과다호흡에 기인하는 저탄산증, 백혈구 감소증, 백혈구 증가증, 미성숙백혈구 혈증 및 기관(예를 들어, 폐, 뇌, 간, 신장 및/또는 심장) 기능부전을 포함한다.
패혈증에 대한 치료는, 예를 들어 항생제, 혈압상승 약물, 인슐린, 콜티코스테로이드, 드로트레코긴 알파, 감염된 수액 수집물의 외과 배액, 수액 대체 및 기관 기능부전에 대한 적절한 원조(예를 들어, 신부전에서 혈액 투석, 폐 기능장애에서 기계적 환기, 혈액 생성물의 수혈, 및 혈류 부전에 대한 약물 및 수액 치료)를 포함한다. 초기 목표 달성 치료(Early Goal Directed Therapy: EGDT), 의식회복에 대한 체계적 접근이 중증의 패혈증 및 패혈성 쇼크를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
개시내용은 패혈증을 갖거나 또는 갖는 것으로 의심되는 피험체에게 혈장 칼리크레인 결합 단백질(예를 들어, 치료적 유효량의 혈장 칼리크레인 결합 단백질)을 투여함으로써 패혈증을 치료하는(예를 들어 하나 이상의 증상을 안정화시키거나, 감소시키거나 또는 제거하거나 또는 패혈증 척도에서 피험체의 스코어를 안정화시키는) 방법을 제공한다. 추가적으로 제2 치료, 예를 들어 항생제, 혈압상승 약물, 인슐린, 콜티코스테로이드, 드로트레코긴 알파, 감염된 수액 수집물의 외과 배액, 수액 대체 및 기관 기능부전에 대한 적절한 원조(예를 들어, 신부전에서 혈액 투석, 폐 기능장애에서 기계적 환기, 혈액 생성물의 수혈, 및 혈류 부전에 대한 약물 및 수액 치료), 및/또는 초기 목표 달성 치료(EGDT)와 조합하여 혈장 칼리크레인 결합 단백질(예를 들어, 치료적 유효량의 혈장 칼리크레인 결합 단백질)을 투여함으로써 패혈증을 치료하는 방법이 제공된다. 개시내용은 또한 패혈증이 발생할 위험에 있는 피험체(예를 들어, 감염된 것으로 진단된 피험체)에게 혈장 칼리크레인 결합 단백질(예를 들어, 예방적 유효량의 혈장 칼리크레인 결합 단백질)을 투여함으로써 패혈증 또는 이것의 증상을 예방하는 방법을 제공한다.
패혈증 및 패혈증의 증상을 평가하는데 유용한 척도는, 예를 들어 발티모어 패혈증 척도(Meek et al. J Burn Care Rehabil. 12(6):564-8 (1991))뿐만 아니라 당업계에 공지된 다른 평가 툴을 포함한다.
치료적 유효량의 혈장 칼리크레인 결합 단백질을 전달하는 투약량의 결정을 위한 가이드는 패혈증의 동물 모델, 예를 들어 미국특허 제6,964,856호 및 문헌[Buras et al. Nat Rev Drug Discov. 4(10):854-65 (2005)] 및 이들에 인용된 참고문헌에 기재된 것을 참조한다.
급성기 중뇌동맥경색(MCA) 허혈성 사건(뇌졸중)
급성기 중뇌동맥경색(MCA) 허혈성 사건(뇌졸중)은 혈전증(예를 들어, 정맥 혈전증), 색전증 또는 전신 저관류에 의해 야기된 허혈(글루코스 및 산소 공급의 결여) 때문에 뇌에 대한 혈액 공급의 장애에 기인하여 뇌 기능(들)의 손실이 빠르게 발생된다. 그 결과, 뇌의 영향받은 영역은 기능할 수 없는데, 이는 신체의 한쪽에서 하나 이상의 사지를 움직이는 것의 불능, 이해하거나 또는 언어를 표현하는 것의 불능, 또는 시야의 한쪽을 보는 것의 불능을 야기한다. 뇌졸중은 의학적 응급상황이며, 영구적인 신경 훼손, 합병증 및/또는 사망을 야기할 수 있다.
급성기 중뇌동맥경색(MCA) 허혈성 사건(뇌졸중)의 증상은, 예를 들어 편측 마비, 얼굴의 감각 감소 및 근육 약화, 무감각, 통각 또는 진동성 감각, 이후(altered smell), 미각 또는 시력(전체 또는 부분적)의 감소, 눈꺼풀의 처짐(안검하수) 및 눈근육의 약화, 감소된 반사작용, 균형 문제 및 안진, 변경된 숨 및 심박수, 한쪽으로 머리를 돌리는 것의 불능에 의한 흉쇄유돌근의 약화, 혀의 약화(내밀고/내밀거나 한쪽에서 다른쪽으로 움직이는 것의 불능), 실어증, 행동 불능, 시야 결손, 기억 결합, 편측무시증, 체계적이지 못한 사고, 착란상태, 성욕과잉의 표시, 실인증, 문제있는 보행, 변경된 움직임 협력 및 현기증 및/또는 불균형을 포함한다.
급성기 중뇌동맥경색(MCA) 허혈성 사건(뇌졸중)에 대한 치료는, 예를 들어, 혈전용해술(예를 들어, 조직 플라스미노겐 활성제(조직 플라스미노겐 활성제: tPA)), 혈전 절세술, 혈관확장술 및 스텐팅, 치료적 저체온요법, 및 의약(예를 들어, 아스피린, 클로피도그렐 및 다이피리다몰)을 포함한다.
개시내용은 뇌동맥경색(MCA) 허혈성 사건(뇌졸중)을 갖거나 또는 갖는 것으로 의심되는 피험체에게 혈장 칼리크레인 결합 단백질(예를 들어, 치료적 유효량의 혈장 칼리크레인 결합 단백질)을 투여함으로써 성기 중뇌동맥경색(MCA) 허혈성 사건(뇌졸중)을 치료하는(예를 들어, 하나 이상의 증상을 안정화시키거나, 제거하거나 또는 뇌졸중 척도에서 피험체의 스코어를 안정화시키는) 방법을 제공한다. 추가적으로 제2 치료, 예를 들어 혈전용해술(예를 들어, 조직 플라스미노겐 활성제(tissue plasminogen activator: tPA)), 혈전 절세술, 혈관확장술 및 스텐팅, 치료적 저체온요법, 및 의약(예를 들어, 아스피린, 클로피도그렐 및 다이피리다몰)과 조합하여 혈장 칼리크레인 결합 단백질(예를 들어, 치료적 유효량의 혈장 칼리크레인 결합 단백질)을 투여함으로써 급성기 중뇌동맥경색(MCA) 허혈성 사건(뇌졸중)을 치료하는 방법이 제공된다. 개시내용은 또한 급성기 중뇌동맥경색(MCA) 허혈성 사건(뇌졸중)이 발생할 위험에 있는 피험체(예를 들어, 전신 저관류를 경험함 피험체)에게 혈장 칼리크레인 결합 단백질(예를 들어, 예방적 유효량의 혈장 칼리크레인 결합 단백질)을 투여함으로써 급성기 중뇌동맥경색(MCA) 허혈성 사건(뇌졸중) 또는 이것의 증상을 예방하는 방법을 제공한다.
급성기 중뇌동맥경색(MCA) 허혈성 사건(뇌졸중) 및 급성기 중뇌동맥경색(MCA) 허혈성 사건(뇌졸중)의 증상을 평가하기 위한 유용한 척도는, 예를 들어 옥스퍼드 커뮤니티 뇌졸중 프로젝트 분류(Oxford Community Stroke Project classification: OCSP, 또한 뱀포드 또는 옥스포드 분류로서 알려짐)(Bamford et al., Lancet 337 (8756): 1521-6(1991)), 및 TOAST(급성 뇌졸중 치료에서 Org 10172의 시도(Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment)(Adams et al., Stroke 24 (1): 35-41 (1993))를 포함한다.
치료적 유효량의 혈장 칼리크레인 결합 단백질을 전달하는 투약량의 결정에 대한 가이드는 급성기 중뇌동맥경색(MCA) 허혈성 사건(뇌졸중)의 동물 모델로부터 얻을 수 있으며, 예를 들어, 문헌[Beech et al., Brain Res 895: 18-24 (2001), Buchan et al., Stroke 23 (2): 273-9 (1992), Carmichael, NeuroRx 2: 396-409 (2005), Chen et al., Stroke 17 (4): 738-43 (1986), Dittmar et al., Stroke 34: 2252-7 (2003), Dittmar et al., J Neurosci Methods 156: 50 (2006), Gerriets et al., J Neurosci Methods 122: 201-11 (2003), Gerriets et al., Stroke 35: 2372-2377 (2004), Graham et al., Comp Med 54: 486-496 (2004), Koizumi et al., Jpn J Stroke 8: 1-8 (2004), Longa et al., Stroke 20 (1): 84-91 (1989), Mayzel-Oreg, Magn Reson Med 51: 1232-8 (2004), Schmid-Elsaesser et al., Stroke 29 (10): 2162-70 (1989), Tamura et al., J Cereb Blood Flow Metab 1: 53-60 (1981), Watson et al., Ann Neurol 17: 497-504 (1985), 및 Zhang et al., J Cereb Blood Flow Metab 17: 123-35 (1997)]에 기재된 것을 참조한다.
재협착증
재협착증은 혈관이 좁아지고, 제한된 혈류를 야기하는 협착증의 재발이다. 재협착증은 보통 좁아지고, 혈관확장술과 같이 막힘을 깨끗하게 하는 치료를 받으며, 이후에 다시 좁아지게 된 동맥 또는 다른 거대 혈관에 관한 것이다. 이는 내강 둘레의 50% 이상의 감소로서 정의될 수 있으며, 풍선 혈관확장술을 받은 환자에서 높은 발생률(25 내지 50%)을 가지는데, 환자의 대다수는 6개월 이내에 추가적인 혈관확장술이 필요하다.
재협착증에 대한 치료는, 예를 들어 약물-용리 스텐트, 방사선 근접치료(brachytherapy) 및 관상동맥내 방사, 재협착증이 스텐트 없이 또는 스텐트의 단부에서 생긴다면, 추가적인 혈관확장술, 재협착증이 스텐트 내에서 일어난다면, 반복된 혈관확장술 및 본래의 스텐트 내부에 다른 스텐트의 삽입을 포함한다.
개시내용은 재협착증을 갖거나 갖는 것으로 의심되는 피험체(예를 들어, 혈관확장술 후)에게 혈장 칼리크레인 결합 단백질(예를 들어, 치료적 유효량의 혈장 칼리크레인 결합 단백질)을 투여함으로써 재협착증(예를 들어, 혈관확장술 후)을 치료하는(예를 들어 하나 이상의 증상을 안정화시키거나, 감소시키거나 또는 제거하는) 방법을 제공한다. 추가적으로 제2 치료, 예를 들어 약물-용리 스텐트, 방사선 근접치료 및 관상동맥내 방사, 재협착증이 스텐트 없이 또는 스텐트의 단부에서 생긴다면, 추가적인 혈관확장술, 재협착증이 스텐트 내에서 일어난다면, 반복된 혈관확장술 및 본래의 스텐트 내부에 다른 스텐트의 삽입과 조합하여 혈장 칼리크레인 결합 단백질(예를 들어, 치료적 유효량의 혈장 칼리크레인 결합 단백질)을 투여함으로써 재협착증(예를 들어, 혈관확장술 후)을 치료하는 방법이 제공된다. 개시내용은 또한 재협착증이 발생할 위험에 있는 피험체(예를 들어, 협착증이 있는 피험체)에게 혈장 칼리크레인 결합 단백질(예를 들어, 예방적 유효량의 혈장 칼리크레인 결합 단백질)을 투여함으로써 재협착증 또는 이것의 증상을 예방하는 방법을 제공한다.
치료적 유효량의 혈장 칼리크레인 결합 단백질을 전달하는 투약량의 결정을 위한 가이드는 재협착장의 동물모델로부터 얻을 수 있으며, 예를 들어, 미국특허 제5,304,122호 및 제6,034,053호, 및 문헌[Kantor et al., Cardiovasc Radiat Med. 1(1):48-54 (1999)] 및 이들에 인용된 참고문헌에 기재된 것을 참조한다.
전신성 홍반성 낭창 신염
전신성 홍반성 낭창 신염은 만성 자가면역 결합조직 질병인 전신성 홍반성 낭창(systemic lupus erythematosus: SLE)에 의해 야기되는 신장의 염증이다. SLE는 혈관의 염증성 파괴를 특징으로 하는 장애인 혈관염과 관련될 수 있다.
전신성 홍반성 낭창 신염의 증상은, 예를 들어 신장병의 일반적 증상, 체중증가, 높은 혈압, 진하고 거품이 있는 소변, 및 눈, 다리, 발목 또는 손가락 주위의 부종을 포함한다.
전신성 홍반성 낭창 신염에 대한 치료는, 예를 들어, 스테로이드 치료(예를 들어, 콜티코스테로이드), 화학치료(예를 들어, 사이클로포스파마이드, 아자티오프린, 마이코페놀레이트 모페틸 또는 사이클로스포린), 및 면역억제제(예를 들어, 마이코페놀레이트 모페틸 및 정맥내 사이클로포스파마이드)를 포함한다.
개시내용은 전신성 홍반성 낭창 신염을 갖거나 갖는 것으로 의심되는 피험체에게 혈장 칼리크레인 결합 단백질(예를 들어, 치료적 유효량의 혈장 칼리크레인 결합 단백질)을 투여함으로써 전신성 홍반성 낭창 신염을 치료하는(예를 들어, 하나 이상의 증상을 안정화시키거나, 감소시키거나 또는 제거하거나 또는 낭창 척도에서 피험체의 스코어를 안정화시키는) 방법을 제공한다. 추가적으로 제2 치료, 예를 들어 스테로이드 치료(예를 들어, 콜티코스테로이드), 화학치료(예를 들어, 사이클로포스파마이드, 아자티오프린, 마이코페놀레이트 모페틸 또는 사이클로스포린), 및 면역억제제(예를 들어, 마이코페놀레이트 모페틸 및 정맥내 사이클로포스파마이드)와 조합하여 혈장 칼리크레인 결합 단백질(예를 들어, 치료적 유효량의 혈장 칼리크레인 결합 단백질)을 투여함으로써 전신성 홍반성 낭창 신염을 치료하는 방법이 제공된다. 개시내용은 또한 전신성 홍반성 낭창 신염이 발생할 위험에 있는 피험체(예를 들어, 낭창으로 진단된 피험체 또는 낭창을 갖는 가족 구성원이 있거나 또는 그것에 대한 유전적 성향이 있는 피험체)에게 혈장 칼리크레인 결합 단백질(예를 들어, 예방적 유효량의 혈장 칼리크레인 결합 단백질)을 투여함으로써 전신성 홍반성 낭창 신염 또는 이것의 증상을 예방하는 방법을 제공한다.
전신성 홍반성 낭창 신염 및 전신성 홍반성 낭창 신염의 증상을 평가하는데 유용한 척도는, 예를 들어 생검에 기반한 세계보건기구(WHO) 분류(Weening et al., J. Am. Soc. Nephrol. 15 (2): 241-50 (2004))뿐만 아니라 당업계에 공지된 다른 평가 툴을 포함한다.
치료적 유효량의 혈장 칼리크레인 결합 단백질을 전달하는 투약량의 결정을 위한 가이드는 전신성 홍반성 낭창 신염의 동물 모델로부터 얻을 수 있으며, 예를 들어 미국특허 제7,26,5261호, 문헌[Peng, Methods Mol Med. 102:227-72 (2004)], 및 그것에 인용된 참고문헌에 기재된 것을 참조한다.
화상 및 상처 치유
화상은 열, 전기, 화학물질, 빛, 방사선 또는 마찰에 의해 야기될 수 있는 손상의 유형이다. 근육, 뼈, 혈관, 진피 및 상피 조직은 신경에 대한 엄청난 손상에 기인하는 후속되는 통증과 함께 훼손될 수 있다. 영향받은 위치, 중증도의 정도에 따라서, 화상피해자는 쇼크, 감염, 전해질 불균형 및 호흡곤란을 포함하는 매우 다수의 잠재적으로 치명적인 합병증을 경험할 수 있다. 화상 손상에서, 상피 및 진피 구성요소에 대한 훼손은 초기(예를 들어, 열 손상, 염증매개체 손상, 허혈 유발 손상) 및 지연된 발작으로 나눌 수 있는 몇몇 중요한 발작의 결과이다. 과도한 열은 빠른 단백질 변성 및 세포 손상을 야기한다. 예를 들어 관류된 표면아래 화상에서 많은 조직 손상은 화상에 의해 활성화된 염증의 독성 매개체(예를 들어, 산화제 및/또는 프로테아제)에 의해 야기될 수 있다. 호중구에 의한 손상된 산소의 소모는 조직 저산소증을 유발할 수 있다. 즉석의 표면 혈관 혈전증은 열 발작으로부터 세포사와 함께 일어나며, 허혈 및 추가적인 조직 손상을 야기한다. 초기 열 및 매개체 훼손 후 지연된 손상은, 예를 들어 신경 조직, 표면 상의 박테리아, 부식성 국소 작용제 및 표면 삼출물에 의해 야기된 염증; 및 과도한 상처 단백질분해 활성 및 산화제 방출에 의한 살아있는 세포 및 새로운 조직 성장에 대해 지속적인 훼손을 포함한다.
화상의 치료는, 예를 들어 정맥내 유체, 드레싱, 통증 관리(예를 들어, 진통제(예를 들어, 이부프로펜 및 아세트아미노펜), 마취제 및 국소마취제), 염증매개체 저해제, 및 항생제를 포함한다.
개시내용은 화장을 갖거나 또는 갖는 것으로 의심되는 피험체에게 혈장 칼리크레인 결합 단백질(예를 들어, 치료적 유효량의 혈장 칼리크레인 결합 단백질)을 투여함으로써 상처 치유를 촉진하고/하거나 화상을 치료하는(예를 들어, 하나 이상의 증상을 안정화시키거나, 감소시키거나 또는 제거하거나 또는 화상 척도에서 피험체의 스코어를 안정화시키는) 방법을 제공한다. 추가적으로 제2 치료, 예를 들어 정맥내 유체, 드레싱, 통증 관리(예를 들어, 진통제(예를 들어, 이부프로펜 및 아세트아미노펜), 마취제 및 국소마취제), 염증매개체 저해제, 및 항생제와 조합하여 혈장 칼리크레인 결합 단백질(예를 들어, 치료적 유효량의 혈장 칼리크레인 결합 단백질)을 투여함으로써 화상을 치료하는 방법이 제공된다. 개시내용은 또한 화상 손상이 발생할 위험에 있는 피험체(예를 들어, 직업이 화상의 위험을 만드는 피험체, 예를 들어 소방수 또는 요리사)에게 혈장 칼리크레인 결합 단백질(예를 들어, 예방적 유효량의 혈장 칼리크레인 결합 단백질)을 투여함으로써 화상 손상 또는 이것의 증상을 예방하는 방법을 제공한다.
화상 및 화상의 증상을 평가하는데 유용한 척도는, 예를 들어 정도에 따른, 두께에 따른, 전신 표면적(total body surface area: TBSA)에 따른 화상척도(Meek et al. J Burn Care Rehabil. 12(6):564-8 (1991))뿐만 아니라 당업계에 공지된 다른 평가를 포함한다.
치료적 유효량의 혈장 칼리크레인 결합 단백질을 전달하는 투약량의 결정을 위한 가이드는 화상의 동물모델, 예컨대 돼지 화상 모델(Singer and McClain, Methods Mol Med. 78:107-19 (2003), 열 손상의 양 모델(Jonkam et al., Shock, 28:704-709 (2007)), 열 손상의 토끼 모델(Nwariaku et al., Burns, 22:324-327 (1996)), 및 화상 치유의 마우스 모델(Stevenson et al., Methods Mol Med. 78:95-105 (2003))로부터 얻을 수 있다.
조합 치료
본 명세서에 기재된 혈장 칼리크레인 단백질, 예를 들어, 항-혈장 칼리크레인 항체, 예를 들어, 항-혈장 칼리크레인 Fab 또는 IgG는 혈장 칼리크레인 활성과 관련된 질병 또는 질환, 예를 들어 본 명세서에 기재된 질병 또는 질환을 치료하기 위한 다른 치료 중 하나 이상과 조합되어 투여될 수 있다. 예를 들어, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 수술, 다른 항-혈장 칼리크레인 Fab 또는 IgG(예를 들어, 본 명세서에 기재된 다른 Fab 또는 IgG), 다른 혈장 칼리크레인 저해제, 펩타이드 저해제 또는 소분자 저해제에 의해 치료적으로 또는 예방적으로 사용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 혈장 칼리크레인 단백질에 의한 치료와 조합되어 사용될 수 있는 혈장 칼리크레인 저해제의 예는, 예를 들어 WO 95/21601 또는 WO 2003/103475에 기재된 혈장 칼리크레인 저해제를 포함한다.
하나 이상의 혈장 칼리크레인 저해제는 본 명세서에 기재된 하나 이상의 혈장 칼리크레인 결합 단백질과 조합되어 사용될 수 있다. 예를 들어, 조합은 필요한 저해제의 용량을 더 낮추는 것을 초래할 수 있으므로, 부작용은 감소된다.
본 명세서에 기재된 혈장 칼리크레인 단백질은, 이하에 제한되는 것은 아니지만, 장애를 치료하기 위한 현재의 치료, 예를 들어 류마티스 관절염, 통풍, 장의 장 질환, 구강 점막염, 신경병증성 통증, 염증성 통증, 척추관 협착증-퇴행성 척추질환, 동맥 또는 정맥 혈전증, 수술후 장폐색증, 대동맥류, 골관절염, 혈관염, 두부 외상 또는 뇌 종양 주변 부종, 패혈증, 급성기 중뇌동맥경색(MCA) 허혈성 사건(뇌졸중), 재협착증(예를 들어, 혈관확장술 후), 전신성 홍반성 낭창 신염, 화상, 또는 상처 치유에 대한 현재의 치료를 포함하는 혈장 칼리크레인 관련 질병 또는 질환을 치료하기 위한 하나 이상의 현재의 치료와 조합되어 투여될 수 있다. 예를 들어, pKal 저해는 질병을 치료하는 신규한 메커니즘이며, 따라서 다른 치료제와 함께 상승적 또는 추가적인 효과를 제공할 수 있다. 예를 들어, 혈장 칼리크레인을 저해하거나 또는 혈장 칼리크레인 활성의 하류의 사건을 저해하는 본 명세서에 깆된 단백질은 또한 예를 들어 본 명세서에 기재된 바와 같은 제2 작용제의 수술 또는 투여와 같은 혈장 칼리크레인 관련 질병에 대한 다른 치료와 조합되어 사용될 수 있다. 예를 들어, 제2 작용제는 에칼란타이드, C1 에스터라제 저해제(예를 들어, CINRYZE(상표명)), 아프로티닌(TRASYLOL(등록상표)), 브래디키닌 B2 수용체 저해제(예를 들어, 이카티반트 (FIRAZYR(등록상표)))를 포함할 수 있다.
용어 "조합"은 동일 환자를 치료하기 위한 2 이상의 작용제 또는 치료의 사용을 지칭하되, 작용제 또는 치료의 사용 또는 작용은 시간에 맞춰 중복된다. 작용제 또는 치료는 동시에(예를 들어, 환자에게 투여된 단일 제형으로서 또는 동시에 투여된 2개의 별개 제형으로서) 또는 순차적으로 임의의 순서로 투여될 수 있다. 순차적인 투여는 상이한 시간에 주어진 투여이다. 하나의 작용제 및 다른 작용제의 투여 사이의 시간은 분, 시간, 일 또는 주일 수 있다. 본 명세서에 기재된 혈장 칼리크레인 단백질의 사용은 또한다른 치료의 투약량을 감소시키기 위해, 예를 들어 투여되는 다른 작용제와 관련된 부작용을 감소시키기 위해 사용될 수 있다. 따라서, 조합은 혈장 칼리크레인 결합 단백질이 없을 때 사용되는 것보다 적어도 10, 20, 30 또는 50% 더 적은 투약량으로 제2 작용제를 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
제2 작용제 또는 치료는 또한 혈장 칼리크레인 관련 치료에 대한 다른 작용제일 수 있다. 혈장 칼리크레인 관련 질병 또는 질환에 대한 다른 치료의 비-제한적 예는, 예를 들어 에칼란타이드, C1 에스터라제 저해제(예를 들어, CINRYZE(상표명)), 아프로티닌(TRASYLOL(등록상표)), 브래디키닌 B2 수용체 저해제(예를 들어, 이카티반트(FIRAZYR(등록상표))) 또는 제2의 본 명세서에 기재된 결합 단백질을 포함한다.
조합 치료는 다른 치료의 부작용을 감소시키는 작용제를 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 작용제는 혈장 칼리크레인 관련 질병 치료의 부작용을 감소시키는 작용제일 수 있다. 예를 들어, 염증성 질병에 대해, pKal 저해제는 스테로이드 스파링(sparring)일 수 있었다. 또한, 염증을 치료하기 위한 TNF-알파 저해제 또는 암 및/또는 혈관형성을 위한 VEGF 차단제에 의한 상승작용이 있을 수 있다.
진단적 사용
본 명세서에 기재된 혈장 칼리크레인에 결합되는 단백질은 시험관내 및 생체내 진단적 이용성을 가질 수 있다. 본 명세서에 기재된 혈장 칼리크레인 단백질(예를 들어, 혈장 칼리크레인과 결합되거나 또는 결합되고 저해하는 단백질)은, 예를 들어 생체내 영상화을 위해, 예를 들어 혈장 칼리크레인이 활성인 질병 또는 질환, 예를 들어 본 명세서에 기재된 질병 또는 질환에 대한 치료 과정 동안 또는 본 명세서에 기재된 질병 또는 질환의 진단에서 사용될 수 있다.
일 양태에서, 개시내용은 시험관내 또는 생체내(예를 들어 피험체에서 생체내 영상화) 혈장 칼리크레인의 존재를 검출하기 위한 진단적 방법을 제공한다. 방법은 피험체내에서 또는 피험체로부터의 샘플 내에서 혈장 칼리크레인을 국소화하는 단계를 포함할 수 있다. 샘플 평가에 대해, 방법은, 예를 들어 (i) 샘플을 혈장 칼리크레인 결합 단백질과 접촉시키는 단계; 및 (ii) 샘플내 혈장 칼리크레인 결합 단백질의 위치를 검출하는 단계를 포함할 수 있다.
혈장 칼리크레인 결합 단백질은 샘플 내 혈장 칼리크레인의 정성적 또는 정량적 발현 수준을 결정하기 위해 사용될 수 있다. 해당 방법은 또한 기준 샘플(예를 들어, 대조군 샘플, 예를 들어 음성 대조군)을 결합 단백질과 접촉시키는 단계, 및 기준 샘플의 대응되는 평가를 결정하는 단계를 포함할 수 있다. 대조군 샘플 또는 피험체에 대한 샘플 또는 피험체 내 복합체의 형성에서 차이점(예를 들어, 증가), 예를 들어 통계적으로 유의한 차이점은 샘플 내 혈장 칼리크레인의 존재를 표시할 수 있다. 일 실시형태에서, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 다른 칼리크레인 단백질, 예컨대 조직 칼리크레인과 및/또는 혈장 칼리크레인과 교차반응하지 않는다. 예를 들어, 결합 단백질은 그것이 혈장 칼리크레인에 결합하는 것보다 다른 칼리크레인에 또는 프레칼리크레인에 5- 내지 10-배 덜 충분하게(또는 훨씬 덜 충분하게) 결합된다. 예를 들어, 결합 단백질은 ~10-50 pM의 KD로 혈장 칼리크레인에 결합될 수 있는 반면, 이는 ~10nM로 조직 칼리크레인 및/또는 프레칼리크레인에 결합된다.
혈장 칼리크레인 결합 단백질은 결합되거나 미결합된 항체의 검출을 가능하게 하는 검출가능한 물질로 직접적으로 또는 간접적으로 표지될 수 있다. 적합한 검출가능한 물질은 다양한 효소, 치환기, 형광 물질, 발광 물질 및 방사성 물질을 포함한다.
혈장 칼리크레인 결합 단백질 및 혈장 칼리크레인 사이의 복합체 형성은 혈장 칼리크레인에 결합된 결합 단백질 또는 미결합 결합 단백질을 평가함으로써 검출될 수 있다. 통상적인 검출 분석은, 예를 들어 효소-결합 면역흡착 분석(enzyme-linked immunosorbent assay: ELISA), 방사 면역 분석(radioimmunoassay: RIA) 또는 조직 면역조직화학이 사용될 수 있다. 추가로 혈장 칼리크레인 결합 단백질을 표지하기 위해, 혈장 칼리크레인의 존재는 검출가능한 물질 및 미표지 혈장 칼리크레인 결합 단백질로 표지된 표준을 이용하는 경쟁적 면역분석에 의해 샘플에서 분석될 수 있다. 이 분석의 일 예에서, 생물학적 샘플, 표지된 표준 및 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 조합되며, 미표지 결합 단백질에 결합된 표지된 표준의 양이 결정된다. 샘플 내 혈장 칼리크레인의 양은 혈장 칼리크레인 결합 단백질에 결합된 표지된 표준의 양에 반비례한다.
형광단 및 발색단 표지된 단백질이 준비될 수 있다. 항체 및 다른 단백질은 약 310㎚까지의 파장을 갖는 빛을 흡수하기 때문에, 형광 모이어티는 310㎚ 이상 및 바람직하게는 약 400㎚ 이상의 파장에서 실질적인 흡수를 갖도록 선택되어야 한다. 다양한 적합한 형광단 및 발색단은 문헌[Stryer, 1968, Science 162:526 and Brand, L. et al., 1972, Annu. Rev. Biochem. 41:843-868]에 기재된다. 단백질은 미국특허 제3,940,475호, 제 4,289,747호 및 제4,376,110호에 개시된 것과 같은 통상적인 과정에 의해 형광단 발색단 기로 표지될 수 있다. 상기 기재된 다수의 원치않는 특성을 갖는 형광물질의 한 그룹은 쟁탄 염료인데, 이는 플루오레세인 및 로다민을 포함한다. 형광물질 화합물의 다른 그룹은 나프틸아민이다. 일단 형광단 또는 발색단으로 표지되면, 단백질은, 예를 들어 형광 현미경(예컨대 공초점 또는 데콘볼루션 현미경)을 사용하여 샘플 내 혈장 칼리크레인의 존재 또는 위치를 검출하기 위해 사용될 수 있다.
조직학적 분석. 본 명세서에 기재된 단백질을 사용하여 면역조직화학이 수행될 수 있다. 예를 들어, 항체의 경우에, 항체는 표지(예컨대, 정제 또는 에피토프 태그)와 함께 합성될 수 있거나, 또는 예를 들어 표지 또는 표지-결합기를 컨쥬게이션함으로써 검출가능하게 표지될 수 있다. 예를 들어, 킬레이터는 항체에 부착될 수 있다. 그 다음에 항체는 조직학적 표본, 예를 들어 현미경 슬라이드 상에 있는 조직의 조정된 부문에 접촉된다. 결합을 위한 인큐베이션 후, 표본은 세척되어 미결합 항체가 제거된다. 그 다음에 표본은, 예를 들어 현미경을 사용하여 분석되어, 항체가 표본에 결합되었는지 여부를 확인한다.
물론, 항체(또는 다른 폴리펩타이드 또는 펩타이드)는 결합시 미표지될 수 있다. 결합 및 세척 후, 항체는 그것을 검출가능하게 제공하기 위해 표지된다.
단백질 어레이. 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 단백질 어레이에서 고정될 수 있다. 단백질 어레이는 예를 들어 의학 샘플(예컨대 단리된 세포, 혈액, 혈청, 생검 등)을 스크리닝 하기 위한 진단 툴로서 사용될 수 있다. 물론, 단백질 어레이는 또한 예를 들어 혈장 칼리크레인에 또는 다른 표적 분자에 결합되는 다른 결합 단백질을 포함할 수 있다.
폴리펩타이드 어레이의 생성 방법은, 예를 들어 문헌[De Wildt et al., 2000, Nat. Biotechnol. 18:989-994; Lueking et al., 1999, Anal. Biochem. 270:103-111; Ge, 2000, Nucleic Acids Res. 28, e3, I-VII; MacBeath and Schreiber, 2000, Science 289:1760-1763]; WO 01/40803 및 WO 99/51773A1에 기재된다. 어레이용 폴리펩타이드는, 예를 들어 제네틱 마이크로시스템즈(Genetic MicroSystems) 또는 바이오로보틱스(BioRobotics)제의 예를 들어 상업적으로 입수가능한 로봇식 장치를 사용하여 고속으로 스팟팅될 수 있다. 어레이 기질은, 예를 들어 나이트로셀룰로스, 플라스틱, 유레, 예를 들어 표면-변형 유리일 수 있다. 어레이는 또한 다공성 매트릭스, 예를 들어 아크릴아마이드, 아가로스 또는 다른 폴리머를 포함할 수 있다.
예를 들어, 어레이는, 예를 들어 De Wildt, 상기 참조에 기재된 바와 같은 항체의 어레이일 수 있다. 단백질을 생성하는 세포는 어레이된 형식으로 필터 상에서 성장될 수 있다. 폴리펩타이드 생성이 유발되고, 발현된 폴리펩타이드는 세포 위치에서 필터에 고정된다. 단백질 어레이는 표지된 표적과 접촉되어 각각의 고정된 폴리펩타이드에 표적의 결합 정도를 결정할 수 있다.어레이의 각 어드레스에서 결합 정도에 대한 정보는 프로파일로서, 예를 들어 컴퓨터 데이터베이스에 저장될 수 있다. 단백질 어레이는 복제물로 생성될 수 있고, 예를 들어 표적 및 비-표적의 결합 프로파일을 비교하기 위해 사용될 수 있다.
FACS(형광 활성화 세포 분류(Fluorescence Activated Cell Sorting)). 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 세포, 예를 들어 샘플(예를 들어 환자 샘플) 내 세포를 표지하기 위해 사용될 수 있다. 결합 단백질은 또한 형광 화합물에 부착된다(또는 부착가능하다). 그 다음에 세포는 형광 활성화 세포 분류를 사용하여(예를 들어, 캘리포니아주 산 호세에 소재한 벡톤 딕킨슨 이뮤노사이토메트리 시스템즈(Becton Dickinson Immunocytometry Systems); 또한 미국특허 제5,627,037호; 제5,030,002호; 및 제5,137,809호)로부터 입수가능한 분류기를 사용하여) 분류될 수 있다. 세포가 분류기를 통과하면, 레이저 빔은 형광 화합물을 여기하는 한편, 검출기는 통과한 세포를 계측하고, 형광을 검출함으로써 형광 화합물이 세포에 부착되는지 여부를 결정한다. 각 세포에 결합된 표지의 양은 정량화되고, 분석되어 샘플을 특성규명할 수 있다.
분류기는 또한 세포를 빗나가게 할 수 있고, 결합 단백질에 의해 결합되지 않은 해당 세포로부터 결합 단백질에 의해 결합된 세포를 분리시킬 수 있다. 분리된 세포는 배양되고/되거나 특성규명될 수 있다.
생체내 영상화. 생체내 혈장 칼리크레인 발현 조직의 존재를 검출하기 위한 방법이 또한 특징으로 된다. 해당 방법은 (i) 검출가능한 마커에 컨쥬게이트된 항-혈장 칼리크레인 항체를 피험체(예를 들어, 혈장 칼리크레인 관련 질병 또는 질환을 갖는 환자)에 투여하는 단계; (ii) 혈장 칼리크레인 발현 조직 또는 세포에 상기 검출가능한 마커를 검출하기 위한 수단에 피험체를 노출시키는 단계를 포함한다. 예를 들어, 피험체는, 예를 들어 NMR 또는 다른 단층촬영 수단에 의해 영상화된다.
진단적 영상화에 유용한 표지의 예는 131I, 111In, 123I, 99mTc, 32P, 125I, 3H, 14C 및 188Rh와 같은 방사성 동위원소 표지, 플루오레세인 및 로다민과 같은 형광 표지, 핵 자기공명 활성 표지, 양전자 방출 단층 촬영술(positron emission tomography: "PET") 스캐너에 의해 검출가능한 양전자 방출 동위 원소, 루시페린과 같은 화학발광제 및 페록시다제 또는 포스파타제와 같은 효소적 마커를 포함한다. 단영역 방사선 이미터, 예컨대 단영역 검출기 프로브에 의해 검출가능한 동위원소가 또한 사용될 수 있다. 단백질은 이러한 시약으로 표지될 수 있으며; 예를 들어, 문헌[Wensel and Meares, 1983, Radioimmunoimaging and Radioimmunotherapy, Elsevier, New York for techniques relating to the radiolabeling of antibodies and D. Colcher et al., 1986, Meth. Enzymol. 121: 802-816]을 참조한다.
결합 단백질은 방사성 동위원소(예컨대, 14C, 3H, 35S, 125I, 32P, 131I)로 표지될 수 있다. 방사성표지된 결합 단백질은 진단 시험, 예를 들어 시험관내 분석을 위해 사용될 수 있다. 동위원소-표지된 결합단백질의 특이적 활성은 반감기, 방사성 표지의 동위원소 순도 및 표지가 항체 내에 얼마나 포함되었는지에 의존한다.
방사성표지된 결합 단백질의 경우에, 결합 단백질은 환자에게 투여되며, 결합 단백질과 반응하는 항원을 함유하는 세포에 대한 위치를 알아내고, 예를 들어 감마 카메라 또는 방출 단층촬영을 사용하는 방사선핵 스캐닝과 같은 공지된 기법을 사용하여 생체내에서 검출되거나 또는 "영상화"된다. 예를 들어, 문헌[A.R. Bradwell et al., "Developments in Antibody Imaging", Monoclonal Antibodies for Cancer Detection and Therapy, R.W. Baldwin et al., (eds.), pp 65 85 (Academic Press 1985)]을 참조한다. 대안적으로, 양전자 방출 수평단면상(transaxial) 단층촬영 스캐너, 예컨대 브룩헤이번 국립 연구소(Brookhaven National Laboratory)에서 위치확인된 지정 Pet VI는 방사성표지가 양전자(예를 들어, 11C, 18F, 15O, 및 13N)를 방출하는 경우 사용될 수 있다.
MRI 조영제. 자기 공명 영상(Magnetic Resonance Imaging: MRI)은 살이있는 피험체의 내적 특징을 시각화하는 NMR을 사용하며, 예후, 진단, 치료 및 수술에 유용하다. MRI는 분명한 이점을 위해 방사성 추적자 화합물 없이 사용될 수 있다. 일부 MRI 기법은 EP-A-0 502 814에서 요약된다. 일반적으로, 상이한 환경에서 물 양성자의 완화시간 상수 T1 및 T2에 관한 차이는 영상을 만드는데 사용된다. 그러나, 이들 차이는 선명한 고해상도 영상을 제공하기에 불충분할 수 있다.
이들 완화시간 상수의 차이는 조영제에 의해 향상될 수 있다. 이러한 조영제의 예는 다수의 자성 작용제, 상자성 작용제(주로 T1을 변경함) 및 강자성 또는 초상자성(주로 T2 반응을 변경함)을 포함한다. 킬레이트(예를 들어, EDTA, DTPA 및 NTA 킬레이트)는 일부 상자성 물질(예를 들어, Fe+3, Mn+2, Gd+3)의 부착을 위해(독성을 감소시키기 위해) 사용될 수 있다. 다른 작용제는 입자 형태, 예를 들어 10㎜ 내지 약 10nM 직경의 형태일 수 있다. 입자는 강자성, 반강자성 또는 초상자성 특성을 가질 수 있다. 입자는, 예를 들어 자철석(Fe3O4), γ-Fe2O3, 페라이트 및 전이원소의 다른 자성 무기염 화합물을 포함한다. 자성 입자는: 비자성 물질과 함께 및 비자성 물질 없이 하나 이상의 자성 결정을 포함할 수 있다. 비자성 물질은 합성 또는 천연 폴리머(예컨대 세파로스, 덱스트란, 덱스트린, 전분 등)를 포함할 수 있다.
(i) 실질적으로 모든 자연에서 풍부한 플루오르 원소는 19F 동위원소이며, 따라서 실질적으로 모든 플루오르 함유 화합물은 NMR 활성이고; (ii) 트라이플루오로아세트산 무수물과 같은 다수의 화학적으로 활성인 폴리플루오르화된 화합물은 상대적으로 저비용으로 상업적으로 입수가능하며; 및 (iii) 다수의 플루오르화된 화합물은 헤모글로빈 대체물로서 산소를 운반하기 위해 이용되는 과플루오르화된 폴리에터와 같이 인간에서 사용이 의학적으로 허용가능한 것으로 발견된 점을 고려하면, 혈장 칼리크레인 결합 단백질은 NMR 활성 19F 원자 또는 다수의 이러한 원자를 함유하는 표시기로 표지될 수 있다. 인큐베이션 동안 이러한 시간이 허용된 후, 문헌[Pykett, 1982, Sci. Am. 246:78 88]에 의해 기재된 것 중 하나와 같은 장치를 사용하여 전신 MRI가 수행되어 혈장 칼리크레인을 발현시키는 조직을 위치확인하고 영상화한다.
다음의 실시예는 추가적인 예시를 제공하며, 제한은 아니다.
실시예
실시예 1:
본 발명자는 혈장 칼리크레인(pKal)의 몇몇 항체 저해제 및 결합제를 발견하였다. 대부분의 이들의 효능은 추가로 겉보기 저해 상수(Ki,app)가 < 10nM이고, 다른 시험한 세린 프로테아제에 대해 특이적 pKal 저해제가 되며, 프레칼리크레인에 결합되지 않는 것으로 특성규명되고 나타났다. 저해제 및 결합제에 대한 CDR의 아미노산 서열은 표 1 및 2에 각각 나타낸다.
Figure pat00011
Figure pat00012
Figure pat00013
pKal 항체 저해제의 경쇄 (LC) 및 중쇄 (HC) 가변 도메인의 아미노산 서열은 이하에 나타낸다(각각 나타낸 수순으로 서열번호 229 내지 298).
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Figure pat00015
Figure pat00016
Figure pat00017
Figure pat00018
Figure pat00019
주의: X81-B01은 표 7에 나타낸 X63-G06으로부터 유래된 생식계열화된 IgG이다.
Figure pat00020
Figure pat00021
Figure pat00022
pKal 항체 결합제의 경쇄(LC) 및 중쇄(HC) 가변 도메인의 아미노산 서열은 이하에 나타낸다(각각 나타낸 수순으로 서열번호 749 내지 898).
Figure pat00023
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Figure pat00032
Figure pat00033
Figure pat00034
실시예 2: 선도물질(lead) 항체 저해제
다른 세린 프로테아제의 저해, 브래디키닌 생성의 저해의 결여 및 혈장 프레칼리크레인에 대한 결합의 결여에 대한 특이성인 겉보기 저해 상수(Ki,app)를 기준으로 선도물질 혈장 칼리크레인 저해제로서 항체를 선택하였다(표 3). 혈장 칼리크레인은 대략 500nM의 농도로 비활성 자이모겐(프레칼리크레인)으로서 혈장을 순환한다. 프레칼리크레인에 결합되는 항체는 활성의 혈장 칼리크레인 저해에 대해 접근가능하지 않게 제공될 수 있고, 효능에 대해 필요한 생체내 용량을 실질적으로 증가시킬 수 있었다. 따라서, 프레칼리크레인에 결합되지 않는 항체를 확인하기 위해 표면 플라스몬 공명(SPR) 분석을 사용하였다(데이터 미제시). 구체적으로는, 항-인간 Fc 표면 및 100nM의 혈장 칼리크레인 또는 100nM 또는 500nM 프레칼리크레인을 사용하여 인간 IgG(X81-B01, M162-A04(R84-H05); M160-G12(R84-D02); 및 M142-H08)를 CM5 칩 상에서 포획하였다. 프레칼리크레인을 활성 혈장 칼리크레인을 제거하기 위해 아프로티닌-세파로스로 처리하였다. X81-B01에 대해 사용한 프레칼리크레인을 SPR 실행 완충제(HEPES 완충 식염수)의 정확한 제조로 완충제 교환하여 시험한 3가지 다른 항체: M162-A04 (R84-H05); M160-G12 (R84-D02); 및 M142-H08에 의해 관찰한 굴절률 이동을 회피하였다.
표 3에서 열거한 항체 중에서, M142-H08만이 나노몰 미만의 Ki,app를 갖는 인간 혈장 칼리크레인을 저해하였다. 그러나, M142-H08이 IgG로서 생성되었을 때, 중쇄의 CDR3에서 절단된다는 것을 발견하였다. 결과적으로, 본 발명자들은 친화도를 개선시키는 2가지 접근에 착수할 것을 결심하였다: 1) ROLIC(경쇄의 빠른 최적화(Rapid Optimization of Light Chain)로 불리는 경쇄 셔플링의 신규한 형태를 사용하는 M162-A04 및 M160-G12의 친화도 성숙(예를 들어, WO 2009/102927 및 미국특허 제2009-0215119호를 참조); 및 2) M142-H08의 결합 및 저해제 특성을 보유하는 동안 일어나는 IgG의 절단을 방지하기 위한 M142-H08의 서열 최적화.
친화도 성숙 또는 서열 최적화 전 PKal의 최고 순위 항체 저해제
기준 M162-A04 M160-G12 M142-H08 a
Ki,app 인간 pKal 2nM(IgG로서) 5.6nM(IgG로서) 0.6nM(Fab로서)
Ki,app 설치류 pKal 2nM(마우스 및 래트) <1nM(마우스) ~ 1nM(마우스 및 래트)
프레칼리크레인에 결합하는가? 아니오 아니오 아니오
fXIa, 플라스민, 및 트립신에 대한 특이적 저해제 예 예 예
브래드키닌 발생을 저해 예 예 예
aM142-H08이 IgG로서 생성되었을 때, 그것의 중쇄의 CDR3에서 절단되는 것으로 결정되었다(GGLLLWFR-ELKSNYFDY)(서열번호 899)
실시예 3: M142-H08의 서열 최적화
표 3에 열거한 항체 중에서, M142-H08만이 나노몰 미만의 Ki,app를 지니는 인간 pKal를 저해한다. 그러나, M142-H08이 IgG로서 생성되었을 때, 중쇄의 CDR3에서 절단된다는 것을 발견하였다. M142-H08은 HC-CDR3 서열(GGLLLWFRELKSNYFDY)(서열번호 899)의 "WFR" 서열에서 알기닌 다음에 절단되는 것을 질량 분석법으로 발견하였다. 이 절단은 항체를 발현시키기 위해 사용한 세포(CHO와 293T 인간 신장 세포 둘 다에서)로부터의 프로테아제가 신호 특이적 부위에서 항체를 효소적으로 절단한다는 것을 시사한다. 본 발명자들은 M142-H08의 결합 및 저해제 특성을 보유하는 동안 일어나는 IgG의 절단을 방지하는 아미노산 치환을 확인하기 위해 M142-H08의 HC-CDR3을 돌연변이시켰다. 유사하게 "클립핑된(clipped)" 항체에 의한 이전의 경험은 추정적 P1 위치(프로테아제 서브사이트 1, 표 4를 참조)에서 단순하게 집중하는 것이 숙주 세포 프로테아제에 의해 클립핑되지 않는 동안 표적 효소의 강력한 저해를 보유하는 항체를 확인하기에 충분하지 않을 수 있다는 것을 시사하였다. 따라서, 본 발명자들은 클립핑되지 않지만 여전히 강한 pKal 저해제인 M142-H08의 변이체를 확인하기 위해 절단 부위 주변의 영역에서 단일 점 돌연변이의 작은 라이브러리를 만들었다. 본 발명자들은 이 라이브러리를 "설계에 의한 CDR3" 라이브러리로서 지칭한다. P3, P2, P1, 또는 P1' 부위 중 하나에서 무작위화된 코돈을 함유하는 PCR 프라이머를 사용하여 작은 라이브러리를 구성하였다. 이는 각각 4개 위치가 20가지 아미노산 중 어떤 것을 함유할 수 있는 작은 라이브러리를 야기한다(20 +20 + 20 + 20 = 80 구성원). PCR을 사용하여, 이 라이브러리는 표준 파지미드 벡터인 pMid21 벡터의 M142-H08 Fab 서열 내로 클로닝된다.
Figure pat00035
DNA 시퀀싱에 의해, 본 발명자들은 가능한 80개의 항체 중 61개를 회수하였다(표 5). 작은 규모(~20 ㎍)로 Fab 단편으로서 이들 항체를 생성하였고, 합성 펩타이드 기질로서 Pro-Phe-Arg-아미노메틸쿠마린을 사용하여 시험관내 프로테아제 절단 분석에서 인간 pKal에 대한 저해에 대해 시험하였다. 인간 pKal의 저해제가 되는 것으로 발견된 Fab를 전장 인간 IgG1 항체로 전환을 위해 본 발명자의 pBRH1f 벡터(293T 세포에서 IgG의 일시적 발현을 위한 벡터) 내로 서브클로닝시켰다. 그 다음에 5가지 항체를 293T 세포에서 발현시켰고, 단백질 A 세파로스 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 저해의 돌연변이가 숙주 세포 프로테아제(들)에 의해 절단되지 않는지를 결정하기 위해 SDS-PAGE에 의해 항체를 분석하였다(데이터 미제시). 절단한 항체(559A-X67-G05, 559A-X67-H01, 559A-X67-G09)는 38 내지 49 kDa 분자량 마커를 이동시키는 추가적인 밴드를 가졌다. 이 밴드는 559A-X67-H04 및 559A-X67-D03 항체에 없는데, 이는 이들 항체가 무결함이라는 것을 표시한다.
절단되지 않은 SDS-PAGE에 의해 나타낸 것에 대해 정상 상태 효소 반응속도로써 Ki,app값을 결정하였다(표 5). 흥미롭게도, P2 위치는 아미노산 치환이 pKal의 무결함 항체 저해제를 수득하는 유일한 위치이다. P3 위치에서 회수한 14개의 상이한 돌연변이 중에서(표 5), 단지 하나의 돌연변이체(W 내지 L)가 Fab로서 pKal 저해제가 되는 것을 발견하였지만, 이는 이후에 IgG와 클립핑되는 것으로 나타났다. P1 위치에서 16개의 상이한 돌연변이(표 5) 중 어떤 것도 pKal 저해제가 되는 것으로 발견되지 않았다. P1' 위치에서 15개의 상이한 돌연변이 중 8개는 Fab로서 pKal 저해제가 되는 것을 발견하였지만, 모두는 IgG와 클립핑된다. 결과적으로 P2 위치의 돌연변이만이 발현 동안 클립핑되지 않은 항체 저해제를 야기하였다. P2 위치에서 회수한 16개의 상이한 돌연변이(표 5) 중에서, 8개의 돌연변이체는 Fab로서 pKal 저해제가 되는 것을 발견하였지만, 후속하여 IgG와 클립핑되는 것으로 나타났다. P2 위치에서 4개의 돌연변이체: X67-G04(F에서 A로), X67-C03(F에서 M으로), X67-F01(F에서 Q로) 및 X67-D03(F에서 N으로)는 나노몰 미만의 Ki,app값을 가진다는 것을 발견하였다. 가장 높은 효능을 지니는 항체는 X67-D03이다(Ki,app = 0.1nM). 표 6에 나타내는 두 항체는 IgGf로서 발현될 때 절단되지 않았고, 나노몰 미만의 Ki,app을 지니는 pKal을 저해하는 것을 발견하였다.
ROLIC 친화도 성숙을 사용하여 발견한 동일 항체의 비생식계열(X63-G06) 및 생식계열화, 코돈 최적화된(X81-B01) 형태의 경쇄의 DNA 및 아미노산 서열 배열을 도 4 및 5에 각각 나타낸다. ROLIC 친화도 성숙을 사용하여 발견한 동일 항체의 비생식계열(X63-G06) 및 생식계열화, 코돈 최적화된(X81-B01)의 중쇄의 DNA 및 아미노산 서열 배열을 도 6 및 7에 각각 나타낸다.
Figure pat00036
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Figure pat00038
설계한 HC CDR3을 지니는 pKal 항체의 경쇄(LC) 및 중쇄(HC) 가변 도메인의 아미노산 서열을 이하에 나타낸다(각각 나타낸 수순으로 서열번호 966 내지 1089).
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ROLIC를 사용하여 발견한 pKal의 친화도 성숙 항체 저해제의 경쇄(LC) 및 중쇄(HC) 가변 도메인의 아미노산 서열을 이하에 나타낸다(각각 나타낸 수순으로 서열번호 1138 내지 1147).
Figure pat00052
X81-B01은 상기 표시한 바와 같이 X63-G06 Fab의 HEK 293T 세포 형태에서 생성된 생식계열 IgG이다.
X101-A01(aka DX-2922)은 X63-G06 Fab의 CHO 세포 형태에서 생성된 생식계열 IgG이다.
실시예 4: 친화도 성숙
클립핑된 항체(M142-H08)의 서열을 최적화하는 것에 추가로, 본 발명자들은 또한 파지 디스플레이로서 확인되는 항체 중 2가지(M162-A04 및 M160-G12)에서 친화도 성숙을 수행하였다. 이들 항체는 둘 다 한 자리수 나노몰 효능을 지니는 인간 pKal을 저해하고, 프레칼리크레인에 결합되지 않는다(표 3). 본 발명자들은 M162-A04 및 M160-G12 상에서 ROLIC(경쇄의 빠른 최적화)로 불리는 경쇄 셔플링의 신규 형태를 우선 수행하였다(예를 들어, WO 2009/102927 및 U.S. 2009-0215119를 참조). ROLIC에 의해 발견한 항체의 스크리닝으로부터, 본 발명자들은 M160-G12와 동일한 중쇄를 공유하는 나노몰 미만의 효능을 지니는 하나의 항체(X63-G06)를 확인하였다. 그 다음에 본 발명자들은 M162-A04 및 X63-G06에서 CDR3 서열에 기반한 HV-CDR3 스파이킹 친화도 성숙 라이브러리를 구성하였다(이하에 기재).
ROLIC에 의한 친화도 성숙. 본 발명자들은 절단되지 않은 표 3으로부터의 2가지 선두물질(M162-A04 및 M160-G12)을 친화도 성숙시키기 위해 ROLIC를 사용하였다. 이 과정은 나노몰 미만의 Ki,app를 지니는 pKal을 저해하는 하나의 항체를 확인하였다(표 7). X63-G06은 Fab 단편로서 대략 0.4nM의 Ki,app를 지니는 pKal을 저해한다. 이 항체가 생식계열화되고, CHO 세포 발현에 대해 서열 최적화된 IgG로 전환될 때(X81-B01), 대략 0.2nM의 Ki,app를 지니는 pKal을 저해한다는 것을 발견하였다.
실시예 5: 중쇄 CDR1/2 및 CDR3의 친화도 성숙
본 발명자들은 두 가지 상이한 비경구 항체 저해제 선두물질: M162-A04 및X63-G06에 기반한 매우 강한 항체를 확인하기 위한 두 가지 추가적인 친화도 성숙 전략을 사용하였다. 하나의 접근은 추가적인 CDR1/2 다양성에 대해 두 가지의 상이한 비경구 항체 저해제 선두물질(M162-A04 및 X63-G06)의 HC의 CDR1/2를 셔플링하는 라이브러리를 만드는 것이다. 다른 접근은 이들 선두물질에 기반한 중쇄 CDR3 스파이킹 라이브러리를 만드는 것이다.
CDR1/2 및 CDR3 영역 중 하나에서 변형에 기인하는 M162-A04의 개선을 기반으로 발견한 82개 항체를 표 8에 나타낸다. 10nM 항체에 의한(Fab 단편으로서) 저해 스크리닝은 90% 이상의 pKal 활성을 저해하는 33개 항체가 있다는 것을 나타내었다. 몇몇 항체는 인간 pKal의 나노몰 미만 저해제가 되는 것으로 나타났다.
CDR1/2 및 CDR3 영역 중 하나에서 변형에 기인하는 X63-G06의 개선을 기반으로 발견한 62개 항체를 표 9에 나타낸다. 10nM 항체에 의한(Fab 단편으로서) 저해 스크리닝은 90% 이상의 pKal 활성을 저해하는 24개 항체가 있다는 것을 나타냈다. 몇몇 항체는 인간 pKal의 나노몰 미만 저해제가 되는 것으로 나타났다.
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M162-A04에 기반한 CDR1/2 및 CDR3 스파이킹 친화도 성숙 라이브러리로부터 얻은 pKal 항체의 경쇄(LC) 및 중쇄(HC) 가변 도메인의 아미노산 서열(각각 나타낸 수순으로 서열번호 1640 내지 1803).
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X63-G06에 기반한 CDR1/2 및 CDR3 스파이킹 친화도 성숙 라이브러리로부터 얻은 pKal 항체의 경쇄(LC) 및 중쇄(HC) 가변 도메인의 아미노산 서열(각각 나타낸 수순으로 서열번호 2176 내지 2299).
Figure pat00074
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실시예 6: M162-A04(IgG) 및 X101-A01의 생체내 시험
브래디키닌 및 다른 생활성 키닌은 이전에 카라기난-유발 부종 및 염증성 통증에 연루되었다(Sharma J.N. et al. (1998) Inflammopharmacology 6, 9-17; Asano M. et al. (1997) Br J Pharmacol 122, 1436-1440; De Campos R.O. et al. (1996) Eur J Pharmacol 316, 277-286). 혈장 칼리크레인 및 조직 칼리크레인 1은 포유류에서의 2가지 주요 키니노게나제이다(Schmaier A.H. (2008) Int Immunopharmacol 8, 161-165). 특이적 혈장 칼리크레인 저해제인 M162-A04(M162-A4)(IgG)를 시험하여 카라기난 유발 부종에서 효과적인지 여부를 결정하였다. 연구 설계를 표 10에서 약술한다. 비히클(PBS), 항체 및 양성 대조군(인도메타신)에 대한 투여 경로(route of administration: ROA)는 복강내(intra-peritoneal: IP)이었고, 카라기난 주사 30분 전에 제공하였다(0.1 ㎖의 2% 카라기난 용액). 10 ㎎/㎏ 이상의 항체 용량이 양성 대조군(인도메타신)으로서 카라기난-유발 부종을 감소시키는 것에서 동등하게 효과적이라는 것은 도 2로부터 명백하다. 그러나, 항체는 카라기난-유발 온도통각과민을 감소시키는 것에서 효과적이지 않았다(도 3). 부종 및 통각과민에서 유효성 간의 분리에 대한 이유는 명확하지 않지만, 상이한 키닌 대사산물의 생물활성의 차이에 기인할 수 있다. Lys-desArg9-브래디키닌은 B1 수용체의 가장 강력한 작용물질인데, 이는 통증 과민반응에 주로 연루되는 것으로 믿어진다(Leeb-Lundberg L.M et al. (2005) Pharmacol Rev 57, 27-77). 이 키닌 대사산물은 조직 칼리크레인 1에 의해 만들어지며, 혈장 칼리크레인에 의해서는 만들어지지 않는다(Schmaier A.H. (2008) Int Immunopharmacol 8,161-165). 키닌 생성과 얻어진 브래디키닌 수용체 활성화에서 이런 차이점은 이 모델에서 부종 및 통각과민의 예상치 못한 디커플링을 설명할 수 있다.
또한 표 10B에 나타낸 연구 설계를 사용하여 다른 pKal 항체 저해제 X101-A01을 CPE 모델에서 시험하였다. 도 14에서 얻은 데이터는 양성 대조군(인도메타신)의 부종과 비슷한 정도로 용량-의존적 방식으로 X101-A01이 부종을 저해한다는 것을 나타낸다.
(표 10A)
Figure pat00084
(표 10B)
Figure pat00085
실시예 7: 혈장 칼리크레인의 선택된 항체 저해제의 평가
선택한 최적화 항체(X81-B01 및 X67-D03)의 평가를 표 11에 나타낸다. 항체 중 어떤 것도 추정적 탈아미드화, 이성질체화 또는 산화 부위를 가지지 않는다.
Figure pat00086
실시예 8: 에피토프 맵핑
선택한 항-pKal 항체에 의해 결합된 pKal의 영역을 몇몇 방법을 사용하여 조사하였다. 첫째로, 경쟁 분석을 사용하여 항체가 알려진 활성 부위-관련 저해제에 의해 pKal에 결합을 위해 경쟁하는지 여부를 결정하였다. 둘째로, 그것들이 pKal에 대해 저해제 또는 바로 결합제인지 여부에 따라 항체를 그룹화하였다. 셋째로, pKa의 서열 및 3-차원 구조를 기반으로 합성 펩타이드 및 펩타이드 구조를 사용하여 에피토프를 조사하였다. 이들 펩타이드 구조를 "CLIPS"(스캐폴드 상에서 화학적으로 연결된 펩타이드(Chemically Linked Peptides on Scaffold))로 불렀고, 펩스캔(Pepscan)으로 불리는 서비스 회사에 요금을 내고 시험을 수행하였다.
넷째, pKal의 아미노산 서열을 저해에서 차이를 설명할 수 있는 아미노산을 확인하기 위해 결정한 경우, 인간 이외의 다른 종으로부터 pKal을 저해하는 능력에 대해 항체를 시험하였다.
경쟁 분석
관심의 바이아코어(BIACORE)(등록상표) SPR 분석 항체를 사용하여 pKal의 공지된 활성 부위 저해제와 경쟁에 대해 시험하였다. 에피-KAL2는 조직 인자 경로 저해제의 제1 도메인에 기반한 pKal의 쿠니츠 도메인 저해제 및 pKal의 강한(Ki,app = 0.1nM) 활성 부위 저해제이다(Markland (1996) Iterative optimization of high-affinity protease inhibitors using phage display. 2. Plasma kallikrein and thrombin. Biochemistry. 35(24):8058-67). 쿠니츠 도메인은 pKal와 같은 세린 프로테아제의 알려진 활성 부위 저해제이다.
에피-KAL2의 서열은:
Figure pat00087
(이탤릭체의 아미노산은 TFPI과 상이한 것이다)
도 8a 내지 8B에서 나타내는 바와 같이, 항체 X81-B01 및 X67-D03은 에피-KAL2의 존재에서 pKal에 결합을 위해 경쟁하였다. 이 결과는 pKal-에피-KAL2 복합체의 입체구조에서 활성 부위 또는 입체성 다른 자리의 부근에 결합하는 이들 항체가 항체 결합을 방지한다는 것을 나타낸다.
항체 결합제 대 저해제
표 1 및 2에서 나타내는 바와 같이, 파지 디스플레이에 의해 발견되는 모든 독특한 항체는 pKal 저해제 또는 결합제이지만 저해제는 아닌 것을 특징으로 하였다. pKal의 활성을 저해하는 항체는 활성 부위 근처에 결합되고 기질 상호작용을 불가능하게 하거나(경쟁적 저해제) 또는 활성 부위로부터 떨어져서 결합되고 활성 부위의 구조에서 입체성 다른 자리의 변화를 유발한다(비경쟁적 저해제). pKal에 결합되지만 저해하지 않는 항체는 활성 부위 근처에 결합할 가능성이 없고, 비-촉매 도메인(즉, 애플 도메인)에 결합될 수 있다. 표 12는 pKal의 저해제 또는 결합제 중 하나가 되는 것으로 선택 항체를 범주화한다. 열거한 항체에 대해, 그것들이 저해제로서 마우스 pKal와 교차반응되는지 여부 및 그것들이 프레칼리크레인에 결합되는지 여부의 입증을 표 12에서 또한 나타낸다.
선택한 항-pKal 항체의 결합 특성
수 항체 결합 카테고리 인간 Ki,app (nM) 마우스 Ki,app (nM) 확인한 CLIPS 펩타이드(들)
1 M6-A06 1) 결합제만 없음 없음 C4
2 M6-D09 2) 저해제, 프레칼리크레인 결합제는 마우스와 인간 pKal을 억제한다 5.9 3.9 C1, C5
3 M8-C04 1) 결합제만 no no
4 M8-G09 1) 결합제만 no no C1, C4, C6, C7
5 M29-D09 3) 저해제는 프레칼리크레인에 결합되지 않고, 마우스 pKal을 억제하지 않는다 0.7 no C1, C4, C7
6 M35-G04 2) 저해제, 프레칼리크레인 결합제는 마우스와 인간 pKal을 억제한다 2.9 8 C1, C4
7 M145-D11 3) 저해제는 마우스 pKal의 약한 저해제인 프레칼리크레인에 결합되지 않는다 0.79 800 C1, C4
8 M160-G12 4) 마우스와 인간 pKal 둘 다의 저해제는 프레칼리크레인에 결합되지 않는다 5 0.2 C2
9 X55-F01 4) 마우스와 인간 pKal 둘 다의 저해제는 프레칼리크레인에 결합되지 않는다 0.4 2 C2, C3
10 X73-H09 4) 저해제는 인간과 마우스 pKal의 약한 저해제인 프레칼리크레인에 결합되지 않는다 20 70 C6
11 X81-B01 4) 마우스와 인간 pKal 둘 다의 저해제는 프레칼리크레인에 결합되지 않는다 0.1 0.011 C2, C3, C5, C6
12 A2 5) 음성 대조군은 pK미에 결합되지 않으며, 스트렙타비딘에 결합된다 결합 없음 결합 없음 결합 없음
C1-C7: CLIPS 에피토프 맵핑에 의해 확인한 pKal의 펩타이드(도 9 및 10A 내지 10C를 참조). C1은 촉매 도메인의 위치 55 내지 67에 대응되고, C2는 위치 81 내지 94에 대응되며, C3은 위치 101 내지 108에 대응되고, C4는 위치 137 내지 151에 대응되며, C5는 위치 162 내지 178에 대응되고, C6은 위치 186 내지 197에 대응되며, C7은 위치 214 내지 217에 대응된다.
CLIPS를 사용하는 에피토프 맵핑 표 12에 열거한 11개의 항-pKal 항체 + 하나의 음성 대조군(A2)을 이하의 CLIP 방법 부문에 기재하는 바와 같이 펩스칸(Pepscan)에 의해 5000개의 상이한 합성 CLIPS(스캐폴드 상에서 화학적으로 연결된 펩타이드)에 결합을 위해 시험하였다. 이 분석은 각각의 시험 항체에 대한 항체 에피토프의 부분이 될 가능성이 있는 pKal에서 펩타이드 영역의 식별을 유도한다(도 9).CLIPS 방법
표준 Fmoc-화학을 사용하여 표적 단백질의 아미노산 서열을 기반으로 선형 및 CLIPS 펩타이드를 합성하였고, 스캐빈저를 지니는 트라이플루오르산을 사용하여 탈보호하였다. 스캐폴드 상에서 화학적으로 연결된 펩타이드(CLIPS) 기법을 사용하여, 입체구조의 에피토프를 재구성하기 위해서 화학적 스캐폴드 상에서 제약된(constrained) 펩타이드를 합성하였다(Timmerman et al. (2007). 예를 들어, 단일 루프 펩타이드를 다이시스테인을 함유하여 합성하였는데, 이는 알파, 알파'-다이브로목실렌으로 처리함으로서 고리화되었고, 루프의 크기는 가변적 공간에서 시스테인 잔기를 도입함으로써 다르게 된다. 새로 도입된 시스테인 이외의 다른 시스테인이 존재한다면, 그것들을 알라닌으로 치환시켰다. 신용-카드 형식 폴리프로필렌 펩스칸(PEPSCAN) 카드(455개 펩타이드 형식/카드) 상에서 중탄산암모늄(20mM, pH 7.9)/아세토나이트릴(1:1(v/v))에서 1,3-비스(브로모메틸) 벤젠과 같은 CLIPS 주형의 0.5mM 용액과 반응시킴으로써 펩타이드 내 다중 시스테인의 측쇄를 CLIPS 주형에 결합시켰다. 카드를 30 내지 60분 동안 용액 중에서 부드럽게 진탕시킨 한편, 용액 중에 완전히 포함시켰다. 최종적으로, 카드를 과량의 H2O로 광범위하게 세척하였고, PBS(pH 7.2) 중의 1% SDS/0.1% 베타-머캅토에탄올을 함유하는 방해-완충제 중에서 70℃에서 30분 동안 초음파 처리한 후, H2O 중에서 다른 45분 동안 초음파 처리하였다. 각 펩타이드에 항체의 결합을 펩스칸(PEPSCAN)-기반 ELISA에서 시험하였다. 공유적으로 연결된 펩타이드를 함유하는 455-웰 신용카드 형식 폴리프로필렌 카드를 밤새 SQ로 불리는 차단 용액 중에서 희석시킨(PBS/1% Tween 중에서 4% 말 혈청, 5% 오발부민(w/v) 또는 PBS, 예를 들어 20% SQ 중에서 희석시킴), 예를 들어 1 마이크로그램/㎖로 이루어진 주요 항체 용액과 함께 인큐베이션시켰다. 세척 후, 펩타이드를 토끼 항-인간 항체 페록시다제 또는 염소-항-인간 FAB 페록시다제의 1/1000 희석물과 함께 25℃에서 1시간 동안 인큐베이션시켰다. 세척 후, 페록시다제 기질 2,2'-아지노-다이-3-에틸벤즈티아졸린 설포네이트(ABTS) 및 2 마이크로리터의 3 퍼센트 H2O2를 첨가하였다. 한 시간 후, 발색현상을 측정하였다. 전하결합소자(charge coupled device: CCD)- 카메라 및 영상처리 시스템(문헌[Slootstra et al., 1996]에서 처음으로 기재한 바와 같음)으로 발색현상을 정량화하였다.
데이터 계산
미가공 데이터: 광학 밀도(임의의 OD 단위)
미가공 데이터는 CCD-카메라에 의해 얻은 광학적 값이다. 값은 대부분 표준 96-웰 플레이트 엘리사-판독기의 1 내지 3과 유사한 로그 스케일인 0 내지 3000의 범위에 있다. 우선, CCD-카메라는 페록시다제 착색 전 카드를 촬영한 다음, 다시 페록시다제 착색 후 촬영한다. 이들 두 사진은 서로로부터 차감되는데, 이는 미가공-데이터로 불리는 데이터를 야기한다. 이를 Peplabtm 데이터베이스 내로 복제한다. 그 다음에 값을 엑셀에 복사하고, 이 파일을 미가공-데이터 파일로 표지한다. 하나의 후속 조치 조작이 허용된다. 때때로 웰은 거짓-양성 값을 초래하는 기포를 함유하며, 카드를 수동으로 점검하고, 기포에 의해 야기된 어떤 값은 0으로 스코어링한다.
보통 분석은 복제물에서 행하지 않는다(고객의 요청시에만). 복제 시험은 보통 매우 유사하다. 추가로, 수천의 펩타이드의 데이터세트는 유사한 다수의 펩타이드를 함유하며, 따라서 결과는 결코 하나의 펩타이드의 인식에 기반하지 않지만, 유사한 펩타이드의 패밀리에 기반한다. 복제 실험에서 하나 또는 소수의 펩타이드가 결합되지 않거나, 또는 더 낮은 결합을 나타낸다면, 보통 상이한 에피토프 맵핑에 기인하지 않는다.
Timmerman et al. (2007). CLIPS(상표명)기법을 사용하는 입체구조 에피토프의 기능적 재구성 및 합성 모방체. J. Mol. Recognit. 20:283-99
Slootstra et al. (1996). 작은 무작위 펩타이드 라이브러리를 통해 나타난 항체-항원 상호작용의 구조적 양태, Molecular Diversity,1, 87-96.
실시예 9: 상이한 종으로부터 pKal 서열의 분석
pKal의 모든 이용가능한 서열을 공공의 데이터베이스로부터 얻었고, ClustalW를 사용하여 배열하였으며, 영역을 용매 접근가능성을 기준으로 강조하였고, 활성 부위 쿠니츠 저해제와 접촉시켰으며, 해당 펩타이드를 CLIPS 분석에 의해 확인하였다(도 10a 내지 10c). 이들 종으로부터 시트르산화된 혈장을 얻었고, 상업적으로 입수가능한 프레칼리크레인 활성제(엔자임 리서치 래버러토리즈(Enzyme Research Laboratories)제)를 사용하여 제조업자의 설명서에 따라 활성화시켰다. 그 다음에 칼리크레인 활성을 X81-B01의 존재 또는 부재시 각각의 샘플에서 측정하였다.
X81-B01이 돼지 pKal을 제외하고 모든 종으로부터 pKal을 저해한다는 것을 발견하였다. CLIPS 분석은 X81-B01이 C2(위치 81 내지 94), C3(위치 101 내지 108), C5 (위치 162 내지 178) 및 C6(위치 186 내지 197)에 결합되는 pKal의 4가지 펩타이드를 확인하였기 때문에, 이들 펩타이드에 대응되는 돼지 pKal 서열의 차이를 시험하여 X81-B01에 의한 돼지 pKal의 저해의 결여를 설명하는 잠재적인 아미노산 변화를 확인하였다. 펩타이드 C2 및 C3은 서열 내에서 근접하며, 둘 다 상이한 종간의 서열에서 매우 유사하다. 그러나 위치 479에서 차이점이 있다. 돼지, 개구리 및 개를 제외한 모든 종은 위치 479에서 세린을 가진다. 개구리 및 개 pKal 서열은 위치 479에서 각각 알라닌 및 트레오닌을 가지며; 이들 둘 다 세린에 대한 보존적 치환으로 고려된다. 반대로, 돼지 pKal 서열은 위치 479에서 류신을 가지는데, 이는 세린에 대해 상당히 덜 보존적인 치환이다. 돼지 pKal의 펩타이드 C5는 다른 종의 서열과 매우 유사하다. 그러나, 위치 563에서 돼지 pKal에서 만이 히스티딘이 존재하였다(도 10c의 볼드체). 개구리를 제외한 모든 다른 종의 이런 위치는 티로신이다. X81-B01에 의해 저해되는 개구리 pKal에서, 이 위치는 트레오닌이다. 돼지 pKal의 펩타이드 C6은 또한 다른 서열과 매우 유사하다. 그러나, 돼지 pKal 서열 만이 위치 585에서 글루타메이트이다(도 10c의 볼드체). 모든 다른 종에서, 이 위치는 아스팔테이트이다. 이 분석은 X81-B01과 상호작용하는 pKal의 잠재적으로 중요한 잔기를 표시할 수 있다.
실시예 10: 혈장 칼리크레인 결합 단백질의 효능을 평가하기 위한 시험관내 및 생체내 분석.
프레칼리크레인에 대한 결합 대 칼리크레인에 대한 결합: 프레칼리크레인에 결합되는 항체 이상의 프레칼리크레인에 결합되지 않는 pKal의 항체 저해제의 이점을 실험적으로 증명할 수 있다. 예를 들어, 시험관내 실험은 활성화된 부분적 트롬보플라스틴 시간(activated partial thromboplastin time: APTT) 혈장 응고 시간 분석을 사용하여 프레칼리크레인(예를 들어, DX-2922 또는 DX-2930)에 결합되지 않는 pKal 항체 저해제의 효능을 프레칼리크레인(예를 들어, M6-D09)에 결합되는 것과 비교하기 위해 설계할 수 있다. APTT 분석은, pKal의 활성이 연루된 고유한 응고 경로의 접촉 시스템 성분을 특이적으로 활성화시키는 시약을 첨가에 의해 혈장 내 응고를 유발한다. pKal의 저해 또는 pKal에서 유전적 결핍이 연장된 aPPT를 유발한다는 것은 문헌에 잘 공지되어 있다(예를 들어, 문헌[Morishita, H., et al., Thromb Res, 1994. 73(3-4): p. 193-204 ; Wynne Jones, D., et al., Br J Haematol, 2004. 127(2): p. 220-3]을 참조한다). 상업적으로 입수가능한 APTT 시약 및 응고 분석기를 사용하여 유발된, 관측 응고 시점에서 상이한 농도의 M6-D09 또는 DX-2922 또는 DX-2930를 지니는 스파이킹 시트르산화된 인간 혈장의 효과를 측정하는 것으로 시험관내 실험을 수행할 수 있다(표 13). M6-D09의 APTT 연장에 대해 관측된 EC50은 정상 혈장 샘플에서 고농도 프레칼리크레인(~500nM)에 대한 M6-D09의 결합에 기인하여 DX-2922 및 DX-2930의 EC50보다 상당히 더 높을 것으로 예상된다. APTT를 연장시킴으로써 증명된 바와 같이 pKal의 항체 저해제의 효능은 비정상적 혈액 응고와 관련된 심장혈관 질병을 치료하거나 또는 예방하는 항체의 잠재적인 치료적 용도를 지지하며, 예컨대 죽상동맥경화증, 뇌졸중, 혈관염, 동맥류 및 심실보조장치를 이식한 환자에서 관찰할 수 있다.
APTT에서 pKal의 항체 저해제의 효과를 측정하기 위한 연구 설계
질환 APPT에서 관찰한 효과
처리 없음, 단지 혈장 정상
프레칼리크레인 고갈 혈장 대조군(상업적으로 입수가능) 최대 연장
저농도에서 M6-D09 정상
중간 농도에서 M6-D09 정상
고농도에서 M6-D09 연장된 APTT
저농도에서 DX-2922 연장된 APTT
중간 농도에서 DX-2922 연장된 APTT
고농도에서 DX-2922 최대 연장
부종의 래트 모델에서 효능: 또한 생체내 실험을 수행하여, 프레칼리크레인에 결합되지 않는 pKal의 항체 저해제의 증가된 효능을 증명할 수 있다. 래트에서 카라기난-유발 발 부종(CPE) 모델은 흔한 약리학적 모델이다. 래트 그룹을 래트의 발에 카라기난을 주사하기 전 복강내(IP) 주사에 의해 상승된 용량의 M6-D09 및 DX-2922(예를 들어, 10% w/v 용액의 0.1㎖)로 처리할 것이다(표 14). DX-2922는 M6-D09보다 관찰한 발 부종을 감소시키는 것에 더 효과적이 된다는 것을 예상한다. 항체의 효능은 부종(예를 들어, 유전성 맥관부종, 뇌졸중 유발 부종, 뇌 부종) 또는 부래디키닌 매개 염증 및 통증(예를 들어, 류마티스 관절염, 염증성 장 질환)과 관련된 다양한 염증성 질환에서 항체의 치료적 용도를 뒷받침한다.
CPE에서 항체 저해제의 효과를 관찰하기 위한 연구 설계
그룹 처리 예시적 용량
(㎎/㎏)		 예상 효과
1 비히클 N/A 최대 부종
2 인도메타신
(양성 대조군)		 5 부종의 최대 감소
3 M6-D09 1 부종에 대한 효과 없음
4 M6-D09 3 부종에 대한 효과 없음
5 M6-D09 10 부종의 즉시 감소
6 DX-2922 1 부종에 대한 효과 없음
7 DX-2922 3 부종의 즉시 감소
8 DX-2922 10 부종의 최대 감소
생체내 실험을 수행하여 래트에서 부종의 CPE 모델에서 복강내 및 피하 주사 후 혈장 칼리크레인 결합 단백질인 DX-2930의 항-염증 효능 및 효과를 입증하였다.래트의 발에 카라기난(예를 들어, 0.1 ㎖의 1% w/v 용액)을 주사하기 전 래트의 그룹을 복강내(IP) 주사에 의해 상승적 용량의 DX-2930로 처리하였다. 확립된 과정을 사용하여 체액 이동에 따라 혈량측정법에 의해 발 부종을 측정하였다. 이 실험에 대한 양성 대조군인 인도메타신을 카라기난 주사 30분 전에 5 ㎎/㎏에 IP로 투여하였다. DX-2930의 용량은 1, 3, 10 및 30 ㎎/㎏으로 달랐다. 오른쪽 뒷발에 0.1㎖ 1% 카라기난의 주사는 시험감염 4시간 후 발 용적에서 최대 2-배 증가를 야기하였다. 5 ㎎/㎏ 인도메타신으로 사전처리는 연구 기간 동안 ~50% 만큼 이 반응을 저해하였다. 카라기난 시험감염 30분 전 DX-2930의 복막내 주사로 카라기난-유발 반응의 용량-의존적 저해를 초래하였으므로, 1 ㎎/㎏ 용량에서 어떤 개선 효과도 관찰되지 않았지만, 30 ㎎/㎏ 용량에서 인도메타신과 유사한 효과를 측정하였다.오른쪽 뒷발에 0.1㎖ 1% 카라기난 용액의 주사 24시간 전 래트에 대해 DX-2930를 SC로 투여하였다. 확립된 과정을 사용하여 체액 이동에 따라 혈량측정법에 의해 발 부종을 측정하였다. 이 실험에 대한 양성 대조군인 인도메타신을 카라기난 주사 30분 전에 5 ㎎/㎏에 IP로 투여하였다. DX-2930의 용량은 1, 3, 10 및 30 ㎎/㎏으로 달랐다. 대조적으로, 카라기난 시험감염 전 24시간에 DX-2930의 피하 주사는 카라기난 반응을 용량-의존적으로 저해할 뿐만 아니라, 이 처리 섭생으로 인도메타신 이상의 상당한 개선을 수득하였고, 카라기난-유발 부종의 발생을 지연시켰으며, 연구의 시간 과정을 통해 모든 용량에서 카라기난 반응을 상당히 저해하였다.반감기의 측정: DX-2922 및 DX-2930의 약동학 특성을 래트에서 결정하였고, DX-2930의 약동학 특성을 사이노몰거스 원숭이에서 결정하였다. 이하에 표시하는 시간에 혈청을 수집하였다. DX-2922 및 DX-2930의 농도를 ELISA에 의해 결정하였고, 시간에 대해 플롯팅하여 약동학 변수(클리어런스, 반감기, 분포 용적 등)를 얻었다.
래트에서 1회 정맥내, 피하 또는 복강내 투여 후 DX-2922 및 DX-2930의 약동태학
이 연구의 목적은 수컷 스프래그-돌리 래트에 1회 정맥내(IV), 피하(SC) 또는 복강내(IP) 주사 후 혈장 칼리크레인의 항체 저해제인 DX-2922 및 DX-2930을 평가하는 것이다.
42마리의 수컷 스프래그-돌리 래트를 각각 6마리의 동물로 이루어진 7 투약 그룹으로 배치시켰다. 모든 동물은 제0일에 투약하였다. 그룹 1 내지 3은 각각 1 ㎎/㎏, 10 ㎎/㎏ 또는 20 ㎎/㎏ DX-2922의 1회 IV 주사를 투여 받았다. 그룹 4 및 5는 각각 20 ㎎/㎏ DX-2922의 1회 SC 또는 IP 주사를 투여 받았다. 그룹 6 및 7은 각각 20 ㎎/㎏ DX-2930의 1회 IV 또는 SC 주사를 투여 받았다. 제0일에, 혈액을 대략 5분 및 4시간 투약 후 3마리 동물/그룹(코호트 1)으로부터 수집하였다. 3개의 남아있는 동물/그룹(코호트 2)를 대략 1시간 투약 후 출혈시켰다. 각 군으로부터 모든 동물을 제1일, 제2일, 제4일, 제7일, 제10일, 제14일, 제18일 및 21일에 출혈시켰다. 혈청 샘플을 정량화된 ELISA 방법을 사용하여 분석하였다. 약동학적 변수를 윈놀린 프로페셔널 버전(WinNonlin Professional Version) 5.3을 사용하여 계산하였다(노스캐롤라이나주 캐리에 소재한 파사이트 인코포레이티드(Pharsight Inc.)). 모든 데이터를 비구획적으로 분석하였다. 연구 설계를 표 15에서 요약한다.
연구 설계
그룹 시험항목 용량 수준
(㎎/㎏/일) 		경로 용량 농도
(㎎/㎖) 		용량 용적
(㎖/kg) 		# 동물
1 DX-2922 1 IV 0.5 2 6
2 DX-2922 10 IV 5 2 6
3 DX-2922 20 IV 10 2 6
4 DX-2922 20 SC 10 2 6
5 DX-2922 20 IP 10 2 6
6 DX-2930 20 IV 10 2 6
7 DX-2930 20 SC 10 2 6
약동학적 변수 추정을 표 16에 요약한다.
평균 약동학적 변수의 요약
그룹 C 최대
(㎍/㎖) 		AUC 최종
(hr*㎍/㎖) 		CL
(㎖/hr/㎏) 		Vss
(㎖/㎏) 		t½
(hr) 		F
(%)
1 18.2 459.4 1.79 461.6 267.5 n/a
2 204.5 5178.5 1.72 314.2 204.6 n/a
3 384.4 9683.0 1.91 279.6 156.4 n/a
4 14.3 1912.4 10.23* n/a 115.4 20%
5 0.12 26.12 629.93* n/a 200.53 0.3%
6 414.6 39556.6 0.41 120.0 219.8 n/a
7 91.8 20421.3 0.97* n/a 57.7 52%
n/a: 해당없음
*CL/F
모든 용량 그룹에서 투약 5분 전부터 투약 후 504시간(제21일)까지 DX-2922 혈청 농도를 검출하였다. IV 투약 후 평균 C최대 및 AUC최종값은 용량에 비례하였고, 용량이 증가됨에 따라 선형 방식으로 증가되었다. IV 클리어런스는 빠르고, 투약 그룹에 걸쳐 1.72 ㎖/hr/㎏에서 1.91 ㎖/hr/㎏의 범위의 평균값을 지니는 투약에 독립적이었다. 평균 제거 반감기 값은 용량이 증가됨에 따라 감소되었고, 1 ㎎/㎏ IV 투약 그룹에서 268시간으로부터 20 ㎎/㎏ 투약 그룹에서 156 시간의 범위에 있다. 분포 용적은 혈청 용적보다 더 큰데, 이는 혈관밖 분포를 시사한다. SC 및 IP 투약 후, 평균 제거 반감기는 각각 115시간 및 201시간이었다. SC 및 IP 경로에 의해 투여될 때 상대적 생체이용가능성은 각각 대략 20% 및 0.3%이었다.DX-2930 혈청 농도는 모든 투약 그룹에서 투약 후 5분에서 504시간(21일)로 검출되었다. IV 투약 후, 평균 C최대 및 AUC최종값은 각각 415 ㎍/㎖ 및 39557 ㎍/㎖*hr이었다. 평균 클리어런스 및 제거 반감기 값은 각각 0.41㎖/hr/㎏ 및 220 시간이었다. 분포 용적은 혈청 용적과 일치되는데, 이는 제한된 세포밖 분포를 시사한다. SC 경로에 의해 투여될 때 상대적 생체이용가능성은 대략 52%이었다.DX-2930에 대한 평균 혈청 농도는 도 17 및 도 18에 그래프로 나타낸다.실시예 11: pKal의 아미노산 돌연변이를 사용하는 에피토프 맵핑
본 명세서의 실시예 8에 기재된 에피토프 맵핑 연구를 기반으로, 본 발명자들은 RCSB 단백질 데이터 뱅크(월드 와이드 웹 rcsb.org; pdb code 2AN에서 입수가능)에서 공개된 3차원 모델을 조사하였고, 효소 저해를 야기하는 항체 결합과 상호작용할 수 있는 것으로 본 발명자들이 추론한 효소 활성 부위 근처의 표면 접근성 루프에서 아미노산 세트의 수집을 확인하였다. 이들 아미노산을 알라닌으로 치환하였고, 각각의 돌연변이체의 촉매 도메인을 His 태그 융합으로 피키아 파스토리스에서 발현시켰고, IMAC에 의해 정제하였다. 4가지 상이한 돌연변이체 pKal 돌연변이체를 합성하였고, 시험하였다:
돌연변이체 1: 인간 칼리크레인 서열(등록번호 NP_00883.2)의 아미노산 S478, N481, S525 및 K526을 알라닌으로 돌연변이 시켰다. 이들 아미노산은 기질 인식(S3 서브사이트)에 연루되는 것으로 결정되었다.
돌연변이체 2: 인간 칼리크레인 서열(등록번호 NP_00883.2)의 아미노산 잔기 R551, Q553, Y555, T558 및 R560은 알라닌으로 돌연변이시켰다. 이들 잔기는 활성 부위 기질 인식(S1' 서브사이트)에 연루되는 것으로 결정되었다.
돌연변이체 3: 인간 칼리크레인 서열(등록번호 NP_00883.2)의 아미노산 D572, K575 및 D577을 알라닌으로 돌연변이시켰다. 이들 아미노산 잔기는 기질 인식(S1' 서브사이트)에 연루된다
돌연변이체 4: 인간 칼리크레인 서열(등록번호 NP_00883.2)의 아미노산 N395, S397 및 S398을 알라닌으로 돌연변이시켰다. 이들 잔기는 혈장 칼리크레인의 활성 부위로부터 원위에 있다.
4개의 돌연변이체 중 3개(돌연변이체 1, 2 및 4)는 pKal의 야생형 촉매 도메인의 활성과 유사한 활성을 가진다. 돌연변이체 3에서 아미노산 치환으로 시험한 항-pKal 항체 중 어떤 것에 의한 SPR(바이아코어(Biacore)) 결합 분석에서 인식되지 않은 비활성 단백질을 수득하였다.
돌연변이체 1, 2 및 4의 저해에 대해 시험한 항체를 본 명세서의 표 17에 나타낸다. 그룹 1의 항체(즉, 인간 및 마우스 pKal를 저해하지만, 프레칼리크레인에 결합되지 않는 항체)에 대해 측정한 Ki,app값을 기반으로, 이들 항체의 그룹이 돌연변이체 2에서 돌연변이되었지만, 돌연변이체 1 또는 4에서 돌연변이된 잔기에 의존하지 않는 아미노산을 함유하는 pKal 상의 에피토프에 결합된다는 것은 명백하다. 추가로, 혈장 칼리크레인 결합 단백질 X81-B01/X101-A01/DX-2922 및 칼리크레인에 대해 친화도 성숙된 유도체 X115-B07의 상호작용은 돌연변이체 1에서 치환에 의해 불리한 영향을 받는다. 프레칼리크레인에 결합하는 항체의 능력 차이의 예에 대해, 예를 들어 DX-2922(그룹 1)에 대한 프레칼리크레인 결합을 M6-D09(그룹 3)에 대한 프레칼리크레인 결합과 비교하는 도 11a 및 11b를 참조한다.
그룹 2의 항체(즉, 인간 pKal은 저해하지만 마우스 pkal는 저해하지 않고, 프레칼리크레인에 결합되지 않는 항체)는 돌연변이 아미노산에 의해 유의하게 영향을 받지 않는데, 이는 그것들이 대안의 아미노산과 접촉된다는 것을 나타낸다. 그룹 2 항체는 활성 부위 근처에 결합할 가능성이 있는데, 그것들이 세린 프로테아제의 활성 부위에서 결합하는 것으로 알려진 쿠니츠 도메인에피-KAL2)과 복합체화된 pKal에 결합할 수 없기 때문이다. 더 나아가, 그룹 2의 항체 중 하나(M145-D11)는 그룹 1의 항체와 유사하며, 즉, 트립신-유사 세린 프로테아제의 소분자 공유 저해제인 자살 저해제 AEBSF(4-(2-아미노에틸) 벤젠설포닐 플루오라이드 하이드로클로라이드에 의해 비활성화되는 바이아코어(Biacore) 분석에서 pKal에 결합할 수 었다(도 12). 그러나, 그룹 2에 배치된 다른 항체(M29-D09)는 AEBSF 비활성화 pKal에 결합할 수 있는데, 이는 유사한 결합 특성을 공유함에도 불구하고 M145-D11와 상이한 에피토프에 결합할 수 있다는 것을 나타낸다.
그룹 3의 항체는 인간 및 마우스 pKal를 저해하였지만, 프레칼리크레인에 결합되었다. 이들 항체 중 하나인 M6-D09는 에피-KAL2 또는 AEBSF 중 하나에 의해 비활성화되는 pKal에 결합할 수 없는데, 이는 pKal 저해제의 이런 그룹이 활성 부위 근처의 대안의 아미노산과 상호작용한다는 것을 나타낸다. M6-D09에 대한 Ki,app는 돌연변이체 2에 대해 대략 5-배 증가되었다(즉, M6-D09의 감소된 효능).
실시예 12: 친화도 성숙
경쇄의 최적화와 관련된 실시예 4 및 5에서 본 명세서에 기재된 친화도 성숙에 더하여, 본 발명자들은 2개의 상이한 비경구 항-pKal 항체 중 가변 중쇄의 CDR1, CDR2 및 CDR3 영역에서 아미노산이 다른 라이브러리에 의해 친화도를 추가로 최적화하도록 시도하였다. 추가적인 최적화를 위해 선택한 항체는 둘 다(X63-G06 및 M162-A04) 혈장 칼리크레인의 치료적 항체 저해제로서 추가적인 발생을 위한 바람직한 특성을 나타내었고; 특성은 a) 인간 및 설치류 혈장 칼리크레인의 완전한 저해 및 b) 프레칼리크레인에 결합 없음을 포함한다. 일부 실시형태에서, 인간 pKal의 완전한 저해는 질병 용도에서 혈장 칼리크레인의 활성을 차단하는데 필수적이다. 설치류 pKal의 저해는 독성 평가를 포함하는 전임상적 발생을 가능하게 한다. 프레칼리크레인에 대한 결합의 결여는 pKal의 항체 저해제에 대해 고도로 바람직한 특성이어서 활성 pKal 표적에 대해 항체 치료의 생체이용가능성을 최대화하고, 효능에 대해 필요한 용량을 잠재적으로 감소시킨다.
4가지 상이한 파지 디스플레이 라이브러리를 사용하여 친화도 성숙을 수행하였다. 각각의 비경구 항체(예를 들어, I62-A04)에 대해, 중쇄의 CDR1과 CDR2 둘 다에서 다른 아미노산 위치를 함유하도록 라이브러리를 구성하였다. 각각의 두 개의 비경구 항체에 대해 추가적인 라이브러리를 구성하되, 중쇄의 CDR3의 위치는 달랐다. 각각의 이들 4가지 파지 디스플레이 라이브러리를 각각의 후속 라운드에서 활성 pKal의 감소되는 양에 의해 선택하여서(패닝(panned)), 고친화도 항체를 얻었다. 선택 항체 출력에서 프레칼리크레인 결합의 출현을 최소화하기 위해, 라이브러리를 고정 프레칼리크레인에 대해 초기에 고갈시켰다. Fab 단편으로 스크리닝 후, 본 발명자들은 표 16에서 나타낸 친화도 성숙 항체를 발견하였다(즉, "X115"로 시작되는 식별번호를 갖는 항체).
4가지의 발견 항체(X115-B07, X115-D05, X115-E09 및 X115-H06)는 강력한 pKal 저해제가 되는 것으로 발견된 DX-2922 비경구 항체(또한 Fab 단편으로서 X63-G06, 293T 세포에서 생성된 IgG로서 X81-B01 또는 CHO 세포에서 생성된 IgG로서 X101-A01으로서 알려짐)로부터 유래된다. 비교를 위해 DX-2922의 아미노산 서열을 나타낸다. 3가지의 친화도 성숙 항체(X115-B07, X115-E09 및 X115-H06)가 Hv-CDR3에서 돌연변이를 함유하는 반면; X115-D05가 상이한 Hv-CDR1/CDR2를 가진다는 것은 명백하다. 4가지의 다른 발견 항체(X115-F02, X115-A03, X115-D01 및 X115-G04)는 M162-A04 비경구 항체로부터 유래된다. 모두 8가지의 친화도 성숙 항체는 프레칼리크레인에 결합되지 않는다.
Figure pat00088
Figure pat00089
Figure pat00090
평형 K i,app 측정.
겉보기 저해 상수(Ki,app값)을 기질과 반응을 시작하기 전 사전-인큐베이션 효소 및 저해제 용액에 의해 측정하였다. 효소 및 저해제를 10㎕의 10X 효소 용액 및 10㎕의 10X 저해제 용액을 70㎕의 반응 완충제에 첨가함으로써 96-웰 플레이트에서 30℃로 2시간 동안 사전 인큐베이션시켰다. 10㎕의 10X 농축 저장액 기질의 첨가에 의해 반응을 개시하였고, 각각 360㎚/460㎚로 설정한 여기 및 방출 파장으로 형광 플레이트 판독기 내 30℃에서 모니터링하였다.형광의 증가에 의해 역학 데이터를 획득하였고, 각 조건에 대한 초기 속도를 전체 저해제 농도에 대해 플롯팅하였다. 데이터를 밀착 결합 저해제에 대한 다음의 식에 적합화시켰다:
Figure pat00091
상기 식에서 A = 각각의 저해제 농도에서 관찰한 초기 속도; Ao = 저해제가 없을 때 관찰한 초기 속도; Ainh = 효소 저해제 복합체에 대해 관찰한 초기 속도; Inh = 저해제의 농도; E = 전체 효소 농도(플롯팅한 변수로서 처리); 및 Ki,app = 겉보기 평형 저해 상수이다.
항체 저해제의 그룹.
그룹 1의 항체는 인간 및 마우스 pKal를 저해하지만, 프레칼리크레인에 결합되지 않는다. 그룹 2의 항체는 인간은 저해하지만 마우스 pKal은 저해하지 않으며, 프레칼리크레인에 결합되지 않는다. 그룹 3의 항체는 인간 및 마우스 pKal을 저해하지만, 프레칼리크레인에 결합되지 않는다.
대표적인 칼리크레인 항체인 에피-Kal2에 의한 바이아코어(Biacore) 경쟁 분석 .
에피-Kal2는 칼리크레인의 활성 부위(서열에 대해 실시예 8 참조)에 결합함으로써 작동되는 칼리크레인의 항체 저해제이다. 바이아코어 경쟁 분석을 시험 칼리크레인 항체가 에피-Kal2와 동일한 부위에 결합되는지 여부를 결정하기 위한 분석으로서 본 명세서에서 사용하며, 활성 부위에 대한 결합에 대해 에피-Kal2와 시험 항체 간의 경쟁(예를 들어, 치환)을 측정함으로써 평가한다.
염소 항-인간 Fc 단편 특이적 IgG 또는 항-인간 Fab IgG를 대략 5000 RU의 고정 밀도에서 CM5 센서칩 상에 아민 커플링시킴으로써 고정시켰다. 5㎕/분으로 1 내지 2분 동안 IgG/sFab의 50nM 용액을 주입함으로써 항-pKal 항체 또는 sFab를 그것의 각 표면 상에서 포획하였다. 인간 pKal(100nM) 또는 인간 pKal-ep-kal2 복합체(실온에서 1시간 동안 1 μM 에피-kal2와 함께 사전 인큐베이션시킨 100nM hpKal)를 20-50 ㎕/분으로 5분 동안 포획 IgG 또는 sFab에 걸쳐, 그 다음에 5 내지 10분 해리 단계에 걸쳐 주입하였다. 해리 단계의 마지막에 결합 반응을 기록하였다. hpKal 단독의 주입에 비해서, 항-pKal 항체에 대한 pKal-에피-kal2 복합체의 결합이 유의하게 감소되었다면(> 70%), 항-pKal IgG 또는 sFab는 인간 pKal에 결합을 위해 에피-kal2와 경쟁하는 것으로 생각하였다. 센서 칩 표면을 100㎕/분의 유속으로 10mM 글라이신 pH 1.5의 펄스에 의해 다시 만들었다. 실행 완충제로서 HBS-P(10mM HEPES pH 7.4, 150mM NaCl 및 0.005% 계면활성제 P20)를 사용하여 25℃에서 측정을 수행하였다. 에피-Kal2에 대한 바이아코어 경쟁 분석으로부터의 결과를 본 명세서의 도 11a 및 도 11b에 나타낸다.
소분자 리크레인 저해제인 AEBSF에 의한 바이아코어(Biacore) 경쟁 분석.
AEBSF(즉, 4-(2-아미노에틸)벤젠 설포닐 플루오라이드 하이드로클로라이드)는 칼리크레인의 소분자 저해제이다. 칼리크레인 저해를 위해 AEBSF에 의해 이용되는 동일 부위(또는 중복 부위)에 시험 항체가 결합되는지 여부를 결정하기 위해 본 명세서에서 바이아코어 경쟁 분석을 사용한다.
염소 항-인간 Fc 단편 특이적 IgG 또는 항-인간 Fab IgG를 대략 5000 RU의 고정 밀도로 CM5 센서 칩 상에 아민 커플링시킴으로써 고정시켰다. 5㎕/분으로 1 내지 2분 동안 IgG/sFab의 50nM 용액을 주입함으로써 항-pKal IgG 또는 sFab를 그것의 각 표면 상에서 포획하였다. 인간 pKal(100nM) 또는 인간 pKal-AEBSF 복합체(실온에서 1시간 동안 1mM AEBSF와 함께 사전 인큐베이션시킨 100nM hpKal)를 20-50 ㎕/분으로 5분 동안 포획 IgG 또는 sFab에 걸쳐, 그 다음에 5 내지 10분 해리 단계에 걸쳐 주입하였다. 해리 단계의 마지막에 결합 반응을 기록하였다. hpKal 단독의 주입에 비해서, 항-pKal 항체에 대한 pKal-AEBSF 복합체의 결합이 유의하게 감소되었다면(> 70%), 항-pKal IgG 또는 sFab는 인간 pKal에 결합을 위해 AEBSF와 경쟁하는 것으로 생각하였다. 센서 칩 표면을 100㎕/분의 유속으로 10mM 글라이신 pH 1.5의 펄스에 의해 다시 만들었다. 실행 완충제로서 HBS-P(10mM HEPES pH 7.4, 150mM NaCl 및 0.005% 계면활성제 P20)를 사용하여 25℃에서 측정을 수행하였다. AEBSF에 대한 바이아코어 경쟁 분석으로부터의 결과를 본 명세서의 도 12에 나타낸다.
다음은 8가지 대표적인 친화도 성숙 항-pKal 항체에 대한 경쇄 가변 영역(LV) 및 중쇄 가변 영역(HV)에 대한 서열이다(각각 나타낸 수순으로 서열번호 2385 내지 2442).
Figure pat00092
Figure pat00093
Figure pat00094
Figure pat00095
Figure pat00096
Figure pat00097
실시예 13: 혈장 칼리크레인 결합 단백질의 URP 융합 단백질
표 19는 이콜라이에서 URP1에 융합된 M160-G12의 경쇄(LC) 및 URP2에 융합된 M160-G12의 중쇄(HC)의 분비를 야기할 수 있는 벡터 pM160G12URP12의 주석이 있는 서열을 나타낸다. 표 19에서, 넘버링된 DNA 서열은 코멘트를 수반하는데, 이는 느낌표(!) 다음의 각각의 선에 표시한다. URP는 아미노산 서열에서 2차 구조를 가지지 않는다. 이들 서열은 파이의 자리수로부터 유래된다.
URP1은 파이의 처음 420 자리수로부터 유래된다. I가 파이의 자리수이고, J다음의 자리수라면, IM = 1+ 정수((10*I+j)/16)이다. IM이 1 또는 7이라면, 다음 AA은 Gly이고, IM = 2는 Ala으로 주어지고, 3은 Ser으로 주어지며, 4는 Thr으로 주어지고, 5는 Glu으로 주어지며, 6은 Pro으로 주어진다. URP2는 자리수 421 내지 840을 사용한다. 표 20은 pM160G12URP12의 주석이 없는 서열을 함유한다. 표 21은 LC(M160-G12)::URP1의 아미노산 서열을 제공한다. 표 22는 HC(M160-G12)::URP2을 암호화하는 DNA를 나타낸다. 표 23은 HC(M160-G12)::URP2의 아미노산 서열을 나타낸다.
표 19 내지 23은 모두 대표적인 혈장 칼리크레인인 M160-G12의 Fab를 저해하는 혈장 칼리크레인을 나타낸다. 본 명세서에 기재된 항체 중 어떤 것은 이런 또는 유사한 구성에 들어갈 수 있다는 것을 본 명세서에서 고려한다. 추가로, 다른 서열이 URP에 대해 사용될 수 있다. 특히, 항체 M162-A04, M142-H08, X63-G06, X81-B01, X67-D03 및 X67-G04는 M160-G12로 치환될 수 있었다. 미국특허 제7,846,445호(본 명세서에서 전문이 참조로서 포함됨)의 서열은 또한 본 명세서에 기재된 혈장 칼리크레인 결합 단백질과 함께 사용될 수 있다.
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Figure pat00113
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Figure pat00115
Figure pat00116
<110> DYAX CORP. <120> PLASMA KALLIKREIN BINDING PROTEINS <130> WO/2012/094587 <140> PCT/US2012/020470 <141> 2012-01-06 <150> 61/430,442 <151> 2011-01-06 <160> 2581 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 619 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Gly Cys Leu Thr Gln Leu Tyr Glu Asn Ala Phe Phe Arg Gly Gly Asp 1 5 10 15 Val Ala Ser Met Tyr Thr Pro Asn Ala Gln Tyr Cys Gln Met Arg Cys 20 25 30 Thr Phe His Pro Arg Cys Leu Leu Phe Ser Phe Leu Pro Ala Ser Ser 35 40 45 Ile Asn Asp Met Glu Lys Arg Phe Gly Cys Phe Leu Lys Asp Ser Val 50 55 60 Thr Gly Thr Leu Pro Lys Val His Arg Thr Gly Ala Val Ser Gly His 65 70 75 80 Ser Leu Lys Gln Cys Gly His Gln Ile Ser Ala Cys His Arg Asp Ile 85 90 95 Tyr Lys Gly Val Asp Met Arg Gly Val Asn Phe Asn Val Ser Lys Val 100 105 110 Ser Ser Val Glu Glu Cys Gln Lys Arg Cys Thr Ser Asn Ile Arg Cys 115 120 125 Gln Phe Phe Ser Tyr Ala Thr Gln Thr Phe His Lys Ala Glu Tyr Arg 130 135 140 Asn Asn Cys Leu Leu Lys Tyr Ser Pro Gly Gly Thr Pro Thr Ala Ile 145 150 155 160 Lys Val Leu Ser Asn Val Glu Ser Gly Phe Ser Leu Lys Pro Cys Ala 165 170 175 Leu Ser Glu Ile Gly Cys His Met Asn Ile Phe Gln His Leu Ala Phe 180 185 190 Ser Asp Val Asp Val Ala Arg Val Leu Thr Pro Asp Ala Phe Val Cys 195 200 205 Arg Thr Ile Cys Thr Tyr His Pro Asn Cys Leu Phe Phe Thr Phe Tyr 210 215 220 Thr Asn Val Trp Lys Ile Glu Ser Gln Arg Asn Val Cys Leu Leu Lys 225 230 235 240 Thr Ser Glu Ser Gly Thr Pro Ser Ser Ser Thr Pro Gln Glu Asn Thr 245 250 255 Ile Ser Gly Tyr Ser Leu Leu Thr Cys Lys Arg Thr Leu Pro Glu Pro 260 265 270 Cys His Ser Lys Ile Tyr Pro Gly Val Asp Phe Gly Gly Glu Glu Leu 275 280 285 Asn Val Thr Phe Val Lys Gly Val Asn Val Cys Gln Glu Thr Cys Thr 290 295 300 Lys Met Ile Arg Cys Gln Phe Phe Thr Tyr Ser Leu Leu Pro Glu Asp 305 310 315 320 Cys Lys Glu Glu Lys Cys Lys Cys Phe Leu Arg Leu Ser Met Asp Gly 325 330 335 Ser Pro Thr Arg Ile Ala Tyr Gly Thr Gln Gly Ser Ser Gly Tyr Ser 340 345 350 Leu Arg Leu Cys Asn Thr Gly Asp Asn Ser Val Cys Thr Thr Lys Thr 355 360 365 Ser Thr Arg Ile Val Gly Gly Thr Asn Ser Ser Trp Gly Glu Trp Pro 370 375 380 Trp Gln Val Ser Leu Gln Val Lys Leu Thr Ala Gln Arg His Leu Cys 385 390 395 400 Gly Gly Ser Leu Ile Gly His Gln Trp Val Leu Thr Ala Ala His Cys 405 410 415 Phe Asp Gly Leu Pro Leu Gln Asp Val Trp Arg Ile Tyr Ser Gly Ile 420 425 430 Leu Asn Leu Ser Asp Ile Thr Lys Asp Thr Pro Phe Ser Gln Ile Lys 435 440 445 Glu Ile Ile Ile His Gln Asn Tyr Lys Val Ser Glu Gly Asn His Asp 450 455 460 Ile Ala Leu Ile Lys Leu Gln Ala Pro Leu Asn Tyr Thr Glu Phe Gln 465 470 475 480 Lys Pro Ile Cys Leu Pro Ser Lys Gly Asp Thr Ser Thr Ile Tyr Thr 485 490 495 Asn Cys Trp Val Thr Gly Trp Gly Phe Ser Lys Glu Lys Gly Glu Ile 500 505 510 Gln Asn Ile Leu Gln Lys Val Asn Ile Pro Leu Val Thr Asn Glu Glu 515 520 525 Cys Gln Lys Arg Tyr Gln Asp Tyr Lys Ile Thr Gln Arg Met Val Cys 530 535 540 Ala Gly Tyr Lys Glu Gly Gly Lys Asp Ala Cys Lys Gly Asp Ser Gly 545 550 555 560 Gly Pro Leu Val Cys Lys His Asn Gly Met Trp Arg Leu Val Gly Ile 565 570 575 Thr Ser Trp Gly Glu Gly Cys Ala Arg Arg Glu Gln Pro Gly Val Tyr 580 585 590 Thr Lys Val Ala Glu Tyr Met Asp Trp Ile Leu Glu Lys Thr Gln Ser 595 600 605 Ser Asp Gly Lys Ala Gln Met Gln Ser Pro Ala 610 615 <210> 2 <211> 638 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Met Ile Leu Phe Lys Gln Ala Thr Tyr Phe Ile Ser Leu Phe Ala Thr 1 5 10 15 Val Ser Cys Gly Cys Leu Thr Gln Leu Tyr Glu Asn Ala Phe Phe Arg 20 25 30 Gly Gly Asp Val Ala Ser Met Tyr Thr Pro Asn Ala Gln Tyr Cys Gln 35 40 45 Met Arg Cys Thr Phe His Pro Arg Cys Leu Leu Phe Ser Phe Leu Pro 50 55 60 Ala Ser Ser Ile Asn Asp Met Glu Lys Arg Phe Gly Cys Phe Leu Lys 65 70 75 80 Asp Ser Val Thr Gly Thr Leu Pro Lys Val His Arg Thr Gly Ala Val 85 90 95 Ser Gly His Ser Leu Lys Gln Cys Gly His Gln Ile Ser Ala Cys His 100 105 110 Arg Asp Ile Tyr Lys Gly Val Asp Met Arg Gly Val Asn Phe Asn Val 115 120 125 Ser Lys Val Ser Ser Val Glu Glu Cys Gln Lys Arg Cys Thr Ser Asn 130 135 140 Ile Arg Cys Gln Phe Phe Ser Tyr Ala Thr Gln Thr Phe His Lys Ala 145 150 155 160 Glu Tyr Arg Asn Asn Cys Leu Leu Lys Tyr Ser Pro Gly Gly Thr Pro 165 170 175 Thr Ala Ile Lys Val Leu Ser Asn Val Glu Ser Gly Phe Ser Leu Lys 180 185 190 Pro Cys Ala Leu Ser Glu Ile Gly Cys His Met Asn Ile Phe Gln His 195 200 205 Leu Ala Phe Ser Asp Val Asp Val Ala Arg Val Leu Thr Pro Asp Ala 210 215 220 Phe Val Cys Arg Thr Ile Cys Thr Tyr His Pro Asn Cys Leu Phe Phe 225 230 235 240 Thr Phe Tyr Thr Asn Val Trp Lys Ile Glu Ser Gln Arg Asn Val Cys 245 250 255 Leu Leu Lys Thr Ser Glu Ser Gly Thr Pro Ser Ser Ser Thr Pro Gln 260 265 270 Glu Asn Thr Ile Ser Gly Tyr Ser Leu Leu Thr Cys Lys Arg Thr Leu 275 280 285 Pro Glu Pro Cys His Ser Lys Ile Tyr Pro Gly Val Asp Phe Gly Gly 290 295 300 Glu Glu Leu Asn Val Thr Phe Val Lys Gly Val Asn Val Cys Gln Glu 305 310 315 320 Thr Cys Thr Lys Met Ile Arg Cys Gln Phe Phe Thr Tyr Ser Leu Leu 325 330 335 Pro Glu Asp Cys Lys Glu Glu Lys Cys Lys Cys Phe Leu Arg Leu Ser 340 345 350 Met Asp Gly Ser Pro Thr Arg Ile Ala Tyr Gly Thr Gln Gly Ser Ser 355 360 365 Gly Tyr Ser Leu Arg Leu Cys Asn Thr Gly Asp Asn Ser Val Cys Thr 370 375 380 Thr Lys Thr Ser Thr Arg Ile Val Gly Gly Thr Asn Ser Ser Trp Gly 385 390 395 400 Glu Trp Pro Trp Gln Val Ser Leu Gln Val Lys Leu Thr Ala Gln Arg 405 410 415 His Leu Cys Gly Gly Ser Leu Ile Gly His Gln Trp Val Leu Thr Ala 420 425 430 Ala His Cys Phe Asp Gly Leu Pro Leu Gln Asp Val Trp Arg Ile Tyr 435 440 445 Ser Gly Ile Leu Asn Leu Ser Asp Ile Thr Lys Asp Thr Pro Phe Ser 450 455 460 Gln Ile Lys Glu Ile Ile Ile His Gln Asn Tyr Lys Val Ser Glu Gly 465 470 475 480 Asn His Asp Ile Ala Leu Ile Lys Leu Gln Ala Pro Leu Asn Tyr Thr 485 490 495 Glu Phe Gln Lys Pro Ile Cys Leu Pro Ser Lys Gly Asp Thr Ser Thr 500 505 510 Ile Tyr Thr Asn Cys Trp Val Thr Gly Trp Gly Phe Ser Lys Glu Lys 515 520 525 Gly Glu Ile Gln Asn Ile Leu Gln Lys Val Asn Ile Pro Leu Val Thr 530 535 540 Asn Glu Glu Cys Gln Lys Arg Tyr Gln Asp Tyr Lys Ile Thr Gln Arg 545 550 555 560 Met Val Cys Ala Gly Tyr Lys Glu Gly Gly Lys Asp Ala Cys Lys Gly 565 570 575 Asp Ser Gly Gly Pro Leu Val Cys Lys His Asn Gly Met Trp Arg Leu 580 585 590 Val Gly Ile Thr Ser Trp Gly Glu Gly Cys Ala Arg Arg Glu Gln Pro 595 600 605 Gly Val Tyr Thr Lys Val Ala Glu Tyr Met Asp Trp Ile Leu Glu Lys 610 615 620 Thr Gln Ser Ser Asp Gly Lys Ala Gln Met Gln Ser Pro Ala 625 630 635 <210> 3 <211> 2252 <212> DNA <213> Homo sapiens <400> 3 agaacagctt gaagaccgtt catttttaag tgacaagaga ctcacctcca agaagcaatt 60 gtgttttcag aatgatttta ttcaagcaag caacttattt catttccttg tttgctacag 120 tttcctgtgg atgtctgact caactctatg aaaacgcctt cttcagaggt ggggatgtag 180 cttccatgta caccccaaat gcccaatact gccagatgag gtgcacattc cacccaaggt 240 gtttgctatt cagttttctt ccagcaagtt caatcaatga catggagaaa aggtttggtt 300 gcttcttgaa agatagtgtt acaggaaccc tgccaaaagt acatcgaaca ggtgcagttt 360 ctggacattc cttgaagcaa tgtggtcatc aaataagtgc ttgccatcga gacatttata 420 aaggagttga tatgagagga gtcaatttta atgtgtctaa ggttagcagt gttgaagaat 480 gccaaaaaag gtgcaccagt aacattcgct gccagttttt ttcatatgcc acgcaaacat 540 ttcacaaggc agagtaccgg aacaattgcc tattaaagta cagtcccgga ggaacaccta 600 ccgctataaa ggtgctgagt aacgtggaat ctggattctc actgaagccc tgtgcccttt 660 cagaaattgg ttgccacatg aacatcttcc agcatcttgc gttctcagat gtggatgttg 720 ccagggttct cactccagat gcttttgtgt gtcggaccat ctgcacctat caccccaact 780 gcctcttctt tacattctat acaaatgtat ggaaaatcga gtcacaaaga aatgtttgtc 840 ttcttaaaac atctgaaagt ggcacaccaa gttcctctac tcctcaagaa aacaccatat 900 ctggatatag ccttttaacc tgcaaaagaa ctttacctga accctgccat tctaaaattt 960 acccgggagt tgactttgga ggagaagaat tgaatgtgac ttttgttaaa ggagtgaatg 1020 tttgccaaga gacttgcaca aagatgattc gctgtcagtt tttcacttat tctttactcc 1080 cagaagactg taaggaagag aagtgtaagt gtttcttaag attatctatg gatggttctc 1140 caactaggat tgcgtatggg acacaaggga gctctggtta ctctttgaga ttgtgtaaca 1200 ctggggacaa ctctgtctgc acaacaaaaa caagcacacg cattgttgga ggaacaaact 1260 cttcttgggg agagtggccc tggcaggtga gcctgcaggt gaagctgaca gctcagaggc 1320 acctgtgtgg agggtcactc ataggacacc agtgggtcct cactgctgcc cactgctttg 1380 atgggcttcc cctgcaggat gtttggcgca tctatagtgg cattttaaat ctgtcagaca 1440 ttacaaaaga tacacctttc tcacaaataa aagagattat tattcaccaa aactataaag 1500 tctcagaagg gaatcatgat atcgccttga taaaactcca ggctcctttg aattacactg 1560 aattccaaaa accaatatgc ctaccttcca aaggtgacac aagcacaatt tataccaact 1620 gttgggtaac cggatggggc ttctcgaagg agaaaggtga aatccaaaat attctacaaa 1680 aggtaaatat tcctttggta acaaatgaag aatgccagaa aagatatcaa gattataaaa 1740 taacccaacg gatggtctgt gctggctata aagaaggggg aaaagatgct tgtaagggag 1800 attcaggtgg tcccttagtt tgcaaacaca atggaatgtg gcgtttggtg ggcatcacca 1860 gctggggtga aggctgtgcc cgcagggagc aacctggtgt ctacaccaaa gtcgctgagt 1920 acatggactg gattttagag aaaacacaga gcagtgatgg aaaagctcag atgcagtcac 1980 cagcatgaga agcagtccag agtctaggca atttttacaa cctgagttca agtcaaattc 2040 tgagcctggg gggtcctcat ctgcaaagca tggagagtgg catcttcttt gcatcctaag 2100 gacgaaaaac acagtgcact cagagctgct gaggacaatg tctggctgaa gcccgctttc 2160 agcacgccgt aaccaggggc tgacaatgcg aggtcgcaac tgagatctcc atgactgtgt 2220 gttgtgaaat aaaatggtga aagatcaaaa aa 2252 <210> 4 <211> 638 <212> PRT <213> Mus musculus <400> 4 Met Ile Leu Phe Asn Arg Val Gly Tyr Phe Val Ser Leu Phe Ala Thr 1 5 10 15 Val Ser Cys Gly Cys Met Thr Gln Leu Tyr Lys Asn Thr Phe Phe Arg 20 25 30 Gly Gly Asp Leu Ala Ala Ile Tyr Thr Pro Asp Ala Gln Tyr Cys Gln 35 40 45 Lys Met Cys Thr Phe His Pro Arg Cys Leu Leu Phe Ser Phe Leu Ala 50 55 60 Val Thr Pro Pro Lys Glu Thr Asn Lys Arg Phe Gly Cys Phe Met Lys 65 70 75 80 Glu Ser Ile Thr Gly Thr Leu Pro Arg Ile His Arg Thr Gly Ala Ile 85 90 95 Ser Gly His Ser Leu Lys Gln Cys Gly His Gln Ile Ser Ala Cys His 100 105 110 Arg Asp Ile Tyr Lys Gly Leu Asp Met Arg Gly Ser Asn Phe Asn Ile 115 120 125 Ser Lys Thr Asp Asn Ile Glu Glu Cys Gln Lys Leu Cys Thr Asn Asn 130 135 140 Phe His Cys Gln Phe Phe Thr Tyr Ala Thr Ser Ala Phe Tyr Arg Pro 145 150 155 160 Glu Tyr Arg Lys Lys Cys Leu Leu Lys His Ser Ala Ser Gly Thr Pro 165 170 175 Thr Ser Ile Lys Ser Ala Asp Asn Leu Val Ser Gly Phe Ser Leu Lys 180 185 190 Ser Cys Ala Leu Ser Glu Ile Gly Cys 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Val Lys Leu Val Ser Gln Thr 405 410 415 His Leu Cys Gly Gly Ser Ile Ile Gly Arg Gln Trp Val Leu Thr Ala 420 425 430 Ala His Cys Phe Asp Gly Ile Pro Tyr Pro Asp Val Trp Arg Ile Tyr 435 440 445 Gly Gly Ile Leu Ser Leu Ser Glu Ile Thr Lys Glu Thr Pro Ser Ser 450 455 460 Arg Ile Lys Glu Leu Ile Ile His Gln Glu Tyr Lys Val Ser Glu Gly 465 470 475 480 Asn Tyr Asp Ile Ala Leu Ile Lys Leu Gln Thr Pro Leu Asn Tyr Thr 485 490 495 Glu Phe Gln Lys Pro Ile Cys Leu Pro Ser Lys Ala Asp Thr Asn Thr 500 505 510 Ile Tyr Thr Asn Cys Trp Val Thr Gly Trp Gly Tyr Thr Lys Glu Gln 515 520 525 Gly Glu Thr Gln Asn Ile Leu Gln Lys Ala Thr Ile Pro Leu Val Pro 530 535 540 Asn Glu Glu Cys Gln Lys Lys Tyr Arg Asp Tyr Val Ile Asn Lys Gln 545 550 555 560 Met Ile Cys Ala Gly Tyr Lys Glu Gly Gly Thr Asp Ala Cys Lys Gly 565 570 575 Asp Ser Gly Gly Pro Leu Val Cys Lys His Ser Gly Arg Trp Gln Leu 580 585 590 Val Gly Ile Thr Ser Trp Gly Glu Gly Cys Gly Arg Lys Asp Gln Pro 595 600 605 Gly Val Tyr Thr Lys Val Ser Glu Tyr Met Asp Trp Ile Leu Glu Lys 610 615 620 Thr Gln Ser Ser Asp Val Arg Ala Leu Glu Thr Ser Ser Ala 625 630 635 <210> 5 <211> 2472 <212> DNA <213> Mus musculus <400> 5 agaccgccct cggtgccata ttcagagggc ttgaagacca tcttcatgtg aagactccct 60 ctcctccaga accacaacgt gaccatcctt ccaggatgat tttattcaac cgagtgggtt 120 attttgtttc cttgtttgct accgtctcct gtgggtgtat gactcaactg tataaaaata 180 ccttcttcag aggtggggat ctagctgcca tctacacccc agatgcccag tactgtcaga 240 agatgtgcac ttttcacccc aggtgcctgc tgttcagctt tctcgccgtg actccaccca 300 aagagacaaa taaacggttt ggttgcttca tgaaagagag cattacaggg actttgccaa 360 gaatacaccg gacaggggcc atttctggtc attctttaaa gcagtgtggc catcaaataa 420 gtgcttgcca ccgagacata tacaaaggac ttgatatgag agggtccaac tttaatatct 480 ctaagaccga caatattgaa gaatgccaga aactgtgcac aaataatttt cactgccaat 540 ttttcacata tgctacaagt gcattttaca gaccagagta ccggaagaag tgcctgctga 600 agcacagtgc aagcggaaca cccaccagca taaagtcagc ggacaacctg gtgtctggat 660 tctcactgaa gtcctgtgcg ctttcggaga taggttgccc catggatatt ttccagcact 720 ctgcctttgc agacctgaat gtaagccagg tcatcacccc cgatgccttt gtgtgtcgca 780 ccatctgcac cttccatccc aactgccttt tcttcacgtt ctacacgaat gaatgggaga 840 cagaatcaca gagaaatgtt tgttttctta agacgtctaa aagtggaaga ccaagtcccc 900 ctattcctca agaaaacgct atatctggat atagtctcct cacctgcaga aaaactcgcc 960 ctgaaccctg ccattccaaa atttactctg gagttgactt tgaaggggaa gaactgaatg 1020 tgaccttcgt gcaaggagca gatgtctgcc aagagacttg tacaaagaca atccgctgcc 1080 agttttttat ttactcctta ctcccccaag actgcaagga ggaggggtgt aaatgttcct 1140 taaggttatc cacagatggc tccccaacta ggatcaccta tggcatgcag gggagctccg 1200 gttattctct gagattgtgt aaacttgtgg acagccctga ctgtacaaca aaaataaatg 1260 cacgtattgt gggaggaaca aacgcttctt taggggagtg gccatggcag gtcagcctgc 1320 aagtgaagct ggtatctcag acccatttgt gtggagggtc catcattggt cgccaatggg 1380 tactgacagc tgcccattgc tttgatggaa ttccctatcc agatgtgtgg cgtatatatg 1440 gcggaattct tagtctgtcc gagattacga aagaaacgcc ttcctcgaga ataaaggagc 1500 ttattattca tcaggaatac aaagtctcag aaggcaatta tgatattgcc ttaataaagc 1560 ttcagacgcc cctgaattat actgaattcc aaaaaccaat atgcctgcct tccaaagctg 1620 acacaaatac aatttatacc aactgttggg tgactggatg gggctacacg aaggaacaag 1680 gtgaaacgca aaatattcta caaaaggcta ctattccttt ggtaccaaat gaagaatgcc 1740 agaaaaaata cagagattat gttataaaca agcagatgat ctgtgctggc tacaaagaag 1800 gcggaacaga cgcttgtaag ggagattccg gtggcccctt agtctgtaaa cacagtggac 1860 ggtggcagtt ggtgggtatc accagctggg gtgaaggctg cgcccgcaag gaccaaccag 1920 gagtctacac caaagtttct gagtacatgg actggatatt ggagaagaca cagagcagtg 1980 atgtaagagc tctggagaca tcttcagcct gaggaggctg ggtaccaagg aggaagaacc 2040 cagctggctt taccacctgc cctcaaggca aactagagct ccaggattct cggctgtaaa 2100 atgttgataa tggtgtctac ctcacatccg tatcattgga ttgaaaattc aagtgtagat 2160 atagttgctg aagacagcgt tttgctcaag tgtgtttcct gccttgagtc acaggagctc 2220 caatgggagc attacaaaga tcaccaagct tgttaggaaa gagaatgatc aaagggtttt 2280 attaggtaat gaaatgtcta gatgtgatgc aattgaaaaa aagaccccag attctagcac 2340 agtccttggg accattctca tgtaactgtt gactctggac ctcagcagat ctcagagtta 2400 cctgtccact tctgacattt gtttattaga gcctgatgct attctttcaa gtggagcaaa 2460 aaaaaaaaaa aa 2472 <210> 6 <211> 638 <212> PRT <213> Rattus norvegicus <400> 6 Met Ile Leu Phe Lys Gln Val Gly Tyr Phe Val Ser Leu Phe Ala Thr 1 5 10 15 Val Ser Cys Gly Cys Leu Ser Gln Leu Tyr Ala Asn Thr Phe Phe Arg 20 25 30 Gly Gly Asp Leu Ala Ala Ile Tyr Thr Pro Asp Ala Gln His Cys Gln 35 40 45 Lys Met Cys Thr Phe His Pro Arg Cys Leu Leu Phe Ser Phe Leu Ala 50 55 60 Val Ser Pro Thr Lys Glu Thr Asp Lys Arg Phe Gly Cys Phe Met Lys 65 70 75 80 Glu Ser Ile Thr Gly Thr Leu Pro Arg Ile His Arg Thr Gly Ala Ile 85 90 95 Ser Gly His Ser Leu Lys Gln Cys Gly His Gln Leu Ser Ala Cys His 100 105 110 Gln Asp Ile Tyr Glu Gly Leu Asp Met Arg Gly Ser Asn Phe Asn Ile 115 120 125 Ser Lys Thr Asp Ser Ile Glu Glu Cys Gln Lys Leu Cys Thr Asn Asn 130 135 140 Ile His Cys Gln Phe Phe Thr Tyr Ala Thr Lys Ala Phe His Arg Pro 145 150 155 160 Glu Tyr Arg Lys Ser Cys Leu Leu Lys Arg Ser Ser Ser Gly Thr Pro 165 170 175 Thr Ser Ile Lys Pro Val Asp Asn Leu 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Ala Arg Lys Glu Gln Pro 595 600 605 Gly Val Tyr Thr Lys Val Ala Glu Tyr Ile Asp Trp Ile Leu Glu Lys 610 615 620 Ile Gln Ser Ser Lys Glu Arg Ala Leu Glu Thr Ser Pro Ala 625 630 635 <210> 7 <211> 2513 <212> DNA <213> Rattus norvegicus <400> 7 tgaagactag cttcatgtga agactccttc tcctccagca gcacaaagca accatccttc 60 caggatgatt ttattcaaac aagtgggtta ttttgtttcc ttgttcgcta cagtttcctg 120 tgggtgtctg tcacaactgt atgcaaatac cttcttcaga ggtggggatc tggctgccat 180 ctacaccccg gatgcccagc actgtcagaa gatgtgcacg tttcacccca ggtgcctgct 240 cttcagcttc cttgccgtga gtccaaccaa ggagacagat aaaaggtttg ggtgcttcat 300 gaaagagagc attacaggga ctttgccaag aatacaccgg acaggggcca tttctggtca 360 ttctttaaaa cagtgtggcc atcaattaag tgcttgccac caagacatat acgaaggact 420 ggatatgaga gggtccaact ttaatatatc taagaccgac agtattgaag aatgccagaa 480 actgtgcaca aataatattc actgccaatt tttcacatat gctacaaaag catttcacag 540 accagagtac aggaagagtt gcctgctgaa gcgcagttca agtggaacgc ccaccagtat 600 aaagccagtg gacaacctgg tgtctggatt ctcactgaag tcctgtgctc tctcagagat 660 cggttgcccc atggatattt tccagcactt tgcctttgca gacctgaatg taagccatgt 720 cgtcaccccc gatgccttcg tgtgtcgcac cgtttgcacc ttccatccca actgcctctt 780 cttcacattc tacacgaatg agtgggagac ggaatcacag aggaatgttt gttttcttaa 840 gacatctaaa agtggaagac caagtccccc tattattcaa gaaaatgctg tatctggata 900 cagtctcttc acctgcagaa aagctcgccc tgaaccctgc catttcaaga tttactctgg 960 agttgccttc gaaggggaag aactgaacgc gaccttcgtg cagggagcag atgcgtgcca 1020 agagacttgt acaaagacca tccgctgtca gttttttact tactcattgc ttccccaaga 1080 ctgcaaggca gaggggtgta aatgttcctt aaggttatcc acggatggct ctccaactag 1140 gatcacctat gaggcacagg ggagctctgg ttattctctg agactgtgta aagttgtgga 1200 gagctctgac tgtacgacaa aaataaatgc acgtattgtg ggaggaacaa actcttcttt 1260 aggagagtgg ccatggcagg tcagcctgca agtaaagttg gtttctcaga atcatatgtg 1320 tggagggtcc atcattggac gccaatggat actgacggct gcccattgct ttgatgggat 1380 tccctatcca gacgtgtggc gtatatatgg cgggattctt aatctgtcag agattacaaa 1440 caaaacgcct ttctcaagta taaaggagct tattattcat cagaaataca aaatgtcaga 1500 aggcagttac gatattgcct taataaagct tcagacaccg ttgaattata ctgaattcca 1560 aaaaccaata tgcctgcctt ccaaagctga cacaaataca atttatacca actgctgggt 1620 gactggatgg ggctacacaa aggaacgagg tgagacccaa aatattctac aaaaggcaac 1680 tattcccttg gtaccaaatg aagaatgcca gaaaaaatat agagattatg ttataaccaa 1740 gcagatgatc tgtgctggct acaaagaagg tggaatagat gcttgtaagg gagattccgg 1800 tggcccctta gtttgcaaac atagtggaag gtggcagttg gtgggtatca ccagctgggg 1860 cgaaggctgt gcccgcaagg agcaaccagg agtctacacc aaagttgctg agtacattga 1920 ctggatattg gagaagatac agagcagcaa ggaaagagct ctggagacat ctccagcatg 1980 aggaggctgg gtactgatgg ggaagagccc agctggcacc agctttacca cctgccctca 2040 agtcctacta gagctccaga gttctcttct gcaaaatgtc gatagtggtg tctacctcgc 2100 atccttacca taggattaaa agtccaaatg tagacacagt tgctaaagac agcgccatgc 2160 tcaagcgtgc ttcctgcctt gagcaacagg aacgccaatg agaactatcc aaagattacc 2220 aagcctgttt ggaaataaaa tggtcaaagg atttttatta ggtagtgaaa ttaggtagtt 2280 gtccttggaa ccattctcat gtaactgttg actctggacc tcagcagatc acagttacct 2340 tctgtccact tctgacattt gtgtactgga acctgatgct gttcttccac ttggagcaaa 2400 gaactgagaa acctggttct atccattggg aaaaagagat ctttgtaaca tttcctttac 2460 aataaaaaga tgttctactt ggacttgaaa aaaaaaaaaa aaaaaaaaaa aaa 2513 <210> 8 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (2) <223> Ser, Asp, Glu, Thr or Pro <220> <221> MOD_RES <222> (4) <223> Ser, Asp, Glu, Thr or Pro <220> <221> MOD_RES <222> (6) <223> Ser, Asp, Glu, Thr or Pro <220> <221> MOD_RES <222> (8) <223> Ser, Asp, Glu, Thr or Pro <220> <221> MOD_RES <222> (10) <223> Ser, Asp, Glu, Thr or Pro <220> <221> MOD_RES <222> (12) <223> Ser, Asp, Glu, Thr or Pro <220> <221> MOD_RES <222> (14) <223> Ser, Asp, Glu, Thr or Pro <220> <221> MOD_RES <222> (16) <223> Ser, Asp, Glu, Thr or Pro <220> <221> MOD_RES <222> (18) <223> Ser, Asp, Glu, Thr or Pro <220> <221> MOD_RES <222> (20) <223> Ser, Asp, Glu, Thr or Pro <220> <221> MOD_RES <222> (22) <223> Ser, Asp, Glu, Thr or Pro <220> <221> MOD_RES <222> (24) <223> Ser, Asp, Glu, Thr or Pro <220> <221> MOD_RES <222> (26) <223> Ser, Asp, Glu, Thr or Pro <220> <221> MOD_RES <222> (28) <223> Ser, Asp, Glu, Thr or Pro <220> <221> MOD_RES <222> (30) <223> Ser, Asp, Glu, Thr or Pro <220> <221> MOD_RES <222> (32) <223> Ser, Asp, Glu, Thr or Pro <220> <221> MOD_RES <222> (34) <223> Ser, Asp, Glu, Thr or Pro <220> <221> MOD_RES <222> (36) <223> Ser, Asp, Glu, Thr or Pro <220> <221> MOD_RES <222> (38) <223> Ser, Asp, Glu, Thr or Pro <220> <221> MOD_RES <222> (40) <223> Ser, Asp, Glu, Thr or Pro <400> 8 Gly Xaa Gly Xaa Gly Xaa Gly Xaa Gly Xaa Gly Xaa Gly Xaa Gly Xaa 1 5 10 15 Gly Xaa Gly Xaa Gly Xaa Gly Xaa Gly Xaa Gly Xaa Gly Xaa Gly Xaa 20 25 30 Gly Xaa Gly Xaa Gly Xaa Gly Xaa 35 40 <210> 9 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (3) <223> Ser, Asp, Glu, Thr or Pro <220> <221> MOD_RES <222> (6) <223> Ser, Asp, Glu, Thr or Pro <220> <221> MOD_RES <222> (9) <223> Ser, Asp, Glu, Thr or Pro <220> <221> MOD_RES <222> (12) <223> Ser, Asp, Glu, Thr or Pro <220> <221> MOD_RES <222> (15) <223> Ser, Asp, Glu, Thr or Pro <220> <221> MOD_RES <222> (18) <223> Ser, Asp, Glu, Thr or Pro <220> <221> MOD_RES <222> (21) <223> Ser, Asp, Glu, Thr or Pro <220> <221> MOD_RES <222> (24) <223> Ser, Asp, Glu, Thr or Pro <220> <221> MOD_RES <222> (27) <223> Ser, Asp, Glu, Thr or Pro <220> <221> MOD_RES <222> (30) <223> Ser, Asp, Glu, Thr or Pro <220> <221> MOD_RES <222> (33) <223> Ser, Asp, Glu, Thr or Pro <220> <221> MOD_RES <222> (36) <223> Ser, Asp, Glu, Thr or Pro <220> <221> MOD_RES <222> (39) <223> Ser, Asp, Glu, Thr or Pro <400> 9 Gly Gly Xaa Gly Gly Xaa Gly Gly Xaa Gly Gly Xaa Gly Gly Xaa Gly 1 5 10 15 Gly Xaa Gly Gly Xaa Gly Gly Xaa Gly Gly Xaa Gly Gly Xaa Gly Gly 20 25 30 Xaa Gly Gly Xaa Gly Gly Xaa 35 <210> 10 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (4) <223> Ser, Asp, Glu, Thr or Pro <220> <221> MOD_RES <222> (8) <223> Ser, Asp, Glu, Thr or Pro <220> <221> MOD_RES <222> (12) <223> Ser, Asp, Glu, Thr or Pro <220> <221> MOD_RES <222> (16) <223> Ser, Asp, Glu, Thr or Pro <220> <221> MOD_RES <222> (20) <223> Ser, Asp, Glu, Thr or Pro <220> <221> MOD_RES <222> (24) <223> Ser, Asp, Glu, Thr or Pro <220> <221> MOD_RES <222> (28) <223> Ser, Asp, Glu, Thr or Pro <220> <221> MOD_RES <222> (32) <223> Ser, Asp, Glu, Thr or Pro <220> <221> MOD_RES <222> (36) <223> Ser, Asp, Glu, Thr or Pro <220> <221> MOD_RES <222> (40) <223> Ser, Asp, Glu, Thr or Pro <400> 10 Gly Gly Gly Xaa Gly Gly Gly Xaa Gly Gly Gly Xaa Gly Gly Gly Xaa 1 5 10 15 Gly Gly Gly Xaa Gly Gly Gly Xaa Gly Gly Gly Xaa Gly Gly Gly Xaa 20 25 30 Gly Gly Gly Xaa Gly Gly Gly Xaa 35 40 <210> 11 <211> 40 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MOD_RES <222> (5) <223> Ser, Asp, Glu, Thr or Pro <220> <221> MOD_RES <222> (10) <223> Ser, Asp, Glu, Thr or Pro <220> <221> MOD_RES <222> (15) <223> Ser, Asp, Glu, Thr or Pro <220> <221> MOD_RES <222> (20) <223> Ser, Asp, Glu, Thr or Pro <220> <221> MOD_RES <222> (25) <223> Ser, Asp, Glu, Thr or Pro <220> <221> MOD_RES <222> (30) <223> Ser, Asp, Glu, Thr or Pro <220> <221> MOD_RES <222> (35) <223> Ser, Asp, Glu, Thr or Pro <220> <221> MOD_RES <222> (40) <223> Ser, Asp, Glu, Thr or Pro <400> 11 Gly Gly Gly Gly Xaa Gly Gly Gly Gly Xaa Gly Gly Gly Gly Xaa Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Xaa Gly Gly Gly Gly Xaa Gly Gly Gly Gly Xaa Gly Gly 20 25 30 Gly Gly Xaa Gly Gly Gly Gly Xaa 35 40 <210> 12 <211> 315 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(20) <223> This region may encompass 1-20 Gly residues <220> <221> MOD_RES <222> (21) <223> Ser, Asp, Glu, Thr or Pro <220> <221> MISC_FEATURE <222> (22)..(41) <223> This region may encompass 1-20 Gly residues <220> <221> MOD_RES <222> (42) <223> Ser, Asp, Glu, Thr or Pro <220> <221> MISC_FEATURE <222> (43)..(62) <223> This region may encompass 1-20 Gly residues <220> <221> MOD_RES <222> (63) <223> Ser, Asp, Glu, Thr or Pro <220> <221> MISC_FEATURE <222> (64)..(83) <223> This region may encompass 1-20 Gly residues <220> <221> MOD_RES <222> (84) <223> Ser, Asp, Glu, Thr or Pro <220> <221> MISC_FEATURE <222> (85)..(104) <223> This region may encompass 1-20 Gly residues <220> <221> MOD_RES <222> (105) <223> Ser, Asp, Glu, Thr or Pro <220> <221> MISC_FEATURE <222> (106)..(125) <223> This region may encompass 1-20 Gly residues <220> <221> MOD_RES <222> (126) <223> Ser, Asp, Glu, Thr or Pro <220> <221> MISC_FEATURE <222> (127)..(146) <223> This region may encompass 1-20 Gly residues <220> <221> MOD_RES <222> (147) <223> Ser, Asp, Glu, Thr or Pro <220> <221> MISC_FEATURE <222> (148)..(167) <223> This region may encompass 1-20 Gly residues <220> <221> MOD_RES <222> (168) <223> Ser, Asp, Glu, Thr or Pro <220> <221> MISC_FEATURE <222> (169)..(188) <223> This region may encompass 1-20 Gly residues <220> <221> MOD_RES <222> (189) <223> Ser, Asp, Glu, Thr or Pro <220> <221> MISC_FEATURE <222> (190)..(209) <223> This region may encompass 1-20 Gly residues <220> <221> MOD_RES <222> (210) <223> Ser, Asp, Glu, Thr or Pro <220> <221> MISC_FEATURE <222> (211)..(230) <223> This region may encompass 1-20 Gly residues <220> <221> MOD_RES <222> (231) <223> Ser, Asp, Glu, Thr or Pro <220> <221> MISC_FEATURE <222> (232)..(251) <223> This region may encompass 1-20 Gly residues <220> <221> MOD_RES <222> (252) <223> Ser, Asp, Glu, Thr or Pro <220> <221> MISC_FEATURE <222> (253)..(272) <223> This region may encompass 1-20 Gly residues <220> <221> MOD_RES <222> (273) <223> Ser, Asp, Glu, Thr or Pro <220> <221> MISC_FEATURE <222> (274)..(293) <223> This region may encompass 1-20 Gly residues <220> <221> MOD_RES <222> (294) <223> Ser, Asp, Glu, Thr or Pro <220> <221> MISC_FEATURE <222> (295)..(314) <223> This region may encompass 1-20 Gly residues <220> <221> MOD_RES <222> (315) <223> Ser, Asp, Glu, Thr or Pro <400> 12 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Gly Xaa Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 20 25 30 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Xaa Gly Gly Gly Gly Gly Gly 35 40 45 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Xaa Gly 50 55 60 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 65 70 75 80 Gly Gly Gly Xaa Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 85 90 95 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Xaa Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 100 105 110 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Xaa Gly Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 130 135 140 Gly Gly Xaa Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 145 150 155 160 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Xaa Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 165 170 175 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Xaa Gly Gly Gly 180 185 190 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 195 200 205 Gly Xaa Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 210 215 220 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Xaa Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 225 230 235 240 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Xaa Gly Gly Gly Gly 245 250 255 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 260 265 270 Xaa Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 275 280 285 Gly Gly Gly Gly Gly Xaa Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 290 295 300 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Xaa 305 310 315 <210> 13 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 13 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Arg Asn Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 14 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 14 Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser 1 5 <210> 15 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 15 Gln Gln Leu Ser Gly Tyr Pro His Thr 1 5 <210> 16 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 16 Phe Tyr Tyr Met Val 1 5 <210> 17 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 17 Val Ile Tyr Pro Ser Gly Gly Ile Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 18 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 18 Asp Lys Trp Ala Val Met Pro Pro Tyr Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Val 1 5 10 15 <210> 19 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 19 Thr Gly Thr Asn Ser Asp Val Gly Asn Tyr Asn Leu Val Ser 1 5 10 <210> 20 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 20 Glu Val Asn Lys Arg Pro Ser 1 5 <210> 21 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 21 Cys Ser Tyr Ala Gly Asn Arg Asn Phe Tyr Val 1 5 10 <210> 22 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 22 Trp Tyr Ser Met Val 1 5 <210> 23 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 23 Ser Ile Ser Pro Ser Gly Gly Leu Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 24 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 24 His Thr Ala Ala Arg Pro Phe Tyr Tyr Tyr Tyr Met Asp Val 1 5 10 <210> 25 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 25 Ser Gly Asp Lys Leu Gly Asp Lys Tyr Ala Cys 1 5 10 <210> 26 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 26 Gln Asp Ser Lys Arg Pro Ser 1 5 <210> 27 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 27 Gln Ala Trp Asp Ser Ser Thr Gly Val 1 5 <210> 28 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 28 Trp Tyr Leu Met Ile 1 5 <210> 29 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 29 Tyr Ile Tyr Pro Ser Gly Gly Phe Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 30 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 30 Thr Glu Gly Pro Leu Ser Trp Gly Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 <210> 31 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 31 Ser Gly Asp Lys Leu Gly Asn Lys Tyr Ala Tyr 1 5 10 <210> 32 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 32 Gln Asp Asn Asn Arg Pro Ser 1 5 <210> 33 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 33 Gln Ala Trp Asp Ser Arg Thr Val Val 1 5 <210> 34 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 34 Thr Tyr Phe Met Leu 1 5 <210> 35 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 35 Ser Ile Tyr Pro Ser Gly Gly Asn Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 36 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 36 Ala Ala Ser Pro Val Arg Asn Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 15 <210> 37 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 37 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Val Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 38 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 38 Gly Ala Ser Asn Leu Gln Phe 1 5 <210> 39 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 39 Gln Gln Thr Phe Ser Leu Phe Thr 1 5 <210> 40 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 40 Phe Tyr Asn Met Asn 1 5 <210> 41 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 41 Ser Ile Ser Pro Ser Gly Gly Glu Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 42 <211> 15 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 42 Gly Gly Gly Ala Tyr Arg Asn Asn Trp Trp Gly Gly Phe Asp Ile 1 5 10 15 <210> 43 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 43 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 44 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 44 Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr 1 5 <210> 45 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 45 Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Phe Thr 1 5 <210> 46 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 46 Pro Tyr Asn Met Tyr 1 5 <210> 47 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 47 Ser Ile Arg Pro Ser Gly Gly Gly Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 48 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 48 Gly Phe Ile Ala Ala Arg Trp Tyr Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10 <210> 49 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 49 Ser Gly Asp Gln Leu Gly Asp Lys Tyr Val Gly 1 5 10 <210> 50 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 50 Gln Asp Thr Lys Arg Pro Ser 1 5 <210> 51 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 51 Gln Ala Trp Asp Thr Ser Thr Ala Gly 1 5 <210> 52 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 52 Trp Tyr Thr Met Val 1 5 <210> 53 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 53 Arg Ile Tyr Pro Ser Gly Gly Trp Thr Lys Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 54 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 54 Glu Gly Leu Leu Trp Phe Gly Glu Asn Ala Phe Asp Ile 1 5 10 <210> 55 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 55 Ser Gly Asp Lys Leu Gly Asp Lys Tyr Ala Cys 1 5 10 <210> 56 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 56 Gln Asp Ser Lys Arg Pro Ser 1 5 <210> 57 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 57 Gln Ala Trp Asp Ser Ser Thr Gly Val 1 5 <210> 58 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 58 Trp Tyr Leu Met Ile 1 5 <210> 59 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 59 Tyr Ile Tyr Pro Ser Gly Gly Phe Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 60 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 60 Thr Glu Gly Pro Leu Ser Trp Gly Tyr Gly Met Asp Val 1 5 10 <210> 61 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 61 Ser Gly Asp Gln Leu Gly Asp Lys Tyr Val Gly 1 5 10 <210> 62 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 62 Gln Asp Thr Lys Arg Pro Ser 1 5 <210> 63 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 63 Gln Ala Trp Asp Thr Ser Thr Ala Gly 1 5 <210> 64 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 64 Trp Tyr Thr Met Val 1 5 <210> 65 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 65 Arg Ile Tyr Pro Ser Gly Gly Trp 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Synthetic peptide <400> 71 Tyr Ile Tyr Pro Ser Gly Gly Ala Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 72 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 72 Gly Ser Tyr Asp Tyr Ile Trp Gly Phe Tyr Ser Asp His 1 5 10 <210> 73 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 73 Ser Gly Asp Asn Leu Gly Asn Lys Tyr Asn Ser 1 5 10 <210> 74 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 74 Gln Asp Thr Lys Arg Pro Ser 1 5 <210> 75 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 75 Gln Ala Trp Asp Gly Asn Val Val 1 5 <210> 76 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 76 Trp Tyr Glu Met Gly 1 5 <210> 77 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial 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Synthetic peptide <400> 153 Gln Gln Leu Asn Ser Tyr Pro Leu Thr 1 5 <210> 154 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 154 His Tyr Leu Met Thr 1 5 <210> 155 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 155 Tyr Ile Ser Pro Ser Gly Gly His Thr Ile Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 156 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 156 Val Ala Arg Gly Ile Ala Ala Arg Ser Arg Thr Ser Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10 15 <210> 157 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 157 Ser Gly Asp Lys Leu Gly Asp Lys Tyr Val Ser 1 5 10 <210> 158 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 158 Gln Asp Thr Lys Arg Pro Ser 1 5 <210> 159 <211> 9 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Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 164 Lys Ala Ser Thr Leu Glu Ser 1 5 <210> 165 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 165 Gln Gln Tyr Asn Thr Tyr Trp Thr 1 5 <210> 166 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 166 His Tyr Ile Met Met 1 5 <210> 167 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 167 Gly Ile Tyr Ser Ser Gly Gly Ile Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 168 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 168 Arg Arg Thr Gly Ile Pro Arg Arg Asp Ala Phe Asp Ile 1 5 10 <210> 169 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 169 Arg Ala Ser Gln Pro Ile Asp Asn Tyr Leu Asn 1 5 10 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Sequence: Synthetic peptide <400> 175 Arg Ala Ser Gln Pro Ile Asp Asn Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 176 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 176 Ala Ala Ser Arg Leu Gln Ser 1 5 <210> 177 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 177 Gln Gln Ser Tyr Thr Val Pro Tyr Thr 1 5 <210> 178 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 178 Ala Tyr Ser Met Ile 1 5 <210> 179 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 179 Tyr Ile Arg Pro Ser Gly Gly Arg Thr Thr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 180 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 180 Gly Gly Leu Leu Leu Trp Phe Met Glu Leu Lys Ser Asn Tyr Phe Asp 1 5 10 15 Tyr <210> 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186 Gly Gly Leu Leu Leu Trp Gly Arg Glu Leu Lys Ser Asn Tyr Phe Asp 1 5 10 15 Tyr <210> 187 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 187 Arg Ala Ser Gln Pro Ile Asp Asn Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 188 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 188 Ala Ala Ser Arg Leu Gln Ser 1 5 <210> 189 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 189 Gln Gln Ser Tyr Thr Val Pro Tyr Thr 1 5 <210> 190 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 190 Ala Tyr Ser Met Ile 1 5 <210> 191 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 191 Tyr Ile Arg Pro Ser Gly Gly Arg Thr Thr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 192 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 192 Gly Gly Leu Leu Leu Trp Asn Arg Glu Leu Lys Ser Asn Tyr Phe Asp 1 5 10 15 Tyr <210> 193 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 193 Arg Ala Ser Gln Pro Ile Asp Asn Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 194 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 194 Ala Ala Ser Arg Leu Gln Ser 1 5 <210> 195 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 195 Gln Gln Ser Tyr Thr Val Pro Tyr Thr 1 5 <210> 196 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 196 Ala Tyr Ser Met Ile 1 5 <210> 197 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 197 Tyr Ile Arg Pro Ser Gly Gly 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Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 203 Tyr Ile Arg Pro Ser Gly Gly Arg Thr Thr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 204 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 204 Gly Gly Leu Leu Leu Trp Gln Arg Glu Leu Lys Ser Asn Tyr Phe Asp 1 5 10 15 Tyr <210> 205 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 205 Arg Ala Ser Gln Pro Ile Asp Asn Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 206 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 206 Ala Ala Ser Arg Leu Gln Ser 1 5 <210> 207 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 207 Gln Gln Ser Tyr Thr Val Pro Tyr Thr 1 5 <210> 208 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 208 Ala 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 225 Gln Gln Ser Ser Arg Thr Pro Trp Thr 1 5 <210> 226 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 226 His Tyr Leu Met Thr 1 5 <210> 227 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 227 Tyr Ile Ser Pro Ser Gly Gly His Thr Ile Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 228 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 228 Val Ala Arg Gly Ile Ala Ala Arg Ser Arg Thr Ser Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10 15 <210> 229 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 229 Gln Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 1 5 10 15 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Arg Asn 20 25 30 Tyr Leu Asn 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polypeptide <400> 249 Gln Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Thr Ala Thr Ile Thr Cys Ser Gly Asp Asn Leu Gly Asn Lys Tyr Asn 20 25 30 Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Leu Leu Val Ile Tyr 35 40 45 Gln Asp Thr Lys Arg Pro Ser Ala Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ala Trp Asp Gly Asn Val Val Phe 85 90 95 Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 250 <211> 144 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 250 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Trp Tyr 20 25 30 Glu Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Tyr Ser Ser Gly Gly Gly Thr Met Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 252 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr 20 25 30 His Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Ser Pro Ser Gly Gly Ser Thr Lys Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Ser Ser Asp Tyr Ala Trp Gly Ser Tyr Arg Arg Pro 100 105 110 Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys 130 135 140 Ser 145 <210> 253 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 253 Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln 1 5 10 15 Thr Ala Ser 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Sequence: Synthetic polypeptide <400> 267 Gln Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro 1 5 10 15 Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro 85 90 95 Arg Gly Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys 100 105 110 <210> 268 <211> 145 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 268 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr 20 25 30 His Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Ser Pro Ser Gly Gly Ser Thr Lys Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 288 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ala Tyr 20 25 30 Ser Met Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Tyr Ile Arg Pro Ser Gly Gly Arg Thr Thr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Leu Leu Leu Trp Asn Arg Glu Leu Lys Ser Asn Tyr 100 105 110 Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser 115 120 125 Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser 130 135 140 <210> 289 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 289 Gln Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Phe Val 1 5 10 15 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Pro Ile 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 852 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ala Tyr 20 25 30 Tyr Met Val Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Tyr Ile Ser Pro Ser Gly Gly Gln Thr Gln Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Ala Ile Ser Ser Ser Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser 130 135 <210> 853 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 853 Gln Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val 1 5 10 15 Gly Asp Arg Ile Thr Ile Thr Cys Arg Thr Arg Gln Ser Ile Ser Asn 20 25 30 Tyr Leu Asn Trp 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 859 Gln Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 1 5 10 15 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Asn Phe 20 25 30 Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Val Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Ala Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln Ser Tyr Ser Ala Pro 85 90 95 Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Thr 100 105 <210> 860 <211> 137 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 860 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Tyr Tyr 20 25 30 Gln Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Tyr Pro Ser Gly Gly Met Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 862 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Trp Tyr 20 25 30 Pro Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Tyr Ile Tyr Pro Ser Gly Gly Gly Thr Asp Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Thr Ser Ser Gly Trp Leu Gly Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser 130 135 <210> 863 <211> 110 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 863 Gln Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 1 5 10 15 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 886 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gln Tyr 20 25 30 Leu Met Met Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Tyr Pro Ser Gly Gly Tyr Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Val Ser Thr Ala Val Ala Asp Asn Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser 130 135 <210> 887 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 887 Gln Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 1 5 10 15 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Thr Ile Asp Asn 20 25 30 Tyr Leu His Trp Tyr Gln Gln 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Sequence: Synthetic polypeptide <400> 893 Gln Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Glu 1 5 10 15 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Val 20 25 30 Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Met Lys Ser Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Gly Ala Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Thr Asp Leu Arg 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Leu Pro 85 90 95 Phe Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 894 <211> 137 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 894 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Met Tyr 20 25 30 Trp Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Tyr Ile Tyr Pro Ser Gly Gly Pro Thr Lys Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 896 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Leu Tyr 20 25 30 Ile Met Gly Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Tyr Pro Ser Gly Gly Phe Thr Met Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Ser Ser Gly Val Ala Ala Pro Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe 115 120 125 Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser 130 135 <210> 897 <211> 112 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 897 Gln Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro 1 5 10 15 Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His 20 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Artificial Sequence: Synthetic primer <220> <221> modified_base <222> (16)..(17) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 902 ggcggtctat tactannktt cagggagctg aagtctaact ac 42 <210> 903 <211> 42 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic primer <220> <221> modified_base <222> (25)..(26) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 903 ggcggtctat tactatggtt caggnnkctg aagtctaact ac 42 <210> 904 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 904 Gly Gly Leu Leu Leu Trp Phe Arg Glu Leu Lys Ser Asn Tyr Phe Asp 1 5 10 15 Tyr <210> 905 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 905 Gly Gly Leu Leu Leu Ala Phe Arg Glu Leu Lys Ser Asn Tyr Phe Asp 1 5 10 15 Tyr <210> 906 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 906 Gly Gly Leu Leu 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Synthetic peptide <400> 911 Gly Gly Leu Leu Leu Leu Phe Arg Glu Leu Lys Ser Asn Tyr Phe Asp 1 5 10 15 Tyr <210> 912 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 912 Gly Gly Leu Leu Leu Met Phe Arg Glu Leu Lys Ser Asn Tyr Phe Asp 1 5 10 15 Tyr <210> 913 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 913 Gly Gly Leu Leu Leu Pro Phe Arg Glu Leu Lys Ser Asn Tyr Phe Asp 1 5 10 15 Tyr <210> 914 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 914 Gly Gly Leu Leu Leu Gln Phe Arg Glu Leu Lys Ser Asn Tyr Phe Asp 1 5 10 15 Tyr <210> 915 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 915 Gly Gly Leu Leu Leu Arg Phe Arg Glu Leu Lys Ser Asn Tyr Phe Asp 1 5 10 15 Tyr <210> 916 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1003 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ala Tyr 20 25 30 Ser Met Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Tyr Ile Arg Pro Ser Gly Gly Arg Thr Thr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Leu Leu Leu Trp Phe Ala Glu Leu Lys Ser Asn Tyr 100 105 110 Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser 115 120 125 Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser 130 135 140 <210> 1004 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1004 Gln Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Phe Val 1 5 10 15 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Pro Ile Asp Asn 20 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1014 Gln Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Phe Val 1 5 10 15 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Pro Ile Asp Asn 20 25 30 Tyr Leu Asn Trp Tyr His Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Ala Ala Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Leu Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Phe Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Gly Asn Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Thr Val Pro 85 90 95 Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Arg 100 105 <210> 1015 <211> 143 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1015 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ala Tyr 20 25 30 Ser Met Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Tyr Ile Arg Pro Ser Gly Gly Arg Thr Thr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1071 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ala Tyr 20 25 30 Ser Met Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Tyr Ile Arg Pro Ser Gly Gly Arg Thr Thr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Leu Leu Leu Trp Leu Arg Glu Leu Lys Ser Asn Tyr 100 105 110 Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser 115 120 125 Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser 130 135 140 <210> 1072 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1072 Gln Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Phe Val 1 5 10 15 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Pro 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Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1089 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ala Tyr 20 25 30 Ser Met Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Tyr Ile Arg Pro Ser Gly Gly Arg Thr Thr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Leu Leu Leu Trp Tyr Arg Glu Leu Lys Ser Asn Tyr 100 105 110 Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser 115 120 125 Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser 130 135 140 <210> 1090 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1090 Arg Ala Ser Gln Pro Ile Asp Asn Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 1091 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1091 Ala Ala Ser Arg Leu Gln Ser 1 5 <210> 1092 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1092 Gln Gln Ser Tyr Thr Val Pro Tyr Thr 1 5 <210> 1093 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1093 Ala Tyr Ser Met Ile 1 5 <210> 1094 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1094 Tyr Ile Arg Pro Ser Gly Gly Arg Thr Thr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 1095 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1095 Gly Gly Leu Leu Leu Trp Asn Arg Glu Leu Lys Ser Asn Tyr Phe Asp 1 5 10 15 Tyr <210> 1096 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1096 Arg Ala Ser Gln Pro Ile Asp Asn Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 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Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1102 Arg Ala Gly Arg Ser Ile Ser Thr Tyr Val Asn 1 5 10 <210> 1103 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1103 Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 1104 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1104 Gln Gln Ser Gln Ser Thr Pro Tyr Thr 1 5 <210> 1105 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1105 His Tyr Leu Met Thr 1 5 <210> 1106 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1106 Tyr Ile Ser Pro Ser Gly Gly His Thr Ile Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 1107 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1107 Val Ala Arg Gly Ile Ala Ala Arg Ser Arg Thr Ser Tyr Phe Asp Tyr 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Sequence: Synthetic peptide <400> 1113 Val Ala Arg Gly Ile Ala Ala Arg Ser Arg Thr Ser Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10 15 <210> 1114 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1114 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 1115 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1115 Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser 1 5 <210> 1116 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1116 Gln Gln Ser Tyr Thr Ser Pro Tyr Thr 1 5 <210> 1117 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1117 His Tyr Leu Met Thr 1 5 <210> 1118 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1118 Tyr Ile Ser Pro Ser Gly Gly His Thr Ile Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly 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peptide <400> 1124 Tyr Ile Ser Pro Ser Gly Gly His Thr Ile Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 1125 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1125 Val Ala Arg Gly Ile Ala Ala Arg Ser Arg Thr Ser Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10 15 <210> 1126 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1126 Arg Thr Ser Gln Phe Val Asn Ser Asn Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 1127 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1127 Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr 1 5 <210> 1128 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1128 Gln Gln Ser Ser Arg Thr Pro Trp Thr 1 5 <210> 1129 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1129 His Tyr Leu Met Thr 1 5 <210> 1130 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1130 Tyr Ile Ser Pro Ser Gly Gly His Thr Ile Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 1131 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1131 Val Ala Arg Gly Ile Ala Ala Arg Ser Arg Thr Ser Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10 15 <210> 1132 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1132 Arg Thr Ser Gln Phe Val Asn Ser Asn Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 1133 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1133 Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr 1 5 <210> 1134 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1134 Gln Gln Ser Ser Arg Thr Pro Trp Thr 1 5 <210> 1135 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1135 His Tyr Leu Met Thr 1 5 <210> 1136 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1136 Tyr Ile Ser Pro Ser Gly Gly His Thr Ile Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 1137 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1137 Val Ala Arg Gly Ile Ala Ala Arg Ser Arg Thr Ser Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10 15 <210> 1138 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1138 Gln Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val 1 5 10 15 Gly Asp Arg Val Thr Val Thr Cys Arg Ala Gly Arg Ser Ile Ser Thr 20 25 30 Tyr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Arg Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1140 Gln Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro 1 5 10 15 Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ile Val Ser Ser 20 25 30 Arg Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu 35 40 45 Leu Ile Tyr Gly Ala Ala Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu 65 70 75 80 Gln Ala Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Tyr Ser Ser 85 90 95 Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Met Glu Ile Lys 100 105 <210> 1141 <211> 142 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1141 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser His Tyr 20 25 30 Leu Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Tyr Ile Ser Pro Ser Gly Gly His Thr Ile Tyr 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1147 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser His Tyr 20 25 30 Leu Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Tyr Ile Ser Pro Ser Gly Gly His Thr Ile Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Val Ala Arg Gly Ile Ala Ala Arg Ser Arg Thr Ser Tyr Phe 100 105 110 Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 115 120 125 Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser 130 135 140 <210> 1148 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1148 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 1149 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1149 Lys Ala Ser Thr Leu Glu Ser 1 5 <210> 1150 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1150 Gln Gln Tyr Asn Thr Tyr Trp Thr 1 5 <210> 1151 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1151 His Tyr Ile Met Met 1 5 <210> 1152 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1152 Gly Ile Tyr Ser Ser Gly Gly Ile Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 1153 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1153 Gln Arg Thr Gly Val Pro Arg Arg Asp Ser Phe Asn Ile 1 5 10 <210> 1154 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1154 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1166 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 1167 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1167 Lys Ala Ser Thr Leu Glu Ser 1 5 <210> 1168 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1168 Gln Gln Tyr Asn Thr Tyr Trp Thr 1 5 <210> 1169 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1169 His Tyr Ile Met Met 1 5 <210> 1170 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1170 Gly Ile Tyr Ser Ser Gly Gly Ile Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 1171 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1171 Arg Arg Ile Gly Val 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Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1177 Arg Arg Thr Gly Val Pro Arg Trp Asp Asp Phe Asp Ile 1 5 10 <210> 1178 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1178 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 1179 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1179 Lys Ala Ser Thr Leu Glu Ser 1 5 <210> 1180 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1180 Gln Gln Tyr Asn Thr Tyr Trp Thr 1 5 <210> 1181 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1181 Ile Tyr Ser Met His 1 5 <210> 1182 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1182 Ser Ile Tyr Ser Ser Gly Gly Pro Thr Lys Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 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Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1227 Lys Ala Ser Thr Leu Glu Ser 1 5 <210> 1228 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1228 Gln Gln Tyr Asn Thr Tyr Trp Thr 1 5 <210> 1229 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1229 His Tyr Ile Met Met 1 5 <210> 1230 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1230 Gly Ile Tyr Ser Ser Gly Gly Ile Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 1231 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1231 Arg Arg Thr Gly Val Pro Arg Arg Asp Ser Phe Asp Ile 1 5 10 <210> 1232 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1232 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ala 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Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1383 Lys Ala Ser Thr Leu Glu Ser 1 5 <210> 1384 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1384 Gln Gln Tyr Asn Thr Tyr Trp Thr 1 5 <210> 1385 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1385 His Tyr Ile Met Met 1 5 <210> 1386 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1386 Gly Ile Tyr Ser Ser Gly Gly Ile Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 1387 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1387 Arg Arg Thr Gly Val Pro Arg Arg Asn Ala Phe Asp Asn 1 5 10 <210> 1388 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1388 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ala 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Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1617 Lys Ala Ser Thr Leu Glu Ser 1 5 <210> 1618 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1618 Gln Gln Tyr Asn Thr Tyr Trp Thr 1 5 <210> 1619 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1619 His Tyr Ile Met Met 1 5 <210> 1620 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1620 Gly Ile Tyr Ser Ser Gly Gly Ile Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 1621 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1621 Arg Arg Thr Gly Ile Pro Arg Arg Asp Ser Phe Asp Ile 1 5 10 <210> 1622 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1622 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ala 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Sequence: Synthetic peptide <400> 1628 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 1629 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1629 Lys Ala Ser Thr Leu Glu Ser 1 5 <210> 1630 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1630 Gln Gln Tyr Asn Thr Tyr Trp Thr 1 5 <210> 1631 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1631 His Tyr Ile Met Met 1 5 <210> 1632 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1632 Gly Ile Tyr Ser Ser Gly Gly Ile Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 1633 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1633 Arg Arg Ser Gly Ile Pro Arg Arg Asp Ala Phe Asp Ile 1 5 10 <210> 1634 <211> 11 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Synthetic polypeptide <400> 1644 Gln Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val 1 5 10 15 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser 20 25 30 Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Lys Ala Ser Thr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 65 70 75 80 Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Thr Tyr Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 1645 <211> 139 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1645 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Pro Tyr 20 25 30 Leu Met Trp Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Tyr Ile Gly Pro Ser Gly Gly Pro Thr His Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn 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Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1668 Gln Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val 1 5 10 15 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser 20 25 30 Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Lys Ala Ser Thr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 65 70 75 80 Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Thr Tyr Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 1669 <211> 139 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1669 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ile Tyr 20 25 30 Asp Met Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Tyr Pro Ser Gly Gly Asn Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 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<400> 1685 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30 Ala Met Val Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Tyr Pro Ser Gly Gly Ile Thr Thr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Tyr Arg Arg Thr Gly Ile Pro Arg Arg Asp Ala Phe Asp Ile Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 115 120 125 Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser 130 135 <210> 1686 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1686 Gln Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val 1 5 10 15 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser 20 25 30 Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1692 Gln Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val 1 5 10 15 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser 20 25 30 Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Lys Ala Ser Thr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 65 70 75 80 Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Thr Tyr Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 1693 <211> 139 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1693 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr 20 25 30 Ser Met Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ser Ile Trp Ser Ser Gly Gly Ala Thr Glu Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr 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polypeptide <400> 1709 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr 20 25 30 Lys Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Val Ile Gly Pro Ser Gly Gly Ala Thr Phe Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Tyr Arg Arg Thr Gly Ile Pro Arg Arg Asp Ala Phe Asp Ile Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 115 120 125 Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser 130 135 <210> 1710 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1710 Gln Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val 1 5 10 15 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser 20 25 30 Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1716 Gln Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val 1 5 10 15 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser 20 25 30 Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Lys Ala Ser Thr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 65 70 75 80 Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Thr Tyr Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 1717 <211> 139 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1717 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Leu Tyr 20 25 30 Val Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Tyr Ile Val Pro Ser Gly Gly Pro Thr Ala Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys 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Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1733 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gln Tyr 20 25 30 Thr Met Val Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Trp Ile Tyr Ser Ser Arg Ala Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly 50 55 60 Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln 65 70 75 80 Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Tyr 85 90 95 Arg Arg Thr Gly Ile Pro Arg Arg Asp Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val 115 120 125 Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser 130 135 <210> 1734 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1734 Gln Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val 1 5 10 15 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser 20 25 30 Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1740 Gln Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val 1 5 10 15 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser 20 25 30 Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Lys Ala Ser Thr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 65 70 75 80 Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Thr Tyr Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 1741 <211> 139 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1741 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ile Tyr 20 25 30 Leu Met Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Tyr Ile Gly Pro Ser Gly Gly Pro Thr Glu Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1781 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser His Tyr 20 25 30 Ile Met Met Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Tyr Ser Ser Gly Gly Ile Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Tyr Arg Arg Thr Gly Val Pro Arg Arg Asp Asp Phe Asp Ile Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro 115 120 125 Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser 130 135 <210> 1782 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1782 Gln Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val 1 5 10 15 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser 20 25 30 Trp Leu Ala Trp 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Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1788 Gln Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val 1 5 10 15 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser 20 25 30 Trp Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Asn Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Lys Ala Ser Thr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 65 70 75 80 Pro Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Thr Tyr Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 1789 <211> 139 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 1789 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser His Tyr 20 25 30 Ile Met Met Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Tyr Ser Ser Gly Gly Ile Thr Val Tyr Ala Asp 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Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1993 Gln Tyr Met Met Met 1 5 <210> 1994 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1994 Arg Ile Ser Pro Ser Gly Gly Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 1995 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1995 Val Ala Arg Gly Ile Ala Ala Arg Ser Arg Thr Ser Tyr Phe Asp Tyr 1 5 10 15 <210> 1996 <211> 12 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1996 Arg Thr Ser Gln Phe Val Asn Ser Asn Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 1997 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1997 Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr 1 5 <210> 1998 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 1998 Gln Gln Ser Ser Arg Thr 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Sequence: Synthetic polypeptide <400> 2185 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr 20 25 30 Leu Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Val Ser Ser Gly Gly Arg Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Val Ala Arg Gly Ile Ala Ala Arg Ser Arg Thr Ser Tyr Phe 100 105 110 Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 115 120 125 Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser 130 135 140 <210> 2186 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 2186 Gln Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro 1 5 10 15 Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Thr Ser Gln Phe Val Asn Ser 20 25 30 Asn Tyr 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Synthetic polypeptide <400> 2214 Gln Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro 1 5 10 15 Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Thr Ser Gln Phe Val Asn Ser 20 25 30 Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Thr Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu 35 40 45 Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Thr Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu 65 70 75 80 Glu Pro Glu Asp Tyr Gly Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Arg Thr 85 90 95 Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 2215 <211> 142 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 2215 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Glu Tyr 20 25 30 Met Met Val Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Arg Ile Ser Pro Ser Gly Gly Thr Thr Glu Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 2253 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser His Tyr 20 25 30 Leu Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Tyr Ile Ser Pro Ser Gly Gly His Thr Ile Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Val Ala Gln Gly Ile Val Ala Arg Ser Arg Thr Ser Tyr Leu 100 105 110 His Gln Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 115 120 125 Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser 130 135 140 <210> 2254 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 2254 Gln Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro 1 5 10 15 Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Thr Ser Gln Phe Val 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Synthetic peptide <400> 2337 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 2338 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 2338 Lys Ala Ser Thr Leu Glu Ser 1 5 <210> 2339 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 2339 Gln Gln Tyr Asn Thr Tyr Trp Thr 1 5 <210> 2340 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 2340 His Tyr Ile Met Met 1 5 <210> 2341 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 2341 Gly Ile Tyr Ser Ser Gly Gly Ile Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 2342 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 2342 Arg Arg Ile Gly Val Pro Arg Arg Asp Ser Phe Asp Met 1 5 10 <210> 2343 <211> 11 <212> PRT 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Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 2354 Arg Arg Ile Gly Val Pro Arg Arg Asp Glu Phe Asp Ile 1 5 10 <210> 2355 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 2355 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp Leu Ala 1 5 10 <210> 2356 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 2356 Lys Ala Ser Thr Leu Glu Ser 1 5 <210> 2357 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 2357 Gln Gln Tyr Asn Thr Tyr Trp Thr 1 5 <210> 2358 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 2358 His Tyr Ile Met Met 1 5 <210> 2359 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 2359 Gly Ile Tyr Ser Ser Gly Gly Ile Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 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Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 2371 Ser Ile Tyr Pro Ser Gly Gly Arg Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 2372 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 2372 Asp Lys Phe Glu Trp Arg Leu Leu Phe Arg Gly Ile Gly Asn Asp Ala 1 5 10 15 Phe Asp Ile <210> 2373 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 2373 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Arg Asn Tyr Leu Asn 1 5 10 <210> 2374 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 2374 Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser 1 5 <210> 2375 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 2375 Gln Gln Leu Ser Gly Tyr Pro His Thr 1 5 <210> 2376 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 2376 Phe Tyr Tyr Met Val 1 5 <210> 2377 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 2377 Val Ile Tyr Pro Ser Gly Gly Ile Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 2378 <211> 16 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 2378 Asp Lys Trp Ala Val Met Pro Pro Tyr Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Val 1 5 10 15 <210> 2379 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 2379 Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 2380 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 2380 Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr 1 5 <210> 2381 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 2381 Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro 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Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 2395 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Thr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Asp Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Thr Tyr Trp Thr 85 90 95 Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 <210> 2396 <211> 106 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 2396 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Thr Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Trp 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Lys Ala Ser Thr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser 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<220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 2411 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser His Tyr 20 25 30 Ile Met Met Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Tyr Ser Ser Gly Gly Ile Thr Val Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Tyr Arg Arg Thr Gly Val Pro Arg Arg Asp Glu Phe Asp Ile Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 2412 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 2412 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser His Tyr 20 25 30 Leu Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 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tctgtgtccc caggacagac agccaggatc 60 acctgctctg gaaataaatt gggggataaa tatgttgcct ggtatcagca gaagccaggc 120 cagtccccta tgttggtcat ctatcaagat actaagcgcc cctcaagagt ttctgagcga 180 ttctctggct ccaactctgc gaatacagcc actctgtcca tcagcgggac ccaggctctg 240 gatgaggctg actattactg tcaggcgtgg gacagcagca ttgtgatctt cggcggaggg 300 accaggctga ccgtccta 318 <210> 2416 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 2416 cagagcgtct tgactcagcc accctcagtg tccgtgtctc caggacagac agccagcatc 60 acctgctctg gagataaatt gggggataaa tatacttcct ggtatcagca gaggccaggc 120 cagtcccctg tattggtcat ctatcaagat atcaagcggc cctcagggat ccctgagcga 180 ttctctggct ccaactctgg gaacacagcc actctgacca tcagcgggac ccaggctatg 240 gatgaggctg actattactg tcaggcgtgg gacagtccca atgcgagggt cttcggatct 300 gggaccaagg tcaccgtcct a 321 <210> 2417 <211> 318 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 2417 gacatccaga tgacccagtc tccttccacc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggccagtca gagtatcagt agttggttgg cctggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaacctcct gatctataag gcgtctactt tagaaagtgg ggtcccatca 180 aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240 gatgattttg caacttatta ctgccaacag tataatactt attggacgtt cggccaaggg 300 accaaggtgg aaatcaaa 318 <210> 2418 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 2418 gagatcgtgc tgacccagtc ccctggcacc ctgtctctgt ctcccggcga gagagccacc 60 ctgtcctgcc ggacctccca gttcgtgaac tccaactacc tggcttggta tcagcagaag 120 ccaggccagg cccctagact gctgatctac ggcgcctctt ccagagccac cggcatccct 180 gaccggttct ccggctctgg ctccggcacc gacttcaccc tgaccatctc ccggctggaa 240 cctgaggact tcgccgtgta ctactgccag cagtcctccc ggaccccttg gacctttggc 300 cagggcacca aggtggagat caag 324 <210> 2419 <211> 318 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 2419 gacatccaga tgacccagtc cccctccacc ctgtccgcct ctgtgggcga cagagtgacc 60 atcacctgtc gggcctccca gtccatctcc agctggctgg cctggtatca gcagaagccc 120 ggcaaggccc ccaagctgct gatctacaag gccagcaccc tggaatccgg cgtgccctcc 180 agattctccg gctctggctc cggcaccgag ttcaccctga ccatcagctc cctgcagccc 240 gacgacttcg ccacctacta ctgccagcag tacaacacct actggacctt cggccagggc 300 accaaggtgg aaatcaag 318 <210> 2420 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 2420 gagatcgtgc tgacccagtc ccctggcacc ctgtctctgt ctcccggcga gagagccacc 60 ctgtcctgcc ggacctccca gttcgtgaac tccaactacc tggcttggta tcagcagaag 120 ccaggccagg cccctagact gctgatctac ggcgcctctt ccagagccac cggcatccct 180 gaccggttct ccggctctgg ctccggcacc gacttcaccc tgaccatctc ccggctggaa 240 cctgaggact tcgccgtgta ctactgccag cagtcctccc ggaccccttg gacctttggc 300 cagggcacca aggtggagat caag 324 <210> 2421 <211> 318 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 2421 gacatccaga tgacccagtc cccctccacc ctgtccgcct ctgtgggcga cagagtgacc 60 atcacctgtc gggcctccca gtccatctcc agctggctgg cctggtatca gcagaagccc 120 ggcaaggccc ccaagctgct gatctacaag gccagcaccc tggaatccgg cgtgccctcc 180 agattctccg gctctggctc cggcaccgag ttcaccctga ccatcagctc cctgcagccc 240 gacgacttcg ccacctacta ctgccagcag tacaacacct actggacctt cggccagggc 300 accaaggtgg aaatcaag 318 <210> 2422 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 2422 gagatcgtgc tgacccagtc ccctggcacc ctgtctctgt ctcccggcga gagagccacc 60 ctgtcctgcc ggacctccca gttcgtgaac tccaactacc tggcttggta tcagcagaag 120 ccaggccagg cccctagact gctgatctac ggcgcctctt ccagagccac cggcatccct 180 gaccggttct ccggctctgg ctccggcacc gacttcaccc tgaccatctc ccggctggaa 240 cctgaggact tcgccgtgta ctactgccag cagtcctccc ggaccccttg gacctttggc 300 cagggcacca aggtggagat caag 324 <210> 2423 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 2423 gagatcgtgc tgacccagtc ccctggcacc ctgtctctgt ctcccggcga gagagccacc 60 ctgtcctgcc ggacctccca gttcgtgaac tccaactacc tggcttggta tcagcagaag 120 ccaggccagg cccctagact gctgatctac ggcgcctctt ccagagccac cggcatccct 180 gaccggttct ccggctctgg ctccggcacc gacttcaccc tgaccatctc ccggctggaa 240 cctgaggact tcgccgtgta ctactgccag cagtcctccc ggaccccttg gacctttggc 300 cagggcacca aggtggagat caag 324 <210> 2424 <211> 318 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 2424 gacatccaga tgacccagtc cccctccacc ctgtccgcct ctgtgggcga cagagtgacc 60 atcacctgtc gggcctccca gtccatctcc agctggctgg cctggtatca gcagaagccc 120 ggcaaggccc ccaagctgct gatctacaag gccagcaccc tggaatccgg cgtgccctcc 180 agattctccg gctctggctc cggcaccgag ttcaccctga ccatcagctc cctgcagccc 240 gacgacttcg ccacctacta ctgccagcag tacaacacct actggacctt cggccagggc 300 accaaggtgg aaatcaag 318 <210> 2425 <211> 318 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 2425 gacatccaga tgacccagtc cccctccacc ctgtccgcct ctgtgggcga cagagtgacc 60 atcacctgtc gggcctccca gtccatctcc agctggctgg cctggtatca gcagaagccc 120 ggcaaggccc ccaagctgct gatctacaag gccagcaccc tggaatccgg cgtgccctcc 180 agattctccg gctctggctc cggcaccgag ttcaccctga ccatcagctc cctgcagccc 240 gacgacttcg ccacctacta ctgccagcag tacaacacct actggacctt cggccagggc 300 accaaggtgg aaatcaag 318 <210> 2426 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 2426 gagatcgtgc tgacccagtc ccctggcacc ctgtctctgt ctcccggcga gagagccacc 60 ctgtcctgcc ggacctccca gttcgtgaac tccaactacc tggcttggta tcagcagaag 120 ccaggccagg cccctagact gctgatctac ggcgcctctt ccagagccac cggcatccct 180 gaccggttct ccggctctgg ctccggcacc gacttcaccc tgaccatctc ccggctggaa 240 cctgaggact tcgccgtgta ctactgccag cagtcctccc ggaccccttg gacctttggc 300 cagggcacca aggtggagat caag 324 <210> 2427 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 2427 gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60 atcacttgcc gggcaagtca gagtattcgc aactatttaa attggtatca gcagaaacca 120 gggaaagccc ctaacctcct gatctatgct gcatccactt tgcaaagtgg ggtcccagca 180 aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ctatcagcag tctgcagcct 240 gaagattttg caacttatta ctgtcaacag cttagtggtt acccccacac ttttggccag 300 gggaccaagc tggagatcaa a 321 <210> 2428 <211> 330 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 2428 caagacatcc agatgaccca gtctccagcc accctgtctt tgtctccagg ggaaagagcc 60 accctctcct gcagggccag tcagagtgtt agcagctact tagcctggta ccaacagaaa 120 cctggccagg ctcccaggct cctcatctat gatgcatcca acagggccac tggcatccca 180 gccaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagcctagag 240 cctgaagatt ttgcagttta ttactgtcag cagcgtagca actggcctcg cggattcact 300 ttcggccctg ggaccaaagt ggatatcaaa 330 <210> 2429 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 2429 gaagttcaat tgttagagtc tggtggcggt cttgttcagc ctggtggttc tttacgtctt 60 tcttgcgctg cttccggatt cactttctct tggtacacta tggtttgggt tcgccaagct 120 cctggtaaag gtttggagtg ggtttcttat atctatcctt ctggtggcgc tactttttat 180 gctgactccg ttaaaggtcg cttcactatc tctagagaca actctaagaa tactctctac 240 ttgcagatga acagcttaag ggctgaggac acggccgtgt attactgtgc gatgggttca 300 tatgattaca tttggggatt ttatagtgac cactggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360 tcaagc 366 <210> 2430 <211> 384 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 2430 gaagttcaat tgttagagtc tggtggcggt cttgttcagc ctggtggttc tttacgtctt 60 tcttgcgctg cttccggatt cactttctct cattaccgta tgtcttgggt tcgccaagct 120 cctggtaaag gtttggagtg ggtttcttct atctatcctt ctggtggccg tactgtttat 180 gctgactccg ttaaaggtcg cttcactatc tctagagaca actctaagaa tactctctac 240 ttgcagatga acagcttaag ggctgaggac acggccgtgt attactgtgc gaaagataag 300 ttcgagtgga ggttattatt tcgcgggatt ggaaatgatg cttttgatat ctggggccaa 360 gggacaatgg tcaccgtctc aagc 384 <210> 2431 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 2431 gaagttcaat tgttagagtc tggtggcggt cttgttcagc ctggtggttc tttacgtctt 60 tcttgcgctg cttccggatt cactttctct cattacatta tgatgtgggt tcgccaagct 120 cctggtaaag gtttggagtg ggtttctggt atctattctt ctggtggcat tactgtttat 180 gctgactccg ttaaaggtcg cttcactatc tctagagaca actctaagaa tactctctac 240 ttgcagatga acagcttaag ggctgaggac acggccgtgt attactgtgc gtaccgccgg 300 actgggattc caagaagaga tgcttttgat atctggggcc aagggacaat ggtcaccgtc 360 tcaagc 366 <210> 2432 <211> 375 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 2432 gaggtgcaat tgctggaatc cggcggaggt ctggtgcagc ctggcggctc cctgagactg 60 tcttgcgccg cctccggctt caccttctcc cactacctga tgacctgggt gcgccaggct 120 cctggcaagg gcctcgaatg ggtgtcctac atctccccct ctggcggcca caccatctac 180 gccgactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgggaca actccaagaa caccctgtat 240 ctgcagatga actccctgag ggccgaggac accgccgtgt actactgcgc cagggtggcc 300 agaggaatcg ccgccaggtc ccggacctcc tacttcgact actggggcca gggcaccctg 360 gtgaccgtgt cctcc 375 <210> 2433 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 2433 gaggtgcaat tgctggaatc cggcggagga ctggtgcagc ctggcggctc cctgagactg 60 tcttgcgccg cctccggctt taccttctcc cactacatca tgatgtgggt gcgacaggct 120 ccaggcaagg gcctggaatg ggtgtccggc atctactcct ccggcggcat caccgtgtac 180 gccgactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgggaca actccaagaa caccctgtac 240 ctgcagatga actccctgcg ggccgaggac accgccgtgt actactgtgc ctggcggaga 300 atcggcgtgc ccagacggga ctccttcgac atgtggggac agggcaccat ggtgacagtg 360 tcctcc 366 <210> 2434 <211> 375 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 2434 gaggtgcaat tgctggaatc cggcggagga ctggtgcagc ctggcggctc cctgagactg 60 tcttgcgccg cctccggctt caccttctcc cactacctga tgacctgggt gcgacaggct 120 cctggcaaag gcctggaatg ggtgtcctac atctccccct ctggcggcca caccatctac 180 gccgactccg tgaagggccg gtttaccatc tcccgggaca actccaagaa caccctgtac 240 ctgcagatga actccctgcg ggccgaggac accgccgtgt actactgtgc catggtcggc 300 cagggaatcc ggggcagatc ccggacctcc tacttcgccc agtggggcca gggcaccctg 360 gtgacagtgt cctct 375 <210> 2435 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 2435 gaggtgcaat tgctggaatc cggcggagga ctggtgcagc ctggcggctc cctgagactg 60 tcttgcgccg cctccggctt caccttctcc atctactcca tgcactgggt gcgacaggct 120 ccaggcaagg gcctggaatg ggtgtcctcc atctacccct cccggggcat gacttggtac 180 gccgactccg tgaagggccg gttcacaatc tcccgggaca actccaagaa caccctgtac 240 ctgcagatga actccctgcg ggccgaggac accgccgtgt actactgcgc ctaccggcgg 300 accggcatcc ctagacggga cgccttcgac atctgggggc agggcaccat ggtgacagtg 360 tcctcc 366 <210> 2436 <211> 375 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 2436 gaggtgcaat tgctggaatc cggcggtgga ctggtgcagc ctggcggctc cctgagactg 60 tcttgcgccg cctccggctt caccttctcc gactacatga tggcctgggt gcgacaggcc 120 cctggcaagg gactggaatg ggtgtcctcc atcgtgccct ctggcggcca cacccactac 180 gccgactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgggaca actccaagaa caccctgtac 240 ctgcagatga actccctgcg ggccgaggac accgccgtgt actactgcgc cagagtggcc 300 agaggaatcg ccgccagatc ccggacctcc tacttcgact actggggcca gggcaccctg 360 gtgacagtgt cctcc 375 <210> 2437 <211> 375 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 2437 gaggtgcaat tgctggaatc cggcggagga ctggtgcagc ctggcggctc cctgagactg 60 tcttgcgccg cctccggctt caccttctcc cactacctga tgacctgggt gcgacaggct 120 cctggcaaag gcctggaatg ggtgtcctac atctccccct ctggcggcca caccatctac 180 gccgactccg tgaagggccg gtttaccatc tcccgggaca actccaagaa caccctgtac 240 ctgcagatga actccctgcg ggccgaggac accgccgtgt actactgtgc ccgggtggcc 300 cagggaatcg ccgccagatc ccggacctcc tctgtggatc agtggggcca gggcaccctg 360 gtgacagtgt cctct 375 <210> 2438 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 2438 gaggtgcaat tgctggaatc cggcggagga ctggtgcagc ctggcggctc cctgagactg 60 tcttgcgccg cctccggctt caccttctcc cactacatca tgatgtgggt gcgacaggct 120 cctggcaagg ggctggaatg ggtgtccggc atctactcct ccggcggcat caccgtgtac 180 gccgactccg tgaagggccg gttcaccatc tctcgggaca actccaagaa caccctgtac 240 ctgcagatga actccctgcg ggccgaggac accgccgtgt actactgcgc ctaccggcgg 300 atcggcgtgc ccagacggga cgagttcgac atctgggggc agggcaccat ggtgacagtg 360 tcctcc 366 <210> 2439 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 2439 gaggtgcaat tgctggaatc cggcggagga ctggtgcagc ctggcggctc cctgagactg 60 tcttgcgccg cctccggctt caccttctct cactacatta tgatgtgggt gcgacaggct 120 cctggcaaag gcctggaatg ggtgtccggc atctactcct ccggcggcat caccgtgtac 180 gccgactccg tgaagggccg gttcaccatc tcccgggaca actccaagaa caccctgtac 240 ctgcagatga actccctgcg ggccgaggac accgccgtgt actactgcgc ctacagacgg 300 accggcgtgc ccagacggga cgagttcgat atctgggggc agggcaccat ggtgacagtg 360 tcctcc 366 <210> 2440 <211> 375 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 2440 gaggtgcaat tgctggaatc cggcggagga ctggtgcagc ctggcggctc cctgagactg 60 tcttgcgccg cctccggctt caccttctcc cactacctga tgacctgggt gcgacaggct 120 cctggcaaag gcctggaatg ggtgtcctac atctccccct ctggcggcca caccatctac 180 gccgactccg tgaagggccg gtttaccatc tcccgggaca actccaagaa caccctgtac 240 ctgcagatga actccctgcg ggccgaggac accgccgtgt actactgtgc ccgggtggcc 300 cagggaatct ccgccagatc ccggacctcc tacttcgatt actggggcca gggcaccctg 360 gtgacagtgt cctct 375 <210> 2441 <211> 375 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 2441 gaagttcaat tgttagagtc tggtggcggt cttgttcagc ctggtggttc tttacgtctt 60 tcttgcgctg cttccggatt cactttctct ttttactata tggtttgggt tcgccaagct 120 cctggtaaag gtttggagtg ggtttctgtt atctatcctt ctggtggcat tactgtttat 180 gctgactccg ttaaaggtcg cttcactatc tctagagaca actctaagaa tactctctac 240 ttgcagatga acagcttaag ggctgaggac acggccgtgt attactgtgc gagagataaa 300 tgggcggtga tgccccccta ctactactac gctatggacg tctggggcca agggaccacg 360 gtcaccgtct caagc 375 <210> 2442 <211> 384 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 2442 gaagttcaat tgttagagtc tggtggcggt cttgttcagc ctggtggttc tttacgtctt 60 tcttgcgctg cttccggatt cactttctct tattaccata tgtcttgggt tcgccaagct 120 cctggtaaag gtttggagtg ggtttctgtt atctctcctt ctggtggctc tactaagtat 180 gctgactccg ttaaaggtcg cttcactatc tctagagaca actctaagaa tactctctac 240 ttgcagatga acagcttaag ggctgaggac actgcagtct actattgtgc gagaggcggt 300 tcgagcgatt acgcttgggg gagttatcgt cgaccctact actttgacta ctggggccag 360 ggaaccctgg tcaccgtctc aagc 384 <210> 2443 <211> 10 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (4)..(7) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 2443 gatnnnnatc 10 <210> 2444 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (1)..(9) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 2444 nnnnnnnnng caggt 15 <210> 2445 <211> 11 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (4)..(8) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 2445 gcannnnntg c 11 <210> 2446 <211> 10 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (4)..(7) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 2446 gacnnnngtc 10 <210> 2447 <211> 15 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (4)..(12) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 2447 ccannnnnnn nntgg 15 <210> 2448 <211> 10 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (7)..(10) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 2448 ctcttcnnnn 10 <210> 2449 <211> 12 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (1)..(7) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 2449 nnnnnnngcg gg 12 <210> 2450 <211> 12 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (7)..(12) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 2450 gtatccnnnn nn 12 <210> 2451 <211> 12 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (4)..(9) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 2451 gcannnnnnt cg 12 <210> 2452 <211> 11 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (4)..(8) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 2452 gccnnnnngg c 11 <210> 2453 <211> 11 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (7)..(11) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 2453 ggtctcnnnn n 11 <210> 2454 <211> 11 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (1)..(5) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 2454 nnnnngagac c 11 <210> 2455 <211> 11 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (4)..(8) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 2455 gacnnnnngt c 11 <210> 2456 <211> 11 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (4)..(8) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 2456 gacnnnnngt c 11 <210> 2457 <211> 12 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (4)..(9) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 2457 gacnnnnnng tc 12 <210> 2458 <211> 11 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (4)..(8) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 2458 ccannnnntg g 11 <210> 2459 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (1)..(15) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 2459 nnnnnnnnnn nnnnngtccc 20 <210> 2460 <211> 17 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (6)..(17) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 2460 gggacnnnnn nnnnnnn 17 <210> 2461 <211> 11 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (7)..(11) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 2461 cgtctcnnnn n 11 <210> 2462 <211> 12 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (1)..(6) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 2462 nnnnnngaga cg 12 <210> 2463 <211> 16 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (1)..(10) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 2463 nnnnnnnnnn ctcctc 16 <210> 2464 <211> 11 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (4)..(8) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 2464 cctnnnnnag g 11 <210> 2465 <211> 13 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (5)..(9) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 2465 ggccnnnnng gcc 13 <210> 2466 <211> 12 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic oligonucleotide <220> <221> modified_base <222> (4)..(9) <223> a, c, t, g, unknown or other <400> 2466 ccannnnnnt gg 12 <210> 2467 <211> 2268 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <400> 2467 gacgaaaggg cctcgtgata cgcctatttt tataggttaa tgtcatgata ataatggttt 60 cttagacgtc aggtggcact tttcggggaa atgtgcgcgg aacccctatt tgtttatttt 120 tctaaataca ttcaaatatg tatccgctca tgagacaata accctgataa atgcttcaat 180 aatattgaaa aaggaagagt atgagtattc aacatttccg tgtcgccctt attccctttt 240 ttgcggcatt ttgccttcct gtttttgctc acccagaaac gctggtgaaa gtaaaagatg 300 ctgaagatca gttgggtgcc cgagtgggtt acatcgaact ggatctcaac agcggtaaga 360 tccttgagag ttttcgcccc gaagaacgtt ttccaatgat gagcactttt aaagttctgc 420 tatgtggcgc ggtattatcc cgtattgacg ccgggcaaga gcaactcggt cgccgcatac 480 actattctca gaatgacttg gttgagtact caccagtcac agaaaagcat cttacggatg 540 gcatgacagt aagagaatta tgcagtgctg ccataaccat gagtgataac actgcggcca 600 acttacttct gacaacgatc ggaggaccga aggagctaac cgcttttttg cacaacatgg 660 gggatcatgt aactcgcctt gatcgttggg aaccggagct gaatgaagcc ataccaaacg 720 acgagcgtga caccacgatg cctgtagcaa tggcaacaac gttgcgcaaa ctattaactg 780 gcgaactact tactctagct tcccggcaac aattaataga ctggatggag gcggataaag 840 ttgcaggacc acttctgcgc tcggcccttc cggctggctg gtttattgct gataaatctg 900 gagccggtga gcgtgggtct cgcggtatca ttgcagcact ggggccagat ggtaagccct 960 cccgtatcgt agttatctac acgacgggga gtcaggcaac tatggatgaa cgaaatagac 1020 agatcgctga gataggtgcc tcactgatta agcattggta actgtcagac caagtttact 1080 catatatact ttagattgat ttaaaacttc atttttaatt taaaaggatc taggtgaaga 1140 tcctttttga taatctcatg accaaaatcc cttaacgtga gttttcgttc cactgagcgt 1200 cagaccccgt agaaaagatc aaaggatctt cttgagatcc tttttttctg cgcgtaatct 1260 gctgcttgca aacaaaaaaa ccaccgctac cagcggtggt ttgtttgccg gatcaagagc 1320 taccaactct ttttccgaag gtaactggct tcagcagagc gcagatacca aatactgttc 1380 ttctagtgta gccgtagtta ggccaccact tcaagaactc tgtagcaccg cctacatacc 1440 tcgctctgct aatcctgtta ccagtggctg ctgccagtgg cgataagtcg tgtcttaccg 1500 ggttggactc aagacgatag ttaccggata aggcgcagcg gtcgggctga acggggggtt 1560 cgtgcataca gcccagcttg gagcgaacga cctacaccga actgagatac ctacagcgtg 1620 agctatgaga aagcgccacg cttcccgaag ggagaaaggc ggacaggtat ccggtaagcg 1680 gcagggtcgg aacaggagag cgcacgaggg agcttccagg gggaaacgcc tggtatcttt 1740 atagtcctgt cgggtttcgc cacctctgac ttgagcgtcg atttttgtga tgctcgtcag 1800 gggggcggag cctatggaaa aacgccagca acgcggcctt tttacggttc ctggcctttt 1860 gctggccttt tgctcacatg ttctttcctg cgttatcccc tgattctgtg gataaccgta 1920 ttaccgcctt tgagtgagct gataccgctc gccgcagccg aacgaccgag cgcagcgagt 1980 cagtgagcga ggaagcggaa gagcgcccaa tacgcaaacc gcctctcccc gcgcgttggc 2040 cgattcatta atgcagctgg cacgacaggt ttcccgactg gaaagcgggc agtgagcgca 2100 acgcaattaa tgtgagttag ctcactcatt aggcacccca ggctttacac tttatgcttc 2160 cggctcgtat gttgtgtgga attgtgagcg gataacaatt tcacacagga aacagctatg 2220 accatgatta cgccaagctt tggagccttt tttttggaga ttttcaac 2268 <210> 2468 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 2468 Gln Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val 1 5 10 15 Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Asn Ser Tyr Pro 85 90 95 Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 2469 <211> 1380 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> CDS <222> (1)..(1338) <400> 2469 atg aaa aaa tta tta ttc gca att cct tta gtt gtt cct ttc tat tct 48 Met Lys Lys Leu Leu Phe Ala Ile Pro Leu Val Val Pro Phe Tyr Ser 1 5 10 15 cac agt gca caa gac atc cag atg acc cag tct cca tcc ttc ctg tct 96 His Ser Ala Gln Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser 20 25 30 gca tct gta gga gac aga gtc acc atc act tgc cgg gcc agt cag ggc 144 Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly 35 40 45 att agc agt tat tta gcc tgg tat cag caa aaa cca ggg aaa gcc cct 192 Ile Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro 50 55 60 aag ctc ctg atc tat gct gca tcc act ttg caa agt ggg gtc cca tca 240 Lys Leu Leu Ile Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser 65 70 75 80 agg ttc agc ggc agt gga tct ggg aca gaa ttc act ctc aca atc agc 288 Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser 85 90 95 agc ctg cag cct gaa gat ttt gca act tat tac tgt caa cag ctt aat 336 Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Asn 100 105 110 agt tac cct ctc act ttc ggc gga ggg acc aag gtg gag atc aaa cga 384 Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg 115 120 125 act gtg gct gca cca tct gtc ttc atc ttc ccg cca tct gat gag cag 432 Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln 130 135 140 ttg aaa tct gga act gcc tct gtt gtg tgc ctg ctg aat aac ttc tat 480 Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr 145 150 155 160 ccc aga gag gcc aaa gta cag tgg aag gtg gat aac gcc ctc caa tcg 528 Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser 165 170 175 ggt aac tcc cag gag agt gtc aca gag cag gac agc aag gac agc acc 576 Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr 180 185 190 tac agc ctc agc agc acc ctg acg ctg agc aaa gca gac tac gag aaa 624 Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys 195 200 205 cac aaa gtc tac gcc tgc gaa gtc acc cat cag ggc ctg agt tca ccg 672 His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro 210 215 220 gtg aca aag agc ttc aac agg gga gag tgt ggt acc gct tct act gcc 720 Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys Gly Thr Ala Ser Thr Ala 225 230 235 240 acc act ggt cct gct cct act gaa tcc cct gct ccg ggt cct tct ggt 768 Thr Thr Gly Pro Ala Pro Thr Glu Ser Pro Ala Pro Gly Pro Ser Gly 245 250 255 gct cct ggc tct act ggt cct ggt gag ccg agt cct agt gaa gcc acc 816 Ala Pro Gly Ser Thr Gly Pro Gly Glu Pro Ser Pro Ser Glu Ala Thr 260 265 270 act cct gct cct ggt act ccg tct cct act tcc ggc cct gag ggt gct 864 Thr Pro Ala Pro Gly Thr Pro Ser Pro Thr Ser Gly Pro Glu Gly Ala 275 280 285 acc ggt gaa ggt gct gcc ggc gag cct ccg cct tct ggt act ggt cct 912 Thr Gly Glu Gly Ala Ala Gly Glu Pro Pro Pro Ser Gly Thr Gly Pro 290 295 300 gct gct gct tct cct ggt ggc ccg cct ggt gaa act gcc agt ggt cct 960 Ala Ala Ala Ser Pro Gly Gly Pro Pro Gly Glu Thr Ala Ser Gly Pro 305 310 315 320 gct agt act ggt ggc acc ggt tct act gct act cct act tcc tct gct 1008 Ala Ser Thr Gly Gly Thr Gly Ser Thr Ala Thr Pro Thr Ser Ser Ala 325 330 335 gag tct ccg gcc ggt act gaa cct agt agt ggt cct gag gaa cct tct 1056 Glu Ser Pro Ala Gly Thr Glu Pro Ser Ser Gly Pro Glu Glu Pro Ser 340 345 350 gag gaa ccg gct act gag gct gct ggc ggt act act acc gaa gcc tcc 1104 Glu Glu Pro Ala Thr Glu Ala Ala Gly Gly Thr Thr Thr Glu Ala Ser 355 360 365 ggt act act ggt act tct gag acc gct tct cct gaa gag gaa gct cct 1152 Gly Thr Thr Gly Thr Ser Glu Thr Ala Ser Pro Glu Glu Glu Ala Pro 370 375 380 agt gct agt gcc act cct ggc gag act ggt act ccg gaa cct 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Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Val Ala Arg Gly Ile Ala Ala Arg Ser Arg Thr Ser Tyr Phe 100 105 110 Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr 115 120 125 Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser 130 135 140 <210> 2472 <211> 2284 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polynucleotide <220> <221> CDS <222> (1)..(1386) <400> 2472 atg aaa aag ctt tta ttc atg atc ccg tta gtt gta ccg ttc gtg gcc 48 Met Lys Lys Leu Leu Phe Met Ile Pro Leu Val Val Pro Phe Val Ala 1 5 10 15 cag ccg gcc atg gcc gaa gtt caa ttg tta gag tct ggt ggc ggt ctt 96 Gln Pro Ala Met Ala Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu 20 25 30 gtt cag cct ggt ggt tct tta cgt ctt tct tgc gct gct tcc gga ttc 144 Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe 35 40 45 act ttc tct cat tac ctt atg act tgg gtt cgc caa gct cct ggt aaa 192 Thr Phe Ser His Tyr Leu Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys 50 55 60 ggt ttg gag tgg gtt tct tat atc tct cct tct ggt ggc cat act att 240 Gly Leu Glu Trp Val Ser Tyr Ile Ser Pro Ser Gly Gly His Thr Ile 65 70 75 80 tat gct gac tcc gtt aaa ggt cgc ttc act atc tct aga gac aac tct 288 Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser 85 90 95 aag aat act ctc tac ttg cag atg aac agc tta agg gct gag gac acg 336 Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr 100 105 110 gcc gtg tat tac tgt gcg aga gtg gcc cgg ggg ata gca gct cga tcg 384 Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Val Ala Arg Gly Ile Ala Ala Arg Ser 115 120 125 cga acc agc tac ttt gac tac tgg ggc cag gga acc ctg gtc acc gtc 432 Arg Thr Ser Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val 130 135 140 tca agc gcc tcc acc aag ggc cca tcg gtc ttc ccg cta gca ccc tcc 480 Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser 145 150 155 160 tcc aag agc acc tct ggg ggc 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gag act cct acc act gaa act cct gct gag agt gct 864 Gly Ala Thr Thr Glu Thr Pro Thr Thr Glu Thr Pro Ala Glu Ser Ala 275 280 285 agt ggt ccg cct gct cct tct gaa tcc gcc act gag gaa tct ggt gag 912 Ser Gly Pro Pro Ala Pro Ser Glu Ser Ala Thr Glu Glu Ser Gly Glu 290 295 300 gct tct acc agt agt act gct gaa gag ggt cct gct gaa ccg ggc tct 960 Ala Ser Thr Ser Ser Thr Ala Glu Glu Gly Pro Ala Glu Pro Gly Ser 305 310 315 320 cct gcc cct act cct gct gct act ccg gct gag acc tcc tct gaa cct 1008 Pro Ala Pro Thr Pro Ala Ala Thr Pro Ala Glu Thr Ser Ser Glu Pro 325 330 335 cct gag gaa cct ggt ggt gcc ggt act ccg gct ggc act act acc ggt 1056 Pro Glu Glu Pro Gly Gly Ala Gly Thr Pro Ala Gly Thr Thr Thr Gly 340 345 350 gct gag act gaa tct gct act gag ggt ggt gcc agt agt gct cct gct 1104 Ala Glu Thr Glu Ser Ala Thr Glu Gly Gly Ala Ser Ser Ala Pro Ala 355 360 365 tct cct act ggc ggt gct cct tcc tct ggt gaa acc act act gag ggt 1152 Ser Pro Thr Gly Gly Ala Pro Ser Ser Gly Glu Thr Thr Thr Glu Gly 370 375 380 ggc ccg gcc ggt cct gct cct gct act gct gcc cct acc ggt ggt ggc 1200 Gly Pro Ala Gly Pro Ala Pro Ala Thr Ala Ala Pro Thr Gly Gly Gly 385 390 395 400 gct ggt ggt gaa ggt tct gct ggc ggt ggt act ggt gag gaa ggc ggt 1248 Ala Gly Gly Glu Gly Ser Ala Gly Gly Gly Thr Gly Glu Glu Gly Gly 405 410 415 ggt ggt gct ccg gag ggc agt ggt ggt ggt cct gaa ggc cct act cct 1296 Gly Gly Ala Pro Glu Gly Ser Gly Gly Gly Pro Glu Gly Pro Thr Pro 420 425 430 gcc act gag gct agt ccg gaa ggt gct cct cct ggt tct acc tcc act 1344 Ala Thr Glu Ala Ser Pro Glu Gly Ala Pro Pro Gly Ser Thr Ser Thr 435 440 445 tct ggt cct ggc gag gct gcc tct ccg act agt agt cct ggt taat 1390 Ser Gly Pro Gly Glu Ala Ala Ser Pro Thr Ser Ser Pro Gly 450 455 460 gataaaacgc gtgatgagaa ttcactggcc gtcgttttac aacgtcgtga ctgggaaaac 1450 cctggcgtta cccaacttaa tcgccttgca gcacatcccc ctttcgccag ctggcgtaat 1510 agcgaagagg cccgcaccga tcgcccttcc caacagttgc gcagcctgaa tggcgaatgg 1570 cgcctgatgc ggtattttct ccttacgcat ctgtgcggta tttcacaccg catacgtcaa 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cgggtttcgc cacctctgac ttgagcgtcg atttttgtga tgctcgtcag 1800 gggggcggag cctatggaaa aacgccagca acgcggcctt tttacggttc ctggcctttt 1860 gctggccttt tgctcacatg ttctttcctg cgttatcccc tgattctgtg gataaccgta 1920 ttaccgcctt tgagtgagct gataccgctc gccgcagccg aacgaccgag cgcagcgagt 1980 cagtgagcga ggaagcggaa gagcgcccaa tacgcaaacc gcctctcccc gcgcgttggc 2040 cgattcatta atgcagctgg cacgacaggt ttcccgactg gaaagcgggc agtgagcgca 2100 acgcaattaa tgtgagttag ctcactcatt aggcacccca ggctttacac tttatgcttc 2160 cggctcgtat gttgtgtgga attgtgagcg gataacaatt tcacacagga aacagctatg 2220 accatgatta cgccaagctt tggagccttt tttttggaga ttttcaacat gaaaaaatta 2280 ttattcgcaa ttcctttagt tgttcctttc tattctcaca gtgcacaaga catccagatg 2340 acccagtctc catccttcct gtctgcatct gtaggagaca gagtcaccat cacttgccgg 2400 gccagtcagg gcattagcag ttatttagcc tggtatcagc aaaaaccagg gaaagcccct 2460 aagctcctga tctatgctgc atccactttg caaagtgggg tcccatcaag gttcagcggc 2520 agtggatctg ggacagaatt cactctcaca atcagcagcc tgcagcctga agattttgca 2580 acttattact gtcaacagct taatagttac cctctcactt tcggcggagg gaccaaggtg 2640 gagatcaaac gaactgtggc tgcaccatct gtcttcatct tcccgccatc tgatgagcag 2700 ttgaaatctg gaactgcctc tgttgtgtgc ctgctgaata acttctatcc cagagaggcc 2760 aaagtacagt ggaaggtgga taacgccctc caatcgggta actcccagga gagtgtcaca 2820 gagcaggaca gcaaggacag cacctacagc ctcagcagca ccctgacgct gagcaaagca 2880 gactacgaga aacacaaagt ctacgcctgc gaagtcaccc atcagggcct gagttcaccg 2940 gtgacaaaga gcttcaacag gggagagtgt ggtaccgctt ctactgccac cactggtcct 3000 gctcctactg aatcccctgc tccgggtcct tctggtgctc ctggctctac tggtcctggt 3060 gagccgagtc ctagtgaagc caccactcct gctcctggta ctccgtctcc tacttccggc 3120 cctgagggtg ctaccggtga aggtgctgcc ggcgagcctc cgccttctgg tactggtcct 3180 gctgctgctt ctcctggtgg cccgcctggt gaaactgcca gtggtcctgc tagtactggt 3240 ggcaccggtt ctactgctac tcctacttcc tctgctgagt ctccggccgg tactgaacct 3300 agtagtggtc ctgaggaacc ttctgaggaa ccggctactg aggctgctgg cggtactact 3360 accgaagcct ccggtactac tggtacttct gagaccgctt ctcctgaaga ggaagctcct 3420 agtgctagtg 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caacttaatc gccttgcagc acatccccct ttcgccagct ggcgtaatag 5160 cgaagaggcc cgcaccgatc gcccttccca acagttgcgc agcctgaatg gcgaatggcg 5220 cctgatgcgg tattttctcc ttacgcatct gtgcggtatt tcacaccgca tacgtcaaag 5280 caaccatagt acgcgccctg tagcggcgca ttaagcgcgg cgggtgtggt ggttacgcgc 5340 agcgtgaccg ctacacttgc cagcgcctta gcgcccgctc ctttcgcttt cttcccttcc 5400 tttctcgcca cgttcgccgg ctttccccgt caagctctaa atcgggggct ccctttaggg 5460 ttccgattta gtgctttacg gcacctcgac cccaaaaaac ttgatttggg tgatggttca 5520 cgtagtgggc catcgccctg atagacggtt tttcgccctt tgacgttgga gtccacgttc 5580 tttaatagtg gactcttgtt ccaaactgga acaacactca actctatctc gggctattct 5640 tttgatttat aagggatttt gccgatttcg gtctattggt taaaaaatga gctgatttaa 5700 caaaaattta acgcgaattt taacaaaata ttaacgttta caattttatg gtgcagtctc 5760 agtacaatct gctctgatgc cgcatagtta agccagcccc gacacccgcc aacacccgct 5820 gacgcgccct gacgggcttg tctgctcccg gcatccgctt acagacaagc tgtgaccgtc 5880 tccgggagct gcatgtgtca gaggttttca ccgtcatcac cgaaacgcgc ga 5932 <210> 2475 <211> 37 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2475 Gly Pro Gly Gly Gly Gly Gly Pro Gly Gly Gly Gly Gly Pro Gly Gly 1 5 10 15 Gly Gly Pro Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Pro Gly Gly Gly Gly Gly 20 25 30 Gly Pro Gly Gly Gly 35 <210> 2476 <211> 33 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2476 Gly Ala Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser 1 5 10 15 Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ala Gly Ala Gly Gly Ala Gly Ala 20 25 30 Gly <210> 2477 <211> 32 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2477 Gly Gly Gly Ser Gly Ser Gly Gly Ala Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 1 5 10 15 Ser Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ala Gly Gly Gly Gly Gly Gly 20 25 30 <210> 2478 <211> 27 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2478 Gly Asp Gly Gly Gly Ala Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Ser Gly 1 5 10 15 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 20 25 <210> 2479 <211> 25 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2479 Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly Gly 1 5 10 15 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gly Gly 20 25 <210> 2480 <211> 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polynucleotide <400> 2559 gagatcgtgc tgacccagtc ccctggcacc ctgtctctgt ctcccggcga gagagccacc 60 ctgtcctgcc ggacctccca gttcgtgaac tccaactacc tggcttggta tcagcagaag 120 ccaggccagg cccctagact gctgatctac ggcgcctctt ccagagccac cggcatccct 180 gaccggttct ccggctctgg ctccggcacc gacttcaccc tgaccatctc ccggctggaa 240 cctgaggact tcgccgtgta ctactgccag cagtcctccc ggaccccttg gacctttggc 300 cagggcacca aggtggagat caag 324 <210> 2560 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide <400> 2560 Gln Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro 1 5 10 15 Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Thr Ser Gln Phe Val Asn Ser 20 25 30 Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Thr Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu 35 40 45 Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Thr Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu 65 70 75 80 Glu Pro Glu Asp Tyr Gly Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Ser Arg Thr 85 90 95 Pro Trp Thr 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Thr Asp Ser Phe Leu Gly Glu Trp Pro Trp Gln Val Ser Leu 405 410 415 Gln Ala Lys Leu Arg Ala Gln Asn His Leu Cys Gly Gly Ser Ile Ile 420 425 430 Gly His Gln Trp Val Leu Thr Ala Ala His Cys Phe Asp Gly Leu Ser 435 440 445 Leu Pro Asp Ile Trp Arg Ile Tyr Gly Gly Ile Leu Asn Ile Ser Glu 450 455 460 Ile Thr Lys Glu Thr Pro Phe Ser Gln Val Lys Glu Ile Ile Ile His 465 470 475 480 Gln Asn Tyr Lys Ile Leu Glu Ser Gly His Asp Ile Ala Leu Leu Lys 485 490 495 Leu Glu Thr Pro Leu Asn Tyr Thr Asp Phe Gln Lys Pro Ile Cys Leu 500 505 510 Pro Ser Arg Asp Asp Thr Asn Val Val Tyr Thr Asn Cys Trp Val Thr 515 520 525 Gly Trp Gly Phe Thr Glu Glu Lys Gly Glu Ile Gln Asn Ile Leu Gln 530 535 540 Lys Val Asn Ile Pro Leu Val Ser Asn Glu Glu Cys Gln Lys Ser Tyr 545 550 555 560 Arg Asp His Lys Ile Ser Lys Gln Met Ile Cys Ala Gly Tyr Lys Glu 565 570 575 Gly Gly Lys Asp Ala Cys Lys Gly Glu Ser Gly Gly Pro Leu Val Cys 580 585 590 Lys Tyr Asn Gly Ile Trp His Leu Val Gly Thr Thr Ser Trp Gly Glu 595 600 605 Gly Cys Ala Arg Arg Glu Gln Pro Gly Val Tyr Thr Lys Val Ile Glu 610 615 620 Tyr Met Asp Trp Ile Leu Glu Lys Thr Gln Asp Asp Asp Gly Gln Ser 625 630 635 640 Trp Met Lys <210> 2578 <211> 629 <212> PRT <213> Xenopus laevis <400> 2578 Met Ala Cys Tyr Tyr Ser Ser Leu Leu Phe Leu Leu Leu Phe Thr Leu 1 5 10 15 Val Ser Gly Gly Cys Ile Ser Glu Leu Tyr Gln Asp Ile Tyr Trp Gln 20 25 30 Gly Gly Asp Leu Arg Ser Val Phe Ala Pro Asp Val Glu Tyr Cys Gln 35 40 45 Leu Val Cys Thr Phe Ser Pro Arg Cys Leu Met Phe Ser Tyr Leu Pro 50 55 60 Ala Ser Trp Pro Lys Glu Asn Glu Arg Phe Ala Cys Tyr Leu Lys Glu 65 70 75 80 Ser Ala Thr Asn Met Leu Pro Lys Val Thr Leu Thr Gly Val Ile Ser 85 90 95 Gly His Ser Leu Lys Asn Cys Lys Ser Lys Ile Asn Val Cys Arg Asp 100 105 110 Lys Asn Phe Pro Gly Ile Asp Met Ile Gly Thr Asn Tyr Asn Val Thr 115 120 125 Ser Thr Ala Asn Val Gln Gln Cys Lys Glu Gly Cys Thr Asn Asp Ile 130 135 140 Tyr Cys Gln Tyr Phe Thr Tyr Val Thr Gln Glu Phe His Ser Ala Gln 145 150 155 160 Leu Arg Asn Arg Cys Tyr Phe Lys Tyr Ser Gly Lys Gly Met Pro Thr 165 170 175 Arg Ile Arg Leu Leu Asp Asn Val Ile Ser Gly Phe Ser Leu Lys Ala 180 185 190 Cys Gly Lys Ser Ser Leu Gly Cys Gln Asn Asp Leu Phe Gln Asn Met 195 200 205 Glu Leu Pro Gly Glu Thr Leu Thr Arg Val Phe Ala Pro Asp Val Leu 210 215 220 Thr Cys Gln Lys Ile Cys Thr Phe Tyr Pro Asn Cys Leu Phe Phe Thr 225 230 235 240 Phe Phe Lys Lys Asp Ser Lys Asp Pro Leu Gln Arg Asn Val Cys Tyr 245 250 255 Val Arg Thr Ser Thr Lys Gly Ile Pro Asp Glu Val Ile Asn Lys Glu 260 265 270 His Thr Ile Ser Gly Phe Ser Leu Leu Ser Cys Lys Phe Ser Pro Ser 275 280 285 Val Cys Pro Leu Thr Met Leu Ser Asp Ser Glu Phe Leu Gly Asp Glu 290 295 300 Leu Leu Val Glu Glu Val Ser Gly Glu Lys Glu Cys Gln Gln Ala Cys 305 310 315 320 Thr Asn Asn Ile Arg Cys Gln Phe Phe Thr Tyr Gly Pro Val Lys Ser 325 330 335 Gly Cys Leu Glu Lys Lys Cys Lys Cys His Met Lys Ile Ser Ser Asn 340 345 350 Gly Leu Pro Thr Gly Ile Arg His Gly Asn Gly Gly Ile Ser Gly Phe 355 360 365 Ser Leu Arg Leu Cys Lys Met Lys Ser Val Lys Gly Cys Gly Glu Pro 370 375 380 Ser Glu His Ala Asn Arg Ile Val Gly Gly Thr Asp Ser Val Leu Gly 385 390 395 400 Glu Trp Pro Trp Gln Val Ser Met His Leu Arg Leu Gly Ala Ser Tyr 405 410 415 Lys Lys His Ala Cys Gly Gly Ser Ile Ile Ser Asn Gln Trp Ile Val 420 425 430 Thr Ala Ala His Cys Val Ala Leu Tyr Pro Gln Pro Gln Met Trp Ile 435 440 445 Ile Tyr Ser Gly Phe Val Arg Ile Leu Asn Ile Thr Lys Ser Thr Pro 450 455 460 Phe Ser Glu Leu Glu Lys Ile Ile Ile His Pro His Tyr Thr Gly Ala 465 470 475 480 Gly Asn Gly Ser Asp Ile Ala Leu Leu Lys Leu Lys Thr Pro Ile Val 485 490 495 Phe Asn Asp His Gln Lys Ala Ile Cys Leu Pro Pro Ser Glu Ala Thr 500 505 510 Leu Val Leu Pro Asn Ser Cys Trp Ile Thr Gly Trp Gly Tyr Thr Glu 515 520 525 Glu Thr Gly Ser Pro Gly Asn Val Leu Gln Lys Ala Glu Val Pro Pro 530 535 540 Ile Ser Thr Glu Glu Cys Gln Gly Ser Tyr Val Glu Thr Arg Ile Asp 545 550 555 560 Lys Lys Val Leu Cys Ala Gly Tyr Lys Ser Gly Lys Ile Asp Ala Cys 565 570 575 Lys Gly Asp Ser Gly Gly Pro Leu Val Cys Glu Val Asp Glu Ile Trp 580 585 590 Tyr Leu Thr Gly Ile Thr Ser Trp Gly Glu Gly Cys Ala Arg Pro Gly 595 600 605 Lys Pro Gly Val Tyr Thr Arg Val Ser Thr Phe Thr Asn Trp Ile Leu 610 615 620 Glu His Thr Lys Leu 625 <210> 2579 <211> 641 <212> PRT <213> Macaca mulatta <400> 2579 Met Ile Leu Phe Lys Gln Ala Thr Tyr Phe Ile Ser Leu Phe Ala Thr 1 5 10 15 Val Ser Cys Gly Cys Leu Thr Gln Leu Tyr Glu Asn Ala Phe Phe Arg 20 25 30 Gly Gly Asp Val Ala Ser Met Tyr Thr Pro Asn Ala Gln His Cys Gln 35 40 45 Met Met Cys Thr Phe His Pro Arg Cys Leu Leu Phe Ser Phe Leu Pro 50 55 60 Ala Ser Ser Ile Asn Asp Met Glu Lys Arg Phe Gly Cys Phe Leu Lys 65 70 75 80 Asp Ser Val Thr Gly Thr Leu Pro Lys Val Arg Arg Ala Gly Ala Ile 85 90 95 Ser Gly His Ser Leu Lys Gln Cys Gly His Gln Ile Ser Ala Cys His 100 105 110 Arg Asp Ile Tyr Lys Gly Ile Asp Met Arg Gly Val Asn Phe Asn Val 115 120 125 Ser Lys Val Ser Ser Val Glu Glu Cys Gln Lys Arg Cys Thr Asn Asn 130 135 140 Ile Arg Cys Gln Phe Phe Ser Tyr Ala Thr Gln Thr Phe His Asn Ala 145 150 155 160 Glu Tyr Arg Asn Thr Cys Leu Leu Lys His Ser Pro Gly Gly Thr Pro 165 170 175 Thr Thr Ile Lys Val Leu Asn Asn Val Glu Ser Gly Phe Ser Leu Lys 180 185 190 Pro Cys Ala Leu Ser Glu Ile Gly Cys His Met Asn Ile Phe Gln His 195 200 205 Leu Ala Phe Ser Asp Val Asp Val Ala Arg Val Leu Ala Pro Asp Ala 210 215 220 Phe Val Cys Arg Thr Ile Cys Thr Tyr His Pro Ser Cys Leu Phe Phe 225 230 235 240 Thr Phe Tyr Thr Asn Ala Trp Lys Ile Glu Ser Gln Arg Arg Val Cys 245 250 255 Met Leu Ala Gly Ser Gln Asp Gly Ala Ala His Ser Ser Leu Gly Asp 260 265 270 Ala Arg Leu Arg Leu Lys Gln Lys Asn Lys Asn Lys Gln Thr Lys Lys 275 280 285 Asn Thr Leu Pro Glu Pro Cys His Ser Lys Ile Tyr Pro Gly Val Asp 290 295 300 Phe Gly Gly Glu Glu Leu Asn Val Thr Phe Val Lys Gly Val Asn Val 305 310 315 320 Cys Gln Glu Thr Cys Thr Lys Met Ile Arg Cys Gln Phe Phe Thr Tyr 325 330 335 Ser Leu Leu Pro Glu Asp Cys Lys Glu Glu Lys Cys Lys Cys Phe Leu 340 345 350 Arg Leu Ser Ser Asp Gly Ser Pro Thr Arg Ile Thr Tyr Gly Thr Gln 355 360 365 Gly Ser Ser Gly Tyr Ser Leu Arg Leu Cys Asn Thr Gly Asp Ser Ser 370 375 380 Val Cys Thr Thr Lys Thr Ser Ser Arg Ile Val Gly Gly Thr Asn Ser 385 390 395 400 Ser Trp Gly Glu Trp Pro Trp Gln Val Ser Leu Gln Val Lys Leu Met 405 410 415 Ala Gln Arg His Leu Cys Gly Gly Ser Leu Ile Gly His Gln Trp Val 420 425 430 Leu Thr Ala Ala His Cys Phe Asp Gly Leu Pro Leu Pro Asp Val Trp 435 440 445 Arg Ile Tyr Ser Gly Ile Leu Asn Leu Ser Asp Ile Thr Lys Glu Thr 450 455 460 Pro Phe Ser Gln Ile Lys Glu Ile Ile Ile His Gln Asn Tyr Arg Ile 465 470 475 480 Ser Glu Gly Asn His Asp Ile Ala Leu Ile Lys Leu Gln Ala Pro Leu 485 490 495 Asn Tyr Thr Glu Phe Gln Lys Pro Ile Cys Leu Pro Ser Lys Gly Asp 500 505 510 Thr Asn Thr Ile Tyr Thr Asn Cys Trp Val Thr Gly Trp Gly Phe Ser 515 520 525 Lys Glu Lys Gly Glu Ile Gln Asp Ile Leu Gln Lys Val Asn Ile Pro 530 535 540 Leu Val Thr Asn Glu Glu Cys Gln Lys Arg Tyr Gln Asp Tyr Lys Ile 545 550 555 560 Thr Gln Arg Met Val Cys Ala Gly Tyr Lys Glu Gly Gly Lys Asp Ala 565 570 575 Cys Lys Gly Asp Ser Gly Gly Pro Leu Ala Cys Lys His Asn Gly Met 580 585 590 Trp Arg Leu Val Gly Ile Thr Ser Trp Gly Glu Gly Cys Ala Arg Arg 595 600 605 Glu Gln Pro Gly Val Tyr Thr Lys Val Ala Glu Tyr Met Asp Trp Ile 610 615 620 Leu Glu Lys Thr Gln Ser Ser Asp Gly Asn Ala Arg Met Gln Ala Pro 625 630 635 640 Ala <210> 2580 <211> 629 <212> PRT <213> Canis lupus familiaris <400> 2580 Met Leu Ile Lys Leu Pro Leu Lys Trp Val Ser Gln Gly Cys Leu Thr 1 5 10 15 Gln Leu Tyr Lys Asn Thr Phe Phe Lys Gly Gly Asp Leu Thr Ala Met 20 25 30 Tyr Thr Pro Asn Ala His His Cys Gln Met Met Cys Thr Phe His Pro 35 40 45 Arg Cys Leu Leu Phe Ser Phe Leu Pro Glu Ser Ser Thr Asn Asp Val 50 55 60 Asn Lys Arg Phe Gly Cys Phe Leu Lys Asp Ser Val Thr Glu Thr Leu 65 70 75 80 Pro Arg Met Ser Trp Thr Ser Ala Ile Ser Gly His Ser Leu Lys Gln 85 90 95 Cys Gly His Gln Ile Ser Ala Cys His Arg Asp Ile His Lys Gly Ile 100 105 110 Asp Met Arg Gly Val Asn Phe Asn Val Ser Lys Val Lys Ser Val Glu 115 120 125 Glu Cys Gln Lys Lys Cys Thr Asn Ser Ile His Cys Gln Phe Phe Thr 130 135 140 Tyr Ala Thr Glu Thr Phe Tyr Asn Val Glu Tyr Arg Asn Ser Cys Leu 145 150 155 160 Leu Lys Asn Gly Pro Gly Gly Thr Pro Ser Ser Ile Lys Val Leu Ala 165 170 175 Asp Val Val Ser Gly Phe Ser Leu Lys Ser Cys Ala Leu Ser Glu Ile 180 185 190 Gly Cys His Met Asn Ile Phe Gln His Leu Ala Phe Ser Asp Val Asp 195 200 205 Val Ala Arg Val Val Thr Pro Asp Ala Phe Val Cys Gln Thr Ile Cys 210 215 220 Thr Tyr His Pro Asn Cys Leu Phe Phe Thr Phe Tyr Thr Lys Ala Trp 225 230 235 240 His Leu Glu Pro Gln Arg Asn Val Cys Phe Leu Lys Thr Ser Lys Ser 245 250 255 Gly Thr Pro Ser Ser Pro Thr Ser Gln Lys Asn Ala Met Ser Gly Tyr 260 265 270 Ser Leu Leu Thr Cys Lys Lys Ala Leu Pro Glu Pro Cys His Ser Lys 275 280 285 Ile Tyr Ser Gly Val Asp Phe Glu Gly Glu Glu Leu Asn Val Thr Phe 290 295 300 Ala Glu Gly Val Asn Ala Cys Gln Glu Thr Cys Thr Lys Met Ile Arg 305 310 315 320 Cys Gln Phe Phe Thr Tyr Ser Leu Arg Pro Glu Asp Cys Arg Gly Glu 325 330 335 Lys Cys Lys Cys Ser Leu Arg Leu Ser Leu Asp Gly Ser Pro Thr Gly 340 345 350 Met Thr Tyr Gly Thr Arg Val Ser Ser Gly Tyr Ser Leu Arg Leu Cys 355 360 365 Lys Ser Gly Asp Ser Ser Val Cys Thr Thr Lys Thr Ser Thr Arg Ile 370 375 380 Val Gly Gly Thr Asn Ser Ser Trp Gly Glu Trp Pro Trp Gln Val Ser 385 390 395 400 Leu Gln Val Lys Leu Arg Ala Gln Ser His Leu Cys Gly Gly Ser Ile 405 410 415 Ile Gly Arg Gln Trp Val Leu Thr Ala Ala His Cys Phe Asp Glu Leu 420 425 430 Ser Leu Pro Asp Val Trp Arg Ile Tyr Ser Gly Ile Leu Asn Leu Ser 435 440 445 Glu Ile Thr Lys Glu Thr Pro Phe Ser Gln Ile Lys Glu Ile Ile Ile 450 455 460 His Gln Asn Tyr Lys Ile Thr Asp Gly Gly Ser Tyr Asp Ile Ala Leu 465 470 475 480 Ile Lys Leu Glu Ala Pro Leu Asn Tyr Thr Glu Phe Gln Lys Pro Ile 485 490 495 Cys Leu Pro Ser Lys Asp Asp Thr Asn Thr Thr Tyr Thr Asn Cys Trp 500 505 510 Val Thr Gly Trp Gly Phe Thr Lys Glu Arg Gly Glu Ile Gln Asn Ser 515 520 525 Leu Gln Lys Ala Asn Ile Pro Leu Val Pro Asn Glu Glu Cys Gln Lys 530 535 540 Lys Tyr Arg Asp Tyr Glu Val Asn Lys Gln Met Ile Cys Ala Gly Tyr 545 550 555 560 Lys Glu Gly Gly Lys Asp Ala Cys Lys Gly Asp Ser Gly Gly Pro Leu 565 570 575 Val Cys Lys His Asn Gly Asn Trp His Leu Val Gly Ile Thr Ser Trp 580 585 590 Gly Glu Gly Cys Gly Arg Arg Glu Gln Pro Gly Val Tyr Thr Lys Val 595 600 605 Ala Glu Tyr Val Asp Trp Ile Leu Glu Lys Thr Gln Val Gly Asp Gly 610 615 620 His Ala Gly Leu Gly 625 <210> 2581 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Description of Artificial Sequence: Synthetic peptide <400> 2581 Gly Gly Leu Leu Leu Trp Phe Arg Glu Leu Lys Ser Asn Tyr 1 5 10

Claims (13)

  1. EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSHYIMMWVRQAPGKGLEWVSGIYSSGGITVYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAYRRIGVPRRDEFDIWGQGTMVTVSS의 아미노산 서열을 가지는 중쇄 가변영역; 및
    DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYKASTLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYNTYWTFGQGTKVEIK 또는
    DIQMTQSPSTLSASVGDRVTITCRASQSISSWLAWYQQKPGKAPKLLIYKASTLESGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPDDFATYYCQQYNTYWTFGQGTKVEI의 아미노산 서열을 가지는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체를 암호화하거나 또는 집합적으로 암호화하는 핵산 또는 핵산 세트.
  2. 제1항에 있어서, 상기 항체가 Fab 인, 핵산 또는 핵산 세트.
  3. 제1항에 있어서, 상기 항체가 IgG 인, 핵산 또는 핵산 세트.
  4. 제1항에 있어서, 상기 항체가 혈장 칼리크레인에 결합하고 혈장 칼리크레인을 저해하는 것인, 핵산 또는 핵산 세트.
  5. 제1항에 있어서, 상기 항체가 IgG1인, 핵산 또는 핵산 세트.
  6. 제1항의 핵산 또는 핵산 세트를 포함하는 벡터 또는 벡터 세트.
  7. 제6항에 있어서, 상기 벡터 또는 벡터 세트는 발현 벡터 또는 발현 벡터 세트인, 벡터 또는 벡터 세트.
  8. 제6항의 벡터 또는 벡터 세트를 포함하는 호스트 세포.
  9. 제8항에 있어서, 상기 세포는 포유류 세포인 호스트 세포.
  10. 제9항에 있어서, 상기 포유류 세포는 CHO 세포인 호스트 세포.
  11. 제8항의 호스트 세포를 배양 배지에서 배양하여 항체를 생산하는 단계를 포함하는, 항체의 제조 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 배양 배지로부터 상기 항체를 회수하는 단계를 더 포함하는, 방법.
  13. 제11항에 있어서, 상기 항체를 정제하는 단계를 더 포함하는, 방법.
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