KR20190067808A - 이특이적 항-muc16-cd3 항체 및 항-muc16 약물 접합체 - Google Patents

이특이적 항-muc16-cd3 항체 및 항-muc16 약물 접합체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 항 뮤신 16 항체를 제공한다: MUC16-발현 종양의 존재 하에 MUC16 및 CD3 둘 모두에 결합하고 CD3 복합체를 통해 T 세포를 활성화시키는 이중 특이적 항체(bsAb). 인간 및 MUC16(단일 특이적 항체)에 결합하는 인간 IgG 항체. 생체 내에서 종양 성장을 억제하는 항-MUC16 항체 약물 접합체. 상기 항체는 난소암을 포함하는 다양한 암의 치료에 유용하다.

Description

이중 특이적 항-MUC16-CD3 항체 및 항-MUC16 약물 접합체
서열 목록 참조
본 출원은 2017년 9월 22일에 생성되고 893,983 바이트를 함유하는 파일 10295WO01-Sequence.txt로서 컴퓨터로 읽을 수 있는 형태로 제출한 서열 목록을 참조로 포함한다.
발명의 기술분야
본 발명은 뮤신 16(MUC16)에 특이적인 항체 및 그의 항원-결합 단편, 및 이들의 사용 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 MUC16 및 CD3에 결합하는 이중 특이적 항원-결합 분자 및 이의 사용 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 항-MUC16 항체 또는 이의 단편 및 치료적 제제(예를 들어, 세포 독성제)를 포함하는 항체-약물 접합체에 관한 것이다.
암 항원 125, 암종 항원 125, 탄수화물 항원 125, 또는 CA-125로도 또한 알려진 뮤신 16(MUC16)은 난소암에서 높게 발현되는 고도로 글리코실화된 내재막 당단백질인 단일 막관통 도메인이다. MUC16은 세포 외 N-말단 도메인, SEA(sea urchin sperm, enterokinase, 및 agrin) 도메인이 산재된 큰 직렬 결합 반복 도메인, 및 막관통 영역의 부분 및 짧은 세포질 꼬리를 포함하는 카복실 말단 도메인의 3 가지 주요 도메인으로 구성된다. 단백질 분해 절단은 MUC16의 많은 세포 외 부분을 혈류로 흘려준다. MUC16은 난소암, 유방암, 췌장암, 비소 세포 폐암, 간내 담관암 종괴형성형, 자궁 경부 선암 및 위선의 선암을 포함하는 암, 및 염증성 장질환, 간경변증, 심부전, 복막염, 및 복부 수술을 포함하는 질병 및 상태에서 과발현된다. (하리다스, 디(Haridas, D.) 등의 2014, FASEB J., 28:4183-4199). 암세포의 발현은 종양 세포를 면역계로부터 보호하는 것으로 나타난다. (펠더, 엠(Felder, M.) 등의 2014, Molecular Cancer, 13:129) MUC16에 대한 항체를 사용하여 난소암을 치료하는 방법이 연구되었다. 오레고보맙(Oregovomab)과 앱고보맙(abgovomab)이 제한된 성공을 거둔 항-MUC16 항체이다. (펠더(Felder), 수프라(Suprea), 다스, 에스(Das, S), 및 바트라, 에스.케이(Batra, S.K.)의 2015, Cancer Res. 75:4660-4674).
CD3는 T 세포 수용체 복합체(TCR)와 관련하여 T 세포에 발현되는 동종이량체 또는 이종이량체 항원이고 이는 T 세포 활성화에 필요하다. 기능적 CD3은 엡실론, 제타, 델타 및 감마의 4 가지 상이한 사슬 중 2 가지의 이량체 결합으로부터 형성된다. 상기 CD3 이량체 배열은 감마/엡실론, 델타/엡실론 및 제타/제타를 포함한다. CD3에 대한 항체는 T 세포 상에 CD3를 모으는 것으로 나타났으며, 이로 인해 펩타이드 로딩된 MHC 분자에 의한 TCR의 결합과 유사한 방식으로 T 세포 활성화를 유발하였다. 따라서, 항-CD3 항체는 T 세포의 활성화를 수반하는 치료 목적으로 제안되어 왔다. 또한, CD3 및 표적 항원에 결합할 수 있는 이중 특이적 항체는 표적 항원을 발현하는 조직 및 세포에 대한 T 세포 면역 반응을 표적화하는 것을 수반하는 치료 용도로 제안되어 왔다.
MUC16을 발현하는 세포의 T 세포 매개 사멸 및 특이적 표적화가 바람직한 치료 설정에서 항체-약물 접합체를 포함하는 MUC16 표적화 항원-결합 분자 뿐만 아니라 MUC16 및 CD3 모두에 결합하는 이중 특이적 항원-결합 분자도 유용할 것이다.
첫번째 양태에서, 본 발명은 인간 MUC16에 결합하는 항체 및 그의 항원-결합 단편을 제공한다. 본 발명의 양태에 따른 항체는 특히 MUC16을 발현하는 세포를 표적화 하는 데 유용하다. 본 발명은 또한 인간 MUC16 및 인간 CD3에 결합하는 이중 특이적 항체 및 그의 항원-결합 단편을 제공한다. 본 발명의 양태에 따른 이중 특이적 항체는 특히 CD3을 발현하는 T 세포를 표적화하고, 예를 들어, MUC16을 발현하는 세포의 T 세포 매개 사멸이 유익하거나 바람직한 상황에서의 T 세포 활성을 자극하는 데 유용하다. 예를 들어, 상기 이중 특이적 항체는 CD3-매개 T 세포 활성을 난소 종양 세포와 같은 특정 MUC16 발현 세포로 유도할 수 있다.
본 발명의 예시적인 항-MUC16 항체는 본 명세서의 표 1 및 표 2에 나열되어 있다. 표 1은 예시적인 항-MUC16 항체의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3), 및 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)뿐만 아니라, 중쇄 가변 영역(HCVR) 및 경쇄 가변 영역(LCVR) 의 아미노산 서열 식별자를 기재한다. 표 2는 예시적인 항-MUC16 항체의 HCVR, LCVR, HCDR1, HCDR2 HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3를 코딩하는 핵산 분자의 서열 식별자를 나타낸다.
본 발명은 표 1에 나열된 임의의 HCVR 아미노산 서열로부터 선택된 아미노산 서열 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 HCVR을 포함하는, 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
본 발명은 또한 표 1에 나열된 임의의 LCVR 아미노산 서열로부터 선택된 아미노산 서열 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 LCVR을 포함하는, 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
본 발명은 또한 표 1에 나열된 임의의 LCVR 아미노산 서열과 쌍을 이룬 표 1에 나열된 임의의 HCVR 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 LCVR 아미노산 서열쌍(HCVR/LCVR)을 포함하는, 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공한다. 특정 실시예에 따르면, 본 발명은 표 1에 나열된 임의의 예시적인 항-MUC16 항체 내에 함유된 HCVR/LCVR 아미노산 서열쌍을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공한다. 특정 실시예에서, HCVR/LCVR 아미노산 서열쌍은 서열 번호 18/26(예컨대, H1H8767P)의 것이다.
본 발명은 또한 표 1에 나열된 임의의 중쇄 CDR1(HCDR1) 아미노산 서열로부터 선택된 아미노산 서열 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 HCDR1을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
본 발명은 또한 표 1에 나열된 임의의 중쇄 CDR2(HCDR2) 아미노산 서열로부터 선택된 아미노산 서열 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는, 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 HCDR2를 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
본 발명은 또한 표 1에 나열된 임의의 중쇄 CDR3(HCDR3) 아미노산 서열로부터 선택된 아미노산 서열 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 HCDR3을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
본 발명은 또한 표 1에 나열된 임의의 경쇄 CDR1(LCDR1) 아미노산 서열로부터 선택된 아미노산 서열 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 LCDR1을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
본 발명은 또한 표 1에 나열된 임의의 경쇄 CDR2(LCDR2) 아미노산 서열로부터 선택된 아미노산 서열 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 LCDR2를 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
본 발명은 또한 표 1에 나열된 임의의 경쇄 CDR3(LCDR3) 아미노산 서열로부터 선택된 아미노산 서열 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 LCDR3를 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
본 발명은 또한 표 1에 나열된 임의의 LCDR3 아미노산 서열과 쌍을 이룬 표 1에 나열된 임의의 HCDR3 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3 및 LCDR3 아미노산 서열쌍(HCDR3/LCDR3)을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공한다. 특정 실시예에 따르면, 본 발명은 표 1에 나열된 임의의 예시적인 항-MUC16 항체 내에 함유된 HCDR3/LCDR3 아미노산 서열쌍을 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공한다. 특정 실시예에서, HCDR3/LCDR3 아미노산 서열쌍은 서열 번호 24/32(예컨대, H1H8767P)의 것이다.
본 발명은 또한 표 1에 나열된 임의의 예시적인 항-MUC16 항체들 내에 포함된 6개 CDR(즉, HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3)의 세트를 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공한다. 특정 실시예에서, HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3 아미노산 서열 세트는 서열 번호 20-22-24-28-30-32(예컨대, H1H8767P)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
관련 실시예에서, 본 발명은 표 1에 나열된 예시적인 항-MUC16 항체들 중 임의의 하나에 의해 정의된 바와 같은 HCVR/LCVR 아미노산 서열쌍 내에 포함된 6개의 CDR(즉, HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3)의 세트를 포함하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 서열번호 18/26(예컨대, H1H8767P)의 HCVR/LCVR 아미노산 서열쌍 내에 포함된 HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3 아미노산 서열 세트를 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. HCVR 및 LCVR 아미노산 서열 내의 CDR을 확인하기 위한 방법 및 기법은 당해 기술분야에 잘 공지되어 있으며, 본 명세서에서 개시된 특정된 HCVR 및/또는 LCVR 아미노산 서열 내의 CDR을 확인하는 데 사용될 수 있다. CDR의 경계를 확인하는 데 사용될 수 있는 예시적인 통례는, 예컨대, 카밧 정의, 초티아 정의 및 AbM 정의를 포함한다. 일반적인 견지에서, 카밧 정의는 서열 다양성을 기초로 하고, 초티아 정의는 구조적 루프 영역의 위치를 기초로 하며, AbM 정의는 카밧 및 초티아 접근법 사이의 절충안이다. 예를 들어, 카밧(Kabat)의 "Sequences of Proteins of Immunological Interest," National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991); 알-라지카니(Al-Lazikani) 등의 J. Mol. Biol. 273:927-948 (1997); 및 마틴(Martin) 등의 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:9268-9272 (1989)를 참조한다. 항체 내의 CDR 서열을 확인하기 위한 공개 데이터베이스도 역시 사용 가능하다.
또한, 본 발명은 항-MUC16 항체 또는 그의 일부를 코딩하는 핵산 분자를 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 표 1에 나열된 임의의 HCVR 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 분자를 제공하고, 특정 실시예에서, 상기 핵산 분자는 표 2에 나열된 임의의 HCVR 핵산 서열 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 실질적으로 유사한 서열로부터 선택된 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 표 1에 나열된 임의의 LCVR 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 분자를 제공하고, 특정 실시예에서, 상기 핵산 분자는 표 2에 나열된 임의의 LCVR 핵산 서열 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 실질적으로 유사한 서열로부터 선택된 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 표 1에 나열된 임의의 HCDR1 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 분자를 제공하고, 특정 실시예에서, 상기 핵산 분자는 표 2에 나열된 임의의 HCDR1 핵산 서열 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 실질적으로 유사한 서열로부터 선택된 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 표 1에 나열된 임의의 HCDR2 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 분자를 제공하고, 특정 실시예에서, 상기 핵산 분자는 표 2에 나열된 임의의 HCDR2 핵산 서열 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 실질적으로 유사한 서열로부터 선택된 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 표 1에 나열된 임의의 HCDR3 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 분자를 제공하고, 특정 실시예에서, 상기 핵산 분자는 표 2에 나열된 임의의 HCDR3 핵산 서열 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 실질적으로 유사한 서열로부터 선택된 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 표 1에 나열된 임의의 LCDR1 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 분자를 제공하고, 특정 실시예에서, 상기 핵산 분자는 표 2에 나열된 임의의 LCDR1 핵산 서열 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 실질적으로 유사한 서열로부터 선택된 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 표 1에 나열된 임의의 LCDR2 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 분자를 제공하고, 특정 실시예에서, 상기 핵산 분자는 표 2에 나열된 임의의 LCDR2 핵산 서열 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 실질적으로 유사한 서열로부터 선택된 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 표 1에 나열된 임의의 LCDR3 아미노산 서열을 코딩하는 핵산 분자를 제공하고, 특정 실시예에서, 상기 핵산 분자는 표 2에 나열된 임의의 LCDR3 핵산 서열 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 실질적으로 유사한 서열로부터 선택된 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다.
본 발명은 또한 HCVR을 코딩하는 핵산 분자를 제공하고, 상기 HCVR이 세 개의 CDR 세트(즉, HCDR1-HCDR2-HCDR3)를 포함하며, 상기 HCDR1-HCDR2-HCDR3 아미노산 서열 세트는 표 1에 나열된 임의의 예시적인 항-MUC16 항체에 의해 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 LCVR을 코딩하는 핵산 분자를 제공하고, 상기 LCVR이 세 개의 CDR 세트(즉, LCDR1-LCDR2-LCDR3)를 포함하며, 상기 LCDR1-LCDR2-LCDR3 아미노산 서열 세트는 표 1에 나열된 임의의 예시적인 항-MUC16 항체에 의해 정의된 바와 같다.
본 발명은 또한 HCVR 및 LCVR 둘 다를 코딩하는 핵산 분자를 제공하고, 상기 HCVR이 표 1에 나열된 임의의 HCVR 아미노산 서열의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LCVR이 표 1에 나열된 임의의 LCVR 아미노산 서열의 아미노산 서열을 포함한다. 특정 실시예에서, 상기 핵산 분자는 표 2에 나열된 임의의 HCVR 핵산 서열 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 실질적으로 유사한 서열로부터 선택된 폴리뉴클레오티드 서열, 및 표 2에 나열된 임의의 LCVR 핵산 서열 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 실질적으로 유사한 서열로부터 선택된 폴리뉴클레오티드 서열을 포함한다. 본 발명의 양태에 따른 특정 실시예에서, 상기 핵산 분자는 HCVR 및 LCVR을 코딩하며, 상기 HCVR 및 LCVR은 둘 다 표 1에 나열된 동일한 항-MUC16 항체로부터 유래된다.
본 발명은 또한 항-MUC16 항체의 중쇄 또는 경쇄 가변 영역을 포함하는 폴리펩티드를 발현할 수 있는 재조합 발현 벡터를 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 상기 언급된 임의의 핵산 분자, 예컨대, 표 1에 기재된 바와 같은 임의의 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 서열을 코딩하는 핵산 분자를 포함하는 재조합 발현 벡터를 포함한다. 또한, 이러한 벡터가 도입되었던 숙주 세포, 뿐만 아니라 항체 또는 항체 단편의 생성을 허용하는 조건 하에 숙주 세포를 배양하고, 이렇게 생산된 항체 및 항체 단편을 회수함으로써 항체 또는 이의 일부를 생산하는 방법이 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명은 변형된 글리코실화 양상을 갖는 항-MUC16 항체를 포함한다. 일부 실시예에서, 바람직하지 않은 글리코실화 부위를 제거하는 변형이 유용할 수 있거나, 예를 들어, 항체 의존성 세포 독성(ADCC) 작용을 증가시키도록 올리고당류 사슬 상에 존재하는 푸코스 분체를 결여할 수 있다(쉴드(Shield) 등의 (2002) JBC 277: 26733를 참조한다). 다른 구현에서, 보체 의존성 세포 독성(CDC)을 변형시키기 위해 갈락토실화의 변형이 이루어질 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 MUC16에 특이적으로 결합하는 재조합 인간 항체 또는 그의 단편 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 관련 양태에서, 본 발명은 항-MUC16 항체 및 제2 치료제의 배합물인 조성물을 특징으로 한다. 일 실시예에서, 제2 치료제는 항-MUC16 항체와 유리하게 결합되는 임의의 제제이다. 본 발명의 항-MUC16 항체가 관여하는 추가적인 조합 요법 및 공동-제형화는 본 명세서의 다른 곳에서 개시된다.
다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 항-MUC16 항체를 사용하여 MUC16를 발현하는 종양 세포를 표적화/사멸하기 위한 치료 방법을 제공하고, 상기 치료 방법은 본 발명의 항-MUC16 항체를 포함하는 약학 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 몇몇 경우에, 항-MUC16 항체(또는 그의 항원-결합 단편)는 암(예를 들어, 난소암)을 치료하는 데 사용될 수 있거나, 제한된 것은 아니지만 ADCC를 증가시키기 위한 변형된 Fc 도메인(예를 들어, 쉴드(Shield) 등의 (2002) JBC 277 : 26733 참조), 방사선 면역 요법, 항체-약물 접합체 또는 종양 절제의 효율을 높이기 위한 기타 방법을 포함하지만 이에 제한되지는 않는 방법에 의해 보다 세포 독성으로 변형될 수 있다.
또한, 본 발명은 MUC16-발현 세포에 의해 유발되거나 관련된 질병 또는 장애(예컨대, 암)의 치료용 약제의 제조에서의 본 발명의 항-MUC16 항체의 사용을 포함한다. 한 양태에서, 본 발명은 의약에 사용하기 위한, 본원에 개시된 항-MUC16 항체 또는 항원-결합 단편, 또는 MUC16xCD3 이중 특이적 항체를 포함하는 화합물에 관한 것이다. 한 양태에서, 본 발명은 의약에 사용하기 위한, 본원에 개시된 바와 같은 항체-약물 접합체(ADC)를 포함하는 화합물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은, 예를 들면, 촬상 시약과 같은 진단적 활용에 단일 특이적 항-MUC16 항체를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 항체의 항원-결합 부분 또는 항-CD3 항체를 사용하여 T 세포 활성을 자극하기 위한 치료 방법을 제공하고, 상기 치료 방법은 본 발명의 항체를 포함하는 약학 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 25℃에서 표면 플라즈몬 공명 분석으로 측정된 약 53 nM 미만의 결합 해리 평형 상수(KD)로 인간 뮤신 16(MUC16)에 결합하는 단리된 항체 또는 항원-결합 단편을 제공한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 25℃에서 표면 플라즈몬 공명 분석에서 측정된 약 15분 초과의 해리성 반감기(t1/2)로 인간 MUC16에 결합하는 단리된 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공한다.
또한, 본 발명은 표 1에 기재된 바와 같은 HCVR/LCVR 아미노산 서열쌍을 포함하는 기준 항체로 인간 MUC16에 결합을 위해 경쟁하는 항체 또는 항원-결합 단편을 제공한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 서열 번호 2/10; 18/26; 34/42; 50/58, 66/74; 82/90; 98/106; 114/122; 130/138; 146/154; 162/170; 178/186; 194/394; 202/210; 218/226, 234/242; 250/1936; 258/266; 274/1936; 282/290; 298/306; 314/322; 330/338; 346/354; 362/370; 및 378/386으로 이루어진 군으로부터 선택된 HCVR/LCVR 아미노산 서열쌍을 포함하는 기준 항체로 인간 MUC16에 결합을 위해 경쟁하는 항체 또는 항원-결합 단편을 제공한다.
또한, 본 발명은 항체 또는 항원 결합 단편을 제공하고, 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 표 1에 기재된 바와 같은 HCVR/LCVR 아미노산 서열쌍을 포함하는 기준 항체와 동일한 인간 MUC16상의 에피토프에 결합한다. 또 다른 양태에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 서열 번호 2/10; 18/26; 34/42; 50/58, 66/74; 82/90; 98/106; 114/122; 130/138; 146/154; 162/170; 178/186; 194/394; 202/210; 218/226, 234/242; 250/1936; 258/266; 274/1936; 282/290; 298/306; 314/322; 330/338; 346/354; 362/370; 및 378/386으로 이루어진 군으로부터 선택된 HCVR/LCVR 아미노산 서열쌍을 포함하는 기준 항체와 동일한 인간 MUC16 상의 에피토프에 결합한다.
또한, 본 발명은 인간 MUC16에 결합하는 단리된 항체 또는 항원 결합 단편을 제공하고, 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 표 1에 기재된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역(HCVR)의 중쇄 상보성 결정 영역(CDR), 및 표 1에 기재된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역(LCVR)의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다. 다른 양태에서, 단리된 항체 또는 항원-결합 단편은 서열 번호 2/10; 18/26; 34/42; 50/58, 66/74; 82/90; 98/106; 114/122; 130/138; 146/154; 162/170; 178/186; 194/394; 202/210; 218/226, 234/242; 250/1936; 258/266; 274/1936; 282/290; 298/306; 314/322; 330/338; 346/354; 362/370; 및 378/386으로 이루어진 군으로부터 선택된 HCVR/LCVR 아미노산 서열쌍의 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함한다. 또 다른 양태에서, 단리된 항체 또는 항원-결합 단편은 서열 번호 4-6-8-12-14-16; 20-22-24-28-30-32; 36-38-40-44-46-48; 52-54-56-60-62-64; 68-70-72-76-78-80; 84-86-88-92-94-96; 100-102-104-108-110-112; 116-118-120-124-126-128; 132-134-136-140-142-144; 148-150-152-156-158-160; 164-166-168-172-174-176; 180-182-184-188-190-192; 196-198-200-396-398-400; 204-206-208-212-214-216; 220-222-224-228-230-232; 236-238-240-244-246-248; 252-254-256-1938-1940-1942; 260-262-264-268-270-272; 276-278-280-1938-1940-1942; 284-286-288-292-294-296; 300-302-304-308-310-312; 316-318-320-324-326-328; 332-334-336-340-342-344; 348-350-352-356-358-360; 364-366-368-372-374-376; 및 380-382-384-388-390-392로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3 도메인을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 인간 MUC16에 결합하는 단리된 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공하고, 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 (a) 서열 번호 2, 18, 34, 50, 66, 82, 98, 114, 130, 146, 162, 178, 194, 202, 218, 234, 250, 258, 274, 282, 298, 314, 330, 346, 362, 및 378로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역(HCVR), 및 (b) 서열 번호 10; 26; 42; 58, 74; 90; 106; 122; 138; 154; 170; 186; 210; 226, 242; 266; 290; 306; 322; 338; 354; 370; 386; 1936 및 394로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함한다. 또 다른 양태에서, 청구항 제10항의 단리된 항체 또는 항원-결합 단편은 서열번호 2/10; 18/26; 34/42; 50/58, 66/74; 82/90; 98/106; 114/122; 130/138; 146/154; 162/170; 178/186; 194/394; 202/210; 218/226, 234/242; 250/1936; 258/266; 274/1936; 282/290; 298/306; 314/322; 330/338; 346/354; 362/370; 및 378/386으로 이루어진 군으로부터 선택된 HCVR/LCVR 아미노산 서열쌍을 포함한다.
또한, 본 발명은 서열 번호 1902의 잔기 428 내지 잔기 481 범위의 에피토프 내에서 인간 MUC16에 결합하는 단리된 항체 그의 또는 항원-결합 단편을 제공한다. 일부 경우, 단리된 항체 또는 항원 결합 단편은 서열 번호 1902의 아미노산 잔기 428-434, 429-434, 453-467, 459-467, 460-467 및/또는 474-481과 상호 작용한다. 일부 실시예에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 서열 번호 1902의 아미노산 잔기 428-434, 429-434, 453-467, 459-467, 460-467 및 474-481과 상호 작용한다. 본 발명은 추가로 서열 번호 1902의 잔기 126 내지 잔기 138 범위의 에피토프 내에서 인간 MUC16에 결합하는 단리된 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공한다. 일부 경우, 단리된 항체 또는 항원-결합 단편은 서열 번호 1902의 아미노산 잔기 126-131, 127-131 및/또는 132-138과 상호 작용한다. 일부 실시예에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 서열 번호 1902의 아미노산 잔기 126-131, 127-131 및 132-138과 상호 작용한다. 본 발명은 추가로 서열 번호 1902의 잔기 357 내지 잔기 369 범위의 에피토프 내에서 인간 MUC16에 결합하는 단리된 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공한다. 일부 경우, 단리된 항체 또는 항원-결합 단편은 서열 번호 1902의 아미노산 잔기 357-369, 358-366, 358-369 및/또는 361-369와 상호 작용한다. 일부 실시예에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 서열 번호 1902의 아미노산 잔기 357-369, 358-366, 358-369 및 361-369와 상호 작용한다. 본 발명은 또한 인간 MUC16(서열 번호 1899)의 5 개의 막 근위 SEA 도메인 중 하나 이상 내에서 인간 MUC16에 결합하는 단리된 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공한다. 5개의 막 근위 SEA 도메인은 서열 번호 1899의 잔기 13791-14451에 상응한다. 일부 경우에, 항체 또는 항원-결합 단편은 25℃에서 표면 플라즈몬 공명 분석에서 측정된 약 60 nM 미만의 KD로 결합한다. 일부 실시예에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 서열 번호 1899의 잔기 14237 내지 14290 내에서 결합한다. 하나의 실시예에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 서열 번호 18/26의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR/LCVR 쌍의 CDR을 포함한다. 일부 실시예에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 서열 번호 1899의 잔기 13935 내지 13947 내에서 결합한다. 하나의 실시예에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 서열 번호 82/858의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR/LCVR 쌍의 CDR을 포함한다. 일부 실시예에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 서열 번호 1899의 잔기 14165 내지 14178 내에서 결합한다. 하나의 실시예에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 서열 번호 98/170의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR/LCVR 쌍의 CDR을 포함한다.
일 양태에서, 본 발명은 MUC16의 SEA 도메인 중 하나 이상에 결합하는 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 제공한다. 다양일 실시예에서, 항-MUC16 항체 또는 항원-결합 단편은 SEA1, SEA2, SEA3, SEA4, SEA5, SEA6, SEA7, SEA8, SEA9, SEA10, SEA11, SEA12, SEA13, SEA14, SEA15 또는 SEA16 중 하나 이상에 결합한다. 하나의 실시예에서, 항-MUC16 항체 또는 단편은 SEA1(서열 번호 1899의 잔기 12074 내지 12229) 내에서 결합한다. 하나의 실시예에서, 항-MUC16 항체 또는 단편은 SEA2(서열 번호 1899의 잔기 12230 내지 12387) 내에서 결합한다. 하나의 실시예에서, 항-MUC16 항체 또는 단편은 SEA3(서열 번호 1899의 잔기 12388 내지 12543) 내에서 결합한다. 하나의 실시예에서, 항-MUC16 항체 또는 단편은 SEA4(서열 번호 1899의 잔기 12544 내지 12698) 내에서 결합한다. 하나의 실시예에서, 항-MUC16 항체 또는 단편은 SEA5(서열 번호 1899의 잔기 12699 내지 12854) 내에서 결합한다. 하나의 실시예에서, 항-MUC16 항체 또는 단편은 SEA6(서열 번호 1899의 잔기 12855 내지 13010) 내에서 결합한다. 하나의 실시예에서, 항-MUC16 항체 또는 단편은 SEA7(서열 번호 1899의 잔기 13011 내지 13166) 내에서 결합한다. 하나의 실시예에서, 항-MUC16 항체 또는 단편은 SEA8(서열 번호 1899의 잔기 13167 내지 13323) 내에서 결합한다. 하나의 실시예에서, 항-MUC16 항체 또는 단편은 SEA9(서열 번호 1899의 잔기 13324 내지 13478) 내에서 결합한다. 하나의 실시예에서, 항-MUC16 항체 또는 단편은 SEA10(서열 번호 1899의 잔기 13479 내지 13634) 내에서 결합한다. 하나의 실시예에서, 항-MUC16 항체 또는 단편은 SEA11(서열 번호 1899의 잔기 13635 내지 13790) 내에서 결합한다. 하나의 실시예에서, 항-MUC16 항체 또는 단편은 SEA12(서열 번호 1899의 잔기 13791 내지 13923) 내에서 결합한다. 하나의 실시예에서, 항-MUC16 항체 또는 단편은 SEA13(서열 번호 1899의 잔기 13924 내지 14074) 내에서 결합한다. 하나의 실시예에서, 항-MUC16 항체 또는 단편은 SEA14(서열 번호 1899의 잔기 14075 내지 14227) 내에서 결합한다. 하나의 실시예에서, 항-MUC16 항체 또는 단편은 SEA15(서열 번호 1899의 잔기 14228 내지 14320) 내에서 결합한다. 하나의 실시예에서, 항-MUC16 항체 또는 단편은 SEA16(서열 번호 1899의 잔기 14321 내지 14464) 내에서 결합한다.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 항-MUC16 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및 치료제(예컨대, 세포 독성제)를 포함하는 항체-약물 접합체를 제공한다. 일부 실시예에서, 항체 또는 항원-결합 단편과 세포 독성제는 본원에서 논의된 바와 같이 링커를 통해 공유 부착된다. 다양일 실시예에서, 항-MUC16 항체 또는 항원-결합 단편은 본원에 기재된 임의의 항-MUC16 항체 또는 단편일 수 있다.
일부 실시예에서, 세포 독성제가 아우리스타틴, 메이탄시노이드, 튜블리신, 토마이마이신 유도체, 또는 돌라스타틴 유도체로부터 선택된다. 일부 경우, 세포 독성제는 MMAE 또는 MMAF로부터 선택된 아우리스타틴, 또는 DM1 또는 DM4로부터 선택된 메이탄시노이드이다. 일부 실시예에서, 세포 독성제는 본원에서 논의된 바와 같이 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 구조를 갖는 메이탄시노이드이다.
일부 실시예에서, 상기 세포 독성제는 다음 구조를 갖는 메이탄시노이드이다:
Figure pct00001
일부 실시예에서, 상기 세포 독성제는 다음 구조를 갖는 메이탄시노이드이다:
Figure pct00002
일부 실시예에서, 항체-약물 접합체가 항-MUC16 항체 또는 그의 단편 및
Figure pct00003
을 포함하고,
상기
Figure pct00004
는 항-MUC16 항체 또는 그의 단편에 결합한다.
일부 실시예에서, 항체-약물 접합체가 항-MUC16 항체 또는 그의 단편 및 다음을 포함하고,
Figure pct00005
여기서,
Figure pct00006
는 항-MUC16 항체 또는 그의 단편에 결합한다.
일부 실시예에서, 항체-약물 접합체가 항-MUC16 항체 또는 그의 단편 및 다음을 포함하고,
Figure pct00007
여기서,
Figure pct00008
는 항-MUC16 항체 또는 그의 단편에 결합한다.
일부 실시예에서, 결합은 시스테인 잔기의 황 성분을 통해 상기 항체 또는 그의 단편과 접촉한다.
일부 실시예에서, 항체-약물 접합체가 항-MUC16 항체 또는 그의 단편, 및
Figure pct00009
또는
Figure pct00010
, 또는
이들의 혼합물을 포함하고,
상기
Figure pct00011
은 항-MUC16 항체 또는 그의 단편에 결합한다.
일부 실시예에서, 결합은 라이신 잔기의 질소 성분을 통해 상기 항체 또는 그의 단편과 접촉한다.
상기 또는 본원에 기술된 항체-약물 접합체의 임의의 다양일 실시예에서 상기 항체-약물 접합체는 항-MUC16 항체 또는 그의 단편 당 1 내지 4 세포 독성제를 포함할 수 있다.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 MUC16 및 CD3에 결합하는 이중 특이적 항원-결합 분자(예를 들어, 항체)를 제공한다. 이러한 이중 특이적 항원-결합 분자는 본원에서 "항-MUC16/항-CD3 이중 특이적 분자", "항-CD3/항-MUC16 이중 특이적 분자" 또는 "MUC16xCD3 bsAbs"로도 지칭된다. 항-MUC16/항-CD3 이중 특이적 분자의 항-MUC16 부분은 MUC16(예컨대, 난소 종양)을 발현하는 세포(예컨대, 종양 세포)를 표적화 하는데 유용하고, 이중 특이적 분자의 항-CD3 부분은 T 세포를 활성화하는데 유용하다. 종양 세포 상의 MUC16과 T 세포 상의 CD3의 동시 결합은 활성화된 T 세포에 의한 표적 종양 세포의 직접적인 사멸(세포 용해)을 촉진한다. 따라서, 본 발명의 항-MUC16/항-CD3 이중 특이적 분자는 특히 MUC16-발현 종양과 관련되거나 이로 인한 질병 및 장애(예를 들어, 난소암) 를 치료하는데 유용하다.
본 발명의 이러한 측면에 따른 이중 특이적 항원-결합 분자는 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인, 및 MUC16에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 도메인을 포함한다. 본 발명은 각 항원-결합 도메인이 경쇄 가변 영역(LCVR)과 쌍을 이루는 중쇄 가변 영역(HCVR)을 포함하는, 항-MUC16/항-CD3 이중 특이적 분자(예를 들어, 이중 특이적 항체)를 포함한다. 본 발명의 특정 예시적인 실시예에서, 항-CD3 항원-결합 도메인 및 항-MUC16 항원 결합 도메인은 공통의 LCVR과 쌍을 이루는 상이한 별개의 HCVR을 각각 포함한다. 예를 들어, 본원의 실시예 3에 예시된 바와 같이, CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인을 포함하는 이중 특이적 항체가 제조되었으며, 상기 제1 항원-결합 도메인은 항-MUC16 항체로부터 유래된 LCVR(예컨대, 항-MUC16 항원-결합 도메인에 포함된 동일한 LCVR)과 쌍을 이루는 항-CD3 항체로부터 유래된 HCVR; 및 MUC16에 특이적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하며, 상기 제2 항원 결합 도메인은 항-MUC16 항체로부터 유래된 HCVR/LCVR을 포함한다. 달리 말하면, 본원에 개시된 예시적인 분자에서, 항-MUC16 항체로부터의 LCVR과 항-CD3 항체로부터의 HCVR의 쌍이 CD3에 특이적으로 결합하는(그러나 MUC16에는 결합하지 않는) 항원-결합 도메인을 생성한다. 이러일 실시예에서, 제1 및 제2 항원 결합 도메인은 별개의 항-CD3 및 항-MUC16 HCVR을 포함하지만, 공통의 항-MUC16 LCVR을 공유한다. 다른 실시예에서, 이중 특이적 항원-결합 분자는 별개의 항-CD3 및 항-MUC16 HCVR을 포함하지만, 공통 LCVR을 공유한다. 이 LCVR의 아미노산 서열은, 예를 들어, 서열 번호 1890에 나타나 있으며, 대응하는 CDR의 아미노산 서열(즉, LCDR1-LCDR2-LCDR3)은 각각 서열 번호 1892, 1894 및 1896에 나타내었다. 유전적으로 변형된 마우스는 2개의 상이한 인간 경쇄 가변 영역 유전자 조각 중 하나에서 유래된 가변 도메인을 포함하는 동일한 경쇄와 관련되는 2개의 상이한 중쇄를 포함하는 완전 인간 이중 특이적 항원-결합 분자를 제조하는 데 사용될 수 있다. 대안적으로, 가변 중쇄는 하나의 공통 경쇄와 쌍을 이루고 숙주 세포에서 재조합적으로 발현될 수 있다. 이와 같이, 본 발명의 항체는 단일 재배열된 경쇄와 관련된 이뮤노글로불린 중쇄를 포함할 수 있다. 일부 실시예에 있어서, 경쇄는 인간 VΚ1-39 유전자 조각 또는 VΚ3-20 유전자 조각으로부터 유래된 가변 도메인을 포함한다. 다른 실시예에서, 경쇄는 인간 JΚ5 또는 인간 JΚ1 유전자 조각과 재배열된 인간 VΚ1-39 유전자 조각으로부터 유래된 가변 도메인을 포함한다.
본 발명은 항-CD3/항-MUC16 이중 특이적 분자를 제공하고, CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 2014년 3월 27일자로 공개된 미국 특허 공개 공보 제2014/0088295호 및 2016 년 7 월 29 일자로 출원된 국제 특허 출원 제2016/044732호에 개시된 바와 같이 임의의 HCVR 아미노산 서열, 임의의 LCVR 아미노산 서열, 임의의 HCVR/LCVR 아미노산 서열쌍, 임의의 중쇄 CDR1-CDR2-CDR3 아미노산 서열, 또는 임의의 경쇄 CDR1-CDR2-CDR3 아미노산 서열을 포함한다.
또한, 본 발명은 항-CD3/항-MUC16 이중 특이적 분자를 제공하고, CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 본원의 표 16, 18 및 22에 기재된 바와 같은 임의의 HCVR 아미노산 서열을 포함한다. CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 또한 본원의 표 1, 16, 19 및 23에 기재된 바와 같은 임의의 LCVR 아미노산 서열을 포함할 수 있다. 특정 실시예에 따르면, CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인은 본원의 표 16, 18, 19, 22 및 23에 기재된 바와 같은 임의의 HCVR/LCVR 아미노산 서열쌍을 포함한다. 본 발명은 또한 CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원 결합 도메인이 본원의 표 16, 18 및 22에 기재된 바와 같은 임의의 중쇄 CDR1-CDR2-CDR3 아미노산 서열 및/또는 본원의 표 1, 16, 19 및 23에 기재된 바와 같은 임의의 경쇄 CDR1-CDR2-CDR3 아미노산 서열을 포함하는, 항-CD3/항-MUC16 이중 특이적 분자를 제공한다.
특정 실시예에 따르면, 본 발명은 항-CD3/항-MUC16 이중 특이적 분자를 제공하고, 여기서 CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 본원의 표 16, 18, 및 22에 기재된 바와 같은 아미노산 서열 또는 이에 적어도 90 %, 적어도 95 %, 적어도 98% 또는 적어도 99 %의 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 중쇄 가변 영역(HCVR)을 포함한다.
본 발명은 또한 항-CD3/항-MUC16 이중 특이적 분자를 제공하고, 여기서 CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 본원의 표 1, 6, 19 및 23에 기재된 바와 같은 아미노산 서열 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함한다.
본 발명은 또한 항-CD3/항-MUC16 이중 특이적 분자를 제공하고, CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 본원의 표 16, 18, 19, 22 및 23에 기재된 바와 같은 HCVR 및 LCVR(HCVR/LCVR) 아미노산 서열쌍을 포함한다.
본 발명은 또한 항-CD3/항-MUC16 이중 특이적 분자를 제공하고 CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 본원의 표 16, 18 및 22에 기재된 바와 같은 아미노산 서열 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 중쇄 CDR3(HCDR3) 도메인을 포함하고, 본원의 표 1, 16, 19 및 23에 기재된 바와 같은 아미노산 서열 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 경쇄 CDR3(LCDR3) 도메인을 포함한다.
특정 실시예에서, CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인이 본원의 표 16, 18, 19, 22, 및 23에 기재된 바와 같은 HCDR3/LCDR3 아미노산 서열쌍을 포함한다.
또한, 본 발명은 항-CD3/항-MUC16 이중 특이적 항원-결합 분자를 제공하고, 여기서 CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 본원의 표 16, 18 및 22에 기재된 바와 같은 아미노산 서열 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 중쇄 CDR1(HCDR1) 도메인; 본원의 표 16, 18 및 22에 기재된 바와 같은 아미노산 서열 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 중쇄 CDR2(HCDR2) 도메인; 본원의 표 16, 18 및 22에 기재된 바와 같은 아미노산 서열 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 중쇄 CDR3(HCDR3) 도메인; 본원의 표 1, 16, 19 및 23에 기재된 바와 같은 아미노산 서열 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 경쇄 CDR1(LCDR1) 도메인; 본원의 표 1, 16, 19 및 23에 기재된 바와 같은 아미노산 서열 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 경쇄 CDR2(LCDR2) 도메인; 본원의 표 1, 16, 19 및 23에 기재된 바와 같은 아미노산 서열 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 경쇄 CDR3(LCDR3) 도메인을 포함한다.
본 발명의 특정 비제한적인 예시적 항-CD3/항-MUC16 이중 특이적 항원-결합 분자는 본원의 표 16, 18, 19, 22 및 23에 기재된 바와 같은 아미노산 서열을 각각 갖는 HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3 도메인을 포함하는 CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인을 포함한다.
또한, 본 발명은 이중 특이적 항원-결합 분자를 제공하고 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 표 16, 표 18, 또는 표 22에 기재된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR)으로부터의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3) 및 표 1, 표 16, 표 19 또는 표 23에 기재된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)으로부터의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 이중 특이적 항원-결합 분자를 제공하고, 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 서열 번호 1730, 1762, 1778, 1786 및 1866으로 이루어진 군으로부터 선택된 중쇄 가변 영역(HCVR)으로부터의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3), 및 서열 번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)으로부터의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함한다.
본 발명은 또한 이중 특이적 항원-결합 분자를 제공하고, 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 3개의 중쇄 상보성 결정 영역(A1-HCDR1, A1-HCDR2 및 A1-HCDR3) 및 3개의 경쇄 상보성 결정 영역(A1-LCDR1, A1-LCDR2 및 A1-LCDR3)를 포함하고, 여기서 A1-HCDR1은 서열 번호 1732, 1764, 1780, 1788 및 1868로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하고, A1-HCDR2는 서열 번호 1734, 1766, 1782, 1790 및 1870으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고; A1-HCDR3은 서열 번호 1736, 1768, 1784, 1792 및 1872로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고; A1-LCDR1은 서열 번호 28의 아미노산 서열을 포함하고, A1-LCDR2는 서열 번호 30의 아미노산 서열을 포함하고; A1-LCDR3은 서열 번호 32의 아미노산 서열을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 이중 특이적 항원-결합 분자를 제공하고, 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 서열 번호 1730/26, 1762/26, 1778/26, 1786/26 및 1866/26으로 이루어진 군으로부터 선택된 HCVR/LCVR 아미노산 서열쌍의 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 이중 특이적 항원-결합 분자를 제공하고, 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 3개의 중쇄 상보성 결정 영역(A1-HCDR1, A1-HCDR2 및 A1-HCDR3) 및 3개의 경쇄 상보성 결정 영역(A1-LCDR1, A1-LCDR2 및 A1-LCDR3)을 포함하고, 인간 MUC16에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 도메인은 3개의 중쇄 상보성 결정 영역(A2-HCDR1, A2-HCDR2 및 A2-HCDR3) 및 3개의 경쇄 상보성 결정 영역(A2-LCDR1, A2-LCDR2 및 A2-LCDR3)을 포함하고, A1-HCDR1은 서열 번호 1732, 1764, 1780, 1788 및 1868로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, A1-HCDR2는 서열 번호 1734, 1766, 1782, 1790 및 1870으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, A1-HCDR3은 서열 번호 1736, 1768, 1784, 1792 및 1872로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, A1-LCDR1은 서열 번호 28의 아미노산 서열을 포함하고, A1-LCDR2는 서열 번호 30의 아미노산 서열을 포함하고, A1-LCDR3은 서열 번호 32의 아미노산 서열을 포함하고, A2-HCDR1은 서열 번호 20의 아미노산 서열을 포함하고, A2-HCDR2는 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하고, A2-HCDR3은 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함하고, A2-LCDR1은 서열 번호 28의 아미노산 서열을 포함하고, A2-LCDR2는 서열 번호 30의 아미노산 서열을 포함하고, A2-LCDR3은 서열 번호 32의 아미노산 서열을 포함한다.
본 발명의 임의의 비제한적, 예시적인 항-CD3/항-MUC16 이중 특이적 항원 결합 분자는 FR1(서열 번호 1903), FR2(서열 번호 1904), FR3(서열 번호 1905) 및 FR4(서열 번호 1906)로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 가변 도메인 프레임워크 영역을 포함하는 중쇄를 포함하는 CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인을 포함한다.
더 많은 실시예들에서, 본 발명의 예시적 항-CD3/항-MUC16 이중 특이적 항원-결합 분자는 이중 특이적 항원-결합 분자를 포함하고, 여기서 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인은 서열 번호 1907-1908-1909의 아미노산 서열을 갖는 HCDR1-HCDR2-HCDR3을 포함하는 HCVR을 포함한다.
또한, 본 발명은 항-CD3/항-MUC16 이중 특이적 분자를 제공하고, 여기서 MUC16에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 도메인은 서열 번호 2, 18, 34, 50, 66, 82, 98, 114, 130, 146, 162, 178, 194, 202, 218, 234, 250, 258, 274, 282, 298, 314, 330, 346, 362, 및 378로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열, 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 중쇄 가변 영역(HCVR)을 포함한다.
또한, 본 발명은 항-CD3/항-MUC16 이중 특이적 분자를 제공하고, MUC16에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 도메인은 서열 번호 10; 26; 42; 58, 74; 90; 106; 122; 138; 154; 170; 186; 210; 226, 242; 266; 290; 306; 322; 338; 354; 370; 386; 1936; 및 394로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 이에 적어도 90 %, 적어도 95 %, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함한다.
또한, 본 발명은 항-CD3/항-MUC16 이중 특이적 분자를 제공하고, 여기서 MUC16에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 도메인은 서열 번호 18/26로 이루어진 군으로부터 선택된 HCVR 및 LCVR(HCVR/LCVR) 아미노산 서열쌍을 포함한다.
또한, 본 발명은 항-CD3/항-MUC16 이중 특이적 분자를 제공하고, 여기서 MUC16에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 도메인은 서열 번호 8, 24, 40, 56, 72, 88, 104, 120, 136, 152, 168, 184, 200, 208, 224, 240, 256, 264, 280, 288, 304, 320, 336, 352, 368, 및 384로 이루어진 군으로부터 선택되는 아미노산 서열, 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 중쇄 CDR3(HCDR3), 서열 번호 16, 32, 48, 64, 80, 96, 112, 128, 144, 160, 176, 192, 216, 232, 248, 272, 296, 312, 328, 344, 360, 376, 392, 400, 및 1942로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열을 포함하는 이의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 경쇄 CDR3(LCDR3)을 포함한다.
특정 실시예에서, MUC16에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 도메인은 서열 번호 24/32로 이루어진 군으로부터 선택된 HCDR3/LCDR3 아미노산 서열쌍을 포함한다.
또한, 본 발명은 항-CD3/항-MUC16 이중 특이적 항원-결합 분자를 제공하고, MUC16에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 도메인은 서열 번호 4, 20, 36, 52, 68, 84, 100, 116, 132, 148, 164, 180, 196, 204, 220, 236, 252, 260, 276, 284, 300, 316, 332, 348, 364, 및 380으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 중쇄 CDR1(HCDR1); 서열 번호 6, 22, 38, 54, 70, 86, 102, 118, 134, 150, 166, 182, 198, 206, 222, 238, 254, 262, 278, 286, 302, 318, 334, 350, 366, 및 382로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 중쇄 CDR2(HCDR2); 서열 번호 8, 24, 40, 56, 72, 88, 104, 120, 136, 152, 168, 184, 200, 208, 224, 240, 256, 264, 280, 304, 320, 336, 352, 368, 및 384로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 중쇄 CDR3(HCDR3); 서열 번호 12, 28, 44, 60, 76, 92, 108, 124, 140, 156, 172, 188, 396, 212, 228, 244, 396, 268, 396, 292, 308, 324, 340, 356, 372, 1938, 및 388로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 경쇄 CDR1(LCDR1);및 서열 번호 14, 30, 46, 62, 78, 94, 110, 126, 142, 158, 174, 190, 398, 214, 230, 246, 398, 270, 398, 294, 310, 326, 342, 358, 374, 1940, 및 390으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 경쇄 CDR2(LCDR2); 및 서열 번호 16, 32, 48, 64, 80, 96, 112, 128, 144, 160, 176, 192, 400, 216, 232, 248, 400, 272, 400, 296, 312, 328, 344, 360, 376, 1942, 및 392로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 이에 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98%, 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 그의 실질적으로 유사한 서열을 갖는 경쇄 CDR3(LCDR3) 을 포함한다.
본 발명의 몇몇 비제한적인 예시적 항-CD3/항-MUC16 이중 특이적 항원 결합 분자는 서열 번호 20-22-24-28-30-32로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 각각 갖는 HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3 도메인을 포함하는 MUC16에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 도메인을 포함한다.
관련된 실시예에서, 본 발명은 MUC16에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 도메인이 서열 번호 18/26으로 이루어진 군으로부터 선택된 중쇄 및 경쇄 가변 영역(HCVR/LCVR) 서열 내에 함유된 중쇄 및 경쇄 CDR 도메인을 포함하는 것인 항-CD3/항-MUC16 이중 특이적 항원-결합 분자를 포함한다.
일 실시예에서, 본 발명은 서열 번호 1959의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 1960의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항-MUC16 결합 암, 및 서열 번호 1961의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 1960의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항-CD3 결합 암을 포함하는, 항-CD3/항-MUC16 이중 특이적 항체를 제공한다. 또 다른 실시예에서, 본 발명은 서열 번호 1959의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 1960의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항-MUC16 결합 암, 및 서열 번호 1962의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 1960의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 항-CD3 결합 암을 포함하는, 항-CD3/항-MUC16 이중 특이적 항체를 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 인간 CD3에 결합하는 제1 항원-결합 도메인 및 인간 MUC16에 결합하는 제2 항원-결합 도메인을 포함하는 이중 특이적 항원-결합 분자를 제공하며, 상기 제2 항원-결합 도메인은 본 발명의 항-MUC16 항체 중 어느 하나의 항체 또는 항원-결합 단편으로부터 유도된다. 추가의 양태에서, 본 발명은 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인, 및 인간 MUC16에 특이적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하는 이중 특이적 항원-결합 분자를 제공한다.
또한, 본 발명은 인간 CD3를 발현하는 인간 세포 및 사이노몰거스 CD3를 발현하는 사이노몰거스 원숭이 세포에 결합하는 이중 특이적 항원-결합 분자를 제공한다. 다른 양태에서, 이중 특이적 항원-결합 분자는 인간 MUC16을 발현하는 인간 세포에 결합한다.
다른 양태에서, 본 발명은 인간 난소암 이종 이식편을 보유하는 면역저하 마우스에서 종양 성장을 억제하는 이중 특이적 항원-결합 분자를 제공한다. 본 발명은 인간 난소암 이종 이식편을 보유하는 면역저하 마우스에서 확립된 종양의 종양 성장을 억제하는 이중 특이적 항원-결합 분자를 추가로 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 i) 약 4 nM 초과의 EC50 값으로 효과기 세포에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인, 및 ii) 3 nM 미만의 EC50 값으로 표적 인간 난소 종양 세포에 특이적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하고, 상기 EC50 결합 값은 시험관 내 FACS 결합 분석에서 측정된 것인, 이중 특이적 항원-결합 분자를 제공한다.
일 실시예에서, 이중 특이적 항원-결합 분자는 약 2 nM 미만의 EC50 값으로 표적 난소 종양 세포에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 도메인을 포함할 수 있다. 일부 경우, 제1 항원 결합 도메인은 약 40 nM 초과, 약 100 nM 초과, 약 200 nM 초과, 약 300 nM 초과, 약 400 nM 초과, 약 500 nM 초과, 또는 약 1 μM 초과의 EC50 값으로 각각의 인간 CD3 및 사이노몰거스 CD3에 특이적으로 결합한다. 일부의 경우, 제1 항원 결합 도메인은 약하거나 측정 불가능한 결합 또는 결합 친화력으로 각각의 인간 CD3 및 사이노몰거스 CD3에 특이적으로 결합한다.
일부 실시예에서, 항원-결합 분자는, 예를 들어, 종양 세포가 OVCAR3 세포인 경우, 시험관내 T 세포-매개 종양 세포 사멸 분석에서 측정된 약 31 pM 미만의 EC50 값으로 T 세포-매개 종양 세포 사멸을 유발한다.
일부 응용에서, 제1 항원-결합 도메인은 시험관 내 표면 플라즈몬 공명 결합 분석에서 측정된 약 11 nM 초과의 KD 값으로 인간 CD3에 결합한다. 어떤 경우에는, 제1 항원-결합 도메인은 시험관 내 표면 플라즈몬 공명 결합 분석에서 측정된 약 15 nM 초과, 약 30 nM 초과, 약 60 nM 초과, 약 120 nM 초과, 약 300 nM 초과, 또는 약 500 nM 초과의 KD 값으로 각각의 인간 CD3 및 사이노몰거스 CD3에 결합한다.
특정 실시예에서, 본 발명의 항-CD3 항체, 항원-결합 단편 및 이의 이중 특이적 항체는 생식 계열 서열 및 모 항체 서열 간의 차이에 기초하여 단계적으로 모체의 아미노산 잔기를 대체함으로써 제조하였다.
일부 실시예에서, 본 발명은 이중 특이적 항원-결합 분자를 제공하고, 여기서 제2 항원-결합 도메인은 3개의 중쇄 상보성 결정 영역(A2-HCDR1, A2-HCDR2 및 A2-HCDR3) 및 3개의 경쇄 상보성 결정 영역(A2-LCDR1, A2-LCDR2 및 A2-LCDR3)을 포함하는 기준 항원-결합 단백질로 인간 MUC16에 결합하기 위해 경쟁하고, 상기 A2-HCDR1은 서열 번호 20의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 A2-HCDR2는 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 A2-HCDR3은 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 A2-LCDR1은 서열 번호 28의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 A2-LCDR2는 서열 번호 30의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 A2-LCDR3은 서열 번호 32의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시예에서, 본 발명은 이중 특이적 항원-결합 분자를 제공하며, 여기서 제2 항원-결합 도메인은 서열 번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR), 및 서열 번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함하는 참조 항원-결합 단백질로 인간 MUC16에 대한 결합을 위해 경쟁한다.
일부 실시예에서, 본 발명은 이중 특이적 항원-결합 분자를 제공하고, 여기서 제1 항원-결합 도메인은 3개의 중쇄 상보성 결정 영역(A1-HCDR1, A1-HCDR2 및 A1-HCDR3) 및 3개의 경쇄 상보성 결정 영역(A1-LCDR1, A1-LCDR2 및 A1-LCDR3)을 포함하는 기준 항원-결합 단백질로 인간 CD3에 결합하기 위해 경쟁하고, 상기 A1-HCDR1은 서열 번호 1732, 1764, 1780, 1788 및 1868로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 상기 A1-HCDR2는 서열 번호 1734, 1766, 1782, 1790 및 1870으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 상기 A1-HCDR3은 서열 번호 1736, 1768, 1784, 1792 및 1872로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 상기 A1-LCDR1은 서열 번호 28의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 A1-LCDR2는 서열 번호 30의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 A1-LCDR3은 서열 번호 32의 아미노산 서열을 포함한다. 일부 실시예에서, 본 발명은 이중 특이적 항원-결합 분자를 제공하며, 여기서 제1 항원-결합 도메인은 서열 번호 1730, 1762, 1778, 1786 및 1866로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR), 및 서열 번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함하는 기준 항원-결합 단백질로 인간 CD3에 결합하기 위해 경쟁한다.
일부 실시예에서, 본 발명은 이중 특이적 항원-결합 분자를 제공하고, 여기서 제1 항원-결합 도메인은 서열 번호 1730, 1762, 1778, 1786 및 1866으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR) 및 서열 번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함하는 기준 항원-결합 단백질로 인간 CD3에 결합하기 위해 경쟁하고, 여기서 제2 항원-결합 도메인은 서열 번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR) 및 서열 번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함하는 기준 항원-결합 단백질로 인간 MUC16에 결합하기 위해 경쟁한다.
일 양태에서, 본 발명은 항-MUC16 항원-결합 분자 또는 항-MUC16/항-CD3 이중 특이적 항원-결합 분자 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명은 추가로 개체에서 암을 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은 항-MUC16 항원-결합 분자 또는 항-MUC16/항-CD3 이중 특이적 항원-결합 분자 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물을 개체에 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시예에서, 암은 난소암, 유방암, 췌장암, 비소세포 폐암, 간내 담관암-종괴형성형, 자궁 경부 선암 및 위암 선암을 포함하는 암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 어떤 경우에는 암이 난소암이다.
다른 양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 항-CD3/항-MUC16 이중 특이적 항원-결합 분자의 HCVR, LCVR 또는 CDR 서열 중 임의의 것을 코딩하는 핵산 분자를 제공하고, 본원의 표 2, 17, 20, 21, 23 및 25에 기재된 바와 같은 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산 분자뿐만 아니라 표 2, 17, 20, 21, 23, 및 25에 기재된 바와 같은 2개 이상의 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산 분자를 그들 임의의 작용적 조합 또는 배열로 포함한다. 본 발명의 핵산을 보유하는 재조합 발현 벡터 및 그러한 벡터가 도입된 숙주 세포도 본 발명에 포함되며, 항체 생산을 허용하는 조건 하에서 숙주 세포를 배양하고, 생성된 항체를 회수함으로써 항체를 생산하는 방법도 포함된다.
본 발명은 CD3에 특이적으로 결합하는 상기 언급된 항원-결합 도메인 중 임의의 것이 MUC16에 특이적으로 결합하는 상기 언급된 항원-결합 도메인 중 임의의 것과 결합, 연결되거나 아니면 연관되어 CD3 및 MUC16에 결합하는 이중 특이적 항원-결합 분자를 형성하는 것인 항-CD3/항-MUC16 이중 특이적 항원-결합 분자를 포함한다.
본 발명은 변형된 글리코실화 패턴을 갖는 항-CD3/항-MUC16 이중 특이적 항원-결합 분자를 포함한다. 일부 실시예에서, 바람직하지 않은 글리코실화 부위를 제거하는 변형이 유용할 수 있거나, 예를 들어, 항체 의존성 세포 독성(ADCC) 작용을 증가시키도록 올리고당류 사슬 상에 존재하는 퓨코스 분체를 결여할 수 있다(쉴드(Shield) 등 (2002) JBC 277: 26733 참조). 다른 구현에서, 보체 의존성 세포 독성(CDC)을 변형시키기 위해 갈락토실화의 변형이 이루어질 수 있다.
다른 양태에서, 본 발명은 본원에 개시된 바와 같은 항-CD3/항-MUC16 이중 특이적 항원-결합 분자 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 관련 양태에서, 본 발명은 항-CD3/항-MUC16 이중 특이적 항원-결합 분자 및 제2 치료제의 조합물인 조성물을 특징으로 한다. 일 실시예에서, 제2 치료제는 항-CD3/항-MUC16 이중 특이적 항원-결합 분자와 유리하게 조합되는 임의의 제제이다. 항-CD3/항-MUC16 이중 특이적 항원-결합 분자와 유리하게 조합될 수 있는 예시적인 제제는 본 명세서의 다른 곳에서 상세히 논의된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 항-CD3/항-MUC16 특이적 항원-결합 분자를 사용하여 MUC16를 발현하는 종양 세포를 표적화/사멸하기 위한 치료 방법을 제공하고, 상기 치료 방법은 이를 필요로 하는 대상에게 본 발명의 항-CD3/항-MUC16 이중 특이적 항원-결합 분자를 포함하는 약학 조성물의 치료적 유효량을 투여하는 것을 포함한다.
또한, 본 발명은 MUC16-발현 세포와 관련이 있거나 또는 이로 인한 질병 또는 장애의 치료용 약제의 제조에서의 본 발명의 항-CD3/항-MUC16 이중 특이적 항원-결합 분자의 사용을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 개체로부터 생물학적 샘플을 획득하고, 생물학적 샘플을 항-MUC16 항체 또는 그의 항원-결합 단편과 접촉시키고 MUC16 및 항-MUC16 항체 또는 항원-결합 단편 간의 결합을 검출함으로써 MUC16이 생물학적 샘플에 존재하는지 여부를 검출하는 것을 포함하는, 생물학적 샘플에서 MUC16를 검출하는 방법을 제공한다. 일부의 경우, 생물학적 샘플은 혈장, 혈청, 복수, 난소, 자궁, 자궁 경부, 간, 방광, 췌장, 위, 소장 또는 대장, 담낭, 유방, 폐, 신장, 침샘, 및 누선에서 선택되는 조직 또는 체액 샘플, 또는 그의 상피 악성 종양이다. 일부 실시예에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 서열 번호 1899의 잔기 13791-14451에 상응하는 인간 MUC16의 5개의 막 근위 SEA 도메인 중 하나 이상 내에서 인간 MUC16에 결합한다. 일부 실시예에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 서열 번호 1899의 잔기 13810-14451 내에서 인간 MUC16에 결합한다. 일부 실시예에서, 항체 또는 항원-결합 단편은 인간 MUC16의 SEA1, SEA2, SEA3, SEA4, SEA5, SEA6, SEA7, SEA8, SEA9, SEA10, SEA11, SEA12, SEA13, SEA14, SEA15 또는 SEA16 중 어느 하나 이상에 결합한다.
다른 양태에서, 본 발명은 환자로부터 조직 샘플을 얻는 단계, 및 조직 샘플을 항-MUC16 항체와 접촉시키고 MUC16과 항-MUC16 항체 사이의 결합을 검출함으로써 조직 샘플에 MUC16이 존재하는지 여부를 검출하는 단계를 포함하는, 환자에서 MUC16를 검출하는 방법을 제공한다. 일부 경우, 상기 방법은 조직 샘플에서 MUC16의 존재가 검출될 때 암 환자를 진단하는 단계를 더 포함한다. 일 실시예에서, 조직 샘플은 난소 조직이다. 일부 경우, 항-MUC16 항체는 서열 번호 1899의 잔기 12783-13467 내의 에피토프에 특이적이다. 일 실시예에서, 항-MUC16 항체는 서열 번호 202/210의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR/LCVR 쌍의 CDR을 포함한다. 일부 경우에, 항-MUC16 항체는 서열 번호 1899의 잔기 13810-14451 내의 에피토프에 특이적이다. 일 실시예에서, 항-MUC16 항체는 서열 번호 250/1936, 258/266, 314/322 및 1944/1952로 이루어진 군으로부터 선택된 HCVR/LCVR 아미노산 서열쌍의 CDR을 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 환자로부터 혈장 샘플을 얻는 단계, 및 서열 번호 202/210의 아미노산 서열을 포함하는 HCVR/LCVR 쌍의 CDR을 포함하는 항-MUC16 항체와 상기 혈장 샘플을 접촉시키고 MUC16과 상기 항-MUC16 항체 사이의 결합을 검출함으로써 상기 혈장 샘플에 MUC16이 존재하는지 여부를 검출하는 단계를 포함하는, 환자에서 MUC16를 검출하는 방법을 제공한다. 일부 경우, 상기 방법은 혈장 샘플에서 MUC16의 존재가 검출될 때 암 환자를 진단하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 방법은 유효량의 항-CD3xMUC16 이중 특이적 항체를 진단된 환자에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시예에서, 상기 방법은 진단된 환자에게 항-MUC16 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및 세포 독성제를 포함하는 유효량의 ADC를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
다른 양태에서, 본 발명은 MUC16에 결합하는 단리된 항체 또는 항원-결합 단편을 제공하고, 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 서열 번호 202/210, 250/1936, 258/266, 314/322, 82/858, 98/170 및 1944/1952로 이루어진 군으로부터 선택된 HCVR/LCVR 아미노산 서열쌍의 CDR을 포함한다. 일부 실시예에서, 항체 또는 그의 항원 결합 단편은 서열 번호 204-206-208-212-214-216; 252-254-256-1938-1940-1942; 260-262-264-268-270-272; 316-318-320-324-326-328; 84-86-88-1892-1894-1896; 100-102-104-172-174-176; 및 1946-1948-1950-1954-1956-1958로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3 도메인을 포함한다. 일부 실시예에서, 항체 또는 항원 결합 단편은 서열 번호 202/210, 250/1936, 258/266, 314/322, 82/858, 98/170, 및 1944/1952로 이루어진 군으로부터 선택된 HCVR/LCVR 아미노산 서열쌍을 포함한다.
다른 실시예들은 다음의 상세한 설명의 검토로부터 명백해질 것이다.
도 1, 2, 및 3은 야생형 쥐(도 1), 인간화 CD3 마우스(도 2), 또는 인간화 MUC16 x CD3 마우스(도 3)에서의 항-MUC16 x CD3 이중 특이적 항체의 약동학 프로파일을 도시한다.
도 4는 OVCAR-3 모델 연구 1의 결과를 나타낸다(6일째에서의 평균 래디언스[p/S/cm²/sr]). 모든 그룹은 투여 시작 전에 BLI에 의해 평가된 것과 유사한 종양 부하를 가지고 있었다. 나타낸 데이터는 종양 이식 후 6일째에 BLI에 의해 평가된 종양 부하이다. 통계적 유의성은 언페어드(unpaired) 비모수 만-휘트니 t-검정을 사용하여 결정되었다. 그룹 간 종양 부하에는 유의한 차이가 없었다.
도 5는 OVCAR-3 모델 연구 1의 결과를 나타낸다(20일째에서의 평균 래디언스 [p/S/cm2²/sr]). BSMUC16/CD3-001는 0.1및 0.5 mg/kg에서 종양 부하를 크게 감소시킨다. 인간 T 세포로 이식된 NSG 마우스에 사람 OVCAR-3/Luc 세포를 이식하였다. 종양 이식한지 6 일 후에 치료가 시작되었다. 마우스는 0.01, 0.1, 또는 0.5 mg/kg BSMUC16/CD3-001를 IP 투여하거나 CD3-결합 대조군 또는 비 결합 대조군(0.5 mg/kg IP)으로 처리하여 6일, 10일, 13일, 16일, 및 21일째에 처리하였다. 나타낸 데이터는 종양 이식 후 20일째에 BLI에 의해 평가된 종양 부하이다. 통계적 유의성은 언페어드 비모수 만-휘트니 t-검정을 사용하여 결정되었다. BSMUC16/CD3-001 치료는 비 결합 대조군과 비교되었다(** 0.5 mg/kg BSMUC16/CD3-001에 대해 p < 0.01, # 0.1 mg/kg BSMUC16/CD3-001에 대해 p < 0.05).
도 6은 OVCAR-3 모델 연구 1의 결과를 나타낸다(D6과 D20 사이 BLI 흔적 종양에서의 배수 변화). BSMUC16/CD3-001는 0.01, 0.1 및 0.5 mg/kg에서 종양 부하를 크게 배수 변화 감소시킨다. 인간 T 세포로 이식된 NSG 마우스에 인간 OVCAR-3/Luc 세포를 이식하였다. 마우스를 0.01, 0.1 또는 0.5 mg/kg BSMUC16/CD3-001을 IP 투여하거나 CD3-결합 대조군 또는 비 결합 대조군(0.5 mg/kg IP)으로 처리하여 6일, 10일, 13일, 16일, 및 21일째에 처리하였다. 나타낸 데이터는 첫 번째 측정(치료 시작 전)과 연구 종결인 20일째의 종양 부하의 배수 변화이다. 통계적 유의성은 언페어드 비모수 만-휘트니 t-검정을 사용하여 결정되었다. BSMUC16/CD3-001 치료는 비 결합 대조군과 비교되었다(** 0.5 mg/kg BSMUC16/CD3-001에 대해서는 p <0.01, # 0.1 mg/kg BSMUC16/CD3-001에 대해서는 p <0.05, $ 0.01 mg/kg BSMUC16/CD3-001에 대해서는 p <0.05).
도 7은 OVCAR-3 모델 연구 2의 결과를 나타낸다(4일째에서의 평균 래디언스[p/S/cm²/sr]). 모든 그룹은 투여 시작 전에 BLI에 의해 평가된 것과 유사한 종양 부하를 가지고 있었다. 나타낸 데이터는 종양 이식 후 4일째에 BLI에 의해 평가된 종양 부하이다. 통계적 유의성은 언페어드 비모수 만-휘트니 t-검정을 사용하여 결정되었다. 4일째에 그룹간 종양 부하에서 유의한 차이는 없었다.
도 8은 OVCAR-3 모델 연구 2의 결과를 나타낸다(25일째에서의 평균 래디언스[p/S/cm2²/sr]). BSMUC16/CD3-005는 0.5, 1 및 5 mg/kg에서 종양 부하를 크게 감소시킨다. 인간 T 세포로 이식된 NSG 마우스에 인간 OVCAR-3/Luc 세포를 이식하였다. 종양 이식한지 5 일 후에 치료가 시작되었다. 마우스는 0.1, 0.5, 1 또는 5 mg/kg REGN4019를 IV로 투여하거나 CD3 결합 대조군 또는 비 결합 대조군(5 mg/kg IV)을 투여 하고 5일, 8일, 12일, 15일, 19일 및 22일째에 처리하였다. 나타낸 데이터는 종양 이식 후 25일째에 BLI에 의해 평가된 종양 부하이다. 통계적 유의성은 언페어드 비모수 만-휘트니 t-검정을 사용하여 결정되었다. BSMUC16/CD3-005 치료는 비 결합 대조군과 비교되었다(** 5 mg/kg BSMUC16/CD3-005에 대해 p < 0.01, ## 1 mg/kg BSMUC16/CD3-005에 대해 p < 0.01, $$ 0.5 mg/kg BSMUC16/CD3-005에 대해 p < 0.01).
도 9는 OVCAR-3 모델 연구 2의 결과를 나타낸다(D4와 D25 사이 BLI 흔적 종양에서의 배수 변화). BSMUC16/CD3-005는 0.5, 1 및 5 mg/kg에서 종양 성장을 현저히 감소시킨다. 인간 T 세포로 이식된 NSG 마우스에 인간 OVCAR-3/Luc 세포를 이식하였다. 마우스를 0.1, 0.5, 1 또는 5 mg/kg REGN4019를 IV 투여하거나 CD3-결합 대조군 또는 비 결합 대조군(5 mg/kg)으로 처리하여 5일, 8일, 12일, 15일, 19일 및 22일째에 처리하였다. 나타낸 데이터는 첫 번째 측정(치료 시작 전날)과 연구 종료 시점인 25일째의 종양 부하의 배수 변화이다. 통계적 유의성은 언페어드 비모수 만-휘트니 t-검정을 사용하여 결정되었다. BSMUC16/CD3-005 치료는 비 결합 대조군과 비교되었다(** 5 mg/kg REGN4019에 대해 p < 0.01, ## 1 mg/kg REGN4019에 대해 p <0.01, $$ 0.5 mg/kg REGN4019에 대해 p <0.01).
도 10은 ID8-VEGF/huMUC16 모델의 결과를 나타낸다. BSMUC16/CD3-001 이식 후 47일째 종양 크기는 이식 날 또는 종양 이식한지 10 일 후에 치료가 시작될 때 동종 모델에서 종양 성장을 유의하게 감소시킨다. 마우스 CD3 및 키메라 MUC16 분자 대신에 인간 CD3을 발현하는 마우스에 인간 MUC16의 일부를 발현하는 마우스 난소 종양 선을 이식하였다. 마우스는 이식 당일 또는 이식 후 10일째에 BSMUC16/CD3-001(100ug IP)을 투여 받거나 이식 당일 CD3-결합 대조군(100ug IP)을 투여 받았다. 마우스를 즉시 투여 그룹에 대해 0일, 4일, 7일, 10일, 13일, 17일, 20일 또는 24일째에, D10에서 투여를 시작한 그룹에 대해 10일, 13일, 17일, 20일 및 24일째에에 처리하였다. 나타낸 데이터는 이식 후 47일째의 종양 부피를 나타낸다. 통계적 유의성은 언페어드 비모수 만-휘트니 t-검정을 사용하여 결정되었다. BSMUC16/CD3-001 치료는 CD3-결합 대조군과 비교되었다(D0에서 시작하는 경우 ** p <0.01, D10에서 시작하는 경우 * p <0.05).
도 11a 내지 11c는 PEO-1, OVCAR3-Luc, Jurkat 세포, 및 사이노몰거스 T 세포에 대한 선택적 이중 특이적 항체 결합의 유세포 분석(또는 FACS)의 결과를 도시한다 적정 분석은 각 항체의 연속 희석 범위를 테스트함으로써 행해졌다: MUC16xCD3 이중 특이적 항체 BSMUC16/CD3-001, BSMUC16/CD3-002 또는 BSMUC16/CD3-003, 또는 제1 또는 제2 이소타입 대조군 항체(CD3 또는 MUC16에 대한 교차 반응 없음) 중 하나.
도 12a 및 도 12b는 인간 PBMC의 존재 하에 항-MUC16x항-CD3 처리에 뒤따르는 48시간 세포 독성 분석에서의 PEO-1(도 12A) 또는 OVCAR3-Luc(도 12B) 세포 사멸의 예를 도시한다.
본 방법이 기술되기 전에, 본 발명은 특정한 방법 및 실험 조건으로 제한되지 않으며, 이러한 방법 및 조건이 다양할 수 있음을 이해해야 한다. 또한, 본 명세서에서 사용된 용어는 특정일 실시예만을 설명하기 위한 것이며, 본 발명의 범위가 첨부된 청구범위에 의해서만 제한되므로, 제한하려는 의도는 아니라는 것을 이해해야 한다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 공통적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "약"은 특정 열거된 수치에 관하여 사용될 때, 그 값이 열거된 값과 1% 이하로 다를 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 본 명세서에서 사용된 표현 "약 100"은 99 및 101 및 그 사이의 모든 값(예를 들어, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4 등)을 포함한다.
본 명세서에 기술된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질이 본 발명의 실행 또는 테스트에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 물질은 이제 설명된다. 본 명세서에 언급된 모든 특허, 출원 및 비-특허 간행물은 전문이 본 명세서에서 참고문헌으로 포함된다.
정의
본 명세서에서 사용되는 표현 "CD3"은 상기 다분자 T 세포 수용체(TCR)의 일부로서 T 세포 상에 발현되고, 동종 이량체 또는 CD3-엡실론, CD3-델타, CD3-제타 및 CD3-감마의 4 가지 수용체 사슬 중 2 가지의 결합으로부터 형성된 이종 이량체로 이루어지는 항원을 의미한다. 인간 CD3-엡실론은 서열 번호 1897에 기재된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하고; 인간 CD3-델타는 서열 번호 1898에 기재된 바와 같은 아미노산 서열을 포함한다. 본원의 단백질, 폴리펩티드 및 단백질 단편에 대한 모든 언급은 비인간 종으로부터 유래한 것으로 명시되지 않는 한, 각각의 단백질, 폴리펩티드 또는 단백질 단편의 인간 버전을 의미한다. 따라서 "CD3"이라는 표현은 사람이 아닌 종, 예컨대, "마우스 CD3", "원숭이 CD3"등에서 유래한 것으로 명시되지 않는 한 인간 CD3을 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, "CD3에 결합하는 항체" 또는 "항-CD3 항체"는 단일 CD3 소단위(예를 들어, 엡실론, 델타, 감마 또는 제타)를 특이적으로 인식하는 항체 및 그의 항원-결합 단편 뿐만 아니라 2가지 CD3 소단위의 이량체 복합체(예를 들어, 감마/엡실론, 델타/엡실론, 및 제타/제타 CD3 이량체)를 특이적으로 인식하는 항체 및 그의 항원-결합 단편을 포함한다. 본 발명의 항체 및 항원-결합 단편은 가용성 CD3 및/또는 세포 표면 발현 CD3에 결합할 수 있다. 가용성 CD3는 천연 CD3 단백질뿐만 아니라, 예컨대, 단량체 및 이량체 CD3 구조물과 같은 재조합 CD3 단백질 변이체를 포함하며, 막관통 도메인이 없거나 그렇지 않으면 세포막과 결합되어 있지 않다.
본원에서 사용되는 표현 "세포 표면 발현 CD3"는 시험관 내 또는 생체 내에서 세포 표면에 발현되는 하나 이상의 CD3 단백질을 의미하여, CD3 단백질의 적어도 일부가 세포막의 세포 외 측면에 노출되어 항체의 항원-결합 부분에 접근 가능하도록 한다. "세포 표면 발현 CD3"은 세포막의 기능성 T 세포 수용체의 맥락으로 포함되는 CD3 단백질을 포함한다. 표현 "세포 표면 발현 CD3"은 세포 표면에 동종 이량체 또는 이종 이량체(예컨대, 감마/엡실론, 델타/엡실론 및 제타/제타 CD3 이량체)의 일부로서 발현되는 CD3 단백질을 포함한다. "세포 표면 발현 CD3"이라는 표현은 세포 표면에 다른 CD3 사슬 유형없이 자체적으로 발현되는 CD3 사슬(예컨대, CD3-엡실론, CD3-델타 또는 CD3-감마)을 포함한다. "세포 표면 발현 CD3"은 CD3 단백질을 정상적으로 발현하는 세포의 표면에 발현되는 CD3 단백질로 이루어지거나 그러한 CD3 단백질을 포함할 수 있다. 대안적으로, "세포 표면 발현 CD3"은 일반적으로 그의 표면 상에 인간 CD3을 발현시키지 않지만 그 표면 상에 CD3을 발현하도록 인위적으로 조작된 세포의 표면 상에 발현되는 CD3 단백질을 포함하거나 그러한 CD3 단백질로 이루어질 수 있다.
본원에서 사용되는 표현 "MUC16"는 뮤신 16을 지칭한다. MUC16은 난소암에서 고도로 발현되는 고도로 글리코실화된 내재막 당단백질인 단일 막관통 도메인이다. 인간 MUC16의 아미노산 서열은 서열 번호 1899에 개시되어 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "MUC16에 결합하는 항체" 또는 "항-MUC16 항체"는 MUC16를 특이적으로 인식하는 항체 및 그의 항원-결합 단편을 포함한다.
용어 "항원-결합 분자"는 항체 및 항체의 항원-결합 단편, 예컨대, 이중 특이적 항체를 포함한다.
용어 "항체"는 본원에서 사용된 바와 같이, 특정 항원(예를 들어, MUC16 또는 CD3)에 특이적으로 결합하거나 상호 작용하는 상보성 결정 영역(CDR)을 하나 이상 포함하는 임의의 항원-결합 분자 또는 분자 복합체를 의미한다. "항체"라는 용어는 4개의 폴리펩타이드 사슬, 이황화 결합에 의해 상호 연결된 2개의 중질(H) 사슬 및 2개의 경질(L) 사슬뿐만 아니라 이의 다량체(예컨대, IgM)를 포함하는 면역 글로불린 분자를 포함한다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(본원에서 HCVR 또는 VH로 약칭) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인 CH1, CH2 및 CH3를 포함한다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(본원에서 LCVR 또는VL로 약칭) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 1개의 도메인(CL1)을 포함한다. VH 및 VL 영역은, 프레임워크 영역(FR)이라고 명명되는 더욱 보존된 영역과 배치되는 상보성 결정 영역(CDR)이라고 명명되는 과다가변 영역으로 더 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 다음과 같은 순서로 아미노 말단부터 카복시 말단까지 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 본 발명의 다른 실시예에서, 항-MUC16 항체 또는 항-CD3항체(또는 그의 항원-결합 단편)의 FR은 인간 생식계열 서열과 동일할 수 있거나, 자연적으로 또는 인위적으로 변형될 수 있다. 아미노산 공통 서열은 둘 이상의 CDR의 병렬 분석에 기초하여 정의될 수 있다.
또한, 본원에서 사용된 용어 "항체"는 전체 항체 분자의 항원-결합 단편을 포함한다. 본원에서 사용된 용어 항체의 "항원-결합 부분", 항체의 "항원-결합 단편" 등은 항원과 특이적으로 결합하여 복합체를 형성하는 자연적으로 생기거나, 효소적으로 획득 가능하거나, 합성적이거나, 유전적으로 조작된 임의의 폴리펩티드 또는 당단백질을 포함한다. 항체의 항원-결합 단편은, 예를 들어, 단백질 가수분해 또는 항체 가변 및 (선택적으로) 불변 도메인을 코딩하는 DNA의 조작 및 발현이 관여하는 재조합 유전공학적 기법과 같은 임의의 적절한 표준 기술을 사용하여 완전 항체 분자로부터 유래할 수 있다. 이러한 DNA는 알려져 있고/있거나, 예를 들어, 상업적인 출처인 DNA 라이브러리(예를 들어, 파지-항체 라이브러리 포함)로부터 바로 입수 가능하거나, 합성될 수 있다. DNA는 서열 결정되어 화학적으로 또는 분자 생물학 기법을 사용하여, 예를 들어, 하나 이상의 가변 및/또는 불변 도메인을 적절한 입체구조 내로 배열하거나, 코돈을 도입하거나, 시스테인 잔기를 만들거나, 아미노산을 변형, 첨가 또는 결실 등을 하도록 조작될 수 있다.
항원-결합 단편의 비-제한적인 예는 (i) Fab 단편; (ii) F(ab')2 단편; (iii) Fd 단편; (iv) Fv 단편; (v) 단일 사슬 Fv(scFv) 분자; (vi) dAb 단편; 및 (vii) 항체의 과다가변 영역을 모방하는 아미노산 잔기로 구성된 최소의 인식 유닛(예컨대, CDR3 펩타이드와 같은 단리된 상보성 결정 영역(CDR)) 또는 한정된 FR3-CDR3-FR4 펩타이드를 포함한다. 도메인-특이적 항체, 단일 도메인 항체, 도메인-결실 항체, 키메라 항체, CDR-이식 항체, 이중체, 삼중체, 사중체, 미니체, 나노체(예를 들어, 1가 나노체, 2가 나노체 등), 소모듈형 면역약제(SMIP) 및 상어 가변 IgNAR 도메인과 같은 다른 조작된 분자도 또한 본 명세서에서 사용된 바와 같은 "항원-결합 단편"이라는 표현 내에 포괄된다.
항체의 항원-결합 단편은 전형적으로 적어도 하나의 가변 도메인을 포함할 것이다. 가변 도메인은 임의의 크기 또는 아미노산 조성을 가질 수 있고, 일반적으로 하나 이상의 프레임워크 서열에 인접하거나 이와 프레임을 맞춘 적어도 하나의 CDR을 포함할 것이다. VL 도메인과 관련된 VH 도메인을 갖는 항원-결합 단편에서, VH 및 VL 도메인은 임의의 적합한 배열로 서로에 대비하여 위치할 수 있다. 예를 들어, 가변 영역은 이량체일 수 있고 VH-VH, VH-VL 또는 VL-VL 이량체를 함유할 수 있다. 대안적으로, 항체의 항원-결합 단편은 단량체 VH 또는 VL 도메인을 포함할 수 있다.
특정 실시예에서, 항체의 항원-결합 단편은 적어도 하나의 불변 도메인에 공유 연결된 적어도 하나의 가변 도메인을 포함할 수 있다. 비 제한적인 본 발명의 항체의 항원-결합 단편 내에서 발견될 수 있는 가변 및 불변 도메인의 구조 예는 다음을 포함한다: (i) VH-CH1; (ii) VH-CH2; (iii) VH-CH3; (iv) VH-CH1-CH2; (v) VH-CH1-CH2-CH3; (vi) VH-CH2-CH3; (vii) VH-CL; (viii) VL-CH1; (ix) VL-CH2; (x) VL-CH3; (xi) VL-CH1-CH2; (xii) VL-CH1-CH2-CH3; (xiii) VL-CH2-CH3; 및 (xiv) VL-CL. 상기 나열된 임의의 예시적인 구조를 포함하는 가변 및 불변 도메인의 임의의 구조에서, 가변 및 불변 도메인은 서로 직접적으로 연결될 수 있거나 전부 또는 부분적 힌지 또는 링커 영역에 의해 연결될 수 있다. 힌지 영역은 단일 폴리펩타이드 분자에서 인접한 가변 및/또는 불변 도메인 사이의 가요성 또는 반-가요성 연결을 유발하는, 적어도 2개(예를 들어, 5, 10, 15, 20, 40 또는 60개 이상)의 아미노산으로 구성될 수 있다. 또한, 본 발명의 항체의 항원-결합 단편은 상기에 나열된 임의의 가변 및 불변 도메인 구조의 동종-이량체 또는 이종-이량체(또는 다른 다량체)를 서로간 및/또는 하나 이상의 단량체 VH 또는 VL 도메인의 비-공유 결합으로(예를 들어, 디설파이드 결합에 의해) 포함할 수 있다.
완전 항체 분자와 마찬가지로, 항원-결합 단편은 단일 특이적 또는 다중 특이적(예컨대, 이중 특이적)일 수 있다. 항체의 다중-특이적 항원-결합 단편은 전형적으로 적어도 두 개의 상이한 가변 도메인을 포함할 것이며, 각 가변 도메인은 동일한 항원 상의 별도의 항원 또는 상이한 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 본 명세서에 개시된 예시적인 이중 특이적 항체 형식을 포함하는 임의의 다중 특이적 항체 포맷은 당해 기술분야에서 이용가능한 일상적인 기법을 사용하여 본 발명의 항체의 항원-결합 단편의 맥락에서 사용하기 위해 채택될 수 있다.
본 발명의 항체는 보체-의존성 세포 독성(CDC) 또는 항체 의존성 세포-매개 세포 독성(ADCC)을 통해 작용할 수 있다. "보체-의존성 세포 독성"(CDC)은 보체의 존재 하에 본 발명의 항체에 의한 항원-발현 세포의 용해를 말한다. "항체 의존성 세포 매개 세포 독성"(ADCC)은 Fc 수용체(FcR)(예컨대, 자연 살상(NK) 세포, 호중구 및 대 식세포)를 발현하는 비특이적 세포 독성 세포가 표적 세포 상의 결합 항체를 인식함으로써 표적 세포의 용해를 유도하는 세포 매개 반응을 말한다. CDC 및 ADCC는 당업계에 널리 공지되어 있는 분석법을 사용하여 측정할 수 있다. (예컨대, 미국 등록 특허 제5,500,362호 및 제5,821,337호, 및 클라인스(Clynes) 등의 (1998) Proc. Natl. Acad. Sci.(USA) 95:652-656 참조). 항체의 불변 영역은 항체가 보체를 고착시키고 세포 의존성 세포 독성을 중재하는 능력에서 중요하다. 따라서, 항체의 이소타입은 항체가 세포 독성을 중재하는 것이 바람직한지의 여부에 기초하여 선택될 수 있다.
본 발명의 특정 실시예에서, 본 발명의 항-MUC16 단일 특이적 항체 또는 항-MUC16/항-CD3 이중 특이적 항체는 인간 항체이다. 본 명세서에서 사용되는 용어 "인간 항체"는 인간 생식계열 면역글로불린 서열로부터 유래된 가변 및 불변 영역을 갖는 항체를 포함하도록 의도된다. 본 발명의 인간 항체는 인간 생식계열 면역글로불린 서열(예를 들어, 시험관내의 무작위 또는 부위-특이적 돌연변이화 또는 체내 체세포 돌연변이에 의해 도입된 돌연변이)에 의해 코딩되지 않은 아미노산 잔기를, 예를 들어, CDR 및 상세하게는 CDR3에서 포함할 수 있다. 그러나, 본 명세서에서 사용된 용어 "인간 항체"는 또 다른 포유동물 종, 예컨대, 마우스의 생식계열에서 유래된 CDR 서열이 인간 프레임워크 서열 상에 이식되었던 항체를 포함하도록 의도되지 않는다.
본 발명의 항체는, 일부 실시예에서, 재조합 인간 항체일 수 있다. 본원에 사용된 용어 "재조합 인간 항체"는 숙주 세포에 트랜스펙션된 재조합 발현 벡터를 사용하여 발현된 항체와 같은 재조합 수단에 의해 제조, 발현, 생성 또는 단리된 모든 인간 항체, 재조합, 결합 항체 라이브러리로부터 단리된 항체(하기에 추가로 개시됨), 인간 면역 글로불린 유전자에 대해 형질 전환된 동물(예를 들어, 마우스)로부터 단리된 항체(예를 들어, 테일러(Taylor) 등의 (1992년) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295 참조.) 또는 인간 면역 글로불린 유전자 서열과 다른 DNA 서열의 스플라이싱을 포함하는 임의의 다른 수단에 의해 제조, 발현, 생성 또는 단리된 항체를 포함한다. 이러한 재조합 인간 항체는 인간 생식계열 면역 글로불린 서열로부터 유도된 가변 및 불변 영역을 갖는다. 그러나, 특정 실시예에서, 이러한 재조합 인간 항체는 시험관 내 돌연변이 유발(또는 인간 IG 서열에 대한 형질 전환 동물이 사용되는 경우, 생체 내 체세포 돌연변이)을 실시하므로 따라서 재조합 항체의 VH 및 VL 영역의 아미노산 서열은 인간 생식계열 VH 및 VL 서열로부터 유래하고 이에 관련되지만 생체 내 인간 항체 생식계열 레파토리 내에서 자연적으로 존재하지 않을 수 있다.
인간 항체는 힌지 이질성과 관련된 두 가지 형태로 존재할 수 있다. 제1 형태에서, 면역 글로불린 분자는 약 150-160 kDa의 안정한 4개의 사슬 구조를 포함하며, 여기서 이량체는 사슬내 중쇄 이황화 결합에 의해 함께 보유된다. 제2 형태에서, 이량체는 사슬 간 이황화물 결합을 통해 연결되지 않고, 공유 결합된 경쇄 및 중쇄(반-항체)로 이루어진 약 75-80 kDa의 분자가 형성된다. 이러한 형태는 친화성 정제 후에도 분리하기가 극히 어렵다.
다양한 비손상 IgG의 이소타입의 제2 형태의 출현 빈도는 항체의 힌지 영역의 이소타입과 관련된 구조적 차이에 기인하지만 이로 한정되지 않는다. 인간 IgG4 힌지의 힌지 영역에서의 단일 아미노산 치환은 인간 IgG1 힌지를 사용하여 통상적으로 관찰되는 수준으로 제2 형태(안갈(Angal) 등의 (1993) Molecular Immunology)의 외관을 유의하게 감소시킬 수 있다. 본 발명은 힌지, CH2 또는 CH3 영역에 하나 이상의 돌연변이를 갖는 항체를 포함하며, 이는 원하는 항체 형태의 수율을 향상시키기 위해, 예를 들어, 생산시에 바람직할 수 있다.
본 발명의 항체는 단리된 항체일 수 있다. 본원에 사용된 "단리된 항체"는 그 자연 환경의 적어도 하나의 성분으로부터 식별되고 분리 및/또는 회수된 항체를 의미한다. 예를 들어, 유기체의 적어도 하나의 성분, 또는 항체가 자연적으로 존재하거나 자연적으로 생산되는 조직 또는 세포로부터 분리되거나 제거된 항체가 본 발명의 목적을 위한 "단리된 항체"이다. 또한, 단리된 항체는 재조합 세포 내에서 인 시츄(in situ) 항체를 포함한다. 단리된 항체는 적어도 하나의 정제 또는 단리 단계를 거친 항체이다. 특정 실시예에 따르면, 단리된 항체는 다른 세포 물질 및/또는 화학 물질이 실질적으로 존재하지 않을 수 있다.
본 발명은 또한 MUC16에 결합하는 1-암 항체를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 "1-암 항체"는 단일 항체 중쇄 및 단일 항체 경쇄를 포함하는 항원-결합 분자를 의미한다. 본 발명의 1-암 항체는 표 1에 기재된 HCVR/LCVR 또는 CDR 아미노산 서열 중 임의의 것을 포함할 수 있다.
본 명세서에 개시된 항-MUC16 또는 항-MUC16/항-CD3 항체는 상기 항체가 유래된 해당하는 생식계열 서열과 비교하여 중쇄 및 경쇄 가변 도메인의 프레임워크 및/또는 CDR 영역에 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입 및/또는 결실을 포함할 수 있다. 이러한 돌연변이는 본 명세서에 개시된 아미노산 서열을, 예를 들어, 공개된 항체 서열 데이터베이스로부터 입수가능한 생식계열 서열과 비교함으로써 바로 확증될 수 있다. 본 발명은 본 명세서에 개시된 임의의 아미노산 서열로부터 유래된 항체 및 그의 항원-결합 단편을 포함하고, 여기서 하나 이상의 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내의 하나 이상의 아미노산이 항체가 유래한 생식계열 서열의 해당하는 잔기(들), 또는 또 다른 인간 생식계열 서열의 해당하는 잔기(들), 또는 해당하는 생식계열 잔기(들)의 보존적 아미노산 치환으로 돌연변이 된다(이러한 서열 변화는 본 명세서에서 종합적으로 "생식계열 돌연변이"라고 지칭됨). 본 명세서에 개시된 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열로 시작하여, 당업자는 하나 이상의 개별적인 생식계열 돌연변이 또는 그의 조합을 포함하는 수많은 항체 및 항원-결합 단편을 용이하게 생산할 수 있다. 특정 실시예에서, VH 및/또는 VL 도메인 내의 모든 프레임워크 및/또는 CDR 잔기는 항체가 유래된 고유의 생식계열 서열에서 발견되는 잔기로 역돌연변이된다. 다른 실시예에서, 단지 특정 잔기만, 예를 들어, FR1의 처음 8개 아미노산 또는 FR4의 마지막 8개 아미노산 내에서 발견된 돌연변이된 잔기만, 또는 CDR1, CDR2 또는 CDR3 내에서 발견된 돌연변이된 잔기만 고유의 생식계열 서열로 역돌연변이된다. 다른 실시예에서, 하나 이상의 프레임워크 및/또는 CDR 잔기(들)은 상이한 생식계열 서열(예를 들어, 항체가 원래 유래한 생식계열 서열과는 상이한 생식계열 서열)의 해당하는 잔기(들)로 돌연변이된다. 또한, 본 발명의 항체는 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내에서 두 개 이상의 생식계열 돌연변이의 임의의 조합을 포함할 수 있고, 예로 소정의 개별적 잔기는 특정한 생식계열 서열의 해당하는 잔기로 돌연변이되는 반면, 고유의 생식계열 서열과 상이한 소정의 다른 잔기는 유지되거나 상이한 생식계열 서열의 해당하는 잔기로 돌연변이된다. 일단 획득되면, 하나 이상의 생식계열 돌연변이를 포함하는 항체 및 항원-결합 단편은 개선된 결합 특이성, 증가된 결합(예컨대, 세포 결합 적정 또는 FACS 결합에 의해 측정됨) 또는 결합친화성(예컨대, KD), 개선되거나 증가된 길항적 또는 작동적생물학적 성질(경우에 따라), 감소된 면역원성 등과 같은 하나 이상의 바람직한 특성에 대해 쉽게 테스트될 수 있다. 이러한 일반적인 방식으로 획득된 항체 및 항원-결합 단편은 본 발명 내에 포괄된다.
본 발명은 또한 하나 이상의 보존적 치환을 갖는 본 명세서에 개시된 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열 중 임의의 것의 변이체를 포함하는 항-MUC16 또는 항-MUC16/항-CD3 항체를 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 본원의 표 1에 개시되거나 또는 본원의 표 16, 18, 19, 22, 및 23에 기재된 바와 같은 임의의 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열과 비교하여, 예를 들어, 10개 이하, 8개 이하, 6개 이하, 4개 이하 등의 보존적인 아미노산 치환을 갖는 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열을 갖는 항-MUC16 또는 항-MUC16/항-CD3 항체를 포함한다.
용어 "에피토프"는 파라토프(paratope)라고 알려진 항체 분자의 가변 영역에서 특이적 항원-결합 부위와 상호작용하는 항원 결정기를 말한다. 단일한 항원은 하나 이상의 에피토프를 가질 수 있다. 따라서, 상이한 항체는 항원 상의 상이한 영역에 결합할 수 있고 상이한 생물학적 효과를 가질 수 있다. 에피토프는 구조적 또는 선형일 수 있다. 구조적 에피토프는 선형 폴리펩타이드 사슬의 상이한 부분으로부터 공간적으로 병치된 아미노산에 의해 생성된다. 선형 에피토프는 폴리펩타이드 사슬의 인접한 아미노산 잔기에 의해 생성된 것이다. 특정 환경에서, 에피토프는 항원 상에 사카라이드, 포스포릴기 또는 설포닐기의 모이어티를 포함할 수 있다.
핵산 또는 그의 단편을 언급할 때 "실질적인 동일성" 또는 "실질적으로 동일한"이라는 용어는, 또 다른 핵산(또는 그의 상보적 가닥)과 함께 적절한 뉴클레오티드 삽입 또는 결실로 최적으로 정렬될 때, 하기에 논의된 바와 같이 FASTA, BLAST 또는 GAP와 같은 임의의 공지된 서열 동일성 알고리즘에 의해 측정된 바와 같이, 뉴클레오티드 염기의 적어도 약 95%, 더욱 바람직하게 적어도 약 96%, 97%, 98% 또는 99%로 뉴클레오티드 서열 동일성이 존재하는 것을 가리킨다. 기준 핵산 분자와 실질적인 동일성을 갖는 핵산 분자는, 소정의 경우에 기준 핵산 분자에 의해 코딩되는 폴리펩타이드와 동일하거나 실질적으로 유사한 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 코딩할 수 있다.
폴리펩타이드에 적용된 바와 같이, "실질적인 유사성" 또는 "실질적으로 유사한"이라는 용어는 두 개의 펩타이드 서열이, 디폴트 갭 중량을 사용하여 프로그램 GAP 또는 BESTFIT에 의해서와 같이 최적으로 정렬될 때, 적어도 95%의 서열 동일성, 더욱 더 바람직하게 적어도 98% 또는 99%의 서열 동일성을 공유하는 것을 의미한다. 바람직하게, 동일하지 않은 잔기 위치는 보존적 아미노산 치환에 의해 달라진다. "보존적 아미노산 치환"은 아미노산 잔기가 유사한 화학적 성질(예를 들어, 전하 또는 소수성)을 갖는 측쇄(R기)를 갖는 또 다른 아미노산 잔기로 치환된 것이다. 일반적으로, 보존적 아미노산 치환은 단백질의 기능적 성질을 실질적으로 변화시키지 않을 것이다. 두 개 이상의 아미노산 서열이 보존적 치환에 의해 서로 달라지는 경우, 서열 동일성의 백분율 또는 유사성의 정도는 치환의 보존적 특성을 보정하기 위해 상향 조정될 수 있다. 이러한 조정을 수행하기 위한 수단은 당업자에게 잘 알려져 있다. 예를 들어, 본 명세서에서 참고문헌으로 통합되는 피어슨(Pearson) 등의 (1994) Methods Mol. Biol. 24: 307-331를 참조한다. 유사한 화학적 특성을 갖는 측쇄를 갖는 아미노산 군의 예는 (1) 지방족 측쇄: 글리신, 알라닌, 발린, 류신 및 이소류신; (2) 지방족-하이드록실 측쇄: 세린 및 트레오닌; (3) 아미드-포함 측쇄: 아스파라긴 및 글루타민; (4) 방향족 측쇄: 페닐알라닌, 티로신 및 트립토판; (5) 염기성 측쇄: 라이신, 아르기닌 및 히스티딘; (6) 산성 측쇄: 아스파테이트 및 글루타메이트, 및 (7) 황-포함 측쇄: 시스테인 및 메티오닌을 포함한다. 바람직한 보존적 아미노산 치환 군은 발린-류신-이소류신, 페닐알라닌-타이로신, 라이신-아르기닌, 알라닌-발린, 글루타메이트-아스파테이트 및 아스파라긴-글루타민이다. 대안적으로, 보존적 치환은 본 명세서에서 참고문헌으로 통합되는 고네(Gonnet) 등의 Science 256: 1443-1445에 개시된 PAM250 로그-유사 행렬에서 양성 값을 갖는 임의의 변화이다. "적당한 보존적" 치환은 PAM250 로그-유사 행렬에서 비 음성 값을 갖는 임의의 변화이다.
서열 동일성으로도 칭하는 폴리펩타이드에 대한 서열 유사성은 전형적으로 서열 분석 소프트웨어를 사용하여 측정된다. 단백질 분석 소프트웨어는 보존적 아미노산 치환을 포함하는 다양한 치환, 결실 및 기타 변형에 할당된 유사성 척도를 사용하여 유사한 서열을 매칭시킨다. 예를 들어, GCG 소프트웨어는 상이한 유기체 종으로부터의 상동 폴리펩타이드와 같은 밀접하게 관련된 폴리펩타이드 간의 또는 야생형 단백질과 그의 뮤테인 간의 서열 상동성 또는 서열 동일성을 결정하도록 디폴트 매개변수와 사용될 수 있는 GAP 및 BESTFIT와 같은 프로그램을 포함한다. 예를 들어, GCG 버전 6.1을 참조한다. 또한 폴리펩타이드 서열은 GCG 버전 6.1에서 디폴트 또는 권장된 매개변수를 사용하는 FASTA를 사용하여 비교될 수 있다. FASTA(예를 들어, FASTA2 및 FASTA3)는 쿼리 및 서치 서열(상기 피어슨(Pearson) (2000)) 간의 최적의 중첩 영역의 정렬 및 서열 동일성 백분율을 제공한다. 상이한 유기체로부터의 매우 많은 서열을 포함하는 데이터베이스와 본 발명의 서열을 비교할 때 또 다른 바람직한 알고리즘은 디폴트 파라미터를 사용하는 컴퓨터 프로그램 BLAST, 특히 BLASTP 또는 TBLASTN이다. 예를 들어, 각각 본원에 참고로 인용되는 알츠슐(Altschul) 등의 (1990) J. Mol. Biol. 215:403-410 및 알츠슐 등의 (1997) Nucleic Acids Res. 25: 3389-402 참조.
생식계열 돌연변이
본 명세서에 개시된 항-CD3 항체는 항체가 유래된 해당하는 생식계열 서열과 비교하여 중쇄 가변 도메인의 프레임워크 및/또는 CDR 영역에 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입 및/또는 결실을 포함할 수 있다.
본 발명은 본 명세서에 개시된 임의의 아미노산 서열로부터 유래된 항체 및 그의 항원-결합 단편을 포함하고, 여기서 하나 이상의 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내의 하나 이상의 아미노산은 항체가 유래한 생식계열 서열의 해당하는 잔기(들), 또는 또 다른 인간 생식계열 서열의 해당하는 잔기(들), 또는 해당하는 생식계열 잔기(들)의 보존적 아미노산 치환으로 돌연변이되고(이러한 서열 변화는 본 명세서에서 종합적으로 "생식계열 돌연변이"라고 지칭됨) CD3 항원에 약한 결합을 갖거나 결합을 갖지 않는다. CD3을 인식하는 몇 가지 예시적인 항체는 본원의 표 16, 18, 19, 22 및 23에 기재되어 있다.
또한, 본 발명의 항체는 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내에서 두 개 이상의 생식계열 돌연변이의 임의의 조합을 포함할 수 있고, 예를 들어, 특정 개별적 잔기는 특정한 생식계열 서열의 해당하는 잔기로 돌연변이 되는 반면, 고유의 생식계열 서열과 상이한 소정의 다른 잔기는 유지되거나 상이한 생식계열 서열의 해당하는 잔기로 돌연변이된다. 일단 획득되면, 하나 이상의 생식계열 돌연변이를 포함하는 항체 및 항원-결합 단편은 개선된 결합 특이성, 약해지거나 감소된 결합 또는 결합 친화성, 개선되거나 증가된 약동학적 특성, 감소된 면역원성 등과 같은 하나 이상의 바람직한 특성에 대해 쉽게 테스트될 수 있다. 본 발명의 지도에 따르는 이러한 일반적인 방식으로 획득된 항체 및 항원-결합 단편은 본 발명 내에 포괄된다.
본 발명은 또한 하나 이상의 보존적 치환을 갖는 본 명세서에 개시된 임의의 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열의 변이체를 포함하는 항-CD3 항체를 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 본원의 표 16, 18, 19, 22, 및 23에 기재된 임의의 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열과 비교하여, 예를 들어, 10개 이하, 8개 이하, 6개 이하 또는 4개 이하의 보존적 아미노산 치환을 갖는 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열을 갖는 항-CD3 항체를 포함한다. 본 발명의 항체 및 이중 특이적 항원-결합 분자는 개별 항원-결합 도메인이 유래된 해당하는 생식계열 서열과 비교하여 중쇄 및 경쇄 가변 도메인의 프레임워크 및/또는 CDR 영역에 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입 및/또는 결실을 포함하는 반면에, CD3 항원에 원하는 약하거나 검출 불가능한 결합을 유지 또는 개선시켰다. "보존적 아미노산 치환"은 아미노산 잔기가 유사한 화학적 성질(예를 들어, 전하 또는 소수성)을 갖는 측쇄(R기)를 갖는 또 다른 아미노산 잔기로 치환된 것이다. 일반적으로, 보존적 아미노산 치환은 단백질의 기능적 특성을 실질적으로 변화시키지 않을 것이고, 즉 아미노산 치환은 항-CD3 결합 분자의 경우에 원하는 약하거나 검출 불가능한 결합 또는 결합 친화성을 유지 또는 개선시킨다. 유사한 화학적 성질을 갖는 측쇄를 갖는 아미노산 군의 예는 (1) 지방족 측쇄: 글리신, 알라닌, 발린, 류신 및 이소류신; (2) 지방족-하이드록실 측쇄: 세린 및 트레오닌; (3) 아미드-포함 측쇄: 아스파라긴 및 글루타민; (4) 방향족 측쇄: 페닐알라닌, 티로신 및 트립토판; (5) 염기성 측쇄: 라이신, 아르기닌 및 히스티딘; (6) 산성 측쇄: 아스파테이트 및 글루타메이트, 및 (7) 황-포함 측쇄: 시스테인 및 메티오닌을 포함한다. 바람직한 보존적 아미노산 치환 군은 발린-류신-이소류신, 페닐알라닌-타이로신, 라이신-아르기닌, 알라닌-발린, 글루타메이트-아스파테이트 및 아스파라긴-글루타민이다. 대안적으로, 보존적 치환은 고네 등의 (1992) Science에 개시된 PAM250 로그-유사 행렬에서 양성 값을 갖는 임의의 변화이다. "적당한 보존적" 치환은 PAM250 로그-유사 행렬에서 비 음성 값을 갖는 임의의 변화이다.
본 발명은 본원에 개시된 HCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열 중 임의의 것과 실질적으로 동일한 HCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열을 갖는 항원-결합 도메인을 포함하는 항원-결합 분자를 포함하지만, CD3 항원에 대해 원하는 약한 친화성을 유지 또는 개선시킨다. 아미노산 서열에 대해 칭할 때 "실질적인 동일성" 또는 "실질적으로 동일한"이라는 용어는 두 개의 아미노산 서열이, 디폴트 갭 중량을 사용하여 프로그램 GAP 또는 BESTFIT에 의해서와 같이 최적으로 정렬될 때, 적어도 95%의 서열 동일성, 더욱 더 바람직하게 적어도 98% 또는 99%의 서열 동일성을 공유하는 것을 의미한다. 바람직하게는, 동일하지 않은 잔기 위치는 보존적 아미노산 치환에 의해 달라진다. 두 개 이상의 아미노산 서열이 보존적 치환에 의해 서로 달라지는 경우, 서열 동일성의 백분율 또는 유사성의 정도는 치환의 보존적 특성을 보정하기 위해 상향 조정될 수 있다. 이러한 조정을 수행하기 위한 수단은 당업자에게 잘 알려져 있다. 예를 들어, 피어슨 등의 (1994) Methods Mol. Biol. 24: 307-331을 참조한다.
서열 동일성으로도 칭하는 폴리펩타이드에 대한 서열 유사성은 전형적으로 서열 분석 소프트웨어를 사용하여 측정된다. 단백질 분석 소프트웨어는 보존적 아미노산 치환을 포함하는 다양한 치환, 결실 및 기타 변형에 할당된 유사성 척도를 사용하여 유사한 서열을 매칭시킨다. 예를 들어, GCG 소프트웨어는 상이한 유기체 종으로부터의 상동 폴리펩타이드와 같은 밀접하게 관련된 폴리펩타이드 간의 또는 야생형 단백질과 이의 뮤테인 간의 서열 상동성 또는 서열 동일성을 결정하도록 디폴트 매개변수와 사용될 수 있는 GAP 및 BESTFIT와 같은 프로그램을 포함한다. 예를 들어, GCG 버전 6.1을 참조한다. 또한 폴리펩타이드 서열은 GCG 버전 6.1의 프로그램인 디폴트 또는 권장된 매개변수를 사용하는 FASTA를 사용하여 비교될 수 있다. FASTA(예를 들어, FASTA2 및 FASTA3)는 쿼리 및 서치 서열(상기 피어슨 (2000)) 간의 최적의 중첩 영역의 정렬 및 서열 동일성 백분율을 제공한다. 상이한 유기체로부터의 매우 많은 서열을 포함하는 데이터베이스와 본 발명의 서열을 비교할 때 또 다른 바람직한 알고리즘은 디폴트 파라미터를 사용하는 컴퓨터 프로그램 BLAST, 특히 BLASTP 또는 TBLASTN이다. 예를 들어, 알츠슐 등의 (1990) J. Mol. Biol. 215:403-410 및 알츠슐 등의 (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-402를 참조한다.
일단 획득되면, 하나 이상의 생식 계열 돌연변이를 함유하는 항원-결합 도메인은 하나 이상의 시험관 내 분석법을 이용하여 감소된 결합 또는 결합 친화도에 대해 시험되었다. 특정 항원을 인식하는 항체는 항원에 대해 높은(즉, 강한) 결합 또는 결합 친화도를 시험함으로써 목적을 위해 전형적으로 스크리닝되지만, 본 발명의 항체는 약한 결합 또는 검출 불가능한 결합을 나타낸다. 이러한 일반적인 방식으로 획득된 하나 이상의 항원-결합 도메인을 포함하는 이중 특이적 항원-결합 분자는 또한 본 발명에 포함되며, 결합활성-유도 종양 치료법으로서 유리한 것으로 밝혀졌다.
예기치 않은 이점, 예를 들면, 환자에 대한 개선된 약동학적 특성 및 낮은 독성은 본원에 기재된 방법에서 구현될 수 있다.
항체의 결합 속성
본원에서 사용된, 예를 들어, 소정의 항원, 예컨대, 세포 표면 단백질 또는 그의 단편에 대한 항체, 면역 글로불린, 항체-결합 단편, 또는 Fc 함유 단백질의 결합의 문맥에서 "결합"이라는 용어는 전형적으로 항체-항원 상호 작용과 같은 최소 두 개체 또는 분자 구조 사이의 상호 작용 또는 결합을 지칭한다.
예를 들어, 리간드로서 항원 및 분석물(또는 항 리간드)로서 항체, Ig, 항체-결합 단편, 또는 Fc-함유 단백질을 사용하여 비아코어(BIAcore) 3000 장치에서 표면 플라즈몬 공명(SPR) 기술에 의해 결정될 때, 결합 친화도는 일반적으로 약 10-7 M 이하, 예컨대, 약 10-8 M 이하, 예컨대, 약 10-9 M이하의 KD 값에 대응한다. 형광 활성 세포 분류(FACS) 결합 분석과 같은 세포 기반 결합 전략 또한 일상적으로 사용되며 FACS 데이터는 방사성 리간드 경쟁 결합 및 SPR과 같은 다른 방법과 잘 연관된다(베네딕트(Benedict)의 J Immunol Methods.1997, 201(2):223-31; 게우옌(Geuijen) 등의 J Immunol Methods. 2005, 302(1-2):68-77).
따라서, 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단백질은 비 특이적 항원(예를 들어, BSA, 카세인)에 대한 결합 친화력보다 적어도 10배 미만인 KD 값에 상응하는 친화도를 갖는 소정의 항원 또는 세포 표면 분자(수용체)에 결합한다. 본 발명에 따라, 비 특이적 항원과 동일하거나 그보다 10배 미만인 KD 값에 상응하는 항체의 친화력은 비 검출 결합으로 간주될 수 있지만, 이러한 항체는 본 발명의 이중 특이적 항체 생산을 위한 제2 항원 결합 암과 쌍을 이룰 수 있다.
용어 "KD"(M)는 특정 항체-항원 상호 작용의 해리 평형 상수, 또는 항체 또는 항원에 결합하는 항원-결합 단편의 해리 평형 상수를 의미한다. KD와 결합 친화도 사이의 역 관계가 존재하므로 KD 값이 더 작을수록 더 높은, 즉, 더 강한 친화도를 가진다. 따라서, 용어 "더 높은 친화도" 또는 "더 강한 친화도"는 상호 작용을 형성하는 더 높은 능력 및 따라서 더 작은 KD 값에 관한 것이고, 반대로 용어 "더 낮은 친화도" 또는 "약한 친화도"는 상호 작용을 형성하는 더 낮은 능력 및 따라서 더 큰 KD 값에 관한 것이다. 일부 환경에서, 다른 상호작용 파트너 분자(예를 들어, 항원 Y)에 대한 특정 분자(예를 들어, 항체)의 결합 친화도와 비교하여 그의 상호작용 파트너 분자(예를 들어, 항원 X)에 대한 상기 특정 분자(예를 들어, 항체)의 높은 결합 친화도는, 예를 들어, 경우에 따라 5배 또는 10배 더 큰 결합 친화도로 표현되는 더 작은 KD 값(높거나 강한 친화도)에 의해 더 큰 KD 값(낮거나 약한 친화도)을 나눔으로써 결정되는 결합 비로 표현 될 수 있다.
용어 "kd"(초 -1 또는 1/s)는 특정 항체-항원 상호 작용의 해리 속도 상수, 또는 항체의 해리 속도 상수를 지칭하거나 항체-결합 단편. 상기 값은 koff 값으로서도 칭한다.
용어 "ka"(M-1 Х sec-1 또는 1/M)는 특정 항체-항원 상호 작용의 결합 속도 상수 또는 항체 또는 항체-결합 단편의 결합 속도 상수를 지칭한다.
용어 "KA"(M-1 또는 1/M)는 특정 항체-항원 상호 작용의 결합 평형 상수, 또는 항체 또는 항체-결합 단편의 결합 평형 상수를 지칭한다. 결합 평형 상수는 ka를 kd로 나눔으로써 얻어진다.
용어 "EC50" 또는 "EC50"은 특정 노출 시간 후 기준 및 최대 사이의 중간 반응을 유도하는 항체의 농도를 포함하는 반 최대 유효 농도를 의미한다. EC50은 본질적으로 최대 효과의 50 %가 관찰되는 항체의 농도를 나타낸다. 특정 실시예에서, 예를 들어, FACS 결합 분석에 의해 결정된 바와 같이 EC50의 값은, CD3을 발현하는 세포 또는 종양 관련 항원에 대한 반-최대 결합을 제공하는 본 발명의 항체의 농도와 동일하다. 따라서, 감소된 또는 약한 결합은 증가된 EC50 또는 최대 유효 농도 값의 절반으로 관찰된다.
일 실시예에서, 감소된 결합은 표적 세포의 최대량의 절반에 결합 가능하게 하는 증가된 EC50 항체 농도로 정의될 수 있다.
다른 실시예에 있어서, EC50 값은 T 세포의 세포 독성 활성에 의해 표적 세포의 최대량의 절반 고갈을 유도하는 본 발명의 항체의 농도를 나타낸다. 따라서 증가된 세포 독성 활성(예를 들어, T 세포 매개 종양 세포 사멸)은 감소된 EC50 또는 최대 유효 농도 값의 절반으로 관찰된다.
이중 특이적 항원-결합 분자
본 발명의 항체는 단일 특이적, 이중 특이적 또는 다중 특이적일 수 있다. 다중 특이적 항체는 하나의 표적 폴리펩타이드의 상이한 에피토프에 특이적일 수 있거나, 하나 이상의 표적 폴리펩타이드에 특이적인 항원-결합 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 튜트(Tutt)등의 1991, J. Immunol.147:60-69; 쿠퍼(Kufer) 등의 2004, Trends Biotechnol. 22:238-244를 참조한다. 본 발명의 항-MUC16 단일 특이적 항체 또는 항-MUC16/항-CD3 이중 특이적 항체는 다른 기능성 분자, 예를 들어, 다른 펩타이드 또는 단백질에 결합되거나 공동 발현될 수 있다. 예를 들어, 항체 또는 그의 단편은 다른 항체 또는 항체 단편과 같은 하나 이상의 다른 분자 독립체에 기능적으로(예를 들어, 화학적 커플링, 유전적 융합, 비 공유 결합 또는 다른 방식으로) 결합되어 이중 특이적 또는 제2 또는 추가의 결합 특이성을 갖는 다중 특이적 항체를 생산할 수 있다.
본원의 "항-CD3 항체" 또는 "항-MUC16 항체"라는 표현의 사용은 단일 특이적 항-CD3 또는 항-MUC16 항체 모두 뿐만 아니라 CD3-결합 암 및 MUC16-결합 암을 포함하는 이중 특이적 항체를 포함하는 것으로 의도된다 . 따라서, 본 발명은 면역 글로불린의 한 암이 인간 CD3에 결합하고, 면역 글로불린의 다른 암이 인간 MUC16에 특이적인 이중 특이적 항체를 포함한다. CD3-결합 암은 본원의 표 1, 16, 18, 19, 22 및 23에 기재된 HCVR/LCVR 또는 CDR 아미노산 서열 중 임의의 것을 포함할 수 있다.
특정 실시예에서, CD3-결합 암은 인간 CD3에 결합하고, 인간 T 세포 활성화를 유도한다. 특정 실시예에서, CD3-결합 암은 인간 CD3에 약하게 결합하고 인간 T 세포 활성화를 유도한다. 다른 실시예에서, CD3-결합 암은 인간 CD3에 약하게 결합하고 이중 특이적 또는 다중 특이적 항체와 관련하여 종양-관련 항원-발현 세포 사멸을 유도한다. 다른 실시예에서, CD3-결합 암은 인간 및 사이노몰거스(원숭이) CD3과 결합하거나 약하게 결합되지만, 결합 상호 작용은 당 업계에 공지된 시험관 내 분석에 의해 검출되지 않는다. MUC16-결합 암은 본원의 표 1에 기재된 HCVR/LCVR 또는 CDR 아미노산 서열 중 임의의 것을 포함할 수 있다.
특정 예시적 실시예에 따르면, 본 발명은 CD3 및 MUC16에 특이적으로 결합하는 이중 특이적 항원-결합 분자를 포함한다. 이러한 분자는 본원에서, 예를 들어, "항-CD3/항-MUC16" 또는 "항-CD3xMUC16" 또는 "CD3xMUC16" 이중 특이적 분자, 또는 다른 유사한 용어(예를 들어, 항-MUC16/항-CD3)로 지칭될 수 있다. 본 발명은 MUC16에 결합하는 제1 항원-결합 암 및 CD3에 결합하는 제2 항원-결합 암으로 구성되는 이중 특이적 항원-결합 분자를 제공한다. 일부 실시예에서, 항-CD3 암은 IGHV3-9*01, IGHJ6*02, IGHD5-12*01로부터 유도된 중쇄를 포함한다. 다른 실시예에서, 이중 특이적 항원-결합 분자는 인간 PBMC 세포를 활성화시키고/시키거나 종양 항원-발현 세포주에서 세포 독성의 활성화를 유도한다.
본원에서 사용되는 용어 "MUC16"은 비인간 종으로부터 유래된 것(예를 들어, "마우스 MUC16", "원숭이 MUC16")으로 특정되지 않으면 인간 MUC16 단백질을 지칭한다. 인간 MUC16 단백질은 서열 번호 1899에 나타낸 아미노산 서열을 갖는다.
전술한 CD3 및 MUC16에 특이적으로 결합하는 이중 특이적 항원-결합 분자는 시험관 내 결합 친화도에 의해 측정된 약 40 nM 초과의 KD를 나타내는 것과 같은 약한 결합 친화도를 갖는 CD3에 결합하는 항-CD3 항원-결합 분자를 포함한 수 있다. 전술한 이중 특이적 항원-결합 분자는 FACS 적정 분석에 의해 측정한 약 100 nM 초과의 EC50을 나타내고 CD3에 결합하는 항-CD3 항원-결합 분자를 포함할 수 있다. 전술한 이중 특이적 항원-결합 분자는 시험관 내 친화도 결합 분석 또는 FACS 적정 분석에 의해 측정될 때 CD3에 대한 측정 가능하거나 관찰 가능한 결합을 나타내지 않지만 인간 PBMC 세포를 활성화시키는 능력을 보유하거나 종양 항원-발현 세포주에서 세포 독성의 활성을 유도하는 항-CD3 항원 결합 분자를 포함할 수 있다.
본원에서 사용되는 표현 "항원-결합 분자"는 혼자, 또는 하나 이상의 추가적인 CDR 및/또는 프레임워크 영역(FR)과의 조합인 상보성 결정 영역(CDR)을 하나 이상으로 포함하거나 이의 하나 이상으로 이루어진 분자 복합체, 폴리펩타이드, 단백질을 의미한다. 특정 실시예에서, 항원-결합 분자는 본원의 다른 곳에서 정의된 바와 같이 항체 또는 항체의 단편이다.
본원에서 사용되는 표현 "이중 특이적 항원-결합 분자"는 적어도 하나의 제1 항원-결합 도메인 및 하나의 제2 항원-결합 도메인을 포함하는 분자 복합체, 폴리펩타이드, 단백질을 의미한다. 이중 특이적 항원-결합 분자 내의 각각의 항원-결합 도메인은 적어도 단독인 하나의 CDR 또는 하나 이상의 추가 CDR 및/또는 FR과 조합하여 특정 항원에 특이적으로 결합하는 하나 이상의 CDR을 포함한다. 본 발명과 관련하여, 제1 항원 결합 도메인은 제1 항원(예를 들어, CD3)에 특이적으로 결합하고, 제2 항원 결합 도메인은 제2 별개 항원(예를 들어, MUC16)에 특이적으로 결합한다.
본 발명의 특정 실시예에서, 이중 특이적 항원-결합 분자는 이중 특이적 항체이다. 이중 특이적 항체의 각 항원-결합 도메인은 중쇄 가변 도메인(HCVR) 및 경쇄 가변 도메인(LCVR)을 포함한다. 제1 및 제2 항원 결합 도메인을 포함하는 이중 특이적 항원-결합 분자(예를 들어, 이중 특이적 항체)와 관련하여, 제1 항원-결합 도메인의 CDR은 접두어 "A1"로 지정될 수 있고, 제2 항원 결합 도메인의 CDR은 접두어 "A2"로 지정될 수 있다. 따라서, 제1 항원 결합 도메인의 CDR은 본 명세서에서 A1-HCDR1, A1-HCDR2 및 A1-HCDR3으로 지칭될 수 있고, 제2 항원 결합 도메인의 CDR은 본원에서 A2-HCDR1, A2-HCDR2 및 A2-HCDR3으로 지칭될 수 있다.
제1 항원-결합 도메인 및 제2 항원-결합 도메인은 본 발명의 이중 특이적 항원-결합 분자를 형성하도록 직접 또는 간접적으로 서로 연결될 수 있다. 대안적으로, 제1 항원 결합 도메인 및 제2 항원 결합 도메인은 각각 별도의 다량체화 도메인에 연결될 수 있다. 하나의 다량체화 도메인과 또 다른 다량체화 도메인의 결합은 2개의 항원-결합 도메인 간의 결합을 용이하게 하여 이중 특이적 항원-결합 분자를 형성한다. 본원에서 사용된 "다량체화 도메인"은 동일하거나 유사한 구조 또는 구성의 제2 다량체화 도메인과 결합하는 능력을 갖는 임의의 거대 분자, 단백질, 폴리펩타이드, 펩타이드 또는 아미노산이다. 예를 들어, 다량체화 도메인은 면역 글로불린 CH3 도메인을 포함하는 폴리펩타이드일 수 있다. 다량체화 성분의 비 제한적 예는 면역 글로불린(CH2-CH3 도메인 포함)의 Fc 부분, 예를 들어, 이소타입 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4로부터 선택된 IgG의 Fc 도메인뿐만 아니라 각 이소타입 그룹 내의 임의의 알로타입이다.
본 발명의 이중 특이적 항원-결합 분자는 전형적으로 2개의 다량체화 도메인, 예컨대, 각각 개별적으로 분리된 항체의 중쇄의 부분인 2개의 Fc 도메인을 포함한다. 제1 및 제2 다량체화 도메인은, 예를 들어, IgG1/IgG1, IgG2/IgG2, IgG4/IgG4와 같은 동일한 IgG 이소타입의 것일 수 있다. 대안적으로는, 제1 및 제2 다량체화 도메인은, 예를 들어, IgG1/IgG2, IgG1/IgG4, IgG2/IgG4 등과 같은 상이한 IgG 이소타입의 것일 수 있다.
특정 실시예에서, 다량체화 도메인은 Fc 단편 또는 하나 이상의 시스테인 잔기를 함유하는 1 내지 약 200 개 아미노산 길이의 아미노산 서열이다. 다른 실시예에서, 다량체화 도메인은 시스테인 잔기 또는 짧은 시스테인-함유 펩타이드이다. 다른 다량체화 도메인은 류신 지퍼, 나선 루프 모티프, 또는 코일형 코일 모티프를 포함하거나 이들로 구성된 펩타이드 또는 폴리 펩타이드를 포함한다.
임의의 이중 특이적 항체 형식 또는 기술은 본 발명의 이중 특이적 항원-결합 분자를 생성하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 제1 항원 결합 특이성을 갖는 항체 또는 그의 단편은 하나 이상의 다른 분자 독립체, 예를 들어, 제2 항원-결합 특이성을 갖는 다른 항체 또는 항체 단편과 기능적으로(예를 들어, 화학적 결합, 유전적 융합, 비 공유 결합 또는 다른 방식으로) 결합되어 이중 특이적 항원-결합 분자를 생성한다. 본 발명의 맥락에서 사용될 수 있는 특정 예시적인 이중 특이적 형식은 제한되지 않고도, 예를 들어, scFv-기반 또는 다이아체 이중 특이적 형식, IgG-scFv 융합, 이중 가변 도메인(DVD)-Ig, 쿼드로마(Quadroma), 구멍-내-돌출, 공통적 경쇄(예컨대, 구멍-내-돌출을 갖는 공통적 경쇄 등), 크로스Mab, 크로스Fab, (시드)체, 류신 지퍼, 듀오체, IgG1/IgG2, 이중 작용 Fab(DAF)-IgG, 및 Mab2 이중 특이적 형식을 포함한다(예를 들어, 전술한 형식의 리뷰를 위해 클라인(Klein) 등의 2012, mAbs 4: 6, 1-11 및 본 명세서에서 인용된 참고문헌 참조).
본 발명의 이중 특이적 항원-결합 분자의 맥락에서, 다량체화 도메인, 예컨대, Fc 도메인은 Fc 도메인의 야생형, 자연 발생 버전과 비교할 때 하나 이상의 아미노산 변화(예를 들면, 삽입, 결실 또는 치환)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명은 Fc와 FcRn 사이의 변형된 결합 상호 작용(예를 들어, 증강 또는 감소)을 갖는 변형된 Fc 도메인을 생성하는 Fc 도메인에서 하나 이상의 변형을 포함하는 이중 특이적 항원-결합 분자를 포함한다. 일 실시예에서, 이중 특이적 항원-결합 분자는 CH2 또는 CH3 영역에서의 변형을 포함하며, 상기 변형은 산성 환경에서(예를 들어, pH 범위가 약 5.5 내지 약 6.0인 엔도솜에서) FcRn에 대한 Fc 도메인의 친화도를 증가시킨다. 이러한 Fc 변형의 비 제한적인 예는, 예를 들어, 위치 250에서의 변형(예를 들어, E 또는 Q); 250 및 428(예를 들어, L 또는 F); 252(예를 들어, L/Y/F/W 또는 T), 254(예를 들어, S 또는 T) 및 256(예를 들어, S/R/Q/E/D 또는 T) 또는 위치 428 및/또는 433에서의 변형(예를 들어, L/R/S/P/Q 또는 K) 및/또는 434(예를 들어, H/F 또는 Y); 또는 위치 250 및/또는 428에서의 변형; 또는 위치 307 또는 308에서의 변형(예를 들어, 308F, V308F) 및 434를 포함한다. 일 실시예에서, 변형은 428L(예를 들어, M428L) 및 434S(예를 들어, N434S) 변형; 428L, 259I(예를 들어, V259I) 및 308F(예를 들어, V308F) 변형; 433K(예를 들어, H433K) 및 434(예를 들어, 434Y) 변형; 252, 254 및 256(예를 들어, 252Y, 254T 및 256E) 변형; 250Q 및 428L 변형(예를 들어, T250Q 및 M428L); 및 307 및/또는 308 변형(예를 들어, 308F 또는 308P)을 포함한다.
본 발명은 또한 제1 CH3 도메인 및 제2 Ig CH3 도메인을 포함하는 이중 특이적 항체를 포함하고, 상기 제1 및 제2의 Ig CH3 도메인은 적어도 하나의 아미노산이 서로 상이하고, 적어도 하나의 아미노산 차이가 아미노산 차이가 없는 이중 특이적 항체와 비교하여 이중 특이적 항체의 단백질 A에 대한 결합을 감소시킨다. 일 실시예에서, 제1의 Ig CH3 도메인은 단백질 A에 결합하고 제2의 Ig CH3 도메인은 H95R 변형(IMGT 엑손 번호매김에 의함, EU 번호매김에 의해 H435R)과 같은 단백질 A 결합을 감소시키거나 폐지하는 돌연변이를 포함한다. 제2 CH3는 Y96F 변형(IMGT에 의함; EU에 의해 Y436F)을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 제8,586,713호 참조. 제2 CH3 내에서 발견될 수 있는 추가의 변형은 IgG1 항체의 경우 D16E, L18M, N44S, K52N, V57M, 및 V82I(IMGT에 의함; EU에 의해 D356E, L358M, N384S, K392N, V397M, 및 V422I), IgG2 항체의 경우 N44S, K52N 및 V82I(IMGT에 의함; EU에 의해 N384S, K392N 및 V422I) 및 IgG4 항체의 경우 Q15R, N44S, K52N, V57M, R69K, E79Q, 및 V82I(IMGT에 의함; EU에 의해 Q355R, N384S, K392N, V397M, R409K, E419Q, 및 V422I)를 포함한다.
특정 실시예에서, Fc 도메인은 하나 이상의 면역 글로불린 이소타입에서 유래된 Fc 서열을 조합한 키메라일 수 있다. 예를 들어, 키메라 Fc 도메인은 인간의 IgG1, 인간 IgG2 또는 인간 IgG4 CH2 영역, 및 인간 IgG1, 인간 IgG2 또는 인간 IgG4로부터 유래된 CH3 서열의 일부 또는 전부를 포함할 수 있다. 키메라 Fc 도메인은 또한 키메라 힌지 영역을 포함할 수 있다. 예를 들어, 키메라 힌지는 인간 IgG1, 인간 IgG2 또는 인간 IgG4 힌지 영역으로부터 유래된 "하부 힌지" 서열과 조합된, 인간 IgG1, 인간 IgG2 또는 인간 IgG4 힌지 영역으로부터 유래된 "상부 힌지" 서열을 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된 임의의 항원-결합 분자에 포함될 수 있는 키메라 Fc 도메인의 특정 예는 N- 부터 C- 말단까지 [IgG4 CH1]-[IgG4 상부 힌지]-[IgG2 하부 힌지]-[IgG4 CH2]-[IgG4 CH3]을 포함한다. 본 명세서에 기재된 임의의 항원-결합 분자에 포함될 수 있는 키메라 Fc 도메인의 다른 예는 N-부터 C-말단까지 [IgG1 CH1]-[IgG1 상부 힌지]-[IgG2 하부 힌지]-[IgG4 CH2]-[IgG1 CH3]을 포함한다. 본 발명의 임의의 항원-결합 분자에 포함될 수 있는 키메라 Fc 도메인의 이들 및 다른 예는 본원에 그 전체가 포함된 2014 년 8 월 28 일 공개된 미국 공개 특허 공보 제2014/0243504호에 기재되어 있다. 이러한 일반적인 구조적 배열 및 이의 변형체를 갖는 키메라 Fc 도메인은 변경된 Fc 수용체 결합을 가질 수 있으며, 이는 Fc 효과기 기능에 영향을 미친다.
특정 실시예에서, 본 발명은 중쇄 불변 영역(CH) 영역이 서열 번호 1911, 서열 번호 1912, 서열 번호 1913, 서열 번호 1914, 서열 번호 1915, 서열 번호 1915, 서열 번호 1916, 서열 번호 1917, 서열 번호 1918, 서열 번호 1919 또는 서열 번호 1920 중 임의의 하나와 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체 중쇄를 제공한다. 일부 실시예에서, 중쇄 불변 영역(CH) 영역은 서열 번호 1911, 서열 번호 1912, 서열 번호 1913, 서열 번호 1914, 서열 번호 1914 및 서열 번호 1915, 서열 번호 1916, 서열 번호 1917, 서열 번호 1918, 서열 번호 1919 및 서열 번호 1920으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
다른 실시예에서, 본 발명은 Fc 도메인이 서열 번호 1921, 서열 번호 1922, 서열 번호 1923, 서열 번호 1924, 서열 번호 1925, 서열 번호 1926, 서열 번호 1927, 서열 번호 1928, 서열 번호 1929 또는 서열 번호 1930 중 어느 하나와 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 적어도 99% 동일한 아미노산 서열을 포함하는 것인 항체 중쇄를 제공한다. 일부 실시예에서, Fc 도메인은 서열 번호 1921, 서열 번호 1922, 서열 번호 1923, 서열 번호 1924, 서열 번호 1925, 서열 번호 1926, 서열 번호 1927, 서열 번호 1928, 서열 번호 1929 및 서열 번호 1930으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함한다.
서열 변이체
본 발명의 항체 및 이중 특이적 항원-결합 분자는 개별 항원-결합 도메인이 유래된 해당하는 생식계열 서열과 비교하여 중쇄 및 경쇄 가변 도메인의 프레임워크 및/또는 CDR 영역에 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입 및/또는 결실을 포함할 수 있다. 이러한 돌연변이는 본 명세서에 개시된 아미노산 서열을, 예를 들어, 공개된 항체 서열 데이터베이스로부터 입수가능한 생식계열 서열과 비교함으로써 바로 확증될 수 있다. 본 발명의 항원-결합 분자는 본 명세서에 개시된 임의의 아미노산 서열로부터 유래된 항원-결합 도메인을 포함하고, 하나 이상의 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내의 하나 이상의 아미노산이 항체가 유래된 생식계열 서열의 해당하는 잔기(들), 또는 또 다른 인간 생식계열 서열의 해당하는 잔기(들), 또는 해당하는 생식계열 잔기(들)의 보존적 아미노산 치환으로 돌연변이된다(이러한 서열 변화는 본 명세서에서 종합적으로 "생식계열 돌연변이"라고 지칭됨). 본 명세서에 개시된 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열로 시작하여, 당업자는 하나 이상의 개별적인 생식계열 돌연변이 또는 이의 조합을 포함하는 수많은 항체 및 항원-결합 단편을 용이하게 생산할 수 있다. 소정의 실시예에서, V H 및/또는 V L 도메인 내의 모든 프레임워크 및/또는 CDR 잔기는 항원-결합 도메인이 원래 유래된 고유의 생식계열 서열에서 발견되는 잔기로 역돌연변이된다. 다른 실시예에서, 단지 소정의 잔기만, 예컨대, FR1의 처음 8개 아미노산 또는 FR4의 마지막 8개 아미노산 내에서 발견된 돌연변이된 잔기만, 또는 CDR1, CDR2 또는 CDR3 내에서 발견된 돌연변이된 잔기만 고유의 생식계열 서열로 역돌연변이된다. 다른 실시예에서, 하나 이상의 프레임워크 및/또는 CDR 잔기(들)은 상이한 생식계열 서열(예를 들어, 항원-결합 도메인이 원래 유래한 생식계열 서열과는 상이한 생식계열 서열)의 해당하는 잔기(들)로 돌연변이된다. 또한, 본 발명의 항원-결합 도메인은 프레임워크 및/또는 CDR 영역 내에서 두 개 이상의 생식계열 돌연변이의 임의의 조합을 포함할 수 있고, 예를 들어, 소정의 개별적 잔기는 특정한 생식계열 서열의 해당하는 잔기로 돌연변이되는 반면, 고유의 생식계열 서열과 상이한 소정의 다른 잔기는 유지되거나 상이한 생식계열 서열의 해당하는 잔기로 돌연변이된다. 일단 획득되면, 하나 이상의 생식계열 돌연변이를 포함하는 항원-결합 도메인은 개선된 결합 특이성, 증가된 결합 및 결합 친화성, 개선되거나 증가된 길항적 또는 작동적 생물학적 성질(경우에 따라), 감소된 면역원성 등과 같은 하나 이상의 바람직한 특성에 대해 쉽게 테스트될 수 있다. 이러한 일반적인 방식으로 획득된 하나 이상의 항원-결합 도메인을 포함하는 이중 특이적 항원-결합 분자는 본 발명 내에 포괄된다.
본 발명은 또한 하나 이상의 항원-결합 도메인이 하나 이상의 보존적 치환을 갖는 본 명세서에 개시된 임의의 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열의 변이체를 포함하는 것인 항원-결합 분자를 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 본 명세서에 개시된 임의의 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열과 비교하여 보존적인, 예로 10개 이하, 8개 이하, 6개 이하 또는 4개 이하의 아미노산 치환을 갖는 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열을 갖는 항-ZIKV 항체를 포함한다. "보존적 아미노산 치환"은 아미노산 잔기가 유사한 화학적 성질(예를 들어, 전하 또는 소수성)을 갖는 측쇄(R기)를 갖는 또 다른 아미노산 잔기로 치환된 것이다. 일반적으로, 보존적 아미노산 치환은 단백질의 기능적 성질을 실질적으로 변화시키지 않을 것이다. 유사한 화학적 성질을 갖는 측쇄를 갖는 아미노산 군의 예는 (1) 지방족 측쇄: 글리신, 알라닌, 발린, 류신 및 이소류신; (2) 지방족-하이드록실 측쇄: 세린 및 트레오닌; (3) 아미드-포함 측쇄: 아스파라긴 및 글루타민; (4) 방향족 측쇄: 페닐알라닌, 티로신 및 트립토판; (5) 염기성 측쇄: 라이신, 아르기닌 및 히스티딘; (6) 산성 측쇄: 아스파테이트 및 글루타메이트, 및 (7) 황-포함 측쇄: 시스테인 및 메티오닌을 포함한다. 바람직한 보존적 아미노산 치환 군은 발린-류신-이소류신, 페닐알라닌-타이로신, 라이신-아르기닌, 알라닌-발린, 글루타메이트-아스파테이트 및 아스파라긴-글루타민이다. 대안적으로, 보존적 치환은 고네 등의 (1992) Science 256: 1443, 45에 개시된 PAM250 로그-유사 행렬에서 양성 값을 갖는 임의의 변화이다. "적당한 보존적" 치환은 PAM250 로그-유사 행렬에서 비 음성 값을 갖는 임의의 변화이다.
본 발명은 또한 본원에 개시된 임의의 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열과 실질적으로 동일한 HCVR, LCVR, 및/또는 CDR 아미노산 서열을 가진 항원-결합 도메인을 포함하는 항원-결합 분자를 포함한다. 아미노산 서열에 대해 칭할 때, "실질적인 동일성" 또는 "실질적으로 동일한"이라는 용어는 두 개의 아미노산 서열이, 디폴트 갭 중량을 사용하여 프로그램 GAP 또는 BESTFIT에 의해서와 같이 최적으로 정렬될 때, 적어도 95%의 서열 동일성, 더욱 더 바람직하게 적어도 98% 또는 99%의 서열 동일성을 공유하는 것을 의미한다. 바람직하게는, 동일하지 않은 잔기 위치는 보존적 아미노산 치환에 의해 달라진다. 두 개 이상의 아미노산 서열이 보존적 치환에 의해 서로 달라지는 경우, 서열 동일성의 백분율 또는 유사성의 정도는 치환의 보존적 특성을 보정하기 위해 상향 조정될 수 있다. 이러한 조정을 수행하기 위한 수단은 당업자에게 잘 알려져 있다. 예를 들어, 본 명세서에서 참고문헌으로 통합되는 피어슨의 (1994) Methods Mol. Biol. 24: 307-331을 참조한다.
서열 동일성으로도 칭하는 폴리펩타이드에 대한 서열 유사성은 전형적으로 서열 분석 소프트웨어를 사용하여 측정된다. 단백질 분석 소프트웨어는 보존적 아미노산 치환을 포함하는 다양한 치환, 결실 및 기타 변형에 할당된 유사성 척도를 사용하여 유사한 서열을 매칭시킨다. 예를 들어, GCG 소프트웨어는 상이한 유기체 종으로부터의 상동 폴리펩타이드와 같은 밀접하게 관련된 폴리펩타이드 간의 또는 야생형 단백질과 이의 뮤테인 간의 서열 상동성 또는 서열 동일성을 결정하도록 디폴트 매개변수와 사용될 수 있는 GAP 및 BESTFIT와 같은 프로그램을 포함한다. 예를 들어, GCG 버전 6.1을 참조한다. 또한 폴리펩타이드 서열은 디폴트 또는 권장된 매개변수를 사용하는, GCG 버전 6.1의 프로그램인 FASTA를 사용하여 비교될 수 있다. FASTA(예를 들어, FASTA2 및 FASTA3)는 쿼리 및 서치 서열(상기 피어슨 (2000)) 간의 최적의 중첩 영역의 정렬 및 서열 동일성 백분율을 제공한다. 상이한 유기체로부터의 매우 많은 서열을 포함하는 데이터베이스와 본 발명의 서열을 비교할 때 또 다른 바람직한 알고리즘은 디폴트 파라미터를 사용하는 컴퓨터 프로그램 BLAST, 특히 BLASTP 또는 TBLASTN이다. 예를 들어, 각각 본원에 참고로 인용되는 알츠슐 등의 (1990) J. Mol. Biol. 215:403-410 및 알츠슐 등의 (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-402를 참조한다.
pH 의존성 결합
본 발명은 pH 의존성 결합 특성을 갖는 항-MUC16 항체 및 항-CD3/항-MUC16 이중 특이적 항원-결합 분자를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 항-MUC16 항체는 중성 pH와 비교하여 산성 pH에서 MUC16에 대한 감소된 결합을 나타낼 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 항-MUC16 항체는 중성 pH와 비교하여 산성 pH에서 MUC16에 대한 강화된 결합을 나타낼 수 있다. 표현 "산성 pH"는 약 6.2 미만, 예를 들어, 약 6.0, 5.95, 5,9, 5.85, 5.8, 5.75, 5.7, 5.65, 5.6, 5.55, 5.5, 5.45, 5.4, 5.35, 5.3, 5.25, 5.2, 5.15, 5.1, 5.05, 5.0 또는 그 미만의 pH값을 포함한다. 본원에 사용된 표현 "중성 pH"는 약 7.0 내지 약 7.4의 pH를 의미한다. "중성 pH"라는 표현은 약 7.0, 7.05, 7.1, 7.15, 7.2, 7.25, 7.3, 7.35, 및 7.4의 pH 값을 포함한다.
특정 경우에, "중성 pH와 비교하여 산성 pH에서 ? 감소된 결합"은 산성 pH에서 항원에 결합하는 항체의 KD 값 대 중성 pH에서 항원에 결합하는 항체의 KD 값(또는 그 반대)의 비율에 관한 표현이다. 예를 들어, 만약 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 약 3.0 이상의 산성/중성 KD 비율을 나타낸다면 항체 또는 그의 항원-결합 단편이 본 발명의 목적을 위해 "중성 pH와 비교하여 산성 pH에서 MUC16에 대해 감소된 결합"을 나타내는 것으로 간주될 수 있다. 특정 예시적 실시예에서, 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편에 대한 산성/중성 KD 비율은 약 3.0, 3.5, 4.0, 4.5, 5.0, 5.5, 6.0, 6.5, 7.0, 7.5, 8.0, 8.5, 9.0, 9.5, 10.0, 10.5, 11.0, 11.5, 12.0, 12.5, 13.0, 13.5, 14.0, 14.5, 15.0, 20.0,25.0, 30.0, 40.0, 50.0, 60.0, 70.0, 100.0 또는 초과일 수 있다.
pH-의존성 결합 특성을 가진 항체는 예를 들어, 중성 pH에 비해 산성 pH에서 특정 항원에 대해 감소(또는 개선)된 결합을 갖는 항체의 집단을 스크리닝하여 얻을 수 있다. 또한, 아미노산 수준에서 항원 결합 도메인의 변형은 pH 의존성 특성을 갖는 항체를 생성할 수 있다. 예를 들어, 항원 결합 도메인(예를 들어, CDR 내)의 하나 이상의 아미노산을 히스티딘 잔기로 치환함으로써 중성 pH와 비교하여 산성 pH에서 감소된 항원 결합을 갖는 항체를 수득할 수 있다.
Fc 변이체를 포함하는 항체
본 발명의 특정 실시예에서, 예를 들어, 중성 pH와 비교하여 산성 pH에서 FcRn 수용체에 결합하는 항체를 증강 또는 감소시키는 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 Fc 도메인을 포함하는 항-MUC16 항체 및 항-CD3/항-MUC16 이중 특이적 항원-결합 분자를 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 Fc 도메인의 CH2 또는 CH3 영역에 돌연변이를 포함하는 항체를 포함하며, 상기 돌연변이(들)은 산성 환경(예를 들어, pH가 약 5.5 내지 약 6.0인 엔도솜)에서 FcRn에 대한 Fc 도메인의 친화도를 증가시킨다. 이러한 돌연변이는 동물에게 투여될 때 항체의 혈청 반감기를 증가시킬 수 있다. 이러한 Fc 변형의 비 제한적인 예는, 예를 들어, 위치 250에서의 변형(예를 들어, E 또는 Q); 250 및 428(예를 들어, L 또는 F); 252(예를 들어, L/Y/F/W 또는 T), 254(예를 들어, S 또는 T) 및 256(예를 들어, S/R/Q/E/D 또는 T); 또는 위치 428 및/또는 433에서의 변형(예를 들어, H/L/R/S/P/Q 또는 K) 및/또는 434(예를 들어, H/F 또는 Y); 또는 위치 250 및/또는 428에서의 변형; 또는 위치 307 또는 308에서의 변형(예를 들어, 308F, V308F) 및 434를 포함한다. 일 실시예에서, 변형은 428L(예를 들어, M428L) 및 434S(예를 들어, N434S) 변형; 428L, 259I(예를 들어, V259I) 및 308F(예를 들어, V308F) 변형; 433K(예를 들어, H433K) 및 434(예를 들어, 434Y) 변형; 252, 254 및 256(예를 들어, 252Y, 254T 및 256E) 변형; 250Q 및 428L 변형(예를 들어, T250Q 및 M428L); 및 307 및/또는 308 변형(예를 들어, 308F 또는 308P)을 포함한다.
예를 들어, 본 발명은 250Q 및 248L(예를 들어, T250Q 및 M248L); 252Y, 254T 및 256E(예를 들어, M252Y, S254T 및 T256E); 428L 및 434S(예를 들어, M428L 및 N434S); 433K 및 434F(예를 들어, H433K 및 N434F) 로 이루어진 군으로부터 선택된 돌연변이의 쌍 또는 그룹 하나 이상을 포함하는 Fc 도메인을 포함하는, 항-MUC16 항체, 및 항-CD3/항-MUC16 이중 특이적 항원-결합 분자를 포함한다. 전술한 Fc 도메인 돌연변이 및 본원에 개시된 항체 가변 도메인 내의 다른 돌연변이의 모든 가능한 조합이 본 발명의 범위 내에서 고려된다.
항체 및 이중 특이적 항원-결합 분자의 생물학적 특징
본 발명은 높은 친화도(예를 들면, 나노몰 이하 KD 값)로 인간 MUC16에 결합하는 항체 및 그의 항원-결합 단편을 포함한다.
특정 실시예에 따르면, 본 발명은 예를 들어, 본원의 실시예 4에 정의된 분석 포맷을 사용하여 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정된 약 60 nM 미만의 KD로(예를 들어, 25℃에서) 인간 MUC16에 결합하는 항체 및 항체의 항원-결합 단편을 포함한다. 특정 실시예에서, 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편은, 예를 들어, 본원의 실시예 4에 정의된 분석 포맷(예를 들어, mAb-포획 또는 항원-포획 포맷) 또는 실질적으로 유사한 분석을 사용하여 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정된 약 60 nM 미만, 약 40 nM 미만, 약 20 nM 미만, 약 10 nM 미만, 약8 nM 미만, 약 7 nM 미만, 약 6 nM 미만, 약 5 nM 미만, 약 4 nM 미만, 약 3 nM 미만, 약 2 nM 미만, 약 1 nM 미만, 약 800 pM 미만, 약 700 pM 미만, 약 500 pM 미만, 약 400 pM 미만, 또는 약 300 pM 미만의 KD로 MUC16에 결합한다. 본 발명은, 예를 들어, 본원의 실시예 4에 정의된 바와 같은 분석 포맷(예를 들어, mAb-포획 또는 항원-포획 포맷), 또는 실질적으로 유사한 분석을 이용하여 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정된 약 7 nM 미만의 KD로 MUC16에 결합하는 이중 특이적 항원-결합 분자(예컨대, 이중 특이적 항체)를 포함한다. .
또한, 본 발명은 약 125 분 이상 약 10 분 이상의 측정, 예를 들어, 본원의 실시예 4에 정의된 바와 같은 분석 포맷, 또는 실질적으로 유사한 분석을 사용하여 25℃에서 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정된 약 10분 초과 또는 약 125분 초과의 해리 반감기(t½)로 MUC16에 결합하는 항체 및 그의 항원-결합 단편을 포함한다. 소정의 실시예에서, 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편은, 예를 들어, 본원의 실시예 4에 정의된 바와 같은 분석 포맷(예를 들어, mAb-포획 또는 항원-포획 포맷), 또는 실질적으로 유사한 분석을 사용하여 25ºC에서 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정된 약 10분 초과, 약 20분 초과, 약 30분 초과, 약 40분 초과, 약 50분 초과, 약 60분 초과, 약 70분 초과, 약 80분 초과, 약 90분 초과, 약 100분 초과, 약 110분 초과, 약 120분 초과의 t½로 MUC16에 결합한다. 본 발명은, 예를 들어, 본원의 실시예 4에 정의된 분석 포맷, 또는 실질적으로 유사한 분석을 이용하여 25℃에서 표면 플라즈몬 공명에 의해 측정된 약 10분 초과 또는 약 20분 초과의 t½로 MUC16에 결합하는 이중 특이적 항원-결합 분자(예를 들어, 이중 특이적 항체를 포함한다.
본 발명은 또한, 실시예 2에 기재된 바와 같은 전기화학적발광-기반 검출 분석, 또는 실질적으로 유사한 분석에 의해 결정되는, 항체 내인성 MUC16(예를 들어, OVCAR-3)를 발현하는 인간 세포주에 특이적으로 결합하는 항체 및 그의 항원-결합 단편을 포함한다.
또한, 본 발명은 (a) 인간 난소암 이종 이식편을 보유한 면역저하 마우스에서의 종양 성장 억제; 및 (b) 인간 난소암 이종 이식편을 보유한 면역저하 마우스에서 생성된 종양의 종양 성장 억제(예를 들어, 실시예 8 참조)로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 특성을 나타내는 항-CD3/항-MUC16 이중 특이적 항원-결합 분자를 포함한다.
본 발명은 높은 친화도로 인간 CD3에 결합하는 항체 및 그의 항원-결합 단편을 포함한다. 또한, 본 발명은 치료 맥락 및 원하는 특정 표적 성질에 따라 중간 또는 낮은 친화도로 인간 CD3에 결합하는 항체 및 그의 항원-결합 단편을 포함한다. 몇몇 경우에, 낮은 친화도는 300 nM 초과, 500nM 초과 또는 1 μM 초과(예를 들어, 표면 플라즈몬 공명 분석법으로 측정됨)의 KD 또는 EC50으로 CD3에 결합하는 항체를 포함한다. 본 발명은 또한 측정 가능한 친화도 없이 인간 CD3에 결합하는 항체 및 그의 항원 결합 단편을 포함한다. 예를 들어, 한 암이 CD3에 결합하고 또 다른 암이 표적 항원(예를 들어, MUC16)에 결합하는 이중 특이적 항원-결합 분자와 관련하여, 항-CD3 암이 중간 또는 낮은 친화도로 또는 친화도 없이 CD3에 결합하는 동안 표적 항원-결합 암이 표적 항원에 높은 친화도로 결합하는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 방식으로, 표적 항원을 발현하는 세포에 대한 항원-결합 분자의 우선적인 표적화는 일반/비 표적화된 CD3 결합 및 그에 수반되는 부작용을 회피하면서 달성될 수 있다.
본 발명은 동시에 인간 CD3 및 인간 MUC16에 결합할 수 있는 이중 특이적 항원-결합 분자(예를 들어, 이중 특이적 항체)를 포함한다. CD3을 발현하는 세포와 상호 작용하는 결합 암은 적합한 시험관 내 결합 분석에서 측정시 검출할 수 있는 결합이 약하거나 없음을 나타낼 수 있다. 이중 특이적 항원-결합 분자가 CD3 및/또는 MUC16을 발현하는 세포에 결합하는 정도는 본원의 실시예 5에 예시된 바와 같이 형광 활성 세포 분류(FACS)에 의해 평가될 수 있다.
예를 들어, 본 발명은 CD3을 발현하지만 MUC16를 발현하지 않는 인간 T 세포주(예를 들어, Jurkat), 영장류 T 세포(예를 들어, 사이노몰거스 말초 혈액 단핵 세포 [PBMC]) 및/또는 MUC16 발현 세포에 특이적으로 결합하는 항체, 항원-결합 단편, 이중 특이적 항체를 포함한다.
본 발명은, 약하거나(예를 들어, 낮음) 심지어 검출되지 않는 결합 또는 결합 친화도로 인간 CD3에 결합하는 항체, 항원-결합 단편, 및 이중 특이적 항체를 포함한다.
본 발명은, 약하거나(예를 들어, 낮음) 심지어 검출되지 않는 결합 또는 결합 친화도로 원숭이(즉, 사이노몰거스) CD3에 결합하는 항체, 항원-결합 단편, 및 이중 특이적 항체를 포함한다.
본 발명은 인간 CD3에 결합하고 T 세포 활성화를 유도하는 항체, 항원-결합 단편, 및 이중 특이적 항체를 포함한다.
본 발명은 대상체에서 종양 항원 발현 세포를 파괴할 수 있는 항-CD3/항-MUC16 이중 특이적 항원 결합 분자를 포함한다(예를 들어, 실시예 8, 생물 발광 이미징 분석법, 또는 실질적으로 유사한 분석법 참조). 예를 들어, 특정 실시예에 따르면, 항-CD3/항-MUC16 이중 특이적 항원-결합 분자가 제공되고, 여기서 대상에 대한 이중 특이적 항원-결합 분자 10 μg의 단일 투여로 대상에서 MUC16-발현 세포의 수를 감소시킨다(예를 들어, 대상에서 종양 성장이 진압되거나 억제됨). 달리 명시되지 않는 한, 생물 발광 래디언스는 [p/s/cm2²/sr]를 나타낸다.
본 발명은 또한 생체 내 MUC16 양성 난소암 이종 이식 모델에서 종양 성장을 억제하는 항-MUC16 항체 약물 접합체를 포함한다(예를 들면, 실시예 10, 생물 발광 이미징 분석법, 또는 실질적으로 유사한 분석법 참조). 특정 실시예에서, 화합물 7과의 항-MUC16 항체 약물 접합체가 제공되며, 여기서 85μg/kg의 용량으로 투여된 4번의 주 1회 투여량은 생체 내에서의 복강 내 OVCAR3/luc 종양 성장을 억제한다. 특정 실시예에서, 화합물 7과의 항-MUC16 항체 약물 접합체가 제공되며, 85μg/kg의 용량으로 투여된 4번의 주 1회 투여량은 생체 내에서 피하 OVCAR3/luc 종양 성장을 억제한다. 특정 실시예에서, 85/kg, 170㎍/kg 또는 340μg/kg의 용량에서의 단일 투여가 생체 내에서 복막 내 OVCAR3/luc 종양 성장을 억제하는 화합물 10과 항-MUC16 항체 약물 접합체가 제공된다. 달리 명시되지 않는 한, 생물 발광 래디언스는 [p/s/cm2²/sr]를 나타낸다.
또한, 본 발명은 인간화 MUC16 X CD3 마우스(인간 MUC16 및 CD3 발현에 동형인 마우스, MUC16hu/hu x CD3hu/hu), CD3 인간화 마우스(인간 CD3 발현에 동형인 마우스, CD3hu/hu) 및 실시예 7 및 도 1, 2 및 3에 기재된 균주 정합(75% C57BL, 25% 129Sv) 야생형(WT) 마우스에서 약동학 프로파일을 나타내는 항-CD3/항-MUC16 이중 특이적 항원 결합 분자를 포함한다.
에피토프 매핑 및 관련 기술
본 발명의 항원-결합 분자가 결합하는 CD3 및/또는 MUC16 상의 에피토프는 CD3 또는 MUC16 단백질의 3개 이상(예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 또는 그 이상)의 단일 연속 서열로 구성될 수 있다. 대안적으로, 에피토프는 CD3 또는 MUC16의 다수의 불연속적인 아미노산(또는 아미노산 서열)으로 구성될 수 있다. 본 발명의 항체는 단일 CD3 사슬(예를 들어, CD3-엡실론, CD3-델타 또는 CD3-감마) 내에 함유된 아미노산과 상호 작용할 수 있거나, 둘 이상의 상이한 CD3 사슬 상의 아미노산과 상호 작용할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "에피토프"는 파라토프라고 알려진 항체 분자의 가변 영역에서 특이적 항원-결합 부위와 상호작용하는 항원 결정기를 말한다. 단일한 항원은 하나 이상의 에피토프를 가질 수 있다. 따라서, 상이한 항체는 항원 상의 상이한 영역에 결합할 수 있고 상이한 생물학적 효과를 가질 수 있다. 에피토프는 구조적 또는 선형일 수 있다. 구조적 에피토프는 선형 폴리펩타이드 사슬의 상이한 부분으로부터 공간적으로 병치된 아미노산에 의해 생성된다. 선형 에피토프는 폴리펩타이드 사슬의 인접한 아미노산 잔기에 의해 생성된 것이다. 특정 환경에서, 에피토프는 항원 상에 당류, 포스포릴기 또는 설포닐 기의 분체를 포함할 수 있다.
당업자에게 공지된 다양한 기법을 사용하여 항체의 항원-결합 도메인이 폴리펩타이드 또는 단백질 내에서 "하나 이상의 아미노산과 상호작용하는지" 여부를 결정할 수 있다. 예시적인 기술은 예를 들어, 할로우 및 레인(Harlow and Lane)(Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harb., NY)의 Antibodies 에 기재된 것과 같은 정례적 교차-차단 분석, 알라닌 스캐닝 돌연변이 분석, 펩타이드 블롯 분석(라이네케(Reineke), 2004, Methods Mol Biol 248 : 443-463), 및 펩타이드 절단 분석을 포함한다. 또한, 항원의 에피토프 절단, 에피토프 추출 및 화학적 변형과 같은 방법을 사용할 수 있다(토머(Tomer) (2000) Prot. Sci. 9: 487-496). 항체의 항원-결합 도메인이 상호작용하는 폴리펩타이드 내의 아미노산을 확인하는데 사용될 수 있는 또 다른 방법은 질량 분광측정법에 의해 검출된 수소/중수소 교환이다. 일반적인 견지에서, 수소/중수소 교환 방법은 관심있는 단백질을 중수소 표지하고, 이후에 중수소 표지 단백질에 항체를 결합시키는 것이 관여한다. 다음으로, 단백질/항체 복합체는 물로 옮겨짐으로써 수소-중수소 교환이 항체에 의해 보호되는 잔기(중수소로 표지된 체 유지됨)를 제외한 모든 잔기에서 일어난다. 항체가 해리된 이후, 표적 단백질은 프로테아제 분해 및 질량 분광측정법에 착수되고, 이로써 항체가 상호작용하는 특이적 아미노산에 해당하는 중수소-표지된 잔기를 드러낸다. 예를 들어, 어링(Ehring)의 (1999) Analytical Biochemistry 267(2):252-259; 엔젠 및 스미스(Engen and Smith)의 (2001) Anal.Chem. 73:256A-265A를 참조한다. 항원/항체 복합체의 X-선 결정학 또한 에피토프 매핑 목적으로 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 본원에 기술된 임의의 특정 예시적인 항체(예를 들어, 본원의 표 1에 개시된 바와 같은 임의의 아미노산 서열을 포함하는 항체)와 동일한 에피토프에 결합하는 항-MUC16 항체를 포함한다. 마찬가지로, 본 발명은 또한 본원에 기재된 임의의 특정 예시적인 항체(예를 들어, 본원의 표 1에 기재된 바와 같은 임의의 아미노산 서열을 포함하는 항체)로 MUC16에 대한 결합을 위해 경쟁하는 항-MUC16 항체를 포함한다.
또한, 본 발명은 특별히 낮거나 검출되지 않는 결합 또는 결합 친화도로 인간 CD3 및/또는 사이노몰거스 CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인, 인간 MUC16에 특이적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하는 이중 특이적 항원-결합 분자를 포함하고, 상기 제1 항원-결합 도메인은 본원에 기재된 임의의 특정 예시적인 CD3 특이적 항원-결합 도메인과 동일한 CD3상의 에피토프에 결합하고/하거나 상기 제2 항원 결합 도메인은 본원에 기재된 임의의 특정 예시적인 MUC16-특이적 항원-결합 도메인과 동일한 MUC16상의 에피토프에 결합한다.
마찬가지로, 본 발명은 또한 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인, 및 인간 MUC16에 특이적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하는 이중 특이적 항원-결합 분자를 포함하고, 상기 제1 항원 결합 도메인은 본원에 기재된 임의의 특정 예시적인 CD3-특이적 항원-결합 도메인으로 CD3에 대한 결합을 위해 경쟁하고/하거나 제2 항원 결합 도메인은 본원에 기재된 임의의 특정 예시적인 MUC16-특이적 항원-결합 도메인으로 MUC16에 대한 결합을 위해 경쟁한다.
당업계에 공지된 통상적인 방법을 사용하여, 특정 항원-결합 분자(예컨대, 항체) 또는 그의 항원-결합 도메인이 본 발명의 기준 항원-결합 분자와 동일한 에피토프에 결합하거나, 본 발명의 기준 항원-결합 분자로 결합을 위해 경쟁하는지의 여부를 쉽게 결정할 수 있다. 예를 들어, 시험 항체가 본 발명의 기준 이중 특이적 항원-결합 분자와 동일한 MUC16(또는 CD3)상의 에피토프에 결합하는지를 결정하기 위해, 상기 기준 이중 특이적 분자는 먼저 MUC16 단백질(또는 CD3 단백질)에 결합할 수 있다. 다음으로, 테스트 항체가 MUC16(또는 CD3) 분자에 결합하는 능력을 평가한다. 시험 항체가 기준 이중 특이적 항원-결합 분자와의 포화 결합 후에 MUC16(또는 CD3)에 결합할 수 있다면, 시험 항체는 기준 이중 특이적 항원-결합 분자와는 다른 MUC16(또는 CD3) 의 에피토프에 결합한다는 결론을 내릴 수 있다. 한편, 시험 항체가 기준 이중 특이적 항원-결합 분자와의 포화 결합 후에 MUC16(또는 CD3)에 결합할 수 없으면, 시험 항체는 본 발명의 기준 이중 특이적 항원-결합 분자에 의해 결합된 에피토프와 동일한 MUC16(또는 CD3)의 에피토프에 결합할 수 있다. 다음으로 추가적인 일상적 실험법(예를 들어, 펩타이드 돌연변이 및 결합 분석)이 시험 항체의 관찰된 결합 부족이 사실상 기준 이중 특이적 항원-결합 분자와 동일한 에피토프에 대한 결합 때문인지 여부 또는 입체적 차단(또는 또 다른 현상)이 관찰된 결합 부족을 부여하는지 여부를 검증하도록 수행될 수 있다. 이러한 종류의 실험은 ELISA, RIA, 비아코어, 유동 세포측정법 또는 당해 기술분야에서 이용가능한 임의의 다른 정량적 또는 정성적 항체-결합 분석을 사용하여 수행될 수 있다. 본 발명의 특정 실시예에 따르면, 예컨대, 1배, 5배, 10배, 20배 또는 100배 초과의 하나의 항원-결합 단백질이 경쟁적 결합 검정법에서 측정된 적어도 50%, 그러나 바람직하게는 75%, 90% 또는 심지어 99%까지 나머지의 결합을 억제한다면 2개의 항원-결합 단백질은 동일한(또는 중첩하는) 에피토프에 결합한다(예를 들어, 정한스(Junghans) 등의 Cancer Res. 1990 50:1495-1502를 참조한다). 대안적으로, 하나의 항원-결합 단백질의 결합을 감소시키거나 제거하는 항원에서 모든 아미노산 돌연변이가 필수적으로 다른 하나의 결합을 감소시키거나 제거하면, 두 항원-결합 단백질은 동일한 에피토프에 결합하는 것으로 간주된다. 하나의 항원-결합 단백질의 결합을 감소시키거나 제거하는 아미노산 돌연변이의 서브 세트만이 다른 하나의 결합을 감소시키거나 제거하는 경우, 2 개의 항원-결합 단백질은 "중첩된 에피토프"를 갖는 것으로 간주된다.
항체 또는 그의 항원-결합 도메인이 기준 항원-결합 분자로 결합을 위해 경쟁하는지 여부를 결정하기 위해, 상기 기술된 결합 방법론은 두 가지 방향으로 수행된다: 제1 방향에서, 기준 항원-결합 분자가 포화 조건 하에서 MUC16 단백질(또는 CD3 단백질)에 결합되도록 허용한 다음 MUC16(또는 CD3) 분자에 대한 시험 항체의 결합을 평가한다. 제2 방향에서, 시험 항체가 포화 조건 하에 MUC16(또는 CD3) 분자에 결합되도록 허용한 다음 MUC16(또는 CD3) 분자에 대한 기준 항원-결합 분자의 결합을 평가한다. 두 방향에서 첫번째(포화) 항원-결합 분자만이 MUC16(또는 CD3) 분자에 결합할 수 있다면, 시험 항체 및 기준 항원-결합 분자가 MUC16에 결합하기 위해 경쟁하는 것으로 결론을 내린다. 당업자라면 이해할 바와 같이, 기준 항원-결합 분자와의 결합을 경쟁하는 항체는 기준 항체로서 동일한 에피토프에 반드시 결합할 필요는 없지만, 중첩하거나 인접한 에피토프에 결합함으로써 기준 항체의 결합을 입체적으로 차단할 수 있다.
항원-결합 도메인의 제조 및 이중 특이적 분자의 구축
특정 항원에 특이적인 항원-결합 도메인은 당업계에 공지된 임의의 항체 생성 기술에 의해 제조될 수 있다. 일단 수득되면, 2개의 상이한 항원(예를 들어, CD3 및 MUC16)에 특이적인 2개의 상이한 항원-결합 도메인이 일상적 방법을 사용하여 본 발명의 이중 특이적 항원-결합 분자를 생성하도록 서로에 대해 적절히 배치될 수 있다. (본 발명의 이중 특이적 항원-결합 분자를 제조하는 데 사용될 수 있는 예시적인 이중 특이적 항체 포맷에 대한 논의는 본 명세서의 다른 곳에서 제공된다). 특정 실시예에서, 본 발명의 다중 특이적 항원-결합 분자의 하나 이상의 개별 성분(예를 들어, 중쇄 및 경쇄)은 키메라, 인간화 또는 완전 인간 항체로부터 유래된다. 이러한 항체를 제조하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 본 발명의 이중 특이적 항원-결합 분자의 중쇄 및/또는 경쇄 중 하나 이상은 VELOCIMMUNETM 기술을 사용하여 제조될 수 있다. VELOCIMMUNETM 기술(또는 다른 인간 항체 생성 기술)을 사용하여, 특정 항원(예를 들어, CD3 또는 MUC16)에 대한 고 친화성 키메라 항체를 처음에는 인간 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 가지고 단리하였다. 항체는 친화도, 선택성, 에피토프 등을 포함하는 바람직한 특징에 대해 특성화되고 선택된다. 마우스 불변 영역은 목적하는 인간 불변 영역으로 대체되어 본 발명의 이중 특이적 항원-결합 분자에 통합될 수 있는 완전 인간 중쇄 및/또는 경쇄를 생성한다.
유전자 조작 동물은 인간 이중 특이적 항원-결합 분자를 제조하는 데 사용될 수 있다. 예를 들어, 내인성 마우스 면역 글로불린 경쇄 가변 서열을 재배치 및 발현시킬 수 없는 유전적으로 변형된 마우스가 사용될 수 있으며, 상기 마우스는 내인성 마우스 카파 유전자좌에서 마우스 카파 불변 유전자에 작동 가능하게 연결된 인간 면역 글로불린 서열에 의해 코딩된 하나 또는 두 개의 인간 경쇄 가변 도메인만을 발현한다. 이러한 유전자 변형 마우스는 2개의 상이한 인간 경쇄 가변 영역 유전자 단편 중 하나로부터 유래된 가변 도메인을 포함하는 동일한 경쇄와 결합하는 2개의 상이한 중쇄를 포함하는 완전 인간 이중 특이적 항원-결합 분자를 생성하는데 사용될 수 있다. (예를 들어, 미국 특허 공개 공보 제2011/0195454호를 참조한다). 완전 인간은 항체, 또는 항원-결합 단편 또는 그의 면역 글로불린 도메인을 칭하고, 항체 또는 항원-결합 단편 또는 그의 면역 글로불린 도메인의 각 폴리펩타이드의 전체 길이에 걸쳐 인간 서열로부터 유래된 DNA에 의해 코딩되는 아미노산 서열을 포함한다. 일부의 경우, 완전 인간 서열은 인간 내인성 단백질로부터 유도된다. 다른 예에서, 완전 인간 단백질 또는 단백질 서열은 각 성분 서열이 인간 서열로부터 유래된 키메라 서열을 포함한다. 임의의 이론에 구속되지 않지만, 키메라 단백질 또는 키메라 서열은 일반적으로 예를 들어, 임의의 야생형 인간 면역 글로블린 영역 또는 도메인과 비교하여 성분 서열의 접합부에서 면역원성 에피토프의 생성을 최소화하도록 설계된다.
생물학적 동등성
본 발명은 본 명세서에 개시된 예시적 분자와는 다르지만 CD3 및/또는 MUC16에 결합하는 능력을 유지하는 아미노산 서열을 갖는 항원-결합 분자를 포함한다. 이러한 변이체 분자는 부모 서열과 비교할 때 아미노산의 하나 이상의 첨가, 결실, 또는 치환을 포함하지만, 기재된 항원-결합 분자의 것과 필수적으로 동등한 생물학적 활성을 나타낸다.
본 발명은 본원에 개시된 임의의 예시적 항원-결합 분자에 생물학적으로 동등한 항원-결합 분자를 포함한다. 두 개의 항원-결합 단백질 또는 항체는, 예를 들어, 유사한 실험 조건 하에서 동일한 몰 용량, 단일 용량 또는 다중 용량 둘 중 하나로 투여할 때 흡수 속도 및 흡수 정도가 유의한 차이를 보이지 않는 약제학적 동등물 또는 약제학적 대안물인 경우 생물학적으로 동등한 것으로 고려된다. 일부 항원-결합 분자는 흡수 정도는 동등하지만 흡수 속도가 동등하지 않은 경우 동등물 또는 약제학적 대안물로 고려될 것이고, 이러한 흡수 속도에서 차이가 고의적이고, 표지에서 반영되고, 예컨대, 만성적인 사용에 효과적인 신체 약물 농도의 달성에 필수적이지 않으며, 연구된 특정한 약물 제품에 대해 의학적으로 사소한 것으로 고려되기 때문에 아직 생물학적으로 동등한 것으로 고려될 수 있다.
일 실시예에서, 두 개의 항원-결합 단백질은 이의 안전성, 순도 또는 효능에 임상적으로 의미 있는 차이가 없는 경우 생물학적으로 동등하다.
일 실시예에서, 환자가 면역원성의 임상적으로 유의한 변화 또는 감소된 유효성을 포함하는 부작용 위험의 예상되는 증가 없이 기준 제품과 생물학적 제품 사이에서 1회 이상 전환할 수 있는 경우에 이러한 전환이 없는 지속된 요법과 비교한 바 두 개의 항원-결합 단백질은 생물학적으로 동등하다.
일 실시예에서, 두 개의 항원-결합 단백질은 둘 다가 조건 또는 사용 조건에 대한 공통적 기작 또는 작용 기작에 의해 작용하는 경우 이러한 기작이 공지된 정도로 생물학적으로 동등하다.
생물학적 동등성은 생체 내 및 시험관 내 방법에 의해 입증될 수 있다. 생물학적 동등성 척도는, 예를 들어, (a) 혈액, 혈장, 혈청 또는 다른 생물학적 유체에서 항체 또는 이의 대사물의 농도가 시간의 함수로서 측정되는 인간 또는 다른 포유동물에서의 생체내 테스트; (b) 인간 생체내 생체 유용성 데이터와 상호 관련되었고 이를 합리적으로 예측하는 시험관내 테스트; (c) 항체(또는 이의 표적)의 적절한 급성 약리학적 효과가 시간의 함수로서 측정되는 인간 또는 다른 포유동물에서의 생체내 테스트; (d) 항원-결합 단백질의 안전성, 효능 또는 생체 유용성 또는 생물학적 동등성을 확립하는 잘 제어된 임상 테스트를 포함한다.
본원에 기재된 예시적 이중 특이적 항원-결합 분자의 생물학적으로 동등한 변이체는, 예를 들어, 잔기 또는 서열의 다양한 치환을 수행하거나, 생물학적 활성에 필요하지 않은 말단 또는 내부 잔기 또는 서열을 결실시킴으로써 제조될 수 있다. 예를 들어, 생물학적 활성에 필수적이지 않은 시스테인 잔기는 결실되거나 다른 아미노산으로 치환되어 재생시 불필요하거나 부정확한 분자내 디설파이드 브릿지의 형성을 방지할 수 있다. 다른 맥락에서, 생물학적으로 동등한 항원-결합 단백질은 분자의 글리코실화 특성을 변형시키는 아미노산 변화, 예를 들어, 글리코실화를 제거(eliminate) 또는 제거(remove)하는 돌연변이를 포함하는 본원에 기재된 예시적인 이중 특이적 항원-결합 분자의 변이체를 포함할 수 있다.
종 선택성과 종 교차 반응성
본 발명의 특정 실시예에 따르면, 인간 CD3에 결합하지만 다른 종으로부터의 CD3에는 결합하지 않는 항원-결합 분자가 제공된다. 또한 인간 MUC16에 결합하는 항원-결합 분자가 제공된다. 본 발명은 또한 하나 이상의 비인간 종으로부터 인간 CD3 및 CD3에 결합하는 항원-결합 분자; 및/또는 인간 MUC16에 결합하는 항원-결합 분자를 포함한다.
본 발명의 특정 실시예에 따르면, 인간 CD3 및/또는 인간 MUC16에 결합하고, 경우에 따라, 마우스, 랫, 기니피그, 햄스터, 게르빌루스, 돼지, 고양이, 개, 토끼, 염소, 양, 소, 말, 낙타, 사이노몰거스, 마모셋, 레수스, 또는 침팬지 CD3 및/또는 MUC16 중 하나 이상에 결합할 수 있거나 결합하지 않는 항원-결합 분자가 제공된다. 예를 들어, 본 발명의 특정 예시적 실시예에서, 인간 CD3 및 사이노몰거스 CD3에 결합하는 제1 항원 결합 도메인 및 인간 MUC16에 특이적으로 결합하는 제2 항원 결합 도메인을 포함하는 이중 특이적 항원-결합 분자가 제공된다.
항체 약물 접합체(ADC)
본 발명은 세포 독성제, 화학 요법 약물, 면역 억제제 또는 방사성 동위 원소와 같은 치료 분체에 접합된 항-MUC16 항체 또는 그의 항원-결합 단편을 포함하는 항체-약물 접합체를 제공한다. 일반적으로, ADC는 A-[L-P]y를 포함하고, 여기서 A는 항원-결합 분자, 예컨대, 항-MUC16 항체 또는 그의 단편(예를 들어, 표 1에 열거 된 임의의 HCDR3 아미노산 서열로부터 선택된 적어도 하나의 HCDR3을 포함하는 단편)이고, L은 링커이고, P는 페이로드 또는 치료 분체(예를 들어, 세포 독성제)이고, y는 1 내지 30의 정수이다. 다양일 실시예에서, ADC는 표 1에 기재된 서열 번호(예를 들어, 서열 번호 2 및 10) 또는 특정 HCVR/LCVR 쌍(예를 들어, 서열 번호 2/10)의 아미노산 서열을 갖는 HCVR 및 LCVR의 CDR을 포함하는 항-MUC16 항체 또는 그의 항원 결합 단편을 포함한다. 일부 경우, 항-MUC16 항체 또는 단편은 표 1에 기재된 서열 번호(예를 들어, 서열 번호 4-6-8-12-14-16)의 아미노산 서열을 갖는 CDR을 포함한다. 일부 경우, 항-MUC16 항체 또는 단편은 표 1에 기재된 서열 번호(예를 들어, 서열 번호 2 및 10), 또는 특정 아미노산 서열쌍(예를 들어, 서열 번호 2/10)의 아미노산 서열을 갖는 HCVR 및 LCVR을 포함한다. 일부 경우, 항-MUC16 항체는 서열 번호 1899의 잔기 13791-14451에 상응하는 인간 MUC16의 5 개의 막 근위 SEA 도메인 중 하나 이상 내에서 인간 MUC16에 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편이다. 일부 경우, 항-MUC16 항체는 서열 번호 1899의 잔기 13810-14451 내의 인간 MUC16에 결합하는 항체 또는 항원 결합 단편이다. 일부 경우, 항-MUC16 항체는 인간 MUC16의 SEA1, SEA2, SEA3, SEA4, SEA5, SEA6, SEA7, SEA8, SEA9, SEA10, SEA11, SEA12, SEA13, SEA14, SEA15 또는 SEA16 중 어느 하나 이상에 결합하는 항체 또는 항원-결합 단편이다.
세포 독성제는 세포의 성장, 생존 또는 증식에 해로운 임의의 제제를 포함한다. 본 발명의 항원-결합 분자 또는 항체는 본원에서 "페이로드(payloads)"로 지칭되는 이러한 세포 독성제를 표적 세포에 전달한다. ADC 형성을 위한 적절한 세포 독성제 및 화학 요법제의 예는 당업계에 공지되어 있다.
본 발명의 이러한 양상에 따른 항-MUC16 항체에 접합될 수 있는 적합한 세포 독성제 및 화학 요법제의 예는 예를 들면, 1-(2클로로에틸)-1,2-디메탄설포닐 하이드라지드, 1,8-디히드록시-비시클로[7.3.1]트리데카-4,9-디엔-2,6-디인-13-온, 1-데히드로 테스토스테론, 5-플루오로 우라실, 6-메르캅토퓨린, 6-티오구아닌, 9-아미노 캄토테신, 액티노마이신 D, 아마니틴, 아미노프테린, 안구이딘, 안트라시클린, 안트라마이신(AMC), 아우리스타틴(모노메틸 아우리스타틴 E 또는 모노메틸 아우리스타틴 F), 블레오마이신, 부술판, 부티르산, 칼리케아미신, 캄프토테신, 카르미노마이신, 카르무스틴, 세마도틴, 시스플라틴, 콜치신, 콤브레타스타틴, 시클로 포스파마이드, 시타라빈, 시토카라신 B, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데카르바진, 디아세톡시펜틸독소루비신, 디브로모만니톨, 디히드록시 안트라신 디온, 디소라졸, 돌라스타틴, 독소루비신, 듀오카르마이신, 에키노마이신, 엘레우테로빈, 에메틴, 에포틸론, 에스페라미신, 에스트라무스틴, 에티디움 브로마이드, 에토포사이드, 플루오로우라실, 젤다나마이신, 그라미시딘 D, 글루코코르티코이드, 이리노테칸, 렙토마이신, 류로신, 리도카인, 로무스틴(CCNU), 마이탄시노이드, 메클로레타민, 멜팔란, 메르카토퓨린, 메토프테린, 메토트렉세이트, 미트라마이신, 미토마이신, 미토잔트론, N8-아세틸 스페르미딘, 포도필로톡신, 프로카인, 프로프라놀롤, 프테리딘, 퓨로마이신, 리조신, 스트렙토조토신, 탈리소마이신, 탁솔, 테노포사이드, 테트라카인, 티오에파 클로람부실, 토마이마이신, 토포테칸, 튜블리신, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈 및 이들 중 임의의 것의 유도체를 포함한다.
특정 실시예에 따르면, 항-MUC16 항체에 접합된 세포 독성제는 모노메틸 아우리스타틴 E(MMAE) 또는 모노메틸 아우리스타틴 F(MMAF)와 같은 아우리스타틴, TUB-OH 또는 TUB-OMOM과 같은 튜블리신, 토마이마이신 유도체, 돌라스타틴 유도체 또는 DM1 또는 DM4와 같은 메이탄시노이드이다. 일부 실시예에서, 세포 독성제는 화학식 (I)의 구조를 갖는 메이탄시노이드이고, 화학식 (I)의 화합물의 입체 이성질체를 포함하고:
Figure pct00012
(화학식 I)
여기서 A는 아릴렌 또는 헤테로아릴렌이다.
일부 실시예에서, A는 임의로 치환된, 벤젠, 피리딘, 나프탈렌, 또는 퀴놀론의 2가 라디칼이다.
일부 실시예에서, A는 아릴렌이다.
일부 실시예에서, A는:
Figure pct00013
이고
여기서:
R1은 독립적으로 각각의 경우, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 알카릴, 아르알킬, 할로, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 히드록실, 시아노, 니트로,
Figure pct00014
, 또는 아지도이고,
상기 RA는 알킬 또는 헤테로알킬이고;
n은 0 내지 4의 정수이고;
m은 0 내지 3의 정수이고;
p는 0 내지 6의 정수이고;
q는 0 내지 5의 정수이다.
일부 실시예에서, 화학식 I의 화합물은 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
및
Figure pct00027
일 실시예에서, 화학식 (I)의 화합물은
Figure pct00028
이다.
하기의 화학식 (IA)에 도시된 바와 같이 일부 실시예에서, 화학식 (I)의 메이탄시노이드는 링커를 통해 항-MUC16 항체 또는 그의 항원-결합 단편에 접합하고:
Figure pct00029
(화학식 IA)
여기서:
화학식 (I)과 관련하여 전술한 바와 같이 A는 아릴렌 또는 헤테로 아릴렌이고;
L은 링커이고;
BA는 항-MUC16 항체 또는 그의 항원-결합 단편이고;
k는 1 내지 30의 정수이다.
다양한 실시예에서, L은:
Figure pct00030
이고
여기서:
SP는 스페이서이고;
Figure pct00031
은 항-MUC16 항체 또는 그의 단편에 대한 하나 이상의 결합이며;
AA1 은 아미노산이며;
AA2는 아미노산이다.
일부 실시예에서, AA1-AA2는 발린-시트룰린, 시트룰린-발린, 리신-페닐알라닌, 페닐알라닌-리신, 발린-아스파라긴, 아스파라긴-발린, 트레오닌-아스파라긴, 아스파라긴-트레오닌, 세린-아스파라긴, 아스파라긴-세린, 페닐알라닌-아스파라긴, 아스파라긴-페닐알라닌, 류신-아스파라긴, 아스파라긴-류신, 이소류신-아스파라긴, 아스파라긴-이소류신, 글리신-아스파라긴, 아스파라긴-글리신, 글루탐산-아스파라긴, 아스파라긴-글루탐산, 시트룰린-아스파라긴, 아스파라긴-시트룰린, 알라닌-아스파라긴 또는 아스파라긴-알라닌이다.
일부 실시예에서, SP는:
Figure pct00032
또는
Figure pct00033
이고
여기서:
Figure pct00034
은 항-MUC16 항체 또는 그의 단편에 대한 결합이며;
b는 2 내지 8 의 정수이다.
다른 실시 양태에서, L은
Figure pct00035
또는
Figure pct00036
이고
여기서:
Figure pct00037
은 항-MUC16 항체 또는 그의 단편에 대한 결합이며;
b는 2 내지 8의 정수이다.
일 실시예에서, 링커를 포함하며 항-MUC16 항체 또는 그의 항원-결합 단편에 결합되는 화학식 (IA)의 화합물은:
Figure pct00038
이고,
여기서
Figure pct00039
은 항-MUC16 항체 또는 그의 단편에 대한 결합이다. 일부 경우, 이 분체는 "화합물 10"으로 언급된다.
일 실시예에서, 링커를 포함하며 항-MUC16 항체 또는 그의 항원-결합 단편에 결합되는 화학식 (IA)의 화합물은
Figure pct00040
이고,
여기서
Figure pct00041
은 항-MUC16 항체 또는 그의 단편에 대한 결합이다. 일부 경우, 이 분체는 "화합물 60"으로 언급된다.
일부 실시예에서, 세포 독성제는 화학식 (II)의 구조를 갖는 메이탄시노이드이고, 하기 화학식 (II)의 화합물의 입체 이성질체를 포함하고:
Figure pct00042
(화학식 II)
여기서:
A3a은 아미노산, 2-20 아미노산, 알킬, 알키닐, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴을 갖는 펩티드 화학식 -CR5R6-, -O-, -C(= O)-, -O-C(=O)-, -C(=O)-O-, -O-C(=O)-O-, -C(=O)-(CHx)p1-,-C(=O)-O-(CHx)p1-, -(CHx)p1-C(=O)-, -(CHx)p1-C(=O)-O-, -(O-(CH2)p2-)p3-,-((CH2)p2-O-)p3-, -C(=S)-, -C(=S)-S-, -C(=S)-NH-, -S-C(=S)-, -S-C(=S)-S-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR4-,-N(R4)-C(=O)-N(R8)-, -N(R4)-C(=O)O-, -N(R4)-C(=O)-, -C(=O)-N(R4)-, -C(=O)-N(R4)-C(=O)-, 또는 -O-C(=O)-NR4-, 상기 알킬, 알키닐, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로사이클릴은 선택적으로 치환되었고;
p1, p2 및 p3은 각각 독립적으로 0, 또는 1 내지 100의 정수이고;
x는 0, 1 또는 2이고;
R4, R5, R6 및 R8은 각각 독립적으로 H, 또는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴이고;
R4a는 치환 또는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴이다.
일부 실시예에서, 화학식 (II)의 화합물은,
Figure pct00043
Figure pct00044
및
Figure pct00045
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시예에서, 화학식 (II)의 화합물은
Figure pct00046
이다.
하기의 화학식 (IIA)에서와 같이 몇몇 실시예에서, 화학식 (II)의 메이탄시노이드는 링커를 통해 항-MUC16 항체 또는 그의 항원-결합 단편에 접합되고:
Figure pct00047
(화학식 IIA)
여기서:
BA는 항-MUC16 항체 또는 그의 항원-결합 단편이고;
a는 1 내지 30의 정수이고;
Z2는 구조식 -Z2A-Z2B-Z2C-Z2D에 의해 표현되고, 여기서 Z2A, Z2B, Z2C 및 Z2D는 각각 독립적으로 부재하고, 아미노산, 2-20 아미노산을 갖는 펩타이드, 알킬, 알키닐, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -CR5R6-, -O-, -C(=O)-, -O-C(=O)-, -C(=O)-O-, -O-C(=O)-O-, -C(=O)-(CHx)p1, -C(=O)-O-(CHx)p1, -(CHx)p1-C(=O)-, -(CHx)p1-C(=O)-O-, -(O-(CH2)p2-)p3-, -((CH2)p2-O-)p3-, -C(=S)-, -C(=S)-S-, -C(=S)-NH-, -S-C(=S)-, -S-C(=S)-S-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR4-, -N(R4)-C(=O)-N(R8)-, -N(R4)-C(=O)O-, -N(R4)-C(=O)-, -C(=O)-N(R4)-, -C(=O)-N(R4)-C(=O)-, -O-C(=O)-N(R4), -O-C(=S)-N(R4)-, -C(=S)-N(R4)-, -N=C=S,
-N=C=O,
Figure pct00048
또는
Figure pct00049
이고;
A는 천연 또는 비 천연 아미노산, 또는 2 내지 20개의 아미노산을 포함하는 펩타이드이고;
W는 -O-, -S-, -CR5R6, 또는 -NR4-이고;
X는 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로시클릴이고, 상기 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 헤테로시클릴은 임의적으로 치환되고;
상기 A1, A3, 및 R1은 각각 독립적으로 아미노산, 2-20 아미노산을 갖는 펩타이드, 알킬, 알키닐, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, -CR5R6-, -O-, -C(=O)-, -O-C(=O)-, -C(=O)-O-, -O-C(=O)-O-, -C(=O)-(CHx)p1-, -C(=O)-O-(CHx)p1-, -(CHx)p1-C(=O)-, -(CHx)p1-C(=O)-O-, -(O-(CH2)p2-)p3-, -((CH2)p2-O-)p3-, -C(=S)-, -C(=S)-S-, -S-C(=S)-, -C(=S)-NH-, -S-C(=S)-S-, -S-, -SO-, -SO2-, -NR4-, -N(R4)-C(=O)-N(R8)-, -N(R4)-C(=O)O-, -N(R4)-C(=O)-, -C(=O)-N(R4)-, -C(=O)-N(R4)-C(=O)-, 또는 -O-C(=O)-NR4-이고, 상기 알킬, 알키닐, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 헤테로시클릴은 선택적으로 치환되고;
R17은 O, S, NR18, 및 CR5R6로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R18은 H, 알킬, 알키닐, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 아실로 이루어진 군으로부터 선택되고, 상기 알킬, 알키닐, 알케닐, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 및 아실은 선택적으로 치환되고;
R4, R5, R6 및 R8은 각각 독립적으로 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴이고;
R4a는 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알케닐, 치환 또는 비치환된 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 치환 또는 비치환된 헤테로아릴 또는 치환 또는 비치환된 헤테로시클릴이고;
p1, p2 및 p3은 각각 독립적으로 0, 또는 1 내지 100의 정수이고;
x는 0, 1 또는 2이다.
화학식 (IIA)의 일부 실시예에서, A는 발린-시트룰린, 시트룰린 발린, 리신-페닐알라닌, 페닐알라닌-리신, 발린-아스파라긴, 아스파라긴-발린, 트레오닌-아스파라긴, 아스파라긴-트레오닌, 세린-아스파라긴, 아스파라긴-세린, 페닐알라닌-아스파라긴, 아스파라긴-페닐알라닌, 류신-아스파라긴, 아스파라긴-류신, 이소류신-아스파라긴, 아스파라긴-이소류신, 글리신-아스파라긴, 아스파라긴-글리신, 글루탐산-아스파라긴, 아스파라긴-글루탐산, 시트룰린-아스파라긴, 아스파라긴-시트룰린, 알라닌-아스파라긴 및 아스파라긴-알라닌으로 이루어진 군으로부터 선택되는 펩타이드이다.
일 실시예에서, 항-MUC16 항체 또는 이의 항원-결합 단편에 결합되는 화학식 (IIA)의 화합물은:
Figure pct00050
이고,
여기서
Figure pct00051
은 항-MUC16 항체 또는 그의 단편에 대한 결합이다. 일부 경우, 이 분체를 "화합물 7"이라고 한다
일부 실시예에서, 항-MUC16 항체 또는 이의 단편에 접합되는 세포 독성제는 순수 또는 실질적으로 순수한 하기 DM1의 부분입체 이성질체이고:
Figure pct00052
(DM1)
y는 1 내지 0의 정수이다.
다른 실시예에서, ADC는 "A-[L-P]y" 구조를 포함하고, 여기서 A는 항-MUC16 항체 또는 이의 항원-결합 단편이고, [L-P]는:
Figure pct00053
, 또는
Figure pct00054
또는
또는 이들의 혼합물이고,
상기 y는 1 내지 30의 정수이고,
Figure pct00055
은 항-MUC16 항체 또는 이의 단편에 대한 결합이다.
다른 메이탄시노이드 유도체는 국제 공개 특허 제2014/145090호, 국제 공개 특허 제2016/160615호, 및 국제 공개 특허 제2015/031396호에서 논의되고, 이들 각각은 그 전문이 본원에 참고 문헌으로 인용된다.
일부 실시예에서, 항-MUC16 항체 또는 이의 단편에 접합되는 세포 독성제는 MMAE 또는 MMAF이다.
당업계에 공지된 기타 세포 독성제는 본 발명의 범위 내에서 고려되고, 예컨대, 리신, C. 디피실 독소, 슈도모나스 외독소, 디프테리아 독소, 보툴리눔 독소, 브리오딘, 사포린, 자리공(pokeweed) 독소(즉, 피톨락카톡신 및 피톨락시제닌)와 같은 단백질 독소, 및 사프라(Sapra) 등의 Pharmacol.& Therapeutics, 2013, 138:452-469에 기재된 것과 같은 다른 것을 포함한다.
세포 독성제("페이로드")는 단백질 분자(즉, 항체)에 페이로드 화합물을 공유 결합하는 화학적 링커를 통하여 본 발명의 항-MUC16 항원-결합 분자 또는 항체에 속박될 수 있다. 특정 링커의 예시적인 실시예는 상기 논의되었다. 보다 일반적으로, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "링커"는 결합제(예를 들어, 항체 또는 그의 항원 결합 단편)를 본원에 기재된 페이로드 화합물과 연결(link), 연결(connect) 또는 결합시키는 임의의 2가 그룹 또는 분체를 지칭한다. 일반적으로, 본원에 기술된 항체 접합체에 대한 적합한 결합제 링커는 항체의 순환 반감기를 이용하기에 충분히 안정한 동시에, 접합체의 항원-매개 내재화 후에 항체를 방출할 수 있는 것이다. 링커는 절단 가능하거나 절단 불가능할 수 있다. 절단 가능한 링커는 내재화 후에, 예를 들어, 가수 분해, 환원 또는 효소 반응을 통한 절단과 같이 세포 내 대사에 의해 분해되는 링커이다. 절단 불가능한 링커는 내재화 후 항체의 리소좀 분해를 통해 부착된 페이로드를 방출하는 링커이다. 적합한 링커는 산-불안정성 링커, 가수 분해-불안정성 링커, 효소적으로 절단 가능한 링커, 환원 불안정성 링커, 자가-박멸 링커 및 절단 불가능한 링커를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 적합한 링커는 또한 펩타이드, 글루쿠로니드, 숙신이미드-티오에테르, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 단위, 히드라존, 말-카프로일 단위, 디펩타이드 단위, 발린-시트룰린 단위 및 파라-아미노벤질(PAB) 단위를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 일부 경우, 링커는 라이신 잔기 또는 시스테인 잔기를 통해(예를 들어, 항체 또는 단편의 디설파이드기의 절단을 통하거나 항체 또는 단편으로 조작된 시스테인 잔기를 통해) 항체 또는 항원-결합 단편에 결합할 수 있다. 일부의 경우, 링커는 트랜스글루타미나아제-매개 접합을 통해 유래된 것들을 포함하는 글루타민 잔기를 통해 항체 또는 단편에 결합할 수 있다.
본 발명의 맥락에서 사용될 수 있는 예시적인 링커는, 예를 들어, MC(6-말레이미도카프로일), MCC(말레이미도메틸 시클로헥산-1-카르복실레이트), MP(말레이미도프로파노일), val-cit(발린-시트룰린), val-ala(발린-알라닌), ala-phe(알라닌-페닐알라닌), phe-lys(페닐알라닌-리신), 프로테아제-절단 가능 링커에서 디펩타이드 부위, PAB(p-아미노벤질옥시카르보닐), SPP(N-숙신이미딜 4-(2-피리딜티오) 펜타노에이트), SMCC(N-숙신이미딜 4-(N-말레이미도메틸)시클로헥산-1 카르복실레이트), SIAB(N-숙신이미딜(4-아이오도-아세틸)아미노벤조에이트), 및 이의 변형체 및 조합물을 포함하거나 이들로 이루어지는 링커를 포함한다. 본 발명의 문맥에서 사용될 수 있는 링커의 추가의 예는 예를 들어, 미국 특허 제7,754,681호 및 문헌 Ducry, Bioconjugate Chem., 2010, 21:5-13 및 그 안에 인용된 참고 문헌에 기재되어 있으며, 그 내용은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다. 일부 경우에서, 링커는 진(Jin) 등의 Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2012, 20:3465-3469, 및 우(Wu) 등의 Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2016, 24:2697-2706에서 논의되는 것과 같은 자가-박멸 스페이서이거나 그를 함유한다.
페이로드는 항체 또는 항원-결합 분자 내의 특정 아미노산에의 부착을 통해 항-MUC16 항체 또는 항원-결합 단편에 연결될 수 있다. 본 발명의 맥락에서 사용될 수 있는 예시적인 아미노산 부착은 예를 들어, 라이신(예를 들어, 미국 특허 제5,208,020호; 미국 특허 공개 제2010/0129314호; 홀랜더(Hollander) 등의 Bioconjugate Chem., 2008, 19:358-361; 국제 공개 특허 제2005/089808호; 미국 특허 제5,714,586호; 미국 특허 공개 제2013/0101546호; 및 미국 특허 공개 제2012/0585592호 참조), 시스테인(예를 들어, 미국 공개 특허 제2007/0258987호; 국제 공개 특허 제2013/055993호; 국제 공개 특허 제2013/055990호; 국제 공개 특허 제2013/053873호; 국제 공개 특허 제2013/053872호; 국제 공개 특허 제2011/130598호; 미국 공개 특허 제2013/0101546호; 및 미국 특허 제7,750,116호 참조), 셀레노시스테인(예를 들어, 국제 공개 특허 제2008/122039호; 및 호퍼(Hofer) 등의 Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 2008, 105:12451-12456 참조), 포르밀 글리신(예를 들어, 카리코(Carrico) 등의 Nat. Chem. Biol., 2007, 3:321-322; 아가왈(Agarwal) 등의 Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 2013, 110:46-51, 및 라부카(Rabuka) 등의 Nat. Protocols, 2012, 10:1052-1067 참조), 비 천연 아미노산(예를 들어, 국제 공개 특허 제2013/068874호, 및 국제 공개 특허 제2012/166559호 참조) 및 산성 아미노산(예를 들어, 국제 공개 특허 제2012/05982호 참조). 링커는 탄수화물에 대한 부착을 통해 항원-결합 단백질에 접합될 수 있고(예를 들어, 미국 공개 특허 제2008/0305497호, 및 라이언(Ryan) 등의 Food & Agriculture Immunol., 2001, 13:127-130 참조) 및 디설파이드 링커에 대한 부착을 통해 항원-결합 단백질에 접합될 수 있다(예를 들어, 국제 공개 특허 제2013/085925호, 국제 공개 특허 제2010/010324호, 국제 공개 특허 제2011/018611호, 및 샤우낙(Shaunak) 등의 Nat. Chem. Biol., 2006, 2:312-313 참조).　
약물-대-항체의 비(DAR)은 항체 또는 항원-결합 단편에 접합된 약물의 평균 개수이고, 이는 ADC의 효율, 효능 및 약동학에 중요한 효과를 갖는다. 다양한 실시예에서, DAR은 항체 당 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8 약물 분자이다. 일부 실시예에서, DAR은 1 내지 4이다. 특정 실시예에서, DAR은 2 내지 4이다. 일부 경우에, DAR은 2 내지 3이다. 일부 경우에, DAR은 3 내지 4이다. 일부 실시예에서, DAR은 1 내지 10, 1 내지 20 또는 1 내지 30(즉, 항체 또는 그의 항원 결합 단편 당 1 내지 30 개의 약물 분자)이다.
치료적 제형 및 투여
본 발명은, 본 발명의 항원-결합 분자를 포함하는 약학 조성물을 제공한다. 본 발명의 약학 조성물은 개선된 이송, 전달, 내성 등을 제공하는 적합한 담체, 부형제 및 다른 제제와 함께 제형화된다. 다수의 적절한 제형은 모든 제약 화학자가 알고 있는 처방집 Remington 's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA에서 찾을 수 있다. 이들 제형은, 예를 들어, 분말, 페이스트, 연고, 젤리, 왁스, 오일, 지질, 소포(예컨대, LIPOFECTINTM, 라이프 테크놀로지스, 캘리포니아주 칼스바드 소재)를 포함한 지질(양이온성 또는 음이온성), DNA 접합체, 무수 흡수성 페이스트, 물-내-오일 및 오일-내-물 에멀전, 에멀전 카보왁스(다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜), 반-고체 겔, 및 카보왁스를 함유하는 반-고체 혼합물을 포함한다. 또한 포웰(Powell) 등의 "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA (1998) J Pharm Sci Technol 52:238-311를 참조한다.
환자에게 투여되는 항원-결합 분자의 투여량은 환자의 연령 및 크기, 표적 질환, 상태, 투여 경로 등에 따라 달라질 수 있다. 바람직한 투여량은 전형적으로 체중 또는 신체 표면적에 따라 계산된다. 본 발명의 이중 특이적 항원 결합 분자가 성인 환자에서 치료 목적으로 사용되는 경우, 본 발명의 이중 특이적 항원 결합 분자를 통상 kg 체중 당 약 0.01 내지 약 20 mg의 단일 용량, 보다 바람직하게는 kg 체중 당 약 0.02 내지 약 7 mg의 단일 용량, 약 0.03 내지 약 5 mg의 단일 용량, 또는 kg 체중 당 약 0.05 내지 약 3 mg의 단일 용량으로 정맥 내 투여하는 것이 유리할 수 있다. 병태의 중증도에 따라 치료의 빈도와 기간을 조정할 수 있다. 이중 특이적 항원-결합 분자를 투여하기 위한 효과적인 투여량 및 스케줄은 경험적으로 결정될 수 있고, 예를 들어, 환자 진도는 주기적 평가에 의해 모니터링될 수 있고, 그에 따라 투여량이 조정될 수 있다. 또한, 당해 분야의 잘 알려진 방법을 사용하여 투여량의 종간 스케일링을 수행할 수 있다(예를 들어, 모르덴티(Mordenti) 등의 1991, Pharmaceut.Res. 8:1351를 참조한다).
다양한 전달 시스템, 예를 들어, 리포솜 내의 피막화, 미세입자, 미세캡슐, 돌연변이체 바이러스를 발현할 수 있는 재조합 세포, 수용체 매개 세포내입이 공지되어 있고, 본 발명의 약학 조성물을 투여하는데 사용될 수 있다(예를 들어, 우(Wu) 등의 1987, J. Biol. Chem. 262: 4429-4432를 참조한다). 도입 방법은 이에 제한되는 것은 아니지만, 피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외 및 경구 경로를 포함한다. 상기 조성물은 임의의 편리한 경로에 의해, 예를 들어, 주입 또는 볼루스 주사, 상피 또는 점막 피부층(예를 들어, 구강 점막, 직장 및 장 점막 등)을 통한 흡수에 의해 투여될 수 있고, 다른 생물학적 활성 제제와 함께 투여될 수 있다. 투여는 전신적 또는 국소적일 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 표준 바늘 및 주사기로 피하로 또는 정맥내로 전달될 수 있다. 또한, 피하로 전달과 관련하여, 펜 전달 장치는 본 발명의 약학 조성물을 전달하는 용도를 바로 갖는다. 이러한 펜 전달 장치는 재사용 가능하거나 일회용일 수 있다. 재사용 가능한 펜 전달 장치는 일반적으로 약학 조성물을 포함하는 교체가능한 카트리지를 사용한다. 일단 카트리지 내의 모든 약학 조성물이 투여되고 카트리지가 비워지면, 빈 카트리지는 바로 폐기되어 약학 조성물을 포함하는 새로운 카트리지로 대체될 수 있다. 그 다음에 펜 전달 장치는 다시 재사용될 수 있다. 일회용 펜 전달 장치에는 교체가능한 카트리지가 없다. 오히려, 일회용 펜 전달 장치는 장치 내의 저장조에 보유된 약학 조성물로 사전 충전된다. 일단 저장조가 약학 조성물을 비우면, 전체 장치는 폐기된다.
다수의 재사용 가능한 펜 및 자동주사기 전달 장치가 본 발명의 약학 조성물의 피하 전달에 사용된다. 이에 제한되는 것은 아니지만, 예로는 일부만 언급하자면 AUTOPENTM(오웬 멈포트 인크., 영국 우드스탁 소재), DISETRONICTM 펜(디제트로닉 메디컬 시스템즈, 스위스 버도프 소재), HUMALOG MIX 75/25TM 펜, HUMALOGTM 펜, HUMALIN 70/30TM 펜(일라이 릴리 앤드 컴파니, 인디애나 주 인디애나폴리스 소재), NOVOPENTM I, II 및 III(노보 놀디스크, 덴마크 코펜하겐 소재), NOVOPEN JUNIORTM(노보 놀디스크, 덴마크 코펜하겐 소재), BDTM 펜(벡톤 디킨슨, 뉴저지주 프랭클린 레익스 소재), OPTIPENTM, OPTIPEN PROTM, OPTIPEN STARLETTM 및 OPTICLIKTM(사노피 아벤티스, 독일 프랑크프루트 소재)을 포함한다. 본 발명의 약학 조성물의 피하 전달에 사용되는 일회용 펜 전달 장치의 예로는 반드시 이에 제한되는 것은 아니지만, 일부만 언급하자만 SOLOSTARTM 펜(사노피-아벤티스), FLEXPENTM(노보 놀디스크) 및 KWIKPENTM(일라이 릴리), SURECLICKTM 자동주사기(암젠, 캘리포니아주 싸우전드 오크스 소재), PENLETTM(하셀마이어, 독일 슈트트가르트 소재), EPIPEN(Dey, L.P.) 및 HUMIRATM 펜(애봇 랩스, 일리노이주 애봇 파크 소재)을 포함한다.
특정 경우에, 상기 약학 조성물은 제어된 방출 시스템으로 전달될 수 있다. 일 실시예에서, 펌프가 사용될 수 있다(랑거(Langer), 수프라(supra); 세프톤(Sefton)의 1987, CRC Crit.Ref. Biomed. Eng. 14:201를 참조한다). 다른 실시예에서, 중합체 물질이 사용될 수 있다. 랑거(Langer) 및 와이즈(Wise)의 Medical Applications of Controlled Release, 1974, CRC Pres., Boca Raton, Florida를 참조한다. 또한 다른 실시예에서, 제어된 방출 시스템은 조성물의 표적 근처에 배치될 수 있으며, 따라서 전신적 투여량의 일부만을 필요로 한다(예를 들어, Goodson, 1984, Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138를 참조한다). 기타 제어 방출 시스템은 랑거(Langer), 1990, Science 249:1527-1533에 의한 검토에서 논의된다.
주사 가능한 제조물은 정맥내, 피하, 피내 및 근육내 주사, 드립 주입 등을 위한 투약 형태를 포함할 수 있다. 이들 주사 가능한 제조물은 널리 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 주사 가능한 제조물은 상기 기술된 항체 또는 그의 염을, 예컨대, 통상적으로 주사에 사용되는 무균의 수용성 매질 또는 유성 매질에 용해하거나, 현탁하거나, 에멀전화하여 제조될 수 있다. 주사용 수용성 매질로서는, 예를 들어, 생리식염수, 포도당 및 기타 보조제를 포함하는 등장액 등이 있고, 이는 알코올(예를 들어, 에탄올), 폴리알코올(예를 들어, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜), 비이온성 계면활성제(예를 들어, 폴리소르베이트 80, HCO-50(수소화된 피마자유의 폴리옥시에틸렌(50몰) 부가물)) 등과 같은 적절한 용해화제와 조합으로 사용될 수 있다. 유성 매질로서는, 벤질 벤조에이트, 벤질 알코올 등과 같은 용해제와 조합으로 사용될 수 있는 예컨대, 참기름, 대두유 등이 사용될 수 있다. 따라서 제조된 주사는 바람직하게는 적절한 앰풀에 충전된다.
유리하게는, 상기에 기술된 경구 또는 비경구 사용을 위한 약학 조성물은 활성 성분의 용량에 적합한 단위 용량의 투약 형태로 제조된다. 이러한 단위 용량의 투약 형태는, 예를 들어, 정제, 환제, 캡슐제, 주사제(앰풀), 좌제 등을 포함한다. 포함된 상기 항체의 양은 일반적으로 단위 용량의 투약 형태 당 약 5 내지 약 500 mg이고; 특히 주사 형태의 경우, 상기 항체가 다른 투약 형태에 대해 약 5 내지 약 100 mg 및 약 10 내지 약 250 mg으로 포함되는 것이 바람직하다.
항원 결합 분자의 치료적 용도
본 발명은 항-MUC16 항체 또는 그의 항원 결합 단편, 또는 CD3 및 MUC16에 특이적으로 결합하는 이중 특이적 항원-결합 분자를 포함하는 치료 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 포함한다. 치료 조성물은 본원에 개시된 바와 같은 항체 또는 이중 특이적 항원-결합 분자 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제 중 임의의 것을 포함할 수 있다. 본원에서 사용된 표현 "필요로 하는 대상"은 암의 하나 이상의 증상 또는 표지를 나타내는 인간 또는 비인간 동물(예를 들어, 종양을 발현하는 대상 또는 하기에 언급된 임의의 암으로 고통받는 대상)을 의미하며, 또는 MUC16 활성 또는 MUC16+ 세포(예를 들어, 난소암 세포)의 저해 또는 감소로부터 혜택을 얻을 수 있는 사람을 의미한다.
본 발명의 항체 및 이중 특이적 항원-결합 분자(및 이들을 포함하는 치료적 조성물)는 특히 면역 반응의 자극, 활성화 및/또는 표적화가 유익한 임의의 질환 또는 장애를 치료하는 데 유용하다. 특히, 본 발명의 항-MUC16 항체 또는 항-CD3/항-MUC16 이중 특이적 항원-결합 분자는 MUC16 발현 또는 MUC16+ 세포의 활성 또는 증식과 관련된 또는 그의 매개된 임의의 질환 또는 장애의 치료, 예방 및/또는 개선을 위해 사용될 수 있다. 본 발명의 치료 방법이 달성되는 작용 메카니즘은, 예를 들어, CDC, 아폽토시스, ADCC, 식균 작용에 의해 또는 이들 메커니즘 중 둘 이상의 조합에 의해 효과기 세포의 존재 하에 MUC16을 발현하는 세포를 사멸시키는 것을 포함한다. 본 발명의 이중 특이적 항원-결합 분자를 사용하여 저해되거나 사멸될 수 있는 MUC16을 발현하는 세포는, 예를 들어, 난소암 세포를 포함한다.
본 발명의 항원-결합 분자는 예를 들면, 난소암, 유방암, 췌장암, 비 소세포 폐암, 간내 담관암-종괴형성형, 자궁 경부 선암, 위선 선암을 포함하는 MUC16 발현과 관련된 질병 또는 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 특정 실시예에 따르면, 항-MUC16 항체 또는 항-MUC16/항-CD3 이중 특이적 항체는 난소암으로 고통받는 환자를 치료하는 데 유용하다. 본 발명의 다른 관련된 실시예에 따라, 본원에 개시된 바와 같은 항-MUC16 항체 또는 항-CD3/항-MUC16 이중 특이적 항원-결합 분자를 난소암으로 고통받는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법이 제공된다. 종양 스캐닝 등과 같은 당업계에 공지된 분석/진단 방법을 사용하여 환자가 난소 종양을 보유하는지 여부를 확인할 수 있다.
또한, 본 발명은 대상체에서 잔류 암을 치료하는 방법을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "잔류 암"은 항암 요법으로 치료한 후 피험자에서 하나 이상의 암 세포의 존재 또는 지속을 의미한다.
특정 양태에 따르면, 본 발명은 대상이 전립선 암을 가지고 있다고 결정된 후에 본원의 다른 곳에 기재된 항-MUC16 또는 이중 특이적 항원-결합 분자 중 하나 이상을 대상에게 투여하는 것을 포함하는, MUC16 발현과 관련된 질병 또는 장애(예컨대, 난소암)를 치료하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 피험자가 호르몬 치료(예를 들어, 항 안드로겐 치료)를 받고 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 2주, 3주 또는 4주, 2개월, 4개월, 6개월, 8개월, 1년 이상 후에 환자에게 항-MUC16 항체 또는 항-CD3/항-MUC16 이중 특이적 항원-결합 분자를 투여하는 것을 포함하는 난소암 치료 방법을 포함한다.
복합 요법 및 제형
본 발명은 하나 이상의 추가 치료제와 조합하여 본원에 기술된 예시적인 항체 및 이중 특이적 항원-결합 분자 중 임의의 것을 포함하는 약학 조성물을 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다. 본 발명의 항원-결합 분자와 조합되거나 결합될 수 있는 예시적인 추가의 치료제는, 예를 들어, EGFR 길항제(예를 들어, 항-EGFR 항체(예를 들어, 세툭시맙 또는 파니투뮤맙) 또는 EGFR의 소분자 억제제(예를 들어, 게피티닙 또는 에를로티닙)), Her2/ErbB2, ErbB3 또는 ErbB4와 같은 다른 EGFR 패밀리 구성원의 길항제(예를 들어, 항-ErbB2, 항-ErbB3 또는 항-ErbB4 항체 또는 ErbB2, ErbB3 또는 ErbB4 활성의 소분자 억제제), EGFRvIII의 길항제(예를 들어, EGFRvIII에 특이적으로 결합하는 항체), cMET 길항제(예를 들어, 항-cMET 항체), IGF1R 길항제(예를 들어, 항-IGF1R 항체), B-raf 억제제(예를 들어, 베뮤라페닙, 소라페닙, GDC-0879, PLX-4720), PDGFR-α 억제제(예를 들어, 항-PDGFR-α 항체), PDGFR-β 억제제(예를 들어, 항-PDGFR-β 항체), VEGF 길항제(예를 들어, VEGF-트랩, 예컨대, 미국 특허 제7,087,411호 참조(여기에 또한 "VEGF-억제 융합 단백질" 로서 지칭됨), 항-VEGF 항체(예를 들어, 베바시주맙), VEGF 수용체의 소분자 키나아제 억제제(예를 들어, 수니티닙, 소라페닙, 또는 파조파닙)), DLL4 길항제(예를 들어, 미국 공개 특허 제2009/0142354호에 개시된 항-DLL4 항체, 예컨대, REGN421), Ang2 길항제(예를 들어, H1H685P와 같은 미국 공개 특허 제2011/0027286호에 개시된 항-Ang2 항체), FOLH1(PSMA) 길항제, PRLR 길항제(예를 들어, 항-PRLR 항체), STEAP1 또는 STEAP2 길항제(예를 들어, 항-STEAP1 항체 또는 항-STEAP2 항체), TMPRSS2 길항제(예를 들어, 항-TMPRSS2 항체), MSLN 길항제(예를 들어, 항-MSLN 항체), CA9 길항제(예를 들어, 항-CA9 항체), 유로피라킨 길항제(예를 들어, 항-유로피라킨 항체) 등을 포함한다. 본 발명의 항원-결합 분자와 조합하여 유익하게 투여될 수 있는 다른 제제는 소분자 시토카인 억제제를 포함하는 시토카인 억제제, IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-9, IL-11, IL-12, IL-13, IL-17, IL-18과 같은 시토카인 또는 이들 각각의 수용체에 결합하는 항체를 포함한다. 본 발명의 약학 조성물(예를 들어, 본원에 개시된 바와 같은 항-CD3/항-MUC16 이중 특이적 항원-결합 분자를 포함하는 약학 조성물)은 또한 "ICE": 이포스파미드(ifosfamide)(예를 들어, Ifex®), 카르보플라틴(carboplatin)(예를 들어, Paraplatin®), 에토포시드(etoposide)(예를 들어, Etopophos®, Toposar®, VePesid®, VP-16); "DHAP": 덱사메타손(dexamethasone)(예를 들어, Decadron®), 시타라빈(cytarabine)(예를 들어, Cytosar-U®, 사이토신 아라비노시드(cytosine arabinoside), 아라-씨(ara-C)), 시스플라틴(cisplatin)(예를 들어, Platinol®-AQ); 및 "ESHAP": 에토포시드(etoposide)(예를 들어, Etopophos®, Toposar®, VePesid®, VP-16), 메틸프레드니솔론(methylprednisolone)(예를 들어, Medrol®), 고용량 시타라빈, 시스플라틴(예를 들어, Platinol®-AQ)로부터 선택된 하나 이상의 치료적 조합물을 포함하는 치료 요법의 일부로서 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 본원에 언급 된 항원-결합 분자와 VEGF, Ang2, DLL4, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, EGFRvIII, cMet, IGF1R, B-raf, PDGFR-α, PDGFR-β, FOLH1(PSMA), PRLR, STEAP1, STEAP2, TMPRSS2, MSLN, CA9, 유로플라킨, 또는 임의의 전술한 시토카인 중 하나 이상의 억제제를 포함하는 치료적 조합물을 포함하고, 여기서 억제제는 압타머, 안티센스 분자, 리보 자임, siRNA, 펩티바디, 나노바디 또는 항체 단편(예를 들어, Fab 단편, F(ab')2 단편, Fd 단편, Fv 단편, scFv, dAb 단편 또는 다른 조작된 분자, 예컨대, 이중체, 삼중체, 사중체, 미니체, 및 최소 인식 유닛)이다. 본 발명의 항원-결합 분자는 또한 항바이러스제, 항생제, 진통제, 코르티코스테로이드 및/또는 NSAID와 조합하여 투여 및/또는 공 배합될 수 있다. 또한, 본 발명의 항원-결합 분자는 방사선 치료 및/또는 통상적인 화학 요법을 또한 포함하는 치료 요법의 일부로서 투여될 수 있다.
본 발명의 항원-결합 분자의 투여 직전에, 투여와 동시에 또는 투여 직후에 추가의 치료적 활성 성분(들)을 투여할 수 있다(본 개시의 목적을 위해, 그러한 투여 요법은 추가적인 치료적 활성 성분과 "조합하여" 항원-결합 분자의 투여로 간주된다).
본 발명은 본 발명의 항원-결합 분자가 본 명세서의 다른 곳에서 기술된 바와 같은 추가적인 치료적 활성 성분(들) 중 하나 이상과 함께 공동-제형화된 약학 조성물을 포함한다.
투여 요법
본 발명의 특정 실시예에 따르면, 항원-결합 분자(예를 들어, 항-MUC16 항체 또는 MUC16 및 CD3 특이적으로 결합하는 이중 특이적 항원-결합 분자)의 다중 투여는 정의된 시간 경로에 따라 대상에게 투여될 수 있다. 본 발명의 본 관점에 따른 방법은 본 발명의 항원-결합 분자의 다중 용량을 개체에게 순차적으로 투여하는 것을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바, "순차적으로 투여"는 시간이 상이한 시점, 예를 들어, 선결정된 간격(예컨대, 시간, 일, 주 또는 개월)에 의해 분리된 상이한 날들에 항원-결합 분자의 각각의 용량이 개체에게 투여되는 것을 의미한다. 본 발명은 항원-결합 분자의 단일 초기 용량, 이후에 항원-결합 분자의 한 번 이상의 이차 용량 및 선택적으로 이후에 항원-결합 분자의 한 번 이상의 삼차 용량을 환자에게 순차적으로 투여하는 것을 포함하는 방법을 포함한다.
용어 "초기 용량", "이차 용량' 및 "삼차 용량"은 본 발명의 항원-결합 분자의 시간적인 투여 순서를 말한다. 따라서, "초기 용량"은 치료 요법의 시작 시 투여되는 용량("기준 용량"이라고도 또한 지칭됨)이고, "이차 용량"은 초기 용량 후 투여되는 용량이고, "삼차 용량"은 이차 용량 후에 투여되는 용량이다. 초기, 이차 및 삼차 용량은 모두 동일한 양의 항원-결합 분자를 포함할 수 있지만, 일반적으로 투여 빈도의 견지에서 서로 다를 수 있다. 그러나, 특정 실시예에서, 치료 과정 동안 초기, 이차 및/또는 삼차 용량에 포함된 항원-결합 분자의 양은 서로 다르다(예를 들어, 적절하게 상하 조정됨). 특정 실시예에서, 두 번 이상(예를 들어, 2, 3, 4 또는 5번)의 용량은 치료 요법의 시작 시 "로딩 용량"으로서 투여되고, 이후에 더 적은 빈도를 기초로 후속의 용량(예를 들어, "유지 용량")이 투여된다.
본 발명의 일 예시적 실시예에서, 각각의 이차 및/또는 삼차 용량은 바로 선행 용량 후 1 내지 26주(예를 들어, 1, 1½, 2, 2½, 3, 3½, 4, 4½, 5, 5½, 6, 6½, 7, 7½, 8, 8½, 9, 9½, 10, 10½, 11, 11½, 12, 12½, 13, 13½, 14, 14½, 15, 15½, 16, 16½, 17, 17½, 18, 18½, 19, 19½, 20, 20½, 21, 21½, 22, 22½, 23, 23½, 24, 24½, 25, 25½, 26, 26½, 또는 그 이상)에 투여된다. 본 명세서에서 사용된 어구 "바로 선행 용량"은 다중 투여의 순서에서, 일련의 바로 다음 용량의 투여 전에 개입된 용량이 없이 환자에게 투여되는 항원-결합 분자의 용량을 의미한다.
본 발명의 이러한 측면에 따른 방법은 임의의 수의 이차 및/또는 삼차 용량의 항원-결합 분자(예를 들어, 항-MUC16 항체 또는 MUC16 및 CD3에 특이적으로 결합하는 이중 특이적 항원-결합 분자)를 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 특정 실시예에서, 단 한 번의 이차 용량만이 환자에게 투여된다. 다른 실시예에서, 두 번 이상(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8번 이상)의 이차 용량이 환자에게 투여된다. 마찬가지로, 특정 실시예에서, 단지 한 번의 삼차 용량만이 환자에게 투여된다. 다른 실시예에서, 두 번 이상(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8번 이상)의 삼차 용량이 환자에게 투여된다.
다중 이차 용량을 포함하는 실시예에서, 각각의 이차 용량은 이차 용량과 동일한 빈도로 투여될 수 있다. 예를 들어, 각각의 이차 용량은 바로 선행 용량의 1 내지 2 주 후에 환자에게 투여될 수 있다. 유사하게, 다수의 삼차 용량을 포함하는 실시예에서, 각각의 삼차 용량은 다른 삼차 용량과 동일한 빈도로 투여될 수 있다. 예를 들어, 각각의 삼차 용량은 바로 선행 용량의 2 내지 4 주 후에 환자에게 투여될 수 있다. 대안적으로, 이차 및/또는 삼차 용량이 환자에게 투여되는 빈도는 치료 요법의 과정 동안 달라질 수 있다. 투여 빈도도 역시 임상 검사 후 개별 환자의 필요에 따라 의사가 치료하는 과정 동안 조정할 수 있다.
항체의 진단적 용도
본 발명의 항-MUC16 항체는 샘플, 예컨대, 진단 목적의 생물학적 샘플에서 MUC16 또는 MUC16 발현 세포를 검출 및/또는 측정하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 항-MUC16 항체 또는 그의 단편은 MUC16의 이상 발현(예를 들어, 과발현, 저발현, 발현 부족 등)을 특징으로 하는 상태 또는 질환을 진단하는 데 사용될 수 있다. MUC16에 대한 예시적인 진단 분석법은, 예를 들어, 환자로부터 얻은 샘플을 본 발명의 항-MUC16 항체와 접촉하는 것을 포함할 수 있고, 상기 항-MUC16 항체는 검출 가능한 라벨 또는 리포터 분자로 표지된다. 대안적으로, 표지되지 않은 항-MUC16 항체는 자체가 검출가능하게 표지된 이차 항체와 조합하여 진단적 용도에 사용될 수 있다. 검출가능한 표지 또는 리포터 분자는 3H, 14C, 32P, 35S 또는 125I 와 같은 방사성 동위원소; 플루오레신 이소티오시아네이트 또는 로다민과 같은 형광성 또는 화학발광성 분체; 또는 알칼라인 포스파타제, 베타-갈락토시다제, 양고추냉이 퍼옥시다제 또는 루시퍼라제와 같은 효소일 수 있다. 본 발명의 항-MUC16 항체의 또 다른 예시적인 진단 용도는 대상에서 종양 세포의 비 침습적 동정 및 추적의 목적(예를 들어, 양전자 방출 단층 촬영(PET) 이미징)을 위한 89Zr-표지된, 예컨대, 89Zr-데스페리옥사민 표지된 항체를 포함한다. (예를 들어, 타베어(Tavare) 등의 Cancer Res. 2016 Jan 1;76(1):73-82 및 아자드(Azad) 등의 Oncotarget. 2016 Mar 15;7(11):12344-58를 참조한다.) 샘플에서 MUC16을 검출하거나 측정하는데 사용될 수 있는 특정 예시적 검정법은 효소-결합 면역흡착 분석(ELISA), 방사선면역 검정(RIA) 및 형광-활성 세포 분류(FACS)를 포함한다.
본 발명에 따른 MUC16 진단적 검정법에서 사용될 수 있는 샘플은 정상 또는 병리학적 조건 하에 검출가능한 정량의 MUC16 단백질, 또는 이의 단편을 포함하는 환자로부터 획득가능한 임의의 조직 또는 유체 샘플을 포함한다. 일반적으로, 건강한 환자(예를 들어, 비정상 MUC16 수준 또는 활성과 관련된 질환에 걸리지 않은 환자)로부터 얻은 특정한 샘플에서 MUC16의 수준을 측정하여 MUC16의 기준선 또는 표준 수준을 초기에 설정한다. 이 MUC16 기준 수준은 MUC16 관련 질환(예를 들어, MUC16 발현 세포를 포함하는 종양) 또는 상태를 가진 것으로 의심되는 개체에서 얻은 샘플에서 측정한 MUC16의 수준과 비교할 수 있다.
조직 또는 체액 샘플의 예로는 혈장, 혈청, 복수, 난소, 자궁, 자궁 경부, 간, 방광, 췌장, 위, 소장 또는 대장, 담낭, 유방, 폐, 신장, 눈꺼풀 땀샘 또는 그 상피 악성 종양이있다. 조직 또는 체액 샘플의 추가 예는 자궁 경부의 유두상 장액 암종, 자궁 내막 선암종, 방광의 선명한 세포 선암, 정액 소낭 암종, 위암, 결장 직장 선암 및 상피 악성 중피종을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 검출 가능한 양의 MUC16 단백질 또는 그의 단편을 함유하는 임의의 체액 또는 조직 샘플이 본원에 기술된 검출 방법에 적용될 수 있다고 생각된다. 기술된 방법은 악성 질환의 발병 및 진행을 모니터하거나 정상 및 질병 상태를 구별하는데 사용될 수 있다. 이와 같이, 기술된 방법은 난소암, 방광암, 유방암, 췌장암, 비소 세포 폐암, 간내 담관암-종괴형성형, 자궁 경부 선암종, 및 위관 선암종과 같은 암을 검출 또는 모니터하는데 사용될 수 있다.
실시예
다음의 실시예는 당업자에게 본 발명의 방법 및 조성물을 제조하고 사용하는 방법에 대한 완전한 개시 및 설명을 제공하기 위해 제시되고, 본 발명자가 그들의 발명으로 간주하는 발명의 범위를 제한하려고 의도하지 않는다. 사용된 숫자(예를 들어, 양, 온도 등)의 양태에서 정확성을 보장하려고 노력을 하였지만 일부 실험적 오차 및 편차가 고려되어야 한다 달리 명시하지 않는 한, 부분은 중량부이고, 분자량은 평균 분자량이며, 온도는 섭씨 온도이고, 압력은 대기압이거나 그 부근이다.
실시예 1: 항-MUC16 항체의 생성
항-MUC16 항체는 인간 MUC16 항원으로 유전자 변형된 마우스를 면역화하거나 인간 MUC16 항원으로 인간 면역 글로불린 중쇄 및 카파 경쇄 가변 영역을 코딩하는 DNA를 포함하는 조작된 마우스를 면역화하여 얻어진다.
유전자 변형 마우스는 hMUC16.nub(뮤신-16의 마지막 5개 SEA 도메인(서열 번호 1902)을 포함하는 절단된 형태)로 면역화되거나 OVCAR-3 세포와 같은 hMUC16 발현 세포주로 면역화되었다. 서열 번호 1902는 C-말단 태그뿐만 아니라 서열 번호 1899의 잔기 13810-14451을 함유한다. 면역화 후, 각 마우스로부터 비장 세포를 수확하고 (1) 마우스 골수종 세포와 융합시켜 생존력을 보존하고 하이브리도마 세포를 형성하고 MUC16 특이성을 스크리닝 하거나 (2) 인간 MUC16 단편을 반응성 항체(항원 양성 B 세포)에 결합하고 식별하는 선별 시약으로 사용하여 B-세포를 선별하였다(미국 공개 특허 제2007/0280945A1호에 기재된 바와 같음).
인간 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 갖는, MUC16에 대한 키메라 항체가 최초로 단리되었다. 항체를 특성화하고 친화력, 선택성 등을 포함하는 바람직한 특성에 대해 선택하였다. 필요하다면 마우스 불변 영역을 원하는 인간 불변 영역, 예를 들어, 야생형 또는 변형된 IgG1 또는 IgG4 불변 영역으로 대체하여 완전 인간 항-MUC16 항체를 생성하였다. 선별된 불변 영역은 특이적 용도에 따라 다를 수 있는 반면, 높은 친화력 항원-결합 및 표적 특이성 특징은 가변 영역에 존재한다. H1H8755P 및 H1M7129N과 같은 항체 명칭 지정은 완전 인간 항체 "H1H" 또는 키메라 인간 가변/마우스 불변 영역 항체 "H1M"을 나타낸다. 하이브리도마 방법으로 확인된 항체는 "N" 또는 "N2"로 끝나는 항체 ID 번호로 표시된다. B 세포 선별 방법으로 확인된 항체는 "P" 또는 "P2"로 끝나는 항체 ID 번호로 표시된다.
본 실시예의 방법에 따라 생성된 예시적인 항-MUC16 항체의 특정 생물학적 특성은 하기 제시된 실시예에 자세하게 기술되어 있다.
항-MUC16 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 아미노산 및 핵산 서열
표 1은 본 발명의 선택된 항 MUC16 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 및 CDR의 아미노산 서열 식별자를 제시한다. 해당하는 핵산 서열 식별자는 표 2에 제시되어 있다.
표 1: 아미노산 서열 식별자
Figure pct00056
표 2: 핵산 서열 식별자
Figure pct00057
실시예 2: OVCAR -3 세포주에서 내인성으로 발현된 hMUC16 에 특이적으로 결합하는 항- MUC16 항체
인간 난소암 세포주(OVCAR-3)에서 내인성으로 발현하는 MUC16에 특이적으로 결합하는 항-MUC16 항체의 능력이 전기 화학 발광 기반 검출 분석법(메소 스케일 디스커버리(MSD), 매릴랜드 주 록빌 소재)을 통해 평가되었다. 간단히 말해, 검출 가능한 hMUC16 발현이 없는 SK-OV-3, OVCAR-3 및 대조군 난소 선암종 세포주를 Ca2+/Mg2+(어빈 사이언티픽, 캘리포니아주 산타아나 소재)가 보충된 1xPBS에서 세정한 후 효소가 없는 세포 해리(Enzyme Free Cell Dissociation) 완충액(밀포어, 매사추세츠주 빌레리카 소재)에서 37°C에서 10분간 배양시켰다. 그런 다음 분리된 세포를 Ca2+/Mg2+가 보충된 1xPBS에서 1회 세척하고 계수하였다(셀로미터(Cellometer) 오토 T4 세포 계수기, 넥셀롬 바이오사이언스, 매사추세츠주 로렌스 소재). 약 1.0Х104개 세포를 멀티-어레이(MULTI-ARRAY) 96-웰 탄소 전극판(MSD)에 플레이팅하고 37℃에서 1시간 동안 배양시켰다. 다음으로, 비특이적 결합 부위는 실온에서 1시간 동안 PBS에서 2% BSA(w/v)에 의해 차단되었다. 다음으로, 항-MUC16 또는 대조군 항체(0.85pM-50nM) 및 무 항체 완충액 대조군의 연속 희석액을 플레이트-결합 세포에 첨가하고, 실온(RT)에서 1 시간 동안 배양하였다. 다음으로, 아쿠아맥스(AquaMax)2000 플레이트 세척기(MDS 애널래티컬 테크놀로지스, 캘리포니아주 서니베일 소재)를 사용하여 플레이트를 세척하여 결합되지 않은 항체를 제거하였다. 플레이트-결합 항체는 SULFO-TAGTM-접합 항-인간 카파 경쇄 항체(리제네론(Regeneron)) 또는 SULFO-TAGTM-접합 항-마우스 IgG 항체(잭슨 이뮤노리서치, 펜실베니아주 웨스트 그로브 소재)로 RT에서 1시간 동안 검출되었다. 세척 후, 플레이트는 제조자의 프로토콜에 따라 판독 버퍼(Read Buffer, MSD)로 발색되었고 발광 신호는 SECTOR Imager 6000(MSD) 장비로 기록되었다.
상대적 광 단위(RLU)로 측정된 두 세포주에 대한 발광 강도는 각각 항체의 결합 강도를 나타내기 위해 기록되었다. OVCAR-3 대 SK-OV-3에 결합하는 1.9nM 또는 16.7nM 항-MUC16 항체로 검출된 신호의 비는 결합 특이성 및 효능의 지표로서 보고되었다(표 3).
표 3: 내인성으로 발현하는 hMUC16 OVCAR-3 대 hMUC16-음성 SK-OV-3 세포주에 대한 항- Muc16 항체의 세포 결합 비율
Figure pct00058
Figure pct00059
NS=비특이적-1.9nM 또는 16.7nM에서의 비율<2.5 배
이소타입: H1H:hIgG1; H1M:mIgG1; H2M:mIgG2; H3M:mIgG3
참고: 마우스 Fc 및 인간 Fc로 발현된 동일한 항체 간의 강도 비율의 변동은 상이한 SULFO-TAG 2차 검출 시약의 사용으로 인한 것이다.
표 3에서 결과가 나타내듯이, 본 발명의 항-MUC16 항체의 대다수는 상한(16.7 nM) 및 하한(1.9 nM) 항체 농도에서 모두 OVCAR-3에 특이적으로 결합했다. mIgG1, mIgG2a 및 hIgG1 이소타입 대조군 항체는 OVCAR-3 또는 SK-OV-3 세포주에 특이적인 결합을 나타내지 않았다. 또한, 표면 플라즈몬 공명 결합 분석(하기 실시예 4 참조)에서 가용성 단량체 인간 MUC16 단백질에 대한 결합을 나타내지 않는 몇몇 항체가 이 세포 기반 결합 분석에서 OVCAR-3 세포에서 발현된 내인성 인간 MUC16에 특이적인 결합을 나타냈기 때문에 상기 방법이 민감하다는 증거가 존재한다.
실시예 3: 난소 세포 특이적(MUC16) 및 CD3에 결합하는 이중 특이적 항체의 생성
본 발명은 CD3 및 MUC16에 결합하는 이중 특이적 항원 결합 분자를 제공하고, 이러한 이중 특이적 항원-결합 분자는 또한 본원에서 "항-MUC16/항-CD3 또는 항-MUC16xCD3 이중 특이적 분자"로도 지칭된다. 항-MUC16/항-CD3 이중 특이적 분자의 항-MUC16 부분은 MUC16(CA-125로도 알려짐)을 발현하는 종양 세포를 표적화하는데 유용하고, 이중 특이적 분자의 항-CD3 부분은 T-세포를 활성화시키는 데 유용하다. 종양 세포에서 MUC16과 T 세포에서 CD3의 동시 결합은 활성화된 T 세포에 의한 표적 종양 세포의 직접적인 사멸(세포 용해)을 촉진한다.
항-MUC16 특이적 결합 도메인 및 항-CD3 특이적 결합 도메인을 포함하는 이중 특이적 항체를 표준 방법론을 이용하여 구성했고, 상기 항-MUC16 항원 결합 도메인과 항-CD3 항원 결합 도메인은 각각 공통의 LCVR과 쌍을 이루는 상이한, 구별되는 HCVR을 포함한다. 예시된 이중 특이적 항체에서, 상기 분자는 항-CD3 항체의 중쇄, 항-MUC16 항체의 중쇄 및 항-MUC16 항체의 공통 경쇄를 이용하여 구성하였다. 다른 경우, 이중 특이적 항체는 항-CD3 항체의 중쇄, 항-MUC16 항체의 중쇄 및 항-CD3 항체의 경쇄 또는 난잡성인 것으로 알려진 항체 경쇄 또는 쌍을 다양한 중쇄 암과 함께 효과적으로 이용하여 구성될 수 있다.
하기 실시예에 기술된 이중 특이적 항체는 인간 가용성 이종 이량체 hCD3ε/δ 단백질(본원의 실시예 15에 기재됨) 및 인간 MUC16(상기 실시예 1-2 참조)에 대한 다양한 결합 친화력을 갖는 항-CD3 결합 암으로 구성된다. 기재된 예시 이중 특이적 항체는 IgG1의 Fc 영역(BSMUC16 / CD3-001, -002, -003, 및 -004) 또는 변성(키메라) IgG4는 Fc 영역을(BSMUC16 / CD3-005) 갖는 제조된 2014 년 8 월 28 일에 공개된 미국 특허 출원 공보 제20140243504A1호에 개시되어 있다.
구축된 다양한 항-MUC16xCD3 이중 특이적 항체의 항원-결합 도메인의 구성 요소의 요약이 표 4에 개시된다.
표 4: 선택된 항- MUC16xCD3 이중 특이적 항체의 구성 요소 요약
Figure pct00060
표 4에 기재된 경쇄가 이중 특이적 항체의 CD3 및 MUC16 표적화 암 모두에 대해 공통이었다. 표 1 및 2는 본 실시예의 이중 특이적 항체의 항-MUC16 암의 다양한 중쇄 가변 영역 및 그의 대응 CDR에 대한 아미노산 및 핵산 서열 식별자를 각각 나타낸다. 표 22 및 23은 본 실시예의 이중 특이적 항체의 항-CD3 암의 다양한 중쇄 가변 영역 및 그의 대응 CDR에 대한 아미노산 및 핵산 서열 식별자를 각각 나타낸다.
실시예 4: 인간 단일 클론 항-MUC16 단일 특이적 및 항-MUC16xCD3 이중 특이적 항체의 표면 플라즈몬 공명 유도 결합 친화력 및 운동 상수
인간 항-MUC16 항체의 결합 친화력 및 운동 상수는 25°C에서 실시간 표면 플라즈몬 공명을 통해 측정되었다(SPR; 비아코어 4000 또는 비아코어 T-200, GE 헬스케어 라이프 사이언시즈, 펜실베니아주 피츠버그 소재) 본 실시예에서 시험된 항-MUC16 항체는 MUC16에 대한 2가 단일 특이적 결합체(hIgG1(H1H), mIgG1(H1M), mIgG2(H2M) 또는 mIgG3(H3M) 불변 영역으로 발현됨) 또는 항-MUC16 결합 도메인 및 항-CD3 결합 도메인으로 이루어진 이중 특이적 항체였다. 항체는 단일 클론 항-인간 Fc 항체(GE, # BR-1008-39) 또는 단일 클론 염소 항-마우스 Fc 항체(GE, # BR-1008-38)와 아민 커플링을 통해 유도체화 된 CM4 또는 CM5 비아코어 센서 표면(GE 헬스케어 라이프 사이언시즈) 상에 포획된다. 뮤신-16의 마지막 5 개의 SEA 도메인(hMUC16.mmh 또는 MUC16 "nub", 서열 번호 1902)을 포함하는 절단된 형태의 가용성 단량체 인간 MUC16의 다양한 농도를 항-MUC16 항체 포획 표면 상에 유속 50uL/분(비아코어 T-200) 또는 30uL/분(비아코어 4000)으로 주입하였다. 항체-시약 결합을 4 분 동안 모니터링하고, 해리를 6-10 분 동안 모니터링 하였다. 모든 결합 연구는 HBS-ET 완충액(0.01M HEPES pH 7.4, 0.15M NaCl, 0.05% v/v 계면활성제 P20)에서 수행되었다.
역학적 결합(k a) 및 해리(k d) 속도 상수는 스크러버 2.0c 곡선 피팅 소프트웨어를 사용하여 1:1 결합 모델에 실시간 센서그램을 맞추어 결정되었다. 결합 해리 평형 상수(k D ) 및 해리 반감기(t½)는 역학적 속도 상수로부터 다음과 같이 계산되었다:
Figure pct00061
단일 특이적인 항-MUC16 항체의 단량체 인간 MUC16 단백질 단편에 대한 결합 동역학 매개변수를 하기 표 5A 및 5B에 나타낸다. 항-MUC16/항-CD3 이중 특이적 항체의 단량체 인간 MUC16 단백질에 대한 결합 동역학 매개변수를 하기 표 6에 나타낸다.
표 5A: 하이브리도마 항-MUC16 항체(H1M, H2M 및 H3M)의 hMUC16 단편에 대한 25°C에서의 비아코어 결합 친화도
Figure pct00062
NB: 결합 없음
표 5B: 인간 Fc 항-MUC16 항체(H1H)의 hMUC16 단편에 대한 25°C에서의 비아코어 결합 친화도
Figure pct00063
표 6: 항- MUC16 /항- CD3 이중 특이적 항체의 hMUC16 단편에 대한 25°C에서의 비아코어 결합 친화도
Figure pct00064
결과에서 보듯이, 본 발명의 항-MUC16 항체의 대부분이 수용성 인간 MUC16 단백질에 결합하고, 일부는 서브-나노몰 친화도를 나타낸다. 여러 가지 항체(H1M9519N, H1M9521N, H3M9524N, H3M9525N, H1M9528N, H3M9529N)가 표면 플라즈몬 공명을 통해 마지막 5개 SEA 도메인을 포함하는 절단 형식에 결합하지 않음을 나타냈지만 세포 기반 결합 분석에서는 OVCAR-3 세포에서 발현된 내인성 인간 MUC16에 대한 특이적인 결합을 나타냈다. 본 발명의 항-MUC16xCD3 이중 특이적 항체는 또한 본 분석에서 나노몰 친화도를 나타내는 가용성 절단된 인간 MUC16 단백질에 결합하였다.
실시예 5: 예시된 이중 특이적 항체의 추가적인 결합, T-세포 활성화 및 세포 독성 특성
이 실시예에서, 인간 CD3 발현(인간 T 세포) 세포주에 결합하는 MUC16xCD3 이중 특이적 항체의 능력은 표적-특이적(MUC16-특이적) 세포주에 대한 결합에 비교하여 FACS를 통해 결정되었다. 또한, 표적-특이적(MUC16-특이적) 세포주로 활성화시키는 이러한 이중 특이적 항체의 능력도 유사한 분석에서 비교되었다.
FACS 분석에 의해 측정된 예시된 이중 특이적 항체의 결합 적정
A. 간단하게, 유세포 분석(즉, 형광-활성 세포 분류, 또는 FACS)을 사용하여 인간 MUC16을 발현하는 세포 또는 Jurkat 세포에 대한 이중 특이적 항체의 결합을 결정하였고, 이어서 피코에리트린(PE)-표지되거나 APC-표지된 항-인간 IgG 항체로 검출하였다. 간단히, 2x105 세포/웰을 각각의 시험 항체 또는 이소타입 대조군(MUC16 또는 CD3에 대한 교차 반응 없이 다른 항원과 결합하는 동일한 이소타입의 항체) 1.33E-07M 내지 8.03E-12M의 연속 희석액과 함께 4℃에서 30분 동안 배양하였다. 배양 후, 세포를 1% 여과된 FBS를 함유하는 차가운 PBS로 2회 세척하고, PE-접합 또는 APC-접합 항-인간 2차 항체를 세포에 첨가하고, 추가로 30 분 동안 배양하였다. 항체를 함유하지 않거나 2 차 항체만 함유하는 웰도 대조군으로 사용하였다. 배양 후, 세포를 세척하고, 1% 여과된 FBS를 함유하는 차가운 PBS 200μL에 재현탁하고, BD FACS Canto II 상에서 유세포 분석으로 분석하였다. 표 7A를 참조한다.
B. 상술된 것과 유사한 조건을 가진 별도의 실험에서, 유세포 분석(또는 FACS)을 사용하여 Jurkat 세포, PEO-1, OVCAR3-Luc 및 사이노몰거스 T 세포에 선택 이중 특이적 항체의 결합을 결정하였다.적정 분석을 위해, 선택된 MUC16xCD3 이중 특이적 항체, 제1 이소타입 대조군 항체(인간 또는 사이노몰거스 CD3에 대한 교차-반응성 없이 관련 없는 인간 항원에 결합하는 인간 키메라 IgG4를 항체) 및 제2 이소타입 대조군 항체(인간 MUC16에 교차-반응성 없이 무관한 인간 항원에 결합하는 인간 키메라 IgG4 항체)의 연속 희석액 66.6nM 내지 0.001nM 범위. 표 7B 및 도 11A-11C를 참조한다.
FACS 분석을 위해, 단일 이벤트 선택에 대한 전방 산란 높이 대 전방 산란 영역에 의해, 이어서 측 및 전방 산란에 의해 세포를 게이팅 하였다. 세포 결합 적정을 위한 EC50은 프리즘(PRISM)TM 소프트웨어(그래프패드 소프트웨어 인크.(GraphPad Software, Inc.), 캘리포니아주 라 졸라 소재)를 사용하여 결정하였다. 값은 4-매개변수 비선형 회귀 분석을 사용하여 계산되었다. (리우(Liu) 등의 2005, Biotechnol Letters 27:1821-1827). EC50 값은 최대 결합의 50%가 관찰되는 시험된 항체의 농도를 나타낸다.
표 7A: CD3 및 MUC16 특이적 세포주에서의 FACS 결합
Figure pct00065
표 7B: CD3 및 MUC16 특이적 세포주에서의 FACS 결합
Figure pct00066
표 7A 및 7B에 도시된 바와 같이, 각 MUC16 이중 특이적 항체의 CD3 결합 암은 T 세포를 발현하는 인간 및 원숭이 CD3에 대한 세포 결합의 범위를 나타낸다(예를 들어, 3.2nM EC50 내지 매우 약한 결합). BSMUC16/CD3-001 이중 특이적 항체는 CD3-발현 세포에 대한 결합이 높게 측정된 반면에(즉, <7nM), BSMUC16/CD3-002 이중 특이적 항체는 인간 및 원숭이 CD3 발현 세포에 약한 결합을 나타내거나 결합이 없었다. 측정 불가능한 결합, 또는 FACS 분석 또는 동등한 분석에서 측정할 수 없는 결합은 분석의 검출 한계(예를 들어, 1 μM 이상)를 초과하는 항체와 그 표적 항원 간의 결합 상호 작용을 나타낸다. 시험된 이중 특이적 항체는 MUC16-발현 세포주에서 유사한 세포 결합을 나타내어, 높거나 약한(또는 측정할 수 없는) CD3과의 상호 작용를 나타내는 개별 CD3 암과의 이중 특이적 쌍이 종양 표적-특이적 결합에 영향을 미치지 않거나 이를 감소시키지 않음(MUC16-특이적 결합은 이들 실시예에서 3 nM(높은 결합) 이하였다)을 확인하였다. 제1 대조군 항체는 CD3+ 세포에 결합하지 않았고, 제2 대조군 항체는 MUC16+ 세포에 결합하지 않았다. 또한, 도 11a-11c를 참조한다.
인간 CD3에 대해 약하거나 검출 불가능한 결합을 나타내는 항체를 결합성 구동 이중 특이적 쌍에 대해 여전히 유리한 것으로 간주하고, 시험관 내(아래 참조) 및 생체 내(실시예 8) 분석에서 세포 독성을 추가로 시험하였다.
시험관 내 측정된 이중 특이적 항체에 의해 나타나는 T 세포 활성화 및 종양 특이적 세포 독성
A. CD3 기반 이중 특이적 항체의 존재 하에 MUC16 발현 종양 표적 세포의 특정 사멸을 유세포 분석기로 모니터링 하였다. 이전에 보고된 것처럼, 이중 특이적 항체는 CD3 단백질 및 CD3 발현 세포주에 대해 상이한 결합 능력(즉, 매우 약하거나 강한 결합)을 나타냈다. 이들 동일한 이중 특이적 항체는 표적-발현 세포에 대한 살상을 재유도하기 위해 순수한 인간 T 세포를 유도하는 능력에 대해 시험하였다.
간단히, MUC16 발현(OVCAR3) 세포주를 형광 추적 염료 바이올렛 셀 추적기 1μM로 표지하였다. 표지 후, 세포를 37℃에서 하룻밤 동안 플레이팅하였다. 개별적으로 인간 PBMC를 보충 RPMI 배지에 1x106 세포/mL로 플레이팅하고 부착성 대식세포, 수지상 세포 및 일부 단핵 세포를 고갈시킴으로써 림프구를 풍부하게 하기 위해 37°C에서 밤새 배양했다. 다음날, 표적 세포를 부착형 세포-고갈 비 자극 PBMC(이펙터/표적 세포 4:1 비) 및 관련 이중 특이적 항체 또는 이소타입 대조군(농도 범위: 66.7nM 내지 0.25pM)의 연속 희석액과 48 시간 동안 37℃에서 공동 배양하였다. 효소가 없는 세포 해리 완충액을 사용하여 세포 배양 플레이트에서 세포를 제거하고 FACS로 분석하였다. 표 8A에 표시된 결과를 참조한다.
B. 기재된 바와 같이 유사한 연구에서 MUC16 발현(PEO-1 또는 OVCAR3-Luc) 세포주가 표지되고, 플레이팅되고 밤새 배양되었다. MUC16xCD3 이중 특이적 항체 또는 이소타입 대조군의 연속 희석액을 공동 배양하였다. 표 8B 및 8C, 및 도 12a-12b에 도시된 결과를 참조한다.
FACS 분석을 위해, 세포를 죽은/살아있는 적혈구 추적기(인비트로젠)로 염색하였다. FACS 분석 직전에 5x105 개의 계수 비드를 각 웰에 첨가하였다. 각 샘플에 대해 1x104 개의 비드를 수집하였다. 살생의 특이성을 평가하기 위해 세포를 살아있는 바이올렛 표지 집단에 게이팅했다. 살아있는 집단의 백분율을 기록하여 정상화 생존의 계산에 사용했다.
T 세포 활성화를 CD2, CD69 및/또는 CD25에 직접 접합된 항체로 세포를 배양하고, 총 T 세포(CD2+) 중 초기 활성화(CD69+) T 세포 및/또는 후기 활성화(CD25+) T 세포의 백분율을 보고함으로써 평가하였다.
표 8A-8C의 결과가 나타내는 바와 같이, MUC16- 발현 세포의 고갈은 항 -MUC16xCD3 이중 특이적 항체로 관찰되었다. 모든 시험된 이중 특이적 항체가 활성화되고 인간 T세포로 유도되어 피코 몰 범위에서 EC50s으로 표적 세포를 고갈시켰다. 또한, 관찰된 표적 세포 용해(고갈)는 피코 몰(pM) EC50s을 갖는 CD2+ T 세포 상의 CD69(또는 CD25)의 상향 조절과 관련이 있었다.
중요한 것은, 본 실시예의 결과는 또한 CD3 단백질 또는 CD3 발현 세포에 약하거나 측정 불가능한 결합을 나타낸 CD3 결합 암으로 구성된 이중 특이적 항체(즉, CD3-VH-G5)가 여전히 T 세포를 활성화시키는 능력을 보유하고 종양 항원-발현 세포의 강력한 세포 독성을 나타냄을 입증한다.
표 8A: 선택된 MUC16xCD3 이중 특이적 항체의 세포 독성 및 T-세포 활성화 특성
Figure pct00067
표 8B: 선택된 MUC16xCD3 이중 특이적 항체의 세포 독성 및 T-세포 활성화 특성
Figure pct00068
표 8C: 선택된 MUC16xCD3 이중 특이적 항체의 세포 독성 및 T-세포 활성화 특성
Figure pct00069
실시예 6: hMUC16 의 C-말단 도메인의 일부에 결합하는 항- Muc16 항체 H4sH8767P, H1H8794P2 및 H1H8799P2 의 수소/중수소(H/D) 교환에 기초한 에피토프 맵핑
실험은 C-말단 5개 SEA 도메인 내의 MUC16 아미노산 잔기(서열 번호 1902, 이하 hMUC16.nub라고 함)를 결정하기 위해 수행되었고 이는 항-MUC16 항체 H4sH8767P, H1H8794P2 및 H1H8799P2와 상호 작용한다. 이러한 목적을 위해, 질량 분석기(HDX-MS)로 수소/중수소(H/D) 교환 에피토프 매핑을 이용했다. H/D 교환 방법에 대한 일반적인 설명은 어링(Ehring)의 (1999) Analytical Biochemistry 267(2):252-259 및 엔젠 및 스미스(Engen and Smith)의 (2001) Anal.Chem. 73:256A-265A에 개시된다.
중수소 라벨링을 위한 립텍(Leaptec) HDX PAL 시스템, 샘플 분해 및 로딩을 위한 워터스 애퀴티(Waters Acquity) M 클래스(보조 용매 관리자), 분석 컬럼 구배를 위한 워터스 애퀴티 M-클래스(μBinary 용매 관리자), 및 펩신 펩타이드 질량 측정을 위한 시납(Synapt) G2-Si 질량 분석기로 이루어진 통합 워터스 HDX/MS 플랫폼 상에서 HDX-MS 실험을 수행하였다.
라벨링 용액을 pD 7.0에서 D2O 중 10 mM의 PBS 완충액으로 제조하였다. 중수소 라벨링을 위해, 2:1 몰비로 항-MUC16 항체 H4sH8767P, H1H8794P2, 또는 H1H8799P2와 사전 혼합된 hMUC16.nub 또는 hMUC16.nub(12 pmol/μL) 3.8 μL를 56.2 μ LD2O 라벨링 용액으로 다양한 시간 지점에 대해 배양하였다(예를 들어, 중수소화되지 않은 대조군 = 0초, 중수소 라벨링: 1 분 및 20 분). 중수소화는 50μL 샘플을 사전 냉각된 ?칭 완충액(0.2M TCEP, 100mM 인산 완충액 중 6 M 구아니딘 클로라이드, pH 2.5) 50μL로 옮기고 혼합된 샘플을 1.0℃에서 2분 동안 배양함으로써 ?칭시켰다. 다음으로, ?칭된 샘플은 온라인 펩신/프로테아제 XIII 소화를 위해 워터스 HDX 매니저에 주입되었다. 소화된 펩타이드를 0℃에서 애퀴티 UPLC BEH C18 1.7-μm, 2.1 Х 5 mm 반가드(VanGuard) 프리-컬럼 상에 트랩시키고, 분석 컬럼 애퀴티 UPLC BEH C18(1.7-μm, 1.0 Х 50 mm)에 용해 분리시켜 5%-40% B를 9분 동안 구배 분리하였다(이동상 A: 수 중 0.1% 포름산, 이동상 B: 아세토니트릴 중 0.1% 포름산). 질량 분석기는 37V의 콘 전압, 0.5 초의 스캔 시간 및 50-1700Th의 질량/전하 범위를 사용했다.
H4sH8767P, H1H8794P2 및 H1H8799P2가 상호 작용되는 hMUC16.nub의 펩타이드 잔기의 확인을 위해, 상기 중수소화되지 않은 샘플로부터의 LC-MSE의 데이터를 처리하고, hMUC16.nub, 펩신에 대한 서열 및 무작위 서열을 포함하는 데이터베이스에 대해 워터스 프로틴 링스 글로벌 서버(Waters ProteinLynx Global Server(PLGS)) 소프트웨어를 사용하여 탐색하였다. 확인된 펩타이드를 다이나멕스(DynamX) 소프트웨어로 가져와서 다음의 두 가지 기준으로 필터링했다: 1) 아미노산 당 최소 생성물: 0.25 및 2) 복제 파일 임계값: 2. 다이나멕스 소프트웨어는 각 시간에 3 번의 복제로 다중 시점에서 보유 시간 및 높은 질량 정확도(<10ppm)를 기준으로 각 펩타이드의 중수소 흡수를 자동으로 결정했다.
MSE 데이터 수집과 결부시킨 온라인 펩신/프로테아제 XIII 컬럼을 사용하여 hMUC16.nub로부터의 109개의 총 펩타이드는 H4sH8767P의 부재 또는 존재 하에 64% 서열 적용 범위를 나타내는 것으로 확인되었다. 6 개의 펩타이드는 H4sH8767P에 결합될 때 유의적으로 중수소 섭취를 감소시켰고(중심 델타값 > 0.5인 적어도 한 시점으로부터 p 값 < 0.05) 표 9A에 예시되어 있다. 기록된 펩타이드 질량은 3개의 복제물로부터의 중심 MH+ 질량의 평균값에 상응한다. hMuc16.nub의 아미노산 428-434, 453-467 및 474-481에 상응하는 이들 펩타이드는 H4sH8767P에 결합될 때 느린 중수소화율을 보였다. 또한, 이들 확인된 잔기는 유리프롯(Uniprot) 등재 Q8WXI7(MUC16_HUMAN), 서열 번호 1899에 의해 정의된 hMUC16의 잔기 14237-14243, 14262-14276 및 14283-14290에 상응한다.
표 9A. H4sH8767P에 결합 시 변화된 중수소화율을 갖는 hMUC16.nub 펩타이드
Figure pct00070
MSE 데이터 수집과 결부된 온라인 펩신/프로테아제 XIII 컬럼을 사용하여 hMUC16.nub로부터의 109개의 총 펩타이드가 H1H8794P2의 부재 또는 존재 하에 64% 서열 적용 범위를 나타내는 것으로 확인되었다. 3개의 펩타이드는 H1H8794P2에 결합될 때 유의적으로 중수소 흡수를 감소시켰으며(중심 델타값 > 0.5인 적어도 한 시점으로부터 p 값 < 0.05) 표 9B에 예시되어 있다. 기록된 펩타이드 질량은 3개의 복제물로부터의 중심 MH+ 질량의 평균값에 상응한다. hMuc16.nub의 아미노산 126-131, 127-131 및 132-138에 상응하는 이 펩타이드는 H1H8794P2에 결합될 때 느린 중수소화율을 보였다. 또한, 이들 확인된 잔기는 유니프롯 등재 Q8WXI7(MUC16_HUMAN), 서열 번호 1899에 의해 정의된 hMUC16의 잔기 13935-13940, 13936-13940 및 13941-13947에 상응한다.
표 9B. H1H8794P2 에 결합시 변화된 중수소화율을 갖는 hMUC16 .nub 펩타이드
Figure pct00071
MSE 데이터 수집이 결부된 온라인 펩신/프로테아제 XIII 컬럼을 사용하여 hMUC16.nub로부터의 총 109개의 펩타이드가 H1H8799P2의 부재 또는 존재 하에 64% 서열 적용 범위를 나타내는 것을 확인하였다. 4개의 펩타이드는 H1H8799P2에 결합될 때 중수소화물 섭취를 유의적으로 감소시켰고(중심 델타값 > 0.5인 적어도 한 시점으로부터 p 값 < 0.05) 이는 표 9C에 예시되어 있다. 기록된 펩타이드 질량은 3개의 복제물로부터의 중심 MH+ 질량의 평균값에 상응한다. hMuc16.nub의 아미노산 357-369, 358-366, 358-369 및 361-369에 상응하는 이들 펩타이드는 H1H8799P2에 결합할 때 중수소화율이 느렸다. 또한, 이들 확인된 잔기는 유니프롯 등재 Q8WXI7(MUC16_HUMAN), 서열 번호 1899에 의해 정의된 hMUC16의 잔기 14165-14178, 14166-14176, 14166-14178 및 14170-14178에 상응한다.
표 9C. H1H8799P2에 결합 시 변화된 중수소화율을 갖는 hMUC16.nub 펩타이드
Figure pct00072
실시예 7: 항- MUC16 x CD3 이중 특이적 항체의 약동학 평가
항-MUC16 x CD3 이중 특이적 항체BSMUC16/CD3-001 및 BSMUC16/CD3-005 및 이소타입 대조군의 약동학 평가는 인간화 MUC16 X CD3 마우스(인간 MUC16 및 CD3 발현에 대해 동형 접합 마우스, MUC16hu/hu x CD3hu/hu), CD3 인간화 마우스(인간 CD3 발현에 대해 동형 접합 마우스, CD3hu/hu) 및 균주 매칭(75% C57BL, 25% 129Sv) 야생형(WT) 마우스에서 수행되었다 코호트는 시험된 항체 및 마우스 균주 당 4-5 마리의 마우스를 함유하였다. 모든 마우스는 1회 복강 내(i.p.)0.4 mg/kg 투여량을 받았다. 투여 후 3시간 및 6시간, 1일, 3일, 7일, 14일 및 28일에 혈액 샘플을 수집하였다. 분석 할 때까지 혈액을 혈청으로 처리하고 -80 °C에서 동결시켰다.
순환 항체 농도가 자이로랩 엑스플로어(GyroLab xPlore)TM(자이로스, 스웨덴 웁살라 소재)를 사용하여 총 인간 IgG 항체 분석에 의해 측정되었다. 간단히 말하면, 혈청에 존재하는 인간 IgG를 포획하기 위해 바이오틴이 첨가된 염소 항-인간 IgG 다중 클론 항체(잭슨 이뮤노리서치(Jackson ImmunoResearch), 펜실베니아 주 웨스트그로브 소재)를 자이로랩 바이오애피(Gyrolab Bioaffy) 200 CD(자이로스)상의 스트렙타비딘 코팅된 비드 상에 포획하였다. 친화성 컬럼 포획 후, 샘플 내 결합된 인간 IgG 항체를 알렉사(Alexa)-647로 표지된 염소 항-인간 IgG(잭슨 이뮤노리서치)로 검출하였다. 결합된 IgG 및 반응 유닛(RU)의 검출을 위해 허용된 컬럼상의 형광 신호를 상기 기계에 의해 판독하였다. 샘플 농도는 자이로랩 평가 소프트웨어를 사용한 5-매개 변수 로지스틱 곡선 피팅을 사용하여 맞춘 표준 곡선으로부터의 보간법에 의해 결정되었다.
PK 매개변수는 피닉스(Phoenix) ® 윈논린(WinNonlin) ® 소프트웨어 버전 6.3(서타라(Certara, L.P.), 뉴저지주 프린스톤 소재) 및 혈관 외 투여 모델을 사용한 비구획 분석(NCA)에 의해 결정하였다. 각 항체에 대한 각각의 평균 농도 값을 사용하여, 관찰된 최대 혈청 농도(Cmax), 관찰된 추정 반감기(t1/2) 및 농도 곡선 대 마지막 측정 가능 농도까지의 시간 하의 면적(AUClast)을 포함하는 모든 PK 매개변수는 선형 보간 및 균일한 가중치를 갖는 선형 사다리꼴 규칙을 사용하여 결정되었다
WT 마우스에서 항체의 IP 투여 후, BSMUC16/CD3-001, BSMUC16/CD3-005 및 이소타입 대조군의 총 IgG 농도-시간 프로파일이 모두 비슷했고, 연구의 나머지에 걸쳐 먼저 간략한 약물 분배에 이은 한 번의 약물 제거 단계의 특징을 가졌다. 3가지 항체의 최대 혈청 농도(Cmax)와 계산된 약물 노출(AUClast)은 비교 가능했다(서로의 1.3배 이내).
CD3hu/hu 마우스에서 항체의 i.p. 투여 후, BSMUC16/CD3-001, BSMUC16/CD3-005 및 이소타입 대조군은 비교 가능한 Cmax 농도를 가졌다(각각 4.6, 3.6 및 4.1 μg/mL). BSMUC16/CD3-005 및 이소타입 대조군은 유사한 약물 제거 곡선을 보였으나, BSMUC16/CD3-001은 두 가지 모두보다 가파른 약물 제거를 나타내어 인간 CD3 표적 결합이 제거를 유도한다는 것을 시사했다. BSMUC16/CD3-001에 대한 최종 항체 농도는 이소타입 대조군에 대해 결정된 최종 항체 농도(0.85 μg/mL) 보다 약 28배 적고 BSMUC16/CD3-005 혈청 농도(0.66 μg/mL) 보다 22배 적은 0.03 μg/mL이었다.
MUC16hu/hu x CD3hu/hu 이중 인간화 마우스에서 MUC16xCD3 이중 특이적 및 이소타입 대조군 항체는 비교 가능한 Cmax 농도(Cmax 범위: 4.5-6.9 ㎍/mL)를 가졌다. 둘 다의 이중 특이적 항체 모두 표적 매개 효과를 시사하는 이소타입 대조군보다 더 가파른 약물 제거를 나타냈다. BSMUC16/CD3-001 및 BSMUC16/CD3-005에 대한 최종 항체 농도는 이소타입 대조군에 대해 측정된 최종 항체 농도(0.86 μg/mL) 보다 각각 약 29배 및 2.9배 더 적었다.
총 항-MUC16 이중 특이적 항체 및 이소타입 대조군 항체 농도에 대한 데이터의 요약은 표 10에 요약되어 있다. 평균 PK 매개변수는 표 11A 및 11B에 기재되어 있다. 평균 총 항체 농도 대 시간은 도 1, 2 및 3에 도시된다. 결론적으로, MUC16xCD3 이중 특이적 항체는 WT 마우스에서 유사한 Cmax 및 약물 제거 곡선을 나타내지만, BSMUC16/CD3-001은 CD3 단일-인간화 마우스 및 MUC16/CD3 이중 인간화 마우스에서 BSMUC16/CD3-005 및 이소타입 대조군보다 가파른 제거율을 나타내었다. 이 PK 연구에서 투여된 이중 특이적 항체가 동일한 항-MUC16 결합 암으로 구성되기 때문에, 결과는 CD3 표적화 암의 결합 강도가 약물 노출 수준(AUClast) 및 약물 제거율에서 역할을 할 수 있음을 시사한다. BSMUC16/CD3-001 또는 BSMUC16/CD3-005는 마우스 MUC16 또는 마우스 CD3에 결합하지 않는다.
표 10: WT 마우스, 인간화 CD3 마우스 및 인간화 MUC16 x CD3 마우스에서의 BSMUC16/CD3-001, BSMUC16/CD3-005 및 이소타입 대조군 항체의 단일 0.4 mg/kg 복강 내 주사 후 혈청 내 총 IgG 의 평균 농도
Figure pct00073
시간: (명시된 경우, h) = 1 회 투여량 주사 후 시간으로서의 시간; D = 연구 날짜; SD = 표준 편차; ND = 항-약물 역가 제거 약물을 가진 마우스의 배제로 인해 결정되지 않음.
표 11A: 약동학 매개변수의 요약: CD3 hu / hu 인간화 마우스
Figure pct00074
Cmax = 피크 농도; AUC = 농도-시간 곡선 하의 면적; AUClast = 시간 0에서 최종 양성 농도의 시간까지 계산된 AUC; T1 /2 = 관찰된 추정 반감기
표 11B: 약동학 매개변수의 요약: MUC16 hu / hu x CD3 hu / hu 이중 인간화 마우스
Figure pct00075
Cmax = 피크 농도; AUC = 농도-시간 곡선 하의 면적; AUClast = 시간 0에서 최종 양성 농도의 시간까지 계산된 AUC; T1 /2 = 관찰된 추정 반감기
실시예 8: 생체 내 강력한 항-종양 효능을 나타내는 항-MUC16/항-CD3 이중 특이적 항체
인간 및 사이노몰거스 CD3에 약하거나 검출 불가능한 결합을 갖는 것으로 식별된 예시적인 항-MUC16/항-CD3 이중 특이적 항체의 생체 내 효능을 결정하기 위해 인간 전립선 암 이종 이식편을 보유한 면역저하 마우스에서 연구가 수행되었다. 선택된 이중 특이적 항체의 효능을 즉시 치료 및 치료적 처리 투여 모델 모두에서 시험하였다.
인간 종양 이종 이식 모델에서의 항-MUC16/항-CD3 이중 특이적 항체의 효능
인간 종양 이종 이식 연구에서 항-MUC16/항-CD3 이중 특이의 생체 내 효능을 평가하기 위해, 인간의 말초 혈액 단핵 세포(PBMC, 리치바이오 엘엘씨(ReachBio LLC.), 워싱턴주 시애틀 소재)를 NOD scid 감마(NSG) 마우스(잭슨 래보라터리즈(Jackson Laboratories), 메인 주 바하버 소재)에 사전 이식하고, 이어서 인간 난소암 세포주 OVCAR-3(아메리칸 타입 티슈 컬처(American Type Tissue Culture), 버지니아주 머내서스 소재)로부터 주어진 복수(ascites) 세포를 루시퍼라아제로 형질 전환시켰다(OVCAR-3/Luc). OVCAR-3 세포는 내인성으로 MUC-16을 발현한다.
간단히, NSG 마우스에 5.0 Х 106 인간 PBMC를 복강 내(i.p.) 주사하였다. 8일 후에, 이전에 생체 내에서 계대된 OVCAR-3/Luc 세포주로부터의 1.5 x 106개의 복수 세포를 PBMC로 이식된 NSG 마우스에 i.p. 투여하였다. 즉시 치료 그룹에서, MUC16/CD3 이중 특이적 항체 BSMUC16/CD3-001 또는 BSMUC16/CD3-005, 또는 이소타입 대조군 10μg/마우스의 투여량(N = 5 마우스/처리 그룹)으로 OVCAR-3/Luc 세포를 이식한 날에 마우스를 i.p. 치료하였다. 치료 투여 모델에서, 상기 기재된 MUC16/CD3 이중 특이적 또는 대조군 항체를 10 μg/마우스(N = 5/치료 그룹)의 용량으로 종양 이식하고 7일 후에 마우스를 i.p. 치료하였다.
모든 연구에서 종양 성장을 생체 발광 영상(BLI)을 통해 모니터링 하였다. 마우스에 PBS(150 mg/kg)에 현탁시킨 루시퍼라아제 기질 D-루시페린을 i.p.로 주입하고 10분 후에 이소플루란 마취 하에 영상화 하였다. BLI는 제노겐(Xenogen) IVIS 시스템(퍼킨 엘머(Perkin Elmer), 매사추세츠주 홉킨턴 소재)을 사용하여 수행하였고, BLI 신호는 리빙 이미지 소프트웨어(제노겐/퍼킨 엘머)를 사용하여 추출하였다. 각 세포 덩어리 주변에 관심 영역을 그리고 광자 세기를 광자(p)/초(s)/cm2/스테라디안(sr)으로 기록했다. 즉시 치료 그룹의 경우, 데이터는 종양 이식한지 26일 후 BLI 수준으로 표시된다(표 12A). 치료적 처리 그룹의 경우, 데이터는 제6일(치료 1일 전)과 연구 종료점(종양 이식 후 26일; 표 12B) 사이의 BLI에서 배수 변화로서 나타난다.
결과가 보여주듯이, 즉시 치료 모델에서 제26일에 BLI를 측정했을 때, BSMUC16/CD3-001 및 BSMUC16/CD3-005 모두는 이소타입 대조군에 비해 종양의 성장을 억제하는 유사한 효능을 보여주었다. 항-MUC16/항-CD3 이중 특이적 항체 모두 대조군에 비해 종양 이식 후 7일에 투여될 때 확립된 종양의 성장을 억제하였다. 요약하면, 본 발명의 이중 특이적 항-MUC16/항-CD3 항체는 몇몇 모델에서 강력한 항-종양 효능을 나타낸다.
표 12A: 면역 손상된 이종 이식 모델에서의 항-MUC16/항-CD3 이중 특이적 항체의 효능: 즉시 투여
Figure pct00076
도표 12B: 면역 손상된 이종 이식 모델에서의 항-Muc16/항-CD3 이중 특이적 항체의 효능: 치료적 처리
Figure pct00077
상기 실험에서, 항-MUC16/항-CD3 이중 특이적 항체의 생체 내 효능을 이종 및 동종 종양 모델에서 평가하였다. 첫 번째 이종 모델의 경우, NSG 마우스에게 이전에 생체 내에 계대(0일째)된 OVCAR-3/Luc 세포를 인간 PBMC로 이식한지 11 일 후에 복강 내(IP) 주입하였다. 6, 10, 13, 16 및 21일째에 마우스에 0.01, 0.1 또는 0.5 mg/kg BSMUC16/CD3-001로 IP 처리하거나 0.5 mg/kg 비 결합 대조군 또는 CD3-결합 대조군을 투여하였다. 종양 이식 6, 14, 및 20 일 후에 BLI에 의해 종양 부하를 평가했다. 표 13A-C 및 도 4-6에 나타낸 바와 같이, 0.1 또는 0.5 mg/kg BSMUC16/CD3-001으로 처리한 결과, 20일째의 BLI 측정에 의해 결정된 바와 같이 유의한 항-종양 효능이 나타났다. 두 번째 이종 모델의 경우, NSG 마우스에게 이전에 생체 내 계대(0일째)된 OVCAR-3/Luc 세포를 인간 PBMC 로 이식한지 13일 후에 주입하고, PBMC의 두 번째 배치를 4일째에 옮겼다. 마우스를 0.1, 0.5, 1 또는 5 mg/kg BSMUC16/CD3-005로 정맥 내(IV) 처리하거나, 5일째, 8일째, 12일째, 15일째, 19일째 및 22일째에 5 mg/kg 비-결합 대조군 또는 CD3-결합 대조군을 투여하였다. 4, 11, 18 및 25일째에 BLI에 의해 종양 부하를 평가했다. 0.5, 1 또는 5 mg/kg BSMUC16/CD3-005로 처리한 결과, BLI 측정 및 배수 변화(표 13D-F 및 도 7-9)에 나타낸 바와 같이 유의한 항 종양 효능이 나타났다. 면역 반응성 모델에서 효능을 조사하기 위해, 마우스 CD3 유전자가 인간 CD3으로 대체되고 마우스 MUC16 유전자의 일부가 인간 서열로 대체되었다. 상기 대체는 T 세포가 인간 CD3을 발현하고 BSMUC16/CD3-001 이중 특이적 항체가 결합하는 인간 MUC16의 일부를 함유하는 키메라 MUC16 분자를 발현하는 마우스를 만들었다. 동종 종양 모델의 경우, 인간 MUC16의 일부를 발현하도록 조작된 ID8-VEGF 세포주를 사용하였다. 마우스에게 ID8-VEGF/huMUC16 세포를 피하로 이식하고, 이식 당일 또는 이식 후 10일째에 종양이 확립될 때 100 μg의 BSMUC16/CD3-001으로 처리하였다. 100 μg BSMUC16/CD3-001으로 처리하면 표 13G 및 도 10에 나타낸 바와 같이 유의한 항 종양 효능이 나타났다.
이종 이식 종양의 이식 및 측정: 이전에, 생체 내에서 계대된 OVCAR-3/Luc 세포주로부터의 복수 세포를 이전에 인간 PBMC로 이식한 NSG 마우스로 IP 투여하였다. BLI는 OVCAR-3/Luc 이식한지 며칠 후 및 연구 중 여러 번 종양 성장에 대한 판독 값으로 측정되었다. 코호트 연구를 위한 초기 BLI 측정 후 마우스를 각 4-6 마리의 동물 그룹으로 나누고 MUC16xCD3 이중 특이적 또는 대조군 항체를 연구 기간 동안 주 2회 투여했다.
이종 이식 종양 성장 및 억제의 계산: 생물 발광 영상은 종양 부하를 측정하는 데 사용하였다. PBS에 현탁된 루시퍼라아제 기질 D-루시페린 150mg/kg(실험 시작 시에 체중에 의해 결정)을 마우스에 IP 주입하였다. 투여한지 10분 후, 제노겐 IVIS 시스템을 사용하여 이소플루란 마취 하에 마우스의 BLI 영상화를 수행했습니다. D에서의 시야, 1.5 cm의 피사체 높이, 및 0.5분 노출 시간 동안의 중간 비닝(binning) 수준으로 이미지 획득을 수행했다. BLI 신호는 리빙 이미지 소프트웨어를 사용하여 추출했다. 각 종양 덩어리 주위에 관심 영역을 그리고 광자 세기를 p/s/cm2/sr로 기록했다. 그래패드 프리즘(GraphPad Prism) 소프트웨어(버전 6)를 사용하여 통계 분석을 수행했다. BLI 결과에 대한 통계적 유의성은 언페어드 비모수 만-휘트니 t-검정을 사용하여 결정되었다. 배수 변화는 연구 1의 경우(제20일-제6일)/제6일 및 연구 2의 경우(제25일-제4일)/제4일의 공식으로 계산되었다.
동종 종양의 이식 및 측정: 인간 CD3 및 해당 마우스 유전자좌의 MUC16의 인간 뮤린 키메라를 발현하는 마우스에 10e6 ID8-VEGF/huMUC16 세포를 피하(SC) 이식하였다. 연구에 걸쳐 주 2회 마우스에 BSMUC16/CD3-001 또는 CD3 결합 대조군을 IP 투여하였다. 치료는 이식 후 0일째 또는 10일째에 시작되었다. 종양 성장은 주 2회 캘리퍼스로 측정했다. 종양 이식한지 47일 후에 마우스를 희생시켰다.
동종 종양 성장 및 억제 계산: 외부 캘리퍼스에 의해 종양 체적을 결정하기 위해, 최대 세로 직경(길이) 및 최대 가로 직경(너비)을 측정하였다. 캘리퍼스 측정을 기준으로 한 종양 체적은 다음 공식으로 계산되었다: 체적 = (길이 x 너비2)/2. 통계적 유의성은 언페어드 비모수 만-휘트니 t-검정을 이용하여 측정하였다.
이종 및 동종 생체 내 종양 모델에서 BSMUC16/CD3-001 이중 특이적 항체의 항암 효능을 하기 표 13A-D에 나타낸다.
표 13A: OVCAR -3 모델 연구 1. 종양 이식 후 6일째의 생체 발광 수준
Figure pct00078
표 13B: OVCAR -3 모델 연구 1. 종양 이식 후 20 일째의 생체 발광 수준
Figure pct00079
표 13C: OVCAR -3 모델 연구 1. 종양 이식 후 6 일째와 20일째 사이의 BLI 배수 변화
Figure pct00080
표 13D: OVCAR -3 모델 연구 2. 종양 이식 후 4 일째의 생물학적 발광 수준
Figure pct00081
표 13E: OVCAR -3 모델 연구 2. 종양 이식 후 25 일째의 생물학적 발광 수준
Figure pct00082
표 13F: OVCAR -3 모델 연구 2. 종양 이식 후 4 일째에서 25일째 사이의 BLI 배수 변화
Figure pct00083
표 13G: ID8 - VEGF / huMUC16 모델. 47 일째의 종양 크기( mm3 )
Figure pct00084
실시예 9: 접합체 제조 및 특성화
모든 단일 클론 항체는 CHO 세포에서 발현되고 단백질 A로 정제하였다. 이소타입 제어군을 또한 유사한 방식으로 제조하였다. 비 결합 이소타입 대조군 항체는 종양학과 관련이 없는 면역원성 항원으로부터 유래되었다.
50 mM HEPES, 150 mM 염화나트륨, pH 7.5에서 항체(10 mg/ml)를 30분 동안 37°C에서 1 mM의 디티오트레이톨로 처리하였다. 겔 여과(G-25, pH 4.5 아세트산 나트륨) 후, DMSO(10 mg/ml) 중의 말레이미도 링커 페이로드 유도체 화합물 7 또는 화합물 10(표 14 참조)(1.2 당량/SH기) 중 하나를 환원된 항체에 첨가하고 1 M HEPES(pH 7.4)로 pH 7.0으로 조정하였다. 화합물 7 및 화합물 10, 및 이 화합물의 제조 방법은 2014년 9월 18일 공개된 PCT 공개 공보 WO2014/145090 및 2016년 10월 6일 공개된 PCT 공개 공보 WO2016/160615에 각각 기술되어 있으며, 이는 각각 본원에 참조 문헌으로서 전체적으로 포함된다. 1시간 후, 과량의 N-에틸 말레이미드로 반응을 ?칭시켰다. 접합체를 크기 배제 크로마토그래피에 의해 정제하고 멸균 여과하였다. 단백질 및 링커 페이로드 농도는 UV 스펙트럼 분석에 의해 결정되었다. 크기-배제 HPLC는 사용된 모든 접합체가 95% 단량체 초과인 것을 입증했다. 수율은 단백질 측정에 기초하여 표 14에 나타난다. 햄블렛(Hamblett) 등, Cancer Res 2004 10 7063에 따라 모든 접합된 항체를 링커 페이로드 로딩 값에 대해 UV로 분석하였다. 결과는 표 14에 요약되어 있다.
화합물 60을 포함하는 접합체는 유사한 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 화합물 60 및 이 화합물의 제조 방법은 2016년 10월 6일에 공개된 PCT 공개 공보 WO2016/160615(실시예 20)에 기재되어 있으며, 이는 본원에 참고로서 전체적으로 인용된다. 화합물 60 은 메이탄신-N-메틸-L-알라닌-(3-메톡시-4-아미노)벤즈아미도-Cit-Val-Cap-Mal이다.
표 14: 페이로드 (화학 독성 약물) 및 항체 약물-접합체 매개 변수 요약
Figure pct00085
실시예 10: 항- MUC16 항체 약물 접합체는 생체 내 MUC16 양성 전립선 암 이종 이식 모델에서 종양 성장의 강력한 억제제이다
화합물7 및 화합물 10에 접합된 항-MUC16 항체의 생체 내 효능을 결정하기 위해 MUC16 양성 난소암 이종 이식편을 보유하는 면역저하 마우스에서 연구를 수행하였다.
이러한 연구를 위해, 암컷 SCID 마우스(타코닉, 뉴욕주 허드슨 소재)에 내인성으로 MUC16을 발현하는 루시퍼라아제(OVCAR3/luc)로 형질 전환된 OVCAR3[NIH:OVCAR-3(OVCAR3, ATCC HTB-161)] 세포를 이식하였다. 복강 내(IP) 종양에 대해, 마우스를 처리 그룹으로 무작위로 나누어서 항-MUC16 약물 접합 항체(실시예 9 참조), 비 결합 접합 항체 또는 종양 발광 신호 검출 후 비히클을 투약하였다. 피하 이식(SC) 이종 이식편의 경우, 종양이 평균 부피 200 mm3에 도달하면(~ 16일) 마우스를 무작위로 처리 그룹에 넣고 항-MUC16 약물 접합 항체, 비 결합 접합 항체 또는 비히클 중 하나를 투약하였다. 이 생체 내 연구에서, 항체를 투여하고, 다음으로 복수가 증가할 때까지 또는 비히클만을 투여한 코호트에서 약 1200mm3의 평균 종양 크기를 획득할 때까지 종양을 관찰하였다. 이 시점에서 종양 성장 억제가 계산되었다.
초기 복강 내(IP) 연구에서, 화합물 7에 접합된 예시적 항-MUC16 항체에서 OVCAR3/luc 발광 신호를 감소시키는 효과를 조사하였다. 마우스는 항-MUC16 및 대조군 ADC를 ADC 약물:항체 비를 기준으로 85 μg/kg의 약물 당량으로 주1회 투여량을 4번 투여 받았다. 표 15A에 요약된 바와 같이, H1H9519N-화합물 7 및 H1H9521N- 화합물 7 은 복수 종양 성장을 강력하게 억제하였다. 이 항-MUC16 ADC는 종양의 크기를 효과적으로 감소시켰고, 비히클 대조군에 비해 종양의 발광을 100% 감소시켰다. 대조군 ADC는 임의의 OVCAR/luc 복수 암세포 성장 억제를 매개하지 않았다.
피하(SC) OVCAR3/luc 종양에 대한 항-MUC16 ADC의 효능을 평가하는 또 다른 연구가 표 15B에 요약되어 있다. 마우스는 항-MUC16 및 대조군 ADC를 ADC 약물:항체 비를 기준으로 85 μg/kg의 약물 당량으로 주1회 투여량을 4번 투여 받았다. 화합물 7에 접합시켰을 때, MUC16 ADC H1H9519N- 화합물 7 및 H1H9521N- 화합물 7은 다시 상당한 항 종양 효과를 나타냈다; 이 시간은 피하 OVCAR3/luc 종양에 대한 것이다. 따라서, 이들 ADC는 종양 성장 각각의 100% 및 109% 억제를 매개한다. 대조군 ADC는 OVCAR/luc 피하 종양 성장의 억제를 매개하지 않았다.
세 번째 연구에서, 링커 의약 화합물 10에 접합된 항-MUC16 항체 H1H9521N의 효능은 IP OVCAR3/luc 종양 모델에서 평가하였다. 마우스는 항-MUC16 및 대조군 ADC를 ADC 약물:항체 비를 기준으로 85 μg/kg, 170 μg/kg 및 340 μg/kg의 약물 당량으로 단일 용량을 투여 받았다. 표 15C에 요약된 바와 같이, H1H9519N-10은 복수 종양 성장을 강력하게 억제하였다. H1H9519N-화합물 10의 투여는 비히클 대조군에 비해 종양 발광의 99-100% 억제를 초래하였다. 항-MUC16 H1H9519N-화합물 10 이후 관찰된 것보다 더 완만하지만 화합물 10을 사용하는 대조군 ADC로 일부 억제가 관찰되었다.
표 15A: 화합물 7에 접합된 항-MUC16 항체로 처리된 SCID 마우스에서 49일째의 OVCAR3 /luc IP 종양 성장의 억제
Figure pct00086
표 15B: 화합물 7에 접합된 항- MUC16 항체로 처리된 SCID 마우스에서 37 일째의 OVCAR3 /luc SC 종양 성장의 억제
Figure pct00087
표 15C: 화합물 10에 접합된 항-MUC16 항체로 처리된 SCID 마우스에서 49 일째의 OVCAR3 /luc IP 종양 성장의 억제
Figure pct00088
실시예 11: 항- CD3 항체의 생성
항-CD3 항체는 CD3를 발현하는 세포 또는 CD3를 코딩하는 DNA로 인간 면역 글로불린 중쇄 및 카파 경쇄 가변 영역을 코딩하는 DNA를 포함하는 조작된 마우스를 면역화하여 얻을 수 있었다. 항체 면역 반응을 CD3-특이적 면역검정법으로 모니터링하였다. 원하는 면역 반응이 달성되면, 비장 세포를 수확하고, 마우스 골수종 세포와 융합시켜 생존력을 보존하고 하이브리도마 세포주를 형성시켰다. 하이브리도마 세포주를 스크리닝 및 선별하여 CD3-특이적 항체를 생산하는 세포주를 확인하였다. 이 기술을 사용하여, 여러 항-CD3 키메라 항체(즉, 인간 가변 도메인 및 마우스 불변 도메인을 소유하는 항체)를 획득하였다. 또한, 미국 특허 공개 공보 제2007/0280945A1호에 기재된 바와 같이, 수 개의 완전 인간 항-CD3 항체를 골수종 세포에 융합시키지 않고 항원 양성 B 세포로부터 직접 분리하였다.
본 실시예의 방법에 따라 생성된 예시적인 항-CD3 항체의 특정 생물학적 성질은 하기 실시예에 자세하게 기술되어 있다.
실시예 12: 중쇄 및 경쇄 가변 영역 아미노산 및 핵산 서열
표 16은 본 발명의 선택된 항-CD3 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 및 CDR의 아미노산 서열 식별자를 제시한다. 해당하는 핵산 서열 식별자는 표 17에 제시되어 있다. 본원에 개시된 항-CD3 항체를 제조하는 방법은 또한 미국 공개 공보 제2014/0088295호에서 찾을 수 있다.
표 16: 아미노산 서열 식별자
Figure pct00089
Figure pct00090
표 17: 핵산 서열 식별자
Figure pct00091
Figure pct00092
항체는 일반적으로 다음의 명명법에 따라 지칭된다: Fc 접두어(예를 들어,"H1H", "H1M", "H2M"등) 다음에 숫자 식별자(예를 들어, "2712", "2692" 등, 표 1에 나타낸 바와 같음)를 뒤따르는 "P", "N", 또는 "B" 접미어. 따라서, 이러한 명명법에 따른 항체는, 예를 들면, "H1H2712N", "H1M2692N", "H2M2689N" 등으로서 본원에 지칭될 수 있다. 본원에 사용된 항체 표시 상의 H1H, H1M 및 H2M 접두어는 항체의 특정 Fc 영역 이소타입을 나타낸다. 예를 들어, "H1H" 항체는 인간 IgG1 Fc를, "H1M" 항체는 마우스 IgG1 Fc를, "H2M" 항체는 마우스 IgG2 Fc를 갖는다(모든 가변 영역은 항체 명칭에서의 첫 번째 'H'로 나타낸 완전 인간이다). 당업자에 의해 이해될 수 있는 바와 같이, 특정한 Fc 이소타입을 갖는 항체는 상이한 Fc 이소타입을 갖는 항체로 전환될 수 있지만(예를 들어, 마우스 IgG1 Fc를 갖는 항체는 인간 IgG4를 가진 항체 등으로 전환될 수 있음), 임의의 경우에도 표 1에 나타낸 수치 식별자로 표시된 가변 도메인(CDR 포함)은 동일하게 유지될 것이고, 결합 성질은 Fc 도메인의 특성과는 상관없이 동일하거나 실질적으로 유사할 것으로 예상된다.
표 18 및 19는 본 발명의 항-MUC16x 항-CD3 이중 특이적 항체에 유용한 추가적인 항-CD3 HCVR 및 LCVR의 중쇄 가변 영역(표 18)과 경쇄 가변 영역(표 19), 및 해당하는 CDR에 대한 아미노산 서열 식별자를 개시한다.
표 18 ( 중쇄 가변 영역 아미노산 서열)
Figure pct00093
표 19 ( 경쇄 가변 영역 아미노산 서열)
Figure pct00094
CD3-VH-F 및 CD3-VL-F의 중쇄 및 경쇄 가변 영역은 WO2004/106380에 개시된 바와 같은 항-CD3 항체 지정 "L2K"로부터 유래 되었다.
또한, 표 20 및 21은, 중쇄 가변 영역(표 20)과 경쇄 가변 영역(표 21)을 코딩하는 뉴클레오타이드 서열에 대해 서열 식별자를 개시하고, 본 발명의 항-MUC16x항-CD3 이중 특이적 항체에서 유용한 추가의 항-CD3 HCVR 및 LCVR의 상응하는 CDR을 개시한다.
표 20 ( 중쇄 가변 영역 서열을 코딩하는 뉴클레오타이드 서열)
Figure pct00095
표 21 ( 경쇄 가변 영역 서열을 코딩하는 뉴클레오타이드 서열)
Figure pct00096
하기 실시예에서 사용되는 대조군 구조
각종 대조군 구조(항-CD3 항체)는 비교 목적을 위해 이하의 실험에 포함되었다: "OKT-3," 아메리칸 타입 컬쳐 콜렉션(ATCC)로부터 카탈로그 번호 CRL-8001 하에 입수 가능한 인간 T 세포 표면 항원에 대한 마우스 단일 클론 항체; 및 "SP34," 예를 들어, 캘리포니아주 샌디에고 소재 바이오레전드(Biolegend)(카탈로그 번호302914) 또는 BD 파마젠(Pharmagen)(카탈로그 번호 55052)으로부터 상업적으로 입수 가능한 인간 T 림프구 세포 상 T3 복합체의 엡실론 사슬에 대해 반응성인 마우스 단일 클론 항체.
실시예 13: 추가 항-CD3 항체의 생성
다음 절차는 항원으로서 특이적으로 CD3(T 세포 공동 수용체)를 인식한 항체를 식별하는 것을 목적으로 하였다.
항-CD3 항체의 풀은 유전자 변형 마우스로부터 유도하였다. 간단히 말하자면, 마우스는 CD3 항원으로 면역화되고, 고 친화성 항원 특이적 항체의 다양한 레파토리를 발현하기 위해 인간 VH 재배치의 다양성을 포함한 B 세포를 생성시켰다. 표 22-25에 기재된 항체는 VK1-39JK5의 동일한 경쇄 서열을 갖는다(서열 번호 1890에 기재된 LCVR).
생성된 항체는 시험관 내 결합 분석법에서 인간 및 사이노몰거스 원숭이 CD3 항원에 대한 결합에 대해 시험하였고, 예를 들어, 하나의 CD3 항체: 1 내지 40 nM 결합(또는 세포 결합 적정) 사이의 EC50을 갖는 인간 및 사이노몰거스 CD3 모두에 결합하는 것으로 밝혀진 지정된 CD3-VH-P(서열 번호 1882에 기재된 HCVR)가 확인되었고, 각각 Jurkat 세포 및 사이노몰거스 T 세포의 FACS 적정에서 측정되었다. 또한, 예를 들어, 실시예 15 및 2016년 7월 29일 출원된 국제 특허 출원 제2016/044732호에 나와있는 FACS 결합 실험을 참조한다.
CD3-VH-P의 생식 계열 아미노산 잔기가 연속적으로 확인되었고(CD3-VH-P에 대한 V-D-J 재배열은 IGHV3-9*01, IGHJ6*02, IGHD5-12*01) "CD3-VH-G"로 지정된 항체는 생식계열 프레임워크만을 포함하도록 조작되었다. 다른 항체 유도체는 공지의 분자 클로닝 기술에 의해 조작되어 생식 계열 서열 및 CD3-VH-P 서열 간의 차이에 기초하여 단계적으로 아미노산 잔기를 대체하였다. 각 항체 유도체는 "CD3-VH-G" 지정 번호가 주어진다. 표 18을 참조한다.
CD3-VH-G 및 일부 다른 조작된 항체는 FACS 분석에서 본 바와 같이 그들의 결합을 유지하였고 시험관 내 인간 또는 사이노몰거스 CD3에 결합하는 여러 항-CD3 항체는 약하거나 측정 불가능한 결합, 예컨대, 40 nM EC50을 유지하였다. 본 실시예의 방법에 따라 생성된 예시적인 항-CD3 항체를 포함하는 이중 특이적 항체에 대해 독성 및 약동학(pK) 프로파일을 밝히기 위한 결합 친화력, 결합 동력학 및 기타 생물학적 특성을 조사하였다.
실시예 14: 중쇄 및 경쇄 가변 영역(CDR의 아미노산 및 핵산 서열)
표 22는 본 발명의 선택된 항-CD3 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 및 CDR의 아미노산 서열 식별자를 제시한다. 해당하는 핵산 서열 식별자는 표 23에 제시되어 있다.
아미노산 및 핵산 서열은 각각 항체 중쇄 서열을 결정하였다. 생식 계열 서열(서열 번호 1910)으로부터 유래된 각 항체 중쇄는 일관된 명명법을 위해 "G" 숫자 지정을 부여받았다. 표 22는 본 발명의 조작된 항-CD3 항체의 중쇄 가변 영역 및 CDR의 아미노산 서열 식별자를 제시한다. 해당하는 핵산 서열 식별자는 표 23에 제시되어 있다. 또한, 경쇄 가변 영역 및 CDR의 아미노산 및 핵산 서열 식별자는 하기 표 24 및 표 25에서 각각 확인된다.
표 22: 중쇄 아미노산 서열 식별자
Figure pct00097
표 23: 중쇄 핵산 서열 식별자
Figure pct00098
표 24: 경쇄 아미노산 서열 식별자
Figure pct00099
표 25: 경쇄 핵산 서열 식별자
Figure pct00100
"CD3-L2K"로 지정된 대조군 1 항체는 공지된 항-CD3 항체를 기반으로 생성된다(즉, 국제 특허 공개 공보 제2004/106380호에 기재된 항-CD3 항체 "L2K") .
본원의 실시예에서 언급된 이소타입 대조군 항체는 무관한 항원, 즉 FelD1 항원과 상호 작용하는 이소타입 매칭된(변형된 IgG4) 항체이다.
실시예 15: 인간 단일 클론 항-CD3 항체에 대한 시험관 내 및 생체 내 연구
본원에 참조로서 포함되는 2014년 3월 27일에 공개된 미국 공개 특허 제2014/0088295호 및 2016년 7월 29일에 출원된 국제 특허 출원 제2016/044732호에 설명된 대로 인간 단일 클론 항-CD3 항체에 대한 생체 내 및 시험관 내 연구가 수행되었다.
본 발명의 일부 인간 단일 클론 항-CD3 항체는 높은 친화성을 가진 항체-포획 또는 항원-포획 형태 중 어느 하나에서 가용성 이종이량체 CD3 단백질에 결합한다. 인간 Fc 태그(hFc△Adp/hFc; 서열 번호 1931/1932) 또는 마우스 Fc 태그(mFc△Adp/mFc; 서열 번호 1933/1934)를 사용하여 가용성 이종이량체 CD3 단백질(hCD3-엡실론/hCD3-델타; 서열 번호 1900/1901)을 제조하였다. 이종이량체 CD3 단백질을 데이비스(Davis) 등의 미국 특허 공개 공보제2010/0331527호에 기재된 방법을 사용하여 정제하였다.
본 발명의 일부 인간 단일 클론 항-CD3 항체는 인간 T 세포에 결합하고 T 세포 증식을 유도했다. 본 발명의 일부 인간 단일 클론 항-CD3 항체는 CD2+CD4+ 원숭이 T-세포에 결합하고 이들의 증식을 유도하였다. 일부 인간 단일 클론 항-CD3 항체는 칼세인 기반 U937 사멸 분석법에서 Fc/FcR 상호 작용을 통해 재조합 T 세포 매개 사멸을 보조하였다. 인접 T 세포 상의 CD3의 군집을 유발하는 U937 세포상의 Fc 수용체와의 항체의 Fc 결합에 의존하는 것으로 여겨지는 관찰된 사멸은 비 특이적 인간 IgG의 첨가에 의해 진압되었다(데이터는 나타내지 않음). 본원에 기술된 항-CD3 암 변이체(특히, IGHV3-9*01, IGHJ6*02, IGHD5-12*01에서 유래된 CD3-VH-P 중쇄에 기초한 항-CD3 암)로 구축된 광범위한 이중 특이적 항체는 인간 PBMC 세포, 및 원숭이 PBMC를 활성화시키고, 종양 항원-발현 세포주에 세포 독성 활성을 나타낸다.
실시예 16: 포르말린 고정 파라핀 매입(FFPE) 샘플에 대한 면역조직화학법(IHC)에 적합한 항-MUC16 단일 클론 항체의 스크리닝 및 동정.
MUC16의 공지된 발현 수준을 가진 인간 종양 세포주가 확인되고 10% 중성 완충된 포르말린에 고정되고 파라핀에 매립되었다. 이러한 세포주들은 다양한 항-MUC16 항체를 스크리닝하여 IHC 연구를 위한 후보 물질을 확인하는데 사용되었다.
세포주는 다음 MUC16 음성 세포주를 포함하였다:
HT29(결장), 및 PC3/ATCC 모체(전립선); MUC16 수준이 낮거나 없는 췌장 세포주: Capan1(췌장 선암종), HPAC(췌장 선암종). 내인성 MUC16-발현 세포주는 OVCAR3(난소) 및 PEO-1(장액성 난소 암종)을 포함한다.
형질 전환된 세포주는 다음과 같이 조작되었다: PC3/ATCC(모체 전립선 암 선) 세포를 형질 전환시켜 PC3/MUC16 "단" 및 PC3/MUC16 "고" 세포주를 생성하였다. 두 가지 구조물은 아미노산 13,810-14,507(서열 번호 1899의 것)의 MUC16의 C-말단 도메인을 포함하고, 이는 SEA12 도메인, SEA13, SEA14, SEA15, SEA16, C-말단 비-SEA 영역, 막관통 영역 및 세포질 도메인을 포함한다. 또한, PC3/MUC 고 세포는 SEA9를 통한 SEA5(부분) 및 SEA9 도메인과 MUC16 단락의 시작 사이의 짧은 링커를 포함하는 부가적인 N-말단 아미노산 12783-13467(서열 번호 1899의 것)을 갖는다. 이것은 반복 영역에서 결합하는 항-MUC16 항체와 반복 영역의 효소적 절단 및 방출에 이어 막에 인접한 MUC16의 "너브" 부분(MUC16의 CA125 부분과 유사)에 결합하는 항-MUC16 항체 사이의 구별을 허용한다.
모든 염색은 표준 프로토콜을 사용하는 벤타나(Ventana) 디스커버리 XT 자동 염색기에서 실시하였다. 세포 펠릿을 탈파라핀화 시키고, 열 유도 에피토프 회수를 최적화하고, 내인성 바이오틴을 차단하고, 단백질 차단을 수행하였다. 항체는 초기 농도 10μg/ml에서 수동으로 적용되었으며 신호의 특이성을 보장하기 위해 적정되었다. 비교는 상업적으로 입수가능한 항-MUC16 항체(OC-125)에 대해 수행되었고, 이는 CA-125(로슈, 벤타나 카탈로그 번호 760-2610), 및 음성 대조군(1차 항체의 부재)의 반복 영역에 특이적이다. 검출은 당나귀 항-마우스-비오틴, 이어서 스트렙타비딘-홀스래디쉬 퍼옥시다아제로 검출하였다. 기질 전환, 디-아미노 벤지딘(DAB)은 갈색 염색으로 관찰되었다. 핵을 시각화하기 위해 샘플을 헤마톡실린으로 대조 염색하였다. 염색 실험의 결과는 하기 표 26에 제시되어 있다.
표 26: MUC16-음성 세포, 및 MUC16 발현 세포 또는 MUC16의 막 근위 부분에 대한 항- MUC16 항체의 결합
Figure pct00101
NT-테스트하지 않음
4개의 시험 항체(H1M7130N, H2aM7128N, H2aM7131N 및 H2aM7138N)는 반복 영역(PC3/MUC16 단)없이 MUC16의 "너브" 부분을 발현하는 세포에 양성 결합을 나타냈다. 이들 항체는 "너브 결합제"로 확인되었다. 시험 된 항체 중 하나(H1M9519N)는 MUC16의 반복 영역을 발현하는 세포(PC3/MUC16 고)에 양성 결합을 나타내지만, MUC16의 "너브" 부분만을 발현하는 세포(PC3/MUC16 단)에는 음성 결합을 나타냈다. 이 항체는 상업적으로 입수가능한 OC-125 항체와 유사한 "반복 결합제"로 확인된다. 시험된 항체는 본원에 기재된 바와 같이 발현된 단백질 및/또는 단백질 단편을 갖는 상이한 기원의 조직 또는 세포에 결합할 것으로 예상된다.
본 발명은 본원에 기재된 특정 실시예로 그 범위가 제한되지 않는다. 실제로, 본원에 기술된 것에 추가하여 본 발명의 다양한 변형이 전술한 설명으로부터 당업자에게 명백해질 것이다. 이러한 변형은 첨부된 청구 범위의 범주 내에 속한다.
<110> Regeneron Pharmaceuticals, Inc. <120> ANTI-MUC16 ANTIBODIES, ANTIBODY-DRUG CONJUGATES, AND BISPECIFIC ANTIGEN-BINDING MOLECULES THAT BIND MUC16 AND CD3, AND USES THEREOF <130> 10295WO01 <150> US 62/399,249 <151> 2016-09-23 <150> US 62/558,711 <151> 2017-09-14 <160> 1962 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 366 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 1 gaagtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggcaggtc cctgagactc 60 tcctgtgcag cctctggatt cacatttaat gattatgcca tgcactgggt ccggcaaagt 120 ccagggaagg gcctggagtg ggtctcaggt attgattgga atggtggtag tatagactat 180 gcggactctg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca ccgccaagaa ttccctatat 240 ctgcaaatga acagtctgaa agttgaggac acggccttgt attactgtgc aaaagatata 300 gggcactgga actatatcgg cggaatggat gtctggggcc aagggaccac ggtcaccgtc 360 tcctca 366 <210> 2 <211> 122 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 2 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys 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Pro Arg Glu Pro Gln Val 115 120 125 Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser 130 135 140 Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu 145 150 155 160 Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro 165 170 175 Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val 180 185 190 Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met 195 200 205 His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser 210 215 220 Pro Gly Lys 225 <210> 1933 <211> 233 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 1933 Glu Pro Arg Gly Pro Thr Ile Lys Pro Cys Pro Pro Cys Lys Cys Pro 1 5 10 15 Ala Pro Asn Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys 20 25 30 Ile Lys Asp Val Leu Met Ile Ser Leu Ser Pro Ile Val Thr Cys Val 35 40 45 Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe 50 55 60 Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu 65 70 75 80 Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg 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Val 35 40 45 Val Val Asp Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe 50 55 60 Val Asn Asn Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu 65 70 75 80 Asp Tyr Asn Ser Thr Leu Arg Val Val Ser Ala Leu Pro Ile Gln His 85 90 95 Gln Asp Trp Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys 100 105 110 Asp Leu Pro Ala Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Pro Lys Gly Ser 115 120 125 Val Arg Ala Pro Gln Val Tyr Val Leu Pro Pro Pro Glu Glu Glu Met 130 135 140 Thr Lys Lys Gln Val Thr Leu Thr Cys Met Val Thr Asp Phe Met Pro 145 150 155 160 Glu Asp Ile Tyr Val Glu Trp Thr Asn Asn Gly Lys Thr Glu Leu Asn 165 170 175 Tyr Lys Asn Thr Glu Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Met 180 185 190 Tyr Ser Lys Leu Arg Val Glu Lys Lys Asn Trp Val Glu Arg Asn Ser 195 200 205 Tyr Ser Cys Ser Val Val His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Thr 210 215 220 Lys Ser Phe Ser Arg Thr Pro Gly Lys 225 230 <210> 1935 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 1935 gaaattgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcagctact tagcctggta ccagcagaaa 120 cctggccagg ctcccaggct cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180 gacaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gacttcactc tcaccatcag cagactggag 240 cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtatggta gctcaccttg gacgttcggc 300 caagggacca aggtggaaat caaa 324 <210> 1936 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> synthetic <400> 1936 Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 1 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro 85 90 95 Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 1937 <211> 21 <212> DNA <213> 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ccaaaaccca gttctccctg 240 aagctgaggt ctgtgaccgc cgcggacacg gctatatatt attgtgcgag aagtctggaa 300 ctagactctg atggttttga tatctggggc caagggacaa tggtcaccgt ctcttca 357 <210> 1944 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 1944 Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu 5 10 15 Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Phe 20 25 30 Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Ser Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asn Arg Gly Gly Ser Thr Asn Ser Asn Pro Ser Leu Lys 50 55 60 Ser Arg Val Thr Met Ser Leu Asp Thr Ser Lys Thr Gln Phe Ser Leu 65 70 75 80 Lys Leu Arg Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala 85 90 95 Arg Ser Leu Glu Leu Asp Ser Asp Gly Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Met Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 1945 <211> 24 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 1945 ggtgggtcct tcagtggttt ctac 24 <210> 1946 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 1946 Gly Gly Ser Phe Ser Gly Phe Tyr 1 5 <210> 1947 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 1947 atcaatcgtg gtggaagcac c 21 <210> 1948 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 1948 Ile Asn Arg Gly Gly Ser Thr 1 5 <210> 1949 <211> 39 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 1949 gcgagaagtc tggaactaga ctctgatggt tttgatatc 39 <210> 1950 <211> 13 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 1950 Ala Arg Ser Leu Glu Leu Asp Ser Asp Gly Phe Asp Ile 1 5 10 <210> 1951 <211> 324 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 1951 gaaactgtgt tgacgcagtc tccaggcacc ctgtctttgt ctccagggga aagagccacc 60 ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcagctacg tagcctggta ccagcagaaa 120 cctggccagg ctcccaggcg cctcatctat ggtgcatcca gcagggccac tggcatccca 180 ggcaggttca gtggcagtgg gtctgggaca gactttactc tcaccatcag cagactggag 240 cctgaagatt ttgcagtgta ttactgtcag cagtatggta gttcaccttg gacgttcggc 300 caagggacca aggtggaaat caaa 324 <210> 1952 <211> 108 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 1952 Glu Thr Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly 5 10 15 Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser 20 25 30 Tyr Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Arg Leu 35 40 45 Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Gly Arg Phe Ser 50 55 60 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu 65 70 75 80 Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro 85 90 95 Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 1953 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 1953 cagagtgtta gcagcagcta c 21 <210> 1954 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 1954 Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr 1 5 <210> 1955 <211> 9 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 1955 ggtgcatcc 9 <210> 1956 <211> 3 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 1956 Gly Ala Ser 1 <210> 1957 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 1957 cagagtgtta gcagcagcta c 21 <210> 1958 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 1958 Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Trp Thr 1 5 <210> 1959 <211> 443 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 1959 Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr 20 25 30 Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Ser Tyr Ile Ser Gly Arg Gly Ser Thr Ile Phe Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Ile Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Phe 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys 85 90 95 Val Lys Asp Arg Gly Gly Tyr Ser Pro Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu 115 120 125 Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys 130 135 140 Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser 145 150 155 160 Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser 165 170 175 Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser 180 185 190 Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn 195 200 205 Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro 210 215 220 Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 225 230 235 240 Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 245 250 255 Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn 260 265 270 Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 275 280 285 Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 290 295 300 Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 305 310 315 320 Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys 325 330 335 Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu 340 345 350 Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe 355 360 365 Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 370 375 380 Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 385 390 395 400 Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly 405 410 415 Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 420 425 430 Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys 435 440 <210> 1960 <211> 215 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 1960 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Thr Tyr 20 25 30 Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Thr Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro 85 90 95 Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala 100 105 110 Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser 115 120 125 Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu 130 135 140 Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser 145 150 155 160 Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu 165 170 175 Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val 180 185 190 Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys 195 200 205 Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 210 215 <210> 1961 <211> 450 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 1961 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr 20 25 30 Ser Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Lys Gly Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Tyr Gly Ser Gly Tyr Gly Lys Phe Tyr His Tyr Gly Leu Asp 100 105 110 Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys 115 120 125 Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu 130 135 140 Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro 145 150 155 160 Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr 165 170 175 Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val 180 185 190 Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn 195 200 205 Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser 210 215 220 Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Lys 450 <210> 1962 <211> 450 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic <400> 1962 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg 5 10 15 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Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Pro Val Ala Gly 225 230 235 240 Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile 245 250 255 Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu 260 265 270 Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His 275 280 285 Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg 290 295 300 Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys 305 310 315 320 Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu 325 330 335 Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr 340 345 350 Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu 355 360 365 Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp 370 375 380 Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val 385 390 395 400 Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp 405 410 415 Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His 420 425 430 Glu Ala Leu His Asn Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro 435 440 445 Gly Lys 450

Claims (71)

  1. 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 제1 항원-결합 도메인 및 인간 MUC16에 특이적으로 결합하는 제2 항원-결합 도메인을 포함하는, 이중 특이적 항원-결합 분자.
  2. 이중 특이적 항체로서,
    인간 CD3에 결합하는 제1 결합 암(arm) 및 인간 MUC16에 결합하는 제2 결합 암을 포함하되,
    상기 제1 결합 암은 서열 번호 1961의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 1960의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하고, 상기 제2 결합 암은 서열 번호 1959의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 1960의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 이중 특이적 항체.
  3. 이중 특이적 항체로서,
    인간 CD3에 결합하는 제1 결합 암 및 인간 MUC16에 결합하는 제2 결합 암을 포함하되,
    상기 제1 결합 암은 서열 번호 1962의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 1960의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하고, 상기 제2 결합 암은 서열 번호 1959의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 번호 1960의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는, 이중 특이적 항체.
  4. 25℃에서 표면 플라즈몬 공명 분석법으로 측정된 약 53 nM 미만의 결합 해리 평형 상수(KD) 값으로 인간 뮤신 16(MUC16)에 결합하는, 단리된 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  5. 25℃에서 표면 플라즈몬 공명 분석법으로 측정된 약 15분 초과의 해리 반감기 (t½)로 인간 MUC16에 결합하는, 단리된 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 표 1에 기재된 바와 같은 HCVR/LCVR 아미노산 서열쌍을 포함하는 기준 항체로 인간 MUC16에 결합하기 위해 경쟁하는, 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  7. 제6항에 있어서, 상기 기준 항체는 서열번호 2/10; 18/26; 34/42; 50/58, 66/74; 82/90; 98/106; 114/122; 130/138; 146/154; 162/170; 178/186; 194/394; 202/210; 218/226, 234/242; 250/1936; 258/266; 274/1936; 282/290; 298/306; 314/322; 330/338; 346/354; 362/370; 및 378/386으로 이루어진 군으로부터 선택된 HCVR/LCVR 아미노산 서열쌍을 포함하는, 항체 또는 항원-결합 단편.
  8. 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 표 1에 기재된 바와 같은 HCVR/LCVR 아미노산 서열쌍을 포함하는 기준 항체로서 인간 MUC16상의 동일한 에피토프에 결합하는, 항체 또는 항원-결합 단편.
  9. 제8항에 있어서, 상기 항체 또는 그의 항원-결합 단편은 서열 번호 2/10; 18/26; 34/42; 50/58, 66/74; 82/90; 98/106; 114/122; 130/138; 146/154; 162/170; 178/186; 194/394; 202/210; 218/226, 234/242; 250/1936; 258/266; 274/1936; 282/290; 298/306; 314/322; 330/338; 346/354; 362/370; 및 378/386으로 이루어진 군으로부터 선택된 HCVR/LCVR 아미노산 서열쌍을 포함하는 기준 항체로서 인간 MUC16상의 동일한 에피토프에 결합하는, 항체 또는 항원-결합 단편.
  10. 인간 MUC16에 결합하는 단리된 항체 또는 그의 항원-결합 단편으로서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 (a) 표 1에 기재된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역(HCVR)의 상보성 결정 영역(CDR); 및 (b) 표 1에 기재된 바와 같은 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역(LCVR)의 CDR을 포함하는, 단리된 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  11. 제10항에 있어서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 서열 번호 2/10; 18/26; 34/42; 50/58, 66/74; 82/90; 98/106; 114/122; 130/138; 146/154; 162/170; 178/186; 194/394; 202/210; 218/226, 234/242; 250/1936; 258/266; 274/1936; 282/290; 298/306; 314/322; 330/338; 346/354; 362/370; 및 378/386으로 이루어진 군으로부터 선택된 HCVR/LCVR 아미노산 서열쌍의 중쇄 CDR 및 경쇄 CDR을 포함하는, 단리된 항체 또는 항원-결합 단편.
  12. 제11항에 있어서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 서열 번호 4-6-8-12-14-16; 20-22-24-28-30-32; 36-38-40-44-46-48; 52-54-56-60-62-64; 68-70-72-76-78-80; 84-86-88-92-94-96; 100-102-104-108-110-112; 116-118-120-124-126-128; 132-134-136-140-142-144; 148-150-152-156-158-160; 164-166-168-172-174-176; 180-182-184-188-190-192; 196-198-200-396-398-400; 204-206-208-212-214-216; 220-222-224-228-230-232; 236-238-240-244-246-248; 252-254-256-1938-1940-1942; 260-262-264-268-270-272; 276-278-280-1938-1940-1942; 284-286-288-292-294-296; 300-302-304-308-310-312; 316-318-320-324-326-328; 332-334-336-340-342-344; 348-350-352-356-358-360; 364-366-368-372-374-376; 및 380-382-384-388-390-392로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3 도메인을 포함하는, 단리된 항체 또는 항원-결합 단편.
  13. 인간 MUC16에 결합하는 단리된 항체 또는 그의 항원-결합 단편으로서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 (a) 서열 번호 2, 18, 34, 50, 66, 82, 98, 114, 130, 146, 162, 178, 194, 202, 218, 234, 250, 258, 274, 282, 298, 314, 330, 346, 362, 및 378로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역(HCVR); 및 (b) 서열 번호 10; 26; 42; 58, 74; 90; 106; 122; 138; 154; 170; 186; 210; 226, 242; 266; 290; 306; 322; 338; 354; 370; 386; 1936 및 394로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함하는, 단리된 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  14. 제13항에 있어서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편은 서열번호 2/10; 18/26; 34/42; 50/58, 66/74; 82/90; 98/106; 114/122; 130/138; 146/154; 162/170; 178/186; 194/394; 202/210; 218/226, 234/242; 250/1936; 258/266; 274/1936; 282/290; 298/306; 314/322; 330/338; 346/354; 362/370; 및 378/386으로 이루어진 군으로부터 선택된 HCVR/LCVR 아미노산 서열쌍을 포함하는, 단리된 항체 또는 항원-결합 단편.
  15. 서열 번호 1902의 잔기 428 내지 잔기 481에 이르는 에피토프 내에서 인간 MUC16에 결합하는, 단리된 항체 또는 그의 항원-결합 단편.
  16. 제15항에 있어서, 서열 번호 1902의 아미노산 잔기 428-434, 429-434, 453-467, 459-467, 460-467 및/또는 474-481과 상호 작용하는, 단리된 항체 또는 항원-결합 단편.
  17. 이중 특이적 항원-결합 분자로서, 인간 CD3에 결합하는 제1 항원-결합 도메인 및 인간 MUC16에 결합하는 제2 항원-결합 도메인을 포함하되, 상기 제2 항원-결합 도메인은 제4항 내지 제16항 중 어느 한 항의 항체 또는 그의 항원-결합 단편으로부터 유도되는, 이중 특이적 항원-결합 분자.
  18. 제1항 또는 제17항에 있어서, 상기 제1 항원-결합 도메인은 인간 CD3를 발현하는 인간 세포 및 사이노몰거스 CD3를 발현하는 사이노몰거스 원숭이 세포에 결합하는 것인, 이중 특이적 항원-결합 분자.
  19. 제1항 또는 제17항에 있어서, 인간 CD3 및 인간 MUC16 모두에 결합하고 MUC16-발현 세포의 T 세포-매개 세포 사멸을 유도하는, 이중 특이적 항원-결합 분자.
  20. 제1항 또는 제17항에 있어서, 상기 항원-결합 분자는 인간 난소암 이종이식편을 보유한 면역저하 마우스에서 종양 성장을 억제하는, 이중 특이적 항원-결합 분자.
  21. 제1항 또는 제17 항에 있어서, 상기 항원-결합 분자는 인간 난소암 이종이식편을 보유한 면역저하 마우스에서 확립된 종양의 종양 성장을 억제하는 이중 특이적 항원-결합 분자.
  22. 제1항 또는 제17항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항원-결합 분자는 시험관 내 T 세포-매개 종양 세포 사멸 분석에서 측정된 약 31 pM 미만의 EC50 값으로 T세포-매개 종양 세포 사멸을 유도하는, 이중 특이적 항원-결합 분자.
  23. 제1항 또는 제17항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 항원-결합 도메인은 시험관 내 표면 플라즈몬 공명 결합 분석에서 측정된 약 7 nM 미만의 KD 값으로 인간 MUC16에 특이적으로 결합하는, 이중 특이적 항원-결합 분자.
  24. 제1항 또는 제17항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 항원-결합 도메인은 시험관 내 표면 플라즈몬 공명 결합 분석에서 측정된 약 5 nM 미만, 약 2 nM 미만, 약 1 nM 미만, 약 800 pM 미만, 또는 약 600 pM 미만의 KD 값을 갖는 각각의 인간 MUC16에 특이적으로 결합하는, 이중 특이적 항원-결합 분자.
  25. 제1항 또는 제17항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 이중 특이적 항체 또는 그의 이중 특이적 항원-결합 단편인, 이중 특이적 항원-결합 분자.
  26. 제1항 또는 제17항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 MUC16에 특이적으로 결합하는 상기 제2 항원-결합 도메인은 서열 번호 2, 18, 34, 50, 66, 82, 98, 114, 130, 146, 162, 178, 194, 202, 218, 234, 250, 258, 274, 282, 298, 314, 330, 346, 362, 및 378로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR)으로부터의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3); 서열 번호 10; 26; 42; 58, 74; 90; 106; 122; 138; 154; 170; 186; 210; 226, 242; 266; 290; 306; 322; 338; 354; 370; 386; 1936, 및 394로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)으로부터의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하는 것인, 이중 특이적 항원-결합 분자.
  27. 제1항 또는 제17항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 MUC16에 특이적으로 결합하는 상기 제2 항원-결합 도메인은 3개의 중쇄 상보성 결정 영역(A2-HCDR1, A2-HCDR2 및 A2-HCDR3) 및 3개의 경쇄 상보성 결정 영역(A2-LCDR1, A2-LCDR2 및 A2-LCDR3)을 포함하고, 여기서 상기 A2-HCDR1은 서열 번호 4, 20, 36, 52, 68, 84, 100, 116, 132, 148, 164, 180, 196, 204, 220, 236, 252, 260, 276, 284, 300, 316, 332, 348, 364, 및 380으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 상기 A2-HCDR2는 서열 번호 6, 22, 38, 54, 70, 86, 102, 118, 134, 150, 166, 182, 198, 206, 222, 238, 254, 262, 278, 286, 302, 318, 334, 350, 366, 및 382로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 상기 A2-HCDR3는 서열 번호 8, 24, 40, 56, 72, 88, 104, 120, 136, 152, 168, 184, 200, 208, 224, 240, 256, 264, 280, 304, 320, 336, 352, 368, 및 384로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 상기 A2-LCDR1은 서열 번호 12, 28, 44, 60, 76, 92, 108, 124, 140, 156, 172, 188, 396, 212, 228, 244, 396, 268, 396, 292, 308, 324, 340, 356, 372, 1938, 및 388로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 상기 A2-LCDR2는 서열 번호 14, 30, 46, 62, 78, 94, 110, 126, 142, 158, 174, 190, 398, 214, 230, 246, 398, 270, 398, 294, 310, 326, 342, 358, 374, 1940, 및 390으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 상기 A2-LCDR3은 서열 번호 16, 32, 48, 64, 80, 96, 112, 128, 144, 160, 176, 192, 400, 216, 232, 248, 400, 272, 400, 296, 312, 328, 344, 360, 376, 1942, 및 392로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 이중 특이적 항원-결합 분자.
  28. 제1항 또는 제17항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 MUC16에 특이적으로 결합하는 상기 제2 항원-결합 도메인은 서열 번호 18/26을 포함하는 HCVR/LCVR 아미노산 서열쌍의 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함하는, 이중 특이적 항원-결합 분자.
  29. 제1항 또는 제17항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 상기 제1 항원-결합 도메인은 표 16, 표 18, 또는 표 22에 기재된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR)으로부터의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3), 및 표 1, 표 16, 표 19 또는 표 24에 기재된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)으로부터의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하는, 이중 특이적 항원-결합 분자.
  30. 제1항 또는 제17항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 상기 제1 항원-결합 도메인은 서열 번호 1730, 1762, 1778, 1786 및 1866로 이루어진 군으로부터 선택되는 중쇄 가변 영역(HCVR)으로부터의 중쇄 상보성 결정 영역(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3), 및 서열 번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)으로부터의 경쇄 상보성 결정 영역(LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하는, 이중 특이적 항원-결합 분자.
  31. 제1항 또는 제17항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 상기 제1 항원-결합 도메인은 3개의 중쇄 상보성 결정 영역(A1-HCDR1, A1-HCDR2 및 A1-HCDR3) 및 3개의 경쇄 상보성 결정 영역(A1-LCDR1, A1-LCDR2 및 A1-LCDR3)을 포함하고, 상기 A1-HCDR1은 서열 번호 1732, 1764, 1780, 1788 및 1868로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 상기 A1-HCDR2는 서열 번호 1734, 1766, 1782, 1790 및 1870으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 상기 A1-HCDR3은 서열 번호 1736, 1768, 1784, 1792 및 1872로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 상기 A1-LCDR1은 서열 번호 28의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 A1-LCDR2는 서열 번호 30의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 A1-LCDR3은 서열 번호 32의 아미노산 서열을 포함하는, 이중 특이적 항원-결합 분자.
  32. 제1항 또는 제17항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 상기 제1 항원-결합 도메인은 서열 번호 1730/26, 1762/26, 1778/26, 1786/26 및 1866/26으로 이루어진 군으로부터 선택되는 HCVR/LCVR 아미노산 서열쌍의 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함하는, 이중 특이적 항원-결합 분자.
  33. 제1항 또는 제17항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 상기 제1 항원-결합 도메인은 3개의 중쇄 상보성 결정 영역(A1-HCDR1, A1-HCDR2 및 A1-HCDR3) 및 3개의 경쇄 상보성 결정 영역(A1-LCDR1, A1-LCDR2 및 A1-LCDR3)을 포함하고, 인간 MUC16에 특이적으로 결합하는 상기 제2 항원 결합 도메인은 3개의 중쇄 상보성 결정 영역(A2-HCDR1, A2-HCDR2 및 A2-HCDR3) 및 3개의 경쇄 상보성 결정 영역(A2-LCDR1, A2-LCDR2 및 A2-LCDR3)을 포함하고,
    상기 A1-HCDR1은 서열 번호 1732, 1764, 1780, 1788 및 1868로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 상기 A1-HCDR2는 서열 번호 1734, 1766, 1782, 1790 및 1870으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 상기 A1-HCDR3은 서열 번호 1736, 1768, 1784, 1792 및 1872로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 상기 A1-LCDR1은 서열 번호 28의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 A1-LCDR2는 서열 번호 30의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 A1-LCDR3은 서열 번호 32의 아미노산 서열을 포함하고,
    상기 A2-HCDR1은 서열 번호 20의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 A2-HCDR2는 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 A2-HCDR3은 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 A2-LCDR1은 서열 번호 28의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 A2-LCDR2는 서열 번호 30의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 A2-LCDR3은 서열 번호 32의 아미노산 서열을 포함하는, 이중 특이적 항원-결합 분자.
  34. 제1항 또는 제17항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 CD3 에 특이적으로 결합하는 상기 제1 항원-결합 도메인은 FR1(서열 번호 1903), FR2(서열 번호 1904), FR3(서열 번호 1905), 및 FR4(서열 번호 1906)로부터 선택된 아미노산 서열을 가지는 가변 도메인 프레임워크 영역을 포함하는 중쇄를 포함하는, 이중 특이적 항원-결합 분자.
  35. 제1항 또는 제17항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 상기 제1 항원-결합 도메인은 서열 번호 1907-1908-1909의 아미노산 서열을 갖는 HCDR1-HCDR2-HCDR3을 포함하는 HCVR을 포함하는, 이중 특이적 항원-결합 분자.
  36. 제1항 또는 제17항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 항원-결합 도메인은 3개의 중쇄 상보성 결정 영역(A2-HCDR1, A2-HCDR2 및 A2-HCDR3) 및 3개의 경쇄 상보성 결정 영역(A2-LCDR1, A2-LCDR2 및 A2-LCDR3)을 포함하는 기준 항원-결합 단백질로 인간 MUC16에 결합하기 위해 경쟁하고, 상기 A2-HCDR1은 서열 번호 20의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 A2-HCDR2는 서열 번호 22의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 A2-HCDR3은 서열 번호 24의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 A2-LCDR1은 서열 번호 28의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 A2-LCDR2는 서열 번호 30의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 A2-LCDR3은 서열 번호 32의 아미노산 서열을 포함하는, 이중 특이적 항원-결합 분자.
  37. 제1항 또는 제17항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2 항원-결합 도메인은 서열 번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR) 및 서열 번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함하는 기준 항원-결합 단백질로 인간 MUC16에 결합하기 위해 경쟁하는, 이중 특이적 항원-결합 분자.
  38. 제1항 또는 제17항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항원-결합 도메인은 3개의 중쇄 상보성 결정 영역(A1-HCDR1, A1-HCDR2 및 A1-HCDR3) 및 3개의 경쇄 상보성 결정 영역(A1-LCDR1, A1-LCDR2 및 A1-LCDR3)을 포함하는 기준 항원-결합 단백질로 인간 CD3에 결합하기 위해 경쟁하고, 상기 A1-HCDR1은 서열 번호 1732, 1764, 1780, 1788 및 1868로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 상기 A1-HCDR2는 서열 번호 1734, 1766, 1782, 1790, 및 1870으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 상기 A1-HCDR3은 서열 번호 1736, 1768, 1784, 1792 및 1872로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하고, 상기 A1-LCDR1은 아미노산 서열 번호 28의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 A1-LCDR2는 서열 번호 30의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 A1-LCDR3은 서열 번호 32의 아미노산 서열을 포함하는, 이중 특이적 항원-결합 분자.
  39. 제1항 또는 제17항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항원-결합 도메인은 서열 번호 1730, 1762, 1778, 1786 및 1866으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR), 및 서열 번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함하는 기준 항원-결합 단백질로 인간 CD3에 결합하기 위해 경쟁하는, 이중 특이적 항원-결합 분자.
  40. 제1항 또는 제17항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 항원-결합 도메인은 서열 번호 1730, 1762, 1778, 1786 및 1866으로 이루어진 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR), 및 서열 번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함하는 기준 항원-결합 단백질로 인간 CD3에 결합하기 위해 경쟁하고, 상기 제2 항원-결합 도메인은 서열 번호 18의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역(HCVR) 및 서열 번호 26의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역(LCVR)을 포함하는 기준 항원-결합 단백질로 인간 MUC16에 결합하기 위해 경쟁하는, 이중 특이적 항원-결합 분자.
  41. 제1항에 있어서, MUC16에 특이적으로 결합하는 상기 제2 항원-결합 암은 서열 번호 1899의 잔기 13791-14451에 대응하는 인간 MUC16의 5개의 막 근위 SEA 도메인 중 하나 이상 내에서 인간 MUC16에 결합하는 항원-결합 도메인을 포함하는, 이중 특이적 항원-결합 분자.
  42. 제1항에 있어서, MUC16에 특이적으로 결합하는 상기 제2 항원 결합 암은 서열 번호 1899의 잔기 13810-14451 내의 인간 MUC16에 결합하는 항원-결합 도메인을 포함하는, 이중 특이적 항원 결합 분자.
  43. 제1항에 있어서, MUC16에 특이적으로 결합하는 상기 제2 항원 결합 암은 인간 MUC16의 SEA1, SEA2, SEA3, SEA4, SEA5, SEA6, SEA7, SEA8, SEA9, SEA10, SEA11, SEA12, SEA13, SEA14, SEA15 또는 SEA16 중 어느 하나 이상에 결합하는 항원-결합 도메인을 포함하는, 이중 특이적 항원 결합 분자.
  44. 제4항 내지 제16항 중 어느 한 항의 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는, 약학 조성물.
  45. 제1항 또는 제17항 내지 제43항 중 어느 한 항의 이중 특이적 항원-결합 분자 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는, 약학 조성물.
  46. 제44항 또는 제45항의 약학 조성물을 개체에게 투여하는 것을 포함하는, 개체에서의 암을 치료하는 방법.
  47. 제46항에 있어서, 상기 암은 난소암, 유방암, 췌장암, 비 소세포 폐암, 간내 담관암-종괴형성형, 자궁 경부 선암종, 및 위 선의 선암으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 방법.
  48. 제47항에 있어서, 상기 암은 난소암인, 방법.
  49. 항-MUC16 항체 또는 그의 항원-결합 단편 및 세포 독성제를 포함하고, 상기 항체 또는 항원-결합 단편 및 세포 독성제는 링커를 통해 공유 부착되는, 항체-약물 접합체(ADC).
  50. 제49항에 있어서, 상기 항-MUC16 항체 또는 항원-결합 단편은 제4항 내지 제16항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원-결합 단편인, ADC.
  51. 제49항 또는 제50항에 있어서, 상기 세포 독성제는 아우리스타틴, 메이탄시노이드, 튜블리신, 토마이마이신 유도체, 또는 돌라스타틴 유도체로부터 선택되는, ADC.
  52. 제49항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포 독성제는 MMAE 또는 MMAF로부터 선택되는 아우리스타틴, 또는 DM1 또는 DM4로부터 선택되는 메이탄시노이드인, ADC.
  53. 제49항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세포 독성제는 화학식 (I) 또는 화학식 (II)의 구조를 갖는 메이탄시노이드인, ADC.
  54. 제53항에 있어서, 상기 메이탄시노이드는:
    Figure pct00102
    인, ADC.
  55. 제 53항에 있어서, 상기 메이탄시노이드는:
    Figure pct00103
    인, ADC.
  56. 제49항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 항-MUC16 항체 또는 그의 단편, 및
    Figure pct00104
    을 포함하고,
    Figure pct00105
    는 상기 항-MUC16 항체 또는 그의 단편에 결합하는, ADC.
  57. 제49항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 항-MUC16 항체 또는 그의 단편, 및
    Figure pct00106
    을 포함하고,
    Figure pct00107
    는 상기 항-MUC16 항체 또는 그의 단편에 결합하는, ADC.
  58. 제49항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 항-MUC16 항체 또는 그의 단편, 및
    Figure pct00108
    을 포함하고,
    Figure pct00109
    은 항-MUC16 항체 또는 그의 단편에 결합하는, ADC.
  59. 제56항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 결합이 시스테인 잔기의 황 성분을 통해 항체 또는 그의 단편과 접촉하는, ADC.
  60. 제49항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 항-MUC16 항체 또는 그의 단편, 및
    Figure pct00110
    , 또는
    Figure pct00111
    , 또는
    이들의 혼합물을 포함하고,
    Figure pct00112
    은 항-MUC16 항체 또는 그의 단편에 결합하는, ADC.
  61. 제60항에 있어서, 상기 결합이 라이신 잔기의 질소 성분을 통해 상기 항체 또는 그의 단편과 접촉하는, ADC.
  62. 제49항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 항-MUC16 항체 또는 그의 단편 당 1 내지 4개의 세포 독성제를 포함하는, ADC.
  63. 제49항 내지 제62항 중 어느 한 항의 항체-약물 접합체, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는, 약학 조성물.
  64. 제44항, 제45항 또는 제63항 중 어느 한 항의 약학 조성물의 MUC16 발현과 관련된, 질병 또는 장애의 치료에의 용도.
  65. 제64항에 있어서, 상기 질병 또는 장애가 암인 용도.
  66. 제4항 내지 제16항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원 결합 단편 또는 제1항 또는 제17항 내지 제43항 중 어느 한 항의 이중 특이적 항원-결합 분자를 포함하는, 의약으로 사용하기 위한 화합물.
  67. 암의 치료에 사용하기 위한 화합물로서, 선택적으로 상기 암이 난소암이고, 상기 화합물은 제4항 내지 제16항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원-결합 단편 또는 제1항 또는 제17항 내지 제43항 중 어느 한 항의 이중 특이적 항원-결합 분자를 포함하는, 암의 치료에 사용하기 위한 화합물.
  68. 제4항 내지 제16항 중 어느 한 항의 항체 또는 항원 결합 단편 또는 제1항 또는 제17항 내지 제43항 중 어느 한 항의 이중 특이적 항원-결합 분자의 암 치료에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 용도로서, 선택적으로 상기 암은 난소암인 용도.
  69. 제49항 내지 제62항 중 어느 한 항의 ADC를 포함하는, 의약으로 사용하기 위한 화합물.
  70. 암의 치료에 사용하기 위한 화합물로서, 선택적으로 상기 암은 난소암이고, 상기 화합물은 제49항 내지 제62항 중 어느 한 항의 ADC를 포함하는, 화합물.
  71. 암의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한 제49항 내지 제62항 중 어느 한 항의 ADC의 용도로서, 선택적으로 상기 암이 난소암인 용도.
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Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI635098B (zh) 2013-02-01 2018-09-11 再生元醫藥公司 含嵌合恆定區之抗體
JP6773679B2 (ja) 2015-03-30 2020-10-21 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドＲｅｇｅｎｅｒｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ． Ｆｃガンマ受容体に対する結合が低下した重鎖定常領域
TWI829617B (zh) 2015-07-31 2024-01-21 德商安美基研究（慕尼黑）公司 Ｆｌｔ３及ｃｄ３抗體構築體
TWI796283B (zh) 2015-07-31 2023-03-21 德商安美基研究（慕尼黑）公司 Ｍｓｌｎ及ｃｄ３抗體構築體
US11583593B2 (en) 2016-01-14 2023-02-21 Synthis Therapeutics, Inc. Antibody-ALK5 inhibitor conjugates and their uses
EA039859B1 (ru) 2016-02-03 2022-03-21 Эмджен Рисерч (Мюник) Гмбх Биспецифические конструкты антител, связывающие egfrviii и cd3
PL3515487T3 (pl) * 2016-09-23 2024-01-15 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Dwuswoiste przeciwciała anty-muc16-cd3 oraz koniugaty przeciwciało anty-muc16 - lek
CN110650974B (zh) * 2017-02-10 2024-04-19 瑞泽恩制药公司 用于免疫-pet成像的放射性标记的抗-lag3抗体
RU2747095C2 (ru) * 2018-05-11 2021-04-26 Федеральное государственное бюджетное учреждение "Российский научный центр рентгенорадиологии" Министерства здравоохранения российской федерации (ФГБУ "РНЦРР" Минздрава России) Мономолекулярный химерный т-клеточный рецептор к раковому антигену са125
CN108659131B (zh) * 2018-05-28 2021-09-14 长春力太生物技术有限公司 一种抗ceacam-5的单域抗体及其应用
TW202005985A (zh) 2018-06-21 2020-02-01 美商再生元醫藥公司 用雙特異性抗ＣＤ３ｘＭＵＣ１６抗體及抗ＰＤ－１抗體治療癌症的方法
MA52970A (fr) 2018-06-21 2021-04-28 Regeneron Pharma Anticorps anti-psma x anti-cd28 bispécifiques et leurs utilisations
JP7319348B2 (ja) * 2018-07-19 2023-08-01 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 二重特異性抗ｂｃｍａ×抗ｃｄ３抗体およびそれらの使用
JP7402223B2 (ja) * 2018-08-23 2023-12-20 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 抗ｆｃイプシロン－ｒ１アルファ（ｆｃｅｒ１ａ）抗体、ｆｃｅｒ１ａおよびｃｄ３に結合する二重特異性抗原結合分子、ならびにそれらの使用
JP2021535142A (ja) 2018-08-31 2021-12-16 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッドRegeneron Pharmaceuticals, Inc. Ｃｄ３／ｃ２０二重特異性抗体のサイトカイン放出症候群を軽減する投与戦略
WO2020092499A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Method and system of identifying and quantifying a protein
CN113366022A (zh) * 2018-11-16 2021-09-07 纪念斯隆凯特琳癌症中心 针对粘蛋白-16的抗体及其使用方法
US11249089B2 (en) 2018-12-12 2022-02-15 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. System and method of analysis of a protein using liquid chromatography-mass spectrometry
CA3124168A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Bispecific anti-cd28 x anti-cd22 antibodies and uses thereof
CN113166268A (zh) * 2018-12-19 2021-07-23 瑞泽恩制药公司 双特异性抗muc16 x抗cd28抗体以及其用途
BR112021018442A2 (pt) 2019-03-22 2022-01-11 Regeneron Pharma Anticorpos multiespecíficos egfr x cd28
WO2020256721A1 (en) * 2019-06-19 2020-12-24 Synthis, Llc Antib0dy-alk5 inhibitor conjugates and their uses
CN113993547B (zh) * 2019-06-21 2024-04-26 瑞泽恩制药公司 结合muc16和cd3的双特异性抗原结合分子与4-1bb共刺激组合的用途
WO2021005607A1 (en) * 2019-07-09 2021-01-14 National Institute For Biotechnology In The Negev Ltd. Antibodies with reduced immunogenicity
WO2021030680A1 (en) * 2019-08-15 2021-02-18 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Multispecific antigen-binding molecules for cell targeting and uses thereof
TW202108631A (zh) * 2019-08-21 2021-03-01 大陸商和鉑醫藥（上海）有限責任公司 一種抗ｃｄ４７抗原結合蛋白及其應用
US11814428B2 (en) 2019-09-19 2023-11-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Anti-PTCRA antibody-drug conjugates and uses thereof
CN114206924A (zh) 2019-12-06 2022-03-18 瑞泽恩制药公司 抗vegf蛋白组合物及其制备方法
EP4069373A1 (en) * 2019-12-06 2022-10-12 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating multiple myeloma with bispecific anti-bcma x anti-cd3 antibodies
KR20210095781A (ko) 2020-01-24 2021-08-03 주식회사 에이프릴바이오 항원결합 단편 및 생리활성 이펙터 모이어티로 구성된 융합 컨스트럭트를 포함하는 다중결합항체 및 이를 포함하는 약학조성물
KR20230157315A (ko) 2021-01-28 2023-11-16 리제너론 파마슈티칼스 인코포레이티드 사이토카인 방출 증후군을 치료하기 위한 조성물 및 방법
TW202304507A (zh) * 2021-04-02 2023-02-01 美商再生元醫藥公司 含有抗ｍｕｃ１６ｘ抗ｃｄ３雙特異性抗體之穩定調配物
EP4355778A1 (en) 2021-06-17 2024-04-24 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel tri-specific binding molecules
WO2023097030A1 (en) 2021-11-24 2023-06-01 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cancer with bispecific anti-cd3 x muc16 antibodies and anti-ctla-4 antibodies
WO2023133280A1 (en) 2022-01-07 2023-07-13 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating recurrent ovarian cancer with bispecific anti-muc16 x anti-cd3 antibodies alone or in combination with anti-pd-1 antibodies
WO2023133358A2 (en) * 2022-01-10 2023-07-13 2Seventy Bio, Inc. Muc16 chimeric antigen receptors
TW202334234A (zh) * 2022-01-10 2023-09-01 大陸商南京維立志博生物科技有限公司 一種抗體及其用途
WO2023177772A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating recurrent epithelioid sarcoma with bispecific anti-muc16 x anti-cd3 antibodies alone or in combination with anti-pd-1 antibodies
WO2023201226A1 (en) 2022-04-11 2023-10-19 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for universal tumor cell killing
WO2024051752A1 (en) * 2022-09-06 2024-03-14 I-Mab Biopharma Co., Ltd. Multispecific constructs and uses thereof
CN117024596B (zh) * 2023-08-18 2024-02-27 镜像绮点(上海)细胞技术有限公司 肿瘤原代细胞特异性标记与活体成像

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011119979A2 (en) * 2010-03-26 2011-09-29 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Antibodies to muc16 and methods of use thereof
KR20160098464A (ko) * 2013-12-17 2016-08-18 제넨테크, 인크. 항-cd3 항체 및 이의 사용 방법
WO2016149368A1 (en) * 2015-03-17 2016-09-22 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Anti-muc16 antibodies and uses thereof

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL85035A0 (en) 1987-01-08 1988-06-30 Int Genetic Eng Polynucleotide molecule,a chimeric antibody with specificity for human b cell surface antigen,a process for the preparation and methods utilizing the same
US5208020A (en) 1989-10-25 1993-05-04 Immunogen Inc. Cytotoxic agents comprising maytansinoids and their therapeutic use
JP4124480B2 (ja) 1991-06-14 2008-07-23 ジェネンテック・インコーポレーテッド 免疫グロブリン変異体
US5714586A (en) 1995-06-07 1998-02-03 American Cyanamid Company Methods for the preparation of monomeric calicheamicin derivative/carrier conjugates
US7087411B2 (en) 1999-06-08 2006-08-08 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Fusion protein capable of binding VEGF
US20070258987A1 (en) 2000-11-28 2007-11-08 Seattle Genetics, Inc. Recombinant Anti-Cd30 Antibodies and Uses Thereof
JP5232350B2 (ja) 2001-04-17 2013-07-10 ザ ボード オブ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ アーカンソー Ｃａ１２５遺伝子のリピート配列並びに診断および治療的介入のためのその使用
EP1318402B1 (de) 2001-12-04 2005-04-20 B.R.A.H.M.S Aktiengesellschaft Verfahren zur Diagnose von Sepsis unter Bestimmung von CA 125
RS20050300A (en) 2002-10-16 2007-08-03 Euro-Celtique S.A., Antibodies that bind cell-associated ca 125/0772p and methods of use thereof
DE602004025101D1 (de) 2003-05-31 2010-03-04 Micromet Ag Humane anti-humane cd3-bindungsmoleküle
EP1718667B1 (en) 2004-02-23 2013-01-09 Genentech, Inc. Heterocyclic self-immolative linkers and conjugates
AR048098A1 (es) 2004-03-15 2006-03-29 Wyeth Corp Conjugados de caliqueamicina
US7750116B1 (en) 2006-02-18 2010-07-06 Seattle Genetics, Inc. Antibody drug conjugate metabolites
RS52643B (en) 2006-06-02 2013-06-28 Regeneron Pharmaceuticals Inc. HIGH AFINITY ANTIBODIES TO THE HUMAN IL-6 RECEPTOR
RU2448979C2 (ru) 2006-12-14 2012-04-27 Ридженерон Фармасьютикалз, Инк. Антитела человека к дельта-подобному лиганду-4 человека
WO2008122039A2 (en) 2007-04-02 2008-10-09 The Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Selenocysteine mediated hybrid antibody molecules
EP2144628B1 (en) 2007-05-08 2012-10-17 Genentech, Inc. Cysteine engineered anti-muc16 antibodies and antibody drug conjugates
WO2008153744A2 (en) 2007-05-23 2008-12-18 Ventana Medical Systems, Inc. Polymeric carriers for immunohistochemistry and in situ hybridization
US8187801B2 (en) 2008-04-24 2012-05-29 Wisconsin Alumni Research Foundation Methods and kits to detect and monitor ovarian cancer and preeclampsia
EP2276506A4 (en) 2008-04-30 2014-05-07 Immunogen Inc EFFICIENT CONJUGATES AND HYDROPHILIC BINDER
KR101763559B1 (ko) 2008-07-21 2017-08-14 폴리테릭스 리미티드 생물학적 분자의 컨쥬게이팅을 위한 신규한 시약 및 방법
PL2975051T3 (pl) 2009-06-26 2021-09-20 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Wyizolowane z łatwością dwuswoiste przeciwciała o formacie natywnej immunoglobuliny
JO3182B1 (ar) 2009-07-29 2018-03-08 Regeneron Pharma مضادات حيوية بشرية عالية الالفة مع تولد الاوعية البشرية - 2
EP2889624B1 (en) 2009-08-10 2018-10-03 UCL Business PLC Reversible covalent linkage of functional molecules
TR201906650T4 (tr) 2010-02-08 2019-05-21 Regeneron Pharma Ortak hafif zincirli fare.
PE20130342A1 (es) 2010-04-15 2013-04-20 Spirogen Sarl Pirrolobenzodiacepinas y conjugados de las mismas
US20130244905A1 (en) 2010-07-06 2013-09-19 Ed Grabczyk Reporter for RNA Polymerase II Termination
WO2012070029A1 (en) * 2010-11-26 2012-05-31 University Of The Witwatersrand, Johannesburg A pharmaceutical composition
EP3170821B1 (en) 2011-05-27 2021-09-15 Ambrx, Inc. Compositions containing, methods involving, and uses of non-natural amino acid linked dolastatin derivatives
US8815226B2 (en) 2011-06-10 2014-08-26 Mersana Therapeutics, Inc. Protein-polymer-drug conjugates
EA029046B1 (ru) 2011-10-14 2018-02-28 Медимьюн Лимитед Пирролобензодиазепины и промежуточные соединения для их получения, способы их синтеза
JP6393617B2 (ja) 2011-10-14 2018-09-19 シアトル ジェネティクス，インコーポレーテッド ピロロベンゾジアゼピンおよび標的コンジュゲート
MX341523B (es) 2011-10-14 2016-08-24 Medimmune Ltd Pirrolobenzodiazepinas.
EP2753178B1 (en) 2011-10-14 2017-12-06 Seattle Genetics, Inc. Pyrrolobenzodiazepines and targeted conjugates
WO2013068874A1 (en) 2011-11-11 2013-05-16 Pfizer Inc. Antibody-drug conjugates
AU2012348017A1 (en) 2011-12-05 2014-07-03 Igenica Biotherapeutics, Inc. Antibody-drug conjugates and related compounds, compositions, and methods
JOP20200236A1 (ar) * 2012-09-21 2017-06-16 Regeneron Pharma الأجسام المضادة لمضاد cd3 وجزيئات ربط الأنتيجين ثنائية التحديد التي تربط cd3 وcd20 واستخداماتها
TWI635098B (zh) 2013-02-01 2018-09-11 再生元醫藥公司 含嵌合恆定區之抗體
US10570151B2 (en) 2013-03-15 2020-02-25 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Biologically active molecules, conjugates thereof, and therapeutic uses
WO2015031396A1 (en) 2013-08-26 2015-03-05 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions comprising macrolide diastereomers, methods of their synthesis and therapeutic uses
TWI754319B (zh) * 2014-03-19 2022-02-01 美商再生元醫藥公司 用於腫瘤治療之方法及抗體組成物
EP3273998B1 (en) 2015-03-27 2019-09-04 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Maytansinoid derivatives, conjugates thereof, and methods of use
MD3353212T2 (ro) 2015-09-23 2022-03-31 Regeneron Pharma Anticorpi bispecifici anti-CD3 optimizați și utilizările acestora
PL3515487T3 (pl) 2016-09-23 2024-01-15 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Dwuswoiste przeciwciała anty-muc16-cd3 oraz koniugaty przeciwciało anty-muc16 - lek

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011119979A2 (en) * 2010-03-26 2011-09-29 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Antibodies to muc16 and methods of use thereof
KR20160098464A (ko) * 2013-12-17 2016-08-18 제넨테크, 인크. 항-cd3 항체 및 이의 사용 방법
WO2016149368A1 (en) * 2015-03-17 2016-09-22 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Anti-muc16 antibodies and uses thereof

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