KR20180093068A - Pcsk9 항체, 이의 항원-결합 단편 및 이의 의학적 적용 - Google Patents
Pcsk9 항체, 이의 항원-결합 단편 및 이의 의학적 적용 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 PCSK9 항체, 이의 항원-결합 단편 및 이의 의학적 적용을 제공한다. PCSK9 항체의 CDR을 포함하는 키메라 항체 및 인간화 항체, 그리고 PCSK9 항체 및 이의 항원-결합 단편을 포함하는 약학적 조성물 및 지질저하제로서의 PCSK9의 적용이 본 발명에 제공된다. 본 발명은 특히 PCSK9 유도성 질병 또는 증상의 치료를 위한 의약품 제조에 있어서 인간화 PCSK9 항체의 적용에 관한 것이다.
Description
본 발명은 PCSK9 항체, 이의 항원-결합 단편, PCSK9 항체의 CDR 영역을 포함하는 키메라 항체 및 인간화 항체, PCSK9 항체 및 이의 항원-결합 단편을 포함하는 약학적 조성물 및 혈중 지질의 수준을 낮추기 위한 약제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
고콜레스테롤혈증은 증가된 수준의 혈청 콜레스테롤을 특징으로 하는, 비정상적인 지질 대사를 수반하는 질병이다. 그것의 주요 징후는 증가된 수준의 혈청 콜레스테롤이며, 이는 혈관에서 콜레스테롤 응집을 유발하여 결과적으로 죽상동맥경화증을 초래한다. 풍부한 임상 및 실험 연구 결과는 지질의 비정상적인 대사가 관상동맥성 심장 질환의 발병 및 발달과 밀접하게 관련이 있음을 증명하였다. 따라서, 혈액 내 콜레스테롤 농도 저감은 죽상동맥경화증의 치료 및 예방을 위한 주요 수단이 된다.
중국의 국가적인 생활수준의 신속한 개선으로 이상지질혈증은 중국의 도시와 농촌 거주민을 위태롭게 하는 주요 요인이 되고 있다. 2012년 통계 결과에 따르면, 중국의 연간 사망자의 약 40%가 심혈관 질환을 원인으로 하였다. 중국의 성인의 이상지질혈증의 이환률은 18.6%이고, 현재 1억 6천만 명이 이상지질혈증을 앓고 있다고 추정된다. 상이한 유형의 이상지질혈증의 이환률은 다음과 같다: 고콜레스테롤혈증 2.9%, 고중성지질혈증 11.9%, 낮은 고밀도 지질단백혈증 7.4% 및 미미하게 증가된 혈중 콜레스테롤 수준 3.9%. 2012년 공중보건부 질병 예방 및 관리 위원회 만성 질환 예방 및 관리 담당 부서의 만성 질환 예방 및 관리 중국 전문가 합의에 따르면, 중국에는 고콜레스테롤혈증을 앓고 있는 사람이 3,300만 명에 이른다고 언급되었지만, 지방의 경우 이상지질혈증의 이환률은 위의 데이터보다 훨씬 더 심각하다.
현재, 지질 수준을 조절하는 데 임상적으로 사용되는 약제는 주로 스타틴에 중점을 두고 있다. 가장 널리 사용되고 가장 잘 팔리는 콜레스테롤 저하제인 리피토(Lipitor)는 간에서 콜레스테롤을 생산하는 효소의 효과를 차단하여 콜레스테롤 생산을 감소시키며, 따라서 간에 의한 혈액으로부터의 콜레스테롤 흡수를 증가시켜 혈중 콜레스테롤 농도를 감소시킨다. 그러나 리피토는 단점이 있다. 첫째, 리피토는 저밀도 지질단백질을 30% 내지 40% 감소시킬 수 있으나, 효과적으로 감소된 혈중 지질 수준(저밀도 지질단백질 < 50 mg/dL)은 여전히 많은 환자에서 달성될 수 없다는 점이 데이터로부터 이해될 것이다. 둘째, 리피토에 대한 반응 속도에서 환자들 간에 인종적인 차이가 존재한다. 이러한 이유로 환자들에게는 혈중 지질을 감소시키는 더욱 효과적인 약제가 필요하다.
가족성 고콜레스테롤혈증(familial hypercholesterolemia, FM)은 상염색체 단일 유전자 우성 유전병으로, 이의 임상적인 특징은 혈액 중에 유의미하게 증가된 총 콜레스테롤(TC) 및 저밀도 지질단백질-콜레스테롤(LDL-c), 황색판종, 각막 환 및 조기 심혈관 질환이다. 저밀도 지질단백질 수용체(LDL 수용체, LDLR) 유전자의 돌연변이는 LDLR 결핍증 또는 부재를 초래하며, 결과적으로 LDL-c가 간으로 수송되어 제거되지 않을 것이므로, 혈액 중 LDL-c의 수준이 증가된다. 현재 3개의 유전자가 FM의 발병과 관련이 있는 것으로 밝혀져 있다. 그것들은 각각 LDLR 유전자, 아포지질단백질 B100 유전자 및 전단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(proprotein convertase subtilisin/kexin type 9, PCSK9) 유전자이다.
프로단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(PCSK9)은 분비성 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis)과에 속하는 프로테아제 K의 아과인 전단백질 전환효소이다. 암호화된 단백질은 가용성 전효소로서 합성되고, 자기 촉매화에 의해 소포체에서 분자 내 처리된다. 실험 결과에 따르면, PCSK9는 LDL 수용체의 분해를 촉진하여 혈장 내 LDL 콜레스테롤의 양을 증가시키는 반면, LDL 수용체는 간에서 LDL의 엔도시토시스 과정을 매개하는데, 후자는 순환계로부터 LDL을 제거하는 주요 경로이다. 연구자들은 PCSK9 유전자 돌연변이가 고콜레스테롤혈증(ADH) 환자의 12.5%에서 확인되었음을 발견하였다. PCSK9 돌연변이에는 다양한 유형이 존재한다. PCSK9에 의해 조절되는 LDL-c 수준에 대한 돌연변이의 상이한 영향에 따라, 돌연변이를 기능 상실 유형과 기능 획득 유형의 두 가지 군으로 나눌 수 있다. 기능 상실 돌연변이는 낮은 혈중 콜레스테롤 수준과 관련이 있고, 죽상동맥경화성 심장 질환의 발병 예방에 효과가 있다. 낮은 콜레스테롤과 관련된 PCSK9 돌연변이의 비율은 다른 인종의 인구에서보다 아프리카 인구에서 더 높다. PCSK9 기능 획득 돌연변이는 PCSK9 기능을 증가시키고 LDLR 발현을 감소시켜 혈장 콜레스테롤 수준을 높이며, 이는 심각한 고콜레스테롤혈증 및 조기 죽상동맥경화성 심장 질환을 초래할 것이다. 현재 PCSK9 기능 획득 돌연변이에는 D374Y, S127R, F216L, N157K, R306S 등이 포함됨이 밝혀졌다. PCSK9 야생형과 반대로, D374Y 돌연변이체에서는 세포 표면의 LDLR이 36% 감소되었고, S127R 돌연변이체에서는 10% 감소되었다.
잠재적인 새로운 표적으로서, PCSK9는 고콜레스테롤혈증 연구에서 관심이 높은 주제가 되었다. 콜레스테롤 메커니즘을 더 이해하고 새로운 치료 전략을 찾는 것이 중요하다. 여러 다국적 제약회사는 PCSK9에 대한 단일 클론 항체를 개발 중인데, 이것은 간 표면에서 LDLR의 농도를 증가시키고, 혈중 PCSK9를 중화시켜 혈액 내 LDL의 농도를 감소시킨다. 관련 특허는 WO2011111007, WO2011072263, WO2013170367, WO2013169886, WO2013148284, WO2013091103, WO2013039958, WO2013039969, WO2013016648, WO2013008185, WO2012170607, WO2012168491, WO2012154999, WO2012109530, WO2012101251, WO2012088313, US8829165B2, US8563698B2, US8859741B2, US8871913B2, US8871914B2, US8883983B2, WO2012058137 및 WO2012054438이다.
본 발명은 더 높은 친화도, 더 높은 선택성 및 더 높은 생체활성을 나타내는 PCSK9 항체를 제공한다.
본 발명은 다음: 서열번호 12, 서열번호 13 또는 서열번호 14로 나타낸 HCDR, 또는 서열번호 12, 서열번호 13 또는 서열번호 14에 대해 적어도 95% 동일성을 갖는 서열로 나타낸 HCDR; 및 서열번호 15, 서열번호 16 또는 서열번호 17로 나타낸 LCDR, 또는 서열번호 15, 서열번호 16 또는 서열번호 17에 대해 적어도 95% 동일성을 갖는 서열로 나타낸 LCDR로부터 선택된 1개 이상의 CDR을 포함하는, PCSK9 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 PCSK9 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 각각 서열번호 12, 서열번호 13 및 서열번호 14로 나타낸 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하거나; 각각 서열번호 12, 서열번호 13 및 서열번호 14에 대해 적어도 95% 동일성을 갖는 서열로 나타낸 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 PCSK9 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 각각 서열번호 15, 서열번호 16 및 서열번호 17로 나타낸 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하거나; 각각 서열번호 15, 서열번호 16 및 서열번호 17에 대해 적어도 95% 동일성을 갖는 서열로 나타낸 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함한다.
적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열은 친화도 성숙에 의해 본 발명의 CDR 영역에 돌연변이를 유도함으로써 수득될 수 있다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따른 PCSK9 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 쥐 항체 또는 이의 단편이다.
본 발명에 따른 PCSK9 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 또 다른 바람직한 구현예에서, PCSK9 항체 경쇄 가변 영역은 쥐 κ 사슬 또는 이의 변이체로부터 유래된 경쇄 FR 영역, 또는 쥐 λ 사슬 또는 이의 변이체로부터 유래된 경쇄 FR 영역을 더 포함하고; PCSK9 항체 중쇄 가변 영역은 쥐 IgG1 또는 이의 변이체로부터 유래된 중쇄 FR 영역, 또는 쥐 IgG2 또는 이의 변이체로부터 유래된 중쇄 FR 영역, 또는 쥐 IgG3 또는 이의 변이체로부터 유래된 중쇄 FR 영역을 더 포함한다.
본 발명에 따른 PCSK9 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 또 다른 바람직한 구현예에서, 쥐 항체는 서열번호 10의 중쇄 가변 서열 및 서열번호 11의 경쇄 가변 서열을 포함한다.
본 발명에 따른 PCSK9 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 또 다른 바람직한 구현예에서, PCSK9 항체 경쇄는 쥐 κ 사슬 또는 이의 변이체로부터 유래된 경쇄 불변 영역, 또는 쥐 λ 사슬 또는 이의 변이체로부터 유래된 경쇄 불변 영역을 더 포함하고; PCSK9 항체 중쇄는 쥐 IgG1 또는 이의 변이체로부터 유래된 중쇄 불변 영역, 또는 쥐 IgG2 또는 이의 변이체로부터 유래된 중쇄 불변 영역, 또는 쥐 IgG3 또는 이의 변이체로부터 유래된 중쇄 불변 영역을 더 포함한다.
본 발명에 따른 PCSK9 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 또 다른 바람직한 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 키메라 항체 또는 이의 단편이다.
본 발명에 따른 PCSK9 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 또 다른 바람직한 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 인간화 항체 또는 이의 단편이다.
본 발명에 따른 PCSK9 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 또 다른 바람직한 구현예에서, 인간화 항체의 중쇄 가변 영역의 중쇄 FR 서열은 인간 생식선 중쇄 IGHV1-2*02 및 hjh2의 조합 서열 및 이의 돌연변이체 서열로부터 유래되고; 바람직하게는 인간 생식선 중쇄 IGHV1-2*02의 FR1, FR2, FR3 및 hjh2의 FR4, 및 이의 돌연변이체 서열, 또는 이의 서열에 대해 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
본 발명에 따른 PCSK9 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 또 다른 바람직한 구현예에서, 인간화 항체는 서열번호 18로 나타낸 중쇄 가변 영역 또는 서열번호 18의 변이체로 나타낸 중쇄 가변 영역을 함유하며; 이때, 서열번호 18의 변이체는 서열번호 18로 나타낸 중쇄 가변 영역에 0 내지 10개의 아미노산 변화가 있는 서열이다. 아미노산 변화는 친화도 또는 반감기를 개선하기 위한 당해 분야의 기술, 예를 들어, 친화도 성숙을 이용한 CDR의 아미노산 개질, 또는 복귀 돌연변이를 이용한 FR의 아미노산 개질을 기반으로 하여 이루어질 수 있다.
본 발명에 따른 PCSK9 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 또 다른 바람직한 구현예에서, 인간화 항체의 중쇄 FR 서열은 0 내지 10개의 아미노산 복귀 돌연변이, 바람직하게는 T30N, R87T, R72A, T74K, M48I, V68A, M70L, R38K 및 R67K로 이루어지는 군으로부터 선택된 1개 이상의 복귀 돌연변이를 갖는다.
본 발명에 따른 PCSK9 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 또 다른 바람직한 구현예에서, 인간화 항체는 서열번호 19, 서열번호 20, 서열번호 21, 서열번호 22 및 서열번호 23으로 이루어지는 군으로부터 선택된 중쇄 가변 영역을 함유한다.
본 발명에 따른 PCSK9 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 또 다른 바람직한 구현예에서, 인간화 항체의 경쇄 가변 영역의 경쇄 FR 서열은 인간 생식선 경쇄 IGKV1-39*01 및 hjk2.1의 조합 서열 및 이의 돌연변이체 서열로부터 유래되며; IGKV1-39*01의 FR1, FR2, FR3 및 hjk2.1의 FR4 및 이의 돌연변이체 서열, 또는 이의 서열에 대해 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 포함한다.
본 발명에 따른 PCSK9 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 또 다른 바람직한 구현예에서, 인간화 항체는 서열번호 24로 나타낸 경쇄 가변 영역 또는 서열번호 24의 변이체로 나타낸 경쇄 가변 영역을 더 함유하고; 서열번호 24의 변이체는 서열번호 24로 나타낸 경쇄 가변 영역에 1 내지 10개의 아미노산 변화를 갖는다. 이 아미노산 변화는 친화도 또는 반감기를 개선하기 위한 당해 분야의 기술, 예를 들어, 친화도 성숙을 이용한 CDR의 아미노산 개질, 또는 복귀 돌연변이를 이용한 FR의 아미노산 개질을 기반으로 하여 이루어질 수 있다.
본 발명에 따른 PCSK9 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 또 다른 바람직한 구현예에서, 서열번호 24의 변이체는 서열번호 24로 나타낸 경쇄 가변 영역의 FR 서열에 0 내지 10개의 아미노산 복귀 돌연변이를 가지며; 바람직하게는 복귀 돌연변이는 T5S, S66D, Q3V 및 A49S로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 A43S이다.
본 발명에 따른 PCSK9 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 또 다른 바람직한 구현예에서, 인간화 항체는 서열번호 25, 서열번호 26 및 서열번호 27로 이루어지는 군으로부터 선택된 경쇄 가변 영역을 포함한다.
본 발명에 따른 PCSK9 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 또 다른 바람직한 구현예에서, 인간화 항체는 중쇄 가변 영역 및/또는 경쇄 가변 영역을 포함하는데, 이때, 중쇄 가변 영역은 서열번호 19, 서열번호 20, 서열번호 21, 서열번호 22 및 서열번호 23으로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, 중쇄 가변 영역은 서열번호 19, 서열번호 20, 서열번호 21, 서열번호 22 및 서열번호 23에 대해 적어도 95% 동일성을 갖는 서열들로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 경쇄 가변 영역은 서열번호 25, 서열번호 26 및 서열번호 27로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, 경쇄 가변 영역은 서열번호 25, 서열번호 26 및 서열번호 27에 대해 적어도 95% 동일성을 갖는 서열들로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따른 PCSK9 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 또 다른 바람직한 구현예에서, PCSK9 항체는
1) 서열번호 18의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 25의 경쇄 가변 영역;
2) 서열번호 18의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 26의 경쇄 가변 영역;
3) 서열번호 18의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 27의 경쇄 가변 영역;
4) 서열번호 19의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 24의 경쇄 가변 영역;
5) 서열번호 19의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 25의 경쇄 가변 영역;
6) 서열번호 19의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 26의 경쇄 가변 영역;
7) 서열번호 19의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 27의 경쇄 가변 영역;
8) 서열번호 20의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 24의 경쇄 가변 영역;
9) 서열번호 20의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 25의 경쇄 가변 영역;
10) 서열번호 20의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 26의 경쇄 가변 영역;
11) 서열번호 20의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 27의 경쇄 가변 영역;
12) 서열번호 21의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 24의 경쇄 가변 영역;
13) 서열번호 21의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 25의 경쇄 가변 영역;
14) 서열번호 21의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 26의 경쇄 가변 영역;
15) 서열번호 21의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 27의 경쇄 가변 영역;
16) 서열번호 22의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 24의 경쇄 가변 영역;
17) 서열번호 22의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 25의 경쇄 가변 영역;
18) 서열번호 22의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 26의 경쇄 가변 영역;
19) 서열번호 22의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 27의 경쇄 가변 영역;
20) 서열번호 23의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 24의 경쇄 가변 영역;
21) 서열번호 23의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 25의 경쇄 가변 영역;
22) 서열번호 23의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 26의 경쇄 가변 영역;
23) 서열번호 23의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 27의 경쇄 가변 영역; 및
24) 서열번호 18의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 24의 경쇄 가변 영역
으로 이루어지는 군으로부터 선택된 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함한다.
본 발명에 따른 PCSK9 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 또 다른 바람직한 구현예에서, PCSK9 항체의 중쇄는 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 또는 이의 변이체로부터 유래된 중쇄 불변 영역, 또는 이의 서열에 대해 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 더 포함하고; 바람직하게는 인간 IgG1, IgG2 또는 IgG4로부터 유래된 중쇄 불변 영역을 포함하거나, 아미노산 돌연변이를 통해 혈청 내에서 항체의 반감기를 연장시키는 IgG1, IgG2 또는 IgG4 변이체의 중쇄 불변 영역을 포함하고, 가장 바람직하게는 YTE 돌연변이가 도입된 IgG1, IgG2 또는 IgG4의 중쇄 불변 영역을 포함한다;
PCSK9 항체의 경쇄는 인간 κ 사슬, 인간 λ 사슬 또는 이의 변이체로부터 유래된 불변 영역, 또는 이의 서열에 대해 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 더 포함한다.
본 발명에 따른 PCSK9 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 또 다른 바람직한 구현예에서, 인간화 항체는
1) 서열번호 28의 중쇄 및 서열번호 30의 경쇄; 및
2) 서열번호 32의 중쇄 및 서열번호 30의 경쇄
로 이루어지는 군으로부터 선택된 중쇄 및 경쇄를 포함한다.
본 발명은 치료적으로 유효한 투여량의 본 발명에 따른 PCSK9 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 및 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는, 약학 조성물을 추가적으로 제공한다.
본 발명은 위에 기술된 PCSK9 항체 또는 항원-결합 단편을 암호화하는 DNA 분자를 추가적으로 제공한다.
본 발명은 위에 기술된 DNA 분자를 포함하는 발현 벡터를 추가적으로 제공한다.
본 발명은 위에 기술된 발현 벡터로 형질전환된 숙주 세포로서, 숙주 세포는 원핵세포 및 진핵세포로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 진핵세포, 더욱 바람직하게는 포유동물 세포인, 숙주 세포를 추가적으로 제공한다.
본 발명은 PCSK9 매개성 질병 또는 장애의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 본 발명에 따른 PCSK9 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 또는 약학 조성물의 용도로서, 질병 또는 장애는 바람직하게는 ("혈청 콜레스테롤 관련 질병"을 포함하는) 콜레스테롤 관련 질병이고; 더욱 바람직하게는 질병 또는 장애는 고콜레스테롤혈증, 심장 질환, 대사 증후군, 당뇨병, 관상동맥성 심장 질환, 뇌졸중, 심혈관 질환, 알츠하이머병 및 일반적인 이상지질혈증으로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 가장 바람직하게는 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, 죽상동맥경화증, CVD 또는 관상동맥성 심장 질환인 것인, 용도를 추가적으로 제공한다.
본 발명에 따른 항체로 진단할 수 있는 예시적인 질병은 ("혈청 콜레스테롤 관련 질병"을 포함하는) 콜레스테롤 관련 질병을 포함하며, 이는 고콜레스테롤혈증, 심장 질환, 대사 증후군, 당뇨병, 관상동맥성 심장 질환, 뇌졸중, 심혈관 질환, 알츠하이머병 및 (증가된 총 혈청 콜레스테롤, 증가된 LDL, 증가된 중성지질, 증가된 초저밀도 지질단백질(VLDL) 및/또는 감소된 HDL을 특징으로 하는) 일반적인 이상지질혈증으로부터 선택된 1종 이상을 포함한다.
한편으로는, 본 발명은 고콜레스테롤혈증 및/또는, 이상지질혈증, 죽상동맥경화증, 심혈관 질환(CVD) 및 관상동맥성 심장 질환으로부터 선택되는 적어도 1종의 증상의 치료 또는 예방 방법으로서, 유효한 양의 PCSK9 항체를 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 약제의 제조에 있어서, 유효한 양의, 세포 외 또는 순환하는 PCSK9에 대한 PCSK9 항체의 용도로서, 약제는 고콜레스테롤혈증 및/또는, 이상지질혈증, 죽상동맥경화증, CVD 또는 관상동맥성 심장 질환으로부터 선택되는 적어도 1종의 증상의 치료 또는 예방을 위한 것인, 용도를 제공한다.
도 1: 본 발명에 따른 항체의 벡터를 구축하기 위한 프라이머 설계의 개략도.
도 2: 본 발명에 따른 항체의 벡터를 구축하기 위한 개략도.
도 3: 상이한 농도의 h001-4-YTE PCSK9 항체 하에서 HepG2 세포에 의한 LDL 흡수의 변화. 결과는 PCSK9 항체가 HepG2 세포에 의한 LDL 흡수를 촉진할 수 있음을 보여준다.
도 4: 상이한 농도의 h001-4-WT PCSK9 항체 하에서 HepG2 세포에 의한 LDL 흡수의 변화. 결과는 PCSK9 항체가 HepG2 세포에 의한 LDL 흡수를 촉진할 수 있음을 보여준다.
도 5: h001-4-WT PCSK9 항체 주사 후 마우스에서 시간 경과에 따른 LDL-c 혈청 농도의 변화(*: p<0.05, vs IgG, **: p<0.01, vs IgG). 결과는 PCSK9 항체가 인간 PCSK9를 과발현하는 마우스에서 LDL-c 혈청 농도를 감소시킬 수 있음을 보여준다.
도 6: IgG 군에 대한 h001-4-WT PCSK9 항체 주사한 마우스에서 LDL-c 혈청 농도의 변화. 결과는 IgG 군과 비교하여 PCSK9 항체가 인간 PCSK9를 과발현하는 마우스에서 LDL-c 혈청 농도를 감소시킬 수 있음을 보여준다.
도 7: 시노몰구스 마카크(Cynomolgus macaques)의 본 발명에 따른 항체의 생체 내 약물동력학 및 약물동태학 시험. 도면은 h001-4-WT와 h001-4-YTE 모두가 시노몰구스 마카크에서 LDL 함량을 유의미하게 감소시킬 수 있고, h001-4-YTE에 의해 유도된 감소 지속시간이 h001-4-WT에 의해 유도된 감소 지속시간보다 우수함을 보여준다.
도 2: 본 발명에 따른 항체의 벡터를 구축하기 위한 개략도.
도 3: 상이한 농도의 h001-4-YTE PCSK9 항체 하에서 HepG2 세포에 의한 LDL 흡수의 변화. 결과는 PCSK9 항체가 HepG2 세포에 의한 LDL 흡수를 촉진할 수 있음을 보여준다.
도 4: 상이한 농도의 h001-4-WT PCSK9 항체 하에서 HepG2 세포에 의한 LDL 흡수의 변화. 결과는 PCSK9 항체가 HepG2 세포에 의한 LDL 흡수를 촉진할 수 있음을 보여준다.
도 5: h001-4-WT PCSK9 항체 주사 후 마우스에서 시간 경과에 따른 LDL-c 혈청 농도의 변화(*: p<0.05, vs IgG, **: p<0.01, vs IgG). 결과는 PCSK9 항체가 인간 PCSK9를 과발현하는 마우스에서 LDL-c 혈청 농도를 감소시킬 수 있음을 보여준다.
도 6: IgG 군에 대한 h001-4-WT PCSK9 항체 주사한 마우스에서 LDL-c 혈청 농도의 변화. 결과는 IgG 군과 비교하여 PCSK9 항체가 인간 PCSK9를 과발현하는 마우스에서 LDL-c 혈청 농도를 감소시킬 수 있음을 보여준다.
도 7: 시노몰구스 마카크(Cynomolgus macaques)의 본 발명에 따른 항체의 생체 내 약물동력학 및 약물동태학 시험. 도면은 h001-4-WT와 h001-4-YTE 모두가 시노몰구스 마카크에서 LDL 함량을 유의미하게 감소시킬 수 있고, h001-4-YTE에 의해 유도된 감소 지속시간이 h001-4-WT에 의해 유도된 감소 지속시간보다 우수함을 보여준다.
1. 용어
본 발명을 더욱 용이하게 이해하기 위하여, 일부 기술 및 과학 용어를 아래에서 특별히 정의한다. 본 문서의 다른 곳에서 특별히 정의되지 않는 한, 본 설명에 사용된 모든 다른 기술 및 과학 용어는 이 발명이 속하는 분야의 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 갖는다.
본 설명에 사용된 아미노산에 대한 한 글자 부호 및 세 글자 부호는 문헌[J. Biol. Chem, 243, (1968) p3558]에 기술된 바와 같다.
본 설명에 사용된 "항체"는 두 개의 동일한 중쇄와 두 개의 동일한 경쇄 사이의 이황화 결합에 의해 서로 연결된 네 개의 펩티드 사슬 구조인 면역글로불린을 지칭한다. 상이한 면역글로불린 중쇄 불변 영역은 상이한 아미노산 조성 및 순서를 나타내므로, 상이한 유형의 항원성을 보유한다. 따라서, 면역글로불린은 다섯 가지 카테고리로 분류될 수 있거나, 면역글로불린 이소형, 즉, IgM, IgD, IgG, IgA 및 IgE로 지칭될 수 있고, 상응하는 중쇄는 각각 μ 사슬, δ 사슬, γ 사슬, α 사슬 및 ε 사슬이다. 힌지 영역의 아미노산 조성 및 중쇄 이황화 결합의 수와 위치에 따라, 동일한 유형의 Ig는 상이한 하위 유형으로 분류될 수 있다. 예를 들어, IgG는 IgG1, IgG2, IgG3, 및 IgG4로 분류될 수 있다. 경쇄는 상이한 불변 영역에 따라 κ 또는 λ 사슬로 분류될 수 있다. 다섯 가지 유형의 IgG 각각은 κ 또는 λ 사슬을 가질 수 있다.
본 발명에서, 본 설명에 언급된 항체 경쇄 가변 영역은 경쇄 불변 영역을 더 포함하는데, 경쇄 불변 영역은 인간 또는 쥐 κ, λ 사슬 또는 이의 변이체를 포함한다.
본 발명에서, 본 설명에 언급된 항체 중쇄 가변 영역은 중쇄 불변 영역을 더 포함하는데, 중쇄 불변 영역은 인간 또는 쥐 IgG1, 2, 3, 4 또는 이의 변이체를 포함한다.
항체 중쇄 및 경쇄의 N-말단 근처에서, 약 110개의 아미노산이 크게 변동되며, 가변 영역(Fv 영역)이라 알려져 있다. C-말단 근처의 나머지 아미노산은 상대적으로 안정적이며, 불변 영역(C 영역)이라 알려져 있다. 가변 영역은 세 개의 과가변 영역(HVR) 및 네 개의 상대적으로 보존된 프레임워크 영역(FR)을 포함한다. 세 개의 과가변 영역은 항체의 특이성을 결정하며, 상보성 결정 영역(CDR)으로도 알려져 있다. 각각의 경쇄 가변 영역(LCVR)과 각각의 중쇄 가변 영역(HCVR)은 세 개의 CDR 영역 및 네 개의 FR 영역으로 구성되어 있으며, 아미노 말단에서 카르복실 말단으로의 순차적인 순서는 FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, 및 FR4이다. 세 개의 경쇄 CDR은 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 지칭한다. 세 개의 중쇄 CDR은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 지칭한다. 본 설명의 항체 또는 항원 결합 단편의 LCVR 및 HCVR 영역에서 CDR 영역 아미노산 잔기의 수와 위치는 공지된 카밧(Kabat) 넘버링 기준(LCDR1~3, HCDE2~3)을 따르거나 카밧과 코티아(kabat and chothia) 넘버링 기준( HCDR1)을 따른다.
본 발명의 항체는 쥐(murine) 항체, 키메라 항체 및 인간화 항체, 바람직하게는 인간화 항체를 포함한다.
본 발명의 용어 "쥐 항체"는 당해 분야의 지식 및 기술에 따라 제조된 항-인간 PCSK9 단일 클론 항체를 지칭한다. 제조하는 동안, 실험 대상에 PCSK9 항원을 주사한 다음, 원하는 서열 또는 기능적 특징을 보유하는 항체를 발현하는 하이브리도마를 분리하였다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, 쥐 PCSK9 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 쥐 κ, λ 사슬 또는 이의 변이체의 경쇄 불변 영역을 더 포함하거나, 쥐 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4, 또는 이의 변이체의 중쇄 불변 영역을 더 포함한다.
용어 "키메라 항체"는 쥐 항체의 가변 영역을 인간 항체의 불변 영역과 융합시켜 형성된 항체이고, 키메라 항체는 쥐 항체에 의해 유도된 면역 반응을 경감할 수 있다. 키메라 항체를 확립하기 위해, 특정 쥐 단일 클론 항체를 분비하는 하이브리도마를 먼저 확립하고, 가변 영역 유전자를 마우스 하이브리도마 세포로부터 클로닝한 다음, 인간 항체의 불변 영역 유전자를 원하는 대로 클로닝하고, 마우스 가변 영역 유전자를 인간 불변 영역 유전자로 연결하여 인간 벡터 내로 삽입될 수 있는 키메라 유전자를 형성하고, 마지막으로 키메라 유전자 분자를 진핵 또는 원핵생물 산업 시스템에서 발현시킨다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, PCSK9 키메라 항체의 경쇄는 인간 κ, λ 사슬 또는 이의 변이체의 경쇄 Fc 영역을 더 포함한다. PCSK9 키메라 항체의 중쇄는 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4, 또는 이의 변이체의 중쇄 Fc 영역을 더 포함하고, 바람직하게는 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4의 중쇄 불변 영역을 포함하거나, 바람직하게는 혈청 내 항체의 반감기를 연장하기 위한 아미노산 돌연변이(예컨대, YTE 돌연변이)를 이용한 인간 IgG1, IgG2 또는 IgG4 변이체의 중쇄 불변 영역을 포함한다.
CDR 이식 항체(CDR-grafted antibody)로도 알려져 있는, 용어 "인간화 항체"는 쥐 CDR 서열을 인간 항체의 가변 영역 프레임워크, 즉, 상이한 유형의 인간 생식선 항체 프레임워크의 서열 내로 이식하여 생성된 항체를 지칭한다. 인간화 항체는 다량의 쥐 단백질 성분을 보유하는 키메라 항체에 의해 유도되는 강한 항체 반응의 단점들을 극복한다. 이러한 프레임워크 서열은 생식선 항체 유전자 서열을 다루는 공개된 DNA 데이터베이스 또는 공개된 참고문헌으로부터 입수할 수 있다. 예를 들어, 인간 중쇄 및 경쇄 가변 영역 유전자의 생식선 DNA 서열은 (웹 www.mrccpe.com.ac.uk/vbase에서 이용 가능한) "VBase" 인간 생식선 서열 데이터베이스뿐만 아니라, 문헌[Kabat, EA, et al, 1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed.]에서도 찾아볼 수 있다. 면역원성이 감소되는 동안 활성이 감소되는 것을 방지하기 위하여, 인간 항체의 가변 영역 내의 프레임워크 서열은 활성을 유지하기 위해 최소 복귀 돌연변이 처리된다. 또한, 본 발명의 인간화 항체는 파지 디스플레이에 의해 CDR 친화도 성숙이 이루어진 인간화 항체를 포함한다. 본 발명의 바람직한 구현예에서, PCSK9 인간화 항체의 쥐 CDR 서열은 서열번호 12, 13, 14, 15, 16 및 17로 이루어지는 군으로부터 선택된다. 인간 항체의 가변 영역 프레임은, 항체의 경쇄 가변 영역의 경쇄 FR 서열은 인간 생식선 경쇄 IGKV1-39*01 및 hjk2.1의 조합 서열로부터 유래되고; 항체의 중쇄 가변 영역의 중쇄 FR 서열은 인간 생식선 중쇄 IGHV1-2*02 및 hjh2의 조합 서열로부터 유래되도록 설계되어 선택된다. 면역원성의 감소로 초래된 활성의 감소를 피하기 위해, 본 설명에 기술된 인간 항체의 가변 영역은 항체의 활성을 유지하기 위해 최소 복귀 돌연변이 처리될 수 있다.
본 발명의 "항원-결합 단편"은 항원-결합 활성을 갖는 Fab 단편, Fab' 단편, F(ab')2 단편뿐만 아니라, 인간 PCSK9에 결합하는 Fv 단편인 scFv 단편을 지칭하며; 서열번호 12 내지 서열번호 17로 이루어지는 군으로부터 선택된, 본 발명에 기술된 항체의 하나 이상의 CDR 영역을 포함한다. Fv 단편은 불변 영역 없이, 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하며, 모든 항원-결합 자리를 보유하는 최소 항체 단편이다. 일반적으로, Fv 항체는 VH 및 VL 도메인 사이에 폴리펩티드 링커를 더 포함하며, 항원 결합에 필요한 구조를 형성할 수 있다. 또한, 상이한 링커들이 사용되어 두 항체의 가변 영역을 연결하여 단일 사슬 항체 또는 단일 사슬 Fv(scFv)라는 폴리펩티드 사슬을 형성할 수 있다. 본 발명에서 용어 "PCSK9에 결합하는"은 인간 PCSK9와 상호 작용할 수 있음을 의미한다. 본 발명에서 용어 "항원-결합 자리"는 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편에 의해 인식되는, 항원 상의 불연속적인 3차원적인 자리를 지칭한다.
본 설명의 용어 "Fc 영역"은 불변 영역의 적어도 일부를 함유하는 면역글로불린 중쇄의 C-말단 영역을 정의하기 위해 사용된다. 이 용어는 본래의 서열 Fc 영역 및 변이체 Fc 영역을 포함한다. 일 구현예에서, 인간 IgG 중쇄 Fc 영역은 중쇄의 Cys226 또는 Pro230에서부터 카르복실 말단까지 이어진다. 그러나 Fc 영역의 C-말단의 리신(Lys447)은 존재할 수 있거나 존재하지 않을 수 있다. 본 설명에 달리 명시되지 않은 한, Fc 영역 또는 불변 영역의 아미노산 잔기의 넘버링은 문헌[Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD, 1991.]에 기술된 바와 같이, EU 인덱스라고도 지칭되는 EU 넘버링 시스템을 따른다. Fc 영역은 항체의 작동인자(effector) 기능에 필수적이다. 작동인자 기능은 보체의존성 세포독성(CDC) 개시, 포식작용 및 항체의존성 세포매개성 세포독성(ADCC) 개시, 및 통과세포외배출(transcytosis)에 의한 세포 장벽을 가로지르는 항체 수송을 포함한다. 또한, Fc 영역은 IgG 클래스의 항체의 혈청 반감기 유지에 대단히 중요하다(Ward and Ghetie, Ther. Immunol. 2:77~94 (1995)). 연구자들은 IgG 항체의 혈청 반감기가 신생아 Fc 수용체(FcRn)에 대한 Fc의 결합에 의해 매개됨을 발견하였다. FcRn은 막관통 α 사슬과 가용성 β 사슬(β2-마이크로글로불린)로 이루어지는 헤테로다이머이다. 미국 특허번호 6,165,745는 항체를 암호화하는 DNA 세그먼트에 돌연변이를 도입함으로써 감소된 생물학적 반감기를 갖는 항체를 생산하는 방법을 개시하고 있다. 돌연변이는 Fc-힌지 도메인의 253, 310, 311, 433, 또는 434번 위치에서의 아미노산 치환을 포함한다. 미국 특허번호 6,277,375 Bl은 야생형 IgG와 비교하여 증가된 혈청 반감기를 갖는 돌연변이체 IgG 분자를 포함하는 조성물로서, 돌연변이체 IgG 분자는 다음의 아미노산 치환: 252번 위치에서 류신 대신 트레오닌, 254번 위치에서 세린 대신 트레오닌, 또는 256번 위치에서 페닐알라닌 대신 트레오닌(M252Y, S254T 및 T256E)을 포함하는 것인, 조성물을 개시하고 있다. 433, 435, 또는 436번 위치의 아미노산 치환 돌연변이체 IgG 또한 개시되어 있다. 미국 특허번호 6,528,624는 IgG Fc 영역을 포함하는 항체의 변이체로서, 인간 IgG Fc 영역(270, 322, 326, 327, 329, 331, 333, 및 334번 위치) 중 하나 이상의 아미노산 위치에서의 아미노산 치환을 포함하는, 변이체를 개시하고 있다. WO 02/060919 A2는 야생형 IgG 불변 도메인에 대해 하나 이상의 아미노산 개질을 포함하는 IgG 불변 도메인을 포함하는 개질된 IgG로서, 개질된 IgG는 야생형 IgG 불변 도메인을 갖는 IgG의 반감기와 비교하여 증가된 반감기를 갖고, 하나 이상의 아미노산 개질은 251, 253, 255, 285~290, 308~314, 385~389 및 428~435번 위치로 이루어지는 군으로부터 선택된 하나 이상의 위치에 존재하는 것인, 개질된 IgG를 개시하고 있다. 구체적으로, 본 설명에 기술된 "YTE" 또는 "YET 돌연변이"는 Fc 영역과 인간 FcRn 사이의 결합을 촉진하고, 인간에서 항체의 혈청 반감기를 연장하기 위한 IgG 1의 Fc 영역에서의 돌연변이 조합을 지칭한다. YTE 돌연변이체는 세 개의 "YTE 돌연변이"인 M252Y, S254T 및 T256E의 조합을 함유한다. 잔기 넘버링은 카밧 등(미국 특허번호 7,658,921 참조)의 IgG 중쇄의 넘버링과 같이, EU 인덱스라고도 지칭되는, EU 넘버링 시스템을 기반으로 한다. 야생형 항체와 비교하여, YTE 돌연변이체 항체는 혈청에서 항체의 반감기를 크게 연장한다. 예컨대, 문헌[Dall'Acqua et al, J. Biol. Chem. 281: 23514-24 (2006)] 및 미국 특허번호 7,083,784.
항체 및 항원-결합 단편의 생산 및 정제 방법은 당해 분야에 잘 알려져 있으며, 예를 들어 문헌[Antibody Experimental Technology Guide of Cold Spring Harbor, Chapters 5~8 및 15]에서 찾을 수 있다. 예를 들어, 마우스를 인간 PCSK9 또는 이의 단편으로 면역화할 수 있으며, 그런 다음 생성된 항체는 당해 분야에 잘 알려져 있는 통상의 방법을 이용하여 재생, 정제하여 시퀀싱할 수 있다. 항원-결합 단편 또한, 통상의 방법으로 제조할 수 있다. 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편은 비-인간 유래 CDR에 하나 이상의 인간 프레임워크 영역(FR)을 도입하기 위해 유전적으로 조작된다. 인간 FR 생식선 서열은 웹사이트 http://imgt.cines.fr을 통한 ImMunoGeneTics(IMGT)로부터, 또는 문헌[The Immunoglobulin FactsBook, 2001ISBN012441351]로부터 입수할 수 있다.
본 발명의 조작된 항체 또는 항원-결합 단편은 통상의 방법을 이용하여 제조하고 정제할 수 있다. 예를 들어, 중쇄(서열번호 28) 및 경쇄(서열번호 30)를 암호화하는 cDNA 서열을 클로닝하고 GS 발현 벡터로 재조합할 수 있다. 그런 다음, 재조합된 면역글로불린 발현 벡터는 CHO 세포를 안정적으로 형질감염시킬 수 있다. 당해 분야에 잘 알려져 있는 더욱 권장되는 방법으로서, 포유동물 발현 시스템은 전형적으로는 Fc 영역 내의 고도로 보존된 N-말단에서, 항체를 글리코실화할 것이다. 안정적인 클론은 인간 PCSK9에 특이적으로 결합하는 항체의 발현을 통하여 수득될 수 있다. 양성 클론은 생물반응기에서의 항체 생산을 위해 무혈청 배지 중에서 증식될 수 있다. 항체가 분비된 배양 배지는 통상적인 기법으로 정제할 수 있다. 예를 들어, 배지는 조정된 완충액으로 평형화한, 단백질 A 또는 G 세파로스 FF 컬럼에 용이하게 적용될 수 있다. 컬럼은 비특이적 결합 성분을 제거하기 위해 세척된다. 결합된 항체는 pH 기울기로 용리하고, 항체 단편은 SDS-PAGE로 검출한 다음, 모은다. 항체는 일반적인 기법을 이용하여 여과 및 농축할 수 있다. 가용성 응집체 및 다량체는 크기 배제 또는 이온 교환을 포함하는 일반적인 기법으로 효과적으로 제거할 수 있다. 수득된 생성물은 예를 들어, -70℃에서 즉시 동결되거나, 동결건조될 수 있다.
동물, 인간, 실험 대상체, 세포, 조직, 기관 또는 생물학적 유체에 적용할 때, "투여" 및 "치료"는 외인성 약제, 치료제, 진단제, 또는 조성물을 동물, 인간, 대상체, 세포, 조직, 기관 또는 생물학적 유체와 접촉시키는 것을 지칭한다. "투여" 및 "치료"는 예를 들어, 치료적, 약물동태학적, 진단적, 연구 및 실험 방법을 지칭할 수 있다. 세포의 치료는 시약과 세포의 접촉뿐만 아니라 시약과 유체의 접촉을 포괄하며, 여기서 유체는 세포와 접촉하고 있다. "투여" 및 "치료"는 또한, 예를 들어, 시약, 진단제, 결합 화합물에 의하거나 다른 세포에 의한 세포의, 시험관 내 또는 생체 외 치료를 의미한다. 인간, 가축 또는 연구 대상체에 적용되는 "치료"는 치료적 처치, 방지적 또는 예방적 조치, 연구 및 진단 응용을 지칭한다.
"치료하다"는 본 발명의 임의의 결합 화합물을 포함하는 조성물과 같은 치료제를, 치료제가 공지된 치료 활성을 갖는 한 가지 이상의 질병 증상을 갖는 환자에 내부적으로 또는 외부적으로 투여하는 것을 의미한다. 전형적으로, 치료제는 치료되는 환자 또는 집단에서 하나 이상의 질병 증상을 경감하는 데 유효한 양으로 투여되어 임의의 임상적으로 측정 가능한 정도까지 이러한 증상(들)의 퇴행을 유도하거나 진행을 억제한다. 임의의 특정 질병 증상을 경감하는 데 유효한 치료제의 양 ("치료학적으로 유효한 양"으로도 지칭됨)은 환자의 질병 상태, 연령 및 체중과 같은 인자 및 환자에서 원하는 반응을 끌어내는 약물의 능력에 따라 달라질 수 있다. 질병 증상이 경감되었는지는 그 증상의 중증도 또는 진행 상태를 평가하기 위하여 의사 또는 기타 숙련된 의료인에 의해 전형적으로 사용되는 임의의 임상적 측정법으로 평가할 수 있다. 본 발명의 구현예(예를 들어, 치료 방법 또는 제조품)는 모든 환자에서 관심의 대상이 되는 질병 증상(들)을 경감하는 데에는 효과적이지 않을 수 있지만, 당해 분야에 공지된 임의의 통계적 검정법, 예컨대 스튜던트 t 검정법, 카이-제곱 검정법, 만 및 위트니에 따른 U-검정법(U-test according to Mann and Whitney), 크러스칼-왈리스 검정법(Kruskal-Wallis test, H-test), 용크헤이러-테릅스트라 검정법(Jonckheere-Terpstra-test) 및 윌콕슨 검정법(Wilcoxon-test)에 의해 결정되는 바와 같은 통계적으로 유의미한 수의 환자에서 관심의 대상이 되는 표적 질병 증상(들)을 경감해야 한다.
"보존적 개질" 또는 "보존적 교체 또는 치환"은 단백질의 생물학적 활성을 바꾸지 않으면서 변화를 자주 일으킬 수 있도록 단백질 중의 아미노산을 비슷한 특징(예컨대, 전하, 곁사슬 크기, 소수성/친수성, 백본 입체구조 및 경직성 등)을 갖는 다른 아미노산으로 치환하는 것을 지칭한다. 당업자는 일반적으로, 폴리펩티드의 비 본질적인 영역에서의 단일 아미노산 치환은 생물학적 활성을 실질적으로 변화시키지 않는다는 점을 인지하고 있다(예컨대, 문헌[Watson et al. (1987) Molecular Biology of the Gene, The Benjamin/Cummings Pub. Co., p. 224 (4.sup.th Ed.)] 참조). 또한, 구조적 또는 기능적으로 비슷한 아미노산의 치환은 생물학적 활성을 파괴할 가능성이 적다.
"유효량"은 증상 또는 의학적 상태의 징후를 개선하거나 예방하기에 충분한 양을 포괄한다. 유효량은 또한, 진단을 가능하게 하거나 진단이 용이하도록 하기에 충분한 양을 의미한다. 특정 환자 또는 가축 대상체에 대한 유효량은 치료되는 상태, 환자의 일반적인 건강, 투여 경로와 투여량 및 부작용의 중증도와 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 유효량은 상당한 부작용 또는 독성 효과를 피하는 최대 용량 또는 용량 프로토콜일 수 있다.
"외인성"은 문맥에 따라, 유기체, 세포 또는 인체의 외부에서 생산되는 물질을 지칭한다. "내인성"은 문맥에 따라, 세포, 유기체 또는 인체 내에서 생산되는 물질을 지칭한다.
"상동성"은 두 개의 폴리뉴클레오티드 서열 사이 또는 두 개의 폴리펩티드 사이의 서열 유사성을 지칭한다. 2개의 비교되는 서열 모두에서의 위치가 동일한 염기 또는 아미노산 단량체 아단위에 의해 점유될 때, 예컨대, 두 개의 DNA 분자 중 각각에서의 위치가 아데닌에 의해 점유된다면, 분자는 해당 위치에서 상동성이다. 두 서열 사이의 상동성 백분율은 두 서열에 의해 공유되는, 일치하거나 상동하는 위치의 수를 비교되는 위치의 수로 나눈 다음, 100을 곱한 함수이다. 예를 들어, 두 서열에서 10개의 위치 중 6개가 일치하거나 상동성일 경우, 서열이 최적으로 정렬될 때, 두 서열은 60% 상동성이다. 일반적으로, 두 서열이 최대 상동성 백분율을 제공하도록 정렬될 때 비교가 이루어진다.
본 설명에 사용된 표현 "세포", "세포주" 및 "세포 배양물"은 상호 교환적으로 사용되며, 그러한 모든 명칭은 자손을 포함한다. 따라서, 단어 "형질전환체" 및 "형질전환된 세포"는 1차 대상 세포 및 전달 횟수를 고려하지 않으면서 이로부터 유래된 배양물을 포함한다. 또한, 의도적인 돌연변이 또는 의도하지 않은 돌연변이로 인하여, 모든 자손이 DNA 내용에 있어서 정확하게 동일하지 않을 수 있음도 이해된다. 원래의 형질전환된 세포에서 선별된 것과 동일한 기능 또는 생물학적 활성을 갖는 돌연변이체 자손도 포함된다. 구별되는 명칭이 의도되는 경우, 문맥으로부터 명확할 것이다.
본 설명에 사용된 "중합효소 연쇄반응" 또는 "PCR"은 예컨대, 미국 특허번호 4,683,195에 기재된 바와 같이 극미량의 핵산, RNA 및/또는 DNA의 특정 모이어티를 증폭시키는 절차 또는 기법을 지칭한다. 일반적으로, 올리고뉴클레오티드 프라이머가 설계될 수 있도록 관심 있는 영역의 말단부로부터 또는 이를 넘는 서열 정보가 입수 가능할 필요가 있고; 이들 프라이머는 증폭시키고자 하는 주형의 상응하는 가닥에 대해 서열 내에서 동일하거나 유사할 것이다. 두 프라이머의 5' 말단 뉴클레오티드는 증폭시키고자 하는 물질의 말단부와 동일할 수 있다. PCR은 특정 RNA 서열, 전체 게놈 DNA로부터의 특정 DNA 서열 및 전체 세포 RNA로부터 전사된 cDNA, 박테리오파지 또는 플라스미드 서열 등을 증폭시키는 데 사용될 수 있다. 일반적으로, 문헌[Mullis et al. (1987) Cold Spring Harbor Symp. Ouant. Biol. 51:263; Erlich, ed., (1989) PCR TECHNOLOGY (Stockton Press, N.Y.)]을 참조한다. 본 설명에 사용된 바와 같이, PCR은 공지된 핵산을 프라이머로서 사용하고 핵산의 특정 모이어티를 증폭 또는 생성하기 위하여 핵산 중합효소를 사용하는 것을 포함하는, 핵산 시험 샘플을 증폭시키기 위한 핵산 중합효소 연쇄반응 방법의 한 예(그러나 유일한 예는 아님)로서 고려된다.
"선택적" 또는 "선택적으로"는 뒤따르는 사건 또는 상황이 발생할 수 있으나 반드시 발생하는 것은 아님을 의미하며, 본 설명은 사건 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않는 경우를 포함한다. 예를 들어, "1~3개의 항체 중쇄 가변 영역을 선택적으로 포함한다"는 특정 서열을 갖는 항체 중쇄 가변 영역이 존재할 수 있으나, 반드시 존재할 필요는 없음을 의미한다.
"약학적 조성물"은 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 또는 이의 생리학적/약학적으로 허용 가능한 염 또는 전구약물과 기타 화학적 성분, 및 생리학적/약학적으로 허용 가능한 담체 및 부형제와 같은 추가적인 성분의 혼합물을 함유하는 것을 지칭한다. 약학적 조성물은 유기체에 대한 투여를 촉진하고, 활성 성분의 흡수를 용이하게 하며, 이에 의해 생물학적 효과를 발휘하는 것을 목표로 한다.
실시예 및 시험
이하, 본 발명을 실시예를 참조하여 추가로 설명한다. 그러나 본 발명의 범위는 이에 한정되지 않는다. 특정 조건이 기술되지 않은 본 발명의 실시예에서, 실험은 일반적으로 문헌[Antibody Technology Laboratory Manual and Mecular Cloning Manual of Cold Spring Harbor]에 기재된 바와 같은 통상적인 조건 하에서 또는 재료 또는 제품 제조사가 제안한 조건 하에서 수행한다. 시약의 공급원이 구체적으로 제공되지 않은 경우, 시약은 상업적으로 입수 가능한 통상적인 시약이다.
실시예 1 PCSK9 항원 및 시험 단백질의 제조
단백질 설계 및 발현
본 발명의 PCSK9에 대한 주형으로 유니프로트(Uniprot) 전단백질 전환효소 서브틸리신/켁신 9형(인간 PCSK9, 유니프로트 번호: Q8MBP7)을 사용하여 항원 및 시험 단백질의 아미노산 서열을 설계하였다. 선택적으로, PCSK9 단백질을, his 태그 또는 PADRE 펩티드와 같은 면역화를 촉진하는 펩티드와 같은 상이한 표지와 융합시킨 다음, 각각 pTT5 벡터(바이오벡터(Biovector), 카탈로그 번호: 102762) 또는 pTargeT 벡터(프로메가(promega), A1410) 내로 클로닝하고, 293 세포에 일시적으로 발현시키거나 CHO-S에 안정적으로 발현시키고, 정제하였다. 마지막으로, 본 발명의 항원 및 시험 단백질을 수득하였다.
His 태그가 있는 PCSK9: 마우스 면역화를 위한 면역원으로 사용되거나 검출 시약으로 사용된 PCSK9-His6.
서열번호 1
비고: 밑줄친 서열은 신호 펩티드이고, 이탤릭체 부분은 His-태그 서열(His6-태그)이다.
PADRE 펩티드 및 His-태그가 있는 PCSK9: 면역원으로 사용된 PCSK9-PADRE-His6으로서, 함유된 PADRE 펩티드는 면역화를 촉진할 수 있다;
서열번호 2
비고: 밑줄친 서열은 신호 펩티드이고, 이중 밑줄친 부분은 링커이며, 점선은 PADRE 펩티드이고, 이탤릭체 부분은 His6-태그이다.
TEV 절단 부위 및 His 태그가 있는 PCSK9의 융합 단백질: PCSK9-TEV-His6, 면역원으로 사용된 N-PCSK9(N 말단 PCSK9 도메인)는 TEV 효소에 의해 수득될 수 있다;
서열번호 3
비고: 밑줄친 서열은 신호 펩티드이고, 이중 밑줄친 서열은 TEV 절단 부위이고, 이탤릭체 부분은 His6-태그이다.
His-태그가 있는 PCSK9-D374Y 돌연변이체 단백질: 검출 시약으로 사용된 PCSK9-D374Y-His6;
서열번호 4
비고: 밑줄친 서열은 신호 서열이고, 이탤릭체 부분은 His6-태그이다.
비오틴 수용 펩티드 BP15 및 His 태그가 삽입된 PCSK9 단백질: PCSK9-BP15-His6. 검출 시약으로서, 비오틴은 발현 중에 BP15 펩티드 위치에 표지되어, 시험관 내에서의 비오틴 표지화를 방지하여 결과적으로 가능성 있는 입체구조적 변화를 방지할 것이다.
서열번호 5
비고: 밑줄친 서열은 신호 펩티드이고, 이중 밑줄친 서열은 비오틴 수용 펩티드이고, 이탤릭체 부분은 His6-태그이다.
비오틴 수용 펩티드 BP15 및 His 태그가 삽입된 PCSK9 D374Y 돌연변이체 단백질: 검출 단백질로서, PCSK9-D374Y-BP15-His6:
서열번호 6
비고: 밑줄친 서열은 신호 펩티드이고, 이중 밑줄친 서열은 비오틴 수용 펩티드이고, 이탤릭체 부분은 His6-태그이다.
Flag 태그와 His 태그가 있는 PCSK9 수용체 단백질 LDLR 세포 외 도메인: 검출 시약으로서 LDLR-ECD-Flag-His6;
서열번호 7
비고: 밑줄친 서열은 신호 펩티드이고, 이중 밑줄친 서열은 Flag 태그이고, 이탤릭체 부분은 His6-태그이다.
(PCSK9 결합 활성이 있는) 절단된 LDLR 세포 외 도메인의 hIgG1 Fc와의 융합 단백질인 LCDR-Fc: 검출 시약으로서 LDLR-sECD―Fc(hIgG1);
서열번호 8
비고: 밑줄친 서열은 신호 펩티드이고, 이중 밑줄친 서열은 PCSK9 결합 활성이 있는 절단된 LDLR 세포 외 도메인(LDLR-sECD)이며, 이탤릭체 부분은 hIgG1-Fc이다.
(PCSK9 결합 활성이 있는) 더 절단된 LDLR 세포 외 도메인의 hIgG1 Fc와의 융합 단백질: 검출 시약으로서 LDLR-ssECD―Fc(hIgG1);
서열번호 9
비고: 밑줄친 서열은 신호 펩티드이고, 이중 밑줄친 서열은 PCSK9 결합 활성이 있는 더 절단된 LDLR 세포 외 도메인(LDLR-ssECD)이고, 이탤릭체 부분은 hIgG1-Fc이다.
실시예 2 PCSK9의 정제된 재조합 단백질 및 LDLR 관련 재조합 단백질, 및 하이브리도마 항체 및 재조합 항체의 정제
1. His-태그가 있는 재조합 단백질의 정제 단계:
세포 발현 상등액 샘플을 고속 원심분리에 의해 원심분리하고, 불순물을 제거하였다. 완충 용액을 PBS로 교환하고, 이미다졸을 5 mM의 최종 농도까지 첨가하였다. 니켈 컬럼을 5 mM 이미다졸을 함유하는 PBS 용액으로 평형화하고, 2~5 컬럼 부피로 세척하였다. 완충액 교환 후 상등액 샘플을 IMAC 컬럼에 로딩하였다. A280에서의 판독치가 기준선까지 감소될 때까지 컬럼을 5 mM 이미다졸을 함유하는 PBS 용액으로 세척하였다. 그런 다음, 크로마토그래피 컬럼을 PBS+10 mM 이미다졸로 세척하여 비특이적 결합 단백질을 제거하고, 용출물을 수집하였다. 표적 단백질을 300 mM 이미다졸을 함유하는 PBS 용액으로 용출시키고, 용출 피크를 수집하였다. 수집된 용출물을 농축하고 겔 크로마토그래피(GE) 수퍼덱스(Superdex) 200으로 더 정제하였고, 이동상은 PBS였다. 다량체 피크를 제거하고, 용출 피크를 수집하였다. 수득된 단백질을 전기영동법, 펩티드 맵 및 LC-MS로 확인하였다. PCSK9-His6(서열번호 1), PCSK9-PADRE-His6(서열번호 2), PCSK9-TEV-His6(서열번호 3), PCSK9-D374Y-His6(서열번호 4), PCSK9-BP15-His6(서열번호 5), 및 PCSK9-D374Y-BP15-His6(서열번호 6)이 수득되었으며, 본 발명의 면역원 또는 검출 시약으로 사용하였다. PCSK9-TEV-His6을 정제하고 TEV 효소로 절단하였고, TEV 효소, 불완전하게 절단된 PCSK9-TEV-His6 또는 His-태그가 있는 C-말단 도메인 단편을 IMAC 컬럼을 통해 수득된 생성물로부터 제거하였다. IMAC 용출물을 농축하였고, N-말단 PCSK9 도메인 단편만이 남겨졌고, 마우스 면역화를 위한 면역원으로 사용하였다.
2. His 태그와 Flag 태그가 있는 LDLR-ECD-Flag-His6(서열번호 7)의 재조합 단백질의 정제 단계:
고속 원심분리에 의해 샘플을 원심분리하고 불순물을 제거한 다음, 샘플을 적절한 부피까지 농축하였다. Flag 친화성 컬럼을 0.5ХPBS로 평형화하고, 2~5 컬럼 부피로 세척하였다. 불순물을 제거한 후, 세포 발현 상등액 샘플을 컬럼에 로딩하였다. A280에서의 판독치가 기준선까지 감소될 때까지 컬럼을 0.5ХPBS로 세척하였다. 컬럼을 0.3 M NaCl을 함유하는 PBS로 세척하고, 단백질을 세척하고 수집하였다. 표적 단백질을 0.1 M 아세트산(pH 3.5~4.0)으로 용출시켜 수집한 다음, pH 값을 중성으로 조정하였다. 수집된 용출액을 농축하고 겔 크로마토그래피(GE) 수퍼덱스 200으로 더 정제하였고, 이동상은 PBS였다. 다량체 피크를 제거하고, 용출 피크를 수집하였다. 수득된 단백질을 전기영동법, 펩티드 맵 및 LC-MS로 확인하였다. FLAG/His6 태그가 있는 LDLR-ECD-Flag-His6(서열번호 7)을 수득하였고, 본 발명의 항체의 성능 시험을 위해 사용하였다.
3. LDLR Fc의 융합 단백질의 정제 단계:
세포 발현 상등액 샘플을 고속 원심분리에 의해 원심분리하고 불순물을 제거한 다음, 샘플을 적절한 부피까지 농축하여 단백질 A 컬럼에 로딩하였다. A280에서의 판독치가 기준선까지 감소될 때까지 컬럼을 PBS로 세척하였다. 표적 단백질을 100 mM 아세트산나트륨, pH 3.0으로 용출시킨 다음, 1 M Tris-HCl로 중화시켰다. 용출된 샘플을 적절히 농축하고, PBS로 사전 평형화한 겔 크로마토그래피(GE) 수퍼덱스 200으로 더 정제하였다. 다량체가 없는 피크를 수집하였다. 이 방법을 이용하여 LDLR-sECD―Fc(hIgG1)(서열번호 8) 및 LDLR-ssECD―Fc(hIgG1)(서열번호 9)를 정제하였다. 양자는 PCSK9 항체의 성능 시험을 위해 이용될 수 있다.
실시예 3 항-인간 PCSK9 하이브리도마 단일 클론 항체의 제조
1. 면역화
마우스를 면역화하여 항-인간 PCSK9 단일 클론 항체를 생산하였다. 실험용 SJL 백색 마우스, 암컷, 6주령(베이징 웨이통 리후아 실험동물 기술 주식회사(Beijing Weitong Lihua Experimental Animal Technology Co., Ltd.), 동물 생산 라이센스 번호: SCXK(Beijing) 2012-0001). 사육 환경: SPF 수준. 마우스를 구입한 후, 동물을 1주일 동안, 12/12시간 명/암 사이클, 온도 20~25℃, 습도 40~60%의 실험실에 있게 하였다. 환경에 순응시킨 마우스를 군별로 6~10마리를 다음의 두 가지 계획에 따라 면역화하였다. 면역원은 His 태그가 있는 인간 PCSK9-His6(서열번호 1), PCSK9-PADRE-His6(서열번호 2) 및 N-PCSK9(서열번호 3)였다.
계획 A: 프로인트 항원보강제(시그마(sigma) 로트 번호: F5881/F5506)로의 에멀션화: 프로인트 완전 항원보강제(CFA)로 1차 면역화, 프로인트 불완전 항원보강제(IFA)로 추가 면역화. 항원대 보강제의 비율은 1:1이었고, 100 μg/마우스(1차 면역화), 50 μg/마우스(추가 면역화)였다. 0일에, 마우스에 에멀션화된 항원 100 μg/마우스를 복강 내(IP) 주사하였고, 1차 면역화 후, 총 6~8주 동안 2주에 1회 면역화하였다.
계획 B: 마우스를 티터맥스(Titermax, 시그마 로트 번호: T2684) 및 알룸(Alum, 써모(Thermo) 로트 번호: 77161)으로 교차 면역화하였다. 항원 대 보강제(티터맥스)의 비율은 1:1이었고, 항원 대 보강제(알룸)의 비율은 3:1이었으며, 10~20 μg/마우스(1차 면역화), 5 μg/마우스(추가 면역화)이었다. 0일에, 마우스에 에멀션화된 항원 20/10 μg/마우스를 복강 내(IP) 주사하였고, 1차 면역화 후, 1주에 1회, 티터맥스와 알룸을 총 6~11주 동안 교대로 사용하여 면역화하였다. 면역화하고 4주 후, 등과 복부의 팽화 상태에 따라 등 또는 복강 내 항원 주사를 선택하였다.
2. 세포 융합
혈청 중 높은 항체 역가(PCSK9에 대하여 ELISA와 조합한, 시험 1과 2 참조) 및 플랫폼으로 향하는 역가를 나타내는 마우스를 비장세포 융합을 위해 선택하였다. 융합 72시간 전에, 선택된 마우스를 복강 내 주사를 통해 PCSK9-His6, 10 μg/마우스로 면역화하였다. PEG로 매개되는 최적화된 융합 절차에 의해 비장 림프구와 골수종 세포 Sp2/0(ATCC® CRL-8287TM)를 융합하여 하이브리도마 세포를 수득하였다. 융합된 하이브리도마 세포를 HAT 완전 배지(20% FBS, 1ХHAT 및 1ХOPI를 함유하는 RPMI-1640 배지)로 재현탁시킨 다음, 96웰 세포 배양 플레이트에 첨가하고(1Х105/150 μl/웰), 37℃ 및 5% CO2에서 배양하였다. 융합 후 5일째에, HAT 완전 배지를 50 μl/웰로 첨가하고, 37℃ 및 5% CO2에서 배양하였다. 융합 후 7일 내지 8일째에, 세포 성장 밀도를 기반으로 하여, 전체 배지를 HT 완전 배지(20% FBS, 1ХHT 및 1ХOPI를 함유하는 RPMI-1640 배지), 200 μl/웰로 교체하고, 37℃ 및 5% CO2에서 배양하였다.
3. 하이브리도마 세포 스크리닝
융합 후 10일 내지 11일째에, 세포 성장 밀도를 기반으로 하여, PCSK9 또는 PCSK9-Y 결합에 대한 ELISA 시험을 수행하였다(시험 1 및 2 참조). 결합 ELISA 시험에서의 양성 세포를 차단 ELISA 시험에서 LDLR에 대한 PCSK9 또는 PCSK9-Y의 차단을 시험하는 데 이용하였다(시험 3 및 4 참조). 양성 웰의 배지를 교체하고, 세포 밀도를 기반으로 하여 세포를 24웰 플레이트로 증식시켰다. 24웰 플레이트로 옮긴 세포주를 보존하고, 재시험 후 1차 서브 클로닝하였다. 1차 서브-클론 스크리닝(시험 1 및 2 참조) 후 양성 세포를 보존하고, 2차 서브-클로닝하였다. 2차 서브-클론(시험 1 및 2 참조) 후 양성 세포를 보존하고, 단백질 발현시켰다. LDLR에 대한 PCSK9 또는 PCSK9-Y의 결합을 차단할 수 있는 하이브리도마 세포를 여러 차례의 융합 후에 수득하였다.
차단 분석법 및 결합 분석법에 따른 스크리닝에 의해 하이브리도마 클론 mAb-001을 수득하였다. 무혈청 세포 배양에 의해 항체를 추가적으로 제조하였다. 예시된 정제 단계에 따라 항체를 정제하고, 검출에 이용하였다.
하이브리도마 클론 mAb-001의 마우스 가변 영역 서열은 다음과 같다:
> mAb-001 VH
서열번호 10
> mAb-001VL
서열번호 11
비고: 순서는 FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4이고, 이탤릭체 부분은 FR 서열이며, 밑줄친 부분은 CDR 서열이다.
[표 1]
중쇄 및 경쇄 CDR 영역 서열
실시예
4 항
-인간
PCSK9
하이브리도마
단일 클론 항체의 인간화
1. 하이브리도마 클론 mAb-001에 대한 인간화 프레임의 선택
IMGT 인간 항체 중쇄 및 경쇄 가변 영역 생식선 유전자 데이터베이스와 MOE 소프트웨어를 비교하여, mAb-001과 높은 상동성을 나타내는 중쇄 및 경쇄 가변 영역 유전자를 주형으로 선택하였다. 이러한 두 개의 쥐 항체의 CDR을 각각 상응하는 인간 주형에 이식하여 FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4 순서의 가변 영역 서열을 형성하였다. 아미노산 잔기의 번호를 매기고, 카밧 넘버링 시스템에 따라 주석을 달았다.
마우스 항체 mAb-001의 인간화 경쇄 주형은 IGKV1-39*01과 hjk2.1이고, 인간화 중쇄 주형은 IGHV1-2*02와 hjh2이다. 인간화 후 인간화 항체 h001-1의 가변 영역 서열은 다음과 같이 나타난다:
> h001-1 VH
서열번호 18
> h001-1 VL
서열번호 24
비고: 순서는 FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4이고, 이탤릭체는 FR 서열이며, 밑줄친 부분은 CDR 서열이다.
2. 하이브리도마 클론 mAb-001에 대한 주형 선택 및 복귀 돌연변이 설계를 표 2에 나타내었다. 하이브리도마의 복귀 돌연변이 후 인간화 서열 조합을 표 2에 나타내었다.
[표 2]
주형 선택 및 복귀 돌연변이 설계
비고: 예를 들어, 카밧 넘버링 시스템에 따르면, S66D는 66번 위치의 S가 D로 복귀 돌연변이되었음을 의미한다.
'이식됨'은 마우스 항체 CDR이 인간 FR 영역 서열로 이식되었음을 나타내고, 돌연변이체 가변 영역의 특정 서열은 표 3으로 나타내었다:
[표 3]
비고: 밑줄친 부분은 CDR 영역이다.
[표 4]
마우스 항체 mAb-001의 인간화 서열 조합
비고: 이 표는 각각의 서열과 그것의 돌연변이체 서열을 조합하여 수득된 인간화 항체 가변 영역의 조합을 나타낸다. 예를 들어, h001-1은 인간화 항체 h001-1의 가변 영역이 경쇄 h001_VL1 및 중쇄 h001_VH.1A로 이루어짐을 나타낸다. 나머지것들도 비슷한 방식이다.
3. 위의 인간화 서열을 조합하여 항체를 형성하였는데, 항체의 중쇄 불변 영역은 인간 IgG1으로부터 유래한 것이고, 경쇄 불변 영역은 인간 카파 사슬에서 유래한 것이다. 상응하는 인간화 항체를 수득하고, ELISA 방법에 의해 PCSK9에 대한 결합을 검출하였고(시험 1 참조), ELISA 방법에 의해 PCSK9-Y에 대한 결합을 검출하였다(시험 2 참조). 위의 ELISA 방법에서 검출된 결합에 대한 양성 세포를 차단 ELISA 시험에서 PCSK9/LDLR 결합의 차단에 대해 추가적으로 검출하였고(시험 4 참조), 차단 ELISA 시험에서 PCSK9-Y/LDLR 결합의 차단에 대해 추가적으로 검출하였으며(시험 3 참조), 결과를 표 5~8에 나타내었다.
결과는 본 발명에서 수득된 PCSK9 항체가 PCSK9 및 PCSK9-Y와 높은 결합 활성을 가지며, 또한, 항체가 LDLR에 대한 PCSK9/PCSK9-Y의 결합을 효과적으로 차단할 수 있음을 보여준다.
실시예 5. 항-인간 PCSK9 인간화 항체 IgG1 및 이의 IgG1-YTE 포맷의 구축 및 발현
항-인간 PCSK9 인간화 항체의 구축 및 발현 방법을 다음과 같이 나타내었다:
1. 프라이머 설계: 재조합에 필요한 VH/VK를 함유하는 유전자 단편을 합성하기 위하여 온라인 소프트웨어 DNAWorks(v3.2.2, http://helixweb.nih.gov/dnaworks/)를 이용하여 다중 프라이머를 설계하였다: 5' -30bp 신호 펩티드 + VH/VK + 30bp CH1/CL- 3'. 프라이머 설계의 원리: 표적 유전자 2가 표적 유전자 1과 2개의 아미노산이 다른 경우, 이 돌연변이 자리에 위치한 추가적인 프라이머를 도 1에 나타낸 바와 같이 설계하였다.
2. 단편 스플라이싱: 타카라 프라이머 스타(TakaRa Primer STAR) GXL DNA 중합효소에 대한 설명서에 따라, 위에서 설계된 다중 프라이머로 2단계의 PCR 증폭을 수행하고, 재조합에 필요한 VH/VK 함유 유전자 단편을 수득하였다.
3. (신호 펩티드 및 불변 영역 유전자 (CH1-FC/CL) 단편이 있는) 발현 벡터 pHr의 구축 및 제한효소 분해.
(신호 펩티드 및 불변 영역 유전자 (CH1-FC/CL) 단편이 있는) 발현 벡터 pHr을 설계하고, 도 2에 도시된 바와 같이, 효소 분해 자리와 상이한 서열을 인식하는 BsmBI와 같은 일부 특별한 제한 효소를 이용하여 구축하였다. BsmBI를 이용하여 벡터를 절단하였고, 겔을 절단하고 사용을 위해 회수하였다.
4. 재조합 발현 벡터 VH-CH1-FC-pHr/VK-CL-pHr의 구축.
재조합에 필요한 유전자 단편을 함유하는 VH/VK 및 (신호 펩티드 및 불변 영역 유전자 (CH1-FC/CL) 단편이 있는) BsmBI 효소로 분해한 회수된 발현 벡터 pHr을 3:1의 비율로 DH5 알파 컴피턴트 세포에 첨가하고, 30분 동안 0℃에서 얼음 배스(bath)에서 배양하고, 42℃에서 90초 동안 열 충격을 주고, 5배 부피의 LB 배지를 첨가하고, 37℃에서 45분 동안 배양하여, LB-Amp 플레이트에 플레이팅하고 37℃에서 밤새 배양하였다. 단일 클론을 선택하여 시퀀싱하였다.
본 발명의 항체는 위의 방법으로부터 구축될 수 있지만, 위의 방법에 한정되지는 않는다. 예를 들어, 항체 h001-4 및 이의 변이체의 설계 및 다음의 수득: 1) h001-4-WT: h001-4의 IgG 포맷, 즉, 인간 IgG1로부터의 중쇄 불변 영역 및 인간 카파 사슬로부터의 경쇄 불변 영역과의 인간화 서열 조합 h001-4; 2) h001-4-YTE: h001-4-IgG1-YTE 포맷, 즉, 돌연변이체 인간 IgG1(YTE 돌연변이)의 중쇄 불변 영역 및 인간 카파 사슬로부터의 경쇄 불변 영역과의 인간화 서열 조합 h001-4. 수득된 항체 및 돌연변이체 항체를 대상으로 비아코어(BIAcore) 검출에 의한 친화도를 검출하였고(시험 6), 결과를 표 9로 나타내었다.
구축 및 발현된 항-인간 PCSK9 인간화 항체(IgG1 포맷 및 이의 IgG1-YTE 포맷)의 서열을 다음과 같이 나타내었다:
H001-4 IgG1 포맷, 중쇄 불변 영역은 인간 IgG1로부터 유래되고, 경쇄 불변 영역은 인간 카파 경쇄로부터 유래된다:
중쇄 아미노산 서열(인간 IgG1):
서열번호 28
중쇄 DNA 서열:
서열번호 29
h001-4-카파
경쇄 아미노산 서열:
서열번호 30
경쇄 DNA 서열:
서열번호 31
h001-4-IgG1-YTE(경쇄는 h001-4-카파: 서열번호 30)
중쇄 아미노산 서열: IgG1-YTE
서열번호 32
중쇄 DNA 서열:
서열번호 33
비고: 밑줄친 부분은 신호 펩티드 DNA 서열이다.
본 발명의 성능 및 이점은 아래에 기재된 바와 같이 생화학적 시험으로 확인하였다.
시험 1. 야생형 PCSK9 단백질에 대한 PCSK9 항체의 결합에 대한 ELISA 시험
본 발명의 항-PCSK9 항체의 PCSK9에 대한 결합 능력을 ELISA 플레이트에 고정된 야생형 PCSK9 단백질(WT PCSK9, 서열번호 5)에 대한 항체 결합량을 측정하여 검출하였다.
스트렙타비딘(시그마, CAT#S4762)를 PBS로 2 μg/ml까지 희석하고, 4℃에서 밤새 96웰 ELISA 플레이트에 코팅하였다. 플레이트를 세척한 다음, 2시간 동안 37℃에서 (0.9 mM CaCl2, 0.05% Tween 20 및 5% 탈지유를 함유하는) Tris 완충액으로 차단하였다. 그런 다음, 플레이트를 다시 세척하고, 사내에서 생산된 비오틴이 표지된 PCSK9(0.9 mM CaCl2, 0.05% Tween 20 및 1% 탈지유를 함유하는 Tris 완충액으로 희석한 bio-WT-PCSK9) 100 μl/웰을 첨가하고, 37℃에서 1시간 동안 배양하였다. 세척 후, 플레이트에 상이한 농도의 희석된 PCSK9 항체 샘플을 첨가하고, 37℃에서 1시간 동안 배양하였다. 그런 다음, 플레이트를 다시 세척하고, HRP-염소-항-인간 (H+L) 항체(잭슨(jackson), CAT#109-035-088)를 첨가하고, 37℃에서 1시간 동안 배양하였다. 그 후, 플레이트를 다시 세척하고, 발색을 위해 테트라메틸벤지딘 용액을 첨가하였다. 마지막으로, 정지 용액을 첨가하고, 마이크로플레이트 판독기로 OD450 값을 측정한 다음, EC50을 계산하였다.
본 발명의 키메라 항체와 복귀 돌연변이된 항체의 인간 PCSK9 단백질에 대한 결합 능력에 대한 ELISA 시험 결과를 표 5로 나타내었다.
[표 5]
본 발명의 PCSK9 항체의 PCSK9에 대한 결합 분석
데이터는 본 발명의 인간화 항체가 인간 PCSK9 단백질에 대해 더 높은 결합 활성을 가짐을 보여준다.
시험 2
PCSK9
-Y에 대한
PCSK9
항체의 결합 ELISA 시험
본 발명의 항-PCSK9 항체의 PCSK9-Y에 대한 결합 능력을 ELISA 플레이트에 고정된 PCSK9-Y(돌연변이체 PCSK9, 서열번호 6)에 대한 항체 결합량을 측정하여 검출하였다.
스트렙타비딘(시그마, CAT#S4762)을 PBS로 2 μg/ml까지 희석하고, 4℃에서 밤새 96웰 ELISA 플레이트에 코팅하였다. 플레이트를 세척한 다음, 2시간 동안 37℃에서 (0.9 mM CaCl2, 0.05% Tween 20 및 5% 탈지유를 함유하는) Tris 완충액으로 차단하였다. 그런 다음, 플레이트를 다시 세척하고, 사내에서 생산된 비오틴이 표지된 PCSK9-Y(0.9 mM CaCl2, 0.05% Tween 20 및 1% 탈지유를 함유하는 Tris 완충액으로 희석한 bio-PCSK9-Y) 100 μl/웰을 첨가하고, 37℃에서 1시간 동안 배양하였다. 세척한 후, 플레이트에 상이한 농도의 희석된 PCSK9 항체 샘플을 첨가하고, 37℃에서 1시간 동안 배양하였다. 그런 다음, 플레이트를 다시 세척하고, HRP-염소-항-인간 (H+L) 항체(잭슨, CAT#109-035-088)를 첨가하고, 37℃에서 1시간 동안 배양하였다. 그 후, 플레이트를 다시 세척하고, 발색을 위해 테트라메틸벤지딘 용액을 첨가하였다. 마지막으로, 정지 용액을 첨가하고, 마이크로플레이트 판독기로 OD450 값을 측정한 다음, EC50을 계산하였다.
본 발명의 키메라 항체와 복귀 돌연변이된 항체의 돌연변이체 PCSK9에 대한 결합 능력에 대한 ELISA 시험 결과를 표 6으로 나타내었다.
[표 6]
본 발명의 PCSK9 항체의 PCSK9-Y에 대한 결합 분석
데이터는 본 발명의 인간화 항체가 PCSK9-Y에 대해 더 높은 결합 활성을 가짐을 보여준다.
시험 3 항-PCSK9 항체는 LDLR-FC/PCSK9-Y의 결합을 차단한다
LDLR-FC(서열번호 8)가 PCSK9-Y(돌연변이체 PCSK9, 서열번호 6)에 결합하는 것을 차단하는 항-PCSK9 항체의 능력을 항체 존재 하에 LDLR에 대한 PCSK9-Y 결합량을 측정하여 검출하였다.
LDLR-FC를 인산 완충액으로 2 μg/ml까지 희석하고, 96웰 ELISA 플레이트(코스타(Costar), CAT#3590)에 코팅한 다음, 4℃에서 밤새 배양하였다. 플레이트를 세척한 다음, 37℃에서 2시간 동안 (0.9 mM CaCl2, 0.05% Tween 20 및 5% 탈지유를 함유하는) Tris 완충액으로 차단하였다. 그런 다음, 플레이트를 다시 세척하고, 비오틴이 표지된 PCSK9-Y(0.9 mM CaCl2, 0.05% Tween 20 및 1% 탈지유를 함유하는 Tris 완충액으로 최종 농도 1 μg/ml까지 희석한 bio-PCSK9-Y)와 (0.9 mM CaCl2, 0.05% Tween 20 및 1% 탈지유를 함유하는 Tris 완충액으로 희석한) 항체 샘플의 혼합물 100 μl/웰을 첨가하고, 37℃에서 1시간 동안 배양하였다. 그런 다음, 플레이트를 다시 세척하고, 호스래디쉬 퍼옥시다제-스트렙타비딘(시그마, CAT#S2438)을 첨가하고, 37℃에서 1시간 동안 배양하였다. 그런 다음, 플레이트를 세척하고, 발색을 위해 테트라메틸벤지딘 용액을 첨가하였다. 마지막으로, 정지 용액을 첨가하고, 마이크로플레이트 판독기로 OD450 값을 측정한 다음, IC50을 계산하였다.
LDLR-FC/ PCSK9-Y의 결합에 미치는 본 발명의 키메라 항체 및 복귀 돌연변이된 항체의 차단 효과에 대한 차단 시험의 결과를 표 7로 나타내었다.
[표 7]
PCSK9-Y의 LDLR에 대한 결합에 미치는 PCSK9 항체의 차단 효과
데이터는 본 발명의 PCSK9 항체가 LDLR에 대한 PCSK9-Y의 결합을 효율적으로 차단할 수 있음을 보여준다.
PCSK9-Y(서열번호 5)에 대한 LDLR-FC의 다른 포맷(사내에서 생산됨, 서열은 서열번호 7 또는 서열번호 9로 나타냄)의 결합에 미치는 본 발명의 PCSK9 항체의 차단 효과 또한, 위의 방법으로 시험하였다. 결과는 본 발명의 PCSK9 항체는 절단된 LDLR에 대한 PCSK9-Y의 결합을 효율적으로 차단할 수 있음을 보여준다.
시험 4 항-PCSK9 항체는 LDLR-FC/PCSK9의 결합을 차단한다
LDLR-FC(사내에서 생산됨, 서열은 서열번호 8로 나타냄)의 PCSK9(서열번호 5)에 대한 결합에 대해, 본 발명의 PCSK9 항체의 차단 능력을 항체 존재 하에 LDLR에 대한 PCSK9 결합량을 측정하여 검출하였다.
LDLR-FC를 인산 완충액으로 5 μg/ml까지 희석하고, 96웰 ELISA 플레이트에 코팅한 다음, 4℃에서 밤새 배양하였다. 플레이트를 세척한 다음, 37℃에서 2시간 동안 (0.9 mM CaCl2, 0.05% Tween 20 및 5% 탈지유를 함유하는) Tris 완충액으로 차단하였다. 그런 다음, 플레이트를 다시 세척하고, 비오틴이 표지된 PCSK9(0.9 mM CaCl2, 0.05% Tween 20 및 1% 탈지유를 함유하는 Tris 완충액으로 최종 농도 2 μg/ml까지 희석한 bio-WT-PCSK9)와 (0.9 mM CaCl2, 0.05% Tween 20 및 1% 탈지유를 함유하는 Tris 완충액으로 희석한) 항체 샘플의 혼합물 100 μl/웰을 첨가하고, 37℃에서 1시간 동안 배양하였다. 그런 다음, 플레이트를 다시 세척하고, 호스래디쉬 퍼옥시다제-스트렙타비딘(시그마, CAT#S2438)을 첨가하고, 37℃에서 1시간 동안 배양하였다. 그런 다음, 플레이트를 세척하고, 발색을 위해 테트라메틸벤지딘 용액을 첨가하였다. 마지막으로, 정지 용액을 첨가하고, 마이크로플레이트 판독기로 OD450 값을 측정한 다음, IC50을 계산하였다.
LDLR-FC/ PCSK9의 결합에 미치는 본 발명의 키메라 항체 및 복귀 돌연변이된 항체의 차단 효과에 대한 차단 시험의 결과를 표 8로 나타내었다.
[표 8]
PCSK9와 LDLR의 결합에 미치는 PCSK9 항체의 차단 효과
데이터는 본 발명의 PCSK9 항체가 LDLR에 대한 PCSK9의 결합을 효율적으로 차단할 수 있음을 보여준다.
LDLR-FC의 다른 포맷(사내에서 생산됨, 서열은 서열번호 7 또는 서열번호 9로 나타냄)과 PCSK9(서열번호 5)의 결합에 미치는 본 발명의 PCSK9 항체의 차단 효과 또한, 위의 방법으로 시험하였다. 결과는 본 발명의 PCSK9 항체가 절단된 LDLR에 대한 PCSK9의 결합을 효율적으로 차단할 수 있음을 보여준다.
시험 5 LDL 흡수에 미치는 PCSK9 항체의 영향
HepG2 세포(차이니즈 아카데미 오브 사이언시스 셀 뱅크(Chinese Academy of Sciences cell bank), #CAT, TCHu72)를 (10% FBS(깁코(Gibco), #CAT 10099-141)를 함유하는) DMEM 배지에 배양하였다. 세포가 플레이트의 80~90%를 뒤덮을 때, 세포를 분리하고, 계수하여, 1.5*104개 세포/웰을 96웰 플레이트에 플레이팅하였다. 24시간 후, 배지를 DMEM 및 10% 무지질단백질 혈청(밀리포어(Millipore), CAT#LP4)으로 교체하였다. 48시간 후, 플레이트를 PBS 완충액으로 2회 세척한 다음, PCSK9(서열번호 1, 최종 농도 10 μg/ml)와 (배지로 다양한 농도까지 희석한) 항체 샘플, 및 최종 농도 10 μg/ml의 BODIPY-®LDL(인비트로젠(Invitrogen), CAT#L3483)을 함유하는, 1시간 동안 4℃에서 사전 배양한 혼합물을 첨가하고, 37℃에서 배양하였다. 6시간 후 플레이트를 PBS 버퍼로 2회 세척하였다. 마이크로플레이트 판독기로 형광 값을 판독한 다음(EX 485 nm/ EM 535 nm), 셀타이터글로(CellTiter-Glo®) 세포 활성 발광 검출 시약(Cell Activity Luminescence Detection Reagent, 프로메가(Promega), G7571) 50 μl/웰을 첨가하고, 화학발광값을 판독하였다. LDL 흡수 결과를 도 3 및 도 4에 나타내었는데, 이는 본 발명의 PCSK9 항체가 HepG2 세포에 의한 LDL 흡수를 촉진할 수 있음을 나타낸다.
시험 6 PCSK9 항체 친화도에 대한 비아코어 분석
인간 Fab 포획 키트(Cat. # 28-9583-25, GE)에 기술된 방법에 따라, 인간 Fab 포획 분자를 CM5 바이오칩(Cat. # BR-1000-12, GE)에 공유 결합시켜, 시험 대상이 되는 항체를 친화도 포획시켰다. 그런 다음, 인간 PCSK9 항원(His 태그가 있는 인간 PCSK9: PCSK9-His6, 서열번호 1)을 바이오칩의 표면을 통과해 흘려보내고, 비아코어 장치를 이용하여 실시간으로 반응 신호를 검출하여 결합 및 해리 곡선을 얻었다. 마지막으로, 피팅시켜 친화도 값을 얻었고, 아래 표 9에 나타내었다. 실험에서 각각의 해리 사이클이 종료된 후에는, 바이오칩을 세척하고 인간 Fab 포획 키트(GE)의 재생 용액으로 재생시켰다.
[표 9]
PCSK9 항체의 친화도
결과는 본 발명의 PCSK9 항체가 PCSK9 항원에 대해 강한 친화도를 가짐을 증명한다.
또한, 동일한 방법을 이용하여 본 발명의 PCSK9 항체의 PCSK9-Y(서열번호 4)에 대한 친화도를 검출하였고, 결과는 본 발명의 PCSK9 항체가 PCSK9-Y 항원에 대해 강한 친화도를 가짐을 증명한다.
시험 7 PCSK9 항체의 생체 내 약물동력학 시험
인간 PCSK9를 과발현하는 마우스 모델을 구축하고, 마우스에 꼬리 정맥을 통해 PCSK9 항체를 주사하였다. 인간 PCSK9 과발현 마우스의 생체 내에서 LDL-c 수준 감소에 미치는 본 발명에 따른 PCSK9 항체의 영향을 평가하였다. 인간 IgG(단백질 A와 같은 전통적인 친화도 크로마토그래피에 의해 혼합된 정상 인간 혈청으로부터 정제된 인간 면역글로불린)을 블랭크 대조군으로 사용하였다.
(상하이 시프르-BK 래보러터리 애니멀 컴퍼니 리미티드(Shanghai Sippr-BK Laboratory Animal Co., Ltd.)로부터 구입한) C57Bl/6 마우스를 실험실 환경에서 5일 동안 적응시키고, 꼬리 정맥을 통해 AAV-PCSK9 바이러스(벤유앙 젱양 진 테크놀로지 컴퍼니 리미티드(Benyuan Zhengyang Gene Technology Co., Ltd.)) 4Х1011 v.g를 주사하였다. 바이러스 주사 후, 마우스를 밤새 금식시켰다. 다음날, 눈꺼풀로부터 혈액을 체취하고, LDL-c를 HDL 및 LDL/VLDL 콜레스테롤 정량 키트(바이오비젼(BioVision)에서 구입, 카탈로그 번호 #K613-100)로 검출하였다. LDL-c 농도에 따라 마우스를 무작위로 군(6마리/군(n=6))으로 분류하고, 꼬리 정맥 주사를 통해 항체를 투여하였다. 사내에서 생산된 인간 IgG 및 h001-4-WT 항체를 10 mg/kg의 용량으로 투여하였다(인간 IgG 및 h001-4-WT 항체 모두를 1 mg/ml의 농도로 PBS로 제조하였다). 채혈 전 6시간 동안 마우스를 금식시켰다. 투여 24시간, 48시간, 72시간 및 96시간 후, 눈꺼풀에서 혈액을 채취하고, 37℃에서 1시간 동안 유지시키고, 10분 동안 3500 rpm으로 원심분리하여, 혈청을 -80℃에 보관하였다.
최종 혈청 수집 후, 모든 동결 혈청을 동일한 날에 검사하였다. 혈청 내 LDL-c의 농도를 키트 설명서에 따라 HDL 및 LDL/VLDL 콜레스테롤 정량 키트로 검출하였다.
도 5에 도시된 바와 같이, 결과는 정상 마우스 혈청 내 LDL-c 농도는 약 12 mg/dl임을 보여준다. AAV8-PCSK9 바이러스 주사 후, 혈청 내 LDL-c 농도는 평균 40 mg/dl이었다. 마우스를 군으로 분류하고 투여하였다. 표 10 및 도 6에 도시된 바와 같이, 투여 24시간 후, h001-4-WT 군의 LDL-c 농도는 IgG 군과 비교하여 50% 감소되었고; 투여 48시간 후, h001-4-WT 군의 LDL-c 농도는 49% 감소되었으며; 투여 72시간 후, h001-4-WT 군의 LDL-c 농도는 32% 감소되었고; 투여 96시간 후, h001-4-WT 군의 LDL-c 농도는 20% 감소되었다.
요약하면, h001-4-WT는 인간 PCSK9 과발현 마우스의 혈청에서 LDL-c 농도를 감소시킬 수 있었으며, 효과는 72시간 지속되었다.
[표 10]
마우스의 LDL-c의 혈청 농도의 변화
시험 8 경쟁 실험
경쟁적 ELISA 실험에서는, 플레이트를 하나의 항체로 밤새 코팅하였다. 그런 다음, 비오틴-PCSK9-his 및 코팅 항체보다 50배 더 높은 농도의 경쟁 항체를 함께 첨가하였다. 코팅 항체는 경쟁 항체와 경쟁하여 항원에 결합할 것이다. 그런 다음, 플레이트에서의 항원 신호를 시험하였다. 결과는 h001-4 및 21B12(US8030457B2) 그 자체는 항원과 결합하기 위하여 경쟁할 수 있지만, 두 항체 사이에서는 명백한 경쟁 결합이 없는 것으로 나타나, 두 항체의 항원 에피토프가 상이함을 시사하였다.
시험 9
시노몰구스
마카크(Cynomolgus Macaques)의
생체 내
약물동력학
및 약물동태학 시험
본 발명의 항체의 생체 내 효과 및 대사를 조사하기 위하여, h001-4-WT 및 h001-4-YTE 각각을 시노몰구스 마카크에 생체 내 투여하였다. 투여 용량은 정맥 내 투여로 3 mg/kg이었고, 각각의 군은 3마리의 수컷 시노몰구스 마카크를 포함한다. 정맥 내 투여는 약 2~4 mL/분의 속도였다. 지질단백질, 특히 저밀도 지질단백질(LDL)의 농도 및 혈청 내 항체의 농도 검출을 위해 상이한 시점에 혈액 샘플을 채취하였다. 지질단백질 검출을 위한 시점은 투여 전, 그리고 투여 후 1, 4, 8, 12, 16, 20, 24, 28일 이었다. PK를 위한 혈액 수집 시점은 투여 전, 그리고 투여 후 15분, 30분, 1시간, 3시간, 8시간, 12시간, 24시간, 48시간, 72시간, 96시간, 120시간, 144시간, 168시간, 336시간, 504시간, 672시간이었다.
결과는 (도 7) h001-4-WT와 h001-4-YTE 둘 다 시노몰구스 마카크에서 LDL의 함량을 유의미하게 감소시킬 수 있고, h001-4-YTE에 의해 유도된 감소의 지속시간이 h001-4-WT에 의해 유도된 것보다 우수함을 보여준다.
PK를 위해 채취한 혈청 샘플에서 h001-4-WT 및 h001-4-YTE의 함량을 ELISA로 결정하였다. 방법은 시험 1에 기술하였고, 결과는 시노몰구스 마카크에서 h001-4-WT의 반감기는 4일이지만, 시노몰구스 마카크에서 h001-4-YTE의 반감기는 7.3일임을 보여준다. YTE는 WT보다 생체 내에서 유의미하게 증가된 반감기를 갖는다.
<110> JIANGSU HENGRUI MEDICINE CO.,LTD SHANGHAI HENGRUI PHARMACEUTICAL CO.,LTD
<120> PCSK9 ANTIBODY, ANTIGEN-BINDING FRAGMENTS THEREOF AND MEDICAL
APPLICATION THEREOF
<130> 760083CPCT
<160> 33
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 698
<212> PRT
<213> Artificial
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(698)
<223> PCSK9 with his tag:PCSK9-His6, used as immunogen for immunizing
mice or as a detection reagent
<400> 1
Met Gly Thr Val Ser Ser Arg Arg Ser Trp Trp Pro Leu Pro Leu Leu
1 5 10 15
Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Gly Pro Ala Gly Ala Arg Ala Gln Glu
20 25 30
Asp Glu Asp Gly Asp Tyr Glu Glu Leu Val Leu Ala Leu Arg Ser Glu
35 40 45
Glu Asp Gly Leu Ala Glu Ala Pro Glu His Gly Thr Thr Ala Thr Phe
50 55 60
His Arg Cys Ala Lys Asp Pro Trp Arg Leu Pro Gly Thr Tyr Val Val
65 70 75 80
Val Leu Lys Glu Glu Thr His Leu Ser Gln Ser Glu Arg Thr Ala Arg
85 90 95
Arg Leu Gln Ala Gln Ala Ala Arg Arg Gly Tyr Leu Thr Lys Ile Leu
100 105 110
His Val Phe His Gly Leu Leu Pro Gly Phe Leu Val Lys Met Ser Gly
115 120 125
Asp Leu Leu Glu Leu Ala Leu Lys Leu Pro His Val Asp Tyr Ile Glu
130 135 140
Glu Asp Ser Ser Val Phe Ala Gln Ser Ile Pro Trp Asn Leu Glu Arg
145 150 155 160
Ile Thr Pro Pro Arg Tyr Arg Ala Asp Glu Tyr Gln Pro Pro Asp Gly
165 170 175
Gly Ser Leu Val Glu Val Tyr Leu Leu Asp Thr Ser Ile Gln Ser Asp
180 185 190
His Arg Glu Ile Glu Gly Arg Val Met Val Thr Asp Phe Glu Asn Val
195 200 205
Pro Glu Glu Asp Gly Thr Arg Phe His Arg Gln Ala Ser Lys Cys Asp
210 215 220
Ser His Gly Thr His Leu Ala Gly Val Val Ser Gly Arg Asp Ala Gly
225 230 235 240
Val Ala Lys Gly Ala Ser Met Arg Ser Leu Arg Val Leu Asn Cys Gln
245 250 255
Gly Lys Gly Thr Val Ser Gly Thr Leu Ile Gly Leu Glu Phe Ile Arg
260 265 270
Lys Ser Gln Leu Val Gln Pro Val Gly Pro Leu Val Val Leu Leu Pro
275 280 285
Leu Ala Gly Gly Tyr Ser Arg Val Leu Asn Ala Ala Cys Gln Arg Leu
290 295 300
Ala Arg Ala Gly Val Val Leu Val Thr Ala Ala Gly Asn Phe Arg Asp
305 310 315 320
Asp Ala Cys Leu Tyr Ser Pro Ala Ser Ala Pro Glu Val Ile Thr Val
325 330 335
Gly Ala Thr Asn Ala Gln Asp Gln Pro Val Thr Leu Gly Thr Leu Gly
340 345 350
Thr Asn Phe Gly Arg Cys Val Asp Leu Phe Ala Pro Gly Glu Asp Ile
355 360 365
Ile Gly Ala Ser Ser Asp Cys Ser Thr Cys Phe Val Ser Gln Ser Gly
370 375 380
Thr Ser Gln Ala Ala Ala His Val Ala Gly Ile Ala Ala Met Met Leu
385 390 395 400
Ser Ala Glu Pro Glu Leu Thr Leu Ala Glu Leu Arg Gln Arg Leu Ile
405 410 415
His Phe Ser Ala Lys Asp Val Ile Asn Glu Ala Trp Phe Pro Glu Asp
420 425 430
Gln Arg Val Leu Thr Pro Asn Leu Val Ala Ala Leu Pro Pro Ser Thr
435 440 445
His Gly Ala Gly Trp Gln Leu Phe Cys Arg Thr Val Trp Ser Ala His
450 455 460
Ser Gly Pro Thr Arg Met Ala Thr Ala Val Ala Arg Cys Ala Pro Asp
465 470 475 480
Glu Glu Leu Leu Ser Cys Ser Ser Phe Ser Arg Ser Gly Lys Arg Arg
485 490 495
Gly Glu Arg Met Glu Ala Gln Gly Gly Lys Leu Val Cys Arg Ala His
500 505 510
Asn Ala Phe Gly Gly Glu Gly Val Tyr Ala Ile Ala Arg Cys Cys Leu
515 520 525
Leu Pro Gln Ala Asn Cys Ser Val His Thr Ala Pro Pro Ala Glu Ala
530 535 540
Ser Met Gly Thr Arg Val His Cys His Gln Gln Gly His Val Leu Thr
545 550 555 560
Gly Cys Ser Ser His Trp Glu Val Glu Asp Leu Gly Thr His Lys Pro
565 570 575
Pro Val Leu Arg Pro Arg Gly Gln Pro Asn Gln Cys Val Gly His Arg
580 585 590
Glu Ala Ser Ile His Ala Ser Cys Cys His Ala Pro Gly Leu Glu Cys
595 600 605
Lys Val Lys Glu His Gly Ile Pro Ala Pro Gln Glu Gln Val Thr Val
610 615 620
Ala Cys Glu Glu Gly Trp Thr Leu Thr Gly Cys Ser Ala Leu Pro Gly
625 630 635 640
Thr Ser His Val Leu Gly Ala Tyr Ala Val Asp Asn Thr Cys Val Val
645 650 655
Arg Ser Arg Asp Val Ser Thr Thr Gly Ser Thr Ser Glu Gly Ala Val
660 665 670
Thr Ala Val Ala Ile Cys Cys Arg Ser Arg His Leu Ala Gln Ala Ser
675 680 685
Gln Glu Leu Gln His His His His His His
690 695
<210> 2
<211> 714
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(714)
<223> PCSK9 with PADRE peptide and His tag: PCSK9-PADRE-His6, as an
immunogen, contained PADRE peptide can promote immunization
<400> 2
Met Gly Thr Val Ser Ser Arg Arg Ser Trp Trp Pro Leu Pro Leu Leu
1 5 10 15
Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Gly Pro Ala Gly Ala Arg Ala Gln Glu
20 25 30
Asp Glu Asp Gly Asp Tyr Glu Glu Leu Val Leu Ala Leu Arg Ser Glu
35 40 45
Glu Asp Gly Leu Ala Glu Ala Pro Glu His Gly Thr Thr Ala Thr Phe
50 55 60
His Arg Cys Ala Lys Asp Pro Trp Arg Leu Pro Gly Thr Tyr Val Val
65 70 75 80
Val Leu Lys Glu Glu Thr His Leu Ser Gln Ser Glu Arg Thr Ala Arg
85 90 95
Arg Leu Gln Ala Gln Ala Ala Arg Arg Gly Tyr Leu Thr Lys Ile Leu
100 105 110
His Val Phe His Gly Leu Leu Pro Gly Phe Leu Val Lys Met Ser Gly
115 120 125
Asp Leu Leu Glu Leu Ala Leu Lys Leu Pro His Val Asp Tyr Ile Glu
130 135 140
Glu Asp Ser Ser Val Phe Ala Gln Ser Ile Pro Trp Asn Leu Glu Arg
145 150 155 160
Ile Thr Pro Pro Arg Tyr Arg Ala Asp Glu Tyr Gln Pro Pro Asp Gly
165 170 175
Gly Ser Leu Val Glu Val Tyr Leu Leu Asp Thr Ser Ile Gln Ser Asp
180 185 190
His Arg Glu Ile Glu Gly Arg Val Met Val Thr Asp Phe Glu Asn Val
195 200 205
Pro Glu Glu Asp Gly Thr Arg Phe His Arg Gln Ala Ser Lys Cys Asp
210 215 220
Ser His Gly Thr His Leu Ala Gly Val Val Ser Gly Arg Asp Ala Gly
225 230 235 240
Val Ala Lys Gly Ala Ser Met Arg Ser Leu Arg Val Leu Asn Cys Gln
245 250 255
Gly Lys Gly Thr Val Ser Gly Thr Leu Ile Gly Leu Glu Phe Ile Arg
260 265 270
Lys Ser Gln Leu Val Gln Pro Val Gly Pro Leu Val Val Leu Leu Pro
275 280 285
Leu Ala Gly Gly Tyr Ser Arg Val Leu Asn Ala Ala Cys Gln Arg Leu
290 295 300
Ala Arg Ala Gly Val Val Leu Val Thr Ala Ala Gly Asn Phe Arg Asp
305 310 315 320
Asp Ala Cys Leu Tyr Ser Pro Ala Ser Ala Pro Glu Val Ile Thr Val
325 330 335
Gly Ala Thr Asn Ala Gln Asp Gln Pro Val Thr Leu Gly Thr Leu Gly
340 345 350
Thr Asn Phe Gly Arg Cys Val Asp Leu Phe Ala Pro Gly Glu Asp Ile
355 360 365
Ile Gly Ala Ser Ser Asp Cys Ser Thr Cys Phe Val Ser Gln Ser Gly
370 375 380
Thr Ser Gln Ala Ala Ala His Val Ala Gly Ile Ala Ala Met Met Leu
385 390 395 400
Ser Ala Glu Pro Glu Leu Thr Leu Ala Glu Leu Arg Gln Arg Leu Ile
405 410 415
His Phe Ser Ala Lys Asp Val Ile Asn Glu Ala Trp Phe Pro Glu Asp
420 425 430
Gln Arg Val Leu Thr Pro Asn Leu Val Ala Ala Leu Pro Pro Ser Thr
435 440 445
His Gly Ala Gly Trp Gln Leu Phe Cys Arg Thr Val Trp Ser Ala His
450 455 460
Ser Gly Pro Thr Arg Met Ala Thr Ala Val Ala Arg Cys Ala Pro Asp
465 470 475 480
Glu Glu Leu Leu Ser Cys Ser Ser Phe Ser Arg Ser Gly Lys Arg Arg
485 490 495
Gly Glu Arg Met Glu Ala Gln Gly Gly Lys Leu Val Cys Arg Ala His
500 505 510
Asn Ala Phe Gly Gly Glu Gly Val Tyr Ala Ile Ala Arg Cys Cys Leu
515 520 525
Leu Pro Gln Ala Asn Cys Ser Val His Thr Ala Pro Pro Ala Glu Ala
530 535 540
Ser Met Gly Thr Arg Val His Cys His Gln Gln Gly His Val Leu Thr
545 550 555 560
Gly Cys Ser Ser His Trp Glu Val Glu Asp Leu Gly Thr His Lys Pro
565 570 575
Pro Val Leu Arg Pro Arg Gly Gln Pro Asn Gln Cys Val Gly His Arg
580 585 590
Glu Ala Ser Ile His Ala Ser Cys Cys His Ala Pro Gly Leu Glu Cys
595 600 605
Lys Val Lys Glu His Gly Ile Pro Ala Pro Gln Glu Gln Val Thr Val
610 615 620
Ala Cys Glu Glu Gly Trp Thr Leu Thr Gly Cys Ser Ala Leu Pro Gly
625 630 635 640
Thr Ser His Val Leu Gly Ala Tyr Ala Val Asp Asn Thr Cys Val Val
645 650 655
Arg Ser Arg Asp Val Ser Thr Thr Gly Ser Thr Ser Glu Gly Ala Val
660 665 670
Thr Ala Val Ala Ile Cys Cys Arg Ser Arg His Leu Ala Gln Ala Ser
675 680 685
Gln Glu Leu Gln Gly Ser Gly Ala Lys Phe Val Ala Ala Trp Thr Leu
690 695 700
Lys Ala Ala Ala His His His His His His
705 710
<210> 3
<211> 704
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(704)
<223> Fusion protein of PCSK9 containing TEV cleavage site and His tag:
PCSK9-TEV-His6, N-PCSK9 (N terminal pCSK9 domain) as an immunogen
can be obtained via TEV enzyme digestion
<400> 3
Met Gly Thr Val Ser Ser Arg Arg Ser Trp Trp Pro Leu Pro Leu Leu
1 5 10 15
Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Gly Pro Ala Gly Ala Arg Ala Gln Glu
20 25 30
Asp Glu Asp Gly Asp Tyr Glu Glu Leu Val Leu Ala Leu Arg Ser Glu
35 40 45
Glu Asp Gly Leu Ala Glu Ala Pro Glu His Gly Thr Thr Ala Thr Phe
50 55 60
His Arg Cys Ala Lys Asp Pro Trp Arg Leu Pro Gly Thr Tyr Val Val
65 70 75 80
Val Leu Lys Glu Glu Thr His Leu Ser Gln Ser Glu Arg Thr Ala Arg
85 90 95
Arg Leu Gln Ala Gln Ala Ala Arg Arg Gly Tyr Leu Thr Lys Ile Leu
100 105 110
His Val Phe His Gly Leu Leu Pro Gly Phe Leu Val Lys Met Ser Gly
115 120 125
Asp Leu Leu Glu Leu Ala Leu Lys Leu Pro His Val Asp Tyr Ile Glu
130 135 140
Glu Asp Ser Ser Val Phe Ala Gln Ser Ile Pro Trp Asn Leu Glu Arg
145 150 155 160
Ile Thr Pro Pro Arg Tyr Arg Ala Asp Glu Tyr Gln Pro Pro Asp Gly
165 170 175
Gly Ser Leu Val Glu Val Tyr Leu Leu Asp Thr Ser Ile Gln Ser Asp
180 185 190
His Arg Glu Ile Glu Gly Arg Val Met Val Thr Asp Phe Glu Asn Val
195 200 205
Pro Glu Glu Asp Gly Thr Arg Phe His Arg Gln Ala Ser Lys Cys Asp
210 215 220
Ser His Gly Thr His Leu Ala Gly Val Val Ser Gly Arg Asp Ala Gly
225 230 235 240
Val Ala Lys Gly Ala Ser Met Arg Ser Leu Arg Val Leu Asn Cys Gln
245 250 255
Gly Lys Gly Thr Val Ser Gly Thr Leu Ile Gly Leu Glu Phe Ile Arg
260 265 270
Lys Ser Gln Leu Val Gln Pro Val Gly Pro Leu Val Val Leu Leu Pro
275 280 285
Leu Ala Gly Gly Tyr Ser Arg Val Leu Asn Ala Ala Cys Gln Arg Leu
290 295 300
Ala Arg Ala Gly Val Val Leu Val Thr Ala Ala Gly Asn Phe Arg Asp
305 310 315 320
Asp Ala Cys Leu Tyr Ser Pro Ala Ser Ala Pro Glu Val Ile Thr Val
325 330 335
Gly Ala Thr Asn Ala Gln Asp Gln Pro Val Thr Leu Gly Thr Leu Gly
340 345 350
Thr Asn Phe Gly Arg Cys Val Asp Leu Phe Ala Pro Gly Glu Asp Ile
355 360 365
Ile Gly Ala Ser Ser Asp Cys Ser Thr Cys Phe Val Ser Gln Ser Gly
370 375 380
Thr Ser Gln Ala Ala Ala His Val Ala Gly Ile Ala Ala Met Met Leu
385 390 395 400
Ser Ala Glu Pro Glu Leu Thr Leu Ala Glu Leu Arg Gln Arg Leu Ile
405 410 415
His Phe Ser Ala Lys Asp Val Ile Asn Glu Ala Trp Phe Pro Glu Asp
420 425 430
Gln Arg Val Leu Thr Pro Asn Leu Val Ala Ala Leu Pro Pro Ser Thr
435 440 445
His Glu Asn Leu Tyr Phe Gln Gly Ala Gly Trp Gln Leu Phe Cys Arg
450 455 460
Thr Val Trp Ser Ala His Ser Gly Pro Thr Arg Met Ala Thr Ala Val
465 470 475 480
Ala Arg Cys Ala Pro Asp Glu Glu Leu Leu Ser Cys Ser Ser Phe Ser
485 490 495
Arg Ser Gly Lys Arg Arg Gly Glu Arg Met Glu Ala Gln Gly Gly Lys
500 505 510
Leu Val Cys Arg Ala His Asn Ala Phe Gly Gly Glu Gly Val Tyr Ala
515 520 525
Ile Ala Arg Cys Cys Leu Leu Pro Gln Ala Asn Cys Ser Val His Thr
530 535 540
Ala Pro Pro Ala Glu Ala Ser Met Gly Thr Arg Val His Cys His Gln
545 550 555 560
Gln Gly His Val Leu Thr Gly Cys Ser Ser His Trp Glu Val Glu Asp
565 570 575
Leu Gly Thr His Lys Pro Pro Val Leu Arg Pro Arg Gly Gln Pro Asn
580 585 590
Gln Cys Val Gly His Arg Glu Ala Ser Ile His Ala Ser Cys Cys His
595 600 605
Ala Pro Gly Leu Glu Cys Lys Val Lys Glu His Gly Ile Pro Ala Pro
610 615 620
Gln Glu Gln Val Thr Val Ala Cys Glu Glu Gly Trp Thr Leu Thr Gly
625 630 635 640
Cys Ser Ala Leu Pro Gly Thr Ser His Val Leu Gly Ala Tyr Ala Val
645 650 655
Asp Asn Thr Cys Val Val Arg Ser Arg Asp Val Ser Thr Thr Gly Ser
660 665 670
Thr Ser Glu Gly Ala Val Thr Ala Val Ala Ile Cys Cys Arg Ser Arg
675 680 685
His Leu Ala Gln Ala Ser Gln Glu Leu Gln His His His His His His
690 695 700
<210> 4
<211> 698
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(698)
<223> PCSK9-D374Y mutant protein with His tag: PCSK9-D374Y-His6, as a
detection reagent
<400> 4
Met Gly Thr Val Ser Ser Arg Arg Ser Trp Trp Pro Leu Pro Leu Leu
1 5 10 15
Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Gly Pro Ala Gly Ala Arg Ala Gln Glu
20 25 30
Asp Glu Asp Gly Asp Tyr Glu Glu Leu Val Leu Ala Leu Arg Ser Glu
35 40 45
Glu Asp Gly Leu Ala Glu Ala Pro Glu His Gly Thr Thr Ala Thr Phe
50 55 60
His Arg Cys Ala Lys Asp Pro Trp Arg Leu Pro Gly Thr Tyr Val Val
65 70 75 80
Val Leu Lys Glu Glu Thr His Leu Ser Gln Ser Glu Arg Thr Ala Arg
85 90 95
Arg Leu Gln Ala Gln Ala Ala Arg Arg Gly Tyr Leu Thr Lys Ile Leu
100 105 110
His Val Phe His Gly Leu Leu Pro Gly Phe Leu Val Lys Met Ser Gly
115 120 125
Asp Leu Leu Glu Leu Ala Leu Lys Leu Pro His Val Asp Tyr Ile Glu
130 135 140
Glu Asp Ser Ser Val Phe Ala Gln Ser Ile Pro Trp Asn Leu Glu Arg
145 150 155 160
Ile Thr Pro Pro Arg Tyr Arg Ala Asp Glu Tyr Gln Pro Pro Asp Gly
165 170 175
Gly Ser Leu Val Glu Val Tyr Leu Leu Asp Thr Ser Ile Gln Ser Asp
180 185 190
His Arg Glu Ile Glu Gly Arg Val Met Val Thr Asp Phe Glu Asn Val
195 200 205
Pro Glu Glu Asp Gly Thr Arg Phe His Arg Gln Ala Ser Lys Cys Asp
210 215 220
Ser His Gly Thr His Leu Ala Gly Val Val Ser Gly Arg Asp Ala Gly
225 230 235 240
Val Ala Lys Gly Ala Ser Met Arg Ser Leu Arg Val Leu Asn Cys Gln
245 250 255
Gly Lys Gly Thr Val Ser Gly Thr Leu Ile Gly Leu Glu Phe Ile Arg
260 265 270
Lys Ser Gln Leu Val Gln Pro Val Gly Pro Leu Val Val Leu Leu Pro
275 280 285
Leu Ala Gly Gly Tyr Ser Arg Val Leu Asn Ala Ala Cys Gln Arg Leu
290 295 300
Ala Arg Ala Gly Val Val Leu Val Thr Ala Ala Gly Asn Phe Arg Asp
305 310 315 320
Asp Ala Cys Leu Tyr Ser Pro Ala Ser Ala Pro Glu Val Ile Thr Val
325 330 335
Gly Ala Thr Asn Ala Gln Asp Gln Pro Val Thr Leu Gly Thr Leu Gly
340 345 350
Thr Asn Phe Gly Arg Cys Val Asp Leu Phe Ala Pro Gly Glu Asp Ile
355 360 365
Ile Gly Ala Ser Ser Tyr Cys Ser Thr Cys Phe Val Ser Gln Ser Gly
370 375 380
Thr Ser Gln Ala Ala Ala His Val Ala Gly Ile Ala Ala Met Met Leu
385 390 395 400
Ser Ala Glu Pro Glu Leu Thr Leu Ala Glu Leu Arg Gln Arg Leu Ile
405 410 415
His Phe Ser Ala Lys Asp Val Ile Asn Glu Ala Trp Phe Pro Glu Asp
420 425 430
Gln Arg Val Leu Thr Pro Asn Leu Val Ala Ala Leu Pro Pro Ser Thr
435 440 445
His Gly Ala Gly Trp Gln Leu Phe Cys Arg Thr Val Trp Ser Ala His
450 455 460
Ser Gly Pro Thr Arg Met Ala Thr Ala Val Ala Arg Cys Ala Pro Asp
465 470 475 480
Glu Glu Leu Leu Ser Cys Ser Ser Phe Ser Arg Ser Gly Lys Arg Arg
485 490 495
Gly Glu Arg Met Glu Ala Gln Gly Gly Lys Leu Val Cys Arg Ala His
500 505 510
Asn Ala Phe Gly Gly Glu Gly Val Tyr Ala Ile Ala Arg Cys Cys Leu
515 520 525
Leu Pro Gln Ala Asn Cys Ser Val His Thr Ala Pro Pro Ala Glu Ala
530 535 540
Ser Met Gly Thr Arg Val His Cys His Gln Gln Gly His Val Leu Thr
545 550 555 560
Gly Cys Ser Ser His Trp Glu Val Glu Asp Leu Gly Thr His Lys Pro
565 570 575
Pro Val Leu Arg Pro Arg Gly Gln Pro Asn Gln Cys Val Gly His Arg
580 585 590
Glu Ala Ser Ile His Ala Ser Cys Cys His Ala Pro Gly Leu Glu Cys
595 600 605
Lys Val Lys Glu His Gly Ile Pro Ala Pro Gln Glu Gln Val Thr Val
610 615 620
Ala Cys Glu Glu Gly Trp Thr Leu Thr Gly Cys Ser Ala Leu Pro Gly
625 630 635 640
Thr Ser His Val Leu Gly Ala Tyr Ala Val Asp Asn Thr Cys Val Val
645 650 655
Arg Ser Arg Asp Val Ser Thr Thr Gly Ser Thr Ser Glu Gly Ala Val
660 665 670
Thr Ala Val Ala Ile Cys Cys Arg Ser Arg His Leu Ala Gln Ala Ser
675 680 685
Gln Glu Leu Gln His His His His His His
690 695
<210> 5
<211> 719
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(719)
<223> PCSK9 protein inserted with biotin receiving peptide BP15 and
His tag: PCSK9-BP15-His6. As a detection reagent, biotin will be
labeled to BP15 peptide position during expression, avoiding the
biotin labeling in vitro and consequently avoiding possible
conform
<400> 5
Met Gly Thr Val Ser Ser Arg Arg Ser Trp Trp Pro Leu Pro Leu Leu
1 5 10 15
Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Gly Pro Ala Gly Ala Arg Ala Gln Glu
20 25 30
Asp Glu Asp Gly Asp Tyr Glu Glu Leu Val Leu Ala Leu Arg Ser Glu
35 40 45
Glu Asp Gly Leu Ala Glu Ala Pro Glu His Gly Thr Thr Ala Thr Phe
50 55 60
His Arg Cys Ala Lys Asp Pro Trp Arg Leu Pro Gly Thr Tyr Val Val
65 70 75 80
Val Leu Lys Glu Glu Thr His Leu Ser Gln Ser Glu Arg Thr Ala Arg
85 90 95
Arg Leu Gln Ala Gln Ala Ala Arg Arg Gly Tyr Leu Thr Lys Ile Leu
100 105 110
His Val Phe His Gly Leu Leu Pro Gly Phe Leu Val Lys Met Ser Gly
115 120 125
Asp Leu Leu Glu Leu Ala Leu Lys Leu Pro His Val Asp Tyr Ile Glu
130 135 140
Glu Asp Ser Ser Val Phe Ala Gln Ser Ile Pro Trp Asn Leu Glu Arg
145 150 155 160
Ile Thr Pro Pro Arg Tyr Arg Ala Asp Glu Tyr Gln Pro Pro Asp Gly
165 170 175
Gly Ser Leu Val Glu Val Tyr Leu Leu Asp Thr Ser Ile Gln Ser Asp
180 185 190
His Arg Glu Ile Glu Gly Arg Val Met Val Thr Asp Phe Glu Asn Val
195 200 205
Pro Glu Glu Asp Gly Thr Arg Phe His Arg Gln Ala Ser Lys Cys Asp
210 215 220
Ser His Gly Thr His Leu Ala Gly Val Val Ser Gly Arg Asp Ala Gly
225 230 235 240
Val Ala Lys Gly Ala Ser Met Arg Ser Leu Arg Val Leu Asn Cys Gln
245 250 255
Gly Lys Gly Thr Val Ser Gly Thr Leu Ile Gly Leu Glu Phe Ile Arg
260 265 270
Lys Ser Gln Leu Val Gln Pro Val Gly Pro Leu Val Val Leu Leu Pro
275 280 285
Leu Ala Gly Gly Tyr Ser Arg Val Leu Asn Ala Ala Cys Gln Arg Leu
290 295 300
Ala Arg Ala Gly Val Val Leu Val Thr Ala Ala Gly Asn Phe Arg Asp
305 310 315 320
Asp Ala Cys Leu Tyr Ser Pro Ala Ser Ala Pro Glu Val Ile Thr Val
325 330 335
Gly Ala Thr Asn Ala Gln Asp Gln Pro Val Thr Leu Gly Thr Leu Gly
340 345 350
Thr Asn Phe Gly Arg Cys Val Asp Leu Phe Ala Pro Gly Glu Asp Ile
355 360 365
Ile Gly Ala Ser Ser Asp Cys Ser Thr Cys Phe Val Ser Gln Ser Gly
370 375 380
Thr Ser Gln Ala Ala Ala His Val Ala Gly Ile Ala Ala Met Met Leu
385 390 395 400
Ser Ala Glu Pro Glu Leu Thr Leu Ala Glu Leu Arg Gln Arg Leu Ile
405 410 415
His Phe Ser Ala Lys Asp Val Ile Asn Glu Ala Trp Phe Pro Glu Asp
420 425 430
Gln Arg Val Leu Thr Pro Asn Leu Val Ala Ala Leu Pro Pro Ser Thr
435 440 445
His Gly Ala Gly Trp Gln Leu Phe Cys Arg Thr Val Trp Ser Ala His
450 455 460
Ser Gly Pro Thr Arg Met Ala Thr Ala Val Ala Arg Cys Ala Pro Asp
465 470 475 480
Glu Glu Leu Leu Ser Cys Ser Ser Phe Ser Arg Ser Gly Lys Arg Arg
485 490 495
Gly Glu Arg Met Glu Ala Gln Gly Gly Lys Leu Val Cys Arg Ala His
500 505 510
Asn Ala Phe Gly Gly Glu Gly Val Tyr Ala Ile Ala Arg Cys Cys Leu
515 520 525
Leu Pro Gln Ala Asn Cys Ser Val His Thr Ala Pro Pro Ala Glu Ala
530 535 540
Ser Met Gly Thr Arg Val His Cys His Gln Gln Gly His Val Leu Thr
545 550 555 560
Gly Cys Ser Ser His Trp Glu Val Glu Asp Leu Gly Thr His Lys Pro
565 570 575
Pro Val Leu Arg Pro Arg Gly Gln Pro Asn Gln Cys Val Gly His Arg
580 585 590
Glu Ala Ser Ile His Ala Ser Cys Cys His Ala Pro Gly Leu Glu Cys
595 600 605
Lys Val Lys Glu His Gly Ile Pro Ala Pro Gln Glu Gln Val Thr Val
610 615 620
Ala Cys Glu Glu Gly Trp Thr Leu Thr Gly Cys Ser Ala Leu Pro Gly
625 630 635 640
Thr Ser His Val Leu Gly Ala Tyr Ala Val Asp Asn Thr Cys Val Val
645 650 655
Arg Ser Arg Asp Val Ser Thr Thr Gly Ser Thr Ser Glu Gly Ala Val
660 665 670
Thr Ala Val Ala Ile Cys Cys Arg Ser Arg His Leu Ala Gln Ala Ser
675 680 685
Gln Glu Leu Gln Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Leu Asn Asp Ile Phe
690 695 700
Glu Ala Gln Lys Ile Glu Trp His Glu His His His His His His
705 710 715
<210> 6
<211> 719
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(719)
<223> PCSK9 D374Y mutant protein inserted with biotin receiving peptide
BP15 and His tag: PCSK9-D374Y-BP15-His6, as a detection protein
<400> 6
Met Gly Thr Val Ser Ser Arg Arg Ser Trp Trp Pro Leu Pro Leu Leu
1 5 10 15
Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Gly Pro Ala Gly Ala Arg Ala Gln Glu
20 25 30
Asp Glu Asp Gly Asp Tyr Glu Glu Leu Val Leu Ala Leu Arg Ser Glu
35 40 45
Glu Asp Gly Leu Ala Glu Ala Pro Glu His Gly Thr Thr Ala Thr Phe
50 55 60
His Arg Cys Ala Lys Asp Pro Trp Arg Leu Pro Gly Thr Tyr Val Val
65 70 75 80
Val Leu Lys Glu Glu Thr His Leu Ser Gln Ser Glu Arg Thr Ala Arg
85 90 95
Arg Leu Gln Ala Gln Ala Ala Arg Arg Gly Tyr Leu Thr Lys Ile Leu
100 105 110
His Val Phe His Gly Leu Leu Pro Gly Phe Leu Val Lys Met Ser Gly
115 120 125
Asp Leu Leu Glu Leu Ala Leu Lys Leu Pro His Val Asp Tyr Ile Glu
130 135 140
Glu Asp Ser Ser Val Phe Ala Gln Ser Ile Pro Trp Asn Leu Glu Arg
145 150 155 160
Ile Thr Pro Pro Arg Tyr Arg Ala Asp Glu Tyr Gln Pro Pro Asp Gly
165 170 175
Gly Ser Leu Val Glu Val Tyr Leu Leu Asp Thr Ser Ile Gln Ser Asp
180 185 190
His Arg Glu Ile Glu Gly Arg Val Met Val Thr Asp Phe Glu Asn Val
195 200 205
Pro Glu Glu Asp Gly Thr Arg Phe His Arg Gln Ala Ser Lys Cys Asp
210 215 220
Ser His Gly Thr His Leu Ala Gly Val Val Ser Gly Arg Asp Ala Gly
225 230 235 240
Val Ala Lys Gly Ala Ser Met Arg Ser Leu Arg Val Leu Asn Cys Gln
245 250 255
Gly Lys Gly Thr Val Ser Gly Thr Leu Ile Gly Leu Glu Phe Ile Arg
260 265 270
Lys Ser Gln Leu Val Gln Pro Val Gly Pro Leu Val Val Leu Leu Pro
275 280 285
Leu Ala Gly Gly Tyr Ser Arg Val Leu Asn Ala Ala Cys Gln Arg Leu
290 295 300
Ala Arg Ala Gly Val Val Leu Val Thr Ala Ala Gly Asn Phe Arg Asp
305 310 315 320
Asp Ala Cys Leu Tyr Ser Pro Ala Ser Ala Pro Glu Val Ile Thr Val
325 330 335
Gly Ala Thr Asn Ala Gln Asp Gln Pro Val Thr Leu Gly Thr Leu Gly
340 345 350
Thr Asn Phe Gly Arg Cys Val Asp Leu Phe Ala Pro Gly Glu Asp Ile
355 360 365
Ile Gly Ala Ser Ser Tyr Cys Ser Thr Cys Phe Val Ser Gln Ser Gly
370 375 380
Thr Ser Gln Ala Ala Ala His Val Ala Gly Ile Ala Ala Met Met Leu
385 390 395 400
Ser Ala Glu Pro Glu Leu Thr Leu Ala Glu Leu Arg Gln Arg Leu Ile
405 410 415
His Phe Ser Ala Lys Asp Val Ile Asn Glu Ala Trp Phe Pro Glu Asp
420 425 430
Gln Arg Val Leu Thr Pro Asn Leu Val Ala Ala Leu Pro Pro Ser Thr
435 440 445
His Gly Ala Gly Trp Gln Leu Phe Cys Arg Thr Val Trp Ser Ala His
450 455 460
Ser Gly Pro Thr Arg Met Ala Thr Ala Val Ala Arg Cys Ala Pro Asp
465 470 475 480
Glu Glu Leu Leu Ser Cys Ser Ser Phe Ser Arg Ser Gly Lys Arg Arg
485 490 495
Gly Glu Arg Met Glu Ala Gln Gly Gly Lys Leu Val Cys Arg Ala His
500 505 510
Asn Ala Phe Gly Gly Glu Gly Val Tyr Ala Ile Ala Arg Cys Cys Leu
515 520 525
Leu Pro Gln Ala Asn Cys Ser Val His Thr Ala Pro Pro Ala Glu Ala
530 535 540
Ser Met Gly Thr Arg Val His Cys His Gln Gln Gly His Val Leu Thr
545 550 555 560
Gly Cys Ser Ser His Trp Glu Val Glu Asp Leu Gly Thr His Lys Pro
565 570 575
Pro Val Leu Arg Pro Arg Gly Gln Pro Asn Gln Cys Val Gly His Arg
580 585 590
Glu Ala Ser Ile His Ala Ser Cys Cys His Ala Pro Gly Leu Glu Cys
595 600 605
Lys Val Lys Glu His Gly Ile Pro Ala Pro Gln Glu Gln Val Thr Val
610 615 620
Ala Cys Glu Glu Gly Trp Thr Leu Thr Gly Cys Ser Ala Leu Pro Gly
625 630 635 640
Thr Ser His Val Leu Gly Ala Tyr Ala Val Asp Asn Thr Cys Val Val
645 650 655
Arg Ser Arg Asp Val Ser Thr Thr Gly Ser Thr Ser Glu Gly Ala Val
660 665 670
Thr Ala Val Ala Ile Cys Cys Arg Ser Arg His Leu Ala Gln Ala Ser
675 680 685
Gln Glu Leu Gln Gly Ser Thr Ser Gly Ser Gly Leu Asn Asp Ile Phe
690 695 700
Glu Ala Gln Lys Ile Glu Trp His Glu His His His His His His
705 710 715
<210> 7
<211> 802
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(802)
<223> PCSK9 receptor protein LDLR extracellular domain with Flag tag
and His tag: LDLR-ECD-Flag-His6 as a detection reagent
<400> 7
Met Gly Pro Trp Gly Trp Lys Leu Arg Trp Thr Val Ala Leu Leu Leu
1 5 10 15
Ala Ala Ala Gly Thr Ala Val Gly Asp Arg Cys Glu Arg Asn Glu Phe
20 25 30
Gln Cys Gln Asp Gly Lys Cys Ile Ser Tyr Lys Trp Val Cys Asp Gly
35 40 45
Ser Ala Glu Cys Gln Asp Gly Ser Asp Glu Ser Gln Glu Thr Cys Leu
50 55 60
Ser Val Thr Cys Lys Ser Gly Asp Phe Ser Cys Gly Gly Arg Val Asn
65 70 75 80
Arg Cys Ile Pro Gln Phe Trp Arg Cys Asp Gly Gln Val Asp Cys Asp
85 90 95
Asn Gly Ser Asp Glu Gln Gly Cys Pro Pro Lys Thr Cys Ser Gln Asp
100 105 110
Glu Phe Arg Cys His Asp Gly Lys Cys Ile Ser Arg Gln Phe Val Cys
115 120 125
Asp Ser Asp Arg Asp Cys Leu Asp Gly Ser Asp Glu Ala Ser Cys Pro
130 135 140
Val Leu Thr Cys Gly Pro Ala Ser Phe Gln Cys Asn Ser Ser Thr Cys
145 150 155 160
Ile Pro Gln Leu Trp Ala Cys Asp Asn Asp Pro Asp Cys Glu Asp Gly
165 170 175
Ser Asp Glu Trp Pro Gln Arg Cys Arg Gly Leu Tyr Val Phe Gln Gly
180 185 190
Asp Ser Ser Pro Cys Ser Ala Phe Glu Phe His Cys Leu Ser Gly Glu
195 200 205
Cys Ile His Ser Ser Trp Arg Cys Asp Gly Gly Pro Asp Cys Lys Asp
210 215 220
Lys Ser Asp Glu Glu Asn Cys Ala Val Ala Thr Cys Arg Pro Asp Glu
225 230 235 240
Phe Gln Cys Ser Asp Gly Asn Cys Ile His Gly Ser Arg Gln Cys Asp
245 250 255
Arg Glu Tyr Asp Cys Lys Asp Met Ser Asp Glu Val Gly Cys Val Asn
260 265 270
Val Thr Leu Cys Glu Gly Pro Asn Lys Phe Lys Cys His Ser Gly Glu
275 280 285
Cys Ile Thr Leu Asp Lys Val Cys Asn Met Ala Arg Asp Cys Arg Asp
290 295 300
Trp Ser Asp Glu Pro Ile Lys Glu Cys Gly Thr Asn Glu Cys Leu Asp
305 310 315 320
Asn Asn Gly Gly Cys Ser His Val Cys Asn Asp Leu Lys Ile Gly Tyr
325 330 335
Glu Cys Leu Cys Pro Asp Gly Phe Gln Leu Val Ala Gln Arg Arg Cys
340 345 350
Glu Asp Ile Asp Glu Cys Gln Asp Pro Asp Thr Cys Ser Gln Leu Cys
355 360 365
Val Asn Leu Glu Gly Gly Tyr Lys Cys Gln Cys Glu Glu Gly Phe Gln
370 375 380
Leu Asp Pro His Thr Lys Ala Cys Lys Ala Val Gly Ser Ile Ala Tyr
385 390 395 400
Leu Phe Phe Thr Asn Arg His Glu Val Arg Lys Met Thr Leu Asp Arg
405 410 415
Ser Glu Tyr Thr Ser Leu Ile Pro Asn Leu Arg Asn Val Val Ala Leu
420 425 430
Asp Thr Glu Val Ala Ser Asn Arg Ile Tyr Trp Ser Asp Leu Ser Gln
435 440 445
Arg Met Ile Cys Ser Thr Gln Leu Asp Arg Ala His Gly Val Ser Ser
450 455 460
Tyr Asp Thr Val Ile Ser Arg Asp Ile Gln Ala Pro Asp Gly Leu Ala
465 470 475 480
Val Asp Trp Ile His Ser Asn Ile Tyr Trp Thr Asp Ser Val Leu Gly
485 490 495
Thr Val Ser Val Ala Asp Thr Lys Gly Val Lys Arg Lys Thr Leu Phe
500 505 510
Arg Glu Asn Gly Ser Lys Pro Arg Ala Ile Val Val Asp Pro Val His
515 520 525
Gly Phe Met Tyr Trp Thr Asp Trp Gly Thr Pro Ala Lys Ile Lys Lys
530 535 540
Gly Gly Leu Asn Gly Val Asp Ile Tyr Ser Leu Val Thr Glu Asn Ile
545 550 555 560
Gln Trp Pro Asn Gly Ile Thr Leu Asp Leu Leu Ser Gly Arg Leu Tyr
565 570 575
Trp Val Asp Ser Lys Leu His Ser Ile Ser Ser Ile Asp Val Asn Gly
580 585 590
Gly Asn Arg Lys Thr Ile Leu Glu Asp Glu Lys Arg Leu Ala His Pro
595 600 605
Phe Ser Leu Ala Val Phe Glu Asp Lys Val Phe Trp Thr Asp Ile Ile
610 615 620
Asn Glu Ala Ile Phe Ser Ala Asn Arg Leu Thr Gly Ser Asp Val Asn
625 630 635 640
Leu Leu Ala Glu Asn Leu Leu Ser Pro Glu Asp Met Val Leu Phe His
645 650 655
Asn Leu Thr Gln Pro Arg Gly Val Asn Trp Cys Glu Arg Thr Thr Leu
660 665 670
Ser Asn Gly Gly Cys Gln Tyr Leu Cys Leu Pro Ala Pro Gln Ile Asn
675 680 685
Pro His Ser Pro Lys Phe Thr Cys Ala Cys Pro Asp Gly Met Leu Leu
690 695 700
Ala Arg Asp Met Arg Ser Cys Leu Thr Glu Ala Glu Ala Ala Val Ala
705 710 715 720
Thr Gln Glu Thr Ser Thr Val Arg Leu Lys Val Ser Ser Thr Ala Val
725 730 735
Arg Thr Gln His Thr Thr Thr Arg Pro Val Pro Asp Thr Ser Arg Leu
740 745 750
Pro Gly Ala Thr Pro Gly Leu Thr Thr Val Glu Ile Val Thr Met Ser
755 760 765
His Gln Ala Leu Gly Asp Val Ala Gly Arg Gly Asn Glu Lys Lys Pro
770 775 780
Ser Ser Val Arg Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys His His His His
785 790 795 800
His His
<210> 8
<211> 331
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(331)
<223> Fusion protein of abbreviated LDLR extracellular domain and hIgG1
Fc (with PCSK9 binding activity): LDLR-sECD-Fc (hIgG1) as a
detection reagent
<400> 8
Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Leu Phe Leu Val Ala Ile Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Gly Thr Asn Glu Cys Leu Asp Asn Asn Gly Gly Cys Ser
20 25 30
His Val Cys Asn Asp Leu Lys Ile Gly Tyr Glu Cys Leu Cys Pro Asp
35 40 45
Gly Phe Gln Leu Val Ala Gln Arg Arg Cys Glu Asp Ile Asp Glu Cys
50 55 60
Gln Asp Pro Asp Thr Cys Ser Gln Leu Cys Val Asn Leu Glu Gly Gly
65 70 75 80
Tyr Lys Cys Gln Cys Glu Glu Gly Phe Gln Leu Asp Pro His Thr Lys
85 90 95
Ala Cys Lys Glu Pro Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro
100 105 110
Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
115 120 125
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
130 135 140
Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn
145 150 155 160
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
165 170 175
Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
180 185 190
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
195 200 205
Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
210 215 220
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp
225 230 235 240
Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe
245 250 255
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
260 265 270
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
275 280 285
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
290 295 300
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
305 310 315 320
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 9
<211> 294
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(294)
<223> Fusion protein of more truncated LDLR extracellular domain and
hIgG1 Fc (with PCSK9 binding activity): LDLR-ssECD-Fc (hIgG1) as
a detection reagent
<400> 9
Met Glu Phe Gly Leu Ser Trp Leu Phe Leu Val Ala Ile Leu Lys Gly
1 5 10 15
Val Gln Cys Gly Thr Asn Glu Cys Leu Asp Asn Asn Gly Gly Cys Ser
20 25 30
His Val Cys Asn Asp Leu Lys Ile Gly Tyr Glu Cys Leu Cys Pro Asp
35 40 45
Gly Phe Gln Leu Val Ala Gln Arg Arg Cys Glu Asp Ile Asp Glu Pro
50 55 60
Lys Ser Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
65 70 75 80
Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
85 90 95
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
100 105 110
Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
115 120 125
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn
130 135 140
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
145 150 155 160
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro
165 170 175
Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
180 185 190
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn
195 200 205
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
210 215 220
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
225 230 235 240
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
245 250 255
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
260 265 270
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
275 280 285
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
290
<210> 10
<211> 121
<212> PRT
<213> Murine
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(121)
<223> mAb-001 VH
<400> 10
Gln Val His Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Asn Asp Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Glu Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Ser Gly Phe Thr Lys Tyr His Gln Asn Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Tyr Asp Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gln Tyr Asp Tyr Asp Glu Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Thr Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 11
<211> 112
<212> PRT
<213> Murine
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(112)
<223> mAb-001VL
<400> 11
Asp Ile Val Met Ser Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ala Val Ser Ala Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Arg Thr Arg Lys Asn Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Arg Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln
85 90 95
Ser Phe Asn Leu Phe Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 12
<211> 5
<212> PRT
<213> Murine
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(5)
<223> mAb-001 HCDR1
<400> 12
Asp Tyr Trp Met His
1 5
<210> 13
<211> 17
<212> PRT
<213> Murine
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(17)
<223> mAb-001 HCDR2
<400> 13
Tyr Ile Asn Pro Ser Ser Gly Phe Thr Lys Tyr His Gln Asn Phe Lys
1 5 10 15
Asp
<210> 14
<211> 12
<212> PRT
<213> Murine
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(12)
<223> mAb-001 HCDR3
<400> 14
Gln Tyr Asp Tyr Asp Glu Asp Trp Tyr Phe Asp Val
1 5 10
<210> 15
<211> 17
<212> PRT
<213> Murine
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(17)
<223> mAb-001 LCDR1
<400> 15
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Arg Thr Arg Lys Asn Phe Leu
1 5 10 15
Ala
<210> 16
<211> 7
<212> PRT
<213> Murine
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(7)
<223> mAb-001 LCDR2
<400> 16
Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5
<210> 17
<211> 8
<212> PRT
<213> Murine
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(8)
<223> mAb-001 LCDR3
<400> 17
Lys Gln Ser Phe Asn Leu Phe Thr
1 5
<210> 18
<211> 121
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(121)
<223> h001-VH.1
<400> 18
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Ser Gly Phe Thr Lys Tyr His Gln Asn Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gln Tyr Asp Tyr Asp Glu Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 19
<211> 121
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(121)
<223> h001-VH.1A
<400> 19
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Asn Asp Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Ser Gly Phe Thr Lys Tyr His Gln Asn Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gln Tyr Asp Tyr Asp Glu Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 20
<211> 121
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(121)
<223> h001-VH.1B
<400> 20
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Ser Gly Phe Thr Lys Tyr His Gln Asn Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Thr Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gln Tyr Asp Tyr Asp Glu Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 21
<211> 121
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(121)
<223> h001-VH.1C
<400> 21
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Asn Asp Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Ser Gly Phe Thr Lys Tyr His Gln Asn Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Thr Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gln Tyr Asp Tyr Asp Glu Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 22
<211> 121
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(121)
<223> h001-VH.1D
<400> 22
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Asn Asp Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Ser Gly Phe Thr Lys Tyr His Gln Asn Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Thr Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gln Tyr Asp Tyr Asp Glu Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 23
<211> 121
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(121)
<223> h001-VH.1E
<400> 23
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Asn Asp Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Ser Gly Phe Thr Lys Tyr His Gln Asn Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Thr Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gln Tyr Asp Tyr Asp Glu Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 24
<211> 112
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(112)
<223> h001-VL.1 (CDR grafting)
<400> 24
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Arg Thr Arg Lys Asn Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys
35 40 45
Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Lys Gln
85 90 95
Ser Phe Asn Leu Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 25
<211> 112
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(112)
<223> h001-VL.1A
<400> 25
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Arg Thr Arg Lys Asn Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys
35 40 45
Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Lys Gln
85 90 95
Ser Phe Asn Leu Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 26
<211> 112
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(112)
<223> h001-VL.1B
<400> 26
Asp Ile Gln Met Ser Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Arg Thr Arg Lys Asn Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys
35 40 45
Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Lys Gln
85 90 95
Ser Phe Asn Leu Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 27
<211> 112
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(112)
<223> h001-VL.1C
<400> 27
Asp Ile Val Met Ser Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Arg Thr Arg Lys Asn Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Lys Gln
85 90 95
Ser Phe Asn Leu Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 28
<211> 451
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(451)
<223> h001-4-IgG1 Heavy chain amino acid sequence
<400> 28
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Ser Gly Phe Thr Lys Tyr His Gln Asn Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gln Tyr Asp Tyr Asp Glu Asp Trp Tyr Phe Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys
210 215 220
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445
Pro Gly Lys
450
<210> 29
<211> 1413
<212> DNA
<213> ARTIFICIAL
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(1413)
<223> h001-4-IgG1 Heavy chain DNA sequence
<400> 29
atggagtttg ggctgagctg gctttttctt gtcgcgattc ttaagggtgt ccagtgccag 60
gtgcagctgg tgcagagcgg cgctgaggtg aagaagcccg gagcgagcgt aaaggtgagc 120
tgcaaggcca gcggatacac cttcaccgac tactggatgc actgggtgag gcaggcccca 180
ggacagggcc tggagtggat gggctacatc aaccccagca gcggctttac caagtatcac 240
cagaacttca aagacagggt gaccatgacc agggacacca gcatcagcac cgcctacatg 300
gagctgagca ggctgaggag cgacgacacc gccgtgtact actgcgccag gcaatacgac 360
tacgacgagg actggtactt cgacgtgtgg ggccaaggaa ccaccgtgac tgtgagcagc 420
gcttcgacca agggcccatc ggtcttcccc ctggcaccct cctccaagag cacctctggg 480
ggcacagcgg ccctgggctg cctggtcaag gactacttcc ccgaaccggt gacggtgtcg 540
tggaactcag gcgccctgac cagcggcgtg cacaccttcc cggctgtcct acagtcctca 600
ggactctact ccctcagcag cgtggtgacc gtgccctcca gcagcttggg cacccagacc 660
tacatctgca acgtgaatca caagcccagc aacaccaagg tggacaagaa agttgagccc 720
aaatcttgtg acaaaactca cacatgccca ccgtgcccag cacctgaact cctgggggga 780
ccgtcagtct tcctcttccc cccaaaaccc aaggacaccc tcatgatctc ccggacccct 840
gaggtcacat gcgtggtggt ggacgtgagc cacgaagacc ctgaggtcaa gttcaactgg 900
tacgtggacg gcgtggaggt gcataatgcc aagacaaagc cgcgggagga gcagtacaac 960
agcacgtacc gtgtggtcag cgtcctcacc gtcctgcacc aggactggct gaatggcaag 1020
gagtacaagt gcaaggtctc caacaaagcc ctcccagccc ccatcgagaa aaccatctcc 1080
aaagccaaag ggcagccccg agaaccacag gtgtacaccc tgcccccatc ccgggatgag 1140
ctgaccaaga accaggtcag cctgacctgc ctggtcaaag gcttctatcc cagcgacatc 1200
gccgtggagt gggagagcaa tgggcagccg gagaacaact acaagaccac gcctcccgtg 1260
ctggactccg acggctcctt cttcctctac agcaagctca ccgtggacaa gagcaggtgg 1320
cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1380
cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa tga 1413
<210> 30
<211> 219
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(219)
<223> h001-4-kappa Light chain amino acid sequence
<400> 30
Asp Ile Val Met Ser Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
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20 25 30
Arg Thr Arg Lys Asn Phe Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys
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Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
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Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Lys Gln
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Ser Phe Asn Leu Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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115 120 125
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130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 31
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<212> DNA
<213> ARTIFICIAL
<220>
<221> misc_feature
<222> (1)..(726)
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<400> 31
atggacatgc gcgtgcccgc ccagctgctg ggcctgctgc tgctgtggtt ccccggctcg 60
cgatgcgaca tcgtgatgtc tcagagccca tctagcctga gcgccagcgt gggcgacagg 120
gtaaccatca cctgcaagag cagccaaagc ctgctgaaca gcaggacccg caagaacttc 180
ctggcttggt atcagcagaa gcccggcaag tctcccaagt tgctgatcta ctgggccagc 240
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ctgaccatct ctagtctgca gcccgaggac ttcgccacct actactgcaa gcagagcttc 360
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tctgtcttca tcttcccgcc atctgatgag cagttgaaat ctggaactgc ctctgttgtg 480
tgcctgctga ataacttcta tcccagagag gccaaagtac agtggaaggt ggataacgcc 540
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tgttga 726
<210> 32
<211> 451
<212> PRT
<213> ARTIFICIAL
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(451)
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Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
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Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
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Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
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Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
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Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
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Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
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His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
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450
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<212> DNA
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<221> misc_feature
<222> (1)..(1413)
<223> h001-4-IgG1-YTE Heavy chain DNA sequence
<400> 33
atggagtttg ggctgagctg gctttttctt gtcgcgattc ttaagggtgt ccagtgccag 60
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cagcagggga acgtcttctc atgctccgtg atgcatgagg ctctgcacaa ccactacacg 1380
cagaagagcc tctccctgtc tccgggtaaa tga 1413
Claims (27)
- 서열번호 12, 서열번호 13 또는 서열번호 14로 나타낸 HCDR, 또는 서열번호 12, 서열번호 13 또는 서열번호 14에 대해 적어도 95% 동일성을 갖는 서열로 나타낸 HCDR; 및 서열번호 15, 서열번호 16 또는 서열번호 17로 나타낸 LCDR, 또는 서열번호 15, 서열번호 16 또는 서열번호 17에 대해 적어도 95% 동일성을 갖는 서열로 나타낸 LCDR로부터 선택된 1개 이상의 CDR을 포함하는, PCSK9 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항에 있어서, 항체는 각각 서열번호 12, 서열번호 13 및 서열번호 14로 나타낸 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하거나, 각각 서열번호 12, 서열번호 13 및 서열번호 14에 대해 적어도 95% 동일성을 갖는 서열로 나타낸 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 것인, PCSK9 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항에 있어서, 항체는 각각 서열번호 15, 서열번호 16 및 서열번호 17로 나타낸 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하거나, 각각 서열번호 15, 서열번호 16 및 서열번호 17에 대해 각각 적어도 95% 동일성을 갖는 서열로 나타낸 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 것인, PCSK9 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 항체는 각각 서열번호 12, 서열번호 13 및 서열번호 14로 나타낸 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하거나, 각각 서열번호 12, 서열번호 13 및 서열번호 14에 대해 95% 동일성을 갖는 서열로 나타낸 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하고; 및
각각 서열번호 15, 서열번호 16 및 서열번호 17로 나타낸 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하거나, 각각 서열번호 15, 서열번호 16 및 서열번호 17에 대해 각각 적어도 95% 동일성을 갖는 서열로 나타낸 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하는 것인, PCSK9 항체 또는 이의 항원-결합 단편. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, PCSK9 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 쥐 항체 또는 이의 단편인, PCSK9 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, PCSK9 항체 경쇄 가변 영역은 쥐 κ 사슬 또는 이의 변이체로부터 유래된 경쇄 FR 영역, 또는 쥐 λ 사슬 또는 이의 변이체로부터 유래된 경쇄 FR 영역을 더 포함하고; PCSK9 항체 중쇄 가변 영역은 쥐 IgG1 또는 이의 변이체로부터 유래된 중쇄 FR 영역, 또는 쥐 IgG2 또는 이의 변이체로부터 유래된 중쇄 FR 영역, 또는 쥐 IgG3 또는 이의 변이체로부터 유래된 중쇄 FR 영역을 더 포함하는 것인, PCSK9 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제6항에 있어서, 서열번호 10의 중쇄 가변 영역 및 서열번호 11의 경쇄 가변 영역을 포함하는, PCSK9 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, PCSK9 항체 경쇄는 쥐 κ 사슬 또는 이의 변이체로부터 유래된 경쇄 불변 영역, 또는 쥐 λ 사슬 또는 이의 변이체로부터 유래된 경쇄 불변 영역을 더 포함하고; PCSK9 항체 중쇄는 쥐 IgG1 또는 이의 변이체로부터 유래된 중쇄 불변 영역, 또는 IgG2 또는 이의 변이체로부터 유래된 중쇄 불변 영역, 또는 IgG3 또는 이의 변이체로부터 유래된 중쇄 불변 영역을 더 포함하는 것인, PCSK9 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, PCSK9 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 키메라 항체 또는 이의 단편인, PCSK9 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, PCSK9 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 인간화 항체 또는 이의 단편인, PCSK9 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제10항에 있어서, 인간화 항체의 중쇄 가변 영역의 중쇄 FR 서열은 인간 생식선 중쇄 IGHV1-2*02 및 hjh2의 조합 서열, 또는 이의 돌연변이체 서열로부터 유래되고; 인간화 항체는 인간 생식선 중쇄 IGHV1-2*02의 FR1, FR2, FR3 및 hjh2의 FR4 또는 이의 돌연변이체 서열을 포함하는 것인, PCSK9 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제11항에 있어서, 인간화 항체는 서열번호 18의 중쇄 가변 영역; 또는 서열번호 18의 변이체로 나타낸 중쇄 가변 영역을 함유하며; 서열번호 18의 변이체는 서열번호 18로 나타낸 중쇄 가변 영역에 1 내지 10개의 아미노산 변화가 있는 서열인, PCSK9 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제12항에 있어서, 서열번호 18의 변이체는 서열번호 18로 나타낸 중쇄 가변 영역의 FR 영역에 1 내지 10개의 아미노산 복귀 돌연변이를 가지며; 바람직하게는 복귀 돌연변이는 T30N, R87T, R72A, T74K, M48I, V68A, M70L, R38K 및 R67K로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인, PCSK9 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제11항에 있어서, 인간화 항체는 서열번호 19, 서열번호 20, 서열번호 21, 서열번호 22 및 서열번호 23으로 이루어지는 군으로부터 선택된 중쇄 가변 영역을 함유하는 것인, PCSK9 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제10항에 있어서, 인간화 항체의 경쇄 가변 영역의 경쇄 FR 서열은 인간 생식선 경쇄 IGKV1-39*01 및 hjk2.1의 조합 서열, 또는 이의 돌연변이체 서열로부터 유래되며; 인간화 항체는 인간 생식선 IGKV1-39*01의 FR1, FR2, FR3 및 hjk2.1의 FR4, 또는 이의 돌연변이체 서열을 포함하는 것인, PCSK9 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제15항에 있어서, 인간화 항체는 서열번호 24로 나타낸 경쇄 가변 영역 또는 서열번호 24의 변이체로 나타낸 경쇄 가변 영역을 더 포함하고; 서열번호 24의 변이체는 서열번호 24로 나타낸 경쇄 가변 영역에 1 내지 10개의 아미노산 변화를 갖는 것인, PCSK9 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제16항에 있어서, 서열번호 24의 변이체는 서열번호 24로 나타낸 경쇄 가변 영역의 FR 영역에 1 내지 10개의 아미노산 복귀 돌연변이를 가지며; 바람직하게는 복귀 돌연변이는 T5S, S66D, Q3V 및 A49S로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 A43S인 것인, PCSK9 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제15항에 있어서, 인간화 항체는 서열번호 25, 서열번호 26 및 서열번호 27로 이루어지는 군으로부터 선택된 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인, PCSK9 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제10항에 있어서, 인간화 항체는 중쇄 가변 영역 및/또는 경쇄 가변 영역을 포함하며, 중쇄 가변 영역은 서열번호 19, 서열번호 20, 서열번호 21, 서열번호 22 및 서열번호 23으로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, 중쇄 가변 영역은 서열번호 19, 서열번호 20, 서열번호 21, 서열번호 22 및 서열번호 23에 대해 적어도 95% 동일성을 갖는 서열들로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 경쇄 가변 영역은 서열번호 25, 서열번호 26 및 서열번호 27로 이루어지는 군으로부터 선택되거나, 경쇄 가변 영역은 서열번호 25, 서열번호 26 및 서열번호 27에 대해 적어도 95% 동일성을 갖는 서열들로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인, PCSK9 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제10항에 있어서, PCSK9 항체는
1) 서열번호 18의 중쇄 가변 영역 서열 및 서열번호 25의 경쇄 가변 영역 서열;
2) 서열번호 18의 중쇄 가변 영역 서열 및 서열번호 26의 경쇄 가변 영역 서열;
3) 서열번호 18의 중쇄 가변 영역 서열 및 서열번호 27의 경쇄 가변 영역 서열;
4) 서열번호 19의 중쇄 가변 영역 서열 및 서열번호 24의 경쇄 가변 영역 서열;
5) 서열번호 19의 중쇄 가변 영역 서열 및 서열번호 25의 경쇄 가변 영역 서열;
6) 서열번호 19의 중쇄 가변 영역 서열 및 서열번호 26의 경쇄 가변 영역 서열;
7) 서열번호 19의 중쇄 가변 영역 서열 및 서열번호 27의 경쇄 가변 영역 서열;
8) 서열번호 20의 중쇄 가변 영역 서열 및 서열번호 24의 경쇄 가변 영역 서열;
9) 서열번호 20의 중쇄 가변 영역 서열 및 서열번호 25의 경쇄 가변 영역 서열;
10) 서열번호 20의 중쇄 가변 영역 서열 및 서열번호 26의 경쇄 가변 영역 서열;
11) 서열번호 20의 중쇄 가변 영역 서열 및 서열번호 27의 경쇄 가변 영역 서열;
12) 서열번호 21의 중쇄 가변 영역 서열 및 서열번호 24의 경쇄 가변 영역 서열;
13) 서열번호 21의 중쇄 가변 영역 서열 및 서열번호 25의 경쇄 가변 영역 서열;
14) 서열번호 21의 중쇄 가변 영역 서열 및 서열번호 26의 경쇄 가변 영역 서열;
15) 서열번호 21의 중쇄 가변 영역 서열 및 서열번호 27의 경쇄 가변 영역 서열;
16) 서열번호 22의 중쇄 가변 영역 서열 및 서열번호 24의 경쇄 가변 영역 서열;
17) 서열번호 22의 중쇄 가변 영역 서열 및 서열번호 25의 경쇄 가변 영역 서열;
18) 서열번호 22의 중쇄 가변 영역 서열 및 서열번호 26의 경쇄 가변 영역 서열;
19) 서열번호 22의 중쇄 가변 영역 서열 및 서열번호 27의 경쇄 가변 영역 서열;
20) 서열번호 23의 중쇄 가변 영역 서열 및 서열번호 24의 경쇄 가변 영역 서열;
21) 서열번호 23의 중쇄 가변 영역 서열 및 서열번호 25의 경쇄 가변 영역 서열;
22) 서열번호 23의 중쇄 가변 영역 서열 및 서열번호 26의 경쇄 가변 영역 서열;
23) 서열번호 23의 중쇄 가변 영역 서열 및 서열번호 27의 경쇄 가변 영역 서열; 및
24) 서열번호 18의 중쇄 가변 영역 서열 및 서열번호 24의 경쇄 가변 영역 서열
로 이루어지는 군으로부터 선택된 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 것인, PCSK9 항체 또는 이의 항원-결합 단편. - 제9항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, PCSK9 항체의 중쇄는 인간 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 또는 이의 변이체로부터 유래된 중쇄 불변 영역, 또는 이의 서열에 대해 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 더 포함하고; 바람직하게는 인간 IgG1, IgG2 또는 IgG4로부터 유래된 중쇄 불변 영역을 포함하거나, 아미노산 돌연변이를 통해 혈청 내에서 항체의 반감기를 연장시키는 인간 IgG1, IgG2 또는 IgG4의 변이체의 중쇄 불변 영역을 포함하고, 더욱 바람직하게는 YTE 돌연변이가 도입된 IgG1, IgG2 또는 IgG4의 중쇄 불변 영역을 포함하고;
PCSK9 항체는 인간 κ 사슬, 인간 λ 사슬 또는 이의 변이체로부터 유래된 경쇄 불변 영역, 또는 이의 서열에 대해 적어도 95% 동일성을 갖는 아미노산 서열을 더 포함하는 것인, PCSK9 항체 또는 이의 항원-결합 단편. - 제21항에 있어서, 인간화 항체는
1) 서열번호 28의 중쇄 및 서열번호 30의 경쇄, 및
2) 서열번호 32의 중쇄 및 서열번호 30의 경쇄
로 이루어지는 군으로부터 선택된 중쇄 및 경쇄를 포함하는 것인, PCSK9 항체 또는 이의 항원-결합 단편. - 치료적 유효량의 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 PCSK9 항체 또는 항원-결합 단편 및 1종 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는, 약학 조성물.
- 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 PCSK9 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 암호화하는, DNA 분자.
- 제24항에 따른 DNA 분자를 포함하는 발현 벡터.
- 제25항에 따른 발현 벡터로 형질전환된 숙주 세포로서, 숙주 세포는 원핵세포 및 진핵세포로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 진핵세포, 더욱 바람직하게는 포유동물 세포인, 숙주 세포.
- PCSK9 매개성 질병 또는 장애의 치료를 위한 약제의 제조에 있어서, 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 PCSK9 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 또는 제23항에 따른 약학 조성물의 용도로서, 질병 또는 장애는 바람직하게는 콜레스테롤 관련 질병이고; 더욱 바람직하게는 고콜레스테롤혈증, 심장 질환, 대사 증후군, 당뇨병, 관상동맥성 심장 질환, 뇌졸중, 심혈관 질환, 알츠하이머병 및 일반적인 이상지질혈증으로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 가장 바람직하게는 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, 죽상동맥경화증, CVD 또는 관상동맥성 심장 질환인 것인, 용도.
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