KR20180030477A - 삼중특이성 결합 단백질 및 사용 방법 - Google Patents
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Abstract
본원은 CD3에 결합하는 도메인, 반감기 연장 도메인, 및 표적 항원에 결합하는 도메인을 포함하는 삼중특이성 항원 결합 단백질을 제공한다. 또한, 본원은 상기 삼중특이성 항원 결합 단백질의 약학 조성물, 상기 삼중특이성 항원 결합 단백질을 제조하기 위한 핵산, 재조합 발현 벡터 및 숙주 세포를 제공한다. 또한, 질환, 병태 및 질병의 예방 및/또는 치료에, 개시된 삼중특이성 항원 결합 단백질을 사용하는 방법을 개시한다.
Description
[상호 참조]
본 출원은 2016년 3월 8일에 출원된 미국 가출원 제62/305,088호, 2015년 5월 22일에 출원된 미국 가출원 제 62/165,833호, 및 2015년 5월 21일에 출원된 미국 가출원 제62/165,153호의 이익을 주장하며, 상기 출원들은 모두 그 전체가 참조에 의해 본원에 포함된다.
[서열 목록]
본 출원은 ASCII 포맷으로 전자적으로 제출된 서열 목록을 포함하며, 그 전체가 참조에 의해 본원에 포함된다. 2016년 5월 17일에 생성된 상기 ASCII 카피는 파일명이 47517_701_601_SL.txt이며 크기가 128,516 바이트이다.
개별 세포 또는 특정 세포 유형의 선택적 파괴가 다양한 임상 환경에서 종종 바람직하다. 예를 들어, 암 치료의 주요 목표는 건강한 세포와 조직을 온전하게 손상되지 않게 두면서 종양 세포를 특이적으로 파괴하는 것이다. 그러한 방법 중 하나는 종양에 대한 면역 반응을 유도함으로써, 자연 살해(NK) 세포 또는 세포독성 T 림프구(CTL)와 같은 면역 이펙터 세포가 종양 세포를 공격하여 파괴하게 만드는 것이다.
본원은 삼중특이성 항원 결합 단백질, 이것의 약학 조성물과, 삼중특이성 항원 결합 단백질을 제조하기 위한 핵산, 재조합 발현 벡터 및 숙주 세포, 및 질환, 질병 또는 병태를 치료하기 위한 사용 방법을 제공한다. 일 양태에서, 본원은, (a) 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 제1 도메인(A); (b) 반감기 연장 도메인인 제2 도메인(B); 및 (c) 표적 항원에 특이적으로 결합하는 제3 도메인(C)을 포함하는 삼중특이성 항원 결합 단백질로서, 상기 도메인들이 링커 L1 및 L2에 의해 H2N-(A)-(B)-(C)-COOH, H2N-(A)-(C)-(B)-COOH, H2N-(B)-(A)-(C)-COOH, H2N-(B)-(C)-(A)-COOH, H2N-(C)-(B)-(A)-COOH, 또는 H2N-(C)-(A)-(B)-COOH의 순서로 연결되는 것인 삼중특이성 항원 결합 단백질을 개시한다.
또한, 본원은, 특정 양태에서, (a) 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 제1 도메인(A); (b) 반감기 연장 도메인인 제2 도메인(B); 및 (c) 표적 항원에 특이적으로 결합하는 제3 도메인(C)을 포함하는 삼중특이성 항원 결합 단백질로서, 상기 도메인들이 링커 L1 및 L2에 의해 또는 H2N-(A)-(C)-(B)-COOH, H2N-(B)-(A)-(C)-COOH, H2N-(C)-(B)-(A)-COOH의 순서로 연결되어 있는 삼중특이성 항원 결합 단백질을 제공한다.
또한, 본원은, 특정 양태에서, (a) 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 제1 도메인(A); (b) 반감기 연장 도메인인 제2 도메인(B); 및 (c) 표적 항원에 특이적으로 결합하는 제3 도메인(C)을 포함하는 삼중특이성 항원 결합 단백질로서, 상기 도메인들이 링커 L1 및 L2에 의해 H2N-(A)-(B)-(C)-COOH, H2N-(A)-(C)-(B)-COOH, H2N-(B)-(A)-(C)-COOH, H2N-(B)-(C)-(A)-COOH, H2N-(C)-(B)-(A)-COOH, 또는 H2N-(C)-(A)-(B)-COOH의 순서로 연결되어 있고, 상기 제1 도메인은 100 nM의 KD로 인간 CD3에 결합하는 것인 삼중특이성 항원 결합 단백질을 제공한다.
또한, 본원은, 특정 양태에서, (a) 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 제1 도메인(A); (b) 반감기 연장 도메인인 제2 도메인(B); 및 (c) 표적 항원에 특이적으로 결합하는 제3 도메인(C)을 포함하는 삼중특이성 항원 결합 단백질로서, 상기 도메인들이 링커 L1 및 L2에 의해 H2N-(A)-(B)-(C)-COOH, H2N-(A)-(C)-(B)-COOH, H2N-(B)-(A)-(C)-COOH, H2N-(B)-(C)-(A)-COOH, H2N-(C)-(B)-(A)-COOH, 또는 H2N-(C)-(A)-(B)-COOH의 순서로 연결되어 있고, 상기 단백질이 55 kDa 미만의 분자량을 갖는 것인 삼중특이성 항원 결합 단백질을 제공한다.
또한, 본원은, 특정 양태에서, (a) 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 제1 도메인(A); (b) 반감기 연장 도메인인 제2 도메인(B); 및 (c) 표적 항원에 특이적으로 결합하는 제3 도메인(C)을 포함하는 삼중특이성 항원 결합 단백질로서, 상기 도메인들이 링커 L1 및 L2에 의해 H2N-(A)-(B)-(C)-COOH, H2N-(A)-(C)-(B)-COOH, H2N-(B)-(A)-(C)-COOH, H2N-(B)-(C)-(A)-COOH, H2N-(C)-(B)-(A)-COOH, 또는 H2N-(C)-(A)-(B)-COOH의 순서로 연결되어 있고, B가 혈청 알부민에 결합하는 단일 도메인 항체를 포함하는 것인 삼중특이성 항원 결합 단백질을 제공한다.
삼중특이성 항원 결합 단백질의 다양한 실시형태가 또한 본원에 제공되고, 본원의 임의의 양태에서 단독으로 또는 조합으로 고려된다. 몇몇 실시형태에서, 제1 도메인은 가변 경쇄 및 가변 중쇄를 포함하고, 그 각각은 인간 CD3에 특이적으로 결합할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 가변 경쇄는 λ(람다) 경쇄이다. 몇몇 실시형태에서, 가변 경쇄는 κ(카파) 경쇄이다. 몇몇 실시형태에서, 제1 도메인은 인간 CD3에 특이적인 단일쇄 가변 단편(scFv)을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 제1 도메인은 CD3ε(엡실론)에 특이적이다. 몇몇 실시형태에서, 제1 도메인은 CD3δ(델타)에 특이적이다. 몇몇 실시형태에서, 제1 도메인은 CD3γ(감마)에 특이적이다. 몇몇 실시형태에서, 제1 도메인은 무로모납(muromonab)-CD3(OKT3), 오텔릭시주맙(otelixizumab)(TRX4), 테플리주맙(teplizumab)(MGA031), 비실리주맙(visilizumab)(Nuvion), SP34, X35, VIT3, BMA030(BW264/56), CLB-T3/3, CRIS7, YTH12.5, F111-409, CLB-T3.4.2, TR-66, WT32, SPv-T3b, 11D8, XIII-141, XIII-46, XIII-87, 12F6, T3/RW2-8C8, T3/RW2-4B6, OKT3D, M-T301, SMC2, F101.01, UCHT-1 및 WT-31로 이루어진 군으로부터 선택되는 상보성 결정 영역(CDR)을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 제1 도메인은 인간화된 또는 인간의 것이다. 몇몇 실시형태에서, 제1 도메인은 CD3 발현 세포 상의 CD3에 대해 1000 nM 이하의 KD 결합력을 갖는다. 몇몇 실시형태에서, 제1 도메인은 CD3 발현 세포 상의 CD3에 대해 100 nM 이하의 KD 결합력을 갖는다. 몇몇 실시형태에서, 제1 도메인은 CD3 발현 세포 상의 CD3에 대해 10 nM 이하의 KD 결합력을 갖는다. 몇몇 실시형태에서, 제1 도메인은 사이노몰구스 CD3과 교차반응성을 갖는다. 몇몇 실시형태에서, 제1 도메인은 본원에 제공된 아미노산 서열을 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 제2 도메인은 인간 혈청 알부민에 결합한다. 몇몇 실시형태에서, 제2 도메인은 scFv, 중쇄 가변 도메인(VH), 경쇄 가변 도메인(VL), 단일 도메인 항체, 펩티드, 리간드, 또는 소분자를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 제2 도메인은 scFv를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 제2 도메인은 VH 도메인을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 제2 도메인은 VL 도메인을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 제2 도메인은 단일 도메인 항체를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 제2 도메인은 펩티드를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 제2 도메인은 리간드를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 제2 도메인은 소분자체를 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 제3 도메인은 표적 항원에 특이적으로 결합하는 scFv, VH 도메인, VL 도메인, 비-Ig 도메인, 리간드, 노틴(knottin), 또는 소분자체를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 제3 도메인은 세포 표면 분자에 특이적이다. 몇몇 실시형태에서, 제3 도메인은 종양 항원에 특이적이다.
몇몇 실시형태에서, 링커 L1 및 L2는 펩티드 링커이다. 몇몇 실시형태에서, 링커 L1 및 L2는 독립적으로 약 20개 이하의 아미노산 잔기로 이루어진다. 몇몇 실시형태에서, 링커 L1 및 L2는 각각 독립적으로 (GS)n(서열 번호: 49), (GGS)n(서열 번호: 50), (GGGS)n(서열 번호: 51), (GGSG)n(서열 번호: 52), (GGSGG)n(서열 번호: 53), 또는 (GGGGS)n(서열 번호: 54)로부터 선택되며, 여기서 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이다. 몇몇 실시형태에서, 링커 L1 및 L2는 각각 독립적으로 (GGGGS)4(서열 번호: 55) 또는 (GGGGS)3(서열 번호: 56)이다. 몇몇 실시형태에서, 링커 L1 및 L2는 화학적 링커이다.
몇몇 실시형태에서, 제1 도메인은 단백질의 N-말단에 있다. 몇몇 실시형태에서, 제2 도메인은 단백질의 N-말단에 있다. 몇몇 실시형태에서, 제3 도메인은 단백질의 N-말단에 있다. 몇몇 실시형태에서, 제1 도메인은 단백질의 C-말단에 있다. 몇몇 실시형태에서, 제2 도메인은 단백질의 C-말단에 있다. 몇몇 실시형태에서, 제3 도메인은 단백질의 C-말단에 있다.
몇몇 실시형태에서, 단백질은 약 80 kDa 미만이다. 몇몇 실시형태에서, 단백질은 약 50 kDa 내지 약 75 kDa이다. 몇몇 실시형태에서, 단백질은 약 50 kDa 미만이다. 몇몇 실시형태에서, 단백질은 약 40 kDa 미만이다. 몇몇 실시형태에서, 단백질은 약 20 kDa 내지 약 40 kDa이다. 몇몇 실시형태에서, 단백질은 약 50 시간 이상의 제거 반감기를 갖는다. 몇몇 실시형태에서, 단백질은 약 100 시간 이상의 제거 반감기를 갖는다. 몇몇 실시형태에서, 단백질은 동일한 표적 항원에 대한 IgG에 비해 증가된 조직 침투성을 갖는다.
또한, 본원은, 또 다른 양태에서, 상기 실시형태 중 어느 하나에 따른 삼중특이성 항원 결합 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 제공한다. 또 다른 양태에서, 본원은, 기재된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터를 제공한다. 또 다른 양태에서, 본원은 기재된 벡터에 의해 형질전환된 숙주 세포를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본원은 상기 실시형태 중 어느 하나의 삼중특이성 항원 결합 단백질, 상기 실시형태 중 어느 하나의 삼중특이성 항원 결합 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드, 기재된 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터, 또는 상기 실시형태 중 어느 하나의 벡터에 의해 형질전환된 숙주 세포 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물를 제공한다.
또한, 본원은, 본원의 양태 및 실시형태 중 어느 하나에 따른 삼중특이성 항원 결합 단백질의 제조 방법을 제공하며, 상기 방법은 단백질이 발현될 수 있는 조건 하에 본원의 임의의 삼중특이성 항원 결합 단백질을 코딩하는 핵산 서열을 포함하는 벡터에 의해 형질전환 또는 형질감염된 숙주를 배양하는 단계, 및 생성된 단백질을 배양물로부터 회수하여 정제하는 단계를 포함한다.
또한, 본원은, 상기 실시형태 중 어느 하나의 삼중특이성 항원 결합 단백질을 하기 질환들의 치료 또는 개선을 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 증식성 질환, 종양성 질환, 염증성 질환, 면역계 질환, 자가면역 질환, 감염성 질환, 바이러스성 질환, 알레르기성 반응, 기생충성 반응, 이식편대숙주 질환 또는 숙주대이식편 질환을 치료 또는 개선하는 방법을 제공한다. 몇몇 실시형태에서, 대상은 인간이다. 몇몇 실시형태에서, 상기 방법은 본원에 기재된 삼중특이성 항원 결합 단백질과 함께 작용제(agent)를 투여하는 것을 추가로 포함한다.
[참조에 의한 포함]
본 명세서에서 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허출원은 그 각각의 개별 간행물, 특허 또는 특허출원이 구체적이고 개별적으로 참조에 의해 포함된 것으로 나타낸 것과 동일한 정도로 참조에 의해 본원에 포함된다.
본 발명의 신규한 특징을 첨부된 청구범위에서 구체적으로 기재한다. 본 발명의 특징과 이점은 본 발명의 원리가 이용되는 예시적 실시형태를 기재하는 후술하는 상세한 설명과 첨부된 도면을 참조할 때 더 잘 이해할 수 있다.
도 1은 항-CD3ε 단일쇄 가변 단편(scFv) 및 항-HSA 가변 중쇄 영역을 포함하는 불변 코어 요소와, VH, scFv, 비-Ig 결합 물질, 또는 리간드일 수 있는 가변 표적 결합 도메인을 갖는 예시적인 삼중특이성 항원 결합 단백질의 모식도이다.
도 2는 최적 조직 침투를 위해 구성된 추가의 예시적인 삼중특이성 항원 결합 단백질의 모식도이다. 도 2의 왼쪽, 그것의 모든 도메인에 대해 단일 도메인 항체 단편을 포함하는 예시적인 삼중특이성 항원 결합 단백질. 도 2의 중간, 표적 항원에 결합하는 노틴을 포함하는 예시적인 삼중특이성 항원 결합 단백질. 도 2의 오른쪽, 표적 항원에 결합하는 천연 리간드를 포함하는 예시적인 삼중특이성 항원 결합 단백질.
도 3은 삼중특이성 항원 결합 단백질에 소분자체 바인더를 부착시키는 모식도이다. 삼중특이성 항원 결합 단백질은 그의 표적 항원 결합 도메인으로서 소르타제(sortase) 인식 서열을 포함한다. 단백질을 소르타제 및 글리신 부착 소분자 바인더와 함께 인큐베이션하면, 소르타제는 소분자 바인더를 인식 서열 상에 결찰 또는 접합시킨다. 도면은 서열 번호: 60으로서 "LPETGG", 서열 번호: 47로서 "LPETG"를 개시한다.
도 4는 이들 삼중특이성 항원 결합 분자의 3개의 도메인이 배열될 수 있는 6가지의 상이한 방식의 모식도이다.
도 5는, 일차 인간 T 세포가 종양 세포를 사멸시키도록 유도할 수 있는, BiTE 분자(문헌[Lutterbuese et al. 2007. PNAS 107: 12605-12610]의 EGFR 표적화 BiTE, 및 PSMA 표적화 BiTE 파소툭시주맙(pasotuxizumab))의 능력과 EGFR 및 PSMA 표적화 VH 도메인을 포함하는 삼중특이성 분자의 능력을 비교한다.
도 6은, EGFR 표적화 VH 도메인을 포함하는 삼중특이성 분자가, T 세포가 인간 종양 세포주 NCI-1563을 사멸시키도록 유도할 수 있는 6가지의 가능한 모든 배열을 도시한다. 이 실험은 양성 대조군으로서의 EGFR 표적화 BiTE와 함께 인간 혈청 알부민의 부재(왼쪽) 및 존재(오른쪽) 하에 수행되었다.
도 7은, T 세포가 인간 종양 세포주 22Rv1을 사멸시키도록 유도할 수 있는 PSMA 표적화 VH 도메인을 포함하는 삼중특이성 분자의 5가지의 가능한 배열을 평가한다. 이 실험은 양성 대조군으로서의 PSMA 표적화 BiTE와 함께 인간 혈청 알부민의 부재(왼쪽) 및 존재(오른쪽) 하에 수행되었다. 또한, PSMA 표적화 scFv를 갖는 PSMA 삼중특이성 분자의 능력도 도시한다.
도 8은, 삼중특이성 분자가 항-CD3ε 단일쇄 가변 단편(scFv) 및 항-HSA 가변 중쇄 영역을 포함하는 불변 코어 요소, 및 scFv일 수 있는 가변 표적 결합 도메인으로 이루어질 수 있음을 보여준다.
도 9는, 종양 표적화를 위해 항체 유래의 도메인과는 달리 파이노머(fynomer)를 사용하는 삼중특이성 분자가, T 세포가 종양 세포를 사멸시키도록 유도할 수 있음을 입증한다.
도 10은, EGFR 표적화 삼중특이성 분자가, T 세포가 인간 CaPan2 종양 세포를 사멸시키도록 재유도할 경우(패널 A), T 세포는 활성화되어, 삼중특이성 분자의 용량에 의존적으로 사이토카인 TNF-α(패널 B) 및 IFNγ(패널 C)를 생산할 수 있음을 보여준다.
도 11은, PSMA 표적화 삼중특이성 분자가, T 세포가 인간 22Rv1 종양 세포를 사멸시키도록 재유도할 경우(패널 A), T 세포는 활성화되어, 삼중특이성 분자의 용량에 의존적으로 사이토카인 TNF-α(패널 B) 및 IFNγ(패널 C)를 생산할 수 있음을 보여준다.
도 12는 MSLN 표적화 삼중특이성 분자가 종래의 항체보다 빨리 마트리겔을 통과하여 이동할 수 있음을 보여준다.
도 13은 바이오틴-CD3ε 및 바이오틴-HSA에 대한 파지 적정을 도시한다.
도 1은 항-CD3ε 단일쇄 가변 단편(scFv) 및 항-HSA 가변 중쇄 영역을 포함하는 불변 코어 요소와, VH, scFv, 비-Ig 결합 물질, 또는 리간드일 수 있는 가변 표적 결합 도메인을 갖는 예시적인 삼중특이성 항원 결합 단백질의 모식도이다.
도 2는 최적 조직 침투를 위해 구성된 추가의 예시적인 삼중특이성 항원 결합 단백질의 모식도이다. 도 2의 왼쪽, 그것의 모든 도메인에 대해 단일 도메인 항체 단편을 포함하는 예시적인 삼중특이성 항원 결합 단백질. 도 2의 중간, 표적 항원에 결합하는 노틴을 포함하는 예시적인 삼중특이성 항원 결합 단백질. 도 2의 오른쪽, 표적 항원에 결합하는 천연 리간드를 포함하는 예시적인 삼중특이성 항원 결합 단백질.
도 3은 삼중특이성 항원 결합 단백질에 소분자체 바인더를 부착시키는 모식도이다. 삼중특이성 항원 결합 단백질은 그의 표적 항원 결합 도메인으로서 소르타제(sortase) 인식 서열을 포함한다. 단백질을 소르타제 및 글리신 부착 소분자 바인더와 함께 인큐베이션하면, 소르타제는 소분자 바인더를 인식 서열 상에 결찰 또는 접합시킨다. 도면은 서열 번호: 60으로서 "LPETGG", 서열 번호: 47로서 "LPETG"를 개시한다.
도 4는 이들 삼중특이성 항원 결합 분자의 3개의 도메인이 배열될 수 있는 6가지의 상이한 방식의 모식도이다.
도 5는, 일차 인간 T 세포가 종양 세포를 사멸시키도록 유도할 수 있는, BiTE 분자(문헌[Lutterbuese et al. 2007. PNAS 107: 12605-12610]의 EGFR 표적화 BiTE, 및 PSMA 표적화 BiTE 파소툭시주맙(pasotuxizumab))의 능력과 EGFR 및 PSMA 표적화 VH 도메인을 포함하는 삼중특이성 분자의 능력을 비교한다.
도 6은, EGFR 표적화 VH 도메인을 포함하는 삼중특이성 분자가, T 세포가 인간 종양 세포주 NCI-1563을 사멸시키도록 유도할 수 있는 6가지의 가능한 모든 배열을 도시한다. 이 실험은 양성 대조군으로서의 EGFR 표적화 BiTE와 함께 인간 혈청 알부민의 부재(왼쪽) 및 존재(오른쪽) 하에 수행되었다.
도 7은, T 세포가 인간 종양 세포주 22Rv1을 사멸시키도록 유도할 수 있는 PSMA 표적화 VH 도메인을 포함하는 삼중특이성 분자의 5가지의 가능한 배열을 평가한다. 이 실험은 양성 대조군으로서의 PSMA 표적화 BiTE와 함께 인간 혈청 알부민의 부재(왼쪽) 및 존재(오른쪽) 하에 수행되었다. 또한, PSMA 표적화 scFv를 갖는 PSMA 삼중특이성 분자의 능력도 도시한다.
도 8은, 삼중특이성 분자가 항-CD3ε 단일쇄 가변 단편(scFv) 및 항-HSA 가변 중쇄 영역을 포함하는 불변 코어 요소, 및 scFv일 수 있는 가변 표적 결합 도메인으로 이루어질 수 있음을 보여준다.
도 9는, 종양 표적화를 위해 항체 유래의 도메인과는 달리 파이노머(fynomer)를 사용하는 삼중특이성 분자가, T 세포가 종양 세포를 사멸시키도록 유도할 수 있음을 입증한다.
도 10은, EGFR 표적화 삼중특이성 분자가, T 세포가 인간 CaPan2 종양 세포를 사멸시키도록 재유도할 경우(패널 A), T 세포는 활성화되어, 삼중특이성 분자의 용량에 의존적으로 사이토카인 TNF-α(패널 B) 및 IFNγ(패널 C)를 생산할 수 있음을 보여준다.
도 11은, PSMA 표적화 삼중특이성 분자가, T 세포가 인간 22Rv1 종양 세포를 사멸시키도록 재유도할 경우(패널 A), T 세포는 활성화되어, 삼중특이성 분자의 용량에 의존적으로 사이토카인 TNF-α(패널 B) 및 IFNγ(패널 C)를 생산할 수 있음을 보여준다.
도 12는 MSLN 표적화 삼중특이성 분자가 종래의 항체보다 빨리 마트리겔을 통과하여 이동할 수 있음을 보여준다.
도 13은 바이오틴-CD3ε 및 바이오틴-HSA에 대한 파지 적정을 도시한다.
본원은 삼중특이성 항원 결합 단백질, 이것의 약학 조성물, 및 상기 삼중특이성 항원 결합 단백질을 제조하기 위한 핵산, 재조합 발현 벡터 및 숙주 세포에 관해 기재한다. 본원은 또한 질환, 병태 및 질병의 예방 및/또는 치료에, 개시된 삼중특이성 항원 결합 단백질을 사용하는 방법을 제공한다. 상기 삼중특이성 항원 결합 단백질은 표적 항원뿐만 아니라 CD3과, 반감기 연장 도메인, 예컨대 도메인 결합 인간 혈청 알부민(HSA)에 특이적으로 결합할 수 있다. 도 1은 삼중특이성 항원 결합 단백질의 비한정적인 일례를 도시한다.
일 양태에서, 삼중특이성 항원 결합 단백질은 CD3에 특이적으로 결합하는 도메인(A), 인간 혈청 알부민(HSA)에 특이적으로 결합하는 도메인(B), 및 표적 항원에 특이적으로 결합하는 도메인(C)을 포함한다. 삼중특이성 항원 결합 단백질 내의 3개의 도메인은 임의의 순서로 배열된다. 따라서, 삼중특이성 항원 결합 단백질의 도메인 순서는 다음과 같은 것이 고려된다:
H2N-(A)-(B)-(C)-COOH,
H2N-(A)-(C)-(B)-COOH,
H2N-(B)-(A)-(C)-COOH,
H2N-(B)-(C)-(A)-COOH,
H2N-(C)-(B)-(A)-COOH, 또는
H2N-(C)-(A)-(B)-COOH.
몇몇 실시형태에서, 삼중특이성 항원 결합 단백질은 H2N-(A)-(B)-(C)-COOH의 도메인 순서를 갖는다. 몇몇 실시형태에서, 삼중특이성 항원 결합 단백질은 H2N-(A)-(C)-(B)-COOH의 도메인 순서를 갖는다. 몇몇 실시형태에서, 삼중특이성 항원 결합 단백질은 H2N-(B)-(A)-(C)-COOH의 도메인 순서를 갖는다. 몇몇 실시형태에서, 삼중특이성 항원 결합 단백질은 H2N-(B)-(C)-(A)-COOH의 도메인 순서를 갖는다. 몇몇 실시형태에서, 삼중특이성 항원 결합 단백질은 H2N-(C)-(B)-(A)-COOH의 도메인 순서를 갖는다. 몇몇 실시형태에서, 삼중특이성 항원 결합 단백질은 H2N-(C)-(A)-(B)-COOH의 도메인 순서를 갖는다.
본원에 기재된 삼중특이성 항원 결합 단백질은, 경우에 따라, 표 6 또는 표 7에 기재된 서열(서열 번호: 1∼48) 및 그의 부분서열을 갖는 폴리펩티드를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 삼중특이성 항원 결합 단백질은 표 6 또는 표 7에 기재된 서열(서열 번호: 1∼48)에 적어도 70%∼95% 또는 그보다 높은 상동성을 갖는 폴리펩티드를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 삼중특이성 항원 결합 단백질은 표 6 또는 표 7에 기재된 서열(서열 번호: 1∼48)에 적어도 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 그보다 높은 상동성을 갖는 폴리펩티드를 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 삼중특이성 항원 결합 단백질은 표 6 또는 표 7에 기재된 서열(서열 번호: 1∼48)의 적어도 일부를 포함하는 서열을 갖는다. 몇몇 실시형태에서, 삼중특이성 항원 결합 단백질은 표 6 또는 표 7에 기재된 서열(서열 번호: 1∼48) 중 하나 이상을 포함하는 폴리펩티드를 포함한다.
본원에 기재된 삼중특이성 항원 결합 단백질은 세포독성 T 세포를 동원함으로써 표적 항원을 발현하는 세포의 특이적 표적화를 가능하게 하도록 디자인된다. 이것은, 단일 항원에 대해 유도된 전장 항체를 사용하고 세포독성 T 세포를 직접 동원할 수 없는 ADCC(항체 의존성 세포 매개 세포독성)에 비해 효능을 개선시킨다. 그에 반해, 삼중특이성 항원 결합 단백질은, 이들 세포 상에서 특이적으로 발현되는 CD3 분자를 개입시킴(engaging)으로써, 세포독성 T 세포를 매우 특이적인 방식으로 표적 항원을 발현하는 세포와 가교결합시켜, 표적 세포를 향한 T 세포의 세포독성 잠재성을 유도할 수 있다. 본원에 기재된 삼중특이성 항원 결합 단백질은, TCR의 일부를 형성하는 표면 발현된 CD3 단백질에의 결합을 통해 세포독성 T 세포를 개입시킨다. 특정 세포의 표면 상에서 발현된 표적 항원 및 CD3에 대한 몇 종의 삼중특이성 항원 결합 단백질의 동시 결합은 T 세포 활성화를 유발하고, 특정 표적 항원 발현 세포의 후속 용해를 매개한다. 따라서, 삼중특이성 항원 결합 단백질은 강력하고 특이적이며 효율적인 표적 세포 사멸을 나타내는 것으로 생각된다. 몇몇 실시형태에서, 본원에 기재된 삼중특이성 항원 결합 단백질은 세포독성 T 세포가 병원성 세포(예를 들어, 종양 세포, 바이러스 또는 박테리아 감염 세포, 자가반응성 T 세포 등)를 제거하게 함으로써 표적 세포 사멸을 촉진한다. 그러한 실시형태 중 일부에서, 세포를 선택적으로 제거하여, 독성 부작용의 잠재성을 감소시킨다. 다른 실시형태에서, 동일한 폴리펩티드가, 줄기 세포 이식을 위한 조혈모세포(HSC), 또는 자가면역 질환에서의 B 또는 T 림프구와 같은, 치료 효과를 위한 내인성 세포의 제거를 향상시키는 데 사용될 수 있다.
본원에 기재된 삼중특이성 항원 결합 단백질은 종래의 단클론 항체 및 다른 더 작은 이중특이성 분자에 비해 추가적인 치료적 이점을 부여한다. 일반적으로, 재조합 단백질 약제의 유효성은 단백질 그 자체의 고유 약동학적 특성에 크게 의존한다. 여기서 그러한 이익 중 하나는 본원에 기재된 삼중특이성 항원 결합 단백질이 HSA에 특이적인 도메인과 같은 반감기 연장 도메인을 가짐으로 인해 연장된 약동학적 제거 반감기를 갖는다는 것이다. 이러한 점에서, 본원에 기재된 삼중특이성 항원 결합 단백질은 몇몇 실시형태에서 약 2일, 3일, 약 5일, 약 7일, 약 10일, 약 12일, 또는 약 14일의 연장된 혈청 제거 반감기를 갖는다. 이것은 비교적 훨씬 더 짧은 제거 반감기를 갖는 BiTE 또는 DART 분자와 같은 다른 결합 단백질과는 대조적이다. 예를 들어, BiTE CD19×CD3 이중특이성 scFv-scFv 융합 분자는 그의 짧은 제거 반감기로 인해 연속적인 정맥내 주입(i.v.) 약물 전달을 필요로 한다. 삼중특이성 항원 결합 단백질의 더 긴 고유 반감기는 이러한 문제를 해결함으로써 저용량 약학 제제, 감소된 주기적 투여 및/또는 신규한 약학 조성물과 같은 치료적 잠재성을 증가시킬 수 있다.
본원에 기재된 삼중특이성 항원 결합 단백질은 또한 향상된 조직 침투성 및 조직 분포를 위한 최적의 크기를 갖는다. 더 큰 크기는 표적 조직 내에서의 단백질의 침투 또는 분포를 제한하거나 방지한다. 본원에 기재된 삼중특이성 항원 결합 단백질은 조직 침투 및 분포를 향상시킬 수 있는 작은 크기를 가짐으로써 이것을 피한다. 따라서, 본원에 기재된 삼중특이성 항원 결합 단백질은, 몇몇 실시형태에서, 약 50 kD 내지 약 80 kD, 약 50 kD 내지 약 75 kD, 약 50 kD 내지 약 70 kD, 또는 약 50 kD 내지 약 65 kD의 크기를 갖는다. 따라서, 삼중특이성 항원 결합 단백질의 크기는 약 150 kD인 IgG 항체 및 약 55 kD이나 반감기가 연장되지 않아서 신장을 통해 빠르게 제거되는 BiTE 및 DART 디아바디에 비해 유익하다.
추가의 실시형태에서, 본원에 기재된 삼중특이성 항원 결합 단백질은 향상된 조직 침투 및 분포를 위한 최적의 크기를 갖는다. 이러한 실시형태에서, 삼중특이성 항원 결합 단백질은 그 표적에 대한 특이성을 유지하면서 가능한 한 작은 크기가 되도록 구성된다. 따라서, 이러한 실시형태에서, 본원에 기재된 삼중특이성 항원 결합 단백질은 약 20 kD 내지 약 40 kD 또는 약 25 kD 내지 약 35 kD 내지 약 40 kD, 내지 약 45 kD, 내지 약 50 kD, 내지 약 55 kD, 내지 약 60 kD, 내지 약 65 kD의 크기를 갖는다. 몇몇 실시형태에서, 본원에 기재된 삼중특이성 항원 결합 단백질은 약 50 kD, 49 kD, 48 kD, 47 kD, 46 kD, 45 kD, 44 kD, 43 kD, 42 kD, 41 kD, 40 kD, 약 39 kD, 약 38 kD, 약 37 kD, 약 36 kD, 약 35 kD, 약 34 kD, 약 33 kD, 약 32 kD, 약 31 kD, 약 30 kD, 약 29 kD, 약 28 kD, 약 27 kD, 약 26 kD, 약 25 kD, 약 24 kD, 약 23 kD, 약 22 kD, 약 21 kD, 또는 약 20 kD의 크기를 갖는다. 작은 크기를 만들기 위한 예시적 접근법은 각각의 도메인에 대해 단일 도메인 항체(sdAb) 단편을 사용하는 것에 의한 것이다. 예를 들어, 특정 삼중특이성 항원 결합 단백질은 표적 항원에 대한 항-CD3 sdAb, 항-HSA sdAb 및 sdAb를 갖는다. 이것은 예시적인 삼중특이성 항원 결합 단백질의 크기를 40 kD 미만으로 감소시킨다. 따라서, 몇몇 실시형태에서, 삼중특이성 항원 결합 단백질의 도메인은 모두 단일 도메인 항체(sdAb) 단편이다. 다른 실시형태에서, 본원에 기재된 삼중특이성 항원 결합 단백질은 HSA 및/또는 표적 항원에 대한 소분자체(small molecule entity; SME) 바인더(binder)를 포함한다. SME 바인더는 크기가 평균 약 500 내지 2000 Da인 소분자이며, 소르타제 결찰 또는 접합과 같은 공지의 방법에 의해 삼중특이성 항원 결합 단백질에 부착된다. 이러한 경우에 있어서, 삼중특이성 항원 결합 단백질의 도메인 중 하나는 소르타제 인식 서열, 예를 들어, LPETG(서열 번호: 57)이다. SME 바인더를 소르타제 인식 서열을 갖는 삼중특이성 항원 결합 단백질에 부착시키기 위해서는, 단백질을 소르타제 및 SME 바인더와 인큐베이션하고, 이것에 의해 소르타제는 SME 바인더를 인식 서열에 부착시킨다. 공지된 SME 바인더는 전립선 특이적 막 항원(prostate-specific membrane antigen; PSMA)에 결합하는 MIP-1072 및 MIP-1095를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 본원에 기재된 삼중특이성 항원 결합 단백질의 표적 항원에 결합하는 도메인은 표적 항원에 결합하기 위한 노틴 펩티드를 포함한다. 노틴은 시스테인 노트 스캐폴드를 갖는 디설파이드 안정화 펩티드이며 약 3.5 kD의 평균 크기를 갖는다. 노틴은 피브로넥틴 및 VEGF-수용체와 같은 특정 종양 분자에 결합하는 것으로 고려되었다. 추가 실시형태에서, 본원에 기재된 삼중특이성 항원 결합 단백질의 표적 항원에 결합하는 도메인은 천연 수용체 리간드, 예컨대 B 세포 활성화 인자(BAFF/BLyS)를 포함한다.
본원에 기재된 삼중특이성 항원 결합 단백질의 또 다른 특징은 이들이 그 도메인끼리의 가요성 결합을 갖는 단일 폴리펩티드 디자인을 갖는다는 것이다. 이것은, 이들이 벡터에 쉽게 도입될 수 있도록 단일 cDNA 분자에 의해 코딩될 수 있기 때문에, 삼중특이성 항원 결합 단백질의 생산 및 제조를 수월하게 할 수 있다. 또한, 본원에 기재된 삼중특이성 항원 결합 단백질은 단량체 단일 폴리펩티드쇄이기 때문에, 사슬쌍 형성 문제 또는 이량체화 요건이 없다. 본원에 기재된 삼중특이성 항원 결합 단백질은 Fc-감마 면역글로불린 도메인을 갖는 이중특이성 단백질과 같은 다른 보고된 분자와 달리 응집 경향이 적은 것으로 생각된다.
본원에 기재된 삼중특이성 항원 결합 단백질에 있어서, 도메인은 내부 링커 L1 및 L2에 의해 연결되며, 여기서 L1은 삼중특이성 항원 결합 단백질의 제1 도메인과 제2 도메인을 연결하고, L2는 삼중특이성 항원 결합 단백질의 제2 도메인과 제3 도메인을 연결한다. 링커 L1 및 L2는 최적화된 길이 및/또는 아미노산 조성을 갖는다. 몇몇 실시형태에서, 링커 L1과 L2는 동일한 길이이고 동일한 아미노산 조성을 갖는다. 다른 실시형태에서, L1과 L2는 상이하다. 특정 실시형태에서, 내부 링커 L1 및/또는 L2는 "짧으며", 즉, 0개, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개 또는 12개의 아미노산 잔기로 이루어진다. 따라서, 특정한 경우, 내부 링커는 약 12개 이하의 아미노산 잔기로 이루어진다. 0개 아미노산 잔기의 경우, 내부 링커는 펩티드 결합이다. 특정 실시형태에서, 내부 링커 L1 및/또는 L2는 "길고", 즉 15개, 20개 또는 25개 아미노산 잔기로 이루어진다. 몇몇 실시형태에서, 이들 내부 링커는 약 3개 내지 약 15개, 예를 들어 8개, 9개 또는 10개의 연속된 아미노산 잔기로 이루어진다. 내부 링커 L1 및 L2의 아미노산 조성과 관련해서, 펩티드는 삼중특이성 항원 결합 단백질에 가요성을 부여하고, 결합 도메인을 간섭하지 않으며, 프로테아제로부터의 절단을 견디는 특성을 갖도록 선택된다. 예를 들어, 글리신 및 세린 잔기는 일반적으로 프로테아제 내성을 제공한다. 삼중특이성 항원 결합 단백질 내의 도메인을 연결하는 데 적합한 내부 링커의 예로는 (GS)n(서열 번호: 49), (GGS)n(서열 번호: 50), (GGGS)n(서열 번호: 51), (GGSG)n(서열 번호: 52), (GGSGG)n(서열 번호: 53), 또는 (GGGGS)n(서열 번호: 54)(여기서 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10임)를 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다. 일 실시형태에서, 내부 링커 L1 및/또는 L2는 (GGGGS)4(서열 번호: 55) 또는 (GGGGS)3(서열 번호: 56)이다.
CD3 결합 도메인
T 세포의 반응의 특이성은 TCR에 의한 항원(주조직 적합성 복합체(MHC) 내에서 디스플레이됨)의 인식에 의해 매개된다. TCR의 일부로서, CD3은 세포 표면 상에 존재하는 CD3γ(감마) 사슬, CD3δ(델타) 사슬, 및 2개의 CD3ε(엡실론) 사슬을 포함하는 단백질 복합체이다. CD3은 TCR의 α(알파) 및 β(베타) 사슬뿐만 아니라 CD3ζ(제타)와 함께 회합하여 완전한 TCR을 구성한다. 고정화된 항-CD3 항체에 의한 것과 같은 T 세포 상의 CD3의 클러스터링은 T 세포 수용체의 개입과 유사하지만 그 클론 전형적 특이성과는 무관한 T 세포 활성화를 유도한다.
일 양태에서, 본원에 기재된 삼중특이성 항원 결합 단백질은 CD3에 특이적으로 결합하는 도메인을 포함한다. 일 양태에서, 본원에 기재된 삼중특이성 항원 결합 단백질은 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 도메인을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 본원에 기재된 삼중특이성 항원 결합 단백질은 CD3γ에 특이적으로 결합하는 도메인을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 본원에 기재된 삼중특이성 항원 결합 단백질은 CD3δ에 특이적으로 결합하는 도메인을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 본원에 기재된 삼중특이성 항원 결합 단백질은 CD3ε에 특이적으로 결합하는 도메인을 포함한다.
추가의 실시형태에서, 본원에 기재된 삼중특이성 항원 결합 단백질은 TCR에 특이적으로 결합하는 도메인을 포함한다. 특정한 경우, 본원에 기재된 삼중특이성 항원 결합 단백질은 TCR의 α 사슬에 특이적으로 결합하는 도메인을 포함한다. 특정한 경우, 본원에 기재된 삼중특이성 항원 결합 단백질은 TCR의 β 사슬에 특이적으로 결합하는 도메인을 포함한다.
특정 실시형태에서, 본원에 기재된 삼중특이성 항원 결합 단백질의 CD3 결합 도메인은 인간 CD3과의 강력한 CD3 결합 친화력을 나타낼 뿐만 아니라, 각각의 사이노몰구스 원숭이 CD3 단백질과의 우수한 교차반응성을 나타낸다. 몇몇 경우, 삼중특이성 항원 결합 단백질의 CD3 결합 도메인은 사이노몰구스 원숭이 유래의 CD3과 교차반응성을 갖는다. 특정한 경우, CD3에 대한 인간:사이노몰구스 KD 비는 5 내지 0.2이다.
몇몇 실시형태에서, 삼중특이성 항원 결합 단백질의 CD3 결합 도메인은 단클론 항체, 다클론 항체, 재조합 항체, 인간 항체, 인간화된 항체 유래의 도메인을 포함하나 이들에 한정되지 않는 CD3에 결합하는 임의의 도메인일 수 있다. 몇몇 경우, CD3 결합 도메인이 삼중특이성 항원 결합 단백질이 최종적으로 사용되어지는 것과 동일한 종으로부터 유래되는 것이 유익하다. 예를 들어, 인간에게 사용하기 위해서는, 삼중특이성 항원 결합 단백질의 CD3 결합 도메인이 항체 또는 항체 단편의 항원 결합 도메인으로부터의 인간 또는 인간화된 잔기를 포함하는 것이 유익할 수 있다.
따라서, 일 양태에서, 항원 결합 도메인은 인간화된 또는 인간 항체 또는 항체 단편, 또는 쥐과동물 항체 또는 항체 단편을 포함한다. 일 실시형태에서, 인간화된 또는 인간 항-CD3 결합 도메인은 본원에 기재된 인간화된 또는 인간 항-CD3 결합 도메인의 하나 이상의(예를 들어, 3개 모두의) 경쇄 상보성 결정 영역 1(LC CDR1), 경쇄 상보성 결정 영역 2(LC CDR2), 및 경쇄 상보성 결정 영역 3(LC CDR3) 및/또는 본원에 기재된 인간화된 또는 인간 항-CD3 결합 도메인의 하나 이상의(예를 들어, 3개 모두의) 중쇄 상보성 결정 영역 1(HC CDR1), 중쇄 상보성 결정 영역 2(HC CDR2), 및 중쇄 상보성 결정 영역 3(HC CDR3)을 포함하며, 예를 들어, 인간화된 또는 인간 항-CD3 결합 도메인은 하나 이상의, 예를 들어, 3개 모두의 LC CDR 및 하나 이상의, 예를 들어, 3개 모두의 HC CDR을 포함한다.
몇몇 실시형태에서, 인간화된 또는 인간 항-CD3 결합 도메인은 CD3에 특이적인 인간화된 또는 인간 경쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 CD3에 특이적인 경쇄 가변 영역은 인간 경쇄 프레임워크 영역에 인간 또는 비인간 경쇄 CDR을 포함한다. 특정한 경우, 경쇄 프레임워크 영역은 λ(람다) 경쇄 프레임워크이다. 다른 경우, 경쇄 프레임워크 영역은 κ(카파) 경쇄 프레임워크이다.
몇몇 실시형태에서, 인간화된 또는 인간 항-CD3 결합 도메인은 CD3에 특이적인 인간화된 또는 인간 중쇄 가변 영역을 포함하며, 여기서 CD3에 특이적인 중쇄 가변 영역은 인간 중쇄 프레임워크 영역에 인간 또는 비인간 중쇄 CDR을 포함한다.
특정한 경우, 중쇄 및/또는 경쇄의 상보성 결정 영역은, 예를 들어, 무로모납(muromonab)-CD3(OKT3), 오텔릭시주맙(otelixizumab)(TRX4), 테플리주맙(teplizumab)(MGA031), 비실리주맙(visilizumab)(Nuvion), SP34, TR-66 또는 X35-3, VIT3, BMA030(BW264/56), CLB-T3/3, CRIS7, YTH12.5, F111-409, CLB-T3.4.2, TR-66, WT32, SPv-T3b, 11D8, XIII-141, XIII-46, XIII-87, 12F6, T3/RW2-8C8, T3/RW2-4B6, OKT3D, M-T301, SMC2, F101.01, UCHT-1 및 WT-31과 같은 공지된 항-CD3 항체로부터 유래된다.
일 실시형태에서, 항-CD3 결합 도메인은 본원에 제공된 아미노산 서열의 경쇄 및 중쇄를 포함하는 단일쇄 가변 단편(scFv)이다. 본원에서 사용된 바와 같이. "단일쇄 가변 단편" 또는 "scFv"는 경쇄의 가변 영역을 포함하는 항체 단편, 및 중쇄의 가변 영역을 포함하는 적어도 하나의 항체 단편을 말하며, 여기서 경쇄 가변 영역과 중쇄 가변 영역은 짧은 가요성 폴리펩티드 링커를 통해 연속적으로 연결되어 단일 폴리펩티드 사슬로서 발현될 수 있고, scFv는 이것이 유래된 온전한 항체의 특이성을 유지한다. 일 실시형태에서, 항-CD3 결합 도메인은, 본원에 제공된 경쇄 가변 영역의 아미노산 서열의 1개, 2개 또는 3개 이상의 변형(예를 들어, 치환)을 가지지만 30개, 20개 또는 10개 이하의 변형(예를 들어, 치환)을 갖는 아미노산 서열, 또는 본원에 제공된 아미노산 서열과 95∼99%의 동일성을 갖는 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역; 및/또는 본원에 제공된 중쇄 가변 영역의 아미노산 서열의 1개, 2개 또는 3개 이상의 변형(예를 들어, 치환)을 가지지만 30개, 20개 또는 10개 이하의 변형(예를 들어, 치환)을 갖는 아미노산 서열, 또는 본원에 제공된 아미노산 서열과 95∼99%의 동일성을 갖는 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역을 포함한다. 일 실시형태에서, 인간화된 또는 인간 항-CD3 결합 도메인은 scFv이고, 본원에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역이 scFv 링커를 통해 본원에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역에 부착된다. scFv의 경쇄 가변 영역 및 중쇄 가변 영역은, 예를 들어, 하기 배향 중 어느 하나로 존재할 수 있다: 경쇄 가변 영역-scFv 링커-중쇄 가변 영역 또는 중쇄 가변 영역-scFv 링커-경쇄 가변 영역.
몇몇 경우, CD3에 결합하는 scFv는 공지된 방법에 따라 제조된다. 예를 들어, scFv 분자는 가요성 폴리펩티드 링커를 사용하여 VH 영역과 VL 영역을 서로 연결함으로써 제조할 수 있다. scFv 분자는 최적화된 길이 및/또는 아미노산 조성을 갖는 scFv 링커(예를 들어, Ser-Gly 링커)를 포함한다. 따라서, 몇몇 실시형태에서, scFv 링커의 길이는, VH 또는 VL 도메인이 다른 가변 도메인과 분자간 회합을 하여 CD3 결합 부위를 형성할 수 있도록 하는 길이이다. 특정 실시형태에서, 그러한 scFv 링커는 "짧으며", 즉 0개, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개, 10개, 11개 또는 12개의 아미노산 잔기로 이루어진다. 따라서, 특정한 경우, scFv 링커는 약 12개 이하의 아미노산 잔기로 이루어진다. 0개 아미노산 잔기의 경우, scFv 링커는 펩티드 결합이다. 몇몇 실시형태에서, 이들 scFv 링커는 약 3개 내지 약 15개, 예를 들어 8개, 9개 또는 10개의 연속된 아미노산 잔기로 이루어진다. scFv 링커의 아미노산 조성과 관련해서, 펩티드는 가요성을 부여하고, 가변 도메인을 간섭하지 않으며, 두 가변 도메인이 서로 회합하여 기능성 CD3 결합 부위를 형성하도록 사슬간 폴딩이 가능하도록 선택된다. 예를 들어, 글리신 및 세린 잔기를 포함하는 scFv 링커는 일반적으로 프로테아제 내성을 제공한다. 몇몇 실시형태에서, scFv의 링커는 글리신 및 세린 잔기를 포함한다. scFv 링커의 아미노산 서열은, 예를 들어, CD3 결합 및 scFv의 생산 수율을 개선하기 위해 파지 디스플레이법으로 최적화할 수 있다. scFv에서의 가변 경쇄 도메인과 가변 중쇄 도메인을 연결하는 데 적합한 펩티드 scFv 링커는 (GS)n(서열 번호: 49), (GGS)n(서열 번호: 50), (GGGS)n(서열 번호: 51), (GGSG)n(서열 번호: 52), (GGSGG)n(서열 번호: 53), 또는 (GGGGS)n(서열 번호: 54)(여기서, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10임)를 포함하나 이들에 한정되지 않는다. 일 실시형태에서, scFv 링커는 (GGGGS)4(서열 번호: 55) 또는 (GGGGS)3(서열 번호: 56)일 수 있다. 링커 길이의 변경은 활성을 유지 또는 향상시킬 수 있어서, 활성 연구에 있어서 우수한 효능을 제공한다.
몇몇 실시형태에서, 삼중특이성 항원 결합 단백질의 CD3 결합 도메인은, 1000 nM 이하, 500 nM 이하, 200 nM 이하, 100 nM 이하의, 80 nM 이하, 50 nM 이하, 20 nM 이하, 10 nM 이하의, 5 nM 이하, 1 nM 이하, 또는 0.5 nM 이하의 KD로, CD3 발현 세포 상의 CD3에 대한 친화력을 갖는다. 몇몇 실시형태에서, 삼중특이성 항원 결합 단백질의 CD3 결합 도메인은, 1000 nM 이하, 500 nM 이하, 200 nM 이하, 100 nM 이하의, 80 nM 이하, 50 nM 이하, 20 nM 이하, 10 nM 이하의, 5 nM 이하, 1 nM 이하, 또는 0.5 nM 이하의 KD로, CD3ε, γ, 또는 δ에 대한 친화력을 갖는다. 추가의 실시형태에서, 삼중특이성 항원 결합 단백질의 CD3 결합 도메인은 CD3에 대해 낮은 친화력, 즉 약 100 nM 이상의 친화력을 갖는다.
CD3에 결합하기 위한 친화력은, 예를 들어, 어세이 플레이트 상에 코팅되거나, 미생물 세포 표면 상에 디스플레이되거나; 용액 중에 있는 것과 같은 CD3에 삼중특이성 항원 결합 단백질 그 자체 또는 이것의 CD3 결합 도메인이 결합하는 능력에 의해 측정될 수 있다. 본 명세서의 삼중특이성 항원 결합 단백질 그 자체 또는 이것의 CD3 결합 도메인의 CD3에 대한 결합 활성은, 리간드(예를 들어, CD3) 또는 삼중특이성 항원 결합 단백질 그 자체 또는 이것의 CD3 결합 도메인을 비드, 기판, 세포 등에 고정화함으로써 분석할 수 있다. 주어진 온도에서 소정의 시간 동안 인큐베이션한 결합 파트너와 적절한 완충제에 작용제를 첨가할 수 있다. 비결합 물질을 제거하기 위한 세척 후, 결합된 단백질을, 예를 들어, SDS, 높은 pH의 완충제 등을 사용하여 유리시키고, 예를 들어, 표면 플라스몬 공명(SPR)에 의해 분석할 수 있다.
반감기 연장 도메인
본원에서는, 항원 결합 도메인의 반감기를 연장시키는 도메인이 고려된다. 그러한 도메인으로는 HSA 결합 도메인, Fc 도메인, 소분자, 및 당업계에 알려진 다른 반감기 연장 도메인을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다.
인간 혈청 알부민(HSA)(분자량 ~67 kDa)이 혈장에서 가장 풍부한 단백질이며, 약 50 mg/ml(600 μM)로 존재하고, 인체에서 반감기가 약 20일이다. HSA는 혈장 pH를 유지하는 역할을 하고, 콜로이드 혈압(colloidal blood pressure)에 기여하며, 많은 대사물질 및 지방산의 수송체로서의 기능을 하고, 혈장 내에서 주요 약물 수송 단백질로서의 역할을 한다.
알부민과의 비공유 회합은 오래가지 못하는 단백질의 제거 반감기를 연장시킨다. 예를 들어, 알부민 결합 도메인과 Fab 단편의 재조합 융합체는, Fab 단편 단독 투여에 비해, 마우스와 토끼에게 정맥 투여하였을 때 각각 25배 및 58배의 생체내 클리어런스(in vivo clerance)와 26배 및 37배의 반감기 연장을 유도하였다. 또 다른 예에서, 알부민과의 회합을 촉진하기 위해 인슐린을 지방산으로 아실화할 경우, 토끼 또는 돼지에게 피하 주사했을 때 연장 효과가 관찰되었다. 종합하면, 이러한 연구들은 알부민 결합과 작용 기간 연장 간의 연관성을 입증한다.
일 양태에서, 본원에 기재된 삼중특이성 항원 결합 단백질은 반감기 연장 도메인, 예를 들어 HSA에 특이적으로 결합하는 도메인을 포함한다. 몇몇 실시형태에서, 삼중특이성 항원 결합 단백질의 HSA 결합 도메인은, 단클론 항체, 다클론 항체, 재조합 항체, 인간 항체, 인간화된 항체 유래의 도메인을 포함하나 이들에 한정되지 않는, HSA에 결합하는 임의의 도메인일 수 있다. 몇몇 실시형태에서, HSA 결합 도메인은 HSA에 특이적인 단일쇄 가변 단편(scFv), 단일 도메인 항체, 예컨대 낙타과 유래의 단일 도메인 항체의 중쇄 가변 도메인(VH), 경쇄 가변 도메인(VL) 및 가변 도메인(VHH), 펩티드, 리간드 또는 소분자체이다. 특정 실시형태에서, HSA 결합 도메인은 단일 도메인 항체이다. 다른 실시형태에서, HSA 결합 도메인은 펩티드이다. 추가의 실시형태에서, HSA 결합 도메인은 소분자이다. 삼중특이성 항원 결합 단백질의 HSA 결합 단백질은 매우 작고, 25 kD 미만, 20 kD 미만, 15 kD 미만, 또는 10 kD 미만인 것이 고려된다. 몇몇 실시형태에서, 특정한 경우, HSA 결합 도메인은, 이것이 펩티드 또는 소분자체일 경우 5 kD 이하이다.
삼중특이성 항원 결합 단백질의 반감기 연장 도메인은 삼중특이성 항원 결합 단백질 그 자체에 변경된 약력학적 특성 및 약동학적 특성을 제공한다. 상기한 바와 같이, 반감기 연장 도메인은 제거 반감기를 연장시킨다. 반감기 연장 도메인은 또한 삼중특이성 항원 결합 단백질의 조직 분포, 침투성 및 확산의 변경을 비롯하여 약력학적 특성을 변경한다. 몇몇 실시형태에서, 반감기 연장 도메인은 반감기 연장 도메인을 갖지 않는 단백질에 비해 개선된 조직(종양을 포함함) 표적화, 조직 분포, 조직 침투성, 조직 내에서의 확산 및 향상된 효능을 제공한다. 일 실시형태에서, 치료 방법은 감소된 양의 삼중특이성 항원 결합 단백질을 효과적 및 효율적으로 이용하여, 비종양 세포 세포독성의 저감과 같이 부작용을 감소시킨다.
추가로, 반감기 연장 도메인의 결합 친화력은 특정 삼중특이성 항원 결합 단백질에서 특정 제거 반감기를 목표로 할 수 있도록 선택될 수 있다. 따라서, 몇몇 실시형태에서, 반감기 연장 도메인은 높은 결합 친화력을 갖는다. 다른 실시형태에서, 반감기 연장 도메인은 중간 결합 친화력을 갖는다. 또 다른 실시형태에서, 반감기 연장 도메인은 낮은 또는 경계의 결합 친화력을 갖는다. 예시적인 결합 친화력은 10 nM 이하(높은), 10 nM 내지 100 nM(중간), 및 100 nM 초과(낮은)의 KD 농도를 포함한다. 상기한 바와 같이, HSA에 대한 결합 친화력은 표면 플라스몬 공명(SPR)과 같은 공지의 방법으로 측정한다.
표적 항원 결합 도메인
기재된 CD3 및 반감기 연장 도메인 이외에도, 본원에 기재된 삼중특이성 항원 결합 단백질은 또한 표적 항원에 결합하는 도메인을 포함한다. 표적 항원은 질환, 질병 또는 병태에 연관되어 있고/있거나 관련되어 있다. 특히, 표적 항원은, 증식성 질환, 종양성 질환, 염증성 질환, 면역계 질환, 자가면역 질환, 감염성 질환, 바이러스성 질환, 알레르기성 반응, 기생충성 반응, 이식편대숙주 질환 또는 숙주대이식편 질환과 관련되어 있다. 몇몇 실시형태에서, 표적 항원은 종양 세포 상에서 발현된 종양 항원이다. 또는 몇몇 실시형태에서, 표적 항원은 바이러스 또는 박테리아와 같은 병원체와 관련되어 있다.
몇몇 실시형태에서, 표적 항원은 단백질, 지질 또는 다당류와 같은 세포 표면 분자이다. 몇몇 실시형태에서, 표적 항원은 종양 세포, 바이러스 감염 세포, 박테리아 감염 세포, 손상된 적혈구, 동맥 플라크 세포, 또는 섬유성 조직 세포 상에 존재한다.
본원에 기재된 삼중특이성 항원 결합 단백질의 디자인은, 표적 항원에 대한 결합 도메인이 단클론 항체, 다클론 항체, 재조합 항체, 인간 항체, 인간화된 항체 유래의 도메인을 포함하나 이들에 한정되지 않는 임의의 유형의 결합 도메인일 수 있다는 점에서, 표적 항원에 대한 결합 도메인을 융통성있게 할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, 표적 항원에 대한 결합 도메인은 단일쇄 가변 단편(scFv), 단일 도메인 항체, 예컨대 카멜리드 유래의 단일 도메인 항체의 중쇄 가변 도메인(VH), 경쇄 가변 도메인(VL) 및 가변 도메인(VHH)이다. 다른 실시형태에서, 표적 항원에 대한 결합 도메인은 비-Ig 결합 도메인, 즉, 항체 모방체, 예컨대 안티칼린(anticalin), 어필린(affilin), 어피바디(affibody) 분자, 어피머(affimer), 어피틴(affitin), 알파바디(alphabody), 아비머(avimer), DARPin, 파이노머(fynomer), 쿠니츠(kunitz) 도메인 펩티드, 및 모노바디이다. 추가의 실시형태에서, 표적 항원에 대한 결합 도메인은 표적 항원에 결합하거나 그와 회합하는 리간드 또는 펩티드이다. 또 다른 추가의 실시형태에서, 표적 항원에 대한 결합 도메인은 노틴이다. 또 다른 추가의 실시형태에서, 표적 항원에 대한 결합 도메인은 소분자체이다.
삼중특이성 단백질 변형
본원에 기재된 삼중특이성 항원 결합 단백질은 (i) 아미노산이 유전자 코드에 의해 코딩된 것이 아닌 아미노산 잔기로 치환된 유도체 또는 유사체, (ii) 성숙 폴리펩티드가 폴리에틸렌 글리콜과 같은 다른 화합물과 융합된 유도체 또는 유사체, 또는 (iii) 추가 아미노산이 리더 또는 분비 서열 또는 단백질 정제를 위한 서열과 같은 단백질에 융합된 유도체 또는 유사체를 포함한다.
전형적인 변형은 아세틸화, 아실화, ADP-리보실화, 아미드화, 플라빈의 공유 결합, 헴(heme) 부분의 공유 결합, 뉴클레오티도 또는 뉴클레오티드 유도체의 공유 결합, 지질 또는 지질 유도체의 공유 결합, 포스파티딜이노시톨의 공유 결합, 가교결합, 고리화, 디설파이드 결합 형성, 탈메틸화, 공유적 교차결합의 형성, 시스틴의 형성, 파이로글루타메이트의 형성, 포르밀화, 감마 카복실화, 글리코실화, GPI 앵커 형성, 하이드록실화, 요오드화, 메틸화, 미리스토일화, 산화, 단백질 분해 가공, 인산화, 프레닐화, 라세미화, 셀레노일화, 황산화, 트랜스퍼 RNA를 매개로 한 단백질에의 아미노산의 부가, 예컨대 아르기닐화, 및 유비퀴틴화를 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다.
변형은, 본원에 기재된 삼중특이성 항원 결합 단백질의, 펩티드 주쇄, 아미노산 측쇄, 및 아미노 또는 카복실 말단을 비롯한 어디에서나 이루어진다. 삼중특이성 항원 결합 단백질의 변형에 유용한 특정한 일반적 펩티드 변형은 글리코실화, 지질 부착, 황산화, 글루탐산 잔기의 감마-카복실화, 하이드록실화, 공유적 변형에 의한, 폴리펩티드 내의 아미노 또는 카복실 기 또는 둘 다의 차단 및 ADP-리보실화를 포함한다.
삼중특이성 항원 결합 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드
또한, 본원은, 몇몇 실시형태에서, 본원에 기재된 삼중특이성 항원 결합 단백질을 코딩하는 폴리뉴클레오티드 분자를 제공한다. 몇몇 실시형태에서, 폴리뉴클레오티드 분자는 DNA 구성체로서 제공된다. 다른 실시형태에서, 폴리뉴클레오티드 분자는 메신저 RNA 전사체로서 제공된다.
폴리뉴클레오티드 분자는, 펩티드 링커에 의해 분리되어 있거나, 다른 실시형태에서, 펩티드 결합에 의해 직접 연결되어 있는 3개의 결합 도메인을 코딩하는 유전자를, 적절한 프로모터와, 경우에 따라 적절한 전사 터미네이터에 작동 가능하게 연결된 단일 유전자 구성체에 통합시키고, 이것을, 박테리아 또는 예를 들어 CHO 세포와 같은 다른 적절한 발현 시스템에서 발현시키는 등의 공지의 방법에 의해 구성한다. 표적 항원 결합 도메인이 소분자인 실시형태에서, 폴리뉴클레오티드는 CD3 결합 도메인 및 반감기 연장 도메인을 코딩하는 유전자를 포함한다. 반감기 연장 도메인이 소분자인 실시형태에서, 폴리뉴클레오티드는 CD3 및 표적 항원에 결합하는 도메인을 코딩하는 유전자를 포함한다. 사용되는 벡터 시스템 및 숙주에 따라, 항상적 또는 유도성 프로모터를 비롯한 임의의 수의 적절한 전사 및 번역 요소가 사용될 수 있다. 프로모터는 개개의 숙주 세포에서의 폴리뉴클레오티드의 발현을 유도하도록 선택된다.
몇몇 실시형태에서, 폴리뉴클레오티드를 벡터, 바람직하게는 발현 벡터에 삽입하며, 이것은 추가 실시형태에 해당한다. 이 재조합 벡터는 공지된 방법에 따라 구성할 수 있다. 특히 유용한 벡터는 플라스미드, 파지미드, 파지 유도체, 바이러스(예를 들어, 레트로바이러스, 아데노바이러스, 아데노 관련 바이러스, 허피스 바이러스 등) 및 코스미드를 포함한다.
기재된 삼중특이성 항원 결합 단백질의 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하고 이를 발현시키기 위해 다양한 발현 벡터/숙주 시스템이 이용될 수 있다. 이 콜라이(E. coli)에서의 발현을 위한 발현 벡터의 예로는 pSKK(Le Gall et al., J Immunol Methods.(2004) 285(1):111-27)가 있고, 포유동물 세포에서의 발현을 위한 발현 벡터의 예로는 pcDNA5(Invitrogen)가 있다.
따라서, 본원에 기재된 삼중특이성 항원 결합 단백질은, 몇몇 실시형태에서, 상기에 기재한 단백질을 코딩하는 벡터를 숙주 세포로 도입하고, 상기 숙주 세포를 단백질 도메인이 발현되는 조건 하에 배양함으로써 제조되며, 그 후 단리될 수 있고 경우에 따라 추가로 정제될 수 있다.
약학 조성물
또한, 몇몇 실시형태에서, 본원에 기재된 삼중특이성 항원 결합 단백질, 삼중특이성 항원 결합 단백질의 폴리펩티드를 코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터, 또는 상기 벡터에 의해 형질전환된 숙주 세포와 1종 이상의 약학적으로 허용되는 담체를 약학 조성물을 제공한다. 용어 "약학적으로 허용되는 담체"는 성분들의 생물학적 활성의 유효성을 간섭하지 않고 이것이 투여되는 환자에게 독성이 없는 임의의 담체를 포함하나 이것에 한정되지 않는다. 적절한 약학적 담체는 당업계에 잘 알려져 있으며, 인산염 완충 염수 용액, 물, 에멀션, 예컨대 유/수 에멀션, 다양한 유형의 습윤제, 멸균 용액 등을 포함한다. 그러한 담체는 통상적인 방법으로 제제화될 수 있고, 적절한 용량으로 대상에게 투여될 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 멸균 조성물이다. 이러한 조성물은 또한 보존제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 함유할 수 있다. 각종 항균제 및 항진균제를 포함시킴으로써 미생물 작용의 예방을 확실히 할 수 있다.
약학 조성물의 몇몇 실시형태에서, 본원에 기재된 삼중특이성 항원 결합 단백질은 나노입자로 캡슐화된다. 몇몇 실시형태에서, 나노입자는 풀러렌, 지질 결정, 리포솜, 양자점, 초상자성 나노입자, 덴드리머 또는 나노로드이다. 약학 조성물의 다른 실시형태에서, 삼중특이성 항원 결합 단백질은 리포솜에 부착된다. 일부 경우, 삼중특이성 항원 결합 단백질은 리포솜의 표면에 접합된다. 일부 경우, 삼중특이성 항원 결합 단백질은 리포솜의 쉘 내에 캡슐화된다. 일부 경우, 리포솜은 양이온성 리포솜이다.
본원에 기재된 삼중특이성 항원 결합 단백질은 의약으로서의 사용에 대해 고려된다. 투여는 다양한 방식으로, 예를 들어, 정맥내, 복강내, 피하, 근육내, 국소 또는 피내 투여에 의해 실시된다. 몇몇 실시형태에서, 투여 경로는 약학 조성물 중에 포함되는 화합물의 종류와 치료 유형에 따라 달라진다. 투여 계획은 담당의 및 다른 임상적 요인에 의해 결정된다. 어느 한 환자를 위한 투여량은 환자의 신체 사이즈, 체표면적, 나이, 성별, 투여되는 특정 화합물, 투여 시간 및 경로, 치료 유형, 전신 건강 및 동시에 투여되는 다른 약물을 비롯한 다수의 요인에 따라 달라진다. "유효량"은 질환의 경과 및 중증도에 영향을 주어, 그러한 병태의 경감 또는 완화를 유도하기에 충분한 활성 성분의 양을 말하며, 공지된 방법을 이용하여 결정할 수 있다.
치료 방법
본원은 또한, 몇몇 실시형태에서, 본원에 기재된 삼중특이성 항원 결합 단백질을 투여하는 것을 포함하는, 면역계 자극을 필요로 하는 개체의 면역계를 자극하기 위한 방법 및 용도를 제공한다. 일부 경우, 본원에 기재된 삼중특이성 항원 결합 단백질의 투여는 표적 항원을 발현하는 세포를 향한 세포독성을 유발 및/또는 유지한다. 일부 경우, 표적 항원을 발현하는 세포는 암 또는 종양 세포, 바이러스 감염 세포, 박테리아 감염 세포, 자가반응성 T 또는 B 세포, 손상된 적혈구, 동맥 플라크 또는 섬유성 조직이다.
본원은 또한, 치료를 필요로 하는 개체에게 본원에 기재된 삼중특이성 항원 결합 단백질을 투여하는 것을 포함하는, 표적 항원과 관련된 질환, 질병 또는 병태의 치료를 위한 방법 및 용도를 제공한다. 표적 항원과 관련된 질환, 질병 또는 병태로는 바이러스 감염, 박테리아 감염, 자가면역 질환, 이식 거부 반응, 아테롬성 동맥경화증, 또는 섬유증을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다. 다른 실시형태에서, 표적 항원과 관련된 질환, 질병 또는 병태는 증식성 질환, 종양성 질환, 염증성 질환, 면역계 질환, 자가면역 질환, 감염성 질환, 바이러스성 질환, 알레르기성 반응, 기생충성 반응, 이식편대숙주 질환 또는 숙주대이식편 질환이다. 일 실시형태에서, 표적 항원과 관련된 질환, 질병 또는 병태는 암이다. 일례에서, 암은 혈액암이다. 다른 예에서, 암은 고형 종양암이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 몇몇 실시형태에서, "치료" 또는 "치료하는" 또는 "치료된"은, 대상이 원치않는 생리학적 병태, 질병 또는 질환을 늦추거나(완화하거나), 유익한 또는 원하는 임상 결과를 얻는 치유적 처치를 말한다. 본원에 기재된 목적에 있어서, 유익한 또는 원하는 임상 결과로는, 검출 가능하든지 불가능하든지 간에, 증상의 경감; 병태, 질병 또는 질환의 정도의 완화; 병태, 질병 또는 질환의 상태의 안정화(즉, 악화되지 않음); 병태, 질병 또는 질환의 진행의 개시의 지연 또는 둔화; 병태, 질병 또는 질환 상태의 개선; 및 완화(부분적 또는 완전한 완화), 또는 병태, 질병 또는 질환의 호전 또는 개선을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다. 치료는 과도한 정도의 부작용 없이 임상적으로 유의한 반응을 유발하는 것을 포함한다. 또한, 치료를 받지 않을 경우의 예상 생존 기간에 비해 생존 기간을 연장시키는 것을 포함한다. 다른 실시형태에서, "치료" 또는 "치료하는" 또는 "치료된"은, 예를 들어, 질환에 대해 소인이 있는 사람(예를 들어, 유방암 등의 질환에 대한 유전자 마커를 갖는 사람)에 대해, 원치않는 생리학적 병태, 질병 또는 질환의 개시를 지연시키거나 중등도를 감소시키는 것을 목적으로 하는 예방적 조치를 말한다.
본원에 기재된 방법의 몇몇 실시형태에서, 삼중특이성 항원 결합 단백질을 특정 질환, 질병 또는 병태의 치료를 위한 작용제와 함께 투여한다. 작용제는 항체를 이용하는 치료제, 소분자(예를 들어, 화학요법제), 호르몬(스테로이드성, 펩티드 등), 방사선 요법(γ선, X선, 및/또는 방사선 동위원소의 지정 전달, 마이크로파, UV 방사선 등), 유전자 치료제(예를 들어, 안티센스, 레트로바이러스 치료 등) 및 다른 면역치료제를 포함하나, 이들에 한정되지 않는다. 몇몇 실시형태에서, 삼중특이성 항원 결합 단백질은 지사제, 구토 방지제, 진통제, 오피오이드 및/또는 비스테로이드성 소염제와 함께 투여된다. 몇몇 실시형태에서, 삼중특이성 항원 결합 단백질은 수술 전, 중 또는 후에 투여된다.
특정 정의
본원에서 사용되는 바와 같이, "제거 반감기"는 문헌[Goodman and Gillman's The Pharmaceutical Basis of Therapeutics 21-25 (Alfred Goodman Gilman, Louis S. Goodman, and Alfred Gilman, eds., 6th ed. 1980)]에 기재된 바와 같이 통상적인 의미로 사용된다. 요약하면, 이 용어는 약물 제거의 시간 경과의 정량적 척도를 포함하는 것을 의도한다. 대부분의 약물의 제거는 지수적인데(즉, 1차 반응속도를 따름), 왜냐하면 약물 농도가 일반적으로 제거 과정의 포화에 필요한 농도에 가까워지지 않기 때문이다. 지수적 과정의 속도는, 단위 시간당 변화 분율을 나타내는 그 속도 상수(k)에 의해, 또는 과정의 50% 완료에 필요한 그 반감기(t1/2 시간)에 의해 나타내어질 수 있다. 이들 두 상수의 단위는 각각 시간-1 및 시간이다. 반응의 1차 속도 상수 및 반감기는 간단히 연관시킬 수 있고(k×t1/2=0.693), 따라서 상호교환될 수 있다. 1차 제거 반응속도는, 단위 시간당 일정한 비율의 약물이 소실되는 것을 결정하기 때문에, 시간에 대한 약물 농도의 로그의 플롯은 초기 분포 단계 후(즉, 약물 흡수 및 분포가 완료된 후) 항상 선형이다. 약물 제거의 반감기는 그러한 그래프로부터 정확히 결정할 수 있다
실시예
실시예 1: CD20에 대한 예시적인 삼중특이성 항원 결합 단백질의 구성
scFv CD3 결합 도메인의 생성
인간 CD3ε쇄 캐노니컬(canonical) 서열은 Uniprot 수탁 번호 P07766이다. 인간 CD3γ쇄 캐노니컬 서열은 Uniprot 수탁 번호 P09693이다. 인간 CD3δ쇄 캐노니컬 서열은 Uniprot 수탁 번호 P043234이다. CD3ε, CD3γ 또는 CD3δ에 대한 항체를 친화력 성숙과 같은 공지된 기법을 통해 생성한다. 쥐과동물 항-CD3 항체가 출발 물질로서 사용될 경우, 쥐과동물 항-CD3 항체의 인간화가 임상 상황에 필요하며, 이 때 본원에 기재된 삼중특이성 항원 결합 단백질의 치료를 받은 대상에서 마우스 특이적 잔기가 인간-항-마우스 항원(HAMA) 반응을 유발할 수 있다. 인간화는 쥐과동물 항-CD3 항체로부터의 CDR 영역을, 경우에 따라 CDR 및/또는 프레임워크 영역에 다른 변형을 포함하는 적절한 인간 생식세포계 어셉터 프레임워크에 그래프팅함으로써 행한다. 본원에 제공된 바와 같이, 항체 및 항체 단편 잔기 넘버링은 카밧(Kabat)(Kabat E. A. et al, 1991; Chothia et al, 1987)에 따른다.
그러므로, 인간 또는 인간화된 항-CD3 항체가 삼중특이성 항원 결합 단백질의 CD3 결합 도메인에 대한 scFv 서열을 생성하는 데 사용된다. 인간 또는 인간화된 VL 및 VH 도메인을 코딩하는 DNA 서열을 얻고, 구성체를 위한 코돈을, 경우에 따라, 호모 사피엔스(Homo sapiens) 유래의 세포에서의 발현을 위해 최적화한다. VL 및 VH 도메인이 scFv에서 출현하는 순서는 다양하며(즉, VL-VH, 또는 VH-VL 배향), 3개 카피의 "G4S"(서열 번호: 58) 또는 "G4S"(서열 번호: 58) 서브유닛(G4S)3(서열 번호: 56)이 가변 도메인을 연결하여 scFv 도메인을 생성한다. 항-CD3 scFv 플라스미드 구성체는 선택적인 Flag, His 또는 다른 친화성 태그를 가질 수 있으며, HEK293 또는 다른 적절한 인간 또는 포유동물 세포주로 일렉트로포레이션되고 정제된다. 검증 어세이는 FACS에 의한 결합 분석, 프로테온(Proteon)을 이용한 키네틱 분석, 및 CD3-발현 세포의 염색을 포함한다.
scFv CD20 결합 도메인의 생성
CD20은 B 림프구 상에 존재하는 세포 표면 단백질 중 하나이다. CD20 항원은 B 세포 비호지킨 림프종(NHL)의 90% 이상에서 존재하는 것을 포함하여 정상 및 악성 전구 B 및 성숙 B 림프구에서 관찰된다. 이 항원은 조혈모세포, 활성화 B 림프구(플라즈마 세포) 및 정상 조직에 존재하지 않는다. 따라서, 거의 쥐과동물 기원인 몇 종의 항체가 보고되었다: 1F5, 2B8/C2B8, 2H7, 및 1H4.
CD20에 대한 scFv 결합 도메인은 CD30에 대한 scFv 결합 도메인의 생성을 위한 상기 방법과 유사하게 생성된다.
삼중특이성 항원 결합 단백질을 코딩하는 DNA 발현 구성체의 클로닝
도 1에 도시된 바와 같이 구성된 도메인을 갖도록, 항-CD20 scFv 도메인 및 HSA 결합 도메인(예를 들어, 펩티드 또는 VH 도메인)과 조합된 삼중특이성 항원 결합 단백질을 구성하기 위해 항-CD3 scFv 도메인을 사용한다. CHO 세포에서의 삼중특이성 항원 결합 단백질의 발현을 위해, 모든 단백질 도메인의 코딩 서열을 포유동물 발현 벡터 시스템으로 클로닝한다. 요약하면, 펩티드 링커 L1 및 L2와 함께 CD3 결합 도메인, HSA 결합 도메인, 및 CD20 결합 도메인을 코딩하는 유전자 서열을 별도로 합성하고 서브클로닝한다. 그 후, 생성된 구성체를 'CD20 결합 도메인 - L1 - CD3 결합 도메인 - L2 - HSA 결합 도메인'의 순서로 함께 결찰시켜 최종 구성체를 얻는다. 모든 발현 카세트는 단백질 분비 및 정제가 용이하도록 각각 N-말단 신호 펩티드와 C-말단 헥사히스티딘(6xHis) 태그(서열 번호: 59)의 코딩 서열을 포함하도록 디자인된다.
안정하게 형질감염된 CHO 세포에서의 삼중특이성 항원 결합 단백질의 발현
CHO-K1 중국 햄스터 난소 세포(ATCC, CCL-61)(Kao and Puck, Proc. Natl. Acad Sci USA 1968; 60(4):1275-81)의 유도체인 CHO 세포 발현 시스템(Flp-In®, Life Technologies)을 사용한다. Life Technologies가 제공하는 표준 세포 배양 프로토콜에 따라 부착성 세포를 계대배양한다.
현택 배양에 적응시키기 위해, 세포를 조직 배양 플라스크로부터 떼어내어 무혈청 배지에 넣는다. 현탁 배양에 적응된 세포를 10% DMSO 함유 배지에서 동결보존한다.
분비형 삼중특이성 항원 결합 단백질을 안정하게 발현하는 재조합 CHO 세포주를 현탁 배양 적응 세포의 형질감염에 의해 생성한다. 항생제 하이그로마이신 B를 이용한 선택 과정 중에, 생존 세포 밀도를 주 2회 측정하며, 세포를 원심분리하고 새로운 선택 배지에 mL당 0.1x106개 생존 세포의 최대 밀도로 재현탁시킨다. 선택 2∼3주 후 삼중특이성 항원 결합 단백질을 안정하게 발현하는 세포 풀을 회수하고, 그 시점에 세포를 쉐이크 플라스크의 표준 배양 배지로 옮긴다. 재조합 분비형 단백질의 발현은 단백질 젤 전기영동 또는 유세포분석으로 확인한다. 안정한 세포 풀을 DMSO 함유 배지 중에 동결보존한다.
삼중특이성 항원 결합 단백질은 안정하게 형질감염된 CHO 세포주의 10일 반회분식 배양으로 세포 배양 상청액으로의 분비에 의해 생성된다. 10일 후 일반적으로 75% 초과의 배양 생존율로 세포 배양 상청액을 회수한다. 생산 배양물로부터 격일로 샘플을 수집하고 생존율을 평가한다. 회수 당일, 후속 사용 전에 원심분리 및 진공 여과로 세포 배양 상청액을 맑게 만든다.
세포 배양물 상청액 중의 단백질 발현 역가 및 생성물 무결성은 SDS-PAGE로 분석한다.
삼중특이성 항원 결합 단백질의 정제
CHO 세포 배양물 상청액으로부터 2 단계 절차로 삼중특이성 항원 결합 단백질을 정제한다. 구성체에 대해 제1 단계로 친화력 크로마토그래피를 실시한 후 제2 단계로 수퍼덱스 200(Superdex 200)에서 분취용 크기 배제 크로마토그래피(SEC)를 실시한다. 샘플에 대해 완충제 교환을 행하고 1 mg/mL 초과의 전형적 농도까지 한외여과로 농축시킨다. 최종 샘플의 순도 및 균질도(일반적으로 90% 초과)는 각각 환원 및 비환원 조건 하의 SDS-PAGE, 뒤이어 항-HSA 또는 항-이디오타입 항체를 사용한 면역블로팅과 분석용 SEC를 실시하여 평가한다. 정제된 단백질을 사용 시까지 -80℃에 분액으로 저장한디.
실시예 2: 유세포분석에 의한 항원 친화력의 측정
실시예 1의 삼중특이성 항원 결합 단백질에 대해 인간 CD3+ 및 CD20+ 세포 및 사이노몰구스 CD3+ 및 CD20+ 세포에 대한 이들의 결합 친화력을 테스트한다.
CD3+ 및 CD20+ 세포를 실시예 1의 삼중특이성 항원 결합 단백질의 계열 희석액 100 ㎕와 인큐베이션한다. FACS 완충제로 3회 세척한 후, 동일한 완충제 중에서 세포를 10 ㎍/mL의 마우스 단클론 항-이디오타입 항체 0.1 mL와 함께 얼음 위에서 45분 동안 인큐베이션한다. 2차 세척 사이클 후, 이전과 동일한 조건 하에 세포를 15 ㎍/mL의 FITC 접합 염소 항-마우스 IgG 항체 0.1 mL와 함께 인큐베이션한다. 대조군으로서, 세포를 삼중특이성 항원 결합 단백질 없이 항-His IgG, 뒤이어 FITC 접합 염소 항-마우스 IgG 항체와 함께 인큐베이션한다. 그 후, 세포를 다시 세척하고 2 ㎍/mL 프로피듐 요오다이드(PI)를 함유하는 FACS 완충제 0.2 mL에 재현탁시켜 죽은 세포를 배제시킨다. 1x104개의 생세포의 형광을, MXP 소프트웨어(독일 크레펠트 소재의 Beckman-Coulter 제품)를 이용하는 벡만-콜터(Beckman-Coulter) FC500 MPL 유세포분석기 또는 인사이트(Incyte) 소프트웨어(독일 슈발바흐 소재의 Merck Millipore 제품)를 이용하는 밀리포어 구아바 이지사이트(Millipore Guava EasyCyte) 유세포분석기를 이용하여 측정한다. CXP 소프트웨어(독일 크레펠트 소재의 Beckman-Coulter 제품) 또는 인사이트 소프트웨어(독일 슈발바흐 소재의 Merck Millipore 제품)을 이용하여 세포 샘플의 평균 형광 강도를 계산한다. 2차 및 3차 시약만으로 염색한 세포의 형광 강도값을 뺀 후, 그 값을 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)(윈도우용 버전 6.00, GraphPad Software, 미국 캘리포니아주 라 호야)의 원-사이트 결합(쌍곡선)을 위한 방정식을 이용하여 KD 값을 계산하는 데 이용한다.
CD3 결합 친화력 및 교차반응성을 적정과 CD3+ 주르캇(Jurkat) 세포 및 사이노몰구스 CD3+ HSC-F 세포주(JCRB, cat.:JCRB1164)에서의 유세포분석 실험으로 평가한다. CD20 결합 및 교차반응성을 인간 CD20+ 종양 세포주에서 평가한다. 교차반응성의 KD 비는 재조합 인간 또는 재조합 사이노몰구스 항원을 발현하는 CHO 세포주에서 측정된 KD 값을 이용하여 계산한다.
실시예 3: 세포독성 어세이
실시예 1의 삼중특이성 항원 결합 단백질을 이것의, CD20+ 표적 세포에 대한 T 세포 의존성 세포독성의 매개에 대해 시험관내에서 평가한다.
형광으로 표지된 CD20+ REC-1 세포(외투 세포 림프종 세포주, ATCC CRL-3004)를, 실시예 1의 삼중특이성 항원 결합 단백질의 존재 하에, 이펙터 세포로서의 무작위 공여자의 단리된 PBMC 또는 CB15 T 세포(표준화된 T 세포주)와 함께 인큐베이션한다. 가습 인큐베이터에서 37℃로 4 시간 동안 인큐베이션한 후, 표적 세포로부터 상청액으로의 형광 염료의 방출을 분광형광계로 측정한다. 실시예 1의 삼중특이성 항원 결합 단백질 없이 인큐베이션한 표적 세포와 인큐베이션 끝에 사포닌을 첨가하여 완전히 용해시킨 표적 세포가 각각 음성 대조군 및 양성 대조군으로서의 역할을 한다.
측정된 남아있는 살아있는 표적 세포에 기초하여, 특이적 세포 용해의 비율(%)을 하기 식에 따라 계산한다: [1-(살아있는 표적(sample)의 수/살아있는 표적(spontaneous)의 수] x 100%. 그래프패드(GraphPad) 소프트웨어를 이용하여 비선형 회귀/4-파라미터 로지스틱 피트에 의해 S자형 용량 반응 곡선 및 EC50 값을 계산한다. 주어진 항체 농도에 대해 얻어진 용해 값을, 프리즘(Prism) 소프트웨어를 이용한 4 파라미터 로지스틱 피트 분석에 의해 S자형 반응 곡선을 계산하는 데 이용한다.
실시예 4: 삼중특이성 항원 결합 단백질의 약동학적 특성
실시예 1의 삼중특이성 항원 결합 단백질을 동물 연구로 제거 반감기에 대해 평가한다.
삼중특이성 항원 결합 단백질을 0.5 mg/kg 볼루스 주사로 사이노몰구스 원숭이에게 근육내 투여한다. 다른 사이노몰구스 원숭이 그룹은 CD3 및 CD20에 대한 결합 도메인을 갖지만 HSA 결합이 없는 크기가 비슷한 단백질을 투여받는다. 제3 및 제4 그룹은 각각 CD3 및 HSA 결합 도메인을 갖는 단백질과 CD20 및 HSA 결합 도메인을 갖는 단백질을 투여받으며, 둘 다 삼중특이성 항원 결합 단백질과 크기가 비슷하다. 각각의 테스트 그룹은 원숭이 5 마리로 구성된다. 표시된 시점에 혈청 샘플을 채취하고, 계열 희석하고, 단백질의 농도를 CD3 및/또는 CD20에 대한 결합 ELISA를 이용하여 측정한다.
시료 혈장 농도를 이용하여 약동학적 분석을 수행한다. 각각의 시료에 대한 그룹 평균 혈장 데이터는 투여 후 시점에 대해 플로팅할 때 다중 지수 프로파일에 부합한다. 이 데이터는 볼루스 투입과 분포 및 제거 단계의 1차 속도 상수를 갖는 표준 두 구획 모델로 피트된다. 정맥내 투여에 대한 데이터의 베스트 피트의 일반 방정식은 c(t)=Ae-αt+Be-βt이며, 여기서 c(t)는 시간 t에서의 혈장 농도이고, A 및 B는 Y축의 절편이며, α 및 β는 각각 분포 및 제거 단계의 겉보기 1차 속도 상수이다. α 단계는 클리어런스(clearance)의 초기 단계로서 동물의 모든 세포외 체액으로의 단백질의 분포를 반영하는 반면, 감쇠 곡선의 제2 또는 β 단계 부분은 순 혈장 클리어런스를 나타낸다. 이러한 방정식을 피팅하는 방법은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, A=D/V(α-k21)/(α-β), B=D/V(β-k21)/(α-β), 및 α 및 β(α>β인 경우)는 2차 방정식의 근이다: V = 분포 부피, k10 = 제거 속도, k12 = 구획 1에서 구획 2로의 이동 속도 및 k21 = 구획 2에서 구획 1로의 이동 속도, 및 D = 투여량의 추정 파라미터를 이용할 때 r2+(k12+k21+k10)r+k21k10=0.
데이터 분석: 칼레이다그래프(KaleidaGraph)(KaleidaGraph™ V. 3.09 Copyright 1986-1997. Synergy Software. Reading, Pa.)를 이용하여 시간에 대한 농도 프로파일의 그래프를 작성한다. 기록할 수 있는 값보다 적은 값(less than reportable; LTR)으로 기록된 값은 PK 분석에 포함시키지 않고, 그래프로 나타내지 않는다. 약동학적 파라미터는 윈논린(WinNonlin) 소프트웨어(WinNonlin® Professional V. 3.1 WinNonlin™ Copyright 1998-1999. Pharsight Corporation. Mountain View, Calif.)를 이용한 구획 분석으로 결정한다. 약동학적 파라미터를 문헌[Ritschel W A and Kearns G L, 1999, IN: Handbook Of Basic Pharmacokinetics Including Clinical Applications, 5th edition, American Pharmaceutical Assoc., Washington, D.C.]에 기재된 바와 같이 산출한다.
실시예 1의 삼중특이성 항원 결합 단백질은 HSA 결합 도메인이 결여된 단백질에 비해 제거 반감기 증가와 같은 개선된 약동학적 파라미터를 갖는다.
실시예 5: 이종이식 종양 모델
실시예 1의 삼중특이성 항원 결합 단백질을 이종이식 모델에서 평가한다.
암컷 면역 결핍 NOD/scid 마우스에 준치사량으로 방사선을 조사(2 Gy)하고, 4x106개의 라모스(Ramos) RA1 세포를 오른쪽 등 옆구리에 피하 접종한다. 종양이 100 내지 200 mm3에 달하면, 동물을 3개 치료 그룹으로 배분한다. 그룹 2 및 3(각각 8 마리 동물)에 1.5x107개의 활성화된 인간 T 세포를 복강내 주사한다. 3일 후, 계속해서 그룹 3의 동물들을 실시예 1의 삼중특이성 항원 결합 단백질 50 ㎍의 총 9회 정맥 투여량으로 치료한다(qdx9d). 그룹 1 및 2는 비이클만으로 치료한다. 체중 및 종양 부피를 30일 동안 측정한다.
실시예 1의 삼중특이성 항원 결합 단백질로 치료된 동물들은 각각의 비히클로 치료된 대조군 그룹에 비해 종양 성장에 통계적으로 유의적인 지연을 나타내는 것으로 예상된다.
실시예 6: B 세포 림프종 환자에 있어서 실시예 1의 삼중특이성 항원 결합 단백질의 투여에 대한 개념 증명 임상 시험 프로토콜
이것은 실시예 1의 삼중특이성 항원 결합 단백질을 B 세포 림프종을 갖는 환자의 치료제로서 연구하기 위한 I/II상 임상 시험이다.
연구 결과:
1차: 실시예 1의 삼중특이성 항원 결합 단백질의 최대 허용 용량
2차: 실시예 1의 삼중특이성 항원 결합 단백질의 시험관내 반응이 임상 반응과 연관되어 있는지를 확인하기 위함
I상
최대 허용 용량(maximum tolerated dose; MTD)은 임상 I상 섹션에서 결정한다.
1.1
최대 허용 용량(MTD)은 임상 I상 섹션에서 결정한다.
1.2
적격성 기준을 충족하는 환자가 실시예 1의 삼중특이성 항원 결합 단백질의 임상 시험에 참여한다.
1.3
목표는 참여자에서 심각한 또는 관리 불가능한 부작용 없이 안전하게 투여될 수 있는 실시예 1의 삼중특이성 항원 결합 단백질의 최고 용량을 찾는 것이다. 해당 용량은 이전에 연구에 등록한 참여자의 수와 그 용량을 얼마나 잘 견딜 수 있었는지에 따라 달라진다. 모든 참여자가 동일한 용량을 투여받는 것은 아니다.
II상
2.1
실시예 1의 삼중특이성 항원 결합 단백질 치료제를 사용한 치료가 20% 이상의 반응률을 나타내는지를 확인하기 위한 목표로 후속 II상 섹션을 MTD로 치료한다.
II상의 1차 결과 --- 실시예 1의 삼중특이성 항원 결합 단백질의 치료가 임상 반응(폭발 반응, 미미한 반응, 부분 반응 또는 완전 반응)을 얻은 환자의 20% 이상에서 나타나는지를 확인하기 위함.
적격성:
2001년부터 2007년까지의 현행 세계보건기구 분류에 따라 조직 검사로 확인된 새로 진단된 공격성 B 세포 림프종
임의의 단계의 질환
R-CHOP 또는 R-CHOP 유사 요법으로 치료함(+/- 이식).
나이 ≥ 18세
카노프스키 수행도(Karnofsky performance status) ≥ 50% 또는 ECOG 수행도 0-2
기대 여명 ≥ 6주
실시예 7: 삼중특이성 항원 결합 분자의 결합 및 세포독성 활성을 평가하기 위한 방법
단백질 제조
리더 서열이 앞에 있고 6x 히스티딘 태그(서열 번호: 59)가 뒤에 있는 포유동물 발현 벡터 pCDNA 3.4(Invitrogen)에 삼중특이성 분자의 서열을 클로닝하였다. Expi293F 세포(Life Technologies A14527)를 옵티멈 그로쓰 플라스크(Optimum Growth Flasks)(Thomson)에서 Expi293 배지 중에 0.2∼8 x 1e6개 세포/ml로 현탁 배양하였다. 정제된 플라스미드 DNA를 Expi293 발현 시스템 키트(Life Technologies, A14635) 프로토콜에 따라 Expi293 세포에 형질감염시키고, 형질감염 후 4 내지 6일 동안 유지하였다. 탈염 및 친화성 크로마토그래피로 조건 배지를 부분적으로 정제하였다. 그 후, 삼중특이성 단백질을 이온 교환에 의해 정제하거나, 대안으로, 아미콘 울트라(Amicon Ultra) 원심분리 여과 유닛(EMD Millipore)으로 농축시킨 후, 수퍼덱스(Superdex) 200 크기 배제 매체(GE Healthcare)에 적용하여 부형제 함유 중성 완충제에 용해시켰다. 분획 풀링 및 최종 순도는 SDS-PAGE 및 분석용 SEC으로 평가하였다.
친화력 측정
모든 결합 도메인 분자의 친화력은 옥텟(Octet) 인스트러먼트를 사용하여 바이오레이어 간섭측정법으로 측정하였다.
PSMA 친화력은, 인간 PSMA-Fc 단백질(100 nM)을 항-인간 IgG Fc 바이오센서에 120초 동안 로딩하고, 이어서 60초의 베이스라인을 두고, 그 후 삼중특이성 분자의 계열 희석액 중에서 센서 팁을 180초 동안 인큐베이션하여, 결합(association)을 측정하고, 이어서 50초 동안 해리(dissociation)를 측정함으로써 측정하였다. EGFR 및 CD3 친화력은, 인간 EGFR-Fc 단백질 또는 인간 CD3-Flag-Fc 단백질을 각각(100 nM) 항-인간 IgG Fc 바이오센서에 120초 동안 로딩하고, 이어서 60초의 베이스라인을 두고, 그 후 삼중특이성 분자의 계열 희석액 중에서 센서 팁을 180초 동안 인큐베이션하여 결합을 측정하고, 이어서 300초 동안 해리를 측정함으로써 측정하였다. 인간 혈청 알부민(HSA)에 대한 친화력은, 바이오틴화 알부민을 스트렙타비딘 바이오센서에 로딩한 후 CD3 친화력 측정에서와 동일한 키네틱 파라미터에 따라 측정하였다. 모든 단계들은 인산염 완충 염수 중 0.25% 카세인에서 30℃에서 수행되었다.
세포독성 어세이
삼중특이성 분자를 비롯한 T 세포 인게이저(engager)의, T 세포로 하여금 종양 세포를 사멸시키도록 유도할 수 있는 능력을 측정하기 위해, 인간 T 세포 의존성 세포독성(TDCC) 어세이를 이용한다[Nazarian et al. 2015. J Biomol Screen. 20:519-27]. 이 어세이에서, T 세포와 표적 암 세포 세포주를 384웰 플레이트에서 10:1의 비로 함께 혼합하고, 다양한 양의 T 세포 인게이저를 첨가한다. 48 시간 후, T 세포를 세척 제거하여, T 세포에 의해 사멸되지 않은 표적 세포를 플레이트에 부착된 상태로 남긴다. 남아있는 생세포를 정량하기 위해, CellTiter-Glo® 발광 세포 생존력 어세이(Promega)를 이용한다.
사이토카인 어세이
T 세포가 표적 세포 존재 하에 삼중특이성 분자에 의해 활성화된다는 것을 증명하기 위해 TNFα 및 인터페론γ에 대한 AlphaLISA 어세이(Perkin Elmer)를 이용한다. 이 어세이를 위해, 일차 인간 T 세포와 인간 종양 세포를 세포독성 어세이 섹션에서 기재한 바와 같이 테스트 분자 존재 하에 인큐베이션한다. 48 시간 인큐베이션 후, 어세이 상청액 2 ㎕ 분액을 제조업자의 설명서에 따라 분석한다.
확산 어세이
마트리겔(Matrigel) 층(75 ㎕)을 24웰 트랜스웰(Transwell) 인서트(0.4 ㎛)에 첨가한 후, PBS를 위쪽 챔버와 아래쪽 챔버(각각 100 ㎕ 및 1025 ㎕)에 첨가하고, 4℃에서 밤새 평형화하였다. 100 pmol의 IgG 또는 Fab(염소 항-인간 Fc, Jackson ImmunoResearch) 또는 삼중특이성 분자를 위쪽 챔버에 첨가하고, 아래쪽 챔버로의 각 분자의 확산을 각 분자에 특이적인 ELISA로 경시적으로 정량하였다. IgG 및 Fab는 ELISA 플레이트 상에 고정화된 당나귀 항-염소 IgG(Jackson ImmunoResearch)로 포획하였고, 호스래디쉬 퍼옥시다제 접합 당나귀 항-염소 IgG(Jackson ImmunoResearch) 및 TMB 발색으로 검출하였다. 삼중특이성 분자는 ELISA 플레이트 상에 고정화된 인간 혈청 알부민(Athens Research & Technology)으로 포획하였고, 호스래디쉬 퍼옥시다제 접합 항-His 항체(Genscript) 및 TMB 발색으로 검출하였다.
각 시점에서의 상대 확산은 다음과 같이 계산하였다: (시점 = t에서의 아래쪽 챔버에서의 농도 = t)/(시점 = t에서의 위쪽 챔버에서의 농도).
비대응 t 검정을 이용할 때 IgG 분자 및 Fab 또는 삼중특이성 분자 사이에 확산에 있어서 통계적으로 유의한 차이가 확인되었다.
실시예 8: EGFR 표적화 삼중특이성 분자의 친화력 측정
EGFR 표적화 분자 내의 3개의 결합 도메인의 친화력을 옥텟 인스트러먼트를 이용하여 바이오레이어 간섭법으로 측정하고 표 1에 요약하였다.
EGFR 결합 도메인이 분자의 N-말단에 위치하는 삼중특이성 분자가, EGFR 결합 도메인을 중앙에 또는 C-말단 위치에 포함하는 삼중특이성 분자에 비해, EGFR에 대해 유의적으로 더 큰 친화력을 나타내었다. 유사하게, N-말단에 알부민 결합 도메인을 포함하는 삼중특이성 분자 역시 알부민을 중앙 또는 C-말단 위치에 포함하는 것보다 HSA에 대한 더 큰 친화력을 나타내었다. 이에 반해, 모든 삼중특이성 분자가, 삼중특이성 분자 내의 결합 도메인의 위치와 무관하게, 인간 CD3에 대해 매우 유사한 친화력을 나타내었다.
실시예 9: PSMA 표적화 삼중특이성 분자의 친화력 측정
PSMA 표적화 분자 내의 3개의 결합 도메인의 친화력을 옥텟 인스트러먼트를 사용하여 바이오레이어 간섭법으로 측정하였고 표 2에 요약하였다.
N-말단에 알부민 결합 도메인을 포함하는 삼중특이성 분자는 중앙에 또는 C-말단 위치에 알부민 결합 도메인을 포함하는 것보다 HSA에 대한 친화력이 더 컸다. 이에 반해, CD3 결합 도메인의 위치는 그 표적에 대한 친화력을 영향을 주지 않았다. 마찬가지로, PSMA 결합 도메인의 위치는 친화력에 거의 영향을 주지 않았고, 모든 삼중특이성 분자가 서로 3배 내의 인간 PSMA에 대한 친화력을 가졌다.
실시예 10: 삼중특이성 분자를 사용한 세포독성 어세이
일차 인간 T 세포가 종양 표적 의존적으로 인간 종양 세포의 사멸을 유도하도록 하는 능력에 대해 삼중특이성 분자를 T 세포 의존성 세포독성(TDCC) 어세이로 테스트하였다.
EGFR 또는 PSMA에 대한 단일 도메인 항체 유래의 종양 표적화 도메인을 포함하는 삼중특이성 분자는 이중특이성 T 세포 인게이저(BiTE)와 비슷한 방식으로 유효한 세포 사멸을 유도할 수 있다. 도 5 참조.
단일 도메인 항-EGFR 항체를 갖는 6종의 EGFR 표적화 삼중특이성 분자(도 4 참조) 및 항-EGFR scFv를 포함하는 삼중특이성 분자를 NCI-1563 인간 폐 선암종 세포주를 사용하여 TDCC 어세이로 테스트하였다. 비교를 위해, EGFR BiTE를 각각의 어세이에 포함시켰다(Lutterbuese et al. 2007. PNAS 107: 12605-12610). 7종의 모든 EFGR 표적화 삼중특이성 분자 배열이, EGFR BiTE와 유사한 효능으로, 표적 세포를 효과적으로 사멸시키는 것으로 입증되었다(표 3 및 4와 도 6 및 8의 대표적인 데이터 참조). 삼중특이성 분자의 TDCC 활성에 대한 알부민 결합의 영향을 평가하기 위해 15 mg/ml의 인간 혈청 알부민을 첨가하여 TDCC 어세이를 또한 수행하였다. 예상대로, 알부민 결합 도메인이 결여된 EGFR BiTE의 효능은 알부민 부재 또는 존재 시와 유사하였다. 삼중특이성 분자의 효능은 알부민 존재 시에 감소하였지만, 감소량은 분자의 배열에 의존적이었다. 알부민 존재 하에 효능이 최소로 감소한 배열은 EGFR-scFv:C:A 및 E:A:C(항-EGFR-scFv:항-CD3E-scFv:항-ALB-sdAb 및 항-EGFR-sdAb:항-ALB-sdAb:항-CD3E-scFv)였다.
EGFR 표적화 삼중특이성 분자의 결과가 모든 삼중특이성 분자에 적용될 수 있는지를 확인하기 위해, 단일 도메인 항-PSMA 항체 및 항-PSMA scFv를 포함하는 삼중특이성 분자를 갖는 5종의 PSMA 표적화 삼중특이성 분자를 22Rv1 인간 전립선암종 상피세포주를 사용하여 TDCC 어세이로 테스트하였다. 비교를 위해, PSMA BiTE(파소툭시주맙)을 어세이에 포함시켰다. 대표적인 결과를 표 5 및 도 7에 기재하였다. A:C:P 배열(항-PSMA-sdAb:항-CD3E-scFv:항-ALB-sdAb)을 갖는 삼중특이성 분자를 제외하고, PSMA 표적화 삼중특이성 분자의 대부분이 TDCC 어세이에서 PSMA BiTE와 유사한 활성을 가졌다. 이들 삼중특이성 분자를 또한 삼중특이성 분자의 TDCC 활성에 대한 알부민 결합의 영향을 평가하기 위해 15 mg/ml의 인간 혈청 알부민을 함유하는 TDCC 어세이로 테스트하였다. 예상대로, 알부민 결합 도메인이 결여된 PSMA BiTE의 효능은 알부민 존재 또는 부재 시에 유사하였다. 삼중특이성 분자의 효능은 알부민 존재 시에 감소하였지만, 감소량은 분자이 배열에 의존적이었다. 알부민 존재 시에 효능이 최소로 감소한 배열은 P:A:C(항-PSMA-sdAb:항-ALB-sdAb:항-CD3E-scFv)였다.
본원에 기재된 삼중특이성 분자는 다양한 양상의 표적 종양 세포를 이용할 수 있다. 도 5, 6 및 7은 sdAb 유래의 종양 표적화 도메인을 갖는 삼중특이성 분자를 도시하고, 도 7 및 8은 scFv 유래의 종양 결합 도메인을 갖는 삼중특이성 분자가 동일하게 잘 기능할 수 있음을 보여준다. 도 9는, 종양 표적화 도메인이 sdAb 및 scFv와 같은 항체로부터 유래된 구성체에 한정되지 않고, 비면역글로불린 도메인 역시 유효하게 기능할 수 있다는 것을 입증한다. 이 실시예에서는, 휴지 인간 T 세포가 인간 난소암 세포를 사멸시키도록 재유도하기 위해 Her2에 특이적인 7 kDa 파이노머가 사용된다.
실시예 11: 삼중특이성 분자를 사용한 사이토카인 생성 어세이
여기에서 테스트한 삼중특이성 분자가 T 세포를 활성화시켰고 이들 T 세포로 하여금 종양 세포를 사멸시키도록 재유도했음을 확인하기 위해, T 세포의 세포 사멸 활성과 상응하게 나타나는 사이토카인 TNFα 및 IFNγ의 생성을 측정하였는데, 왜냐하면 T 세포는 이들이 활성화되면 상기 사이토카인을 생성하기 때문이다.
도 10 및 11에 도시된 바와 같이, 테스트된 4종의 EGFR 및 PSMA 표적화 삼중특이성 분자가 그 세포 사멸 활성과 유사한 효능으로 TNFα 및 인터페론γ 생성을 자극하였다. 이러한 데이터는, 삼중특이성 분자가 표적 세포를 개입시킬 때 T 세포를 활성화시킨다는 진술과 일치한다.
실시예 12: 확산 어세이
여기에서 분석한 삼중특이성 분자는 종래의 IgG 분자보다 작기 때문에, 단클론 항체보다 더 빠르게 확산하고 조직을 더 잘 침투할 것으로 예상된다. 이러한 특성을 평가하기 위해 마트리겔을 통한 확산/이동 어세이를 개발하였다. 이 목적을 위해, 트랜스웰 어세이 플레이트를, 많은 조직에서 확인되는 복잡한 세포외 환경을 닮은 젤라틴성 단백질 혼합물인 마트리겔로 코팅하였다. 삼중특이성 분자, 전장 IgG 또는 Fab 단편을 위쪽 챔버에 첨가하였다. 8 시간 및 12 시간 후, 매트릭스를 통과하여 이동할 수 있는 매크로분자의 양에 대해 아래쪽 챔버를 평가하였다. 도 12에 도시된 바와 같이, 삼중특이성 분자는 양 시점에서 전장 IgG 분자보다 훨씬 더 빨리 이동하였다.
실시예 13: 인간 CD3ε에 대한 다양한 친화력을 갖는 항-CD3 scFv 변이체의 확인
모(parental) 항-CD3ε 파지의 특성화
모 항-CD3ε은 바이오틴-CD3ε에 대한 우수한 결합력과 바이오틴-HSA에 대한 낮은 결합력을 나타내었다(도 13).
항-CD3ε scFv 파지 라이브러리
중쇄 CDR1, 중쇄 CDR2, 중쇄 CDR3, 경쇄 CDR1, 경쇄 CDR2, 및 경쇄 CDR3 도메인에 대한 단일 치환 라이브러리가 제공되었다. 잔기는 돌연변이 유발을 통해 한번에 하나씩 변경되었다.
클론의 선택 및 결합 친화력의 측정
단일 치환 라이브러리를 바이오틴화 hu-CD3ε에 결합시키고, 세척하고, 용리시키고, 카운팅하였다. 바이오틴화 cynoCD3를 라운드 1 선택 표적으로서 사용하였고, 2개의 독립적 라이브러리로부터의 조합 파지 결합(~2x 선택) 후 4 시간 동안 세척하였다. 바이오틴화 hu-CD3을 라운드 2 선택 표적으로서 사용하였고, 양 라이브러리의 결합(<2x 선택) 후 3 시간 동안 세척하였다. 제2 라운드 선택으로부터 얻은 PCR한 인서트를 pcDNA3.4 His6 발현 벡터로 서브클로닝하였다. 180개 클론을 골라 DNA를 정제하고 시퀀싱하고 Expi293으로 형질감염시켰다. 더 정확한 Kd 측정을 위해 인간 CD3ε에 대해 다양한 친화력을 갖는 16개 클론의 패널을 선택하였다(표 6).
표 1은 3종의 표적 항원에 대한 EGFR 표적화 단일 도메인 항체를 포함하는 삼중특이성 분자의 친화력을 요약한다. 표 약어의 설명: E = 항-EGFR 단일 도메인 항체, C = 항-CD3E scFv, A = 항-알부민 단일 도메인 항체.
표 2는 3종의 표적 항원에 대한 PSMA 표적화 단일 도메인 항체를 포함하는 삼중특이성 분자의 친화력을 요약한다. 표 약어의 설명: P = 항-PSMA 단일 도메인 항체, C = 항-CD3E scFv, A = 항-알부민 단일 도메인 항체.
표 3은, 세포 사멸 어세이에서의, EGFR 표적화 단일 도메인 항체를 포함하는 삼중특이성 분자의 효능을 요약한다. EC50 값은 몰 농도로서 제시된다. 표 약어의 설명: E = 항-EGFR 단일 도메인 항체, C = 항-CD3E scFv, A = 항-알부민 단일 도메인 항체.
표 4는, 세포 사멸 어세이에서의 EGFR 표적화 scFv 항체 및 BiTE 분자를 포함하는 삼중특이성 분자의 효능을 요약한다. EC50 값은 몰 농도로서 제시된다. 표 약어의 설명: E = 항-EGFR 단일 도메인 항체, C = 항-CD3E scFv, A = 항-알부민 단일 도메인 항체.
표 5은, 세포 사멸 어세이에서의, PSMA 표적화 단일 도메인 항체를 포함하는 삼중특이성 분자의 효능을 요약한다. EC50 값은 몰 농도로서 제시된다. 표 약어의 설명: P = 항-PSMA 단일 도메인 항체, C = 항-CD3E scFv, A = 항-알부민 단일 도메인 항체.
본 발명의 바람직한 실시형태를 본원에 제시하고 설명하였지만, 그러한 실시형태는 단지 예로서 제공된 것임이 당업자에게는 명백할 것이다. 본 발명으로부터 벗어남이 없이 다양한 변경, 수정 및 치환이 이루어질 것이다. 본 발명을 실시함에 있어서 본원에 기재된 본 발명의 실시형태의 다양한 대안이 이용될 수 있는 것으로 이해되어야 한다. 이하의 청구범위가 본 발명의 범위를 한정하고 이러한 청구범위 내의 방법 및 구조와 그 균등물이 청구범위에 의해 포괄되는 것을 의도한다.
SEQUENCE LISTING
<110> HARPOON THERAPEUTICS, INC.
<120> TRISPECIFIC BINDING PROTEINS AND METHODS OF USE
<130> 47517-701.601
<140>
<141>
<150> 62/305,088
<151> 2016-03-08
<150> 62/165,833
<151> 2015-05-22
<150> 62/165,153
<151> 2015-05-21
<160> 60
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 515
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Ala Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Arg Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Gly Trp Phe Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Phe Val
35 40 45
Val Ala Ile Asn Trp Ser Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Met Tyr
65 70 75 80
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
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Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn
340 345 350
Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
355 360 365
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
370 375 380
Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr
385 390 395 400
Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly
405 410 415
Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly
420 425 430
Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly
435 440 445
Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu
450 455 460
Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val
465 470 475 480
Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr
485 490 495
Val Leu His His His His His His
500
<210> 16
<211> 451
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 16
Gly Val Thr Leu Phe Val Ala Leu Tyr Asp Tyr Thr Ser Tyr Asn Thr
1 5 10 15
Arg Asp Leu Ser Phe His Lys Gly Glu Lys Phe Gln Ile Leu Arg Met
20 25 30
Glu Asp Gly Val Trp Trp Glu Ala Arg Ser Leu Thr Thr Gly Glu Thr
35 40 45
Gly Tyr Ile Pro Ser Asn Tyr Val Ala Pro Val Asp Ser Ile Gln Gly
50 55 60
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly
65 70 75 80
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala
85 90 95
Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala
100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu
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Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe
165 170 175
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210 215 220
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Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu
325 330 335
Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys
340 345 350
Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe Gly Met Ser Trp Val Arg
355 360 365
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370 375 380
Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile
385 390 395 400
Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu
405 410 415
Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu
420 425 430
Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His
435 440 445
His His His
450
<210> 17
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 17
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr
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35 40 45
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65 70 75 80
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85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp
100 105 110
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115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val
130 135 140
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180 185 190
Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu
195 200 205
Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp
210 215 220
Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe
225 230 235 240
Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
245 250 255
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
260 265 270
Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
275 280 285
Ser Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
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Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp
305 310 315 320
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr
325 330 335
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Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu
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370 375 380
Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu
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Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Asp Phe Asp Phe Ala Ala Tyr Asp Met
405 410 415
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420 425 430
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485 490 495
His His His His
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<210> 18
<211> 500
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 18
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
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Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val
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65 70 75 80
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100 105 110
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Ser Cys Ala Ala Ser Asp Phe Asp Phe Ala Ala Tyr Asp Met Ser Trp
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Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
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355 360 365
Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
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Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser
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Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg
420 425 430
Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg
435 440 445
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465 470 475 480
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His His His His
500
<210> 19
<211> 500
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 19
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
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Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
245 250 255
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro
260 265 270
Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser
275 280 285
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Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys
325 330 335
Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr
340 345 350
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355 360 365
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Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Asp Phe Asp Phe Ala Ala Tyr Asp Met
405 410 415
Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Val Ala Ile
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435 440 445
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450 455 460
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485 490 495
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500
<210> 20
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 20
Asp Ile Lys Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala
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20 25 30
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Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu
225 230 235 240
Glu Leu Lys
<210> 21
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 21
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Lys Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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65 70 75 80
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100 105 110
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115
<210> 22
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 22
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
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50 55 60
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<210> 23
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 23
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
20 25 30
Pro Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 24
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 24
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Pro Asn Ser Val Ser Thr Ser Leu Gly Ser
1 5 10 15
Thr Val Lys Leu Ser Cys Thr Leu Ser Ser Gly Asn Ile Glu Asn Asn
20 25 30
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100 105 110
<210> 25
<211> 243
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 25
Asp Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr
20 25 30
Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
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Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ala Asp Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser
130 135 140
Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys
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Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
165 170 175
Gly Lys Ala Pro Lys Arg Trp Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Val Ala Ser
180 185 190
Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser
195 200 205
Leu Thr Ile Asn Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys
210 215 220
Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val
225 230 235 240
Glu Ile Lys
<210> 26
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 26
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr
20 25 30
Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
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100 105 110
Thr Pro Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 27
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 27
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
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Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
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65 70 75 80
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100 105
<210> 28
<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 28
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
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115 120 125
<210> 29
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 29
Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser
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<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 30
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
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Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Lys Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Asn Ser Gly Tyr Gly His Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ala Ser
115 120
<210> 31
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 31
Ala Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro
1 5 10 15
Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser
20 25 30
Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln
65 70 75 80
Ser Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Ile Asn Trp Pro
85 90 95
Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 32
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 32
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Ser
20 25 30
Thr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Ser Ala Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Arg Gln Val His Tyr Asp Tyr Asn Gly Phe Pro Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 33
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 33
Gln Val Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Phe Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr
35 40 45
Asp Ser Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Thr Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Arg Asn Pro Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Gln Ile Thr Arg
100 105
<210> 34
<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 34
Glu Val Lys Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Lys Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Gln Ser Ile
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Met Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ala
115 120 125
<210> 35
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 35
Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Ser Ala Leu Thr Thr Ser Pro Gly Glu
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser
20 25 30
Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Glu Lys Pro Asp His Leu Phe Thr Gly
35 40 45
Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Leu Ile Gly Asp Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala
65 70 75 80
Gln Thr Glu Asp Glu Ala Ile Tyr Phe Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn
85 90 95
Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110
<210> 36
<211> 249
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 36
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Ala Val Val
130 135 140
Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu
145 150 155 160
Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn
165 170 175
Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly
180 185 190
Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu
195 200 205
Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Ala Gln Pro Glu Asp
210 215 220
Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Leu Trp Val Phe
225 230 235 240
Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
245
<210> 37
<211> 245
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 37
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr
20 25 30
Thr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Thr Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Tyr Asp Asp His Tyr Ser Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Pro Asp Ile Val Leu
115 120 125
Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val Thr
130 135 140
Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln
145 150 155 160
Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr Asp Thr Ser Lys
165 170 175
Leu Ala Ser Gly Val Pro Ala His Phe Arg Gly Ser Gly Ser Gly Thr
180 185 190
Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Gly Met Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr
195 200 205
Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Phe Thr Phe Gly Ser Gly
210 215 220
Thr Lys Leu Glu Ile Asn Arg Ala Asp Thr Ala Ala Ala Gly Ser His
225 230 235 240
His His His His His
245
<210> 38
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 38
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Tyr
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Asp Phe Met Gly Pro His Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Arg Thr Ser Met Leu Pro Met Lys Gly Lys Phe Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 39
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 39
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Glu Tyr
20 25 30
Asn Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Thr Ile Leu Pro His Gly Asp Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gln Asp Pro Leu Tyr Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 40
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 40
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Lys Ile Ala Thr Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Arg Ser Ser Ser Leu Gln Ser Ala Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Val Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Tyr Ala Val Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 41
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 41
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Arg Asn Ser Pro Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Tyr Arg Val Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 42
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 42
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Phe
20 25 30
Gly Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Val Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Ser Leu Gly Asp Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Ile Gly Gly Ser Leu Asn Pro Gly Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 43
<211> 45
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 43
Leu Lys Glu Ala Lys Glu Lys Ala Ile Glu Glu Leu Lys Lys Ala Gly
1 5 10 15
Ile Thr Ser Asp Tyr Tyr Phe Asp Leu Ile Asn Lys Ala Lys Thr Val
20 25 30
Glu Gly Val Asn Ala Leu Lys Asp Glu Ile Leu Lys Ala
35 40 45
<210> 44
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 44
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Ile Asp Leu Ser Asn Tyr
20 25 30
Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ile Ile Trp Ala Ser Gly Thr Thr Phe Tyr Ala Thr Trp Ala Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Thr Val Pro Gly Tyr Ser Thr Ala Pro Tyr Phe Asp Leu Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 45
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 45
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ser Ser Pro Ser Val Trp Ser Asn
20 25 30
Phe Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Glu Ala Ser Lys Leu Thr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gly Gly Gly Tyr Ser Ser Ile
85 90 95
Ser Asp Thr Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr
100 105 110
<210> 46
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 46
Ala Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Phe
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Pro Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Gln Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 47
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 47
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 48
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 48
Ala Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Gly Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ala Cys Ala Ala Ser Glu Arg Ile Phe Asp Leu Asn
20 25 30
Leu Met Gly Trp Tyr Arg Gln Gly Pro Gly Asn Glu Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Thr Cys Ile Thr Val Gly Asp Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Met Asp Tyr Thr Lys Gln Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu His Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Gly Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Lys Ile Arg Arg Thr Trp His Ser Glu Leu Trp Gly Gln Gly Thr Gln
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 49
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(20)
<223> This sequence may encompass 1-10 "Gly Ser" repeating units,
wherein some positions may be absent
<400> 49
Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser
1 5 10 15
Gly Ser Gly Ser
20
<210> 50
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(30)
<223> This sequence may encompass 1-10 "Gly Gly Ser" repeating
units, wherein some positions may be absent
<400> 50
Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser
20 25 30
<210> 51
<211> 40
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(40)
<223> This sequence may encompass 1-10 "Gly Gly Gly Ser" repeating
units, wherein some positions may be absent
<400> 51
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
20 25 30
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
35 40
<210> 52
<211> 40
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(40)
<223> This sequence may encompass 1-10 "Gly Gly Ser Gly" repeating
units, wherein some positions may be absent
<400> 52
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly
20 25 30
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly
35 40
<210> 53
<211> 50
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(50)
<223> This sequence may encompass 1-10 "Gly Gly Ser Gly Gly"
repeating units, wherein some positions may be absent
<400> 53
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
1 5 10 15
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
20 25 30
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
35 40 45
Gly Gly
50
<210> 54
<211> 50
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(50)
<223> This sequence may encompass 1-10 "Gly Gly Gly Gly Ser"
repeating units, wherein some positions may be absent
<400> 54
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
20 25 30
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
35 40 45
Gly Ser
50
<210> 55
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 55
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser
20
<210> 56
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 56
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
<210> 57
<211> 5
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
Sortase recognition sequence
<400> 57
Leu Pro Glu Thr Gly
1 5
<210> 58
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 58
Gly Gly Gly Gly Ser
1 5
<210> 59
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
6xHis tag
<400> 59
His His His His His His
1 5
<210> 60
<211> 6
<212> PRT
<213> Unknown
<220>
<223> Description of Unknown:
Sortase recognition sequence
<400> 60
Leu Pro Glu Thr Gly Gly
1 5
Claims (57)
- 삼중특이성 항원 결합 단백질로서,
(a) 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 제1 도메인(A);
(b) 반감기 연장 도메인인 제2 도메인(B); 및
(c) 표적 항원에 특이적으로 결합하는 제3 도메인(C)
을 포함하고, 상기 도메인들이 H2N-(A)-(C)-(B)-COOH, H2N-(B)-(A)-(C)-COOH, 또는 H2N-(C)-(B)-(A)-COOH의 순서로, 또는 링커 L1 및 L2에 의해 연결되는 것인 삼중특이성 항원 결합 단백질. - 제1항에 있어서, 제1 도메인이, 각각 인간 CD3에 특이적으로 결합할 수 있는 가변 경쇄 및 가변 중쇄를 포함하는 것인 삼중특이성 항원 결합 단백질.
- 제2항에 있어서, 가변 경쇄가 λ(람다) 경쇄인 삼중특이성 항원 결합 단백질.
- 제2항에 있어서, 가변 경쇄가 κ(카파) 경쇄인 삼중특이성 항원 결합 단백질.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 도메인이 인간 CD3에 특이적인 단일쇄 가변 단편(scFv)을 포함하는 것인 삼중특이성 항원 결합 단백질.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 도메인이 CD3ε(엡실론)에 특이적인 것인 삼중특이성 항원 결합 단백질.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 도메인이 CD3δ(델타)에 특이적인 것인 삼중특이성 항원 결합 단백질.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 도메인이 CD3γ(감마)에 특이적인 것인 삼중특이성 항원 결합 단백질.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 도메인이 무로모납(muromonab)-CD3(OKT3), 오텔릭시주맙(otelixizumab)(TRX4), 테플리주맙(teplizumab)(MGA031), 비실리주맙(visilizumab)(Nuvion), SP34, X35, VIT3, BMA030(BW264/56), CLB-T3/3, CRIS7, YTH12.5, F111-409, CLB-T3.4.2, TR-66, WT32, SPv-T3b, 11D8, XIII-141, XIII-46, XIII-87, 12F6, T3/RW2-8C8, T3/RW2-4B6, OKT3D, M-T301, SMC2, F101.01, UCHT-1 및 WT-31로 이루어진 군으로부터 선택되는 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하는 것인 삼중특이성 항원 결합 단백질.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 도메인이 인간화된 또는 인간의 것인 삼중특이성 항원 결합 단백질.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 도메인이 CD3 발현 세포 상의 CD3에 대해 1000 nM 이하의 KD 결합력을 갖는 것인 삼중특이성 항원 결합 단백질.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 도메인이 CD3 발현 세포 상의 CD3에 대해 100 nM 이하의 KD 결합력을 갖는 것인 삼중특이성 항원 결합 단백질.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 도메인이 CD3 발현 세포 상의 CD3에 대해 10 nM 이하의 KD 결합력을 갖는 것인 삼중특이성 항원 결합 단백질.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 도메인이 사이노몰구스 CD3과 교차반응성을 갖는 것인 삼중특이성 항원 결합 단백질.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 도메인이 본원에 제공된 아미노산 서열을 포함하는 것인 삼중특이성 항원 결합 단백질.
- 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 도메인이 인간 혈청 알부민에 결합하는 것인 삼중특이성 항원 결합 단백질.
- 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 도메인이 scFv, 중쇄 가변 도메인(VH), 경쇄 가변 도메인(VL), 단일 도메인 항체, 펩티드, 리간드, 또는 소분자를 포함하는 것인 삼중특이성 항원 결합 단백질.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 도메인이 scFv를 포함하는 것인 삼중특이성 항원 결합 단백질.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 도메인이 VH 도메인을 포함하는 것인 삼중특이성 항원 결합 단백질.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 도메인이 VL 도메인을 포함하는 것인 삼중특이성 항원 결합 단백질.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 도메인이 단일 도메인 항체를 포함하는 것인 삼중특이성 항원 결합 단백질.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 도메인이 펩티드를 포함하는 것인 삼중특이성 항원 결합 단백질.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 도메인이 리간드를 포함하는 것인 삼중특이성 항원 결합 단백질.
- 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 도메인이 소분자체를 포함하는 것인 삼중특이성 항원 결합 단백질.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 제3 도메인이 표적 항원에 특이적으로 결합하는 scFv, VH 도메인, VL 도메인, 비-Ig 도메인, 리간드, 노틴, 또는 소분자체를 포함하는 것인 삼중특이성 항원 결합 단백질.
- 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 제3 도메인이 세포 표면 분자에 특이적인 것인 삼중특이성 항원 결합 단백질.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 제3 도메인이 종양 항원에 특이적인 것인 삼중특이성 항원 결합 단백질.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 링커 L1 및 L2가 펩티드 링커인 삼중특이성 항원 결합 단백질.
- 제28항에 있어서, 링커 L1 및 L2가 독립적으로 약 20개 이하의 아미노산 잔기로 이루어지는 것인 삼중특이성 항원 결합 단백질.
- 제29항에 있어서, 링커 L1 및 L2가 각각 독립적으로 (GS)n(서열 번호: 49), (GGS)n(서열 번호: 50), (GGGS)n(서열 번호: 51), (GGSG)n(서열 번호: 52), (GGSGG)n(서열 번호: 53), 또는 (GGGGS)n(서열 번호: 54)로부터 선택되고, 여기서 n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10인 삼중특이성 항원 결합 단백질.
- 제28항에 있어서, 링커 L1 및 L2가 각각 독립적으로 (GGGGS)4(서열 번호: 55) 또는 (GGGGS)3(서열 번호: 56)인 삼중특이성 항원 결합 단백질.
- 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 링커 L1 및 L2가 화학적 링커인 삼중특이성 항원 결합 단백질.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 도메인이 단백질의 N-말단에 위치하는 것인 삼중특이성 항원 결합 단백질.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 도메인이 단백질의 N-말단에 위치하는 것인 삼중특이성 항원 결합 단백질.
- 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 제3 도메인이 단백질의 N-말단에 위치하는 것인 삼중특이성 항원 결합 단백질.
- 제1항 내지 제32항, 제34항 및 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 제1 도메인이 단백질의 C-말단에 위치하는 것인 삼중특이성 항원 결합 단백질.
- 제1항 내지 제33항 및 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 도메인이 단백질의 C-말단에 위치하는 것인 삼중특이성 항원 결합 단백질.
- 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 제3 도메인이 단백질의 C-말단에 위치하는 것인 삼중특이성 항원 결합 단백질.
- 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 약 80 kDa 미만인 삼중특이성 항원 결합 단백질.
- 제1항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 약 50 kDa 내지 약 75 kDa인 삼중특이성 항원 결합 단백질.
- 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 약 50 kDa 미만인 삼중특이성 항원 결합 단백질.
- 제1항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 약 40 kDa 미만인 삼중특이성 항원 결합 단백질.
- 제1항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 약 20 kDa 내지 약 40 kDa인 삼중특이성 항원 결합 단백질.
- 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 제거 반감기가 약 50 시간 이상인 삼중특이성 항원 결합 단백질.
- 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 제거 반감기가 약 100 시간 이상인 삼중특이성 항원 결합 단백질.
- 제1항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 동일한 표적 항원에 대한 IgG에 비해 조직 침투성이 증가된 것인 삼중특이성 항원 결합 단백질.
- 삼중특이성 항원 결합 단백질로서,
(a) 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 제1 도메인(A);
(b) 반감기 연장 도메인인 제2 도메인(B); 및
(c) 표적 항원에 특이적으로 결합하는 제3 도메인(C)
을 포함하고, 상기 도메인들이 H2N-(A)-(B)-(C)-COOH, H2N-(A)-(C)-(B)-COOH, H2N-(B)-(A)-(C)-COOH, H2N-(B)-(C)-(A)-COOH, H2N-(C)-(B)-(A)-COOH, 또는 H2N-(C)-(A)-(B)-COOH의 순서로 링커 L1 및 L2에 의해 연결되며,
상기 제1 도메인은 100 nM 초과의 KD로 인간 CD3에 결합하는 것인 삼중특이성 항원 결합 단백질. - 삼중특이성 항원 결합 단백질로서,
(a) 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 제1 도메인(A);
(b) 반감기 연장 도메인인 제2 도메인(B); 및
(c) 표적 항원에 특이적으로 결합하는 제3 도메인(C)
을 포함하고, 상기 도메인들이 H2N-(A)-(B)-(C)-COOH, H2N-(A)-(C)-(B)-COOH, H2N-(B)-(A)-(C)-COOH, H2N-(B)-(C)-(A)-COOH, H2N-(C)-(B)-(A)-COOH, 또는 H2N-(C)-(A)-(B)-COOH의 순서로 링커 L1 및 L2에 의해 연결되며,
상기 단백질의 분자량이 55 kDa 미만인 삼중특이성 항원 결합 단백질. - 삼중특이성 항원 결합 단백질로서,
(a) 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 제1 도메인(A);
(b) 반감기 연장 도메인인 제2 도메인(B); 및
(c) 표적 항원에 특이적으로 결합하는 제3 도메인(C)
을 포함하고, 상기 도메인들이 H2N-(A)-(B)-(C)-COOH, H2N-(A)-(C)-(B)-COOH, H2N-(B)-(A)-(C)-COOH, H2N-(B)-(C)-(A)-COOH, H2N-(C)-(B)-(A)-COOH, 또는 H2N-(C)-(A)-(B)-COOH의 순서로 링커 L1 및 L2에 의해 연결되며,
상기 B가 혈청 알부민에 결합하는 단일 도메인 항체를 포함하는 것인 삼중특이성 항원 결합 단백질. - 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 따른 삼중특이성 항원 결합 단백질 디아바디를 코딩하는 폴리뉴클레오티드.
- 제50항의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 벡터.
- 제51항에 따른 벡터에 의해 형질전환된 숙주 세포.
- (i) 제1항 내지 제49항 중 어느 한 항에 따른 삼중특이성 항원 결합 단백질, 제50항에 따른 폴리뉴클레오티드, 제51항에 따른 벡터 또는 제52항에 따른 숙주 세포 및 (ii) 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물.
- 제1항의 삼중특이성 항원 결합 단백질의 제조 방법으로서, 제1항의 삼중특이성 항원 결합 단백질을 코딩하는 핵산 서열을 포함하는 벡터에 의해 형질전환 또는 형질감염된 숙주를 단백질의 발현이 가능한 조건 하에 배양하는 단계 및 생성된 단백질을 배양물로부터 회수하고 정제하는 단계를 포함하는 제조 방법.
- 증식성 질환, 종양성 질환, 염증성 질환, 면역계 질환, 자가면역 질환, 감염성 질환, 바이러스성 질환, 알레르기성 반응, 기생충성 반응, 이식편대숙주 질환 또는 숙주대이식편 질환을 치료 또는 개선하는 방법으로서, 제1항의 삼중특이성 항원 결합 단백질을 상기 치료 또는 개선이 필요한 대상에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제55항에 있어서, 대상이 인간인 방법.
- 제55항에 있어서, 제1항의 삼중특이성 항원 결합 단백질과 함께 작용제를 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
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