KR20210100654A - Cd3 항체 및 그의 약제학적 용도 - Google Patents
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Abstract
본 개시내용은 CD3 항체 및 이의 약제학적 용도에 관련된다. 구체적으로, 본 개시내용은 CD3 항체 및 또 다른 표적의 결합 분자를 사용함에 의해 다중-특이성 항체를 형성하는 것에 관련된다. 다중-특이성 항체는 CD3 및 또 다른 종양-연관 항원에 동시에 결합할 수 있고, 종양-연관 항원-발현 세포를 결합하면서 CD3-양성 T 세포를 결합하고 활성화시킬 수 있어, 그에 따라 종양-연관 항원을 발현하는 종양 세포를 T 세포가 구체적으로 사멸하도록 촉진한다. 또는, 본 개시내용은 또한 다중-특이적 항체의 제조 및 적용을 제공한다.
Description
본 발명은 CD3 항체 예컨대 인간화(humanized) CD3 항체, 및 CD3과 종양-연관(tumor-associated) 항원(들)에 동시에 결합하는 다중특이적 항체에 관한 것이다.
본 명세서에서 설명은 단지 본 발명에 대한 배경 정보를 제공하고, 반드시 선행기술을 구성하지는 않는다.
CD3은 4개의 상이한 사슬로 구성된 T 세포 공-수용체(co-receptor)이다(Wucherpfennig, KW 등(2010) Structural Biology of The T cell Receptor: Insights Into Receptor Assembly, Ligand Recognition, and Initiation of Signaling, Cold Spring Harb. Perspect. Biol. 2(4):A005140; pages 1-14; Chetty, R. 등(1994) CD3:Structure, Function, And Role Of Immunostaining In Clinical Practice, J. Pathol. 173(4):303-307; Guy, C.S. 등(2009) Organization of Proximal Signal Initiation at the TCR:CD3 Complex, Immunol.Rev.232(1):7-21).
포유동물에서, CD3 다중-서브유닛에 의해 형성된 복합체(complex)는 T 림프구에서 활성화 신호를 생성하는 T 세포 수용체(TCR) 분자와 관련된다(Smith-Garvin, JE 등(2009) T Cell Activation, Annu. Rev. Immunol. 27:591-619). CD3의 부재(absence)에서, TCR은 적절하게 조립될 수 없을 뿐아니라 분해될 수 없다(Thomas, S. 등(2010) Molecular Immunology Lessons From Therapeutic T cell Receptor Gene Transfer, Immunology 129(2): 170-177). 연구는 CD3이 모든 성숙한 T 세포의 멤브레인에 결합하고 다른 세포 유형에는 거의 결합하지 않는다는 것을 밝혀냈다(Janeway, C.A. 등(2005): Immunobiology: The Immune System in Health and Disease, 6th Edition, Garland Science Publishing, NY, pp.214-216; Sun, Z.J. 등(2001) Mechanisms Contributing to T Cell Receptor Signaling and Assembly Revealed by the Solution Structure of an Ectodomain Fragment of the CD3ε: γ Heterodimer, Cell 105(7): 913-923; Kuhns, M.S. 등(2006) Deconstructing the Form and Function of the TCR/CD3 Complex, Immunity. 2006 Feb, 24(2): 133-139).
T 세포 상의 T 세포 수용체(TCR) 복합체의 불변(constant) CD3ε 신호전달 구성요소가 T 세포와 종양 세포 사이 면역학적 시냅스의 형성을 촉진하는 표적으로 사용되었다. CD3 및 종양 항원(들)의 공동-참여는 T 세포를 활성화하여, 종양 항원(들)을 발현하는 종양 세포의 용해를 초래한다(Baeuerle 등(2011) Bispecific T Cell Engager for Cancer Therapy, In: Bispecific Antibodies, Kontermann, R.E.(Ed.) Springer-Verlag; 2011:273-287). 이 방법은 이중특이적 항체가 종양 세포에 대한 것과 같은 높은 특이성으로 T 세포 구획(compartment)과 충분히 상호작용하도록 허용하고, 본 방법은 다양한 세포 표면 종양 항원에 대해 널리 적용가능하다.
B7H3은 B7 계열의 일원이고 유형 I 막관통 단백질에 속한다. 그것은 아미노 말단에 신호 펩타이드, 세포외 면역글로불린-유사 가변 영역(IgV), 불변 영역(IgC), 막관통 영역 및 45 아미노산을 포함하는 세포질 꼬리 영역을 함유한다(Tissue Antigens. 2007 Aug; 70(2): 96-104). 현재, B7H3은 주로 두 유형의 스플라이싱 형태인, B7H3a 및 B7H3b을 갖는다. B7H3a의 세포외 세그먼트는, 또한 2IgB7H3으로 알려져 있는, 2개 면역글로불린 도메인인, IgV-IgC로 구성되는 반면, B7H3b의 세포외 세그먼트는, 또한 4IgB7H3으로 알려져 있는, 4개의 면역글로불린 도메인인, IgV-IgC-IgV-IgC로 구성된다.
B7H3 단백질은 정상 조직 및 세포에 부재(absent)하거나, 또는 정상 조직 및 세포에서 극도로 저수준으로 발현된다; 그러나, 그것은 다양한 종양 조직에서 잘 발현되고 종양 진행, 환자 생존 및 예후에 밀접하게 관련된다. B7H3은 다양한 암 유형, 특히 비-소세포 폐암, 신장암, 요로상피암, 결장직장암, 전립선암, 다형상 교모세포종(glioblastoma multiforme), 난소암 및 췌장암에서 과-발현된다는 것이 임상적으로 보고되었다.(Lung Cancer. 2009 Nov; 66(2): 245-249; Clin Cancer Res. 2008 Aug 15; 14(16): 5150-5157). 또한, B7H3의 발현 강도는 전립선암에서 병리적 악성종양과 임상적으로 양으로(positively) 상관되고(예컨대 종양 부피, 전립선을 넘은 침입 또는 글리슨 점수(Gleason score)), 그리고 또한 암 진행과 상관된다는 것이 또한 문헌에 보고되었다(Cancer Res. 2007 Aug 15; 67(16): 7893-7900). 유사하게, B7H3의 발현은 다형상 교모세포종에서 무사고 생존(event-free survival)과 음으로(negatively) 상관되고, B7H3의 발현은 췌장암에서 림프 전이 및 병리적 진행과 상관된다. 따라서, B7H3은 새로운 종양 마커 및 잠재적인 치료 표적으로 간주된다.
본 개시내용은 인간 CD3에 특이적으로 결합할 수 있는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
일 양태에서, 본 개시내용은 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공하며, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서 경쇄 가변 영역은 각각 서열번호: 48, 49, 및 50에서 나타낸 바와 같은 LCDR1, LCDR2, 및 LCDR3을 포함하고,
중쇄 가변 영역은 다음의 i) 내지 v)로 구성된 군으로부터 선택된 임의의 하나이다:
i) 각각 서열번호: 37, 38 및 39에서 나타낸 바와 같은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역;
ii) 각각 서열번호: 37, 40 및 41에서 나타낸 바와 같은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역;
iii) 각각 서열번호: 37, 40 및 42에서 나타낸 바와 같은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역;
iv) 각각 서열번호: 37, 40 및 43에서 나타낸 바와 같은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및
v) 각각 서열번호: 37, 47 및 45에서 나타낸 바와 같은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역.
일부 구현예에서, 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 인간화(humanized) 항체 또는 이의 항원-결합 단편이다.
일부 구현예에서, 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호: 36의 경쇄 가변 영역 및/또는 서열번호: 29, 30, 31, 32 및 35로 구성된 군으로부터 선택된 임의의 하나에서 나타낸 바와 같은 중쇄 가변 영역을 포함한다.
일부 구현예에서, 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 항체 경쇄 불변 영역 및/또는 중쇄 불변 영역을 추가로 포함하며; 선택적으로, 경쇄 불변 영역은 인간 카파, 람다 사슬 또는 그의 변이체의 경쇄 불변 영역이고, 중쇄 불변 영역은 인간 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 또는 그의 변이체의 중쇄 불변 영역이다.
일부 구현예에서, 항원-결합 단편은 Fab, Fab', F(ab')2, 이량체화된 V 영역(디아바디) 및 디설파이드-안정화된 V 영역(dsFv)으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 상기에 기재된 바와 같은 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 경쇄 가변 영역 및 중쇄 가변 영역을 포함하는 단쇄(single-chain) 항체를 제공한다.
일부 구현예에서, 단쇄 항체의 서열은 서열번호: 55, 56, 57, 58, 61, 62, 63, 64, 65 또는 68에서 나타낸 바와 같다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 인간 CD3 및 종양-연관 항원(들)(tumor-associated antigen(s))(TAA)에 특이적으로 결합하는 다중특이적 항체를 제공하며, 다중특이적 항체는 상기에 기재된 바와 같은 단쇄 항체 또는 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다.
다중특이적 항체의 일부 구현예에서, 종양-연관 항원은 AFP, ALK, B7H3, BAGE 단백질, BCMA, BIRC5(서바이빈 survivin), BIRC7, β-카테닌, brc-ab1, BRCA1, BORIS, CA9, CA125, 탄산탈수효소 IX (carbonic anhydrase IX), 카스파제-8, CALR, CCR5, CD19, CD20(MS4A1), CD22, CD30, CD33, CD38, CD40, CD123, CD133, CD138, CDK4, CEA, 크라우딘 18.2, 사이클린-B1, CYP1B1, EGFR, EGFRvIII, ErbB2/Her2, ErbB3, ErbB4, ETV6-AML, EpCAM, EphA2, Fra-1, FOLR1, GAGE 단백질(예컨대 GAGE-1, -2), GD2, GD3, GloboH, 글리피칸-3, GM3, gp100, Her2, HLA/B-raf, HLA/k-ras, HLA/MAGE-A3, hTERT, IL13Rα2, LMP2, κ-Light, LeY, MAGE 단백질(예컨대 MAGE-1, -2, -3, -4, -6 및 -12), MART-1, 메소텔린(mesothelin), ML-IAP, MOv-γ, Muc1, Muc2, Muc3, Muc4, Muc5, Muc16(CA-125, MUM1, NA17, NKG2D, NY-BR1, NY-BR62, NY-BR85, NY-ESO1, OX40, p15, p53, PAP, PAX3, PAX5, PCTA-1, PLAC1, PRLR, PRAME, PSMA(FOLH1), RAGE 단백질, Ras, RGS5, Rho, ROR1, SART-1, SART-3, STEAP1, STEAP2, TAG-72, TGF-β, TMPRSS2, Thompson-nouvelle 항원(Tn), TRP-1, TRP-2, 티로시나제, 유로플라킨-3 및 5T4(영양아세포당단백질 Trophoblast glycoprotein))로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 종양-연관 항원은 B7H3, BCMA, CEA, CD19, CD20, CD38, CD138, 크라우딘 18.2, PSMA 및 메소텔린으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 치료적 유효 양의 상기에 기재된 바와 같은 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 단쇄 항체, 또는 다중특이적 항체, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 완충액 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 구현예에서, 치료적 유효 양은 조성물이 상기에 기재된 바와 같은 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 단쇄 항체, 또는 다중특이적 항체의 0.1-3000 mg(더 바람직하게는 1-1000 mg)의 단위 용량을 포함한다는 것을 의미한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 상기에 기재된 바와 같은 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 인코딩하거나, 단쇄 항체를 인코딩하거나, 또는 다중특이적 항체를 인코딩하는 단리된 핵산 분자를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 상기에 기재된 바와 같은 단리된 핵산 분자를 포함하는 재조합 벡터를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 상기 언급된 재조합 벡터로 형질전환된 숙주 세포를 제공하고, 숙주 세포는 원핵 세포 및 진핵 세포, 바람직하게는 진핵 세포, 더 바람직하게는 포유류 세포 또는 곤충 세포로부터 선택된다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 상기에 기재된 바와 같은 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 단쇄 항체, 또는 다중특이적 항체를 생산하는 방법을 제공하고, 방법은 상기에 기재된 바와 같은 숙주 세포를 배양 배지에서 배양하여 상기에 기재된 바와 같은 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 단쇄 항체, 또는 다중특이적 항체를 형성하고 축적하는 단계 및 배양물로부터 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 단쇄 항체 또는 다중특이적 항체를 회수하는 단계를 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 약제로서 상기에 기재된 바와 같은 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 단쇄 항체, 다중특이적 항체, 약제학적 조성물, 또는 단리된 핵산 분자를 제공한다. 일부 구현예에서, 약제는 T 세포의 활성화를 위한 약제이고; 일부 구현예에서, 약제는 암, 자가면역 질환 또는 염증성 질환의 치료를 위한 약제이다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 T 세포의 활성화를 위한 약제의 제조에서 상기에 기재된 바와 같은 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 단쇄 항체, 다중특이적 항체, 약제학적 조성물, 또는 단리된 핵산 분자의 용도를 제공한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 T 세포의 활성화를 위한 방법을 제공하며, 방법은 대상체에게 상기에 기재된 바와 같은 치료적 유효 양의 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 단쇄 항체, 다중특이적 항체, 약제학적 조성물, 또는 단리된 핵산 분자를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 대상체에게 상기에 기재된 바와 같은 다중특이적 항체, 또는 상기에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물 또는 단리된 핵산 분자의 0.1-3000 mg(더 바람직하게는 1-1000 mg)의 단위 용량을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 암, 자가면역 질환 또는 염증성 질환의 치료를 위한 방법을 제공하며, 방법은 대상체에게 상기에 기재된 바와 같은 치료적 유효 양의 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 단쇄 항체, 다중특이적 항체, 약제학적 조성물, 또는 단리된 핵산 분자를 투여하는 것을 포함한다. 일부 구현예에서, 방법은 대상체에게 상기에 기재된 바와 같은 다중특이적 항체, 또는 상기에 기재된 바와 같은 약제학적 조성물 또는 단리된 핵산 분자의 0.1-3000 mg(더 바람직하게는 1-1000 mg)의 단위 용량을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
또 다른 양태에서, 본 개시내용은 암, 자가면역 질환 또는 염증성 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 상기에 기재된 바와 같은 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 단쇄 항체, 다중특이적 항체, 약제학적 조성물, 또는 단리된 핵산 분자의 용도를 제공한다.
일부 구현예에서, 위에 기재된 암은 암종(carcinoma), 림프종, 아세포종(blastoma), 육종(sarcoma), 백혈병 및 림프양 악성종양(lymphoid malignances)으로 구성된 군으로부터 선택된 임의의 하나이다. 암의 더 구체적인 예는 편평 세포 암종, 골수종, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암(NSCLC), 두경부 편평 세포 암종(HNSCC), 신경아교종(glioma), 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종(diffuse large B-cell lymphoma)(DLBCL), 여포성 림프종, 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 원발성 종격동 큰 B-세포 림프종(primary mediastinal large B-cell lymphoma), 외투(mantle) 세포 림프종(MCL), 소림프구성 림프종(SLL), T-세포/조직구-풍부 큰 B-세포 림프종(T-cell/histocyte-rich large B-cell lymphoma), 다발성 골수종, 골수성 백혈병-단백질 1 (Mcl-1), 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndrme)(MDS), 위장(관) 암, 신장암, 난소암, 간암, 림프모구성 백혈병, 림프구성 백혈병, 결장직장암, 자궁내막암, 신장암, 전립선암, 갑상선암, 흑색종(melanoma), 연골육종(chondrosarcoma), 신경교세포종(neuroblastoma), 췌장암, 다형상 교모세포종, 위암, 골암, 유잉 육종, 자궁경부암, 뇌암, 위암, 방광암, 간세포 종양, 유방암, 결장암, 간세포 암(HCC), 투명 세포 신장 세포 암종(clear cell renal cell carcinoma) (RCC), 두경부암, 인두설근암(pharyngolaryngeal cancer), 간담도 암, 중추신경계 암, 식도 암, 악성 늑막 중피종(malignant pleural mesothelioma), 전신 경쇄 아밀로이드증, 림프형질세포 림프종(lymphoplasmacytic lymphoma), 골수이형성 증후군(myelodysplastic syndrome), 골수증식성 종양, 신경내분비 종양, 머켈세포암, 고환암, 및 피부암을 포함한다. 일부 구현예에서, 상기 암은 B7-H3 양성 세포-관련된 암; 바람직하게는 유방암, 난소암, 전립선암, 췌장암, 신장암, 폐암, 간암, 위암, 결장암, 방광암, 식도암, 자궁경부암, 담낭암, 교모세포종 또는 흑색종이다.
일부 구현예에서, 위에 기재된 자가면역 질환 또는 염증성 질환은 류마티스성 관절염, 건선, 크론병, 강직 척추염(ankylosing spondylitis), 다발성 경화증, 유형 I 당뇨병, 간염, 심근염, 쇼그렌 증후군, 이식 거부후 자가면역 용혈성 빈혈, 소포성 유천포창(vesicular pemphigoid), 그레이브스 질환, 하시모토 갑상선염, 전신 홍반성 낭창(systemic lupus erythematosus)(SLE), 중증 근무력증(myasthenia gravis), 천포창(pemphigus) 및 악성 빈혈(pernicious anemia)으로 구성된 군으로부터 선택된 임의의 하나이다.
본 개시내용은 암, 자가면역 질환 또는 염증성 질환의 치료를 위한 약제의 제조에 상기에 기재된 바와 같은 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 단쇄 항체, 다중특이적 항체, 약제학적 조성물, 또는 단리된 핵산 분자의 용도를 제공한다.
도 1a 및 도 1b: 도 1a는 2가 이중특이적 항체(divalent bispecific antibody)의 개략도이고, 도 1b는 1가 이중특이적 항체의 개략도이다.
도 2a 내지 도 2d: 상응하는 항원의 발현이 있거나 그의 발현이 없는 세포에의 결합 활성에 대한 유세포측정(flowcytometry)에 의한 항체의 검출. 도 2a는 인간 B7H3을 발현하는 A498 세포에 결합하는 다양한 항체의 활성의 검출을 도시하고; 도 2b는 인간 B7H3를 과발현하는 CT26 세포에 결합하는 다양한 항체의 활성의 검출을 도시하고; 도 2c는 인간 B7H3을 발현하지 않는 CT26 세포에 결합하는 다양한 항체의 활성의 검출을 도시하고, 그리고 결과는 어느 항체도 인간 B7H3을 발현하지 않는 CT26 세포에 결합하지 않는다는 것을 나타내고; 도 2d는 CD3를 발현하는 Jurkat 재조합 세포에 결합하는 다양한 항체의 활성의 검출을 도시한다. 도 2a 내지 도 2d에서 수직축은 형광 신호의 기하 평균을 나타낸다.
도 3a 내지 도 3b: A498을 사멸함에 있어, 다양한 CD3 scFv를 포함하는 이중특이적 항체의 활성의 검출. 도 3a는 B7H3 1가 이중특이적 항체의 사멸 활성을 도시한다. 도 3b는 B7H3 2가 이중특이적 항체의 사멸 활성을 도시한다. 모든 이중특이적 항체는 A498에 대해 더 약한 사멸 활성을 갖는 155, 156, 185 및 186을 제외하고, B7H3 1가 또는 2가에 무관하게 명백한 사멸 활성을 나타낸다.
도 4a 내지 도 4b: 동일한 CD3 scFv를 포함하는 B7H3 1가와 2가 이중특이적 항체 간의 A498에 대한 사멸 활성의 비교. 도 4a는 HRH1을 포함하는 B7H3 1가(181) 및 2가(131) 이중특이적 항체 사이의 사멸 활성의 비교를 도시한다. 도 4b는 HRH7을 포함하는 B7H3 1가(187) 및 2가(177) 사이의 사멸 활성의 비교를 도시한다. 모든 실험적 결과는 B7H3 2가 이중특이적 항체가 B7H3 1가 이중특이적 항체에 비하여 보다 명백한 A498 사멸 활성을 갖는다는 것을 나타낸다. 동시에, B7H3 2가 이중특이적 항체는 B7H3 1가 이중특이적 항체의 사멸 활성보다 상당히 더 강한 사멸 활성을 갖는다.
도 5a 내지 도 5c: 상이한 배열 순서를 갖지만, 동일한 CD3 중쇄 가변 영역을 포함하는 B7H3 2가 이중특이적 항체의 A498에 대한 사멸 활성의 검출. 도 5a는 제1 폴리펩타이드 사슬이 다양한 순서(AFF1, AFF2, AFF3, AFF4)로 배열된, HRH2를 포함하는 제1 폴리펩타이드 사슬을 포함하는 B7H3 2가 이중특이적 항체의 사멸 활성의 비교를 도시한다. 도 5b는 제2 폴리펩타이드 사슬이 다양한 순서(AFF3, AFF3-B)로 배열된, HRH2를 포함하는 제2 폴리펩타이드 사슬을 포함하는 B7H3 2가 이중특이적 항체의 사멸 활성의 비교를 도시한다. 결과는 상이한 배열의 VH 및 VL을 갖지만 동일한 서열을 갖는 모든 B7H3 2가 이중특이적 항체는 상당한 A498 세포 사멸 활성을 가지고, 상이한 배열 순서를 갖는 분자는 유사한 사멸 활성을 갖는다는 것을 나타낸다. 도 5c는 상이한 구조를 갖지만, 동일한 B7H3 scFv 및 CD3 scFv를 포함하는 이중특이적 항체 간의 사멸 활성의 비교를 도시한다. 3개 테스트 이중특이적 항체 127, 201 및 202 모두는 A498 종양 세포를 사멸하는 능력을 가지고, 이들 중 이중특이적 항체 127이 201 및 202의 사멸 활성보다 우수한 사멸 활성을 나타낸다.
도 6a 내지 도 6b: 상이한 항체에 의한 Jurkat 재조합 세포의 활성화의 검출. 도 6a는 A498 세포의 존재하에서, Jurkat 재조합 세포의 항체-매개된 B7H3 표적-특이적 활성화를 도시하고; 도 6b는 A498 세포의 부재하에서 Jurkat 재조합 세포의 항체-매개된 비-B7H3 표적-특이적 활성화를 도시한다. 동일한 항체 범례가 도 6a 내지 도 6b에 표시된다.
도 7a 내지 도 7b: 상이한 원자가를 갖지만, 동일한 CD3scFv를 포함하는 이중특이적 항체에 의한 Jurkat 재조합 세포의 활성화의 검출. 도 7a는 A498 세포의 존재에서 B7H3 1가/2가 이중특이적 항체에 의한 Jurkat 재조합 세포의 항체-매개된 B7H3 표적-특이적 활성화를 도시하고; 도 7b는 A498 세포의 부재에서 B7H3 1가/2가 이중특이적 항체에 의한 Jurkat 재조합 세포의 항체-매개된 비-B7H3 표적-특이적 활성화를 도시한다.
도 8a 내지 도 8c: A498 세포의 존재하에서, 다양한 항체가 B7H3 표적-특이적 사이토카인 분비를 생성하도록 PBMC의 자극에 대해 시험된다. 도 8a는 다양한 항체에 의해 자극된 PBMC로부터의 IFNγ 분비 수준의 비교를 도시하고; 도 8b는 다양한 항체에 의해 자극된 PBMC로부터의 TNFα 분비 수준의 비교를 도시하고; 그리고 도 8c는 다양한 항체에 의해 자극된 PBMC로부터의 IL-2 분비 수준의 비교를 도시한다. 도 8a - 도 8c는 항체 118, 127 및 132가 B7H3 표적-특이적 사이토카인 분비를 생성하도록 PBMC를 상당히 자극할 수 있다는 것을 도시한다. 동일한 항체 범례가 도 8a 내지 도 8c에 표시된다.
도 9a 내지 도 9c: (B7H3의 발현이 없는) CHOK1 세포의 존재에서, 다양한 항체가 비 B7H3 표적-특이적 사이토카인 분비를 생성하도록 PBMC의 자극에 대해 시험된다. 도 9a는 다양한 항체에 의해 자극된 PBMC로부터 분비된 IFNγ 수준의 비교를 도시하고; 도 9b는 다양한 항체에 의해 자극된 PBMC로부터 분비된 TNFα 수준의 비교를 도시하고; 그리고 도 9c는 다양한 항체에 의해 자극된 PBMC로부터 분비된 IL-2 수준의 비교를 도시한다. 도 9a - 도 9c는 항체 118, 127 및 132가 비 B7H3 표적-특이적 사이토카인 분비를 생성하도록 PBMC를 자극할 수 없고 더 나은 안전성을 가진다는 것을 도시한다. 동일한 항체 범례가 도 9a 내지 도 9c에 표시된다.
도 10a 내지 도 10e: 인간 PBMC로 재구성된 마우스 A498 모델에서 이중특이적 항체의 항종양 효능의 검출. 도 10a는 저-용량 B7H3 2가 이중특이적 항체의 항종양 활성의 검출을 도시한다. 저-용량 항체 118 및 119 둘 모두는 여전히 특정 항종양 활성을 나타내고 특정한 정도의 용량-의존성을 나타낸다. 도 10b는 0.3 mpk 및 0.6 mpk의 용량에서 B7H3 2가 이중특이적 항체의 항종양 활성의 검출을 도시한다. 항체 113은 생체내 용량-의존적 종양 억제 활성을 나타낸다. 도 10c는 0.12 mpk 및 0.36 mpk의 용량에서 B7H3 2가 이중특이적 항체의 항종양 활성의 검출을 도시한다. 항체 118은 양 용량에서 상당한 항종양 활성을 나타낸다. 도 10d는 0.36 mpk의 용량에서 B7H3 2가 이중특이적 항체의 항종양 활성의 검출을 도시한다. 항체 126, 127 및 128 모두 상당한 항종양 활성을 나타낸다. 도 10e는 다양한 용량 및 다양한 투여 빈도에서 항체 127의 항종양 활성을 도시한다. 도 10a 내지 도 10e에서, "비히클"은 PBS로 투여된 음성 대조군을 나타낸다.
도 11a 내지 도 11b: hCD3 KI 마우스 모델에서 이중특이적 항체의 항종양 효능. 도 11a 및 도 11b는 각각 hCD3 KI 마우스 모델에서 118 및 132의 항종양 효과를 도시한다.
도 2a 내지 도 2d: 상응하는 항원의 발현이 있거나 그의 발현이 없는 세포에의 결합 활성에 대한 유세포측정(flowcytometry)에 의한 항체의 검출. 도 2a는 인간 B7H3을 발현하는 A498 세포에 결합하는 다양한 항체의 활성의 검출을 도시하고; 도 2b는 인간 B7H3를 과발현하는 CT26 세포에 결합하는 다양한 항체의 활성의 검출을 도시하고; 도 2c는 인간 B7H3을 발현하지 않는 CT26 세포에 결합하는 다양한 항체의 활성의 검출을 도시하고, 그리고 결과는 어느 항체도 인간 B7H3을 발현하지 않는 CT26 세포에 결합하지 않는다는 것을 나타내고; 도 2d는 CD3를 발현하는 Jurkat 재조합 세포에 결합하는 다양한 항체의 활성의 검출을 도시한다. 도 2a 내지 도 2d에서 수직축은 형광 신호의 기하 평균을 나타낸다.
도 3a 내지 도 3b: A498을 사멸함에 있어, 다양한 CD3 scFv를 포함하는 이중특이적 항체의 활성의 검출. 도 3a는 B7H3 1가 이중특이적 항체의 사멸 활성을 도시한다. 도 3b는 B7H3 2가 이중특이적 항체의 사멸 활성을 도시한다. 모든 이중특이적 항체는 A498에 대해 더 약한 사멸 활성을 갖는 155, 156, 185 및 186을 제외하고, B7H3 1가 또는 2가에 무관하게 명백한 사멸 활성을 나타낸다.
도 4a 내지 도 4b: 동일한 CD3 scFv를 포함하는 B7H3 1가와 2가 이중특이적 항체 간의 A498에 대한 사멸 활성의 비교. 도 4a는 HRH1을 포함하는 B7H3 1가(181) 및 2가(131) 이중특이적 항체 사이의 사멸 활성의 비교를 도시한다. 도 4b는 HRH7을 포함하는 B7H3 1가(187) 및 2가(177) 사이의 사멸 활성의 비교를 도시한다. 모든 실험적 결과는 B7H3 2가 이중특이적 항체가 B7H3 1가 이중특이적 항체에 비하여 보다 명백한 A498 사멸 활성을 갖는다는 것을 나타낸다. 동시에, B7H3 2가 이중특이적 항체는 B7H3 1가 이중특이적 항체의 사멸 활성보다 상당히 더 강한 사멸 활성을 갖는다.
도 5a 내지 도 5c: 상이한 배열 순서를 갖지만, 동일한 CD3 중쇄 가변 영역을 포함하는 B7H3 2가 이중특이적 항체의 A498에 대한 사멸 활성의 검출. 도 5a는 제1 폴리펩타이드 사슬이 다양한 순서(AFF1, AFF2, AFF3, AFF4)로 배열된, HRH2를 포함하는 제1 폴리펩타이드 사슬을 포함하는 B7H3 2가 이중특이적 항체의 사멸 활성의 비교를 도시한다. 도 5b는 제2 폴리펩타이드 사슬이 다양한 순서(AFF3, AFF3-B)로 배열된, HRH2를 포함하는 제2 폴리펩타이드 사슬을 포함하는 B7H3 2가 이중특이적 항체의 사멸 활성의 비교를 도시한다. 결과는 상이한 배열의 VH 및 VL을 갖지만 동일한 서열을 갖는 모든 B7H3 2가 이중특이적 항체는 상당한 A498 세포 사멸 활성을 가지고, 상이한 배열 순서를 갖는 분자는 유사한 사멸 활성을 갖는다는 것을 나타낸다. 도 5c는 상이한 구조를 갖지만, 동일한 B7H3 scFv 및 CD3 scFv를 포함하는 이중특이적 항체 간의 사멸 활성의 비교를 도시한다. 3개 테스트 이중특이적 항체 127, 201 및 202 모두는 A498 종양 세포를 사멸하는 능력을 가지고, 이들 중 이중특이적 항체 127이 201 및 202의 사멸 활성보다 우수한 사멸 활성을 나타낸다.
도 6a 내지 도 6b: 상이한 항체에 의한 Jurkat 재조합 세포의 활성화의 검출. 도 6a는 A498 세포의 존재하에서, Jurkat 재조합 세포의 항체-매개된 B7H3 표적-특이적 활성화를 도시하고; 도 6b는 A498 세포의 부재하에서 Jurkat 재조합 세포의 항체-매개된 비-B7H3 표적-특이적 활성화를 도시한다. 동일한 항체 범례가 도 6a 내지 도 6b에 표시된다.
도 7a 내지 도 7b: 상이한 원자가를 갖지만, 동일한 CD3scFv를 포함하는 이중특이적 항체에 의한 Jurkat 재조합 세포의 활성화의 검출. 도 7a는 A498 세포의 존재에서 B7H3 1가/2가 이중특이적 항체에 의한 Jurkat 재조합 세포의 항체-매개된 B7H3 표적-특이적 활성화를 도시하고; 도 7b는 A498 세포의 부재에서 B7H3 1가/2가 이중특이적 항체에 의한 Jurkat 재조합 세포의 항체-매개된 비-B7H3 표적-특이적 활성화를 도시한다.
도 8a 내지 도 8c: A498 세포의 존재하에서, 다양한 항체가 B7H3 표적-특이적 사이토카인 분비를 생성하도록 PBMC의 자극에 대해 시험된다. 도 8a는 다양한 항체에 의해 자극된 PBMC로부터의 IFNγ 분비 수준의 비교를 도시하고; 도 8b는 다양한 항체에 의해 자극된 PBMC로부터의 TNFα 분비 수준의 비교를 도시하고; 그리고 도 8c는 다양한 항체에 의해 자극된 PBMC로부터의 IL-2 분비 수준의 비교를 도시한다. 도 8a - 도 8c는 항체 118, 127 및 132가 B7H3 표적-특이적 사이토카인 분비를 생성하도록 PBMC를 상당히 자극할 수 있다는 것을 도시한다. 동일한 항체 범례가 도 8a 내지 도 8c에 표시된다.
도 9a 내지 도 9c: (B7H3의 발현이 없는) CHOK1 세포의 존재에서, 다양한 항체가 비 B7H3 표적-특이적 사이토카인 분비를 생성하도록 PBMC의 자극에 대해 시험된다. 도 9a는 다양한 항체에 의해 자극된 PBMC로부터 분비된 IFNγ 수준의 비교를 도시하고; 도 9b는 다양한 항체에 의해 자극된 PBMC로부터 분비된 TNFα 수준의 비교를 도시하고; 그리고 도 9c는 다양한 항체에 의해 자극된 PBMC로부터 분비된 IL-2 수준의 비교를 도시한다. 도 9a - 도 9c는 항체 118, 127 및 132가 비 B7H3 표적-특이적 사이토카인 분비를 생성하도록 PBMC를 자극할 수 없고 더 나은 안전성을 가진다는 것을 도시한다. 동일한 항체 범례가 도 9a 내지 도 9c에 표시된다.
도 10a 내지 도 10e: 인간 PBMC로 재구성된 마우스 A498 모델에서 이중특이적 항체의 항종양 효능의 검출. 도 10a는 저-용량 B7H3 2가 이중특이적 항체의 항종양 활성의 검출을 도시한다. 저-용량 항체 118 및 119 둘 모두는 여전히 특정 항종양 활성을 나타내고 특정한 정도의 용량-의존성을 나타낸다. 도 10b는 0.3 mpk 및 0.6 mpk의 용량에서 B7H3 2가 이중특이적 항체의 항종양 활성의 검출을 도시한다. 항체 113은 생체내 용량-의존적 종양 억제 활성을 나타낸다. 도 10c는 0.12 mpk 및 0.36 mpk의 용량에서 B7H3 2가 이중특이적 항체의 항종양 활성의 검출을 도시한다. 항체 118은 양 용량에서 상당한 항종양 활성을 나타낸다. 도 10d는 0.36 mpk의 용량에서 B7H3 2가 이중특이적 항체의 항종양 활성의 검출을 도시한다. 항체 126, 127 및 128 모두 상당한 항종양 활성을 나타낸다. 도 10e는 다양한 용량 및 다양한 투여 빈도에서 항체 127의 항종양 활성을 도시한다. 도 10a 내지 도 10e에서, "비히클"은 PBS로 투여된 음성 대조군을 나타낸다.
도 11a 내지 도 11b: hCD3 KI 마우스 모델에서 이중특이적 항체의 항종양 효능. 도 11a 및 도 11b는 각각 hCD3 KI 마우스 모델에서 118 및 132의 항종양 효과를 도시한다.
용어(정의)
본 개시내용에서 사용된 아미노산에 대한 3-문자 암호(code) 및 1-문자 암호는 J. biol. chem, 243, p3558(1968)에 기재된 바와 같다.
용어 "다중특이 단백질 분자(multispecific protein molecule)"는 2개 이상의 표적 항원 또는 표적 항원 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있는 단백질 분자를 지칭한다. 2개의 표적 항원 또는 표적 항원 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있는 단백질 분자는 항체 또는 항체의 항원-결합 단편(예컨대 단쇄 항체)을 포함한, 이중특이적 단백질 분자로 명명된다. 본 명세서에서 "이중특이적 단백질 분자"는 "이중특이적 항체(bispecific antibody)"와 상호교환가능하다.
용어 항원에 대한 "결합 영역"은 다중특이적 단백질 분자 또는 항체 분자에서 항원에 특이적으로 결합할 수 있는 영역 또는 일부를 지칭한다. 항원-결합 영역은 항원에 직접적으로 결합할 수 있는 리간드 결합 도메인일 수 있거나, 또는 항원에 직접적으로 결합할 수 있는 항체의 가변 영역을 포함하는 도메인일 수 있다.
용어 "항체(Ab)"는 특이적 항원(예를 들어, CD3)에 특이적으로 결합하거나 상호작용하는 적어도 하나의 상보성 결정 영역(CDR)을 포함하는 임의의 항원 결합 분자 또는 분자 복합체를 포함한다. 용어 "항체"는 다음을 포함한다: 디설파이드 결합(들)을 통해 서로에 대해서 연결된 4개 폴리펩타이드 사슬, 2개의 무거운(H) 사슬 및 2개의 가벼운(L) 사슬을 포함하는 면역글로불린 분자, 및 이의 다량체(예를 들어, IgM). 각 중쇄는 중쇄 가변 영역(이하에서 HCVR 또는 VH로 약칭) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 이 중쇄 불변 영역은 3개 영역(도메인): CH1, CH2 및 CH3을 포함한다. 각 경쇄는 경쇄 가변 영역(이하에서 LCVR 또는 VL로 약칭) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 하나의 영역(도메인, CL1)을 포함한다. VH 및 VL 영역은 상보성 결정 영역(CDR)으로 명명된, 초가변 영역으로 추가로 세분될 수 있으며, 그 중에 프레임워크 영역(FR)으로 명명된 보다 보존적 영역이 산재된다. 각 VH 및 VL은 다음의 순서로 아미노 말단에서부터 카복실 말단으로 배열된 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 본 개시내용의 다양한 구현예에서, 항-CD3 항체 (또는 이의 항원-결합 부분), 항-B7H3 항체 (또는 이의 항원-결합 부분), 또는 다른 표적 항원에 대한 항체의 FR은 인간 생식계열(germline) 서열과 동일할 수 있거나, 또는 자연적으로 또는 인공적으로 변형될 수 있다. 항체는 상이한 서브클래스의 항체, 예를 들어, IgG(예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4 서브클래스), IgA1, IgA2, IgD, IgE, 또는 IgM 항체일 수 있다.
용어 "항체"는 또한 완전 항체 분자의 항원-결합 단편을 포괄한다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 항체의 "항원-결합 부분", "항원-결합 도메인", "항원-결합 단편", 등은 항원에 특이적으로 결합하여 복합체를 형성하는 임의의 자연 발생, 효소적으로 생산된, 합성 또는 유전적으로 조작된 폴리펩타이드 또는 당단백질을 포함한다. 항체의 항원-결합 단편은, 예를 들어, 임의의 적합한 표준 기술, 예컨대 항체 가변 영역 및 (선택적으로) 불변 영역을 인코딩하는 DNA의 조작 및 발현을 포함한 단백질분해 단리(proteolytic digestion) 또는 재조합 유전 공학 기술을 사용함에 의해 완전 항체 분자로부터 유래될 수 있다. DNA는 알려져 있고/있거나, 예를 들어, 상업적으로 입수가능한 공급원, DNA 데이터베이스(예를 들어, 파아지-항체 데이터베이스를 포함)로부터 쉽게 수득될 수 있거나, 또는 합성될 수 있다. DNA는 화학적으로 또는 분자 생물공학을 사용함에 의해, 예를 들어, 하나 이상의 가변 및/또는 불변 영역을 적합한 구성으로 배열함에 의해, 또는 아미노산의 코돈 도입, 시스테인 잔기 생성, 변형, 부가 또는 결실 등에 의해 시퀀싱되고 조작될 수 있다.
항원-결합 단편의 비-제한적인 예는 다음을 포함한다: (i) Fab 단편; (ii) F(ab')2 단편; (iii) Fd 단편; (iv) Fv 단편; (v) 단쇄 Fv(scFv) 분자; (vi) dAb 단편. 다른 조작된 분자, 예컨대 영역-특이적 항체, 단일-도메인 항체, 영역-결실 항체, 키메라 항체, CDR-그라프팅된 항체, 디아바디, 트리바디, 테트라바디, 미니바디, 나노바디(예를 들어, 1가 나노바디, 2가 나노바디, 등), 작은 모듈식 면역약물(SMIP) 및 Shark 가변 IgNAR 영역이 또한 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "항원-결합 단편"에 포함된다.
항체의 항원-결합 단편은 전형적으로 적어도 하나의 가변 영역을 함유할 것이다. 가변 영역은 임의의 크기 또는 아미노산 조성의 영역일 수 있고, 일반적으로 프레임워크 서열에 인접하거나 그 내부에 하나 이상의 CDR을 포함할 것이다. VL 영역과 회합된 VH 영역을 갖는 항원-결합 단편에서, VH 및 VL 영역은 임의의 적합한 배열로 서로에 대해서 반대편에 위치할 수 있다. 예를 들어, 가변 영역은 이량체화될 수 있고 VH-VL 또는 VL-VH 이량체를 포함한다.
일부 구현예에서, 항체의 항원-결합 단편은 가변 영역 및 불변 영역의 임의의 구성(configuration)으로 되고, 가변 영역 및 불변 영역은 서로에 대해서 직접적으로 연결되거나 또는 완전한 또는 부분적인 힌지 또는 링커 영역을 통해 연결될 수 있다. 힌지 영역은 적어도 2 (예를 들어, 5, 10, 15, 20, 40, 60 또는 초과) 아미노산으로 구성될 수 있어서, 가요성 또는 세미-가요성 연결이 단일 폴리펩타이드 분자에서 인접한 가변 및/또는 불변 영역 사이에 생성될 것이다. 또한, 본 발명의 항체의 항원-결합 단편은 상기에서 명시된 바와 같이 가변 영역 및 불변 영역의 임의의 구성에서 동종이량체 또는 이종이량체 (또는 다른 다량체)를 포함할 수 있으며, 여기서 가변 영역 및 불변 영역은 서로에 대해서 비-공유적으로 연결될 수 있고/있거나 하나 이상의 단량체성 VH 또는 VL 영역에 (예를 들어, 디설파이드 결합(들)을 통해) 연결될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이 "쥣과 항체(murine antibody)"는 당업계에서의 지식 및 기술에 따라 제조된 마우스-유래된 단클론성 항체를 지칭한다. 제조 동안, 테스트 대상체에 항원이 주사되고, 그 다음 원하는 서열 또는 기능적 특징을 보유하는 항체를 발현하는 하이브리도마가 단리된다. 생성된 항체는 주사된 테스트 대상체가 마우스인 경우 쥣과 항체일 것이다.
"키메라 항체"는 인간 항체의 불변 영역과 함께 쥣과 항체의 가변 영역을 융합함에 의한 항체이고, 이러한 항체는 쥣과 항체-유도된 면역 반응을 완화시킬 수 있다. 키메라 항체를 확립하기 위해, 특이적 쥣과 단클론성 항체를 분비하는 하이브리도마가 먼저 확립되고, 가변 영역 유전자가 쥣과 하이브리도마로부터 클로닝된다. 그 다음 불변 영역 유전자가 필요에 따라 인간 항체로부터 클로닝된다. 쥣과 가변 영역 유전자는 인간 불변 영역 유전자에 연결되어 키메라 유전자를 형성하고, 이는 후속으로 발현 벡터 안으로 삽입될 수 있다. 마침내 키메라 항체 분자는 진핵 또는 원핵 시스템에서 발현될 것이다. 본 개시내용의 바람직한 구현예에서, 키메라 항체의 항체 경쇄는 인간 카파, 람다 사슬 또는 그의 변이체의 경쇄 불변 영역을 추가로 포함한다. 키메라 항체의 항체 중쇄는 인간 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 또는 그의 변이체의 중쇄 불변 영역을 추가로 포함하며, 바람직하게는 인간 IgG1, IgG2 또는 IgG4의 중쇄 불변 영역을 포함하거나, 또는 아미노산 돌연변이 (예컨대 YTE 돌연변이 또는 복귀 돌연변이, L234A 및/또는 L235A 돌연변이, 또는 S228P 돌연변이)를 갖는 인간 IgG1, IgG2 또는 IgG4의 중쇄 불변 영역 변이체를 포함한다.
CDR-이식된 항체를 포함한, 용어 "인간화 항체(humanized antibody)"는 인간 항체 가변 영역 프레임워크 (즉, 프레임워크 영역) 안으로 동물-유래된 항체, 예를 들어, 쥣과 항체 CDR 서열을 그라프팅함에 의해 생성된 항체를 지칭한다. 인간화 항체는 다수의 이종성 단백질 구성요소를 담지하는 키메라 항체에 의해 유도된 이종성 반응(heterologous response)을 극복할 수 있다. 그와 같은 프레임워크 서열은 생식계열 항체 유전자 서열을 커버하는 공공 DNA 데이터베이스 또는 공개된 참조물(reference)로부터 수득될 수 있다. 예를 들어, 인간 중쇄 및 경쇄 가변 영역 유전자의 생식계열 DNA 서열은 "VBase" 인간 생식계열 서열 데이터베이스(http://www.vbase2.org/에서 이용가능함)뿐만 아니라 Kabat, EA, 등 1991 Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed에서 찾을 수 있다. 줄어든 면역원성에 의해 야기된 활성에서의 감소를 피하기 위해, 인간 항체 가변 영역의 프레임워크 서열은 활성을 유지하도록 최소 역 돌연변이 또는 복귀 돌연변이를 받을 수 있다. 본 개시내용의 인간화 항체는 또한 CDR 친화성 성숙이 파아지 디스플레이에 의해 그 위에서 수행된 인간화 항체를 포함한다.
항원과 접촉된 잔기(residue)에 기인하여, CDR의 그라프팅은 항원과 접촉된 프레임워크 잔기에 기인한 항원에 대한 항체 또는 이의 항원 결합 단편의 줄어든 친화성을 초래할 수 있다. 그와 같은 상호작용은 높은 체세포 돌연변이로부터 초래될 수 있다. 따라서, 인간화 항체 프레임워크 상으로 공여체 프레임워크 아미노산을 그라프팅하는 것이 여전히 필요할 수 있다. 항원 결합에 관여되고 비-인간 항체 또는 이의 항원 결합 단편으로부터 유래된 아미노산 잔기는 동물 단클론성 항체 가변 영역의 서열 및 구조를 검사함에 의해 확인될 수 있다. 생식 계열과는 다른 공여체 CDR 프레임워크 아미노산 잔기가 관련있는 것으로 고려될 수 있다. 가장 밀접하게 관련된 생식 계열을 결정하는 것이 가능하지 않은 경우, 서열은 높은 유사성 백분율을 갖는 아형 또는 동물 항체 서열에 의해 공유된 공통(concensus) 서열에 비교될 수 있다. 드문(rare) 프레임워크 잔기는 체세포에서 높은 돌연변이의 결과이고, 결합에 중요한 역할을 한다고 생각된다.
본 개시내용의 일 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 인간 또는 쥣과 κ, λ 사슬 또는 그의 변이체의 경쇄 불변 영역을 추가로 포함할 수 있거나, 또는 인간 또는 쥣과 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 또는 그의 변이체의 중쇄 불변 영역을 추가로 포함할 수 있다.
"인간 항체(human antibody)" 및 "인간으로부터 유래된 항체"는 상호교환적으로 사용될 수 있고, 항원 자극에 반응하여 특이적 인간 항체를 생산하도록 당해 분야에 공지된 임의의 방법에 의해 "조작" 및 생산된 유전적으로 변형된 유기체로부터 수득된 항체 또는 인간으로부터 유래된 항체일 수 있다. 일부 기술에서, 인간 중쇄 및 경쇄 유전자좌의 요소는 배아 줄기 세포주로부터 유래된 유기체의 세포주 안으로 도입되고, 이들 세포주에서 내인성 중쇄 및 경쇄 유전자좌는 표적화되고 파괴된다. 이들 세포주에 포함된 표적화된 내인성 중쇄 및 경쇄 유전자좌는 파괴된다. 형질전환 유기체는 인간 항원에 특이적인 인간 항체를 합성할 수 있고, 유기체는 인간 항체를 분비하는 하이브리도마를 생성하기 위해 사용될 수 있다. 인간 항체는 또한 중쇄 및 경쇄가 하나 이상의 인간 DNA 공급원으로부터 유래된 뉴클레오타이드 서열에 의해 인코딩된 이러한 항체일 수 있다. 완전 인간 항체는 또한 유전자 또는 염색체 형질감염 방법 및 파아지 디스플레이 기술에 의해 구축될 수 있거나, 또는 시험관내 활성화된 B 세포로부터 구축될 수 있으며, 이들 모두는 당해 기술에 알려져 있다.
"단클론성 항체"는 실질적으로 균질한 항체의 집단으로부터 수득된 항체를 지칭하고, 즉, 집단을 구성하는 개별 항체는 가능한 변이체 항체 (예를 들어, 자연 발생 돌연변이 또는 단클론성 항체 제제의 제조 동안 생산된 돌연변이를 함유하고 돌연변이가 일반적으로 최소 양으로 존재하는 변이체)를 제외하여, 동일하고/하거나 동일한 에피토프에 결합한다. 일반적으로 상이한 결정인자(에피토프)에 대해 지향된 상이한 항체를 함유하는 다클론성 항체 제제와 달리, 단클론성 항체 제제 (제형)의 각 단클론성 항체는 항원 상의 단일 결정인자에 대해 지향된다. 따라서, 변형태 "단클론성"은 실질적으로 균질한 항체 집단으로부터 수득된 항체의 특징을 나타내고, 항체를 제조하기 위한 임의의 특이적 방법을 필요로 하는 것으로 해석되지 않아야 한다. 예를 들어, 본 개시내용에 따라 사용된 단클론성 항체는, 비제한적으로 하이브리도마 방법, 재조합 DNA 방법, 파아지 디스플레이 방법, 및 전부 또는 일부의 인간 면역글로불린 유전자좌를 함유하는 형질전환 동물을 사용함에 의한 방법을 포함한 다양한 기술에 의해 제조될 수 있다. 단클론성 항체를 제조하기 위한 그와 같은 방법 및 다른 예시적인 방법이 본원에 기재되어 있다.
용어들 "전장 항체", "완전 항체", "전체의 항체" 및 "완전한 항체"는 본 명세서에서 상호교환적으로 사용되고 아래 정의된 항원-결합 단편과 구별된, 실질적으로 완전한 형태로의 항체를 지칭한다. 용어는 구체적으로 중쇄가 Fc 영역을 함유하는 항체를 지칭한다.
또한, Fv 단편의 VL 도메인 및 VH 도메인은 2개의 별도의 유전자에 의해 인코딩되지만, 그들은 재조합 방법을 사용함에 의해 합성 링커에 의해 연결되어, 1가 분자가 VL 및 VH 도메인을 짝짓기함에 의해 형성된 단일 단백질 사슬을 생성할 수 있다 (단쇄 Fv(scFv)로 지칭함; 예를 들어, Bird 등(1988): 423-426; Science 242 및 Huston et al(1988) Proc. Natl. Acad. Sci USA85:5879-5883 참조). 그와 같은 단쇄 항체는 또한 항체의 "항원 결합 단편"의 용어에 포함되는 것으로 의도된다. 그와 같은 항체 단편은 이 분야에 알려진 종래의 기술을 사용하여 수득되고 온전한 항체에 대한 것과 동일한 방법을 사용함에 의해 기능적 단편에 대해 스크리닝된다. 항원 결합 부분은 온전한 면역글로불린의 재조합 DNA 기술에 의해 또는 효소적 또는 화학적 파괴에 의해 생산될 수 있다.
항원-결합 단편은 또한 한 쌍의 탠덤 Fv 단편 (VH-CH1-VH-CH1)을 포함하는 단쇄 분자 안으로 혼입될 수 있고 탠덤 Fv 단편의 쌍은 상보적 경쇄 폴리펩타이드와 함께 한 쌍의 항원-결합 영역을 형성한다 (Zapata 등, 1995 Protein Eng. 8(10): 1057-1062; 및 미국 특허 번호 5,641,870).
Fab는 (H 사슬의 위치 224에서 아미노산 잔기를 절단하는) 파파인으로 IgG 항체 분자를 처리함에 의해 수득된 항체 단편이고, 항체 단편은 약 50,000 Da의 분자량을 가지고, 항원 결합 활성을 가지며, H 사슬의 N-말단측의 약 절반 및 전체 L 사슬이 디설파이드 결합(들)을 통해 함께 결합된다.
F(ab')2는 약 100,000 Da의 분자량 및 항원 결합 활성을 가지고 힌지 위치에서 결합된 2개의 Fab 영역을 포함하는 항체 단편이고, 그것은 펩신으로 IgG 힌지 영역의 2개의 디설파이드 결합의 일부 다운스트림을 소화(digest)함에 의해 생산될 수 있다.
Fab'는 약 50,000 Da의 분자량 및 항원 결합 활성을 갖는 항체 단편이며, 전술한 F(ab')2의 힌지 영역에서 디설파이드 결합을 절단함에 의해 수득된다. Fab'는 환원제 예컨대 디티오트레이톨로 항원을 구체적으로 인식하고 이에 결합하는 F(ab')2를 처리함에 의해 생산될 수 있다.
또한, Fab'는 원핵 발현 벡터 또는 진핵 발현 벡터 안으로 항체의 Fab'를 인코딩하는 DNA를 삽입하고 Fab'를 발현하도록 원핵생물 또는 진핵생물 안으로 벡터를 도입함에 의해 생산될 수 있다.
용어 "단쇄 항체(single chain antibody)", "단쇄 Fv" 또는 "scFv"는 링커에 의해 항체 경쇄 가변 도메인(또는 영역; VL)에 연결된 항체 중쇄 가변 도메인(또는 영역; VH)을 포함하는 분자를 지칭한다. 그와 같은 scFv 분자는 NH2-VL-링커-VH-COOH 또는 NH2-VH-링커-VL-COOH의 일반적인 구조를 갖는다. 선행기술에서 적합한 링커는 반복된 GGGGS 아미노산 서열 또는 그의 변이체, 예를 들어, 1-4 (1, 2, 3 또는 4를 포함) 반복을 갖는 변이체로 구성된다 (Holliger 등(1993), Proc Natl Acad Sci USA. 90: 6444-6448). 본 개시내용에 유용한 다른 링커는 Alfthan 등 (1995), Protein Eng. 8:725-731, Choi 등 (2001), Eur J Immuno.31:94-106, Hu 등 (1996), Cancer Res.56:3055-3061, Kipriyanov 등 (1999), J Mol Biol. 293:41-56 및 Roovers 등 (2001), Cancer Immunol Immunother. 50:51-59에 기재되어 있다.
"다중특이적 항체(multispecific antibody)"는 2개 이상의 항원-결합 도메인을 포함하고 2개 이상의 상이한 에피토프 (예를 들어, 2, 3, 4 또는 그 초과의 상이한 에피토프)를 결합할 수 있는 항체를 지칭하고, 에피토프는 동일하거나 상이한 항원 상에 존재할 수 있다. 다중특이적 항체의 예는 2개의 상이한 에피토프에 결합하는 "이중특이적 항체(bispecific antibody)"를 포함한다.
용어 종양-연관 항원의 "2가 이중특이적 항체(bivalent bispecific antibody)"는 2개의 항원-결합 영역이 종양-연관 항원 표적에 대해 지향된 이중특이적 항체를 지칭한다. 예를 들어, B7H3 2가 이중특이적 항체는 B7H3을 표적화하는 2개의 항원-결합 영역을 포함하는 이중특이적 항체를 지칭한다. 용어 "1가 이중특이적 항체"는 단 하나의 항원-결합 영역이 특정 표적에 대해 지향된 이중특이적 항체를 지칭한다. 예를 들어, B7H3 1가 이중특이적 항체는 B7H3을 표적화하는 하나의 항원-결합 영역을 포함하는 이중특이적 항체를 지칭한다.
"링커" 또는 "연결 단편"은 2개의 도메인을 연결하기 위해 2개의 단백질 도메인 사이에 위치한 "L1"을 지칭하고, 또한 단백질 도메인을 연결하기 위해 사용되는 연결 펩타이드 서열을 지칭한다. 그것은 일반적으로 특정 정도의 가요성을 가지고, 링커의 사용은 단백질 도메인이 그것의 원래의 기능을 상실하도록 하지 않을 것이다.
디아바디는 scFv가 이량체화되는 항체 단편이고, 그것은 2가 항원 결합 활성을 갖는 항체 단편이다. 2가 항원 결합 활성에서, 2개의 항원은 동일하거나 또는 상이할 수 있다.
dsFv는 각각의 VH 및 VL에서 하나의 아미노산 잔기를 시스테인 잔기로 치환하고, 그 다음 두 시스테인 잔기 사이에 디설파이드 결합을 통해 치환된 폴리펩타이드를 연결함에 의해 수득된다. 시스테인 잔기로 치환되는 아미노산 잔기는 알려진 방법 (Protein Engineering, 7, 697 (1994))에 따라 항체의 3차원 구조 예측에 기반하여 선택될 수 있다.
본 개시내용의 일부 구현예에서, 항원-결합 단편은 다음의 단계들에 의해 생산될 수 있다: 항원을 구체적으로 인식하고 이에 결합하는 본 개시내용의 단클론성 항체 VH 및/또는 VL을 인코딩하는 cDNA, 및 필요에 따라 다른 도메인을 인코딩하는 cDNA를 수득하는 단계; 항원-결합 단편을 인코딩하는 DNA를 구축하는 단계; 원핵 또는 진핵 발현 벡터 안으로 DNA를 삽입하는 단계, 및 그 다음 원핵생물 또는 진핵생물 안으로 발현 벡터를 도입하여 항원-결합 단편을 발현하는 단계.
"Fc 영역"은 자연 발생 서열 또는 변이체 Fc 영역일 수 있다. 면역글로불린 중쇄의 Fc 영역의 경계는 가변이지만; 그러나, 인간 IgG 중쇄의 Fc 영역은 일반적으로 위치 Cys226에서의 아미노산 잔기로부터 또는 Pro230으로부터 카복실 말단으로 확장되는 영역으로 정의된다. Fc 영역에서 잔기의 넘버링은 Kabat. Kabat 등, Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Edition Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md., 1991에서의 EU 인덱스 넘버링에 따른다. 면역글로불린의 Fc 영역은 일반적으로 2개의 불변 도메인인, CH2 및 CH3을 갖는다. 본 명세서에, "제1 Fc"는 또한 "Fc1"로 지칭되고 제2 Fc는 또한 "Fc2"로 지칭된다.
"Va1-L1-Vb1-L2-Vc2-L2-Vd2-L4-Fc1" 및 "Ve3-L5-Vf3-L6-Fc2", Va1, Vb1, Vc2, Vd2, Ve3 및 Vf3은 항체 경쇄 가변 영역 또는 중쇄 가변 영역을 나타내고, Va1 및 Vb1은 항원의 제1 에피토프에 결합하고, Vc2 및 Vd2는 항원의 제2 에피토프에 결합하고, Ve3 및 Vf3은 제3 에피토프에 결합한다. 제1 에피토프, 제2 에피토프 및 제3 에피토프는 동일할 수 있거나 또는 그렇지 않을 수 있다.
"VHTAA-L1-VLTAA-L2-VHCD3-L3-VLCD3-L4-Fc1"에 유사하게, VHTAA 및 VLTAA는 종양-연관 항원의 에피토프에 결합하는 항체 가변 영역을 나타내고, VHCD3 및 VLCD3은 CD3의 에피토프에 결합하는 항체 가변 영역을 나타낸다.
본 개시내용에서, "노브(knob)-Fc"는 항체의 Fc 영역에 점 돌연변이 T366W를 포함시킴에 의해 형성된 노브-유사 공간적 구조를 지칭한다. 상응하여, "홀(hole)-Fc"는 항체의 Fc 영역에 점 돌연변이 T366S, L368A, 및 Y407V를 포함시킴에 의해 형성된 홀-유사 공간적 구조를 지칭한다. 노브-Fc 및 홀-Fc는 입체 장애에 기인하여 이종이량체를 보다 형성하기 쉽다. 이종이량체의 형성을 더욱 촉진하기 위해, 점 돌연변이 S354C 및 Y349C가 각각 노브-Fc 및 홀-Fc 안으로 도입되어 디설파이드 결합을 통한 이종이량체의 형성을 더욱 촉진할 수 있다. 한편, 항체 Fc에 의해 야기된 ADCC 효과를 제거 또는 완화시키기 위해, 234A 및 235A의 치환 돌연변이가 또한 Fc 안으로 도입될 수 있다. 예를 들어, 본 개시내용의 바람직한 노브-Fc 및 홀-Fc는 각각 서열번호: 69 및 70에 나타나 있다. 이중특이적 항체에서, 노브-Fc 또는 홀-Fc는 제1 폴리펩타이드 사슬의 Fc 영역 또는 제2 폴리펩타이드 사슬의 Fc 영역으로서 사용될 수 있다. 단일 이중특이적 항체 경우, 제1 및 제2 폴리펩타이드 사슬의 Fc 영역은 노브-Fc 또는 홀-Fc 둘 모두가 아닐 수 있다.
용어 "아미노산 차이" 또는 "아미노산 돌연변이"는 원래의 단백질 또는 폴리펩타이드에 비하여 단백질 또는 폴리펩타이드 변이체에서 아미노산 변화 또는 돌연변이를 지칭하고, 원래의 단백질 또는 폴리펩타이드에 기반한 하나 이상의 아미노산(들)의 삽입, 결실 또는 치환을 수반한다.
항체의 "가변 영역"은 항체 경쇄 가변 영역(VL) 또는 항체 중쇄 가변 영역(VH)을 단독으로 또는 조합하여 지칭한다. 본 분야에서 알려진 바와 같이, 각각의 중쇄 및 경쇄 가변 영역은 4개의 프레임워크 영역(FR)에 연결된 3개의 상보성 결정 영역(CDR) (또한 초가변 영역으로 명명됨)으로 구성된다. 각각의 사슬에서 CDR은 FR에 의해 함께 단단히 유지되고 다른 사슬로부터의 CDR과 함께 항체의 항원 결합 부위의 형성에 기여한다. CDR을 결정하는 적어도 2개의 기술이 있다: (1) 교차종 서열 가변성에 기반한 방법 (즉, Kabat 등 Sequences of Proteins of Immunological Interest, (5th edition, 1991, National Institutes of Health, Bethesda MD); 및 (2) 항원-항체 복합체의 결정학상 연구에 기반한 방법 (Al-Lazikani 등, J. Molec. Biol. 273:927-948 (1997)). 본원에서 사용된 바와 같이, CDR은 두 방법 중 어느 하나 또는 조합에 의해 결정된 것들을 지칭할 수 있다.
용어 "항체 프레임워크" 또는 "FR 영역"은 VL 또는 VH 중 어느 하나인 가변 도메인의 일부를 지칭하며, 이는 이 가변 도메인의 항원 결합 루프(CDR)에 대해 스캐폴드로 역할을 한다. 본질적으로, 그것은 CDR 없는 가변 도메인이다.
용어 "CDR"은 항원 결합에 주로 기여하는 항체 가변 도메인에 존재하는 6개의 초가변 영역 중 하나를 지칭한다. 6개의 CDR의 가장 통상적으로 사용된 정의 중 하나는 Kabat E.A. 등 ((1991) Sequences of proteins of immunological interest. NIH Publication 91-3242)에 의해 제공된다. 본 명세서에 일부 구현예에서 사용된 바와 같이, CDR은 경쇄 가변 도메인 CDR1, CDR2 및 CDR3 (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3), 및 중쇄 가변 도메인 CDR1, CDR2 및 CDR3 (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3)의 정의에 대해, 예를 들어, 본 개시내용의 CD3 항체 CDR의 정의에 대해 Kabat 기준 (Kabat 등 Sequences of Proteins of Immunological Interest, (5th edition, 1991, National Institutes of Health, Bethesda MD))에 따라 정의될 수 있다. 다른 구현예에서, CDR은 또한 IMGT 기준 등에 따라 정의될 수 있다. 예를 들어, B7H3 항체 CDR은 IMGT 기준에 따라 정의된다.
용어 "종양 항원"은 종양 세포에 의해 생산된 물질, 선택적으로 "종양-연관 항원" 또는 "TAA" (종양 세포에서 생산되고 상응하는 정상 조직에 대비하여 암에서 차등적으로 발현된 단백질을 지칭함) 및 "종양 특이적 항원" 또는 "TSA" (종양 세포에서 생산되고 상응하는 정상 조직에 비하여 암에서 특이적으로 발현되거나 또는 비정상적으로 발현된 종양 항원을 지칭함)를 포함한 단백질을 지칭한다.
"종양-연관 항원"의 비-제한적인 예는, 예를 들어, AFP, ALK, B7H3, BAGE 단백질, BCMA, BIRC5(서바이빈), BIRC7, β-카테닌, brc-ab1, BRCA1, BORIS, CA9, CA125, 탄산탈수효소 IX, 카스파제-8, CALR, CCR5, CD19, CD20(MS4A1), CD22, CD30, CD33, CD38, CD40, CD123, CD133, CD138, CDK4, CEA, 크라우딘 18.2, 사이클린-B1, CYP1B1, EGFR, EGFRvIII, ErbB2/Her2, ErbB3, ErbB4, ETV6-AML, EpCAM, EphA2, Fra-1, FOLR1, GAGE 단백질(예컨대 GAGE-1, -2), GD2, GD3, GloboH, 글리피칸-3, GM3, gp100, Her2, HLA/B-raf, HLA/k-ras, HLA/MAGE-A3, hTERT, IL13Rα2, LMP2, κ-Light, LeY, MAGE 단백질(예컨대 MAGE-1, -2, -3, -4, -6 및 -12), MART-1, 메소텔린, ML-IAP, MOv-γ, Muc1, Muc2, Muc3, Muc4, Muc5, Muc16(CA-125), MUM1, NA17, NKG2D, NY-BR1, NY-BR62, NY-BR85, NY-ESO1, OX40, p15, p53, PAP, PAX3, PAX5, PCTA-1, PLAC1, PRLR, PRAME, PSMA(FOLH1), RAGE 단백질, Ras, RGS5, Rho, ROR1, SART-1, SART-3, STEAP1, STEAP2, TAG-72, TGF-β, TMPRSS2, Thompson-nouvelle 항원(Tn), TRP-1, TRP-2, 티로시나제, 유로플라킨-3 및 5T4(영양아세포 당단백질)을 포함한다.
"CD3"은 다중-분자 T 세포 수용체(TCR)의 일부로서 T 세포 상에 발현된 항원을 지칭하고, 그것은 다음의 4개 수용체 사슬: CD3-ε, CD3-δ, CD3-ζ 및 CD3-γ 중 2개에 의해 형성된 동종이량체 또는 이종이량체이다. 인간 CD3-ε(hCD3ε)은 UniProtKB/Swiss-Prot: P07766.2에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 인간 CD3-δ(hCD3δ)는 UniProtKB/Swiss-Prot: P04234.1에 기재된 아미노산 서열을 포함한다. 따라서, 용어 "CD3"은 그것이 비-인간 종으로부터의 것, 예컨대 "쥣과 CD3", "원숭이 CD3", 등을 구체적으로 나타내지 않는 한 인간 CD3을 지칭한다.
"에피토프" 또는 "항원 결정기"는 면역글로불린 또는 항체가 특이적으로 결합하는 항원 상의 부위를 지칭한다. 에피토프는 일반적으로 고유한 공간적 형태에 적어도 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 또는 15 연속적인 또는 비-연속적인 아미노산을 포함한다. 예를 들어, Epitope Mapping Protocols in Methods in Molecular Biology, Vol. 66, G.E. Morris, Ed. (1996)를 참고한다.
용어 "특이적으로 결합한다", "선택적으로 결합한다", "선택적 결합" 또는 "특이적 결합"은 항원 상의 소정의 에피토프에 항체의 결합을 지칭한다. 전형적으로, 항체는 약 10-8 M 미만, 예를 들어, 약 10-9 M 미만, 10-10 M 또는 10-11 M 또는 그 미만의 친화성(KD)으로 결합한다.
용어 "친화성(affinity) "은 단일 에피토프에서 항체와 항원 사이의 상호작용의 강도를 지칭한다. 각각의 항원성 부위 내에서, 항체 "팔(arm)"의 가변 영역은 약한 비-공유결합력을 통해 다수의 아미노산 부위에서 항원과 상호작용한다; 상호작용이 클수록, 친화성이 더 강하다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 항체 또는 이의 항원-결합 단편 (예를 들어, Fab 단편)의 "고친화도"는 일반적으로 1E-9 M 또는 그 미만의 KD (예를 들어, 1E-10 M 또는 그 미만의 KD, 1E-11 M 또는 그 미만의 KD, 1E-12 M 또는 그 미만의 KD, 1E-13 M 또는 그 미만의 KD, 1E-14 M 또는 그 미만의 KD, 등)를 갖는 항체 또는 항원-결합 단편을 지칭한다.
용어 "KD" 또는 "KD"는 특정 항체-항원 상호작용에 대한 해리 평형 상수를 지칭한다. 전형적으로, 항체는, 예를 들어, Biacore 기구에서 표면 플라즈마 공명(SPR) 기술에 의해 결정된, 약 1E-8 M 미만, 예를 들어, 약 1E-9 M 미만, 1E-10 M 또는 1E-11 M 또는 그 미만의 해리 평형 상수(KD)로 항원에 결합한다. KD 값이 작을수록, 친화성은 더 커진다.
용어 "핵산 분자"는 DNA 분자 및 RNA 분자를 지칭한다. 핵산 분자는 단일-가닥 또는 이중-가닥일 수 있으나, 그러나 바람직하게는 이중-가닥 DNA이다. 핵산은 또 다른 핵산 서열과 기능적 관계로 배치될 때 "작동 가능하게 연결된다". 예를 들어, 프로모터 또는 증진제는 서열의 전사에 영향을 미치는 경우 코딩 서열에 작동 가능하게 연결된다.
용어 "벡터"는 하나 이상의 표적 유전자 또는 서열을 전달할 수 있고 바람직하게는, 이들을 숙주 세포에서 발현할 수 있는 작제물을 의미한다. 벡터의 예는, 비제한적으로, 바이러스 벡터, 네이키드 DNA 또는 RNA 발현 벡터, 플라스미드, 코스미드 또는 파아지 벡터, 양이온성 응고제와 관련된 DNA 또는 RNA 발현 벡터, 리포좀에서 캡슐화된 DNA 또는 RNA 발현 벡터, 및 특정 진핵 세포 예컨대 생산자 세포를 포함한다.
항체 및 항원-결합 단편을 생산하고 정제하는 방법은, 예를 들어, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor, New York의 5-8 및 15장에서 당해 분야에서 잘 알려져 있다. 예를 들어, 마우스는 항원 또는 그의 단편으로 면역화될 수 있고, 생성된 항체는 그 다음 당해 분야에서 잘 알려진 종래의 방법을 사용함에 의해 아미노산 서열에 대해 재생되고, 정제되고, 시퀀싱될 수 있다. 항원-결합 단편은 또한 종래의 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 개시내용의 항체 또는 항원 결합 단편은 비-인간 항체로부터 유래된 CDR 영역 상에 하나 이상의 인간 프레임워크 영역을 합체하도록 조작된다. 인간 FR 생식계열 서열은 웹사이트 http://imgt.cines.fr로부터, 또는 The Immunoglobulin Facts Book, 2001, ISBN 012441351로부터, MOE 소프트웨어에 의한 IMGT 인간 항체 가변 생식계열 유전자 데이터베이스에 대해 정렬함에 의해 수득될 수 있다.
용어 "숙주 세포"는 발현 벡터가 그 안으로 도입된 세포를 지칭한다. 숙주 세포는 박테리아, 미생물, 식물 또는 동물 세포를 포함할 수 있다. 쉽게 형질전환되는 박테리아는 엔테로박테리아세아에의 일원, 예컨대 에스케리치아 콜라이 또는 살모넬라 균주; 바실라세아에 예컨대 바실러스 서브틸리스; 폐렴구균; 스트렙토코쿠스 및 하에모필루스 인플루엔자를 포함한다. 적합한 미생물은 사카로마이세스 세레비지아에 및 피치아 패스토리스를 포함한다. 적합한 동물 숙주 세포주는 CHO(차이니즈 햄스터 난소 세포주), HEK293 세포(비-제한적인 예 예컨대 HEK293E 세포), 및 NS0 세포를 포함한다.
조작된 항체 또는 항원-결합 단편은 종래의 방법에 의해 제조되고 정제될 수 있다. 예를 들어, 중쇄 및 경쇄를 인코딩하는 cDNA 서열은 GS 발현 벡터 안으로 클로닝되고 재조합될 수 있다. 재조합 면역글로불린 발현 벡터는 CHO 세포 안으로 안정적으로 형질감염될 수 있다. 대안적인 선행기술로서, 포유류 발현 시스템은 특히 Fc 영역의 고도로 보존된 N-말단 부위에서 항체의 글리코실화를 유발할 수 있다. 안정한 클론은 항원에 특이적으로 결합하는 항체를 발현함에 의해 수득되었다. 양성 클론은 항체 생산용 생물반응기에서 무혈청 배양 배지에서 확장될 수 있다. 항체가 그 안으로 분비된 배양 배지는 종래의 기술에 의해 정제될 수 있다. 예를 들어, 정제는 조절 완충액을 포함하는 단백질 A 또는 단백질 G 세파로스 FF 칼럼 상에서 수행될 수 있다. 비특이적 결합 구성요소는 세척되어 진다. 결합된 항체는 pH 구배에 의해 용리되고 항체 단편은 SDS-PAGE에 의해 검출되고, 그 다음 풀링된다. 항체는 일반 기술을 사용하여 여과 및 농축될 수 있다. 가용성 혼합물 및 다량체는 일반 기술, 예컨대 크기 배제 또는 이온 교환에 의해 효과적으로 제거될 수 있다. 생성된 생성물은 -70℃에서와 같이 즉시 동결, 또는 동결건조될 필요가 있다.
동물, 인간, 실험적 대상체, 세포, 조직, 기관, 또는 생물학적 유체에 적용될 때 "투여(administration)" 또는 "처리(treatment)"는 외인성 조제약, 치료제, 진단제, 또는 조성물을 동물, 인간, 대상체, 세포, 조직, 기관, 또는 생물학적 유체와 접촉하는 것을 지칭한다. "투여" 및 "처리"는, 예를 들어, 치료적, 약동학적, 진단적, 연구, 및 실험적 방법을 지칭할 수 있다. 세포의 처리는 시약이 세포와 접촉하는 것뿐만 아니라 시약이 유체와 접촉하는 것을 포괄하며, 여기서 유체는 세포와 접촉 상태로 된다. "투여" 또는 "처리"는 또한, 예를 들어, 시약, 진단, 결합 화합물로, 또는 또 다른 세포로 세포의 시험관내 또는 생체외 처리를 의미한다. 인간, 수의과, 또는 연구 대상체에 적용될 때 "처리"는 치료적 처치, 예방적 또는 방지적 방안, 연구 및 진단 적용을 지칭한다.
"처리한다(treat) "는 치료제, 예컨대 본 개시내용의 임의의 화합물을 함유하는 조성물을 내부적으로 또는 외부로 제제가 알려진 치료적 활성을 갖는 하나 이상의 질환 증상을 갖는 환자에게 투여하는 것을 의미한다. 전형적으로, 제제는 처리되어 지는 환자 또는 집단에서 하나 이상의 질환 증상을, 임의의 임상적으로 측정가능한 정도로 이러한 증상(들)의 퇴행을 유도하거나 또는 진행을 억제함에 의해, 완화시키기에 효과적으로 양으로 투여된다. 임의의 특정 질환 증상을 완화시키에 효과적인 치료제의 양 (또한 "치료적 유효 양"으로 지칭됨)은 다양한 인자 예컨대 환자의 질환 상태, 연령, 및 체중, 및 환자에서 원하는 반응을 유도하는 약물의 능력에 따라 변할 수 있다. 질환 증상이 완화되었는지 여부는 증상의 중증도 또는 진행 상태를 평가하기 위해 의사 또는 기타 숙련된 건강관리 제공자에 의해 전형적으로 사용된 임의의 임상측정에 의해 평가될 수 있다. 본 개시내용의 구현예 (예를 들어, 치료 방법 또는 제조 물품)가 모든 환자에서 표적 질환 증상(들)을 완화하는데 효과적이지 않을 수 있지만, 당업계에서 알려진 임의의 통계적 테스트 예컨대 스튜던트의 t-시험, 카이-제곱 테스트, Mann 및 Whitney에 따른 U-테스트, 크루스칼-왈리스 테스트 (H-테스트), Jonckheere-Terpstra-테스트 및 Wilcoxon-테스트에 의해 결정될 때 통계적으로 유의적인 수의 환자에서 표적 질환 증상(들)을 완화시켜야 한다.
"아미노산 보존적 변형" 또는 "아미노산 보존적 치환"은 단백질 또는 폴리펩타이드에서 아미노산이 유사한 특징 (예컨대 전하, 측쇄 크기, 소수성/친수성, 골격 형태 및 강성/경직성, 등)을 갖는 다른 아미노산에 의해 치환되어 단백질 또는 폴리펩타이드의 생물학적 활성 또는 기타 요구된 특징 (예컨대 항원에 대한 친화성 및/또는 특이성)을 변경함이 없이 변경이 흔히 일어날 수 있는 것을 의미한다. 당업자는 일반적으로 폴리펩타이드의 비-필수적인 영역에서 단일 아미노산 치환이 생물학적 활성을 실질적으로 변경하지 않는다는 것을 인식한다 (예를 들어, Watson 등 (1987) Molecular Biology of the Gene, The Benjamin/Cummings Pub. Co., p. 224 (4th Ed.) 참고). 또한, 구조적으로 또는 기능적으로 유사한 아미노산으로 치환은 생물학적 활성을 거의 방해하지 않는다. 예시적인 보존적 치환은 아래 표, "예시적인 아미노산 보존적 치환"에 제시된다.
"유효량" 또는 "효과적인 용량"은 임의의 하나 이상의 유익한 또는 원하는 결과를 얻는데 필요한 약제, 화합물, 또는 약제학적 조성물의 양을 지칭한다. 예방적 적용에 대해, 유익한 또는 원하는 결과는 병태의 생화학적, 조직학적, 및 행동 징후, 그것의 합병증, 및 병태의 전개 동안 중간 병리적 표현형을 포함한, 위험의 제거 또는 감소, 중증도의 감소, 또는 질환의 개시의 지연을 포함한다. 치료적 적용에 대해, 유익한 또는 원하는 결과는 임상 결과, 예컨대 본 개시내용의 표적 항원과 관련된 다양한 병태의 발병률의 감소 또는 병태의 하나 이상의 증상의 개선, 병태를 치료하기 위해 요구된 다른 제제의 투여량의 감소, 또 다른 제제의 효능의 향상, 및/또는 환자에서 본 개시내용의 표적 항원과 관련된 병태의 진행의 지연을 포함한다.
"외인성"은 상황에 따라 유기체, 세포, 또는 인간 외부에서 생산된 물질을 지칭한다. "내인성"은 상황에 따라 세포, 유기체, 또는 인간 신체 내에서 생산된 물질을 지칭한다.
"상동성" 및 "동일성"은 본 명세서에서 상호교환가능하고 두 폴리뉴클레오타이드 서열 사이 또는 두 폴리펩타이드 서열 사이의 서열 유사성을 지칭한다. 비교되는 두 서열의 둘 모두에서 위치가 동일한 염기 또는 아미노산 단량체 서브유닛에 의해 점유될 때, 예를 들어, 각각의 두 DNA 분자에서 위치가 아데닌에 의해 점유된 경우, 분자는 그 위치에서 상동성이다. 두 서열 사이 상동성의 백분율은 두 서열에 의해 공유된 매칭하는 또는 상동성 위치의 수를 비교되는 위치의 수로 나누고 그 다음 100을 곱한 함수이다. 예를 들어, 두 서열이 최적으로 정렬될 때, 두 서열에서 10개 위치 중에서 6개가 매칭되거나 또는 상동성인 경우, 두 서열은 60% 상동성이고; 두 서열에서 100개 위치 중에서 95개가 매칭되거나 또는 상동성인 경우, 두 서열은 95% 상동성이다. 일반적으로, 두 서열이 정렬될 때, 비교는 최대 상동성 백분율을 제공하도록 수행된다. 예를 들어, 비교는 알고리즘의 파라미터가 각 참조 서열의 전장에 걸쳐 각 서열 사이에 최대 매칭을 제공하도록 선택된 BLAST 알고리즘에 의해 수행될 수 있다.
다음의 참조는 서열 분석에 흔히 사용되는 BLAST 알고리즘에 관한 것이다: BLAST algorithm (BLAST ALGORITHMS): Altschul, SF 등, (1990) J. Mol. Biol. 215:403-410; Gish, W. 등, (1993) Nature Genet. 3:266-272; Madden, TL 등, (1996) Meth. Enzymol. 266:131-141; Altschul, SF 등, (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-3402; Zhang, J. 등 (1997) Genome Res. 7:649-656. 다른 종래의 BLAST 알고리즘 예컨대 NCBI BLAST로부터 이용가능한 것들이 또한 당업자에게 잘 알려져 있다.
"단리된"은 지정된 분자가 다른 생물학적 분자, 예컨대 핵산, 단백질, 지질, 탄수화물, 또는 기타 물질, 예컨대 세포 잔해 및 성장 배지가 실질적으로 없는 정제된 상태를 지칭한다. 일반적으로, 용어 "단리된"은 본원에서 기재된 바와 같이 화합물의 실험적 또는 치료 용도를 상당히 방해하는 양으로 존재하지 않는 한 이들 물질의 완전한 부재 또는 물, 완충액 또는 염의 부재를 의미하는 것으로 의도되지 않는다.
"선택적" 또는 "선택적으로"는 이어지는 이벤트 또는 상황이 발생할 수 있으나 반드시 발생하지는 않는 것을 의미하고, 설명은 이벤트 또는 상황이 발생하거나 발생하지 않는 경우를 포함한다. 예를 들어, "선택적으로 1-3 항체 중쇄 가변 영역을 함유한다"는 특정 서열을 갖는 항체 중쇄 가변 영역이 존재할 수 있으나, 그러나 존재하는 것이 요구되는 것은 아니다는 것을 의미한다.
"약제학적 조성물"은 본 개시내용에 따른 하나 이상의 화합물 또는 이의 생리적으로/약제학적으로 허용가능한 염 또는 전구약 및 다른 화학 성분, 예컨대 생리적으로/약제학적으로 허용가능한 담체 및 부형제를 함유하는 혼합물을 지칭한다. 약제학적 조성물은 유기체에게 투여를 촉진하고, 활성 성분의 흡수를 용이하게 하고 그에 따른 생물학적 효과를 발휘하는 것을 목적으로 한다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 담체"는 항체 또는 항원-결합 단편의 전달을 위한 제형에 사용하기에 적합한 임의의 불활성 물질을 지칭한다. 담체는 항-접착 제제, 접착제 제제, 코팅제, 붕해제, 충전제 또는 희석제, 보존제 (예컨대 항산화제, 항균 또는 항진균제), 감미제, 흡수 지연제, 습윤제, 유화제, 완충액, 등일 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용가능한 담체의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예컨대 글리세롤, 프로필렌 글라이콜, 폴리에틸렌 글라이콜, 등), 덱스트로스, 식물성 오일(예컨대 올리브 오일), 염수, 완충액, 완충 식염수, 및 등장제,예컨대 당, 폴리올, 소르비톨 및 염화나트륨을 포함한다.
용어 "암", "암성" 또는 "악성"은 일반적으로 조절되지 않은 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물에서의 생리학적 조건을 지칭하거나 또는 기술한다. 암의 예는, 비제한적으로, 암종, 림프종, 아세포종, 육종, 및 백혈병 또는 림프양 악성종양을 포함한다. 더 구체적인 암의 예는 편평 세포 암종, 골수종, 소세포 폐암, 비-소세포 폐암(NSCLC), 두경부 편평 세포 암종(HNSCC), 신경아교종, 호지킨 림프종 , 비-호지킨 림프종, 미만성 거대 B-세포 림프종(DLBCL), 여포성 림프종, 급성 림프모구성 백혈병(ALL), 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 림프구성 백혈병(CLL), 만성 골수성 백혈병(CML), 원발성 종격동 큰 B-세포 림프종, 외투 세포 림프종(MCL), 소림프구성 림프종(SLL), T-세포/조직구-풍부 큰 B-세포 림프종, 다발성 골수종, 골수성 백혈병-단백질 1(Mcl-1), 골수이형성 증후군(MDS), 위장(관) 암, 신장암, 난소암, 간암, 림프모구성 백혈병, 림프구성 백혈병, 결장직장암, 자궁내막 암, 신장암, 전립선암, 갑상선암, 흑색종, 연골육종, 신경교세포종, 췌장 암, 다형상 교모세포종, 위암, 골암, 유잉 육종, 자궁경부암, 뇌암, 위암, 방광암, 간세포 종양, 유방암, 결장암, 간세포 암(HCC), 투명 세포 신장 세포 암종(RCC), 두경부 암, 간담도 암, 중추신경계 암, 식도 암, 악성 늑막 중피종, 전신 경쇄 아밀로이드증, 림프형질세포 림프종, 골수이형성 증후군, 골수증식성 종양, 신경내분비 종양, 머켈 세포 캔설, 고환암, 및 피부암을 포함한다.
"염증성 장애"는 과도한 또는 조절되지 않은 염증 반응이 과도한 염증성 증상, 숙주 조직 손상, 또는 조직 기능의 손실을 초래하는 임의의 질환, 장애, 또는 증후군을 지칭한다. "염증성 질환"은 또한 백혈구 또는 중성구의 화학주성 풀링에 의해 매개된 병리적 상태를 지칭한다.
"염증"은 조직 손상 또는 파괴에 의해 야기된 보호 국소 반응을 지칭하고, 그것은 유해한 물질 및 손상된 조직을 파괴하거나, 완화시키거나 또는 제거 (단리)하는데 유용하다. 염증은 백혈구 또는 중성구의 화학주성 풀링에 상당히 관련된다. 염증은 병원성 유기체 및 바이러스뿐만 아니라 비-감염성 원인 예컨대 트라우마, 심근경색증 후 재관류, 뇌졸중, 외부 항원에 대한 면역 반응, 및 자가면역 반응에 의해 야기될 수 있다.
"자가면역 질환"은 조직 손상이 체액 또는 세포 면역에 의해 매개된 신체 자체의 구성요소에 대한 반응에 관련된 임의의 질환 군을 지칭한다. 자가면역 질환의 비-제한적인 예는 류마티스성 관절염, 건선, 크론병, 강직 척추염, 다발성 경화증, 유형 I 당뇨병, 간염, 심근염, 쇼그렌 증후군, 이식 거부에 기인한 자가면역 용혈성 빈혈, 소포성 유천포창, 그레이브스 질환, 하시모토 갑상선염, 전신 홍반성 낭창(SLE), 중증 근무력증, 천포창, 악성 빈혈, 등을 포함한다.
또한, 본 개시내용의 다른 양태는, 활성 성분으로서 표적 항원을 구체적으로 인식하고 결합하는 본 개시내용의 단클론성 항체 또는 항체 단편을 포함하는, 표적 항원의 면역검출 또는 결정을 위한 방법, 표적 항원의 면역검출 또는 결정용 시약, 표적 항원을 발현하는 세포의 면역검출 또는 결정을 위한 방법, 및 표적 항원-양성 세포와 관련된 질환을 진단하기 위한 진단제에 관련된다.
본 개시내용에서, 표적 항원의 양을 검출하거나 측정하기 위한 방법은 임의의 알려진 방법일 수 있다. 예를 들어, 그것은 면역검정 또는 면역검출 방법을 포함한다.
면역검정 또는 면역검출 방법은 표지된 항원 또는 항체를 갖는 항체 또는 항원의 양을 검출하거나 측정하는 방법이다. 면역검정 또는 면역검출 방법의 예는 방사성 물질-표지된 면역항체 방법(RIA), 효소 면역검정(EIA 또는 ELISA), 형광 면역검정(FIA), 발광 면역검정, 웨스턴 블랏팅, 물리화학 방법, 등을 포함한다.
표적 항원-양성 세포에 관련된 전술한 질환은 본 개시내용의 항체 또는 항체 단편을 사용하여 표적 항원-발현 세포를 검출하거나 측정함에 의해 진단될 수 있다.
폴리펩타이드를 발현하는 세포는 알려진 면역검출 방법, 바람직하게는 면역침강, 형광 세포 염색, 면역조직 염색, 등에 의해 검출될 수 있다. 또한, FMAT8100HTS 시스템(Applied Biosystem)으로의 형광 항체 염색 방법과 같은 방법이 사용될 수 있다.
본 개시내용에서, 표적 항원에 대해 검출 또는 측정되는 샘플은, 조직 세포, 혈액, 혈장, 혈청, 췌장 쥬스, 소변, 대변, 조직 유체 또는 배양 배지와 같이, 그들이 표적 항원을 발현하는 세포를 함유하는 것이 가능한 한, 특별히 제한되지 않는다.
요구된 진단 방법에 의존하여, 본 개시내용의 단클론성 항체 또는 이의 항체 단편을 함유하는 진단제는 또한 항원-항체 반응을 수행하기 위한 시약 또는 반응을 검출하기 위한 시약을 함유할 수 있다. 항원-항체 반응을 수행하기 위한 시약은 완충액, 염 등을 포함한다. 검출용 시약은 면역검정 또는 면역검출 방법에 통상적으로 사용된 제제, 예를 들어, 단클론성 항체, 이의 항체 단편 또는 콘주게이트, 및 표지에 상응하는 기질을 인식하는 표지된 2차 항체를 포함한다.
본 개시내용의 하나 이상의 구현예의 세부사항은 상기 명세서에 제시되어 있다. 바람직한 방법 및 물질이 아래에 기재되어 있지만, 본원에서 기재된 것에 유사하거나 또는 동일한 임의의 방법 및 물질이 본 개시내용을 실시 또는 시험하는데 사용될 수 있다. 명세서 및 청구범위를 통해, 본 개시내용의 다른 특징, 목적 및 이점이 분명해질 것이다. 명세서 및 청구범위에서, 단수 형태는 문맥에서 달리 명확히 명시되지 않는 한 복수의 양태를 포함한다. 본 명세서에 명백하게 달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 개시내용이 속하는 당업자에게 통상적으로 이해되는 의미를 갖는다. 명세서에서 인용된 모든 특허 및 공개물은 참조로 포함된다. 하기 실시예는 본 개시내용의 바람직한 구현예를 보다 충분히 예시하기 위해 제시된다. 이들 실시예는 본 개시내용의 범위를 어떤 식으로든 제한하는 것으로 해석되어서는 안되며, 본 개시내용의 범위는 청구범위에 의해 정의된다.
실시예
항체의 제조 및 스크리닝
단클론성 항체를 제조하는 방법은 당해 기술에 알려져 있다. 사용될 수 있는 방법 중 하나는 Kohler, G. 등 (1975) "Continuous Cultures Of Fused Cells Secreting Antibody Of Predefined Specificity," Nature 256:495-497에 기재된 바와 같은 방법 또는 그것의 변형된 형태이다. 전형적으로, 단클론성 항체는 비-인간 종, 예컨대 마우스에서 생성된다. 일반적으로, 마우스 또는 랫트가 면역화를 위해 사용되지만, 그러나 다른 동물 예컨대 토끼 및 알파카가 또한 사용될 수 있다. 항체는 인간 CD3 또는 기타 표적 항원(예컨대 인간 B7H3)을 함유하는 면역원성 양의 세포, 세포 추출물, 또는 단백질 조제물로 마우스를 면역화함에 의해 제조된다. 면역원은, 비제한적으로, 1차 세포, 배양 세포주, 암성 세포, 핵산 또는 조직일 수 있다.
일 구현예에서, 표적 항원에 결합하는 단클론성 항체는 면역원으로 표적 항원을 과-발현하는 숙주 세포를 사용함에 의해 수득된다. 그와 같은 세포는, 예를 들어, 비제한적으로, 인간 T 세포, 인간 B7H3 과발현 세포를 포함한다.
항체 반응을 모니터하기 위해, 소량의 생물학적 샘플 (예를 들어, 혈액)이 동물로부터 수득될 수 있고 면역원에 대한 항체의 역가에 대해 시험된다. 비장 및/또는 일부 큰 림프절이 제거되고 단세포로 해리될 수 있다. 원할 경우, 비장 세포는 (비-특이적 부착 세포가 제거된 후) 항원-코팅된 플레이트 또는 웰에 세포 현탁액을 적용함에 의해 선택될 수 있다. 막-결합 항원-특이적 면역글로불린을 발현하는 B 세포는 플레이트에 결합할 것이고 남아 있는 현탁액에 의해 세척되지 않을 것이다. 후속으로, 생성된 B 세포 또는 모든 해리된 비장 세포는 골수종 세포 (예를 들어, X63-Ag8.653 및 캘리포니아주 샌디에고 소재의 SaIk Institute, Cell Distribution Center로부터 이용가능한 세포)와 융합될 수 있다. 폴리에틸렌 글라이콜(PEG)은 비장 또는 림프구를 골수종 세포와 융합하여 하이브리도마를 형성하기 위해 사용될 수 있다. 하이브리도마는 그 다음 선택적 배지 (예를 들어, 하이포잔틴, 아미노프테린, 티미딘 배지, 달리 "HAT 배지"로 지칭함)에서 배양하였다. 후속으로, 생성된 하이브리도마는 희석을 제한함에 의해 플레이트 상에 씨딩하고, 면역원에 특이적으로 결합하는 항체의 생산은, 예를 들어, FACS(형광 활성화된 세포 분류) 또는 면역조직화학(IHC) 스크리닝을 사용함에 의해 분석된다. 후속으로, 선택된 단클론성 항체-분비 하이브리도마는 시험관내 (예를 들어, 조직 배양 플라스크 또는 중공 섬유 반응기 내) 또는 생체내 (예를 들어, 마우스에서 복수로) 배양한다.
세포 융합 기술에 대한 또 다른 대안으로, 엡슈타인-바르 바이러스(EBV) 불멸화된 B 세포가 본 발명의 단클론성 항체를 제조하기 위해 사용될 수 있다. 필요하면, 하이브리도마를 증식하고 서브클로닝하고, 그리고 상청액의 항-면역원 활성은 전통적인 분석 방법 (예를 들어, FACS, IHC, 방사선면역검정, 효소 면역검정, 형광 면역검정, 등)에 의해 분석한다.
또 다른 대안에서, 표적 항원 (예컨대 CD3, B7H3)에 대한 단클론성 항체 및 임의의 다른 균등한 항체는 당해 분야에 공지된 임의의 방법 (예를 들어, 형질전환 마우스, 파아지 디스플레이 기술 등을 사용한 인간화, 완전 인간 항체의 제조)에 의해 시퀀싱되고 재조합으로 제조될 수 있다. 일 구현예에서, 표적 항원 (예를 들어, CD3, B7H3)에 대한 단클론성 항체가 시퀀싱되고 그 다음 폴리뉴클레오타이드 서열이 발현 또는 증식을 위해 벡터 안으로 클로닝된다. 관심 있는 항체를 인코딩하는 서열은 숙주 세포에서 벡터에 유지될 수 있고 그 다음 숙주 세포는 추후 사용을 위해 증식되고 동결될 수 있다.
항-CD3 단클론성 항체 및 임의의 다른 균등한 항체의 폴리뉴클레오타이드 서열이 항체의 친화성 또는 기타 특징을 개선하는 "인간화" 항체를 생성하기 위한 유전자 조작에 사용될 수 있다. 인간화 항체의 일반적인 원칙은 항체의 항원-결합 부분의 기본적인 서열을 보유하는 반면, 항체의 남아 있는 비-인간 부분은 인간 항체 서열로 대체된다. 단클론성 항체를 인간화하기 위한 4가지 단계들이 일반적으로 사용된다. 이들 단계들은 아래와 같다: (1) 원래의 항체의 경쇄 및 중쇄 가변 도메인의 뉴클레오타이드 서열 및 추정 아미노산 서열을 결정하는 단계; (2) 인간화 항체를 디자인, 즉, 어떤 항체 프레임워크 영역이 인간화의 과정에 사용될 것인지를 결정하는 단계; (3) 실제의 인간화 방법/기술 및 (4) 인간화 항체의 형질감염 및 발현. 예를 들어, 미국 특허 번호 US4816567, US5807715, US5866692, 및 US6331415를 참고한다.
1. B7H3 항체의 제조 및 스크리닝
인간 PBMC, 비장, 및 림프절 조직을 사용함에 의해 B 세포를 단리하였고 RNA를 추출하여 천연 단일-가닥 파아지 항체의 라이브러리를 구축하였다. 구축된 천연 단쇄 파아지 항체 라이브러리를 포장하여, 액상 방법을 사용한 패닝(panning)에 의해 스크리닝된 파아지 입자를 형성하였다. 파아지는 바이오틴화된 B7H3 액상(liquid phase)과 회합되고, 그 다음 스트렙타비딘 자기 비드에 의해 분리하였다. 인간 B7H3에 결합하는 양성 서열을 얻기 위해, 바이오틴화된 인간 B7H3을 패닝을 위해 사용하였다. 몇 개의 단클론성 콜로니를 채취하고 파아지 ELISA 테스트를 위해 파아지 단쇄 항체 안으로 포장하였다. 단클론성 파아지를 각각 인간 B7H3 및 쥣과 B7H3에 결합하는 그것의 능력에 대해 시험하였고, B7H3 항체를 스크리닝 후 수득하였다.
검출에 사용된 B7H3-관련된 항원은 아래와 같이 도시된다:
검출을 위한 인간 B7H3 항원
상업적으로 입수가능한 생성물 (SinoBiological cat# 11188-H08H)
서열은 아래와 같다:
주석: 밑줄친 부분은 B7H3의 세포외 영역을 나타내고; 이탤릭체는 His-tag를 나타낸다.
검출을 위한 원숭이 B7H3 항원
상업적으로 입수가능한 생성물 (SinoBiological cat#90806-C08H)
서열은 아래와 같다:
주석: 밑줄친 부분은 B7H3의 세포외 영역을 나타내고; 이탤릭체는 His-tag를 나타낸다.
검출을 위한 마우스 B7H3 항원
상업적으로 입수가능한 생성물 (SinoBiological cat# 50973-M08H)
서열은 아래와 같다:
주석: 밑줄친 부분은 B7H3의 세포외 영역을 나타내고; 이탤릭체는 His-tag를 나타낸다.
인간 B7H3 전장 아미노산 서열
주석: 이중 밑줄친 부분은 신호 펩타이드 (신호 펩타이드: 1-28)를 나타내고; 밑줄친 부분은 B7H3의 세포외 영역 (세포외 도메인: 29-466)을 나타내고, 여기서 29-139는 Ig-유사 V-1형 도메인을 지칭하고, 145-238은 Ig-유사 C2-1형 도메인을 지칭하고; 243-357은 Ig-유사 V-2형 도메인을 지칭하고, 그리고 363-456은 Ig-유사 C2-2형 도메인을 지칭한다; 점선은 막관통 영역 (막관통 도메인:467-487)을 나타낸다; 이탤릭체는 세포내 영역 (세포질 도메인:488-534)을 나타낸다.
원숭이
B7H3
전장 아미노산 서열
주석:
이중 밑줄친 부분은 신호 펩타이드 (신호 펩타이드:1-28)를 나타내고; 밑줄친 부분은 B7H3의 세포외 영역 (세포외 도메인: 29-466)을 나타내고, 여기서 29-139는 Ig-유사 V-1형 도메인을 지칭하고, 145-238은 Ig-유사 C2-1형 도메인을 지칭하고; 243-357은 Ig-유사 V-2형 도메인을 지칭하고, 그리고 363-456은 Ig-유사 C2-2형 도메인을 지칭한다; 점선은 막관통 영역 (막관통 도메인:467-487)을 나타낸다; 이탤릭체는 세포내 영역 (세포질 도메인:488-534)을 나타낸다.
>마우스
B7H3
전장 아미노산 서열
주석:
이중 밑줄친 부분은 신호 펩타이드 (신호 펩타이드:1-28)를 나타내고; 밑줄친 부분은 B7H3의 세포외 영역 (세포외 도메인:29-248)을 나타낸다; 점선은 막관통 영역 (막관통 도메인:249-269)을 나타낸다; 이탤릭체는 세포내 영역 (세포질 도메인:270-316)을 나타낸다.
스크리닝에 의해 수득된 B7H3 항체 h1702 경우, IMGT 넘버링 기준에 의해 정의된 서열 및 CDR 서열은 아래와 같다:
>h1702 VH
>h1702 VL
주석: FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4의 순서로 배열되고, 이탤릭체 서열은 FR을 나타내고, 밑줄친 서열은 CDR을 나타낸다.
[표 1] B7H3 항체 h1702의 경쇄 및 중쇄 CDR 서열
이중특이적 항체의 성능을 더욱 개선하기 위해, 시스테인 치환 돌연변이를 B7H3 항체 h1702의 VH 및 VL에서 수행하였다. 돌연변이 G103C (천연 아미노산 서열 넘버링에 따라, 서열번호: 16의 위치 103)를 경쇄 가변 영역 안으로 도입하였고, 돌연변이 G44C (천연 아미노산 서열 넘버링에 따라, 서열번호: 15의 위치 44)를 중쇄 가변 영역 안으로 도입하여, 한 쌍의 디설파이드 결합을 형성하였다. 돌연변이 후 항-B7H3 단쇄 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역은 아래와 같다:
2. CD3 항체의 제조 및 스크리닝
인간화 CD3 항체는 돌연변이, 라이브러리 구축, 인간화 엔지니어링 및 스크리닝과 같은 방법에 의해 쥣과 CD3 항체의 기준으로 수득될 수 있다.
CD3 항원 관련된 서열 정보는 아래와 같다
검출을 위한 인간 CD3 항원
상업적으로 입수가능한 생성물 (SinoBiological cat# CT038-H2508H)
서열은 아래와 같다:
인간 CD3ε(인간 CD3ε)
주석:
밑줄친 부분은 CD3ε의 세포외 영역 (세포외 도메인: 23-126)을 나타내고; 이탤릭체는 His tag를 나타낸다.
인간 CD3δ
주석:
밑줄친 부분은 CD3δ의 세포외 영역 (세포외 도메인: 22-105)을 나타내고; 이탤릭체는 Flag tag를 나타낸다.
검출을 위한 원숭이 CD3 항원
상업적으로 입수가능한 생성물 (Acro biosystem cat# CDD-C52W4-100ug)
서열은 아래와 같다:
원숭이 CD3ε
주석:
밑줄친 부분은 CD3ε의 세포외 영역 (세포외 도메인: 22-117)을 나타내고; 이탤릭체는 His tag를 나타낸다.
원숭이
CD3δ
주석:
밑줄친 부분은 CD3δ의 세포외 영역 (세포외 도메인: 22-105)을 나타내고; 이탤릭체는 Flag tag를 나타낸다.
검출을 위한 마우스 CD3 항원
상업적으로 입수가능한 생성물 (SinoBiological cat# CT033-M2508H). 서열은 아래와 같다:
마우스 CD3ε
주석:
밑줄친 부분은 CD3ε의 세포외 영역 (세포외 도메인: 22-108)을 나타내고; 이탤릭체는 His tag를 나타낸다.
마우스 CD3δ
주석:
밑줄친 부분은 CD3δ의 세포외 영역 (세포외 도메인: 22-105)을 나타내고; 이탤릭체는 Flag tag를 나타낸다.
인간 CD3ε 전장 아미노산 서열
주석:
이중 밑줄친 부분은 신호 펩타이드 (신호 펩타이드:1-28)를 나타낸다;
밑줄친 부분은 CD3ε의 세포외 영역 (세포외 도메인: 23-126)을 나타내고, 여기서 32-112는 Ig-유사 도메인을 지칭한다; 점선은 막관통 영역 (막관통 도메인:127-152)을 나타낸다; 이탤릭체는 세포내 영역 (세포질 도메인:153-207)을 나타낸다.
인간 CD3δ 전장 아미노산 서열
주석:
이중 밑줄친 부분은 신호 펩타이드 (신호 펩타이드:1-21)를 나타낸다;
밑줄친 부분은 CD3δ의 세포외 영역 (세포외 도메인: 22-105)을 나타낸다; 점선은 막관통 영역 (막관통 도메인: 106-126)을 나타낸다; 이탤릭체는 세포내 영역 (세포질 도메인: 127-171)을 나타낸다.
원숭이 CD3ε 전장 아미노산 서열
주석:
이중 밑줄친 부분은 신호 펩타이드 (신호 펩타이드:1-21)를 나타낸다;
밑줄친 부분은 CD3δ의 세포외 영역 (세포외 도메인: 22-117)을 나타낸다; 점선은 막관통 영역 (막관통 도메인: 118-138)을 나타낸다; 이탤릭체는 세포내 영역 (세포질 도메인:139-198)을 나타낸다.
원숭이 CD3δ 전장 아미노산 서열
주석:
이중 밑줄친 부분은 신호 펩타이드 (신호 펩타이드:1-21)를 나타낸다;
밑줄친 부분은 CD3δ의 세포외 영역 (세포외 도메인: 22-105)을 나타낸다; 점선은 막관통 영역 (막관통 도메인: 106-126)을 나타낸다; 이탤릭체는 세포내 영역 (세포질 도메인:127-171)을 나타낸다.
마우스 CD3ε 전장 아미노산 서열
주석:
이중 밑줄친 부분은 신호 펩타이드 (신호 펩타이드:1-21)를 나타낸다;
밑줄친 부분은 CD3δ의 세포외 영역 (세포외 도메인: 22-108)을 나타낸다; 점선은 막관통 영역 (막관통 도메인: 109-134)을 나타낸다; 이탤릭체는 세포내 영역 (세포질 도메인:135-189)을 나타낸다.
마우스 CD3δ 전장 아미노산 서열
주석:
이중 밑줄친 부분은 신호 펩타이드 (신호 펩타이드:1-21)를 나타낸다;
밑줄친 부분은 CD3δ의 세포외 영역 (세포외 도메인: 22-105)을 나타낸다; 점선은 막관통 영역 (막관통 도메인: 106-126)을 나타낸다; 이탤릭체는 세포내 영역 (세포질 도메인:127-173)을 나타낸다.
반복된 분석 및 최적화 후, 일련의 인간화 항-CD3 항체 서열을 수득하였다. 중쇄 가변 영역 서열은 아래와 같다:
[표 2] CD3 인간화 항체의 중쇄 가변 영역 서열
경쇄 가변 영역 서열은 아래와 같다:
>HRL
QTVVTQEPSLTVSPGGTVTLTC
GSSTGAVTSGNYPN
WVQQKPGQAPRGLIG
GTKFLAP
GTPARFSGSLLGGKAALTLSGVQPEDEAEYYC
VLWYSNRWV
FGGGTKLTVL
서열번호: 36
주석: FR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4의 순서로 배열되고, 이탤릭체 서열은 FR을 나타내고, 밑줄친 서열은 CDR을 나타낸다. 본 명세서 및 하기 표 3에 열거된 CD3 인간화 항체의 경쇄 및 중쇄 가변 영역 CDR(LCDR1-LCDR3 및 HCDR1-HCDR3)의 수와 위치는 잘-알려진 카밧 넘버링 기준을 준수한다.
[표 3] CD3 항체의 CDR 서열
단쇄 항체의 구축 및 제조
각각 전술한 B7H3 항체로부터 유래된 경쇄 및 중쇄 가변 영역을 연결함에 의해, 그리고 CD3 항체로부터 유래된 경쇄 및 중쇄 가변 영역을 연결함에 의하여 B7H3에 대한 scFv 및 CD3에 대한 scFv를 생성하였으며, 여기서 링커는 당업계에서 잘-알려진 것들로부터 선택될 수 있다. 예시적인 링커는: (GGGGS)n 또는 (GGGGS)n GGG로부터 선택될 수 있으며, 여기서 n은 1, 2, 3, 또는 4일 수 있다.
예시적인 항-B7H3 scFv는 아래와 같다:
[표 4] 다양한 항-B7H3 단쇄 항체 (scFv)의 서열 목록
예시적인 항-CD3 scFv는 아래와 같다:
[표 5] 다양한 항-CD3 단쇄 항체 (scFv)의 서열 목록
이중특이적 항체의 구축 및 제조
B7H3 2가 이중특이적 항체 및 B7H3 1가 이중특이적 항체
본 개시내용의 일부 구현예에서, B7H3 2가 이중특이적 항체의 구조는 도 1a에 나타나 있으며, 여기서 항체의 C-말단은 His tag로 표지되거나 되지 않을 수 있다. 2개의 B7H3 항원-결합 도메인 및 하나의 CD3 항원-결합 도메인이 2개의 Fc-함유 사슬의 설계된 비대칭 구조로 형성되며, 여기서 각각의 B7H3 항원-결합 도메인은 각각 두 사슬의 각각 상에 있고, 항원-결합 도메인은 모두 scFv의 형태로 된다. Fc 영역은 항체가 정상 반감기 및 유리한 안정성을 유지하게 할 수 있다. 2개 사슬의 디자인은 미스매치의 가능성을 크게 감소시키고 샘플의 균질성과 표적 항체의 수율을 개선한다. 이중특이적 항체의 특이적 분자 구조 (형식)은 아래 표 6에 나타나 있다. 또한, 본 개시내용의 일부 구현예에서 사용된 B7H3 1가 이중특이적 항체의 분자 구조는 임의의 항원-결합 도메인 없이 제2 폴리펩타이드 사슬에 Fc 도메인을 가지고, 그러한 구조는 도 1b에 도시되어 있다.
[표 6] 이중특이적 항체의 구조 표현
주석: 이 표에서, 제1 또는 제2 폴리펩타이드 사슬의 카복실 말단은 His tag로 표지될 수 있거나 되지 않을 수 있다. L1, L2, L3, L4, L5, 및 L6은 각각 항원-결합 도메인과 Fc 영역을 연결하기 위한 링커를 나타낸다.
[표 7] 링커 서열의 선택
여기서 n은 1, 2, 3 또는 4로부터 선택되고; 바람직하게는, L1에서 n은 2 또는 3, 더 바람직하게는 3이고; L2에서 n은 1 또는 2, 더 바람직하게는 1이고; L3 또는 L5에서 n은 3이다. 선택적으로, 항원-결합 도메인과 Fc 영역을 연결하기 위해 사용되는 링커는 항체 기능적 도메인을 연결하기 위해 사용될 수 있는 임의의 다른 링커로부터 선택될 수 있고, 상기 서열에 의해 정의된 링커에 제한되지 않는다.
상기 표 6에 표시된 Fc1 및 Fc2는 동일한 서열을 갖는 Fc일 수 있거나, 또는 각각 노브-Fc 및 홀-Fc, 또는 각각 홀-Fc 및 노브-Fc일 수 있다. 본 개시내용의 일부 구현예에서, 노브-Fc 및 홀-Fc의 서열은 바람직하게는 표 8에서 나타낸 바와 같다:
[표 8] 다양한 Fc의 서열 목록
전술한 경쇄 및 중쇄 가변 영역, 단쇄 항체, 및 이중특이적 항체에 대해, 전술한 폴리펩타이드 또는 항원-결합 단편을 인코딩하는 DNA는 VH 및/또는 VL 및 다른 요구된 도메인을 인코딩하는 cDNA에 기초하여 구축될 수 있고, 그리고 DNA는 원핵 발현 벡터(들) 또는 진핵 발현 벡터(들) 안으로 삽입되고, 그 다음 발현 벡터(들)은 원핵 또는 진핵 유기체 안으로 도입되어 폴리펩타이드 또는 항원-결합 단편을 발현한다.
실시예 1. 이중특이적 항체 분자, 양성 대조군 분자, 및 음성 대조군 분자의 제조
본 개시내용의 이중특이적 항체 분자를 디자인하는 방법에 따라, 특정한 이중특이적 항체 분자를 설계하고 제조하였다. 분자의 예시적인 아미노산 서열이 하기 표 9에 나타나 있다:
[표 9] 이중특이적 항체의 서열 목록
주석: 상기 표에 표시된 B7H3 2가 이중특이적 항체 분자 113, 118, 119, 126, 127, 128, 131, 132, 154, 155, 156, 161, 162, 171, 172 및 177의 제2 폴리펩타이드 사슬은 서열번호: 71에서 나타낸 바와 같은 VL B7H3-L5-VHB7H3-L6-홀-Fc이고; B7H3 1가 이중특이적 항체 분자 181-187의 제2 폴리펩타이드 사슬은 서열번호: 70에서 나타낸 바와 같은 홀-Fc이다.
본 개시내용에 사용된 음성 대조군 (NC1, NC2, NC3) 및 양성 대조군 (MGD009) 이중특이적 항체의 아미노산 서열은 아래와 같다:
NC1: B7H3 결합 도메인은 비-관련된 항체 (항-플루오레세인 항체, 항-플루오레세인)로 대체되지만, CD3 결합 도메인은 보유된다. 그것의 아미노산 서열에 대한 참조 문헌은: 대조군 DART 디아바디를 형성하기 위해 사용되는 항-플루오레세인 항체는 항체 4-4-20이였다 (Gruber. M.et al.(1994)).
사슬 1 (VHCD3-VLCD3-VLctrl-VHctrl-knob-Fc)
사슬 2 (VL ctrl -VH ctrl -hole-Fc)
NC2: B7H3 결합 도메인은 보유되고, 단지 CD3 결합 도메인만 비-관련된 항체인, 항-플루오레세인으로 대체된다.
사슬 1 (VHctrl-VLctrl-VLB7H3-VHB7H3-knob-Fc)
사슬 2
주석: 배열 순서는 VLB7H3-링커-VHB7H3-링커-Fc이다. 밑줄친 서열은 B7H3 항체 서열을 나타내고, 이탤릭체는 홀-Fc 서열을 나타낸다.
NC3
사슬 1 (VLctrl-VHctrl-VHCD3-VLCD3-knob-Fc-His tag)
사슬 2 (VL ctrl -VH ctrl -hole-Fc)
양성 대조군 MGD009는 3개의 사슬을 포함하고, 제조 및 아미노산 서열은 공개된 특허 출원 WO2017030926A1에서 찾을 수 있다. 그것의 아미노산 서열은 아래와 같다:
사슬 1 (B7H3VL-CD3VH-Fc)
사슬 2 (CD3VL-B7H3VH)
사슬 3 (Fc)
201 (DART-Fc 3개-사슬 구조) 201 사슬 1 (B7H3VL-CD3VH-E-Fc)
201 사슬 2 (CD3VL-B7H3VH-K)
201 사슬 3
202 (4개-사슬 구조, 여기서 4개 사슬의 질량비는 사슬 1: 사슬 2: 사슬 3: 사슬 4=1:2:1:1임)
202 사슬 1 (B7H3VH-CH1-Fc)
202 사슬 2 (B7H3VL-CL)
202 사슬 3 (B7H3 VH-CH1-CD3VH-CL)
202 사슬 4 (CD3VL-CH1)
실시예
2. CD3-
B7H3
이중특이적
항체의 발현 및 정제
HEK293E 세포는 이중특이적 항체를 발현하는 플라스미드로 형질감염시켰고 (사슬 1: 사슬 2는 1:1임), 발현 상청액은 6일 후 수집하고, 고속 원심분리에 의해 불순물을 제거하였다. 정화된 상청액은 Ni 세파로스 엑셀 칼럼 (GE Healthcare) 상에서 정제하였다. 칼럼은 A280 판독이 기준선으로 떨어질 때까지 PBS로 세척하고 그 다음 칼럼을 PBS + 10 mM 이미다졸로 세척하여 비-특이적으로 결합된 불순물 단백질을 제거하고, 유출물을 수집하였다. 마지막으로, 표적 단백질은 300 mM 이미다졸을 함유하는 PBS 용액으로 용리하고 용리 피크를 수집하였다. 용리 샘플을 적절하게 농축시키고 그 다음 550 완충액 (10 mM 아세트산, pH5.5, 135 mM NaCl)으로 사전-평형화된 겔 크로마토그래피 Superdex200 (GE)으로 추가로 정제하였다. 표적 피크를 수집하였다. 샘플을 탈염 칼럼 또는 한외여과 원심관을 통해 559 완충액 (10 mM 아세트산, pH5.5, 9% 수크로스)에 대해 평형화하고, 분취하고 -80℃에서 저장하였다.
시험예 1. BIAcore 검정에 의해 검출된 B7H3 및 CD3에 대한 이중특이적 항체의 친화성
B7H3 및 CD3에 대한 항체 친화성의 검출은 포획 항체의 형태에서 수행하였다. BsAb는 항-인간 IgG 항체 (Cat.# BR-1008-39, Lot. # 10260416, GE)와 커플링된 CM5 바이오센서 칩 (Cat. # BR-1005-30, GE) 또는 단백질 A (Cat. # 29127556, GE) 바이오센서 칩에 의해 포획하고, 그 다음 각 항원을 칩의 표면을 통해 유동시켰다. Biacore T200 기구로 실시간으로 반응 신호를 검출하여 결합 및 해리 곡선을 얻었다. 각 실험적 사이클의 해리가 완료된 후, 칩을 재생 완충액 글리신1.5 (Cat# BR100354, GE) 또는 3 M MgCl2 (인간 항체 포획 키트, Cat. #BR100839에서 나옴, GE)으로 세척하고 재생하였다. 데이터는 GE Biacore T200 평가 버전 3.0 소프트웨어를 사용하는 (1:1) 랭뮤어 모델로 피팅하고, 친화성 값을 수득하였다.
변함없는 배열 순서로, CD3에 대한 이중특이적 항체의 친화성은 CD3 항체 VH의 서열이 바뀔때 약간 변화하였다. HRH-6 및 HRH-5 서열이 사용될 때, CD3에 대한 항체의 친화성은 가장 약하였고, CD3에 대한 결합은 Biacore에 의해 검출불가능하였다.
[표 10] AFF3 구조를 갖는 이중특이적 항체의 항원-결합 친화도의 Biacore 검정 결과
한 예로서, 검정을 위해 CD3 항원-결합 도메인의 중쇄 가변 영역으로 HRH3을 포함하는 항체를 선택하였다. 선택된 항체 중에, 테스트 항체 118, 127 및 132는 각각 10-9 및 10-8 M의 수준에서 인간 B7H3 및 인간 CD3에 대한 친화성을 가지며, 이는 MGD009의 것들에 상당하다. 이들 항체 모두는 원숭이(cyno) B7H3 및 인간 CD3 양자에 대해 강한 교차-결합 활성을 가진다.
[표 11] 상이한 순서로 배열된 HRH3을 포함하는 이중특이적 항체의 항원-결합 친화도의 Biacore 검정 결과
시험예 2. 세포 수준에서 항체 결합 능력의 결정
세포 표면 항원에 결합하는 이중특이적 항체의 능력은 FACS 방법에 의해 검출하였다. A498 (ATCC, HTB-44), CT26/hB7H3 (인하우스 구축된, 마우스 세포 CT26에서 인간 B7H3 과발현 재조합 세포주, CT26은 Cell Bank of Chinese Academy of Sciences, TCM37로부터 수득하였음) 및 Jurkat 재조합 세포주 (Jurkat 세포는 ATCC, PTS-TIB-152로부터 수득하였고; 재조합 세포주는 루시퍼라제 유전자를 과발현하고 유전자의 NFAT 반응 인자 업스트림을 삽입함에 의해 Jurkat 세포에 기반하여 수득하였음)를 세포 표면 상에서 항원 B7H3 및 CD3을 결합하기 위해 별도로 사용하였다.
FACS 완충액 (98% PBS, 2% FBS)을 96-웰 U-형상화된 최하부 플레이트 (corning, 3795) 안으로 첨가하여 세포를 재현탁시키고, 연속으로 희석된 항체를 첨가하고, 4℃에서 1시간 동안 인큐베이션하고, 그리고 플레이트를 FACS 완충액으로 2회 세척하였다. 그 다음 APC 항-인간 IgG Fc 항체 (biolegend, Cat# 409306, 1:50으로 희석)를 각 웰에 첨가하고, 4℃에서 30분 동안 인큐베이션하고, 2회 세척하고, 세포를 FACS 완충액에서 재현탁시키고, 그리고 마지막으로 형광 신호 값을 FACS CantoII (BD)로 판독하였다.
결과는 B7H3 2가 이중특이적 항체 118, 127, 및 132 및 음성 대조군 항체 NC2 (여기서 B7H3 결합 도메인은 보유되었고, CD3 결합 도메인은 관련없는 항체로 대체되었음)가 A498 세포주 (B7H3을 고도로 발현함)에 결합할 수 있다 (도 2a 참고)는 것을 나타내어, MGD009의 것보다 강하고 B7H3 표적에 대해 특이적인 결합능으로, 구배-의존적(gradient-dependent) 효과를 나타낸다. 음성 대조군 항체 NC1 (여기서 B7H3 결합 도메인은 비-관련된 항체로 대체되었으나 CD3 결합 도메인은 보유됨)은 A498에 결합하지 않는다. 유사하게, 이중특이적 항체 118, 127 및 132, MGD009 및 NC2는 CT26/hB7H3에 강하게 결합하지만 (도 2b 참고), 그러나 B7H3을 발현하지 않는 CT26 세포주에 결합하지 않아 (도 2c 참고), 또한 테스트 이중특이적 항체가 세포막 표면 상에서 B7H3 표적에 특이적으로 결합한다는 것을 충분히 입증한다. 항체 118, 127 및 132은 MGD009의 것과는 상이한 결합 능력을 나타내며, 이러한 결합 능력에서의 차이는 A498 세포주 상의 것보다 B7H3 과발현 CT26/hB7H3 세포주 상에서 훨씬 상당하여, B7H3 2가 이중특이적 항체가 B7H3을 고도로-발현하는 세포에 대한 결합에 대해 더 상당한 이점가지고, B7H3 1가 이중특이적 항체 MGD009에 비하여 더 나은 안전성 윈도우를 가질 것이다는 것을 나타낸다.
이중특이적 항체 118, 127 및 132 및 음성 대조군 항체 NC1은 Jurkat 재조합 세포주에 결합할 수 있어 (도 2d 참고), 구배-의존적 효과를 나타낸다. 이들 항체 중에서, 118 및 NC1은 MGD009의 것에 동등한 Jurkat 재조합 세포 결합 능력을 갖는 반면, 127 및 132은 약간 약한 결합 능력을 나타낸다. 이는 CD3 결합 도메인이 B7H3 결합 도메인과 FC 사이에 위치하고, 특정 입체 장애가 Jurkat 재조합 세포에의 결합에 영향을 미칠 수 있기 때문이다. CD3 결합 도메인을 갖지 않는 음성 대조군 항체 NC2는 Jurkat 재조합 세포에 결합하지 않아, Jurkat에 이중특이적 항체의 결합은 CD3 표적에 대해 특이적이다는 것을 나타낸다.
시험예 3.
시험관내
PBMC 사멸 검정
종양 세포 상의 이중특이적 항체-매개된 PBMC 사멸 검정은 세포 증식을 정량적으로 검출함에 의해 달성되었다. 살아 있는 세포의 대사의 지표이고 배양물에서 세포의 수에 직접적으로 비례하는, ATP의 함량을 세포에서 Cell Titer-glo를 사용하여 검출하였다.
상이한 발현 수준의 B7H3을 갖는 3개의 종양 세포주 (A498, U87 (Cell Bank of Chinese Academy of Sciences, TCHu138), Detroit562 (ATCC, CCL-138)), 및 B7H3을 발현하지 않는 하나의 음성 대조군 세포주 CHOK1 (ATCC, CCL-61)를 포함하는, 4개의 상이한 표적 세포 (T)를 사용하였다. 효과기 세포 (E)는 건강한 지원자로부터 수득된 PBMC였다. 표적 세포를 96-웰 플레이트에 접종하고, 밤새 배양하고, 동등량의 새롭게 추출된 PBMC 및 연속으로 희석된 테스트 이중특이적 항체 (최고 최종 농도는 300 nM이고, 1:3으로 희석됨), 또는 PBS (효과기 세포 및 표적 세포를 갖고, 항체가 없는, 대조군)를 다음 날 각 웰에 첨가하였다. 공시험 대조군 (블랭크, 세포 또는 항체가 없는, 배지 단독)을 설정하였다. E:T의 비는 A498, U87, Detroit562 및 CHOK1 세포에 대해 각각 10:1, 5:1, 5:1 및 5:1이었다. 세포는 48시간 동안 인큐베이션하고 (지침 매뉴얼을 참고하여) Cell Titer-glo로 검출하였다. 신호 값은 마이크로플레이트 판독기 상에서 판독하고, 마지막으로 억제율로 전환하였다. 데이터는 Graphpad Prism 5를 사용하여 가공하고 분석하였다.
억제율% (억제 %) = 100% -(신호 값 샘플 - 신호 값 블랭크)/(신호 값 대조군 - 신호 값 블랭크).
3.1 다양한 친화성을 갖는 상이한 CD3 항원-결합 도메인을 포함하는 항체의 비교
상이한 친화성을 갖는 CD3 scFv를 상이한 시험관내 표적 세포 사멸 효과를 나타내는, 다양한 이중특이적 항체를 구축하기 위해 사용하였다 (도 3a 및 도 3b 참고). 각각 HRH5 및 HRH6을 포함하는 이중특이적 항체 155, 156, 185 및 186은 가장 약한 사멸 효과를 나타내어, Biacore 친화성 검정의 결과와 일치한다.
3.2 B7H3 1가 및 2가 이중특이적 항체의 비교
구조 AFF3 (131 및 177이 이 구조의 예시적인 항체로 사용되었음) 및 AF3 (181 및 187이 이 구조의 예시적인 항체로 사용되었음)의 비교를 상이한 항-CD3 항체 중쇄 가변 영역을 함유하는 scFv로부터 구축된 이중특이적 항체에 대한 한 예시적인 예로서 수행하였다 (도 4a 및 도 4b 참고). CD3-B7H3의 AFF3 구조를 갖는 B7H3 2가 이중특이적 항체는 AF3 구조를 갖는 B7H3 1가 이중특이적 항체에 비하여 상당히 향상된 시험관내 세포 사멸 활성을 가진다. 이것은 상이한 CD3 VH를 함유하는 모든 이중특이적 항체에 대해 적용한다.
[표 12] 항체 배열 순서
3.3 종양 사멸 활성에 대한 B7H3 2가 이중특이적 항체의 상이한 분자 구조의 효과
동일한 항원-결합 도메인 구성요소를 공유하지만 그러나 상이한 배열 순서를 공유하는 B7H3 2가 이중특이적 항체 분자 161, 162, 113 및 126 (도 5a 참고) 및 113 및 143 (도 5b 참고)을 종양 세포 사멸 활성에 대해 병렬적으로 시험하였다. 상기 분자 모두는 CD3 항원-결합 도메인의 중쇄 가변 영역으로 HRH2를 가진다. 결과는 상이한 배열 순서를 갖는 B7H3 2가 특이적 항체 분자 모두가 A498 세포에 대해 상당한 사멸 효과를 가진다는 것을 나타낸다. 이들 항체 중에서, 161, 162, 113 및 126은 MGD009의 것에 동등하거나 약간 우수한 사멸 활성을 가진다. 상이한 구조의 배열 순서는 B7H3 2가 이중특이적 항체의 종양 세포 사멸 활성에 거의 영향을 미치지 않는다.
[표 13] 상이한 테스트 항체의 구조의 비교
3.4 이중특이적 항체는 B7H3의 상이한 발현 수준을 갖는 종양 세포주에 대해 사멸 효과를 갖는다
3개의 테스트 이중특이적 항체 118, 127 및 132를 A498, U87 및 Detroit562 종양 세포주에 대한 시험관내 사멸 효과에 대해 시험하였다. 사멸 효과는 B7H3의 발현 수준과 양으로(positively) 상관된다. 예를 들어, 118은 A498, U87 및 Detroit562에 대해 각각 0.34, 2.4 및 14.5 nM의 EC50을 갖는다. 3개의 항체 분자 모두 이 경향을 나타낸다. 이중특이적 항체 중 어느 것도 B7H3-음성 대조군 세포주 CHOK1에 대한 사멸 효과를 가지지 않고, 음성 대조군 이중특이적 항체 NC1은 임의의 표적 세포주에 대한 사멸 효과를 갖지 않았다. 함께, 이들 두 양태는 세포 사멸이 표적-특이적 사멸이어서, 이중특이적 항체에 의해 B7H3 양성 표적 세포로 효과기 세포를 재지향(redirecting)시키는 것이 필요하다는 것을 나타낸다.
[표 14] 상이한 표적 세포주의 사멸에 대해 테스트 이중특이적 항체에 의해 매개된 PBMC의 재지향
3.5 A498 세포에 대한 상이한 구조를 갖는 이중특이적 항체의 사멸 효과의 비교
3개의 테스트 이중특이적 항체 127, 201 및 202를 A498 종양 세포주에 대한 시험관내 사멸 효과에 대해 시험하였다. 결과는 3개의 구조를 갖는 이중특이적 항체 모두는 종양 사멸 활성을 가지고, 그 중에서 이중특이적 항체 127이 201 또는 202의 것보다 우수한 사멸 활성을 가진다는 것을 나타낸다 (도 5c 참고).
시험예 4.
시험관내
T 세포 활성화 검정
T 세포에 대한 이중특이적 항체의 활성화 기능을 검출하기 위해, Jurkat의 활성화 후 NFAT-유도된 루시퍼라제 리포터 유전자의 발현을 A498 종양 세포주의 존재 또는 부재에서 Jurkat 재조합 세포주를 사용하여 측정하였다.
A498 세포를 96-웰 세포 배양판에 접종하고 (1 × 105/ml, 100 μL/웰), 37℃, 5% CO2 인큐베이터에 20-24시간 동안 배치하였다. 다음 날, 세포 배양물 상청액을 제거한 후, 90 μl의 Jurkat 재조합 세포 현탁액 (5.5×105/ml) 및 10 μl의 연속으로 희석된 테스트 이중특이적 항체 (500 nM의 최고 최종 농도를 가짐, 1:3 구배 희석)를 각 웰에 첨가하고, 음성 대조군 (항체가 없는 A498 및 Jurkat 재조합 세포를 가짐) 및 공시험 대조군 (세포 또는 항체가 없는 배지를 가짐)을 설정하고, 37℃, 5% CO2 인큐베이터에 5-6시간 동안 인큐베이션시켰다. Jurkat 재조합 세포의 비-종양 세포 특이적 활성화를 위해, Jurkat 재조합 세포 및 테스트 항체를 블랭크 96-웰 배양판 안으로 직접적으로 첨가하였다. 공-배양 후, 100 μl의 Bright-Glo 시약 (Bright-Glo™ 루시퍼라제 검정 시스템, Promega, Cat#: E2620)을 각 웰에 첨가하고 5-10분 동안 실온에 배치하고, 그리고 화학발광 신호 값을 다작용성(multifunctional) 마이크로플레이트 상에서 판독하였다. 형광 배수 증가는 다음 식에 따라 계산하였다:
배수 증가=(신호샘플-신호블랭크)/(신호대조군-신호블랭크).
4.1 상이한 배열 순서를 갖는 B7H3 2가 분자는 모두 T 세포를 효과적으로 활성화할 수 있다
B7H3 2가 이중특이적 항체 118, 127, 및 132는 A498의 존재 또는 부재에서 Jurkat 재조합 세포의 활성화에 대해 시험하여 T 세포에 대한 이중특이적 항체의 특이적 및 비-특이적 활성화 효과를 검증하였다. 결과는 상이한 배열 순서를 갖는 B7H3 2가 이중특이적 항체 118, 127 및 132가 Jurkat 재조합 세포주를 효과적으로 활성화할 수 있고 종양 세포주 A498의 존재에서 루시퍼라제의 발현을 상당히 유도한다는 것을 나타낸다 (도 6a 참고). 그것은 음성 대조군 항체 NC1이 루시퍼라제의 발현을 유도할 수 없기 때문에, Jurkat 재조합 세포의 활성화가 B7H3 표적에 특이적이다는 것을 입증한다. 이중특이적 항체를 통한 CD3 발현 Jurkat 재조합 세포 및 B7H3 발현 종양 세포 둘 모두의 공-동원(co-recruitment)은 Jurkat 재조합 세포의 활성화에 필요하다. A498 세포의 부재하고 Jurkat 재조합 세포가 단독으로 존재하는 경우 (도 6b 참고), 루시퍼라제의 발현은 극히 낮고, 단지 약간의 약한 신호만이 몇 개의 최고 항체 농도 지점에서 검출될 수 있다.
[표 15] 항체 배열 순서
4.2 B7H3 1가 및 2가 이중특이적 항체의 비교
2가 CD3-B7H3 이중특이적 항체는 B7H3 1가 이중특이적 항체에 비하여 상당히 향상된 표적-특이적 T 세포 활성화을 가지며, 이는 시험예 3에 표시된 바와 같이 B7H3 1가 분자에 비하여 B7H3 2가 분자의 향상된 시험관내 종양 사멸 능력과 일치한다. 한편, 비-표적-특이적 T 세포 활성화는 변함없다. 따라서, B7H3 2가 분자 (131)는 B7H3 1가 분자 (181)보다 더 강한 효능을 가지고 (도 7a 참고) 반면, T 세포의 비-특이적 활성화에 의해 야기된 부작용은 향상되지 않는다 (도 7b 참고).
[표 16] 항체 구조
시험예 5.
시험관내
사이토카인 분비 검정
효과기 세포는 이중특이적 항체의 중재 하에서 표적 세포에 대해 재지향되고 표적 세포를 사멸하는 동안 사이토카인을 방출한다. 사이토카인 분비는 ELISA에 의해 세포 배양물 상청액에서 사이토카인의 내용물 (IL2, IFNγ, 및 TNFα를 포함함)을 정량적으로 검출함에 의해 분석하였다.
사용된 실험 디자인 및 항체는 시험예 4에 기재된 것들과 동일하였다. 세포 배양물 상청액은 시험관내 사멸 검정의 종단에서 수집하였고 96-웰 플레이트 (Corning#3795)에 첨가하고, 나중 사용을 위해 -20℃에 저장하였다. ELISA 검정을 위해, 동결된 배양 상청액을 취하고, 실온에서 해동하고, 3500 rpm에서 10분 동안 원심분리하고, 그리고 ELISA 검정을 위해 상청액을 수집하였다. ELISA를 위한 절차는 키트 (인간 IL-2 ELISA kit, 인간 IFN-γ ELISA Kit, 인간 TNF-α ELISA kit, Neobioscience, Cat # EHC003.96, EHC102g.96, EHC103a.96)에 공급된 설명서를 따랐다.
결과는 테스트 이중특이적 항체가 PBMC을 효과적으로 유도하여 PBMC 및 B7H3-양성 표적 세포 A498 둘 모두의 존재에서 IL2, IFNγ 및 TNFα를 분비할 수 있고 (도 8a-8c 참고), 이들 항체 중에서, MGD009 및 118이 사이토카인의 최고 분비 수준을 유도하고, 이어서 127 및 132, 그리고 음성 대조군 항체 NC1이 검출 민감도의 범위를 넘는 수준으로 사이토카인의 분비를 유도한다는 것을 나타낸다. MGD009는 PBMC 및 B7H3-음성 세포 CHOK1 둘 모두의 존재에서 3개의 최고 농도 지점에서 IFNγ 및 TNFα의 방출을 상당히 유도할 수 있고 (도 9a-도 9c 참고) 반면, 3개의 테스트 이중특이적 항체 118, 127 및 132는 IFNγ 및 TNFα의 방출을 유도할 수 없어, 3개의 테스트 이중특이적 항체가 비-표적-특이적 사이토카인의 분비의 관점에서 MGD009보다 더 나은 안전성을 갖는다는 것을 나타낸다.
시험예 6. 인간 PBMC로 재구축된 마우스 A498 모델에서 약력학적 테스트
이 시험예에서, 마우스에서 본 발명의 테스트 CD3-B7H3 이중특이적 항체의 항종양 효능을 인간 PBMC로 재구축된 NOG 마우스 (Beijing Charles River Experimental Animal Co., Ltd.) A498 모델 (ATCC)을 사용함에 의해 평가하였다.
A498 세포의 5×106 세포/마우스/100 μl (50% 매트리겔 함유)를 NOG 마우스의 오른쪽 옆구리 안으로 피하로 접종하였다. 종양-담지 마우스에서 종양 부피가 약 130-150 ㎣에 도달하였을 때, 마우스를 그룹 당 5-6마리 동물로 무작위로 그룹화하고 그룹화한 날을 실험의 0일째로 정의하였다. 0일째 또는 1일째에, 두 지원자로부터 새롭게 추출된 PBMC를 1:1의 비율로 혼합하고 5×106 세포/100 μl를 NOG 마우스에 복강내로 주사하고, 각각의 항체를 한 주에 2회, 총 6회 용량으로 복강내로 주사했다. 종양 부피 및 동물 체중을 한 주에 2회 모니터링하고 데이터를 기록하였다. 비히클은 항체 대신에 PBS 완충액이 투여된 음성 대조군을 의미한다.
항체 118 및 119는 더 낮은 용량에서 특정 항종양 효능을 나타냈고 (도 10a), 용량-의존적 효과를 나타냈다. 항체 118은 실험 종료시 (20일째) 각각 0.01 mpk 및 0.03 mpk의 용량에서 22.17% 및 60.39%의 종양 억제율 (TGI)을 가졌다.
항체 113은 14일째에 특정 항종양 효과를 나타냈고, 0.6 mpk 및 0.3 mpk 용량 그룹에서 종양 억제율을 각각 70.05% (p<0.05) 및 60.78% (p<0.05)에 도달했다 (도 10b). 20일째에, 항종양 효과는 용량-의존 방식으로 증가하였고, 항종양 비율은 각각 100% (p<0.001) 및 77.92% (p<0.05)보다 크다.
0.12 mpk 및 0.36 mpk 투여된 조건 하에서 (도 10c), 항체 118은 12일째에 각각 0.12 mpk 및 0.36 mpk의 용량에서 39.18% 및 57.44% (p<0.001)의 종양 억제율을 나타냈고, 종양 억제율은 21일째에 각각 81.72% (p<0.01) 및 100% (p<0.001) 초과에 도달하였다. 결과 중에서, 0.36 mpk의 용량에서, 1마리 마우스는 더욱이 완전한 종양 퇴화를 나타냈다 (1/6).
0.36 mpk의 용량에서 (도 10d), 항체 126은 21일째에 47.78% (p<0.01)의 종양 억제율을 가졌다. 항체 128은 19일째에 상당한 항종양 효과를 나타냈다 (TGI=56.37%). 21일째까지, 종양-억제율은 69.28% (p<0.001)로 증가하였다. 항체 127은 12일째에 76.20% (p<0.001)의 종양 억제율을 나타냈고, 종양-억제 효과는 21일째에서 증가를 유지하였고 종양 억제율은 100% (p<0.001)보다 크다. 5마리 동물 중 3마리에서 종양 부피가 그룹화한 날에서의 것에 비하여 퇴행하였고, 다른 2마리 동물에서 종양 부피는 완전히 퇴행하였다.
항체 127의 항종양 활성은 또 다른 실험에서 반복되었다 (도 10e). 종양 억제율은 14일째에 90.6% (p<0.001)에 도달하였고, 그것은 17일째에 95.80% (p< 0.001)로 증가한다. 127은 각각 17일째에 도달된 종양 억제율 51.37% (p<0.001) 및 96.20% (p<0.001)로, 더 낮은 용량 (0.12 mpk) 및 더 낮은 투여 빈도 (주 1회, 127-0.36 mpk-qw)에서도 여전히 효과적이었다.
시험예 7. hCD3 KI 마우스 모델에서 약력학적 테스트
이 실험에서, Balb/c-hCD3 마우스에 CT26-hB7H3 종양 세포주 (CT26 세포는 Cell Bank of the Chinese Academy of Sciences로 부터 유래되었고, TCM37, 및 CT26-hB7H3 세포는 hB7H3을 발현함에 의해 수득되었음)를 피하로 접종하여 마우스에서 종양 성장에 대한 본 발명의 CD3-B7H3 이중특이적 항체의 억제 효과를 평가하였다.
암컷 hCD3E Balb/c 형질전환 마우스는 Model Animal Research Center of Nanjing University (Certificate Number 201801374/5/6, license SCXK (Jiangsu) 2015-0001)로부터 구매하였다.
8×105 세포/마우스/100 μl의 CT26-hB7H3 세포를 hCD3 마우스의 오른쪽 옆구리 안으로 피하로 접종하였다. 종양-담지 마우스에서 종양 부피가 약 80-120 ㎣에 도달하였을 때, 마우스를 그룹 당 7마리 마우스로 상이한 그룹으로 무작위로 분할하였다. 그룹화한 날을 실험의 0일째로 정의하였고, 각 항체의 복강내 주사를 총 5회 용량에 대해, 한 주에 2회 수행하였다. 종양 부피 및 동물 체중을 한 주에 2회 모니터링하고 데이터를 기록하였다. 비히클은 항체 대신에 PBS 완충액이 투여된 음성 대조군을 의미한다.
결과는 항체 118이 1 mpk의 용량에서 초기 투여 후 강한 효능을 나타냈고 (도 11a), 종양 억제율은 13일째에 38.34% (p<0.05)에 도달했다는 것을 나타낸다.
항체 132는 3.6 mpk의 용량에서 종양 성장을 억제하는 경향을 가졌고 (도 11b), 종양 억제율은 13일째에 26.35%에 도달하였다.
시험예 8. 랫트에서 PK 실험
이 실험에서, CD3-B7H3 이중특이적 항체를 SD 랫트의 꼬리 정맥 안으로 주사하였고, 상이한 시점에서 랫트의 혈청에서 항체 농도를 검출하여 SD 랫트에서 CD3-B7H3 이중특이적 항체의 대사를 평가하였다.
테스트 약물을 3 mg/kg으로 랫트의 꼬리 정맥 안으로 주사하였고 투여 부피는 5 mL/kg였다. 혈액을 다양한 시점에서, 즉, 투여 전 및 투여 후 5분, 8시간, 1일, 2일, 4일, 7일, 10일, 14일, 21일, 28일에서 수집하였다. 혈청에서 항체 농도는 ELISA 방법에 의하여 검출하였다. 2개의 상이한 ELISA 방법을 사용하였으며, 여기서 B7H3 항원 (1 μg/mL) 또는 CD3 항원 (1 μg/mL)을 플레이팅하고, 항-인간 Fc-HRP (abcam, ab98624)를 2차 항체로 사용하였다. 테스트 약물의 약동학적 파라미터는 Winnolin 소프트웨어로 계산하였고, 생성된 주요 약동학적 파라미터는 표 17에 나타나 있다.
항체 118, 127 및 132는, MGD009의 것보다 약간 더 길고 통상적인 IgG 항체의 수준에 도달하는, B7H3 항원-결합 영역의 관점에서 4.9-8.1일의 반감기; 및 CD3 항원-결합 영역의 관점에서 3.2-5.6일의 반감기를 가진다. 여기서, 항체 118에서 B7H3 및 CD3에 대한 2개의 상이한 항원-결합 영역의 동력학 파라미터는 많이 상이하지 않아, 생체내 분자의 무결성(integrity)이 유리하고 반감기는 각각 4.9 및 4.4일이다는 것을 나타낸다. 항체 127은 B7H3 및 CD3에 대한 2개의 상이한 항원-결합 영역의 관점에서 각각 4.9 및 3.2일의 반감기를 갖는다. 노출 양 및 제거율에서의 차이는, B7H3 파트에 대해 CD3 파트가 열등함이 명백하다. 이는 CD3 일부가 분자 구조 내부에 있기 때문에, 분자 파손에 의하기보다는 CD3의 결합 능력의 약화에 의해 야기되는 것 같다. 항체 132는 항체 127의 분자 서열에 기반하여 B7H3 scFv 안으로 한 쌍의 디설파이드 결합을 포함시킴에 의해 수득되었다. 이 변형은 분자의 반감기를 크게 증가시키고 (65-75%), 또한 노출 양 및 제거율을 크게 개선시킨다.
[표 17] 랫트에서 주요 약동학적 파라미터
Sequence listing
<110> JIANGSU HENGRUI MEDICINE CO.,LTD.,
SHANGHAI HENGRUI PHARMACEUTICAL CO.LTD.
<120> CD3 ANTIBODY AND PHARMACEUTICAL USE THEREOF
<150> 201811491781.3
<151> 2018-12-7
<160> 104
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 439
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> PEPTIDE
<223> human B7H3 antigen for detection
<400> 1
Leu Glu Val Gln Val Pro Glu Asp Pro Val Val Ala Leu Val Gly Thr
1 5 10 15
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20 25 30
Ala Gln Leu Asn Leu Ile Trp Gln Leu Thr Asp Thr Lys Gln Leu Val
35 40 45
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50 55 60
Thr Ala Leu Phe Pro Asp Leu Leu Ala Gln Gly Asn Ala Ser Leu Arg
65 70 75 80
Leu Gln Arg Val Arg Val Ala Asp Glu Gly Ser Phe Thr Cys Phe Val
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Ser Ile Arg Asp Phe Gly Ser Ala Ala Val Ser Leu Gln Val Ala Ala
100 105 110
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Ser Phe Ser Pro Glu Pro Gly Phe Ser Leu Ala Gln Leu Asn Leu Ile
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Ser Ala Ala Val Ser Leu Gln Val Ala Ala Pro Tyr Ser Lys Pro Ser
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405 410 415
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<223> monkey B7H3 antigen for detection
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Thr Ala Leu Phe Leu Asp Leu Leu Ala Gln Gly Asn Ala Ser Leu Arg
65 70 75 80
Leu Gln Arg Val Arg Val Ala Asp Glu Gly Ser Phe Thr Cys Phe Val
85 90 95
Ser Ile Arg Asp Phe Gly Ser Ala Ala Val Ser Leu Gln Val Ala Ala
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Pro Gly Asp Thr Val Thr Ile Thr Cys Ser Ser Tyr Arg Gly Tyr Pro
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Asn Val Thr Thr Ser Gln Met Ala Asn Glu Gln Gly Leu Phe Asp Val
165 170 175
His Ser Val Leu Arg Val Val Leu Gly Ala Asn Gly Thr Tyr Ser Cys
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Leu Val Arg Asn Pro Val Leu Gln Gln Asp Ala His Gly Ser Ile Thr
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260 265 270
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Ser Ala Ala Val Ser Leu Gln Val Ala Ala Pro Tyr Ser Lys Pro Ser
325 330 335
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Thr Phe Pro Pro Glu His His His His His His
435 440
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<221> PEPTIDE
<223> murine B7H3 antigen for detection
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Asp Ala Thr Leu Arg Cys Ser Phe Ser Pro Glu Pro Gly Phe Ser Leu
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Thr Ala Leu Phe Pro Asp Leu Leu Val Gln Gly Asn Ala Ser Leu Arg
65 70 75 80
Leu Gln Arg Val Arg Val Thr Asp Glu Gly Ser Tyr Thr Cys Phe Val
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Ser Ile Gln Asp Phe Asp Ser Ala Ala Val Ser Leu Gln Val Ala Ala
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Glu Ala Glu Val Phe Trp Lys Asp Gly Gln Gly Val Pro Leu Thr Gly
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Leu Val Arg Asn Pro Val Leu Gln Gln Asp Ala His Gly Ser Val Thr
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Ile Thr Gly Gln Pro Leu Thr Phe His His His His His His
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<210> 4
<211> 534
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> PEPTIDE
<223> human B7H3 full-length amino acid sequence
<400> 4
Met Leu Arg Arg Arg Gly Ser Pro Gly Met Gly Val His Val Gly Ala
1 5 10 15
Ala Leu Gly Ala Leu Trp Phe Cys Leu Thr Gly Ala Leu Glu Val Gln
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Val Pro Glu Asp Pro Val Val Ala Leu Val Gly Thr Asp Ala Thr Leu
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Cys Cys Ser Phe Ser Pro Glu Pro Gly Phe Ser Leu Ala Gln Leu Asn
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Pro Asp Leu Leu Ala Gln Gly Asn Ala Ser Leu Arg Leu Gln Arg Val
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260 265 270
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Ser Tyr Arg Gly Tyr Pro Glu Ala Glu Val Phe Trp Gln Asp Gly Gln
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<221> PEPTIDE
<223> monkey B7H3 full-length amino acid sequence
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<221> PEPTIDE
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<220>
<221> DOMAIN
<223> h1702 VH
<400> 7
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85 90 95
Ala Arg Ser Ala Arg Leu Tyr Ala Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
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<221> DOMAIN
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Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Leu Ser Ser Gly Ser Val Ser Thr Ser
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His Tyr Pro Ser Trp Tyr Gln Gln Thr Pro Gly Gln Ala Pro Arg Met
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Leu Ile Tyr Asn Thr Asn Thr Arg Ser Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Ile Leu Gly Asn Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala
65 70 75 80
Gln Ala Asp Asp Glu Ser Asp Tyr Tyr Cys Ala Ile His Val Asp Arg
85 90 95
Asp Ile Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
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<220>
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Ala Ile Ile Ile Ile Val Asp Ile Cys Ile Thr Leu Gly Leu Leu Met
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Ile Ala Thr Leu Leu Leu Ala Leu Gly Val Tyr Cys Phe Ala Gly His
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Asn Glu Gln Leu Tyr Gln Pro Leu Arg Asp Arg Glu Asp Thr Gln Tyr
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35 40 45
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50 55 60
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130 135 140
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435 440 445
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450 455 460
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35 40 45
Leu Ile Tyr Asn Thr Asn Thr Arg Ser Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Ile Leu Gly Asn Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala
65 70 75 80
Gln Ala Asp Asp Glu Ser Asp Tyr Tyr Cys Ala Ile His Val Asp Arg
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Asp Ile Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly
100 105 110
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln
115 120 125
Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Thr Ser Leu Arg
130 135 140
Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ser Ser Ser Ala Met His
145 150 155 160
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Val Ile
165 170 175
Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys Gly Arg
180 185 190
Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met
195 200 205
Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser
210 215 220
Ala Arg Leu Tyr Ala Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Ala Leu Val
225 230 235 240
Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser
245 250 255
Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala
260 265 270
Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln
275 280 285
Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr
290 295 300
Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr
305 310 315 320
Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn
325 330 335
Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn
340 345 350
Phe Gly Asn Pro Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
355 360 365
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
370 375 380
Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr
385 390 395 400
Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly
405 410 415
Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly
420 425 430
Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly
435 440 445
Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu
450 455 460
Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val
465 470 475 480
Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr
485 490 495
Val Leu Gly Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
500 505 510
Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
515 520 525
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
530 535 540
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
545 550 555 560
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
565 570 575
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
580 585 590
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
595 600 605
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
610 615 620
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Cys Arg Glu Glu Met Thr
625 630 635 640
Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
645 650 655
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
660 665 670
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
675 680 685
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
690 695 700
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
705 710 715 720
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys His His His His His His
725 730
<210> 73
<211> 734
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> PEPTIDE
<223> 118 first polypeptide chain
<400> 73
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Glu Tyr Ile Ser Tyr Trp
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val
130 135 140
Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu
145 150 155 160
Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn
165 170 175
Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly
180 185 190
Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu
195 200 205
Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp
210 215 220
Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe
225 230 235 240
Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr
245 250 255
Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Phe Ser Val Ser Pro Gly Gly Thr Val
260 265 270
Thr Leu Thr Cys Gly Leu Ser Ser Gly Ser Val Ser Thr Ser His Tyr
275 280 285
Pro Ser Trp Tyr Gln Gln Thr Pro Gly Gln Ala Pro Arg Met Leu Ile
290 295 300
Tyr Asn Thr Asn Thr Arg Ser Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly
305 310 315 320
Ser Ile Leu Gly Asn Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala Gln Ala
325 330 335
Asp Asp Glu Ser Asp Tyr Tyr Cys Ala Ile His Val Asp Arg Asp Ile
340 345 350
Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Gly
355 360 365
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val
370 375 380
Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Thr Ser Leu Arg Leu Ser
385 390 395 400
Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ser Ser Ser Ala Met His Trp Val
405 410 415
Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Val Ile Ser Tyr
420 425 430
Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr
435 440 445
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145 150 155 160
Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Tyr Ile Ser Ser Asp Ser Ser Ala Ile
165 170 175
Tyr Tyr Ala Asp Thr Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn
180 185 190
Ala Lys Asn Ser Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Asp Glu Asp
195 200 205
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Gly Arg Gly Arg Glu Asn Ile Tyr Tyr Gly
210 215 220
Ser Arg Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
225 230 235 240
Gly Gly Cys Gly Gly Gly Lys Val Ala Ala Leu Lys Glu Lys Val Ala
245 250 255
Ala Leu Lys Glu Lys Val Ala Ala Leu Lys Glu Lys Val Ala Ala Leu
260 265 270
Lys Glu
<210> 97
<211> 227
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> PEPTIDE
<223> MGD009 chain 3
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Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly
1 5 10 15
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
20 25 30
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
35 40 45
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
50 55 60
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
65 70 75 80
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
85 90 95
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
100 105 110
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
115 120 125
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser
130 135 140
Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
145 150 155 160
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
165 170 175
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr Val
180 185 190
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
195 200 205
His Glu Ala Leu His Asn Arg Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
210 215 220
Pro Gly Lys
225
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<213> Artificial Sequence
<220>
<221> PEPTIDE
<223> linker
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Gly Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
1 5 10
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<213> Artificial Sequence
<220>
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Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Phe Ser Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Leu Ser Ser Gly Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
His Tyr Pro Ser Trp Tyr Gln Gln Thr Pro Gly Gln Ala Pro Arg Met
35 40 45
Leu Ile Tyr Asn Thr Asn Thr Arg Ser Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Ile Leu Gly Asn Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala
65 70 75 80
Gln Ala Asp Asp Glu Ser Asp Tyr Tyr Cys Ala Ile His Val Asp Arg
85 90 95
Asp Ile Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly
100 105 110
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly
130 135 140
Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly
145 150 155 160
Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr
165 170 175
Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg
180 185 190
Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr
195 200 205
Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn
210 215 220
Glu Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
225 230 235 240
Val Ser Ser Gly Gly Cys Gly Gly Gly Glu Val Ala Ala Leu Glu Lys
245 250 255
Glu Val Ala Ala Leu Glu Lys Glu Val Ala Ala Leu Glu Lys Glu Val
260 265 270
Ala Ala Leu Glu Lys Gly Gly Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro
275 280 285
Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro
290 295 300
Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr
305 310 315 320
Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn
325 330 335
Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg
340 345 350
Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val
355 360 365
Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser
370 375 380
Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys
385 390 395 400
Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu
405 410 415
Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp Cys Leu Val Lys Gly Phe
420 425 430
Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu
435 440 445
Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe
450 455 460
Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly
465 470 475 480
Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr
485 490 495
Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys His His His His His
500 505 510
His
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly
20 25 30
Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly
35 40 45
Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn
85 90 95
Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly
100 105 110
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Val Val Gln Pro Gly Thr Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly
130 135 140
Phe Ile Phe Ser Ser Ser Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly
145 150 155 160
Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys
165 170 175
Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn
180 185 190
Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp
195 200 205
Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Ala Arg Leu Tyr Ala Ser Phe
210 215 220
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Ala Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Cys
225 230 235 240
Gly Gly Gly Lys Val Ala Ala Leu Lys Glu Lys Val Ala Ala Leu Lys
245 250 255
Glu Lys Val Ala Ala Leu Lys Glu Lys Val Ala Ala Leu Lys Glu
260 265 270
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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<223> 202 chain 1
<400> 101
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Ala Arg Leu Tyr Ala Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Ala Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Cys Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Trp
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys His His His His His His
450 455
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> CHAIN
<223> 202 chain 2
<400> 102
Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Phe Ser Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Leu Ser Ser Gly Ser Val Ser Thr Ser
20 25 30
His Tyr Pro Ser Trp Tyr Gln Gln Thr Pro Gly Gln Ala Pro Arg Met
35 40 45
Leu Ile Tyr Asn Thr Asn Thr Arg Ser Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Ile Leu Gly Asn Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala
65 70 75 80
Gln Ala Asp Asp Glu Ser Asp Tyr Tyr Cys Ala Ile His Val Asp Arg
85 90 95
Asp Ile Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Arg Thr
100 105 110
Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu
115 120 125
Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro
130 135 140
Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly
145 150 155 160
Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr
165 170 175
Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His
180 185 190
Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val
195 200 205
Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> CHAIN
<223> 202 chain 3
<400> 103
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Ala Arg Leu Tyr Ala Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Ala Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Gly
210 215 220
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser
225 230 235 240
Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala
245 250 255
Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln
260 265 270
Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr
275 280 285
Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr
290 295 300
Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn
305 310 315 320
Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn
325 330 335
Phe Gly Asn Glu Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
340 345 350
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile
355 360 365
Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val
370 375 380
Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys
385 390 395 400
Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu
405 410 415
Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu
420 425 430
Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr
435 440 445
His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu
450 455 460
Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala
465 470 475 480
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
485 490 495
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
500 505 510
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
515 520 525
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
530 535 540
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
545 550 555 560
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
565 570 575
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
580 585 590
Val Cys Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
595 600 605
Ser Leu Ser Cys Ala Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
610 615 620
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
625 630 635 640
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Val Ser Lys Leu Thr
645 650 655
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
660 665 670
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
675 680 685
Ser Pro Gly Lys
690
<210> 104
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<221> CHAIN
<223> 202 chain 4
<400> 104
Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly
20 25 30
Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly
35 40 45
Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn
85 90 95
Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Ser Ser Ala
100 105 110
Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser
115 120 125
Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe
130 135 140
Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly
145 150 155 160
Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu
165 170 175
Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr
180 185 190
Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys
195 200 205
Val Glu Pro Lys Ser Cys
210
Claims (15)
- 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 중쇄 가변 영역 및 경쇄 가변 영역을 포함하고, 여기서:
경쇄 가변 영역은 각각 서열번호: 48, 49 및 50에서 나타낸 바와 같은 LCDR1, LCDR2 및 LCDR3을 포함하고, 그리고
중쇄 가변 영역은 다음의 i) 내지 v)로 구성된 군으로부터 선택된 임의의 하나인, 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편:
i) 각각 서열번호: 37, 38 및 39에서 나타낸 바와 같은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역;
ii) 각각 서열번호: 37, 40 및 41에서 나타낸 바와 같은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역;
iii) 각각 서열번호: 37, 40 및 42에서 나타낸 바와 같은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역;
iv) 각각 서열번호: 37, 40 및 43에서 나타낸 바와 같은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및
v) 각각 서열번호: 37, 47 및 45에서 나타낸 바와 같은 HCDR1, HCDR2 및 HCDR3을 포함하는 중쇄 가변 영역. - 제1항에 있어서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 인간화 항체 또는 이의 항원-결합 단편인, 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제2항에 있어서, 서열번호: 36에서 나타낸 바와 같은 경쇄 가변 영역, 및/또는
서열번호: 29, 30, 31, 32, 및 35로 구성된 군으로부터 선택된 임의의 하나에서 나타낸 바와 같은 중쇄 가변 영역을 포함하는, 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편. - 제3항에 있어서, 항체 경쇄 불변 영역 및/또는 중쇄 불변 영역을 더 포함하고;
선택적으로, 경쇄 불변 영역은 인간 카파, 람다 사슬 또는 그의 변이체의 경쇄 불변 영역이고, 중쇄 불변 영역은 인간 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4 또는 그의 변이체의 중쇄 불변 영역인, 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 항원-결합 단편은 Fab, Fab', F(ab')2, 이량체화된 V 영역 (디아바디) 및 디설파이드-안정화된 V 영역 (dsFv)으로부터 선택되는, 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 경쇄 가변 영역 및 중쇄 가변 영역을 포함하는, 단쇄 항체.
- 제6항에 있어서, 단쇄 항체의 서열은 서열번호: 55, 56, 57, 58, 61, 62, 63, 64, 65 또는 68에서 나타낸 바와 같은 것인, 단쇄 항체.
- 인간 CD3 및 종양-연관 항원(들)에 특이적으로 결합하는 다중특이적 항체로서, 다중특이적 항체는 제6항 또는 제7항에 따른 단쇄 항체 또는 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는, 다중특이적 항체.
- 제8항에 있어서, 종양-연관 항원은 AFP, ALK, B7H3, BAGE 단백질, BCMA, BIRC5, BIRC7, β-카테닌, brc-ab1, BRCA1, BORIS, CA9, CA125, 탄산탈수효소 IX, 카스파제-8, CALR, CCR5, CD19, CD20, CD22, CD30, CD33, CD38, CD40, CD123, CD133, CD138, CDK4, CEA, 크라우딘 18.2, 사이클린-B1, CYP1B1, EGFR, EGFRvIII, ErbB2/Her2, ErbB3, ErbB4, ETV6-AML, EpCAM, EphA2, Fra-1, FOLR1, GAGE 단백질, GD2, GD3, GloboH, 글리피칸-3, GM3, gp100, Her2, HLA/B-raf, HLA/k-ras, HLA/MAGE-A3, hTERT, IL13Rα2, LMP2, κ-Light, LeY, MAGE 단백질, MART-1, 메소텔린, ML-IAP, MOv-γ, Muc1, Muc2, Muc3, Muc4, Muc5, CA-125, MUM1, NA17, NKG2D, NY-BR1, NY-BR62, NY-BR85, NY-ESO1, OX40, p15, p53, PAP, PAX3, PAX5, PCTA-1, PLAC1, PRLR, PRAME, PSMA, RAGE 단백질, Ras, RGS5, Rho, ROR1, SART-1, SART-3, STEAP1, STEAP2, TAG-72, TGF-β, TMPRSS2, Thompson-nouvelle 항원, TRP-1, TRP-2, 티로시나제, 유로플라킨-3 및 5T4로 구성된 군으로부터 선택되는, 다중특이적 항체.
- 치료적 유효 양의 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 제6항 또는 제7항에 따른 단쇄 항체, 또는 제8항 또는 제9항에 따른 다중특이적 항체, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 완충액 또는 부형제를 포함하는, 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 인코딩하거나, 제6항 또는 제7항에 따른 단쇄 항체를 인코딩하거나, 또는 제8항 또는 제9항에 따른 다중특이적 항체를 인코딩하는, 단리된 핵산 분자.
- 제11항에 따른 단리된 핵산 분자를 포함하는, 재조합 벡터.
- 제12항의 재조합 벡터로 형질전환된 숙주 세포로서, 상기 숙주 세포는 원핵 세포 및 진핵 세포, 바람직하게는 진핵 세포, 더 바람직하게는 포유류 세포 또는 곤충 세포로부터 선택되는, 숙주 세포.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 제6항 또는 제7항에 따른 단쇄 항체, 또는 제8항 또는 제9항에 따른 다중특이적 항체를 생산하는 방법으로서, 방법은 배양 배지에서 제13항의 숙주 세포를 배양하여 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 제6항 또는 제7항에 따른 단쇄 항체, 또는 제8항 또는 제9항에 따른 다중특이적 항체를 형성하고 축적하는 단계, 및 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 단쇄 항체 또는 다중특이적 항체를 배양물로부터 회수하는 단계를 포함하는, 방법.
- 약제로서 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 인간 CD3에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 제6항 또는 제7항에 따른 단쇄 항체, 제8항 또는 제9항에 따른 다중특이적 항체, 제10항에 따른 약제학적 조성물, 또는 제11항에 따른 단리된 핵산 분자로서; 바람직하게는, 약제는 T 세포의 활성화를 위한 약제이고; 더 바람직하게는, 약제는 암, 자가면역 질환 또는 염증성 질환의 치료를 위한 약제인, 약제.
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