JP7383704B2 - 多重特異性結合タンパク質およびその使用方法 - Google Patents
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Description
本願は、2018年6月7日に出願された米国仮特許出願第62/681,784号の恩典を主張し、これに基づく優先権を主張する。米国仮特許出願第62/681,784号の全開示は、その全体が参照として本明細書に組み入れられる。
本発明は、CD19、CD3、および血清アルブミンに結合する多重特異性結合タンパク質に関する。本発明はまた、これらの多重特異性結合タンパク質を含む薬学的組成物、これらの多重特異性結合タンパク質を作製するための発現ベクターおよび宿主細胞、ならびに血液がんの処置における、これらの多重特異性結合タンパク質の使用方法にも関する。
二重特異性分子、例えば、BiTE(登録商標)(二重特異性T細胞誘導(bispecific T-cell engager))構築物は、可動連結された2つの抗体由来結合ドメインから作られた組換えタンパク質構築物である。BiTE(登録商標)構築物の一方の結合ドメインは、標的細胞上にある選択された腫瘍関連表面抗原に特異的であり、他方の結合ドメインは、T細胞上にあるT細胞受容体複合体のサブユニットであるCD3に特異的である。この設計によって、BiTE(登録商標)構築物はT細胞と標的細胞を一時的に接続すると同時に、標的細胞に対するT細胞の固有の細胞溶解能力を強力に活性化することができる。
[本発明1001]
(a)ヒトCD19に結合する第1の抗原結合部位;
(b)ヒトCD3に結合する第2の抗原結合部位;および
(c)ヒト血清アルブミン(HSA)に結合する第3の抗原結合部位
を含む、多重特異性結合タンパク質。
[本発明1002]
1本のポリペプチド鎖を含む、前記本発明のいずれかの多重特異性結合タンパク質。
[本発明1003]
前記ポリペプチド鎖において、第3の抗原結合部位が第1の抗原結合部位と第2の抗原結合部位との間に配置されていない、本発明1002の多重特異性結合タンパク質。
[本発明1004]
前記ポリペプチド鎖において、第3の抗原結合部位が、第1の抗原結合部位と第2の抗原結合部位の両方のN末端側に配置されている、本発明1003の多重特異性結合タンパク質。
[本発明1005]
前記ポリペプチド鎖において、第3の抗原結合部位が第1の抗原結合部位のN末端側に配置されており、かつ第1の抗原結合部位が第2の抗原結合部位のN末端側に配置されている、本発明1004の多重特異性結合タンパク質。
[本発明1006]
前記ポリペプチド鎖において、第3の抗原結合部位が第2の抗原結合部位のN末端側に配置されており、かつ第2の抗原結合部位が第1の抗原結合部位のN末端側に配置されている、本発明1004の多重特異性結合タンパク質。
[本発明1007]
前記ポリペプチド鎖において、第3の抗原結合部位が、第1の抗原結合部位と第2の抗原結合部位の両方のC末端側に配置されている、本発明1003の多重特異性結合タンパク質。
[本発明1008]
前記ポリペプチド鎖において、第1の抗原結合部位が第2の抗原結合部位のN末端側に配置されており、かつ第2の抗原結合部位が第3の抗原結合部位のN末端側に配置されている、本発明1007の多重特異性結合タンパク質。
[本発明1009]
前記ポリペプチド鎖において、第2の抗原結合部位が第1の抗原結合部位のN末端側に配置されており、かつ第1の抗原結合部位が第3の抗原結合部位のN末端側に配置されている、本発明1007の多重特異性結合タンパク質。
[本発明1010]
前記ポリペプチド鎖において、第1の抗原結合部位が第3の抗原結合部位のN末端側に配置されており、かつ第3の抗原結合部位が第2の抗原結合部位のN末端側に配置されている、本発明1002の多重特異性結合タンパク質。
[本発明1011]
前記ポリペプチド鎖において、第2の抗原結合部位が第3の抗原結合部位のN末端側に配置されており、かつ第3の抗原結合部位がN末端側結合タンパク質第1抗原結合部位に配置されている、本発明1002の多重特異性結合タンパク質。
[本発明1012]
第1の抗原結合部位が単鎖可変断片(scFv)またはシングルドメイン抗体(sdAb)を含む、前記本発明のいずれかの多重特異性結合タンパク質。
[本発明1013]
第1の抗原結合部位が単鎖可変断片(scFv)を含む、本発明1012の多重特異性結合タンパク質。
[本発明1014]
第1の抗原結合部位が、20nMに等しいかまたはこれより低い解離定数(K D )でヒトCD19に結合する、前記本発明のいずれかの多重特異性結合タンパク質。
[本発明1015]
第1の抗原結合部位が少なくとも60℃の融解温度を有する、前記本発明のいずれかの多重特異性結合タンパク質。
[本発明1016]
第1の抗原結合部位が、相補性決定領域HCDR1、HCDR2、およびHCDR3を含む重鎖可変ドメイン(VH)と、相補性決定領域LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含む軽鎖可変ドメイン(VL)とを含み、
(a)HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3が、それぞれ、SEQ ID NO:3、4、5、6、7、および8に示したアミノ酸配列を含む、ならびに/または
(b)VHが、SEQ ID NO:1と少なくとも85%同一のアミノ酸配列を含み、かつVLが、SEQ ID NO:2と少なくとも85%同一のアミノ酸配列を含む、
本発明1001~1015のいずれかの多重特異性結合タンパク質。
[本発明1017]
VHが、SEQ ID NO:1に示したアミノ酸配列を含み、かつVLが、SEQ ID NO:2に示したアミノ酸配列を含む、本発明1016の多重特異性結合タンパク質。
[本発明1018]
第1の抗原結合部位が、相補性決定領域HCDR1、HCDR2、およびHCDR3を含むVHと、相補性決定領域LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含むVLとを含み、
(a)HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3が、それぞれ、SEQ ID NO:12、13、14、15、16、および17に示したアミノ酸配列を含む、ならびに/または
(b)VHが、SEQ ID NO:10と少なくとも85%同一のアミノ酸配列を含み、かつVLが、SEQ ID NO:11と少なくとも85%同一のアミノ酸配列を含む、
本発明1001~1015のいずれかの多重特異性結合タンパク質。
[本発明1019]
VHが、SEQ ID NO:10に示したアミノ酸配列を含み、かつVLが、SEQ ID NO:11に示したアミノ酸配列を含む、本発明1018の多重特異性結合タンパク質。
[本発明1020]
第2の抗原結合部位がscFvまたはsdAbを含む、前記本発明のいずれかの多重特異性結合タンパク質。
[本発明1021]
第2の抗原結合部位がscFvを含む、本発明1020の多重特異性結合タンパク質。
[本発明1022]
第2の抗原結合部位がヒトCD3εに結合する、前記本発明のいずれかの多重特異性結合タンパク質。
[本発明1023]
第2の抗原結合部位が、10nMに等しいかまたはこれより低いK D でヒトCD3に結合する、前記本発明のいずれかの多重特異性結合タンパク質。
[本発明1024]
第2の抗原結合部位が、10nMに等しいかまたはこれより低いK D でヒトCD3εに結合する、前記本発明のいずれかの多重特異性結合タンパク質。
[本発明1025]
第2の抗原結合部位が少なくとも60℃の融解温度を有する、前記本発明のいずれかの多重特異性結合タンパク質。
[本発明1026]
第2の抗原結合部位が、相補性決定領域HCDR1、HCDR2、およびHCDR3を含むVHと、相補性決定領域LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含むVLとを含み、
(a)HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3が、それぞれ、SEQ ID NO:99、100、101、102、103、および104に示したアミノ酸配列を含む;ならびに/または
(b)VHが、SEQ ID NO:97と少なくとも85%同一のアミノ酸配列を含み、かつVLが、SEQ ID NO:98と少なくとも85%同一のアミノ酸配列を含む、
本発明1001~1025のいずれかの多重特異性結合タンパク質。
[本発明1027]
VHが、SEQ ID NO:97に示したアミノ酸配列を含み、かつVLがSEQ ID NO:98に示したアミノ酸配列を含む、本発明1026の多重特異性結合タンパク質。
[本発明1028]
第3の抗原結合部位がscFvまたはsdAbを含む、前記本発明のいずれかの多重特異性結合タンパク質。
[本発明1029]
第3の抗原結合部位がsdAbを含む、本発明1028の多重特異性結合タンパク質。
[本発明1030]
第3の抗原結合部位が、20nMに等しいかまたはこれより低いK D でHSAに結合する、前記本発明のいずれかの多重特異性結合タンパク質。
[本発明1031]
第3の抗原結合部位が少なくとも60℃の融解温度を有する、前記本発明のいずれかの多重特異性結合タンパク質。
[本発明1032]
第3の抗原結合部位が、相補性決定領域HCDR1、HCDR2、およびHCDR3を含むVHを含み、
(a)HCDR1、HCDR2、およびHCDR3が、それぞれ、SEQ ID NO:122または123、124または125、および126に示したアミノ酸配列を含む、ならびに/または
(b)VHが、SEQ ID NO:121と少なくとも85%同一のアミノ酸配列を含む、
本発明1001~1031のいずれかの多重特異性結合タンパク質。
[本発明1033]
VHがSEQ ID NO:121に示したアミノ酸配列を含む、本発明1032の多重特異性結合タンパク質。
[本発明1034]
少なくとも2つの隣接する抗原結合部位がペプチドリンカーによって接続されている、本発明1001~1033のいずれかの多重特異性結合タンパク質。
[本発明1035]
隣接する抗原結合部位のそれぞれがペプチドリンカーによって接続されている、本発明1034の多重特異性結合タンパク質。
[本発明1036]
ペプチドリンカーがSEQ ID NO:298、299、または302のアミノ酸配列を含む、本発明1034または1035の多重特異性結合タンパク質。
[本発明1037]
ペプチドリンカーがSEQ ID NO:298、299、または302のアミノ酸配列からなる、本発明1034または1035の多重特異性結合タンパク質。
[本発明1038]
抗体Fc領域を含まない、前記本発明のいずれかの多重特異性結合タンパク質。
[本発明1039]
多重特異性結合タンパク質の分子量が少なくとも65kDである、本発明1001~1038のいずれかの多重特異性結合タンパク質。
[本発明1040]
多重特異性結合タンパク質の分子量が50~90kD、50~80kD、50~70kD、50~60kD、60~90kD、60~80kD、60~70kD、65~90kD、65~80kD、65~70kD、70~90kD、または70~80kDの範囲である、本発明1001~1038のいずれかの多重特異性結合タンパク質。
[本発明1041]
多重特異性結合タンパク質の血清半減期が少なくとも24時間、36時間、48時間、または60時間である、前記本発明のいずれかの多重特異性結合タンパク質。
[本発明1042]
本発明1001~1041のいずれかの多重特異性結合タンパク質と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
[本発明1043]
本発明1001~1041のいずれかの多重特異性結合タンパク質をコードする、単離されたポリヌクレオチド。
[本発明1044]
本発明1043のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
[本発明1045]
本発明1043のポリヌクレオチドまたは本発明1044のベクターを含む、組換え宿主細胞。
[本発明1046]
多重特異性結合タンパク質を産生する方法であって、該多重特異性結合タンパク質の発現を可能にする適切な条件下で本発明1045の宿主細胞を培養する工程を含む、方法。
[本発明1047]
多重特異性結合タンパク質を単離する工程をさらに含む、本発明1046の方法。
[本発明1048]
単離された多重特異性結合タンパク質を、薬学的に許容される担体と共に製剤化する工程をさらに含む、本発明1047の方法。
[本発明1049]
CD19を発現する細胞に対する免疫応答を刺激する方法であって、該細胞およびTリンパ球を、本発明1001~1041のいずれかの多重特異性結合タンパク質または本発明1042の薬学的組成物に曝露する工程を含む、方法。
[本発明1050]
その必要がある対象において血液がんを処置する方法であって、有効量の本発明1001~1041のいずれかの多重特異性結合タンパク質または本発明1042の薬学的組成物を該対象に投与する工程を含む、方法。
[本発明1051]
血液がんがB細胞血液悪性腫瘍である、本発明1050の方法。
[本発明1052]
CD3を発現するT細胞と、CD19を発現するB細胞と、本発明1001~1041のいずれかの多重特異性結合タンパク質とを含む、複合体であって、該多重特異性結合タンパク質が該T細胞と該B細胞の両方に同時に結合する、複合体。
[本発明1053]
HSAをさらに含む、本発明1052の複合体。
本明細書において開示される多重特異性結合タンパク質は、CD19(例えば、ヒトCD19)に結合する第1のドメイン、CD3(例えば、ヒトCD3)に結合する第2のドメイン、および血清アルブミン(例えば、HSA)に結合する第3のドメインを含む。これらのドメインは、好ましい治療効力およびインビボ半減期のために、ある特定のやり方で連結されている。多重特異性結合タンパク質を含む薬学的組成物、多重特異性結合タンパク質または薬学的組成物を用いて疾患または障害を処置する方法、ならびに多重特異性結合タンパク質を産生する方法も提供される。本発明の様々な局面が下記のセクションにおいて説明される。しかしながら、ある特定のセクションにおいて説明される本発明の局面は、どの特定のセクションにも限定されてはならない。
一局面では、本開示は、CD19(例えば、ヒトCD19)に結合する第1のドメイン、CD3(例えば、ヒトおよび/またはマカクCD3)、例えば、CD3ε(イプシロン)、CD3δ(デルタ)、および/またはCD3γ (ガンマ)に結合する第2のドメイン、ならびに血清アルブミン(例えば、HSA)に結合する第3のドメインを含む多重特異性結合タンパク質を提供する。
のアミノ酸配列を有する血清アルブミンに結合するポリペプチドを開示する。HSAに結合する、さらなる例示的なポリペプチドは、Dennis et al. (2002) J. Biol. Chem., 277: 35035-43; Jacobs et al. (2015) Protein Eng. Des. Sel., 28: 385-93;およびZorzi et al. (2017) Nat. Commun., 8: 16092に記載されている。
多重特異性結合タンパク質の第1の抗原結合部位はCD19(例えば、ヒトCD19)に結合する。
多重特異性結合タンパク質の第2の抗原結合部位はCD3(例えば、ヒトCD3および/またはマカクCD3)に結合する。ある特定の態様では、第2の抗原結合部位はCD3ε(イプシロン)に結合する。ある特定の態様では、第2の抗原結合部位はCD3δ(デルタ)に結合する。ある特定の態様では、第2の抗原結合部位はCD3γ(ガンマ)に結合する。
多重特異性結合タンパク質の第3の抗原結合部位は血清アルブミン(例えば、HSA)に結合する。ある特定の態様では、第3の抗原結合部位のヒト血清アルブミンに対する結合親和性はマウス血清アルブミンに対する結合親和性より大きい。ある特定の態様では、第3の抗原結合部位はHSAのD-IIIドメインに結合しない。ある特定の態様では、第3の抗原結合部位は多重特異性結合タンパク質の血清半減期を延ばす。
VLおよびLCDR配列が「N/A」で示されている場合、抗原結合部位は、VH(例えば、VHH)のみを有するsdAbである。VHおよびHCDR配列が「N/A」で示されている場合、抗原結合部位は、VLのみを有するsdAbである。
多重特異性結合タンパク質の免疫原性および結合特性を最適化し、それによって、多重特異性結合タンパク質の治療指数を向上させるために、本明細書において開示される多重特異性結合タンパク質の第1の抗原結合部位、第2の抗原結合部位、および/または第3の抗原結合部位は、例えば、前記で開示された1つまたは複数の抗原結合部位からヒト化される場合がある。
第1の抗原結合部位、第2の抗原結合部位、および第3の抗原結合部位は様々な形をとる場合がある。ある特定の態様では、第1の抗原結合部位、第2の抗原結合部位、および/または第3の抗原結合部位は2つの抗体可変ドメイン(例えば、VHおよびVL)を含む。抗原結合部位を安定化するジスルフィド結合を(例えば、H44とL100との間に)導入するようにVHおよびVLを変異することができる(Zhao et al. (2010) Int. J. Mol. Sci., 12(1):1-11を参照されたい)。ある特定の態様では、第1の抗原結合部位、第2の抗原結合部位、および/または第3の抗原結合部位は1つの抗体可変ドメイン(例えば、sdAb)を構成する。
(i)第1の抗原結合部位(CD19結合ドメイン)―第2の抗原結合部位(CD3結合ドメイン)―第3の抗原結合部位(血清アルブミン結合ドメイン);
(ii)第1の抗原結合部位(CD19結合ドメイン)―第3の抗原結合部位(血清アルブミン結合ドメイン)―第2の抗原結合部位(CD3結合ドメイン);
(iii)第2の抗原結合部位(CD3結合ドメイン)―第1の抗原結合部位(CD19結合ドメイン)―第3の抗原結合部位(血清アルブミン結合ドメイン);
(iv)第2の抗原結合部位(CD3結合ドメイン)―第3の抗原結合部位(血清アルブミン結合ドメイン)―第1の抗原結合部位(CD19結合ドメイン);
(v)第3の抗原結合部位(血清アルブミン結合ドメイン)―第1の抗原結合部位(CD19結合ドメイン)―第2の抗原結合部位(CD3結合ドメイン);および
(vi)第3の抗原結合部位(血清アルブミン結合ドメイン)―第2の抗原結合部位(CD3結合ドメイン)―第1の抗原結合部位(CD19結合ドメイン)
のいずれか1つで連結することができ、上記のダッシュ記号は、ペプチド結合および/またはリンカー(例えば、ペプチドリンカー)を表す。
上記のように、本発明の多重特異性結合タンパク質の抗原結合部位はペプチド結合またはリンカー(例えば、ペプチドリンカー)を介して連結することができる。ある特定の態様では、少なくとも2つの隣接する抗原結合部位はリンカー(例えば、ペプチドリンカー)によって接続されている。ある特定の態様では、2つの隣接する抗原結合部位はそれぞれリンカー(例えば、ペプチドリンカー)によって接続されている。
(i)第1の抗原結合部位(CD19結合ドメイン)―L1―第2の抗原結合部位(CD3結合ドメイン)―L2―第3の抗原結合部位(血清アルブミン結合ドメイン);
(ii)第1の抗原結合部位(CD19結合ドメイン)―L1―第3の抗原結合部位(血清アルブミン結合ドメイン)―L2―第2の抗原結合部位(CD3結合ドメイン);
(iii)第2の抗原結合部位(CD3結合ドメイン)―L1―第1の抗原結合部位(CD19結合ドメイン)―L2―第3の抗原結合部位(血清アルブミン結合ドメイン);
(iv)第2の抗原結合部位(CD3結合ドメイン)―L1―第3の抗原結合部位(血清アルブミン結合ドメイン)―L2―第1の抗原結合部位(CD19結合ドメイン);
(v)第3の抗原結合部位(血清アルブミン結合ドメイン)―L1―第1の抗原結合部位(CD19結合ドメイン)―L2―第2の抗原結合部位(CD3結合ドメイン);および
(vi)第3の抗原結合部位(血清アルブミン結合ドメイン)―L1―第2の抗原結合部位(CD3結合ドメイン)―L2―第1の抗原結合部位(CD19結合ドメイン)
のいずれか1つで、L1およびL2と示したリンカー(例えば、ペプチドリンカー)によって連結することができる。ある特定の構築物において、L1またはL2はペプチド結合と交換され得ると理解される。
ある特定の態様では、多重特異性結合タンパク質は、CD19(例えば、ヒトCD19)、CD3(例えば、ヒトCD3および/もしくはマカクCD3)、ならびに/または血清アルブミン(例えば、HSA)に約0.1nM~約100μMのKDで結合する。KDは、当技術分野において公知の方法によって、例えば、以下の実施例5に記載のようにSPRまたはフローサイトメトリーによって測定することができる。
本明細書において開示される多重特異性結合タンパク質はB細胞とT細胞に同時に結合するように設計されている。T細胞が動員されると、細胞溶解性シナプス形成とパーフォリンおよびグランザイムの送達を伴ってB細胞溶解が促進される。結合したT細胞は連続して標的細胞を溶解することができ、ペプチド抗原処理および提示、またはクローンT細胞分化を妨害する免疫回避機構の影響を受けない。例えば、WO2007042261A2を参照されたい。従って、多重特異性結合タンパク質と標的B細胞が結合すると標的細胞が破壊される、および/またはB細胞関連疾患の進行が減じられる。
ある特定の態様では、多重特異性結合タンパク質の分子量は約40kD~約100kDである。ある特定の態様では、多重特異性結合タンパク質の分子量は、少なくとも60kD、少なくとも65kD、少なくとも70kD、少なくとも75kD、少なくとも80kD、少なくとも85kD、少なくとも90kD、または少なくとも95kDである。小さなサイズは一般的に急速な拡散および組織浸透に寄与するが、サイズの縮小は、血中で標的細胞(例えば、がん細胞)のかなりの存在感がある適応症を処置する目的では重要でない場合があると理解される。
小さなタンパク質、特に、抗体断片のインビボ半減期を延ばすために融合タンパク質が開発されている。例えば、ヘテロ二量体抗体Fc領域、例えば、インビボ半減期を延ばす1つまたは複数の変異を有するFcとの融合が米国特許出願公開番号US20140302037A1、US20140308285A1、ならびにPCT公開番号WO2014144722A2、WO2014151910A1、およびWO2015048272A1に記載されている。代替戦略は、ヒト血清アルブミン(HSA)またはHSA結合ペプチドとの融合である(例えば、PCT公開番号WO2013128027A1およびWO2014140358A1を参照されたい)。胎児性Fc受容体(FcRn)は循環中でのアルブミンの寿命の延長に関与するように見える(Chaudhury et al. (2003) J. Exp. Med., 3: 315-22を参照されたい)。アルブミンおよびIgGはFcRnの別個の部位に非協同的に結合し、三分子(tri-molecular)を形成する(同書を参照されたい)。ヒトFcRnとHSAとの結合およびヒトFcRnとヒトIgGとの結合はpH依存性であり、酸性pHでは強く、中性または生理学的pHでは弱い(同書を参照されたい)。この観察から、アルブミンを含有するタンパク質およびタンパク質複合体は、IgG(特に、Fc)を含有するものと同様に、FcRnとのpH感受性相互作用によって分解から保護されていると示唆される(同書を参照されたい)。固定化された可溶性ヒトFcRnに個々のHSAドメインが結合する能力を測定するために表面プラズモン共鳴(SPR)を用いて、FcRnとアルブミンはIgG結合部位とは別個の部位においてアルブミンのD-IIIドメインを介してpH依存的に相互作用することが示されている(Chaudhury et al. (2006) Biochemistry 45:4983-90およびPCT公開番号WO2008068280A1を参照されたい)。
前記の多重特異性結合タンパク質は、当業者に周知の組換えDNA技術を用いて作製することができる。例えば、多重特異性結合タンパク質をコードする1つまたは複数の単離されたポリヌクレオチドを、例えば、定常領域コード配列および発現制御配列を含む他の適切なヌクレオチド配列と連結して、望ましい多重特異性結合タンパク質をコードする従来の遺伝子発現構築物(すなわち、発現ベクター)を生成することができる。定義された遺伝子構築物の生成は当技術分野における日常的な技術の範囲内である。
本開示はまた、治療的有効量の本明細書に記載の多重特異性結合タンパク質を含有する薬学的組成物も特徴とする。前記組成物は様々な薬物送達系での使用のために製剤化することができる。適切な製剤化のために、1種類または複数種の生理学的に許容される賦形剤または担体も組成物に含めることができる。本開示において使用するのに適した製剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, Pa., 17th ed., 1985において見出される。薬物送達方法の簡潔な総説については、例えば、Langer(Science 249:1527-1533, 1990)を参照されたい。
多重特異性結合タンパク質は単独で、または他の治療剤と組み合わせて使用できると意図される。
本開示は、その必要がある対象において、増殖性疾患、腫瘍性疾患、炎症性疾患、免疫学的障害、自己免疫疾患、感染症、ウイルス性疾患、アレルギー反応、寄生生物反応、移植片対宿主病、または宿主対移植片病を処置するまたは寛解させるための方法であって、本明細書に記載の多重特異性結合タンパク質の投与を含む方法を提供する。
本明細書に記載の方法および組成物は単独で、または他の治療剤および/もしくはモダリティーと組み合わせて使用することができる。本明細書で使用する「組み合わせて」投与されるという用語は、対象が障害に苦しんでいる間に、患者に対する処置の効果がある時点で重複するように、2つの(またはそれより多い)異なる処置が対象に送達されることを意味すると理解される。ある特定の態様では、投与期間に重複があるように、第2の送達が開始する時に、ある処置の送達が依然として行われている。これは本明細書において「同時の」または「同時発生的送達」と呼ばれる時がある。他の態様では、一方の処置の送達は、他方の処置の送達が開始する前に終了する。どちらの場合の特定の態様でも、組み合わされた投与が理由で処置の効果が高まる。例えば、第2の処置の方が効果が高い。例えば、第1の処置の非存在下で第2の処置が投与された場合に見られる効果と等価な効果が第2の処置では見られないか、もしくは第1の処置の非存在下で第2の処置が投与された場合に見られる効果よりも大きな程度で第2の処置が症状を低減するか、または同様の状況が第1の処置で見られる。ある特定の態様では、送達は、症状、または障害に関連する他のパラメータの低減が、他方の処置の非存在下で送達された一方の処置で観察されたものよりも大きくなるような送達である。2つの処置の効果は部分的に相加的でもよく、全体的に相加的でもよく、相加効果より大きくてもよい。送達は、第2の処置が送達された時に、送達された第1の処置の効果が依然として検出可能になるようなものでもよい。
本実施例は多重特異性結合タンパク質の産生および精製について説明する。
本実施例は、多重特異性結合タンパク質の細胞傷害活性について説明する。
死滅%=(試験タンパク質試料からの値-自然放出対照からの平均値)/(全溶解対照からの平均値-自然放出対照からの平均値)×100
を用いて死滅パーセントを発光シグナル値から計算した。GraphPad Prismソフトウェアを用いて用量反応曲線とフィッティングすることによって死滅パーセントからEC50値を計算した。
本実施例は、多重特異性結合タンパク質の細胞傷害活性を求めるための代替方法を提供する。
本実施例は、多重特異性結合タンパク質の薬物動態を求めるように設計されている。
本実施例は、抗原に対する多重特異性結合タンパク質の親和性を求めるように設計されている。
本実施例は、多重特異性結合タンパク質が免疫細胞からサイトカイン産生を誘導する能力を確かめるように設計されている。
本実施例は、ヒトCD3εに結合する、本明細書において開示される抗原結合部位の変種を特定するように設計されている。
上記または下記に関係なく、本明細書の本文全体を通して引用された刊行物および特許(全ての特許、特許出願、科学刊行物、製造業者の仕様書、説明書などを含む)は全て、全ての目的のために、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。参照により組み入れられる実体が本明細書と矛盾するまたは本明細書と一致しない範囲では、本明細書が、このような実体に優先する。
本発明は、本発明の精神または必須の特徴から逸脱することなく他の特定の形で具体化され得る。従って、前述の態様は全ての点において例示だとみなされ、本明細書に記載の発明を限定するものとはみなされない。従って、本発明の範囲は、前述の説明ではなく添付の特許請求の範囲によって示される。特許請求の範囲の均等物の意味および範囲内にある全ての変更が本発明の範囲内にあると意図される。
Claims (53)
- (a)ヒトCD19に結合する第1の抗原結合部位;
(b)ヒトCD3に結合する第2の抗原結合部位;および
(c)ヒト血清アルブミン(HSA)に結合する第3の抗原結合部位
を含む、多重特異性結合タンパク質。 - 1本のポリペプチド鎖を含む、請求項1記載の多重特異性結合タンパク質。
- 前記ポリペプチド鎖において、第3の抗原結合部位が第1の抗原結合部位と第2の抗原結合部位との間に配置されていない、請求項2記載の多重特異性結合タンパク質。
- 前記ポリペプチド鎖において、第3の抗原結合部位が、第1の抗原結合部位と第2の抗原結合部位の両方のN末端側に配置されている、請求項3記載の多重特異性結合タンパク質。
- 前記ポリペプチド鎖において、第3の抗原結合部位が第1の抗原結合部位のN末端側に配置されており、かつ第1の抗原結合部位が第2の抗原結合部位のN末端側に配置されている、請求項4記載の多重特異性結合タンパク質。
- 前記ポリペプチド鎖において、第3の抗原結合部位が第2の抗原結合部位のN末端側に配置されており、かつ第2の抗原結合部位が第1の抗原結合部位のN末端側に配置されている、請求項4記載の多重特異性結合タンパク質。
- 前記ポリペプチド鎖において、第3の抗原結合部位が、第1の抗原結合部位と第2の抗原結合部位の両方のC末端側に配置されている、請求項3記載の多重特異性結合タンパク質。
- 前記ポリペプチド鎖において、第1の抗原結合部位が第2の抗原結合部位のN末端側に配置されており、かつ第2の抗原結合部位が第3の抗原結合部位のN末端側に配置されている、請求項7記載の多重特異性結合タンパク質。
- 前記ポリペプチド鎖において、第2の抗原結合部位が第1の抗原結合部位のN末端側に配置されており、かつ第1の抗原結合部位が第3の抗原結合部位のN末端側に配置されている、請求項7記載の多重特異性結合タンパク質。
- 前記ポリペプチド鎖において、第1の抗原結合部位が第3の抗原結合部位のN末端側に配置されており、かつ第3の抗原結合部位が第2の抗原結合部位のN末端側に配置されている、請求項2記載の多重特異性結合タンパク質。
- 前記ポリペプチド鎖において、第2の抗原結合部位が第3の抗原結合部位のN末端側に配置されており、かつ第3の抗原結合部位が第1の抗原結合部位のN末端側に配置されている、請求項2記載の多重特異性結合タンパク質。
- 第1の抗原結合部位が単鎖可変断片(scFv)またはシングルドメイン抗体(sdAb)を含む、請求項1~11のいずれか一項記載の多重特異性結合タンパク質。
- 第1の抗原結合部位が単鎖可変断片(scFv)を含む、請求項12記載の多重特異性結合タンパク質。
- 第1の抗原結合部位が、20nMに等しいかまたはこれより低い解離定数(KD)でヒトCD19に結合する、請求項1~13のいずれか一項記載の多重特異性結合タンパク質。
- 第1の抗原結合部位が少なくとも60℃の融解温度を有する、請求項1~14のいずれか一項記載の多重特異性結合タンパク質。
- 第1の抗原結合部位が、相補性決定領域HCDR1、HCDR2、およびHCDR3を含む重鎖可変ドメイン(VH)と、相補性決定領域LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含む軽鎖可変ドメイン(VL)とを含み、
(a)HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3が、それぞれ、SEQ ID NO:3、4、5、6、7、および8に示したアミノ酸配列を含む、ならびに/または
(b)VHが、SEQ ID NO:1と少なくとも85%同一のアミノ酸配列を含み、かつVLが、SEQ ID NO:2と少なくとも85%同一のアミノ酸配列を含む、
請求項1~15のいずれか一項記載の多重特異性結合タンパク質。 - VHが、SEQ ID NO:1に示したアミノ酸配列を含み、かつVLが、SEQ ID NO:2に示したアミノ酸配列を含む、請求項16記載の多重特異性結合タンパク質。
- 第1の抗原結合部位が、相補性決定領域HCDR1、HCDR2、およびHCDR3を含むVHと、相補性決定領域LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含むVLとを含み、
(a)HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3が、それぞれ、SEQ ID NO:12、13、14、15、16、および17に示したアミノ酸配列を含む、ならびに/または
(b)VHが、SEQ ID NO:10と少なくとも85%同一のアミノ酸配列を含み、かつVLが、SEQ ID NO:11と少なくとも85%同一のアミノ酸配列を含む、
請求項1~15のいずれか一項記載の多重特異性結合タンパク質。 - VHが、SEQ ID NO:10に示したアミノ酸配列を含み、かつVLが、SEQ ID NO:11に示したアミノ酸配列を含む、請求項18記載の多重特異性結合タンパク質。
- 第2の抗原結合部位がscFvまたはsdAbを含む、請求項1~19のいずれか一項記載の多重特異性結合タンパク質。
- 第2の抗原結合部位がscFvを含む、請求項20記載の多重特異性結合タンパク質。
- 第2の抗原結合部位がヒトCD3εに結合する、請求項1~21のいずれか一項記載の多重特異性結合タンパク質。
- 第2の抗原結合部位が、10nMに等しいかまたはこれより低いKDでヒトCD3に結合する、請求項1~22のいずれか一項記載の多重特異性結合タンパク質。
- 第2の抗原結合部位が、10nMに等しいかまたはこれより低いKDでヒトCD3εに結合する、請求項1~23のいずれか一項記載の多重特異性結合タンパク質。
- 第2の抗原結合部位が少なくとも60℃の融解温度を有する、請求項1~24のいずれか一項記載の多重特異性結合タンパク質。
- 第2の抗原結合部位が、相補性決定領域HCDR1、HCDR2、およびHCDR3を含むVHと、相補性決定領域LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含むVLとを含み、
(a)HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3が、それぞれ、SEQ ID NO:99、100、101、102、103、および104に示したアミノ酸配列を含む;ならびに/または
(b)VHが、SEQ ID NO:97と少なくとも85%同一のアミノ酸配列を含み、かつVLが、SEQ ID NO:98と少なくとも85%同一のアミノ酸配列を含む、
請求項1~25のいずれか一項記載の多重特異性結合タンパク質。 - VHが、SEQ ID NO:97に示したアミノ酸配列を含み、かつVLがSEQ ID NO:98に示したアミノ酸配列を含む、請求項26記載の多重特異性結合タンパク質。
- 第3の抗原結合部位がscFvまたはsdAbを含む、請求項1~27のいずれか一項記載の多重特異性結合タンパク質。
- 第3の抗原結合部位がsdAbを含む、請求項28記載の多重特異性結合タンパク質。
- 第3の抗原結合部位が、20nMに等しいかまたはこれより低いKDでHSAに結合する、請求項1~29のいずれか一項記載の多重特異性結合タンパク質。
- 第3の抗原結合部位が少なくとも60℃の融解温度を有する、請求項1~30のいずれか一項記載の多重特異性結合タンパク質。
- 第3の抗原結合部位が、相補性決定領域HCDR1、HCDR2、およびHCDR3を含むVHを含み、
(a)HCDR1、HCDR2、およびHCDR3が、それぞれ、SEQ ID NO:122または123、124または125、および126に示したアミノ酸配列を含む、ならびに/または
(b)VHが、SEQ ID NO:121と少なくとも85%同一のアミノ酸配列を含む、
請求項1~31のいずれか一項記載の多重特異性結合タンパク質。 - VHがSEQ ID NO:121に示したアミノ酸配列を含む、請求項32記載の多重特異性結合タンパク質。
- 少なくとも2つの隣接する抗原結合部位がペプチドリンカーによって接続されている、請求項1~33のいずれか一項記載の多重特異性結合タンパク質。
- 隣接する抗原結合部位のそれぞれがペプチドリンカーによって接続されている、請求項34記載の多重特異性結合タンパク質。
- ペプチドリンカーがSEQ ID NO:298、299、または302のアミノ酸配列を含む、請求項34または35記載の多重特異性結合タンパク質。
- ペプチドリンカーがSEQ ID NO:298、299、または302のアミノ酸配列からなる、請求項34または35記載の多重特異性結合タンパク質。
- 抗体Fc領域を含まない、請求項1~37のいずれか一項記載の多重特異性結合タンパク質。
- 多重特異性結合タンパク質の分子量が少なくとも65kDである、請求項1~38のいずれか一項記載の多重特異性結合タンパク質。
- 多重特異性結合タンパク質の分子量が50~90kDの範囲である、請求項1~38のいずれか一項記載の多重特異性結合タンパク質。
- 多重特異性結合タンパク質の血清半減期が少なくとも24時間である、請求項1~40のいずれか一項記載の多重特異性結合タンパク質。
- 請求項1~41のいずれか一項記載の多重特異性結合タンパク質と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
- 請求項1~41のいずれか一項記載の多重特異性結合タンパク質をコードする、単離されたポリヌクレオチド。
- 請求項43記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
- 請求項43記載のポリヌクレオチドまたは請求項44記載のベクターを含む、組換え宿主細胞。
- 多重特異性結合タンパク質を産生する方法であって、該多重特異性結合タンパク質の発現を可能にする適切な条件下で請求項45記載の宿主細胞を培養する工程を含む、方法。
- 多重特異性結合タンパク質を単離する工程をさらに含む、請求項46記載の方法。
- 単離された多重特異性結合タンパク質を、薬学的に許容される担体と共に製剤化する工程をさらに含む、請求項47記載の方法。
- CD19を発現する細胞に対する免疫応答を刺激するための、請求項42に記載の薬学的組成物。
- 血液がんを処置するための、請求項42に記載の薬学的組成物。
- 血液がんがB細胞血液悪性腫瘍である、請求項50記載の薬学的組成物。
- CD3を発現するT細胞と、CD19を発現するB細胞と、請求項1~41のいずれか一項記載の多重特異性結合タンパク質とを含む、複合体であって、該多重特異性結合タンパク質が該T細胞と該B細胞の両方に同時に結合する、複合体。
- HSAをさらに含む、請求項52記載の複合体。
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