JP2024016194A - 多重特異性結合タンパク質およびその使用方法 - Google Patents

多重特異性結合タンパク質およびその使用方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2024016194A
JP2024016194A JP2023190530A JP2023190530A JP2024016194A JP 2024016194 A JP2024016194 A JP 2024016194A JP 2023190530 A JP2023190530 A JP 2023190530A JP 2023190530 A JP2023190530 A JP 2023190530A JP 2024016194 A JP2024016194 A JP 2024016194A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
ser
antigen
binding site
gly
binding protein
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2023190530A
Other languages
English (en)
Inventor
パトリック エー． バウアリー
A Baeuerle Patrick
ジェニファー マイケルソン
Michaelson Jennifer
ポチョン イ
Bochong Li
ナヴィーン メータ
Mehta Naveen
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Cullinan Therapeutics Inc
Original Assignee
Cullinan Oncology Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Cullinan Oncology Inc filed Critical Cullinan Oncology Inc
Publication of JP2024016194A publication Critical patent/JP2024016194A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2809—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against the T-cell receptor (TcR)-CD3 complex
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/46—Hybrid immunoglobulins
    • C07K16/468—Immunoglobulins having two or more different antigen binding sites, e.g. multifunctional antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/31—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency multispecific
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/569—Single domain, e.g. dAb, sdAb, VHH, VNAR or nanobody®
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/60—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments
    • C07K2317/62—Immunoglobulins specific features characterized by non-natural combinations of immunoglobulin fragments comprising only variable region components
    • C07K2317/622—Single chain antibody (scFv)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

【課題】十分な治療効力と、製造が簡単なフォーマットと、長い半減期などの好ましい薬物動態学的特性とを有する、がんを処置するための、新しいかつ有用な多重特異性結合タンパク質を提供する。【解決手段】本発明は、CD19、CD3、および血清アルブミンに結合する多重特異性結合タンパク質を提供する。本発明はまた、これらの多重特異性結合タンパク質を含む薬学的組成物、これらの多重特異性結合タンパク質を作製するための発現ベクターおよび宿主細胞、ならびに血液がんの処置における、これらの多重特異性結合タンパク質の使用方法も提供する。【選択図】図２

Description

関連出願の相互参照
本願は、2018年6月7日に出願された米国仮特許出願第62/681,784号の恩典を主張し、これに基づく優先権を主張する。米国仮特許出願第62/681,784号の全開示は、その全体が参照として本明細書に組み入れられる。
発明の分野
本発明は、CD19、CD3、および血清アルブミンに結合する多重特異性結合タンパク質に関する。本発明はまた、これらの多重特異性結合タンパク質を含む薬学的組成物、これらの多重特異性結合タンパク質を作製するための発現ベクターおよび宿主細胞、ならびに血液がんの処置における、これらの多重特異性結合タンパク質の使用方法にも関する。
背景
二重特異性分子、例えば、BiTE(登録商標)(二重特異性T細胞誘導(bispecific T-cell engager))構築物は、可動連結された2つの抗体由来結合ドメインから作られた組換えタンパク質構築物である。BiTE(登録商標)構築物の一方の結合ドメインは、標的細胞上にある選択された腫瘍関連表面抗原に特異的であり、他方の結合ドメインは、T細胞上にあるT細胞受容体複合体のサブユニットであるCD3に特異的である。この設計によって、BiTE(登録商標)構築物はT細胞と標的細胞を一時的に接続すると同時に、標的細胞に対するT細胞の固有の細胞溶解能力を強力に活性化することができる。
CD3受容体複合体は、4本のポリペプチド鎖で構成されるタンパク質複合体である。哺乳動物では、この複合体は、1本のCD3γ(ガンマ)鎖、1本のCD3δ(デルタ)鎖、および2本のCD3ε(イプシロン)鎖を含有する。CD3γ(ガンマ)、CD3δ(デルタ)、およびCD3ε(イプシロン)鎖は、1つの細胞外免疫グロブリンドメインを含有する、免疫グロブリンスーパーファミリーの高度に関連する細胞表面タンパク質である。これらの鎖はT細胞受容体(TCR)と結合してTCR-CD3複合体を形成し、抗原が結合するとTリンパ球において活性化シグナルを発生させる。T細胞の約95％は、1本のα(アルファ)鎖と1本のβ(ベータ)鎖を含有するαβTCRを発現する。TCR-CD3複合体には2本のTCRξ(ゼータ)鎖も存在する。αβTCRは、主要組織適合遺伝子複合体(MHC)が提示する抗原の認識を担当している。TCRが抗原性ペプチドおよびMHC複合体と結合すると、Tリンパ球は、関連する酵素、補助受容体、専門のアダプター分子、および活性化または放出された転写因子によって媒介される一連の生化学的事象によって活性化される。
以前のBiTE(登録商標)構築物はCD3のコンホメーションエピトープに結合し、典型的には種特異的である(PCT公開番号WO2008119567A2(特許文献1)を参照されたい)。改良されたBiTE(登録商標)構築物、例えば、ブリナツモマブ(AMG103とも呼ばれる;PCT公開番号WO1999054440A1(特許文献2)を参照されたい)およびソリトマブ(solitomab)(AMG110とも呼ばれる;PCT公開番号WO2005040220A1(特許文献3)を参照されたい)は、CD3ε鎖のN末端にある、状況に依存しない(context-independent)エピトープ(例えば、ヒトCD3ε細胞外ドメインのアミノ酸残基1～27)に結合し、ヒト、マーモセット(Callithrix jacchus)、ワタボウシタマリン(Saguinus Oedipus)、およびリスザル(Saimiri sciureus)CD3ε鎖に対して異種間特異性を示す(同書を参照されたい)。これらの構築物は、以前のBiTE(登録商標)構築物で観察されたものと同じ程度でT細胞を非特異的に活性化せず、従って、副作用の危険性は低いと考えられている(Brischwein et al. (2007) J. Immunother., 30(8): 798-807(非特許文献1)を参照されたい)。
BiTE(登録商標)構築物は身体からの急速なクリアランスを欠点としてもつと考えられている。従って、BiTE(登録商標)構築物は多くの身体領域に急速に浸透することができ、すぐに生成でき、取り扱いやすいが、インビボでは短時間しか残存しないことでインビボ用途は制限される場合がある。短いインビボ半減期のためにブリナツモマブおよびソリトマブの治療効果を実現するのには、連続静脈内注入による長期投与が必要な場合がある。しかしながら、このような連続静脈内注入は患者にとって不便であり、治療費用を増大する可能性がある。
多重特異性結合タンパク質の構築には大きな進展があったが、十分な治療効力と、製造が簡単なフォーマットと、長い半減期などの好ましい薬物動態学的特性とを有する、がんを処置するための新しい、かつ有用な多重特異性結合タンパク質が依然として必要とされている。
WO2008119567A2 WO1999054440A1 WO2005040220A1
Brischwein et al. (2007) J. Immunother., 30(8): 798-807
本明細書において開示される多重特異性結合タンパク質は、CD19(例えば、ヒトCD19)に結合する第1のドメイン、CD3(例えば、ヒトおよび/またはマカクCD3)に結合する第2のドメイン、ならびに血清アルブミン(例えば、ヒト血清アルブミン(HSA))に結合する第3のドメインを含む。これらのドメインは、好ましい治療効力およびインビボ半減期のために、ある特定のやり方で連結されている。多重特異性結合タンパク質は、CD19発現細胞に対する免疫応答を刺激するのに使用することができる。結果として、多重特異性結合タンパク質は、ある特定のB細胞血液がんなどの、CD19を発現する異常細胞に関連する疾患または障害を処置するのに使用することができる。
一局面では、本開示は、(a)ヒトCD19に結合する第1の抗原結合部位;(b)ヒトCD3に結合する第2の抗原結合部位;および(c)ヒト血清アルブミン(HSA)に結合する第3の抗原結合部位を含む多重特異性結合タンパク質を提供する。
ある特定の態様では、多重特異性結合タンパク質は1本のポリペプチド鎖を含む。ある特定の態様では、ポリペプチド鎖において、第3の抗原結合部位は第1の抗原結合部位と第2の抗原結合部位との間に配置されていない。
ある特定の態様では、ポリペプチド鎖において、第3の抗原結合部位は第1の抗原結合部位と第2の抗原結合部位の両方のN末端側に配置されている。ある特定の態様では、ポリペプチド鎖において、第3の抗原結合部位は第1の抗原結合部位のN末端側に配置されており、かつ第1の抗原結合部位は第2の抗原結合部位のN末端側に配置されている。ある特定の態様では、ポリペプチド鎖において、第3の抗原結合部位は第2の抗原結合部位のN末端側に配置されており、かつ第2の抗原結合部位は第1の抗原結合部位のN末端側に配置されている。
ある特定の態様では、ポリペプチド鎖において、第3の抗原結合部位は第1の抗原結合部位と第2の抗原結合部位の両方のC末端側に配置されている。ある特定の態様では、ポリペプチド鎖において、第1の抗原結合部位は第2の抗原結合部位のN末端側に配置されており、かつ第2の抗原結合部位は第3の抗原結合部位のN末端側に配置されている。ある特定の態様では、ポリペプチド鎖において、第2の抗原結合部位は第1の抗原結合部位のN末端側に配置されており、かつ第1の抗原結合部位は第3の抗原結合部位のN末端側に配置されている。
ある特定の態様では、ポリペプチド鎖において、第1の抗原結合部位は第3の抗原結合部位のN末端側に配置されており、かつ第3の抗原結合部位は第2の抗原結合部位のN末端側に配置されている。ある特定の態様では、ポリペプチド鎖において、第2の抗原結合部位は第3の抗原結合部位のN末端側に配置されており、かつ第3の抗原結合部位はN末端側結合タンパク質第1抗原結合部位に配置されている。
ある特定の態様では、第1の抗原結合部位は単鎖可変断片(scFv)またはシングルドメイン抗体(sdAb)を含む。ある特定の態様では、第1の抗原結合部位は単鎖可変断片(scFv)を含む。ある特定の態様では、第1の抗原結合部位はヒトCD19に、20nMに等しいかまたはこれより低い解離定数(KD)で結合する(すなわち、20nMに等しいかまたはこれより強く結合する)。ある特定の態様では、第1の抗原結合部位は少なくとも60℃の融解温度を有する。
ある特定の態様では、第1の抗原結合部位は、相補性決定領域HCDR1、HCDR2、およびHCDR3を含む重鎖可変ドメイン(VH)と、相補性決定領域LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含む軽鎖可変ドメイン(VL)とを含み、(i)HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3は、それぞれ、SEQ ID NO:3、4、5、6、7、および8に示したアミノ酸配列を含む、ならびに/または(ii)VHは、SEQ ID NO:1と少なくとも60％(例えば、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも91％、少なくとも92％、少なくとも93％、少なくとも94％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、もしくは少なくとも99％)同一のアミノ酸配列を含み、VLは、SEQ ID NO:2と少なくとも60％(例えば、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも91％、少なくとも92％、少なくとも93％、少なくとも94％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、もしくは少なくとも99％)同一のアミノ酸配列を含む。ある特定の態様では、VHは、SEQ ID NO:1に示したアミノ酸配列を含み、VLは、SEQ ID NO:2に示したアミノ酸配列を含む。
ある特定の態様では、第1の抗原結合部位は、相補性決定領域HCDR1、HCDR2、およびHCDR3を含むVHと、相補性決定領域LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含むVLとを含み、(i)HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3は、それぞれ、SEQ ID NO:12、13、14、15、16、および17に示したアミノ酸配列を含む、ならびに/または(ii)VHは、SEQ ID NO:10と少なくとも60％(例えば、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも91％、少なくとも92％、少なくとも93％、少なくとも94％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、もしくは少なくとも99％)同一のアミノ酸配列を含み、VLは、SEQ ID NO:11と少なくとも60％(例えば、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも91％、少なくとも92％、少なくとも93％、少なくとも94％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、もしくは少なくとも99％)同一のアミノ酸配列を含む。ある特定の態様では、VHは、SEQ ID NO:10に示したアミノ酸配列を含み、VLは、SEQ ID NO:11に示したアミノ酸配列を含む。
ある特定の態様では、第2の抗原結合部位はscFvまたはsdAbを含む。ある特定の態様では、第2の抗原結合部位はscFvを含む。ある特定の態様では、第2の抗原結合部位はヒトCD3εに結合する。ある特定の態様では、第2の抗原結合部位はヒトCD3に、10nMに等しいかまたはこれより低いKDで結合する(すなわち、10nMに等しいかまたはこれより強く結合する)。ある特定の態様では、第2の抗原結合部位はヒトCD3εに、10nMに等しいかまたはこれより低いKDで結合する。ある特定の態様では、第2の抗原結合部位は少なくとも60℃の融解温度を有する。
ある特定の態様では、第2の抗原結合部位は、相補性決定領域HCDR1、HCDR2、およびHCDR3を含むVHと、相補性決定領域LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含むVLとを含み、(i)HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3は、それぞれ、SEQ ID NO:99、100、101、102、103、および104に示したアミノ酸配列を含む、ならびに/または(ii)VHは、SEQ ID NO:97と少なくとも60％(例えば、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも91％、少なくとも92％、少なくとも93％、少なくとも94％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、もしくは少なくとも99％)同一のアミノ酸配列を含み、VLは、SEQ ID NO:98と少なくとも60％(例えば、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも91％、少なくとも92％、少なくとも93％、少なくとも94％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、もしくは少なくとも99％)同一のアミノ酸配列を含む。ある特定の態様では、VHは、SEQ ID NO:97に示したアミノ酸配列を含み、VLは、SEQ ID NO:98に示したアミノ酸配列を含む。
ある特定の態様では、第3の抗原結合部位はscFvまたはsdAbを含む。ある特定の態様では、第3の抗原結合部位はsdAbを含む。ある特定の態様では、第3の抗原結合部位はHSAに、20nMに等しいかまたはこれより低いKDで結合する(すなわち、20nMに等しいかまたはこれより強く結合する)。ある特定の態様では、第3の抗原結合部位は少なくとも60℃の融解温度を有する。
ある特定の態様では、第3の抗原結合部位は、相補性決定領域HCDR1、HCDR2、およびHCDR3を含むVHを含み、(i)HCDR1、HCDR2、およびHCDR3は、それぞれ、SEQ ID NO:122または123、124または125、および126に示したアミノ酸配列を含む、ならびに/または(ii)VHは、SEQ ID NO:121と少なくとも60％(例えば、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも91％、少なくとも92％、少なくとも93％、少なくとも94％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、もしくは少なくとも99％)同一のアミノ酸配列を含む。ある特定の態様では、VHは、SEQ ID NO:121に示したアミノ酸配列を含む。
ある特定の態様では、少なくとも2つの隣接する抗原結合部位はペプチドリンカーによって接続されている。ある特定の態様では、多重特異性結合タンパク質において、隣接する抗原結合部位のそれぞれがペプチドリンカーによって接続されている。ある特定の態様では、ペプチドリンカーは、SEQ ID NO:298、299、または302のアミノ酸配列を含む。ある特定の態様では、ペプチドリンカーは、SEQ ID NO:298、299、または302のアミノ酸配列からなる。
ある特定の態様では、多重特異性結合タンパク質は抗体Fc領域を含まない。
ある特定の態様では、多重特異性結合タンパク質の分子量は少なくとも65kDである。ある特定の態様では、多重特異性結合タンパク質の分子量は、50～90kD、50～80kD、50～70kD、50～60kD、60～90kD、60～80kD、60～70kD、65～90kD、65～80kD、65～70kD、70～90kD、または70～80kDの範囲である。
ある特定の態様では、多重特異性結合タンパク質の血清半減期は少なくとも24時間、36時間、48時間、または60時間である。
別の局面では、本開示は、本明細書において開示される多重特異性結合タンパク質と、薬学的に許容される担体とを含む薬学的組成物を提供する。
別の局面では、本開示は、本明細書において開示される多重特異性結合タンパク質をコードする、単離されたポリヌクレオチドを提供する。別の局面では、本開示は、前記ポリヌクレオチドを含むベクターを提供する。別の局面では、本開示は、前記ポリヌクレオチドまたは前記ベクターを含む組換え宿主細胞を提供する。
別の局面では、本開示は、多重特異性結合タンパク質を産生する方法であって、多重特異性結合タンパク質の発現を可能にする適切な条件下で、本明細書において開示される宿主細胞を培養する工程を含む、方法を提供する。ある特定の態様では、前記方法は、多重特異性結合タンパク質を単離する工程をさらに含む。ある特定の態様では、前記方法は、単離された多重特異性結合タンパク質を、薬学的に許容される担体と共に製剤化する工程をさらに含む。
別の局面では、本開示は、CD19を発現する細胞に対する免疫応答を刺激する方法であって、前記細胞およびTリンパ球を、本明細書において開示される多重特異性結合タンパク質または薬学的組成物に曝露する工程を含む、方法を提供する。
別の局面では、本開示は、その必要がある対象において血液がんを処置する方法であって、有効量の本明細書において開示される多重特異性結合タンパク質または薬学的組成物を対象に投与する工程を含む、方法を提供する。ある特定の態様では、血液がんはB細胞血液悪性腫瘍である。
別の局面では、本開示は、CD3を発現するT細胞と、CD19を発現するB細胞と、本明細書において開示される多重特異性結合タンパク質とを含む、複合体であって、多重特異性結合タンパク質がT細胞とB細胞に同時に結合する、複合体を提供する。ある特定の態様では、前記複合体はHSAをさらに含む。
[本発明1001]
(a)ヒトCD19に結合する第1の抗原結合部位;
(b)ヒトCD3に結合する第2の抗原結合部位;および
(c)ヒト血清アルブミン(HSA)に結合する第3の抗原結合部位
を含む、多重特異性結合タンパク質。
[本発明1002]
1本のポリペプチド鎖を含む、前記本発明のいずれかの多重特異性結合タンパク質。
[本発明1003]
前記ポリペプチド鎖において、第3の抗原結合部位が第1の抗原結合部位と第2の抗原結合部位との間に配置されていない、本発明1002の多重特異性結合タンパク質。
[本発明1004]
前記ポリペプチド鎖において、第3の抗原結合部位が、第1の抗原結合部位と第2の抗原結合部位の両方のN末端側に配置されている、本発明1003の多重特異性結合タンパク質。
[本発明1005]
前記ポリペプチド鎖において、第3の抗原結合部位が第1の抗原結合部位のN末端側に配置されており、かつ第1の抗原結合部位が第2の抗原結合部位のN末端側に配置されている、本発明1004の多重特異性結合タンパク質。
[本発明1006]
前記ポリペプチド鎖において、第3の抗原結合部位が第2の抗原結合部位のN末端側に配置されており、かつ第2の抗原結合部位が第1の抗原結合部位のN末端側に配置されている、本発明1004の多重特異性結合タンパク質。
[本発明1007]
前記ポリペプチド鎖において、第3の抗原結合部位が、第1の抗原結合部位と第2の抗原結合部位の両方のC末端側に配置されている、本発明1003の多重特異性結合タンパク質。
[本発明1008]
前記ポリペプチド鎖において、第1の抗原結合部位が第2の抗原結合部位のN末端側に配置されており、かつ第2の抗原結合部位が第3の抗原結合部位のN末端側に配置されている、本発明1007の多重特異性結合タンパク質。
[本発明1009]
前記ポリペプチド鎖において、第2の抗原結合部位が第1の抗原結合部位のN末端側に配置されており、かつ第1の抗原結合部位が第3の抗原結合部位のN末端側に配置されている、本発明1007の多重特異性結合タンパク質。
[本発明1010]
前記ポリペプチド鎖において、第1の抗原結合部位が第3の抗原結合部位のN末端側に配置されており、かつ第3の抗原結合部位が第2の抗原結合部位のN末端側に配置されている、本発明1002の多重特異性結合タンパク質。
[本発明1011]
前記ポリペプチド鎖において、第2の抗原結合部位が第3の抗原結合部位のN末端側に配置されており、かつ第3の抗原結合部位がN末端側結合タンパク質第1抗原結合部位に配置されている、本発明1002の多重特異性結合タンパク質。
[本発明1012]
第1の抗原結合部位が単鎖可変断片(scFv)またはシングルドメイン抗体(sdAb)を含む、前記本発明のいずれかの多重特異性結合タンパク質。
[本発明1013]
第1の抗原結合部位が単鎖可変断片(scFv)を含む、本発明1012の多重特異性結合タンパク質。
[本発明1014]
第1の抗原結合部位が、20nMに等しいかまたはこれより低い解離定数(KD)でヒトCD19に結合する、前記本発明のいずれかの多重特異性結合タンパク質。
[本発明1015]
第1の抗原結合部位が少なくとも60℃の融解温度を有する、前記本発明のいずれかの多重特異性結合タンパク質。
[本発明1016]
第1の抗原結合部位が、相補性決定領域HCDR1、HCDR2、およびHCDR3を含む重鎖可変ドメイン(VH)と、相補性決定領域LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含む軽鎖可変ドメイン(VL)とを含み、
(a)HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3が、それぞれ、SEQ ID NO:3、4、5、6、7、および8に示したアミノ酸配列を含む、ならびに/または
(b)VHが、SEQ ID NO:1と少なくとも85％同一のアミノ酸配列を含み、かつVLが、SEQ ID NO:2と少なくとも85％同一のアミノ酸配列を含む、
本発明1001～1015のいずれかの多重特異性結合タンパク質。
[本発明1017]
VHが、SEQ ID NO:1に示したアミノ酸配列を含み、かつVLが、SEQ ID NO:2に示したアミノ酸配列を含む、本発明1016の多重特異性結合タンパク質。
[本発明1018]
第1の抗原結合部位が、相補性決定領域HCDR1、HCDR2、およびHCDR3を含むVHと、相補性決定領域LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含むVLとを含み、
(a)HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3が、それぞれ、SEQ ID NO:12、13、14、15、16、および17に示したアミノ酸配列を含む、ならびに/または
(b)VHが、SEQ ID NO:10と少なくとも85％同一のアミノ酸配列を含み、かつVLが、SEQ ID NO:11と少なくとも85％同一のアミノ酸配列を含む、
本発明1001～1015のいずれかの多重特異性結合タンパク質。
[本発明1019]
VHが、SEQ ID NO:10に示したアミノ酸配列を含み、かつVLが、SEQ ID NO:11に示したアミノ酸配列を含む、本発明1018の多重特異性結合タンパク質。
[本発明1020]
第2の抗原結合部位がscFvまたはsdAbを含む、前記本発明のいずれかの多重特異性結合タンパク質。
[本発明1021]
第2の抗原結合部位がscFvを含む、本発明1020の多重特異性結合タンパク質。
[本発明1022]
第2の抗原結合部位がヒトCD3εに結合する、前記本発明のいずれかの多重特異性結合タンパク質。
[本発明1023]
第2の抗原結合部位が、10nMに等しいかまたはこれより低いKDでヒトCD3に結合する、前記本発明のいずれかの多重特異性結合タンパク質。
[本発明1024]
第2の抗原結合部位が、10nMに等しいかまたはこれより低いKDでヒトCD3εに結合する、前記本発明のいずれかの多重特異性結合タンパク質。
[本発明1025]
第2の抗原結合部位が少なくとも60℃の融解温度を有する、前記本発明のいずれかの多重特異性結合タンパク質。
[本発明1026]
第2の抗原結合部位が、相補性決定領域HCDR1、HCDR2、およびHCDR3を含むVHと、相補性決定領域LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含むVLとを含み、
(a)HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3が、それぞれ、SEQ ID NO:99、100、101、102、103、および104に示したアミノ酸配列を含む;ならびに/または
(b)VHが、SEQ ID NO:97と少なくとも85％同一のアミノ酸配列を含み、かつVLが、SEQ ID NO:98と少なくとも85％同一のアミノ酸配列を含む、
本発明1001～1025のいずれかの多重特異性結合タンパク質。
[本発明1027]
VHが、SEQ ID NO:97に示したアミノ酸配列を含み、かつVLがSEQ ID NO:98に示したアミノ酸配列を含む、本発明1026の多重特異性結合タンパク質。
[本発明1028]
第3の抗原結合部位がscFvまたはsdAbを含む、前記本発明のいずれかの多重特異性結合タンパク質。
[本発明1029]
第3の抗原結合部位がsdAbを含む、本発明1028の多重特異性結合タンパク質。
[本発明1030]
第3の抗原結合部位が、20nMに等しいかまたはこれより低いKDでHSAに結合する、前記本発明のいずれかの多重特異性結合タンパク質。
[本発明1031]
第3の抗原結合部位が少なくとも60℃の融解温度を有する、前記本発明のいずれかの多重特異性結合タンパク質。
[本発明1032]
第3の抗原結合部位が、相補性決定領域HCDR1、HCDR2、およびHCDR3を含むVHを含み、
(a)HCDR1、HCDR2、およびHCDR3が、それぞれ、SEQ ID NO:122または123、124または125、および126に示したアミノ酸配列を含む、ならびに/または
(b)VHが、SEQ ID NO:121と少なくとも85％同一のアミノ酸配列を含む、
本発明1001～1031のいずれかの多重特異性結合タンパク質。
[本発明1033]
VHがSEQ ID NO:121に示したアミノ酸配列を含む、本発明1032の多重特異性結合タンパク質。
[本発明1034]
少なくとも2つの隣接する抗原結合部位がペプチドリンカーによって接続されている、本発明1001～1033のいずれかの多重特異性結合タンパク質。
[本発明1035]
隣接する抗原結合部位のそれぞれがペプチドリンカーによって接続されている、本発明1034の多重特異性結合タンパク質。
[本発明1036]
ペプチドリンカーがSEQ ID NO:298、299、または302のアミノ酸配列を含む、本発明1034または1035の多重特異性結合タンパク質。
[本発明1037]
ペプチドリンカーがSEQ ID NO:298、299、または302のアミノ酸配列からなる、本発明1034または1035の多重特異性結合タンパク質。
[本発明1038]
抗体Fc領域を含まない、前記本発明のいずれかの多重特異性結合タンパク質。
[本発明1039]
多重特異性結合タンパク質の分子量が少なくとも65kDである、本発明1001～1038のいずれかの多重特異性結合タンパク質。
[本発明1040]
多重特異性結合タンパク質の分子量が50～90kD、50～80kD、50～70kD、50～60kD、60～90kD、60～80kD、60～70kD、65～90kD、65～80kD、65～70kD、70～90kD、または70～80kDの範囲である、本発明1001～1038のいずれかの多重特異性結合タンパク質。
[本発明1041]
多重特異性結合タンパク質の血清半減期が少なくとも24時間、36時間、48時間、または60時間である、前記本発明のいずれかの多重特異性結合タンパク質。
[本発明1042]
本発明1001～1041のいずれかの多重特異性結合タンパク質と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
[本発明1043]
本発明1001～1041のいずれかの多重特異性結合タンパク質をコードする、単離されたポリヌクレオチド。
[本発明1044]
本発明1043のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
[本発明1045]
本発明1043のポリヌクレオチドまたは本発明1044のベクターを含む、組換え宿主細胞。
[本発明1046]
多重特異性結合タンパク質を産生する方法であって、該多重特異性結合タンパク質の発現を可能にする適切な条件下で本発明1045の宿主細胞を培養する工程を含む、方法。
[本発明1047]
多重特異性結合タンパク質を単離する工程をさらに含む、本発明1046の方法。
[本発明1048]
単離された多重特異性結合タンパク質を、薬学的に許容される担体と共に製剤化する工程をさらに含む、本発明1047の方法。
[本発明1049]
CD19を発現する細胞に対する免疫応答を刺激する方法であって、該細胞およびTリンパ球を、本発明1001～1041のいずれかの多重特異性結合タンパク質または本発明1042の薬学的組成物に曝露する工程を含む、方法。
[本発明1050]
その必要がある対象において血液がんを処置する方法であって、有効量の本発明1001～1041のいずれかの多重特異性結合タンパク質または本発明1042の薬学的組成物を該対象に投与する工程を含む、方法。
[本発明1051]
血液がんがB細胞血液悪性腫瘍である、本発明1050の方法。
[本発明1052]
CD3を発現するT細胞と、CD19を発現するB細胞と、本発明1001～1041のいずれかの多重特異性結合タンパク質とを含む、複合体であって、該多重特異性結合タンパク質が該T細胞と該B細胞の両方に同時に結合する、複合体。
[本発明1053]
HSAをさらに含む、本発明1052の複合体。
単鎖多重特異性結合タンパク質の6ドメイン配置の模式図である。シングルドメイン抗体(sdAb)の形をしたCD19結合ドメイン、単鎖可変断片(scFv)の形をしたCD3結合ドメイン、およびsdAbの形をしたHSA結合ドメインが様々な位置付けで連結されている。各構築物の上部は、ある特定のポリペプチド鎖のN末端を表しており、各構築物の下部はC末端を表している。 単鎖多重特異性結合タンパク質の6ドメイン配置の模式図である。scFvの形をしたCD19結合ドメイン、scFvの形をしたCD3結合ドメイン、およびsdAbの形をしたHSA結合ドメインが様々な位置付けで連結されている。各構築物の上部は、ある特定のポリペプチド鎖のN末端を表しており、各構築物の下部はC末端を表している。
詳細な説明
本明細書において開示される多重特異性結合タンパク質は、CD19(例えば、ヒトCD19)に結合する第1のドメイン、CD3(例えば、ヒトCD3)に結合する第2のドメイン、および血清アルブミン(例えば、HSA)に結合する第3のドメインを含む。これらのドメインは、好ましい治療効力およびインビボ半減期のために、ある特定のやり方で連結されている。多重特異性結合タンパク質を含む薬学的組成物、多重特異性結合タンパク質または薬学的組成物を用いて疾患または障害を処置する方法、ならびに多重特異性結合タンパク質を産生する方法も提供される。本発明の様々な局面が下記のセクションにおいて説明される。しかしながら、ある特定のセクションにおいて説明される本発明の局面は、どの特定のセクションにも限定されてはならない。
本発明の理解を容易にするために、多くの用語と句が下記で定義される。
「多重特異性結合タンパク質」という用語は、構造および/または機能が、抗体、例えば、完全長または全免疫グロブリン分子の構造および/または機能に基づいている、あるいは抗体の重鎖可変ドメイン(VH)および/もしくは軽鎖可変ドメイン(VL)ならびに/またはその単鎖変種に基づいている多重特異性分子を指す。従って、多重特異性結合タンパク質はその特異的な標的または抗原に結合することができる。さらに、本発明に従う多重特異性結合タンパク質の結合ドメインのいずれか1つは、標的結合を可能にする、抗体の構造最小要件を含む。この最小要件は、例えば、少なくとも、3つの重鎖CDR(すなわち、VHドメインのCDR1、CDR2、およびCDR3)ならびに/または3つの軽鎖CDR(すなわち、VLドメインのCDR1、CDR2、およびCDR3)の存在によって定義され得る。抗体の構造最小要件を定義する別のアプローチは、抗体が結合する特異的標的のエピトープを定義すること、または既知の抗体が結合する同じエピトープに抗体が結合するように競合する既知の抗体について言及することである。本発明に従う構築物の基礎となる抗体には、例えば、モノクローナル抗体、組換え抗体、キメラ抗体、脱免疫化(deimmunized)抗体、ヒト化抗体、およびヒト抗体が含まれる。
本発明に従う多重特異性結合タンパク質の結合ドメインのいずれか1つが、CDRの上記で言及された群を含む場合がある。これらのCDRはVHおよび/またはVLのフレームワークの中に含まれてもよい。Fd断片は、例えば、2つのVHドメインを有し、多くの場合、インタクトな抗原結合ドメインのいくらかの抗原結合機能を保持している。抗体断片、抗体変種、または結合ドメインのフォーマットのさらなる例には、(1)VL、VH、CLおよびCH1ドメインを有する一価断片であるFab断片;(2)2つのFab断片がヒンジ領域においてジスルフィド架橋によって連結されている二価断片であるF(ab')2断片;(3)2つのVHおよびCH1ドメインを有するFd断片;(4)抗体のシングルアームのVLドメインおよびVHドメインを有するFv断片;(5)dAb断片(Ward et al., (1989) Nature 341:544-546)。dAb断片はVHドメインを有する;(6)単離された相補性決定領域(CDR);ならびに(7)単鎖Fv(scFv)が含まれる。単鎖Fv(scFv)は、例えば、scFvライブラリーに由来する場合がある。本発明に従う多重特異性結合タンパク質の例示的なフォーマットは、例えば、WO2000006605A2、WO2005040220A1、WO2008119567A2、WO2010037838A2、WO2013026837A1、WO2013026833A1、US20140308285A1、US20140302037A1、WO2014144722A2、WO2014151910A1、およびWO2015048272A1に記載されている。
本発明に従う多重特異性結合タンパク質はまた、抗体変種、例えば、di-scFvもしくはbi(s)-scFv、scFv-Fc、scFv-zipper、scFab、Fab2、Fab3、ダイアボディ、単鎖ダイアボディ、タンデムダイアボディ(Tandab's)、タンデムdi-scFv、タンデムtri-scFv、「マルチボディ」、例えば、トリアボディまたはテトラボディ、あるいはシングルドメイン抗体、例えば、ナノボディ、または他のV領域もしくはドメインとは独立して抗原もしくはエピトープに特異的に結合する、VH(sdAbの状況ではVHHとも呼ばれる)もしくはVLの場合がある、シングル可変ドメインを含むシングル可変ドメイン抗体とも呼ばれる、改変された抗体断片を含む場合がある。
本明細書で使用する「単鎖Fv」、「単鎖抗体」、および「scFv」という用語は、重鎖および軽鎖に由来する可変領域を含むが、定常領域を欠く単ポリペプチド鎖抗体断片を指す。一般的に、単鎖抗体は、望ましい構造を形成して抗原に結合することを可能にする、VHドメインとVLドメインを接続するペプチドリンカーをさらに含む。単鎖抗体は、Pluckthun in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds. Springer-Verlag, New York, pp. 269-315(1994)に詳細に議論されている。米国特許第4,694,778号および同第5,260,203号;国際特許出願公開番号WO88/01649; Bird (1988) Science 242:423-442; Huston et al.(1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883; Ward et al.(1989) Nature 334:54454; Skerra et al.(1988) Science 242:1038-1041に記載の方法を含む、単鎖抗体を作製する様々な方法が公知である。特定の態様では、単鎖抗体はまた二重特異性、多重特異性、ヒト、ヒト化、および/または合成でもよい。
さらに、本明細書に記載の「多重特異性結合タンパク質」は一価構築物でもよく、二価構築物でもよく、多価(polyvalent)/多価(multivalent)構築物でもよい。さらに、本明細書に記載の「多重特異性結合タンパク質」は1本だけのポリペプチド鎖からなる分子を含んでもよく、複数のポリペプチド鎖からなる分子を含んでもよく、これらの鎖は同一でもよく(ホモ二量体、ホモ三量体、またはホモオリゴマー)、異なってもよい(ヘテロ二量体、ヘテロ三量体、またはヘテロオリゴマー)。上記の特定された抗体およびその変種または誘導体の例は、例えば、Harlow and Lane, Antibodies a laboratory manual, CSHL Press (1988); Using Antibodies: a laboratory manual, CSHL Press (1999); Kontermann and Dibel, Antibody Engineering, Springer, 2nd ed. 2010;およびLittle, Recombinant Antibodies for Immunotherapy, Cambridge University Press 2009に記載されている。
本発明の多重特異性結合タンパク質のドメインは1つまたは複数のペプチド結合および/またはペプチドリンカーを介して接続される場合がある。「ペプチドリンカー」という用語は、本発明によれば、2つのドメインを連結するアミノ酸配列を含む。ペプチドリンカーはまた第3のドメインを本発明の多重特異性結合タンパク質の他のドメインと融合するのに使用することもできる。このようなペプチドリンカーの必須の技術的特徴は重合活性を全く含まないことである。適切なペプチドリンカーには、米国特許第4,751,180号および同第4,935,233号またはWO198809344A1に記載のペプチドリンカーが含まれる。
本発明の多重特異性結合タンパク質は、インビトロで生成された多重特異性結合タンパク質でもよい。「インビトロで生成された多重特異性結合タンパク質」という用語は、可変領域の全てまたは一部(例えば、少なくとも1つのCDR)が、非免疫細胞選択、例えば、インビトロファージディスプレイ、タンパク質チップ、または抗原に結合する能力があるかどうか候補配列を試験することができる他の任意の方法によって生成された、上記の定義に従う多重特異性結合タンパク質を指す。本発明の多重特異性結合タンパク質はまた、動物における免疫細胞中でのゲノム再編成によって生成されてもよい。「組換え抗体」は、組換えDNA技術または遺伝子工学の使用によって作製された抗体である。
本発明の多重特異性結合タンパク質はモノクローナルでもよい。本明細書で使用する「モノクローナル」という用語は、集団から得られたタンパク質が実質的に均一である、すなわち、集団内にある個々のタンパク質が、存在する可能性がある天然の変異および/または翻訳後修飾(例えば、異性化、アミド化)を除いて同一であることを意味する。抗体という面に関して、典型的に、異なる決定基(またはエピトープ)に対して作られた異なる抗体を含む従来の(ポリクローナル)抗体調製物とは対照的に、モノクローナル抗体は高度に特異的であり、抗原上にある1つの抗原性側面(side)または決定基に対して作られている。「モノクローナル」という修飾語は、実質的に均一な抗体集団から得られたという抗体の特徴を示し、特定の方法による抗体の産生が必要であると解釈してはならない。
本発明の多重特異性結合タンパク質またはその1つもしくは複数の抗原結合部位は親和性成熟されてもよい。免疫学では、親和性成熟は、B細胞が、免疫応答中に抗原に対して高い親和性で抗体を産生するプロセスである。同じ抗原に繰り返し曝露されると、宿主は、連続して大きくなった親和性の抗体を産生する。天然のプロトタイプとは異なり、インビトロ親和性成熟は変異と選択の原理に基づいている。ファージディスプレイなどのディスプレイ法を用いて2回または3回の変異と選択を行うと、親和性が低ナノモル濃度範囲の抗体断片を得ることができる。
親抗体の1つまたは複数の超可変領域残基を置換することによってアミノ酸置換変化を多重特異性結合タンパク質(例えば、ヒト化抗体またはヒト抗体)に導入することができる。一般的に、さらなる開発のために選択された、結果として生じた変種は、変種の元となった親抗体と比べて改善した生物学的特性を有する。このような置換変種を作製するための便利な手法は、ファージディスプレイを用いた親和性成熟を伴う。簡単に言うと、いくつかの超可変領域側面(例えば、6～7の側面)を、それぞれの側面において可能性がある全てのアミノ酸置換を生成するように変異させる。このように生成された抗体変種を、繊維状ファージ粒子から、それぞれの粒子の中に入れられたM13遺伝子III産物の融合として一価でディスプレイする。次いで、本明細書において開示されるように生物学的活性(例えば、結合親和性)があるかどうか、ファージにディスプレイされた変種をスクリーニングする。改変のために候補超可変領域側面を特定するために、アラニンスキャニング変異誘発を行って、抗原結合に大きく寄与する超可変領域残基を特定することができる。その代わりに、またはそれに加えて、結合ドメイン間の接触点を特定するために抗原-抗体複合体の結晶構造を分析することが有益な場合がある。このような接触残基および隣接残基は、本明細書において詳しく説明されている技法に従って置換するための候補である。このような変種が作製されたら、変種パネルを、本明細書に記載のようにスクリーニングに供する。さらなる開発のために、1つまたは複数の関連するアッセイにおいて優れた特性を有する抗体が選択される場合がある。
本発明の多重特異性結合タンパク質は、具体的には、望ましい生物学的活性を示す限り、重鎖および/または軽鎖の一部が、特定の種に由来するか、または特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一であるか、または相同であり、鎖の残りが、別の種に由来するか、または別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体中の対応する配列と同一であるか、または相同である「キメラ」抗体(免疫グロブリン)またはその断片を含んでもよい(米国特許第4,816,567号; Morrison et al. (1984) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 81: 6851-55)。本明細書において関心対象のキメラ抗体は、非ヒト霊長類(例えば、旧世界ザル、類人猿など)に由来する可変ドメイン抗原結合配列またはヒト定常領域配列を含む「霊長類化」抗体を含む。キメラ抗体を作製する様々なアプローチが説明されている。例えば、Morrison et al. (1985) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 81:6851; Takeda et al. (1985) Nature, 314: 452;米国特許第4,816,567号;米国特許第4,816,397号;欧州特許第EP0171496号;欧州特許出願公開番号EP0173494;および英国特許番号GB2177096を参照されたい。
「結合ドメイン」または「(抗原)に結合するドメイン」という用語は、本発明に関連して、標的分子(抗原)、例えば、CD19、血清アルブミン、およびCD3上にある、ある特定の標的エピトープまたはある特定の標的側面に(特異的に)結合するか、またはこれと(特異的に)相互作用するドメインを特徴付ける。第1の結合ドメイン、第2の結合ドメイン、および/または第3の結合ドメインの構造および機能は、抗体、例えば、完全長または全免疫グロブリン分子の構造および/または機能に基づく場合がある。結合ドメインは抗体のVHおよび/もしくはVLまたはVHHドメインあるいはその断片から得ることができる。例えば、結合ドメインは3つの軽鎖CDR(すなわち、VLドメインのCDR1、CDR2、およびCDR3)ならびに/または3つの重鎖CDR(すなわち、VHドメインのCDR1、CDR2、およびCDR3)を含んでもよい。結合ドメインはまたVHH CDR(すなわち、VHH領域のCDR1、CDR2、およびCDR3)も含んでよい。
「可変ドメイン」および「可変領域」という用語は同義で用いられ、配列中に可変性を示し、特定の抗体の特異性および結合親和性の決定に関与する、抗体または免疫グロブリンドメインの部分を指す。可変性は抗体の可変ドメイン全体に均一に分布していない。すなわち、可変性は重鎖可変領域および軽鎖可変領域それぞれのサブドメインに集中している。これらのサブドメインは「超可変領域」または「相補性決定領域」(CDR)と呼ばれる。可変ドメインのもっと保存されている(すなわち、非超可変の)部分は「フレームワーク」領域(FRMまたはFR)と呼ばれ、6つのCDRが三次元空間で抗原結合表面を形成するための足場となる。
本発明では、多重特異性結合タンパク質の結合ドメインのいずれか1つがシングルドメイン抗体(sdAb)を含む場合がある。シングルドメイン抗体は、他の可変領域またはドメインに関係なく、特異的抗原に選択的に結合することができる1つの単量体抗体可変ドメインを含む。第1のシングルドメイン抗体を、ラクダ科の動物において見出される重鎖抗体から操作した。これらはVHH断片と呼ばれる。軟骨魚類も重鎖抗体(IgNAR)を有し、重鎖抗体(IgNAR)からVNAR断片と呼ばれるシングルドメイン抗体を得ることができる。代替アプローチは、よくある免疫グロブリン、例えば、ヒトまたはげっ歯類に由来する二量体可変ドメインを単量体に分割し、従って、シングルドメイン抗体としてVHまたはVLを得ることである。現在、シングルドメイン抗体のほとんどの研究は重鎖可変ドメインに基づいているが、軽鎖に由来するナノボディも標的エピトープに特異的に結合することが示されている。シングルドメイン抗体の例にはナノボディおよびシングル可変ドメイン抗体が含まれる。
本明細書で使用する「抗原結合部位」という用語は、抗原結合に関与する、免疫グロブリン分子の一部またはその誘導体もしくは変種を指す。ヒト抗体において、抗原結合部位は重(「H」)鎖および軽(「L」)鎖のN末端可変(「V」)領域のアミノ酸残基によって形成される。重鎖および軽鎖のV領域内にある3つの高度に多岐にわたる区間は「超可変領域」と呼ばれ、「フレームワーク領域」または「FR」として知られる、より保存された隣接区間の間に挿入されている。従って、「FR」という用語は、免疫グロブリンにおいて超可変領域間にあり、かつ超可変領域に隣接して天然で見出されるアミノ酸配列を指す。ヒト抗体分子では、軽鎖の3つの超可変領域と、重鎖の3つの超可変領域が三次元空間で抗原結合表面を形成するように互いに配置されている。抗原結合表面は、結合した抗原の三次元表面に相補的であり、重鎖および軽鎖それぞれの3つの超可変領域は「相補性決定領域」または「CDR」と呼ばれる。ラクダおよび軟骨魚類などの、ある特定の動物では、抗原結合部位は、「シングルドメイン抗体」を提供する1本の抗体鎖によって形成される。抗原結合部位はインタクトな抗体に存在してもよく、抗原結合表面を保持する抗体の抗原結合断片に存在してもよく、1本のポリペプチドにおいて重鎖可変ドメインを軽鎖可変ドメインに接続するペプチドリンカーを用いて組換えポリペプチド、例えば、scFvに存在してもよい。
本明細書で使用する「1つの(a)」および「1つの(an)」という用語は「1つまたは複数の」を意味し、文脈が不適切でない限り複数を含む。
本明細書で使用する「対象」および「患者」という用語は、本明細書に記載の方法および組成物によって処置される生物を指す。このような生物には、好ましくは、哺乳動物(例えば、マウス、サル、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコなど)が含まれるが、これに限定されず、より好ましくは、ヒトが含まれる。
本明細書で使用する「有効量」という用語は、有益な、または望ましい結果をもたらすのに十分な、化合物(例えば、本発明の化合物)の量を指す。有効量は1回または複数回の投与、適用、または投薬で投与することができ、特定の製剤または投与経路に限定されることが意図されない。本明細書で使用する「処置する」という用語は、状態、疾患、障害などの改善をもたらす、またはその症状を寛解させる、任意の効果、例えば、和らげる、軽減する、調節する、寛解させる、もしくは排除する効果を含む。
本明細書で使用する「薬学的組成物」という用語は、活性薬剤と、不活性または活性な担体との組み合わせを指し、これにより、前記組成物はインビボまたはエクスビボでの診断用途または治療用途に特に適するようになる。
本明細書で使用する「薬学的に許容される担体」という用語は、任意の標準的な薬学的担体、例えば、リン酸緩衝食塩溶液、水、エマルジョン(例えば、油/水または水/油エマルジョン)、および様々なタイプの湿潤剤を指す。前記組成物はまた安定剤および防腐剤も含んでよい。担体、安定剤、およびアジュバントの例については、例えば、Martin, Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Ed., Mack Publ. Co., Easton, PA (1975)を参照されたい。
説明全体を通して、組成物が特定の成分を有する、含む(including)、もしくは含む(comprising)と説明されている場合、またはプロセスおよび方法が特定の工程を有する、含む(including)、もしくは含む(comprising)と説明されている場合、列挙された成分から本質的になるか、または列挙された成分からなる本発明の組成物がさらにあり、列挙された処理工程から本質的になるか、または列挙された処理工程からなる本発明に従うプロセスおよび方法があると意図される。
一般事項として、パーセントを明記する組成物は、他で特定しない限り重量パーセントである。さらに、変数が定義を伴わなければ、変数の以前の定義が優先される。
I.多重特異性結合タンパク質
一局面では、本開示は、CD19(例えば、ヒトCD19)に結合する第1のドメイン、CD3(例えば、ヒトおよび/またはマカクCD3)、例えば、CD3ε(イプシロン)、CD3δ(デルタ)、および/またはCD3γ (ガンマ)に結合する第2のドメイン、ならびに血清アルブミン(例えば、HSA)に結合する第3のドメインを含む多重特異性結合タンパク質を提供する。
ある特定の態様では、第1のドメインは、CD19に結合する第1の抗原結合部位である。ある特定の態様では、第1の抗原結合部位は抗体重鎖可変ドメイン(VH)を含む。ある特定の態様では、第1の抗原結合部位は抗体軽鎖可変ドメイン(VL)を含む。ある特定の態様では、第1の抗原結合部位はVHおよびVLを含む。ある特定の態様では、第1の抗原結合部位はsdAbを含む。ある特定の態様では、第1の抗原結合部位はscFvを含む。
ある特定の態様では、第2のドメインは、CD3に結合する第2の抗原結合部位である。ある特定の態様では、第2の抗原結合部位はVHを含む。ある特定の態様では、第2の抗原結合部位はVLを含む。ある特定の態様では、第2の抗原結合部位はVHおよびVLを含む。ある特定の態様では、第2の抗原結合部位はsdAbを含む。ある特定の態様では、第2の抗原結合部位はscFvを含む。
ある特定の態様では、第3のドメインは、血清アルブミンに結合する第3の抗原結合部位である。ある特定の態様では、第3の抗原結合部位はVHを含む。ある特定の態様では、第3の抗原結合部位はVL領域を含む。ある特定の態様では、第3の抗原結合部位はVH領域およびVL領域を含む。ある特定の態様では、第3の抗原結合部位はsdAbを含む。ある特定の態様では、第3の抗原結合部位はscFvを含む。
または、結合ドメインの1つまたは複数は抗原結合部位を含まない場合があることも意図される。例えば、米国特許出願公開番号US20130316952A1は、
Figure 2024016194000002
のアミノ酸配列を有する血清アルブミンに結合するポリペプチドを開示する。HSAに結合する、さらなる例示的なポリペプチドは、Dennis et al. (2002) J. Biol. Chem., 277: 35035-43; Jacobs et al. (2015) Protein Eng. Des. Sel., 28: 385-93;およびZorzi et al. (2017) Nat. Commun., 8: 16092に記載されている。
ある特定の態様では、多重特異性結合タンパク質は抗体Fc領域をさらに含む。Fc領域が存在すると多重特異性結合タンパク質の血清半減期が延長する場合がある。使用される特定のFcサブタイプおよび変種に応じて、Fc領域は多重特異性結合タンパク質の活性(例えば、細胞傷害活性)も変える場合がある。
他の態様では、多重特異性結合タンパク質は抗体Fc領域を含まない。Fcの非存在は多重特異性結合タンパク質のサイズの小型化に寄与し、これは、改善された組織浸透および薬物動態学的特性を示すことができる。ある特定の態様では、多重特異性結合タンパク質は、第1の抗原結合部位、第2の抗原結合部位、および第3の抗原結合部位と、これらの間にあるリンカーからなるか、またはこれらから本質的になる。ある特定の態様では、多重特異性結合タンパク質は、第1の抗原結合部位、第2の抗原結合部位、および第3の抗原結合部位から本質的になる。
ある特定の態様では、多重特異性結合タンパク質はCD19、CD3、および/または血清アルブミンに一価で結合する。さらなる結合ドメインを除外すると、非特異的な免疫細胞活性化のリスクが低下し、多重特異性結合タンパク質のサイズが小さくなる。
A.第1の抗原結合部位
多重特異性結合タンパク質の第1の抗原結合部位はCD19(例えば、ヒトCD19)に結合する。
CD19はB細胞表面抗原B4またはLeu-12とも知られ、Bリンパ球および濾胞性樹状細胞上で発現する膜貫通タンパク質である。CD19は、Bリンパ球上にあるB細胞抗原受容体複合体の補助受容体である(Carter et al. (2002) Science, 256: 105-07; van Zelm et al. (2006) N. Eng. J. Med., 354: 1901-12を参照されたい)。CD19はCD21、CD81、およびLeu-13に結合し、B細胞受容体(BCR)シグナル伝達を増強する。BCRと共にCD19は、B細胞のクローン増殖および体液性免疫に重要な内因性の、かつ抗原受容体によって誘導されるシグナル伝達閾値を調節する。活性化されるとCD19の細胞質テールはリン酸化することで、Src-ファミリーキナーゼが結合し、PI-3キナーゼが動員される。
CD19は、プレB細胞発生の初期段階から、形質細胞に向かう終末分化まで発現するヒトB細胞表面マーカーである。CD19はまた、多くの非ホジキンリンパ腫(NHL)細胞と、ある特定の白血病でも発現する。CD19に結合する抗体が開発されており、リンパ系由来のがん、例えば、B細胞悪性腫瘍に対する臨床研究において試験されている(例えば、Hekman et al. (1991) Cancer Immunol. Immunother., 32: 364-72; Vlasfeld et al. (1995) Cancer Immunol. Immunother., 40: 37-47; Corny et al. (1995) J. Immunother. Emphasis Tumor Immunol., 18: 231-41;およびManzke et al. (2001) Int. J. Cancer, 91: 516-22を参照されたい)。さらに、ブリナツモマブと呼ばれるBiTE(登録商標)構築物が臨床用途に開発されている。
CD19に結合する第1の抗原結合部位は、例えば、MT-103(単鎖二重特異性CD19/CD3抗体; Hoffman et al. (2005) Int. J. Cancer, 115: 98-104; Schlereth et al. (2006) Cancer Immunol. Immunother. 55: 503-14を参照されたい)、CD19/CD16ダイアボディ(Schlenzka et al. (2004) Anti-cancer Drugs 15: 915-19; Kipriyanov et al. (2002) J. Immunol. 169: 137-44を参照されたい)、BU12-サポリン(Flavell et al. (1995) Br. J. Cancer 72: 1373-79を参照されたい)、および抗CD19-イダルビシン(Rowland et al. (1993) Cancer Immunol. Immunother. 55: 503-14を参照されたい)から得ることができる。本発明の第1の抗原結合部位が導き出され得る、CD19に結合するさらなる例示的な抗原結合部位は、米国特許出願公開番号US20170174786A1、US20090042291A1、US20160046730A1、US20070154473A1、US20090142349A1、US20180142018A1、US20090136526A1、US20060257398A1、およびUS20180230225A1、およびPCT公開番号WO2019057100A1に開示される。
CD19に結合する第1の抗原結合部位は、3つの相補性領域(HCDR1、HCDR2、およびHCDR3)を含むVH、ならびに/または3つの相補性領域(LCDR1、LCDR2、およびLCDR3)を含むVLを含むことができる。表1は、各可変領域について、可変領域のCDR、ならびに示された重鎖可変領域および軽鎖可変領域に基づくscFv構築物をまとめたものである。第1の抗原結合部位は、表1に列挙したような例示的な可変ドメインおよびCDR配列から得ることができる。
（表１）例示的な第1の抗原結合部位の配列
Figure 2024016194000003
Figure 2024016194000004
Figure 2024016194000005
Figure 2024016194000006
Figure 2024016194000007
Figure 2024016194000008
Figure 2024016194000009
Figure 2024016194000010
Figure 2024016194000011
Figure 2024016194000012
Figure 2024016194000013
Figure 2024016194000014
Figure 2024016194000015
Figure 2024016194000016
Figure 2024016194000017
VLおよびLCDR配列が「N/A」で示されている場合、抗原結合部位は、VH(例えば、VHH)のみを有するsdAbである。
ある特定の態様では、第1の抗原結合部位は、相補性決定領域HCDR1、HCDR2、およびHCDR3を含むVHと、相補性決定領域LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含むVLとを含む。ある特定の態様では、VHは、表1に示した抗体のVHと少なくとも60％(例えば、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも91％、少なくとも92％、少なくとも93％、少なくとも94％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、または少なくとも99％)同一のアミノ酸配列を含み、VLは、表1に示した抗体のVLと少なくとも60％(例えば、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも91％、少なくとも92％、少なくとも93％、少なくとも94％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、または少なくとも99％)同一のアミノ酸配列を含む。ある特定の態様では、VHは、表1に示した抗体のHCDR1、HCDR2、およびHCDR3配列を含み、VLは、表1に示した抗体のLCDR1、LCDR2、およびLCDR3配列を含む。ある特定の態様では、VHは、表1に示した抗体のVHのアミノ酸配列を含み、VLは、表1に示した抗体のVLのアミノ酸配列を含む。
ある特定の態様では、第1の抗原結合部位のVHは、SEQ ID NO:1と少なくとも60％(例えば、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも91％、少なくとも92％、少なくとも93％、少なくとも94％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、または少なくとも99％)同一のアミノ酸配列を含み、第1の抗原結合部位のVLは、SEQ ID NO:2と少なくとも60％(例えば、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも91％、少なくとも92％、少なくとも93％、少なくとも94％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、または少なくとも99％)同一のアミノ酸配列を含む。ある特定の態様では、VHは、それぞれSEQ ID NO:3、4、および5に示したHCDR1、HCDR2、およびHCDR3配列を含み、VLは、それぞれSEQ ID NO:6、7、および8に示したLCDR1、LCDR2、およびLCDR3配列を含む。ある特定の態様では、VHは、SEQ ID NO:1に示したアミノ酸配列を含み、VLは、SEQ ID NO:2に示したアミノ酸配列を含む。
ある特定の態様では、第1の抗原結合部位のVHは、SEQ ID NO:10と少なくとも60％(例えば、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも91％、少なくとも92％、少なくとも93％、少なくとも94％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、または少なくとも99％)同一のアミノ酸配列を含み、第1の抗原結合部位のVLは、SEQ ID NO:11と少なくとも60％(例えば、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも91％、少なくとも92％、少なくとも93％、少なくとも94％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、または少なくとも99％)同一のアミノ酸配列を含む。ある特定の態様では、VHは、それぞれSEQ ID NO:12、13、および14に示したHCDR1、HCDR2、およびHCDR3配列を含み、VLは、それぞれSEQ ID NO:15、16、および17に示した LCDR1、LCDR2、およびLCDR3配列を含む。ある特定の態様では、VHは、SEQ ID NO:10に示したアミノ酸配列を含み、VLは、SEQ ID NO:11に示したアミノ酸配列を含む。
ある特定の態様では、第1の抗原結合部位のVHは、SEQ ID NO:19と少なくとも60％(例えば、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも91％、少なくとも92％、少なくとも93％、少なくとも94％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、または少なくとも99％)同一のアミノ酸配列を含み、第1の抗原結合部位のVLは、SEQ ID NO:20と少なくとも60％(例えば、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも91％、少なくとも92％、少なくとも93％、少なくとも94％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、または少なくとも99％)同一のアミノ酸配列を含む。ある特定の態様では、VHは、それぞれSEQ ID NO:21、22、および23に示したHCDR1、HCDR2、およびHCDR3配列を含み、VLは、それぞれSEQ ID NO:24、25、および26に示したLCDR1、LCDR2、およびLCDR3配列を含む。ある特定の態様では、VHは、SEQ ID NO:19に示したアミノ酸配列を含み、VLは、SEQ ID NO:20に示したアミノ酸配列を含む。
ある特定の態様では、第1の抗原結合部位のVHは、SEQ ID NO:27と少なくとも60％(例えば、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも91％、少なくとも92％、少なくとも93％、少なくとも94％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、または少なくとも99％)同一のアミノ酸配列を含み、第1の抗原結合部位のVLは、SEQ ID NO:28と少なくとも60％(例えば、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも91％、少なくとも92％、少なくとも93％、少なくとも94％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、または少なくとも99％)同一のアミノ酸配列を含む。ある特定の態様では、VHは、それぞれSEQ ID NO:29、30、および31に示したHCDR1、HCDR2、およびHCDR3配列を含み、VLは、それぞれSEQ ID NO:32、33、および34に示したLCDR1、LCDR2、およびLCDR3配列を含む。ある特定の態様では、VHは、SEQ ID NO:27に示したアミノ酸配列を含み、VLは、SEQ ID NO:28に示したアミノ酸配列を含む。
ある特定の態様では、第1の抗原結合部位のVHは、SEQ ID NO:35と少なくとも60％(例えば、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも91％、少なくとも92％、少なくとも93％、少なくとも94％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、または少なくとも99％)同一のアミノ酸配列を含み、第1の抗原結合部位のVLは、SEQ ID NO:36と少なくとも60％(例えば、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも91％、少なくとも92％、少なくとも93％、少なくとも94％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、または少なくとも99％)同一のアミノ酸配列を含む。ある特定の態様では、VHは、それぞれSEQ ID NO:29、30、および31に示したHCDR1、HCDR2、およびHCDR3配列を含み、VLは、それぞれSEQ ID NO:32、33、および34に示したLCDR1、LCDR2、およびLCDR3配列を含む。ある特定の態様では、VHは、SEQ ID NO:35に示したアミノ酸配列を含み、VLは、SEQ ID NO:36に示したアミノ酸配列を含む。
ある特定の態様では、第1の抗原結合部位のVHは、SEQ ID NO:37と少なくとも60％(例えば、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも91％、少なくとも92％、少なくとも93％、少なくとも94％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、または少なくとも99％)同一のアミノ酸配列を含み、第1の抗原結合部位のVLは、SEQ ID NO:38と少なくとも60％(例えば、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも91％、少なくとも92％、少なくとも93％、少なくとも94％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、または少なくとも99％)同一のアミノ酸配列を含む。ある特定の態様では、VHは、それぞれSEQ ID NO:39、40、および41に示したHCDR1、HCDR2、およびHCDR3配列を含み、VLは、それぞれSEQ ID NO:42、43、および44に示したLCDR1、LCDR2、およびLCDR3配列を含む。ある特定の態様では、VHは、SEQ ID NO:37に示したアミノ酸配列を含み、VLは、SEQ ID NO:38に示したアミノ酸配列を含む。
ある特定の態様では、第1の抗原結合部位のVHは、SEQ ID NO:45と少なくとも60％(例えば、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも91％、少なくとも92％、少なくとも93％、少なくとも94％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、または少なくとも99％)同一のアミノ酸配列を含み、第1の抗原結合部位のVLは、SEQ ID NO:46と少なくとも60％(例えば、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも91％、少なくとも92％、少なくとも93％、少なくとも94％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、または少なくとも99％)同一のアミノ酸配列を含む。ある特定の態様では、VHは、それぞれSEQ ID NO:47、48、および49に示したHCDR1、HCDR2、およびHCDR3配列を含み、VLは、それぞれSEQ ID NO:50、51、および52に示したLCDR1、LCDR2、およびLCDR3配列を含む。ある特定の態様では、VHは、SEQ ID NO:45に示したアミノ酸配列を含み、VLは、SEQ ID NO:46に示したアミノ酸配列を含む。
ある特定の態様では、第1の抗原結合部位のVHは、SEQ ID NO:86と少なくとも60％(例えば、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも91％、少なくとも92％、少なくとも93％、少なくとも94％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、または少なくとも99％)同一のアミノ酸配列を含み、第1の抗原結合部位のVLは、SEQ ID NO:87と少なくとも60％(例えば、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも91％、少なくとも92％、少なくとも93％、少なくとも94％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、または少なくとも99％)同一のアミノ酸配列を含む。ある特定の態様では、VHは、それぞれSEQ ID NO:88、89、および90に示したHCDR1、HCDR2、およびHCDR3配列を含み、VLは、それぞれSEQ ID NO:91、92、および93に示したLCDR1、LCDR2、およびLCDR3配列を含む。ある特定の態様では、VHは、SEQ ID NO:86に示したアミノ酸配列を含み、VLは、SEQ ID NO:87に示したアミノ酸配列を含む。
このような抗原結合部位はscFvの形をとる場合がある。ある特定の態様では、第1の抗原結合部位は、表1に示したscFv配列と少なくとも60％(例えば、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも91％、少なくとも92％、少なくとも93％、少なくとも94％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、または少なくとも99％)同一のアミノ酸配列を含む。ある特定の態様では、第1の抗原結合部位は、SEQ ID NO:9、18、96、212、215、218、221、224、227、230、233、236、239、242、245、248、251、254、または257と少なくとも60％(例えば、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも91％、少なくとも92％、少なくとも93％、少なくとも94％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、または少なくとも99％)同一のアミノ酸配列を含む。
他の態様では、第1の抗原結合部位は、相補性決定領域HCDR1、HCDR2、およびHCDR3を含むVHを含むsdAbを含む。ある特定の態様では、VHは、表1に示したsdAb抗体のVHと少なくとも60％(例えば、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも91％、少なくとも92％、少なくとも93％、少なくとも94％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、または少なくとも99％)同一のアミノ酸配列を含む。ある特定の態様では、VHは、表1に示した抗体のHCDR1、HCDR2、およびHCDR3配列を含む。ある特定の態様では、VHは、表1に示したsdAbのVHのアミノ酸配列を含む。
ある特定の態様では、第1の抗原結合部位は、CD19(例えば、ヒトCD19)との結合において、表1に示したVH、VL、および/またはscFv配列を含む抗体またはその抗原結合断片と競合する。
ある特定の態様では、多重特異性結合タンパク質の第1の抗原結合部位はCD19(例えば、ヒトCD19)に約10pM～約1μMの解離定数(KD)で結合する。KDは当技術分野において公知の方法によって測定することができる。ある特定の態様では、KDは、チップ上に固定化されたCD19またはその細胞外断片に対するSPRによって測定される。ある特定の態様では、KDは、例えば、以下の実施例5に記載の方法に従って、細胞表面に発現しているCD19に対するフローサイトメトリーによって測定される。
ある特定の態様では、第1の抗原結合部位は、CD19に、20nM、15nM、10nM、9nM、8nM、7nM、6nM、5nM、4nM、3nM、2nM、1nM、0.9nM、0.8nM、0.7nM、0.6nM、0.5nM、0.4nM、0.3nM、0.2nM、0.1nM、90pM、80pM、70pM、60pM、50pM、40pM、30pM、20pM、または10pMより低いか、またはこれに等しいKDで結合する。例えば、ある特定の態様では、第1の抗原結合部位は、CD19に、約10pM～約1nM、約10pM～約0.9nM、約10pM～約0.8nM、約10pM～約0.7nM、約10pM～約0.6nM、約10pMnM～約0.5nM、約10pM～約0.4nM、約10pM～約0.3nM、約10pM～約0.2nM、約10pM～約0.1nM、約10pM～約50pM、0.1nM～約10nM、約0.1nM～約9nM、約0.1nM～約8nM、約0.1nM～約7nM、約0.1nM～約6nM、約0.1nM～約5nM、約0.1nM～約4nM、約0.1nM～約3nM、約0.1nM～約2nM、約0.1nM～約1nM、約0.1nM～約0.5nM、約0.5nM～約10nM、約1nM～約10nM、約2nM～約10nM、約3nM～約10nM、約4nM～約10nM、約5nM～約10nM、約6nM～約10nM、約7nM～約10nM、約8nM～約10nM、または約9nM～約10nMのKDで結合する。
ある特定の態様では、第1の抗原結合部位は、CD19に、10nM、20nM、30nM、40nM、50nM、60nM、70nM、80nM、90nM、または100nMより大きいか、またはこれに等しいKDで結合する。ある特定の態様では、第1の抗原結合部位は、CD19に、約10nM～約1000nM、約10nM～約900nM、約10nM～約800nM、約10nM～約700nM、約10nM～約600nM、約10nM～約500nM、約10nM～約400nM、約10nM～約300nM、約10nM～約200nM、約10nM～約100nM、約10nM～約50nM、約50nM～約1000nM、約100nM～約1000nM、約200nM～約1000nM、約300nM～約1000nM、約400nM～約1000nM、約500nM～約1000nM、約600nM～約1000nM、約700nM～約1000nM、約800nM～約1000nM、または約900nM～約1000nMのKDで結合する。
第1の抗原結合部位のみの場合の、CD19に対する結合親和性は、本明細書において開示される多重特異性結合タンパク質の状況での同じ抗原結合部位の結合親和性とは異なる場合があると理解される。これは、おそらく、他のドメインからのコンホメーション制約が原因である。状況に依存する結合親和性は、「結合親和性」という表題のサブセクションI.Gに記載されている。
融解温度は抗原結合部位の耐熱性を表しており、例えば、Durowoju et al. (2017) J. Vis. Exp. (121): 55262に記載のように示差走査蛍光定量法によって測定することができる。抗体またはその断片の耐熱性は、McConnell et al. (2014) MAbs, 6(5): 1274-82;およびGoldman et al. (2017) Front. Immunol., 8: 865に記載のように、CDRを安定したフレームワークにつなぐことによって、非古典的ジスルフィド結合を導入することによって、および他の変異誘発によって強化される場合がある。
ある特定の態様では、第1の抗原結合部位は少なくとも50℃、少なくとも55℃、少なくとも56℃、少なくとも57℃、少なくとも58℃、少なくとも59℃、少なくとも60℃、少なくとも61℃、少なくとも62℃、少なくとも63℃、少なくとも64℃、少なくとも65℃、少なくとも70℃、少なくとも75℃、または少なくとも80℃の融解温度を有する。ある特定の態様では、第1の抗原結合部位は50～80℃、50～70℃、50～65℃、50～60℃、50～55℃、55～70℃、55～65℃、55～60℃、56～65℃、56～60℃、57～65℃、57～60℃、58～65℃、58～60℃、59～65℃、59～60℃、60～80℃、60～75℃、60～70℃、60～65℃、65～80℃、65～75℃、65～70℃、70～80℃、または70～75℃の範囲の融解温度を有する。
B.第2の抗原結合部位
多重特異性結合タンパク質の第2の抗原結合部位はCD3(例えば、ヒトCD3および/またはマカクCD3)に結合する。ある特定の態様では、第2の抗原結合部位はCD3ε(イプシロン)に結合する。ある特定の態様では、第2の抗原結合部位はCD3δ(デルタ)に結合する。ある特定の態様では、第2の抗原結合部位はCD3γ(ガンマ)に結合する。
ある特定の態様では、多重特異性結合タンパク質の第2の抗原結合部位は、CD3ε鎖のN末端にあるエピトープに結合する。ある特定の態様では、第2の抗原結合部位は、ヒトCD3ε細胞外ドメインのアミノ酸残基1～27に局在するエピトープに結合する。このエピトープまたはその相同変種はまた、ある特定の非ヒト霊長類にも存在する。従って、ある特定の態様では、第2の抗原結合部位は、様々な霊長類、例えば、ヒト、新世界霊長類(例えば、マーモセット、ワタボウシタマリン、またはリスザル)、旧世界霊長類(例えば、ヒヒおよびマカク)、ギボン、ならびに非ヒト類人のCD3に結合する。マーモセットおよびワタボウシタマリンはマーモセット科(Callitrichidae)に属する新世界霊長類である。これに対して、リスザルはオマキザル科(Cebidae)に属する新世界霊長類である。ある特定の態様では、第2の抗原結合部位はヒトCD3εおよび/またはマカクCD3εに結合する。ある特定の態様では、第2の抗原結合部位はマーモセット、ワタボウシタマリン、および/またはリスザルのCD3εにさらに結合する。
ヒトおよび/またはマカクCD3の細胞外エピトープに結合する第2の抗原結合部位は、例えば、ムロモナブ-CD3(OKT3)、オテリキシズマブ(TRX4)、テプリズマブ(MGA031)、ビジリズマブ(Nuvion)、SP34、X35、VIT3、BMA030(BW264/56)、CLB-T3/3、CRIS7、YTH12.5、Fl11-409、CLB-T3.4.2、TR-66、WT32、SPv-T3b、11D8、XIII-141、XIII-46、XIII-87、12F6、T3/RW2-8C8、T3/RW2-4B6、OKT3D、M-T301、SMC2、F101.01、UCHT-1、WT-31、およびWO2008119567A2に記載の抗体から得ることができる。例えば、第2の結合ドメインは、任意で、(a)WO2008119567A2のSEQ ID NO:27に図示されたCDR-L1、WO2008119567A2のSEQ ID NO:28に図示されたCDR-L2、およびWO2008119567A2のSEQ ID NO:29に図示されたCDR-L3;(b)WO2008119567A2のSEQ ID NO:117に図示されたCDR-L1、WO2008119567A2のSEQ ID NO:118に図示されたCDR-L2、およびWO2008119567A2のSEQ ID NO:119に図示されたCDR-L3;ならびに(c) WO2008119567A2のSEQ ID NO:153に図示されたCDR-L1、WO2008119567A2のSEQ ID NO:154に図示されたCDR-L2、および WO2008119567A2のSEQ ID NO:155に図示されたCDR-L3より選択される、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含むVLドメインを含んでもよい。または、1つまたは複数のアミノ酸変異をCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3の(a)、(b)、または(c)群に導入することができ、第2の結合ドメインはCDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3のどの変異群も含んでよい。
例えば、第2の結合ドメインは、(a)WO2008119567A2のSEQ ID NO:12に図示されたCDR-H1、WO2008119567A2のSEQ ID NO: 13に図示されたCDR-H2、およびWO2008119567A2のSEQ ID NO:14に図示されたCDR-H3;(b)WO2008119567A2のSEQ ID NO:30に図示されたCDR-H1、WO2008119567A2のSEQ ID NO:31に図示されたCDR-H2、およびWO2008119567A2のSEQ ID NO:32に図示されたCDR-H3;(c)WO2008119567A2のSEQ ID NO:48に図示されたCDR-H1、WO2008119567A2のSEQ ID NO:49に図示されたCDR-H2、およびWO2008119567A2のSEQ ID NO:50に図示されたCDR-H3;(d)WO2008119567A2のSEQ ID NO:66に図示されたCDR-H1、WO2008119567A2のSEQ ID NO:67に図示されたCDR-H2、およびWO2008119567A2のSEQ ID NO:68に図示されたCDR-H3;(e)WO2008119567A2のSEQ ID NO:84に図示されたCDR-H1、WO2008119567A2のSEQ ID NO:85に図示されたCDR-H2、およびWO2008119567A2のSEQ ID NO:86に図示されたCDR-H3;(f)WO2008119567A2のSEQ ID NO:102に図示されたCDR-H1、WO2008119567A2のSEQ ID NO:103に図示されたCDR-H2、およびWO2008119567A2のSEQ ID NO:104に図示されたCDR-H3;(g)WO2008119567A2のSEQ ID NO:120に図示されたCDR-H1、WO2008119567A2のSEQ ID NO:121に図示されたCDR-H2、およびWO2008119567A2のSEQ ID NO:122に図示されたCDR-H3;(h)WO2008119567A2のSEQ ID NO:138に図示されたCDR-H1、WO2008119567A2のSEQ ID NO:139に図示されたCDR-H2、およびWO2008119567A2のSEQ ID NO:140に図示されたCDR-H3;(i)WO2008119567A2のSEQ ID NO:156に図示されたCDR-H1、WO2008119567A2のSEQ ID NO:157に図示されたCDR-H2、およびWO2008119567A2のSEQ ID NO:158に図示されたCDR-H3;ならびに(j)WO2008119567A2のSEQ ID NO:174に図示されたCDR-H1、WO2008119567A2のSEQ ID NO:175に図示されたCDR-H2、およびWO2008119567A2のSEQ ID NO:176に図示されたCDR-H3より選択される、CDR-L1、CDR-L2、およびCDR-L3を含むVLドメインを含んでもよい。または、1つまたは複数のアミノ酸変異をCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3の(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、および(j)群に導入することができ、第2の結合ドメインはCDR-H1、CDR-H2、およびCDR-H3のどの変異群も含んでよい。WO2008119567A2に開示された言及された配列は、本明細書において参照により組み入れられる。
または、第2のドメインは、既存のCD3抗体、例えば、WO2008101154に図示されたムロモナブ-CD3(OKT3)、WO2007145941A2に図示されたオテリキシズマブ(TRX4)、WO2013040164A1に図示されたテプリズマブ(MGA031)、WO2004052397A1に図示されたビジリズマブ(Nuvion)、WO2015181098A1に図示されたSP34、WO2015006749A2に図示されたX35、WO2015006749A2に図示されたVIT3、WO2015006749A2に図示されたBMA030(BW264/56)、WO2004106381A1に図示されたCLB-T3/3、WO2004106381A1に図示されたCRIS7、WO2004106383A1に図示されたYTH12.5、WO2012084895A2に図示されたFl 11-409、WO2004106381A1に図示されたCLB-T3.4.2、WO2013158856A2に図示されたTR-66、WO2004106381A1に図示されたWT32、WO2004106383A1に図示されたSPv-T3b、WO2004106381A1に図示された11D8、WO2004106381A1に図示されたXIII-141、WO2004106381A1に図示されたXIII-46、WO2004106381A1に図示されたXIII-87、WO2004106381A1に図示された12F6、WO2004106381A1に図示されたT3/RW2-8C8、WO2004106381A1に図示されたT3/RW2-4B6、WO2004106381A1に図示されたOKT3D、WO2004106381A1に図示されたM-T301、WO2004106381A1に図示されたSMC2、WO2004106381A1に図示されたF101.01、WO2000041474A2に図示されたUCHT-1、およびWO2016085889A1に図示されたWT-31から得ることができる。WO2008101154、WO2007145941A2、WO2013040164A1、WO2004052397A1、WO2015181098A1、WO2015006749A2、WO2004106381A1、WO2004106383A1、WO2012084895A2、WO2013158856A2、WO2000041474A2、およびWO2016085889A1において開示された、上記の言及された配列は本明細書において参照により組み入れられる。
CD3に結合する第2の抗原結合部位は3つの相補性領域(HCDR1、HCDR2、およびHCDR3)を含むVHならびに/または3つの相補性領域(LCDR1、LCDR2、およびLCDR3)を含むVLを含むことができる。表2は、各可変領域について、可変領域のCDR、ならびに示された重鎖可変領域および軽鎖可変領域に基づくscFv構築物をまとめたものである。第2の抗原結合部位は、表2に列挙したような例示的な可変ドメインおよびCDR配列から得ることができる。
（表２）例示的な第2の抗原結合部位の配列
Figure 2024016194000018
Figure 2024016194000019
Figure 2024016194000020
Figure 2024016194000021
Figure 2024016194000022
Figure 2024016194000023
Figure 2024016194000024
Figure 2024016194000025
Figure 2024016194000026
VLおよびLCDR配列が「N/A」で示されている場合、抗原結合部位は、VH(例えば、VHH)のみを有するsdAbである。
ある特定の態様では、第2の抗原結合部位は、相補性決定領域HCDR1、HCDR2、およびHCDR3を含むVHと、相補性決定領域LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含むVLとを含む。ある特定の態様では、VHは、表2に示した抗体のVHと少なくとも60％(例えば、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも91％、少なくとも92％、少なくとも93％、少なくとも94％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、または少なくとも99％)同一のアミノ酸配列を含み、VLは、表2に示した抗体のVLと少なくとも60％(例えば、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも91％、少なくとも92％、少なくとも93％、少なくとも94％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、または少なくとも99％)同一のアミノ酸配列を含む。ある特定の態様では、VHは、表2に示した抗体のHCDR1、HCDR2、およびHCDR3配列を含み、VLは、表2に示した抗体のLCDR1、LCDR2、およびLCDR3配列を含む。ある特定の態様では、VHは、表2に示した抗体のVHのアミノ酸配列を含み、VLは、表2に示した抗体のVLのアミノ酸配列を含む。
ある特定の態様では、第2の抗原結合部位のVHは、SEQ ID NO:97と少なくとも60％(例えば、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも91％、少なくとも92％、少なくとも93％、少なくとも94％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、または少なくとも99％)同一のアミノ酸配列を含み、第2の抗原結合部位のVLは、SEQ ID NO:98と少なくとも60％(例えば、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも91％、少なくとも92％、少なくとも93％、少なくとも94％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、または少なくとも99％)同一のアミノ酸配列を含む。ある特定の態様では、VHは、それぞれSEQ ID NO:99、100、および101に示したHCDR1、HCDR2、HCDR3配列を含み、VLは、それぞれSEQ ID NO:102、103、および104に示したLCDR1、LCDR2、およびLCDR3配列を含む。ある特定の態様では、VHは、SEQ ID NO:97に示したアミノ酸配列を含み、VLは、SEQ ID NO:98に示したアミノ酸配列を含む。
ある特定の態様では、第2の抗原結合部位のVHは、SEQ ID NO:106と少なくとも60％(例えば、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも91％、少なくとも92％、少なくとも93％、少なくとも94％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、または少なくとも99％)同一のアミノ酸配列を含み、第2の抗原結合部位のVLは、SEQ ID NO:107と少なくとも60％(例えば、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも91％、少なくとも92％、少なくとも93％、少なくとも94％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、または少なくとも99％)同一のアミノ酸配列を含む。ある特定の態様では、VHは、それぞれSEQ ID NO:108、109、および110に示したHCDR1、HCDR2、およびHCDR3配列を含み、VLは、それぞれSEQ ID NO:111、112、および113に示したLCDR1、LCDR2、およびLCDR3配列を含む。ある特定の態様では、VHは、SEQ ID NO:106に示したアミノ酸配列を含み、VLは、SEQ ID NO:107に示したアミノ酸配列を含む。
このような抗原結合部位はscFvの形をとる場合がある。ある特定の態様では、第2の抗原結合部位は、表2に示したscFv配列と少なくとも60％(例えば、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも91％、少なくとも92％、少なくとも93％、少なくとも94％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、または少なくとも99％)同一のアミノ酸配列を含む。ある特定の態様では、第2の抗原結合部位は、SEQ ID NO:105または114と少なくとも60％(例えば、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも91％、少なくとも92％、少なくとも93％、少なくとも94％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、または少なくとも99％)同一のアミノ酸配列を含む。
他の態様では、第2の抗原結合部位は、相補性決定領域HCDR1、HCDR2、およびHCDR3を含むVHを含むsdAbを含む。ある特定の態様では、VHは、表2に示したsdAb抗体のVHと少なくとも60％(例えば、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも91％、少なくとも92％、少なくとも93％、少なくとも94％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、または少なくとも99％)同一のアミノ酸配列を含む。ある特定の態様では、VHは、表2に示した抗体のHCDR1、HCDR2、およびHCDR3配列を含む。ある特定の態様では、VHは、表2に示したsdAbのVHのアミノ酸配列を含む。
ある特定の態様では、第2の抗原結合部位は、CD3(例えば、ヒトCD3および/またはマカクCD3)との結合において、表2に示したVH、VL、および/またはscFv配列を含む抗体またはその抗原結合断片と競合する。
ある特定の態様では、多重特異性結合タンパク質の第2の抗原結合部位は、CD3(例えば、ヒトCD3および/またはマカクCD3)に約0.1nM～約1μMの解離定数(KD)で結合する。KDは、当技術分野において公知の方法によって測定することができる。ある特定の態様では、KDは、チップ上に固定化されたCD3またはその細胞外断片に対するSPRによって測定される。ある特定の態様では、KDは、例えば、以下の実施例5に記載の方法に従って、細胞表面に発現しているCD3に対するフローサイトメトリーによって測定される。
ある特定の態様では、第2の抗原結合部位は、CD3に、20nM、15nM、10nM、9nM、8nM、7nM、6nM、5nM、4nM、3nM、2nM、1nM、0.9nM、0.8nM、0.7nM、0.6nM、0.5nM、0.4nM、0.3nM、0.2nM、0.1nM、90pM、80pM、70pM、60pM、50pM、40pM、30pM、20pM、または10pMより低いか、またはこれに等しいKDで結合する。例えば、ある特定の態様では、第1の抗原結合部位は、CD3に、約10pM～約1nM、約10pM～約0.9nM、約10pM～約0.8nM、約10pM～約0.7nM、約10pM～約0.6nM、約10pMnM～約0.5nM、約10pM～約0.4nM、約10pM～約0.3nM、約10pM～約0.2nM、約10pM～約0.1nM、約10pM～約50pM、0.1nM～約10nM、約0.1nM～約9nM、約0.1nM～約8nM、約0.1nM～約7nM、約0.1nM～約6nM、約0.1nM～約5nM、約0.1nM～約4nM、約0.1nM～約3nM、約0.1nM～約2nM、約0.1nM～約1nM、約0.1nM～約0.5nM、約0.5nM～約10nM、約1nM～約10nM、約2nM～約10nM、約3nM～約10nM、約4nM～約10nM、約5nM～約10nM、約6nM～約10nM、約7nM～約10nM、約8nM～約10nM、または約9nM～約10nMのKDで結合する。
ある特定の態様では、第2の抗原結合部位は、CD3に、10nM、20nM、30nM、40nM、50nM、60nM、70nM、80nM、90nM、または100nMより大きいか、またはこれに等しいKDで結合する。ある特定の態様では、第2の抗原結合部位は、CD3に、約10nM～約1000nM、約10nM～約900nM、約10nM～約800nM、約10nM～約700nM、約10nM～約600nM、約10nM～約500nM、約10nM～約400nM、約10nM～約300nM、約10nM～約200nM、約10nM～約100nM、約10nM～約50nM、約50nM～約1000nM、約100nM～約1000nM、約200nM～約1000nM、約300nM～約1000nM、約400nM～約1000nM、約500nM～約1000nM、約600nM～約1000nM、約700nM～約1000nM、約800nM～約1000nM、または約900nM～約1000nMのKDで結合する。
第2の抗原結合部位のみの場合の、CD3に対する結合親和性は、本明細書において開示される多重特異性結合タンパク質の状況での同じ抗原結合部位の結合親和性とは異なる場合があると理解される。これは、おそらく、他のドメインからのコンホメーション制約が原因である。状況に依存する結合親和性は、「結合親和性」という表題のサブセクションI.Gに記載されている。
ある特定の態様では、第2の抗原結合部位は少なくとも50℃、少なくとも55℃、少なくとも56℃、少なくとも57℃、少なくとも58℃、少なくとも59℃、少なくとも60℃、少なくとも61℃、少なくとも62℃、少なくとも63℃、少なくとも64℃、少なくとも65℃、少なくとも70℃、少なくとも75℃、または少なくとも80℃の融解温度を有する。ある特定の態様では、第2の抗原結合部位は50～80℃、50～70℃、50～65℃、50～60℃、50～55℃、55～70℃、55～65℃、55～60℃、56～65℃、56～60℃、57～65℃、57～60℃、58～65℃、58～60℃、59～65℃、59～60℃、60～80℃、60～75℃、60～70℃、60～65℃、65～80℃、65～75℃、65～70℃、70～80℃、または70～75℃の範囲の融解温度を有する。
C.第3の抗原結合部位
多重特異性結合タンパク質の第3の抗原結合部位は血清アルブミン(例えば、HSA)に結合する。ある特定の態様では、第3の抗原結合部位のヒト血清アルブミンに対する結合親和性はマウス血清アルブミンに対する結合親和性より大きい。ある特定の態様では、第3の抗原結合部位はHSAのD-IIIドメインに結合しない。ある特定の態様では、第3の抗原結合部位は多重特異性結合タンパク質の血清半減期を延ばす。
血清アルブミンに結合する第3の抗原結合部位は、例えば、米国特許第8,188,223号、およびPCT公開番号WO2017085172、およびWO2018050833に開示される抗原結合部位からから得ることができる。
HSAに結合する第3の抗原結合部位は、3つの相補性領域(HCDR1、HCDR2、およびHCDR3)を含むVHならびに/または3つの相補性領域(LCDR1、LCDR2、およびLCDR3)を含むVLを含むことができる。表3は、各可変領域について、可変領域のCDR、ならびに示された重鎖可変領域および軽鎖可変領域に基づくscFv構築物をまとめたものである。第3の抗原結合部位は、表3に列挙したような例示的な可変ドメインおよびCDR配列から得ることができる。
（表３）例示的な第3の抗原結合部位の配列
Figure 2024016194000027
Figure 2024016194000028
Figure 2024016194000029
Figure 2024016194000030
Figure 2024016194000031
Figure 2024016194000032
Figure 2024016194000033
Figure 2024016194000034
Figure 2024016194000035
Figure 2024016194000036
Figure 2024016194000037
Figure 2024016194000038
Figure 2024016194000039
VLおよびLCDR配列が「N/A」で示されている場合、抗原結合部位は、VH(例えば、VHH)のみを有するsdAbである。VHおよびHCDR配列が「N/A」で示されている場合、抗原結合部位は、VLのみを有するsdAbである。
ある特定の態様では、第3の抗原結合部位は、相補性決定領域HCDR1、HCDR2、およびHCDR3を含むVHと、相補性決定領域LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含むVLとを含む。ある特定の態様では、VHは、表3に示した抗体のVHと少なくとも60％(例えば、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも91％、少なくとも92％、少なくとも93％、少なくとも94％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、または少なくとも99％)同一のアミノ酸配列を含み、VLは、表3に示した抗体のVLと少なくとも60％(例えば、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも91％、少なくとも92％、少なくとも93％、少なくとも94％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、または少なくとも99％)同一のアミノ酸配列を含む。ある特定の態様では、VHは、表3に示した抗体のHCDR1、HCDR2、およびHCDR3配列を含み、VLは、表3に示した抗体のLCDR1、LCDR2、およびLCDR3配列を含む。ある特定の態様では、VHは、表3に示した抗体のVHのアミノ酸配列を含み、VLは、表3に示した抗体のVLのアミノ酸配列を含む。
他の態様では、第3の抗原結合部位は、相補性決定領域HCDR1、HCDR2、およびHCDR3を含むVHを含むsdAbを含む。ある特定の態様では、VHは、表3に示したsdAb抗体のVHと少なくとも60％(例えば、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも91％、少なくとも92％、少なくとも93％、少なくとも94％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、または少なくとも99％)同一のアミノ酸配列を含む。ある特定の態様では、VHは、表3に示した抗体のHCDR1、HCDR2、およびHCDR3配列を含む。ある特定の態様では、VHは、表3に示したsdAbのVHのアミノ酸配列を含む。
ある特定の態様では、第3の抗原結合部位のVHは、SEQ ID NO:121と少なくとも60％(例えば、少なくとも70％、少なくとも80％、少なくとも85％、少なくとも90％、少なくとも91％、少なくとも92％、少なくとも93％、少なくとも94％、少なくとも95％、少なくとも96％、少なくとも97％、少なくとも98％、または少なくとも99％)同一のアミノ酸配列を含む。ある特定の態様では、VHは、SEQ ID NO:122または123に示したHCDR1配列、SEQ ID NO:124または125に示したHCDR2配列、およびSEQ ID NO:126に示したHCDR3配列を含む。ある特定の態様では、VHは、それぞれSEQ ID NO:122、125、および126に示したHCDR1、HCDR2、およびHCDR3配列を含む。ある特定の態様では、VHは、それぞれSEQ ID NO:123、124、126に示したHCDR1、HCDR2、およびHCDR3配列を含む。ある特定の態様では、VHは、SEQ ID NO:121に示したアミノ酸配列を含む。
ある特定の態様では、第3の抗原結合部位は、血清アルブミン(例えば、HSA)との結合において、表3に示したVH、VL、および/またはscFv配列を含む抗体またはその抗原結合断片と競合する。
ある特定の態様では、多重特異性結合タンパク質の第3の抗原結合部位は、血清アルブミン(例えば、HSA)に約0.1nM～約100μMの解離定数(KD)で結合する。KDは、当技術分野において公知の方法によって測定することができる。ある特定の態様では、KDは、チップ上に固定化された血清アルブミンまたはその断片に対するSPRによって測定される。
ある特定の態様では、第3の抗原結合部位は、血清アルブミンに、20nM、15nM、10nM、9nM、8nM、7nM、6nM、5nM、4nM、3nM、2nM、1nM、0.9nM、0.8nM、0.7nM、0.6nM、0.5nM、0.4nM、0.3nM、0.2nM、0.1nM、90pM、80pM、70pM、60pM、50pM、40pM、30pM、20pM、もしくは10pMより低いか、またはこれに等しいKDで結合する。例えば、ある特定の態様では、第3の抗原結合部位は、血清アルブミンに、約10pM～約1nM、約10pM～約0.9nM、約10pM～約0.8nM、約10pM～約0.7nM、約10pM～約0.6nM、約10pMnM～約0.5nM、約10pM～約0.4nM、約10pM～約0.3nM、約10pM～約0.2nM、約10pM～約0.1nM、約10pM～約50pM、0.1nM～約10nM、約0.1nM～約9nM、約0.1nM～約8nM、約0.1nM～約7nM、約0.1nM～約6nM、約0.1nM～約5nM、約0.1nM～約4nM、約0.1nM～約3nM、約0.1nM～約2nM、約0.1nM～約1nM、約0.1nM～約0.5nM、約0.5nM～約10nM、約1nM～約10nM、約2nM～約10nM、約3nM～約10nM、約4nM～約10nM、約5nM～約10nM、約6nM～約10nM、約7nM～約10nM、約8nM～約10nM、約9nM～約10nM、約1nM～約15nM、約2nM～約15nM、約3nM～約15nM、約4nM～約15nM、約5nM～約15nM、約6nM～約15nM、約7nM～約15nM、約8nM～約15nM、約9nM～約15nM、約10nM～約15nM、約11nM～約15nM、約12nM～約15nM、約13nM～約15nM、約14nM～約15nM、約1nM～約20nM、約2nM～約20nM、約3nM～約20nM、約4nM～約20nM、約5nM～約20nM、約6nM～約20nM、約7nM～約20nM、約8nM～約20nM、約9nM～約20nM、約10nM～約20nM、約11nM～約20nM、約12nM～約20nM、約13nM～約20nM、約14nM～約20nM、約15nM～約20nM、約16nM～約20nM、約17nM～約20nM、約18nM～約20nM、または約19nM～約20nMのKDで結合する。
ある特定の態様では、第3の抗原結合部位は、血清アルブミンに、10nM、20nM、30nM、40nM、50nM、60nM、70nM、80nM、90nM、もしくは100nMより大きいか、またはこれに等しいKDで結合する。ある特定の態様では、第3の抗原結合部位は、血清アルブミンに、約10nM～約1000nM、約10nM～約900nM、約10nM～約800nM、約10nM～約700nM、約10nM～約600nM、約10nM～約500nM、約10nM～約400nM、約10nM～約300nM、約10nM～約200nM、約10nM～約100nM、約10nM～約50nM、約50nM～約1000nM、約100nM～約1000nM、約200nM～約1000nM、約300nM～約1000nM、約400nM～約1000nM、約500nM～約1000nM、約600nM～約1000nM、約700nM～約1000nM、約800nM～約1000nM、または約900nM～約1000nMのKDで結合する。
第3の抗原結合部位のみの場合の、血清アルブミンに対する結合親和性は、本明細書において開示される多重特異性結合タンパク質の状況での同じ抗原結合部位の結合親和性とは異なる場合があると理解される。これは、おそらく、他のドメインからのコンホメーション制約が原因である。状況に依存する結合親和性は、「結合親和性」という表題のサブセクションI.Gに記載されている。
ある特定の態様では、第3の抗原結合部位は少なくとも50℃、少なくとも55℃、少なくとも56℃、少なくとも57℃、少なくとも58℃、少なくとも59℃、少なくとも60℃、少なくとも61℃、少なくとも62℃、少なくとも63℃、少なくとも64℃、少なくとも65℃、少なくとも70℃、少なくとも75℃、または少なくとも80℃の融解温度を有する。ある特定の態様では、第3の抗原結合部位は50～80℃、50～70℃、50～65℃、50～60℃、50～55℃、55～70℃、55～65℃、55～60℃、56～65℃、56～60℃、57～65℃、57～60℃、58～65℃、58～60℃、59～65℃、59～60℃、60～80℃、60～75℃、60～70℃、60～65℃、65～80℃、65～75℃、65～70℃、70～80℃、または70～75℃の範囲の融解温度を有する。
D.ヒト化および脱免疫化(Deimmunization)
多重特異性結合タンパク質の免疫原性および結合特性を最適化し、それによって、多重特異性結合タンパク質の治療指数を向上させるために、本明細書において開示される多重特異性結合タンパク質の第1の抗原結合部位、第2の抗原結合部位、および/または第3の抗原結合部位は、例えば、前記で開示された1つまたは複数の抗原結合部位からヒト化される場合がある。
「ヒト化」抗体またはその断片(例えば、Fv、Fab、Fab'、F(ab')2、sdAb、scFv、または抗体の他の抗原結合部分配列)は大部分がヒト配列を含有するが、(a)非ヒト免疫グロブリンに由来する最小配列も含有する。ヒト化抗体は大半は、レシピエントの1つまたは複数の超可変領域(CDR)に由来する残基が、望ましい特異性、親和性、および能力を有する非ヒト種(ドナー抗体)、例えば、げっ歯類(例えば、マウス、ラット、もしくはハムスター)、ウサギ、またはラクダ科の動物(例えば、ラマ)の1つまたは複数の超可変領域に由来する残基と交換されているヒト免疫グロブリン(レシピエント抗体)である。場合によっては、ヒト免疫グロブリンのFvフレームワーク領域(FR)残基が、対応する非ヒト残基と交換されている。さらに、本明細書で使用する「ヒト化抗体」はまた、レシピエント抗体にもドナー抗体にも見出されない残基も含む場合がある。これらの改変は、抗体性能をもっと洗練および最適化するために加えられる。ヒト化抗体はまた、免疫グロブリン定常領域(Fc)、典型的にはヒト免疫グロブリンの免疫グロブリン定常領域(Fc)の少なくとも一部も含むことがある。さらなる詳細については、Jones et al. (1986) Nature, 321: 522-25; Reichmann et al.(1988) Nature, 332: 323-29;およびPresta (1992) Curr. Op. Struct. Biol., 2: 593-96を参照されたい。
ヒト化抗体は、ヒト重鎖遺伝子および軽鎖遺伝子を発現するが、内因性マウス免疫グロブリン重鎖遺伝子および軽鎖遺伝子を発現できないマウスなどのトランスジェニック動物を用いて産生される場合がある。Winterは、本明細書に記載のヒト化抗体を調製するのに用いられ得る例示的なCDRグラフティング法について述べている(米国特許第5,225,539号を参照されたい)。特定のヒト抗体のCDRの全てが少なくとも非ヒトCDRの一部と交換される場合がある、またはCDRの一部だけが非ヒトCDRと交換される場合がある。必要なのは、ヒト化抗体を、予め決められた抗原に結合させるのに必要な数のCDRを交換することだけである。
ヒト化抗体は、保存的置換、コンセンサス配列置換、生殖系列置換、および/または逆突然変異を導入することによって最適化することができる。このような変化した免疫グロブリン分子は、当技術分野において公知のいくつかの技法のどれでも作製することができる(例えば、Teng et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 80: 7308-7312, 1983; Kozbor et al., Immunology Today, 4: 7279, 1983; Olsson et al., Meth. Enzymol, 92: 3-16, 1982、およびEP 239 400)。
抗体またはその断片はまた、「脱免疫化」と呼ばれるプロセスにおいてヒトT細胞エピトープを特異的に欠失させることで改変される場合がある。脱免疫化法は、例えば、WO1998052976A1またはWO2000034317A2において開示されている。簡単に言うと、MHCクラスIIに結合するペプチドがあるかどうか、抗体の重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインを分析することができる。これらのペプチドは潜在的なT細胞エピトープである。潜在的なT細胞エピトープを検出するために、「ペプチドスレッディング(peptide threading)」と呼ばれるコンピュータモデリングアプローチを適用することができ、それに加えて、VH配列およびVL配列に存在するモチーフがあるかどうかヒトMHCクラスII結合ペプチドのデータベースを検索することができる。これらのモチーフは18の主要なMHCクラスII DRアロタイプのいずれにも結合し、従って、潜在的なT細胞エピトープを構成する。可変ドメインにある少数のアミノ酸残基を置換することによって、または好ましくは一アミノ酸置換によって、検出された潜在的なT細胞エピトープを排除することができる。典型的には、保存的置換が行われる。多くの場合、ヒト生殖系列抗体配列中の位置に共通して見られるアミノ酸が用いられる場合があるが、これに限らない。ヒト生殖系列配列は、例えば、Tomlinson, et al.(1992) J. Mol. Biol. 227:776-798; Cook, G. P. et al. (1995) Immunol. Today Vol. 16 (5): 237-242;およびTomlinson et al.(1995) EMBO J. 14: 4628-38に開示されている。V BASEディレクトリはヒト免疫グロブリン可変領域配列の包括的なディレクトリを提供する(Tomlinson, L A. et al. MRC Centre for Protein Engineering, Cambridge, UKにより編集)。これらの配列は、ヒト配列、例えば、フレームワーク領域およびCDRの情報源として使用することができる。コンセンサスヒトフレームワーク領域はまた、例えば、米国特許第6,300,064号に記載のように使用することができる。
E.構築物フォーマット
第1の抗原結合部位、第2の抗原結合部位、および第3の抗原結合部位は様々な形をとる場合がある。ある特定の態様では、第1の抗原結合部位、第2の抗原結合部位、および/または第3の抗原結合部位は2つの抗体可変ドメイン(例えば、VHおよびVL)を含む。抗原結合部位を安定化するジスルフィド結合を(例えば、H44とL100との間に)導入するようにVHおよびVLを変異することができる(Zhao et al. (2010) Int. J. Mol. Sci., 12(1):1-11を参照されたい)。ある特定の態様では、第1の抗原結合部位、第2の抗原結合部位、および/または第3の抗原結合部位は1つの抗体可変ドメイン(例えば、sdAb)を構成する。
VHおよびVLを含有する抗原結合部位では、scFvを形成するようにVHとVLを連結することができる。VLのN末端側またはC末端側にVHを配置することができる。VHおよびVLは、典型的には、ペプチドリンカーなどのリンカーを介して連結される。ペプチドリンカーの例示的な配列を、「リンカー」という表題のサブセクションI.Fに示した。ある特定の態様では、抗原結合ドメインのVHは、表4に列挙したアミノ酸配列を有するペプチドリンカーを介して抗原結合ドメインのVLに接続される。特定の態様では、抗原結合ドメインのVHは、SEQ ID NO:298、299、または302のアミノ酸配列を有するペプチドリンカーを介して抗原結合ドメインのVLに接続され、VHはVLのN末端側に配置されている。他の特定の態様では、抗原結合ドメインのVHは、SEQ ID NO:298、299、または302のアミノ酸配列を有するペプチドリンカーを介して抗原結合ドメインのVLに接続され、VHはVLのC末端側に配置されている。
または、VHおよびVLは別々のポリペプチド鎖に存在してもよく、VH-VL複合体の形成が、抗体定常領域CH1およびCLなどのさらなるドメインによって容易になる場合がある。従って、ある特定の態様では、多重特異性結合タンパク質は、本明細書において開示されるVHおよびVLを含むFabを含む。
ある特定の態様では、本発明の多重特異性結合タンパク質は、1つの抗体可変ドメインを含む第1の抗原結合部位、1つの抗体可変ドメインを含む第2の抗原結合部位、および1つの抗体可変ドメインを含む第3の抗原結合部位を含む。ある特定の態様では、多重特異性結合タンパク質は、sdAbフォーマットの第1の抗原結合部位、sdAbフォーマットの第2の抗原結合部位、およびsdAbフォーマットの第3の抗原結合部位を含む。
ある特定の態様では、本発明の多重特異性結合タンパク質は、1つの抗体可変ドメインを含む第1の抗原結合部位、1つの抗体可変ドメインを含む第2の抗原結合部位、および2つの抗体可変ドメインを含む第3の抗原結合部位を含む。ある特定の態様では、多重特異性結合タンパク質は、sdAbフォーマットの第1の抗原結合部位、sdAbフォーマットの第2の抗原結合部位、およびscFvフォーマットの第3の抗原結合部位を含む。
ある特定の態様では、本発明の多重特異性結合タンパク質は、1つの抗体可変ドメインを含む第1の抗原結合部位、2つの抗体可変ドメインを含む第2の抗原結合部位、および1つの抗体可変ドメインを含む第3の抗原結合部位を含む。ある特定の態様では、多重特異性結合タンパク質は、sdAbフォーマットの第1の抗原結合部位、scFvフォーマットの第2の抗原結合部位、およびsdAbフォーマットの第3の抗原結合部位を含む。
ある特定の態様では、本発明の多重特異性結合タンパク質は、1つの抗体可変ドメインを含む第1の抗原結合部位、2つの抗体可変ドメインを含む第2の抗原結合部位、および2つの抗体可変ドメインを含む第3の抗原結合部位を含む。ある特定の態様では、多重特異性結合タンパク質は、sdAbフォーマットの第1の抗原結合部位、scFvフォーマットの第2の抗原結合部位、およびscFvフォーマットの第3の抗原結合部位を含む。
ある特定の態様では、本発明の多重特異性結合タンパク質は、2つの抗体可変ドメインを含む第1の抗原結合部位、1つの抗体可変ドメインを含む第2の抗原結合部位、および1つの抗体可変ドメインを含む第3の抗原結合部位を含む。ある特定の態様では、多重特異性結合タンパク質は、scFvフォーマットの第1の抗原結合部位、sdAbフォーマットの第2の抗原結合部位、およびsdAbフォーマットの第3の抗原結合部位を含む。
ある特定の態様では、本発明の多重特異性結合タンパク質は、2つの抗体可変ドメインを含む第1の抗原結合部位、1つの抗体可変ドメインを含む第2の抗原結合部位、および2つの抗体可変ドメインを含む第3の抗原結合部位を含む。ある特定の態様では、多重特異性結合タンパク質は、scFvフォーマットの第1の抗原結合部位、sdAbフォーマットの第2の抗原結合部位、およびscFvフォーマットの第3の抗原結合部位を含む。
ある特定の態様では、本発明の多重特異性結合タンパク質は、2つの抗体可変ドメインを含む第1の抗原結合部位、2つの抗体可変ドメインを含む第2の抗原結合部位、および1つの抗体可変ドメインを含む第3の抗原結合部位を含む。ある特定の態様では、多重特異性結合タンパク質は、scFvフォーマットの第1の抗原結合部位、scFvフォーマットの第2の抗原結合部位、およびsdAbフォーマットの第3の抗原結合部位を含む。
ある特定の態様では、本発明の多重特異性結合タンパク質は、2つの抗体可変ドメインを含む第1の抗原結合部位、2つの抗体可変ドメインを含む第2の抗原結合部位、および2つの抗体可変ドメインを含む第3の抗原結合部位を含む。ある特定の態様では、多重特異性結合タンパク質は、scFvフォーマットの第1の抗原結合部位、scFvフォーマットの第2の抗原結合部位、およびscFvフォーマットの第3の抗原結合部位を含む。
多重特異性結合タンパク質の3つの抗原結合部位はアミノからカルボキシルの方向で以下の位置付け:
(i)第1の抗原結合部位(CD19結合ドメイン)―第2の抗原結合部位(CD3結合ドメイン)―第3の抗原結合部位(血清アルブミン結合ドメイン);
(ii)第1の抗原結合部位(CD19結合ドメイン)―第3の抗原結合部位(血清アルブミン結合ドメイン)―第2の抗原結合部位(CD3結合ドメイン);
(iii)第2の抗原結合部位(CD3結合ドメイン)―第1の抗原結合部位(CD19結合ドメイン)―第3の抗原結合部位(血清アルブミン結合ドメイン);
(iv)第2の抗原結合部位(CD3結合ドメイン)―第3の抗原結合部位(血清アルブミン結合ドメイン)―第1の抗原結合部位(CD19結合ドメイン);
(v)第3の抗原結合部位(血清アルブミン結合ドメイン)―第1の抗原結合部位(CD19結合ドメイン)―第2の抗原結合部位(CD3結合ドメイン);および
(vi)第3の抗原結合部位(血清アルブミン結合ドメイン)―第2の抗原結合部位(CD3結合ドメイン)―第1の抗原結合部位(CD19結合ドメイン)
のいずれか1つで連結することができ、上記のダッシュ記号は、ペプチド結合および/またはリンカー(例えば、ペプチドリンカー)を表す。
ある特定の態様では、第3の抗原結合部位は第1の抗原結合部位と第2の抗原結合部位との間に配置されていない。ある特定の態様では、第3の抗原結合部位は第1の抗原結合部位と第2の抗原結合部位の両方のN末端側に配置されているか、または第1の抗原結合部位と第2の抗原結合部位の両方のC末端側に配置されている。ある特定の態様では、第3の抗原結合部位は第1の抗原結合部位と第2の抗原結合部位の両方のN末端側に配置されている。ある特定の態様では、第3の抗原結合部位は第1の抗原結合部位と第2の抗原結合部位の両方のC末端側に配置されている。
ある抗原結合部位の、別の抗原結合部位に対する位置(N末端またはC末端)は、1本のポリペプチド鎖が両方の抗原結合部位を含むのであれば、当技術分野において公知のように「N末端」および「C末端」を定義することによって決定される。抗原結合部位が2つの別々のポリペプチド鎖を含む場合、抗原結合部位の、(1本のポリペプチド鎖または2本のポリペプチド鎖を有する)別の抗原結合部位に対する位置(N末端またはC末端)も、1本のポリペプチド鎖が前者の少なくとも1つのポリペプチド鎖と後者の少なくとも1つのポリペプチド鎖とを含むのであれば、同じように決定することができると理解される。さらに、抗原結合部位Aが抗原結合部位BのN末端側にあり、抗原結合部位Bが抗原結合部位CのN末端側にある場合、抗原結合部位AおよびCが1本の共通するポリペプチド鎖に存在しなくても、抗原結合部位Aは抗原結合部位CのN末端側に配置されていると考えられると理解される。多重特異性結合タンパク質のもっと複雑な構造も意図され、これらの一部は、例えば、あるポリペプチド鎖上での2つの抗原結合部位の相対的位置と、別のポリペプチド鎖上での相対的位置が異なるために、またはループ構造が存在するために、前述した「N末端」および「C末端」の用語を用いて特徴付けることが難しい位置付けを有する場合がある。
本発明によれば、多重特異性結合タンパク質およびその構成要素である結合ドメインは1つまたは複数のポリペプチドの形をしている。このようなポリペプチドはタンパク質部分と非タンパク質部分(例えば、化学リンカーまたは化学架橋剤、例えば、グルタルアルデヒド)を含む場合がある。ある特定の態様では、本発明の多重特異性結合タンパク質は第1の抗原結合部位、第2の抗原結合部位、および第3の抗原結合部位を含み、これらの全てが一緒に連結されて1本のポリペプチド鎖を形成する。ある特定の態様では、第1の抗原結合部位、第2の抗原結合部位、および第3の抗原結合部位は、1本のポリペプチド鎖を形成するように、例えば、前記の組み合わせで、scFvおよび/またはsdAbの形をとる。
F.リンカー
上記のように、本発明の多重特異性結合タンパク質の抗原結合部位はペプチド結合またはリンカー(例えば、ペプチドリンカー)を介して連結することができる。ある特定の態様では、少なくとも2つの隣接する抗原結合部位はリンカー(例えば、ペプチドリンカー)によって接続されている。ある特定の態様では、2つの隣接する抗原結合部位はそれぞれリンカー(例えば、ペプチドリンカー)によって接続されている。
ある特定の態様では、多重特異性結合タンパク質の3つの抗原結合部位はアミノからカルボキシルの方向で以下の位置付け:
(i)第1の抗原結合部位(CD19結合ドメイン)―L1―第2の抗原結合部位(CD3結合ドメイン)―L2―第3の抗原結合部位(血清アルブミン結合ドメイン);
(ii)第1の抗原結合部位(CD19結合ドメイン)―L1―第3の抗原結合部位(血清アルブミン結合ドメイン)―L2―第2の抗原結合部位(CD3結合ドメイン);
(iii)第2の抗原結合部位(CD3結合ドメイン)―L1―第1の抗原結合部位(CD19結合ドメイン)―L2―第3の抗原結合部位(血清アルブミン結合ドメイン);
(iv)第2の抗原結合部位(CD3結合ドメイン)―L1―第3の抗原結合部位(血清アルブミン結合ドメイン)―L2―第1の抗原結合部位(CD19結合ドメイン);
(v)第3の抗原結合部位(血清アルブミン結合ドメイン)―L1―第1の抗原結合部位(CD19結合ドメイン)―L2―第2の抗原結合部位(CD3結合ドメイン);および
(vi)第3の抗原結合部位(血清アルブミン結合ドメイン)―L1―第2の抗原結合部位(CD3結合ドメイン)―L2―第1の抗原結合部位(CD19結合ドメイン)
のいずれか1つで、L1およびL2と示したリンカー(例えば、ペプチドリンカー)によって連結することができる。ある特定の構築物において、L1またはL2はペプチド結合と交換され得ると理解される。
1本のポリペプチド鎖が2つの隣接する抗原結合部位を含むのであれば、2つの抗原結合部位を接続するペプチドリンカーは、2つの抗原結合部位の間にあるアミノ酸配列だと理解される。抗原結合部位が2つの別々のポリペプチド鎖を含むのであれば、ポリペプチド鎖の一方は、隣接する抗原結合部位またはそのポリペプチド鎖として1本の共通するポリペプチドに存在し、2つの抗原結合部位を接続するペプチドリンカーは、共通する1本のポリペプチドの中で2つの抗原結合部位の間にあるアミノ酸配列である。
ある特定の態様では、リンカーL1およびL2はペプチドリンカーである。L1およびL2の適切な長さは独立して選択することができる。例えば、ある特定の態様では、L1および/またはL2は長さが約50個以下のアミノ酸残基である。ある特定の態様では、L1は約50個以下のアミノ酸残基からなる。ある特定の態様では、L1は約20個以下のアミノ酸残基からなる。ある特定の態様では、L2は約50個以下のアミノ酸残基からなる。ある特定の態様では、L2は約20個以下のアミノ酸残基からなる。ある特定の態様では、L1およびL2は独立して約50個以下のアミノ酸残基からなる。ある特定の態様では、L1およびL2は独立して約20個以下のアミノ酸残基からなる。
一部の態様では、ペプチドリンカーL1およびL2は、最適化された長さおよび/またはアミノ酸組成を有する。一部の態様では、L1およびL2は同じ長さであり、同じアミノ酸組成を有する。他の態様では、L1およびL2は異なる。ある特定の態様では、L1および/またはL2は「短い」、すなわち、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、または12個のアミノ酸残基からなる。従って、ある特定の態様では、リンカーは約12個以下のアミノ酸残基からなる。ある特定の態様では、L1および/またはL2は「長い」、例えば、15個、20個、または25個のアミノ酸残基からなる。一部の態様では、L1および/またはL2は約3～約15個、例えば8個、9個、または10個の連続したアミノ酸残基からなる。
L1およびL2のアミノ酸組成に関して、本発明の多重特異性結合タンパク質に可動性を付与する特性、結合ドメインを妨害しない特性、ならびにプロテアーゼからの切断に耐える特性を有するペプチドが選択される。例えば、グリシン残基およびセリン残基は一般的にプロテアーゼ耐性をもたらす。多重特異性結合タンパク質においてドメインを連結するのに適したリンカーの例には、(GS) n、(GGS) n、(GGGS) n、(GGSG) n、(GGSGG) n、および(GGGGS) nが含まれるが、これに限定されず、nは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、または20である。一部の態様では、L1および/またはL2は、独立して、表4に列挙されたペプチド配列より選択される。一部の態様では、L1および/またはL2は、独立して、SEQ ID NO:292、293、294、295、296、297、298、299、300、301、または302より選択される。一部の態様では、L1および/またはL2は、独立して、SEQ ID NO:298、299、および302より選択される。一部の態様では、L1および/またはL2は、SEQ ID NO:298、299、または302のアミノ酸配列を含む。一部の態様では、L1および/またはL2は、SEQ ID NO:298、299、または302のアミノ酸配列からなる。一部の態様では、L1およびL2はそれぞれ、SEQ ID NO:298、299、または302のアミノ酸配列を含む。一部の態様では、L1およびL2はそれぞれ、SEQ ID NO:298、299、または302のアミノ酸配列からなる。
（表４）例示的なペプチドリンカーの配列
Figure 2024016194000040
本明細書において開示されるリンカー、例えば、ペプチドリンカーはまた、「構築物フォーマット」という表題のサブセクションI.Eにおいて言及されるように、scFvのVHおよびVLを接続するのに使用することもできる。
G.結合親和性
ある特定の態様では、多重特異性結合タンパク質は、CD19(例えば、ヒトCD19)、CD3(例えば、ヒトCD3および/もしくはマカクCD3)、ならびに/または血清アルブミン(例えば、HSA)に約0.1nM～約100μMのKDで結合する。KDは、当技術分野において公知の方法によって、例えば、以下の実施例5に記載のようにSPRまたはフローサイトメトリーによって測定することができる。
ある特定の態様では、多重特異性結合タンパク質は、CD19、CD3、および/または血清アルブミンに、20nM、15nM、10nM、9nM、8nM、7nM、6nM、5nM、4nM、3nM、2nM、1nM、0.9nM、0.8nM、0.7nM、0.6nM、0.5nM、0.4nM、0.3nM、0.2nM、0.1nM、90pM、80pM、70pM、60pM、50pM、40pM、30pM、20pM、もしくは10pMより低いか、またはこれに等しいKDで結合する。例えば、ある特定の態様では、多重特異性結合タンパク質は、CD19、CD3、および/または血清アルブミンに、約10pM～約1nM、約10pM～約0.9nM、約10pM～約0.8nM、約10pM～約0.7nM、約10pM～約0.6nM、約10pMnM～約0.5nM、約10pM～約0.4nM、約10pM～約0.3nM、約10pM～約0.2nM、約10pM～約0.1nM、約10pM～約50pM、0.1nM～約10nM、約0.1nM～約9nM、約0.1nM～約8nM、約0.1nM～約7nM、約0.1nM～約6nM、約0.1nM～約5nM、約0.1nM～約4nM、約0.1nM～約3nM、約0.1nM～約2nM、約0.1nM～約1nM、約0.1nM～約0.5nM、約0.5nM～約10nM、約1nM～約10nM、約2nM～約10nM、約3nM～約10nM、約4nM～約10nM、約5nM～約10nM、約6nM～約10nM、約7nM～約10nM、約8nM～約10nM、または約9nM～約10nMのKDで結合する。
ある特定の態様では、多重特異性結合タンパク質は、CD19、CD3、および/または血清アルブミンに、10nM、20nM、30nM、40nM、50nM、60nM、70nM、80nM、90nM、もしくは100nMより大きいか、またはこれに等しいKDで結合する。ある特定の態様では、多重特異性結合タンパク質は、CD19、CD3、および/または血清アルブミンに、約10nM～約1000nM、約10nM～約900nM、約10nM～約800nM、約10nM～約700nM、約10nM～約600nM、約10nM～約500nM、約10nM～約400nM、約10nM～約300nM、約10nM～約200nM、約10nM～約100nM、約10nM～約50nM、約50nM～約1000nM、約100nM～約1000nM、約200nM～約1000nM、約300nM～約1000nM、約400nM～約1000nM、約500nM～約1000nM、約600nM～約1000nM、約700nM～約1000nM、約800nM～約1000nM、または約900nM～約1000nMのKDで結合する。
ある特定の態様では、CD19またはCD3に対する結合のKDは血清アルブミン(例えば、HSA)の存在下で測定される。ある特定の態様では、CD19またはCD3に対する結合のKDは血清アルブミン(例えば、HSA)の大幅な非存在下で測定される。ある特定の態様では、CD19またはCD3に対する結合のKDは、血清アルブミン(例えば、HSA)の存在下で、例えば、約10mg/mL、15mg/mL、20mg/mL、25mg/mL、30mg/mL、35mg/mL、40mg/mL、45mg/mL、または50mg/mL血清アルブミン(例えば、HSA)の存在下で測定される。
ある特定の態様では、本開示の多重特異性結合タンパク質は、CD19、CD3、および/または血清アルブミンに、それぞれの抗原結合部位のみのもの、または同一抗原結合部位を有するモノクローナル抗体のものと同様のKD値で結合する。ある特定の態様では、CD19、CD3、および/または血清アルブミンに対する多重特異性結合タンパク質のKD値は、それぞれの抗原結合部位のみのもの、または同一抗原結合部位を有するモノクローナル抗体のものと比較して1.5倍以下、2倍以下、3倍以下、4倍以下、5倍以下、6倍以下、7倍以下、8倍以下、9倍以下、10倍以下、15倍以下、20倍以下、25倍以下、30倍以下、35倍以下、40倍以下、45倍以下、または50倍以下の増加である。
ある特定の態様では、血清アルブミンの存在下で本開示の多重特異性結合タンパク質は、血清アルブミンの非存在下または大幅な非存在下と同様のKD値でCD19および/またはCD3に結合する。ある特定の態様では、血清アルブミンの存在下でCD19および/またはCD3に結合するための多重特異性結合タンパク質のKD値は、血清アルブミンの非存在下または大幅な非存在下と比較して1.5倍以下、2倍以下、3倍以下、4倍以下、5倍以下、6倍以下、7倍以下、8倍以下、9倍以下、10倍以下、15倍以下、20倍以下、25倍以下、30倍以下、35倍以下、40倍以下、45倍以下、または50倍以下の増加である。
H.構築物の治療活性
本明細書において開示される多重特異性結合タンパク質はB細胞とT細胞に同時に結合するように設計されている。T細胞が動員されると、細胞溶解性シナプス形成とパーフォリンおよびグランザイムの送達を伴ってB細胞溶解が促進される。結合したT細胞は連続して標的細胞を溶解することができ、ペプチド抗原処理および提示、またはクローンT細胞分化を妨害する免疫回避機構の影響を受けない。例えば、WO2007042261A2を参照されたい。従って、多重特異性結合タンパク質と標的B細胞が結合すると標的細胞が破壊される、および/またはB細胞関連疾患の進行が減じられる。
本発明の多重特異性結合タンパク質によって媒介される細胞傷害性はインビトロで様々なやり方で測定することができる。エフェクター細胞は、例えば、刺激済み濃縮済みの(ヒト)CD8陽性T細胞または未刺激の(ヒト)末梢血単核球(PBMC)でもよい。標的細胞がマカクに由来するか、または第1のドメインが結合したマカク標的細胞表面抗原を発現するか、もしくはこれをトランスフェクトされている場合、エフェクター細胞も、マカクT細胞株、例えば、4119LnPxなどマカクに由来しなければならない。標的細胞は、CD19、例えば、ヒトまたはマカクCD19を発現しなければならない。標的細胞は、CD19を安定に、または一過的にトランスフェクトされた細胞株(例えば、CHO)でもよい。または、標的細胞は、Bリンパ球などのCD19を天然に発現する細胞株でもよい。通常、エフェクター:標的細胞(E:T)比は約10:1であるが、これも変化することがある。標的細胞の死滅は51Cr放出アッセイにおいて測定されてもよく(約18時間のインキュベーション時間)、FACSに基づく細胞傷害性アッセイにおいて測定されてもよい(約48時間のインキュベーション時間)。細胞死を測定する他の方法、例えば、MTTまたはMTSアッセイ、生物発光アッセイを含むATPに基づくアッセイ、スルホローダミンB(SRB)アッセイ、WSTアッセイ、試験管内腫瘍細胞感受性試験(clonogenic assay)、およびECIS技術が当業者に周知である。
ある特定の態様では、本明細書において開示される多重特異性結合タンパク質によって媒介される細胞傷害活性は、前記の細胞に基づく細胞傷害性アッセイにおいて測定される。これは、半有効濃度(ベースラインと最大値の中間の細胞傷害応答を誘導する多重特異性結合タンパク質の濃度)に対応するEC50値で表される。ある特定の態様では、多重特異性結合タンパク質のEC50値は、≦5000pM、例えば、≦4000pM、≦3000pM、≦2000pM、≦1000pM、≦500pM、≦400pM、≦300pM、≦200pM、≦100pM、≦50pM、≦20pM、≦10pM、≦5pM、≦4pM、≦3pM、≦2pM、または≦1pMである。
EC50値は、一般的に、刺激/濃縮済みCD8+T細胞がエフェクター細胞として用いられた時には未刺激のPBMCと比較して低いと理解される。さらに、EC50値は、一般的に、標的細胞が高レベルの標的細胞表面抗原を発現する時には低レベルの標的抗原と比較して低いと理解される。例えば、刺激/濃縮済みヒトCD8+T細胞がエフェクター細胞として用いられた時(そして、標的細胞表面抗原をトランスフェクトされた細胞、例えば、CHO細胞、または標的細胞表面抗原が陽性のヒト細胞株のいずれかが、標的細胞として用いられた時)、多重特異性結合タンパク質のEC50値は、≦1000pM、例えば、≦500pM、≦250pM、≦100pM、50pM、≦10pM、または≦5pMである。ヒトPBMCがエフェクター細胞として用いられた時、多重特異性結合タンパク質のEC50値は、≦5000pM、例えば、≦4000pM、≦2000pM、≦1000pM、≦500pM、≦200pM、≦150pM、≦100pM、≦50pM、≦10pM、または≦5pMである。LnPx4119などのマカクT細胞株がエフェクター細胞として用いられ、マカク標的細胞表面抗原をトランスフェクトされた細胞、例えば、CHO細胞が標的細胞として用いられた時、多重特異性結合タンパク質のEC50値は、≦2000pM、例えば、≦1500pM、≦1000pM、≦500pM、≦300pM、≦250pM、≦100pM、≦50pM、≦10pM、または≦5pMである。
従って、ある特定の態様では、EC50値は、エフェクター細胞として、刺激/濃縮済みヒトCD8+T細胞を用いて測定される。ある特定の態様では、EC50値は、エフェクター細胞としてヒトPBMCを用いて測定される。ある特定の態様では、EC50値は、エフェクター細胞としてLnPx4119などのマカクT細胞株と、標的細胞として、マカクCD19を発現するように操作された細胞(例えば、CHO細胞)を用いて測定される。
ある特定の態様では、本発明の多重特異性結合タンパク質は、CD19を発現しない細胞の溶解を誘導も媒介もしない。「溶解を誘導しない」もしくは「溶解を媒介しない」という用語またはその文法上の相当語句は、多重特異性結合タンパク質が、最大500nMの濃度で、CD19を発現しない細胞の30％超の溶解を誘導も媒介もせず、例えば、30％以下、25％以下、20％以下、15％以下、10％以下、9％以下、8％以下、7％以下、6％以下、または5％以下であり、それによって、CD19発現細胞の溶解が100％になるように設定されることを意味する。
ある特定の態様では、本明細書において開示される多重特異性結合タンパク質は、同じモル濃度の対応するそれぞれの抗CD19モノクローナル抗体または抗CD3モノクローナル抗体よりも、CD19発現細胞(例えば、がん細胞)を死滅させるのに有効である。ある特定の態様では、多重特異性結合タンパク質は、それぞれが同じモル濃度の対応するそれぞれの抗CD19モノクローナル抗体と抗CD3モノクローナル抗体の組み合わせよりも、CD19発現細胞(例えば、がん細胞)を死滅させるのに有効である。
多重特異性結合タンパク質の細胞傷害活性は血清アルブミン(例えば、HSA)の存在下または非存在下で測定することができる。ある特定の態様では、上記で開示された細胞傷害活性は血清アルブミン(例えば、HSA)の非存在下で測定される。ある特定の態様では、上記で開示された細胞傷害活性は血清アルブミン(例えば、HSA)の大幅な非存在下で測定される。ある特定の態様では、上記で開示された細胞傷害活性は、血清アルブミン(例えば、HSA)の存在下で、例えば、約10mg/mL、15mg/mL、20mg/mL、25mg/mL、30mg/mL、35mg/mL、40mg/mL、45mg/mL、または50mg/mL血清アルブミン(例えば、HSA)の存在下で測定される。
ある特定の態様では、血清アルブミンの存在下で本開示の多重特異性結合タンパク質は、血清アルブミンの非存在下または大幅な非存在下のEC50値に類似するEC50値でCD19発現細胞を死滅させる。ある特定の態様では、血清アルブミンの存在下でCD19発現細胞を死滅させるための多重特異性結合タンパク質のEC50値は、血清アルブミンの非存在下または大幅な非存在下と比較して、1.5倍以下、2倍以下、3倍以下、4倍以下、5倍以下、6倍以下、7倍以下、8倍以下、9倍以下、10倍以下、15倍以下、20倍以下、25倍以下、30倍以下、35倍以下、40倍以下、45倍以下、または50倍以下の増加である。血清アルブミン(例えば、約10mg/mL、15mg/mL、20mg/mL、25mg/mL、30mg/mL、35mg/mL、40mg/mL、45mg/mL、または50mg/mL血清アルブミン)の存在はまた多重特異性結合タンパク質のEC50値を非特異的に変える場合があることも理解される。非特異的効果は、血清アルブミンの存在下または非存在下での、血清アルブミン結合ドメインを含有しない対照タンパク質のEC50値を比較することによって評価することができる。ある特定の態様では、変化倍率は、対照タンパク質、例えば、CD19とCD3に結合する二重特異性タンパク質に対する血清アルブミンの非特異的効果によって相殺される。
I.構築物サイズ
ある特定の態様では、多重特異性結合タンパク質の分子量は約40kD～約100kDである。ある特定の態様では、多重特異性結合タンパク質の分子量は、少なくとも60kD、少なくとも65kD、少なくとも70kD、少なくとも75kD、少なくとも80kD、少なくとも85kD、少なくとも90kD、または少なくとも95kDである。小さなサイズは一般的に急速な拡散および組織浸透に寄与するが、サイズの縮小は、血中で標的細胞(例えば、がん細胞)のかなりの存在感がある適応症を処置する目的では重要でない場合があると理解される。
ある特定の態様では、多重特異性結合タンパク質の分子量は、約約40kD～約90kD、約40kD～約80kD、約40kD～約70kD、約40kD～約60kD、約40kD～約50kD、約50kD～約100kD、約50kD～約90kD、約50kD～約80kD、約50kD～約70kD、約50kD～約60kD、約60kD～約100kD、約60kD～約90kD、約60kD～約80kD、約60kD～約70kD、約65kD～約100kD、約65kD～約90kD、約65kD～約80kD、約65kD～約70kD、約70kD～約100kD、約70kD～約90kD、約70kD～約80kD、約80kD～約100kD、約80kD～約90kD、または約90kD～約100kDである。ある特定の態様では、多重特異性結合タンパク質は40kDより小さい。ある特定の態様では、多重特異性結合タンパク質は、約50kD～約90kD、約50kD～約80kD、約50kD～約70kD、約50kD～約60kD、約60kD～約90kD、約60kD～約80kD、約60kD～約70kD、約65kD～約90kD、約65kD～約80kD、約65kD～約70kD、約70kD～約90kD、または約70kD～約80kDである。
J.血清半減期
小さなタンパク質、特に、抗体断片のインビボ半減期を延ばすために融合タンパク質が開発されている。例えば、ヘテロ二量体抗体Fc領域、例えば、インビボ半減期を延ばす1つまたは複数の変異を有するFcとの融合が米国特許出願公開番号US20140302037A1、US20140308285A1、ならびにPCT公開番号WO2014144722A2、WO2014151910A1、およびWO2015048272A1に記載されている。代替戦略は、ヒト血清アルブミン(HSA)またはHSA結合ペプチドとの融合である(例えば、PCT公開番号WO2013128027A1およびWO2014140358A1を参照されたい)。胎児性Fc受容体(FcRn)は循環中でのアルブミンの寿命の延長に関与するように見える(Chaudhury et al. (2003) J. Exp. Med., 3: 315-22を参照されたい)。アルブミンおよびIgGはFcRnの別個の部位に非協同的に結合し、三分子(tri-molecular)を形成する(同書を参照されたい)。ヒトFcRnとHSAとの結合およびヒトFcRnとヒトIgGとの結合はpH依存性であり、酸性pHでは強く、中性または生理学的pHでは弱い(同書を参照されたい)。この観察から、アルブミンを含有するタンパク質およびタンパク質複合体は、IgG(特に、Fc)を含有するものと同様に、FcRnとのpH感受性相互作用によって分解から保護されていると示唆される(同書を参照されたい)。固定化された可溶性ヒトFcRnに個々のHSAドメインが結合する能力を測定するために表面プラズモン共鳴(SPR)を用いて、FcRnとアルブミンはIgG結合部位とは別個の部位においてアルブミンのD-IIIドメインを介してpH依存的に相互作用することが示されている(Chaudhury et al. (2006) Biochemistry 45:4983-90およびPCT公開番号WO2008068280A1を参照されたい)。
本開示は、半減期が延長した多重特異性結合タンパク質を提供する。ある特定の態様では、多重特異性結合タンパク質の血清半減期は少なくとも24時間、36時間、48時間、60時間、72時間、84時間、または96時間である。ある特定の態様では、多重特異性結合タンパク質の血清半減期は少なくとも約50時間である。ある特定の態様では、多重特異性結合タンパク質の血清半減期は少なくとも約100時間である。血清半減期を測定する方法は当技術分野において公知であり、例示的な方法は実施例4に記載されている。ある特定の態様では、血清半減期は非ヒト霊長類において測定される。ある特定の態様では、血清半減期はヒトにおいて測定される。
ある特定の態様では、対象に静脈内投与して50時間後の多重特異性結合タンパク質の血清中濃度は、前記対象に投与して1時間後の多重特異性結合タンパク質の血清中濃度の少なくとも10％、少なくとも20％、少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、または少なくとも90％である。
ある特定の態様では、多重特異性結合タンパク質の血清半減期は対照多重特異性結合タンパク質より少なくとも20％長く、対照多重特異性結合タンパク質は、多重特異性結合タンパク質の第1の抗原結合部位と同一の第1のドメイン、多重特異性結合タンパク質の第2の抗原結合部位と同一の第2のドメインを含むが、多重特異性結合タンパク質の第3の抗原結合部位と同一または実質的に同一の第3のドメインを含まない。ある特定の態様では、対照多重特異性結合タンパク質は、第3の抗原結合部位が存在しない以外は多重特異性結合タンパク質と同一である。ある特定の態様では、多重特異性結合タンパク質の血清半減期は対照多重特異性結合タンパク質の血清半減期より少なくとも30％、少なくとも40％、少なくとも50％、少なくとも60％、少なくとも70％、少なくとも80％、または少なくとも90％長い。ある特定の態様では、多重特異性結合タンパク質の血清半減期は対照多重特異性結合タンパク質の血清半減期より少なくとも2倍、少なくとも3倍、少なくとも4倍、少なくとも5倍、少なくとも6倍、少なくとも7倍、少なくとも8倍、少なくとも9倍、または少なくとも10倍長い。
II.調製方法
前記の多重特異性結合タンパク質は、当業者に周知の組換えDNA技術を用いて作製することができる。例えば、多重特異性結合タンパク質をコードする1つまたは複数の単離されたポリヌクレオチドを、例えば、定常領域コード配列および発現制御配列を含む他の適切なヌクレオチド配列と連結して、望ましい多重特異性結合タンパク質をコードする従来の遺伝子発現構築物(すなわち、発現ベクター)を生成することができる。定義された遺伝子構築物の生成は当技術分野における日常的な技術の範囲内である。
望ましい多重特異性結合タンパク質をコードする核酸を発現ベクターに組み込み(連結し)、従来のトランスフェクション法または形質転換法によって宿主細胞に導入することができる。例示的な宿主細胞は、大腸菌(E.coli)細胞、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、ヒト胚腎臓293(HEK293)細胞、HeLa細胞、ベビーハムスター腎臓(BHK)細胞、サル腎臓細胞(COS)、ヒト肝細胞がん細胞(例えば、HepG2)、およびIgGタンパク質を産生しないミエローマ細胞である。宿主細胞が、多重特異性結合タンパク質をコードする遺伝子を発現できる条件下で、形質転換された宿主細胞を増殖することができる。
特異的発現および精製の条件は、使用する発現系に応じて変化する。例えば、遺伝子を大腸菌において発現させる場合、最初に、操作された遺伝子を適切な細菌プロモーター、例えば、TrpまたはTac、および原核生物シグナル配列の下流に配置することによって発現ベクターにクローニングする。発現タンパク質は分泌される場合がある。発現タンパク質は屈折体(refractile)または封入体に蓄積する場合があり、これは、フレンチプレスまたは超音波処理によって細胞を破壊した後に収集することができる。次いで、屈折体(refractile body)が可溶化され、タンパク質は当技術分野において公知の方法によって再び折り畳まれる、および/または切断される場合がある。
操作された遺伝子を真核生物宿主細胞、例えば、CHO細胞において発現させる場合、最初に、適切な真核生物プロモーター、分泌シグナル、ポリA配列、および停止コドンを含有する発現ベクターに挿入する。任意で、ベクターまたは遺伝子構築物はエンハンサーおよびイントロンを含有してもよい。抗体またはその一部を含む融合タンパク質を伴う態様では、発現ベクターは、任意で、定常領域の全てまたは一部をコードする配列を含有し、これにより、重鎖または軽鎖の全てまたは一部を発現することが可能になる。従来の技法を用いて、この遺伝子構築物を真核生物宿主細胞に導入することができる。
本明細書において開示される多重特異性結合タンパク質は1本のポリペプチド鎖を含んでもよい。この場合、ポリペプチドを発現する1種類のベクター(例えば、ポリペプチドをコードするヌクレオチド配列に機能的に連結された発現制御配列を含有する)を宿主細胞にトランスフェクトすることができる。または、本明細書において開示される多重特異性結合タンパク質は2種類以上のポリペプチドを含んでもよい。この場合、複数種の発現ベクター、例えば、それぞれのポリペプチドを発現する1つの発現ベクターを宿主細胞にコトランスフェクトすることができる。また、2種類以上のポリペプチドを発現する1つの発現ベクターを宿主細胞にトランスフェクトすることもできる。例えば、2種類以上のポリペプチドのコード配列を異なる発現制御配列(例えば、プロモーター、エンハンサー、および/または配列内リボソーム進入部位(IRES))に機能的に連結することができる。2種類以上のポリペプチドのコード配列をリボソームスキップ配列または自己切断配列、例えば、2Aペプチドによって分けることもできる。
ある特定の態様では、多重特異性結合タンパク質を発現するために、N末端シグナル配列がタンパク質構築物に含まれる。例示的なN末端シグナル配列は、インターロイキン-2、CD-5、IgGκ軽鎖、トリプシノゲン、血清アルブミン、およびプロラクチンに由来するシグナル配列を含む。
トランスフェクションの後、限界希釈、ELISA、FACS、顕微鏡、またはClonepixなどの当技術分野において公知の方法を用いて、細胞バンクを作製するためにシングルクローンを単離することができる。多重特異性結合タンパク質のバイオリアクタースケールアップおよび発現維持に適した条件下でクローンを培養することができる。
多重特異性結合タンパク質は、遠心分離、デプス濾過(depth filtration)、細胞溶解、ホモジナイゼーション、凍結-解凍、アフィニティ精製、ゲル濾過、イオン交換クロマトグラフィー、疎水性相互作用交換クロマトグラフィー、および混合モード(mixed-mode)クロマトグラフィーを含む当技術分野において公知の方法を用いて単離および精製することができる。
III.薬学的組成物
本開示はまた、治療的有効量の本明細書に記載の多重特異性結合タンパク質を含有する薬学的組成物も特徴とする。前記組成物は様々な薬物送達系での使用のために製剤化することができる。適切な製剤化のために、1種類または複数種の生理学的に許容される賦形剤または担体も組成物に含めることができる。本開示において使用するのに適した製剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Philadelphia, Pa., 17th ed., 1985において見出される。薬物送達方法の簡潔な総説については、例えば、Langer(Science 249:1527-1533, 1990)を参照されたい。
ある特定の態様では、薬学的組成物は、例えば、pH、オスモル濃度、粘性、透明性、色、等張性、臭気、無菌性、安定性、溶解速度または放出速度、組成物の吸着または浸透を改変、維持、または保存するための製剤材料を含有する場合がある。このような態様では、適切な製剤材料には、アミノ酸(例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニン、もしくはリジン);抗菌剤;抗酸化物質(例えば、アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム、もしくは亜硫酸水素ナトリウム);緩衝液(例えば、ホウ酸、重炭酸、Tris-HCl、クエン酸、リン酸、もしくは他の有機酸);増量剤(bulking agent)(例えば、マンニトールもしくはグリシン);キレート剤(例えば、エチレンジアミン四酢酸(EDTA));錯化剤(例えば、カフェイン、ポリビニルピロリドン、β-シクロデキストリン、もしくはヒドロキシプロピル-β-シクロデキストリン);増量剤(filler);単糖;二糖;および他の炭水化物(例えば、グルコース、マンノース、もしくはデキストリン);タンパク質(例えば、血清アルブミン、ゼラチン、もしくは免疫グロブリン);着色剤、着香剤、および希釈剤;乳化剤;親水性ポリマー(例えば、ポリビニルピロリドン);低分子量ポリペプチド;塩形成対イオン(例えば、ナトリウム);防腐剤(例えば、塩化ベンザルコニウム、安息香酸、サリチル酸、チメロサール、フェネチルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロルヘキシジン、ソルビン酸、もしくは過酸化水素);溶媒(例えば、グリセリン、プロピレングリコール、もしくはポリエチレングリコール);糖アルコール(例えば、マンニトールもしくはソルビトール);懸濁剤;サーファクタントもしくは湿潤剤(例えば、プルロニック、PEG、ソルビタンエステル、ポリソルベート、例えば、ポリソルベート20、ポリソルベート、トリトン、トロメタミン、レシチン、コレステロール、チロキサポール);安定性向上剤(例えば、スクロースもしくはソルビトール);張性向上剤(例えば、アルカリ金属ハライド、好ましくは、塩化ナトリウムもしくは塩化カリウム、マンニトールソルビトール);送達ビヒクル;希釈剤;賦形剤、ならびに/または薬学的アジュバント(Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed.(Mack Publishing Company, 1990を参照されたい)が含まれるが、これに限定されない。
ある特定の態様では、薬学的組成物は、ナノ粒子、例えば、ポリマーナノ粒子、リポソーム、またはミセル(Anselmo et al. (2016) BIOENG. TRANSL. MED. 1: 10-29を参照されたい)を含有する場合がある。
ある特定の態様では、薬学的組成物は持続送達製剤または制御送達製剤を含有する場合がある。持続送達手段または制御送達手段を製剤化するための技法、例えば、リポソーム担体、生体腐食性(bio-erodible)微粒子または多孔性ビーズ、およびデポー注射も当業者に公知である。持続放出製剤には、例えば、多孔性ポリマー微粒子、または成型物品、例えば、フィルム、もしくはマイクロカプセルの形をした半透性ポリマーマトリックスが含まれ得る。持続放出マトリックスは、ポリエステル、ヒドロゲル、ポリ乳酸、L-グルタミン酸とγエチル-L-グルタミン酸のコポリマー、ポリ(2-ヒドロキシエチル-イネタクリレート(inethacrylate))、エチレン酢酸ビニル、またはポリ-D(-)-3-ヒドロキシ酪酸を含む場合がある。持続放出組成物は、当技術分野において公知のいくつかの方法のいずれでも調製することができるリポソームを含む場合がある。
本明細書において開示される多重特異性結合タンパク質を含有する薬学的組成物は投与単位の形で提供することができ、任意の適切な方法によって調製することができる。薬学的組成物は、その意図された投与経路と適合するように製剤化しなければならない。投与経路の例は、静脈内(IV)投与、皮内投与、吸入投与、経皮投与、局部投与、経粘膜投与、くも膜下腔内投与、および直腸投与である。ある特定の態様では、組換えヒトシアリダーゼ、組換えヒトシアリダーゼ融合タンパク質、または本明細書において開示される抗体結合体がIV注入によって投与される。ある特定の態様では、組換えヒトシアリダーゼ、組換えヒトシアリダーゼ融合タンパク質、または本明細書において開示される抗体結合体が腫瘍内注射によって投与される。有用な製剤は薬学分野において公知の方法によって調製することができる。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed.(Mack Publishing Company, 1990)を参照されたい。非経口投与に適した製剤成分には、滅菌希釈剤、例えば、注射用水、食塩水、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリコール、または他の合成溶媒;抗菌剤、例えば、ベンジルアルコールまたはメチルパラベン;抗酸化物質、例えば、アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム;キレート剤、例えば、EDTA;緩衝液、例えば、酢酸、クエン酸、またはリン酸;および張性を調節するための薬剤、例えば、塩化ナトリウムまたはデキストロースが含まれる。
静脈内投与の場合、適切な担体には、生理食塩水、静菌水、Cremophor ELTM(BASF, Parsippany, NJ)、またはリン酸緩衝食塩水(PBS)が含まれる。担体は製造および保管の条件下で安定でなければならず、微生物から保護されなければならない。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、および液体ポリエチレン(polyetheylene)グリコール)、およびその適切な混合物を含有する溶媒または分散媒でもよい。
静脈内薬物送達製剤が注射器、ペン、またはバッグの中に入れられる場合がある。ある特定の態様では、バッグは、チューブおよび/または針を備える導管に接続される場合がある。ある特定の態様では、前記製剤は凍結乾燥製剤または液体製剤である場合がある。ある特定の態様では、前記製剤はフリーズドライ(凍結乾燥)され、約12～60個のバイアルに入れられる場合がある。ある特定の態様では、前記製剤はフリーズドライされてもよく、45mgのフリーズドライ製剤が1個のバイアルに入れられてもよい。ある特定の態様では、約40mg～約100mgのフリーズドライ製剤が1個のバイアルに入れられる場合がある。ある特定の態様では、静脈内薬物製剤中のタンパク質の治療量を得るために、12個、27個、または45個のバイアルからのフリーズドライ製剤が組み合わされる。ある特定の態様では、前記製剤は液体製剤であり、約250mg/バイアル～約1,000mg/バイアルとして保管される場合がある。ある特定の態様では、前記製剤は液体製剤であり、約600mg/バイアルとして保管される場合がある。ある特定の態様では、前記製剤は液体製剤であり、約250mg/バイアルとして保管される場合がある。
これらの組成物は従来の滅菌技法によって滅菌されてもよく、滅菌濾過されてもよい。結果として生じた水溶液は、使用のためにそのままで包装されてもよく、凍結乾燥されて包装されてもよく、凍結乾燥された調製物は投与の前に滅菌した水性担体と混合される。調製物のpHは典型的に3～11であり、より好ましくは5～9または6～8であり、最も好ましくは7～8、例えば、7～7.5である。固体の形をとる、結果として生じた組成物は複数の単一用量単位として包装されてもよく、それぞれの単位が、ある決まった量の上述した薬剤を含有する。固体の形をとる組成物はまた、変更がきく量のために容器に入れられて包装することもできる。
ある特定の態様では、本開示は、本開示のタンパク質と、マンニトール、クエン酸一水和物、クエン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム二水和物、リン酸二水素ナトリウム二水和物、塩化ナトリウム、ポリソルベート80、水、および水酸化ナトリウムの組み合わせを含む、貯蔵寿命が長い製剤を提供する。
ある特定の態様では、pH緩衝溶液中に本開示のタンパク質を含む水性製剤が調製される。本発明の緩衝液のpHは、約4～約8、例えば、約4.5～約6.0、または約4.8～約5.5でもよく、本発明の緩衝液のpHは約5.0～約5.2でもよい。上記の列挙されたpHの中間の範囲も本開示の一部であると意図される。例えば、上限および/または下限として上記の列挙された任意の値の組み合わせを用いた値の範囲が含まれると意図される。この範囲内にpHを制御する緩衝液の例には、酢酸塩(例えば、酢酸ナトリウム)、コハク酸塩(例えば、コハク酸ナトリウム)、グルコン酸塩、ヒスチジン、クエン酸塩、および他の有機酸緩衝液が含まれる。
ある特定の態様では、製剤は、pHを約4～約8の範囲に維持するためにクエン酸塩およびリン酸塩を含有する緩衝系を含む。ある特定の態様では、pH範囲は約4.5～約6.0、または約pH4.8～約5.5でもよく、pH範囲は約5.0～約5.2でもよい。ある特定の態様では、緩衝系は、クエン酸一水和物、クエン酸ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム二水和物、および/またはリン酸二水素ナトリウム二水和物を含む。ある特定の態様では、緩衝系は、約1.3mg/mlのクエン酸(例えば、1.305mg/ml)、約0.3mg/mlのクエン酸ナトリウム(例えば、0.305mg/ml)、約1.5mg/mlのリン酸水素二ナトリウム二水和物(例えば、1.53mg/ml)、約0.9mg/mlのリン酸二水素ナトリウム二水和物(例えば、0.86)、および約6.2mg/mlの塩化ナトリウム(例えば、6.165mg/ml)を含む。ある特定の態様では、緩衝系は、1～1.5mg/mlのクエン酸、0.25～0.5mg/mlのクエン酸ナトリウム、1.25～1.75mg/mlのリン酸水素二ナトリウム二水和物、0.7～1.1mg/mlのリン酸二水素ナトリウム二水和物、および6.0～6.4mg/mlの塩化ナトリウムを含む。ある特定の態様では、製剤のpHは水酸化ナトリウムで調節される。
ポリオールは張性剤(tonicifier)として作用し、多重特異性結合タンパク質を安定化する可能性があり、これも前記製剤に含まれる場合がある。ポリオールは、前記製剤の望ましい等張性に関して変化する場合がある量で前記製剤に添加される。ある特定の態様では、水性製剤は等張性の場合がある。添加されるポリオールの量はまたポリオール分子量についても変化する場合がある。例えば、二糖(例えば、トレハロース)と比較して少量の単糖(例えば、マンニトール)が添加される場合がある。ある特定の態様では、張性薬剤として前記製剤に用いられ得るポリオールはマンニトールである。ある特定の態様では、マンニトール濃度は約5～約20mg/mlの場合がある。ある特定の態様では、マンニトール濃度は約7.5～15mg/mlの場合がある。ある特定の態様では、マンニトール濃度は約10～14mg/mlの場合がある。ある特定の態様では、マンニトール濃度は約12mg/mlの場合がある。ある特定の態様では、ポリオールソルビトールが前記製剤に含まれる場合がある。
界面活性剤またはサーファクタントも前記製剤に添加される場合がある。例示的な界面活性剤には、非イオン性界面活性剤、例えば、ポリソルベート(例えば、ポリソルベート20、80など)またはポロキサマー(例えば、ポロキサマー188)が含まれる。添加される界面活性剤の量は、製剤化された抗体の凝集を低減する、および/または製剤中での粒子の形成を最小にする、および/または吸着を低減するような量である。ある特定の態様では、前記製剤は、ポリソルベートであるサーファクタントを含む場合がある。ある特定の態様では、前記製剤は界面活性剤ポリソルベート80またはTween80を含有してもよい。Tween80は、ポリオキシエチレン(20)ソルビタンモノオレエートを表すために用いられる用語である(Fiedler, Lexikon der Hifsstoffe, Editio Cantor Verlag Aulendorf, 4th edi., 1996を参照されたい)。ある特定の態様では、前記製剤は約0.1mg/mL～約10mg/mLのポリソルベート80、または約0.5mg/mL～約5mg/mLを含有する場合がある。ある特定の態様では、約0.1％ポリソルベート80が前記製剤に添加される場合がある。
態様において、本開示のタンパク質製品は液体製剤として製剤化される。液体製剤は、ゴム栓で閉じ、アルミニウムのクリンプシールクロージャー(crimp seal closure)で密封したUSP/Ph EurタイプI 50Rバイアルに入れられて10mg/mL濃度で提供される場合がある。栓は、USPおよびPh Eurに準拠するエラストマーで作られる場合がある。ある特定の態様では、液体製剤は0.9％食塩水で希釈される場合がある。
ある特定の態様では、本開示の液体製剤は、安定化レベルの糖と組み合わせて10mg/mL濃度の溶液として調製される場合がある。ある特定の態様では、液体製剤は水性担体に溶解して調製される場合がある。ある特定の態様では、静脈内投与に望ましくない、または不適切な粘性をもたらす可能性がある量を超えない量で安定剤が添加される場合がある。ある特定の態様では、糖は二糖、例えば、スクロースの場合がある。ある特定の態様では、液体製剤はまた緩衝剤、サーファクタント、および防腐剤の1つまたは複数も含む場合がある。
ある特定の態様では、液体製剤のpHは、薬学的に許容される酸および/または塩基を添加することによって調節される場合がある。ある特定の態様では、薬学的に許容される酸は塩酸の場合がある。ある特定の態様では、塩基は水酸化ナトリウムの場合がある。
本明細書において関心対象の水性担体は、薬学的に許容され(ヒトへの投与に安全かつ無毒であり)、液体製剤の調製に有用なものである。例示的な担体には、滅菌注射用水(SWFI)、静菌注射用水(BWFI)、pH緩衝溶液(例えば、リン酸緩衝食塩水)、滅菌食塩水、リンガー溶液、またはデキストロース溶液が含まれる。
細菌の働きを低減するために、本明細書において任意で防腐剤が製剤に添加されてもよい。防腐剤を添加すると、例えば、多目的(複数回投与)製剤の生産が容易になる場合がある。
多重特異性結合タンパク質は、タンパク質およびリオプロテクタント(lyoprotectant)を含む凍結乾燥製剤を生成するように凍結乾燥される場合がある。リオプロテクタントは糖、例えば、二糖の場合がある。ある特定の態様では、リオプロテクタントはスクロースまたはマルトースの場合がある。凍結乾燥製剤はまた、緩衝剤、サーファクタント、増量剤、および/または防腐剤の1つまたは複数も含む場合がある。
凍結乾燥製剤の安定化に有用なスクロースまたはマルトースの量は少なくとも1:2のタンパク質:スクロースまたはマルトースの重量比でもよい。ある特定の態様では、タンパク質:スクロースまたはマルトース重量比は1:2～1:5の場合がある。ある特定の態様では、製剤のpHは凍結乾燥前に、薬学的に許容される酸および/または塩基を添加することによって調節される場合がある。ある特定の態様では、薬学的に許容される酸は塩酸の場合がある。ある特定の態様では、薬学的に許容される塩基は水酸化ナトリウムの場合がある。凍結乾燥前に、本開示のタンパク質を含有する溶液のpHは6～8に調節される場合がある。ある特定の態様では、凍結乾燥製剤のpH範囲は7～8の場合がある。
本発明の薬学的組成物における活性成分の実際の投与量レベルは、患者への毒性無く、特定の患者、組成物、および投与方法について望ましい治療応答を実現するのに有効な活性成分量を得るように変えることができる。
特定の用量は、各患者に一様な用量、例えば、50～5,000mgのタンパク質でもよい。または、患者の用量を患者のおおよその体重または表面積に合わせることができる。適切な投与量を決定する際の他の要因には、処置または予防しようとする疾患または状態、疾患の重篤度、投与経路、ならびに患者の年齢、性別、および医学的状態が含まれ得る。処置に適した投与量を決定するのに必要な計算のさらなる改善が、特に、本明細書において開示される投与量情報およびアッセイを考慮して当業者によって日常的に行われる。投与量はまた、適切な用量反応データと共に使用される投与量を決定するための既知のアッセイの使用によって決定することもできる。疾患の進行がモニタリングされるにつれて、個々の患者の投与量を調節することができる。患者における標的化可能な構築物または複合体の血中濃度を測定して、有効濃度に到達するために、または有効濃度を維持するために投与量を調節する必要があるかどうか見ることができる。ある特定の個体に対して、どの標的化可能な構築物および/または複合体ならびにその投与量が有効である可能性が最も高いか確かめるためにファーマコゲノミクスが用いられる場合がある(Schmitz et al., Clinica Chimica Acta 308: 43-53, 2001; Steimer et al., Clinica Chimica Acta 308: 33-41, 2001)。
一般的に、体重に基づく投与量は、約0.01μg～約100mg/kg体重、例えば、約0.01μg～約100mg/kg体重、約0.01μg～約50mg/kg体重、約0.01μg～約10mg/kg体重、約0.01μg～約1mg/kg体重、約0.01μg～約100μg/kg体重、約0.01μg～約50μg/kg体重、約0.01μg～約10μg/kg体重、約0.01μg～約1μg/kg体重、約0.01μg～約0.1μg/kg体重、約0.1μg～約100mg/kg体重、約0.1μg～約50mg/kg体重、約0.1μg～約10mg/kg体重、約0.1μg～約1mg/kg体重、約0.1μg～約100μg/kg体重、約0.1μg～約10μg/kg体重、約0.1μg～約1μg/kg体重、約1μg～約100mg/kg体重、約1μg～約50mg/kg体重、約1μg～約10mg/kg体重、約1μg～約1mg/kg体重、約1μg～約100μg/kg体重、約1μg～約50μg/kg体重、約1μg～約10μg/kg体重、約10μg～約100mg/kg体重、約10μg～約50mg/kg体重、約10μg～約10mg/kg体重、約10μg～約1mg/kg体重、約10μg～約100μg/kg体重、約10μg～約50μg/kg体重、約50μg～約100mg/kg体重、約50μg～約50mg/kg体重、約50μg～約10mg/kg体重、約50μg～約1mg/kg体重、約50μg～約100μg/kg体重、約100μg～約100mg/kg体重、約100μg～約50mg/kg体重、約100μg～約10mg/kg体重、約100μg～約1mg/kg体重、約1mg～約100mg/kg体重、約1mg～約50mg/kg体重、約1mg～約10mg/kg体重、約10mg～約100mg/kg体重、約10mg～約50mg/kg体重、約50mg～約100mg/kg体重である。
用量は、一日に、一週間に、一ヶ月に、もしくは一年に一回もしくはそれより多く、またはそれどころか2～20年に一回与えられてもよい。当業者は、体液または組織における、標的化可能な構築物または複合体の測定された滞留時間および濃度に基づいて、投薬するための反復率を容易に評価することができる。本発明の投与は、静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、筋肉内投与、皮下投与、胸膜内投与、くも膜下腔内投与、腔内投与でもよく、カテーテルを介した灌流によるものでもよく、直接的な病巣内注射によるものでもよい。これは、一日に一回もしくはそれより多く、一週間に一回もしくはそれより多く、一ヶ月に一回もしくはそれより多く、一年に一回もしくはそれより多く投与されてもよい。
IV.治療用途
多重特異性結合タンパク質は単独で、または他の治療剤と組み合わせて使用できると意図される。
A.適応症
本開示は、その必要がある対象において、増殖性疾患、腫瘍性疾患、炎症性疾患、免疫学的障害、自己免疫疾患、感染症、ウイルス性疾患、アレルギー反応、寄生生物反応、移植片対宿主病、または宿主対移植片病を処置するまたは寛解させるための方法であって、本明細書に記載の多重特異性結合タンパク質の投与を含む方法を提供する。
ある特定の態様では、処置しようとするがんは、非ホジキンリンパ腫、例えば、B細胞リンパ腫である。ある特定の態様では、非ホジキンリンパ腫は、B細胞リンパ腫、例えば、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、原発性縦隔B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、小リンパ球性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、辺縁帯B細胞リンパ腫、節外性辺縁帯B細胞リンパ腫、節性辺縁帯B細胞リンパ腫、脾臓辺縁帯B細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、リンパ形質細胞性リンパ腫、毛様細胞性白血病、慢性リンパ性白血病、または原発性中枢神経系リンパ腫である。ある特定の他の態様では、処置しようとするがんは多発性骨髄腫である。ある特定の他の態様では、処置しようとするがんは急性リンパ芽球性白血病(ALL)である。ある特定の態様では、ALLは再発性/難治性の成人ALLおよび小児ALLである。
B.併用療法
本明細書に記載の方法および組成物は単独で、または他の治療剤および/もしくはモダリティーと組み合わせて使用することができる。本明細書で使用する「組み合わせて」投与されるという用語は、対象が障害に苦しんでいる間に、患者に対する処置の効果がある時点で重複するように、2つの(またはそれより多い)異なる処置が対象に送達されることを意味すると理解される。ある特定の態様では、投与期間に重複があるように、第2の送達が開始する時に、ある処置の送達が依然として行われている。これは本明細書において「同時の」または「同時発生的送達」と呼ばれる時がある。他の態様では、一方の処置の送達は、他方の処置の送達が開始する前に終了する。どちらの場合の特定の態様でも、組み合わされた投与が理由で処置の効果が高まる。例えば、第2の処置の方が効果が高い。例えば、第1の処置の非存在下で第2の処置が投与された場合に見られる効果と等価な効果が第2の処置では見られないか、もしくは第1の処置の非存在下で第2の処置が投与された場合に見られる効果よりも大きな程度で第2の処置が症状を低減するか、または同様の状況が第1の処置で見られる。ある特定の態様では、送達は、症状、または障害に関連する他のパラメータの低減が、他方の処置の非存在下で送達された一方の処置で観察されたものよりも大きくなるような送達である。2つの処置の効果は部分的に相加的でもよく、全体的に相加的でもよく、相加効果より大きくてもよい。送達は、第2の処置が送達された時に、送達された第1の処置の効果が依然として検出可能になるようなものでもよい。
一局面では、本開示は、1種類または複数種の本明細書に記載の多重特異性結合タンパク質と組み合わせて第2の治療剤を投与することによって対象を処置する方法を提供する。
がんの処置において併用療法の一部として用いられる場合がある例示的な治療剤には、例えば、放射線、マイトマイシン、トレチノイン、リボマスチン(ribomustin)、ゲムシタビン、ビンクリスチン、エトポシド、クラドリビン、ミトブロニトール、メトトレキセート、ドキソルビシン、カルボコン、ペントスタチン、ニトラクリン、ジノスタチン、セトロレリクス、レトロゾール、ラルチトレキセド、ダウノルビシン、ファドロゾール、ホテムスチン、サイマルファシン、ソブゾキサン、ネダプラチン、シタラビン、ビカルタミド、ビノレルビン、ベスナリノン、アミノグルテチミド、アムサクリン、プログルミド、酢酸エリプチニウム、ケタンセリン、ドキシフルリジン、エトレチナート、イソトレチノイン、ストレプトゾシン、ニムスチン、ビンデシン、フルタミド、ドロゲニル(drogenil)、ブトシン(butocin)、カルモフール、ラゾキサン、シゾフィラン、カルボプラチン、ミトラクトール、テガフール、イホスファミド、プレドニムスチン、ピシバニール、レバミゾール、テニポシド、インプロスルファン、エノシタビン、リスリド、オキシメトロン、タモキシフェン、プロゲステロン、メピチオスタン、エピチオスタノール、ホルメスタン、インターフェロン-α、インターフェロン-2α、インターフェロン-β、インターフェロン-γ、コロニー刺激因子-1、コロニー刺激因子-2、デニロイキンジフチトクス、インターロイキン-2、黄体ホルモン放出因子、およびそのコグネイト受容体と特異的な結合を示し、血清半減期の増加または減少を示し得る前述した薬剤のバリエーションが含まれる。
がんの処置において併用療法の一部として用いられる場合がある、さらなる薬剤クラスは免疫チェックポイント阻害剤である。チェックポイント阻害剤は、例えば、PD-1アンタゴニスト、PD-L1アンタゴニスト、CTLA-4アンタゴニスト、アデノシンA2A受容体アンタゴニスト、B7-H3アンタゴニスト、B7-H4アンタゴニスト、BTLAアンタゴニスト、KIRアンタゴニスト、LAG3アンタゴニスト、TIM-3アンタゴニスト、VISTAアンタゴニスト、またはTIGITアンタゴニストより選択され得る。
ある特定の態様では、チェックポイント阻害剤はPD-1阻害剤またはPD-L1阻害剤である。PD-1は、あまりに活発な免疫応答を阻止するのに適切な時に、T細胞活性を阻害するか、または別のやり方で調節する免疫系チェックポイントとして役立つT細胞表面に存在する受容体である。しかしながら、がん細胞は、T細胞活性をシャットダウンまたは調節するようにT細胞表面にあるPD-1と相互作用するリガンド、例えば、PD-L1を発現することによって、このチェックポイントを利用することができる。例示的なPD-1/PD-L1に基づく免疫チェックポイント阻害剤には、抗体に基づく治療剤が含まれる。PD-1/PD-L1に基づく免疫チェックポイント阻害を使用する例示的な治療方法は米国特許第8,728,474号および同第9,073,994号ならびに欧州特許第1537878号B1に記載されており、例えば、抗PD-1抗体の使用を含む。例示的な抗PD-1抗体は、例えば、米国特許第8,952,136号、同第8,779,105号、同第8,008,449号、同第8,741,295号、同第9,205,148号、同第9,181,342号、同第9,102,728号、同第9,102,727号、同第8,952,136号、同第8,927,697号、同第8,900,587号、同第8,735,553号、および同第7,488,802号に記載されている。例示的な抗PD-1抗体には、例えば、ニボルマブ(Opdivo(登録商標), Bristol-Myers Squibb Co.)、ペンブロリズマブ(Keytruda(登録商標), Merck Sharp & Dohme Corp.)、PDR001(Novartis Pharmaceuticals)、およびピディリズマブ(CT-011, Cure Tech)が含まれる。例示的な抗PD-L1抗体は、例えば、米国特許第9,273,135号、同第7,943,743号、同第9,175,082号、同第8,741,295号、同第8,552,154号、および同第8,217,149号に記載されている。例示的な抗PD-L1抗体には、例えば、アテゾリズマブ(Tecentriq(登録商標), Genentech)、デュバルマブ(duvalumab)(AstraZeneca)、MEDI4736、アベルマブ、およびBMS936559(Bristol Myers Squibb Co.)が含まれる。
ある特定の態様では、本明細書に記載の方法または組成物はCTLA-4阻害剤と組み合わせて投与される。CTLA-4経路では、T細胞上にあるCTLA-4と、(がん細胞ではなく)抗原提示細胞の表面にある、そのリガンド(例えば、B7-1とも知られるCD80、およびCD86)が相互作用するとT細胞が阻害される。例示的なCTLA-4に基づく免疫チェックポイント阻害方法は、米国特許第5,811,097号、同第5,855,887号、同第6,051,227号に記載されている。例示的な抗CTLA-4抗体は、米国特許第6,984,720号、同第6,682,736号、同第7,311,910号;同第7,307,064号、同第7,109,003号、同第7,132,281号、同第6,207,156号、同第7,807,797号、同第7,824,679号、同第8,143,379号、同第8,263,073号、同第8,318,916号、同第8,017,114号、同第8,784,815号、および同第8,883,984号、国際(PCT)公開番号WO98/42752、WO00/37504、およびWO01/14424、ならびに欧州特許第EP1212422B1に記載されている。例示的なCTLA-4抗体にはイピリムマブまたはトレメリムマブが含まれる。
ある特定の態様では、本明細書に記載の方法または組成物は、(i)PD-1またはPD-L1阻害剤、例えば、本明細書において開示されるPD-1またはPD-L1阻害剤、および(ii)CTLA-4阻害剤、例えば、本明細書において開示されるCTLA-4阻害剤と組み合わせて投与される。
ある特定の態様では、本明細書に記載の方法または組成物はIDO阻害剤と組み合わせて投与される。例示的なIDO阻害剤には、1-メチル-D-トリプトファン(インドキシモド(indoximod)として知られる)、エパカドスタット(INCB24360)、ナボキシモド(navoximod)(GDC-0919)、およびBMS-986205が含まれる。
がんの処置において併用療法の一部として用いられる場合がある、さらに他の薬剤は、非チェックポイント標的を標的とするモノクローナル抗体薬剤(例えば、ハーセプチン)および非細胞傷害薬剤(例えば、チロシン-キナーゼ阻害剤)である。
抗がん剤のさらに他のカテゴリーには、例えば、(i)ALK阻害剤、ATR阻害剤、A2Aアンタゴニスト、Base Excision Repair Inhibitor、Bcr-Ablチロシンキナーゼ阻害剤、Brutonのチロシンキナーゼ阻害剤、CDC7阻害剤、CHK1阻害剤、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤、DNA-PK阻害剤、DNA-PKとmTOR両方の阻害剤、DNMT1阻害剤、DNMT1阻害剤+2-クロロ-デオキシアデノシン、HDAC阻害剤、ヘッジホッグシグナル伝達経路阻害剤、IDO阻害剤、JAK阻害剤、mTOR阻害剤、MEK阻害剤、MELK阻害剤、MTH1阻害剤、PARP阻害剤、ホスホイノシチド3-キナーゼ阻害剤、PARP1とDHODH両方の阻害剤、プロテアソーム阻害剤、トポイソメラーゼ-II阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤、VEGFR阻害剤、およびWEE1阻害剤より選択される阻害剤;(ii)OX40、CD137、CD40、GITR、CD27、HVEM、TNFRSF25、またはICOSのアゴニスト;ならびに(iii)IL-12、IL-15、GM-CSF、およびG-CSFより選択されるサイトカインが含まれる。
本明細書において開示される多重特異性抗体はTリンパ球を活性化するように設計されており、神経毒性などの副作用を引き起こす場合があると理解される。従って、ある特定の態様では、多重特異性結合タンパク質と組み合わせて使用することができる第2の治療剤は、多重特異性結合タンパク質の副作用を緩和する、例えば、神経毒性を低減する薬剤を含む。ある特定の態様では、第2の治療剤はT細胞輸送を阻害する、例えば、免疫細胞が血液脳関門を横断するのを低減または阻害する。このような治療剤の非限定的な例には、免疫細胞の表面にある接着分子(例えば、α4インテグリン)のアンタゴニスト(例えば、アンタゴニスト抗体)、例えば、ナタリズマブが含まれる。ある特定の態様では、第2の治療剤、例えば、フィンゴリモドまたはオザニモド(ozanimod)は、スフィンゴシン-1-リン酸(SIP)受容体(例えば、S1PR1またはS1PR5)の内部移行を増大させる。ある特定の態様では、第2の治療剤は、一酸化窒素合成酵素(NOS)阻害剤、例えば、ロノプテリン(ronopterin)、シンダニスタット(cindunistat)、A-84643、ONO-1714、L-NOARG、NCX-456、VAS-2381、GW-273629、NXN-462、CKD-712、KD-7040、またはグアニジノエチルジスルフィド(guanidinoethyldisulfide)である。ある特定の態様では、第2の治療剤は、CSF1またはCSF1Rのアンタゴニスト、例えば、ペキシダルチニブ(pexidartinib)、エマクツズマブ(emactuzumab)、カビラリズマブ(cabiralizumab)、LY-3022855、JNJ-40346527、またはMCS110である。第2の治療剤のさらなる非限定的な例には、多硫酸ペントサン、ミノサイクリン、抗ICAM-1抗体、抗P-セレクチン抗体、抗CD11a抗体、抗CD162抗体、および抗IL-6R抗体(例えば、トシリズマブ)が含まれる。
望ましい組み合わされた治療効果を実現するように、多重特異性結合タンパク質とさらなる治療剤の量ならびに相対的な投与タイミングが選択される場合がある。例えば、併用療法を、このような投与を必要とする患者に投与する場合、組み合わされた治療剤、またはこのような治療剤を含む薬学的組成物は任意の順番で、例えば、連続して、同時発生的に、一緒に、同時になど投与することができる。さらに、例えば、多重特異性結合タンパク質は、さらなる治療剤が予防効果または治療効果を発揮する間に投与されてもよく、逆もまた同じである。
説明全体を通して、組成物が特定の成分を有する、含む(including)、もしくは含む(comprising)と説明されている場合、またはプロセスおよび方法が特定の工程を有する、含む(including)、もしくは含む(comprising)と説明されている場合、列挙された成分から本質的になるか、または列挙された成分からなる本発明の組成物がさらにあり、列挙された処理工程から本質的になるか、または列挙された処理工程からなる本発明に従うプロセスおよび方法があると意図される。
この出願において、要素もしくは成分が、列挙された要素もしくは成分のリストに含まれる、および/または列挙された要素もしくは成分のリストより選択されると言われる場合、要素もしくは成分は、列挙された要素もしくは成分のいずれか1つでもよい、または要素もしくは成分は、列挙された要素もしくは成分のうちの2つ以上からなる群より選択されてもよいと理解しなければならない。
さらに、本明細書に記載の組成物または方法の要素および/または特徴は、本明細書において明示的でも暗示的でも、本発明の精神および範囲から逸脱することなく様々なやり方で組み合わせることができると理解しなければならない。例えば、特定の化合物について言及されている場合、文脈から異なって理解される場合を除いて、この化合物は本発明の組成物の様々な態様および/または本発明の方法において使用することができる。言い換えると、本願の中では、明瞭かつ簡潔な出願が書かれる、および描かれるのを可能にするやり方で態様は説明および図示されているが、本開示および本発明から外れることなく、これらの態様は多様に組み合わせることができる、または分けることができると意図され、かつ理解される。例えば、本明細書において説明および図示されている全ての特徴が、本明細書において説明および図示されている本発明の全ての局面に適用可能だと理解される。
「の少なくとも1つ」という表現は、文脈および使用から異なって理解される場合を除いて、この表現の後にある列挙された対象物のそれぞれを個々に含み、かつ列挙された対象物のうちの2つ以上の組み合わせを含むと理解しなければならない。3つ以上の列挙された対象物に関連する「および/または」という表現は、文脈から異なって理解される場合を除いて同じ意味を有すると理解しなければならない。
特にことわらない限り、または文脈から異なって理解される場合を除いて、「含む(include)」、「含む(includes)」、「含む(including)」、「有する(have)」、「有する(has)」、「有する(having)」、「含有する(contain)」、「含有する(contains)」、または「含有する(containing)」という用語の使用は、その文法上の相当語句を含めて、例えば、列挙されていない追加の要素または工程を除外することなく、一般的にオープンエンドかつ非限定的だと理解しなければならない。
「約」という用語の使用が定量値の前にある場合、本発明は、特にことわらない限り、特定の定量値そのものも含む。本明細書で使用する「約」という用語は、他に特別の指示または推測がない限り公称値からの±10％のばらつきを指す。
本発明が操作可能な限り、工程の順番またはある特定の行為を行う順番は重要でないと理解しなければならない。さらに、2つ以上の工程または行為が同時に実施されてもよい。
任意のおよび全ての実施例、または本明細書における例示的な言葉、例えば、「などの」または「を含む」の使用は単に本発明をより良く例示することを目的とし、クレームに記載されていない限り、本発明の範囲に制約をもたらさない。本明細書中にある言葉が、クレームに記載されていない要素を、本発明の実施に不可欠なものとして示していると解釈してはならない。
上記の説明は本発明の複数の局面および態様について述べている。本特許出願は、特に、これらの局面および態様の全ての組み合わせおよび並べ換えを意図する。
これより本発明を概説するが、本発明は、以下の実施例を参照することによって容易に理解されるであろう。実施例は本発明のある特定の局面および態様を例示するためだけに含まれ、本発明を限定することは意図されない。
実施例1.多重特異性結合タンパク質の産生
本実施例は多重特異性結合タンパク質の産生および精製について説明する。
単鎖多重特異性結合タンパク質をコードする核酸(表5を参照されたい)を構築し、ヒト細胞において発現するようにコドン最適化し、標準的な手順に従って哺乳動物発現ベクターにクローニングした。配列検証後に、プラスミドの形をしている発現ベクターを、Plasmid Plus purification kits(Qiagen)を用いてトランスフェクションに十分な量で調製した。一過的トランスフェクションのためにヒト胚腎臓293(HEK293)細胞を適切な密度まで継代した。細胞に発現ベクターを一過的にトランスフェクトし、6日間培養した。
様々な多重特異性結合タンパク質のアミノ酸配列を表5にまとめた。構築物tAb0027～tAb0032はそれぞれ、SEQ ID NO:9に示したアミノ酸配列を有する抗CD19scFv、SEQ ID NO:105に示したアミノ酸配列を有する抗CD3 scFv、およびSEQ ID NO:121に示したアミノ酸配列を有する抗HSA sdAbを含んだ。構築物tAb0033～tAb0038はそれぞれ、SEQ ID NO:18に示したアミノ酸配列を有する抗CD19 scFv、SEQ ID NO:105に示したアミノ酸配列を有する抗CD3 scFv、およびSEQ ID NO:121に示したアミノ酸配列を有する抗HSA sdAbを含んだ。
（表５）例示的な多重特異性結合タンパク質
Figure 2024016194000041
Figure 2024016194000042
Figure 2024016194000043
Figure 2024016194000044
Figure 2024016194000045
Figure 2024016194000046
培養物を4000rpmの遠心分離によって収集し、上清を0.22mmフィルターによって濾過した。C末端に10×Hisタグを有する多重特異性結合タンパク質を2段階で精製した。第1の段階は、400mMイミダゾールを含有するPBSを用いた溶出を伴うニッケルアフィニティクロマトグラフィーであった。第2の段階は、PBS(リン酸緩衝食塩水)pH7.2中での溶出を伴うサイズ排除クロマトグラフィーであった。多重特異性結合タンパク質濃度をUV分光法によって求め、必要な時にタンパク質試料を濃縮した。タンパク質の純度をドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動(SDS-PAGE)と高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によって求めた。具体的には、HPLCを、0.2mL/minでPBSを流すMabPacサイズ排除カラムを用いるAgilent 1100シリーズ装置において行った。さらに特徴付けるために溶出時間が約225～240分の画分を収集した。
上記のように、生成された構築物は、SEQ ID NO:9または18に示したアミノ酸配列を有する抗CD19 scFvを含有した。CD19に対する2種類のCD19結合ドメインの結合親和性を、ヒトIgG1 Fcと融合した単量体CD19細胞外ドメインおよび二量体CD19細胞外ドメインを用いてSPRによって測定した。結合速度パラメータを、一般的に、以前に説明されたように(Estep et al. (2013) MAbs, 5(2): 270-78を参照されたい)ForteBio装置を用いて測定した。単量体CD19タンパク質を用いて測定した時に、SEQ ID NO:9の配列を有するCD19結合ドメインのKD値は7nMであり、SEQ ID NO:18の配列を有するCD19結合ドメインのKD値は11nMであった。二量体CD19タンパク質を用いて測定した時に、SEQ ID NO:9の配列を有するCD19結合ドメインのKD値は5nMであり、SEQ ID NO:18の配列を有するCD19結合ドメインのKD値は15nMであった。
実施例2.多重特異性結合タンパク質はCD19+標的細胞に対するT細胞細胞傷害性を誘導する
本実施例は、多重特異性結合タンパク質の細胞傷害活性について説明する。
多重特異性結合タンパク質およびBiTEタンパクのT細胞リダイレクション活性をKILR Raji Cell Modelを用いて評価した。簡単に言うと、panT細胞を、市販のキット(例えば、Easy Sep Human T Cell Enrichment Kit, StemCell Technologies)を用いた負の選択によって1人の健常ドナーに由来する初代ヒトPBMCから単離した。T細胞を拡大するために、10％血清と300IU/mL IL-2を加えたRPMI1640培地中でT細胞を維持した。血清を除去するために、収集したT細胞を2回洗浄した。
KILR Raji細胞は表面にCD19を発現し、標的細胞として使用した。標的細胞をオプソニン化するために、5％熱失活済み低IgG胎仔ウシ血清とペニシリン-ストレプトマイシン-グルタミンを加えたRPMI1640中で、それぞれの多重特異性結合タンパク質またはBiTE(表5を参照されたい)を標的細胞と37℃で30分間インキュベートした。前記タンパク質を10の異なる用量で段階希釈して添加し、それぞれの用量を二度繰り返して行った。ヒト血清アルブミンを、最終濃度15mg/mLで、ある試料の培地に添加した。選択タンパク質を、負の対照としてCD19陰性であるKILR SKOV3細胞も用いて評価した。
オプソニン化の後に、標的細胞をpanT細胞と10:1のエフェクター:標的(E:T)比で37℃で6時間インキュベートした。KILR Raji細胞が死滅すると、これらの細胞から標識ハウスキーピングタンパク質が培地に放出された。KILR検出試薬(DiscoverX)を添加することで標識ハウスキーピングタンパク質を定量した。全てのウェルに由来する発光シグナルをEnvisionプレートリーダーで読み取った。死滅パーセントを計算するために、自然放出対照および全溶解対照を各プレートに含めた。
以下の式:
死滅％=(試験タンパク質試料からの値-自然放出対照からの平均値)/(全溶解対照からの平均値-自然放出対照からの平均値)×100
を用いて死滅パーセントを発光シグナル値から計算した。GraphPad Prismソフトウェアを用いて用量反応曲線とフィッティングすることによって死滅パーセントからEC50値を計算した。
表6は、ヒト血清アルブミンの非存在下および存在下での、例示的な多重特異性結合タンパク質および対照薬である抗CD19 BiTEタンパク質を対象にしたT細胞リダイレクト死滅のEC50値を列挙する。CD19陰性KILR SKOV3細胞を用いて大量の死滅は観察されなかった。
（表６）多重特異性結合タンパク質の細胞傷害活性
Figure 2024016194000047
表6に示したように、構築物フォーマット、CD3結合ドメイン、HSA結合ドメイン、およびアッセイ培地中でのHSAの存在または非存在に関係なく、SEQ ID NO:9のアミノ酸配列を有する抗CD19 scFvを含有する多重特異性結合タンパク質は、SEQ ID NO:18のアミノ酸配列を有する抗CD19 scFvを含有するものより強い細胞傷害活性を示した。このデータから、CD19に対して高い結合親和性を有する、この抗CD19 scFvを含有する構築物は、低い結合親和性を有する他の抗CD19 scFvを含有する構築物よりも強い治療活性を示すと考えられる。
さらに、試験した多重特異性結合タンパク質は全て、HSAの非存在下では、HSAの存在下よりも低いEC50値を示した(すなわち、細胞傷害性を誘導する能力が強い)。理論に拘束されるつもりはないが、HSAが存在するとタンパク質複合体が変化すると思われる。これは、ブリナツモマブで観察されるような非特異的効果ではなく、HSA結合ドメインを含有する多重特異性結合タンパク質に特異的なものであった。HSAの存在下でのEC50値とHSAの非存在下でのEC50値の比は本明細書において「変化倍率」とも呼ばれ、多重特異性結合タンパク質の潜在的な治療活性に対するHSAの効果を評価するのに使用した。表6に示したように、CD19結合ドメインおよびCD3結合ドメインの両方のN末端側にHSA結合ドメインがある構築物フォーマット(すなわち、tAb0031、tAb0032、tAb0037、およびtAb0038)は、どのCD19結合ドメインを構築物に使用したかに関係なく他の構築物フォーマットよりも少ない変化倍率を示した。
さらに、同じCD19結合ドメイン、CD3結合ドメイン、およびHSA結合ドメインを有する構築物の中で、CD19:CD3:HSAフォーマット(すなわち、CD19結合ドメインがCD3結合ドメインのN末端側に配置され、CD3結合ドメインがHSA結合ドメインのN末端側に配置されている)の構築物、すなわち、tAb0027およびtAb0033はHSAの非存在下および存在下で最低のEC50値または二番目に低いEC50値を示した。
実施例3.CD19+標的細胞に対する多重特異性結合タンパク質の細胞傷害性
本実施例は、多重特異性結合タンパク質の細胞傷害活性を求めるための代替方法を提供する。
本明細書において開示される多重特異性結合タンパク質は、B細胞抗原陽性標的細胞に対するT細胞依存性細胞傷害性の媒介に関するインビトロアッセイにおいて評価することができる。例えば、本明細書において開示されるCD19結合多重特異性結合タンパク質は、CD19+標的細胞に対するT細胞依存性細胞傷害性の媒介に関するインビトロアッセイにおいて評価される。
蛍光標識CD19+MEC-1細胞(CD19+ヒト慢性B細胞白血病細胞株)を、CD19結合多重特異性結合タンパク質の存在下で、エフェクター細胞として、無作為ドナーの単離されたPBMCまたはCB15 T細胞(標準化されたT細胞株)とインキュベートする。加湿したインキュベーターの中で37℃で4時間インキュベートした後に、標的細胞から上清への蛍光色素放出を分光蛍光計で確かめる。CD19結合多重特異性結合タンパク質なしでインキュベートした標的細胞は負の対照として役立ち、インキュベーションの終わりにサポニンを添加することで完全に溶解した標的細胞は正の対照として役立つ。残存している標的生細胞の測定値に基づいて、以下の式:[1-(生存標的(試料)の数/生存標的(自然)の数]×100％に従って特異的細胞溶解のパーセントを計算することができる。シグモイド用量反応曲線およびEC50値を、GraphPadソフトウェアを用いて非線形回帰/4パラメータロジスティックフィット(4-parameter logistic fit)によって計算する。ある特定の多重特異性結合タンパク質濃度について得られた溶解値を用いて、Prismソフトウェアを用いて4パラメータロジスティックフィット分析によってシグモイド用量反応曲線を計算する。CD19結合多重特異性結合タンパク質によって誘導された標的細胞溶解率は、CD19結合ドメインまたはCD3結合ドメインを欠く類似の構築物によって誘導された標的細胞溶解率より高いと予想される。
または、多重特異性結合タンパク質が、腫瘍細胞を死滅させるようにT細胞を誘導する能力を測定するためにヒトT細胞依存性細胞傷害(TDCC)アッセイが用いられる(Nazarian et al. 2015, J. Biomol. Screen, 20:519-27)。このアッセイでは、T細胞と標的がん細胞株細胞が384ウェルプレートの中で10:1比で一緒に混合され、様々な量の多重特異性結合タンパク質が添加される。48時間後にT細胞が洗い流され、プレートには、T細胞によって死滅されなかった標的細胞が付着したままになる。残存している生細胞を定量するために、CellTiter-Glo(登録商標)Luminescent Cell Viability Assay(Promega)が用いられる。CD19結合多重特異性結合タンパク質によって誘導された、B細胞抗原を発現するがん細胞の死滅率は、CD19結合ドメインもしくはCD3結合ドメインのいずれかを欠く類似の構築物および/または他の負の対照分子によって誘導された死滅率よりも高いと考えられる。
実施例4.HSA結合ドメインを有する多重特異性結合タンパク質の薬物動態
本実施例は、多重特異性結合タンパク質の薬物動態を求めるように設計されている。
多重特異性結合タンパク質の血清排出時間を評価するために、薬物動態学的(PK)研究という面に関して、CD19に結合するドメイン、CD3に結合するドメイン、および血清アルブミンに結合するドメインを含有する多重特異性結合タンパク質をカニクイザルにおいて試験する。
多重特異性結合タンパク質を静脈内ボーラスまたは静脈内注入として投与する。多重特異性結合タンパク質を、0.5μg/kg～3μg/kg、6μg/kg、12μg/kg、および15μg/kgの用量直線的な薬物動態学的関連範囲で投与する。比較の目的で多重特異性結合タンパク質の血清中濃度を用量に標準化し、分子量に標準化する(nmolで表す)。
それぞれの多重特異性結合タンパク質について少なくとも2～3匹の動物からなる群を使用する。多重特異性結合タンパク質の血清中濃度を求めるために血液試料を収集し、血清を調製する。血清中の多重特異性結合タンパク質レベルをイムノアッセイを用いて測定する。このアッセイはCD19結合ドメインを介して多重特異性結合タンパク質を捕獲することによって行い、これに対して、多重特異性結合タンパク質のCD3結合ドメインに対して作られた抗体を検出に使用する。血清中濃度-時間プロファイルは、既知の分析方法、例えば、Ritschel W A and Kearns G L, 1999, IN: Handbook Of Basic Pharmacokinetics Including Clinical Applications, 5th edition, American Pharmaceutical Assoc., Washington, D.C.に記載の方法とソフトウェア、例えば、WinNonlinソフトウェア (WinNonlin(登録商標)Professional V. 3.1 WinNonlin(商標)Copyright 1998-1999. Pharsight Corporation. Mountain View, Calif.)を用いてPKパラメータを求めるのに用いられる。
または、血清アルブミン結合ドメインを含有する様々な多重特異性結合タンパク質の血清半減期と、CD19およびCD3に結合することができるが血清アルブミン結合ドメインを欠く照構築物の血清半減期を、対照構築物を与える別のカニクイザル群を実験に含めることによって比較する。対照構築物がサイズの点で多重特異性結合タンパク質と類似するように、さらなるドメインを含めることができる。
CD19に結合する多重特異性結合タンパク質の血清半減期は、CD19およびCD3に結合できるが血清アルブミン結合ドメインを欠く類似の構築物および/または他の負の対照分子と比較して有意に長いと予想される。
実施例5.フローサイトメトリーによる抗原親和性の決定
本実施例は、抗原に対する多重特異性結合タンパク質の親和性を求めるように設計されている。
様々な本明細書において開示される多重特異性結合タンパク質を、ヒトCD3+細胞および対応するB細胞表面抗原陽性細胞、例えば、ヒトCD19+細胞に対する結合親和性について試験する。多重特異性結合タンパク質を、カニクイザルCD3+細胞および対応するB細胞表面抗原陽性細胞、例えば、カニクイザルCD19+細胞に対する結合親和性についても試験する。
CD3+細胞およびCD19+細胞を多重特異性結合タンパク質の段階希釈液100μLとインキュベートする。FACS緩衝液で3回洗浄した後に、細胞を、同じ緩衝液に溶解した10μg/mLマウスモノクローナル抗体イディオタイプ抗体0.1mLと45分間氷上でインキュベートする。2回目の洗浄サイクルの後に、細胞を、以前と同じ条件下で15μg/mL FITC結合ヤギ抗マウスIgG抗体0.1mLとインキュベートする。対照として、細胞を抗His IgGとインキュベートした後に、多重特異性結合タンパク質なしでFITC結合ヤギ抗マウスIgG抗体とインキュベートする。次いで、細胞を再洗浄し、死細胞を排除するために、2μg/mLヨウ化プロピジウム(PI)を含有するFACS緩衝液0.2mLに再懸濁する。1×104個の生細胞の蛍光を、市販のフローサイトメーターおよびソフトウェアを用いて測定する。細胞試料の平均蛍光強度を、CXP software (Beckman-Coulter, Krefeld, Germany)またはIncyte software(Merck Millipore, Schwalbach, Germany)などのソフトウェアを用いて計算する。1部位結合のKD値を、標準化された蛍光強度値と、既知の計算式、例えば、GraphPad Prismソフトウェア(GraphPad Software, La Jolla Calif. USA)の中で供給される計算式を用いて計算することができる。CD3結合親和性と交差反応性を、CD3+ジャーカット細胞およびカニクイザルCD3+HSC-F細胞株に対する滴定およびフローサイトメトリー実験において評価する。CD19結合と交差反応性をヒトCD19+腫瘍細胞株において評価する。交差反応性のKD比は、組換えヒト抗原または組換えカニクイザル抗原のいずれかを発現するCHO細胞株に対して求めたKD値を用いて計算することができる。
実施例6.多重特異性結合タンパク質によって誘導されたサイトカイン産生
本実施例は、多重特異性結合タンパク質が免疫細胞からサイトカイン産生を誘導する能力を確かめるように設計されている。
CD19+B細胞などの標的細胞の存在下で本発明の多重特異性結合タンパク質、例えば、CD19に結合する多重特異性結合タンパク質によってT細胞が活性化されるという証拠を得るために、TNFαおよびインターフェロンγを対象にしたAlphaLISAアッセイ(Perkin Elmer)が用いられる。このアッセイのために、細胞傷害アッセイという名で説明されたように、初代ヒトT細胞と、B細胞表面抗原を発現するヒト腫瘍細胞を、CD19に結合する多重特異性結合タンパク質の存在下でインキュベートする。48時間インキュベートした後に、アッセイ上清の2マイクロリットルアリコートを製造業者の説明書に従って分析する。CD19に結合する多重特異性結合タンパク質によって誘導されたTNFαまたはインターフェロンγのレベルは、CD19結合ドメインもしくはCD3結合ドメインを欠く類似の構築物および/または他の負の対照分子によって誘導されたものより高いと考えられる。
実施例7.ヒトCD3εに結合するscFv変種の特定
本実施例は、ヒトCD3εに結合する、本明細書において開示される抗原結合部位の変種を特定するように設計されている。
ビオチン-CD3εおよびビオチン-HSAに対する親CD3ε結合構築物の結合特性を特徴付ける。抗CD3ε scFvファージライブラリーを構築するために重鎖CDR1、重鎖CDR2、重鎖CDR3、軽鎖CDR1、軽鎖CDR2、および軽鎖CDR3ドメインの一置換ライブラリーを用意する。変異誘発によって残基を一度に一つずつ変える。クローンを選択し、結合親和性を確かめるために、一置換ライブラリーをビオチン化ヒトCD3εに結合させ、洗浄し、溶出させ、計数する。ビオチン化カニクイザルCD3εを1回目の選択標的として使用し、2つの独立したライブラリーからのコンビナトリアルファージ結合の後に4時間洗浄する(約2×選択)。ビオチン化ヒトCD3εを2回目の選択標的として使用し、両ライブラリーの結合後に3時間洗浄する(<2×選択)。2回目の選択からのPCRedインサートをpcDNA3.4 His6発現ベクターにサブクローニングする。180個のクローンをつつき、DNAを精製し、配列決定し、トランスフェクションによってExpi293に導入する。解離定数(KD)、解離速度(kdまたはkoff)、および会合速度(kaまたはkon)などのパラメータをもっと正確に求めるために、ヒトCD3εに対して、ある範囲の親和性がある16個のクローンからなるパネルを選択する。
参照による組み入れ
上記または下記に関係なく、本明細書の本文全体を通して引用された刊行物および特許(全ての特許、特許出願、科学刊行物、製造業者の仕様書、説明書などを含む)は全て、全ての目的のために、その全体が参照により本明細書に組み入れられる。参照により組み入れられる実体が本明細書と矛盾するまたは本明細書と一致しない範囲では、本明細書が、このような実体に優先する。
均等物
本発明は、本発明の精神または必須の特徴から逸脱することなく他の特定の形で具体化され得る。従って、前述の態様は全ての点において例示だとみなされ、本明細書に記載の発明を限定するものとはみなされない。従って、本発明の範囲は、前述の説明ではなく添付の特許請求の範囲によって示される。特許請求の範囲の均等物の意味および範囲内にある全ての変更が本発明の範囲内にあると意図される。
配列情報
SEQUENCE LISTING
<110> CULLINAN ONCOLOGY, INC.
<120> MULTI-SPECIFIC BINDING PROTEINS AND METHODS OF USE THEREOF
<150> US 62/681,784
<151> 2018-06-07
<160> 407
<170> PatentIn version 3.5

<210> 1
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 1
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Ile Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Ser Lys Tyr Thr Glu Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Ser Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Thr Tyr Tyr Tyr Gly Pro Gln Leu Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 2
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 2
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Glu Thr Ser
20 25 30
Thr Gly Thr Thr Tyr Leu Asn Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Lys Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Leu Gln Leu
85 90 95
Leu Glu Asp Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110

<210> 3
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 3
Asp Tyr Ile Met His
1 5

<210> 4
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 4
Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Ser Lys Tyr Thr Glu Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly

<210> 5
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 5
Gly Thr Tyr Tyr Tyr Gly Pro Gln Leu Phe Asp Tyr
1 5 10

<210> 6
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 6
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Glu Thr Ser Thr Gly Thr Thr Tyr Leu Asn
1 5 10 15

<210> 7
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 7
Arg Val Ser Lys Arg Phe Ser
1 5

<210> 8
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 8
Leu Gln Leu Leu Glu Asp Pro Tyr Thr
1 5

<210> 9
<211> 248
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 9
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Ile Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Ser Lys Tyr Thr Glu Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Ser Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Thr Tyr Tyr Tyr Gly Pro Gln Leu Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro
130 135 140
Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys
145 150 155 160
Ser Ser Gln Ser Leu Glu Thr Ser Thr Gly Thr Thr Tyr Leu Asn Trp
165 170 175
Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Val
180 185 190
Ser Lys Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser
195 200 205
Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val
210 215 220
Gly Val Tyr Tyr Cys Leu Gln Leu Leu Glu Asp Pro Tyr Thr Phe Gly
225 230 235 240
Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
245

<210> 10
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 10
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ala
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Met Glu Leu Trp Ser Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 11
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 11
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr
35 40 45
Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu
65 70 75 80
Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Val Tyr Pro Phe Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105

<210> 12
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 12
Thr Ser Gly Met Gly Val Gly
1 5

<210> 13
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 13
His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ala Leu Lys Ser
1 5 10 15

<210> 14
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 14
Met Glu Leu Trp Ser Tyr Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10

<210> 15
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 15
Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met His
1 5 10

<210> 16
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 16
Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser
1 5

<210> 17
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 17
Phe Gln Gly Ser Val Tyr Pro Phe Thr
1 5

<210> 18
<211> 242
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 18
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ala
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Met Glu Leu Trp Ser Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala
130 135 140
Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Ser Ala
145 150 155 160
Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
165 170 175
Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Ile
180 185 190
Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
195 200 205
Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Phe Gln
210 215 220
Gly Ser Val Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile
225 230 235 240
Lys Arg

<210> 19
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 19
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Ser Ser Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Thr Tyr Tyr Tyr Gly Thr Arg Val Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 20
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 20
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Gln Asn Val
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Met Ser Asn Leu Asn Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile
65 70 75 80
Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Met Gln His
85 90 95
Leu Glu Tyr Pro Ile Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110

<210> 21
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 21
Ser Tyr Val Met His
1 5

<210> 22
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 22
Trp Ile Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr
1 5 10

<210> 23
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 23
Gly Thr Tyr Tyr Tyr Gly Thr Arg Val Phe Asp Tyr
1 5 10

<210> 24
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 24
Arg Ser Ser Lys Ser Leu Gln Asn Val Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Tyr
1 5 10 15

<210> 25
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 25
Arg Met Ser Asn Leu Asn Ser
1 5

<210> 26
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 26
Met Gln His Leu Glu Tyr Pro Ile Thr
1 5

<210> 27
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 27
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gln Ile Trp Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Glu Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Ala Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Glu Thr Thr Thr Val Gly Arg Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 28
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 28
Asp Ile Leu Leu Thr Gln Thr Pro Ala Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Arg Ala Thr Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp
20 25 30
Gly Asp Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Ile Pro Gly Gln Pro Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Val Ser Gly Ile Pro Pro
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His
65 70 75 80
Pro Val Glu Lys Val Asp Ala Ala Thr Tyr His Cys Gln Gln Ser Thr
85 90 95
Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110

<210> 29
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 29
Ser Tyr Trp Met Asn
1 5

<210> 30
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 30
Gln Ile Trp Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly

<210> 31
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 31
Arg Glu Thr Thr Thr Val Gly Arg Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr
1 5 10 15

<210> 32
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 32
Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp Gly Asp Ser Tyr Leu Asn
1 5 10 15

<210> 33
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 33
Asp Ala Ser Asn Leu Val Ser
1 5

<210> 34
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 34
Gln Gln Ser Thr Glu Asp Pro Trp Thr
1 5

<210> 35
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 35
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gln Ile Trp Pro Gly Asp Gly Asp Thr Asn Tyr Asn Gly Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Ala Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Phe Tyr Ser Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Glu Thr Thr Thr Val Gly Arg Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp
100 105 110
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 36
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 36
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Asp Tyr Asp
20 25 30
Gly Asp Ser Tyr Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Ile Pro Gly Lys Ala Pro
35 40 45
Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Leu Val Ser Gly Ile Pro Pro
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Phe Thr Ile Ser
65 70 75 80
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Ile Ala Thr Tyr His Cys Gln Gln Ser Thr
85 90 95
Glu Asp Pro Trp Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Gln Ile Lys Arg
100 105 110

<210> 37
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 37
Gln Val Gln Leu Glu Gln Pro Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Asn
20 25 30
Trp Met His Trp Val Lys Gln Thr Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Asp Gly Lys Ala Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Val Ser Asp Leu Thr Ala Glu Asp Ser Ala Thr Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ser Asn Pro Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 38
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 38
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Ala Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Lys Ala Thr Met Thr Cys Ser Ala Ser Ser Gly Val Asn Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr
35 40 45
Asp Thr Asp Lys Thr Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Arg Gly Ser Tyr Thr Phe Gly
85 90 95
Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100

<210> 39
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 39
Ser Asn Trp Met His
1 5

<210> 40
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 40
Glu Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn
1 5 10

<210> 41
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 41
Gly Ser Asn Pro Tyr Tyr Tyr Ala Met Asp Tyr
1 5 10

<210> 42
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 42
Ser Ala Ser Ser Gly Val Asn Tyr Met His
1 5 10

<210> 43
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 43
Asp Thr Asp Lys Thr Ala Ser
1 5

<210> 44
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 44
His Gln Arg Gly Ser Tyr Thr
1 5

<210> 45
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 45
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Asp Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Arg Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg His Val Thr Met Ile Trp Gly Val Ile Ile Asp Phe Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 46
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 46
Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105

<210> 47
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 47
Ser Ser Trp Ile Gly
1 5

<210> 48
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 48
Ile Ile Tyr Pro Asp Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln
1 5 10 15
Gly

<210> 49
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 49
His Val Thr Met Ile Trp Gly Val Ile Ile Asp Phe
1 5 10

<210> 50
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 50
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala Leu Ala
1 5 10

<210> 51
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 51
Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser
1 5

<210> 52
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 52
Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Phe Thr
1 5

<210> 53
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 53
Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105

<210> 54
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 54
Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Tyr Thr
1 5

<210> 55
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 55
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Asp Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Thr Asn Tyr Ala Gln Gln Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Ala Val Ala Ala Asp Trp Leu Asp Pro Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115

<210> 56
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 56
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Arg
85 90 95
Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105

<210> 57
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 57
Ser Tyr Ala Ile Ser
1 5

<210> 58
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 58
Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Thr Asn Tyr Ala Gln Gln Phe Gln
1 5 10 15
Gly

<210> 59
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 59
Glu Ala Val Ala Ala Asp Trp Leu Asp Pro
1 5 10

<210> 60
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 60
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10

<210> 61
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 61
Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr
1 5

<210> 62
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 62
Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Arg Phe Thr
1 5

<210> 63
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 63
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gln Gly Tyr Ser Ser Gly Trp Asp Ser Tyr Tyr Gly Met Gly
100 105 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 64
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 64
Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105

<210> 65
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 65
Ser Tyr Trp Ile Ala
1 5

<210> 66
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 66
Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe Gln
1 5 10 15
Gly

<210> 67
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 67
Gln Gly Tyr Ser Ser Gly Trp Asp Ser Tyr Tyr Gly Met Gly Val
1 5 10 15

<210> 68
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 68
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Thr Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Ile Pro Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Ser Gly Gly Ser Ala Asp Tyr Ser Tyr Gly Met Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Ala Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 69
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 69
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Lys Arg Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105

<210> 70
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 70
Ser Tyr Thr Ile Asn
1 5

<210> 71
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 71
Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Ile Pro Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly

<210> 72
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 72
Ala Ser Gly Gly Ser Ala Asp Tyr Ser Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10

<210> 73
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 73
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala
1 5 10

<210> 74
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 74
Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5

<210> 75
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 75
Gln Gln Tyr Lys Arg Tyr Pro Tyr Thr
1 5

<210> 76
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 76
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Asn Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Val Ser Met Ile Trp Gly Val Ile Met Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 77
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 77
Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105

<210> 78
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 78
Ser Tyr Trp Ile Gly
1 5

<210> 79
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 79
Gly Val Ser Met Ile Trp Gly Val Ile Met Asp Val
1 5 10

<210> 80
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 80
Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Trp Thr
1 5

<210> 81
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 81
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Gln Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Ile Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Gly Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gln Gly Tyr Ser Ser Gly Trp Arg Ser Tyr Tyr Gly Met Gly
100 105 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 82
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 82
Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro His
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105

<210> 83
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 83
Asn Tyr Trp Ile Ala
1 5

<210> 84
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 84
Gln Gly Tyr Ser Ser Gly Trp Arg Ser Tyr Tyr Gly Met Gly Val
1 5 10 15

<210> 85
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 85
Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro His Thr
1 5

<210> 86
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 86
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Val Ser Gly Ile Tyr Asn Leu His Gly Phe Asp Ile Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 87
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 87
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Arg Phe Gly Ser Pro
85 90 95
Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105

<210> 88
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 88
Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr Trp
1 5

<210> 89
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 89
Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr
1 5

<210> 90
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 90
Ala Arg Gly Val Ser Gly Ile Tyr Asn Leu His Gly Phe Asp Ile
1 5 10 15

<210> 91
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 91
Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
1 5

<210> 92
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 92
Ala Ala Ser
1

<210> 93
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 93
Gln Gln Gly Arg Phe Gly Ser Pro Phe Thr
1 5 10

<210> 94
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 94
Gln Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Tyr Tyr Ser Arg Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115

<210> 95
<211> 113
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 95
Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu
85 90 95
Ser Ala Gly Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser
100 105 110
Arg

<210> 96
<211> 249
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 96
Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asp Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu
85 90 95
Ser Ala Gly Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser
100 105 110
Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Leu Glu Met Ala Gln Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr
180 185 190
Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys
195 200 205
Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala
210 215 220
Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr Tyr Tyr Ser Arg Leu Asp Tyr Trp Gly
225 230 235 240
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245

<210> 97
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 97
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asp Leu Glu Asn Ala Asn Thr Ile Tyr Asp Ala Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Ala Tyr Gly Arg Tyr Phe Tyr Asp Val Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115

<210> 98
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 98
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ala
20 25 30
Arg Thr Gly Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln
85 90 95
Ser Tyr Ser Arg Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110

<210> 99
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 99
Phe Asn Ile Lys Asp Tyr Tyr Met His
1 5

<210> 100
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 100
Trp Ile Asp Leu Glu Asn Ala Asn Thr Ile Tyr Asp Ala Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly

<210> 101
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 101
Ala Arg Asp Ala Tyr Gly Arg Tyr Phe Tyr Asp Val
1 5 10

<210> 102
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 102
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ala Arg Thr Gly Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Ala

<210> 103
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 103
Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser
1 5

<210> 104
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 104
Lys Gln Ser Tyr Ser Arg Arg Thr
1 5

<210> 105
<211> 251
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 105
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ala
20 25 30
Arg Thr Gly Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln
85 90 95
Ser Tyr Ser Arg Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys
130 135 140
Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn
145 150 155 160
Ile Lys Asp Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg
165 170 175
Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Asp Leu Glu Asn Ala Asn Thr Ile Tyr
180 185 190
Asp Ala Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala
195 200 205
Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala
210 215 220
Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Ala Tyr Gly Arg Tyr Phe Tyr Asp Val
225 230 235 240
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245 250

<210> 106
<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 106
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr
20 25 30
Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125

<210> 107
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 107
Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly
20 25 30
Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly
35 40 45
Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn
85 90 95
Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105

<210> 108
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 108
Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Ile Asn
1 5 10

<210> 109
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 109
Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Gln
1 5 10 15
Val Lys

<210> 110
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 110
His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr
1 5 10

<210> 111
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 111
Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn
1 5 10

<210> 112
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 112
Gly Thr Lys Phe Leu Val Pro
1 5

<210> 113
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 113
Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val
1 5

<210> 114
<211> 249
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 114
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr
20 25 30
Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val
130 135 140
Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu
145 150 155 160
Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn
165 170 175
Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly
180 185 190
Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu
195 200 205
Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp
210 215 220
Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe
225 230 235 240
Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
245

<210> 115
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 115
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asp Leu Glu Asn Ala Asn Thr Ile Tyr Asp Ala Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Ser Tyr Gly Arg Tyr Phe Tyr Asp Val Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115

<210> 116
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 116
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Arg Thr Gly Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln
85 90 95
Ser Tyr Ser Arg Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110

<210> 117
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 117
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asp Leu Glu Asn Ala Asn Thr Ile Tyr Asp Ala Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Val Tyr Gly Arg Tyr Phe Tyr Asp Leu Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115

<210> 118
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 118
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Glu Ser
20 25 30
Arg Thr Gly Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln
85 90 95
Ser Tyr Ser Arg Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110

<210> 119
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 119
Asp Ile Lys Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr
20 25 30
Thr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Thr Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Tyr Asp Asp His Tyr Cys Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Val Glu
115 120

<210> 120
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 120
Val Asp Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser
1 5 10 15
Pro Gly Glu Lys Val Thr Met Thr Cys Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser
20 25 30
Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp
35 40 45
Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Val Ala Ser Gly Val Pro Tyr Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu
65 70 75 80
Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro
85 90 95
Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105

<210> 121
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 121
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115

<210> 122
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 122
Ser Phe Gly Met Ser
1 5

<210> 123
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 123
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe Gly Met Ser
1 5 10

<210> 124
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 124
Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu
1 5 10

<210> 125
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 125
Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly

<210> 126
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 126
Gly Gly Ser Leu Ser Arg
1 5

<210> 127
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 127
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Phe
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Pro Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Gln Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115

<210> 128
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 128
Gly Phe Thr Phe Arg Ser Phe Gly Met Ser
1 5 10

<210> 129
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 129
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Pro Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Gln Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115

<210> 130
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 130
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Phe
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Gln Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115

<210> 131
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 131
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Phe
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115

<210> 132
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 132
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Phe
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115

<210> 133
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 133
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115

<210> 134
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 134
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115

<210> 135
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 135
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Phe
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115

<210> 136
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 136
Ala Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Phe
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Glu Pro Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Gln Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115

<210> 137
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 137
Ala Val Gln Leu Val Asp Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Gly Ser Phe
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Tyr Pro Gly Lys Glu Pro Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Asn Gly Arg Gly Asp Asp Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ser Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Glu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Ile Gly Arg Ser Val Ser Arg Ser Arg Thr Gln Gly Thr Gln Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115

<210> 138
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 138
Gly Phe Ser Phe Gly Ser Phe Gly Met Ser
1 5 10

<210> 139
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 139
Ser Ile Asn Gly Arg Gly Asp Asp Thr Arg
1 5 10

<210> 140
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 140
Ser Ile Asn Gly Arg Gly Asp Asp Thr Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly

<210> 141
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 141
Gly Arg Ser Val Ser Arg Ser
1 5

<210> 142
<211> 114
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 142
Ala Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Phe
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Asp Gln Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Ala Asp Ser Ser Thr Lys Asn Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Lys Met Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Ile Gly Arg Gly Ser Pro Ser Ser Pro Gly Thr Gln Val Thr Val
100 105 110
Ser Ser

<210> 143
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 143
Ala Ile Ser Ala Asp Ser Ser Thr Lys Asn
1 5 10

<210> 144
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 144
Ala Ile Ser Ala Asp Ser Ser Thr Lys Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly

<210> 145
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 145
Gly Arg Gly Ser Pro
1 5

<210> 146
<211> 114
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 146
Gln Val Gln Leu Ala Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Gly Ser Phe
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Ala Asp Ser Ser Asp Lys Arg Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Lys Met Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Glu Met Asn Ser Leu Lys Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Ile Gly Arg Gly Ser Pro Ala Ser Gln Gly Thr Gln Val Thr Val
100 105 110
Ser Ser

<210> 147
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 147
Gly Phe Thr Phe Gly Ser Phe Gly Met Ser
1 5 10

<210> 148
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 148
Ala Ile Ser Ala Asp Ser Ser Asp Lys Arg
1 5 10

<210> 149
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 149
Ala Ile Ser Ala Asp Ser Ser Asp Lys Arg Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly

<210> 150
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 150
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Trp Met Tyr Trp Val Arg Val Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Arg Ile
35 40 45
Ser Arg Asp Ile Ser Thr Gly Gly Gly Tyr Ser Tyr Tyr Ala Asp Ser
50 55 60
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Lys Asp Arg Glu Ala Gln Val Asp Thr Leu Asp Phe Asp Tyr
100 105 110
Arg Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 151
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 151
Asn Tyr Trp Met Tyr
1 5

<210> 152
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 152
Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr Trp Met Tyr
1 5 10

<210> 153
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 153
Arg Asp Ile Ser Thr Gly Gly Gly Tyr Ser Tyr
1 5 10

<210> 154
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 154
Arg Asp Ile Ser Thr Gly Gly Gly Tyr Ser Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
1 5 10 15
Lys Gly

<210> 155
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 155
Asp Arg Glu Ala Gln Val Asp Thr Leu Asp Phe Asp Tyr
1 5 10

<210> 156
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 156
Ala Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Gly Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ala Cys Ala Ala Ser Glu Arg Ile Phe Asp Leu Asn
20 25 30
Leu Met Gly Trp Tyr Arg Gln Gly Pro Gly Asn Glu Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Thr Cys Ile Thr Val Gly Asp Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Met Asp Tyr Thr Lys Gln Thr Val Tyr
65 70 75 80
Leu His Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Gly Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Lys Ile Arg Arg Thr Trp His Ser Glu Leu Trp Gly Gln Gly Thr Gln
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115

<210> 157
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 157
Leu Asn Leu Met Gly
1 5

<210> 158
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 158
Ser Glu Arg Ile Phe Asp Leu Asn Leu Met Gly
1 5 10

<210> 159
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 159
Thr Cys Ile Thr Val Gly Asp Ser Thr Asn
1 5 10

<210> 160
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 160
Thr Cys Ile Thr Val Gly Asp Ser Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly

<210> 161
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 161
Arg Arg Thr Trp His Ser Glu Leu
1 5

<210> 162
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 162
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Glu Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ala Cys Ala Ala Ser Glu Arg Ile Trp Asp Ile Asn
20 25 30
Leu Leu Gly Trp Tyr Arg Gln Gly Pro Gly Asn Glu Arg Glu Leu Val
35 40 45
Ala Thr Ile Thr Val Gly Asp Ser Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Tyr Asp Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Gly Leu Tyr Tyr Cys Lys
85 90 95
Ile Arg Arg Thr Trp His Ser Glu Leu Trp Gly Gln Gly Thr Gln Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115

<210> 163
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 163
Ile Asn Leu Leu Gly
1 5

<210> 164
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 164
Ser Glu Arg Ile Trp Asp Ile Asn Leu Leu Gly
1 5 10

<210> 165
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 165
Thr Ile Thr Val Gly Asp Ser Thr Ser
1 5

<210> 166
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 166
Thr Ile Thr Val Gly Asp Ser Thr Ser Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15

<210> 167
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 167
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Asn
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser Ala
115

<210> 168
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 168
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Arg Ser Phe
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Pro Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser Ala
115

<210> 169
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 169
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Lys
100 105 110
Val Ser Ser Ala
115

<210> 170
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 170
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Asn
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115

<210> 171
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 171
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Asn
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser Ala
115

<210> 172
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 172
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Asn
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser Ala Ala
115

<210> 173
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 173
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Asn
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser Ala Ala Ala
115

<210> 174
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 174
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Asn
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser Gly
115

<210> 175
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 175
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Asn
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser Gly Gly
115

<210> 176
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 176
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Asn
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser Gly Gly Gly
115

<210> 177
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 177
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Val Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115

<210> 178
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 178
Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe Gly Met Ser
1 5 10

<210> 179
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 179
Ser Ile Ser Gly Ser Gly Arg Asp Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys
1 5 10 15

<210> 180
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 180
Gly Gly Ser Leu Ser Val
1 5

<210> 181
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 181
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Phe
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115

<210> 182
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 182
Gly Phe Thr Phe Ser Arg Phe Gly Met Ser
1 5 10

<210> 183
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 183
Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys
1 5 10 15

<210> 184
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 184
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Phe
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Thr Asp Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115

<210> 185
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 185
Ser Ile Ser Gly Ser Gly Thr Asp Thr Leu Tyr Ala Glu Ser Val Lys
1 5 10 15

<210> 186
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 186
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asp Leu Glu Asn Ala Asn Thr Ile Tyr Asp Ala Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Ala Tyr Gly Gly Tyr Phe Tyr Asp Val Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115

<210> 187
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 187
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Arg Thr Gly Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln
85 90 95
Ser Tyr Ser Arg Arg Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110

<210> 188
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 188
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asp Leu Glu Asn Gly Asn Thr Ile Tyr Asp Ala Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Gly Tyr Gly Arg Tyr Phe Tyr Asp Val Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115

<210> 189
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 189
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln
85 90 95
Ser Tyr Ser Arg Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110

<210> 190
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 190
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asp Leu Glu Asn Ala Asn Thr Ile Tyr Asp Ala Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Val Tyr Gly Arg Tyr Leu Tyr Asp Val Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115

<210> 191
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 191
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Asn
20 25 30
Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln
85 90 95
Ser Tyr Ser Arg Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110

<210> 192
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 192
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asp Leu Glu Asn Gly Asn Thr Ile Tyr Asp Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Ala Tyr Gly Arg Tyr Phe Tyr Asp Val Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115

<210> 193
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 193
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln
85 90 95
Ser Tyr Ser Arg Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110

<210> 194
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 194
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asp Leu Glu Glu Gly Asn Thr Ile Tyr Asp Ala Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Ala Tyr Gly Arg Tyr Phe Tyr Asp Val Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115

<210> 195
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 195
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Gly
20 25 30
Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Thr Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln
85 90 95
Ser Tyr Ser Arg Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110

<210> 196
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 196
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asp Leu Glu Asn Ala Asn Thr Ile Tyr Asp Ala Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Asn Tyr Gly Gly Tyr Phe Tyr Asp Val Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115

<210> 197
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 197
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Pro Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln
85 90 95
Ser Tyr Ser Arg Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110

<210> 198
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 198
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asp Leu Glu Asn Gly Asn Thr Ile Tyr Asp Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Gly Tyr Gly Arg Tyr Phe Tyr Asp Val Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115

<210> 199
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 199
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln
85 90 95
Ser Tyr Ser Leu Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110

<210> 200
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 200
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asp Leu Glu Asn Gly Asn Thr Ile Tyr Asp Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Gly Tyr Gly Arg Tyr Phe Phe Asp Val Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115

<210> 201
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 201
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln
85 90 95
Ser Tyr Asn Leu Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110

<210> 202
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 202
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asp Leu Glu Asn Gly Asn Thr Ile Tyr Asp Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Gly Tyr Gly Arg Tyr Phe Tyr Asp Val Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115

<210> 203
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 203
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln
85 90 95
Ser Tyr Phe Arg Arg Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110

<210> 204
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 204
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asp Leu Glu Asn Gly Asn Thr Ile Tyr Asp Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Gly Tyr Gly Arg Tyr Tyr Tyr Asp Val Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115

<210> 205
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 205
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln
85 90 95
Ser Tyr Asn Leu Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110

<210> 206
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 206
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asp Leu Glu Asn Gly Asn Thr Ile Tyr Gln Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Gly Tyr Gly Arg Tyr Phe Tyr Asp Val Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115

<210> 207
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 207
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln
85 90 95
Ser Tyr Ser Leu Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110

<210> 208
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 208
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asp Leu Glu Asn Gly Asn Thr Ile Tyr Asp Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Gly Tyr Gly Arg Tyr Phe Tyr Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115

<210> 209
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 209
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Glu Ser
20 25 30
Arg Thr Gly Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln
85 90 95
Ser Tyr Ser Leu Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110

<210> 210
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 210
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Ala Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Tyr Leu Ser Gln Ile Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115

<210> 211
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 211
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Arg Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Glu Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu
85 90 95
Arg Ala Gly Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105 110

<210> 212
<211> 249
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 212
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Ala Ala Pro Gly Gln
1 5 10 15
Lys Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Asn Asn
20 25 30
Tyr Val Ser Trp Tyr Arg Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Glu Asn Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Thr Leu Gly Ile Thr Gly Leu Gln
65 70 75 80
Thr Gly Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gly Thr Trp Asp Ser Ser Leu
85 90 95
Arg Ala Gly Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Ser
100 105 110
Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Leu Glu Met Ala Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ser Gly Ile Ser Ala Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr
180 185 190
Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys
195 200 205
Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala
210 215 220
Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Tyr Tyr Leu Ser Gln Ile Asp Ser Trp Gly
225 230 235 240
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245

<210> 213
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 213
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Gln Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Leu Val Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Ile Tyr Ala Glu Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Asp Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Gly Ile Tyr Ser Arg Pro Leu Gly Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115

<210> 214
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 214
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn
20 25 30
Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ser Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu
85 90 95
Asn Gly His Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110

<210> 215
<211> 251
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 215
Gln Ser Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn
20 25 30
Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ser Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu
85 90 95
Asn Gly His Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly
100 105 110
Ser Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Leu Glu Met Ala Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val
130 135 140
Lys Lys Pro Gly Ala Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr
145 150 155 160
Thr Phe Thr Asp Tyr Tyr Met His Trp Val Gln Gln Ala Pro Gly Lys
165 170 175
Gly Leu Glu Trp Met Gly Leu Val Asp Pro Glu Asp Gly Glu Thr Ile
180 185 190
Tyr Ala Glu Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser
195 200 205
Thr Asp Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr
210 215 220
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Thr Gly Ile Tyr Ser Arg Pro Leu Gly Tyr
225 230 235 240
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245 250

<210> 216
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 216
Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser Asp Gly Lys His Phe Trp Gln Gln Tyr Asp Ala Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 217
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 217
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser His
20 25 30
Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ser Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu
85 90 95
Asn Gly Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105 110

<210> 218
<211> 253
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 218
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser His
20 25 30
Thr Val Asn Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ser Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu
85 90 95
Asn Gly Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Ser
100 105 110
Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Leu Glu Met Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Thr Gly Gly Gly Leu Val
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Phe Ser Ser Tyr Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr
180 185 190
Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys
195 200 205
Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala
210 215 220
Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Ser Asp Gly Lys His Phe Trp Gln Gln Tyr
225 230 235 240
Asp Ala Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245 250

<210> 219
<211> 114
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 219
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Met Asn Ile Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
100 105 110
Ser Ser

<210> 220
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 220
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Tyr Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Thr Asn Ser
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Leu
35 40 45
His Ala Ala Ser Arg Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Phe Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Leu Gly Thr Pro Tyr
85 90 95
Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105

<210> 221
<211> 243
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 221
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Tyr Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Thr Asn Ser
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Leu
35 40 45
His Ala Ala Ser Arg Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Phe Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Leu Gly Thr Pro Tyr
85 90 95
Ser Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Ser Arg Gly Gly
100 105 110
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu Glu Met
115 120 125
Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly
130 135 140
Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser
145 150 155 160
Asn Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
165 170 175
Val Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
180 185 190
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu
195 200 205
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
210 215 220
Cys Ala Arg Met Asn Ile Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
225 230 235 240
Val Ser Ser

<210> 222
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 222
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Arg Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Thr Ile Ser Cys Lys Gly Ser Glu Tyr Ser Phe Ala Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Thr Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly His Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Pro Phe Gln Tyr Asp Tyr Gly Gly Tyr Ser Asp Ala Phe Asp
100 105 110
Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 223
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 223
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Phe
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Val Ser Thr Leu Glu Arg Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Glu Ser Tyr Ile Ile Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105

<210> 224
<211> 253
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 224
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Arg Phe
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Val Ser Thr Leu Glu Arg Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Glu Ser Tyr Ile Ile Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Ser Arg Gly Gly
100 105 110
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu Glu Met
115 120 125
Ala Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Arg Pro Gly
130 135 140
Glu Ser Leu Thr Ile Ser Cys Lys Gly Ser Glu Tyr Ser Phe Ala Ser
145 150 155 160
Tyr Trp Ile Thr Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
165 170 175
Met Gly Arg Ile Asp Pro Ser Asp Ser Tyr Thr Asn Tyr Ser Pro Ser
180 185 190
Phe Gln Gly His Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala
195 200 205
Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr
210 215 220
Cys Ala Arg Pro Phe Gln Tyr Asp Tyr Gly Gly Tyr Ser Asp Ala Phe
225 230 235 240
Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
245 250

<210> 225
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 225
Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Ala Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Glu Thr Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Ser Val Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Val Gly Thr Pro Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Asp Arg Val Thr Ile Thr Ala Val Glu Ser Thr Phe Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Gly Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Tyr Arg Asp Tyr Met Asp Val Trp Gly Arg Gly Thr
100 105 110
Thr Val Thr Val Ser Ser
115

<210> 226
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 226
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser
20 25 30
Asn Gly Phe Asn Ser Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile His Leu Gly Ser Asp Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Ile Tyr Tyr Cys Met Gln Ser
85 90 95
Leu Gln Ile Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110

<210> 227
<211> 251
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 227
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asp Ser
20 25 30
Asn Gly Phe Asn Ser Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile His Leu Gly Ser Asp Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Ile Tyr Tyr Cys Met Gln Ser
85 90 95
Leu Gln Ile Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Ser Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
115 120 125
Ser Leu Glu Met Ala Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val
130 135 140
Lys Lys Ala Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Glu Thr Ser Gly Gly
145 150 155 160
Thr Phe Ser Ser Ser Ser Val Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln
165 170 175
Gly Leu Glu Trp Met Gly Gly Ile Ile Pro Ile Val Gly Thr Pro Asn
180 185 190
Tyr Ala Gln Lys Phe Gln Asp Arg Val Thr Ile Thr Ala Val Glu Ser
195 200 205
Thr Phe Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Gly Leu Arg Ser Glu Asp Thr
210 215 220
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Gly Tyr Arg Asp Tyr Met Asp Val
225 230 235 240
Trp Gly Arg Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
245 250

<210> 228
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 228
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Ile Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Gly Phe Gly Ala Glu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115

<210> 229
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 229
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn
20 25 30
Tyr Val Tyr Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Arg Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu
85 90 95
Ser Gly Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105 110

<210> 230
<211> 249
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 230
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Ser Asn
20 25 30
Tyr Val Tyr Trp Tyr Gln Gln Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Arg Asn Asn Gln Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Arg
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu
85 90 95
Ser Gly Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Ser
100 105 110
Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Leu Glu Met Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Ile
130 135 140
Gln Pro Gly Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
145 150 155 160
Val Ser Ser Asn Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Val Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala
180 185 190
Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn
195 200 205
Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val
210 215 220
Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Gly Phe Gly Ala Glu Phe Asp Tyr Trp Gly
225 230 235 240
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245

<210> 231
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 231
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Ile Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Gly Ile Ser Asp Asp Tyr Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Asp Asn
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 232
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 232
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Asp Lys Leu Gly Asp Lys Tyr Ala
20 25 30
Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Gln Asp Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ala Trp Asp Ser Ser Thr Glu Asp
85 90 95
Val Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105

<210> 233
<211> 252
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 233
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ser Pro Gly Gln
1 5 10 15
Thr Ala Ser Ile Thr Cys Ser Gly Asp Lys Leu Gly Asp Lys Tyr Ala
20 25 30
Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Gln Asp Asn Lys Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Gly Thr Gln Ala Met
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Ala Trp Asp Ser Ser Thr Glu Asp
85 90 95
Val Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Ser Arg Gly Gly
100 105 110
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu Glu Met
115 120 125
Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Ile Gln Pro Gly
130 135 140
Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser
145 150 155 160
Asn Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
165 170 175
Val Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
180 185 190
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
195 200 205
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
210 215 220
Ala Arg Gly Gly Ile Ser Asp Asp Tyr Tyr Gly Ser Gly Ser Tyr Asp
225 230 235 240
Asn Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245 250

<210> 234
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 234
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser Asn
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Glu Arg Gly Met Gly Tyr Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Met Val Thr Val Ser Ser
115

<210> 235
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 235
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105

<210> 236
<211> 247
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 236
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Ser Arg Gly Gly
100 105 110
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu Glu Met
115 120 125
Ala Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly
130 135 140
Gly Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Val Ser Ser
145 150 155 160
Asn Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
165 170 175
Val Ser Val Ile Tyr Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
180 185 190
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
195 200 205
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
210 215 220
Ala Arg Glu Arg Gly Met Gly Tyr Ala Phe Asp Ile Trp Gly Gln Gly
225 230 235 240
Thr Met Val Thr Val Ser Ser
245

<210> 237
<211> 114
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 237
Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Val Ser Gly Val Ser Met Ser Glu Asn
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Arg Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Cys Ala His Tyr Thr Gly Asp Thr His Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Gly Arg Val Thr Ile Ser Leu Asp Thr Ser Met Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Arg Leu Asn Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Ser Tyr His Pro Phe Asn Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
100 105 110
Ser Ser

<210> 238
<211> 104
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 238
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Gly Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Pro Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Asn Ser Leu Phe Gly
85 90 95
Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100

<210> 239
<211> 240
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 239
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Gly Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Pro Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Asn Ser Leu Phe Gly
85 90 95
Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Ser Arg Gly Gly Gly Gly Ser
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu Glu Met Ala Gln Leu
115 120 125
Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu Thr Leu
130 135 140
Ser Leu Thr Cys Ser Val Ser Gly Val Ser Met Ser Glu Asn Tyr Trp
145 150 155 160
Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Arg Leu Glu Trp Ile Gly Cys
165 170 175
Ala His Tyr Thr Gly Asp Thr His Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Gly Arg
180 185 190
Val Thr Ile Ser Leu Asp Thr Ser Met Asn Gln Phe Ser Leu Arg Leu
195 200 205
Asn Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Ser Tyr
210 215 220
His Pro Phe Asn Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
225 230 235 240

<210> 240
<211> 126
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 240
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Arg Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Phe Asn Asp Phe
20 25 30
Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asp Gly Lys Thr Arg Tyr Ala Glu Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Leu Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Asp Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Gly Gly Leu Thr Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Thr Asp Trp Gly Tyr Ser Ser Ser Leu Arg Glu Glu Asp Ile Trp
100 105 110
Tyr Asp Cys Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125

<210> 241
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 241
Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Thr Lys
20 25 30
Thr Val Asn Trp Tyr Gln Val Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ser Asn Tyr Arg Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln
65 70 75 80
Ser Asp Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Asp Asp Ser Leu
85 90 95
Asp Gly Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105 110

<210> 242
<211> 258
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 242
Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Ala Ser Gly Thr Pro Gly Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Ile Gly Thr Lys
20 25 30
Thr Val Asn Trp Tyr Gln Val Leu Pro Gly Thr Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Ser Asn Tyr Arg Arg Pro Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln
65 70 75 80
Ser Asp Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Asp Asp Ser Leu
85 90 95
Asp Gly Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Ser
100 105 110
Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Leu Glu Met Ala Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Arg
130 135 140
Arg Pro Gly Ala Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr
145 150 155 160
Phe Asn Asp Phe Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Met Gly Arg Ile Asp Pro Glu Asp Gly Lys Thr Arg Tyr
180 185 190
Ala Glu Lys Phe Gln Gly Arg Leu Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr
195 200 205
Asp Thr Leu Tyr Met Gln Leu Gly Gly Leu Thr Ser Asp Asp Thr Ala
210 215 220
Val Tyr Tyr Cys Thr Thr Asp Trp Gly Tyr Ser Ser Ser Leu Arg Glu
225 230 235 240
Glu Asp Ile Trp Tyr Asp Cys Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
245 250 255
Ser Ser

<210> 243
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 243
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Tyr Gly Tyr Gly Asp Tyr Gly Asp Ala Phe Asp Ile Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 244
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 244
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Tyr Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His
85 90 95
Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105

<210> 245
<211> 252
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 245
Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr
35 40 45
Tyr Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His
85 90 95
Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Ser Arg Gly
100 105 110
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu Glu
115 120 125
Met Ala Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro
130 135 140
Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser
145 150 155 160
Ser Tyr Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu
165 170 175
Trp Met Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln
180 185 190
Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr
195 200 205
Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr
210 215 220
Tyr Cys Ala Arg Asp Tyr Gly Tyr Gly Asp Tyr Gly Asp Ala Phe Asp
225 230 235 240
Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
245 250

<210> 246
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 246
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Val Val Gly Thr Ile Tyr Ser Met Gln Tyr Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 247
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 247
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr
35 40 45
Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Ser Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His
85 90 95
Tyr Val Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Thr Val Leu
100 105

<210> 248
<211> 251
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 248
Ser Tyr Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr
35 40 45
Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Ser Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp His
85 90 95
Tyr Val Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly Ser Arg Gly
100 105 110
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu Glu
115 120 125
Met Ala Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro
130 135 140
Gly Glu Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr
145 150 155 160
Ser Tyr Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu
165 170 175
Trp Met Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro
180 185 190
Ser Phe Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr
195 200 205
Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr
210 215 220
Tyr Cys Ala Arg Val Val Gly Thr Ile Tyr Ser Met Gln Tyr Asp Val
225 230 235 240
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245 250

<210> 249
<211> 130
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 249
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gln Val Trp Gly Trp Gln Gly Gly Met Tyr Pro Arg Ser Asn
100 105 110
Trp Trp Tyr Asn Met Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
115 120 125
Ser Ser
130

<210> 250
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 250
Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr
35 40 45
Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp Tyr
85 90 95
Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105

<210> 251
<211> 260
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 251
Leu Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Ser Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Tyr
35 40 45
Asp Asp Ser Asp Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Ser Asp Tyr
85 90 95
Val Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser Arg Gly
100 105 110
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu Glu
115 120 125
Met Ala Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro
130 135 140
Gly Glu Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr
145 150 155 160
Ser Tyr Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu
165 170 175
Trp Met Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro
180 185 190
Ser Phe Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr
195 200 205
Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr
210 215 220
Tyr Cys Ala Arg Gln Val Trp Gly Trp Gln Gly Gly Met Tyr Pro Arg
225 230 235 240
Ser Asn Trp Trp Tyr Asn Met Asp Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
245 250 255
Thr Val Ser Ser
260

<210> 252
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 252
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Trp Ser Ser Thr Trp Asp Ser Met Tyr Met Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 253
<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 253
Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Glu Ala Pro Arg Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Val Gly Asn Asn
20 25 30
Ala Val Asn Trp Tyr Gln Gln Val Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Tyr Asp Asp Leu Leu Ser Ser Gly Val Ser Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu
85 90 95
Asn Gly Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105 110

<210> 254
<211> 253
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 254
Gln Ala Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Glu Ala Pro Arg Gln
1 5 10 15
Arg Val Thr Ile Ser Cys Ser Gly Ser Ser Ser Asn Val Gly Asn Asn
20 25 30
Ala Val Asn Trp Tyr Gln Gln Val Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Tyr Asp Asp Leu Leu Ser Ser Gly Val Ser Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Lys Ser Gly Thr Ser Ala Ser Leu Ala Ile Ser Gly Leu Gln
65 70 75 80
Ser Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Ala Trp Asp Asp Ser Leu
85 90 95
Asn Gly Pro Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser
100 105 110
Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
115 120 125
Leu Glu Met Ala Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys
130 135 140
Lys Pro Gly Glu Ser Leu Lys Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser
145 150 155 160
Phe Thr Ser Tyr Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly
165 170 175
Leu Glu Trp Met Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr
180 185 190
Ser Pro Ser Phe Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile
195 200 205
Ser Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala
210 215 220
Met Tyr Tyr Cys Ala Arg Trp Ser Ser Thr Trp Asp Ser Met Tyr Met
225 230 235 240
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245 250

<210> 255
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 255
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Val Thr Tyr Ser Met Asp Ser Tyr Tyr Phe Asp Ser Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 256
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 256
Gln Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Glu Ser Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Met Val Val Ile Tyr
35 40 45
Tyr Asp Ser Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Val Ser Arg Val Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asn Ser Ser Ser Asp His
85 90 95
Arg Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val
100 105

<210> 257
<211> 252
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 257
Gln Pro Val Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Lys
1 5 10 15
Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Glu Ser Val
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Met Val Val Ile Tyr
35 40 45
Tyr Asp Ser Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Val Ser Arg Val Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asn Ser Ser Ser Asp His
85 90 95
Arg Gly Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Ser Arg
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Leu
115 120 125
Glu Met Ala Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys
130 135 140
Pro Gly Glu Ser Leu Arg Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Ser Phe
145 150 155 160
Thr Ser Tyr Trp Ile Gly Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu
165 170 175
Glu Trp Met Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser
180 185 190
Pro Ser Phe Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser
195 200 205
Thr Ala Tyr Leu Gln Trp Ser Ser Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met
210 215 220
Tyr Tyr Cys Ala Arg Val Thr Tyr Ser Met Asp Ser Tyr Tyr Phe Asp
225 230 235 240
Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
245 250

<210> 258
<211> 243
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 258
Asp Ile Lys Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr
20 25 30
Thr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Thr Leu Thr Thr Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Tyr Asp Asp His Tyr Cys Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Val Glu Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Val Asp Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser
130 135 140
Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Pro Gly Glu Lys Val Thr Met Thr Cys
145 150 155 160
Arg Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Ser
165 170 175
Gly Thr Ser Pro Lys Arg Trp Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Val Ala Ser
180 185 190
Gly Val Pro Tyr Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ser Tyr Ser
195 200 205
Leu Thr Ile Ser Ser Met Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys
210 215 220
Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu
225 230 235 240
Glu Leu Lys

<210> 259
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 259
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Lys Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gln Met Gly Tyr Trp His Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115

<210> 260
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 260
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro
85 90 95
Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105

<210> 261
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 261
Gly Tyr Gly Met His
1 5

<210> 262
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 262
Val Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Lys Tyr Tyr Val Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly

<210> 263
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 263
Gln Met Gly Tyr Trp His Phe Asp Leu
1 5

<210> 264
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 264
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala
1 5 10

<210> 265
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 265
Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
1 5

<210> 266
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 266
Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Pro Leu Thr
1 5 10

<210> 267
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 267
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
20 25 30
Pro Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Thr Ile Ser Thr Ser Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Phe Arg Gln Tyr Ser Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115

<210> 268
<211> 101
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 268
Asp Phe Met Leu Thr Gln Pro His Ser Val Ser Glu Ser Pro Gly Lys
1 5 10 15
Thr Val Ile Ile Ser Cys Trp Tyr Gln Gln Arg Pro Gly Arg Ala Pro
20 25 30
Thr Thr Val Ile Phe Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Ile Asp
35 40 45
Arg Ser Ser Asn Ser Ala Ser Leu Thr Ile Ser Gly Leu Gln Thr Glu
50 55 60
Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val
65 70 75 80
Leu Gly Gln Pro Lys Ala Ala Pro Ser Val Thr Leu Phe Pro Pro Ser
85 90 95
Ser Glu Glu Leu Gln
100

<210> 269
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 269
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
20 25 30
Pro Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Thr Ile Ser Thr Ser Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Arg Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Phe Arg Gln Tyr Ser Gly Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115

<210> 270
<211> 111
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 270
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Pro Asn Ser Val Ser Thr Ser Leu Gly Ser
1 5 10 15
Thr Val Lys Leu Ser Cys Thr Leu Ser Ser Gly Asn Ile Glu Asn Asn
20 25 30
Tyr Val His Trp Tyr Gln Leu Tyr Glu Gly Arg Ser Pro Thr Thr Met
35 40 45
Ile Tyr Asp Asp Asp Lys Arg Pro Asp Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Ile Asp Arg Ser Ser Asn Ser Ala Phe Leu Thr Ile His Asn
65 70 75 80
Val Ala Ile Glu Asp Glu Ala Ile Tyr Phe Cys His Ser Tyr Val Ser
85 90 95
Ser Phe Asn Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Arg
100 105 110

<210> 271
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 271
Asp Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr
20 25 30
Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Thr Thr Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Tyr Asp Asp His Tyr Cys Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115

<210> 272
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 272
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Trp Ile Tyr
35 40 45
Asp Thr Ser Lys Val Ala Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Asn Ser Leu Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105

<210> 273
<211> 243
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 273
Asp Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr
20 25 30
Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Thr Thr Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Tyr Asp Asp His Tyr Cys Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Glu Gly Thr Ser Thr Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ala Asp Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser
130 135 140
Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys
145 150 155 160
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Tyr Met Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro
165 170 175
Gly Lys Ala Pro Lys Arg Trp Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Val Ala Ser
180 185 190
Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser
195 200 205
Leu Thr Ile Asn Ser Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys
210 215 220
Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val
225 230 235 240
Glu Ile Lys

<210> 274
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 274
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr
20 25 30
Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Val
50 55 60
Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Ala Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asp Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Gly Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Tyr Asp Asp His Tyr Cys Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Pro Val Thr Val Ser Ser
115

<210> 275
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 275
Asp Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val
1 5 10 15
Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr
20 25 30
Met Asn Trp Tyr Gln Gln Thr Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Trp Ile
35 40 45
Tyr Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Gln Ile Thr
100 105

<210> 276
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 276
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Tyr
20 25 30
Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Ser Arg Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Thr Asp Lys Ser Lys Ser Thr Ala Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asp Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Tyr Tyr Asp Asp His Tyr Cys Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Pro Val Thr Val Ser Ser
115

<210> 277
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 277
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met
20 25 30
Asn Trp Tyr Gln Gln Thr Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Trp Ile Tyr
35 40 45
Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu
65 70 75 80
Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Ser Ser Asn Pro Phe Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Gln Ile Thr Arg
100 105

<210> 278
<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 278
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125

<210> 279
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 279
Gln Ala Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser
20 25 30
Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Glu Lys Pro Gly Gln Ala Phe Arg Gly
35 40 45
Leu Ile Gly Gly Thr Asn Lys Arg Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Ala
65 70 75 80
Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn
85 90 95
Leu Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105

<210> 280
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 280
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Thr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Lys Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Asn Ser Gly Tyr Gly His Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ala Ser
115 120

<210> 281
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 281
Ala Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro
1 5 10 15
Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser
20 25 30
Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln
65 70 75 80
Ser Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln His Tyr Ile Asn Trp Pro
85 90 95
Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105

<210> 282
<211> 45
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 282
Leu Lys Glu Ala Lys Glu Lys Ala Ile Glu Glu Leu Lys Lys Ala Gly
1 5 10 15
Ile Thr Ser Asp Tyr Tyr Phe Asp Leu Ile Asn Lys Ala Lys Thr Val
20 25 30
Glu Gly Val Asn Ala Leu Lys Asp Glu Ile Leu Lys Ala
35 40 45

<210> 283
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 283
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Lys Tyr
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Asp Phe Met Gly Pro His Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Arg Thr Ser Met Leu Pro Met Lys Gly Lys Phe Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 284
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 284
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Glu Tyr
20 25 30
Asn Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Thr Ile Leu Pro His Gly Asp Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gln Asp Pro Leu Tyr Arg Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115

<210> 285
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 285
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Lys Ile Ala Thr Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Arg Ser Ser Ser Leu Gln Ser Ala Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Val Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Tyr Ala Val Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105

<210> 286
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 286
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Arg Asn Ser Pro Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Thr Tyr Arg Val Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105

<210> 287
<211> 115
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 287
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Phe
20 25 30
Gly Met Thr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Val Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Ser Leu Gly Asp Ser Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Ile Gly Gly Ser Leu Asn Pro Gly Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115

<210> 288
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 288
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Ile Asp Leu Ser Asn Tyr
20 25 30
Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Cys Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ile Ile Trp Ala Ser Gly Thr Thr Phe Tyr Ala Thr Trp Ala Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Thr Val Pro Gly Tyr Ser Thr Ala Pro Tyr Phe Asp Leu Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 289
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 289
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ser Ser Pro Ser Val Trp Ser Asn
20 25 30
Phe Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Glu Ala Ser Lys Leu Thr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gly Gly Gly Tyr Ser Ser Ile
85 90 95
Ser Asp Thr Thr Phe Gly Cys Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr
100 105 110

<210> 290
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 290
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Ile Asp Leu Ser Asn Tyr
20 25 30
Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ile Ile Trp Ala Ser Gly Thr Thr Phe Tyr Ala Thr Trp Ala Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Val Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Thr Val Pro Gly Tyr Ser Thr Ala Pro Tyr Phe Asp Leu Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 291
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 291
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ser Ser Pro Ser Val Trp Ser Asn
20 25 30
Phe Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Glu Ala Ser Lys Leu Thr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gly Gly Gly Tyr Ser Ser Ile
85 90 95
Ser Asp Thr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr
100 105 110

<210> 292
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 292
Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser
1 5 10 15
Gly Ser Gly Ser
20

<210> 293
<211> 30
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 293
Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser
20 25 30

<210> 294
<211> 40
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 294
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
20 25 30
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
35 40

<210> 295
<211> 40
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 295
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly
20 25 30
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly
35 40

<210> 296
<211> 50
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 296
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
1 5 10 15
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
20 25 30
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
35 40 45
Gly Gly
50

<210> 297
<211> 50
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 297
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
20 25 30
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
35 40 45
Gly Ser
50

<210> 298
<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 298
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser
20

<210> 299
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 299
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15

<210> 300
<211> 100
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 300
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
20 25 30
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
35 40 45
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
50 55 60
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
65 70 75 80
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
85 90 95
Gly Gly Gly Ser
100

<210> 301
<211> 100
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 301
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
1 5 10 15
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
20 25 30
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
35 40 45
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
50 55 60
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
65 70 75 80
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
85 90 95
Gly Ser Gly Gly
100

<210> 302
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 302
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
1 5

<210> 303
<211> 642
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 303
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Ile Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Ser Lys Tyr Thr Glu Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Ser Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Thr Tyr Tyr Tyr Gly Pro Gln Leu Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
115 120 125
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro
130 135 140
Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys
145 150 155 160
Ser Ser Gln Ser Leu Glu Thr Ser Thr Gly Thr Thr Tyr Leu Asn Trp
165 170 175
Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Val
180 185 190
Ser Lys Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser
195 200 205
Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val
210 215 220
Gly Val Tyr Tyr Cys Leu Gln Leu Leu Glu Asp Pro Tyr Thr Phe Gly
225 230 235 240
Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
245 250 255
Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu
260 265 270
Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn
275 280 285
Ala Arg Thr Gly Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly
290 295 300
Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly
305 310 315 320
Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu
325 330 335
Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys
340 345 350
Gln Ser Tyr Ser Arg Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile
355 360 365
Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
370 375 380
Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val
385 390 395 400
Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe
405 410 415
Asn Ile Lys Asp Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln
420 425 430
Arg Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Asp Leu Glu Asn Ala Asn Thr Ile
435 440 445
Tyr Asp Ala Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser
450 455 460
Ala Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr
465 470 475 480
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Ala Tyr Gly Arg Tyr Phe Tyr Asp
485 490 495
Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
500 505 510
Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
515 520 525
Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
530 535 540
Thr Phe Ser Ser Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
545 550 555 560
Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu
565 570 575
Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala
580 585 590
Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr
595 600 605
Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln
610 615 620
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His His His His His
625 630 635 640
His His

<210> 304
<211> 642
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 304
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ala
20 25 30
Arg Thr Gly Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln
85 90 95
Ser Tyr Ser Arg Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys
130 135 140
Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn
145 150 155 160
Ile Lys Asp Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg
165 170 175
Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Asp Leu Glu Asn Ala Asn Thr Ile Tyr
180 185 190
Asp Ala Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala
195 200 205
Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala
210 215 220
Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Ala Tyr Gly Arg Tyr Phe Tyr Asp Val
225 230 235 240
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
245 250 255
Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys
260 265 270
Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr
275 280 285
Phe Thr Asp Tyr Ile Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly
290 295 300
Leu Glu Trp Met Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Ser Lys Tyr
305 310 315 320
Thr Glu Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Ser Asp Thr Ser Ile
325 330 335
Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala
340 345 350
Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Thr Tyr Tyr Tyr Gly Pro Gln Leu Phe
355 360 365
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
370 375 380
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met
385 390 395 400
Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly Gln Pro Ala Ser
405 410 415
Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Glu Thr Ser Thr Gly Thr Thr
420 425 430
Tyr Leu Asn Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu
435 440 445
Ile Tyr Arg Val Ser Lys Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
450 455 460
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu
465 470 475 480
Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Leu Gln Leu Leu Glu Asp Pro
485 490 495
Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly
500 505 510
Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu
515 520 525
Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe
530 535 540
Thr Phe Ser Ser Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys
545 550 555 560
Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu
565 570 575
Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala
580 585 590
Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr
595 600 605
Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln
610 615 620
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His His His His His
625 630 635 640
His His

<210> 305
<211> 642
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 305
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ala
20 25 30
Arg Thr Gly Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln
85 90 95
Ser Tyr Ser Arg Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys
130 135 140
Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn
145 150 155 160
Ile Lys Asp Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg
165 170 175
Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Asp Leu Glu Asn Ala Asn Thr Ile Tyr
180 185 190
Asp Ala Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala
195 200 205
Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala
210 215 220
Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Ala Tyr Gly Arg Tyr Phe Tyr Asp Val
225 230 235 240
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
245 250 255
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
260 265 270
Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
275 280 285
Phe Ser Ser Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
290 295 300
Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr
305 310 315 320
Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys
325 330 335
Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala
340 345 350
Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly
355 360 365
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
370 375 380
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
385 390 395 400
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
405 410 415
Ile Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
420 425 430
Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Ser Lys Tyr Thr Glu Lys Phe
435 440 445
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Ser Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
450 455 460
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
465 470 475 480
Ala Arg Gly Thr Tyr Tyr Tyr Gly Pro Gln Leu Phe Asp Tyr Trp Gly
485 490 495
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
500 505 510
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro
515 520 525
Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys
530 535 540
Ser Ser Gln Ser Leu Glu Thr Ser Thr Gly Thr Thr Tyr Leu Asn Trp
545 550 555 560
Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Val
565 570 575
Ser Lys Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser
580 585 590
Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val
595 600 605
Gly Val Tyr Tyr Cys Leu Gln Leu Leu Glu Asp Pro Tyr Thr Phe Gly
610 615 620
Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys His His His His His His His His
625 630 635 640
His His

<210> 306
<211> 642
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 306
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met
115 120 125
Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr
130 135 140
Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ala Arg Thr Gly Lys
145 150 155 160
Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu
165 170 175
Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
180 185 190
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu
195 200 205
Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln Ser Tyr Ser Arg
210 215 220
Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly
225 230 235 240
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
245 250 255
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
260 265 270
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr
275 280 285
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
290 295 300
Gly Trp Ile Asp Leu Glu Asn Ala Asn Thr Ile Tyr Asp Ala Lys Phe
305 310 315 320
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
325 330 335
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
340 345 350
Ala Arg Asp Ala Tyr Gly Arg Tyr Phe Tyr Asp Val Trp Gly Gln Gly
355 360 365
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
370 375 380
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
385 390 395 400
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
405 410 415
Ile Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
420 425 430
Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Ser Lys Tyr Thr Glu Lys Phe
435 440 445
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Ser Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
450 455 460
Met Glu Leu Ser Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
465 470 475 480
Ala Arg Gly Thr Tyr Tyr Tyr Gly Pro Gln Leu Phe Asp Tyr Trp Gly
485 490 495
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
500 505 510
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro
515 520 525
Leu Ser Leu Ser Val Thr Pro Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys
530 535 540
Ser Ser Gln Ser Leu Glu Thr Ser Thr Gly Thr Thr Tyr Leu Asn Trp
545 550 555 560
Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Val
565 570 575
Ser Lys Arg Phe Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser
580 585 590
Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val
595 600 605
Gly Val Tyr Tyr Cys Leu Gln Leu Leu Glu Asp Pro Tyr Thr Phe Gly
610 615 620
Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys His His His His His His His His
625 630 635 640
His His

<210> 307
<211> 642
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 307
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu
115 120 125
Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val
130 135 140
Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr Ile Met His Trp
145 150 155 160
Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly Tyr Ile Asn
165 170 175
Pro Tyr Asn Asp Gly Ser Lys Tyr Thr Glu Lys Phe Gln Gly Arg Val
180 185 190
Thr Met Thr Ser Asp Thr Ser Ile Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser
195 200 205
Arg Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Thr
210 215 220
Tyr Tyr Tyr Gly Pro Gln Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr
225 230 235 240
Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
245 250 255
Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Ser
260 265 270
Val Thr Pro Gly Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser
275 280 285
Leu Glu Thr Ser Thr Gly Thr Thr Tyr Leu Asn Trp Tyr Leu Gln Lys
290 295 300
Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Lys Arg Phe
305 310 315 320
Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe
325 330 335
Thr Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr
340 345 350
Cys Leu Gln Leu Leu Glu Asp Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys
355 360 365
Leu Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val
370 375 380
Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala
385 390 395 400
Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ala Arg Thr Gly
405 410 415
Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys
420 425 430
Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg
435 440 445
Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser
450 455 460
Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln Ser Tyr Ser
465 470 475 480
Arg Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly
485 490 495
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
500 505 510
Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly
515 520 525
Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp
530 535 540
Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp
545 550 555 560
Met Gly Trp Ile Asp Leu Glu Asn Ala Asn Thr Ile Tyr Asp Ala Lys
565 570 575
Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala
580 585 590
Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
595 600 605
Cys Ala Arg Asp Ala Tyr Gly Arg Tyr Phe Tyr Asp Val Trp Gly Gln
610 615 620
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser His His His His His His His His
625 630 635 640
His His

<210> 308
<211> 636
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 308
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ala
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Met Glu Leu Trp Ser Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala
130 135 140
Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Ser Ala
145 150 155 160
Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
165 170 175
Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Ile
180 185 190
Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
195 200 205
Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Phe Gln
210 215 220
Gly Ser Val Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile
225 230 235 240
Lys Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr
245 250 255
Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile
260 265 270
Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ala Arg Thr Gly Lys Asn
275 280 285
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu
290 295 300
Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser
305 310 315 320
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln
325 330 335
Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln Ser Tyr Ser Arg Arg
340 345 350
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser
355 360 365
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln
370 375 380
Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser
385 390 395 400
Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr Tyr
405 410 415
Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met Gly
420 425 430
Trp Ile Asp Leu Glu Asn Ala Asn Thr Ile Tyr Asp Ala Lys Phe Gln
435 440 445
Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr Met
450 455 460
Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
465 470 475 480
Arg Asp Ala Tyr Gly Arg Tyr Phe Tyr Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr
485 490 495
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu
500 505 510
Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser
515 520 525
Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe Gly
530 535 540
Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser
545 550 555 560
Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
565 570 575
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu
580 585 590
Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr
595 600 605
Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
610 615 620
Ser Ser His His His His His His His His His His
625 630 635

<210> 309
<211> 636
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 309
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ala
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Met Glu Leu Trp Ser Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala
130 135 140
Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Ser Ala
145 150 155 160
Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
165 170 175
Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Ile
180 185 190
Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
195 200 205
Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Phe Gln
210 215 220
Gly Ser Val Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile
225 230 235 240
Lys Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val
245 250 255
Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser
260 265 270
Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe Gly Met Ser Trp Val
275 280 285
Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly
290 295 300
Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr
305 310 315 320
Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser
325 330 335
Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser
340 345 350
Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly
355 360 365
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp
370 375 380
Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser
385 390 395 400
Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ala Arg Thr Gly Lys Asn Tyr Leu Ala Trp
405 410 415
Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala
420 425 430
Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser
435 440 445
Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val
450 455 460
Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln Ser Tyr Ser Arg Arg Thr Phe Gly Gly
465 470 475 480
Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
485 490 495
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val
500 505 510
Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser
515 520 525
Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr Tyr Met His Trp Val
530 535 540
Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Asp Leu
545 550 555 560
Glu Asn Ala Asn Thr Ile Tyr Asp Ala Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr
565 570 575
Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser
580 585 590
Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Ala Tyr
595 600 605
Gly Arg Tyr Phe Tyr Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
610 615 620
Ser Ser His His His His His His His His His His
625 630 635

<210> 310
<211> 636
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 310
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ala
20 25 30
Arg Thr Gly Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln
85 90 95
Ser Tyr Ser Arg Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys
130 135 140
Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn
145 150 155 160
Ile Lys Asp Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg
165 170 175
Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Asp Leu Glu Asn Ala Asn Thr Ile Tyr
180 185 190
Asp Ala Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala
195 200 205
Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala
210 215 220
Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Ala Tyr Gly Arg Tyr Phe Tyr Asp Val
225 230 235 240
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
245 250 255
Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val
260 265 270
Lys Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser
275 280 285
Ile Ser Thr Ser Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln His Pro Gly
290 295 300
Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Arg
305 310 315 320
Tyr Asn Pro Ala Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser
325 330 335
Lys Asn Gln Phe Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr
340 345 350
Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Met Glu Leu Trp Ser Tyr Tyr Phe Asp
355 360 365
Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly
370 375 380
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr
385 390 395 400
Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu
405 410 415
Ser Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln
420 425 430
Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Leu
435 440 445
Ala Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp
450 455 460
Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr
465 470 475 480
Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Val Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr
485 490 495
Lys Leu Glu Ile Lys Arg Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Glu
500 505 510
Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn Ser
515 520 525
Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe Gly
530 535 540
Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser
545 550 555 560
Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
565 570 575
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr Leu
580 585 590
Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr
595 600 605
Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
610 615 620
Ser Ser His His His His His His His His His His
625 630 635

<210> 311
<211> 636
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 311
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ala
20 25 30
Arg Thr Gly Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln
85 90 95
Ser Tyr Ser Arg Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
115 120 125
Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys
130 135 140
Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn
145 150 155 160
Ile Lys Asp Tyr Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg
165 170 175
Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Asp Leu Glu Asn Ala Asn Thr Ile Tyr
180 185 190
Asp Ala Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala
195 200 205
Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala
210 215 220
Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Ala Tyr Gly Arg Tyr Phe Tyr Asp Val
225 230 235 240
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser
245 250 255
Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val
260 265 270
Gln Pro Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr
275 280 285
Phe Ser Ser Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly
290 295 300
Leu Glu Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr
305 310 315 320
Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys
325 330 335
Thr Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala
340 345 350
Val Tyr Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly
355 360 365
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
370 375 380
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
385 390 395 400
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Thr Ser
405 410 415
Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu
420 425 430
Trp Ile Gly His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ala
435 440 445
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
450 455 460
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
465 470 475 480
Cys Ala Arg Met Glu Leu Trp Ser Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
485 490 495
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
500 505 510
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala
515 520 525
Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Ser Ala
530 535 540
Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
545 550 555 560
Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Ile
565 570 575
Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
580 585 590
Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Phe Gln
595 600 605
Gly Ser Val Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile
610 615 620
Lys Arg His His His His His His His His His His
625 630 635

<210> 312
<211> 636
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 312
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met
115 120 125
Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr
130 135 140
Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ala Arg Thr Gly Lys
145 150 155 160
Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu
165 170 175
Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe
180 185 190
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu
195 200 205
Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln Ser Tyr Ser Arg
210 215 220
Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly
225 230 235 240
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
245 250 255
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
260 265 270
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr
275 280 285
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
290 295 300
Gly Trp Ile Asp Leu Glu Asn Ala Asn Thr Ile Tyr Asp Ala Lys Phe
305 310 315 320
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
325 330 335
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
340 345 350
Ala Arg Asp Ala Tyr Gly Arg Tyr Phe Tyr Asp Val Trp Gly Gln Gly
355 360 365
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
370 375 380
Gln Val Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln
385 390 395 400
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Thr Ser
405 410 415
Gly Met Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu
420 425 430
Trp Ile Gly His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ala
435 440 445
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
450 455 460
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
465 470 475 480
Cys Ala Arg Met Glu Leu Trp Ser Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
485 490 495
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
500 505 510
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala
515 520 525
Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Ser Ala
530 535 540
Ser Ser Ser Val Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
545 550 555 560
Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Ile
565 570 575
Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
580 585 590
Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Phe Gln
595 600 605
Gly Ser Val Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile
610 615 620
Lys Arg His His His His His His His His His His
625 630 635

<210> 313
<211> 636
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 313
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Asn
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
20 25 30
Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu
115 120 125
Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln Thr Leu Ser Leu
130 135 140
Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Thr Ser Gly Met Gly Val
145 150 155 160
Gly Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Gly His
165 170 175
Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ala Leu Lys Ser Arg
180 185 190
Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu Lys Leu
195 200 205
Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Met
210 215 220
Glu Leu Trp Ser Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
225 230 235 240
Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
245 250 255
Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu
260 265 270
Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Ser Ala Ser Ser Ser Val
275 280 285
Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu
290 295 300
Leu Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe
305 310 315 320
Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu
325 330 335
Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser Val Tyr
340 345 350
Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Gly Gly
355 360 365
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp
370 375 380
Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser
385 390 395 400
Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ala Arg Thr Gly Lys Asn Tyr Leu Ala Trp
405 410 415
Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala
420 425 430
Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser
435 440 445
Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val
450 455 460
Ala Val Tyr Tyr Cys Lys Gln Ser Tyr Ser Arg Arg Thr Phe Gly Gly
465 470 475 480
Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
485 490 495
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Val Gln Leu Val
500 505 510
Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser
515 520 525
Cys Lys Ala Ser Gly Phe Asn Ile Lys Asp Tyr Tyr Met His Trp Val
530 535 540
Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met Gly Trp Ile Asp Leu
545 550 555 560
Glu Asn Ala Asn Thr Ile Tyr Asp Ala Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr
565 570 575
Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser
580 585 590
Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Ala Tyr
595 600 605
Gly Arg Tyr Phe Tyr Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val
610 615 620
Ser Ser His His His His His His His His His His
625 630 635

<210> 314
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 314
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Gln Ile Ser Cys Lys Gly Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Ile Ala Trp Val Arg Gln Met Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Tyr Pro Gly Asp Ser Asp Thr Arg Tyr Ser Pro Ser Phe
50 55 60
Gln Gly Gln Val Thr Ile Ser Ala Asp Lys Ser Ile Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Trp Ser Gly Leu Lys Ala Ser Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gln Gly Tyr Ser Ser Gly Trp Arg Ser Tyr Tyr Gly Met Gly
100 105 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 315
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 315
Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro His
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105

<210> 316
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 316
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Val Ile His Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Phe Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Glu Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ala Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Pro Tyr Tyr Tyr Gly Ser Ser Pro Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 317
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 317
Asp Ala Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Glu Asn Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Asn Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Leu
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Phe Cys Leu Gln Val
85 90 95
Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110

<210> 318
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 318
Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr Val Ile His
1 5 10

<210> 319
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 319
Tyr Phe Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Glu Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Ala

<210> 320
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 320
Gly Pro Tyr Tyr Tyr Gly Ser Ser Pro Phe Asp Tyr
1 5 10

<210> 321
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 321
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Glu Asn Ser Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Asn
1 5 10 15

<210> 322
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 322
Arg Val Ser Asn Arg Phe Ser
1 5

<210> 323
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 323
Arg Val Ser Asn Arg Phe Ser
1 5

<210> 324
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 324
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Asp Asp Thr Lys Tyr Asn Gly Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Ser Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ile Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Tyr Phe Arg Tyr Asp Tyr Trp Tyr Ser Asp Val Trp Gly
100 105 110
Ala Gly Thr Thr Val Thr Val Thr Ser
115 120

<210> 325
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 325
Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Gln
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys His Gln Gly Asn Thr Leu Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105

<210> 326
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 326
Gly Tyr Ala Phe Ser Thr Tyr Trp Met Asn
1 5 10

<210> 327
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 327
Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Asp Asp Thr Lys Tyr Asn Gly Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly

<210> 328
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 328
Arg Tyr Phe Arg Tyr Asp Tyr Trp Tyr Ser Asp Val
1 5 10

<210> 329
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 329
Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn
1 5 10

<210> 330
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 330
Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser
1 5

<210> 331
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 331
His Gln Gly Asn Thr Leu Pro Leu Thr
1 5

<210> 332
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 332
Glu Ile Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Asn Met Tyr Trp Val Lys Gln Ser His Gly Lys Ser Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Asp Pro Tyr Asn Gly Asp Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met His Leu Asn Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Leu Thr Thr Ala Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115

<210> 333
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 333
Gln Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Ile Met Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Glu Ile Thr Leu Thr Cys Ser Ala Ser Ser Thr Val Asn Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Thr Ser Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
35 40 45
Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Phe Tyr Ser Leu Thr Ile Arg Ser Val Glu Ala Glu
65 70 75 80
Asp Ala Ala Asp Tyr Tyr Cys His Gln Trp Ser Ser Tyr Pro Tyr Thr
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105

<210> 334
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 334
Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr Asn Met Tyr
1 5 10

<210> 335
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 335
Tyr Ile Asp Pro Tyr Asn Gly Asp Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly

<210> 336
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 336
Thr Ala Tyr Ala Met Asp Tyr
1 5

<210> 337
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 337
Ser Ala Ser Ser Thr Val Asn Tyr Met His
1 5 10

<210> 338
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 338
Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser
1 5

<210> 339
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 339
His Gln Trp Ser Ser Tyr Pro Tyr Thr
1 5

<210> 340
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 340
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Val Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Phe Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Glu Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ala Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Pro Tyr Tyr Tyr Gly Ser Ser Pro Phe Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 341
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 341
Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr Val Ile His
1 5 10

<210> 342
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 342
Tyr Phe Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Glu Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Ala

<210> 343
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 343
Gly Pro Tyr Tyr Tyr Gly Ser Ser Pro Phe Asp Tyr
1 5 10

<210> 344
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 344
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Glu Asn Ser
20 25 30
Asn His Asn Thr Tyr Ile Asn Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Val Ser Lys Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys His Gln Val
85 90 95
Thr His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110

<210> 345
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 345
Arg Ser Ser Gln Ser Leu Glu Asn Ser Asn His Asn Thr Tyr Ile Asn
1 5 10 15

<210> 346
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 346
Arg Val Ser Lys Arg Phe Ser
1 5

<210> 347
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 347
His Gln Val Thr His Val Pro Tyr Thr
1 5

<210> 348
<211> 121
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 348
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Asp Asp Thr Lys Tyr Ser Gly Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Tyr Phe Arg Tyr Asp Tyr Trp Tyr Ser Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120

<210> 349
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 349
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Gly Asn Thr Leu Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105

<210> 350
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 350
Gly Tyr Ala Phe Ser Thr Tyr Trp Met Asn
1 5 10

<210> 351
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 351
Gln Ile Tyr Pro Gly Asp Asp Asp Thr Lys Tyr Ser Gly Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly

<210> 352
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 352
Arg Tyr Phe Arg Tyr Asp Tyr Trp Tyr Ser Asp Val
1 5 10

<210> 353
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 353
Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu Asn
1 5 10

<210> 354
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 354
Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser
1 5

<210> 355
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 355
His Gln Gly Asn Thr Leu Pro Leu Thr
1 5

<210> 356
<211> 116
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 356
Gln Met Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Val Lys Lys Pro Gly Thr
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Asn Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Arg Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Asp Pro Tyr Asn Ala Asp Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Met Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Leu Thr Thr Ala Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val
100 105 110
Thr Val Ser Ser
115

<210> 357
<211> 106
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 357
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser Ser Thr Val Asn Tyr Met
20 25 30
His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
35 40 45
Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu
65 70 75 80
Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys His Gln Trp Ser Ser Tyr Pro Tyr Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105

<210> 358
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 358
Gly Tyr Ala Phe Thr Ser Tyr Asn Met Tyr
1 5 10

<210> 359
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 359
Tyr Ile Asp Pro Tyr Asn Ala Asp Thr Thr Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly

<210> 360
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 360
Thr Ala Tyr Ala Met Asp Tyr
1 5

<210> 361
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 361
Ser Ala Ser Ser Thr Val Asn Tyr Met His
1 5 10

<210> 362
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 362
Ser Thr Ser Asn Leu Ala Ser
1 5

<210> 363
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 363
His Gln Trp Ser Ser Tyr Pro Tyr Thr
1 5

<210> 364
<211> 117
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 364
Gln Val Lys Leu Glu Glu Ser Gly Gly Glu Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Pro Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Asn Ile Phe Ser Ile Asn
20 25 30
Arg Met Gly Trp Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gln Arg Ala Phe Val
35 40 45
Ala Ser Ile Thr Val Arg Gly Ile Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Val Asp Lys Ser Lys Asn Thr Ile Tyr Leu
65 70 75 80
Gln Met Asn Ala Leu Lys Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Asn
85 90 95
Ala Val Ser Ser Asn Arg Asp Pro Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Gln
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser
115

<210> 365
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 365
Ile Asn Arg Met Gly
1 5

<210> 366
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 366
Ser Ile Thr Val Arg Gly Ile Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly
1 5 10 15

<210> 367
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 367
Val Ser Ser Asn Arg Asp Pro Asp Tyr
1 5

<210> 368
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 368
Ala Arg Asp Ser Tyr Gly Arg Tyr Phe Tyr Asp Val
1 5 10

<210> 369
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 369
Ala Arg Asp Val Tyr Gly Arg Tyr Phe Tyr Asp Leu
1 5 10

<210> 370
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 370
Ala Arg Asp Ala Tyr Gly Gly Tyr Phe Tyr Asp Val
1 5 10

<210> 371
<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 371
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Glu Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Tyr Ala Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125

<210> 372
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 372
Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Ser Val Ser Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser
20 25 30
Asn Tyr Ala Asn Trp Val Gln Gln Thr Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly
35 40 45
Leu Ile Gly Gly Thr Asp Lys Arg Ala Pro Gly Val Pro Asp Arg Phe
50 55 60
Ser Gly Ser Leu Leu Gly Asp Lys Ala Ala Leu Thr Ile Thr Gly Ala
65 70 75 80
Gln Ala Glu Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn
85 90 95
His Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu
100 105

<210> 373
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 373
Phe Thr Phe Asp Thr Tyr Ala Met Asn
1 5

<210> 374
<211> 19
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 374
Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
1 5 10 15
Val Lys Asp

<210> 375
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 375
Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Tyr Ala Val Ser Trp Phe Ala His
1 5 10 15

<210> 376
<211> 14
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 376
Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Thr Ser Asn Tyr Ala Asn
1 5 10

<210> 377
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 377
Gly Thr Asp Lys Arg Ala Pro
1 5

<210> 378
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 378
Ala Leu Trp Tyr Ser Asn His Trp Val
1 5

<210> 379
<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 379
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asp Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Ser Thr
65 70 75 80
Leu Tyr Leu Gln Met Glu Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Gly Ser Phe Gly Asn His Ile Val Ser Trp Phe
100 105 110
Ala His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125

<210> 380
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 380
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Phe Pro Gly Asn Asp Asn Ile Lys Tyr Ser Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ile Asp Ser Val Ser Ile Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115

<210> 381
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 381
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Lys Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Gln
85 90 95
Ser Phe Ile Leu Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110

<210> 382
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 382
Gly Tyr Ser Phe Thr Thr Tyr Tyr Ile His
1 5 10

<210> 383
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 383
Trp Ile Phe Pro Gly Asn Asp Asn Ile Lys Tyr Ser Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Gly

<210> 384
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 384
Asp Ser Val Ser Ile Tyr Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10

<210> 385
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 385
Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu
1 5 10 15
Ala

<210> 386
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 386
Trp Ala Ser Thr Arg Lys Ser
1 5

<210> 387
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 387
Thr Gln Ser Phe Ile Leu Arg Thr
1 5

<210> 388
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 388
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Phe Ala Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Pro Gly Asn Val Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Asn Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Gly Tyr Ser Leu Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115

<210> 389
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 389
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser
20 25 30
Arg Thr Arg Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Gln Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr
65 70 75 80
Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Gln
85 90 95
Ser His Thr Leu Arg Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105 110

<210> 390
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 390
Gly Phe Ala Phe Thr Asp Tyr Tyr Ile His
1 5 10

<210> 391
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 391
Trp Ile Ser Pro Gly Asn Val Asn Thr Lys Tyr Asn Glu Asn Phe Lys
1 5 10 15
Gly

<210> 392
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 392
Asp Gly Tyr Ser Leu Tyr Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10

<210> 393
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 393
Trp Ala Ser Thr Arg Gln Ser
1 5

<210> 394
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 394
Thr Gln Ser His Thr Leu Arg Thr
1 5

<210> 395
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 395
Met Ala Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly Ser Leu Arg
1 5 10 15
Leu Ser Cys Ala Tyr Thr Ala Ser Ser Val Cys Met Ala Trp Phe Arg
20 25 30
Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Gly Val Ala Val Thr Arg Glu Gly
35 40 45
Leu Thr Lys Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Ala Ile
50 55 60
Ser Gln Asp Tyr Ala Lys Lys Thr Leu Tyr Leu Gln Met Ser Ser Leu
65 70 75 80
Lys Pro Glu Asp Thr Ala Arg Tyr Tyr Cys Ala Ala Arg Pro Thr Ser
85 90 95
Pro Cys Thr Val Asp Gly Glu Leu Leu Ala Ser Thr Tyr Asn Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val
115 120

<210> 396
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 396
Met Ala Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly Ser Leu Arg
1 5 10 15
Leu Ser Cys Ala Tyr Thr Ala Ser Ser Val Cys Met Ala Trp Phe Arg
20 25 30
Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Gly Val Ala Val Thr Arg Glu Gly
35 40 45
Leu Thr Lys Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Ala Ile
50 55 60
Ser Gln Asp Tyr Ala Lys Lys Thr Leu Tyr Leu Gln Met Ser Ser Leu
65 70 75 80
Lys Pro Glu Asp Thr Ala Arg Tyr Tyr Cys Ala Ala Arg Pro Thr Ser
85 90 95
Pro Cys Thr Val Asp Gly Glu Leu Leu Ala Ser Thr Tyr Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val
115 120

<210> 397
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 397
Met Ala Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly Ser Leu Arg
1 5 10 15
Leu Ser Cys Ala Tyr Thr Ala Ser Ser Val Cys Met Ala Trp Phe Arg
20 25 30
Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Gly Val Ala Val Thr Arg Glu Gly
35 40 45
Leu Thr Gln Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Ala Ile
50 55 60
Ser Gln Asp Tyr Ala Lys Lys Thr Leu Tyr Leu Gln Met Ser Ser Leu
65 70 75 80
Lys Pro Glu Asp Thr Ala Arg Tyr Tyr Cys Ala Ala Arg Pro Thr Ser
85 90 95
Pro Cys Thr Val Asp Gly Glu Leu Leu Ala Ser Thr Tyr Asn Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val
115 120

<210> 398
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 398
Met Ala Glu Ser Gly Gly Gly Ser Val Gln Thr Gly Gly Ser Leu Arg
1 5 10 15
Leu Ser Cys Ala Tyr Thr Ala Ser Ser Val Cys Met Ala Trp Phe Arg
20 25 30
Gln Ala Pro Gly Lys Glu Arg Glu Gly Val Ala Val Thr Arg Glu Gly
35 40 45
Leu Thr Gln Thr Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Ala Ile
50 55 60
Ser Gln Asp Tyr Ala Lys Lys Thr Leu Tyr Leu Gln Met Ser Ser Leu
65 70 75 80
Lys Pro Glu Asp Thr Ala Arg Tyr Tyr Cys Ala Ala Arg Pro Thr Ser
85 90 95
Pro Cys Thr Val Asp Gly Glu Leu Leu Ala Ser Thr Tyr Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Gln Val Thr Val
115 120

<210> 399
<211> 16
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
peptide
<400> 399
Val Arg His Gly Ser Phe Gly Asn His Ile Val Ser Trp Phe Ala His
1 5 10 15

<210> 400
<211> 40
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(40)
<223> This sequence may encompass 1-20 "Gly Ser"
repeating units
<400> 400
Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser
1 5 10 15
Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser
20 25 30
Gly Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser
35 40

<210> 401
<211> 60
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(60)
<223> This sequence may encompass 1-20 "Gly Gly Ser"
repeating units
<400> 401
Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly
20 25 30
Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser
35 40 45
Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser
50 55 60

<210> 402
<211> 80
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(80)
<223> This sequence may encompass 1-20 "Gly Gly Gly Ser"
repeating units
<400> 402
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
20 25 30
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
35 40 45
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
50 55 60
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser
65 70 75 80

<210> 403
<211> 80
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(80)
<223> This sequence may encompass 1-20 "Gly Gly Ser Gly"
repeating units
<400> 403
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly
20 25 30
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly
35 40 45
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly
50 55 60
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly
65 70 75 80

<210> 404
<211> 100
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(100)
<223> This sequence may encompass 1-20 "Gly Gly Ser Gly Gly"
repeating units
<400> 404
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
1 5 10 15
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
20 25 30
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
35 40 45
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
50 55 60
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
65 70 75 80
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
85 90 95
Gly Ser Gly Gly
100

<210> 405
<211> 100
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(100)
<223> This sequence may encompass 1-20 "Gly Gly Gly Gly Ser"
repeating units
<400> 405
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
1 5 10 15
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
20 25 30
Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly
35 40 45
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly
50 55 60
Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
65 70 75 80
Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly
85 90 95
Gly Gly Gly Ser
100

<210> 406
<211> 634
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
polypeptide
<400> 406
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr
20 25 30
Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp
50 55 60
Gln Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Val Arg His Ala Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp
100 105 110
Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly
115 120 125
Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val
130 135 140
Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu
145 150 155 160
Thr Cys Ala Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn
165 170 175
Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly
180 185 190
Thr Lys Phe Leu Val Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu
195 200 205
Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp
210 215 220
Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Thr Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe
225 230 235 240
Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly
245 250 255
Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro
260 265 270
Gly Asn Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
275 280 285
Ser Phe Gly Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu
290 295 300
Trp Val Ser Ser Ile Ser Gly Ser Gly Ser Asp Thr Leu Tyr Ala Asp
305 310 315 320
Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Thr Thr
325 330 335
Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Glu Asp Thr Ala Val Tyr
340 345 350
Tyr Cys Thr Ile Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser Ser Gln Gly Thr Leu
355 360 365
Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gln Val
370 375 380
Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Gln Thr Leu
385 390 395 400
Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Thr Ser Gly Met
405 410 415
Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln His Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
420 425 430
Gly His Ile Trp Trp Asp Asp Asp Lys Arg Tyr Asn Pro Ala Leu Lys
435 440 445
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
450 455 460
Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
465 470 475 480
Arg Met Glu Leu Trp Ser Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
485 490 495
Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser
500 505 510
Gly Gly Gly Gly Ser Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu
515 520 525
Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Ser Ala Ser Ser
530 535 540
Ser Val Ser Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro
545 550 555 560
Arg Leu Leu Ile Tyr Asp Thr Ser Lys Leu Ala Ser Gly Ile Pro Ala
565 570 575
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
580 585 590
Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Ser
595 600 605
Val Tyr Pro Phe Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
610 615 620
His His His His His His His His His His
625 630

<210> 407
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Description of Artificial Sequence: Synthetic
10xHis tag
<400> 407
His His His His His His His His His His
1 5 10

Claims (53)

  1. (a)ヒトCD19に結合する第1の抗原結合部位;
    (b)ヒトCD3に結合する第2の抗原結合部位;および
    (c)ヒト血清アルブミン(HSA)に結合する第3の抗原結合部位
    を含む、多重特異性結合タンパク質。
  2. 1本のポリペプチド鎖を含む、前記請求項のいずれか一項記載の多重特異性結合タンパク質。
  3. 前記ポリペプチド鎖において、第3の抗原結合部位が第1の抗原結合部位と第2の抗原結合部位との間に配置されていない、請求項2記載の多重特異性結合タンパク質。
  4. 前記ポリペプチド鎖において、第3の抗原結合部位が、第1の抗原結合部位と第2の抗原結合部位の両方のN末端側に配置されている、請求項3記載の多重特異性結合タンパク質。
  5. 前記ポリペプチド鎖において、第3の抗原結合部位が第1の抗原結合部位のN末端側に配置されており、かつ第1の抗原結合部位が第2の抗原結合部位のN末端側に配置されている、請求項4記載の多重特異性結合タンパク質。
  6. 前記ポリペプチド鎖において、第3の抗原結合部位が第2の抗原結合部位のN末端側に配置されており、かつ第2の抗原結合部位が第1の抗原結合部位のN末端側に配置されている、請求項4記載の多重特異性結合タンパク質。
  7. 前記ポリペプチド鎖において、第3の抗原結合部位が、第1の抗原結合部位と第2の抗原結合部位の両方のC末端側に配置されている、請求項3記載の多重特異性結合タンパク質。
  8. 前記ポリペプチド鎖において、第1の抗原結合部位が第2の抗原結合部位のN末端側に配置されており、かつ第2の抗原結合部位が第3の抗原結合部位のN末端側に配置されている、請求項7記載の多重特異性結合タンパク質。
  9. 前記ポリペプチド鎖において、第2の抗原結合部位が第1の抗原結合部位のN末端側に配置されており、かつ第1の抗原結合部位が第3の抗原結合部位のN末端側に配置されている、請求項7記載の多重特異性結合タンパク質。
  10. 前記ポリペプチド鎖において、第1の抗原結合部位が第3の抗原結合部位のN末端側に配置されており、かつ第3の抗原結合部位が第2の抗原結合部位のN末端側に配置されている、請求項2記載の多重特異性結合タンパク質。
  11. 前記ポリペプチド鎖において、第2の抗原結合部位が第3の抗原結合部位のN末端側に配置されており、かつ第3の抗原結合部位がN末端側結合タンパク質第1抗原結合部位に配置されている、請求項2記載の多重特異性結合タンパク質。
  12. 第1の抗原結合部位が単鎖可変断片(scFv)またはシングルドメイン抗体(sdAb)を含む、前記請求項のいずれか一項記載の多重特異性結合タンパク質。
  13. 第1の抗原結合部位が単鎖可変断片(scFv)を含む、請求項12記載の多重特異性結合タンパク質。
  14. 第1の抗原結合部位が、20nMに等しいかまたはこれより低い解離定数(KD)でヒトCD19に結合する、前記請求項のいずれか一項記載の多重特異性結合タンパク質。
  15. 第1の抗原結合部位が少なくとも60℃の融解温度を有する、前記請求項のいずれか一項記載の多重特異性結合タンパク質。
  16. 第1の抗原結合部位が、相補性決定領域HCDR1、HCDR2、およびHCDR3を含む重鎖可変ドメイン(VH)と、相補性決定領域LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含む軽鎖可変ドメイン(VL)とを含み、
    (a)HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3が、それぞれ、SEQ ID NO:3、4、5、6、7、および8に示したアミノ酸配列を含む、ならびに/または
    (b)VHが、SEQ ID NO:1と少なくとも85％同一のアミノ酸配列を含み、かつVLが、SEQ ID NO:2と少なくとも85％同一のアミノ酸配列を含む、
    請求項1～15のいずれか一項記載の多重特異性結合タンパク質。
  17. VHが、SEQ ID NO:1に示したアミノ酸配列を含み、かつVLが、SEQ ID NO:2に示したアミノ酸配列を含む、請求項16記載の多重特異性結合タンパク質。
  18. 第1の抗原結合部位が、相補性決定領域HCDR1、HCDR2、およびHCDR3を含むVHと、相補性決定領域LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含むVLとを含み、
    (a)HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3が、それぞれ、SEQ ID NO:12、13、14、15、16、および17に示したアミノ酸配列を含む、ならびに/または
    (b)VHが、SEQ ID NO:10と少なくとも85％同一のアミノ酸配列を含み、かつVLが、SEQ ID NO:11と少なくとも85％同一のアミノ酸配列を含む、
    請求項1～15のいずれか一項記載の多重特異性結合タンパク質。
  19. VHが、SEQ ID NO:10に示したアミノ酸配列を含み、かつVLが、SEQ ID NO:11に示したアミノ酸配列を含む、請求項18記載の多重特異性結合タンパク質。
  20. 第2の抗原結合部位がscFvまたはsdAbを含む、前記請求項のいずれか一項記載の多重特異性結合タンパク質。
  21. 第2の抗原結合部位がscFvを含む、請求項20記載の多重特異性結合タンパク質。
  22. 第2の抗原結合部位がヒトCD3εに結合する、前記請求項のいずれか一項記載の多重特異性結合タンパク質。
  23. 第2の抗原結合部位が、10nMに等しいかまたはこれより低いKDでヒトCD3に結合する、前記請求項のいずれか一項記載の多重特異性結合タンパク質。
  24. 第2の抗原結合部位が、10nMに等しいかまたはこれより低いKDでヒトCD3εに結合する、前記請求項のいずれか一項記載の多重特異性結合タンパク質。
  25. 第2の抗原結合部位が少なくとも60℃の融解温度を有する、前記請求項のいずれか一項記載の多重特異性結合タンパク質。
  26. 第2の抗原結合部位が、相補性決定領域HCDR1、HCDR2、およびHCDR3を含むVHと、相補性決定領域LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含むVLとを含み、
    (a)HCDR1、HCDR2、HCDR3、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3が、それぞれ、SEQ ID NO:99、100、101、102、103、および104に示したアミノ酸配列を含む;ならびに/または
    (b)VHが、SEQ ID NO:97と少なくとも85％同一のアミノ酸配列を含み、かつVLが、SEQ ID NO:98と少なくとも85％同一のアミノ酸配列を含む、
    請求項1～25のいずれか一項記載の多重特異性結合タンパク質。
  27. VHが、SEQ ID NO:97に示したアミノ酸配列を含み、かつVLがSEQ ID NO:98に示したアミノ酸配列を含む、請求項26記載の多重特異性結合タンパク質。
  28. 第3の抗原結合部位がscFvまたはsdAbを含む、前記請求項のいずれか一項記載の多重特異性結合タンパク質。
  29. 第3の抗原結合部位がsdAbを含む、請求項28記載の多重特異性結合タンパク質。
  30. 第3の抗原結合部位が、20nMに等しいかまたはこれより低いKDでHSAに結合する、前記請求項のいずれか一項記載の多重特異性結合タンパク質。
  31. 第3の抗原結合部位が少なくとも60℃の融解温度を有する、前記請求項のいずれか一項記載の多重特異性結合タンパク質。
  32. 第3の抗原結合部位が、相補性決定領域HCDR1、HCDR2、およびHCDR3を含むVHを含み、
    (a)HCDR1、HCDR2、およびHCDR3が、それぞれ、SEQ ID NO:122または123、124または125、および126に示したアミノ酸配列を含む、ならびに/または
    (b)VHが、SEQ ID NO:121と少なくとも85％同一のアミノ酸配列を含む、
    請求項1～31のいずれか一項記載の多重特異性結合タンパク質。
  33. VHがSEQ ID NO:121に示したアミノ酸配列を含む、請求項32記載の多重特異性結合タンパク質。
  34. 少なくとも2つの隣接する抗原結合部位がペプチドリンカーによって接続されている、請求項1～33のいずれか一項記載の多重特異性結合タンパク質。
  35. 隣接する抗原結合部位のそれぞれがペプチドリンカーによって接続されている、請求項34記載の多重特異性結合タンパク質。
  36. ペプチドリンカーがSEQ ID NO:298、299、または302のアミノ酸配列を含む、請求項34または35記載の多重特異性結合タンパク質。
  37. ペプチドリンカーがSEQ ID NO:298、299、または302のアミノ酸配列からなる、請求項34または35記載の多重特異性結合タンパク質。
  38. 抗体Fc領域を含まない、前記請求項のいずれか一項記載の多重特異性結合タンパク質。
  39. 多重特異性結合タンパク質の分子量が少なくとも65kDである、請求項1～38のいずれか一項記載の多重特異性結合タンパク質。
  40. 多重特異性結合タンパク質の分子量が50～90kD、50～80kD、50～70kD、50～60kD、60～90kD、60～80kD、60～70kD、65～90kD、65～80kD、65～70kD、70～90kD、または70～80kDの範囲である、請求項1～38のいずれか一項記載の多重特異性結合タンパク質。
  41. 多重特異性結合タンパク質の血清半減期が少なくとも24時間、36時間、48時間、または60時間である、前記請求項のいずれか一項記載の多重特異性結合タンパク質。
  42. 請求項1～41のいずれか一項記載の多重特異性結合タンパク質と、薬学的に許容される担体とを含む、薬学的組成物。
  43. 請求項1～41のいずれか一項記載の多重特異性結合タンパク質をコードする、単離されたポリヌクレオチド。
  44. 請求項43記載のポリヌクレオチドを含む、ベクター。
  45. 請求項43記載のポリヌクレオチドまたは請求項44記載のベクターを含む、組換え宿主細胞。
  46. 多重特異性結合タンパク質を産生する方法であって、該多重特異性結合タンパク質の発現を可能にする適切な条件下で請求項45記載の宿主細胞を培養する工程を含む、方法。
  47. 多重特異性結合タンパク質を単離する工程をさらに含む、請求項46記載の方法。
  48. 単離された多重特異性結合タンパク質を、薬学的に許容される担体と共に製剤化する工程をさらに含む、請求項47記載の方法。
  49. CD19を発現する細胞に対する免疫応答を刺激する方法であって、該細胞およびTリンパ球を、請求項1～41のいずれか一項記載の多重特異性結合タンパク質または請求項42記載の薬学的組成物に曝露する工程を含む、方法。
  50. その必要がある対象において血液がんを処置する方法であって、有効量の請求項1～41のいずれか一項記載の多重特異性結合タンパク質または請求項42記載の薬学的組成物を該対象に投与する工程を含む、方法。
  51. 血液がんがB細胞血液悪性腫瘍である、請求項50記載の方法。
  52. CD3を発現するT細胞と、CD19を発現するB細胞と、請求項1～41のいずれか一項記載の多重特異性結合タンパク質とを含む、複合体であって、該多重特異性結合タンパク質が該T細胞と該B細胞の両方に同時に結合する、複合体。
  53. HSAをさらに含む、請求項52記載の複合体。
JP2023190530A 2018-06-07 2023-11-08 多重特異性結合タンパク質およびその使用方法 Pending JP2024016194A (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862681784P 2018-06-07 2018-06-07
US62/681,784 2018-06-07
PCT/US2019/036177 WO2019237081A1 (en) 2018-06-07 2019-06-07 Multi-specific binding proteins and methods of use thereof
JP2021518060A JP7383704B2 (ja) 2018-06-07 2019-06-07 多重特異性結合タンパク質およびその使用方法

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021518060A Division JP7383704B2 (ja) 2018-06-07 2019-06-07 多重特異性結合タンパク質およびその使用方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2024016194A true JP2024016194A (ja) 2024-02-06

Family

ID=68771007

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021518060A Active JP7383704B2 (ja) 2018-06-07 2019-06-07 多重特異性結合タンパク質およびその使用方法
JP2023190530A Pending JP2024016194A (ja) 2018-06-07 2023-11-08 多重特異性結合タンパク質およびその使用方法

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2021518060A Active JP7383704B2 (ja) 2018-06-07 2019-06-07 多重特異性結合タンパク質およびその使用方法

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20210238286A1 (ja)
EP (1) EP3802617A4 (ja)
JP (2) JP7383704B2 (ja)
CN (1) CN113195544A (ja)
AU (1) AU2019282836A1 (ja)
CA (1) CA3102562A1 (ja)
IL (1) IL279201A (ja)
WO (1) WO2019237081A1 (ja)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20200055758A (ko) * 2017-09-21 2020-05-21 우시 바이올로직스 아일랜드 리미티드 신규 항-cd19 항체
US20230032087A1 (en) * 2019-12-11 2023-02-02 Cullinan Oncology, Inc. Anti-serum albumin antibodies
IL293725A (en) * 2019-12-11 2022-08-01 Cullinan Oncology Inc Anti-cd19 antibodies and multispecific binding proteins
WO2022135468A1 (zh) * 2020-12-23 2022-06-30 信达生物制药(苏州)有限公司 抗bcma×cd3双特异性抗体及其用途
EP4284512A1 (en) 2021-01-28 2023-12-06 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating cytokine release syndrome
EP4063384A1 (en) * 2021-03-23 2022-09-28 Ceinge Biotecnologie Avanzate SCarl Human neutralizing antigen specific proteins for spike-rbd of sars-cov-2
AU2022347432A1 (en) * 2021-09-17 2024-03-14 Adimab, Llc Anti-cd3 antibodies
WO2023201226A1 (en) 2022-04-11 2023-10-19 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for universal tumor cell killing
WO2024140702A1 (zh) * 2022-12-27 2024-07-04 广东菲鹏制药股份有限公司 一种双特异性结合分子及其应用
WO2024173830A2 (en) 2023-02-17 2024-08-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Induced nk cells responsive to cd3/taa bispecific antibodies

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10000574B2 (en) * 2003-11-28 2018-06-19 Amgen Research (Munich) Gmbh Compositions comprising polypeptides
CA2732574A1 (en) * 2008-07-28 2010-02-04 Philip Tan Multi-specific binding proteins targeting b cell disorders
CA2827170A1 (en) * 2011-02-11 2012-08-16 David M. Hilbert Monovalent and multivalent multispecific complexes and uses thereof
AU2011373925B2 (en) * 2011-07-22 2016-04-28 Affimed Therapeutics Ag Multivalent antigen-binding Fv molecule
KR20150036606A (ko) * 2012-07-13 2015-04-07 자임워크스 인코포레이티드 항-cd3 구조체를 포함하는 이중특이적 비대칭 이형이합체
CA2878640C (en) * 2012-07-13 2023-10-24 Zymeworks Inc. Multivalent heteromultimer scaffold design and constructs
EA201692002A1 (ru) * 2014-04-07 2017-01-30 Сиэтл Дженетикс, Инк. Стабильные составы для антител к cd19 и конъюгатов антитело-лекарственное средство
MX2017009632A (es) * 2015-02-12 2017-10-24 Seattle Genetics Inc Tratamiento conjunto usando conjugado anticuerpo-farmaco dirigido a (cd-19) y vincristina.
LT3294319T (lt) * 2015-05-13 2024-08-12 Ablynx Nv T ląsteles sutelkiantys polipeptidai pagal cd3 reaktyvumą
SG10202002131PA (en) * 2015-05-21 2020-05-28 Harpoon Therapeutics Inc Trispecific binding proteins and methods of use
CA2992306A1 (en) * 2015-08-28 2017-03-09 Amunix Operating Inc. Chimeric polypeptide assembly and methods of making and using the same
EP3913000A1 (en) * 2015-10-02 2021-11-24 F. Hoffmann-La Roche AG Bispecific anti-cd19xcd3 t cell activating antigen binding molecules
CN105399832A (zh) * 2015-12-07 2016-03-16 四川大学 一种无标签单链型人源双特异性抗体及其用途
EP3243836A1 (en) * 2016-05-11 2017-11-15 F. Hoffmann-La Roche AG C-terminally fused tnf family ligand trimer-containing antigen binding molecules
JP7215997B2 (ja) * 2016-11-23 2023-01-31 ハープーン セラピューティクス，インク． 前立腺特異的膜抗原（ｐｓｍａ）を標的とする三重特異性タンパク質と使用方法
KR102275008B1 (ko) * 2016-11-23 2021-07-13 하푼 테라퓨틱스, 인크. 전립선 특이 막 항원 결합 단백질

Also Published As

Publication number Publication date
JP7383704B2 (ja) 2023-11-20
CA3102562A1 (en) 2019-12-12
EP3802617A4 (en) 2022-04-27
IL279201A (en) 2021-01-31
JP2021526862A (ja) 2021-10-11
EP3802617A1 (en) 2021-04-14
CN113195544A (zh) 2021-07-30
US20210238286A1 (en) 2021-08-05
AU2019282836A1 (en) 2021-01-07
WO2019237081A1 (en) 2019-12-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7383704B2 (ja) 多重特異性結合タンパク質およびその使用方法
JP7036909B2 (ja) 抗ｃｄ３８抗体および使用方法
JP6959011B2 (ja) Ｂｃｍａおよびｃｄ３に対する二重特異性を有するｔ細胞エンゲージ抗体コンストラクト
JP2022064941A (ja) 二重特異性を有するｔ細胞エンゲージ抗体コンストラクト
CN112384534A (zh) 用于增强nk细胞对靶细胞的杀死的组合物和方法
JP7360440B2 (ja) Ｐｄ－ｌ１及びｃｄ１３７に結合する抗体分子
KR20190137077A (ko) T 세포 관여 항체 구축물을 포함하는 저 pH 약제학적 조성물
US20230032087A1 (en) Anti-serum albumin antibodies
JP2023536627A (ja) Ｅｇｆｒを標的とする抗体およびその使用
US20220111047A1 (en) Formulations of antibodies that bind human cd137 and uses thereof
US20230037815A1 (en) Anti-cd19 antibodies and multi-specific binding proteins
RU2826084C2 (ru) МОЛЕКУЛЫ АНТИТЕЛА, КОТОРЫЕ СВЯЗЫВАЮТ PD-L1 и CD137
WO2024211864A1 (en) Methods of use of multi-specific binding proteins

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20231206

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20231206