KR20180026581A - 종간 특이적 ＰＳＣＡｘＣＤ３, ＣＤ19ｘＣＤ3, ｃ-ＭＥＴｘＣＤ3, 엔도시알린ｘＣＤ3, ＥｐＣＡＭｘＣＤ3, ＩＧＦ-1ＲｘＣＤ3 또는 ＦＡＰαｘＣＤ3 이중특이적 단일쇄 항체 - Google Patents

Abstract

본 발명은 인간 CD3(ε) 엡실론 쇄 및 비-침팬지 영장류 CD3 엡실론 쇄의 에피토프에 결합할 수 있는 제1 결합 도메인, 및 전립선 줄기 세포 항원(PSCA), B-림프구 항원 CD19(CD19), 간세포 성장 인자 수용체(c-MET), 엔도시알린(Endosialin), 엑손 2에 의해 코딩되는 EpCAM의 EGF-유사 도메인 1, 섬유모세포 활성화 단백질 알파(FAPα) 및 인슐린-유사 성장 인자 I 수용체(IGF-IR 또는 IGF-1R)로 구성된 군으로부터 선택된 항원에 결합할 수 있는 제2 결합 도메인을 포함하는 이중특이적 단일쇄 항체 분자로서, 상기 에피토프가 서열번호 2, 4, 6 및 8로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열의 일부인, 이중특이적 단일쇄 항체 분자에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 이중특이적 항체 분자를 코딩하는 핵산뿐만 아니라 벡터, 숙주 및 상기 이중특이적 항체 분자의 제조 방법을 제공한다. 추가로, 본 발명은 상기 이중특이적 항체 분자를 포함하는 약학 조성물 및 상기 이중특이적 항체 분자의 의약용도에 관한 것이다.

Description

종간 특이적 ＰＳＣＡｘＣＤ３, ＣＤ19ｘＣＤ3, ｃ-ＭＥＴｘＣＤ3, 엔도시알린ｘＣＤ3, ＥｐＣＡＭｘＣＤ3, ＩＧＦ-1ＲｘＣＤ3 또는 ＦＡＰαｘＣＤ3 이중특이적 단일쇄 항체{CROSS-SPECIES-SPECIFIC PSCAXCD3, CD19XCD3, C-METXCD3, ENDOSIALINXCD3, EPCAMXCD3, IGF-1RXCD3 OR FAPALPHAXCD3 BISPECIFIC SINGLE CHAIN ANTIBODY}

본 발명은 인간 및 비-침팬지 영장류 CD3ε(엡실론) 쇄의 에피토프에 결합할 수 있는 제1 결합 도메인, 및 전립선 줄기 세포 항원(PSCA), B-림프구 항원 CD19(CD19), 간세포 성장 인자 수용체(c-MET), 엔도시알린(Endosialin), 엑손 2에 의해 코딩되는 EpCAM의 EGF-유사 도메인 1, 섬유모세포 활성화 단백질 알파(FAPα) 및 인슐린-유사 성장 인자 I 수용체(IGF-IR 또는 IGF-1R)로 구성된 군으로부터 선택된 항원에 결합할 수 있는 제2 결합 도메인을 포함하는 이중특이적 단일쇄 항체 분자에 관한 것으로서, 상기 에피토프는 서열번호 2, 4, 6 및 8에 포함된 아미노산 서열의 일부이다. 또한, 본 발명은 상기 이중특이적 단일쇄 항체 분자를 코딩하는 핵산, 벡터, 숙주 세포 및 이의 제조 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 상기 이중특이적 단일쇄 항체 분자를 포함하는 약학 조성물 및 상기 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 의학용도에 관한 것이다.

T 세포 인식은 펩티드 MHC(pMHC)의 펩티드-적재된 분자와 상호작용하는 클론형적으로 분포된 알파 베타 및 감마 델타 T 세포 수용체(TcR)에 의해 매개된다(Davis & Bjorkman, Nature 334 (1988), 395-402). TcR의 항원-특이적 쇄는 신호전달 도메인을 갖지 않는 대신에 보존된 다중서브유니트 신호전달 장치 CD3에 커플링된다(Call, Cell 111 (2002), 967-979, Alarcon, Immunol. Rev. 191 (2003), 38-46, Malissen Immunol. Rev. 191 (2003), 7-27). TcR 라이게이션이 상기 신호전달 장치와 직접 소통하는 기작은 T 세포 생물학에서 근본적인 과제로 남아있다(Alarcon, loc. cit.; Davis, Cell 110 (2002), 285-287). 지속된 T 세포 반응이 보조수용체 참여, TcR 올리고머화, 및 면역 시냅스(synapse)에서의 TcR-pMHC 결합체의 고차원적 정렬을 수반함은 분명한 듯하다(Davis & van der Merwe, Curr. Biol. 11 (2001), R289-R291, Davis, Nat. Immunol. 4 (2003), 217-224). 그러나, 극히 초기의 TcR 신호전달은 이러한 사건들의 부재 하에 일어나고 CD3 엡실론에서 리간드-유도된 구조적 변화를 수반할 수 있다(Alarcon, loc. cit., Davis (2002), loc. cit., Gil, J. Biol. Chem. 276 (2001), 11174-11179, Gil, Cell 109 (2002), 901-912). 신호전달 결합체의 엡실론, 감마, 델타 및 제타 서브유니트는 서로 결합하여 CD3 엡실론-감마 이종이량체, CD3 엡실론-델타 이종이량체 및 CD3 제타-제타 동종이량체를 형성한다(상기 인용문헌 참조). 다양한 연구는 CD3 분자가 알파 베타 TcR의 적절한 세포 표면 발현 및 정상적인 T 세포 발달에 있어서 중요함을 입증한다(Berkhout, J. Biol. Chem. 263 (1988), 8528-8536, Wang, J. Exp. Med. 188 (1998), 1375-1380, Kappes, Curr. Opin. Immunol. 7 (1995), 441-447). 마우스 CD3 엡실론-감마 이종이량체의 엑토도메인(ectodomain) 단편의 용액 구조는 상기 엡실론-감마 서브유니트가 서로 상호작용하여 비정상적인 측면-대-측면 이량체 입체구조(side-to-side dimer configuration)를 형성하는 C2-세트 Ig 도메인 둘다임을 보여주었다(Sun, Cell 105 (2001), 913-923). 시스테인-풍부 줄기가 CD3 이량체화를 유도하는 데 있어서 중요할 역할을 수행하는 듯하지만(Su, loc. cit., Borroto, J. Biol. Chem. 273 (1998), 12807-12816), CD3 엡실론 및 CD3 감마의 세포외 도메인들에 의한 상호작용은 이 단백질들과 TcR 베타의 조립에 충분하다(Manolios, Eur. J. Immunol. 24 (1994), 84-92, Manolios & Li, Immunol. Cell Biol. 73 (1995), 532-536). 여전히 논의되고 있지만, TcR의 우세한 화학양론은 1개의 알파 베타 TcR, 1개의 CD3 엡실론 감마 이종이량체, 1개의 CD3 엡실론 델타 이종이량체 및 1개의 CD3 제타 제타 동종이량체를 포함할 가능성이 가장 높다(상기 인용문헌 참조). 인간 CD3 엡실론-감마 이종이량체가 면역 반응에서 중추적인 역할을 수행한다고 가정하고, 치료 항체 OKT3에 결합된 이 결합체의 결정 구조가 최근에 밝혀졌다(Kjer-Nielsen, PNAS 101, (2004), 7675-7680).

다수의 치료 방법이 TcR 신호전달, 특히 면역억제 요법에서 임상적으로 널리 사용되고 있는 항-인간 CD3 단일클론 항체(mAb)를 표적화함으로써 T 세포 면역을 조절한다. CD3-특이적 마우스 mAb OKT3은 인간에서의 사용에 대해 가장 먼저 허가된 mAb이고(Sgro, Toxicology 105 (1995), 23-29), 이식(Chatenoud, Clin. Transplant 7 (1993), 422-430, Chatenoud, Nat. Rev. Immunol. 3 (2003), 123-132, Kumar, Transplant. Proc. 30 (1998), 1351-1352), 1형 당뇨병(상기 문헌(Chatenoud (2003)) 및 건선(Utset, J. Rheumatol. 29 (2002), 1907-1913)에서 면역억제제로서 임상적으로 널리 사용되고 있다. 뿐만 아니라, 항-CD3 mAb는 부분적 T 세포 신호전달 및 클론 무력증을 유도할 수 있다(Smith, J. Exp. Med. 185 (1997), 1413-1422). OKT3은 강력한 T 세포 유사분열촉진제(Van Wauve, J. Immunol. 124 (1980), 2708-18) 및 강력한 T 세포 사멸제(Wong, Transplantation 50 (1990), 683-9)로서 문헌에 기재되어 있다. OKT3은 시간-의존적 방식으로 상기 두 활성을 나타내고, 사이토카인 방출을 초래하는 T 세포의 초기 활성화 후, 추가 투여 시 OKT3은 모든 공지된 T 세포 기능을 차단한다. 이것은 OKT3이 동종이식(allograft) 조직 거부의 감소 또는 심지어 제거를 위한 치료 요법에서 면역억제제로 사용되는 바와 같이 광범위한 용도로 사용되는 것은 T 세포 기능의 이러한 추후 차단 때문이다.

OKT3은 아마도 급성 거부에서 주요 역할을 수행하는 모든 T 세포의 기능을 차단함으로써 동종이식 조직 거부를 제거할 것이다. OKT3은 T 세포의 항원 인식 구조체(TCR)와 관련되어 있으면서 신호 전달도입에 필수적인, 인간 T 세포의 막에 존재하는 CD3 결합체와 반응하여 이 결합체의 기능을 차단한다. TCR/CD3의 어떤 서브유니트가 OKT3에 결합하는 지는 많은 연구의 주제가 되어 왔다. TCR/CD3 결합체의 엡실론-서브유니트에 대한 OKT3의 특이성에 대한 몇몇 증거가 존재하지만(Tunnacliffe, Int. Immunol. 1 (1989), 546-50; Kjer-Nielsen, PNAS 101, (2004), 7675-7680), 추가 증거는 TCR/CD3 결합체의 OKT3 결합이 이 결합체의 다른 서브유니트의 존재를 필요로 함을 입증하였다(Salmeron, J. Immunol. 147 (1991), 3047-52).

CD3 분자에 대한 특이성을 나타내는 다른 잘 공지된 항체는 문헌(Tunnacliffe, Int. Immunol. 1 (1989), 546-50)에 기재되어 있다. 전술된 바와 같이, 이러한 CD3 특이적 항체는 다양한 T 세포 반응, 예컨대, 림포카인 생성(Von Wussow, J. Immunol. 127 (1981), 1197; Palacious, J. Immunol. 128 (1982), 337), 증식(Van Wauve, J. Immunol. 124 (1980), 2708-18) 및 억제자-T 세포 유도(Kunicka, in "Lymphocyte Typing II" 1 (1986), 223)를 유도할 수 있다. 즉, 실험 조건에 따라 CD3 특이적 단일클론 항체는 세포독성을 억제하거나 유도할 수 있다(Leewenberg, J. Immunol. 134 (1985), 3770; Phillips, J. Immunol. 136 (1986) 1579; Platsoucas, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 78 (1981), 4500; Itoh, Cell. Immunol. 108 (1987), 283-96; Mentzer, J. Immunol. 135 (1985), 34; Landegren, J. Exp. Med. 155 (1982), 1579; Choi (2001), Eur. J. Immunol. 31, 94-106; Xu (2000), Cell Immunol. 200, 16-26; Kimball (1995), Transpl. Immunol. 3, 212-221).

당분야에 공지된 CD3 항체들 중 대다수가 CD3 결합체의 CD3 엡실론 서브유니트를 인식하는 것으로 보고되어 있지만, 이들 중 대다수는 사실상 입체구조적 에피토프에 결합하므로 오로지 천연 상태의 TCR에서 CD3 엡실론을 인식한다. 입체구조적 에피토프는 일차 서열에서 분리되어 있으나 폴리펩티드가 천연 단백질/항원으로 폴딩될 때 분자의 표면에 함께 존재하는 2개 이상의 분산된 아미노산 잔기의 존재를 특징으로 한다(Sela, (1969) Science 166, 1365 and Laver, (1990) Cell 61,553-6). 당분야에 공지된 CD3 엡실론 항체에 의해 결합되는 입체구조적 에피토프는 2개의 군으로 분리될 수 있다. 주요 군에서, 상기 에피토프는 2개의 CD3 서브유니트, 예를 들어, CD3 엡실론 쇄 및 CD3 감마 쇄 또는 CD3 델타 쇄에 의해 형성된다. 예를 들어, 여러 연구는 가장 널리 사용되는 CD3 엡실론 단일클론 항체 OKT3, WT31, UCHT1, 7D6 및 Leu-4가 CD3-엡실론 쇄로 단일 형질감염된 세포에 결합하지 못함을 발견하였다. 그러나, 이 항체들은 CD3 엡실론과 CD3 감마 또는 CD3 델타의 조합물로 이중 형질감염된 세포를 염색시켰다(상기 문헌(Tunnacliffe); 문헌(Law, Int. Immunol. 14 (2002), 389-400); 문헌(Salmeron, J. Immunol. 147 (1991), 3047-52); 및 문헌(Coulie, Eur. J. Immunol. 21 (1991), 1703-9)). 보다 작은 제2 군에서, 입체구조적 에피토프는 CD3 엡실론 서브유니트 자체 내에서 형성된다. 이 군의 일원은 예를 들어, 변성된 CD3 엡실론에 대해 생성된 mAb APA 1/1이다(Risueno, Blood 106 (2005), 601-8). 또한, 당분야에 공지된 CD3 엡실론 항체들 중 대다수는 CD3의 2개 이상의 서브유니트 상에 위치한 입체구조적 에피토프를 인식한다. 이 에피토프의 삼차원 구조를 형성하는 분산된 아미노산 잔기는 CD3 엡실론 서브유니트 자체 또는 CD3 엡실론 서브유니트 및 다른 CD3 서브유니트, 예컨대, CD3 감마 또는 CD3 델타 상에 위치할 수 있다.

CD3 항체에 대한 또 다른 문제점은 많은 CD3 항체가 종-특이성을 나타내는 것으로 밝혀졌다는 점이다. 항-CD3 단일클론 항체는 임의의 다른 단일클론 항체들에 대해 일반적으로 공지되어 있는 바와 같이 그의 표적 분자의 고도로 특이적인 인식을 통해 작용한다. 항-CD3 단일클론 항체는 그의 표적 CD3 분자 상의 단일 부위 또는 에피토프만을 인식한다. 예를 들어, CD3 결합체에 대한 특이성을 나타내는 가장 널리 사용되고 가장 잘 특징규명된 단일클론 항체 중 하나는 OKT3이다. 이 항체는 침팬지 CD3과 반응하지만 다른 영장류, 예컨대, 짧은꼬리 원숭이의 CD3 상동체(homolog) 또는 개 CD3과는 반응하지 않는다(Sandusky et al., J. Med. Primatol. 15 (1986), 441-451). 유사하게, 국제특허출원 공개 제WO2005/118635호 또는 제WO2007/033230호에는 인간 CD3 엡실론과 반응하나 마우스, 래트, 토끼 또는 비-침팬지 영장류, 예컨대, 붉은털 원숭이, 시아노몰구스 원숭이 또는 개코 원숭이의 CD3 엡실론과는 반응하지 않는 인간 단일클론 CD3 엡실론 항체가 기재되어 있다. 항-CD3 단일클론 항체 UCHT-1은 침팬지의 CD3과도 반응하지만 짧은꼬리 원숭이의 CD3과는 반응하지 않는다(자체 데이터). 다른 한편으로, 짧은꼬리 원숭이 항원을 인식하나 그의 인간 대응물을 인식하지 않는 단일클론 항체의 예도 존재한다. 이 군의 일례는 짧은꼬리 원숭이의 CD3에 대한 단일클론 항체 FN-18이다(Uda et al., J. Med. Primatol. 30 (2001), 141-147). 흥미롭게도, 시아노몰구스 원숭이의 약 12%로부터 유래된 말초 림프구가 짧은꼬리 원숭이의 CD3 항원의 다형성 때문에 항-붉은털 원숭이 CD3 단일클론 항체(FN-18)와의 반응성을 결여한 것을 밝혀졌다. 문헌(Uda et al., J Med Primatol. 32 (2003), 105-10; Uda et al., J Med Primatol. 33 (2004), 34-7)은 FN-18 항체와 반응하는 동물로부터 유래된 CD3과 비교할 때 FN-18 항체와 반응하지 않는 시아노몰구스 원숭이의 CD3 서열에서 2개의 아미노산의 치환이 존재한다고 기술하고 있다.

일반적으로 CD3 단일클론 항체(및 이의 단편)뿐만 아니라 단일클론 항체에 내재하는 식별 능력, 즉 종-특이성은 상기 단일클론 항체가 인간 질환의 치료를 위한 치료제로서 개발되는 데 있어서 상당한 방해가 된다. 임의의 새로운 후보 약제가 시판 승인을 받기 위해서는 철저한 시험을 통과해야 한다. 이 시험은 임상전 주기 및 임상 주기로 분류될 수 있다: 임상 주기는 일반적으로 공지된 임상 주기 I, II 및 III으로 더 분류되고 인간 환자에서 수행되는 반면, 임상전 주기는 동물에서 수행된다. 임상전 시험의 목적은 후보 약제가 원하는 활성을 나타내고 가장 중요하게는 안전함을 입증하는 것이다. 후보 약제가 동물에서 안전하고 효능을 나타낼 가능성이 임상전 시험에서 일단 확립되면, 이 후보 약제는 각각의 규제 관청에 의해 임상 시험에 대해 승인을 받을 것이다. 후보 약제는 하기 3종의 방법으로 동물에서 안전성에 대해 시험될 수 있다: (i) 관련 종, 즉 후보 약제가 오르토로그(ortholog) 항원을 인식할 수 있는 종에서의 시험, (ii) 인간 항원을 함유하는 형질전환 동물에서의 시험, 및 (iii) 동물에 존재하는 오르토로그 항원에 결합할 수 있는 후보 약제의 대체물질을 사용한 시험. 형질전환 동물의 한계는 이 기술이 전형적으로 설치류로 한정된다는 점이다. 설치류와 인간 사이에는 생리학적 면에서 상당한 차이가 있고, 안전성 결과는 외삽법에 의해 인간에 대해 용이하게 추정될 수 없다. 후보 약제의 대체물질의 한계는 실제 후보 약제와 비교할 때 물질의 상이한 조성이고, 종종 사용된 동물은 전술된 바와 같이 설치류로 한정된다. 따라서, 설치류에서 수득된 임상전 데이터는 후보 약제에 대한 제한된 예측력을 가진다. 안전성 시험을 위한 선택가능한 방법은 관련 종, 바람직하게는 하등의 영장류의 사용이다. 현재 당분야에 공지된, 인간에서 치료 물질로서 사용되기에 적합한 단일클론 항체의 한계는 관련 종이 고등 영장류, 특히 침팬지라는 점이다. 침팬지는 멸종될 위기에 처한 종으로 간주되고 이들의 인간-유사 성질로 인해 약제 안전성 시험에 대한 이 동물의 사용은 유럽에서 금지되어 있고 매우 제한된 다른 장소에서만 가능하다. CD3은 세포독성 T 세포를 병든 세포로 다시 향하게 하여 각각의 유기체로부터 병든 세포를 제거하기 위한 이중특이적 단일쇄 항체에 대한 표적으로도 성공적으로 사용되고 있다(국제특허출원 공개 제WO 99/54440호 및 제WO 04/106380호 참조). 예를 들어, 문헌(Bargou et al., Science 321 (2008): 974-7)은 암세포의 용해를 위해 인간 환자에서 모든 세포독성 T 세포를 동원하는 잠재력을 가진 블리나투모마브(blinatumomab)로 지칭되는 CD19xCD3 이중특이적 항체 구축물의 임상 활성에 대해 최근에 보고한 바 있다. 비-호지킨스 림프종 환자에서 1일 당 ㎡ 당 0.005 mg만큼 적은 투여량이 혈액 중의 표적 세포를 제거하였다. 부분적 종양 제거 및 완전한 종양 제거는 0.015 mg의 투여량에서 가장 먼저 관찰되었고, 0.06 mg의 투여량으로 치료받은 7명의 환자 모두가 종양 제거를 경험하였다. 또한, 블리나투모마브는 골수 및 간으로부터 종양 세포를 제거하였다. 이 연구가 혈액-세포 유래의 암을 치료하는 데 있어서 이중특이적 단일쇄 항체 포맷의 치료 효능에 대한 개념의 임상적 증거를 확립하였지만, 다른 종류의 암의 성공적인 치료 수단이 여전히 필요하다.

2008년, 미국에서 186,320명의 남성들이 전립선암으로 새로 진단받는 것으로 추정되고 있고, 약 28,660명이 상기 질환으로 사망하는 것으로 추정되고 있다. 암 사망률에 대한 이용가능한 최신 보고는 2004년 미국 남성들 중에서 전립선암의 총 사망률은 100,000명당 25%이었다. 1980년대 후반기에서, 전립선-특이적 항원(PSA) 시험의 광범위한 채택은 전립선암의 관리에 있어서 주된 개선을 대표하였다. 이 시험은 전립선암 환자에서 종종 상승되어 있는 혈액 중의 PSA 단백질의 양을 측정한다. 1986년, 미국 식품의약청은 전립선암 환자를 모니터링하기 위한 PSA 시험의 이용을 승인하였고, 1994년 이 질환에 대한 스크리닝 시험으로서 PSA 시험의 이용을 추가로 승인하였다. 미국에서 PSA 시험의 광범위한 실시로 인해, 모든 전립선암의 약 90%가 현재 초기에 진단되고, 그 결과 남성들이 진단 후 더 오래 생존하고 있다. 그러나, 진행되고 있는 2종의 임상 시험의 결과, 즉 NCI로부터 지원받는 전립선, 폐, 결장직장 및 난소(PLCO) 스크리닝 시험 및 유럽 전립선암 스크리닝 연구(ERSPC)가 PSA 스크리닝이 실제로 생명을 연장시키는 지를 확인하기 위해 요구될 것이다. 지난 25년에 걸친 진행중인 임상 시험은 전립선암의 예방에 있어서 천연 화합물 및 합성 화합물의 효능을 연구하였다. 예를 들어, 거의 19,000명의 건강한 남성들이 등록된 전립선암 예방 시험(PCPT)은 전립선의 비암성 팽창인 양성 전립선 비대증(BPH)의 치료에 대해 승인된 약제인 피나스테라이드(finasteride)가 전립선암의 발생 위험을 25%까지 감소시킴을 발견하였다. 또 다른 시험인 셀레늄 및 비타민 E 암 예방 시험(SELECT)은 셀레늄 및 비타민 E의 매일 보충이 건강한 남성에서 전립선암의 발생률을 감소시킬 수 있는 지를 확인하기 위해 35,000명 이상의 남성들에 대해 연구를 진행하고 있다. 다른 전립선암 예방 시험은 멀티비타민, 비타민 C 및 D, 대두, 녹차, 및 토마토에서 발견되는 천연 화합물인 라이코펜의 보호 잠재력을 현재 평가하고 있다. 2005년에 보고된 한 연구는 특정 유전자들이 분석될 전립선 종양들의 60 내지 80%에서 융합되어 있음을 보였다. 이 연구는 전립선암에서 비-무작위 유전자 재배열의 최초 관찰이다. 이 유전적 변이는 궁극적으로 진단 및 가능하게는 이 질환의 치료를 보조하는 생체마커로서 사용될 수 있다. 다른 연구는 8번 염색체의 특정 영역에 존재하는 유전적 변이가 남성의 전립선암 발생 위험을 증가시킬 수 있음을 보였다. 이 유전적 변이는 백인 남성에서 발생하는 전립선암의 약 25%의 원인이 된다. 상기 유전적 변이는 전립선암 발생 위험을 증가시키고 과학자들이 이 질환의 유전적 원인을 더 잘 이해할 수 있도록 도와줄 수 있는 최초로 검증된 유전적 변이이다. 환자의 혈액에서 순환하는 단백질들이 전립선암 및 다른 암의 진단을 개선하는 데 있어서 어떻게 이용될 수 있는 지를 조사하는 연구도 진행되고 있다. 2005년, 과학자들은 전립선 종양에 반응하여 환자의 면역 시스템에 의해 생성되는 특정 단백질들의 군을 확인하였다. 일종의 자가항체인 이 단백질들은 90% 초과의 정확도로 혈액 표본 중의 전립선암 세포의 존재를 검출할 수 있었다. PSA와 함께 사용될 때, 이 혈액 단백질들 및 다른 혈액 단백질들은 궁극적으로 PSA 시험만으로 얻은 다수의 거짓 양성 결과를 감소시켜, 거짓 양성 PSA 시험 결과로 인해 매년 수행되는 다수의 비필수적인 전립선 생검을 감소시키는 데 사용될 수 있다.

PSA와는 별도로 예를 들어, 전립선의 6개-경막 상피 항원(STEAP)(Hubert et al., PNAS 96 (1999), 14523-14528), 전립선-특이적 막 항원(PSM/PSMA)(Israeli et al., Cancer Res. 53 (1993), 227-230) 및 전립선 줄기 세포 항원(PSCA)(Reiter et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 95: 1735-1740, 1998)을 포함하는 전립선암에 대한 여러 다른 표지가 확인되었다. 전립선 줄기 세포 항원(PSCA)은 LAPC-4 전립선 이종이식 모델에서 암 진행 과정 동안 상향조절된 유전자를 찾을 때 최초로 확인된 123개 아미노산으로 구성된 단백질이다(상기 문헌(Reiter et al.) 참조). Thy-1/Ly-6 표면 항원의 패밀리(family)에 속하는 글리코실 포스파티딜이노시톨-고착된 세포-표면 단백질이다. PSCA는 줄기 세포 항원 2형에 대해 30%의 상동성을 나타낸다. PSCA의 기능이 밝혀지지 않았지만, PSCA의 상동체는 다양한 활성을 나타내고 그 자체가 암발생에 관여한다. 줄기 세포 항원 2형은 미성숙 흉선세포에서 아폽토시스를 방지하는 것으로 밝혀졌다(Classon and Coverdale, PNAS 91 (1994), 5296-5300). Thy-1은 src 티로신 카이네이즈를 통한 신호전달을 통해 T 세포를 활성화시킨다(Amoui et al., Eur. J. Immunol. 27 (1997), 1881-86). Ly-6 유전자는 종양발생 및 세포 부착에 관여한다(Schrijvers et al., Exp. Cell. Res. 196 (1991), 264-69). 초기 메신저 RNA 연구 및 후속 단일클론 항체(mAb) 염색은 PSCA가 정상 전립선 세포 및 악성 전립선 세포의 세포 표면 상에서 발현된다(Reiter et al., loc. cit.; Gu et al., Oncogene 19 (2000), 1288-96; Ross et al., Cancer Res. 62 (2002), 2546-53). 정상적인 전립선에서, PSCA mRNA는 기저 세포 및 분비 세포의 하위세트에서 검출되었다. 전립선 암종에서, PSCA mRNA 발현은 일차 암의 약 50 내지 80%에서 검출되었고 전이성 암의 약 70%에서 검출되었다(상기 문헌(Reiter et al.) 참조). 면역조직화학은 112개의 일차 전립선암, 및 골로 전이된 9개의 전립선암에 대해 보고되었다(문헌(Gu et al.) 참조). PSCA 발현은 임상적으로 국한된 전립선암의 94%에서 검출되었고 임상적으로 국한된 전립선암의 40%에서 과발현되었다. 고도의 PSCA 단백질 발현도 조사된 9개의 전립선암 골 전이 중 9개 모두에서 검출되었다. PSCA는 전립선 외부에서 이행 상피, 몇몇 신장 집합관, 위의 신경내분비 세포 및 태반 융모에서 검출된다. 중요하게는, 최근 연구는 췌장암, 및 침윤성 및 비-침윤성 이행 세포 암종의 대다수에서 PSCA의 과발현을 보고하였다(Amara et al., Cancer Res. 61 (2001), 4660-4665; Argani et al., Cancer Res. 61 (2001), 4320-24). 다양한 암의 상당한 비율에서 PSCA의 세포 표면 발현 및 과발현으로 인해, PSCA는 암에서 치료 방법의 표적으로서 논의되어 왔다. 그러나, 추후 임상적인 상관관계가 이 가능성을 입증하는 데 필요할 것이다.

특정 CD 항원의 발현은 특이적 계통의 림프조혈 세포로 매우 한정되어 있고 지난 수년에 걸쳐 림프구-특이적 항원에 대해 유도된 항체들이 시험관내 모델 또는 동물 모델에서 효과적인 치료법을 개발하는 데 사용되어 왔다. 이와 관련하여, CD19는 매우 유용한 표적임이 입증되었다. CD19는 전구 B 세포부터 성숙 B 세포까지 전체 B 계통에서 발현되고, 분비되지 않으며, 림프종 세포 상에 균일하게 발현되고, 줄기 세포에 존재하지 않는다(Haagen, Clin Exp Immunol 90 (1992), 368-75, 14; Uckun, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85 (1988), 8603-7). CD19는 일부 B 세포 매개 질환, 예컨대, 다양한 형태의 비-호지킨 림프종, B 세포 매개된 자가면역 질환 또는 B 세포 소모의 발생에 관여하였다.

다수의 종류의 인간 암의 진행 및 전이에 관여하는 분자에 대한 추가 예는 간세포 성장 인자 수용체 MET(c-MET)이다. 간세포 성장 인자(HGF) 및 스캐터(Scatter Factor)(SF)에 대한 수용체 티로신 카이네이즈(RTK)를 코딩하는 MET 종양유전자(oncogene)는 세포 생장, 침윤 및 아폽토시스로부터의 보호를 야기하는 유전적 프로그램을 조절한다. MET의 탈조절된 활성화는 종양발생 성질의 획득뿐만 아니라 침윤성 표현형의 달성에도 중요하다(Trusolino, L. & Comoglio, P. M. (2002) Nat. Rev. Cancer 2, 289-300). 인간 종양에서 MET의 역할은 여러 실험 방법으로부터 확인되었고 유전되는 형태의 암종에서 MET-활성화 돌연변이의 발견에 의해 명백히 입증되었다(Schmidt et al., Nat. Genet. 16 (1997), 68-73; Kim et al., J. Med. Genet. 40 (2003), e97). MET 구성적 활성화는 산발성 암에서 빈번하고, 여러 연구는 MET 종양유전자가 특이적 조직형(histotype)의 종양에서 과발현되거나 자가분비 기작을 통해 활성화된다(목록은 웹사이트(http://www.vai.org/met/)를 참조). 뿐만 아니라, MET 유전자는 결장직장암종의 혈행 전이에서 증폭된다(Di Renzo et al., Clin. Cancer Res. 1 (1995), 147-154). 상피세포의 세포간 해리를 유도하는 능력을 가진, 섬유모세포에 의해 배양물 중으로 분비되는 스캐터 인자(SF), 및 급성 간 부전 환자의 혈소판 또는 혈액으로부터 유도된 배양물 중의 간세포에 대한 강력한 유사분열촉진제인 간세포 성장 인자(HGF)는 동일한 분자인 것으로 판명된 Met 리간드로서 독립적으로 확인되었다. Met 및 SF/HGF는 다양한 조직에서 광범위하게 발현된다. Met(수용체)의 발현은 일반적으로 상피 유래의 세포에 국한되어 있지만, SF/HGF(리간드)의 발현은 중간엽 유래의 세포로 국한된다.

Met는 단일쇄 전구체로서 생성된 경막 단백질이다. 상기 전구체는 푸린(furin) 부위에서 단백질분해효소에 의해 절단되어 50 kd의 고도로 글리코실화된 전체적으로 세포외 영역인 α-서브유니트, 및 큰 세포외 영역(리간드 결합에 관여함), 막 횡단 분절 및 세포내 영역(촉매 활성을 보유함)을 가진 145 kd의 β-서브유니트를 생성한다(Giordano (1989) 339: 155-156). α 쇄와 β 쇄는 이황화 결합에 의해 결합되어 있다. Met의 세포외 부분은 세마포린(semaphorin)(Met의 전장 α 쇄 및 β 쇄의 N-말단 부분을 포함하는 세마(Sema) 도메인), 시스테인-풍부 Met 관련 서열(MRS)에 이어서 글리신프롤린-풍부(G-P) 반복부, 및 4개의 면역글로불린-유사 구조에 대해 상동성을 나타내는 영역을 포함한다(Birchmeier et al., Nature Rev. 4 (2003), 915-25). Met의 세포내 영역은 3개의 영역을 포함한다: (1) (a) 단백질 카이네이즈 C 또는 Ca^{2 +} 카모듈린-의존성 카이네이즈에 의해 인산화된 경우 수용체 카이네이즈 활성을 하향조절하는 세린 잔기(Ser985); 및 (b) Met 폴리유비퀴틴화(polyubiquitination), 세포내이입(endocytosis) 및 분해를 담당하는 유비퀴틴 라이게이즈(ubiquitin ligase) Cbl에 결합하는 티로신(Tyr1003)(Peschard et al., Mol. Cell 8 (2001), 995-1004)을 함유하는 막근접(juxtamembrane) 분절; (2) 수용체 활성화 시 Tyr1234 및 Tyr1235 상에서 트랜스인지질화가 일어나는 티로신 카이네이즈 도메인; 및 (3) Src 상동성-2(SH2) 도메인 Met 수용체를 함유하는 여러 다운스트림 어답터(adaptor)를 동원할 수 있는 다중기질 도킹(docking) 부위를 대표하는 축퇴 모티프에 삽입된 2개의 중요한 티로신(Tyr1349 및 Tyr1356)을 함유하는 C-말단 영역(대다수의 수용체 티로신 카이네이즈(RTK)는 상이한 티로신을 사용하여 특이적 신호전달 분자에 결합함). 도킹 부위의 2개의 티로신이 시험관내 및 생체내 둘다에서 신호 전달도입에 필수적이고 충분함이 입증되었다(Maina et al., Cell 87 (1996), 531-542; Ponzetto et al., Cell 77 (1994), 261-71).

강력하고 선별적인 임상전 후보 약제를 c-MET를 사용하여 종양 표적으로서 개발하였다 하더라도, 후속 임상 시험을 통해 이 약제가 실제로 안전한 지 및 인간에서 치료 효능을 보이는 지를 밝혀야 한다. 이 불확실성에 비추어, 새로운 암 치료 수단이 여전히 필요하다.

암은 2005년 85세 미만의 미국인들의 최고 사망 원인으로서 심장 질환을 앞질렀다. 오늘날, 암은 독일에서 사망의 두 번째 주요 원인으로서 심혈관 질환 다음으로 높다. 심혈관 질환에 대해 달성된 해결책에 필적한만한 철저한 해결책이 향후 수년 이내에 암 예방에서 달성되지 않는다면, 암은 15 내지 20년 이내에 독일에서 암의 주요 원인이 될 것이다. 종양 혈관신생의 억제는 지난 수년 동안 임상의 및 암 연구 과학자들 사이에서 많은 흥미를 불러 일으킨 항암 요법 중 하나이다. 이 연구 노력 과정에서, 여러 종양 내피 마커가 확인되었다. 종양 내피 마커(TEM), 예컨대, 엔도시알린(TEM1 또는 CD248)은 종양 혈관신생 과정 동안에 과발현된다(St. Croix et al., Science 289 (2000), 1197-1202). 종양 내피 마커의 기능이 지금까지 상세히 특징규명되지 않았다는 사실에도 불구하고, 상기 종양 내피 마커가 발생중인 배아 및 종양 연구에서 혈관 내피 세포 상에서 강하게 발현됨이 잘 확립되어 있다(Carson-Walter et al., Cancer Res. 61: 6649-6655, 2001). 따라서, 165 kDa의 I형 경막 단백질인 엔도시알린은 광범위한 인간 암에서 종양 혈관 내피의 세포 표면 상에서 발현되지만 많은 정상 조직에서 혈관 또는 다른 종류의 세포에서는 검출되지 않는다. 신호 리더 펩티드, 5개의 구형 세포외 도메인(C형 렉틴 도메인, 스시(Sushi)/ccp/scr 패턴과 유사한 1개의 도메인 및 3개의 EGF 반복부를 포함함), 뮤신(mucin)-유사 영역, 경막 분절 및 짧은 세포질 꼬리로 구성된 757개의 아미노산으로 구성된 C형 렉틴-유사 분자이다(Christian et al., J. Biol. Chem. 276: 7408-7414, 2001). 엔도시알린 코어 단백질은 풍부하게 시알릴레이트화된 O-결합된 올리고사카라이드를 보유하고 O-시알로당단백질 엔도펩티데이즈에 대한 감수성을 나타내므로 시알로뮤신-유사 분자 군에 속한다. 엔도시알린의 N-말단 360개 아미노산은 혈액 응고의 조절에 관여하는 수용체인 트롬보모듈린 및 보체 수용체 C1qRp에 대한 상동성을 보인다. 이 구조적 관계는 종양 내피 수용체로서 엔도시알린에 대한 기능을 암시한다. 엔도시알린 mRNA가 정상 인간 및 뮤린 체세포 조직에서 내피 세포 상에서 편재되어 발현되지만, 엔도시알린 단백질은 황체 및 고도의 혈관신생성 조직, 예컨대, 상처 또는 종양의 치유 과립 조직에 주로 국한되어 있다(Opavsky et al., J. Biol. Chem. 276 (2001, 38795-38807; Rettig et al., PNAS 89 (1992), 10832-36). 엔도시알린 단백질 발현은 암종(유방, 신장, 폐, 결장직장, 결장, 췌장, 중피종), 육종 및 신경외배엽 종양(흑색종, 아교종, 신경모세종)의 종양 내피 세포 상에서 상향조절된다(상기 문헌(Rettig et al.) 참조). 또한, 엔도시알린은 종양 간질 섬유모세포의 서브세트 상에서 낮은 수준으로 발현된다(Brady et al., J. Neuropathol. Exp. Neurol. 63 (2004), 1274-83; 상기 문헌(Opavsky et al.)). 엔도시알린은 그의 제한된 정상 조직 분포 및 많은 종류의 고체 종양의 종양 내피 세포 상에서의 풍부한 발현으로 인해 암의 항체-기재 항혈관신생성 치료 방법에 대한 표적으로서 논의되고 있다. 그러나, 현재까지 엔도시알린을 종양 내피 표적으로 사용하는 효과적인 치료 방법은 없다.

인간 선암종 및 여러 편평 세포 암종 세포의 대다수 상에서 매우 빈번히 고도로 발현되는 분자는 EpCAM(CD326)이다(Went et al., Br. J. Cancer 94 (2006), 128-135). 최근 연구는 EpCAM이 원-종양유전자 c-Myc 및 사이클린의 핵 발현을 상향조절할 수 있는 신호전달 분자임을 밝혔다(Munz et al., Oncogene 23 (2004), 5748-58). EpCAM은 휴지 세포에서 과발현되는 경우, EpCAM은 종양유전자 단백질의 특징인 연질 아가에서 세포 증식, 성장 인자 독립 및 콜로니 생장을 유도한다. EpCAM 발현이 유방암 세포에서 작은 간섭 RNA(siRNA)에 의해 넉다운될 때, 유방암 세포는 증식, 이동 및 침윤을 멈춘다(Osta et al., Cancer Res. 64 (2004), 5818-24). EpCAM의 이 종양유전성 신호전달은 EpCAM 과발현이 유방암 및 난소암을 포함하는 다수의 인간 악성 종양에서 낮은 총 생존률과 상관관계를 보이는 이유를 설명할 수 있다(Spizzo et al., Gynecol. Oncol. 103 (2006), 483-8). EpCAM은 인간 항체(Oberneder et al., Eur. J. Cancer 42 (2006), 2530-8) 및 EpCAMxCD3 단일쇄 이중특이적 항체(MT110)를 포함하는 여러 항체-기재 치료 방법에서 표적 항원으로서 사용되고 있다. MT110의 특징은 최근에 문헌(Brischwein et al., 43 (2006), 1129-43)에 상세히 기재되어 있다. 이 항체는 표적 항원을 발현하는 다양한 인간 암종 세포주에 대한 활성을 나타내고 안전성 및 효능의 초기 신호에 대해 I 기 연구에서 현재 시험되고 있다.

보다 구체적으로, 암은 2005년 85세 미만의 미국인들의 최고 사망 원인으로서 심장 질환을 앞질렀다. 오늘날, 암은 독일에서 사망의 두 번째 주요 원인으로서 심혈관 질환 다음으로 높다. 심혈관 질환에 대해 달성된 해결책에 필적한만한 철저한 해결책이 향후 수년 이내에 암 예방에서 달성되지 않는다면, 암은 15 내지 20년 이내에 독일에서 암의 주요 원인이 될 것이다. 100종 초과의 다양한 암들 중에서, 상피암은 독일에서 암 사망의 주요 원인이다. 상피암에서, 정상 조직 내로의 악성 상피 세포의 침윤 및 전이는 표적 기관의 중간엽-유래된 지지 간질에서의 적응 변화를 동반한다. 이 비-형질전환된 간질 세포에서 변경된 유전자 발현은 치료에 대한 잠재적인 표적을 제공하는 것으로 논의되고 있다. 세포 표면 단백질분해효소 섬유모세포 활성화 단백질 α(FAPα)는 활성화된 종양 섬유모세포의 표적에 대한 일례이다. 섬유모세포 활성화 단백질 알파는 원래 배양된 섬유모세포에서 단일클론 항체 F19를 사용하여 확인한 유도성 세포 표면 당단백질이다. 면역화학적 연구는 FAPα가 일부 정상 태아 중간엽 조직에서 일시적으로 발현되지만 악성 상피 세포, 신경 세포 및 조혈 세포뿐만 아니라 정상적인 성인 조직도 일반적으로 FAPα-음성을 나타냄을 밝혔다. 그러나, 평범한 종류의 상피 암들 중 대다수는 풍부한 FAPα-반응성 간질 섬유모세포를 함유한다. 문헌(Scanlan et al., Proc. Nat. Acad. Sci. 91: 5657-5661, 1994)에서는 항체 F19를 사용한 면역선별을 통해 WI-38 인간 섬유모세포 cDNA 발현 라이브러리로부터 FAPα cDNA를 클로닝하였다. 예측된 760개 아미노산으로 구성된 인간 FAPα 단백질은 6개의 N-글리코실화 부위, 13개의 시스테인 잔기, 및 세린 단백질분해효소의 고도로 보존된 촉매 도메인에 상응하는 3개 분절을 함유하는 큰 C-말단 세포외 도메인; 소수성 경막 분절; 및 짧은 세포질 꼬리를 가진 II형 통합성 막 단백질이다. FAPα는 디펩티딜 펩티데이즈 IV(DPP4)와 48% 아미노산 동일성을 보이고 DPP4-관련 단백질(DPPX)과 30% 아미노산 동일성을 보인다. 노던 블롯 분석은 섬유모세포에서 2.8-kb FAPα mRNA를 검출하였다. 세프레이즈(Seprase)는 인간 흑색종 및 암종 세포의 침윤과 상관관계를 가진 발현을 보이는 170 kD 통합성 막 젤라티네이즈(gelatinase)이다. 문헌(Goldstein et al., Biochim. Biophys. Acta 1361: 11-19, 1997)의 저자들은 상응하는 세프레이즈 cDNA를 클로닝하고 특징규명하였다. 상기 문헌의 저자들은 세프레이즈와 FAPα가 동일한 단백질이자 동일한 유전자의 생성물임을 발견하였다. 문헌(Pineiro-Sanchez et al., J. Biol. Chem. 272: 7595-7601, 1997)의 저자들은 세프레이즈/FAPα 단백질을 인간 흑색종 LOX 세포의 세포막 및 분리된 소포체(vesicle)로부터 단리하였다. 세린 단백질분해효소 억제제는 세프레이즈/FAPα의 젤라티네이즈 활성을 차단하였는데, 이것은 세프레이즈/FAPα가 촉매 활성 세린 잔기를 함유함을 암시한다. 상기 문헌의 저자들은 세프레이즈/FAPα가 단백질분해적 불활성을 나타내는 N-글리코실화된 97 kD의 단량체 서브유니트로 구성된다. 이들은 세프레이즈/FAPα의 단백질분해 활성이 서브유니트 결합에 의존한다는 점에서 세프레이즈/FAPα가 DPP4와 유사하다는 결론을 내렸다. 젤라틴 및 열-변성된 I형 및 IV형 콜라겐의 분해 활성으로 인해, 암의 세포외 매트릭스 리모델링, 종양 생장 및 전이에서 세프레이즈/FAPα의 역할이 암시되었다. 뿐만 아니라, 세프레이즈/FAPα는 정상 조직에서 제한된 발현 패턴을 보이고 많은 악성 종양의 지지 간질에서 균일한 발현을 보인다. 따라서, 세프레이즈/FAPα는 인간 상피암의 면역요법에 대한 종양 간질 표적화 개념을 조사하기 위한 표적으로서 사용될 수 있다. 그러나, 여러 임상 시험이 종양 항원 표적으로서 세프레이즈/FAPα의 역할을 조사하기 위해 시작되었지만, 현재까지 세프레이즈/FAPα 효소 활성의 보편적인 면역요법 또는 억제는 치료 효능을 나타내지 않았다(예를 들어, 문헌(Welt et al., J. Clin. Oncol. 12:1193-203, 1994; Narra et al., Cancer Biol. Ther. 6, 1691-9, 2007; Henry et al., Clinical Cancer Research 13, 1736-1741, 2007) 참조).

*인슐린-유사 성장 인자 I 수용체(IGF-IR 또는 IGF-1R)는 인슐린 수용체 IR에 대해 70% 상동성을 나타내는 티로신 카이네이즈 활성을 보이는 수용체이다. IGF-1R은 분자량이 약 350,000인 당단백질이다. IGF-1R은 세포외 알파-서브유니트 및 경막 베타-서브유니트로 구성된 이종-사량체성 수용체(상기 사량체 중 각각의 절반으 이황화 가교에 의해 결합됨)이다. IGF-1R은 매우 높은 친화성으로 IGF-1 및 IGF-2에 결합하지만 100 내지 1000배 더 낮은 친화성을 인슐린에 동등하게 결합할 수 있다. 역으로, ICF는 100배 더 낮은 친화성으로 인슐린 수용체에 결합하지만 1R은 매우 높은 친화성으로 인슐린에 결합한다. 보다 약한 상동성 영역 각각이 알파-서브유니트 및 베타-서브유니트의 C-말단 부분에 위치한 시스테인-풍부 영역이지만 IGF-1R 및 1R의 티로신 카이네이즈 도메인은 매우 높은 서열 상동성을 보인다. 알파-서브유니트에서 관찰된 서열 차이는 리간드의 결합 영역에 위치하므로 IGF 및 인슐린 각각에 대해 IGF-1R 및 1R의 상대적인 친화성의 원인이 된다. 베타-서브유니트의 C-말단 부분의 차이는 상기 2종의 수용체의 신호전달 경로에서 차이를 초래한다(즉, IGF-1R은 유사분열, 분화 및 항아폽토시스 효과를 매개하는 반면, IR의 활성화는 주로 대사 경로의 수준에서 효과를 수반함)(Baserga et al., Biochim. Biophys. Acta, 1332: F105-126, 1997; Baserga R., Exp. Cell. Res., 253:1-6, 1999). 세포질 티로신 카이네이즈 단백질은 수용체의 세포외 도메인과 리간드의 결합에 의해 활성화된다. 상기 카이네이즈의 활성화는 IRS-1, IRS-2, Shc 및 Grb 10을 포함하는 다양한 세포내 기질의 자극을 수반한다(Peruzzi F. et al., J. Cancer Res. Clin. Oncol., 125:166-173, 1999). IGF-IR의 2종의 주요 기질은 다수의 이펙터 다운스트림의 활성화를 통해 IGF와 이의 수용체의 결합과 관련된 생장 및 분화 효과의 대부분을 매개하는 IRS 및 Shc이다. 따라서, 기질의 이용가능성은 IGF-1R의 활성화와 관련된 최종 생물학적 효과를 표시할 수 있다. IRS-1이 우세한 경우, 세포는 증식되고 형질전환되는 경향을 보인다. Shc가 우세한 경우, 세포는 분화되는 경향을 보인다(Valentinis B. et al.; J. Biol. Chem. 274:12423-12430, 1999). 아폽토시스에 대한 보호 효과에 주로 관여하는 경로는 포스파티딜-이노시톨 3-카이네이즈(PI 3-카이네이즈) 경로인 듯하다(Prisco M. et al., Horm. Metab. Res., 31:80-89, 1999; Peruzzi F. et al., J. Cancer Res. Clin. Oncol., 125:166-173, 1999). 암발생에 있어서 IGF 시스템의 역할은 최근 10년 동안 집중적인 연구의 대상이었다. 이러한 관심으로 인해 IGF-1R의 유사분열촉진 및 항아폽토시스 성질 이외에 IGF-1R이 형질전환된 표현형의 확립 및 유지에 필요할 것이라는 사실을 발견하였다. 사실상, 매우 다양한 세포에서 IGF-1R의 과발현 또는 구성적 활성화는 태아 소 혈청 무함유 배지에서 지지와 상관없는 세포의 생장 및 누드 마우스에서 종양의 형성을 초래한다는 사실이 잘 확립되었다. 이것은 그 자체가 독특한 성질은 아닌데, 이는 과발현된 유전자의 매우 다양한 생성물들(다수의 성장 인자의 수용체를 포함함)이 세포를 형질전환시킬 수 있기 때문이다. 그러나, 형질전환에서 IGF-1R이 수행하는 주된 역학을 명확히 입증하는 중요한 발견은 IGF-1R을 코딩하는 유전자가 불활성화된 R-세포가 통상적으로 세포를 형질전환시킬 수 있는 다양한 물질(예컨대, 소 유두종 바이러스, EGFR 또는 PDGFR의 과발현, SV40의 T 항원, 활성화된 ras, 또는 SV40의 T 항원과 활성화된 ras의 조합물)에 의한 형질전환에 전체적으로 불응성을 나타낸다는 사실의 입증이다(Sell C. et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 90: 11217-11221, 1993; Sell C. et al., Mol. Cell. Biol., 14:3604-3612, 1994; Morrione A. J., Virol., 69:5300-5303, 1995; Coppola D. et al., Mol. Cell. Biol., 14:458a-4595, 1994; DeAngelis T et al., J. Cell. Physiol., 164:214-221, 1995). IGF-1R은 매우 다양한 종양 및 종양 세포주에서 발현되고, IGF는 IGF-1R과 결합함으로써 종양 생장을 증폭시킨다. 암유발에 있어서 IGF-IR의 역할에 대한 다른 논쟁은 상기 수용체에 대해 유도된 뮤린 단일클론 항체 또는 IGF-IR의 음성 우성 수용체를 사용한 연구로부터 나온다. 효과적으로, IGF-1R에 대해 유도된 뮤린 단일클론 항체는 배양물에서 다수의 세포주의 증식 및 생체내에서 종양 세포의 생장을 억제한다(Arteaga C. et al., Cancer Res., 49:6237-6241, 1989; Li et al., Biochem. Biophys. Res. Com., 196:92-98, 1993; Zia F et al., J. Cell. Biol., 24:269-275, 1996; Scotlandi K et al., Cancer Res., 58:4127-4131, 1998). 유사하게, 문헌(Jiang et al. (Oncogene, 18:6071-6077, 1999)의 저자들의 연구에서 IGF-1R의 음성 우성 수용체가 종양 증식을 억제할 수 있음이 밝혀졌다.

암 치료 방법에 대한 신규 표적을 확인하는 데 있어서 많은 노력이 있어 왔지만, 아직까지 암은 가장 빈번하게 진단되는 질환들 중 하나이다. 이러한 점에 비추어, 효과적인 암 치료 방법이 여전히 필요하다.

본 발명은 인간 및 비-침팬지 영장류 CD3 엡실론 쇄의 에피토프에 결합할 수 있는 제1 결합 도메인, 및 PSCA, CD19, c-MET, 엔도시알린, 엑손 2에 의해 코딩되는 EpCAM의 EGF-유사 도메인 1, FPA 알파, IGF-IR 또는 IGF-1R로 구성된 군으로부터 선택된 항원에 결합할 수 있는 제2 도메인을 포함하는 이중특이적 단일쇄 항체 분자를 제공하는데, 이때 상기 에피토프는 서열번호 2, 4, 6 및 8로 구성된 군에 포함된 아미노산 서열의 일부이다.

당분야에 공지된 T 세포-동원 이중특이적 단일쇄 항체가 악성 질환의 치료에 대한 높은 치료적 잠재력을 갖지만, 이 이중특이적 분자들 중 대다수는 종-특이적이고 인간 항원 및 (아마도 유전적 유사성으로 인해) 침팬지 대응물만을 인식한다는 점에서 한계를 가진다. 본 발명의 이점은 CD3 엡실론 쇄의 인간 및 비-침팬지 영장류에 대한 종간 특이성을 나타내는 결합 도메인을 포함하는 이중특이적 단일쇄 항체의 제공이다.

놀랍게도, 본 발명에서 당분야에 공지된 CD3 엡실론의 모든 다른 공지된 에피토프와 대조적으로 CD3 결합체에서 그의 천연 환경을 벗어난 경우(및 EpCAM 또는 면역글로불린 Fc 부분과 같은 이종 아미노산 서열에 융합된 경우) 그의 삼차원 구조적 통합성을 유지하는 CD3 엡실론의 세포외 도메인의 N-말단 1 내지 27 아미노산 잔기 폴리펩티드 단편이 확인되었다.

따라서, 본 발명은 인간 및 1종 이상의 비-침팬지 영장류 CD3 엡실론 쇄의 CD3 엡실론(이때, CD3 엡실론은 T-세포에 의해(T-세포의 표면 상에 제시됨) 그의 천연 환경으로부터 벗어나고/벗어나거나 포함됨)의 세포외 도메인의 N-말단 1 내지 27 아미노산 잔기 폴리펩티드 단편의 에피토프에 결합할 수 있는 제1 결합 도메인, 및 PSMA에 결합할 수 있는 제2 결합 도메인을 포함하는 이중특이적 단일쇄 항체 분자를 제공하는데, 이때 상기 에피토프는 서열번호 2, 4, 6 및 8로 구성된 군에 포함된 아미노산 서열의 일부이다. 바람직한 비-침팬지 영장류는 본원의 임의의 곳에서 언급된다. 칼리쓰릭스 자쿠스(Callithrix jacchus), 사귀너스 오에디퍼스(Saguinus oedipus), 사이미리 시우레우스(Saimiri sciureus) 및 마카카 파시쿨라리스(Macaca fascicularis)(서열번호 2225 또는 2226, 또는 이들 둘다)로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의(또는 이의 선별 또는 모든) 영장류가 특히 바람직하다. 붉은털 원숭이로도 공지되어 있는 마카카 물라타(Macaca mulatta)도 또 다른 바람직한 영장류로서 예상된다. 따라서, 본 발명의 항체는 인간 및 칼리쓰릭스 자쿠스, 사귀너스 오에디퍼스, 사이미리 시우레우스 및 마카카 파시쿨라리스(서열번호 2225 또는 2226, 또는 이들 둘다)의 CD3 엡실론의 세포외 도메인의 N-말단 1 내지 27 아미노산 잔기 폴리펩티드 단편의 환경 독립적 에피토프, 및 경우에 따라 마카카 물라타에 결합하거나 결합할 수 있을 것으로 예상된다. 본원에서 정의된 제1 결합 도메인을 포함하는 이중특이적 단일쇄 항체는 첨부된 실시예(특히, 실시예 2)에 기재된 프로토콜에 따라 수득되거나(수득될 수 있거나) 제조될 수 있다. 이를 위해, (a) 인간 및/또는 사이미리 시우레우스의 CD3 엡실론의 세포외 도메인의 N-말단 1 내지 27 아미노산 잔기 폴리펩티드 단편으로 마우스를 면역화시키는 것; (b) 면역 뮤린 항체 scFv 라이브러리를 생성하는 것; 및 (c) 적어도 서열번호 2, 4, 6 및 8에 결합하는 능력을 시험함으로써 CD3 엡실론 특이적 결합제를 확인하는 것이 예상된다.

본 발명에서 제공된 CD3 에피토프의 환경-독립은 CD3 엡실론의 처음 27개 N-말단 아미노산 또는 이 27개 아미노산 스트레치의 기능성 단편에 상응한다. CD3 에피토프와 관련하여 본 명세서에서 사용된 "환경-독립적인"은 본 명세서에 기재된 본 발명의 결합 분자/항체 분자의 결합이 입체구조, 서열, 또는 항원성 결정인자 또는 에피토프를 둘러싸는 구조의 변화 또는 변형을 초래하지 않음을 의미한다. 대조적으로, 보편적인 CD3 결합 분자(예를 들어, 국제특허출원 공개 제WO 99/54440호 또는 제WO 04/106380호에 개시된 CD3 결합 분자)에 의해 인식되는 CD3 에피토프는 환경-독립적인 에피토프의 N-말단 1 내지 27 아미노산의 C-말단에 위치한 CD3 엡실론 쇄 상에 위치하는데, 상기 CD3 에피토프는 엡실론 쇄의 나머지 부분에 묻혀 있고 엡실론 쇄와 CD3 감마 또는 델타 쇄의 이종이량체화에 의해 우측 입체장애적 위치에 존재하는 경우에만 정확한 입체구조를 가진다. 본 발명에 의해 제공되고 환경-독립적인 CD3 에피토프에 대해 발생된(및 유도된) 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 일부인 항-CD3 결합 분자/도메인은 T 세포 재분포에 대해 놀라운 임상적 개선을 제공하므로 보다 유리한 안전성 프로파일을 제공한다. 임의의 이론에 구속받고자 하는 것은 아니지만, CD3 에피토프는 환경-독립적인, CD3 결합체의 나머지 부분에 그다지 영향을 미치지 않으면서 자율적인 자가충분 서브도메인(subdomain)을 형성하기 때문에, 본 발명에 의해 제공된 CD3 결합 분자/도메인은 환경-의존적인 CD3 에피토프(예를 들어, 국제특허출원 공개 제WO 99/54440호 또는 제WO 04/106380호에 개시된 에피토프)를 인식하는 보편적인 CD3 결합 분자보다 더 경미한 CD3 입체구조의 알로스테릭(allosteric) 변화를 유도한다.

본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체의 CD3 결합 도메인(PSCAxCD3, CD19xCD3, c-METxCD3, 엔도시알린xCD3, EpCAMxCD3, IGF-1RxCD3 또는 FAPαxCD3)에 의해 인식되는 CD3 에피토프의 환경-독립은 상기 본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체의 치료 개시기 동안의 보다 낮거나 전혀 없는 T 세포 재분포와 관련된다(상기 T 세포 재분포는 절대적인 T 세포 카운트의 강하 및 후속 회복의 초기 사건과 동등함). 이러한 이유로 본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체는 환경-의존적인 CD3 에피토프를 인식하는, 당분야에 공지되어 있는 보편적인 CD3 결합 분자보다 보다 우수한 안전성 프로파일을 나타내게 된다. 특히, CD3 결합 분자를 사용한 치료 개시기 동안 T 세포 재분포는 불리한 이벤트, 예컨대, 불리한 CNS 이벤트에 대한 주요 위험 인자이기 때문에, 본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체는 환경-의존적인 CD3 에피토프보다 오히려 환경-독립적인 CD3 에피토프를 인식함으로써 당분야에 공지된 CD3 결합 분자에 비해 상당한 안전성 이점을 나타낸다. 보편적인 CD3 결합 분자를 사용한 치료의 개시기 동안 T 세포 재분포와 관련된 이러한 CNS 불리한 이벤트를 보이는 환자들은 착란 및 방향감장애를 앓고, 일부 경우 요실금을 앓는다. 착란은 환자가 그의 또는 그녀의 평상시 수준의 명석함으로 사고할 수 없는 정신 상태의 변화이다. 상기 한자는 통상적으로 집중하기 어렵고 사고가 흐릿하고 불명료할 뿐만 아니라 종종 상당히 느려진다. 통상적인 CD3 결합 분자를 사용한 치료 개시기 동안 T 세포 재분포와 관련된 불리한 CNS 이벤트를 보이는 환자는 기억 상실도 경험할 수 있다. 종종, 착란은 사람들, 장소, 시간 또는 날짜를 인식하는 능력의 상실을 초래한다. 방향감장애의 감정은 흔히 착란 상태에 있고 의사 결정 능력이 손상된다. 통상적인 CD3 결합 분자를 사용한 치료 개시기 동안 T 세포 재분포와 관련된 불리한 CNS 이벤트는 흐릿한 언어 및/또는 단어 찾기 어려움을 추가로 포함할 수 있다. 이 장애는 언어뿐만 아니라 읽기 및 쓰기의 표현 및 이해 둘다를 손상시킬 수 있다. 요실금 이외에, 어지러움 및 현기증도 일부 환자에서 통상적인 CD3 결합 분자를 사용한 치료 개시기 동안 T 세포 재분포와 관련된 불리한 CNS 이벤트를 동반할 수 있다.

CD3 엡실론의 상기 27개 아미노산 N-말단 폴리펩티드 단편 내의 삼차원적 구조의 유지는 시험관내 N-말단 CD3 엡실론 폴리펩티드 단편에 결합할 수 있고 동일한 결합 친화성으로 생체내에서 T 세포 상의 천연 CD3 결합체(이 결합체의 CD3 엡실론 서브유니트)에 결합할 수 있는 결합 도메인, 바람직하게는 인간 결합 도메인의 발생을 위해 이용될 수 있다. 이 데이터는 본 명세서에 기재된 N-말단 단편이 정상적으로 생체내에 존재하는 그의 3차 구조와 유사한 3차 구조를 형성함을 강력히 입증한다. CD3 엡실론의 N-말단 폴리펩티드 단편의 아미노산 1 내지 27의 구조적 통합성의 중요성에 대한 매우 민감한 시험을 수행하였다. CD3 엡실론의 N-말단 폴리펩티드 단편의 아미노산 1 내지 27의 개별 아미노산을 알라닌으로 변경시켜(알라닌 스캐닝) 미미한 파괴에 대한 CD3 엡실론의 N-말단 폴리펩티드 단편의 아미노산 1 내지 27의 감수성을 시험하였다. 본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체의 일부로서 CD3 결합 도메인을 사용하여, CD3 엡실론의 N-말단 폴리펩티드 단편의 아미노산 1 내지 27의 알라닌-돌연변이체와의 결합을 시험하였다(첨부된 실시예 5 참조). CD3 엡실론의 N-말단 폴리펩티드 단편의 N-말단에 위치한 처음 5개의 아미노산 잔기, 및 상기 단편의 아미노산 1 내지 27의 위치 23 및 25에 위치한 아미노산 중 2개의 아미노산의 개별적인 교환은 항체 분자의 결합에 있어서 중요하였다. 잔기 Q(위치 1의 글루타민), D(위치 2의 아스파르트산), G(위치 3의 글리신), N(위치 4의 아스파라긴) 및 E(위치 5의 글루탐산)를 포함하는 위치 1 내지 5의 영역 내의 아미노산을 알라닌으로 치환하면 본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체, 바람직하게는 본 발명의 인간 이중특이적 단일쇄 항체와 상기 단편의 결합이 없어진다. 바람직하게는 본 발명의 인간 이중특이적 단일쇄 항체의 적어도 일부의 경우, 상기 단편의 C-말단에 위치한 2개의 아미노산 잔기 T(위치 23의 트레오닌) 및 I(위치 25의 이소류신)는 본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체, 바람직하게는 인간 이중특이적 단일쇄 항체에 대한 결합 에너지를 감소시킨다.

예기치 않게, 본 발명의 단리된 이중특이적 단일쇄 항체, 바람직하게는 인간 이중특이적 단일쇄 항체는 CD3 엡실론의 인간 N-말단 단편뿐만 아니라, 서반구 원숭이(마모셋, 칼리트릭스 자쿠스; 사귀너스 오에디퍼스; 사이미리 시우레우스) 및 동반구 원숭이(마카카 파시쿨라리스(시아노몰구스 원숭이로도 공지됨), 또는 마카카 물라타(붉은털 원숭이로도 공지됨)를 포함하는 다양한 영장류의 CD3 엡실론의 상응하는 상동 단편도 인식한다. 따라서, 본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체의 다중-영장류 특이성을 검출하였다. 하기 순서의 분석은 인간과 영장류가 CD3 엡실론의 세포외 도메인의 N-말단에서 고도의 상동성 서열 스트레치를 공유한다. CD3 엡실론의 상기 N-말단 단편의 아미노산 서열은 서열번호 2(인간), 서열번호 4(칼리트릭스 자쿠스), 서열번호 6(사귀너스 오에디퍼스), 서열번호 8(사이미리 시우레우스), 서열번호 2225(QDGNEEMGSITQTPYQVSISGTTILTC) 또는 서열번호 2226(QDGNEEMGSITQTPYQVSISGTTVILT)(시아노몰구스 원숭이로도 공지된 마카카 파시쿨라리스) 및 서열번호 2227(QDGNEEMGSITQTPYHVSISGTTVILT)(붉은털 원숭이로도 공지된 마카카 물라타)에 기재되어 있다.

본 발명은 CD3 엡실론 쇄의 인간 및 비-침팬지 영장류에 대한 종간 특이성을 나타내는 결합 도메인을 포함하는 이중특이적 단일쇄 항체를 제공한다.

도 1은 영장류 CD3 엡실론의 N-말단 아미노산 1 내지 27과 이종 가용성 단백질의 융합을 보여준다.
도 2는 일시적으로 형질감염된 293 세포의 상청액에서 인간 IgG1의 힌지 및 Fc 감마 부분 및 C-말단 6개 히스티딘 태그에 융합된 성숙 인간 CD3 엡실론 쇄의 N-말단 아미노산 1 내지 27로 구성된 구축물의 존재를 검출하는 ELISA 분석에서 측정된 4개의 동일한 샘플의 평균 흡수 값을 보여준다. "27 aa huCD3E"로 표시된 제1 컬럼은 상기 구축물에 대한 평균 흡수 값을 보여주고, "irrel. SN"으로 표시된 제2 컬럼은 음성 대조군으로 사용되는 관련없는 구축물로 형질감염된 293 세포의 상청액에 대한 평균 값을 보여준다. 상기 구축물에 대해 수득된 값과 음성 대조군에 대해 수득된 값의 비교는 재조합 구축물의 존재를 명확히 입증한다.
도 3은 인간 IgG1의 힌지 및 Fc 감마 부분 및 C-말단 His6 태그에 융합된 성숙 인간 CD3 엡실론 쇄의 N-말단 1 내지 27 아미노산을 포함하는 구축물에 대한 원형질막공간으로 발현된 단일쇄 항체의 미정제 제제의 형태로 종간 특이적 항-CD3 결합 분자의 결합을 검출하는 ELISA 분석에서 측정된 4개의 동일한 샘플의 평균 흡수 값을 보여준다. 컬럼은 A2J HLP, I2C HLP E2M HLP, F7O HLP, G4H HLP, H2C HLP, E1L HLP, F12Q HLP, F6A HLP 및 H1E HLP로 명시된 특이성에 대한 평균 흡수 값을 좌측 방향부터 우측 방향으로 보여준다. "neg. contr."로 표시된 가장 우측의 컬럼은 음성 대조군으로서 뮤린 항-인간 CD3 항체의 단일쇄 제제에 대한 평균 흡수 값을 보여준다. 항-CD3 특이성에 대해 수득된 값과 음성 대조군에 대해 수득된 값의 비교는 성숙 인간 CD3 엡실론 쇄의 N-말단 1 내지 27 아미노산에 대한 항-CD3의 강한 결합 특이성을 입증한다.
도 4는 이종 막 결합 단백질에 대한 영장류 CD3 엡실론의 N-말단 1 내지 27 아미노산의 융합을 보여준다.
도 5는 시아노몰구스 EpCAM, 및 인간, 마모셋, 타마린, 다람쥐 원숭이 및 가축 돼지의 CD3 엡실론 쇄 각각의 N-말단 1 내지 27 아미노산으로 구성된 재조합 경막 융합 단백질의 존재를 검출하는 FACS 분석에 시험된 다양한 형질감염체의 막대그래프 중첩을 보여준다. 상기 막대그래프 중첩은 좌측부터 우측으로 및 위부터 아래로 인간 27머, 마모셋 27머, 타마린 27머, 다람쥐 원숭이 27머 및 돼지 27머를 각각 포함하는 구축물을 발현하는 형질감염체에 대한 결과를 보여준다. 개개의 중첩에서, 얇은 선은 음성 대조군으로서 항-플래그 M2 항체 대신에 2% FCS를 함유하는 PBS와 함께 항온처리된 샘플을 나타내고, 굵은 선은 항-플래그 M2 항체와 함께 항온처리된 샘플을 보여준다. 각각의 구축물에 있어서, 막대그래프의 중첩은 항-플래그 M2 항체와 형질감염체의 결합을 보여주는데, 이것은 형질감염체 상의 재조합 구축물의 발현을 명확히 입증한다.
도 6a 내지 6e는 시아노몰구스 EpCAM에 융합된 인간, 마모셋, 타마린 및 다람쥐 원숭이 CD3 엡실론 쇄의 N-말단 아미노산 1 내지 27에 대한 원형질막공간으로 발현되는 단일쇄 항체의 미정제 제제의 형태로 종간 특이적 항-CD3 결합 분자의 결합을 검출하는 FACS 분석에서 시험된 다양한 형질감염체의 막대그래프 중첩을 보여준다.
도 6a에서 막대그래프 중첩은 좌측부터 우측으로 및 위부터 아래로 각각 H2C HLP, F12Q HLP, E2M HLP 및 G4H HLP로 명시된 CD3 특이적 결합 분자를 사용하여 시험한 인간 27머를 포함하는 1 내지 27 아미노산 CD3-EpCAM을 발현하는 형질감염체에 대한 결과를 보여준다.
도 6b에서 막대그래프 중첩은 좌측부터 우측으로 및 위부터 아래로 각각 H2C HLP, F12Q HLP, E2M HLP 및 G4H HLP로 명시된 CD3 특이적 결합 분자를 사용하여 시험한 마모셋 27머를 포함하는 1 내지 27 아미노산 CD3-EpCAM을 발현하는 형질감염체에 대한 결과를 보여준다.
도 6c에서 막대그래프 중첩은 좌측부터 우측으로 및 위부터 아래로 각각 H2C HLP, F12Q HLP, E2M HLP 및 G4H HLP로 명시된 CD3 특이적 결합 분자를 사용하여 시험한 타마린 27머를 포함하는 1 내지 27 아미노산 CD3-EpCAM을 발현하는 형질감염체에 대한 결과를 보여준다.
도 6d에서 막대그래프 중첩은 좌측부터 우측으로 및 위부터 아래로 각각 H2C HLP, F12Q HLP, E2M HLP 및 G4H HLP로 명시된 CD3 특이적 결합 분자를 사용하여 시험한 다람쥐 원숭이 27머를 포함하는 1 내지 27 아미노산 CD3-EpCAM을 발현하는 형질감염체에 대한 결과를 보여준다.
도 6e에서 막대그래프 중첩은 좌측부터 우측으로 및 위부터 아래로 각각 H2C HLP, F12Q HLP, E2M HLP 및 G4H HLP로 명시된 CD3 특이적 결합 분자를 사용하여 시험한 돼지 27머를 포함하는 1 내지 27 아미노산 CD3-EpCAM을 발현하는 형질감염체에 대한 결과를 보여준다. 개개의 중첩에서, 얇은 선은 음성 대조군으로서 사용된 뮤린 항-인간 CD3-항체의 단일쇄 제제와 함께 항온처리된 샘플을 나타내고, 굵은 선은 표시된 항-CD3 결합 분자 각각과 함께 항온처리된 샘플을 보여준다. 돼지 27머 형질감염체와의 결합 결여 및 도 5에 나타낸 구축물의 발현 수준을 고려할 때, 막대그래프 중첩은 시아노몰구스 EpCAM에 각각 융합된 인간, 마모셋, 타마린 및 다람쥐 원숭이 CD3 엡실론 쇄의 N-말단 아미노산 1 내지 27을 포함하는 재조합 경막 융합 단백질을 발현하는 세포에 대한 완전한 종간 특이적 인간 이중특이적 단일쇄 항체의 시험된 항-CD3 특이성의 특이적이고 강한 결합, 및 이에 따라 항-CD3 결합 분자의 다중 양장류 종간 특이성을 보인다.
도 7은 형질감염된 뮤린 EL4 T 세포 상의 인간 CD3 엡실론의 검출을 위한 FACS 분석을 보여준다. 그래프 분석은 막대그래프의 중첩을 보인다. 굵은 선은 항-인간 CD3 항체 UCHT-1과 함께 항온처리된 형질감염된 세포를 표시한다. 얇은 선은 마우스 IgG1 동형 대조군과 함께 항온처리된 세포를 표시한다. 항-CD3 항체 UCHT1의 결합은 형질감염된 뮤린 EL4 T 세포의 세포 표면 상의 인간 CD3 엡실론의 발현을 명백히 보인다.
도 8a 내지 8d는 알라닌 스캐닝 실험에서 종간 특이적 항-CD3 항체와 알라닌-돌연변이체의 결합을 보여준다. 개개의 도면에서, 컬럼은 야생형 형질감염체(WT) 및 위치 1 내지 27의 모든 알라닌-돌연변이체에 대한 계산된 결합 값(로그 등급의 임의의 단위로 표시됨)을 좌측부터 우측으로 보여준다. 이 결합 값은 하기 수학식 1을 이용하여 계산한다:
[수학식 1]

상기 식에서, 값_샘플은 도면에서 나타낸 바와 같은, 특이적 항-CD3 항체와 특이적 알라닌-돌연변이체의 결합 정도를 표시하는 임의의 단위로 표시된 결합 값을 의미하고, 샘플은 특이적 알라닌-스캐닝 형질감염체에 대해 분석된 특이적 항-CD3 항체에 대해 수득된 기하 평균 형광도 값을 의미하고, 음성 대조군은 특이적 알라닌-돌연변이체에 대해 분석된 음성 대조군에 대해 수득된 기하 평균 형광도 값을 의미하고, UCHT-1은 특이적 알라닌-돌연변이체에 대해 분석된 UCHT-1 항체에 대해 수득된 기하 평균 형광도 값을 의미하고, WT는 야생형 형질감염체에 대해 수득된 특이적 항-CD3 항체에 대해 수득된 기하 평균 형광도 값을 의미하고, x는 개개의 형질감염체를 특정하고, y는 개개의 항-CD3 항체를 특정하고, wt는 개개의 형질감염체가 야생형임을 특정한다. 개개의 알라닌-돌연변이체 위치는 야생형 아미노산의 단일 문자 코드 및 위치의 번호로 표지된다.
도 8a는 키메라 IgG 분자로서 발현된 종간 특이적 항-CD3 항체 A2J HLP에 대한 결과를 보여준다. 감소된 결합 활성은 위치 4(아스파라긴), 위치 23(트레오닌) 및 위치 25(이소류신)에서 알라닌으로의 돌연변이의 경우 관찰된다. 결합의 완전한 상실은 위치 1(글루타민), 위치 2(아스파테이트), 위치 3(글리신) 및 위치 5(글루타메이트)에서 알라닌으로의 돌연변이의 경우 관찰된다.
도 8b는 키메라 IgG 분자로서 발현된 종간 특이적 항-CD3 항체 E2M HLP에 대한 결과를 보여준다. 감소된 결합 활성은 위치 4(아스파라긴), 위치 23(트레오닌) 및 위치 25(이소류신)에서 알라닌으로의 돌연변이의 경우 관찰된다. 결합의 완전한 상실은 위치 1(글루타민), 위치 2(아스파테이트), 위치 3(글리신) 및 위치 5(글루타메이트)에서 알라닌으로의 돌연변이의 경우 관찰된다.
도 8c는 키메라 IgG 분자로서 발현된, 종간 특이적 항-CD3 항체 H2C HLP에 대한 결과를 보여준다. 감소된 결합 활성은 위치 4(아스파라긴)에서 알라닌으로의 돌연변이의 경우 관찰된다. 결합의 완전한 상실은 위치 1(글루타민), 위치 2(아스파테이트), 위치 3(글리신) 및 위치 5(글루타메이트)에서 알라닌으로의 돌연변이의 경우 관찰된다.
도 8d는 원형질막공간으로 발현된 단일쇄 항체로서 시험된 종간 특이적 항-CD3 항체 F12Q HLP에 대한 결과를 보여준다. 결합의 완전한 상실은 위치 1(글루타민), 위치 2(아스파테이트), 위치 3(글리신) 및 위치 5(글루타메이트)에서 알라닌으로의 돌연변이의 경우 관찰된다.
도 9는 N-말단 His6 태그를 가진 인간 CD3 및 N-말단 His6 태그를 갖지 않은 인간 CD3과 종간 특이적 항-CD3 결합 분자 H2C HLP의 결합을 검출하는 FACS 분석을 보여준다. 막대그래프 중첩이 종간 특이적 결합 분자 H2C HLP의 결합을 검출하는 FACS 분석에서 시험된 N-말단 His6 태그를 가진 인간 CD3 엡실론(우측 막대그래프) 또는 야생형 인간 CD3 엡실론 쇄(좌측 막대그래프)로 형질감염된 EL4 세포주에 대해 수행되었다. 샘플을 음성 대조군으로 사용된 적절한 동형 대조군과 함께 항온처리하고(얇은 선), 양성 대조군으로서 사용된 항-인간 CD3 항체 UCHT-1과 함께 항온처리하고(점선), 키메라 IgG 분자 형태의 종간 특이적 항-CD3 항체 H2C HLP와 함께 항온처리하였다(굵은 선). 막대그래프 중첩은 재조합 구축물 둘다의 발현을 입증하는 동형 대조군에 비해 형질감염체 둘다에 대한 UCHT-1 항체의 필적할만한 결합을 보여준다. 막대그래프 중첩은 야생형 인간 CD3 엡실론 쇄뿐만 아니라 His6-인간 CD3 엡실론 쇄와 항-CD3 결합 분자 H2C HLP의 결합도 보여준다. 이 결과는 자유 N-말단이 종간 특이적 항-CD3 결합 분자 H2C HLP의 결합에 필수적임을 입증한다.
도 10은 명시된 종간 특이적 이중특이성 단일쇄 구축물과 인간 MCSP D3으로 형질감염된 CHO 세포, 인간 CD3+ T 세포주 HPB-ALL, 시아노몰구스 MCSP D3으로 형질감염된 CHO 세포 및 짧은꼬리 원숭이 T 세포주 4119LnPx의 FACS 결합 분석을 보여준다. FACS 염색은 실시예 10에 기재된 바와 같이 수행하였다. 굵은 선은 2 ㎍/㎖의 정제된 단백질과 함께 항온처리된 후 항-His 항체 및 PE-표지된 검출 항체와 함께 항온처리된 세포를 표시한다. 얇은 막대그래프 선은 음성 대조군, 즉 항-His 항체 및 검출 항체와만 항온처리된 세포를 표시한다.
도 11은 명시된 종간 특이적 이중특이성 단일쇄 구축물과 인간 MCSP D3으로 형질감염된 CHO 세포, 인간 CD3+ T 세포주 HPB-ALL, 시아노몰구스 MCSP D3으로 형질감염된 CHO 세포 및 짧은꼬리 원숭이 T 세포주 4119LnPx의 FACS 결합 분석을 보여준다. FACS 염색은 실시예 10에 기재된 바와 같이 수행하였다. 굵은 선은 2 ㎍/㎖의 정제된 단백질과 함께 항온처리된 후 항-His 항체 및 PE-표지된 검출 항체와 함께 항온처리된 세포를 표시한다. 얇은 막대그래프 선은 음성 대조군, 즉 항-His 항체 및 검출 항체와만 항온처리된 세포를 표시한다.
도 12는 명시된 종간 특이적 이중특이성 단일쇄 구축물과 인간 MCSP D3으로 형질감염된 CHO 세포, 인간 CD3+ T 세포주 HPB-ALL, 시아노몰구스 MCSP D3으로 형질감염된 CHO 세포 및 짧은꼬리 원숭이 T 세포주 4119LnPx의 FACS 결합 분석을 보여준다. FACS 염색은 실시예 10에 기재된 바와 같이 수행하였다. 굵은 선은 2 ㎍/㎖의 정제된 단량체 단백질과 함께 항온처리된 후 항-His 항체 및 PE-표지된 검출 항체와 함께 항온처리된 세포를 표시한다. 얇은 막대그래프 선은 음성 대조군, 즉 항-His 항체 및 검출 항체와만 항온처리된 세포를 표시한다.
도 13a 및 도 13b는 명시된 종간 특이적 MCSP 특이적 단일쇄 구축물에 의해 유도된, 표시된 표적 세포주에 대한 세포독성을 보여준다. 도 13a에서 자극된 CD4-/CD56- 인간 PBMC가 이펙터 세포, 즉 표적 세포로서 인간 MCSP D3으로 형질감염된 CHO 세포로서 사용된다. 도 13b에서 짧은꼬리 원숭이 T 세포주 4119LnPx가 이펙터 세포, 즉 표적 세포로서 시아노몰구스 MCSP D3으로 형질감염된 CHO 세포로서 사용된다. 이 분석은 실시예 11에 기재된 바와 같이 수행하였다.
도 14a 및 14b는 명시된 종간 특이적 MCSP 특이적 단일쇄 구축물에 의해 유도된, 표시된 표적 세포주에 대한 세포독성을 보여준다. 도 14a 및 14b에서 짧은꼬리 원숭이 T 세포주 4119LnPx가 이펙터 세포, 즉 표적 세포로서 시아노몰구스 MCSP D3으로 형질감염된 CHO 세포로서 사용된다. 이 분석은 실시예 11에 기재된 바와 같이 수행하였다.
도 15a 및 15b는 명시된 종간 특이적 MCSP 특이적 단일쇄 구축물에 의해 유도된, 표시된 표적 세포주에 대한 세포독성을 보여준다. 도 15a 및 15b에서 자극된 CD4-/CD56- 인간 PBMC가 이펙터 세포, 즉 표적 세포로서 인간 MCSP D3으로 형질감염된 CHO 세포로서 사용된다. 이 분석은 실시예 11에 기재된 바와 같이 수행하였다.
도 16a 및 16b는 명시된 종간 특이적 MCSP 특이적 단일쇄 구축물에 의해 유도된, 표시된 표적 세포주에 대한 세포독성을 보여준다. 도 16a에서 자극된 CD4-/CD56- 인간 PBMC가 이펙터 세포, 즉 표적 세포로서 인간 MCSP D3으로 형질감염된 CHO 세포로서 사용된다. 도 16b에서 짧은꼬리 원숭이 T 세포주 4119LnPx가 이펙터 세포, 즉 표적 세포로서 시아노몰구스 MCSP D3으로 형질감염된 CHO 세포로서 사용된다. 이 분석은 실시예 11에 기재된 바와 같이 수행하였다.
도 17a 및 17b는 명시된 종간 특이적 MCSP 특이적 단일쇄 구축물에 의해 유도된, 표시된 표적 세포주에 대한 세포독성을 보여준다. 도 17a에서 자극된 CD4-/CD56- 인간 PBMC가 이펙터 세포, 즉 표적 세포로서 인간 MCSP D3으로 형질감염된 CHO 세포로서 사용된다. 도 17b에서 짧은꼬리 원숭이 T 세포주 4119LnPx가 이펙터 세포, 즉 표적 세포로서 시아노몰구스 MCSP D3으로 형질감염된 CHO 세포로서 사용된다. 이 분석은 실시예 11에 기재된 바와 같이 수행하였다.
도 18a 및 18b는 37℃ 및 4℃에서 각각 24시간 동안 50% 인간 혈장과 함께 항온처리되거나, 세포독성 시험 직전에 50% 인간 혈장이 첨가되거나 상기 혈장이 첨가되지 않은 명시된 단일쇄 구축물의 샘플에 의해 유도된 세포독성의 측정에 의해 시험된 MCSP 및 CD3 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 항체의 혈장 안정성을 보여준다. 인간 MCSP로 형질감염된 CHO 세포는 표적 세포주로서 사용되고, 자극된 CD4-/CD56- 인간 PBMC는 이펙터 세포로서 사용된다. 이 분석은 실시예 12에 기재된 바와 같이 수행하였다.
도 19a 내지 19f는 보편적인 환경-의존적인 CD3 에피토프를 인식하는 CD3 결합 분자 CD19xCD3을 사용한 정맥내 관주의 개시기 동안에, 순환하는 CD19 양성 표적 B 세포(채워진 삼각형)를 본질적으로 갖지 않는 B-NHL 환자(표 4의 1번, 7번, 23번, 30번, 31번 및 33번 환자)의 말초혈 중 절대적 T 세포 카운트의 초기 강하 및 회복(즉, 재분포)을 보여준다. 절대적 세포 카운트는 혈액 1 ㎕ 당 1000개 세포 단위로 표시된다. 처음 데이터 점은 관주 개시 직전의 기준 카운트를 보여준다. CD19xCD3 투여량은 환자 번호 옆의 가로 안에 기재되어 있다.
도 20a는 순환하는 CD19 양성 표적 B 세포(채워진 삼각형)를 갖지 않고 1일 동안 5 ㎍/㎡/24h의 투여량으로 시작한 후 15 ㎍/㎡/24h까지 투여량을 갑자기 증가시키면서 CD19xCD3을 연속 정맥내 관주한 상태 하에서 CNS 증상을 발달시킨 B-NHL 환자 제19번(표 4)에서의 반복된 T 세포 재분포(빈 사각형)를 보여준다. 절대적 세포 카운트는 혈액 1 ㎕ 당 1000개 세포 단위로 표시된다. 처음 데이터 점은 관주 개시 직전의 기준 카운트를 보여준다. 5 ㎍/㎡/24h에서 치료를 개시함으로써 유발시킨 제1 재분포로부터 순환하는 T 세포를 회수한 후, 5 ㎍/㎡/24h로부터 15 ㎍/㎡/24h로의 단계적 투여량 증가는 착란 및 방향감장애가 우세한 CNS 증상의 발달과 관련된 T 세포 제2 T 세포 재분포를 유발하였다. 도 20b는 1.5 ㎍/㎡의 CD19xCD3을 사용한 반복된 정맥내 볼루스 관주 하에 CNS 증상을 발달시킨 B-NHL 환자에서의 반복된 T 세포 재분포를 보여준다. 절대적 세포 카운트는 혈액 1 ㎕ 당 1000개 세포 단위로 표시된다. 볼루스 투여 각각에 대한 관주 시간은 2 내지 4시간이었다. 수직 화살표는 볼루스 관주의 개시를 표시한다. 볼루스 투여 각각의 개시에서의 데이터 점은 볼루스 관주의 개시 직전의 T 세포 카운트를 보여준다. 볼루스 관주 각각은 T 세포 재분포에 이어서 다음 볼루스 관주 전 T 세포 카운트의 회복을 유발하였다. 마지막으로, 제3 T 세포 재분포는 이 환자에서 CNS 증상의 발달과 관련되어 있었다.
도 21은 CD19xCD3 관주의 상승적인 개시, 즉 심지어 처음 24시간의 치료 동안 0부터 15 ㎍/㎡/24h로의 유속의 점진적인 증가 동안에 순환하는 CD19 양성 표적 B 세포(채워진 삼각형)를 갖지 않은 B-NHL 환자(표 4의 20번 환자)의 결합체 T 세포 재분포 패턴(빈 사각형)을 보여준다. 절대적 세포 카운트는 혈액 1 ㎕ 당 1000개 세포 단위로 표시된다. 처음 데이터 점은 관주 개시 직전의 기준 카운트를 보여준다. CD19xCD3 투여량은 환자 번호 옆의 가로 안에 기재되어 있다. CD19xCD3에의 제1 노출에 의해 유발된 초기 재분포 후 순환하는 혈액 중에 나타나는 T 세포는 상승적인 주기 동안 CD19xCD3의 수준을 여전히 증가시킴으로써 순환하는 혈액으로부터 다시 사라질 때가지 부분적으로 유도된다.
도 22는 상당수의 순환하는 CD19 양성 표적 B(림프종) 세포(채워진 삼각형)를 가진 B-NHL 환자 제13번(표 4)의 CD19xCD3을 사용한 치료 과정 동안의 T 세포 카운트 및 B 세포 카운트를 보여준다. 절대적 세포 카운트는 혈액 1 ㎕ 당 1000개 세포 단위로 표시된다. 처음 데이터 점은 관주 개시 직전의 기준 카운트를 보여준다. CD19xCD3 투여량은 환자 번호 옆의 가로 안에 기재되어 있다. T 세포(빈 사각형)는 CD19xCD3을 사용한 치료의 개시 시 순환계로부터 완전히 사라지고 순환하는 CD19 양성 B(림프종) 세포(채워진 삼각형)가 말초 혈액으로부터 고갈될 때까지 다시 나타나지 않는다.
도 23은 순환하는 CD19 양성 표적 B 세포를 본질적으로 갖지 않고(채워진 삼각형) 약물의 안정화에 필요한 추가 HSA를 사용하지 않은 CD19xCD3 관주의 개시 시 CNS 증상을 발달시킨 B-NHL 환자 제24번(표 4)의 반복된 T 세포 재분포(빈 사각형)를 보여준다(상부 패널). 초기 재분포로부터의 순환하는 T 세포를 처음 회수한 후, 안정화 HSA의 결여로 인한 불균일한 약물 유동은 착란 및 방향감장애가 우세한 CNS 증상의 발달과 관련된 제2 T 세포 재분포를 유발하였다. 동일한 환자가 약물 안정화를 위한 추가 HSA를 함유하는 CD19xCD3 용액으로 정확히 다시 개시하였을 때, 반복된 T 세포 재분포는 관찰되지 않았고(하부 패널), 환자는 임의의 CNS 증상을 다시 발달시키지 않았다. 처음 데이터 점은 관주 개시 직전의 기준 카운트를 보여준다. CD19xCD3 투여량은 환자 번호 옆의 가로 안에 기재되어 있다.
도 24는 환경-의존적인 CD3 에피토프와의 1가 결합에 의해 유도된 내피 세포에의 T 세포 부착의 모델을 보여준다. 보편적인 CD3 결합 분자와 CD3 엡실론 상의 환경-의존적인 에피토프의 1가 상호작용은 CD3의 구조의 알로스테릭 변화 후 CD3 엡실론의 세포질 도메인으로의 Nck2의 동원을 야기할 수 있다(Gil et al. (2002) Cell 109: 901). Nck2가 PINCH 및 ILK를 통해 인테그린에 직접 결합하기 때문에(Legate et al. (2006) Nat Rev Mol Cell Biol 7: 20), 보편적인 CD3 결합 분자(예컨대, 실시예 13의 CD19xCD3)와 CD3 엡실론 상의 상기 결합 분자의 환경-의존적인 에피토프의 결합을 통한 CD3 구조의 알로스테릭 변화 후 CD3 엡실론의 세포질 도메인으로의 Nck2의 동원은 T 세포 표면 상의 인테그린을 내부-외부-신호전달을 통해 부착력이 보다 높은 동형으로 일시적으로 전환시킴으로써 내피 세포에 대한 T 세포의 부착을 증가시킬 수 있다.
도 25는 실시예 14에 기재된 바와 같은 시아노몰구스 원숭이에서의 생체내 연구를 위해 사용되는 CD33-AF5 VH-VL x I2C VH-VL 시험 물질의 세포독성을 보여준다. CD33 양성 표적 세포의 특이적 용해는 CD33-AF5 VH-VL x I2C VH-VL의 농도를 증가시키면서 표준 크롬 51(⁵¹Cr) 방출 분석에서 측정하였다. 분석 시간은 18시간이었다. 짧은꼬리 T 세포주 4119LnPx는 이펙터 세포의 공급원으로서 사용되었다. 시아노몰구스 CD33으로 형질감염된 CHO 세포는 표적 세포로서 사용되었다. 이펙터 세포 대 표적 세포의 비(E:T 비)는 10:1이었다. 최대치의 절반에 해당하는 표적 세포 용해(EC₅₀)에 필요한 CD33-AF5 VH-VL x I2C VH-VL의 농도는 2.7 ng/㎖의 값을 사용하여 투여량 반응 곡선으로부터 계산하였다.
도 26a는 실시예 14에 기재된 바와 같이 CD33-AF5 VH-VL x I2C VH-VL의 정맥내 연속 관주를 통해 시아노몰구스 원숭이의 말초혈로부터 CD33 양성 단핵구가 투여량-의존적 및 시간-의존적으로 고갈됨을 보여준다. 컬럼 위에 표시된 치료 기간 후 절대적인 순환하는 CD33 양성 단핵구 카운트의 기준치(즉, 100%)에 대한 백분율이 투여량 수준 당 2마리의 시아노몰구스 원숭이 각각에 대해 보여진다. 투여량 수준(즉, 관주 유속)은 컬럼 아래에 표시되어 있다. 순환하는 CD33 양성 단핵구의 고갈이 30 ㎍/㎡/24h의 투여량으로 7일 동안 처리된 동물 1 및 2에서 관찰되었다. 60 ㎍/㎡/24h의 투여량으로 7일 동안 처리된 동물 3 및 4에서 순환하는 CD33 양성 단핵구 카운트는 각각 기준치의 68% 및 40%로 감소되었다. 240 ㎍/㎡/24h에서 순환하는 CD33 양성 단핵구는 치료한 지 3일 후 말초혈로부터 거의 완전히 고갈되었다(동물 5 및 6). 1000 ㎍/㎡/24h에서, 순환하는 CD33 양성 단핵구는 치료한 지 1일 후 말초혈로부터 이미 완전히 고갈되었다(동물 7 및 8). 도 26ba 및 26bb는 120 ㎍/㎡/24h에서 14일 동안 CD33-AF5 VH-VL x I2C VH-VL을 연속 관주하는 동안 2마리의 시아노몰구스 원숭이의 말초혈에 존재하는 T 세포 및 CD33-단핵구 카운트의 경과를 보여준다. 절대적인 세포 카운트는 혈액 1 ㎕ 당 1000개 세포로 표시된다. 제1 데이터 점은 관주 개시 직전의 기준 카운트를 보여준다. CD33-단핵구의 관주를 개시한 지 처음 12시간 동안 말초혈에서 CD33-단핵구의 초기 이동(채워진 삼각형)은 관주의 추가 과정 동안의 기준 카운트 각각에 비해 2/3(동물 10) 및 50%(동물 9)까지 고갈되었다. 순환하는 T 세포 카운트(빈 사각형)는 초기에는 제한된 강하를 보인 후 순환하는 CD33 양성 단핵구 표적 세포가 존재하는 동안 회복되었다.
도 27은 실시예 15에 기재된 바와 같은 시아노몰구스 원숭이에서의 생체내 연구에 사용되는 MCSP-G4 VH-VL x I2C VH-VL의 세포독성을 보여준다. MCSP 양성 표적 세포의 특이적 용해는 증가하는 농도의 MCSP-G4 VH-VL x I2C VH-VL을 사용하여 표준 ⁵¹Cr 방출 분석에서 측정하였다. 분석 시간은 18시간이었다. 짧은꼬리 원숭이 T 세포주 4119LnPx를 이펙터 세포의 공급원으로서 사용하였다. 시아노몰구스 MCSP로 형질감염된 CHO 세포는 표적 세포로서 사용하였다. 이펙터 세포 대 표적 세포의 비(E:T 비)는 10:1이었다. 최대치의 절반에 해당하는 표적 세포 용해에 필요한 MCSP-G4 VH-VL x I2C VH-VL의 농도(EC₅₀)는 1.9 ng/㎖의 값을 이용하여 투여량 반응 곡선으로부터 계산하였다.
도 28a 및 28b는 본질적으로 환경-독립적인 CD3 에피토프를 인식하는 CD3 결합 분자 MCSP-G4 VH-VL x I2C VH-VL을 사용한 정맥내 관주의 개시기 동안 시아노몰구스 원숭이의 말초혈 중의 절대적인 T 세포 카운트(즉, 재분포)의 강하 후 회복이라는 초기 사건이 없음을 보여준다. 절대적인 세포 카운트는 혈액 1 ㎕ 당 1000개 세포로 표시된다. 제1 데이터 점은 관주 개시 직전의 기준 카운트를 보여준다. MCSP-G4 VH-VL x I2C VH-VL 투여량은 동물 번호 옆의 가로 안내 기재되어 있다. 시아노몰구스 원숭이의 말초혈로부터 MCSP 양성 표적 세포의 공지된 부재 하에, CD3의 표적 세포 매개 가교결합을 통한 T 세포 재분포의 유도(즉, 절대적인 T 세포 카운트의 강하 후 회복이라는 초기 사건)는 없었다. 뿐만 아니라, T 세포가 CD3 결합 부위만과의 배타적인 상호작용을 통해 수용할 수 있는 신호를 통한 T 세포 재분포의 유도(즉, 절대적인 T 세포 카운트의 강하 후 회복이라는 초기 사건)는 본질적으로 환경-독립적인 CD3 에피토프를 인식하는 CD3 결합 분자, 예컨대, MCSP-G4 VH-VL x I2C VH-VL의 사용에 의해 회피될 수 있다.
도 29a 내지 29l은 인간 CD33으로 형질감염된 CHO 세포, 인간 CD3+ T 세포주 HPB-ALL, 짧은꼬리 원숭이 CD33으로 형질감염된 CHO 세포 및 짧은꼬리 원숭이 PBMC 각각에 대한 명시된 종간 특이적 이중특이적 구축물의 FACS 결합 분석을 보여준다. FACS 염색은 실시예 16.4에 기재된 바와 같이 수행하였다. 굵은 선은 5 ㎍/㎖의 정제된 이중특이적 단일쇄 구축물과 함께 항온처리된 세포, 또는 종간 특이적 이중특이적 항체 구축물을 발현하는 형질감염된 세포의 세포 배양물 상청액을 표시한다. 채워진 막대그래프는 음성 대조군을 표시한다. 비-형질감염된 CHO 세포의 상청액을 음성 대조군으로서 사용하였다. 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 구축물 각각의 경우, 막대그래프의 중첩은 인간 및 짧은꼬리 원숭이 CD33, 및 인간 및 짧은꼬리 원숭이 CD3에 대한 상기 구축물의 특이적 결합을 보여준다.
도 30a 내지 30h는 명시된 종간 특이적 CD33 특이적 단일쇄 구축물에 의해 표시된 표적 세포주에 대한 유도된 세포독성을 측정하는 크롬 방출 분석의 결과를 보여준다. 이펙터 세포도 표시된 바와 같이 사용되었다. 상기 분석은 실시예 16.5에 기재된 바와 같이 수행하였다. 도면은 인간 및 짧은꼬리 원숭이 CD33으로 형질감염된 CHO 세포에 대한 인간 및 짧은꼬리 원숭이 이펙터 세포의 세포독성의 강력한 동원이 구축물 각각에 대해 존재함을 명확히 입증한다.
도 31은 E292F3 HL x I2C HL로 명시된 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 분자의 정제를 모니터링하는 SDS-PAGE 겔 및 웨스턴 블롯을 보여준다. 용출물, 세포 배양물 상청액(SN) 및 컬럼을 통과한 유동물(FT)로부터 수득한 샘플을 표시된 바와 같이 분석하였다. 단백질 마커(M)는 크기 기준물로서 사용되었다. SDS-PAGE 겔에서 분자량이 50 내지 60 kDa인 강한 단백질 밴드는 실시예 17.2에 기재된 1-단계 정제 방법을 이용한 경우 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 분자가 매우 높은 순도로 효율적으로 정제됨을 입증한다. His6 태그를 검출하는 웨스턴 블롯은 용출물에서 확인된 단백질 밴드가 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 분자임을 확인시켜 준다. 이 민감한 검출 방법에서 유동물 샘플에 대한 약한 신호는 상기 정제 방법에 의해 이중특이적 단일쇄 분자가 거의 완전히 포획됨을 보여준다.
도 32는 V207C12 HL x H2C HL로 명시된 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 분자의 정제를 모니터링하는 SDS-PAGE 겔 및 웨스턴 블롯을 보여준다. 용출물, 세포 배양물 상청액(SN) 및 컬럼을 통과한 유동물(FT)로부터 수득한 샘플을 표시된 바와 같이 분석하였다. 단백질 마커(M)는 크기 기준물로서 사용되었다. SDS-PAGE 겔에서 분자량이 50 내지 60 kDa인 강한 단백질 밴드는 실시예 17.2에 기재된 1-단계 정제 방법을 이용한 경우 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 분자가 매우 높은 순도로 효율적으로 정제됨을 입증한다. His6 태그를 검출하는 웨스턴 블롯은 용출물에서 확인된 단백질 밴드가 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 분자임을 확인시켜 준다. 이 민감한 검출 방법에서 유동물 샘플에 대한 약한 신호는 상기 정제 방법에 의해 이중특이적 단일쇄 분자가 거의 완전히 포획됨을 보여준다.
도 33은 AF5HLxF12QHL로 명시된 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 분자의 정제를 모니터링하는 SDS-PAGE 겔 및 웨스턴 블롯을 보여준다. 용출물, 세포 배양물 상청액(SN) 및 컬럼을 통과한 유동물(FT)로부터 수득한 샘플을 표시된 바와 같이 분석하였다. 단백질 마커(M)는 크기 기준물로서 사용되었다. SDS-PAGE 겔에서 분자량이 50 내지 60 kDa인 강한 단백질 밴드는 실시예 17.2에 기재된 1-단계 정제 방법을 이용한 경우 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 분자가 매우 높은 순도로 효율적으로 정제됨을 입증한다. His6 태그를 검출하는 웨스턴 블롯은 용출물에서 확인된 단백질 밴드가 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 분자임을 확인시켜 준다. 이 민감한 검출 방법에서 유동물 샘플에 대한 신호는 친화성 컬럼이 상청액 중의 고농도의 이중특이적 단일쇄 분자로 인해 포화되기 때문이다.
도 34는 50% 짧은꼬리 원숭이 혈청 중의 AF5HLxI2CHL의 표준 곡선을 보여준다. 상부 도면은 실시예 18.2에 기재된 분석을 위해 작도된 표준 곡선을 보여준다. 하부 도면은 50% 짧은꼬리 원숭이 혈청 중의 AF5HLxI2CHL의 질 대조 샘플에 대한 결과를 보여준다. 회수율은 고등 QC 샘플 및 중등 QC 샘플의 경우 90%를 초과하였고 저등 QC 샘플의 경우 80%를 초과하였다. 따라서, 이 분석은 혈청 샘플 중의 AF5HLxI2CHL이 10 내지 200 ng/㎖(희석 전)의 농도로 검출될 수 있게 한다.
도 35는 50% 짧은꼬리 원숭이 혈청 중의 MCSP-G4 HL x I2C HL의 표준 곡선을 보여준다. 상부 도면은 실시예 18.2에 기재된 분석을 위해 작도된 표준 곡선을 보여준다. 하부 도면은 50% 짧은꼬리 원숭이 혈청 중의 MCSP-G4 HL x I2C HL의 질 대조 샘플에 대한 결과를 보여준다. 회수율은 고등 QC 샘플 및 중등 QC 샘플의 경우 98%를 초과하였고 저등 QC 샘플의 경우 85%를 초과하였다. 따라서, 이 분석은 혈청 샘플 중의 MCSP-G4 HL x I2C HL이 10 내지 200 ng/㎖(희석 전)의 농도로 검출될 수 있게 한다.
도 36은 시아노몰구스 원숭이 EpCAM에 융합된 명시된 종의 CD3 엡실론의 N-말단 1 내지 27 아미노산으로 형질감염된 CHO 세포에 대한 항-플래그 항체의 FACS 결합 분석을 보여준다. FACS 염색은 실시예 19.1에 기재된 바와 같이 수행하였다. 굵은 선은 항-플래그 항체와 함께 항온처리된 세포를 표시한다. 채워진 막대그래프는 음성 대조군을 표시한다. 2% FCS를 함유하는 PBS를 음성 대조군으로서 사용하였다. 막대그래프는 항-플래그 항체와 모든 형질감염체의 강하고 필적할만한 결합을 보여주는데, 이 결합은 형질감염된 구축물들의 강하고 동등한 발현을 표시한다.
도 37은 시아노몰구스 원숭이 EpCAM에 융합된 명시된 종의 CD3 엡실론의 N-말단 1 내지 27 아미노산으로 형질감염된 CHO 세포에 대한 I2C IgG1 구축물의 FACS 결합 분석을 보여준다. FACS 염색은 실시예 19.3에 기재된 바와 같이 수행하였다. 굵은 선은 I2C IgG1 구축물을 발현하는 세포의 세포 배양물 상청액 50 ㎕와 함께 항온처리된 세포를 표시한다. 시아노몰구스 원숭이 EpCAM에 융합된 돼지의 CD3 엡실론의 N-말단 1 내지 27 아미노산을 발현하는 세포를 음성 대조군으로서 사용하였다. 음성 대조군과 비교할 때, 막대그래프는 I2C IgG1 구축물과 인간, 마모셋, 타마린 및 다람쥐 원숭이의 CD3 엡실론의 N-말단 1 내지 27 아미노산의 결합을 명확히 입증한다.
도 38은 각각 실시예 6.1 및 5.1에 기재된 N-말단 His6 태그를 갖거나 갖지 않은 인간 CD3에 대한 실시예 19.2에 기재된 I2C IgG1 구축물의 FACS 결합 분석을 보여준다. 굵은 선은 항-인간 CD3 항체 UCHT-1, 펜타-His 항체(퀴아젠) 및 표시된 I2C IgG1 구축물을 발현하는 세포의 세포 배양물 상청액과 함께 항온처리된 세포를 표시한다. 채워진 막대그래프는 음성 대조군으로서 사용된 관련 없는 뮤린 IgG1 항체와 함께 항온처리된 세포를 표시한다. 상부 2개의 막대그래프 중첩은 동형 대조군과 비교할 때 UCHT-1 항체와 형질감염체 둘다의 필적할만한 결합을 보여주는데, 이것은 재조합 구축물 둘다의 발현을 입증한다. 중심 막대그래프는 펜타-His 항체가 His6-인간 CD3 엡실론 쇄(His6-CD3)를 발현하는 세포와는 결합하지만 야생형 CD3 엡실론 쇄(WT-CD3)를 발현하는 세포와는 결합하지 않음을 보여준다. 이 결과는 자유 N-말단이 종간 특이적 항-CD3 결합 분자 I2C와 CD3 엡실론 쇄의 결합에 필수적임을 입증한다.
도 39는 인간 MCSP D3으로 형질감염된 CHO 세포, 인간 CD3+ T 세포주 HPB-ALL, 짧은꼬리 원숭이 MCSP D3으로 형질감염된 CHO 세포 및 짧은꼬리 원숭이 T 세포주 4119LnPx 각각에 대한 명시된 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 구축물의 FACS 결합 분석을 보여준다. FACS 염색은 실시예 10에 기재된 바와 같이 수행하였다. 굵은 선은 2 ㎍/㎖의 정제된 이중특이적 단일쇄 구축물 또는 상기 이중특이적 단일쇄 구축물을 함유하는 세포 상청액과 함께 항온처리된 세포를 표시한다. 채워진 막대그래프는 음성 대조군을 표시한다. 비-형질감염된 CHO 세포의 상청액은 T 세포주와의 결합에 대한 음성 대조군으로서 사용되었다. 관련 없는 표적 특이성을 나타내는 단일쇄 구축물은 MCSP D3으로 형질감염된 CHO 세포와의 결합에 대한 음성 대조군으로서 사용되었다. 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 구축물 각각의 경우, 막대그래프의 중첩은 상기 구축물과 인간 및 짧은꼬리 원숭이 MCSP D3의 특이적 결합, 및 상기 구축물과 인간 및 짧은꼬리 원숭이 CD3의 특이적 결합을 보여준다.
도 40은 명시된 종간 특이적 MCSP D3 특이적 단일쇄 구축물에 의해 유도된, 표시된 표적 세포주에 대한 세포독성을 보여준다. 이펙터 세포 및 이펙터 세포 대 표적 세포 비도 표시된 바와 같이 이용되었다. 본 분석은 실시예 11에 기재된 바와 같이 수행하였다. 도면은 구축물 각각에 의한 세포독성의 강력한 종간 특이적 동원을 명확히 입증한다.
도 41은 인간 CD33으로 형질감염된 CHO 세포, 인간 CD3+ T 세포주 HPB-ALL, 짧은꼬리 원숭이 CD33 및 짧은꼬리 원숭이 PBMC로 각각 형질감염된 CHO 세포에 대한 명시된 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 구축물의 FACS 결합 분석을 보여준다. FACS 염색은 실시예 21.2에 기재된 바와 같이 수행하였다. 굵은 선은 종간 특이적 이중특이적 항체 구축물을 발현하는 형질감염된 세포의 세포 배양물 상청액과 함께 항온처리된 세포를 표시한다. 채워진 막대그래프는 음성 대조군을 표시한다. 비-형질감염된 CHO 세포의 상청액은 음성 대조군으로서 사용되었다. 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 구축물 각각의 경우, 막대그래프의 중첩은 상기 구축물과 인간 및 짧은꼬리 원숭이 CD33의 특이적 결합, 및 상기 구축물과 인간 및 짧은꼬리 원숭이 CD3의 특이적 결합을 보여준다.
도 42는 명시된 종간 특이적 CD33 특이적 단일쇄 구축물에 의해 유도된, 표시된 표적 세포주에 대한 세포독성을 측정하는 크롬 방출 분석의 결과를 보여준다. 이펙터 세포 및 이펙터 세포 대 표적 세포 비도 표시된 바와 같이 이용되었다. 이펙터 세포도 표시된 바와 같이 사용되었다. 본 분석은 실시예 21.3에 기재된 바와 같이 수행하였다. 도면은 인간 및 짧은꼬리 원숭이 CD33으로 형질감염된 CHO 세포 각각에 대한 인간 및 짧은꼬리 원숭이 이펙터 세포의 세포독성의 강력한 동원이 구축물 각각에 대해 존재함을 명확히 입증한다.
도 43은 1.6, 2.0, 3.0 및 4.5 ㎍/㎏의 투여량으로 PBS/5% HSA 및 PBS/5% HSA + 단일쇄 EpCAM/CD3-이중특이적 항체 구축물을 매주 정맥내 볼루스로 관주하였을 때 침팬지에서의 T 세포 재분포를 보여준다. 볼루스 투여 각각에 대한 관주 시간은 2시간이었다. 수직 화살표는 볼루스 관주의 개시를 표시한다. 볼루스 투여 각각의 개시 시점에서 데이터 점은 볼루스 관주 개시 직전의 T 세포 카운트를 보여준다. 보편적인 환경-의존적인 CD3 에피토프를 인식하는 단일쇄 EpCAM/CD3-이중특이적 항체 구축물의 볼루스 관주 각각은 T 세포 재분포를 유발한 후 다음 볼루스 관주 전의 기준 값으로의 T 세포의 회복을 유발하였다.
도 44는 선별된 클론으로부터 수득된 플래그 태그 부착된 scFv-단백질 단편을 함유하는 원형질막 제제의 CD3 특이적 ELISA 분석을 보여준다. 가용성 scFv-단백질 단편의 원형질막 제제를 가용성 인간 CD3 엡실론(1 내지 27개 아미노산)-Fc 융합 단백질로 코팅되고 PBS 3% BSA로 추가로 블록킹된 ELISA 플레이트의 웰에 첨가하였다. 단일클론 항-플래그-바이오틴-표지된 항체에 이어서 퍼록시데이즈-접합된 스트렙타비딘을 사용하여 검출을 수행하였다. 상기 ELISA는 ABTS 기질 용액을 사용하여 현상하였다. OD 값(y 축)은 ELISA 판독기를 이용하여 405 nm에서 측정하였다. 클론명은 x 축 상에 표시되어 있다.
도 45는 선별된 클론으로부터 수득된 플래그 태그 부착된 scFv-단백질 단편을 함유하는 원형질막 제제의 CD3 특이적 ELISA 분석을 보여준다. 도 44의 가용성 scFv-단백질 단편의 원형질막 제제와 동일한 가용성 scFv-단백질 단편의 원형질막 제제를 인간 CD3 엡실론(1 내지 27개 아미노산)-Fc 융합 단백질로 코팅되지 않았지만 huIgG1(시그마)로 코팅되고 PBS 중의 3% BSA로 블록킹된 ELISA 플레이트의 웰에 첨가하였다. 단일클론 항-플래그-바이오틴-표지된 항체에 이어서 퍼록시데이즈-접합된 스트렙타비딘을 사용하여 검출을 수행하였다. ABTS 기질 용액을 사용하여 ELISA를 현상하였다. OD 값(y 축)은 ELISA 판독기를 이용하여 405 nm에서 측정하였다. 클론명은 x 축 상에 표시되어 있다.
도 46은 인간 PSCA로 형질감염된 CHO 세포, 인간 CD3+ T 세포주 HPB-ALL, 짧은꼬리 원숭이 PSCA로 형질감염된 CHO 세포 및 짧은꼬리 원숭이 T 세포주 4119LnPx에 대한 명시된 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 구축물의 FACS 결합 분석을 보여준다. FACS 염색은 실시예 24.5에 기재된 바와 같이 수행하였다. 굵은 선은 종간 특이적 이중특이적 항체 구축물을 발현하는 형질감염된 세포의 세포 배양물 상청액과 함께 항온처리된 세포를 표시한다. 채워진 막대그래프는 음성 대조군을 표시한다. 비-형질감염된 세포의 상청액을 음성 대조군으로서 사용하였다. 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 구축물 각각의 경우, 막대그래프의 중첩은 상기 구축물과 인간 및 짧은꼬리 원숭이 PSCA의 특이적 결합, 및 상기 구축물과 인간 및 짧은꼬리 원숭이 CD3의 특이적 결합을 보여준다.
도 47a 내지 도 47c는 명시된 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 구축물에 의해 유도된, 표시된 표적 세포주에 대한 세포독성을 측정하는 크롬 방출 분석의 결과를 보여준다. 이펙터 세포도 표시된 바와 같이 사용하였다. 본 분석은 실시예 24.6에 기재된 바와 같이 수행하였다. 도면은 인간 및 짧은꼬리 원숭이 PSCA에 대해 양성을 나타내는 세포 각각에 대한 인간 및 짧은꼬리 원숭이 이펙터 세포의 세포독성의 강력한 동원이 구축물 각각에 대해 존재함을 명확히 입증한다.
도 48은 인간 PSCA로 형질감염된 CHO 세포, 인간 CD3+ T 세포주 HPB-ALL, 짧은꼬리 원숭이 PSCA로 형질감염된 CHO 세포 및 짧은꼬리 원숭이 T 세포주 4119LnPx에 대한 명시된 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 구축물의 FACS 결합 분석을 보여준다. FACS 염색은 실시예 45.5에 기재된 바와 같이 수행하였다. 굵은 선은 종간 특이적 이중특이적 항체 구축물을 발현하는 형질감염된 세포의 세포 배양물 상청액과 함께 항온처리된 세포를 표시한다. 채워진 막대그래프는 음성 대조군을 표시한다. 비-형질감염된 세포의 상청액을 음성 대조군으로서 사용하였다. 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 구축물 각각의 경우, 막대그래프의 중첩은 상기 구축물과 인간 및 짧은꼬리 원숭이 PSCA의 특이적 결합, 및 상기 구축물과 인간 및 짧은꼬리 원숭이 CD3의 특이적 결합을 보여준다.
도 49는 명시된 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 구축물에 의해 유도된, 표시된 표적 세포주에 대한 세포독성을 측정하는 크롬 방출 분석의 결과를 보여준다. 이펙터 세포도 표시된 바와 같이 사용하였다. 본 분석은 실시예 24.6에 기재된 바와 같이 수행하였다. 도면은 인간 및 짧은꼬리 원숭이 PSCA에 대해 양성을 나타내는 표적 세포 각각에 대한 인간 및 짧은꼬리 원숭이 이펙터 T 세포의 세포독성의 강력한 동원이 구축물 각각에 대해 존재함을 명확히 입증한다.
도 50은 인간 CD19로 형질감염된 CHO 세포, 인간 CD3+ T 세포주 HPB-ALL 및 CD3+ 짧은꼬리 원숭이 T 세포주 4119LnPx에 대한 명시된 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 구축물의 FACS 결합 분석을 보여준다. FACS 염색은 실시예 25.4에 기재된 바와 같이 수행하였다. 굵은 선 막대그래프는 세포 배양물 상청액에 이어서 뮤린 항-His-태그 항체와 함께 항온처리된 후 PE-표지된 항-뮤린 Ig 검출 항체와 함께 항온처리된 세포를 표시한다. 얇은 선 막대그래프는 음성 대조군, 즉 항-His-태그 항체 및 항-뮤린 Ig 검출 항체와만 항온처리된 세포를 표시한다.
도 51은 표시된 표적 세포주에 대해 명시된 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 구축물에 의해 유도된 세포독성 T 세포 활성을 보여준다. 도 51a에서 자극받은 CD4/CD56-고갈된 인간 PBMC는 이펙터 T 세포로서 사용되고, 인간 CD19로 형질감염된 CHO 세포는 표적 세포로서 사용된다. 도 51b에서 짧은꼬리 T 세포주 4119LnPx는 이펙터 세포의 공급원으로서 사용되고, 인간 CD19로 형질감염된 CHO 세포는 표적 세포로서 사용된다. 본 분석은 실시예 25.5에 기재된 바와 같이 수행하였다.
도 52는 c-MET 양성 인간 유방암 세포주 MDA-MB-231, CD3+ T 세포주 HPB-ALL 및 CD3+ 짧은꼬리 원숭이 T 세포주 4119LnPx 각각에 대한 명시된 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 구축물의 FACS 결합 분석을 보여준다. FACS 염색은 실시예 26.5에 기재된 바와 같이 수행하였다. 굵은 선은 종간 특이적 이중특이적 항체 구축물을 발현하는 형질감염된 세포의 세포 배양물 상청액과 함께 항온처리된 세포를 표시한다. 채워진 막대그래프는 음성 대조군을 표시한다. 비-형질감염된 세포의 상청액을 음성 대조군으로서 사용하였다. 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 구축물 각각의 경우, 막대그래프의 중첩은 상기 구축물과 c-MET의 특이적 결합, 및 상기 구축물과 인간 및 짧은꼬리 원숭이 CD3의 특이적 결합을 보여준다.
도 53은 명시된 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 구축물에 의해 유도된, 표시된 표적 세포주에 대한 세포독성을 측정하는 크롬 방출 분석의 결과를 보여준다. 이펙터 세포도 표시된 바와 같이 사용하였다. 본 분석은 실시예 26.6에 기재된 바와 같이 수행하였다. 도면은 c-MET에 대해 양성을 나타내는 세포에 대한 인간 이펙터 세포의 세포독성의 강력한 동원이 구축물 각각에 대해 존재함을 명확히 입증한다.
도 54는 실시예 27.1에 기재된 바와 같이 인간 c-MET를 발현하는 CHO 세포, 인간 CD3+ T 세포주 HPB-ALL, 실시예 27.1에 기재된 바와 같이 짧은꼬리 원숭이 c-MET를 발현하는 CHO 세포 및 짧은꼬리 원숭이 T 세포주 4119LnPx 각각에 대한 명시된 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 구축물의 FACS 결합 분석을 보여준다. FACS 염색은 실시예 27.2에 기재된 바와 같이 수행하였다. 굵은 선은 종간 특이적 이중특이적 항체 구축물을 발현하는 형질감염된 세포의 세포 배양물 상청액과 함께 항온처리된 세포를 표시한다. 채워진 막대그래프는 음성 대조군을 표시한다. 비-형질감염된 세포의 상청액을 음성 대조군으로서 사용하였다. 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 구축물 각각의 경우, 막대그래프의 중첩은 상기 구축물과 인간 및 짧은꼬리 원숭이 c-MET의 특이적 결합, 및 상기 구축물과 인간 및 짧은꼬리 원숭이 CD3의 특이적 결합을 보여준다.
도 55는 명시된 종간 특이적 c-MET 특이적 단일쇄 구축물에 의해 유도된, 실시예 27.1에 기재된 바와 같이 생성된 표시된 표적 세포주에 대한 세포독성을 측정하는 크롬 방출 분석의 결과를 보여준다. 이펙터 세포도 표시된 바와 같이 사용하였다. 본 분석은 실시예 27.4에 기재된 바와 같이 수행하였다. 도면은 짧은꼬리 원숭이 c-MET에 대해 양성을 나타내는 표적 세포에 대한 짧은꼬리 원숭이 이펙터 T 세포의 세포독성의 강력한 동원이 구축물 각각에 대해 존재함을 명확히 입증한다.
도 56은 실시예 27.1에 기재된 바와 같이 인간 c-MET를 발현하는 CHO 세포 및 실시예 27.1에 기재된 바와 같이 짧은꼬리 원숭이 c-MET를 발현하는 CHO 세포 각각에 대한 명시된 종간 특이적 이중특이적 scFv 항체의 FACS 결합 분석을 보여준다. FACS 염색은 실시예 27.3에 기재된 바와 같이 수행하였다. 굵은 선은 종간 특이적 scFv 항체를 함유하는 원형질막 제제와 함께 항온처리된 세포를 표시한다. 채워진 막대그래프는 음성 대조군을 표시한다. 비-형질감염된 세포의 상청액을 음성 대조군으로서 사용하였다. 원형질막 제제를 위해 사용되는 완충제는 음성 대조군으로서 사용되었다. 종간 특이적 scFv 항체 각각의 경우, 막대그래프의 중첩은 상기 구축물과 인간 및 짧은꼬리 원숭이 c-MET의 특이적 결합을 보여준다.
도 57은 인간 엔도시알린으로 형질감염된 CHO 세포 및 짧은꼬리 원숭이 엔도시알린으로 형질감염된 CHO 세포에 대한 종간 특이적 scFv 항체의 FACS 결합 분석을 보여준다. FACS 염색은 실시예 28.3에 기재된 바와 같이 수행하였다. 굵은 선은 scFv 항체 단편을 함유하는 원형질막 제제와 함께 항온처리된 세포를 표시한다. 얇은 선은 음성 대조군을 표시한다. 비-형질감염된 CHO 세포를 음성 대조군으로서 사용하였다. 막대그래프의 중첩은 scFv 항체 단편과 인간 및 짧은꼬리 원숭이 엔도시알린의 특이적 결합을 보여준다.
도 58은 인간 CD248로 형질감염된 CHO 세포, 인간 CD3+ T 세포주 HPB-ALL, 짧은꼬리 원숭이 CD248로 형질감염된 CHO 세포 및 짧은꼬리 원숭이 T 세포주 4119LnPx 각각에 대한 명시된 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 구축물의 FACS 결합 분석을 보여준다. FACS 염색은 실시예 29.1에 기재된 바와 같이 수행하였다. 굵은 선은 종간 특이적 이중특이적 항체 구축물을 발현하는 형질감염된 세포의 세포 배양물 상청액과 함께 항온처리된 세포를 표시한다. 얇은 선은 음성 대조군을 표시한다. 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 구축물 각각의 경우, 막대그래프의 중첩은 상기 구축물과 인간 및 짧은꼬리 원숭이 CD248의 특이적 결합, 및 상기 구축물과 인간 및 짧은꼬리 원숭이 CD3의 특이적 결합을 보여준다.
도 59는 명시된 종간 특이적 CD248 특이적 단일쇄 구축물에 의해 유도된, 표시된 표적 세포주에 대한 세포독성을 측정하는 크롬 방출 분석의 결과를 보여준다. 이펙터 세포도 표시된 바와 같이 사용되었다. 본 분석은 실시예 29.1에 기재된 바와 같이 수행하였다. 도면은 인간 및 짧은꼬리 원숭이 CD248 각각에 대해 양성을 나타내는 표적 세포에 대한 인간 및 짧은꼬리 원숭이 이펙터 T 세포의 세포독성의 강력한 동원이 구축물 각각에 대해 존재함을 명확히 입증한다.
도 60은 인간 EpCAM으로 형질감염된 CHO 세포, 인간 CD3+ T 세포주 HPB-ALL 및 짧은꼬리 원숭이 T 세포주 4119LnPx 각각에 대한 명시된 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 구축물의 FACS 결합 분석을 보여준다. FACS 염색은 실시예 30.4에 기재된 바와 같이 수행하였다. 굵은 선은 세포 배양물 상청액과 함께 항온처리된 후 항-His 항체 및 PE-표지된 검출 항체와 함께 항온처리된 세포를 표시한다. 얇은 막대그래프 선은 음성 대조군, 즉 항-His 항체 및 검출 항체와만 함께 항온처리된 세포를 표시한다.
도 61은 명시된 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 구축물에 의해 유도된, 표시된 표적 세포주에 대한 세포독성을 보여준다. 도 61a에서 자극받은 CD4-/CD56- 인간 PBMC를 이펙터 세포로서 사용하였고, 인간 EpCAM으로 형질감염된 CHO 세포를 표적 세포로서 사용하였다. 도 61b에서 짧은꼬리 원숭이 T 세포주 4119LnPx를 이펙터 세포로서 사용하였고, 인간 EpCAM으로 형질감염된 CHO 세포를 표적 세포로서 사용하였다. 본 분석은 실시예 30.5에 기재된 바와 같이 수행하였다.
도 62는 명시된 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 구축물에 의해 유도된, 표시된 표적 세포주에 대한 세포독성을 보여준다. 도 61a에서 자극받은 CD4-/CD56- 인간 PBMC를 이펙터 세포로서 사용하였고, 인간 EpCAM으로 형질감염된 CHO 세포를 표적 세포로서 사용하였다. 도 61b에서 짧은꼬리 원숭이 T 세포주 4119LnPx를 이펙터 세포로서 사용하였고, 인간 EpCAM으로 형질감염된 CHO 세포를 표적 세포로서 사용하였다. 본 분석은 실시예 30.5에 기재된 바와 같이 수행하였다.
도 63은 명시된 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 구축물에 의해 유도된, 표시된 표적 세포주에 대한 세포독성을 보여준다. 도 63a 및 63b에서 자극받은 CD4-/CD56- 인간 PBMC를 이펙터 세포로서 사용하였고, 인간 EpCAM으로 형질감염된 CHO 세포를 표적 세포로서 사용하였다. 본 분석은 실시예 30.5에 기재된 바와 같이 수행하였다.
도 64 및 65는 명시된 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 구축물에 의해 유도된, 표시된 표적 세포주에 대한 세포독성을 보여준다. 도 64a 및 65a, 및 64b 및 65b에서 짧은꼬리 T 세포 4119LnPx를 이펙터 세포로서 사용하였고, 인간 EpCAM으로 형질감염된 CHO 세포를 표적 세포로서 사용하였다. 본 분석은 실시예 30.5에 기재된 바와 같이 수행하였다.
도 66은 명시된 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 구축물에 의해 유도된, 표시된 표적 세포주에 대한 세포독성을 보여준다. 도 66a에서 자극받은 CD4-/CD56- 인간 PBMC를 이펙터 세포로서 사용하였고, 인간 EpCAM으로 형질감염된 CHO 세포를 표적 세포로서 사용하였다. 도 66b에서 짧은꼬리 원숭이 T 세포주 4119LnPx를 이펙터 세포로서 사용하였고, 인간 EpCAM으로 형질감염된 CHO 세포를 표적 세포로서 사용하였다. 본 분석은 실시예 30.5에 기재된 바와 같이 수행하였다.
도 67은 인간, 마우스 또는 인간-마우스 하이브리드 EpCAM으로 형질감염된 CHO 세포에 대한 명시된 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 구축물의 FACS 결합 분석을 보여준다. FACS 염색은 실시예 30.7에 기재된 바와 같이 수행하였다. 막대는 표시된 EpCAM 항원에 대한 명시된 구축물의 중간 형광 강도를 표시한다.
도 68의 FACS 분석에서 명시된 구축물은 음성 대조군에 비해 CD3 및 FAPα와의 결합을 보였다. 인간 및 짧은꼬리 CD3 및 FAPα 항원 각각에 대한 상기 이중특이적 항체의 종간 특이성이 입증되었다. 본 분석은 실시예 31에 기재된 바와 같이 수행하였다.
도 69에서 생성된 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 항체 구축물 모두가 자극받은 인간 CD4/CD56-고갈된 PBMC에 의해 유도된, 인간 FAPα 양성 표적 세포에 대한 세포독성, 및 짧은꼬리 원숭이 T 세포주 4119LnPx에 의해 유도된, 짧은꼬리 원숭이 FAPα 양성 표적 세포에 대한 세포독성을 보였다. 본 분석은 실시예 31에 기재된 바와 같이 수행하였다.
도 70은 인간 FAPα로 형질감염된 CHO 세포, 인간 CD3+ T 세포주 HPB-ALL, 짧은꼬리 원숭이 FAPα로 형질감염된 CHO 세포 및 짧은꼬리 원숭이 T 세포주 4119LnPx 각각에 대한 명시된 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 구축물의 FACS 결합 분석을 보여준다. FACS 염색은 실시예 32.1에 기재된 바와 같이 수행하였다. 굵은 선은 종간 특이적 이중특이적 항체 구축물을 발현하는 형질감염된 세포의 세포 배양물 상청액과 함께 항온처리된 세포를 표시한다. 얇은 선은 음성 대조군을 표시한다. 비-형질감염된 CHO 세포의 상청액을 음성 대조군으로서 사용하였다. 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 구축물 각각의 경우, 막대그래프의 중첩은 상기 구축물과 인간 및 짧은꼬리 원숭이 FAPα의 특이적 결합, 및 상기 구축물과 인간 및 짧은꼬리 원숭이 CD3의 특이적 결합을 보여준다.
도 71은 명시된 종간 특이적 FAPα 특이적 단일쇄 구축물에 의해 유도된, 표시된 표적 세포주에 대한 세포독성을 측정하는 크롬 방출 분석의 결과를 보여준다. 이펙터 세포도 표시된 바와 같이 사용되었다. 본 분석은 실시예 32.1에 기재된 바와 같이 수행하였다. 도면은 인간 및 짧은꼬리 원숭이 FAPα 각각에 대해 양성을 나타내는 표적 세포에 대한 인간 및 짧은꼬리 원숭이 이펙터 T 세포의 세포독성의 강력한 동원이 구축물 각각에 대해 존재함을 명확히 입증한다.
도 72는 인간 FAPα로 형질감염된 CHO 세포 및 짧은꼬리 원숭이 FAPα로 형질감염된 CHO 세포 각각에 대한 명시된 종간 특이적 scFv 항체의 FACS 결합 분석을 보여준다. FACS 염색은 실시예 32.2에 기재된 바와 같이 수행하였다. 굵은 선은 종간 특이적 scFv 항체를 함유하는 원형질막 제제와 함께 항온처리된 세포를 표시한다. 채워진 막대그래프는 음성 대조군을 표시한다. 원형질막 제제를 위해 사용된 완충제를 음성 대조군으로서 사용하였다. 종간 특이적 scFv 항체 각각의 경우, 막대그래프의 중첩은 상기 구축물과 인간 및 짧은꼬리 원숭이 FAPα의 특이적 결합을 보여준다.
도 73은 인간 IGF-1R로 형질감염된 CHO 세포, 인간 CD3+ T 세포주 HPB-ALL, 짧은꼬리 원숭이 IGF-1R로 형질감염된 CHO 세포 및 짧은꼬리 원숭이 T 세포주 4119LnPx 각각에 대한 명시된 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 구축물의 FACS 결합 분석을 보여준다. FACS 염색은 실시예 33.3에 기재된 바와 같이 수행하였다. 굵은 선은 종간 특이적 이중특이적 항체 구축물을 발현하는 형질감염된 세포의 세포 배양물 상청액과 함께 항온처리된 세포를 표시한다. 채워진 막대그래프는 음성 대조군을 표시한다. 세포 배양 배지를 음성 대조군으로서 사용하였다. 종간 특이적 이중특이적 항체 구축물 각각의 경우, 막대그래프의 중첩은 상기 구축물과 인간 및 짧은꼬리 원숭이 IGF-1R의 특이적 결합, 및 상기 구축물과 인간 및 짧은꼬리 원숭이 CD3의 특이적 결합을 보여준다.
도 74는 명시된 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 구축물에 의해 유도된, 표시된 표적 세포주에 대한 세포독성을 측정하는 크롬 방출 분석의 결과를 보여준다. 이펙터 세포도 표시된 바와 같이 사용되었다. 본 분석은 실시예 33.3에 기재된 바와 같이 수행하였다. 도면은 인간 및 짧은꼬리 원숭이 IGF-1R 각각에 대해 양성을 나타내는 표적 세포에 대한 인간 및 짧은꼬리 원숭이 이펙터 T 세포의 세포독성의 동원이 구축물 각각에 대해 존재함을 명확히 입증한다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 PSCAxCD3 이중특이적 단일쇄 항체의 제2 결합 도메인은 PSCA에 결합한다. 대안적 실시양태에서, 상기 제2 결합 도메인은 CD19, c-MET, 엔도시알린(CD248), EpCAM, FAPα 또는 IGF-1R에 결합한다. 하기 실시예에 기재된 바와 같이, 본 발명의 EpCAMxCD3 이중특이적 단일쇄 항체의 제2 결합 도메인은 EpCAM 유전자의 엑손 2에 의해 코딩된 EpCAM의 EGF-유사 도메인 1의 아미노산 잔기 26 내지 61에 결합한다. 인간 EpCAM의 EGF-유사 도메인 1의 아미노산 잔기 26 내지 61은 서열번호 571에 기재되어 있다. 따라서, 본 발명의 EpCAM-유도된 이중특이적 단일쇄 분자는 이미 공지된 EpCAM-결합제 HD69를 기초로 한 EpCAM-결합 분자와 명백히 구별되는 그 자체로 독특한 EpCAM-결합 분자 클래스를 형성한다. 상기 EpCAM-결합제 HD69는 상이한 에피토프(즉, 인간 EpCAM의 EGF-유사 도메인 1에 위치하지 않은 에피토프)에 결합한다.

바람직하게는, PSCAxCD3(각각 CD19xCD3, c-METxCD3, 엔도시알린xCD3, EpCAMxCD3, IGF-1RxCD3 또는 FAPαxCD3) 이중특이적 단일쇄 항체의 제2 결합 도메인은 인간 PSCA(각각 CD19, c-MET, 엔도시알린, EpCAM, IGF-1R 또는 FAPα) 또는 비-침팬지 영장류 PSCA(각각 CD19, c-MET, 엔도시알린, EpCAM, IGF-1R 또는 FAPα)에 결합하고, 보다 바람직하게는 상기 제2 결합 도메인은 인간 PSCA(각각 CD19, c-MET, 엔도시알린, EpCAM, IGF-1R 또는 FAPα) 및 비-침팬지 영장류 PSCA(각각 CD19, c-MET, 엔도시알린, EpCAM, IGF-1R 또는 FAPα)에 결합하므로 종간 특이성을 나타내고, 훨씬 더 바람직하게는 상기 제2 결합 도메인은 인간 PSCA(각각 CD19, c-MET, 엔도시알린, EpCAM, IGF-1R 또는 FAPα) 및 짧은꼬리 원숭이 PSCA(각각 CD19, c-MET, 엔도시알린, EpCAM, IGF-1R 또는 FAPα)에 결합한다(따라서, 마찬가지로 종간 특이성을 나타냄). 특히 바람직하게는, 짧은꼬리 원숭이 PSCA(각각 CD19, c-MET, 엔도시알린, EpCAM, IGF-1R 또는 FAPα)는 시아노몰구스 원숭이 PSCA(각각 CD19, c-MET, 엔도시알린, EpCAM, IGF-1R 또는 FAPα) 및/또는 붉은 털 원숭이 PSCA(각각 CD19, c-MET, 엔도시알린, EpCAM, IGF-1R 또는 FAPα)이다. 본 발명의 EpCAMxCD3 이중특이적 단일쇄 항체의 제2 결합 도메인이 바람직하게는 비-침팬지 영장류 EpCAM 유전자의 엑손 2에 의해 코딩된 비-침팬지 영장류 EpCAM의 EGF-유사 도메인 1에 결합함을 이해할 것이다. 전술된 바와 같이, 비-침팬지 영장류 EpCAM은 바람직하게는 짧은꼬리 원숭이 EpCAM, 보다 바람직하게는 시아노몰구스 원숭이 EpCAM 및/또는 붉은털 원숭이 EpCAM이다.

그러나, 상기 제2 결합 도메인이 다른 종의 PSCA(각각 CD19, c-MET, 엔도시알린, EpCAM, IGF-1R 또는 FAPα) 상동체, 예컨대, 침팬지 PSCA(각각 CD19, c-MET, 엔도시알린, EpCAM, IGF-1R 또는 FAPα) 또는 설치류의 PSCA(각각 CD19, c-MET, 엔도시알린, EpCAM, IGF-1R 또는 FAPα) 상동체에 결합할 수도 있다는 것은 본 발명의 범위로부터 배제되지 않는다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명의 항체의 제1 결합 도메인 및 제2 결합 도메인의 종간 특이성은 동일함을 이해할 것이다.

전립선암은 남성에서 두 번째로 가장 흔한 암이다. 2008년 동안 미국에서 186,320명의 남성들이 전립선암으로 새롭게 진단받을 것으로 추정되고, 약 28,660명의 남성들이 상기 질환으로 사망할 것이다(예를 들어, 웹사이트(http://www.cancer.gov/cancertopics/types/prostate) 참조). 전립선암 위험은 연령과 강하게 관련되어 있다: 50대 이하의 남성 중 극소수의 남성이 전립선암 환자로 등록되어 있고, 전립선암 환자의 4분의 3이 65세 이상의 남성에서 발생한다. 70 내지 74세의 남성에서 전립선암이 가장 많이 발생한다. 현재, 노년층의 생존율이 총 인구의 생존율보다 상당히 더 높다. 2025 내지 2030년까지, 60세 이상의 인구가 총 인구보다 3.5배 더 많아질 것으로 예측된다. 노년층 인구의 비율은 다음 반세기에 걸쳐 전세계적으로 2배 이상 더 많아질 것으로 예측되는데, 이는 진단받은 전립선암의 발병률의 추가 증가가 예측되어야 함을 의미한다. 그러나, PSCA는 전립선암 표적만이 아니다. 오히려, PSCA의 과발현이 방광암(Amara et al., Cancer Res 61 (2001): 4660-4665) 및 췌장암(Argani et al., Cancer Res 61 (2001): 4320-4324)에서도 발견되었다. 이에 비추어, 본 발명의 PSCAxCD3 이중특이적 단일쇄 항체는 인간에서 전립선암, 방광암 또는 췌장암을 포함하나 이들로 한정되지 않은 PSCA-발현 암세포를 사멸하기 위한 유리한 수단을 제공한다. 하기 실시예에 기재된 바와 같이, 본 발명의 PSCAxCD3 이중특이적 단일쇄 항체의 세포독성은 당분야에 공지된 항체의 세포독성보다 더 높다.

유리하게는, 본 발명은 인간 PSCA 및 짧은꼬리 원숭이 PSCA 상동체, 즉 비-침팬지 영장류의 상동체에 결합하는 제2 결합 도메인을 포함하는 PSCAxCD3 이중특이적 단일쇄 항체도 제공한다. 따라서, 바람직한 실시양태에서, 상기 이중특이적 단일쇄 항체는 인간 및 비-침팬지 영장류 PSCA에 대한 종간 특이성을 나타내는 제2 결합 도메인을 포함한다. 이 경우, 동일한 이중특이적 단일쇄 항체 분자가 영장류에서 이 결합 도메인의 안전성, 활성 및/또는 약물동력학적 프로파일의 임상전 평가에 사용될 수 있고 인간에서 약제로서 사용될 수 있다. 즉, 동일한 분자가 임상전 동물 연구에서뿐만 아니라 인간 임상 연구에서도 사용될 수 있다. 이러한 점은 종-특이적 대용 분자에 비해 동물 연구의 고도로 필적할만한 결과 및 상당히 증가된 예측력을 제공한다. 본 발명의 PSCAxCD3 이중특이적 단일쇄 항체의 CD3 및 PSCA 결합 도메인이 종간 특이성을 나타내기 때문에, 즉 인간 및 비-침팬지 영장류와 반응하기 때문에, 상기 항체는 영장류에서 상기 결합 도메인의 안전성, 활성 및/또는 약물동력학적 프로파일의 임상전 평가를 위해 사용될 수 있고 동일한 형태로 인간에서 약제로서 사용될 수 있다.

CD19는 B-림프구 및 조혈 시스템의 여포상 수지 세포에 의해서만 발현되는 세포 표면 분자이다. CD19는 B-계열-제한된 항원들 중 가장 먼저 발현되는 항원이고 대부분의 전구-B 세포, 대부분의 비-T-세포 급성 림프성 백혈병 세포 및 B 세포형 만성 림프성 백혈병 세포 상에 존재한다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체는 인간 및 비-침팬지 영장류 CD19에 대한 종간 특이성을 나타내는 제2 결합 도메인을 포함한다. 이 경우, 동일한 이중특이적 단일쇄 항체 분자가 영장류에서 상기 결합 도메인의 안전성, 활성 및/또는 약물동력학적 프로파일의 임상전 평가를 위해 사용될 수 있고 인간에서 약제로서 사용될 수 있다. 이러한 점은 종-특이적 대용 분자에 비해 동물 연구의 고도로 필적할만한 결과 및 상당히 증가된 예측력을 제공한다. 이 실시양태에서 본 발명의 CD19xCD3 이중특이적 단일쇄 항체의 CD3 결합 도메인 및 CD19결합 도메인 둘다가 종간 특이성을 나타내기 때문에, 즉 인간 및 비-침팬지 영장류와 반응하기 때문에 영장류에서 상기 결합 도메인의 안전성, 활성 및/또는 약물동력학적 프로파일의 임상전 평가를 위해 사용될 수 있고 동일한 형태로 인간에서 약제로서 사용될 수 있다.

전술된 바와 같이, 간세포 성장 인자(HGF) 및 스캐터 인자(SF)에 대한 수용체 티로신 카이네이즈(RTK)를 코딩하는 MET 종양유전자는 세포 생장, 침윤 및 아폽토시스로부터의 보호를 유발하는 유전적 프로그램을 조절한다. 따라서, 하기 실시예에 기재된 바와 같이, 본 발명의 c-METxCD3 이중특이적 단일쇄 항체는 인간 c-MET 양성 유방암 세포주 MDA-MB-231에 의해 예시된 바와 같이 c-MET-발현 암세포를 사멸하기 위한 유리한 수단을 제공한다. 본 발명의 c-METxCD3 이중특이적 단일쇄 항체의 세포독성은 당분야에 기재된 항체의 세포독성보다 더 높다. 바람직하게는, 본 발명의 c-METxCD3 이중특이적 단일쇄 항체의 CD3 결합 도메인 및 c-MET 결합 도메인 둘다가 종간 특이성을 나타내기 때문에, 즉 인간 및 비-침팬지 영장류 항원과 반응하기 때문에 영장류에서 상기 결합 도메인의 안전성, 활성 및/또는 약물동력학적 프로파일의 임상전 평가를 위해 사용될 수 있고 동일한 형태로 인간에서 약제로서 사용될 수 있다.

유리하게는, 본 발명은 추가 대안적 실시양태에서 인간 c-MET 및 짧은꼬리 원숭이 c-MET 상동체, 즉 비-침팬지 영장류의 상동체 둘다에 결합하는 제2 결합 도메인을 포함하는 c-METxCD3 이중특이적 단일쇄 항체를 제공한다. 따라서, 바람직한 실시양태에서, 상기 이중특이적 단일쇄 항체는 인간 및 비-침팬지 영장류 c-MET에 대한 종간 특이성을 나타내는 제2 결합 도메인을 포함한다. 이 경우, 동일한 이중특이적 단일쇄 항체 분자가 영장류에서 상기 결합 도메인의 안전성, 활성 및/또는 약물동력학적 프로파일의 임상전 평가를 위해 사용될 수 있고 인간에서 약제로서 사용될 수 있다. 즉, 동일한 분자가 임상전 동물 연구뿐만 아니라 인간 임상 연구에서도 사용될 수 있다. 이러한 점은 종-특이적 대용 분자에 비해 동물 연구의 고도로 필적할만한 결과 및 상당히 증가된 예측력을 제공한다. 본 발명의 c-METxCD3 이중특이적 단일쇄 항체의 CD3 결합 도메인 및 c-MET 결합 도메인 둘다가 종간 특이성을 나타내기 때문에, 즉 인간 및 비-침팬지 영장류 항원과 반응하기 때문에 영장류에서 상기 결합 도메인의 안전성, 활성 및/또는 약물동력학적 프로파일의 임상전 평가를 위해 사용될 수 있고 동일한 형태로 인간에서 약제로서 사용될 수 있다.

혈관신생, 즉 새로운 모세혈관의 형성은 다수의 중요한 생리학적인 정상 사건 및 병리학적 사건에 필수적이다. 최근에는, 고형 종양을 조절하는 데 있어서 혈관신생 억제제의 잠재적인 치료 가치 때문에 혈관신생 억제제의 정제 및 특징규명에 대한 관심이 증가되었다. 엔도시알린은 그의 제한된 정상 조직 분포 및 매우 다양한 종류의 고형 종양의 종양 내피 세포 상에서의 풍부한 발현 때문에 항체-기초 항-혈관신생 암 치료법을 위한 표적물로서 사용될 수 있다. 특히, 암세포 대신에 종양 내피 세포를 표적화하는 것은 종양 혈관의 비-변형된 내피 세포 상에서의 표적물 발현이 유전적으로 불안정한 암세포 상에서의 표적물 발현보다 더 안정하다는 이점을 가진다. 본 발명의 엔도시알린xCD3 이중특이적 단일쇄 항체는 종양 생장을 지지하는 데 있어서 주요 역할을 수행하는, 고형 종양에서의 새로운 모세혈관 형성을 억제하기 위한 유리한 수단을 제공한다. 이 신규하고 발명적 가치가 있는 치료법에서, 표적화되는 것은 종양 세포가 아니라 종양 혈관이다. 본 발명의 엔도시알린xCD3 이중특이적 단일쇄 항체는 암종(유방, 신장, 폐, 결장직장, 결장 또는 췌장 중피종), 육종 및 신경외배엽 종양(흑색종, 아교종, 신경모세포종)을 포함하나 이들로 한정되지 않는 종양 내의 엔도시알린 양성 내피 세포로 세포독성 T 세포를 동원하여, 종양으로부터 엔도시알린-발현 내피 세포를 고갈시킨다. 이러한 방식으로, 종양 혈관신생이 억제되어 종양 감소 또는 심지어 종양 제거가 발생된다. 하기 실시예에 기재된 바와 같이, 본 발명의 엔도시알린xCD3 이중특이적 단일쇄 항체의 세포독성은 당분야에 공지된 항체의 활성보다 더 높다. 고형 신생물의 생장은 지지 혈관의 동원을 필요로 하기 때문에, 본 발명의 엔도시알린xCD3 이중특이적 단일쇄 항체의 치료적 사용은 종양 내피 표적화 및 사멸을 위한 신규하고 발명적 가치가 있는 방법을 제공한다.

유리하게는, 본 발명은 인간 엔도시알린 및 짧은꼬리 원숭이 엔도시알린 상동체, 즉 비-침팬지 영장류의 상동체 둘다에 결합하는 제2 결합 도메인을 포함하는 엔도시알린xCD3 이중특이적 단일쇄 항체도 제공한다. 따라서, 바람직한 실시양태에서, 상기 이중특이적 단일쇄 항체는 인간 및 비-침팬지 영장류 엔도시알린에 대한 종간 특이성을 나타내는 제2 결합 도메인을 포함한다. 이 경우, 동일한 이중특이적 단일쇄 항체 분자가 영장류에서 상기 결합 도메인의 안전성, 활성 및/또는 약물동력학적 프로파일의 임상전 평가를 위해 사용될 수 있고 인간에서 약제로서 사용될 수 있다. 즉, 동일한 분자가 임상전 동물 연구뿐만 아니라 인간 임상 연구에서도 사용될 수 있다. 이러한 점은 종-특이적 대용 분자에 비해 동물 연구의 고도로 필적할만한 결과 및 상당히 증가된 예측력을 제공한다. 본 발명의 엔도시알린xCD3 이중특이적 단일쇄 항체의 CD3 결합 도메인 및 엔도시알린 결합 도메인 둘다가 종간 특이성을 나타내기 때문에, 즉 인간 및 비-침팬지 영장류와 반응하기 때문에 영장류에서 상기 결합 도메인의 안전성, 활성 및/또는 약물동력학적 프로파일의 임상전 평가를 위해 사용될 수 있고 동일한 형태로 인간에서 약제로서 사용될 수 있다.

EpCAM은 최근에 소위 "암 줄기 세포" 상에서 발현되는 것으로 발견되었다(Dalerba et al., PNAS 104 (2007), 10158-63; Dalerba et al., Ann. Rev. Med. 58 (2007), 267-84). 이에 비추어, 본 발명의 EpCAMxCD3 이중특이적 단일쇄 항체는 상피암 또는 최소 잔류 암에서 EpCAM-발현 암세포를 사멸하기 위한 유리한 수단을 제공할뿐만 아니라 치료 후 종양 재발의 추정되는 원인 물질의 제거에도 유용할 수 있다. 또한, 본 발명의 EpCAMxCD3 이중특이적 단일쇄 항체의 세포독성은 당분야에 공지된 항체의 세포독성보다 더 높다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체는 인간 EpCAM 및 비-침팬지 영장류 EpCAM에 대한 종간 특이성을 나타내는 제2 결합 도메인을 포함한다. 이 경우, 동일한 이중특이적 단일쇄 항체 분자가 영장류에서 상기 결합 도메인의 안전성, 활성 및/또는 약물동력학적 프로파일의 임상전 평가를 위해 사용될 수 있고 인간에서 약제로서 사용될 수 있다. 이러한 점은 종-특이적 대용 분자에 비해 동물 연구의 고도로 필적할만한 결과 및 상당히 증가된 예측력을 제공한다. 본 발명의 EpCAMxCD3 이중특이적 단일쇄 항체의 CD3 결합 도메인 및 EpCAM 결합 도메인 둘다가 종간 특이성을 나타내기 때문에, 즉 인간 및 비-침팬지 영장류와 반응하기 때문에 영장류에서 상기 결합 도메인의 안전성, 활성 및/또는 약물동력학적 프로파일의 임상전 평가를 위해 사용될 수 있고 동일한 형태로 인간에서 약제로서 사용될 수 있다.

본 발명의 FAPαxCD3 이중특이적 단일쇄 항체는 종양의 생장 및 혈관신생을 지지하는 데 있어서 주요 역할을 수행하는, 고형 종양, 예컨대, 상피 종양의 간질을 공격하기 위한 유리한 수단을 제공한다. 이 신규하고 발명적 가치가 있는 치료법에서, 표적화되는 것은 종양 세포가 아니라 활성화된 간질 섬유모세포이다. 선행 연구는 일차 및 악성 유방, 폐 및 결장직장 암종의 90% 이상을 포함하는 흔한 종류의 상피암 중 대다수의 상피암이 풍부한 FAPα-반응성 간질 섬유모세포를 함유함을 밝혔다(문헌(Scanlan et al., PNAS 91 (1994), 5657-5661) 및 이 문헌에서 인용된 참고문헌). 대조적으로, 정상 조직, 양성 상피 병소 및 악성전 상피 병소는 FAPα 양성 간질 세포를 단지 드물게 함유한다. 본 발명의 FAPαxCD3 이중특이적 단일쇄 항체는 일차 및 악성 상피 종양에서 FAPα 양성 활성화된 간질 섬유모세포에 세포독성 T 세포를 동원하여, 종양으로부터 간질 세포를 고갈시킨다. 특히, 암세포 대신에 종양 간질 세포의 표적화는 비-변형된 간질 세포 상에서의 표적물 발현이 유전적으로 불안정한 암세포 상에서의 표적물 발현보다 더 안정하다는 이점을 가진다. 하기 실시예에 기재된 바와 같이, 본 발명의 FAPαxCD3 이중특이적 단일쇄 항체의 세포독성은 당분야에 공지된 항체의 활성보다 더 높다. 고형 신생물의 생장은 지지 간질의 동원을 필요로 하기 때문에, 본 발명의 FAPαxCD3 이중특이적 단일쇄 항체의 치료적 사용은 종양 간질 표적화 및 사멸을 위한 신규하고 발명적 가치가 있는 방법을 제공한다.

유리하게는, 본 발명은 인간 FAPα 및 짧은꼬리 원숭이 FAPα 상동체, 즉 비-침팬지 영장류의 상동체 둘다에 결합하는 제2 결합 도메인을 포함하는 FAPαxCD3 이중특이적 단일쇄 항체도 제공한다. 따라서, 바람직한 실시양태에서, 상기 이중특이적 단일쇄 항체는 인간 및 비-침팬지 영장류 FAPα에 대한 종간 특이성을 나타내는 제2 결합 도메인을 포함한다. 이 경우, 동일한 이중특이적 단일쇄 항체 분자가 영장류에서 상기 결합 도메인의 안전성, 활성 및/또는 약물동력학적 프로파일의 임상전 평가를 위해 사용될 수 있고 인간에서 약제로서 사용될 수 있다. 즉, 동일한 분자가 임상전 동물 연구뿐만 아니라 인간 임상 연구에서도 사용될 수 있다. 이러한 점은 종-특이적 대용 분자에 비해 동물 연구의 고도로 필적할만한 결과 및 상당히 증가된 예측력을 제공한다. 본 발명의 FAPαxCD3 이중특이적 단일쇄 항체의 CD3 결합 도메인 및 FAPα 결합 도메인 둘다가 종간 특이성을 나타내기 때문에, 즉 인간 및 비-침팬지 영장류와 반응하기 때문에 영장류에서 상기 결합 도메인의 안전성, 활성 및/또는 약물동력학적 프로파일의 임상전 평가를 위해 사용될 수 있고 동일한 형태로 인간에서 약제로서 사용될 수 있다.

전술된 바와 같이, IGF-1R은 티로신 카이네이즈 활성을 보이고 인슐린 수용체 1R에 대해 70%의 상동성을 나타내는 수용체이다(따라서, 세포 표면 항원임). IGF-1R은 매우 다양한 종양 및 종양 세포주에서 발현되고, IGF는 IGF-1R에의 부착을 통해 종양 생장을 증폭시킨다.

바람직한 실시양태에서, 본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체는 인간 및 비-침팬지 영장류 IGF-1R에 대한 종간 특이성을 나타내는 제2 결합 도메인을 포함한다. 이 경우, 동일한 이중특이적 단일쇄 항체 분자가 영장류에서 상기 결합 도메인의 안전성, 활성 및/또는 약물동력학적 프로파일의 임상전 평가를 위해 사용될 수 있고 인간에서 약제로서 사용될 수 있다. 이러한 점은 종-특이적 대용 분자에 비해 동물 연구의 고도로 필적할만한 결과 및 상당히 증가된 예측력을 제공한다. 본 발명의 IGF-1RxCD3 이중특이적 단일쇄 항체의 CD3 결합 도메인 및 IGF-1R 결합 도메인 둘다가 종간 특이성을 나타내기 때문에, 즉 인간 및 비-침팬지 영장류와 반응하기 때문에 영장류에서 상기 결합 도메인의 안전성, 활성 및/또는 약물동력학적 프로파일의 임상전 평가를 위해 사용될 수 있고 동일한 형태로 인간에서 약제로서 사용될 수 있다.

바람직하게는 인간 PSCAxCD3(각각 CD19xCD3, c-METxCD3, 엔도시알린xCD3, EpCAMxCD3, IGF-1RxCD3 또는 FAPαxCD3) 이중특이적 단일쇄 항체를 생성할 수 있고, 이때 동일한 분자가 임상전 동물 시험뿐만 아니라 임상 염구 및 심지어 인간에서 치료요법에서 사용될 수 있음이 본 발명에서 발견되었다. 이것은 바람직하게는 인간 CD3 엡실론 및 PSCA(각각 CD19, c-MET, 엔도시알린, EpCAMxCD3, IGF-1R 또는 FAPα) 각각에 결합할 수 있을 뿐만 아니라 (아마도 침팬지 대응물과의 유전적 유사성 때문에) 서반구 원숭이 및 동반구 원숭이를 포함하는 비-침팬지 영장류의 상기 항원들의 상동체에도 결합할 수 있는 바람직하게는 인간 PSCAxCD3(각각 CD19xCD3, c-METxCD3, 엔도시알린xCD3, EpCAMxCD3, IGF-1RxCD3 또는 FAPαxCD3) 이중특이적 단일쇄 항체의 예상치 않은 확인 때문이다. 하기 실시예에 기재된 바와 같이, 바람직하게는 본 발명의 인간 PSCAxCD3(각각 CD19xCD3, c-METxCD3, 엔도시알린xCD3, EpCAMxCD3, IGF-1RxCD3 또는 FAPαxCD3) 이중특이적 단일쇄 항체는 암을 포함하나 이들로 한정되지 않는 다양한 질환에 대한 치료제 또는 약제로서 사용될 수 있다.

PSCAxCD3 이중특이적 단일쇄 항체는 전립선암, 방광암 또는 췌장암의 치료에 특히 유용하다.

바람직하게는 본 발명의 인간 PSCAxCD3 이중특이적 단일쇄 항체는 암, 바람직하게는 B 세포 악성 종양, 예컨대, 비-호지킨 림프종, B 세포 관련 자가면역 질환 또는 B 세포의 고갈을 포함하나 이들로 한정되지 않는 다양한 질환에 대한 치료제로서 사용될 수 있다.

바람직하게는 본 발명의 인간 c-METxCD3 이중특이적 단일쇄 항체는 암, 바람직하게는 암종, 육종, 교모세포종/성상아교세포종, 흑색종, 중피종, 윌름스 종양 또는 조혈 악성 종양, 예컨대, 백혈병, 림프종 또는 다발성 골수종을 포함하나 이들로 한정되지 않는 다양한 질환에 대한 치료제로서 사용될 수 있다.

바람직하게는 본 발명의 인간 엔도시알린xCD3 이중특이적 단일쇄 항체는 암종(유방암종, 폐암종, 결장직장암종, 결장암종, 췌장 중피종), 육종 및 신경외배엽 종양(흑색종, 아교종, 신경모세포종)을 포함하나 이들로 한정되지 않은 종양 내피 표적화 및 사멸을 위한 신규하고 발명적 가치가 있는 방법을 제공한다. 본 발명의 엔도시알린xCD3 이중특이적 단일쇄 항체는 고형 종양으로부터 이 종양의 지지 혈관을 고갈시킴으로써 혈관신생을 억제하고 결과적으로 상기 신생물의 생장을 억제할 수 있다.

바람직하게는 본 발명의 인간 EpCAMxCD3 이중특이적 단일쇄 항체는 암, 바람직하게는 상피암을 포함하나 이들로 한정되지 않는 다양한 질환에 대한 치료제로서 사용될 수 있다.

바람직하게는 본 발명의 인간 IGF-1RxCD3 이중특이적 단일쇄 항체는 암, 바람직하게는 골 또는 연 조직 암(예컨대, 에윙(Ewing) 육종), 유방암, 간암, 폐암, 두경부암, 결장직장암, 전립선암, 평활근육종, 자궁암, 자궁내막암, 난소암 및 췌장암을 포함하나 이들로 한정되지 않는 다양한 질환에 대한 치료제로서 사용될 수 있다. 본 발명의 IGF-1RxCD3 이중특이적 단일쇄 항체는 자가면역질환, 바람직하게는 건선에 대한 치료제로서 사용될 수 있다.

전술된 바에 비추어, 계통발생학적으로 먼(인간으로부터 먼) 종에서 시험하기 위한 대용 PSCAxCD3(각각 CD19xCD3, c-METxCD3, 엔도시알린xCD3, EpCAMxCD3, IGF-1RxCD3 또는 FAPαxCD3) 이중특이적 단일쇄 항체를 구축할 필요성이 없어진다. 그 결과, 동일한 분자가 임상 시험 및 후속 시판 승인 및 치료 약제 투여에서 인간에게 투여하기 위한 목적으로 동물 임상전 시험에서 사용될 수 있다. 인간에게 투여될 분자와 동일한 분자를 임상전 동물 시험에서 사용할 수 있다는 것은 임상전 동물 시험에서 수득된 데이터가 인간 환자에게 제한적으로 적용될 수 있다는 위험을 사실상 제거하거나 적어도 상당히 감소시킨다. 요약하건대, 실제로 인간에게 투여될 분자와 동일한 분자를 사용하여 동물에서 임상전 안전성 데이터를 수득하는 것은 상기 데이터를 인간-관련 시나리오에 적용할 수 있게 한다. 대조적으로, 대용 분자를 사용하는 보편적인 방법에서 상기 대용 분자는 임상전 안전성 평가를 위해 사용되는 동물 시험 시스템에 맞게 분자 수준에서 개조되어야 한다. 따라서, 인간 치료에서 사용되는 분자는 사실상 약물동력학적 파라미터 및/또는 생물학적 활성에서 임상전 시험에서 사용된 대용 분자와는 서열 및 아마도 구조 면에서 상이하므로, 임상전 동물 시험에서 수득된 데이터를 인간 환자에게 적용/이용하는 데에는 한계가 있다. 대용 분자의 사용은 완전히 신규한 구축물의 구축, 제조, 정제 및 특징규명을 필요로 한다. 이로 인해 해당 분자를 수득하는 데 있어서 추가 개발 비용 및 시간을 필요로 한다. 요약하건대, 인간 치료에서 사용될 실제 약물 이외에 대용 분자를 별도로 개발해야 하고, 이에 따라 상기 두 분자에 대한 2개의 개발 라인이 실시되어야 한다. 따라서, 본 명세서에 기재된 종간 특이성을 나타내는 본 발명의 바람직하게는 인간 PSCAxCD3(각각 CD19xCD3, c-METxCD3, 엔도시알린xCD3, EpCAMxCD3, IGF-1RxCD3 또는 FAPαxCD3) 이중특이적 단일쇄 항체의 주요 이점은 동일한 분자가 인간 및 임상전 동물 시험에서 치료제로서 사용될 수 있다는 점이다.

본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체의 제1 결합 도메인 및 제2 결합 도메인 중 하나 이상이 이하에서 더 상세히 기재되어 있는 바와 같이 CDR-이식된 도메인, 인간화된 도메인 또는 인간 도메인인 것이 바람직하다. 바람직하게는, 본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체의 제1 결합 도메인 및 제2 결합 도메인은 CDR-이식된 도메인, 인간화된 도메인 또는 인간 도메인이다. 바람직하게는 본 발명의 인간 PSCAxCD3(각각 CD19xCD3, c-METxCD3, 엔도시알린xCD3, EpCAMxCD3, IGF-1RxCD3 또는 FAPαxCD3) 이중특이적 단일쇄 항체의 경우, 상기 결합 분자에 대한 면역 반응의 발생은 상기 분자를 인간에게 투여하였을 때 최대 가능한 정도까지 배제된다.

바람직하게는 본 발명의 인간 PSCAxCD3(각각 CD19xCD3, c-METxCD3, 엔도시알린xCD3, EpCAMxCD3, IGF-1RxCD3 또는 FAPαxCD3) 이중특이적 단일쇄 항체의 또 다른 주요 이점은 다양한 영장류에서 임상전 시험을 위한 상기 항체의 이용가능성이다. 동물에서 약제 후보물질의 거동은 이상적으로는 인간에게 투여되었을 때 이 약제 후보물질의 예측된 거동을 표시해야 한다. 그 결과, 이러한 임상전 시험으로부터 수득된 데이터는 일반적으로 인간 환자를 위한 고도의 예측력을 가져야 한다. 그러나, TGN1412(CD28 단일클론 항체)에 대한 최근의 I 기 임상 시험의 비극적인 결과로부터 알 수 있었던 바와 같이, 약제 후보물질은 인간보다 영장류 종에서 상이하게 작용할 수 있다: 상기 항체의 임상전 시험에서 시아노몰구스 원숭이를 이용하여 수행된 동물 연구에서 불리한 효과가 전혀 관찰되지 않거나 거의 제한된 불리한 효과만 관찰된 반면, 6명의 인간 환자는 상기 항체의 투여 시 다발성 장기 부전을 발달시켰다(Lancet 368 (2006), 2206-7). 이 극적인 바람직하지 않은 부정적인 사건의 결과는 임상전 시험을 하나의 (비-침팬지 영장류) 종으로만 한정하는 것은 충분하지 않을 수 있음을 암시한다. 본 발명의 PSCAxCD3(각각 CD19xCD3, c-METxCD3, 엔도시알린xCD3, EpCAMxCD3, IGF-1RxCD3 또는 FAPαxCD3) 이중특이적 단일쇄 항체가 일련의 서반구 원숭이 및 동반구 원숭이에 결합한다는 사실은 전술된 경우에서 직면한 문제점들을 극복하는 데 도움이 될 수 있다. 따라서, 본 발명은 인간 치료를 위한 약제가 개발되고 시험될 때 종간 차이점을 최소화하는 수단 및 방법을 제공한다.

본 발명의 바람직하게는 인간 종간 특이적 PSCAxCD3(각각 CD19xCD3, c-METxCD3, 엔도시알린xCD3, EpCAMxCD3, IGF-1RxCD3 또는 FAPαxCD3) 이중특이적 단일쇄 항체를 사용하는 경우, 시험 동물을 인간에 투여될 약제 후보물질에 적합하게 개조할, 예컨대, 형질전환 동물을 발생시킬 필요성이 더 이상 없다. 본 발명의 용도 및 방법에 따라 종간 특이성을 나타내는 본 발명의 바람직하게는 인간 PSCAxCD3(각각 CD19xCD3, c-METxCD3, 엔도시알린xCD3, EpCAMxCD3, IGF-1RxCD3 또는 FAPαxCD3) 이중특이적 단일쇄 항체는 동물의 어떠한 유전적 개조 없이도 비-침팬지 영장류에서 임상전 시험에 직접 사용될 수 있다. 당업자에게 잘 공지되어 있는 바와 같이, 시험 동물을 약제 후보물질에게 맞게 개조하는 방법은 임상전 안전성 시험에서 수득된 결과가 동물의 변형으로 인해 인간 시험을 덜 대표하거나 예측하는 위험을 항상 수반한다. 예를 들어, 형질전환 동물에서 형질전이유전자(transgene)에 의해 코딩된 단백질은 종종 고도로 과발현된다. 따라서, 이 단백질 항원에 대한 항체의 생물학적 활성에 대해 수득된 데이터는 단백질이 훨씬 더 낮은 더 생리학적인 수준으로 발현되는 인간에서 상기 데이터의 예측 가치에 있어서 제한될 수 있다.

종간 특이성을 나타내는 본 발명의 바람직하게는 인간 PSCAxCD3(각각 CD19xCD3, c-METxCD3, 엔도시알린xCD3, EpCAMxCD3, IGF-1RxCD3 또는 FAPαxCD3) 이중특이적 단일쇄 항체의 사용에 대한 추가 이점은 멸종 위기의 종인 침팬지를 동물 시험에서 사용할 필요가 없다는 사실이다. 침팬지는 인간과 가장 유사한 종이고 최근에 게놈 서열분석 데이터를 기초로 인류과로 분류되었다(Wildman et al., PNAS 100 (2003), 7181). 따라서, 침팬지를 사용하여 수득한 데이터는 일반적으로 인간에 대해 고도의 예측력을 가진 것으로 간주된다. 그러나, 침팬지는 멸종 위기 종이기 때문에 의약 실험에 사용될 수 있는 침팬지의 수는 매우 제한된다. 따라서, 전술된 바와 같이, 동물 시험용 침팬지의 유지는 비용 및 윤리 면에서 문제점을 가진다. 본 발명의 바람직하게는 인간 PSCAxCD3(각각 CD19xCD3, c-METxCD3, 엔도시알린xCD3, EpCAMxCD3, IGF-1RxCD3 또는 FAPαxCD3) 이중특이적 단일쇄 항체의 사용은 수득된 동물 시험 데이터의 질, 즉 이용가능성에 대한 편견 없이 임상전 시험 동안 윤리적 반대 및 재정적 짐 둘다를 피한다. 이러한 점에 비추어, 본 발명의 바람직하게는 인간 PSCAxCD3(각각 CD19xCD3, c-METxCD3, 엔도시알린xCD3, EpCAMxCD3, IGF-1RxCD3 또는 FAPαxCD3) 이중특이적 단일쇄 항체는 침팬지에서의 연구에 대한 합리적인 대안을 제공한다.

본 발명의 바람직하게는 인간 PSCAxCD3(각각 CD19xCD3, c-METxCD3, 엔도시알린xCD3, EpCAMxCD3, IGF-1RxCD3 또는 FAPαxCD3) 이중특이적 단일쇄 항체의 추가 이점은 예를 들어, 약물동력학적 동물 연구의 과정에서 상기 항체를 동물 임상전 시험의 일부로서 사용할 때 혈액 샘플의 다회 추출 가능성이다. 다회 혈액 추출은 하등 동물, 예컨대, 마우스보다 비-침팬지 영장류에서 훨씬 더 용이하게 수득될 수 있다. 다회 혈액 샘플 추출은 본 발명의 바람직하게는 인간 PSCAxCD3(각각 CD19xCD3, c-METxCD3, 엔도시알린xCD3, EpCAMxCD3, IGF-1RxCD3 또는 FAPαxCD3) 이중특이적 단일쇄 항체에 의해 유도된 생물학적 효과의 측정을 위한 혈액 파라미터의 연속적인 시험을 가능하게 한다. 나아가, 다회 혈액 샘플 추출은 연구원이 본원에 정의된 본 발명의 바람직하게는 인간 PSCAxCD3(각각 CD19xCD3, c-METxCD3, 엔도시알린xCD3, EpCAMxCD3, IGF-1RxCD3 또는 FAPαxCD3) 이중특이적 단일쇄 항체의 약물동력학적 프로파일을 평가할 수 있게 한다. 또한, 혈액 파라미터에 반영되는, 본 발명의 바람직하게는 인간 PSCAxCD3(각각 CD19xCD3, c-METxCD3, 엔도시알린xCD3, EpCAMxCD3, IGF-1RxCD3 또는 FAPαxCD3) 이중특이적 단일쇄 항체에 의해 유도될 수 있는 잠재적인 부작용은 상기 항체의 투여 과정 동안 추출된 상이한 혈액 샘플에서 측정될 수 있다. 이것은 본원에 정의된 본 발명의 바람직하게는 인간 PSCAxCD3(각각 CD19xCD3, c-METxCD3, 엔도시알린xCD3, EpCAMxCD3, IGF-1RxCD3 또는 FAPαxCD3) 이중특이적 단일쇄 항체의 잠재적인 독성 프로파일의 측정을 가능하게 한다.

종간 특이성을 나타내는, 본원에 정의된 본 발명의 바람직하게는 인간 PSCAxCD3(각각 CD19xCD3, c-METxCD3, 엔도시알린xCD3, EpCAMxCD3, IGF-1RxCD3 또는 FAPαxCD3) 이중특이적 단일쇄 항체의 이점은 다음과 같이 간략하게 요약될 수 있다:

첫째, 임상전 시험에서 사용되는, 본원에 정의된 본 발명의 바람직하게는 인간 PSCAxCD3(각각 CD19xCD3, c-METxCD3, 엔도시알린xCD3, EpCAMxCD3, IGF-1RxCD3 또는 FAPαxCD3) 이중특이적 단일쇄 항체는 인간 치료에 사용된 항체와 동일하다. 따라서, 약물동력학적 성질 및 생물학적 활성 면에서 상이할 수 있는 2종의 독립적인 분자를 개발할 필요성이 더 이상 없다. 이것은 예를 들어, 약물동력학적 결과가 예를 들어, 보편적인 대용 분자 사용 방법보다 인간에게 더 직접적으로 이용될 수 있고 적용될 수 있다는 점에서 매우 유리하다.

둘째, 인간에서 치료제 제조용으로 본원에 정의된 본 발명의 바람직하게는 인간 PSCAxCD3(각각 CD19xCD3, c-METxCD3, 엔도시알린xCD3, EpCAMxCD3, IGF-1RxCD3 또는 FAPαxCD3) 이중특이적 단일쇄 항체의 사용은 대용 항체 사용 방법보다 더 적은 비용 및 노력이 요구된다.

셋째, 본원에 정의된 본 발명의 바람직하게는 인간 PSCAxCD3(각각 CD19xCD3, c-METxCD3, 엔도시알린xCD3, EpCAMxCD3, IGF-1RxCD3 또는 FAPαxCD3) 이중특이적 단일쇄 항체는 1종의 영장류 종에서뿐만 아니라 일련의 다양한 영장류 종에서도 임상전 시험용으로 사용될 수 있으므로, 영장류와 인간 사이의 잠재적인 종간 차이점의 위험을 제한할 수 있다.

넷째, 동물 시험용으로 멸종 위기에 처한 종인 침팬지의 사용을 필요에 따라 피할 수 있다

다섯째, 다수의 혈액 샘플을 광범위한 약물동력학적 연구를 위해 추출할 수 있다.

여섯째, 본 발명의 바람직한 실시양태에 따른 결합 분자, 바람직하게는 인간 결합 분자의 인간 기원으로 인해, 인간 환자에게 투여된 경우 상기 결합 분자에 대한 면역 반응의 발생이 최소화된다. 뮤린으로부터 유래된 치료 분자에 대한 인간-항-마우스 항체(HAMA)의 발생을 초래하는, 비-인간 종, 예컨대, 마우스로부터 유래된 약제 후보물질에 대한 특이성을 나타내는 항체를 사용한 면역 반응의 유도는 배제된다.

마지막으로 기술하지만 매우 중요한 다음과 같은 이점이 있다:

● 본 발명의 PSCAxCD3 이중특이적 단일쇄 항체의 치료적 사용은 전립선암, 방광암 및 췌장암을 포함하나 이들로 한정되지 않는 암에 대한 신규하고 발명적 가치가 있는 치료 방법을 제공한다. 하기 실시예는 PSCA에 대한 양성을 나타내는 세포에 대한 인간 및 짧은꼬리 원숭이 이펙터 세포의 세포독성의 강력한 동원이 구축물 각각에 대해 존재함을 명확히 입증한다.

● 본 발명의 CD19xCD3 이중특이적 단일쇄 항체의 치료적 사용은 암, 바람직하게는 B 세포 악성 종양, 예컨대, 비-호지킨 림프종, B 세포 매개 자가면역 질환 또는 B 세포의 고갈에 대한 신규하고 발명적 가치가 있는 치료 방법을 제공한다. 하기 실시예에 기재된 바와 같이, 본 발명의 CD19xCD3 이중특이적 단일쇄 항체의 세포독성은 당분야에 공지된 항체의 세포독성보다 더 높다.

● 본 발명의 c-METxCD3 이중특이적 단일쇄 항체의 치료적 사용은 암, 바람직하게는 암종, 육종, 교모세포종/성상아교세포종, 흑색종, 중피종, 윌름스 종양 또는 조혈 악성 종양, 예컨대, 백혈병, 림프종 또는 다발성 골수종에 대한 신규하고 발명적 가치가 있는 치료 방법을 제공한다. 하기 실시예에 기재된 바와 같이, 본 발명의 c-METxCD3 이중특이적 단일쇄 항체의 세포독성은 당분야에 공지된 항체의 세포독성보다 더 높다.

● 본 발명의 엔도시알린xCD3 이중특이적 단일쇄 항체의 치료적 사용은 암, 바람직하게는 암종(유방암종, 신장암종, 폐암종, 결장직장암종, 결장암종, 췌장 중피종), 육종 및 신경외배엽 종양(흑색종, 아교종, 신경모세포종)을 포함하나 이들로 한정되지 않는 종양 내피 표적화 및 사멸을 위한 신규하고 발명적 가치가 있는 방법을 제공한다. 하기 실시예에 기재된 바와 같이, 본 발명의 엔도시알린xCD3 이중특이적 단일쇄 항체는 고형 종양으로부터 이 종양의 지지 혈관을 고갈시킴으로써 혈관신생 및 이에 따라 상기 신생물의 생장을 억제할 수 있다.

● 본 발명의 EpCAMxCD3 이중특이적 단일쇄 항체의 치료적 사용은 암, 바람직하게는 상피암 및/또는 최소 잔류 암에 대한 신규하고 발명적 가치가 있는 치료 방법을 제공한다. 하기 실시예에 기재된 바와 같이, 본 발명의 EpCAMxCD3 이중특이적 단일쇄 항체는 암, 바람직하게는 상피암 또는 최소 잔류 암에서 EpCAM-발현 암세포를 사멸하기 위한 유리한 수단을 제공할뿐만 아니라 치료 후 종양 재발의 추정되는 원인 물질의 제거에도 유용할 수 있다. 또한, 본 발명의 EpCAMxCD3 이중특이적 단일쇄 항체의 세포독성은 당분야에 공지된 항체의 세포독성보다 더 높다.

● 본 발명의 FAPαxCD3 이중특이적 단일쇄 항체의 치료적 사용은 종양 간질 표적화 및 사멸을 위한 신규하고 발명적 가치가 있는 방법을 제공한다: 본 발명의 FAPαxCD3 이중특이적 단일쇄 항체는 고형 종양, 예컨대, 상피 종양으로부터 이 종양의 지지 간질을 고갈시킴으로써 고형 신생물의 생장 및 혈관신생을 억제한다.

● 본 발명의 IGF-1RxCD3 이중특이적 단일쇄 항체의 치료적 사용은 암(바람직하게는 골 또는 연 조직 암(예를 들어, 에윙 육종), 유방암, 간암, 폐암, 두경부암, 결장직장암, 전립선암, 평활근육종, 자궁암, 자궁내막암, 난소암 및 췌장암) 또는 자가면역 질환(바람직하게는 건선)에 대한 신규하고 발명적 가치가 있는 치료 방법을 제공한다.

전술된 바와 같이, 본 발명은 인간 및 비-침팬지 영장류 CD3 엡실론 쇄의 에피토프에 결합할 수 있는 제1 결합 도메인, 및 PSCA(각각 CD19, c-MET, 엔도시알린, EpCAM, IGF-1R 또는 FAPα)에 결합할 수 있는 제2 결합 도메인을 포함하는 폴리펩티드, 즉 이중특이적 단일쇄 항체를 제공하는데, 이때 상기 제2 결합 도메인은 바람직하게는 인간 및 비-침팬지 영장류의 PSCA(각각 CD19, c-MET, 엔도시알린, EpCAM, IGF-1R 또는 FAPα)에도 결합한다. 본 발명의 바람직한 이중특이적 단일쇄 항체의 동원을 수행하는 약제 후보물질로서 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 이점은 이 분자가 임상전 동물 시험뿐만 아니라 임상 연구에서 사용될 수 있고 심지어 인간에서 치료용으로 사용될 수 있다는 점이다. 본 발명의 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 항체의 바람직한 실시양태에서, 세포 표면 항원에 결합하는 제2 결합 도메인은 인간이다. 본 발명에 따른 종간 특이적 이중특이적 분자에서 인간 및 비-침팬지 영장류 CD3 엡실론 쇄의 에피토프에 결합하는 결합 도메인은 상기 이중특이적 분자의 N-말단 또는 C-말단에서 VH-VL 또는 VL-VH의 순서로 존재한다. 제1 결합 도메인 및 제2 결합 도메인에서 VH-쇄 및 VL-쇄의 다양한 정렬을 가진 본 발명에 따른 종간 특이적 이중특이적 분자의 예는 하기 실시예에 기재되어 있다.

본원에서 사용된 "이중특이적 단일쇄 항체"는 2개의 결합 도메인을 포함하는 단일 폴리펩티드 쇄를 의미한다. 결합 도메인 각각은 항체 중쇄로부터 유래된 1개의 가변 영역("VH 영역")을 포함하고, 이때 제1 결합 도메인의 VH 영역은 CD3 엡실론 분자에 특이적으로 결합하고, 제2 결합 도메인의 VH 영역은 PSCA, CD19, c-MET, 엔도시알린, EpCAM, IGF-1R 또는 FAPα에 특이적으로 결합한다. 2개의 결합 도메인은 경우에 따라 짧은 폴리펩티드 스페이서에 의해 서로 연결되어 있다. 폴리펩티드 스페이서의 비-제한적 예는 Gly-Gly-Gly-Gly-Ser(G-G-G-G-S) 및 이의 반복부(repeat)이다. 결합 도메인 각각은 항체 경쇄로부터 유래된 1개의 가변 영역("VL 영역")을 추가로 포함할 수 있고, 제1 결합 도메인 및 제2 결합 도메인 각각에 존재하는 VH 영역 및 VL 영역은 예를 들어, 유럽 특허 제623679호에 개시되고 청구된 형태의 폴리펩티드 링커(임의의 경우, 제1 결합 도메인의 VH 영역 및 VL 영역과 제2 결합 도메인의 VH 영역 및 VL 영역이 서로 쌍을 형성하여 이들이 함께 제1 결합 도메인 및 제2 결합 도메인 각각에 특이적으로 결합할 수 있게 하기에 충분히 긴 폴리펩티드 링커)를 통해 서로 연결된다.

용어 "단백질"은 당분야에 잘 공지되어 있고 생물학적 화합물을 의미한다. 단백질은 1개 이상의 아미노산 쇄(폴리펩티드)를 포함하고, 이때 아미노산은 펩티드 결합을 통해 서로 결합되어 있다. 본원에서 사용된 용어 "폴리펩티드"는 30개 이상의 아미노산으로 구성된 분자 군을 의미한다. 본 발명에 따르면, 폴리펩티드 군은 단일 폴리펩티드 쇄로 구성된 "단백질"을 포함한다. 상기 정의와 함께, 용어 "폴리펩티드"는 30개 이상의 아미노산으로 구성된 단백질 단편 또한 의미한다. 폴리펩티드는 다량체, 예컨대, 이량체, 삼량체 및 보다 높은 올리고머, 즉 1개 초과의 폴리펩티드 분자로 구성된 올리고머를 형성할 수도 있다. 이러한 이량체, 삼량체 등을 형성하는 폴리펩티드 분자는 동일할 수 있거나 동일하지 않을 수 있다. 따라서, 이러한 다량체들의 상응하는 고차 구조는 동종이량체 또는 이종이량체, 동종삼량체 또는 이종삼량체 등으로 지칭된다. 이종다량체의 예는 그의 천연 발생 형태에서 2개의 동일한 폴리펩티드 경쇄 및 2개의 동일한 폴리펩티드 중쇄로 구성된 항체 분자이다. 용어 "폴리펩티드" 및 "단백질"은 천연적으로 변경된 폴리펩티드/단백질도 지칭하는데, 이때 변경은 예를 들어, 번역 후 변경, 예컨대, 글리코실화, 아세틸화, 인지질화 등에 의해 수행된다. 이러한 변경은 당분야에 잘 공지되어 있다.

본 발명과 관련하여, 용어 "결합 도메인"은 주어진 표적 구조/항원/에피토프에 특이적으로 결합/상호작용하는 폴리펩티드의 도메인을 특징규명한다. 따라서, 결합 도메인은 "항원-상호작용-부위"이다. 본 발명에 따르면, 용어 "항원-상호작용-부위"는 특정 항원 또는 특정 항원 군, 예를 들어, 상이한 종에서 동일한 항원과 특이적으로 상호작용할 수 있는 폴리펩티드 모티프를 정의한다. 또한, 상기 결합/상호작용은 "특이적 인식"을 정의하는 것으로 이해된다. 본 발명에 따르면, 용어 "특이적으로 인식하는"은 항체 분자가 항체 분자가 항원, 예를 들어, 본원에 정의된 인간 CD3 항원의 2개 이상, 바람직하게는 3개 이상, 더 바람직하게는 4개 이상의 아미노산과 특이적으로 상호작용하고/하거나 결합할 수 있음을 의미한다. 이러한 결합은 "자물쇄-및-열쇠-원리"의 특이성에 의해 예시될 수 있다. 따라서, 결합 도메인의 아미노산 서열 내의 특정 모티프와 항원은 그들의 일차, 이차 또는 삼차 구조의 결과로서 뿐만 아니라 상기 구조의 이차 변경의 결과로서 서로 결합한다. 항원-상호작용-부위와 그의 특이적 항원의 특이적 상호작용 또한 상기 부위와 항원의 단순한 결합을 야기할 수 있다. 뿐만 아니라, 결합 도메인/항원-상호작용-부위와 그의 특이적 항원의 특이적 상호작용은 대안적으로 예를 들어, 항원의 입체구조의 변화 유도, 항원의 올리고머화 등으로 인해 신호의 개시를 초래할 수 있다. 본 발명에 따른 결합 도메인의 바람직한 예는 항체이다. 결합 도메인은 단일클론 항체 또는 다클론 항체일 수 있거나 단일클론 항체 또는 다클론 항체로부터 유래될 수 있다.

용어 "항체"는 여전히 결합 특이성을 보유하는 항체의 유도체 또는 기능성 단편을 포함한다. 항체 제조 기법은 당분야에 잘 공지되어 있고, 예를 들어, 문헌(arlow and Lane "Antibodies, A Laboratory Manual", Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1988 and Harlow and Lane "Using Antibodies: A Laboratory Manual" Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999)에 기재되어 있다. 용어 "항체"는 다양한 클래스(즉, IgA, IgG, IgM, IgD 및 IgE) 및 서브클래스(예컨대, IgG1, IgG2 등) 또한 포함한다.

용어 "항체"의 정의는 실시양태, 예컨대, 키메라 항체, 단일쇄 항체 및 인간화된 항체뿐만 아니라 항체 단편, 예컨대, Fab 단편도 포함한다. 항체 단편 또는 유도체는 F(ab')₂, Fv, scFv-단편 또는 단일 도메인 항체, 단일 가변 도메인 항체, 또는 다른 V 영역 또는 도메인과 무관하게 항원 또는 에피토프에 특이적으로 결합하는, VH 또는 VL일 수 있는 1개의 가변 도메인만을 포함하는 면역글로불린 단일 가변 도메인도 포함한다(예를 들어, 상기 문헌(Harlow and Lane (1988) and (1999)) 참조). 이러한 면역글로불린 단일 가변 도메인은 단리된 항체 단일 가변 도메인 폴리펩티드뿐만 아니라, 항체 단일 가변 도메인 폴리펩티드 서열의 1개 이상이 단량체를 포함하는 보다 큰 폴리펩티드도 포함한다.

다양한 방법이 당분야에 공지되어 있고 이러한 항체 및/또는 단편의 제조를 위해 사용될 수 있다. 따라서, (항체) 유도체도 펩티도상동체(peptidomimetics)에 의해 제조될 수 있다. 또한, 단일쇄 항체의 제조에 대해 기재된 기법(특히, 미국 특허 제4,946,778호 참조)을 개조하여 선택된 폴리펩티드에 대한 특이성을 나타내는 단일쇄 항체를 제조할 수 있다. 또한, 형질전환 동물을 이용하여 본 발명의 폴리펩티드 및 융합 단백질에 대한 특이성을 나타내는 인간화된 항체를 발현시킬 수 있다. 단일클론 항체의 제조를 위해, 연속 세포주 배양에 의해 제조되는 항체를 제공하는 임의의 기법이 이용될 수 있다. 이 기법의 예는 하이브리도마 기법(Kohler and Milstein Nature 256 (1975), 495-497), 트리오마(trioma) 기법, 인간 B 세포 하이브리도마 기법(Kozbor, Immunology Today 4 (1983), 72), 및 인간 단일클론 항체를 제조하기 위한 EBV-하이브리도마 기법(Cole et al., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, Inc. (1985), 77-96)을 포함한다. 비아코어(BIAcore) 시스템에서 사용된 표면 플라스몬 공명을 이용하여 표적 폴리펩티드의 에피토프, 예컨대, CD3 엡실론, PSCA, CD19, c-MET, 엔도시알린, EpCAM, IGF-1R 또는 FAPα에 결합하는 파지 항체의 효율을 증가시킬 수 있다(Schier, Human Antibodies Hybridomas 7 (1996), 97-105; Malmborg, J. Immunol. Methods 183 (1995), 7-13). 또한, 용어 "항체"는 이하에 기재된 바와 같이 숙주에서 발현될 수 있는 항체 구축물, 예를 들어, 특히 바이러스 또는 플라스미드 벡터를 통해 형질감염될 수 있고/있거나 형질도입될 수 있는 항체 구축물을 포함함이 본 발명의 내용에서 예기된다.

본 발명에 따라 사용되는 용어 "특이적 상호작용"은 결합 도메인이 이 결합 도메인에 의해 결합된 폴리펩티드와 유사한 구조를 갖고 관심 있는 폴리펩티드와 동일한 세포에 의해 발현될 수 있는 폴리펩티드와 교차-반응하지 않거나 유의하게 교차-반응하지 않음을 의미한다. 연구하고 있는 결합 도메인의 패널의 교차-반응성은 예를 들어, 보편적인 조건 하에 결합 도메인의 상기 패널의 결합을 평가함에 의해 시험될 수 있다(예를 들어, 문헌(Harlow and Lane, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1988 and Using Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, 1999) 참조). 결합 도메인과 특이적 항원의 특이적 상호작용의 예는 수용체에 대한 리간드의 특이성을 포함한다. 상기 정의는 특히 특이적 수용체와의 결합 시 신호를 유도하는 리간드의 상호작용을 포함한다. 상기 정의에 의해 특히 포함되는 상기 상호작용의 예는 항원 결정인자(에피토프)와 항체의 결합 도메인(항원 결합 부위)의 상호작용이다.

본원에서 사용된 용어 "종간 특이성" 또는 "교차-종 특이성"은 인간 및 비-침팬지 영장류에서 본원에 기재된 결합 도메인과 동일한 표적 분자의 결합을 의미한다. 따라서, "종간 특이성" 또는 "교차-종 특이성"은 다양한 종에서 발현된 동일한 분자 "X"(즉, 상동체)에 대한 종간 반응성으로서 이해되어야 하지만 "X" 이외의 분자에 대한 종간 반응성으로서 이해되어서는 안 된다. 예를 들어, 인간 CD3 엡실론을 인식하는 단일클론 항체의 비-침팬지 영장류 CD3 엡실론, 예를 들어, 짧은꼬리 원숭이 CD3 엡실론에 대한 종간 특이성은 예를 들어, FACS 분석에 의해 측정될 수 있다. FACS 분석은 단일클론 항체 각각이 인간 및 비-침팬지 영장류 CD3 엡실론 항원을 발현하는 인간 및 비-침팬지 영장류 세포, 예를 들어, 짧은꼬리 원숭이 세포에의 결합에 대해 각각 시험되는 방식으로 수행된다. 적절한 분석은 하기 실시예에 기재되어 있다. 전술된 사항들은 필요한 변경을 가하여 PSCA, CD19, c-MET, 엔도시알린, EpCAM, IGF-1R 및 FAPα 항원에 적용된다: 예를 들어, 인간 PSCA, CD19, c-MET, 엔도시알린, EpCAM, IGF-1R 또는 FAPα 항원을 인식하는 단일클론 항체의 비-침팬지 영장류 PSCA, CD19, c-MET, 엔도시알린, EpCAM, IGF-1R 또는 FAPα, 예를 들어, 짧은꼬리 원숭이 PSCA, CD19, c-MET, 엔도시알린, EpCAM, IGF-1R 또는 FAPα에 대한 종간 특이성은 예를 들어, FACS 분석에 의해 측정될 수 있다. FACS 분석은 단일클론 항체 각각이 상기 인간 및 비-침팬지 영장류 PSCA, CD19, c-MET, 엔도시알린, EpCAM, IGF-1R 또는 FAPα 항원을 발현하는 인간 및 비-침팬지 영장류, 예를 들어, 짧은 고리 원숭이 세포와의 결합에 대해 각각 시험되는 방식으로 수행된다.

본원에서 사용된 바와 같이, CD3 엡실론은 T 세포 수용체의 일부로서 발현되는 분자이고 선행 기술에서 전형적으로 정의된 의미와 동일한 의미를 가진다. 인간에서, CD3 엡실론은 모든 공지된 CD3 서브유니트, 예를 들어, CD3 엡실론, CD3 델타, CD3 감마, CD3 제타, CD3 알파 및 CD3 베타의 조합된 형태를 개별적으로 또는 독립적으로 포괄한다. 본원에서 지칭되는 비-침팬지 영장류, 비-인간 CD3 항원은 예를 들어, 마카카 파시쿨라리스 CD3 및 마카카 물라타 CD3이다. 마카카 파시쿨라리스에서, 상기 CD3 항원은 CD3 엡실론 FN-18 음성, CD3 엡실론 FN-18 양성, CD3 감마 및 CD3 델타를 포함한다. 마카카 물라타에서, 상기 CD3 항원은 CD3 엡실론, CD3 감마 및 CD3 델타를 포함한다. 바람직하게는, 본원에서 사용된 상기 CD3은 CD3 엡실론이다. 인간 CD3 엡실론은 진뱅크(GenBank) 검색 번호 NM_000733으로 표시되어 있고 서열번호 1을 포함한다. 인간 CD3 감마는 진뱅크 검색 번호 NM_000073으로 표시된다. 인간 CD3 델타는 진뱅크 검색 번호 NM_000732로 표시된다.

마카카 파시쿨라리스의 CD3 엡실론 "FN-18 음성"(즉, 전술된 바와 같이 다형성으로 인해 단일클론 항체 FN-18에 의해 인식되지 않는 CD3 엡실론)은 진뱅크 검색 번호 AB073994로 표시된다.

마카카 파시쿨라리스의 CD3 엡실론 "FN-18 양성"(즉, 단일클론 항체 FN-18에 의해 인식되는 CD3 엡실론)은 진뱅크 검색 번호 AB073993으로 표시된다. 마카카 파시쿨라리스의 CD3 감마는 진뱅크 검색 번호 AB073992로 표시된다. 마카카 파시쿨라리스의 CD3 델타는 진뱅크 검색 번호 AB073991로 표시된다.

마카카 물라타의 CD3 엡실론, 감마 및 델타 상동체 각각의 핵산 서열 및 아미노산 서열은 당분야에 기재된 재조합 기법에 의해 확인되고 단리될 수 있다(Sambrook et al. Molecular Cloning: A Laboratory Manual; Cold Spring Harbor Laboratory Press, 3rd edition 2001). 이것은 필요한 변경을 가하여 본원에 정의된 다른 비-침팬지 영장류의 CD3 엡실론, 감마 및 델타 상동체에 적용된다. 칼리트릭스 자쿠스, 사이미리 시우레우스 및 사귀너스 오에디퍼스의 아미노산 서열의 확인은 하기 실시예에 기재되어 있다. 칼리트릭스 자쿠스의 CD3 엡실론의 세포외 도메인의 아미노산 서열은 서열번호 3에 기재되어 있고, 사귀너스 오에디퍼스의 아미노산 서열은 서열번호 5에 기재되어 있고, 사이미리 시우레우스의 아미노산 서열은 서열번호 7에 기재되어 있다.

인간 PSCA는 진뱅크 검색 번호 NM_005672로 표시된다. 상응하는 cDNA 서열 및 아미노산 서열은 각각 서열번호 444 및 443에 기재되어 있다. 짧은꼬리 원숭이의 PSCA 상동체의 클로닝은 하기 실시예에 기재되어 있고, 상응하는 cDNA 서열 및 아미노산 서열은 각각 서열번호 446 및 445에 기재되어 있다.

인간 CD19는 진뱅크 검색 번호 NM_001770으로 표시된다. 이 서열 정보를 기초로 하여 당업자는 어떠한 발명적 노력 없이 짧은꼬리 원숭이 CD19 분자를 클로닝할 수 있다. 예를 들어, 진뱅크 검색 번호 NM_001770으로 표시되는 인간 CD19 cDNA 또는 이의 단편은 적절한 혼성화 조건 하에 짧은꼬리 원숭이 cDNA 라이브러리(예를 들어, 시아노몰구스 원숭이 또는 붉은털 원숭이의 cDNA 라이브러리)를 스크리닝하기 위한 혼성화 프로브로서 사용될 수 있다. 분자생물학에서 재조합 기법 및 스크리닝 방법(혼성화 방법을 포함함)은 예를 들어, 문헌(Sambrook et al. Molecular Cloning: A Laboratory Manual; Cold Spring Harbor Laboratory Press, 3^rd edition, 2001)에 기재되어 있다.

인간 c-MET는 진뱅크 검색 번호 NM_000245로 표시된다. 상응하는 cDNA 및 아미노산 서열은 각각 서열번호 776 및 777에 기재되어 있다. 짧은꼬리 원숭이의 c-MET 상동체의 클로닝은 하기 실시예에 기재되어 있고, 상응하는 cDNA 서열 및 아미노산 서열은 각각 서열번호 788 및 789에 기재되어 있다.

*인간 엔도시알린은 진뱅크 검색 번호 NM_020404로 표시된다. 상응하는 cDNA 및 아미노산 서열은 각각 서열번호 913 및 914에 기재되어 있다. 짧은꼬리 원숭이의 엔도시알린 상동체의 클로닝은 하기 실시예에 기재되어 있고, 상응하는 cDNA 서열 및 아미노산 서열은 각각 서열번호 915 및 916에 기재되어 있다.

인간 EpCAM은 진뱅크 검색 번호 NM_002354로 표시된다. 상응하는 cDNA 및 아미노산 서열은 각각 서열번호 1029 및 1028에 기재되어 있다. 하기 실시예에 기재된 바아 같이, 본 발명의 EpCAMxCD3 이중특이적 단일쇄 항체의 제2 결합 도메인은 EpCAM 유전자의 엑손 2에 의해 코딩되는 EpCAM의 EGF-유사 도메인 1의 아미노산 잔기 26 내지 61에 위치한 에피토프에 결합한다. 인간 EpCAM의 EGF-유사 도메인 1의 아미노산 잔기 26 내지 61은 서열번호 1130에 기재되어 있다. 이 서열 정보를 기초로 하여 당업자는 어떠한 발명적 노력 없이 짧은꼬리 원숭이 EpCAM 분자를 클로닝(클로닝하고 발현)할 수 있다. 예를 들어, 진뱅크 검색 번호 NM_002354로 표시되는 인간 EpCAM cDNA 또는 이의 단편은 적절한 혼성화 조건 하에 짧은꼬리 원숭이 cDNA 라이브러리(예를 들어, 시아노몰구스 원숭이 또는 붉은털 원숭이의 cDNA 라이브러리)를 스크리닝하기 위한 혼성화 프로브로서 사용될 수 있다. 분자생물학에서 재조합 기법 및 스크리닝 방법(혼성화 방법을 포함함)은 예를 들어, 문헌(Sambrook et al. Molecular Cloning: A Laboratory Manual; Cold Spring Harbor Laboratory Press, 3^rd edition, 2001)에 기재되어 있다.

인간 FAPα는 진뱅크 검색 번호 NM_004460으로 표시된다. 상응하는 cDNA 및 아미노산 서열은 각각 서열번호 1149 및 1150에 기재되어 있다. 짧은꼬리 원숭이의 FAPα 상동체의 클로닝은 하기 실시예에 기재되어 있고, 상응하는 cDNA 서열 및 아미노산 서열은 각각 서열번호 1151 및 1152에 기재되어 있다.

인간 IGF-1R은 진뱅크 검색 번호 NM_000875로 표시된다. 상응하는 cDNA 및 아미노산 서열은 각각 서열번호 1988 및 1989에 기재되어 있다. 짧은꼬리 원숭이 IGF-1R의 코딩 서열은 진뱅크(검색 번호 XM_001100407)에 공개되어 있다. 상응하는 cDNA 서열 및 아미노산 서열은 각각 서열번호 1998 및 1999에 기재되어 있다.

전술된 바에 따라, 용어 "에피토프"는 본원에 정의된 바와 같이 결합 도메인에 의해 특이적으로 결합/확인되는 항원 결정인자를 의미한다. 결합 도메인은 표적 구조체에만 존재하는 입체구조적 또는 연속적 에피토프, 예를 들어, 인간 및 비-침팬지 영장류 CD3 엡실론 쇄 또는 인간 및 비-침팬지 영장류 PSCA, CD19, c-MET, 엔도시알린, EpCAM, IGF-1R 또는 FAPα와 특이적으로 결합/상호작용할 수 있다. 입체구조적 또는 불연속적 에피토프는 폴리펩티드 항원의 경우 일차 서열에서 분리되어 있지만 폴리펩티드가 천연 단백질/항원으로 폴딩될 때 분자의 표면 상에 함께 존재하는 2개 이상의 분산된 아미노산 잔기의 존재를 특징으로 한다(Sela, (1969) Science 166, 1365 and Laver, (1990) Cell 61,553-6). 에피토프를 형성하는 2개 이상의 분산된 아미노산 잔기는 1개 이상의 폴리펩티드 쇄의 분산된 구획 상에 존재한다. 이 잔기들은 폴리펩티드 쇄가 삼차원 구조로 폴딩될 때 분자의 표면 상에 함께 존재하여 에피토프를 구성한다. 대조적으로, 연속적 또는 선형 에피토프는 폴리펩티드 쇄의 단일 선형 분절에 존재하는 2개 이상의 분산된 아미노산 잔기로 구성된다. 본 발명에서, "환경-의존적인" CD3 에피토프는 상기 에피토프의 입체구조를 의미한다. CD3의 엡실론 쇄 상에 위치한 이러한 환경-의존적인 에피토프는 엡실론 쇄의 나머지 부분 내에 파묻혀 있고 상기 엡실론 쇄와 CD3 감마 또는 델타 쇄의 이종이량체화에 의해 정확한 위치에 존재하는 경우에만 그의 정확한 입체구조를 발생시킬 수 있다. 대조적으로, 본원에 제공된 환경-독립적인 CD3 에피토프는 CD3 엡실론의 N-말단 1 내지 27 아미노산 잔기 폴리펩티드 또는 이의 기능성 단편을 지칭한다. 이 N-말단 1 내지 27 아미노산 잔기 폴리펩티드 또는 이의 기능성 단편은 CD3 결합체 내에서 그의 천연 환경을 벗어났을 때 그의 삼차원 구조 통합성 및 정확한 입체구조를 유지한다. 따라서, CD3 엡실론의 세포외 도메인의 일부인 N-말단 1 내지 27 아미노산 잔기 폴리펩티드 또는 이의 기능성 단편의 환경-독립성은 국제특허출원 공개 제2004/106380호에서 인간 결합 분자의 제조 방법과 관련하여 기재된 CD3 엡실론의 에피토프와는 완전히 상이한 에피토프를 나타낸다. 상기 방법은 단독으로 발현된 재조합 CD3 엡실론을 사용한다. 이 단독으로 발현된 재조합 CD3 엡실론의 입체구조는 그의 천연 형태, 즉 TCR/CD3 결합체의 CD3 엡실론 서브유니트가 TCR/CD3 결합체의 CD3 델타 또는 CD3 감마 서브유니트와의 비공유 결합체의 일부로서 존재하는 형태로 채택된 입체구조와 상이하다. 상기 단독으로 발현된 재조합 CD3 엡실론 단백질이 항체 라이브러리로부터의 항체의 선별을 위한 항원으로서 사용되는 경우, 이 항원에 대한 특이성을 나타내는 항체는 상기 라이브러리가 자가-항원/자가항원에 대한 특이성을 나타내는 항원을 함유하지 않더라도 라이브러리로부터 확인된다. 이것은 단독으로 발현된 재조합 CD3 엡실론 단백질이 생체내에 존재하지 않는다는 사실, 즉 상기 단백질이 자가항원이 아니라는 사실에 기인한다. 따라서, 이 단백질에 대한 특이성을 나타내는 항체를 발현하는 B 세포의 하위집단은 생체내에서 고갈되지 않는다. 즉, 상기 B 세포로부터 구축된 항체 라이브러리는 단독으로 발현된 재조합 CD3 엡실론 단백질에 대한 특이성을 나타내는 항체를 위한 유전 물질을 함유할 것이다.

그러나, 환경-독립적인 N-말단 1 내지 27 아미노산 잔기 폴리펩티드 또는 이의 기능성 단편은 그의 천연 형태로 폴딩되는 에피토프이기 때문에, 본 발명에 따른 결합 도메인은 국제특허출원 공개 제WO 2004/106380호에 기재된 방법을 기초로 한 방법에 의해 확인될 수 없다. 따라서, 국제특허출원 공개 제WO 2004/106380호에 개시된 결합 분자는 CD3 엡실론 쇄의 N-말단 1 내지 27 아미노산 잔기에 결합할 수 없다는 것은 시험에서 검증될 수 있다. 그러므로, 보편적인 항-CD3 결합 분자 또는 항-CD3 항체 분자(예를 들어, 국제특허출원 공개 제WO 99/54440호에 개시된 분자)는 본원에 제공된 환경-독립적인 N-말단 1 내지 27 아미노산 잔기 폴리펩티드 또는 이의 기능성 단편보다 더 C-말단 쪽에 존재하는 위치에서 CD3 엡실론 쇄에 결합한다. 선행 기술의 항체 분자 OKT3 및 UCHT-1도 아미노산 잔기 35 내지 85 사이에서 TCR/CD3 결합체의 엡실론-서브유니트에 대한 특이성을 나타내므로, 이 항체들의 에피토프도 더 C-말단 쪽으로 존재한다. 또한, UCHT-1은 아미노산 잔기 43 내지 77 사이의 영역에서 CD3 엡실론 쇄에 결합한다(Tunnacliffe, Int. Immunol. 1 (1989), 546-50; Kjer-Nielsen, PNAS 101, (2004), 7675-7680; Salmeron, J. Immunol. 147 (1991), 3047-52). 따라서, 선행 기술의 항-CD3 분자는 본원에 정의된 환경-독립적인 N-말단 1 내지 27 아미노산 잔기 에피토프(또는 이의 기능성 단편)에 결합하지 못하고 상기 에피토프에 대해 유도되지 않는다. 특히, 당분야의 기술 수준은 환경-독립적인 N-말단 1 내지 27 아미노산 잔기 에피토프에 특이적으로 결합하고 종간 특이적인, 즉 인간 및 비-침팬지 영장류 CD3 엡실론에 결합하는 항-CD3 분자를 제공하지 못한다.

본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자에 포함되는 결합 도메인, 바람직하게는 인간 결합 도메인의 생성을 위해, 예를 들어, 인간 CD3 엡실론 및 비-침팬지 영장류 CD3 엡실론(예를 들어, 짧은꼬리 원숭이 CD3 엡실론) 둘다에 결합하는 단일클론 항체 또는 인간 및/또는 비-침팬지 영장류 PSCA, 각각 CD19, c-MET, 엔도시알린, EpCAM, IGF-1R 또는 FAPα가 사용될 수 있다.

본원에서 사용된 "인간" 및 "남성"은 호모 사피엔스 종을 지칭한다. 본원에 기재된 구축물의 의약 용도에 관한 한, 인간 환자는 동일 분자로 치료된다.

본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체의 상기 제1 결합 도메인 및 제2 결합 도메인 중 하나 이상이 CDR-이식된 도메인, 인간화된 도메인 또는 인간 도메인인 것이 바람직하다. 바람직하게는, 본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체의 상기 제1 결합 도메인 및 제2 결합 도메인 둘다가 CDR-이식된 도메인, 인간화된 도메인 또는 인간 도메인이다.

본원에서 사용된 용어 "인간" 항체는 본원에 정의된 이중특이적 단일쇄 항체가 인간 생식세포주 항체 레파토리에 함유된 아미노산 서열을 포함함을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 본원의 정의를 위해, 상기 이중특이적 단일쇄 항체는 이러한 인간 생식세포주 아미노산 서열로 구성된 경우, 즉 해당 이중특이적 단일쇄 항체의 아미노산 서열이 발현된 인간 생식세포주 아미노산 서열과 동일한 경우 인간 항체로 간주될 수 있다. 본원에 정의된 이중특이적 단일쇄 항체는 체세포 과돌연변이의 흔적으로 인해 예측되는 것보다 더 높지 않은 수준만큼 그의 가장 가까운 인간 생식세포주 서열과 상이한 서열로 구성된 경우 인간 항체로서 간주될 수도 있다. 또한, 많은 비-인간 포유동물, 예를 들어, 마우스 및 래트와 같은 설치류의 항체는 VH CDR3 아미노산 서열을 포함하는데, 상기 아미노산 서열 중 하나는 발현된 인간 항체 레파토리에서도 존재할 것으로 예측될 수 있다. 발현된 인간 레파토리에서 존재할 것으로 예측될 수 있는 인간 또는 비-인간 유래의 이러한 서열 중 임의의 서열도 본 발명의 목적상 "인간" 서열로 간주될 것이다.

본원에서 사용된 "인간화된", "인간화", "인간-유사" 또는 이들의 문법적으로 관련된 변이체는 비-인간 항체 또는 이의 단편으로부터 유래된 1개 이상의 상보성 결정 영역("CDR")을 그의 결합 도메인들 중 1개 이상의 결합 도메인 내에 포함하는 이중특이적 단일쇄 항체를 의미하기 위해 상호교환적으로 사용된다. 인간화 방법은 예를 들어, 국제특허출원 공개 제WO 91/09968호 및 미국 특허 제6,407,213호에 기재되어 있다. 비-제한적 예로서, 상기 용어는 1개 이상의 결합 도메인의 가변 영역이 또 다른 비-인간 동물, 예를 들어, 설치류로부터 유래된 단일 CDR 영역, 예를 들어, VH의 제3 CDR 영역(CDR-H3)을 포함하는 경우뿐만 아니라, 1 또는 2개의 가변 영역이 이들의 제1 CDR, 제2 CDR 및 제3 CDR 각각에서 상기 비-인간 동물로부터 유래된 CDR을 포함하는 경우를 포괄한다. 이중특이적 단일쇄 항체의 결합 도메인의 모든 CDR이 예를 들어, 설치류로부터 유래된 상기 CDR의 상응하는 등가물로 치환되어 있는 경우, 전형적으로 "CDR-이식"이라고 기술하고, 이 용어는 본원에서 사용된 용어 "인간화된" 또는 이의 문법적으로 관련된 변이체에 의해 포괄되는 것으로 이해되어야 한다. 용어 "인간화된" 또는 이의 문법적으로 관련된 변이체는 제1 결합 도메인 및/또는 제2 결합 도메인의 VH 및/또는 VL 이내의 1개 이상의 CDR 영역의 치환 이외에 CDR 사이의 골격("FR") 영역 이내의 1개 이상의 단일 아미노산 잔기의 추가 돌연변이(예를 들어, 치환)가 발생되어, 해당 위치에 존재하는 아미노산이 치환에 사용된 CDR 영역이 유래된 동물 내의 해당 위치에 존재하는 아미노산 해당되는 경우를 포괄한다. 당분야에 공지된 바와 같이, 이러한 개개의 돌연변이는 표적 분자를 위한 CDR-공여체로서 사용된 비-인간 항체의 원래의 결합 특이성을 회복시키기 위해 CDR-이식 후 골격 영역 내에서 종종 일어나게 한다. 용어 "인간화된"은 전술된 바와 같은 골격 영역 내의 아미노산 치환 이외에 인간 항체로부터 유래된 상응하는 CDR 영역의 아미노산으로의, 비-인간 동물로부터 유래된 CDR 영역 내의 아미노산 치환을 추가로 포함할 수 있다.

본원에서 사용된 용어 "상동체" 또는 "상동성"은 다음과 같이 이해되어야 한다: 단백질과 DNA 사이의 상동성은 종종 서열 유사성, 특히 생물정보학 면에서의 서열 유사성을 기초로 하여 결정된다. 예를 들어, 일반적으로, 2종 이상의 유전자들이 매우 유사한 DNA 서열을 가진 경우, 상기 유전자들은 상동성을 나타낼 가능성이 높다. 그러나, 서열 유사성은 상이한 조상으로부터 발생될 수 있다: 짧은 서열이 우연히 유사할 수 있고, 특정 단백질, 전사 인자에 결합하는 서열들이 선택되었기 때문에 서열들이 유사할 수 있다. 이러한 서열들은 유사하지만 상동성을 나타내지 않는다. 상동성을 나타내는 서열 영역은 보존된 영역으로도 지칭된다. 이것은 특정 위치의 아미노산이 변경되었지만 아미노산의 물리화학적 성질이 변경되지 않은 상태로 남아 있는 아미노산 서열에서의 보존성과 혼동되지 않아야 한다. 상동성 서열들은 2종의 서열, 즉 오르톨로그성(orthologous) 및 파랄로그성(paralogous) 서열이 있다. 상동성 서열들은 이들이 특별한 사건에 의해 분리된 경우, 즉 1개의 종이 2개의 분리된 종으로 분기된 경우 오르톨로그성 서열이고, 생성된 종에서 단일 유전자의 분기 카피는 오르톨로그성 유전자로 지칭된다. 오르톨로그 또는 오르톨로그성 유전자들은 이들이 공통된 조상으로부터 유래되었기 때문에 서로 유사한 여러 종에 존재하는 유전자이다. 이 유사한 유전자들이 오르톨로그성 유전자임을 입증하는 확실한 증거는 유전자 계통의 계통발생학적 분석의 결과이다. 한 분기군(clade) 내에서 발견되는 유전자들은 공통된 조상으로부터 분기된 오르톨로그이다. 오르톨로그는 항상은 아니지만 종종 동일한 기능을 수행한다. 오르톨로그성 서열들은 유기체의 분류학적 분류 연구에서 유용한 정보를 제공한다. 유전적 분기의 패턴을 이용하여 유기체의 관련성을 추적할 수 있다. 매우 밀접하게 관련되어 있는 2종의 유기체는 2종의 오르톨로그 사이에 매우 유사한 DNA 서열을 나타낼 가능성이 높다. 대조적으로, 또 다른 유기체로부터 발생학적으로 더 분리된 유기체는 연구되는 오르톨로그의 서열에서 더 높은 분기성을 나타낼 가능성이 높다. 상동성 서열들은 이 서열들이 유전자 중복 사건에 의해 분리된 경우 파랄로그성 서열이다: 유기체 내의 1개의 유전자가 동일한 게놈 내의 2개 이상의 상이한 위치를 차지하도록 중복적으로 존재하는 경우, 2개의 카피는 파랄로그성 유전자이다. 파랄로그성 서열인 서열 세트는 서로 파랄로그로 지칭된다. 파랄로그는 전형적으로 동일하거나 유사한 기능을 수행하지만 종종 그러하지 못한다: 중복된 유전자의 1개 카피에 대한 원래의 선별 압력의 결여로 인해, 이 카피가 자유롭게 돌연변이되어 새로운 기능을 획득한다. 일례가 래트 및 마우스와 같은 설치류에서 발견될 수 있다. 설치류는 기능에서의 어떠한 분기가 일어난 지 분명하지 않지만 1쌍의 파랄로그성 인슐린 유전자를 가진다. 파랄로그성 유전자는 종종 동일한 종에 속하지만 반드시 그러한 것은 아니다: 예를 들어, 인간의 헤모글로빈 유전자와 침팬지의 미요글로빈 유전자는 파랄로그이다. 이것은 생물정보 면에서 공통된 문제점이다: 여러 상이한 종들의 게놈이 서열분석되고 상동성 유전자들이 발견된 경우, 이 유전자들이 동일하거나 유사한 기능을 수행한다고 즉시 결론지을 수 없는데, 이는 상기 유전자들이 분기된 기능을 가진 파랄로그일 수 있기 때문이다.

본원에서 사용된 "비-침팬지 영장류" 또는 "비-침프 영장류" 또는 이들의 문법적 변이체는 침팬지, 즉 침팬지 속에 속하고 안쓰로포피테쿠스 트로글로다이테스(Anthropopithecus troglodytes) 또는 시미아 사티루스(Simia satyrus)로도 공지되어 있는 판 판니스쿠스(Pan paniscus) 및 판 트로글로다이테스(Pan troglodytes) 종을 포함하는 동물 이외의 임의의 영장류 동물(즉, 인간이 아닌 동물)을 지칭한다. 그러나, 본 발명의 항체가 그의 제1 결합 도메인 및/또는 제2 결합 도메인을 이용하여 상기 침팬지들의 에피토프/단편 등에 결합할 수도 있음을 인식할 것이다. 침팬지를 제외한 것은 단지 침팬지를 사용하여 수행하는 동물 시험을 필요에 따라 피하기 위한 것이다. 따라서, 또 다른 실시양태에서 본 발명의 항체가 그의 제1 결합 도메인 및/또는 제2 결합 도메인을 이용하여 침팬지 에피토프 각각에 결합하는 것도 예상된다. "영장류", "영장류 종", "영장류들" 또는 이들의 문법적 변이체는 원원류(prosimians) 및 유인원이라는 2개의 하위목으로 분류되고 유인원, 원숭이 및 여우원숭이를 포함하는 태반 포유류(eutherian) 목을 지칭한다. 구체적으로, 본원에서 사용된 "영장류"는 레무리포르메스(Lemuriformes) 하목(infraorder)(그 자체가 세이로갈레오이데아(Cheirogaleoidea) 및 레무로이데아(Lemuroidea) 상과족을 포함함), 키로마이포르메스(Chiromyiformes) 하목(그 자체가 다우벤토니이대(Daubentoniidae) 족을 포함함) 및 로리시포르메스(Lorisiformes) 하목(그 자체가 로리시대(Lorisidae) 및 갈라기대(Galagidae) 족을 포함함)을 포함하는 스트렙시리니(Strepsirrhini)(비-타르시에르 원원류) 하위목을 포함한다. 본원에서 사용된 "영장류"는 타르시이포르메스(Tarsiiformes) 하목(그 자체가 타르시이대(Tarsiidae) 족을 포함함), 및 시미이포르메스(Simiiformes) 하목(그 자체가 플라티리니(Platyrrhini) 또는 서반구 원숭이, 및 세르코피테시데아(Cercopithecidea)를 포함하는 카타리니(Catarrhini) 또는 동반구 원숭이를 포함함)을 포함하는 하플로리니(Haplorrhini) 하위목도 포함한다.

비-침팬지 영장류 종은 본 발명의 의미 내에서 여우원숭이, 안경원숭이, 긴팔원숭이, 마모셋(세비대(Cebidae) 족의 서반구 원숭이에 속함) 또는 동반구 원숭이(세르코피테시데아 상과족에 속함)인 것으로 이해될 수 있다.

본원에서 사용된 "동반구 원숭이"는 그 자체가 하기 족으로 더 분류되는 세르코피테코이데아 상과족에 속하는 임의의 원숭이를 포함한다: 주로 아프리카에 서식하지만 아시아 및 북아메리카에 서식하는 다양한 짧은꼬리 원숭이 속을 포함하는 세르코피테시내(Cercopithecinae); 및 아시아 속의 대다수를 포함하나 아프리카 콜로부스 원숭이도 포함하는 콜로비내(Colobinae).

구체적으로, 세로코피테시내 상과족 내에서, 유리한 비-침팬지 영장류는 알레노피테쿠스(Allenopithecus) 속(알렌스 스왐프 원숭이, 알레노피테쿠스 니그로비리디스(Allenopithecus nigroviridis)); 미오피테쿠스 속(앙골란 탈로포인(Angolan Talapoin), 미오피테쿠스 탈로포인(Miopithecus talapoin), 가본 탈로포인(Gabon Talapoin), 미오피테쿠스 오고우엔시스(Miopithecus ogouensis)); 에리쓰로세부스(Erythrocebus) 속(파타스(Patas) 원숭이, 에리스로세부스 파타스(Erythrocebus patas)); 클로로세부스(Chlorocebus) 속(녹색 원숭이, 클로로세부스 사바세우스(Chlorocebus sabaceus), 그리베트(Grivet), 클로로세부스 애티오프스(Chlorocebus aethiops), 베일 마운틴스 베르베트(Bale Mountains Vervet), 클로로세부스 잠잠엔시스(Chlorocebus djamdjamensis), 탄탈루스(Tantalus) 원숭이, 클로로세부스 탄탈루스(Chlorocebus tantalus), 베르베트 원숭이, 클로로세부스 피게리쓰루스(Chlorocebus pygerythrus), 말브룩(Malbrouck), 클로로세부스 시노수로스(Chlorocebus cynosuros); 또는 세르코피테쿠스 속(드라이아스(Dryas) 원숭이 또는 살롱고(Salongo) 원숭이, 세르코피테쿠스 드라이아스; 다이아나(Diana) 원숭이, 세르코피테쿠스 다이아나; 롤로웨이(Roloway) 원숭이, 세르코피테쿠스 롤로웨이(Cercopithecus roloway); 큰점-코(Greater Spot-nosed) 원숭이, 세르코피테쿠스 닉티탄스(Cercopithecus nictitans); 청색 원숭이, 세르코피테쿠스 미티스(Cercopithecus mitis); 실버 원숭이, 세르코피테쿠스 도게티(Cercopithecus doggetti); 골든 원숭이, 세르코피테쿠스 칸드티(Cercopithecus kandti); 사이케스(Sykes) 원숭이, 세르코피테쿠스 알보굴라리스(Cercopithecus albogularis); 모나(Mona) 원숭이, 세르코피테쿠스 모나(Cercopithecus mona); 캠프벨 모나 원숭이, 세르코피테쿠스 캠프벨(Cercopithecus campbelli); 로웨스 모나 원숭이, 세르코피테쿠스 로웨이(Cercopithecus lowei); 크레스티드(Crested) 모나 원숭이, 세르코피테쿠스 포고니아스(Cercopithecus pogonias); 울프 모나 원숭이, 세르코피테쿠스 울피(Cercopithecus wolfi); 덴트 모나 원숭이, 세르코피테쿠스 덴티(Cercopithecus denti); 얼룩점-코 원숭이, 세르코피테쿠스 페타우리스타(Cercopithecus petaurista); 흰목긴꼬리감기 원숭이(White-throated Guenon), 세르코피테쿠스 에리쓰로가스터(Cercopithecus erythrogaster); 스칼라터 긴꼬리 원숭이, 세르코피테쿠스 스칼라테리(Cercopithecus sclateri); 붉은 귀 긴꼬리 원숭이, 세르코피테쿠스 에리쓰로티스(Cercopithecus erythrotis); 모우스타치드(Moustached) 긴꼬리 원숭이, 세르코피테쿠스 세푸스(Cercopithecus cephus); 붉은색-꼬리 원숭이, 세르코피테쿠스 아스카니우스(Cercopithecus ascanius); 엘호에스트(L'Hoest's) 원숭이, 세르코피테쿠스 이호에스티(Cercopithecus lhoesti); 프레우스 원숭이, 세르코피테쿠스 프레우스시(Cercopithecus preussi); 태양-꼬리 원숭이, 세르코피테쿠스 솔라투스(Cercopithecus solatus); 햄린(Hamlyn's) 원숭이 또는 올빼미-얼굴 원숭이, 세르코피테쿠스 햄리니(Cercopithecus hamlyni); 데 브라자(De Brazza's) 원숭이, 세르코피테쿠스 네글렉투스(Cercopithecus neglectus))에 속하는 세로피테시니(Cercopithecini) 군으로부터 유래될 수 있다.

대안적으로, 세르코피테시내 상과족에 속하지만 파피오니니(Papionini) 류에 속하는 유리한 비-침팬지 영장류는 마카카 속(바바리(Barbary) 짧은꼬리 원숭이, 마카카 실바누스(Macaca sylvanus); 사자-꼬리 짧은꼬리 원숭이, 마카카 실레누스(Macaca silenus); 남반구 돼지-꼬리 짧은꼬리 원숭이 또는 버룩크(Beruk), 마카카 네메스트리나(Macaca nemestrina); 북반구 돼지-꼬리 짧은꼬리 원숭이, 마카카 레오니나(Macaca leonina); 파가이 아일랜드 짧은꼬리 원숭이 또는 복코이(Bokkoi), 마카카 파겐시스(Macaca pagensis); 시베루트(Siberut) 짧은꼬리 원숭이, 마카카 시베루(Macaca siberu); 무어(Moor) 짧은꼬리 원숭이, 마카카 마우라(Macaca maura); 보티드(Booted) 짧은꼬리 원숭이, 마카카 오크레아타(Macaca ochreata); 톤킨(Tonkean) 짧은꼬리 원숭이, 마카카 톤키아나(Macaca tonkeana); 헥스 짧은꼬리 원숭이, 마카카 헥키(Macaca hecki); 고론탈로(Gorontalo) 짧은꼬리 원숭이, 마카카 니그리센스(Macaca nigriscens); 셀레베스 크레스티드(Celebes Crested) 짧은꼬리 원숭이 또는 블랙 "유인원", 마카카 니그라(Macaca nigra); 시아노몰구스 원숭이 또는 게잡이 짧은꼬리 원숭이 또는 긴꼬리 짧은꼬리 원숭이 또는 케라(Keera), 마카카 파시쿨라리스; 스텀프-꼬리(Stump-tailed) 짧은꼬리 원숭이 또는 베어 짧은꼬리 원숭이, 마카카 아크토이데스(Macaca arctoides); 붉은털 짧은꼬리 원숭이, 마카카 물라타; 포르모산 락(Formosan Rock) 짧은꼬리 원숭이, 마카카 사이클로피스(Macaca cyclopis); 일본 짧은꼬리 원숭이, 마카카 푸스카타(Macaca fuscata); 토크(Toque) 짧은꼬리 원숭이, 마카카 시니카(Macaca sinica); 보네트(Bonnet) 짧은꼬리 원숭이, 마카카 라디아타(Macaca radiata); 바르바리짧은꼬리 원숭이, 마카카 실반무스(Macaca sylvanmus); 아삼(Assam) 짧은꼬리 원숭이, 마카카 아사멘시스(Macaca assamensis); 티베탄(Tibetan) 짧은꼬리 원숭이 또는 밀른-에드워즈 짧은꼬리 원숭이, 마카카 티베타나(Macaca thibetana); 아루나칼(Arunachal) 짧은꼬리 원숭이 또는 문잘라(Munzala), 마카카 문잘라(Macaca munzala)); 로포세부스(Lophocebus) 속(회색뺨 망가베이(Mangabey), 로포세부스 알비게나(Lophocebus albigena); 로포세부스 알비게나 알비게나(Lophocebus albigena albigena); 로포세부스 알비게나 오스마니(Lophocebus albigena osmani); 로포세부스 알비게나 존스토니(Lophocebus albigena johnstoni); 블객 크레스티드(Black Crested) 망가베이, 로포세부스 아테리무스(Lophocebus aterrimus); 옵덴보슈(Opdenbosch's) 망가베이, 로포세부스 옵덴보쉬(Lophocebus opdenboschi); 하이랜드 망가베이, 로포세부스 키푼지(Lophocebus kipunji)); 파이오(Papio) 속(하마드라이아스 개코원숭이, 파피오 하마드라이아스(Papio hamadryas); 귀니아 개코원숭이, 파피오 파피오(Papio papio); 올리브 개코원숭이, 파피오 아누비스(Papio anubis); 황색 개코원숭이, 파피오 시아노세팔루스(Papio cynocephalus); 참크마(Chacma) 개코원숭이, 파피오 우르시누스(Papio ursinus)); 테로피테쿠스(Theropithecus)(겔라다(Gelada), 테로피테쿠스 겔라다(Theropithecus gelada)); 세르코세부스(Cercocebus) 속(수티(Sooty) 망가베이, 세르코세부스 아티스(Cercocebus atys); 세르코세부스 아티스 아티스(Cercocebus atys atys); 세르코세부스 아티스 루눌라투스(Cercocebus atys lunulatus); 콜라레드(Collared) 망가베이, 세르코세부스 토르쿠아투스(Cercocebus torquatus); 아질(Agile) 망가베이, 세르코세부스 아질리스(Cercocebus agilis); 골든-벨리에드(Golden-bellied) 망가베이, 세르코세부스 크리소가스터(Cercocebus chrysogaster); 타나 리버 망가베이, 세르코세부스 갈레리투스(Cercocebus galeritus); 산제(Sanje) 망가베이, 세르코세부스 산제이(Cercocebus sanjei)); 또는 만드릴루스(Mandrillus) 속(만드릴, 만드릴루스 스피닉스(Mandrillus sphinx); 드릴, 만드릴루스 레우코패우스(Mandrillus leucophaeus))으로부터 유래될 수 있다.

마카카 파시쿨라리스(시아노몰구스 원숭이로도 공지되어 있으므로, 실시예에서는 "시아노몰구스"로 명명됨) 및 마카카 물라타(붉은털 원숭이, "붉은털"로 명명됨)이다.

콜로비내(Colobinae) 상과족 내에서, 유리한 비-침팬지 영장류는 콜로부스 속(블랙 콜로부스, 콜로부스 산타나스(Colobus satanas); 앙골라 콜로부스, 콜로부스 앙골렌시스(Colobus angolensis); 킹 콜로부스, 콜로부스 폴리코모스(Colobus polykomos); 우르신 콜로부스(Ursine Colobus), 콜로부스 벨레로수스(Colobus vellerosus); 맨틀레드 구에레자(Mantled Guereza), 콜로부스 구에레자(Colobus guereza)); 필리오콜로부스(Piliocolobus) 속(웨스턴 레드 콜로부스, 필리오콜로부스 바디우스(Piliocolobus badius); 필리오콜로부스 바디우스 바디우스(Piliocolobus badius badius); 필리오콜로부스 바디우스 템민키이(Piliocolobus badius temminckii); 필리오콜로부스 바디우스 왈드로내(Piliocolobus badius waldronae); 펜난트(Pennant's) 콜로부스, 필리오콜로부스 펜난티이(Piliocolobus pennantii); 필리오콜로부스 펜난티이 펜난티이(Piliocolobus pennantii pennantii); 필리오콜로부스 펜난티이 에피에니(Piliocolobus pennantii epieni); 필리오콜로부스 펜난티이 부우비에리(Piliocolobus pennantii bouvieri); 프레우스 레드 콜로부스, 필리오콜로부스 프레우스시(Piliocolobus preussi); 톨론스(Thollon's) 레드 콜로부스, 필리오콜로부스 톨로니(Piliocolobus tholloni); 중앙 아프리카 레드 콜로부스, 필리오콜로부스 포아이(Piliocolobus foai); 필리오콜로부스 포아이 포아이(Piliocolobus foai foai); 필리오콜로부스 포아이 엘리오티(Piliocolobus foai ellioti); 필리오콜로부스 포아이 오우스탈레티(Piliocolobus foai oustaleti); 필리오콜로부스 포아이 셈리키엔시스(Piliocolobus foai semlikiensis); 필리오콜로부스 포아이 파멘티에로룸(Piliocolobus foai parmentierorum); 우간단 레드 콜로부스, 필리오콜로부스 테프로스셀레스(Piliocolobus tephrosceles); 우징가 레드(Uzyngwa Red) 콜로부스, 필리오콜로부스 고르도노룸(Piliocolobus gordonorum); 잔지바 레드(Zanzibar Red) 콜로부스, 필리오콜로부스 키르키이(Piliocolobus kirkii); 타나 리버 레드 콜로부스, 필리오콜로부스 루포미트라투스(Piliocolobus rufomitratus)); 또는 프로콜로부스(Procolobus) 속(올리브 콜로부스, 프로콜로부스 베루스(Procolobus verus))에 속하는 아프리카 군으로부터 유래될 수 있다.

대안적으로, 콜로비내 상과족 내에서, 유리한 비-침팬지 영장류는 셈노피테쿠스(Semnopithecus) 속(네팔 회색 랑구르(Langur), 셈노피테쿠스 스키스타세우스(Semnopithecus schistaceus); 카쉬미르 회색 랑구르, 셈노피테쿠스 아작스(Semnopithecus ajax); 타라이 회색 랑구르, 셈노피테쿠스 헥터(Semnopithecus hector); 북반구 평원 회색 랑구르, 셈노피테쿠스 엔텔루스(Semnopithecus entellus); 검은-발 회색 랑구르, 셈노피테쿠스 히포레우코스(Semnopithecus hypoleucos); 남반구 평원 회색 랑구르, 셈노피테쿠스 두스수미에리(Semnopithecus dussumieri); 술을 단(Tufted) 회색 랑구르, 셈노피테쿠스 프리암(Semnopithecus priam)); 트라키피테쿠스(Trachypithecus) 속의 트라키피테구스 베툴루스(Trachypithecus vetulus) 군(자주색-안면 랑구르, 트라키피테쿠스 베툴루스; 닐기리 랑구르, 트라키피테쿠스 존니이(Trachypithecus johnii)); 트라키피테쿠스 속의 트라키피테쿠스 크리스타투스(Trachypithecus cristatus) 군(자반 루퉁(Javan Lutung), 트라키피테쿠스 아우라투스(Trachypithecus auratus); 은백색 잎 원숭이 또는 은백색 루퉁, 트라키피테쿠스 크리스타투스; 인도키네스 루퉁, 트라키피테쿠스 게르마이니(Trachypithecus germaini); 테나스세림 루퉁(Tenasserim Lutung), 트라키피테쿠스 바르베이(Trachypithecus barbei)); 트라키피테쿠스 속의 트라키피테쿠스 오브스쿠루스(Trachypithecus obscurus) 군(더스키 잎 원숭이 또는 안경 모양의 얼룩점 잎 원숭이, 트라키피테쿠스 오브스쿠루스; 파이레스(Phayre's) 잎 원숭이, 트라키피테쿠스 파이레이(Trachypithecus phayrei)); 트라키피테쿠스 속의 트라키피테쿠스 필레아투스(Trachypithecus pileatus) 군(캡 랑구르, 트라키피테쿠스 필레아투스; 쇼트리지(Shortridge's) 랑구르, 트라키피테쿠스 쇼트리지이(Trachypithecus shortridgei); 지스 골든(Gee's Golden) 랑구르, 트라키피테쿠스 지이(Trachypithecus geei)); 트라키피테쿠스 속의 트라키피테쿠스 프란코이시(Trachypithecus francoisi) 군(프란코이스 랑구르, 트라키피테쿠스 프란코이시; 하틴(Hatinh) 랑구르, 트라키피테쿠스 하틴헨시스(Trachypithecus hatinhensis); 흰색-머리 랑구르, 트라키피테쿠스 폴리오세팔루스(Trachypithecus poliocephalus); 라오티안(Laotian) 랑구르, 트라키피테쿠스 라오툼(Trachypithecus laotum); 델라코우르스(Delacour's) 랑구르, 트라키피테쿠스 델라코우리(Trachypithecus delacouri); 인도키네스 블랙 랑구르, 트라키피테쿠스 에베누스(Trachypithecus ebenus)); 또는 프레스비티스(Presbytis) 속(수마트란 수릴리(Sumatran Surili), 프레스비티스 말라로포스(Presbytis melalophos); 밴디드(Banded) 수릴리, 프레스비티스 페모랄리스(Presbytis femoralis); 사라와크 수릴리, 프레스비티스 크리소멜라스(Presbytis chrysomelas); 흰색-넓적다리 수릴리, 프레스비티스 시아멘시스(Presbytis siamensis); 흰색-정면 수릴리, 프레스비티스 프론타타(Presbytis frontata); 자반 수릴리, 프레스비티스 코마타(Presbytis comata); 토마스(Thomas's) 랑구르, 프레스비티스 토마시(Presbytis thomasi); 호스(Hose's) 랑구르, 프레스비티스 호세이(Presbytis hosei); 마룬(Maroon) 잎 원숭이, 프레스비티스 루비쿤다(Presbytis rubicunda); 멘타와이 랑구르 또는 조자(Joja), 프레스비티스 포텐지아니(Presbytis potenziani); 나투나 아일랜드 수릴리, 프레스비티스 나투내(Presbytis natunae))에 속하는 랑구르(잎 원숭이) 군으로부터 유래될 수 있다.

대안적으로, 콜로비내(Colobinae) 상과 내에서, 유리한 비-침팬지 영장류는 피가트릭스(Pygathrix) 속(붉은색-정강이 도우크(Douc), 피가트릭스 네매우스(Pygathrix nemaeus); 검은색-정강이 도우크, 피가트릭스 니그리페스(Pygathrix nigripes); 회색-정강이 도우크, 피가트릭스 시네레아(Pygathrix cinerea); 리노피테쿠스(Rhinopithecus) 속(금색 넓적코 원숭이, 리노피테쿠스 록셀라나(Rhinopithecus roxellana); 검은색 넓적코 원숭이, 리노피테쿠스 비에티(Rhinopithecus bieti); 회색 넓적코 원숭이, 리노피테쿠스 브렐리키(Rhinopithecus brelichi); 톤킨 넓적코 랑구르, 리노피테쿠스 아분쿨루스(Rhinopithecus avunculus)); 나살리스(Nasalis) 속(프로보스시스(Proboscis) 원숭이, 나살리스 라르바투스(Nasalis larvatus)); 또는 시미아스(Simias) 속(돼지-꼬리 랑구르, 시미아스 콘콜로르(Simias concolor))에 속하는 오드-노스(Odd-Nosed) 군으로부터 유래될 수 있다.

본원에서 사용된 용어 "마모셋"은 칼리트릭스(Callithrix) 속의 임의의 서반구 원숭이, 예를 들어, 아틀란틱 마모셋 하위속의 아틀란틱 마모셋(통상적인 마모셋, 칼리트릭스(칼리트릭스) 자쿠스; 블랙-술 달린 마모셋, 칼리트릭스 (칼리트릭스) 페니실라타(Callithrix ( Callithrix ) penicillata); 위드(Wied's) 마모셋, 칼리트릭스 (칼리트릭스) 쿨리이(Callithrix ( Callithrix ) kuhlii); 흰색-머리 마모셋, 칼리트릭스 (칼리트릭스) 게오프프로이이(Callithrix ( Callithrix ) geoffroyi); 담황갈색-머리 마모셋, 칼리트릭스 (칼리트릭스) 플라비셉스(Callithrix ( Callithrix ) flaviceps); 담황갈색-술 달린 마모셋, 칼리트릭스 (칼리트릭스) 아우리타(Callithrix ( Callithrix ) aurita)); 미코(Mico) 하위속의 아마존 마모셋(리오 아카리(Rio Acari) 마모셋, 칼리트릭스 (미코) 아카리엔시스(Callithrix ( Mico ) acariensis); 매니코레 마모셋, 칼리트릭스 (미코) 매니코렌시스(Callithrix ( Mico ) manicorensis); 은백색 마모셋, 칼리트릭스 (미코) 아르겐타타(Callithrix ( Mico ) argentata); 흰색 마모셋, 칼리트릭스 (미코) 레우시프(Callithrix ( Mico ) leucippe); 에밀리아(Emilia's) 마모셋, 칼리트릭스 (미코) 에밀리애(Callithrix ( Mico ) emiliae); 검은색-머리 마모셋, 칼리트릭스 (미코) 니그리셉스(Callithrix ( Mico ) nigriceps); 마르카(Marca's) 마모셋, 칼리트릭스 (미코) 마르카이(Callithrix ( Mico ) marcai); 검은색-꼬리 마모셋, 칼리트릭스 (미코) 멜라누라(Callithrix ( Mico ) melanura); 산타렘(Santarem) 마모셋, 칼리트릭스 (미코) 후메랄리페라(Callithrix ( Mico ) humeralifera); 마우에스(Maues) 마모셋, 칼리트릭스 (미코) 마우에시(Callithrix ( Mico ) mauesi); 금백색 마모셋, 칼리트릭스 (미코) 크리솔레우카(Callithrix ( Mico ) chrysoleuca); 헤르쉬코비츠(Hershkovitz's) 마모셋, 칼리트릭스 (미코) 인터미디아(Callithrix ( Mico ) intermedia); 사테레(Satere) 마모셋, 칼리트릭스 (미코) 사테레이(Callithrix (Mico) saterei)); 칼리벨라(Callibella) 하위속에 속하는 루스말렌스 드와프(Roosmalens' Dwarf) 마모셋(칼리트릭스 (칼리벨라) 후밀리스Callithrix (Callibella) humilis)); 또는 세부엘라 하위속에 속하는 피그미 마모셋(칼리트릭스 (세부엘라) 피그매아(Callithrix ( Cebuella ) pygmaea))에 속하는 임의의 서반구 원숭이를 의미한다.

서반구 원숭이의 다른 속은 사귀이누스 속의 타마린스(사귀너스 오에디퍼스(Saguinus oedipus) 군, 사귀이누스 미다스(Saguinus midas) 군, 사귀이누스 니그리콜리스(Saguinus nigricollis) 군, 사귀이누스 미스탁스(Saguinus mystax) 군, 사귀이누스 비콜로르(Saguinus bicolor) 군 및 사귀이누스 이누스투스(Saguinus inustus) 군) 및 사미리(Samiri) 속의 다람쥐 원숭이(예를 들어, 사이미리 시우레우스(Saimiri sciureus), 사이미리 오에르스테디이(Saimiri oerstedii), 사이미리 우스투스(Saimiri ustus), 사이미리 볼리비엔시스(Saimiri boliviensis), 사이미리 반졸리니(Saimiri vanzolini))를 포함한다.

본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 바람직한 실시양태에서, 비-침팬지 영장류는 동반구 원숭이이다. 폴리펩티드의 보다 바람직한 실시양태에서, 동반구 원숭이는 파피오 속또는 짧은꼬리 원숭이 속에 속하는 원숭이이다. 가장 바람직하게는, 짧은꼬리 원숭이 속에 속하는 원숭이는 아사메스 짧은꼬리 원숭이(마카카 아사멘시스), 바르바리 짧은꼬리 원숭이(마카카 실바누스), 본넷 짧은꼬리 원숭이(마카카 라디아타), 부티드(Booted) 또는 술라웨시-부티드(Sulawesi-Booted) 짧은꼬리 원숭이(마카카 오크레아타), 술라웨시-크레스티드(Sulawesi-crested) 짧은꼬리 원숭이(마카카 니그라), 포르모산 록 짧은꼬리 원숭이(마카카 사이클롭시스), 일본 눈 짧은꼬리 원숭이 또는 일본 짧은꼬리 원숭이(마카카 푸스카타), 시아노몰루스 원숭이 또는 게잡이 짧은꼬리 원숭이 또는 긴꼬리 짧은꼬리 원숭이 또는 자바 짧은꼬리 원숭이(마카카 파시쿨라리스), 사자-꼬리 짧은꼬리 원숭이(마카카 실레누스), 돼지-꼬리 짧은꼬리 원숭이(마카카 네메스트리나), 붉은털 짧은꼬리 원숭이(마카카 물라타), 티베탄 짧은꼬리 원숭이(마카카 티베타나), 톤킨 짧은꼬리 원숭이(마카카 톤키나), 토크 짧은꼬리 원숭이(마카카 시니카), 스텀프-꼬리 짧은꼬리 원숭이 또는 붉은-얼굴 짧은꼬리 원숭이 또는 곰 원숭이(마카카 아크토이데스), 또는 모르(Moor) 짧은꼬리 원숭이(마카카 마우루스)이다. 가장 바람직하게는 파피오 속의 원숭이는 하마드라이아스 개코원숭이, 파피오 하마드라이아스; 귀이니아 개코원숭이, 파피오 파피오; 올리브 개코원숭이, 파피오 아누비스, 황색 개코원숭이, 파피오 시아노세팔루스; 참크마 개코원숭이, 파피오 우르시누스이다.

본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 대안적으로 바람직한 실시양태에서, 비-침팬지 영장류는 서반구 원숭이이다. 폴리펩티드의 보다 바람직한 실시양태에서, 서반구 원숭이는 칼리트릭스 속(마모셋) 또는 사귀이누스 속 또는 사미리 속의 원숭이이다. 가장 바람직하게는, 칼리트릭스 속의 원숭이는 칼리트릭스 자쿠스이고, 사귀이누스 속의 원숭이는 사귀너스 오에디퍼스이고, 사미리 속의 원숭이는 사이미리 시우레우스이다.

본원에서 사용된 용어 "세포 표면 항원"은 세포의 표면에 제시되는 분자를 의미한다. 대다수의 경우, 이 분자는 이 분자의 적어도 일부가 삼차 구조 형태로 세포 외부로부터 접근될 수 있는 상태로 남아 있도록 세포의 원형질막 내에 또는 원형질막 상에 위치할 것이다. 원형질막 내에 위치한 세포 표면 분자의 비-제한적 예는 그의 삼차 입체구조에서 친수성 영역 및 소수성 영역을 포함하는 경막 단백질이다. 이때, 1개 이상의 소수성 영역은 세포 표면 분자가 세포의 소수성 원형질막에 파묻혀 있거나 내부에 삽입되어 있게 하는 반면, 친수성 영역은 원형질막의 어느 한쪽 면 상에서 세포질 또는 세포외 공간 내로 뻗어 있다. 원형질막 상에 위치하는 세포 표면 분자의 비-제한적 예는 팔미토일 기를 보유하도록 시스테인 잔기에서 변경되어 있는 단백질, 파르네실 기를 보유하도록 C-말단 시스테인 잔기에서 변경되어 있는 단백질, 또는 글리코실 포스파티딜 이노시톨("GPI") 고착제를 보유하도록 C-말단에서 변경되어 있는 단백질이다. 상기 기들은 단백질과 원형질막의 외면 사이의 공유결합을 가능하게 하고, 세포외 분자, 예컨대, 항체에 의한 인식을 위해 접근될 수 있는 상태로 남아 있다. 세포 표면 항원의 예는 CD3 엡실론 및 PSCA, 각각 CD19, c-MET, 엔도시알린, EpCAM, IGF-1R 또는 FAPα이다.

전술된 바와 같이, PSCA는 전립선암, 방광암 및 췌장암을 포함하나 이들로 한정되지 않는 다양한 암의 치료를 위한 표적물인 세포 표면 항원이다.

또한, 전술된 바와 같이, CD19는 B 세포 악성 종양, 예컨대, 비-호지킨 림프종, B 세포 매개 자가면역 질환 또는 B 세포의 고갈을 포함하나 이들로 한정되지 않는 다양한 암의 치료를 위한 표적물인 세포 표면 항원이다.

마찬가지로, 전술된 바와 같이, c-MET는 암종, 육종, 교모세포종/성상아교세포종, 흑색종, 중피종, 윌름스 종양 또는 조혈 악성 종양, 예컨대, 백혈병, 림프종 또는 다발성 골수종을 포함하나 이들로 한정되지 않는 다양한 암의 치료를 위한 표적물인 세포 표면 항원이다.

또한, 전술된 바와 같이, 엔도시알린은 암종(유방, 신장, 폐, 결장직장, 결장 또는 췌장 중피종), 육종 및 신경외배엽 종양(흑색종, 아교종, 신경모세포종)을 포함하나 이들로 한정되지 않는 다양한 암의 치료를 위한 표적인 세포 표면 항원이다.

마찬가지로, 전술된 바와 같이, EpCAM은 상피암 또는 최소 잔류 암을 포함하나 이들로 한정되지 않는 다양한 암의 치료를 위한 표적인 세포 표면 항원이다.

나아가, 전술된 바와 같이, FAPα는 상피암을 포함하나 이들로 한정되지 않는 다양한 암의 치료를 위한 표적인 세포 표면 항원이다.

또한, 전술된 바와 같이, IGF-1R은 골 또는 연 조직 암(예를 들어, 에윙 육종), 유방암, 간암, 폐암, 두경부암, 결장직장암, 전립선암, 평활근육종, 자궁암, 자궁내막암, 난소암 및 췌장암을 포함하나 이들로 한정되지 않는 다양한 암, 및 바람직하게는 건선을 포함하나 이로 한정되지 않는 자가면역 질환의 치료를 위한 표적물인 세포 표면 항원이다.

전술된 바에 비추어, PSCA, 각각 CD19, c-MET, 엔도시알린, EpCAM, IGF-1R 또는 FAPα도 종양 항원으로서 특징규명될 수 있다. 본원에서 사용된 용어 "종양 항원"은 종양 세포 상에 제시되는 항원으로서 이해될 수 있다. 이 항원은 종종 경막과 조합될 수 있는 세포외 부분 및 분자의 세포질 부분을 가지면서 세포 표면 상에 제시될 수 있다. 이 항원은 종종 종양 세포에 의해서만 제시될 수 있고 정상 세포에 의해서는 제시될 수 없다. 종양 항원은 종양 세포 상에서만 발현될 수 있거나 정상 세포에 비해 종양 특이적 돌연변이를 나타낼 수 있다. 이 경우, 종양 항원은 종양-특이적 항원으로 지칭된다. 보다 통상적인 항원은 종양 세포 및 정상 세포에 의해 제시되는 항원이고, 이 항원은 종양-관련 항원으로 지칭된다. 이 종양-관련 항원은 정상 세포에 비해 과발현될 수 있거나 정상 조직에 비해 종양 조직의 보다 덜 압축된 구조로 인해 종양 세포에서 항체 결합에 대해 접급될 수 있다. 본 발명에 따른 종양 항원의 예는 PSCA, CD19, c-MET, 엔도시알린, EpCAM, IGF-1R 및 FAPα이다.

전술된 바와 같이, 본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자는 제1 결합 도메인을 통해 인간 및 비-침팬지 영장류 CD3 엡실론 쇄의 에피토프에 결합하고, 이때 상기 에피토프는 서열번호 2, 4, 6 또는 8에 기재된 27개 아미노산 잔기로 구성된 군에 포함된 아미노산 서열의 일부 또는 이의 기능성 단편이다.

본 발명에 따르면, 본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 경우 상기 에피토프가 26, 25, 24, 23, 22, 21, 20, 19, 18, 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6 또는 5개의 아미노산을 포함하는 아미노산 서열의 일부인 것이 바람직하다.

더 바람직하게는, 상기 에피토프는 적어도 아미노산 서열 Gln-Asp-Gly-Asn-Glu(Q-D-G-N-E)를 포함한다.

*본 발명에서, N-말단 1 내지 27 아미노산 잔기의 기능성 단편은 이 기능성 단편이 CD3 결합체 형태로 그의 천연 환경으로부터 나왔을 때(그리고, 예를 들어, 실시예 3.1에 기재된 바와 같이 이종 아미노산 서열, 예컨대, EpCAM 또는 면역글로불린 Fc 부분에 융합되었을 때) 그의 3차원 구조 통합성을 유지하는 환경-독립적인 에피토프임을 의미한다. CD3 엡실론의 27개 아미노산 N-말단 폴리펩티드 또는 이의 기능성 단편 내에서 3차원 구조의 유지는 시험관내에서 N-말단 CD3 엡실론 폴리펩티드 단편에 결합하고 동일한 결합 친화성으로 생체내에서 T 세포 상의 천연(CD3 엡실론 서브유니트) CD3 결합체에 결합하는 결합 도메인의 생성을 위해 사용될 수 있다. 본 발명에서, N-말단 1 내지 27 아미노산 잔기의 기능성 단편은 본원에 제공된 CD3 결합 도메인이 환경-독립적인 방식으로 상기 기능성 단편에 여전히 결합할 수 있음을 의미한다. 당업자는 에피토프의 어떤 아미노산 잔기가 이러한 항-CD3 결합 도메인에 의해 인식되는 지를 확인하기 위한 에피토프 맵핑 방법(에를 들어, 알라닌 스캐닝; 실시예 참조)을 인식하고 있다.

본 발명의 한 실시양태에서, 본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자는 인간 및 비-침팬지 영장류 CD3 에실론 쇄의 에피토프에 결합할 수 있는 (제1) 결합 도메인 및 세포 표면 항원 PSCA에 결합할 수 있는 제2 결합 도메인을 포함한다. 본 발명의 대안적 실시양태에서, 상기 제2 결합 도메인은 세포 표면 항원 CD19, c-MET, 엔도시알린, EpCAM, IGF-1R 또는 FAPα에 결합할 수 있다.

본 발명에서, 제2 결합 도메인이 인간 세포 표면 항원 PSCA, 각각 CD19, c-MET, 엔도시알린, EpCAM, IGF-1R 또는 FAPα, 및/또는 비-침팬지 영장류 PSCA, 각각 CD19, c-MET, 엔도시알린, EpCAM, IGF-1R 또는 FAPα에 결합하는 것이 바람직하다. 특히 바람직하게는, 제2 결합 도메인은 인간 세포 표면 항원 PSCA, 각각 CD19, c-MET, 엔도시알린, EpCAM, IGF-1R 또는 FAPα, 및 비-침팬지 영장류 PSCA, 각각 CD19, c-MET, 엔도시알린, EpCAM, IGF-1R 또는 FAPα, 바람직하게는 짧은꼬리 원숭이 PSCA, 각각 CD19, c-MET, 엔도시알린, EpCAM, IGF-1R 또는 FAPα에 결합한다. 제2 결합 도메인은 1종 이상의 비-침팬지 영장류 PSCA, 각각 CD19, c-MET, 엔도시알린, EpCAM, IGF-1R 또는 FAPα에 결합하지만 2종, 3종 또는 그 이상의 비-침팬지 영장류 PSCA 상동체, 각각 CD19 상동체, c-MET 상동체, 엔도시알린 상동체, EpCAM 상동체, IGF-1R 상동체 또는 FAPα 상동체에도 결합할 수 있음을 인식해야 한다. 예를 들어, 제2 결합 도메인은 시아노몰구스 원숭이 PSCA, 각각 CD19, c-MET, 엔도시알린, EpCAM, IGF-1R 또는 FAPα, 및 붉은털 원숭이 PSCA, 각각 CD19, c-MET, 엔도시알린, EpCAM, IGF-1R 또는 FAPα에 결합할 수 있다.

본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자, 예를 들어, 본원에 정의된 이중특이적 단일쇄 항체의 제2 결합 도메인의 생성을 위해, 인간 및/또는 비-침팬지 영장류 세포 표면 항원, 예컨대, PSCA, 각각 CD19, c-MET, 엔도시알린, EpCAM, IGF-1R 또는 FAPα 둘다에 결합하는 단일클론 항체를 사용할 수 있다. 본원에 정의된 이중특이적 폴리펩티드에 적합한 결합 도메인은 예를 들어, 당분야에 기재된 재조합 방법에 의해 종간 특이적 단일클론 항체로부터 유도될 수 있다. 인간 세포 표면 항원 및 비-침팬지 영장류에서 상기 세포 표면 항원의 상동체에 결합하는 단일클론 항체는 전술된 FACS 분석에 의해 시험될 수 있다. 종간 특이적 항체가 문헌(Milstein and Kohler, Nature 256 (1975), 495-7)에 기재된 하이브리도마 기법에 의해 생성될 수도 있다는 것은 당업자에게 자명하다. 예를 들어, 마우스를 인간 및 비-침팬지 영장류 세포 표면 항원, 예컨대, PSCA, 각각 CD19, c-MET, 엔도시알린, EpCAM, IGF-1R 또는 FAPα으로 교대로 면역화시킬 수 있다. 하이브리도마 기술을 이용하여 상기 마우스로부터 종간 특이적 항체-생성 하이브리도마 세포를 단리하고 전술된 바와 같이 FACS로 분석한다. 이중특이적 폴리펩티드, 예컨대, 본원에 기재된 바와 같이 종간 특이성을 나타내는 이중특이적 단일쇄 항체의 생성 및 분석은 하기 실시예에 기재되어 있다. 종간 특이성을 나타내는 이중특이적 단일쇄 항체의 이점은 본원에 기재된 이점을 포함한다.

본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체의 경우 인간 및 비-침팬지 영장류 CD3 엡실론 쇄의 에피토프에 결합할 수 있는 제1 결합 도메인이 하기 (a) 내지 (c)의 CDR-L로 구성된 군으로부터 선택된 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함하는 VL 영역을 포함하는 것이 특히 바람직하다:

(a) 서열번호 27에 기재된 CDR-L1, 서열번호 28에 기재된 CDR-L2 및 서열번호 29에 기재된 CDR-L3;

(b) 서열번호 117에 기재된 CDR-L1, 서열번호 118에 기재된 CDR-L2 및 서열번호 119에 기재된 CDR-L3; 및

(c) 서열번호 153에 기재된 CDR-L1, 서열번호 154에 기재된 CDR-L2 및 서열번호 155에 기재된 CDR-L3.

가변 영역, 즉 가변 경쇄("L" 또는 "VL") 및 가변 중쇄("H" 또는 "VH")는 당분야에서 항체의 결합 도메인을 제공하는 것으로 이해된다. 이 가변 영역은 상보성 결정 영역을 보유한다.

용어 "상보성 결정 영역"(CDR)은 항체의 항원 특이성을 표시하는 것으로 당분야에 잘 공지되어 있다. 용어 "CDR-L", "L-CDR" 또는 "LCDR"은 VL에 존재하는 CDR을 지칭하는 반면, 용어 "CDR-H", "HCDR" 또는 "HCDR"은 VH에 존재하는 CDR을 지칭한다.

본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 대안적으로 바람직한 실시양태에서, 인간 및 비-침팬지 영장류 CD3 엡실론 쇄의 에피토프에 결합할 수 있는 제1 결합 도메인은 하기 (a) 내지 (j)의 CDR-H로 구성된 군으로부터 선택된 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함하는 VH 영역을 포함한다:

(a) 서열번호 12에 기재된 CDR-H1, 서열번호 13에 기재된 CDR-H2 및 서열번호 14에 기재된 CDR-H3;

(b) 서열번호 30에 기재된 CDR-H1, 서열번호 31에 기재된 CDR-H2 및 서열번호 32에 기재된 CDR-H3;

(c) 서열번호 48에 기재된 CDR-H1, 서열번호 49에 기재된 CDR-H2 및 서열번호 50에 기재된 CDR-H3;

(d) 서열번호 66에 기재된 CDR-H1, 서열번호 67에 기재된 CDR-H2 및 서열번호 68에 기재된 CDR-H3;

(e) 서열번호 84에 기재된 CDR-H1, 서열번호 85에 기재된 CDR-H2 및 서열번호 86에 기재된 CDR-H3;

(f) 서열번호 102에 기재된 CDR-H1, 서열번호 103에 기재된 CDR-H2 및 서열번호 104에 기재된 CDR-H3;

(g) 서열번호 120에 기재된 CDR-H1, 서열번호 121에 기재된 CDR-H2 및 서열번호 122에 기재된 CDR-H3;

(h) 서열번호 138에 기재된 CDR-H1, 서열번호 139에 기재된 CDR-H2 및 서열번호 140에 기재된 CDR-H3;

(i) 서열번호 156에 기재된 CDR-H1, 서열번호 157에 기재된 CDR-H2 및 서열번호 158에 기재된 CDR-H3; 및

(j) 서열번호 174에 기재된 CDR-H1, 서열번호 175에 기재된 CDR-H2 및 서열번호 176에 기재된 CDR-H3.

또한, 인간 및 비-침팬지 영장류 CD3 엡실론 쇄의 에피토프에 결합할 수 있는 제1 결합 도메인이 서열번호 35에 기재된 VL 영역, 서열번호 39에 기재된 VL 영역, 서열번호 125에 기재된 VL 영역, 서열번호 129에 기재된 VL 영역, 서열번호 161에 기재된 VL 영역 및 서열번호 165에 기재된 VL 영역으로 구성된 군으로부터 선택된 VL 영역을 포함하는 것이 바람직하다.

대안적으로, 인간 및 비-침팬지 영장류 CD3 엡실론 쇄의 에피토프에 결합할 수 있는 제1 결합 도메인이 서열번호 15에 기재된 VH 영역, 서열번호 19에 기재된 VH 영역, 서열번호 33에 기재된 VH 영역, 서열번호 37에 기재된 VH 영역, 서열번호 51에 기재된 VH 영역, 서열번호 55에 기재된 VH 영역, 서열번호 69에 기재된 VH 영역, 서열번호 73에 기재된 VH 영역, 서열번호 87에 기재된 VH 영역, 서열번호 91에 기재된 VH 영역, 서열번호 105에 기재된 VH 영역, 서열번호 109에 기재된 VH 영역, 서열번호 123에 기재된 VH 영역, 서열번호 127에 기재된 VH 영역, 서열번호 141에 기재된 VH 영역, 서열번호 145에 기재된 VH 영역, 서열번호 159에 기재된 VH 영역, 서열번호 163에 기재된 VH 영역, 서열번호 177에 기재된 VH 영역 및 서열번호 181에 기재된 VH 영역으로 구성된 군으로부터 선택된 VH 영역을 포함하는 것이 바람직하다.

보다 바람직하게는, 본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자는 인간 및 비-침팬지 영장류 CD3 엡실론 쇄의 에피토프에 결합할 수 있고 하기 (a) 내지 (j)의 VL 영역 및 VH 영역으로 구성된 군으로부터 선택된 VL 영역 및 VH 영역을 포함하는 제1 결합 도메인으로 특징으로 한다:

(a) 서열번호 17 또는 21에 기재된 VL 영역 및 서열번호 15 또는 19에 기재된 VH 영역;

(b) 서열번호 35 또는 39에 기재된 VL 영역 및 서열번호 33 또는 37에 기재된 VH 영역;

(c) 서열번호 53 또는 57에 기재된 VL 영역 및 서열번호 51 또는 55에 기재된 VH 영역;

(d) 서열번호 71 또는 75에 기재된 VL 영역 및 서열번호 69 또는 73에 기재된 VH 영역;

(e) 서열번호 89 또는 93에 기재된 VL 영역 및 서열번호 87 또는 91에 기재된 VH 영역;

(f) 서열번호 107 또는 111에 기재된 VL 영역 및 서열번호 105 또는 109에 기재된 VH 영역;

(g) 서열번호 125 또는 129에 기재된 VL 영역 및 서열번호 123 또는 127에 기재된 VH 영역;

(h) 서열번호 143 또는 147에 기재된 VL 영역 및 서열번호 141 또는 145에 기재된 VH 영역;

(i) 서열번호 161 또는 165에 기재된 VL 영역 및 서열번호 159 또는 163에 기재된 VH 영역; 및

(j) 서열번호 179 또는 183에 기재된 VL 영역 및 서열번호 177 또는 181에 기재된 VH 영역.

본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 바람직한 실시양태에 따르면, CD3 엡실론에 결합하는 제1 결합 도메인에서 VH-영역 및 VL-영역의 쌍은 단일쇄 항체(scFv)의 형태이다. VH 영역 및 VL 영역은 VH-VL 또는 VL-VH의 순서로 정렬된다. VH 영역은 링커 서열에 대해 N-말단 쪽에 위치하는 것이 바람직하다. VL 영역은 링커 서열의 C-말단 쪽에 위치한다. 즉, 본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 CD3 결합 도메인에서 도메인 정렬은 바람직하게는 VH-VL이고, 이때 상기 CD3 결합 도메인은 제2 (세포 표면 항원, 예컨대, PSCA, CD19, c-MET, 엔도시알린, EpCAM, IGF-1R 또는 FAPα) 결합 도메인에 대해 C-말단 쪽으로 위치한다. 바람직하게는, VH-VL은 서열번호 185를 포함하거나 서열번호 185이다. 본 발명의 상기 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 바람직한 실시양태는 서열번호 23, 25, 41, 43, 59, 61, 77, 79, 95, 97, 113, 115, 131, 133, 149, 151, 167, 169, 185 및 187로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 인간 및 비-침팬지 영장류 CD3 엡실론 쇄의 에피토프에 결합할 수 있는 제1 결합 도메인을 특징으로 한다.

또한, 본 발명은 제2 결합 도메인이 세포 표면 항원 PSCA, CD19, c-MET, 엔도시알린, EpCAM, IGF-1R 또는 FAPα에 결합하는 것인 상기 이중특이적 단일쇄 항체에 관한 것이다.

PSCAxCD3

본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면, 전술된 바와 같은 특징을 가진 이중특이적 단일쇄 항체 분자는 하기 (a) 내지 (l)의 서열로 구성된 군으로부터 선택된 서열을 제2 결합 도메인 내에 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3으로서 포함한다:

(a) 서열번호 382 내지 384의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 377 내지 379의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(b) 서열번호 400 내지 402의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 395 내지 397의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(c) 서열번호 414 내지 416의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 409 내지 411의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(d) 서열번호 432 내지 434의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 427 내지 429의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(e) 서열번호 1215 내지 1217의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1220 내지 1222의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(f) 서열번호 1187 내지 1189의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1192 내지 1194의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(g) 서열번호 1173 내지 1175의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1178 내지 1180의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(h) 서열번호 1229 내지 1231의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1234 내지 1236의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L33;

(i) 서열번호 1201 내지 1203의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1206 내지 1208의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(k) 서열번호 1257 내지 1259의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1262 내지 1264의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3; 및

(l) 서열번호 1243 내지 1245의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1248 내지 1250의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3.

본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자 및 scFv의 제2 결합 도메인의 상응하는 VL 영역 및 VH 영역의 서열은 서열목록에 기재되어 있다.

본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자에서, 결합 도메인은 하기 실시예에 예시된 바와 같이 VL-VH-VH-VL, VL-VH-VL-VH, VH-VL-VH-VL 또는 VH-VL-VL-VH의 순서로 정렬된다. 바람직하게는, 결합 도메인은 VH PSCA-VL PSCA-VH CD3-VL CD3 또는 VL PSCA-VH PSCA-VH CD3-VL CD3의 순서로 정렬된다.

본 발명의 특히 바람직한 실시양태는 이중특이적 단일쇄 항체가 하기 (a) 내지 (c)의 아미노산 서열로 구성된 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 것인 전술된 바와 같은 특징을 가진 폴리펩티드에 관한 것이다:

(a) 서열번호 389, 421, 439, 391, 405, 423, 441, 1226, 1198, 1184, 1240, 1212, 1268 및 1254 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열;

(b) 서열번호 390, 422, 440, 392, 406, 424, 442, 1227, 1199, 1185, 1241, 1213, 1269 및 1255 중 어느 하나에 기재된 핵산 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열; 및

(c) 상기 (a) 또는 (b)의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한, 더 바람직하게는 95% 이상 동일한, 가장 바람직하게는 96% 이상 동일한 아미노산 서열.

본 발명은 서열번호 389, 421, 439, 391, 405, 423, 441, 1226, 1198, 1184, 1240, 1212, 1268 및 1254 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 이중특이적 단일쇄 항체 분자, 및 서열번호 389, 421, 439, 391, 405, 423, 441, 1226, 1198, 1184, 1240, 1212, 1268 또는 1254의 아미노산 서열과 85% 이상, 바람직하게는 90% 이상, 더 바람직하게는 95% 이상, 가장 바람직하게는 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 이중특이적 단일쇄 항체 분자에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 서열번호 390, 422, 440, 392, 406, 424, 442, 1227, 1199, 1185, 1241, 1213, 1269 및 1255 중 어느 하나에 기재된 상응하는 핵산 서열, 및 서열번호 390, 422, 440, 392, 406, 424, 442, 1227, 1199, 1185, 1241, 1213, 1269 또는 1255에 기재된 핵산 서열과 85% 이상, 바람직하게는 90% 이상, 더 바람직하게는 95% 이상, 가장 바람직하게는 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상 동일한 핵산 서열에 관한 것이다. 서열 동일성은 전체 뉴클레오티드 또는 아미노산 서열에 대해 측정되는 것으로 이해되어야 한다. 서열 정렬의 경우, 예를 들어, GCG 소프트웨어 팩키지(Genetics Computer Group, 575 Science Drive, Madison, Wisconsin, USA 53711 (1991))에 포함된 프로그램 갭(Gap) 또는 베스트피트(BestFit)를 이용할 수 있다(Needleman and Wunsch J. Mol. Biol. 48 (1970), 443-453; Smith and Waterman, Adv. Appl. Math 2 (1981), 482-489). 본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 뉴클레오티드 또는 아미노산 서열과 예를 들어, 85%(90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%) 동일한 뉴클레오티드 또는 아미노산 서열을 결정하고 확인하는 것은 당업자에게 관용적인 방법이다. 예를 들어, 크릭의 와블(Crick's Wobble) 가설에 따르면, 안티-코돈 상의 5' 염기는 다른 2개의 염기만큼 공간적으로 제한되어 있지 않으므로 비-표준 염기 페어링을 가질 수 있다. 즉, 코돈 삼중체에서 제3 위치는 이 제3 위치에서 상이한 2개의 삼중체가 동일한 아미노산 잔기를 코딩할 수 있도록 변경될 수 있다. 상기 가설은 당업자에게 잘 공지되어 있다(예를 들어, 웹사이트(http://en.wikipedia.org/wiki/Wobble_Hypothesis); 및 문헌(Crick, J Mol Biol 19 (1966): 548-55) 참조).

본 발명의 PSCAxCD3 이중특이적 단일쇄 항체 구축물에서 바람직한 도메인 정렬은 하기 실시예에 기재되어 있다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 이중특이적 단일쇄 항체는 CD3 엡실론, 및 그의 제2 결합 도메인에 의해 인식되는 인간 및 비-침팬지 영장류 세포 표면 항원 PSCA에 대한 종간 특이성을 나타낸다.

CD19xCD3

본 발명의 대안적으로 바람직한 실시양태에 따르면, 전술된 바와 같은 특징을 가진 이중특이적 단일쇄 항체 분자는 하기 (a) 내지 (ag)의 서열로 구성된 군으로부터 선택된 서열을 제2 결합 도메인 내에 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3으로서 포함한다:

(a) 서열번호 478 내지 480의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 473 내지 475의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(b) 서열번호 530 내지 532의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 525 내지 527의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(c) 서열번호 518 내지 520의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 513 내지 515의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(d) 서열번호 506 내지 508의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 501 내지 503의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(e) 서열번호 494 내지 496의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 489 내지 491의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(f) 서열번호 542 내지 544의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 537 내지 539의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(g) 서열번호 554 내지 556의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 549 내지 551의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(h) 서열번호 566 내지 568의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 561 내지 563의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(i) 서열번호 578 내지 580의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 573 내지 575의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(j) 서열번호 590 내지 592의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 585 내지 587의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(k) 서열번호 602 내지 604의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 597 내지 599의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(l) 서열번호 614 내지 616의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 609 내지 611의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(m) 서열번호 626 내지 628의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 621 내지 623의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(n) 서열번호 638 내지 640의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 633 내지 635의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(o) 서열번호 650 내지 652의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 645 내지 647의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(p) 서열번호 662 내지 664의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 657 내지 659의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(q) 서열번호 674 내지 676의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 669 내지 671의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(r) 서열번호 686 내지 688의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 681 내지 683의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(s) 서열번호 698 내지 700의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 693 내지 695의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(t) 서열번호 710 내지 712의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 705 내지 707의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(u) 서열번호 722 내지 724의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 771 내지 719의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(v) 서열번호 734 내지 736의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 729 내지 731의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(w) 서열번호 746 내지 748의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 741 내지 743의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(x) 서열번호 758 내지 760의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 753 내지 755의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(y) 서열번호 1271 내지 1273의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1276 내지 1278의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(z) 서열번호 1285 내지 1287의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1290 내지 1292의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(aa) 서열번호 1299 내지 1301의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1304 내지 1306의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(ab) 서열번호 1313 내지 1315의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1318 내지 1320의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(ac) 서열번호 1327 내지 1329의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1332 내지 1334의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(ad) 서열번호 1341 내지 1343의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1346 내지 1348의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(ae) 서열번호 1355 내지 1357의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1360 내지 1362의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(af) 서열번호 1369 내지 1371의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1374 내지 1376의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3; 및

(ag) 서열번호 1383 내지 1385의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1388 내지 1390의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3.

본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자 및 scFv의 제2 결합 도메인의 상응하는 VL 영역 및 VH 영역의 서열은 서열목록에 기재되어 있다.

본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자에서, 결합 도메인은 하기 실시예에 예시된 바와 같이 VL-VH-VH-VL, VL-VH-VL-VH, VH-VL-VH-VL 또는 VH-VL-VL-VH의 순서로 정렬된다. 바람직하게는, 결합 도메인은 VH CD19-VL CD19-VH CD3-VL CD3 또는 VL CD19-VH CD19-VH CD3-VL CD3의 순서로 정렬된다. 더 바람직하게는, 결합 도메인은 VL CD19-VH CD19-VH CD3-VL CD3의 순서로 정렬된다.

본 발명의 특히 바람직한 실시양태는 이중특이적 단일쇄 항체 분자가 하기 (a) 내지 (c)의 서열로 구성된 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 것인 전술된 바와 같은 특징을 가진 폴리펩티드에 관한 것이다:

(a) 서열번호 481, 485, 483, 533, 521, 509, 497, 545, 557, 569, 581, 593, 605, 617, 629, 641, 653, 665, 677, 689, 701, 713, 725, 737, 749, 761, 1282, 1296, 1310, 1324, 1338, 1352, 1366, 1380 및 1394 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열;

(b) 서열번호 482, 486, 484, 534, 522, 510, 498, 546, 558, 570, 582, 594, 606, 618, 630, 642, 654, 666, 678, 690, 702, 714, 726, 738, 750, 762, 1283, 1297, 1311, 1325, 1339, 1353, 1367, 1381 및 1395 중 어느 하나에 기재된 핵산 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열; 및

(c) 상기 (a) 또는 (b)의 아미노산 서열과 90% 이상, 더 바람직하게는 95% 이상, 가장 바람직하게는 96% 이상 동일한 아미노산 서열.

본 발명은 서열번호 481, 485, 483, 533, 521, 509, 497, 545, 557, 569, 581, 593, 605, 617, 629, 641, 653, 665, 677, 689, 701, 713, 725, 737, 749, 761, 1282, 1296, 1310, 1324, 1338, 1352, 1366, 1380 및 1394 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 이중특이적 단일쇄 항체 분자, 및 서열번호 481, 485, 483, 533, 521, 509, 497, 545, 557, 569, 581, 593, 605, 617, 629, 641, 653, 665, 677, 689, 701, 713, 725, 737, 749, 761, 1282, 1296, 1310, 1324, 1338, 1352, 1366, 1380 또는 1394의 아미노산 서열과 85% 이상, 바람직하게는 90% 이상, 더 바람직하게는 95% 이상, 가장 바람직하게는 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 이중특이적 단일쇄 항체 분자에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 서열번호 482, 486, 484, 534, 522, 510, 498, 546, 558, 570, 582, 594, 606, 618, 630, 642, 654, 666, 678, 690, 702, 714, 726, 738, 750, 762, 1283, 1297, 1311, 1325, 1339, 1353, 1367, 1381 및 1395 중 어느 하나에 기재된 상응하는 핵산 서열, 및 서열번호 482, 486, 484, 534, 522, 510, 498, 546, 558, 570, 582, 594, 606, 618, 630, 642, 654, 666, 678, 690, 702, 714, 726, 738, 750, 762, 1283, 1297, 1311, 1325, 1339, 1353, 1367, 1381 또는 1395에 기재된 핵산 서열과 85% 이상, 바람직하게는 90% 이상, 더 바람직하게는 95% 이상, 가장 바람직하게는 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상 동일한 핵산 서열에 관한 것이다. 서열 동일성은 전체 뉴클레오티드 또는 아미노산 서열에 대해 측정되는 것으로 이해되어야 한다. 서열 정렬의 경우, 예를 들어, GCG 소프트웨어 팩키지(Genetics Computer Group, 575 Science Drive, Madison, Wisconsin, USA 53711 (1991))에 포함된 프로그램 갭 또는 베스트피트를 이용할 수 있다(Needleman and Wunsch J. Mol. Biol. 48 (1970), 443-453; Smith and Waterman, Adv. Appl. Math 2 (1981), 482-489). 본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 뉴클레오티드 또는 아미노산 서열과 예를 들어, 85%(90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%) 동일한 뉴클레오티드 또는 아미노산 서열을 결정하고 확인하는 것은 당업자에게 관용적인 방법이다. 예를 들어, 크릭의 와블 가설에 따르면, 안티-코돈 상의 5' 염기는 다른 2개의 염기만큼 공간적으로 제한되어 있지 않으므로 비-표준 염기 페어링을 가질 수 있다. 즉, 코돈 삼중체에서 제3 위치는 이 제3 위치에서 상이한 2개의 삼중체가 동일한 아미노산 잔기를 코딩할 수 있도록 변경될 수 있다. 상기 가설은 당업자에게 잘 공지되어 있다(예를 들어, 웹사이트(http://en.wikipedia.org/wiki/Wobble_Hypothesis); 및 문헌(Crick, J Mol Biol 19 (1966): 548-55) 참조).

본 발명의 CD19xCD3 이중특이적 단일쇄 항체 구축물에서 바람직한 도메인 정렬은 하기 실시예에 기재되어 있다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 이중특이적 단일쇄 항체는 CD3 엡실론, 및 그의 제2 결합 도메인에 의해 인식되는 인간 및 비-침팬지 영장류 세포 표면 항원 CD19에 대한 종간 특이성을 나타낸다.

c- METxCD3

본 발명의 대안적으로 바람직한 실시양태에 따르면, 전술된 바와 같은 특징을 가진 이중특이적 단일쇄 항체 분자는 하기 (a) 내지 (x)의 서열로 구성된 군으로부터 선택된 서열을 제2 결합 도메인 내에 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3으로서 포함한다:

(a) 서열번호 821 내지 823의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 816 내지 818의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(b) 서열번호 836 내지 838의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 833 내지 835의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(c) 서열번호 845 내지 847의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 840 내지 842의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(d) 서열번호 863 내지 865의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 858 내지 860의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(e) 서열번호 881 내지 883의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 876 내지 878의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(f) 서열번호 899 내지 901의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 894 내지 896의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(g) 서열번호 1401 내지 1403의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1406 내지 1408의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(h) 서열번호 1415 내지 1417의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1420 내지 1422의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(i) 서열번호 1429 내지 1431의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1434 내지 1436의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(j) 서열번호 1443 내지 1445의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1448 내지 1450의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(k) 서열번호 1457 내지 1459의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1462 내지 1464의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(l) 서열번호 1471 내지 1473의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1476 내지 1478의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(m) 서열번호 1639 내지 1641의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1644 내지 1646의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(n) 서열번호 1625 내지 1627의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1630 내지 1632의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(o) 서열번호 1611 내지 1613의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1616 내지 1618의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(p) 서열번호 1597 내지 1599의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1602 내지 1604의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(q) 서열번호 1569 내지 1571의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1574 내지 1576의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(r) 서열번호 1555 내지 1557의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1560 내지 1562의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(s) 서열번호 1583 내지 1585의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1588 내지 1590의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(t) 서열번호 1541 내지 1543의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1546 내지 1548의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(u) 서열번호 1513 내지 1515의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1518 내지 1520의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(v) 서열번호 1527 내지 1529의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1532 내지 1534의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(w) 서열번호 1499 내지 1501의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1504 내지 1506의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3; 및

(x) 서열번호 1485 내지 1487의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1490 내지 1492의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3.

본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자 및 scFv의 제2 결합 도메인의 상응하는 VL 영역 및 VH 영역의 서열은 서열목록에 기재되어 있다.

본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자에서, 결합 도메인은 하기 실시예에 예시된 바와 같이 VL-VH-VH-VL, VL-VH-VL-VH, VH-VL-VH-VL 또는 VH-VL-VL-VH의 순서로 정렬된다. 바람직하게는, 결합 도메인은 VH c-MET-VL c-MET-VH CD3-VL CD3 또는 VL c-MET-VH c-MET-VH CD3-VL CD3의 순서로 정렬된다.

본 발명의 특히 바람직한 실시양태는 이중특이적 단일쇄 항체 분자가 하기 (a) 내지 (c)의 서열로 구성된 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 것인 전술된 바와 같은 특징을 가진 폴리펩티드에 관한 것이다:

(a) 서열번호 829, 853, 871, 889, 831, 855, 873, 891, 905, 1412, 1426, 1440, 1454, 1468 및 1482 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열;

(b) 서열번호 830, 854, 872, 890, 832, 856, 874, 892, 906, 1413, 1427, 1441, 1455, 1469 및 1483 중 어느 하나에 기재된 핵산 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열; 및

(c) 상기 (a) 또는 (b)의 아미노산 서열과 90% 이상, 더 바람직하게는 95% 이상, 가장 바람직하게는 96% 이상 동일한 아미노산 서열.

본 발명은 서열번호 829, 853, 871, 889, 831, 855, 873, 891, 905, 1412, 1426, 1440, 1454, 1468 및 1482 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 이중특이적 단일쇄 항체 분자, 및 서열번호 829, 853, 871, 889, 831, 855, 873, 891, 905, 1412, 1426, 1440, 1454, 1468 또는 1482의 아미노산 서열과 85% 이상, 바람직하게는 90% 이상, 더 바람직하게는 95% 이상, 가장 바람직하게는 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 이중특이적 단일쇄 항체 분자에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 서열번호 830, 854, 872, 890, 832, 856, 874, 892, 906, 1413, 1427, 1441, 1455, 1469 및 1483 중 어느 하나에 기재된 상응하는 핵산 서열, 및 서열번호 830, 854, 872, 890, 832, 856, 874, 892, 906, 1413, 1427, 1441, 1455, 1469 또는 1483에 기재된 핵산 서열과 85% 이상, 바람직하게는 90% 이상, 더 바람직하게는 95% 이상, 가장 바람직하게는 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상 동일한 핵산 서열에 관한 것이다. 서열 동일성은 전체 뉴클레오티드 또는 아미노산 서열에 대해 측정되는 것으로 이해되어야 한다. 서열 정렬의 경우, 예를 들어, GCG 소프트웨어 팩키지(Genetics Computer Group, 575 Science Drive, Madison, Wisconsin, USA 53711 (1991))에 포함된 프로그램 갭 또는 베스트피트를 이용할 수 있다(Needleman and Wunsch J. Mol. Biol. 48 (1970), 443-453; Smith and Waterman, Adv. Appl. Math 2 (1981), 482-489). 본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 뉴클레오티드 또는 아미노산 서열과 예를 들어, 85%(90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%) 동일한 뉴클레오티드 또는 아미노산 서열을 결정하고 확인하는 것은 당업자에게 관용적인 방법이다. 예를 들어, 크릭의 와블 가설에 따르면, 안티-코돈 상의 5' 염기는 다른 2개의 염기만큼 공간적으로 제한되어 있지 않으므로 비-표준 염기 페어링을 가질 수 있다. 즉, 코돈 삼중체에서 제3 위치는 이 제3 위치에서 상이한 2개의 삼중체가 동일한 아미노산 잔기를 코딩할 수 있도록 변경될 수 있다. 상기 가설은 당업자에게 잘 공지되어 있다(예를 들어, 웹사이트(http://en.wikipedia.org/wiki/Wobble_Hypothesis); 및 문헌(Crick, J Mol Biol 19 (1966): 548-55) 참조).

본 발명의 c-METxCD3 이중특이적 단일쇄 항체 구축물에서 바람직한 도메인 정렬은 하기 실시예에 기재되어 있다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 이중특이적 단일쇄 항체는 CD3 엡실론, 및 그의 제2 결합 도메인에 의해 인식되는 인간 및 비-침팬지 영장류 세포 표면 항원 c-MET에 대한 종간 특이성을 나타낸다.

엔도시알린xCD3

본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면, 전술된 바와 같은 특징을 가진 이중특이적 단일쇄 항체 분자는 서열번호 910 내지 912의 CDR-H1-3 및 서열번호 907 내지 909의 CDR-H1-3으로 구성된 군으로부터 선택된 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 제2 결합 도메인 내에 포함한다.

당업자는 제2 결합 도메인에 대한 중쇄 및 경쇄의 상기 CDR 서열로부터 출발하여 어떠한 추가적 발명적 노력 없이 본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자를 생성할 수 있다. 특히, CDR 서열은 VL 쇄 및 VH 쇄의 골격 내에 위치할 수 있고 scFv의 형태로 정렬된다.

본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면, 전술된 바와 같은 특징을 가진 이중특이적 단일쇄 항체 분자는 하기 (a) 내지 (f)의 서열로 구성된 군으로부터 선택된 서열을 제2 결합 도메인 내에 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3으로서 포함한다:

(a) 서열번호 1653 내지 1655의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1658 내지 1660의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(b) 서열번호 1667 내지 1669의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1672 내지 1674의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(c) 서열번호 1681 내지 1683의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1686 내지 1688의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(d) 서열번호 1695 내지 1697의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1700 내지 1702의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(e) 서열번호 1709 내지 1711의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1714 내지 1716의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3; 및

(f) 서열번호 1723 내지 1725의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1728 내지 1730의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3.

본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자에서, 결합 도메인은 하기 실시예에 예시된 바와 같이 VL-VH-VH-VL, VL-VH-VL-VH, VH-VL-VH-VL 또는 VH-VL-VL-VH의 순서로 정렬된다. 바람직하게는, 결합 도메인은 VH 엔도시알린-VL 엔도시알린-VH CD3-VL CD3 또는 VL 엔도시알린-VH 엔도시알린-VH CD3-VL CD3의 순서로 정렬된다.

본 발명의 특히 바람직한 실시양태는 이중특이적 단일쇄 항체 분자가 인간 및 비-침팬지 영장류 CD3 엡실론에 결합할 수 있는, 전술된 바와 같은 특징을 가진 제1 결합 도메인; 및 엔도시알린에 결합할 수 있고 서열번호 910 내지 912의 CDR-H1, 2 및 3 및 서열번호 907 내지 909의 CDR-H1, 2 및 3, 또는 상기 정의된 CDR의 아미노산 서열 각각과 50%, 60%, 70%, 75%, 80%, 85% 또는 90% 이상, 더 바람직하게는 95% 이상, 가장 바람직하게는 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상 동일한 CDR 아미노산 서열을 포함하는 제2 결합 도메인을 포함한다. 서열 동일성은 CDR-H 또는 CDR-L 아미노산 서열 전체에 걸쳐 측정됨을 이해해야 한다.

본 발명의 특히 바람직한 실시양태는 이중특이적 단일쇄 항체 분자가 하기 (a) 내지 (c)의 서열로 구성된 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 전술한 바와 같은 특징을 갖는 폴리펩티드에 한 것이다:

(a) 서열번호 1664, 1678, 1692, 1706, 1720 및 1734 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열;

(b) 서열번호 1665, 1679, 1693, 1707, 1721 및 1735 중 어느 하나에 기재된 핵산 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열; 및

(c) 상기 (a) 또는 (b)의 아미노산 서열과 90% 이상, 더 바람직하게는 95% 이상, 가장 바람직하게는 96% 이상 동일한 아미노산 서열.

본 발명은 서열번호 1664, 1678, 1692, 1706, 1720 및 1734 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 이중특이적 단일쇄 항체 분자, 및 서열번호 1664, 1678, 1692, 1706, 1720 또는 1734의 아미노산 서열과 85% 이상, 바람직하게는 90% 이상, 더 바람직하게는 95% 이상, 가장 바람직하게는 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 이중특이적 단일쇄 항체 분자에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 서열번호 1665, 1679, 1693, 1707, 1721 및 1735 중 어느 하나에 기재된 상응하는 핵산 서열, 및 서열번호 1665, 1679, 1693, 1707, 1721 또는 1735에 기재된 핵산 서열과 85% 이상, 바람직하게는 90% 이상, 더 바람직하게는 95% 이상, 가장 바람직하게는 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상 동일한 핵산 서열에 관한 것이다.

달리 명시하지 않은 한, 서열 동일성은 전체 뉴클레오티드 또는 아미노산 서열에 대해 측정되는 것으로 이해되어야 한다. 서열 정렬의 경우, 예를 들어, GCG 소프트웨어 팩키지(Genetics Computer Group, 575 Science Drive, Madison, Wisconsin, USA 53711 (1991))에 포함된 프로그램 갭 또는 베스트피트를 이용할 수 있다(Needleman and Wunsch J. Mol. Biol. 48 (1970), 443-453; Smith and Waterman, Adv. Appl. Math 2 (1981), 482-489). 본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 뉴클레오티드 또는 아미노산 서열과 예를 들어, 50%(60%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%) 동일한 뉴클레오티드 또는 아미노산 서열을 결정하고 확인하는 것은 당업자에게 관용적인 방법이다. 예를 들어, 크릭의 와블 가설에 따르면, 안티-코돈 상의 5' 염기는 다른 2개의 염기만큼 공간적으로 제한되어 있지 않으므로 비-표준 염기 페어링을 가질 수 있다. 즉, 코돈 삼중체에서 제3 위치는 이 제3 위치에서 상이한 2개의 삼중체가 동일한 아미노산 잔기를 코딩할 수 있도록 변경될 수 있다. 상기 가설은 당업자에게 잘 공지되어 있다(예를 들어, 웹사이트(http://en.wikipedia.org/wiki/Wobble_Hypothesis); 및 문헌(Crick, J Mol Biol 19 (1966): 548-55) 참조).

본 발명의 엔도시알린xCD3 이중특이적 단일쇄 항체 구축물에서 바람직한 도메인 정렬은 하기 실시예에 기재되어 있다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 이중특이적 단일쇄 항체는 CD3 엡실론, 및 그의 제2 결합 도메인에 의해 인식되는 인간 및 비-침팬지 영장류 세포 표면 항원 엔도시알린에 대한 종간 특이성을 나타낸다.

EpCAMxCD3

본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면, 전술된 바와 같은 특징을 가진 이중특이적 단일쇄 항체 분자는 하기 (a) 내지 (p)의 서열로 구성된 군으로부터 선택된 서열을 제2 결합 도메인 내에 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3으로서 포함한다:

(a) 서열번호 940 내지 942의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 935 내지 937의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(b) 서열번호 956 내지 958의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 951 내지 953의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(c) 서열번호 968 내지 970의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 963 내지 965의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(d) 서열번호 980 내지 982의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 975 내지 977의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(e) 서열번호 992 내지 994의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 987 내지 989의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(f) 서열번호 1004 내지 1006의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 999 내지 1001의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(g) 서열번호 1028 내지 1030의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1023 내지 1025의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(h) 서열번호 1040 내지 1042의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1035 내지 1037의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(i) 서열번호 1052 내지 1054의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1047 내지 1049의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(j) 서열번호 1074 내지 1076의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1069 내지 1071의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(k) 서열번호 1086 내지 1088의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1081 내지 1083의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(l) 서열번호 1098 내지 1100의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1093 내지 1095의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(m) 서열번호 1110 내지 1112의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1105 내지 1107의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(n) 서열번호 1122 내지 1124의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1117 내지 1119의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(o) 서열번호 1016 내지 1018의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1011 내지 1013의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3; 및

(p) 서열번호 1765 내지 1767의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1770 내지 1772의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3.

본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자 및 scFv의 제2 결합 도메인의 상응하는 VL 영역 및 VH 영역의 서열은 서열목록에 기재되어 있다.

본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자에서, 결합 도메인은 하기 실시예에 예시된 바와 같이 VL-VH-VH-VL, VL-VH-VL-VH, VH-VL-VH-VL 또는 VH-VL-VL-VH의 순서로 정렬된다. 바람직하게는, 결합 도메인은 VH EpCAM-VL EpCAM-VH CD3-VL CD3 또는 VL EpCAM-VH EpCAM-VH CD3-VL CD3의 순서로 정렬된다. 더 바람직하게는, 결합 도메인은 VL EpCAM-VH EpCAM-VH CD3-VL CD3의 순서로 정렬된다.

본 발명의 특히 바람직한 실시양태는 이중특이적 단일쇄 항체 분자가 하기 (a) 내지 (c)의 서열로 구성된 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 것인 전술된 바와 같은 특징을 가진 폴리펩티드에 관한 것이다:

(a) 서열번호 944, 948, 946, 960, 972, 984, 996, 1008, 1032, 1044, 1056, 1078, 1090, 1102, 1114, 1126, 1020 및 1776 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열;

(b) 서열번호 945, 949, 947, 961, 973, 985, 979, 1009, 1033, 1045, 1057, 1079, 1091, 1103, 1115, 1127, 1021 및 1777 중 어느 하나에 기재된 핵산 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열; 및

(c) 상기 (a) 또는 (b)의 아미노산 서열과 90% 이상, 더 바람직하게는 95% 이상, 가장 바람직하게는 96% 이상 동일한 아미노산 서열.

본 발명은 서열번호 944, 948, 946, 960, 972, 984, 996, 1008, 1032, 1044, 1056, 1078, 1090, 1102, 1114, 1126, 1020 및 1776 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 이중특이적 단일쇄 항체 분자, 및 서열번호 944, 948, 946, 960, 972, 984, 996, 1008, 1032, 1044, 1056, 1078, 1090, 1102, 1114, 1126, 1020 또는 1776의 아미노산 서열과 85% 이상, 바람직하게는 90% 이상, 더 바람직하게는 95% 이상, 가장 바람직하게는 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 이중특이적 단일쇄 항체 분자에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 서열번호 945, 949, 947, 961, 973, 985, 979, 1009, 1033, 1045, 1057, 1079, 1091, 1103, 1115, 1127, 1021 및 1777 중 어느 하나에 기재된 상응하는 핵산 서열, 및 서열번호 945, 949, 947, 961, 973, 985, 979, 1009, 1033, 1045, 1057, 1079, 1091, 1103, 1115, 1127, 1021 또는 1777에 기재된 핵산 서열과 85% 이상, 바람직하게는 90% 이상, 더 바람직하게는 95% 이상, 가장 바람직하게는 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상 동일한 핵산 서열에 관한 것이다. 서열 동일성은 전체 뉴클레오티드 또는 아미노산 서열에 대해 측정되는 것으로 이해되어야 한다. 서열 정렬의 경우, 예를 들어, GCG 소프트웨어 팩키지(Genetics Computer Group, 575 Science Drive, Madison, Wisconsin, USA 53711 (1991))에 포함된 프로그램 갭 또는 베스트피트를 이용할 수 있다(Needleman and Wunsch J. Mol. Biol. 48 (1970), 443-453; Smith and Waterman, Adv. Appl. Math 2 (1981), 482-489). 본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 뉴클레오티드 또는 아미노산 서열과 예를 들어, 85%(90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%) 동일한 뉴클레오티드 또는 아미노산 서열을 결정하고 확인하는 것은 당업자에게 관용적인 방법이다. 예를 들어, 크릭의 와블 가설에 따르면, 안티-코돈 상의 5' 염기는 다른 2개의 염기만큼 공간적으로 제한되어 있지 않으므로 비-표준 염기 페어링을 가질 수 있다. 즉, 코돈 삼중체에서 제3 위치는 이 제3 위치에서 상이한 2개의 삼중체가 동일한 아미노산 잔기를 코딩할 수 있도록 변경될 수 있다. 상기 가설은 당업자에게 잘 공지되어 있다(예를 들어, 웹사이트(http://en.wikipedia.org/wiki/Wobble_Hypothesis); 및 문헌(Crick, J Mol Biol 19 (1966): 548-55) 참조).

본 발명의 EpCAMxCD33 이중특이적 단일쇄 항체 구축물에서 바람직한 도메인 정렬은 하기 실시예에 기재되어 있다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 이중특이적 단일쇄 항체는 CD3 엡실론, 및 그의 제2 결합 도메인에 의해 인식되는 인간 및 비-침팬지 영장류 세포 표면 항원 EpCAM에 대한 종간 특이성을 나타낸다.

FAPa xCD3

본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면, 전술된 바와 같은 특징을 가진 이중특이적 단일쇄 항체 분자는 서열번호 1137 내지 1139의 CDR-H1 내지 3 및 서열번호 1132 내지 1134의 CDR-H1 내지 3으로 구성된 군으로부터 선택된 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 제2 결합 도메인 내에 포함한다.

본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자 및 scFv의 제2 결합 도메인의 상응하는 VL 영역 및 VH 영역의 서열은 서열목록에 기재되어 있다.

본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면, 전술된 바와 같은 특징을 가진 이중특이적 단일쇄 항체 분자는 하기 (a) 내지 (p)의 서열로 구성된 군으로부터 선택된 서열을 제2 결합 도메인 내에 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3으로서 포함한다:

(a) 서열번호 1137 내지 1139의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1132 내지 1134의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(b) 서열번호 1849 내지 1851의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1854 내지 1856의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(c) 서열번호 1835 내지 1837의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1840 내지 1842의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

vd) 서열번호 1779 내지 1781의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1784 내지 1786의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(e) 서열번호 1793 내지 1795의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1798 내지 1800의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

*(f) 서열번호 1863 내지 1865의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1868 내지 1870의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(g) 서열번호 1807 내지 1809의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1812 내지 1814의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(h) 서열번호 1821 내지 1823의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1826 내지 1828의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(i) 서열번호 1891 내지 1893의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1896 내지 1898의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(j) 서열번호 1877 내지 1879의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1882 내지 1884의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(k) 서열번호 1961 내지 1963의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1966 내지 1968의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(l) 서열번호 1947 내지 1949의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1952 내지 1954의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(m) 서열번호 1975 내지 1977의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1980 내지 1982의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(n) 서열번호 1933 내지 1935의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1938 내지 1940의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(o) 서열번호 1919 내지 1921의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1924 내지 1926의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3; 및

(p) 서열번호 1905 내지 1907의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1910 내지 1912의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3.

본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자에서, 결합 도메인은 하기 실시예에 예시된 바와 같이 VL-VH-VH-VL, VL-VH-VL-VH, VH-VL-VH-VL 또는 VH-VL-VL-VH의 순서로 정렬된다. 바람직하게는, 결합 도메인은 VH FAPα-VL FAPα-VH CD3-VL CD3 또는 VL FAPα-VH FAPα-VH CD3-VL CD3의 순서로 정렬된다. 더 바람직하게는, 결합 도메인은 VL FAPα-VH FAPα CD3-VL CD3의 순서로 정렬된다.

본 발명의 특히 바람직한 실시양태는 이중특이적 단일쇄 항체 분자가 하기 (a) 내지 (c)의 서열로 구성된 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 것인 전술된 바와 같은 특징을 가진 폴리펩티드에 관한 것이다:

(a) 서열번호 1143, 1147, 1145, 1860, 1846, 1790, 1804, 1874, 1818 및 1832 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열;

(b) 서열번호 1144, 1148, 1146, 1861, 1847, 1791, 1805, 1875, 1818 및 1833 중 어느 하나에 기재된 핵산 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열; 및

(c) 상기 (a) 또는 (b)의 아미노산 서열과 90% 이상, 더 바람직하게는 95% 이상, 가장 바람직하게는 96% 이상 동일한 아미노산 서열.

본 발명은 서열번호 1143, 1147, 1145, 1860, 1846, 1790, 1804, 1874, 1818 및 1832 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 이중특이적 단일쇄 항체 분자, 및 서열번호 1143, 1147, 1145, 1860, 1846, 1790, 1804, 1874, 1818, 또는 1832의 아미노산 서열과 85% 이상, 바람직하게는 90% 이상, 더 바람직하게는 95% 이상, 가장 바람직하게는 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 이중특이적 단일쇄 항체 분자에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 서열번호 1144, 1148, 1146, 1861, 1847, 1791, 1805, 1875, 1818 및 1833 중 어느 하나에 기재된 상응하는 핵산 서열, 및 서열번호 1144, 1148, 1146, 1861, 1847, 1791, 1805, 1875, 1818 또는 1833에 기재된 핵산 서열과 85% 이상, 바람직하게는 90% 이상, 더 바람직하게는 95% 이상, 가장 바람직하게는 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상 동일한 핵산 서열에 관한 것이다. 서열 동일성은 전체 뉴클레오티드 또는 아미노산 서열에 대해 측정되는 것으로 이해되어야 한다. 서열 정렬의 경우, 예를 들어, GCG 소프트웨어 팩키지(Genetics Computer Group, 575 Science Drive, Madison, Wisconsin, USA 53711 (1991))에 포함된 프로그램 갭 또는 베스트피트를 이용할 수 있다(Needleman and Wunsch J. Mol. Biol. 48 (1970), 443-453; Smith and Waterman, Adv. Appl. Math 2 (1981), 482-489). 본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 뉴클레오티드 또는 아미노산 서열과 예를 들어, 85%(90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%) 동일한 뉴클레오티드 또는 아미노산 서열을 결정하고 확인하는 것은 당업자에게 관용적인 방법이다. 예를 들어, 크릭의 와블 가설에 따르면, 안티-코돈 상의 5' 염기는 다른 2개의 염기만큼 공간적으로 제한되어 있지 않으므로 비-표준 염기 페어링을 가질 수 있다. 즉, 코돈 삼중체에서 제3 위치는 이 제3 위치에서 상이한 2개의 삼중체가 동일한 아미노산 잔기를 코딩할 수 있도록 변경될 수 있다. 상기 가설은 당업자에게 잘 공지되어 있다(예를 들어, 웹사이트(http://en.wikipedia.org/wiki/Wobble_Hypothesis); 및 문헌(Crick, J Mol Biol 19 (1966): 548-55) 참조).

본 발명의 FAPαxCD33 이중특이적 단일쇄 항체 구축물에서 바람직한 도메인 정렬은 하기 실시예에 기재되어 있다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 이중특이적 단일쇄 항체는 CD3 엡실론, 및 그의 제2 결합 도메인에 의해 인식되는 인간 및 비-침팬지 영장류 세포 표면 항원 FAPα에 대한 종간 특이성을 나타낸다.

IGF -1 RxCD3

본 발명의 바람직한 실시양태에 따르면, 전술된 바와 같은 특징을 가진 이중특이적 단일쇄 항체 분자는 하기 (a) 내지 (o)의 서열로 구성된 군으로부터 선택된 서열을 제2 결합 도메인 내에 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3으로서 포함한다:

(a) 서열번호 2016 내지 2018의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 2021 내지 2023의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(b) 서열번호 2030 내지 2032의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 2035 내지 2037의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(c) 서열번호 2044 내지 2046의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 2049 내지 2051의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(d) 서열번호 2058 내지 2060의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 2063 내지 2065의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(e) 서열번호 2072 내지 2074의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 2077 내지 2079의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(f) 서열번호 2086 내지 2088의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 2091 내지 2093의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(g) 서열번호 2100 내지 2102의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 2105 내지 2107의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(h) 서열번호 2114 내지 2116의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 2119 내지 2121의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(i) 서열번호 2128 내지 2130의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 2133 내지 2135의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(j) 서열번호 2142 내지 2144의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 2147 내지 2149의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(k) 서열번호 2156 내지 2158의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 2161 내지 2163의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(l) 서열번호 2170 내지 2172의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 2175 내지 2177의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(m) 서열번호 2184 내지 2186의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 2189 내지 2191의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;

(n) 서열번호 2198 내지 2200의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 2203 내지 2205의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3; 및

(o) 서열번호 2212 내지 2214의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 2217 내지 2219의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3.

본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자 및 scFv의 제2 결합 도메인의 상응하는 VL 영역 및 VH 영역의 서열은 서열목록에 기재되어 있다.

본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자에서, 결합 도메인은 하기 실시예에 예시된 바와 같이 VL-VH-VH-VL, VL-VH-VL-VH, VH-VL-VH-VL 또는 VH-VL-VL-VH의 순서로 정렬된다. 바람직하게는, 결합 도메인은 VH IGF-1R-VL IGF-1R-VH CD3-VL CD3 또는 VL IGF-1R-VH IGF-1R-VH CD3-VL CD3의 순서로 정렬된다.

본 발명의 특히 바람직한 실시양태는 이중특이적 단일쇄 항체 분자가 하기 (a) 내지 (c)의 서열로 구성된 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 것인 전술된 바와 같은 특징을 가진 폴리펩티드에 관한 것이다:

(a) 서열번호 2027, 2041, 2055, 2069, 2083, 2097, 2111, 2125, 2139, 2153, 2167, 2181, 2195, 2209 및 2223 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열;

(b) 서열번호 2028, 2042, 2056, 2070, 2084, 2098, 2112, 2126, 2140, 2154, 2168, 2182, 2196, 2210 및 2224 중 어느 하나에 기재된 핵산 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열; 및

(c) 상기 (a) 또는 (b)의 아미노산 서열과 90% 이상, 더 바람직하게는 95% 이상, 가장 바람직하게는 96% 이상 동일한 아미노산 서열.

본 발명은 서열번호 2027, 2041, 2055, 2069, 2083, 2097, 2111, 2125, 2139, 2153, 2167, 2181, 2195, 2209 및 2223 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열을 포함하는 이중특이적 단일쇄 항체 분자, 및 서열번호 2027, 2041, 2055, 2069, 2083, 2097, 2111, 2125, 2139, 2153, 2167, 2181, 2195, 2209 또는 2223의 아미노산 서열과 85% 이상, 바람직하게는 90% 이상, 더 바람직하게는 95% 이상, 가장 바람직하게는 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상 동일한 아미노산 서열을 포함하는 이중특이적 단일쇄 항체 분자에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 서열번호 2028, 2042, 2056, 2070, 2084, 2098, 2112, 2126, 2140, 2154, 2168, 2182, 2196, 2210 및 2224 중 어느 하나에 기재된 상응하는 핵산 서열, 및 서열번호 2028, 2042, 2056, 2070, 2084, 2098, 2112, 2126, 2140, 2154, 2168, 2182, 2196, 2210 또는 2224에 기재된 핵산 서열과 85% 이상, 바람직하게는 90% 이상, 더 바람직하게는 95% 이상, 가장 바람직하게는 96%, 97%, 98% 또는 99% 이상 동일한 핵산 서열에 관한 것이다. 서열 동일성은 전체 뉴클레오티드 또는 아미노산 서열에 대해 측정되는 것으로 이해되어야 한다. 서열 정렬의 경우, 예를 들어, GCG 소프트웨어 팩키지(Genetics Computer Group, 575 Science Drive, Madison, Wisconsin, USA 53711 (1991))에 포함된 프로그램 갭 또는 베스트피트를 이용할 수 있다(Needleman and Wunsch J. Mol. Biol. 48 (1970), 443-453; Smith and Waterman, Adv. Appl. Math 2 (1981), 482-489). 본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 뉴클레오티드 또는 아미노산 서열과 예를 들어, 85%(90%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%) 동일한 뉴클레오티드 또는 아미노산 서열을 결정하고 확인하는 것은 당업자에게 관용적인 방법이다. 예를 들어, 크릭의 와블 가설에 따르면, 안티-코돈 상의 5' 염기는 다른 2개의 염기만큼 공간적으로 제한되어 있지 않으므로 비-표준 염기 페어링을 가질 수 있다. 즉, 코돈 삼중체에서 제3 위치는 이 제3 위치에서 상이한 2개의 삼중체가 동일한 아미노산 잔기를 코딩할 수 있도록 변경될 수 있다. 상기 가설은 당업자에게 잘 공지되어 있다(예를 들어, 웹사이트(http://en.wikipedia.org/wiki/Wobble_Hypothesis); 및 문헌(Crick, J Mol Biol 19 (1966): 548-55) 참조).

본 발명의 IGF-1RxCD33 이중특이적 단일쇄 항체 구축물에서 바람직한 도메인 정렬은 하기 실시예에 기재되어 있다.

본 발명의 바람직한 실시양태에서, 이중특이적 단일쇄 항체는 CD3 엡실론, 및 그의 제2 결합 도메인에 의해 인식되는 인간 및 비-침팬지 영장류 세포 표면 항원 IGF-1R에 대한 종간 특이성을 나타낸다.

대안적 실시양태에서, 본 발명은 전술된 본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체를 코딩하는 핵산 서열을 제공한다.

또한, 본 발명은 본 발명의 핵산 분자를 포함하는 벡터에 관한 것이다.

많은 적절한 벡터들이 분자생물학 분야의 당업자에게 공지되어 있고, 이 벡터의 선택은 원하는 기능에 달려 있고, 상기 벡터는 플라스미드, 코스미드, 바이러스, 박테리오파지, 및 유전공학 분야에서 보편적으로 사용되는 다른 벡터를 포함한다. 당업자에게 잘 공지된 방법을 이용하여 다양한 플라스미드 및 벡터를 구축할 수 있다(예를 들어, 상기 문헌(Sambrook et al.) 및 문헌(Ausubel, Current Protocols in Molecular Biology, Green Publishing Associates and Wiley Interscience, N.Y. (1989), (1994))에 기재된 기법 참조). 대안적으로, 본 발명의 폴리뉴클레오티드 및 벡터는 표적 세포로의 전달을 위해 리포좀으로 재구성될 수 있다. 아래에 더 상세히 논의되어 있는 바와 같이, 클로닝 벡터를 사용하여 개개의 DNA 서열을 단리하였다. 관련 서열들은 특정 폴리펩티드의 발현이 필요한 발현 벡터 내로 전달될 수 있다. 전형적인 클로닝 벡터는 pBluescript SK, pGEM, pUC9, pBR322 및 pGBT9를 포함한다. 전형적인 발현 벡터는 pTRE, pCAL-n-EK, pESP-1 및 pOP13CAT를 포함한다.

바람직하게는, 상기 벡터는 본원에 정의된 핵산 서열에 작동가능하게 연결된 조절 서열인 핵산 서열을 포함한다.

용어 "조절 서열"은 이 조절 서열이 라이게이션되는 코딩 서열의 발현을 수행하는 데 필요한 DNA 서열을 지칭한다. 이러한 조절 서열의 성질은 숙주 유기체에 따라 상이하다. 원핵세포에서, 조절 서열은 일반적으로 프로모터, 리보좀 결합 부위 및 종결서열(terminator)을 포함한다. 진핵세포에서, 조절 서열은 일반적으로 프로모터, 종결서열 및 몇몇 경우 인핸서(enhancer), 트랜스활성화제(transactivation) 또는 전사 인자를 포함한다. 용어 "조절 서열"은 최소한 발현에 필요한 모든 성분을 포함하고 추가 유리한 성분들을 포함할 수도 있다.

용어 "작동가능하게 연결된"은 상기 성분들이 그들의 의도된 방식으로 기능할 수 있게 하는 관계로 존재하는 배치를 의미한다. 코딩 서열에 "작동가능하게 연결된" 조절 서열은 코딩 서열의 발현이 조절 서열에 적합한 조건 하에 달성되는 방식으로 라이게이션되어 있다. 조절 서열이 프로모터인 경우, 바람직하게는 이중 가닥 핵산이 사용된다는 것은 당업자에게 자명하다.

따라서, 상기 벡터는 바람직하게는 발현 벡터이다. "발현 벡터"는 선택된 숙주를 형질전환시키고 선택된 숙주에서 코딩 서열의 발현을 제공하는 데 사용될 수 있는 구축물이다. 발현 벡터는 예를 들어, 클로닝 벡터, 이원 벡터 또는 통합 벡터일 수 있다. 발현은 바람직하게는 번역가능한 mRNA로의 핵산 분자의 전사를 포함한다. 원핵세포 및/또는 진핵세포에서 발현을 보장하는 조절 요소는 당업자에게 잘 공지되어 있다. 진핵세포의 경우, 진핵세포는 통상적으로 전사의 개시를 보장하는 프로모터, 및 경우에 따라 전사의 종결 및 전사체의 안정화를 보장하는 폴리-A 신호를 포함한다. 원핵 숙주 세포에서 발현을 허용하는 가능한 조절 요소는 예를 들어, 에스케리키아 콜라이(Escherichia coli)의 경우 PL, lac, trp 또는 tac 프로모터를 포함하고, 진핵 숙주 세포에서 발현을 허용하는 조절 요소의 예는 효모의 경우 AOX1 또는 GAL1 프로모터이고, 포유동물 및 다른 동물 세포의 경우 CMV-프로모터, SV40-프로모터, RSV-프로모터(라우스 육종 바이러스), CMV-인핸서, SV40-인핸서 또는 글로빈 인트론이다.

전사의 개시를 책임지는 요소들 이외에, 이러한 조절 요소는 폴리뉴클레오티드의 다운스트림에 전사 종결 신호, 예컨대, SV40-폴리-A 부위 또는 tk-폴리-A 부위를 추가로 포함할 수 있다. 더욱이, 사용된 발현 시스템에 따라, 폴리펩티드를 세포 구획으로 향하게 할 수 있거나 폴리펩티드를 배지로 분비시킬 수 있는 리더 서열이 언급된 핵산 서열의 코딩 서열에 부가될 수 있고 당분야에 잘 공지되어 있다(하기 실시예도 참조). 리더 서열은 번역, 개시 및 종결 서열, 및 바람직하게는 번역된 단백질 또는 이의 일부를 원형질막주위 공간 또는 세포외 배지 내로 분비시킬 수 있는 리더 서열에 적합한 상(phase)으로 조립된다. 경우에 따라, 이종 서열은 원하는 특성, 예를 들어, 발현된 재조합 생성물의 안정화 또는 단순화된 정제를 부여하는 N-말단 식별 펩티드를 포함하는 융합 단백질을 코딩할 수 있다(상기 참조). 이 내용에서, 적절한 발현 벡터, 예컨대, 오카야마-베르그(Okayama-Berg) cDNA 발현 벡터 pcDV1(파마샤(Pharmacia)), pCDM8, pRc/CMV, pcDNA1, pcDNA3(인-비트로겐(In-vitrogene)), pEF-DHFR, pEF-ADA 또는 pEF-neo(Mack et al. PNAS (1995) 92, 7021-7025 and Raum et al. Cancer Immunol Immunother (2001) 50(3), 141-150) 또는 pSPORT1(깁코 비알엘(GIBCO BRL))이 당분야에 공지되어 있다.

바람직하게는, 발현 조절 서열은 진핵 숙주 세포를 형질전환시킬 수 있는 벡터에서 진핵 프로모터 시스템일 것이지만, 원핵 숙주의 조절 서열도 사용될 수 있다. 일단 벡터가 적절한 숙주 내로 도입되면, 상기 숙주를 뉴클레오티드 서열의 고도 발현에 적합한 조건 하에 유지시키고, 원하는 경우, 본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자를 회수하여 정제할 수 있다(예를 들어, 하기 실시예 참조).

세포 주기 상호작용 단백질을 발현시키는 데 사용될 수 있는 대체 발현 시스템은 곤충 시스템이다. 이러한 곤충 시스템에서, 오토그라파 칼리포르니카(Autographa californica) 핵 다면체형성 바이러스(AcNPV)는 스포도프테라 프루기페르다(Spodoptera frugiperda) 세포 또는 트라이코플루시아(Trichoplusia) 유충에서 외래 유전자를 발현시키기 위한 벡터로서 사용된다. 언급된 핵산 분자의 코딩 서열은 바이러스의 비필수 영역, 예컨대, 폴리헤드린(polyhedrin)) 유전자 내로 클로닝되어 폴리헤드린 프로모터의 조절 하에 배치될 수 있다. 상기 코딩 서열의 성공적인 삽입은 폴리헤드린 유전자를 불활성 상태로 만들 것이고 코트 단백질 코트를 결여한 재조합 바이러스를 생성할 것이다. 그 다음, 재조합 바이러스를 사용하여 본 발명의 단백질이 발현될 스포도프테라 프루기페르다 세포 또는 트리코플루시아 유충을 감염시킨다(Smith, J. Virol. 46 (1983), 584; Engelhard, Proc. Nat. Acad. Sci. USA 91 (1994), 3224-3227).

추가 조절 요소는 전사 인핸서 및 번역 인핸서를 포함할 수 있다. 유리하게는, 본 발명의 상기 벡터는 선별 및/또는 스코어링(scorable) 마커를 포함한다.

형질전환된 세포 및, 예를 들어, 식물 조직 및 식물의 선별에 유용한 선별 마커 유전자는 당업자에게 잘 공지되어 있고, 예를 들어, 메토트렉세이트에 대한 내성을 부여하는 dhfr(Reiss, Plant Physiol. (Life Sci. Adv.) 13 (1994), 143-149); 아미노글리코시드 네오마이신, 가나마이신 및 파로마이신에 대한 내성을 부여하는 npt(Herrera-Estrella, EMBO J. 2 (1983), 987-995) 및 하이그로마이신에 대한 내성을 부여하는 hygro(Marsh, Gene 32 (1984), 481-485)에 대한 선별 기준으로서, 예를 들어, 항대사물질 내성을 포함한다. 추가 선별 유전자, 즉 세포가 트립토판 대신에 인돌을 사용할 수 있게 하는 trpB; 세포가 히스티딘 대신에 히스티놀을 사용할 수 있게 하는 hisD(Hartman, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85 (1988), 8047); 세포가 만노스를 사용할 수 있게 하는 만노스-6-포스페이트 이소머레이즈(국제특허출원 공개 제WO 94/20627호); 오르니틴 데카르복실레이즈 억제제에 대한 내성을 부여하는 ODC(오르니틴 데카르복실레이즈); 2-(다이프루오로메틸)-DL-오르니틴; DFMO(McConlogue, 1987, In: Current Communications in Molecular Biology, Cold Spring Harbor Laboratory ed.); 또는 블라스티시딘 S에 대한 내성을 부여하는 아스퍼길러스 테레우스(Aspergillus terreus)로부터 유래된 데아미네이즈(Tamura, Biosci. Biotechnol. Biochem. 59 (1995), 2336-2338)가 공지되어 있다.

유용한 스코어링 마커도 당업자에게 공지되어 있고 상업적으로 입수가능하다. 유리하게는, 상기 마커는 루시퍼레이즈(Giacomin, Pl. Sci. 116 (1996), 59-72; Scikantha, J. Bact. 178 (1996), 121), 녹색 형광 단백질(Gerdes, FEBS Lett. 389 (1996), 44-47) 또는 β-글루쿠로니데이즈(Jefferson, EMBO J. 6 (1987), 3901-3907)를 코딩하는 유전자이다. 이 실시양태는 언급된 벡터를 함유하는 세포, 조직 및 유기체의 간편하고 빠른 스크리닝에 특히 유용하다.

전술된 바와 같이, 언급된 핵산 분자를 단독으로 또는 벡터의 일부로서 사용하여 예를 들어, 정제 및 유전자 요법을 위해 사용될 본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자를 세포에서 발현시킬 수 있다. 본 발명의 상기 이중특이적 단일쇄 항체 분자 중 어느 하나를 코딩하는 DNA 서열을 함유하는 핵산 분자 또는 벡터를 세포에 도입하면 상기 세포가 원하는 폴리펩티드를 생성한다. 생체외 또는 생체내 기법에 의한 세포 내로의 치료 유전자의 도입을 기초로 한 유전자 요법은 유전자 전달의 가장 중요한 응용 중 하나이다. 시험관내 또는 생체내 유전자 요법에 적합한 벡터, 방법 또는 유전자-전달 시스템은 문헌에 기재되어 있고 당업자에게 공지되어 있다(예를 들어, 문헌(Giordano, Nature Medicine 2 (1996), 534-539; Schaper, Circ. Res. 79 (1996), 911-919; Anderson, Science 256 (1992), 808-813; Verma, Nature 389 (1994), 239; Isner, Lancet 348 (1996), 370-374; Muhlhauser, Circ. Res. 77 (1995), 1077-1086; Onodera, Blood 91 (1998), 30-36; Verma, Gene Ther. 5 (1998), 692-699; Nabel, Ann. N.Y. Acad. Sci. 811 (1997), 289-292; Verzeletti, Hum. Gene Ther. 9 (1998), 2243-51; Wang, Nature Medicine 2 (1996), 714-716); 국제특허출원 공개 제WO 94/29469호 및 제WO 97/00957호, 미국 특허 제5,580,859호 및 제5,589,466호; 또는 문헌(Schaper, Current Opinion in Biotechnology 7 (1996), 635-640; dos Santos Coura and Nardi Virol J. (2007), 4:99) 참조). 인용된 핵산 분자 및 벡터는 세포 내로의 직접적인 도입을 위해 디자인될 수 있거나 리포좀 또는 바이러스 벡터(예를 들어, 아데노바이러스, 레트로바이러스)를 통한 세포 내로의 도입을 위해 디자인될 수 있다. 바람직하게는, 상기 세포는 생식세포주, 배아 세포, 난자 세포 또는 이들로부터 유래된 세포이고, 가장 바람직하게는 상기 세포는 줄기 세포이다. 배아 줄기 세포의 일례는 특히, 문헌(Nagy, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90 (1993), 8424-8428)에 기재된 줄기 세포이다.

본 발명은 본 발명의 벡터로 형질전환되거나 형질감염된 숙주도 제공한다. 상기 숙주는 전술된 본 발명의 벡터 또는 전술된 본 발명의 핵산 분자를 숙주 내로 도입함으로써 제조할 수 있다. 숙주 내에서 1종 이상의 벡터 또는 1종 이상의 핵산 분자의 존재는 전술된 단일쇄 항체 구축물을 코딩하는 유전자의 발현을 매개할 수 있다.

숙주 내로 도입되는 상기 본 발명의 핵산 분자 또는 벡터는 숙주의 게놈 내로 삽입될 수 있거나 염색체 외부에 존재하는 형태로 유지될 수 있다.

숙주는 임의의 원핵 세포 또는 진핵 세포일 수 있다.

용어 "원핵"은 본 발명의 단백질의 발현을 위해 DNA 또는 RNA 분자로 형질전환될 수 있거나 형질감염될 수 있는 모든 박테리아를 포함한다. 원핵 숙주는 그람 음성 박테리아 및 그람 양성 박테리아, 예컨대, 에스케리키아 콜라이, 살모넬라 티피무리움(Salmonella typhimurium), 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens) 및 바실러스 서브틸리스(Bacillus subtilis)를 포함할 수 있다. 용어 "진핵"은 효모, 고등 식물, 곤충 및 바람직하게는 포유동물 세포를 포함한다. 재조합 제조 과정에서 사용되는 숙주에 따라, 본 발명의 폴리뉴클레오티드에 의해 코딩되는 단백질은 글리코실화될 수 있거나 비-글리코실화될 수 있다. 본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 코딩 서열을 함유하고 N-말단 플래그 태그 및/또는 C-말단 His-태그에 유전적으로 융합된 플라스미드 또는 바이러스의 사용이 특히 바람직하다. 바람직하게는, 상기 플래그 태그의 길이는 약 4 내지 8개 아미노산, 가장 바람직하게는 8개 아미노산이다. 전술된 폴리뉴클레오티드는 당업자에게 통상적으로 공지된 기법들 중 임의의 기법을 이용하여 숙주를 형질전환시키거나 형질감염시키는 데 사용될 수 있다. 뿐만 아니라, 융합되고 작동가능하게 연결된 유전자의 제조하고 이들을 예를 들어, 포유동물 세포 및 박테리아에서 발현시키는 방법은 당분야에 잘 공지되어 있다(상기 문헌(Sambrook) 참조).

바람직하게는, 상기 숙주는 박테리아 또는 곤충, 진균, 식물 또는 동물 세포이다. 언급된 세포가 포유동물 세포일 수 있다는 것이 특히 예측된다. 특히 바람직한 숙주 세포는 CHO 세포, COS 세포, 골수종 세포주, 예컨대, SP2/0 또는 NS/0를 포함한다. 하기 실시예에서 예시된 바와 같이, 숙주로서 CHO 세포가 특히 바람직하다.

보다 바람직하게는, 상기 숙주 세포는 인간 세포 또는 인간 세포주, 예를 들어, per.c6(Kroos, Biotechnol. Prog., 2003, 19:163-168)이다.

따라서, 추가 실시양태에서, 본 발명은 본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 발현을 허용하는 조건 하에 본 발명의 숙주를 배양하는 단계 및 제조된 폴리펩티드를 배양물로부터 회수하는 단계를 포함하는, 본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 제조 방법에 관한 것이다.

형질전환된 숙주는 발효기에서 생장될 수 있고 당분야에 공지된 기법에 따라 최적 세포 생장을 달성할 때까지 배양될 수 있다. 그 후, 본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자는 생장 배지, 세포 용해물, 세포막 분획으로부터 단리될 수 있다. 예를 들어, 미생물로부터 발현되는 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 단리 및 정제는 임의의 보편적인 수단, 예를 들어, 분취 크로마토그래피 분리 및 면역학적 분리, 예컨대, 본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 태그에 대해 유도된 단일클론 또는 다중클론 항체 또는 하기 실시예에 기재된 단일클론 또는 다중클론 항체의 사용을 수반하는 면역학적 분리에 의해 달성될 수 있다.

당분야에 공지되어 있는, 발현을 허용하는 숙주의 배양 조건은 이러한 방법에서 사용되는 숙주 시스템 및 발현 시스템/벡터에 달려 있다. 재조합 폴리펩티드의 발현을 허용하는 조건을 달성하기 위해 변경될 파라미터는 당분야에 공지되어 있다. 따라서, 적절한 조건은 추가적인 발명적 노력 없이도 당업자에 의해 결정될 수 있다.

본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자는 일단 발현되면 황산암모늄 침전, 친화성 컬럼, 컬럼 크로마토그래피, 겔 전기영동 등을 포함하는 당분야의 표준 방법에 따라 정제될 수 있다(예를 들어, 문헌(Scopes, "Protein Purification", Springer-Verlag, N.Y. (1982)) 참조). 약학적으로 사용되기 위해서는, 균질도(homogeneity)가 약 90 내지 95% 이상인 실질적으로 순수한 폴리펩티드가 바람직하고, 98 내지 99% 이상의 균질도가 가장 바람직하다. 그 후, 본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자는 일단 원하는 균질도까지 또는 부분적으로 정제되면 치료적으로(체외순환을 포함함) 사용될 수 있거나 분석 방법을 개발하고 수행하는 데 사용될 수 있다. 나아가, 본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자를 배양물로부터 회수하는 방법의 예는 하기 실시예에 상세히 기재되어 있다. 회수는 하기 단계 (a) 내지 (c)를 포함하는, 인간 및 비-침팬지 영장류 CD3 엡실론(CD3ε)의 에피토프에 결합할 수 있는 본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 단리 방법에 의해 달성될 수도 있다:

(a) C-말단을 통해 고체상에 고착된 아미노산 서열 Gln-Asp-Gly-Asn-Glu-Glu-Met-Gly(서열번호 341) 또는 Gln-Asp-Gly-Asn-Glu-Glu-Ile-Gly(서열번호 342)를 포함하는 최대 27개 아미노산으로 구성된 CD3 엡실론의 세포외 도메인의 N-말단 단편과 상기 폴리펩티드를 접촉시키는 단계;

(b) 결합된 폴리펩티드를 상기 단편으로부터 회수하는 단계; 및

(c) 상기 폴리펩티드를 단계 (b)의 회수물로부터 단리하는 단계.

상기 본 발명의 방법에 의해 단리되는 폴리펩티드는 바람직하게는 인간 폴리펩티드이다.

상기 방법 본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 단리는 N-말단에서 아미노산 서열 Gln-Asp-Gly-Asn-Glu-Glu-Met-Gly(서열번호 341) 또는 Gln-Asp-Gly-Asn-Glu-Glu-Ile-Gly(서열번호 342)를 포함하는 CD3 엡실론의 세포외 도메인의 단편에 대해 동일한 특이성을 나타내는 1종 이상의 상이한 폴리펩티드를 복수의 폴리펩티드 후보물질로부터 단리하는 방법뿐만 아니라 용액으로부터 폴리펩티드를 정제하는 방법으로서 이해된다. 용액으로부터 이중특이적 단일쇄 항체 분자를 정제하는 후자 방법의 비-제한적 예는 예를 들어, 재조합적으로 발현된 이중특이적 단일쇄 항체 분자를 배양물 상청액 또는 이러한 배양물의 제제로부터 정제하는 것이다.

전술된 바와 같이 이 방법에서 사용된 단편은 영장류 CD3 엡실론 분자의 세포외 도메인의 N-말단 단편이다. 상이한 종으로부터 유래된 CD3 엡실론 분자의 세포외 도메인의 아미노산 서열은 서열번호 1, 3, 5 및 7에 기재되어 있다. N-말단 팔량체의 두 형태가 서열번호 341 및 342에 기재되어 있다. 이 N-말단은 바람직하게는 본 발명의 방법에 의해 확인될 폴리펩티드의 결합에 대해 자유롭게 이용가능하다. 용어 "자유롭게 이용가능한"은 본 발명의 내용에서 추가 모티프, 예컨대, His-태그의 부재로서 이해된다. 본 발명의 방법에 의해 확인된 결합 분자를 사용한 상기 His-태그의 간섭은 하기 실시예 6 및 20에 기재되어 있다.

이 방법에 따르면, 상기 단편은 그의 C-말단을 통해 고체상에 고착된다. 당업자는 임의의 발명적 노력 없이도 본 발명의 방법의 사용된 실시양태에 따라 적절한 고체상 지지체를 용이하게 선택할 것이다. 고체상 지지체의 예는 매트릭스, 예컨대, 비드(예를 들어, 아가로스 비드, 세파로스 비드, 폴리스티롤 비드, 덱스트란 비드), 플레이트(배양 플레이트 또는 멀티웰 플레이트), 및 예를 들어, 비아코어(등록상표)로부터 공지된 칩을 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 단편을 상기 고체상 지지체에 고착/고정시키는 수단 및 방법의 선택은 고체상 지지체의 선택에 달려 있다. 통상적으로 이용되는 고착/고정 방법은 N-하이드록시석신이미드(NHS) 에스터를 통한 커플링이다. 이 커플링의 기초가 되는 화학적 수단 및 대체가능한 고착/고정 방법은 예를 들어, 문헌(Hermanson "Bioconjugate Techniques", Academic Press, Inc. (1996))으로부터 당업자에게 공지되어 있다. 크로마토그래피 지지체 상에의 고착/고정을 위해, 하기 수단이 통상적으로 이용된다: NHS-활성화된 세파로스(예를 들어, 지이 라이프 사이언스-아머샴(GE Life Science-Amersham)의 하이트랩(HiTrap)-NHS), CnBr-활성화된 세파로스(예를 들어, 지이 라이프 사이언스-아머샴), NHS-활성화된 덱스트란 비드(시그마) 또는 활성화된 폴리메타크릴레이트. 이 시약들은 배치 방법에서도 사용될 수 있다. 뿐만 아니라, 산화철을 포함하는 덱스트란 비드(예를 들어, 밀테니이(Miltenyi)로부터 입수가능함)를 배치 방법에 사용할 수 있다. 이 비드는 비드를 용액으로부터 분리시키는 자기와 함께 사용될 수 있다. 폴리펩티드는 NHS-활성화된 카복시메틸덱스트란의 사용을 통해 비아코어 칩(예컨대, CM5 칩)에 고정될 수 있다. 적절한 고체상 지지체의 추가 예는 아민 반응성 멀티웰 플레이트(예를 들어, 넌크 이모빌라이저(Nunc Immobilizer)(상표명) 플레이트)이다.

이 방법에 따르면, CD3 엡실론의 세포외 도메인의 상기 단편은 고체상 지지체에 직접 커플링될 수 있거나 아미노산 스트레치(링커 또는 또 다른 단백질/폴리펩티드 잔기일 수 있음)를 통해 커플링될 수 있다. 대안적으로, CD3 엡실론의 세포외 도메인은 1종 이상의 어댑터 분자를 통해 간접적으로 커플링될 수 있다.

고정된 에피토프에 결합된 펩티드 또는 폴리펩티드를 용출하는 수단 및 방법은 당분야에 잘 공지되어 있다. 전술된 바가 확인된 폴리펩티드를 용출물로부터 단리하는 방법에 동일하게 적용된다. N-말단에 아미노산 서열 Gln-Asp-Gly-Asn-Glu-Glu-X-Gly(X가 Met 또는 Ile임)을 포함하는 CD3 엡실론의 세포외 도메인의 단편에 대해 동일한 특이성을 나타내는 1종 이상의 상이한 이중특이적 단일쇄 항체 분자를 복수의 폴리펩티드 후보물질로부터 단리하는 방법은 하기 항원-특이적 물질의 선별 방법의 1개 이상의 단계를 포함할 수 있다.

CD3 엡실론 특이적 결합 도메인은 항체 유래 레파토리로부터 선택될 수 있다. 파지 디스플레이 라이브러리는 예를 들어, 문헌("Phage Display: A Laboratory Manual"; Ed. Barbas, Burton, Scott & Silverman; Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2001)에 개시된 방법과 같은 표준 방법을 기초로 하여 구축할 수 있다. 항체 라이브러리에서 항체 단편의 포맷은 scFv일 수 있지만 일반적으로 Fab 단편일 수도 있고 심지어 단일 도메인 항체 단편일 수도 있다. 항체 단편의 단리를 위해 천연 항체 단편 라이브러리를 사용할 수 있다. 추후 치료에 사용하기 위해 잠재적으로 낮은 면역원성을 나타내는 결합 물질을 선별하기 위해, 인간 항체 단편 라이브러리가 인간 항체 단편의 직접적인 선별에 유리할 수 있다. 일부 경우, 인간 항체 단편 라이브러리는 합성 항체 라이브러리에 대한 기초를 형성할 수 있다(Knappik et al. J Mol. Biol. 2000, 296:57 ff). 상응하는 포맷은 Fab, scFv(후술되어 있음) 또는 도메인 항체(dAb, 문헌(Holt et al., Trends Biotechnol. 2003, 21:484 ff))에 논의되어 있음)일 수 있다.

많은 경우 표적 항원에 대해 이용가능한 면역 인간 항체 공급원이 없다는 것도 당분야에 공지되어 있다. 따라서, 동물을 표적 항원, 및 동물 조직, 예컨대, 비장 또는 PBMC로부터 단리된 항체 라이브러리 각각으로 면역화시킨다. N-말단 단편은 단백질, 예컨대, KLH 또는 소혈청 알부민(BSA)에 바이오티닐화될 수 있거나 공유결합될 수 있다. 통상의 방법에 따르면, 설치류가 면역화에 사용된다. 비-인간 유래의 일부 면역 항체 레파토리는 다른 이유, 예를 들어, 낙타 종으로부터 유래된 단일 도메인 항체(VHH)의 존재로 특히 유리할 수 있다(문헌(Muyldermans, J Biotechnol. 74:277; De Genst et al. Dev Como Immunol. 2006, 30:187 ff)에 기재되어 있음). 따라서, 항체 라이브러리의 상응하는 포맷은 Fab, scFv(후술되어 있음) 또는 단일 도메인 항체(VHH)이다.

한 가능한 방법에서, balb/c x C57블랙 교배로부터 수득된 10주령 F1 마우스를 전체 세포, 예를 들어, 번역 융합체로서 성숙 CD3 엡실론 쇄의 N-말단 1 내지 27 아미노산을 N-말단에 포함하는 경막 EpCAM을 발현하는 전체 세포로 면역화시킬 수 있다. 별법으로, 마우스를 1 내지 27 CD3 엡실론-Fc 융합 단백질로 면역화시킬 수 있다(상응하는 방법이 하기 실시예 2에 기재되어 있음). 부스터(booster) 면역화 후, 혈액 샘플을 채취하고, CD3 양성 T 세포에 대한 항체 혈청 역가를 예를 들어, FACS 분석에서 시험할 수 있다. 통상적으로, 혈청 역가는 비-면역화된 동물보다 면역화된 동물에서 훨씬 더 높다.

면역화된 동물은 면역 항체 라이브러리의 구축을 위한 기초를 형성할 수 있다. 이러한 라이브러리의 예는 파지 디스플레이 라이브러리를 포함한다. 이러한 라이브러리는 일반적으로 표준 방법, 예컨대, 문헌("Phage Display: A Laboratory Manual"; Ed. Barbas, Burton, Scott & Silverman; Cold Spring Harbor Laboratory Press, 2001)에 개시된 방법을 기초로 하여 구축할 수 있다.

비-인간 항체는 선별 과정 동안 결합제에 대해 추후에 풍부해질 수 있는 가변성이 보다 높은 항체 라이브러리의 발생으로 인해 파지 디스플레이를 통해 인간화될 수도 있다.

파지 디스플레이 방법에서, 항체 라이브러리를 디스플레이하는 파지 풀(pool) 중 어느 하나가 표적 분자로서 항원 각각을 사용하는 결합 결합 물질을 선택하기 위한 기초를 형성한다. 항원 특이적 항원 결합 파지가 단리되는 핵심 단계는 팬닝(panning)으로 명명된다. 파지의 표면 상에 항체 단편이 디스플레이되기 때문에, 이 일반적인 방법은 파지 디스플레이로 지칭된다. 바람직한 선별 방법 중 하나는 파지에 의해 디스플레이되는 scFv의 N-말단에 번역적으로 융합되는 소단백질, 예컨대, 섬유상 파지 N2 도메인의 사용이다. 결합 물질을 단리하는 데 사용될 수 있는, 당분야에 공지되어 있는 또 다른 디스플레이 방법은 리보좀 디스플레이 방법(문헌(Groves & Osbourn, Expert Opin Biol Ther. 2005, 5:125 ff; Lipovsek & Pluckthun, J Immunol Methods 2004, 290:52 ff)에 논의되어 있음)이다. scFv 파지 입자와 1 내지 27 CD3 엡실론-Fc 융합 단백질의 결합을 입증하기 위해, 클로닝된 scFv-레파토리를 보유하는 파지 라이브러리를 PEG(폴리에틸렌 글리콜)를 사용하여 배양물 상청액 각각으로부터 회수할 수 있다. scFv 파지 입자는 고정된 CD3 엡실론 Fc 융합 단백질과 함께 항온처리될 수 있다. 고정된 CD3 엡실론 Fc 융합 단백질은 고체상에 코팅될 수 있다. 결합 물질은 용출될 수 있고, 용출물은 신선한 비감염된 박테리아 숙주의 감염에 사용될 수 있다. 인간 scFv-단편을 코딩하는 파지미드 카피로 성공적으로 형질도입된 박테리아 숙주는 카베니실린(carbenicillin) 내성에 대해 다시 선별된 후, 예를 들어, VCMS 13 헬퍼 파지로 감염되어 항체 디스플레이 및 시험관내 선별의 제2 순환을 개시할 수 있다. 통상적으로 총 4 또는 5 순환의 선별을 수행한다. 단리된 결합 물질의 결합은 유세포분류 분석(하기 실시예 4 참조)을 이용하여 표면에 디스플레이된 EpCAM에 융합된 N-말단 CD3 엡실론 서열을 보유하는 CD3 엡실론 양성 Jurkat 세포, HPBall 세포, PBMC 또는 형질감염된 진핵 세포에 대해 시험할 수 있다.

바람직하게는, 상기 방법은 CD3 엡실론의 세포외 도메인의 단편이 서열번호 2, 4, 6 또는 8에 기재된 아미노산 서열들 중 어느 한 아미노산 서열을 가진 폴리펩티드의 1개 이상의 단편으로 구성되는 방법일 수 있다. 보다 바람직하게는, 상기 단편은 길이가 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26 또는 27개 아미노산 잔기이다.

이중특이적 단일쇄 항체 분자의 이러한 확인 방법은 인간 및 비-침팬지 영장류 CD3 엡실론의 에피토프에 결합하는 종간 특이적 결합 도메인을 포함하는 복수의 이중특이적 단일쇄 항체 분자를 스크리닝하는 방법일 수 있다. 대안적으로, 상기 확인 방법은 인간 및 비-침팬지 영장류 CD3 엡실론의 에피토프에 결합하는 종간 특이적 결합 도메인을 포함하는 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 정제/단리 방법이다.

나아가, 본 발명은 본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자 또는 전술된 방법에 의해 제조된 이중특이적 단일쇄 항체를 포함하는 조성물을 제공한다.

*또한, 본 발명은 암 또는 자가면역 질환의 예방, 치료 또는 완화에서 사용될 본원에 정의된 이중특이적 단일쇄 항체 분자, 또는 본원에 정의된 방법에 의해 제조된 이중특이적 단일쇄 항체 분자를 제공한다.

바람직하게는, PSCAxCD3 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 경우 상기 암은 전립선암, 방광암 또는 췌장암이다.

CD19xCD3 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 경우, 상기 암은 바람직하게는 B 세포 악성 종양, 예컨대, B-NHL(B 세포 비-호지킨 림프종), B-ALL(급성 림프모구 B 세포 백혈병), B-CLL(만성 림프구 B 세포 백혈병) 또는 다발성 골수종이다(이때, 본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자는 CD19 양성 암 줄기 세포/암 개시 세포를 고갈시킴). 그러나, 이중특이적 단일쇄 항체 분자는 B 세포 매개 자가면역 질환 또는 병원성 B 세포 기여와 관련된 자가면역 질환, 예컨대, 류마티스성 관절염 또는 B 세포의 고갈의 예방, 치료 또는 완화에도 사용된다.

c-METxCD 이중특이적 단일쇄 항체의 경우, 상기 암은 바람직하게는 암종, 육종, 교모세포종/성상아교세포종, 흑색종, 중피종, 윌름스 종양 또는 조혈 악성 종양, 예컨대, 백혈병, 림프종 또는 다발성 골수종이다. 이중특이적 단일쇄 항체로 치료될 수 있는 다양한 암 종류의 포괄적인 목록은 예를 들어, 웹사이트(http://www.vai.org/met/)에서 찾을 수 있다.

엔도시알린xCD3 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 경우, 상기 암은 바람직하게는 암종(유방, 신장, 폐, 결장직장, 결장 또는 췌장 중피종), 육종 및 신경외배엽 종양(흑색종, 아교종, 신경모세포종)을 포함하나 이들로 한정되지 않는다.

EpCAMxCD3 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 경우, 상기 암은 바람직하게는 상피암 또는 최소 잔류 암이다.

FAPαxCD3 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 경우, 상기 암은 바람직하게는 상피암이다.

IGF-1RxCD3 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 경우, 상기 암은 바람직하게는 골 또는 연 조직 암(예컨대, 에윙 육종), 유방암, 간암, 폐암, 두경부암, 결장직장암, 전립선암, 평활근육종, 자궁암, 자궁내막암, 난소암 및 췌장암이다. 대안적으로, 본 발명의 IGF-1RxCD3 이중특이적 단일쇄 항체 분자는 자가면역 질환, 바람직하게는 건선의 예방, 치료 또는 완화에도 사용된다.

이중특이적 단일쇄는 담체, 안정화제 및/또는 부형제의 적절한 제제를 추가로 포함하는 것이 바람직하다. 뿐만 아니라, 상기 이중특이적 단일쇄 항체 분자는 추가 약제와 함께 투여되기에 적합한 것이 바람직하다. 상기 약제는 비-단백질성 화합물 또는 단백질성 화합물일 수 있고 본원에 정의된 이중특이적 단일쇄 항체 분자와 동시에 또는 비-동시에 투여될 수 있다.

본 발명에 따라, 용어 "약학 조성물"은 환자, 바람직하게는 인간 환자에게 투여될 조성물을 의미한다. 본 발명의 특히 바람직한 약학 조성물은 환경-독립적인 CD3 에피토프에 대해 유도되고 생성된 이중특이적 단일쇄 항체를 포함한다. 바람직하게는, 약학 조성물은 담체, 안정화제 및/또는 부형제의 적절한 제제를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 약학 조성물은 비경구, 경피, 강내, 동맥내, 경막내 및/또는 비강내 투여, 또는 조직 내로의 직접적인 주사를 위한 조성물을 포함한다. 특히, 상기 조성물은 관주 또는 주사를 통해 환자에게 투여된다. 적절한 조성물의 투여는 다양한 방법, 예를 들어, 정맥내, 복강내, 피하, 근육내, 국소 또는 피내 투여에 의해 수행될 수 있다. 구체적으로, 본 발명은 적절한 조성물의 비-간헐적 투여를 제공한다. 비-제한적 예로서, 비-간헐적, 즉 연속적 투여는 환자의 체내로의 치료제의 유입을 계측하기 위해 환자에게 착용되는 작은 펌프 시스템에 의해 실현될 수 있다. 본 발명의 환경-독립적인 CD3 에피토프에 대해 유도되고 생성된 이중특이적 단일쇄 항체를 포함하는 약학 조성물은 상기 펌프 시스템을 이용하여 투여할 수 있다. 이러한 펌프 시스템은 당분야에 일반적으로 공지되어 있고 통상적으로 관주될 치료제를 함유하는 카트리지의 주기적 교환에 의존한다. 이러한 펌프 시스템에서 카트리지를 교환하는 경우, 환자의 체내로의 치료제의 다른 비-간헐적 유입의 일시적인 중단이 일어날 수 있다. 이러한 경우, 카트리지 교환 전 투여 주기, 및 카트리지 교환 후 투여 주기는 이러한 치료제의 "비-간헐적 투여"를 구성하는 본 발명의 약학적 수단 및 방법의 의미 내에서 여전히 고려될 것이다.

본 발명의 환경-독립적인 CD3 에피토프에 대해 유도되고 생성된 이중특이적 단일쇄 항체의 연속적 또는 비-간헐적 투여는 저장기로부터 유체를 배출시키는 유체 배출 기작 및 상기 배출 기작을 작동시키는 작동 기작을 포함하는 유체 전달 장치 또는 작은 펌프 시스템에 의한 정맥내 또는 피하 투여일 수 있다. 피하 투여용 펌프 시스템은 환자의 피부를 침투아형 적절한 조성물을 환자의 체내로 전달하는 바늘 또는 캐뉼라를 포함할 수 있다. 상기 펌프 시스템은 정맥, 동맥 또는 혈관과 무관하게 환자의 피부에 직접 고착되거나 부착되어, 상기 펌프 시스템과 환자의 피부의 직접적인 접촉을 가능하게 할 수 있다. 펌프 시스템은 24시간 내지 수일 동안 환자의 피부에 부착될 수 있다. 펌프 시스템은 작은 부피를 위해 저장기의 크기가 작을 수 있다. 비-제한적 예로서, 투여되기에 적합한 약학 조성물을 위한 저장ㅊ기의 부피는 0.1 내지 50 ㎖일 수 있다.

연속적 투여는 피부 상에 부착되고 주기적으로 교체되는 패치에 의한 경피 투여일 수 있다. 당업자는 이 목적에 적합한 약물 전달용 패치 시스템을 인식하고 있다. 경피 투여가 특히 비-간헐적 투여에 적합할 수 있다는 것이 주목되는데, 이는 유리하게는 새로운 제2 패치가 사용된 제1 패치의 제거 전에 예를 들어, 사용된 제1 패치에 바로 인접하는 피부의 표면 상에 부착됨과 동시에 사용된 제1 패치의 교환이 달성될 수 있기 때문이다. 유입 중단 또는 전지 고장의 문제는 발생하지 않는다.

특히 환경-독립적인 CD3 에피토프에 대해 유도되고 생성된 이중특이적 단일쇄 항체를 포함하는 본 발명의 조성물은 약학적으로 허용가능한 염을 추가로 포함할 수 있다. 적절한 약학적 담체의 예는 당분야에 잘 공지되어 있고 용액, 예를 들어, 인산염 완충 생리식염수, 물, 에멀젼, 예컨대, 오일/물 에멀젼, 다양한 종류의 습윤제, 멸균 용액, 리포좀 등을 포함한다. 이러한 담체를 포함하는 조성물은 잘 공지되어 있는 보편적인 방법에 의해 제제화될 수 있다. 제제는 탄수화물, 완충 용액, 아미노산 및/또는 계면활성제를 포함할 수 있다. 탄수화물은 비-환원 당, 바람직하게는 트레할로스, 수크로스, 옥타설페이트, 소르비톨 또는 자일리톨일 수 있다. 이러한 제제는 펌프 시스템을 사용하고/하거나 사용하지 않는 정맥내 또는 피하 투여일 수 있는 연속적 투여에 사용될 수 있다. 아미노산은 하전된 아미노산, 바람직하게는 라이신, 라이신 아세테이트, 아르기닌, 글루타메이트 및/또는 히스티딘일 수 있다. 계면활성제는 세제, 바람직하게는 분자량이 1.2 kD을 초과하는 세제 및/또는 폴리에테르, 바람직하게는 분자량이 3 kD을 초과하는 폴리에테르일 수 있다. 바람직한 세제의 비-제한적 예는 트윈(Tween) 20, 트윈 40, 트윈 60, 트윈 80 또는 트윈 85이다. 바람직한 폴리에테르의 비-제한적 예는 PEG 3000, PEG 3350, PEG 4000 또는 PEG 5000이다. 본 발명에서 사용되는 완충 시스템의 바람직한 pH는 5 내지 9일 수 있고 상기 완충 시스템은 시트레이트, 석시네이트, 포스페이트, 히스티딘 및 아세테이트를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 예를 들어, 비-침팬지 영장류, 예컨대, 짧은꼬리 원숭이에 대해 본원에 기재된 종간 특이성을 나타내는 본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 투여량을 증가시키면서 투여하는 투여량 증가 연구에 의해 확인될 수 있는 적정한 투여량으로 대상체(subject)에 투여될 수 있다. 전술된 바와 같이, 본원에 기재된 종간 특이성을 나타내는 본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자는 비-침팬지 영장류에서 임상전 시험에서 동일한 형태로 유리하게 사용될 수 있고 인간에서 약제로서 사용될 수 있다. 상기 조성물은 다른 단백질성 약제 및 비-단백질성 약제와 함께 투여될 수도 있다. 이 약제들은 본원에 정의된 본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자를 포함하는 조성물과 동시에 투여될 수 있거나 상기 폴리펩티드를 시간적으로 지정된 간격 및 투여량으로 투여하기 전 또는 후에 따라 투여될 수 있다. 투약 방법은 주치의 및 임상적 인자들에 의해 결정될 것이다. 의약 분야에 잘 공지되어 있는 바와 같이, 임의의 한 환자에 대한 투여량은 환자의 키, 신체 표면 면적, 연령, 투여될 구체적인 화합물, 성별, 투여 시간 및 경로, 일반적인 건강 및 함께 투여되는 다른 약제를 포함하는 많은 인자들에 달려 있다. 비경구 투여용 제제는 멸균 수성 또는 비-수성 용액, 현탁액 및 에멀젼을 포함한다. 비-수성 용매의 예로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 식물성 오일, 예컨대, 올리브 오일, 및 주사가능한 유기 에스터, 예컨대, 에틸 올레에이트가 있다. 수성 담체는 물, 알코올성/수성 용액, 에멀젼 또는 현탁액(생리식염수 및 완충 매질을 포함함)을 포함한다. 비경구 비히클은 염화나트륨 용액, 링거 덱스트로스, 덱스트로스 및 염화나트륨, 락테이트 링거 또는 고정된 오일을 포함한다. 정맥내 비히클은 유체 및 영양 보충제, 전해질 보충제(예컨대, 링거 덱스트로스를 기초로 한 보충제) 등을 포함한다. 보존제 및 다른 첨가제, 예를 들어, 항생제, 항산화제, 킬레이팅제, 불활성 기체 등도 존재할 수 있다. 또한, 본 발명의 조성물은 단백질성 담체, 예컨대, 혈청 알부민 또는 면역글로불린, 바람직하게는 인간으로부터 유래된 혈청 알부민 또는 면역글로불린을 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물이 본원에 정의된 이중특이적 단일쇄 항체 분자 이외에 상기 조서물의 의도된 용도에 따라 생물학적 활성제를 추가로 포함하는 것도 예측된다. 이러한 활성제는 위장 시스템에 작용하는 약제, 세포증식억제제로서 작용하는 약제, 고뇨산혈증을 예방하는 약제, 면역반응을 억제하는 약제(예를 들어, 코르티코스테로이드), 염증 반응을 조절하는 약제, 순환 시스템에 작용하는 약제 및/또는 당분야에 공지되어 있는 사이토카인과 같은 물질일 것이다.

본원에 정의된 약학 조성물의 생물학적 활성은 예를 들어, 국제특허출원 공개 제WO 99/54440호 또는 문헌(Schlereth et al., Cancer Immunol. Immunother. 20 (2005), 1-12)에 기재된 세포독성 분석에 의해 측정될 수 있다. 본원에서 사용된 "효능" 또는 "생체내 효능"은 예를 들어, 표준 NCI 반응 기준을 이용하여 측정된, 본 발명의 약학 조성물에 의한 치료에 대한 반응을 의미한다. 본 발명의 약학 조성물을 사용한 경우 치료의 성공 또는 생체내 효능은 의도된 목적에 대한 상기 조성물의 효능, 즉 원하는 효과, 즉 병원성 세포, 예를 들어, 종양 세포의 고갈을 발생시키는 조성물의 능력을 의미한다. 생체내 효능은 개개의 질환에 대해 확립된 표준 방법(백혈구 세포 카운트, 감별(differentials), 형광 활성화된 세포 분류, 골수 흡입을 포함하나 이들로 한정되지 않음)에 의해 모니터링될 수 있다. 또한, 다양한 질환 특이적 임상적 화학 파라미터 및 다른 확립된 표준 방법이 이용될 수 있다. 나아가, 컴퓨터-보조 단층촬영, X-선, 핵 자기 공명 단층촬영(예를 들어, 국립 암 연구소-기준을 기초로 한 반응 평가[Cheson BD, Horning SJ, Coiffier B, Shipp MA, Fisher RI, Connors JM, Lister TA, Vose J, Grillo-Lopez A, Hagenbeek A, Cabanillas F, Klippensten D, Hiddemann W, Castellino R, Harris NL, Armitage JO, Carter W, Hoppe R, Canellos GP. Report of an international workshop to standardize response criteria for non-Hodgkin's lymphomas. NCI Sponsored International Working Group. J Clin Oncol. 1999 Apr;17(4):1244]), 양성자-방출 단층촬영 스캐닝, 백혈구 세포 카운트, 감별, 형광 활성화된 세포 분류, 골수 흡입, 림프절 생검/조직분석, 및 다양한 암 특이적 임상적 화학 파라미터(예를 들어, 락테이트 데하이드로게네이즈) 및 다른 확립된 표준 방법이 이용될 수 있다.

약제, 예컨대, 본 발명의 조성물의 개발에 있어서 또 다른 주된 문제점은 약물동력학적 성질의 예측가능한 조절이다. 이를 위해, 약제 후보물질의 약물동력학적 프로파일, 즉 소정의 증상을 치료하기 위한 특정 약제의 능력에 영향을 미치는 약물동력학적 파라미터의 프로파일이 확립된다. 소정의 질환을 치료하기 위한 약제의 능력에 영향을 미치는 약제의 약물동력학적 파라미터는 반감기, 분포 부피, 간 제1-통과 대사 및 혈액 혈청 결합 정도를 포함하나 이들로 한정되지 않는다. 소정의 약제의 효능은 전술된 파라미터 각각에 의해 영향을 받을 수 있다.

"반감기"는 투여된 약제의 50%가 생물학적 과정, 예를 드어, 대사, 분비 등을 통해 제거되는 시간을 의미한다.

"간 제1-통과 대사"는 간과 처음으로 접촉하였을 때, 즉 제1 간 통과 과정 동안 대사되는 약제의 성향을 의미한다.

"분포 부피"는 신체의 다양한 구획, 예를 들어, 세포내 공간, 세포외 공간, 조직 및 기간 등 전체에서 약제의 보유 정도 및 상기 구획들 내에서의 약제의 분포를 의미한다.

"혈액 혈청 결합 정도"는 혈액 혈청 단백질, 예컨대, 알부민과 상호작용하고 결합하여 약제의 생물학적 활성의 감소 또는 손실을 초래하는 약제의 성향을 의미한다.

약물동력학적 파라미터는 소정량의 투여된 약제에 대한 생체이용률, 지연 시간(T_lag), T_max, 흡수 속도, 보다 느린 발병 및/또는 C_max 또한 포함한다.

"생체이용률"은 혈액 구획에 존재하는 약제의 양을 의미한다.

"지연 시간"은 약제의 투여 시간과 혈액 또는 혈장에서 약제의 검출 및 측정 시간 사이의 시간 지연을 의미한다.

"T_max"는 약제의 최대 혈중 농도에 도달되는 데 소요되는 시간이고, "C_max"는 소정의 약제에서 최대로 달성되는 혈중 농도이다. 생물학적 효과에 필요한 약제의 혈중 또는 조직 농도에 도달되는 데 소요되는 시간은 모든 파라미터에 의해 영향을 받는다. 전술된 바와 같이 비-침팬지 영장류에서 임상전 동물 시험에서 측정될 수 있는, 종간 특이성을 나타내는 이중특이적 단일쇄 항체의 약물동력학적 파라미터는 예를 들어, 문헌(Schlereth et al., Cancer Immunol. Immunother. 20 (2005), 1-12)에도 기재되어 있다.

본원에서 사용된 용어 "독성"은 부작용 또는 심각하게 부작용에서 발현되는 약제의 독성 효과를 의미한다. 이 부작용 사건은 일반적으로 약제의 내약성 결여, 및/또는 투여 후 국소적인 내약성의 결여를 의미한다. 독성은 약제에 의해 야기되는 기형발생 또는 발암 효과도 포함할 수 있다.

본원에서 사용된 용어 "안전성", "생체내 안전성" 또는 "내약성"은 투여 후(국소적 내약성) 및 약제의 보다 긴 사용 기간 동안 심각하게 부작용을 직접적으로 유도하지 않는 약제의 투여를 의미한다. "안전성", "생체내 안전성" 및 "내약성"은 치료 및 후속 기간 동안 예를 들어, 정기적으로 평가될 수 있다. 측정은 임상 평가, 예를 들어, 기관의 임상적 발현, 및 실험실 기형의 스크리닝을 포함한다. 임상 평가는 NCI-CTC 및/또는 MedDRA 표준에 따라 기록되고/코딩되는 정상적인 발견을 벗어나서 수행될 수 있다. 기관의 임상적 발현은 예컨대, 부작용에 대한 공통된 용어 기준 v3.0(CTCAE)에 기재된 바와 같은 기준, 알레르기/면역학, 혈액/골수, 심장 부정맥, 응고 등을 포함할 수 있다. 시험될 수 있는 실험실 파라미터는 예를 들어, 혈액학, 임상 화학, 응고 프로파일 및 소변 분석 및 다른 체액, 예컨대, 혈청, 혈장, 림프액 또는 척수액, 액체 등의 조사를 포함한다. 따라서, 안전성은 예를 들어, 신체 검사, 영상 기법(즉, 초음파, X-선, CT 스캔, 자기 공명 영상(MRI)), 기술적 장치(즉, 심전도)를 사용한 다른 수단, 활력 증상, 실험실 파라미터의 측정 및 부작용 기록에 의해 평가될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 용도 및 방법에서 비-침팬지 영장류에서의 부작용은 조직병리학적 방법 및/또는 조직화학적 방법에 의해 검사될 수 있다.

본원에서 사용된 용어 "효과적 및 무독성 투여량"은 주된 독성 효과를 나타내지 않거나 본질적으로 나타내지 않으면서 병리학적 세포의 고갈, 종양 제거, 종양 축소 또는 질환 안정화를 발생시키기에 충분히 높은, 본원에 정의된 이중특이적 단일쇄 항체의 허용가능한 투여량을 의미한다. 이러한 효과적 및 무독성 투여량은 예를 들어, 당분야에 공지되어 있는 투여량 증가 연구에 의해 결정될 수 있고 심각하게 불리한 부작용 사건을 유도하지 않는 투여량(독성을 한정하는 투여량, DLT) 미만이어야 한다.

상기 용어들은 예를 들어, 생물공학-유래의 약제의 임상전 평가 S6(ICH Harmonised Tripartite Guideline; ICH Steering Committee meeting on July 16, 1997)에서도 언급되어 있다.

뿐만 아니라, 본 발명은 본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자 또는 본 발명의 방법에 따라 제조된 이중특이적 단일쇄 항체 분자를 포함하는, 암 또는 자가면역 질환의 예방, 치료 또는 완화를 위한 약학 조성물에 관한 것이다.

바람직하게는, PSCAxCD3 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 경우 상기 암은 전립선암, 방광암 또는 췌장암이다.

바람직하게는, CD19xCD3 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 경우, 상기 암은 바람직하게는 B 세포 악성 종양, 예컨대, 비-호지킨 림프종, B 세포 매개 자가면역 질환 또는 B 세포의 고갈이다.

바람직하게는, c-METxCD 이중특이적 단일쇄 항체의 경우, 상기 암은 바람직하게는 암종, 육종, 교모세포종/성상아교세포종, 흑색종, 중피종, 윌름스 종양 또는 조혈 악성 종양, 예컨대, 백혈병, 림프종 또는 다발성 골수종이다.

바람직하게는, 엔도시알린xCD3 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 경우, 상기 암은 바람직하게는 암종(유방, 신장, 폐, 결장직장, 결장 또는 췌장 중피종), 육종 및 신경외배엽 종양(흑색종, 아교종, 신경모세포종)이다.

바람직하게는, EpCAMxCD3 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 경우, 상기 암은 바람직하게는 상피암 또는 최소 잔류 암이다.

바람직하게는, FAPαxCD3 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 경우, 상기 암은 바람직하게는 상피암이다.

바람직하게는, IGF-1RxCD3 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 경우, 상기 암은 바람직하게는 골 또는 연 조직 암(예컨대, 에윙 육종), 유방암, 간암, 폐암, 두경부암, 결장직장암, 전립선암, 평활근육종, 자궁암, 자궁내막암, 난소암 및 췌장암이다. 대안적으로, 본 발명의 IGF-1RxCD3 이중특이적 단일쇄 항체 분자는 자가면역 질환, 바람직하게는 건선의 예방, 치료 또는 완화에도 사용된다.

바람직하게는, 상기 약학 조성물은 담체, 안정화제 및/또는 부형제의 적절한 제제를 추가로 포함한다.

본 발명의 추가 양태는 질환의 예방, 치료 또는 완화를 위한 약학 조성물의 제조를 위한, 본원에 정의된 이중특이적 단일쇄 항체 분자/폴리펩티드 또는 본원에 정의된 방법에 따라 제조된 이중특이적 단일쇄 항체 분자/폴리펩티드의 용도에 관한 것이다. 바람직하게는, 상기 질환은 암 또는 자가면역 질환이다.

보다 바람직하게는, PSCAxCD3 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 경우 상기 암은 전립선암, 방광암 또는 췌장암이다.

보다 바람직하게는, CD19xCD3 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 경우, 상기 암은 바람직하게는 B 세포 악성 종양, 예컨대, 비-호지킨 림프종, B 세포 매개 자가면역 질환 또는 B 세포의 고갈이다.

보다 바람직하게는, c-METxCD 이중특이적 단일쇄 항체의 경우, 상기 암은 바람직하게는 암종, 육종, 교모세포종/성상아교세포종, 흑색종, 중피종, 윌름스 종양 또는 조혈 악성 종양, 예컨대, 백혈병, 림프종 또는 다발성 골수종이다.

*보다 바람직하게는, 엔도시알린xCD3 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 경우, 상기 암은 바람직하게는 암종(유방, 신장, 폐, 결장직장, 결장 또는 췌장 중피종), 육종 및 신경외배엽 종양(흑색종, 아교종, 신경모세포종)이다.

보다 바람직하게는, EpCAMxCD3 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 경우, 상기 암은 바람직하게는 상피암 또는 최소 잔류 암이다.

보다 바람직하게는, FAPαxCD3 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 경우, 상기 암은 바람직하게는 상피암이다.

보다 바람직하게는, IGF-1RxCD3 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 경우, 상기 암은 바람직하게는 골 또는 연 조직 암(예컨대, 에윙 육종), 유방암, 간암, 폐암, 두경부암, 결장직장암, 전립선암, 평활근육종, 자궁암, 자궁내막암, 난소암 및 췌장암이다. 대안적으로, 본원에 정의된 IGF-1RxCD3 이중특이적 단일쇄 항체 분자/폴리펩티드는 자가면역 질환, 바람직하게는 건선의 예방, 치료 또는 완화에도 사용된다.

본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 또 다른 바람직한 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 추가 약제와 함께, 즉 동시-요법의 일부로서 투여되기에 적합하다. 상기 동시-요법에서, 활성제는 경우에 따라 본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자와 동일한 약학 조성물에 포함될 수 있거나 별도의 약학 조성물에 포함될 수 있다. 후자의 경우, 상기 별도의 약학 조성물은 본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자를 포함하는 상기 약학 조성물의 투여 전에, 투여와 동시에 또는 투여 후에 투여되기에 적합하다. 추가 약제 또는 약학 조성물은 비-단백질성 화합물 또는 단백질성 화합물일 수 있다. 추가 약제가 단백질성 화합물인 경우, 추가 약제가 단백질성 화합물인 경우, 상기 단백질성 화합물이 면역 이펙터 세포의 활성화 신호를 제공할 수 있는 것이 유리하다.

바람직하게는, 상기 단백질성 화합물 또는 비-단백질성 화합물은 본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자, 전술된 핵산 분자, 전술된 바와 같이 정의된 벡터 또는 전술된 바와 같이 정의된 숙주와 동시에 또는 비-동시에 투여될 수 있다.

본 발명의 또 다른 양태는 유효량의 본 발명의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 질환의 예방, 치료 또는 완화가 필요한 대상체에서 상기 질환을 예방하거나, 치료하거나 완화하는 방법에 관한 것이다. 바람직하게는, 상기 질환은 암 또는 자가면역 질환이다.

보다 바람직하게는, PSCAxCD3 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 경우 상기 암은 전립선암, 방광암 또는 췌장암이다.

보다 바람직하게는, CD19xCD3 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 경우, 상기 암은 바람직하게는 B 세포 악성 종양, 예컨대, 비-호지킨 림프종, B 세포 매개 자가면역 질환 또는 B 세포의 고갈이다.

보다 바람직하게는, c-METxCD 이중특이적 단일쇄 항체의 경우, 상기 암은 바람직하게는 암종, 육종, 교모세포종/성상아교세포종, 흑색종, 중피종, 윌름스 종양 또는 조혈 악성 종양, 예컨대, 백혈병, 림프종 또는 다발성 골수종이다.

*보다 바람직하게는, 엔도시알린xCD3 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 경우, 상기 암은 바람직하게는 암종(유방, 신장, 폐, 결장직장, 결장 또는 췌장 중피종), 육종 및 신경외배엽 종양(흑색종, 아교종, 신경모세포종)이다.

보다 바람직하게는, EpCAMxCD3 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 경우, 상기 암은 바람직하게는 상피암 또는 최소 잔류 암이다.

보다 바람직하게는, FAPαxCD3 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 경우, 상기 암은 바람직하게는 상피암이다.

보다 바람직하게는, IGF-1RxCD3 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 경우, 상기 암은 바람직하게는 골 또는 연 조직 암(예컨대, 에윙 육종), 유방암, 간암, 폐암, 두경부암, 결장직장암, 전립선암, 평활근육종, 자궁암, 자궁내막암, 난소암 및 췌장암이다. 대안적으로, 본원에 정의된 IGF-1RxCD3 이중특이적 단일쇄 항체 분자/는 자가면역 질환, 바람직하게는 건선의 예방, 치료 또는 완화에도 사용된다.

본 발명의 방법의 또 다른 바람직한 실시양태에서, 상기 약학 조성물은 추가 약제와 함께, 즉 동시-요법의 일부로서 투여되기에 적합하다. 상기 동시-요법에서, 활성제는 경우에 따라 본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자와 동일한 약학 조성물에 포함될 수 있거나 별도의 약학 조성물에 포함될 수 있다. 후자의 경우, 상기 별도의 약학 조성물은 본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자를 포함하는 상기 약학 조성물의 투여 전에, 투여와 동시에 또는 투여 후에 투여되기에 적합하다. 추가 약제 또는 약학 조성물은 비-단백질성 화합물 또는 단백질성 화합물일 수 있다. 추가 약제가 단백질성 화합물인 경우, 추가 약제가 단백질성 화합물인 경우, 상기 단백질성 화합물이 면역 이펙터 세포의 활성화 신호를 제공할 수 있는 것이 유리하다.

바람직하게는, 상기 단백질성 화합물 또는 비-단백질성 화합물은 본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자, 전술된 핵산 분자, 전술된 바와 같이 정의된 벡터 또는 전술된 바와 같이 정의된 숙주와 동시에 또는 비-동시에 투여될 수 있다.

본 발명의 상기 방법에 있어서 상기 대상체는 인간인 것이 바람직하다.

추가 양태에서, 본 발명은 본 발명의 이중특이적 단일쇄 항체 분자, 본 발명의 핵산 분자, 본 발명의 벡터 또는 본 발명의 숙주를 포함하는 키트에 관한 것이다.

이 실시양태들 및 다른 실시양태들은 본 발명의 설명 및 실시예에 의해 개시되고 포괄된다. 면역학 분야의 재조합 기법 및 방법은 예를 들어, 문헌(Sambrook et al. Molecular Cloning: A Laboratory Manual; Cold Spring Harbor Laboratory Press, 3rd edition 2001; Lefkovits; Immunology Methods Manual; The Comprehensive Sourcebook of Techniques; Academic Press, 1997; Golemis; Protein-Protein Interactions: A Molecular Cloning Manual; Cold Spring Laboratory Press, 2002)에 기재되어 있다. 본 발명에 따라 사용되는 항체, 방법, 용도 및 화합물 중 어느 하나에 관한 추가 문헌은 예를 들어, 전자 장치를 이용하여 공공 도서관 및 데이터베이스로부터 검색될 수 있다. 예를 들어, 인터넷 상에서 입수가능한 공개 데이터 "Medline"이 예를 들어, 웹사이트(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/PubMed/medline.html)에서 이용될 수 있다. 추가 데이터베이스 및 주소, 예컨대, 웹사이트(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/)에서 EMBL-서비스 홈페이즈에 등록된 웹사이트(http://www.embl.de/services/index.html)는 당업자에게 공지되어 있고, 예를 들어, 웹사이트(http://www. google.com)를 이용하여 입수할 수도 있다.

본 발명은 본 발명의 보다 우수한 이해 및 많은 이점을 제공하는 하기 예시적 비-제한적 실시예를 통해 더 설명된다.

[실시예]

1. 비-인간 영장류의 혈액 샘플로부터 CD3 엡실론 서열의 확인

하기 비-인간 영장류의 혈액 샘플을 CD3 엡실론 확인에 사용하였다: 칼리트릭스 자쿠스, 사귀너스 오에디퍼스 및 사이미리스 시우레우스. 제조자의 프로토콜(QIAamp RNA 블러드 미니 키트, 퀴아젠)에 따라 총 세포 RNA의 단리를 위해 신선한 헤파린-처리된 전혈 샘플을 준비하였다. 추출된 mRNA를 공개된 프로토콜에 따라 cDNA로 전사하였다. 요약하건대, 침전된 RNA 10 ㎕를 70℃에서 10x 헥사뉴클레오티드 혼합물(로슈) 1.2 ㎕와 함께 10분 동안 항온처리하고 얼음 상에서 보관하였다. 5x 수퍼스크립트 II 안충제 4 ㎕, 0.1 M 다이티오트레이톨 0.2 ㎕, 수퍼스크립트 II(인비트로겐) 0.8 ㎕, 데스옥시리보뉴클레오티드 트라이포스페이트(25 마이크로몰) 1.2 ㎕, RNase 억제제(로슈) 0.8 ㎕ 및 DNase 및 RNase 무함유 물(로슈) 1.8 ㎕로 구성된 반응 혼합물을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 10분 동안 항온처리한 후 42℃에서 50분 동안 항온처리하고 90℃에서 5분 동안 항온처리하였다. 반응물을 얼음 상에서 냉각시킨 후, RNaseH(1 U/㎕, 로슈) 0.8 ㎕를 첨가하고 37℃에서 20분 동안 항온처리하였다.

종 각각으로부터 수득된 제1 가닥 cDNA에 대해 Taq DNA 중합효소(시그마) 및 데이터베이스 검색을 기초로 디자인된 하기 프라이머 조합물을 사용하여 별도의 35-주기 중합효소 연쇄 반응을 수행하였다: 전방향 프라이머 5'-AGAGTTCTGGGCCTCTGC-3'(서열번호 253); 역방향 프라이머 5'-CGGATGGGCTCATAGTCTG-3'(서열번호 254). 증폭된 550 bp-밴드를 겔 정제하고(겔 추출 키트, 퀴아젠) 서열을 분석하였다(시퀴이서브(Sequiserve), 독일 바테르스테텐 소재, 서열목록 참조).

CD3 엡실론 칼리트릭스 자쿠스

뉴클레오티드

CAGGACGGTAATGAAGAAATGGGTGATACTACACAGAACCCATATAAAGTTTCCATCTCAGGAACCACAGTAACACTGACATGCCCTCGGTATGATGGACATGAAATAAAATGGCTCGTAAATAGTCAAAACAAAGAAGGTCATGAGGACCACCTGTTACTGGAGGACTTTTCGGAAATGGAGCAAAGTGGTTATTATGCCTGCCTCTCCAAAGAGACTCCCGCAGAAGAGGCGAGCCATTATCTCTACCTGAAGGCAAGAGTGTGTGAGAACTGCGTGGAGGTGGAT

아미노산(서열번호 3)

QDGNEEMGDTTQNPYKVSISGTTVTLTCPRYDGHEIKWLVNSQNKEGHEDHLLLEDFSEMEQSGYYACLSKETPAEEASHYLYLKARVCENCVEVD

CD3 엡실론 사귀너스 오에디퍼스

뉴클레오티드

CAGGACGGTAATGAAGAAATGGGTGATACTACACAGAACCCATATAAAGTTTCCATCTCAGGAACCACAGTAACACTGACATGCCCTCGGTATGATGGACATGAAATAAAATGGCTTGTAAATAGTCAAAACAAAGAAGGTCATGAGGACCACCTGTTACTGGAGGATTTTTCGGAAATGGAGCAAAGTGGTTATTATGCCTGCCTCTCCAAAGAGACTCCCGCAGAAGAGGCGAGCCATTATCTCTACCTGAAGGCAAGAGTGTGTGAGAACTGCGTGGAGGTGGAT

*아미노산(서열번호 5)

QDGNEEMGDTTQNPYKVSISGTTVTLTCPRYDGHEIKWLVNSQNKEGHEDHLLLEDFSEMEQSGYYACLSKETPAEEASHYLYLKARVCENCVEVD

CD3 엡실론 사이미리스 시우레우스

뉴클레오티드

CAGGACGGTAATGAAGAGATTGGTGATACTACCCAGAACCCATATAAAGTTTCCATCTCAGGAACCACAGTAACACTGACATGCCCTCGGTATGATGGACAGGAAATAAAATGGCTCGTAAATGATCAAAACAAAGAAGGTCATGAGGACCACCTGTTACTGGAAGATTTTTCAGAAATGGAACAAAGTGGTTATTATGCCTGCCTCTCCAAAGAGACCCCCACAGAAGAGGCGAGCCATTATCTCTACCTGAAGGCAAGAGTGTGTGAGAACTGCGTGGAGGTGGAT

아미노산(서열번호 7)

QDGNEEIGDTTQNPYKVSISGTTVTLTCPRYDGQEIKWLVNDQNKEGHEDHLLLEDFSEMEQSGYYACLSKETPTEEASHYLYLKARVCENCVEVD

2. 인간 및 다양한 비-침팬지 영장류의 CD3 엡실론의 N-말단 1 내지 27 아미노산에 결합하는 종간 특이적 단일쇄 항체 단편의 생성

2.1. 이종 가용성 단백질과의 융합에 의해 천연 CD3 -환경으로부터 분리된 CD3 엡실론의 N-말단을 사용한 마우스의 면역화

balb/c x C57블랙 교배로부터 수득된 10주령의 F1 마우스를 인간 및/또는 사이미리스 시우레우스의 성숙 CD3 엡실론 쇄의 N-말단 1 내지 27 아미노산(1 내지 27 CD3-Fc)를 보유하는 CD3 엡실론-Fc 융합 단백질로 면역화시켰다. 이를 위해, 마우스 당 40 ㎍의 1 내지 27 CD3-Fc 융합 단백질을 PBS 300 ㎕ 중의 티오에이트-변경된 CpG-올리고뉴클레오티드(5'-tccatgacgttcctgatgct-3')(서열번호 343)와 함께 복강 내로 주사하였다. 마우스는 21일, 42일 및 경우에 따라 63일 후에 동일한 방식으로 부스터 면역화를 제공받았다. 제1 부스터 면역화를 수행한 지 10일 후, 혈액 샘플을 채취하여 1 내지 27 CD3-Fc 융합 단백질에 대한 항체 혈청 역가를 ELISA로 시험하였다. 추가로, CD3 양성 인간 T 세포주 HPBall에 대한 역가를 표준 프로토콜에 따라 유세포분류기에서 시험하였다. 혈청 역가는 비-면역화된 동물보다 면역화된 동물에서 훨씬 더 높았다.

2.2. 면역 뮤린 항체 scFv 라이브러리의 발생: 조합 항체 라이브러리 파지 디스플레이의 구축

마지막 주사로부터 3일 후, 뮤린 비장 세포를 표준 프로토콜에 따라 총 RNA의 준비를 위해 수거하였다.

뮤린 면역글로불린(Ig) 경쇄(카파) 가변 영역(VK) 및 Ig 중쇄 가변 영역(VH) DNA 단편의 라이브러리는 VK 및 VH 특이적 프라이머를 사용하여 뮤린 비장 RNA에 대한 RT-PCR을 수행함으로써 구축하였다. cDNA는 표준 프로토콜에 따라 합성하였다.

프라이머는 증폭된 중쇄 V 단편을 위한 5'-XhoI 및 a 3'-BstEII 인식 부위 및 증폭된 VK DNA 단편을 위한 5'-SacI 및 a 3'-SpeI 인식 부위를 발생시키는 방식으로 디자인되었다. VH DNA 단편의 증폭을 위해 8종의 상이한 5'-VH 패밀리 특이적 프라이머(MVH1 (GC)AG GTG CAG CTC GAG GAG TCA GGA CCT(서열번호 344); MVH2 GAG GTC CAG CTC GAG CAG TCT GGA CCT(서열번호 345); MVH3 CAG GTC CAA CTC GAG CAG CCT GGG GCT(서열번호 346); MVH4 GAG GTT CAG CTC GAG CAG TCT GGG GCA(서열번호 347); MVH5 GA(AG) GTG AAG CTC GAG GAG TCT GGA GGA(서열번호 348); MVH6 GAG GTG AAG CTT CTC GAG TCT GGA GGT(서열번호 349); MVH7 GAA GTG AAG CTC GAG GAG TCT GGG GGA(서열번호 350); MVH8 GAG GTT CAG CTC GAG CAG TCT GGA GCT(서열번호 351))를 1종의 3'-VH 프라이머(3'MuVHBstEII tga gga gac ggt gac cgt ggt ccc ttg gcc cca g(서열번호 352))와 각각 조합하고, VK 쇄 단편의 PCR 증폭을 위해, 7종의 상이한 5'-VK 족 특이적 프라이머(MUVK1 CCA GTT CCG AGC TCG TTG TGA CTC AGG AAT CT(서열번호 353); MUVK2 CCA GTT CCG AGC TCG TGT TGA CGC AGC CGC CC (서열번호 354); MUVK3 CCA GTT CCG AGC TCG TGC TCA CCC AGT CTC CA(서열번호 355); MUVK4 CCA GTT CCG AGC TCC AGA TGA CCC AGT CTC CA(서열번호 356); MUVK5 CCA GAT GTG AGC TCG TGA TGA CCC AGA CTC CA(서열번호 357); MUVK6 CCA GAT GTG AGC TCG TCA TGA CCC AGT CTC CA(서열번호 358); MUVK7 CCA GTT CCG AGC TCG TGA TGA CAC AGT CTC CA(서열번호 359))를 1종의 3'-VK 프라이머(3'MuVkHindIII/BsiW1 tgg tgc act agt cgt acg ttt gat ctc aag ctt ggt ccc(서열번호 360))와 각각 조합하였다.

하기 PCR 프로그램을 증폭에 이용하였다: 94℃에서 20초 동안 변성; 52℃에서 50초 동안 프라이머 어닐링(annealing) 및 72℃에서 60초 동안 프라이머 연장 40주기; 및 이어서 72℃에서 10분 최종 연장.

카파 경쇄 단편(SacI 및 SpeI로 절단됨) 450 ng을 파지미드 pComb3H5Bhis(SacI 및 SpeI로 절단됨; 큰 단편) 1400 ng과 라이게이션시켰다. 이어서, 생성된 조합 항체 라이브러리를 전기천공(2.5 kV, 0.2 cm 갭 큐벳, 25 uFD, 200 Ohm, 바이오라드 진-펄서)으로 에스케리키아 콜라이 XL1 블루 세포 300 ㎕ 내로 형질전환시켜 10⁷개를 초과하는 독립적인 클론들의 라이브러리를 생성하였다. 1시간의 표현형 발현 후, 양성 형질전환체를 액체 수퍼 브로쓰(SB) 밤샘 배양물 100 ㎖ 중에서 pComb3H5BHis 벡터에 의해 코딩된 카베니실린 내성에 대해 선별하였다. 이어서, 세포를 원심분리로 수거하고, 플라스미드 준비를 상업적으로 입수가능한 플라스미드 제제 키트(퀴아젠)를 사용하여 수행하였다.

VK 라이브러리를 함유하는 이 플라스미드-DNA(XhoI 및 BstEII로 절단됨; 큰 단편) 2800 ng을 중쇄 V 단편(XhoI 및 BstEII로 절단됨) 900 ng과 라이게이션시키고, 전기천공(2.5 kV, 0.2 cm 갭 큐벳, 25 uFD, 200 Ohm)으로 전기전능(electrocompetent) 에스케리키아 콜라이 XL1 블루 세포 300 ㎕ 분취액 내로 다시 형질전환시켜 라이브러리 크기가 10⁷개를 초과하는 독립적인 클론들의 총 VH-VK scFv(단일쇄 가변 단편) 라이브러리를 생성하였다.

표현형 발현 및 카베니실린에의 느린 적응 후, 항체 라이브러리를 함유하는 에스케리키아 콜라이 세포를 SB-카베니실린(50 ㎍/㎖) 선별 배지 내로 옮겼다. 그 다음, 항체 라이브러리를 함유하는 에스케리키아 콜라이 세포를 10¹²개 입자의 감염 투여량의 헬퍼 파지 VCSM 13으로 감염시켜 섬유상 M13 파지를 생성하고 분비시켰는데, 이때 파지 입자는 뮤린 scFv-단편을 코딩하는 단일 가닥 pComb3H5BHis-DNA를 함유하고 파지 코트 단백질 III과의 번역 융합체로서 상응하는 scFv-단백질을 디스플레이하였다. 항체 라이브러리를 디스플레이하는 이러한 파지 풀은 추후에 항원 결합 물질의 선별에 사용되었다.

2.3. CD3 특이적 결합제의 파지 디스플레이 기초 선별

클로닝된 scFv 레파토리를 보유하는 파지 라이브러리를 PEG8000/NaCl 침전 및 원심분리를 이용하여 배양물 상청액 각각으로부터 수거하였다. 약 10¹¹ 내지 10¹²개의 scFv 파지 입자를 PBS/0.1% BSA 0.4 ㎖에 재현탁시키고 10⁵ 내지 10⁷ Jurkat 세포(CD3 양성 인간 T 세포주)와 함께 서서히 교반하면서 얼음 상에서 1시간 동안 항온처리하였다. 상기 Jurkat 세포는 태아소 혈청(10%), 글루타민 및 페니실린/스트렙토마이신이 풍부한 RPMI 배지에서 미리 생장시키고 원심분리하여 수거하고 PBS에서 세척하고 PBS/1% FCS(나트륨 아지드를 함유함)에 재현탁시켰다. Jurkat 세포에 특이적으로 결합하지 않는 scFv 파지는 PBS/1% FCS(나트륨 아지드를 함유함)로 최대 5회 세척하여 제거하였다. 세척 후, 세포를 HCl-글리신(pH 2.2)(후속 볼텍싱과 함께 10분 동안 항온처리)에 재현탁시키고 2 M 트라이스(pH 12)로 중화시켜 세포로부터 결합 물질을 용출하고, 용출물을 새로운 비-감염된 에스케리키아 콜라이 XL1 블루 배양물(OD600 > 0.5)의 감염에 사용하였다. 인간 scFv-단편을 코딩하는 파지미드 카피로 성공적으로 형질도입된 에스케리키아 콜라이 세포를 함유하는 에스케리키아 콜라이 배양물을 카베니실린 내성에 대해 다시 선별한 후 VCMS 13 헬퍼 파지로 감염시켜 항체 디스플레이 및 시험관내 선별의 제2 순환을 개시하였다. 통상적으로 총 4 또는 5 순환의 선별을 수행하였다.

2.4. CD3 특이적 결합제에 대한 스크리닝

선별 후, 팬닝의 4 및 5 순환에 상응하는 플라스미드 DNA를 에스케리키아 콜라이로부터 단리하였다. 가용성 scFv-단백질의 제조를 위해, VH-VL-DNA 단편을 플라스미드로부터 절단하였다(XhoI-SpeI). 이 단편들을 동일한 제한 부위를 통해 플라스미드 pComb3H5BFlag/His에 클로닝하였는데, 상기 플라스미드 pComb3H5BFlag/His는 발현 구축물(예를 들어, scFv)이 scFv와 His6 태그 사이에 플래그 태그(TGD YKDDDDK)를 포함하고 추가 파지 단백질이 결실되었다는 점에서 원래의 pComb3H5BHis와 상이하다. 라이게이션 후, 플라스미드 DNA의 풀 각각(팬닝의 상이한 순환)을 열 충격 전능 에스케리키아 콜라이 TG1 또는 XL1 블루 100 ㎕에 형질전환시키고 카베니실린 LB-아가 상에 플레이팅하였다. 단일 콜로니를 LB 카베니실린(50 ㎍/㎖) 100 ㎕ 내로 픽킹하였다.

VL-분절 및 VH-분절을 함유하는 pComb3H5BHis로 형질전환된 에스케리키아 콜라이는 유전자 III 단편의 절단 및 1 mM IPTG를 사용한 유도 후 충분한 양으로 가용성 scFv를 생성한다. 적절한 신호 서열로 인해 scFv-쇄는 기능성 입체구조로 폴딩되는 원형질막공간 내로 배출된다.

원형질막공간 소규모 제제를 위해 형질전환 플레이트로부터 단일 에스케리키아 콜라이 TG1 박테리아 콜로니를 픽킹하고 20 mM MgCl₂ 및 카베니실린 50 ㎍/㎖로 보충된 SB 배지(예를 들어, 10 ㎖)에서 생장시켰다(수거 후 PBS(예를 들어, 1 ㎖)에 재용해시킴). -70℃에서 동결시키고 37℃에서 해동시키는 4 순환을 통해, 박테리아 외막을 열 충격으로 파괴시키고, scFv를 포함하는 가용성 원형질막공간 단백질을 상청액으로 방출시켰다. 온전한 세포 및 세포 데브리스를 원심분리를 이용하여 제거한 후, 인간 항-인간 CD3-scFv를 함유하는 상청액을 수거하고 추가 실험에 사용하였다.

2.5. CD3 특이적 결합제의 확인

단리된 scFv의 결합은 CD3 엡실론의 처음 27개 N-말단 아미노산을 N-말단에서 디스플레이하는 이종 단백질을 표면 상에서 발현하는 진핵 세포 상에 대한 유세포분류에 의해 시험되었다.

실시예 4에 기재되는 바와 같이, 인간 T 세포 수용체 결합체의 성숙 CD3 엡실론 쇄의 N-말단 서열의 처음 1 내지 27 아미노산(아미노산 서열: QDGNEEMGGITQTPYKVSISGTTVILT 서열번호 2)을 경막 단백질 EpCAM의 N-말단에 융합시켜 N-말단이 세포 외면에 위치하도록 하였다. 추가로, 플래그 에피토프를 N-말단 1 내지 27 CD3 엡실론 서열과 EpCAM 서열 사이에 삽입시켰다. 이 융합 생성물을 인간 배아 신장(HEK) 및 차이니스 햄스터 난소(CHO) 세포에서 발현시켰다.

다른 영장류 종의 성숙 CD3 엡실론의 처음 27개 N-말단 아미노산을 디스플레이하는 진핵세포를 사이미리 시우레우스(다람쥐 원숭이)(CD3 엡실론 N-말단 아미노산 서열: QDGNEEIGDTTQNPYKVSISGTTVTLT 서열번호 8), 칼리트릭스 자쿠스(CD3 엡실론 N-말단 아미노산 서열: QDGNEEMGDTTQNPYKVSISGTTVTLT 서열번호 4) 및 사귀너스 오에디퍼스(CD3 엡실론 N-말단 아미노산 서열: QDGNEEMGDTTQNPYKVSISGTTVTLT 서열번호 6)에 대해 동일한 방식으로 준비하였다.

유세포분류를 위해, 2.5x10⁵개의 세포를 상청액 50 ㎕와 함께, 또는 2% FCS를 함유하는 PBS 50 ㎕ 중의 정제된 구축물 5 ㎍/㎖와 함께 항온처리하였다. 구축물의 결합을 2% FCS를 함유하는 PBS 50 ㎕에 2 ㎍/㎖의 농도로 존재하는 항-His 항체(펜타-His 항체, BSA 무함유, 퀴아젠 게엠베하, 독일 힐덴 소재)로 검출하였다. 제2 단계로서, 2% FCS를 함유하는 PBS 50 ㎕에 1:100의 비로 희석된 R-파이코에리쓰린-접합된 친화성 정제된 F(ab')₂ 단편 염소 항-마우스 IgG(Fc-감마 단편 특이적)를 사용하였다. 샘플을 FACSscan(비디 바이오사이언시스(BD biosciences), 독일 하이델베르그 소재) 상에서 측정하였다.

결합은 항상 인간 및 다양한 영장류(예를 들어, 사이미리스 시우레우스, 칼리트릭스 자쿠스, 사귀너스 오에디퍼스)의 일차 T 세포에 대해 상기 단락에 기재된 바와 같은 유세포분류에 의해 확인되었다.

2.6. 비-인간 CD3 엡실론 특이적 scFv 의 인간/인간화된 등가물의 생성

뮤린 항-CD3 scFv의 VH 영역을 인간 항체 생식세포주 아미노산 서열에 대해 정렬하였다. 비-인간 VH에 대해 가능 높은 상동성을 나타내는 인간 항체 생식세포주 VH 서열을 선택하고, 2개의 아미노산 서열의 직접적인 정렬을 수행하였다. 인간 VH 골격 영역과 상이한 비-인간 VH의 다수의 골격 잔기("상이한 골격 위치")가 존재하였다. 이 잔기들의 일부는 표적에 대한 항체의 결합 및 활성에 기여할 수 있다.

뮤린 CDR을 함유하고 선택된 인간 VH 서열과 상이한 모든 골격 위치에서 두 가지 가능한 잔기(인간 및 모계 뮤린 아미노산 잔기)을 함유하는 라이브러리를 구축하기 위해, 축퇴된 올리고뉴클레오티드를 합성하였다. 이 올리고뉴클레오티드는 상기 상이한 위치에서 인간 잔기를 75%의 확률로 도입하고 뮤린 잔기를 25%의 확률로 도입한다. 한 인간 VH의 경우, 예를 들어, 상기 올리고뉴클렐오티드 중에서 약 20개의 뉴클레오티드로 구성된 말단 스트레치에서 중첩되는 6개의 올리고뉴클레오티드가 합성되어야 했다. 이를 위해, 모든 제2 프라이머는 안티센스 프라이머이었다. 올리고뉴클레오티드 내에서 후속 클로닝에 필요한 제한 부위를 결실시켰다.

이 프라이머의 길이는 전체 V 서열에 걸쳐 스패닝하는 데 필요한 프라이머의 수에 따라 60 내지 90개의 뉴클레오티드일 수 있다.

예를 들어, 상기 6개의 프라이머를 동일한 양(프라이머 각각 1 ㎕(프라이머 스톡 20 내지 100 마이크로몰) 내지 PCR 반응물 20 ㎕)으로 혼합하고 PCR 완충제, 뉴클레오티드 및 Taq 중합효소로 구성된 PCR 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 PCR 순환기 내에서 94℃에서 3분, 65℃에서 1분, 62℃에서 1분, 59℃에서 1분, 56℃에서 1분, 52℃에서 1분, 50℃에서 1분 및 72℃에서 10분 동안 항온처리하였다. 이어서, 생성물을 아가로스 겔 전기영동으로 분리하고, 표준 방법에 따라 크기가 200 내지 400인 생성물을 겔로부터 단리하였다.

그 다음, 이 PCR 생성물을 N-말단 및 C-말단 적절한 클로닝 제한 부위를 도입하는 프라이머를 사용하는 표준 PCR 반응을 위한 주형으로서 사용하였다. 정확한 크기(VH의 경우 약 350개 뉴클레오티드)의 DNA 단편을 표준 방법에 따라 아가로스 겔 전기영동으로 단리하였다. 이 방식으로 충분한 VH DNA 단편을 증폭하였다. 이 VH 단편은 상이한 골격 위치 각각에서 상이한 양의 인간 잔기 및 뮤린 잔기를 각각 하나씩 갖는 VH 단편들의 풀이었다(인간화된 VH의 풀). 뮤린 항-CD3 scFv의 VL 영역에 대해서도 동일한 절차를 수행하였다(인간화된 VL의 풀).

그 후, 인간화된 VH의 풀을 파지 디스플레이 벡터 pComb3H5Bhis 내에서 인간화된 VL의 풀과 조합하여 기능성 scFv의 라이브러리를 형성하고, 이 라이브러리로부터(섬유상 파지 상에의 디스플레이 후) 항-CD3 결합제를 모계 비-인간(뮤린) 항-CD3 scFv에 대해 전술된 바와 같이 선별하고 스크리닝하고 동정하고 확인하였다. 그 다음, 단일 클론을 유리한 성질 및 아미노산 서열에 대해 분석하였다. 인간 생식세포주 V-분절에 대해 가장 높은 아미노산 서열 상동성을 나타내는 scFv가 특히 바람직한데, 상기 scFv에서 VH의 CDR I 및 II 및 VL카파의 CDR I 및 II 또는 VL람다의 CDR I및 II 중 1개 이상의 CDR이 모든 인간 생식세포주 V-분절의 가장 유사한 CDR 각각에 대해 80% 이상의 아미노산 서열 동일성을 보인다. 항-CD3 scFv는 하기 실시예 9, 16 및 24에 기재된 바와 같이 재조합 이중특이적 단일쇄 항체로 전환시켰다.

3. IgG1 의 Fc 부분에 융합된 인간 CD3 엡실론 쇄의 N-말단 1 내지 27 아미노산(1 내지 27 CD3-Fc)의 재조합 융합 단백질의 생성

3.1. 1 내지 27 CD3 - Fc 의 클로닝 및 발현

인간 면역글로불린 IgG1의 힌지 및 Fc 감마 영역에 융합된 인간 CD3 엡실론 쇄의 N-말단 1 내지 27 아미노산의 코딩 서열 및 히스티딘 태그를 표준 프로토콜에 따라 유전자 합성으로 수득하였다(재조합 융합 단백질의 cDNA 서열 및 아미노산 서열은 서열목록 230 및 229에 기재되어 있음). 구축물의 진핵 발현을 위해 먼저 코작(Kozak) 부위를 함유한 후 19개의 아미노산으로 구성된 면역글로불린 리더 펩티드를 함유하고, 이어서 성숙 인간 CD3 엡실론 쇄의 세포외 부위의 처음 27개 아미노산의 코딩 서열을 인 프레임으로 함유하고, 이어서 인간 IgG1의 힌지 영역 및 Fc 감마 부위의 코딩 서열에 이어서 6 히스티딘 태그의 코딩 서열 및 정지 코돈을 인 프레임으로 함유하도록 유전자 합성 단편을 디자인하였다(도 1). 또한, 융합 단백질의 cDNA 코딩의 시작 및 말단 부분에 제한 부위를 도입하도록 유전자 합성 단편을 디자인하였다. 도입된 제한 부위, 즉 5' 말단에 존재하는 EcoRI 및 3' 말단에 존재하는 SalI은 하기 클로닝 절차에서 사용되었다. 유전자 합성 단편은 하기 표준 프로토콜에 따라 EcoRI 및 SalI을 통해 pEF-DHFR로 명명된 플라스미드 내로 클로닝되었다(pEF-DHFR은 문헌(Mack et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92 (1995) 7021-7025 and Raum et al. Cancer Immunol Immunother 50 (2001) 141-150)에 기재되어 있음). 서열 검증된 플라스미드를 제조자의 프로토콜에 따라 프리스타일(FreeStyle) 293 발현 시스템(인비트로겐 게엠베하, 독일 칼스루흐 소재)에서의 형질감염을 위해 사용하였다. 3일 후, 형질감염체의 세포 배양물 상청액을 수거하여 ELISA 분석에서 재조합 구축물의 존재에 대해 시험하였다. 염소 항-인간 IgG, Fc-감마 단편 특이적 항체(잭슨 이뮤노리서치 유럽 리미티드(Jackson ImmunoResearch Europe Ltd.; 영국 수폴크 뉴마켓 소재)로부터 입수됨)를 PBS로 5 ㎍/㎖로 희석하고 웰 당 100 ㎕를 사용하여 4℃에서 맥시소르프(MaxiSorp) 96-웰 ELISA 플레이트(넌크 게엠베하 앤드 컴파니 카게(Nunc GmbH & Co. KG; 독일 비에스바덴 소재)) 상에 밤새 코팅하였다. 웰을 0.05% 트윈 20을 함유하는 PBS(PBS/트윈)로 세척하고 실온에서 PBS 중의 3% BSA(소 알부민, 분획 V, 시그마-알드리치 케미 게엠베하, 독일 타우프키르켄 소재)로 60분 동안 블록킹하였다. 그 후, 웰을 PBS/트윈으로 다시 세척한 후, 실온에서 세포 배양물 상청액과 함께 60분 동안 항온처리하였다. 세척 후, 웰을 1% BSA가 함유된 PBS로 1:500으로 희석된 퍼록시데이즈 접합된 항-His6 항체(로슈 다이아그노스틱스 게엠베하, 로슈 어플라이드 사이언스, 독일 만하임 소재)와 함께 실온에서 60분 동안 항온처리하였다. 이어서, 웰을 PBS/트윈 200 ㎕로 세척하고, SIGMAFAST OPD(SIGMAFAST OPD [o-페닐렌다이아민 다이하이드로클로라이드] 기질 용액(시그마-알드리치 케미 게엠베하, 독일 타우프키르겐 소재) 100 ㎕를 제조자의 프로토콜에 따라 첨가하였다. 1 M H₂SO₄ 100 ㎕를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 색 반응을 490 nm에서 파워웨이브엑스(PowerWaveX) 마이크로플레이트 분광측정기(바이오텍 인스트루먼츠 인코포레이티드, 미국 버몬트주 위노오스키 소재) 상에서 490 nm에서 측정하고, 620 nm에서의 배경 흡수를 차감하였다. 도 2에 나타낸 바와 같이, 음성 대조군으로서 사용된 모의-형질감염된 HEK293 세포의 관련없는 상청액과 비교할 때 구축물의 존재는 명백히 검출될 수 있었다.

3.2. 1 내지 27 CD3 - Fc 에 대한 종간 특이성 단일쇄 항체의 결합 분석

CD3 엡실론에 대한 특이성을 나타내는 원형질막공간으로 발현되는 종간 특이적 단일쇄 항체의 미정제 제제와 1 내지 27 CD3-Fc의 결합을 ELISA 분석에서 시험하였다. 염소 항-인간 IgG, Fc-감마 단편 특이적 항체(잭슨 이뮤노리서치 유럽 리미티드, 영국 수폴크 뉴마켓 소재)를 PBS로 5 ㎍/㎖로 희석하고 웰 당 100 ㎕를 사용하여 4℃에서 맥시소르프 96-웰 ELISA 플레이트(넌크 게엠베하 앤드 캄파니 카게, 독일 비에스바덴 소재) 상에 밤새 코팅하였다. 웰을 0.05% 트윈 20을 함유하는 PBS(PBS/트윈)로 세척하고 실온에서 3% BSA(소 알부민, 분획 V, 시그마-알드리치 케미 게엠베하, 독일 타우프키르켄 소재)가 함유된 PBS로 60분 동안 블록킹하였다. 그 후, 웰을 PBS/트윈으로 다시 세척하고, 1 내지 27 CD3-Fc 구축물을 발현하는 세포의 상청액과 함께 실온에서 60분 동안 항온처리하였다. 웰을 PBS/트윈으로 세척하고 전술한 바와 같이 원형질막공간으로 발현되는 종간 특이적 단일쇄 항체의 미정제 제제와 함께 실온에서 60분 동안 항온처리하였다. PBS/트윈으로 세척한 후, 웰을 1% BSA가 함유된 PBS로 1:10000으로 희석된 퍼록시데이즈-접합된 항-플래그 M2 항체(시그마-알드리치 케미 게엠베하, 독일 타우프키르켄 소재)와 함께 실온에서 60분 동안 항온처리하였다. 웰을 PBS/트윈으로 세척하고 SIGMAFAST OPD(SIGMAFAST OPD [o-페닐렌다이아민 다이하이드로클로라이드] 기질 용액(시그마-알드리치 케미 게엠베하, 독일 타우프키르겐 소재) 100 ㎕와 함께 제조자의 프로토콜에 따라 항온처리하였다. 1 M H₂SO₄ 100 ㎕를 사용하여 색 반응을 정지시키고 490 nm에서 파워웨이브엑 마이크로플레이트 분광측정기(바이오텍 인스트루먼츠 인코포레이티드, 미국 버몬트주 위노오스키 소재) 상에서 490 nm에서 측정하고, 620 nm에서의 배경 흡수를 차감하였다. 뮤린 항-CD3 단일쇄 항체와 비교할 때, CD3 엡실론에 대한 특이성을 나타내는 종간 특이적 인간 단일쇄 항체와 1 내지 27 CD3-Fc 구축물의 강한 결합이 관찰되었다(도 3).

4. 시아노몰구스로부터 유래된 EpCAM 에 융합된, 다양한 비-침팬지 영장류로부터 유래된 CD3 엡실론의 N-말단 아미노산 1-28로 구성된 재조합 경막 융합 단백질(1 내지 27 CD3-EpCAM)의 생성

4.1. 1 내지 27 CD3 - EpCAM 의 클로닝 및 발현

다양한 비-침팬지 영장류(마모셋, 타마린, 다람쥐 원숭이) 및 돼지로부터 CD3 엡실론을 단리하였다. 플래그 태그가 부착된 시아노몰구스 EpCAM의 N-말단에 융합된, 성숙 인간, 통상의 마모셋(칼리트릭스 자쿠스), 코튼탑(cottontop) 타마린(사귀너스 오에디퍼스), 통상의 다람쥐 원숭이(사이미리 시우레우스) 및 가축 돼지(수스 스크로파(Sus scrofa); 음성 대조군으로서 사용됨)의 CD3 엡실론 쇄의 N-말단 1 내지 27 아미노산의 코딩 서열을 표준 프로토콜에 따른 유전자 합성으로 수득하였다. 재조합 융합 단백질의 cDNA 서열 및 아미노산 서열은 서열목록 231 내지 240에 기재되어 있다. 유전자 합성 단편은 표적 발현 벡터에 이미 존재하는 19개의 아미노산으로 구성된 면역글로불린 리더 펩티드의 코딩 서열과 정확한 판독 프레임으로 융합을 허용하는 BsrGI 부위를 먼저 함유하고, 이어서 성숙 CD3 엡실론 쇄의 세포외 부분의 N-말단 1 내지 27 아미노산의 코딩 서열을 인 프레임으로 함유하고, 이어서 플래그 태그의 코딩 서열에 이어서 성숙 시아노몰구스 EpCAM 경막 단백질의 코딩 서열을 인 프레임으로 함유하도록 디자인되었다(도 4). 또한, 유전자 합성 단편은 융합 단백질을 코딩하는 cDNA의 말단에 제한 부위를 도입하도록 디자인되었다. 도입된 제한 부위, 즉 5' 말단에 도입된 BsrGI 및 3' 말단에 도입된 SalI을 하기 클로닝 절차에서 사용하였다. 그 다음, 유전자 합성 단편을 하기 표준 프로토콜에 따라 BsrGI 및 SalI을 통해 pEF-DHFR로 명명된 플라스미드의 유도체(19개의 아미노산으로 구성된 면역글로불린 리더 펩티드의 코딩 서열을 이미 함유하고 있음) 내로 클로닝하였다(pEF-DHFR은 문헌(Mack et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92 (1995) 7021-7025)에 기재되어 있음). 서열 검증된 플라스미드는 제조자의 프로토콜에 따라 175 ㎖ 세포 배양 플라스크 내에서 MATra-A 시약(아이비에이 게엠베하(IBA GmbH), 독일 고팅겐 소재) 및 플라스미드 DNA 12 ㎍(부착된 293-HEK 세포의 경우)을 사용하여 293-HEK 세포를 일시적으로 형질감염시키는 데 사용되었다. 세포 배양 3일 후, 형질감염체를 표준 프로토콜에 따라 FACS 분석을 통해 재조합 경막 단백질의 세포 표면 발현에 대해 시험하였다. 이 목적을 위해, 2.5x10⁵개 세포를 2% FCS가 함유된 PBS 중에 5 ㎍/㎖의 농도로 존재하는 항-플래그 M2 항체(시그마-알드리치 케미 게엠베하, 독일 타우프키르켄 소재)와 함께 항온처리하였다. 결합된 항체는 2% FCS가 함유된 PBS로 1:100으로 희석된 R-파이코에리쓰린-접합된 친화성 정제된 F(ab')₂ 단편 염소 항-마우스 IgG(Fc-감마 단편 특이적)(잭슨 이뮤노리서치 유럽 리미티드, 영국 수폴크 뉴마켓 소재)로 검출하였다. 샘플을 FACScalibur(비디 바이오사이언시스, 독일 하이델베르그 소재) 상에서 측정하였다. 시아노몰구스 EpCAM, 및 인간, 마모셋, 타마린, 다람쥐 원숭이 및 돼지 CD3 엡실론 쇄의 N-말단 1 내지 27 아미노산으로 구성된 플래그 태그 부착된 재조합 경막 융합 단백질의 발현이 형질감염된 세포 상에서 각각 명확히 검출될 수 있었다(도 5).

4.2. 종간 특이적 항- CD3 단일쇄 항체와 1 내지 27 CD3 - EpCAM 의 결합

원형질막공간으로 발현되는 종간 특이적 항-CD3 단일쇄 항체의 미정제 제제와 시아노몰구스 EpCAM에 각각 융합된 인간, 마모셋, 타마린 및 다람쥐 원숭이 CD3 엡실론 쇄의 N-말단 1 내지 27 아미노산의 결합을 표준 프로토콜에 따라 FACS 분석에서 시험하였다. 이를 위해, 2.5x10⁵개의 세포를 원형질막공간으로 발현되는 종간 특이적 항-CD3 단일쇄 항체의 미정제 제제(제조는 전술한 바와 같이 표준 프로토콜에 따라 수행됨) 및 단일쇄 뮤린 항-인간 CD3 항체(음성 대조군)와 함께 항온처리하였다. 이차 항체로서 펜타-His 항체(퀴아젠 게엠베하, 독일 힐데쉐임 소재)를 2% FCS가 함유된 PBS 50 ㎕ 중의 5 ㎍/㎖의 농도로 사용하였다. 항체의 결합은 2% FCS가 함유된 PBS로 1:100으로 희석된 R-파이코에리쓰린-접합된 친화성 정제된 F(ab')₂ 단편 염소 항-마우스 IgG(Fc-감마 단편 특이적)(잭슨 이뮤노리서치 유럽 리미티드, 영국 수폴크 뉴마켓 소재)로 검출하였다. 샘플을 FACScalibur(비디 바이오사이언시스, 독일 하이델베르그 소재) 상에서 측정하였다. 도 6(a 내지 e)에 나타낸 바와 같이, 시아노몰구스 EpCAM에 융합된 인간, 마모셋, 타마린 또는 다람쥐 원숭이의 CD3 엡실론의 N-말단 1 내지 27 아미노산으로 구성된 재조합 경막 융합 단백질을 발현하는 형질감염체와 단일쇄 항체의 결합이 관찰되었다. 음성 대조군으로서 사용된 시아노몰구스 EpCAM에 융합된 돼지의 N-말단 1 내지 27 CD3 엡실론으로 구성된 융합 단백질의 경우 종간 특이적 단일쇄 항체의 결합이 관찰되지 않았다. 항-CD3 단일쇄 항체의 다중-영장류 종간 특이성이 관찰되었다. 항-플래그 M2 항체 및 종간 특이적 단일쇄 항체를 사용하여 수득한 신호는 필적할만하였는데, 이는 CD3 엡실론의 N-말단 1 내지 27 아미노산에 대한 종간 특이적 단일쇄 항체의 강한 결합 활성을 입증한다.

5. 인간 CD3 엡실론 쇄 및 이의 알라닌 돌연변이체로 형질감염된 마우스 세포의 알라닌-스캐닝에 의한 종간 특이적 항-CD3 단일쇄 항체의 결합 분석

5.1. 인간 야생형 CD3 엡실론의 클로닝 및 발현

인간 CD3 엡실론 쇄의 코딩 서열을 표준 프로토콜에 따른 유전자 합성으로 수득하였다(인간 CD3 엡실론 쇄의 cDNA 서열 및 아미노산 서열은 서열번호 242 및 241에 기재되어 있음). 유전자 합성 단편은 구축물의 진핵 발현을 위한 코작 부위를 함유하고 인간 CD3 엡실론을 코딩하는 cDNA의 시작 및 말단 부분에서 제한 부위를 함유하도록 디자인되었다. 도입된 제한 부위, 즉 5' 말단에 도입된 EcoRI 및 3' 말단에 도입된 SalI을 하기 클로닝 절차에서 사용하였다. 이어서, 유전자 합성 단편을 표준 프로토콜에 따라 EcoRI 및 SalI을 통해 pEF-NEO로 명명된 플라스미드 내로 클로닝하였다. pEF-NEO는 DHFR의 cDNA를 통상적인 분자 클로닝을 이용하여 네오마이신 내성의 cDNA로 치환시켜 pEF-DHFR(Mack et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92 (1995) 7021-7025)로부터 유래되었다. 서열 검증된 플라스미드는 37℃, 95% 습도 및 7% CO₂에서 10% FCS, 1% 페니실린/스트렙토마이신, 1% HEPES, 1% 피루베이트 및 1% 비-필수 아미노산(모두 바이오크롬 아게(Biochrom AG), 독일 베르릴 소재)으로 보충된, 안정화된 L-글루타민이 함유된 RPMI에서 배양된 뮤린 T 세포주 EL4(ATCC 번호 TIB-39)를 형질감염시키는 데 사용되었다. 형질감염을 수퍼펙트 형질감염 시약(퀴아젠 게엠베하, 독일 힐덴 소재) 및 플라스미드 DNA 2 ㎍을 사용하여 제조자의 프로토콜에 따라 수행하였다. 24시간 후, 세포를 PBS로 세척하고 선별을 위해 600 ㎍/㎖의 G418(피에이에이 레이보레이토리스 게엠베하(PAA Laboratories GmbH), 오스트리아 파슈잉 소재)을 함유하는 상기 세포 배양 배지에서 다시 배양하였다. 형질감염으로부터 16 내지 20일 후, 내성 세포의 과도한 생장이 관찰되었다. 추가 7 내지 14일 후, 표준 프로토콜에 따라 FACS 분석을 수행하여 인간 CD3 엡실론의 발현에 대해 세포를 시험하였다. 2.5x10⁵개의 세포를 2% FCS가 함유된 PBS에 5 ㎍/㎖의 농도로 존재하는 항-인간 CD3 항체 UCHT-1(비디 바이오사이언시스, 독일 하이델베르그 소재)과 함께 항온처리하였다. 항체의 결합은 2% FCS가 함유된 PBS로 1:100으로 희석된 R-파이코에리쓰린-접합된 친화성 정제된 F(ab')₂ 단편 염소 항-마우스 IgG(Fc-감마 단편 특이적)(잭슨 이뮤노리서치 유럽 리미티드, 영국 수폴크 뉴마켓 소재)로 검출하였다. 샘플을 FACScalibur(비디 바이오사이언시스, 독일 하이델베르그 소재) 상에서 측정하였다. 형질감염된 EL4 세포 상에서의 인간 야생형 CD3의 발현은 도 7에 도시되어 있다.

5.2. IgG1 항체로서 종간 특이적 항- CD3 단일쇄 항체의 클로닝 및 발현

종간 특이적 단일쇄 항-CD3 항체의 결합 검출의 개선된 수단을 제공하기 위해, H2C HLP, A2J HLP 및 E2M HLP를 뮤린 IgG1 및 인간 람다 불변 영역을 가진 IgG1 항체로 전환시켰다. IgG 항체 각각의 중쇄 및 경쇄를 코딩하는 cDNA 서열들은 표준 프로토콜에 따른 유전자 합성으로 수득하였다. 특이성 각각에 대한 유전자 합성 단편은 구축물의 진핵 발현을 허용하는 코작 부위를 먼저 함유하고, 이어서 19개의 아미노산을 구성된 면역글로불린 리더 펩티드(서열번호 244 및 243)를 함유하고, 이어서 중쇄 불변 영역 각각의 코딩 서열 또는 경쇄 불변 영역 각각의 코딩 서열에 이어서 뮤린 IgG1의 중쇄 불변 영역의 코딩 서열(서열번호 246 및 245) 또는 인간 람다 경쇄 불변 영역의 코딩 서열(서열번호 248 및 247)을 인 프레임으로 함유하도록 디자인되었다. 제한 부위는 융합 단백질을 코딩하는 cDNA의 시작 및 말단 부분에 도입되었다. 제한 부위, 즉 5' 말단에 도입된 EcoRI 및 3' 말단에 도입된 SalI을 하기 클로닝 절차에 사용하였다. 유전자 합성 단편은 표준 프로토콜에 따라 EcoRI 및 SalI을 통해 중쇄 구축물의 경우 pEF-DHFR로 명명된 플라스미드(Mack et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92 (1995) 7021-7025) 내로 클로닝하고 경쇄 구축물의 경우 pEF-ADA로 명명된 플라스미드(pEF-ADA는 문헌(Raum et al., Cancer Immunol Immunother., 50(3), (2001), 141-50)에 기재되어 있음) 내로 클로닝하였다. 서열 검증된 플라스미드는 제조자의 프로토콜에 따라 프리스타일 293 발현 시스템(인비트로겐 게엠베하, 독일 칼스루흐 소재)에서 경쇄 구축물 및 중쇄 구축물 각각을 동시-형질감염시키는 데 사용되었다. 3일 후, 형질감염체의 세포 배양물 상청액을 수거하여 알라닌-스캐닝 실험에 사용하였다.

5.3. 알라닌-스캐닝을 위한 인간 CD3 엡실론의 알라닌 돌연변이체의 클로닝 및 발현

성숙 인간 CD3 엡실론 쇄의 세포외 도메인의 아미노산 1 내지 27의 아미노산 각각에 대해 인간 CD3 엡실론의 야생형 서열의 1개 코돈이 알라닌을 코딩하는 코돈(GCC)으로 치환되어 있는 인간 CD3 엡실론 쇄를 코딩하는 27종의 cDNA 단편을 유전자 합성으로 수득하였다. 치환된 코돈을 제외하고, cDNA 단편은 상기 인간 야생형 CD3 cDNA 단편과 동일하였다. 전술된 인간 야생형 CD3 cDNA 단편과 비교할 때, 구축물 각각에서 1개의 코돈만이 치환되었다. 제한 부위 EcoRI 및 SalI은 야생형 구축물과 비교할 때 동일한 위치에서 cDNA 단편 내로 도입되었다. 모든 알라닌-스캐닝 구축물들이 pEF-NEO 내로 클로닝되었고, 서열 검증된 플라스미드는 EL4 세포 내로 형질감염되었다. 형질감염체의 형질감염 및 선별은 전술된 바와 같이 수행하였다. 그 결과, 인간 CD3 엡실론 쇄의 제1 아미노산인인 위치 1의 글루타민(Q, Gln)이 알라닌으로 치환된 발현된 구축물의 패널을 수득하였다. 알라닌으로 치환된 마지막 아미노산은 성숙 인간 야생형 CD3 엡실론의 위치 27에 존재하는 트레오닌(T, Thr)이었다. 위치 1의 글루타민과 위치 27의 트레오닌 사이의 아미노산 각각의 경우, 야생형 아미노산이 알라닌으로 치환된 형질감염체가 발생되었다.

5.4. 알라닌-스캐닝 실험

5.2 단락에 기재된 키메라 IgG 항체 및 CD3 엡실론에 대한 특이성을 나타내는 종간 특이적 단일쇄 항체를 알라닌-스캐닝 실험에서 시험하였다. 5.3 단락에 기재된 인간 CD3 엡실론의 알라닌-돌연변이체 구축물로 형질감염된 EL4 세포주와 항체의 결합을 표준 프로토콜에 따라 FACS 분석으로 시험하였다. 형질감염체 각각의 2.5x10⁵개 세포를 키메라 IgG 항체를 함유하는 세포 배양물 상청액 50 ㎕ 또는 원형질막공간으로 발현된 단일쇄 항체의 미정제 제제 50 ㎕와 함께 항온처리하였다. 원형질막공간으로 발현된 단일쇄 항체의 미정제 제제와 함께 항온처리된 샘플의 경우, 항-플래그 M2 항체(시그마--알드리치 케미 게엠베하, 독일 타우프키르켄 소재)를 2% FCS가 함유된 PBS 50 ㎕ 중의 5 ㎍/㎖의 농도로 이차 항체로서 사용하였다. 키메라 IgG 항체와 함게 항온처리된 샘플의 경우, 이차 항체는 필요하지 않았다. 모든 샘플의 경우, 항체 분자의 결합은 2% FCS가 함유된 PBS로 1:100으로 희석된 R-파이코에리쓰린-접합된 친화성 정제된 F(ab')₂ 단편 염소 항-마우스 IgG(Fc-감마 단편 특이적)(잭슨 이뮤노리서치 유럽 리미티드, 영국 수폴크 뉴마켓 소재)로 검출하였다. 샘플을 FACScalibur(비디 바이오사이언시스, 독일 하이델베르그 소재) 상에서 측정하였다. 인간 CD3 엡실론의 알라닌-돌연변이체로 형질감염된 EL4 세포주와 키메라 IgG 분자 또는 종간 특이적 단일쇄 항체의 차등 결합이 검출되었다. 동형 대조군 또는 관련없는 특이성을 나타내는 원형질막공간으로 발현된 단일쇄 항체의 미정제 제제를 음성 대조군으로서 사용하였다. UCHT-1 항체는 인간 CD3 엡실론의 알라닌-돌연변이체의 발현 수준을 위한 양성 대조군으로서 사용되었다. 성숙 CD3 엡실론 쇄의 위치 13의 아미노산 티로신, 위치 17의 아미노산 발린, 위치 19의 아미노산 이소류신, 위치 24의 아미노산 발린 또는 위치 26의 아미노산 류신에 대한 알라닌-돌연변이체로 형질감염된 EL4 세포주는 매우 낮은 발현 수준으로 인해 평가되지 않았다(데이터는 도시되지 않음). 인간 CD3 엡실론의 알라닌-돌연변이체로 형질감염된 EL4 세포주와 종간 특이적 단일쇄 항체 및 키메라 IgG 포맷의 단일쇄 항체의 결합은 모든 기하 평균 형광 샘플 값으로부터 차감된 음성 대조군의 기하 평균 형광 값을 사용하여 임의의 단위로 표시된 상대적 결합도로서 도 8(a 내지 d)에 도시되어 있다. 차등 발현 수준을 보충하기 위해, 특정 형질감염체에 대한 모든 샘플 값을 형질감염체 각각에 대한 UCHT-1 항체의 기하 평균 형광 값으로 나누었다. 야생형 샘플의 특이성 값과 비교하기 위해, 모든 샘플의 특이성 값을 야생형 샘플의 값으로 최종적으로 나눔으로써 야생형 샘플 값을 결합의 임의 단위 1로 셋팅하였다. 이용된 계산은 하기 수학식에 상세히 기재되어 있다:

상기 식에서, 값_샘플은 도 8(a 내지 d)에 나타낸 바와 같은 특정 알라닌-돌연변이체에 대한 특정 항-CD3 항체의 결합 정도를 나타내는 결합의 임의 단위로 표시된 값을 의미하고, 샘플은 특정 알라닌-스캐닝 형질감염체에 대해 수행된 특정 항-CD3 항체에 대해 수득된 기하 평균 형광도 값을 의미하고, neg_Contr.은 특정 알라닌-돌연변이체에 대해 분석된 음성 대조군에 대해 수득된 기하 평균 형광도 값을 의미하고, UCHT-1은 특정 알라닌-돌연변이체에 대해 분석된 UCHT-1 항체에 대해 수득된 기하 평균 형광도 값을 의미하고, WT는 야생형 형질감염체에 대해 분석된 특정 항-CD3 항체에 대해 수득된 기하 평균 형광도 값을 의미하고, x는 형질감염체 각각을 특정하고, y는 항-CD3 항체 각각을 특정하고, wt는 형질감염체 각각이 야생형임을 특정한다.

도 8(a 내지 d)에서 알 수 있는 바와 같이, IgG 항체 A2J HLP는 성숙 CD3 엡실론 쇄의 위치 4의 아미노산 아스파라긴, 위치 23의 아미노산 트레오닌 및 위치 25의 아미노산 이소류신에 대한 현저한 결합 상실을 보였다. IgG 항체 A2J HLP의 완전한 결합 상실은 성숙 CD3 엡실론 쇄의 위치 1의 아미노산 글루타민, 위치 2의 아미노산 아스파르테이트, 위치 3의 아미노산 글리신 및 위치 5의 아미노산 글루타메이트에 대해 관찰되었다. IgG 항체 E2M HLP는 성숙 CD3 엡실론 쇄의 위치 4의 아미노산 아스파라긴, 위치 23의 아미노산 트레오닌 및 위치 25의 아미노산 이소류신에 대한 현저한 결합 상실을 보였다. IgG 항체 E2M HLP는 성숙 CD3 엡실론 쇄의 위치 1의 아미노산 글루타민, 위치 2의 아미노산 아스파테이트, 위치 3의 아미노산 글리신 및 위치 5의 아미노산 글루타메이트에 대한 완전한 결합 상실을 보였다. IgG 항체 H2C HLP는 성숙 CD3 엡실론 쇄의 위치 4의 아미노산 아스파라긴에 대한 중등도의 결합 상실을 보였고 성숙 CD3 엡실론 쇄의 위치 1의 아미노산 글루타민, 위치 2의 아미노산 아스파테이트, 위치 3의 아미노산 글리신 및 위치 5의 아미노산 글루타메이트에 대한 완전한 결합 상실을 보였다. 단일쇄 항체 F12Q HLP는 성숙 CD3 엡실론 쇄의 위치 1의 아미노산 글루타민, 위치 2의 아미노산 아스파테이트, 위치 3의 아미노산 글리신 및 위치 5의 아미노산 글루타메이트에 대한 본질적으로 완전한 결합 상실을 보였다.

6. 뮤린 T 세포주 EL4 로 형질감염된, N-말단 His6 태그를 갖거나 갖지 않는 인간 CD3 엡실론 쇄에 대한 종간 특이적 항-CD3 결합 분자 H2C HLP의 결합 분석

6.1. N-말단 6개 히스티딘 태그( His6 태그)를 갖는 인간 CD3 엡실론 쇄의 클로닝 및 발현

N-말단 His6 태그를 갖는 인간 CD3 엡실론 쇄를 코딩하는 cDNA 단편을 유전자 합성으로 수득하였다. 유전자 합성 단편은 구축물의 진핵 발현을 위한 코작 부위를 먼저 함유하고, 이어서 19개의 아미노산으로 구성된 면역글로불린 리더 펩티드의 코딩 서열을 인 프레임으로 함유하고, 이어서 His6 태그의 코딩 서열 및 성숙 인간 CD3 엡실론 쇄의 코딩 서열을 인 프레임으로 함유하도록 디자인되었다(구축물의 cDNA 서열 및 아미노산 서열은 서열목록 256 및 255에 기재되어 있음). 또한, 유전자 합성 단편은 cDNA의 시작 및 말단 부위에 제한 부위를 함유하도록 디자인되었다. 도입된 제한 부위, 즉 5' 말단에 도입된 EcoRI 및 3' 말단에 도입된 SalI을 하기 클로닝 절차에서 사용하였다. 이어서, 유전자 합성 단편을 표준 프로토콜에 따라 EcoRI 및 SalI을 통해 pEF-NEO(전술된 바와 같음)로 명명된 플라스미드 내로 클로닝하였다. 서열 검증된 플라스미드는 뮤린 T 세포주 EL4를 형질감염시키는 데 사용되었다. 형질감염체의 형질감염 및 선별은 전술된 바와 같이 수행되었다. 세포 배양 34일 후, 형질감염체를 하기 분석에 사용하였다.

6.2. N-말단 His6 태그를 갖거나 갖지 않는 인간 CD3 엡실론 쇄에 대한 종간 특이적 항-CD3 결합 분자 H2C HLP의 결합

CD3 엡실론에 대한 특이성을 나타내는 결합 특이성 H2C HLP를 가진 키메라 IgG 항체를 N-말단 His6 태그를 갖거나 갖지 않는 인간 CD3 엡실론과의 결합에 대해 시험하였다. His6-인간 CD3 엡실론 및 야생형 인간 CD3 엡실론 각각으로 형질감염된 EL4 세포주와 항체의 결합을 표준 프로토콜에 따라 FACS 분석으로 시험하였다. 2.5x10⁵개 세포의 형질감염체를 키메라 IgG 항체를 함유하는 세포 배양물 상청액 50 ㎕ 또는 2% FCS가 함유된 PBS 중의 대조군 항체 50 ㎕와 함께 항온처리하였다. 음성 대조군으로서 적절한 동형 대조군을 사용하고 구축물의 발현을 위한 양성 대조군으로서 CD3 특이적 항체 UCHT-1을 사용하였다. 항체의 결합은 2% FCS가 함유된 PBS로 1:100으로 희석된 R-파이코에리쓰린-접합된 친화성 정제된 F(ab')₂ 단편 염소 항-마우스 IgG(Fc-감마 단편 특이적)(잭슨 이뮤노리서치 유럽 리미티드, 영국 수폴크 뉴마켓 소재)로 검출하였다. 샘플을 FACScalibur(비디 바이오사이언시스, 독일 하이델베르그 소재) 상에서 측정하였다. 야생형 인간 CD3 엡실론으로 형질감염된 EL4 세포주와 비교할 때, 결합 특이성 H2C HLP를 갖는 키메라 IgG와 N-말단 His6 태그를 갖는 인간 CD3 엡실론 사이의 명백한 결합 상실이 검출되었다. 이 결과는 CD3 엡실론의 자유 N-말단이 종간 특이적 항-CD3 결합 특이성 H2C HLP와 인간 CD3 엡실론 쇄의 결합에 필수적임을 보여주었다(도 9).

7. 인간 MCSP 의 C-말단 절단된 경막 세포외 도메인의 클로닝 및 발현

인간 MCSP의 C-말단 절단된 경막 세포외 도메인의 코딩 서열(아미노산 1538 내지 2322)을 표준 프로토콜에 따라 유전자 합성으로 수득하였다(인간 MCSP의 C-말단 절단된 경막 세포외 도메인(인간 D3으로서 명명됨)의 발현을 위한 재조합 구축물의 cDNA 서열 및 아미노산 서열은 서열번호 250 및 249에 기재되어 있음). 유전자 합성 단편은 구축물의 진핵 발현을 허용하는 코작 부위를 먼저 함유하고, 이어서 19개의 아미노산으로 구성된 면역글로불린 리더 펩티드의 코딩 서열을 함유하고, 이어서 플래그 태그를 인 프레임으로 함유하고, 이어서 클로닝 목적을 위한 여러 제한 부위를 함유하는 서열하고 9개 아미노산 인공 링커(SRTRSGSQL)를 코딩하는 서열을 인 프레임으로 함유하고, 이어서 인간 MCSP 및 정지 코돈의 C-말단 절단된 경막 세포외 도메인의 코딩 서열을 인 프레임으로 함유하도록 디자인되었다. 제한 부위를 DNA 단편의 시작 및 말단 부위에 도입하였다. 상기 제한 부위, 즉 5' 말단에 도입된 EcoRI 및 3' 말단에 도입된 SalI을 하기 클로닝 절차에서 사용하였다. 단편을 EcoRI 및 SalI로 절단하고 표준 프로토콜에 따라 pEF-DHFR(pEF-DHFR은 문헌(Mack et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92 (1995) 7021-7025)에 기재되어 있음) 내로 클로닝하였다. 서열 검증된 플라스미드를 사용하여 CHO/DHRF-결여 세포(ATCC 번호 CRL-9096)를 형질감염시켰다. 세포는, 37℃, 95% 습도 및 7% CO₂ 하에 항온처리기 내에서 안정화된 글루타민을 함유하고 10% FCS 및 1% 페니실린/스트렙토마이신(모두 바이오크롬 아게, 독일 베를린 소재)으로 보충되고 세포 배양물 등급 시약(시그마-알드리치 케미 게엠베하, 독일 타우프키르켄 소재)의 저장 용액으로부터 유래된 뉴클레오시드를 최종 농도가 10 ㎍/㎖ 아데노신, 10 ㎍/㎖ 데옥시아데노신 및 10 ㎍/㎖ 티미딘이 되도록 함유하는 RPMI 1640에서 배양하였다. 형질감염은 폴리펙트(PolyFect) 형질감염 시약(퀴아젠 게엠베하, 독일 힐덴 소재) 및 플라스미드 DNA 5 ㎍을 사용하여 제조자의 프로토콜에 따라 수행하였다. 24시간 동안 배양한 후, 세포를 PBS로 1회 세척하고, 안정화된 글루타민 1% 페니실린/스트렙토마이신이 함유된 RPMI 1640에서 다시 배양하였다. 따라서, 세포 배양 배지는 뉴클레오시드를 함유하지 않으므로 형질감염된 세포에 대한 선별이 이루어졌다. 형질감염으로부터 약 14일 후, 내성 세포의 과도한 생장이 관찰되었다. 추가 7 내지 14일 후, 형질감염체를 FACS 분석으로 재조합 구축물의 발현에 대해 시험하였다. 2.5x10⁵개 세포를 2% FCS가 함유된 PBS로 5 ㎍/㎖의 농도까지 희석된 항-플래그-M2 항체(시그마-알드리치 케미 게엠베하, 독일 타우프키르켄 소재) 50 ㎕와 함께 항온처리하였다. 항체의 결합은 2% FCS가 함유된 PBS로 1:100으로 희석된 R-파이코에리쓰린-접합된 친화성 정제된 F(ab')₂ 단편 염소 항-마우스 IgG(Fc-감마 단편 특이적)(잭슨 이뮤노리서치 유럽 리미티드, 영국 수폴크 뉴마켓 소재)로 검출하였다. 샘플을 FACScalibur(비디 바이오사이언시스, 독일 하이델베르그 소재) 상에서 측정하였다.

8. 짧은꼬리 원숭이 MCSP 의 C-말단 절단된 경막 세포외 도메인의 클로닝 및 발현

짧은꼬리 원숭이 MCSP(짧은꼬리 원숭이 D3으로 명명됨)의 C-말단 절단된 경막 세포외 도메인의 cDNA 서열은 하기 반응 조건을 이용하여 짧은꼬리 원숭이 피부 cDNA(카달로그 번호 C1534218-Cy-BC; 바이오캣 게엠베하, 독일 하이델베르그 소재)를 3회 PCR하여 수득하였다: 94℃에서 3분, 1주기; 94℃에서 0.5분, 52℃에서 0.5분, 및 72℃에서 1.75분, 40주기; 및 72℃에서 3분, 마지막 주기. 하기 프라이머를 사용하였다:

전방향 프라이머: 5'-GATCTGGTCTACACCATCGAGC-3'(서열번호 361)

역방향 프라이머: 5'-GGAGCTGCTGCTGGCTCAGTGAGG-3'(서열번호 362)

전방향 프라이머: 5'- TTCCAGCTGAGCATGTCTGATGG-3'(서열번호 363)

역방향 프라이머: 5'- CGATCAGCATCTGGGCCCAGG-3'(서열번호 364)

전방향 프라이머: 5'- GTGGAGCAGTTCACTCAGCAGGACC-3'(서열번호 365)

역방향 프라이머: 5'- GCCTTCACACCCAGTACTGGCC-3' (서열번호 366)

상기 PCR은 3개의 중첩되는 단편(A: 1-1329, B: 1229-2428, C: 1782-2547)을 생성하였고, 상기 단편을 PCR 프라이머를 사용하여 표준 프로토콜에 따라 단리하고 서열분석하여, C-말단 도메인의 코딩 서열의 업스트림의 74 bp 부터 정지 코돈의 다운스트림의 121 bp에 이르는 짧은꼬리 원숭이 MCSP의 cDNA 서열의 2547 bp 부분을 제공하였다(짧은꼬리 원숭이 MCSP의 이 부분의 cDNA 서열 및 아미노산 서열은 서열번호 252 및 251에 기재되어 있음). 하기 반응 조건을 이용하는 또 다른 PCR을 이용하여 상기 반응 A 및 B의 PCR 생성물을 융합시켰다: 94℃에서 3분, 1주기; 94℃에서 1분; 52℃에서 1분 및 72℃에서 2.5분, 10주기; 및 72℃에서 3분, 마지막 주기. 하기 프라이머가 사용되었다: 전방향 프라이머: 5'-tcccgtacgagatctggatcccaattggatggcggactcgtgctgttctcacacagagg-3' (서열번호 367), 및 역방향 프라이머: 5'-agtgggtcgactcacacccagtactggccattcttaagggcaggg-3'(서열번호 368)

이 PCR에 대한 프라이머는 짧은꼬리 원숭이 MCSP의 C-말단 절단된 경막 세포외 도메인을 코딩하는 cDNA 단편의 시작 및 말단 부분에 제한 부위를 도입하도록 디자인되었다. 도입된 제한 부위, 즉 5' 말단에 도입된 MfeI 및 3' 말단에 도입된 SalI을 하기 클로닝 절차에서 사용하였다. 이어서, 인간 MCSP의 C-말단 절단된 경막 세포외 도메인을 치환시킴으로써 상기 플라스미드 pEF-DHFR(pEF-DHFR은 문헌(Raum et al. Cancer Immunol Immunother 50 (2001) 141-150)에 기재되어 있음)의 EcoRI/MfeI 단편을 함유하는 블루스크립트 플라스미드 내로 MfeI 및 SalI을 통해 PCR 단편을 클로닝하였다. 이 유전자 합성 단편은 면역글로불린 리더 펩티드의 코딩 서열 및 플래그 태그뿐만 아니라 인공 링커(SRTRSGSQL)를 짧은꼬리 원숭이 MCSP의 C-말단 절단된 경막 세포외 도메인을 코딩하는 cDNA 단편의 5' 말단에 인 프레임으로 함유하였다. 이 벡터를 사용하여 CHO/DHRF-결여 세포(ATCC 번호 CRL-9096)를 형질감염시켰다. 세포는, 37℃, 95% 습도 및 7% CO₂ 하에 항온처리기 내에서 안정화된 글루타민을 함유하고 10% FCS 및 1% 페니실린/스트렙토마이신(모두 바이오크롬 아게, 독일 베를린 소재)으로 보충되고 세포 배양물 등급 시약(시그마-알드리치 케미 게엠베하, 독일 타우프키르켄 소재)의 저장 용액으로부터 유래된 뉴클레오시드를 최종 농도가 10 ㎍/㎖ 아데노신, 10 ㎍/㎖ 데옥시아데노신 및 10 ㎍/㎖ 티미딘이 되도록 함유하는 RPMI 1640에서 배양하였다. 형질감염은 폴리펙트 형질감염 시약(퀴아젠 게엠베하, 독일 힐덴 소재) 및 플라스미드 DNA 5 ㎍을 사용하여 제조자의 프로토콜에 따라 수행하였다. 24시간 동안 배양한 후, 세포를 PBS로 1회 세척하고, 안정화된 글루타민 1% 페니실린/스트렙토마이신이 함유된 RPMI 1640에서 다시 배양하였다. 따라서, 세포 배양 배지는 뉴클레오시드를 함유하지 않으므로 형질감염된 세포에 대한 선별이 이루어졌다. 형질감염으로부터 약 14일 후, 내성 세포의 과도한 생장이 관찰되었다. 추가 7 내지 14일 후, 형질감염체를 FACS 분석으로 재조합 구축물의 발현에 대해 시험하였다. 2.5x10⁵개 세포를 2% FCS가 함유된 PBS로 5 ㎍/㎖의 농도까지 희석된 항-플래그-M2 항체(시그마-알드리치 케미 게엠베하, 독일 타우프키르켄 소재) 50 ㎕와 함께 항온처리하였다. 결합된 항체는 2% FCS가 함유된 PBS로 1:100으로 희석된 R-파이코에리쓰린-접합된 친화성 정제된 F(ab')₂ 단편 염소 항-마우스 IgG(Fc-감마 단편 특이적)(잭슨 이뮤노리서치 유럽 리미티드, 영국 수폴크 뉴마켓 소재)로 검출하였다. 샘플을 FACScalibur(비디 바이오사이언시스, 독일 하이델베르그 소재) 상에서 측정하였다.

9. MCSP 및 CD3 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 분자의 생성 및 특징규명

인간 CD3 엡실론 및 비-침팬지 영장류 CD3 엡실론에 대한 종간 특이성을 나타내는 결합 도메인뿐만 아니라 인간 MCSP 및 비-침팬지 영장류 MCSP에 대한 종간 특이성을 나타내는 결합 도메인을 각각 포함하는 이중특이적 단일쇄 항체는 하기 표 1에 기재된 바와 같이 디자인된다:

[표 1]

인간 MCSP D3 및 짧은꼬리 원숭이 MCSP D3에 대한 종간 특이성을 나타내는 가변 중쇄(VH) 및 가변 경쇄(VL) 도메인, 및 인간 CD3 및 짧은꼬리 원숭이 CD3에 대한 종간 특이성을 나타내는 VH 및 VL 도메인을 포함하는 상기 구축물은 유전자 합성에 의해 수득되었다. 유전자 합성 단편은 구축물의 진핵 발현을 위한 코작 부위를 먼저 함유하고, 이어서 19개의 아미노산으로 구성된 면역글로불린 리더 펩티드를 함유하고, 이어서 이중특이적 단일쇄 항체 분자 각각의 코딩 서열에 이어서 His6 태그의 코딩 서열 및 정지 코돈을 인 프레임으로 함유하도록 디자인되었다. 또한, 유전자 합성 단편은 적절한 N-말단 제한 부위 및 C-말단 제한 부위를 도입하도록 디자인되었다. 유전자 합성 단편은 표준 프로토콜(Sambrook, Molecular Cloning; A Laboratory Manual, 3rd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press, Cold Spring Harbour, New York (2001))에 따라 상기 제한 부위들을 통해 플라스미드 pEF-DHFR(pEF-DHFR은 문헌(Raum et al. Cancer Immunol Immunother 50 (2001) 141-150)에 기재되어 있음) 내로 클로닝되었다.

구축물은 전기천공에 의해 DHFR-결여 CHO 세포(ATCC 번호 CRL-9096) 내로 안정하게 또는 일시적으로 형질감염되거나, 또는 표준 프로토콜에 따라 일시적인 방식으로 HEK293(인간 배아 신장 세포, ATCC 번호 CRL-1573) 내로 형질감염되었다.

DHFR-결여 CHO 세포에서의 진핵 단백질 발현은 문헌(Kaufmann R.J. (1990) Methods Enzymol. 185, 537-566)에 기재된 바와 같이 수행되었다. 구축물의 유전자 증폭은 메토트렉세이트(MTX)의 농도를 최종 농도 20 nM MTX까지 증가시키면서 MTX를 첨가함으로써 유도하였다. 2회 계대의 정지상(stationary) 배양 후, 세포를 수거 전 7일 동안 뉴클레오시드-무함유 HyQ PF CHO 액체 대두 배지(0.1% 플루로닉(Pluronic) F-68과 함께 4.0 mM L-글루타민이 함유됨; 하이클론)가 함유된 롤러 병 내에서 생장시켰다. 세포를 원심분리하여 제거하고, 발현된 단백질을 함유하는 상청액을 -20℃에 저장하였다.

악타(Akta)(등록상표) 익스플로러 시스템(지이 헬쓰 시스템스) 및 유니콘(Unicorn)(등록상표) 소프트웨어를 크로마토그래피에 이용하였다. 제조자에 의해 제공된 프로토콜에 따라 ZnCl₂로 적재된 프락톡겔 EMD 킬레이트(등록상표)(머크)를 사용하여 고정된 금속 친화성 크로마토그래피("IMAC")를 수행하였다. 컬럼을 완충제 A(20 mM 인산나트륨 완충제 pH 7.2, 0.1 M NaCl)로 평형화시키고, 세포 배양물 상청액(500 ㎖)을 3 ㎖/분의 유속으로 상기 컬럼(10 ㎖)에 인가하였다. 상기 컬럼을 완충제 A로 세척하여 비-결합된 샘플을 제거하였다. 결합된 단백질은 하기 단계에 따라 완충제 B(20 mM 인산나트륨 완충제(pH 7.2), 0.1 M NaCl, 0.5 M 이미다졸)의 2 단계 구배를 이용하여 용출하였다:

단계 1: 6 컬럼 부피의 20% 완충제 B

단계 2: 6 컬럼 부피의 100% 완충제 B

단계 2로부터 회수된 단백질 분획을 추가 정제를 위해 풀링하였다. 모든 화학물질은 연구 등급이고 시그마(데이센호펜 소재) 또는 머크(담스타츠 소재)로부터 구입되었다.

평형-완충제(25 mM 시트레이트, 200 mM 라이신, 5% 글리세롤, pH 7.2)로 평형화된 하이로드 16/20 수퍼덱스 200 프렙 등급 컬럼(지이/아머샴) 상에서 겔 여과 크로마토그래피를 수행하였다. 용출된 단백질 샘플(유속 1 ㎖/분)에 대해 검출을 위한 표준 SDS-PAGE 및 웨스턴 블롯을 수행하였다. 정제 전, 분자량 측정(분자량 마커 키트, 시그마 MW GF-200)을 위해 컬럼을 보정하였다. 단백질 농도는 OD280 nM를 이용하여 측정하였다.

정제된 이중특이적 단일쇄 항체 단백질을, 프리-캐스트 4 내지 12% 비스 트라이스 겔(인비트로겐)을 사용하여 수행된 환원 조건 하의 SDS-PAGE에서 분석하였다. 샘플 준비 및 인가는 제조자에 의해 제공된 프로토콜에 따라 수행하였다. 분자량은 멀티마크 단백질 표준물(인비트로겐)을 사용하여 측정하였다. 겔은 콜로이드 코마시에(인비틀로겐 프로토콜)로 염색하였다. 단리된 단백질의 순도는 SDS-PAGE에 의한 측정 시 95%를 초과하였다.

이중특이적 단일쇄 항체의 분자량은 PBS에서의 겔 여과에 의한 측정 시 천연 조건 하에 약 52 kDa이다. 모든 구축물을 이 방법에 따라 정제하였다.

제조자에 의해 제공된 프로토콜에 따라 옵티트란(등록상표) BA-S83 막 및 인비트로겐 블롯 모듈을 사용하여 웨스턴 블롯을 수행하였다. 이중특이적 단일쇄 항체 단백질 항체의 검출을 위해, 항-His 태그 항체(펜타 His, 퀴아젠)를 사용하였다. 알칼리성 포스파타제(AP)(시그마)로 표지된 염소-항-마우스 Ig 항체를 이차 항체로서 사용하였고 BCIP/NBT(시그마)를 기질로서 사용하였다. 정제된 이중특이적 단일쇄 항체에 상응하는 52 kD에서 단일 밴드가 검출되었다.

별법으로, 구축물을 DHFR-결여 CHO 세포에서 일시적으로 발현시켰다. 요약하건대, 형질감염 1일 전에, 구축물 당 4x10⁵개 세포를, 7℃, 95% 습도 및 7% CO₂ 하에 항온처리기 내에서 안정화된 글루타민을 함유하고 10% FCS 및 1% 페니실린/스트렙토마이신(모두 바이오크롬 아게, 독일 베를린 소재)으로 보충되고 세포 배양물 등급 시약(시그마-알드리치 케미 게엠베하, 독일 타우프키르켄 소재)의 저장 용액으로부터 유래된 뉴클레오시드를 최종 농도가 10 ㎍/㎖ 아데노신, 10 ㎍/㎖ 데옥시아데노신 및 10 ㎍/㎖ 티미딘이 되도록 함유하는 RPMI 1640 배지 3 ㎖에서 배양하였다. 형질감염은 제조자의 프로토콜에 따라 퓨젠(Fugene) 6 형질감염 시약(로슈, # 11815091001)을 사용하여 수행하였다. 94 ㎕의 옵티멤(OptiMEM) 배지(인비트로겐)와 6 ㎕의 퓨젠 6을 혼합하고 실온에서 5분 동안 항온처리하였다. 이어서, 구축물 당 1.5 ㎍ DNA를 첨가하고, 혼합하고 실온에서 15분 동안 항온처리하였다. 한편, DHFR-결여 CHO 세포를 1x PBS로 세척하고 RPMI 1640 배지 1.5 ㎖에 재현탁시켰다. 형질감염 혼합물을 RPMI 1640 배지 600 ㎕로 희석하고 세포에 첨가하고 37℃, 95% 습도 및 7% CO₂ 하에 밤새 항온처리하였다. 형질감염 다음날, 상기 방법들 각각의 항온처리 부피를 RPMI 1640 배지 5 ㎖까지 증가시켰다. 3일 동안의 항온처리 후 상청액을 수거하였다.

10. MCSP 및 CD3 종간 특이적 이중특이적 항체의 유세포 결합 분석

인간 MCSP D3 및 CD3, 및 짧은꼬리 원숭이 MCSP D3 및 CD3에 결합하는 능력에 대해 종간 특이적 이중특이적 항체 구축물의 기능성을 시험하기 위해, FACS 분석을 수행하였다. 이를 위해, 인간 MCSP D3으로 형질감염된 CHO 세포(실시예 7에 기재되어 있음) 및 인간 CD3 양성 T 세포 백혈병 세포주 HPB-ALL(DSMZ, 브라운슈베이그, ACC483)를 사용하여 인간 항원과의 결합을 시험하였다. 짧은꼬리 원숭이 항원에 대한 결합 반응성은 생성된 짧은꼬리 원숭이 MCSP D3 형질감염체(실시예 8에 기재되어 있음) 및 짧은꼬리 원숭이 T 세포주 4119LnPx(피켄쉐르(Fickenscher) 교수(Hygiene Institute, Virology, Erlangen-Nuernberg)에 의해 제공됨; 문헌(Knappe A, et al., and Fickenscher H., Blood 2000, 95, 3256-61)에 기재되어 있음)를 사용하여 시험하였다. 200,000개 세포의 세포주 각각을 얼음 상에서 종간 특이적 이중특이적 항체 구축물의 정제된 단백질(2 ㎍/㎖) 또는 종간 특이적 이중특이적 항체 구축물을 발현하는 형질감염된 세포의 세포 배양물 상청액 50 ㎕와 함께 30분 동안 항온처리하였다. 세포를 2% FCS가 함유된 PBS로 2회 세척하고, 구축물의 결합을 뮤린 항-His 항체(펜타 His 항체; 퀴아젠; 2% FCS가 함유된 PBS 50 ㎕에 1:20의 비로 희석됨)로 검출하였다. 세척 후, 결합된 항-His 항체를 파이코에리쓰린에 접합된 Fc 감마-특이적 항체(다이아노바)(2% FCS가 함유된 PBS에 1:100의 비로 희석됨)로 검출하였다. 비-형질감염된 CHO 세포의 상청액을 T 세포주에의 결합에 대한 음성 대조군으로서 사용하였다. 관련없는 표적 특이성을 나타내는 단일쇄 구축물을 MCSP-D3으로 형질감염된 CHO 세포에의 결합에 대한 음성 대조군으로서 사용하였다.

유세포분류를 FACS-Calibur 장치 상에서 수행하였고, 셀퀘스트(CellQuest) 소프트웨어를 이용하여 데이터를 획득하고 분석하였다(벡톤 디킨슨 바이오사이언시스, 독일 하이델베르그 소재). 형광 강도의 FACS 염색 및 측정은 문헌(Current Protocols in Immunology (Coligan, Kruisbeek, Margulies, Shevach and Strober, Wiley-Interscience, 2002))에 기재된 바와 같이 수행하였다.

MCSP D3에 대한 종간 특이성 및 인간 및 짧은꼬리 원숭이 CD3에 대한 종간 특이성을 나타내는 상기 단일쇄 분자의 이중특이적 결합은 도 10, 11, 12 및 39에 나타낸 바와 같이 명확히 검출될 수 있었다. FACS 분석에서, 모든 구축물들이 음성 대조군과 비교할 때 CD3 및 MCSP D3과의 결합을 보였다. 인간 및 짧은꼬리 원숭이 MCSP D3 항원에 대한 이중특이적 항체의 종간 특이성이 입증되었다.

11. MCSP 및 CD3 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 항체의 생체활성

생성된 이중특이적 단일쇄 항체의 생체활성을, 실시예 7 및 8에 기재된 MCSP D3 양성 세포주를 사용하여 시험관내 세포독성 분석에서 ⁵¹Cr 방출을 통해 분석하였다. 자극된 인간 CD4/CD56-고갈된 PBMC, 자극된 인간 PBMC 또는 짧은꼬리 원숭이 T 세포주 4119LnPx를 도면 각각에 표시된 바와 같이 이펙터 세포로서 사용하였다.

자극된 CD4/CD56-고갈된 PBMC의 생성은 다음과 같이 수행하였다: 페트리 디쉬(145 mm 직경, 그레이너 바이오-온 게엠베하, 독일 크렘스문스터 소재)의 코팅을 최종 농도 1 ㎍/㎖의 상업적으로 입수가능한 항-CD3 특이적 항체(예를 들어, OKT3, 오토클론)을 사용하여 37℃에서 1시간 동안 수행하였다. 비-결합된 단백질은 PBS를 사용한 1회 세척 단계로 제거하였다. 표준 프로토콜에 따른 피콜 구배 원심분리를 이용하여 말초혈(30 내지 50 ㎖ 인간 혈액)로부터 새로운 PBMC를 단리하였다. 3x10⁷ 내지 5x10⁷개의 PBMC를 안정화된 글루타민/10% FCS/IL-2 20 U/㎖(프로류킨, 키론)가 함유된 RPMI 1640 배지 120 ㎖가 함유된 예비코팅된 페트리 디쉬에 첨가하고 2일 동안 자극하였다. 3일째 날, 세포를 수거하여 RPMI 1640으로 1회 세척하였다. IL-2를 20 U/㎖의 최종 농도로 첨가하고, 세포를 전술한 배지와 동일한 세포 배양 배지에서 1일 동안 다시 배양하였다. 표준 프로토콜에 따라 CD4+ T 세포 및 CD56+ NK 세포를 고갈시켜 CD8+ 세포독성 T 림프구(CTL)를 풍부하게 만들었다.

표적 세포를 PBS로 2회 세척하고 50% FCS가 함유된 RPMI 100 ㎕(최종 부피) 중의 11.1 MBq ⁵¹Cr을 사용하여 37℃에서 45분 동안 표지하였다. 이어서, 표지된 표적 세포를 RPMI 5 ㎖로 3회 세척한 후, 세포독성 분석에서 사용하였다. 상기 분석은 E:T 비가 10:1인 보충된 RPMI 250 ㎕(전술된 바와 같음)(최종 부피)가 함유된 96웰 플레이트에서 수행하였다. 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 항체 분자 1 ㎍/㎖ 및 이의 20배 희석물을 첨가하였다. 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 항체 분자를 함유하는 상청액을 사용하는 경우, 상기 상청액의 2 내지 20배 희석물 21개를 짧은고리 원숭이 및 인간 세포독성 분석에서 사용하였다. 분석 시간은 18시간이고, 세포독성은 최대 용해(트라이톤-X의 첨가)와 자연발생적 용해(이펙터 세포의 부재)의 차이와 관련된 상청액 중의 방출된 크롬의 상대적 값으로서 측정되었다. 모든 측정은 4회 반복하여 수행하였다. 상청액 중의 크롬 활성의 측정은 위자드 3" 감마 카운터(퍼킨 엘머 라이프 사이언시스 게엠베하, 독일 퀼른 소재)를 이용하여 수행하였다. 실험 데이터의 분석은 윈도우의 경우 프리즘 4(버전 4.02, 그래프패드 소프트웨어 인코포레이티드, 미국 캘리포니아주 샌 디에고 소재)를 이용하여 수행하였다. S자형 투여 반응 곡선의 R² 값은 전형적으로 상기 소프트웨어에 의한 측정 시 0.90을 초과하였다. 분석 프로그램에 의해 계산된 EC₅₀ 값은 생체활성의 비교에 사용되었다.

도 13 내지 17 및 40에 나타낸 바와 같이, 모든 생성된 종간 특이적 단일쇄 항체 구축물은 자극된 인간 CD4/CD56-고갈된 PBMC 또는 자극된 PBMC에 의해 유도된 인간 MCSP D3 양성 표적 세포, 및 짧은꼬리 T 세포주 4119LnPx에 의해 유도된 짧은꼬리 원숭이 MCSP D3 양성 표적 세포에 대한 세포독성 활성을 나타낸다.

12. MCSP 및 CD3 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 항체의 혈장 안정성

인간 혈장에서 상기 생성된 이중특이적 단일쇄 항체의 안정성은, 50% 인간 혈장 중의 이중특이적 단일쇄 항체를 37℃ 및 4℃에서 24시간 동안 항온처리한 후 생체활성을 시험하여 분석하였다. MCSP 양성 CHO 세포(실시예 14 또는 15에 따라 클로닝된 MCSP를 발현함)를 표적 세포로서 사용하고 자극된 인간 CD8 양성 T 세포를 이펙터 세포로서 사용하여 ⁵¹Cr 방출 시험관내 세포독성 분석에서 생체활성을 연구하였다.

전술된 바와 같은 분석 프로그램에 의해 계산된 EC₅₀ 값은 37℃ 및 4℃에서 50% 인간 혈장과 함께 24시간 동안 항온처리된 이중특이적 단일쇄 항체의 생체활성을, 혈장이 첨가되지 않거나 분석 직전 동일한 양의 혈장과 혼합된 이중특이적 단일쇄 항체의 생체활성과 비교하는 데 사용되었다.

도 18 및 표 2에 나타낸 바와 같이, G4 H-L x I2C H-L, G4 H-L x H2C H-L 및 G4 H-L x F12Q H-L 이중특이적 항체의 생체활성은 혈장이 첨가되지 않거나 생체활성의 시험 직전 혈장이 첨가된 대조군에 유의하게 감소되지 않았다.

[표 2]

13. 보편적인, 즉 환경-의존적인 CD3 에피토프에 대해 유도된 CD3 결합 분자에의 처음 노출에 의한, 순환하는 표적 세포의 부재 하의 순환하는 T 세포의 재분포는 치료의 개시와 관려된 부작용에 대한 주요 위험 인자이다.

보편적인 CD3 결합 분자를 사용한 치료의 개시 후 B 세포 비- 호지킨 림프종(B-NHL) 환자에서 T 세포 재분포

보편적인 CD19xCD3 결합 분자는 이중특이적 탠덤(tandem) scFv 포맷의 CD3 결합 분자이다(Loffler (2000, Blood, Volume 95, Number 6) 또는 국제특허출원 공개 제WO 99/54440호). 상기 결합 분자는 (i) 정상 인간 B 세포 및 악성 인간 B 세포의 표면 상의 CD19 및 (ii) 인간 T 세포 상의 CD3에 대해 유도된 2개의 상이한 결합 부분으로 구성된다. 이 구축물은 T 세포 상의 CD3과 B 세포 상의 CD19를 가교결합시킴으로써 T 세포의 세포독성에 의한 정상 B 세포 및 악성 B 세포의 재유도된 용해를 유발한다. 이러한 보편적인 CD3 결합 분자에 의해 인식되는 CD3 에피토프는 CD3 엡실론 쇄 상에 위치하고, 이때 상기 CD3 에피토프는 엡실론 쇄의 나머지 부분 내에 파묻혀 엡실론 쇄와 CD3 감마 쇄 또는 델타 쇄의 이종이량체화에 의해 정확한 위치에 존재하는 경우에만 정확한 입체구조를 갖게 된다. 이와 같은 환경-의존성이 높은 에피토프와 보편적인 CD3 결합 분자(예를 들어, 문헌(Loffler (2000, Blood, Volume 95, Number 6)) 또는 국제특허출원 공개 제WO 99/54440호 참조)의 상호작용은 심지어 상기 상호작용이 순수한 일가 방식으로 임의의 가교결합 없이 일어나는 경우에조차도 CD3 엡실론의 세포질 도메인 내의 다른 감춰진 프롤린-풍부 영역의 노출을 초래하는 CD3 입체구조의 알로스테릭 변화를 유도할 수 있다. 상기 프롤린-풍부 영역은 일단 노출되면 추가 세포내 신호를 유발할 수 있는 신호 전달도입 부낮 Nck2를 동원할 수 있다. 이것은 예를 들어, B 세포의 표면 상의 여러 CD19 분자에 의한 T 세포 상의 여러 CD3 분자에 결합된 여러 항-CD3 분자의 가교결합에 의한 T 세포 상의 여러 CD3 분자의 가교 결합을 명확히 요구하는 완전한 T 세포 활성화에 충분하지 않지만, 보편적인 CD3 결합 분자와 CD3 엡실론 상의 환경-의존적인 에피토프의 순수한 일가 상호작용은 신호전달 면에서 T 세포에 대해 여전히 불활성을 나타내지 않는다. 이론에 구속받고자 하는 것은 아니지만, 일편적인 일가 CD3 결합 분자(당분야에 공지되어 있음)는 순환 표적 세포가 CD3 가교결합에 이용될 수 없는 경우에조차도 인간 내로 관주되는 경우 일부 T 세포 반응을 유도할 수 있다. 순환하는 CD19 양성 B 세포를 본질적으로 갖지 않는 B-NHL 환자 내로 보편적인 일가 CD10xCD3 결합 분자의 정맥내 관주에 대한 중요한 T 세포 반응은 치료 개시 후 T 세포의 재분포이다. 이 T 세포 반응은 CD19xCD3 결합 분자 투여량과 본질적으로 무관하게 순환하는 CD19 양성 표적 B 세포 없이 모든 개체에서 정맥내 CD19xCD3 결합 분자 관주의 개시기 동안 일어남이 임상 I 기 시험에서 발견되었다(도 19). 그러나, CD19xCD3 결합 분자 노출의 급격한 증가는 이 환자들에서 치료 개시기에서 CD19xCD3 결합 분자에 대한 T 세포의 초기 노출과 사실상 동일한 재분포 T 세포 반응을 유발함이 발견되었고(도 20a), 심지어 CD19xCD3 결합 분자 노출의 점진적인 증가가 여전히 순환하는 T 세포에 대한 재분포 효과를 나타낼 수 있다(도 21). 뿐만 아니라, 모든 치료받은 개체의 100%에서 보편적인 CD3 결합 분자, 예컨대, CD19xCD3 결합 분자(예를 들어, 국제특허출원 공개 제WO 99/54440호에 개시되어 있음)에 의해 유발되는 순환하는 표적 세포의 부재 하에 이와 같은 본질적으로 투여량-독립적인 재분포 T 세포 반응이 치료 개시와 관련된 부작용에 대한 주요 위험 인자임이 발견되었다.

연구 프로토콜에 따르면, 외피 세포 림프종을 포함하는, 조직학적으로 확인된 재발된 병든 B-NHL을 앓는 환자는 개방 표지 멀티-센터 I 기 환자가 투여량 상승 시험에 동원되었다. 연구 프로토콜은 모든 참가 센터의 독립적인 윤리 위원회에 의해 승인되었고 담당 규제 관청에 통보를 하였다.

CT 스캔에 의해 문서화된 측정가능한 질환(1.5 cm 이상인 병소가 1개 이상)은 본 연구에 포함시킬 필요가 있었다. 환자는 일정한 유속(즉, 투여량 수준)으로 4주에 걸쳐 휴대가능한 미니펌프 시스템을 사용하는 연속적인 정맥내 관주를 통해 보편적인 CD19xCD3 결합 분자를 제공받았다. 환자는 퇴원하여 집에서 치료를 계속 받기 전에 처음 2주 동안의 치료 기간 동안 병원에 입원하였다. 4주 후 질환 진행의 증거가 없는 환자는 추가 4주 동안의 치료를 계속 제공받았다. 최대 허용 투여량(MTD)에 도달하지 않고 하기 6종의 상이한 투여량 수준을 시험하였다: 0.5, 1.5, 5, 15, 30 및 60 ㎍/m²/24h. 집단은 연구 프로토콜에 의해 DLT(투여량 한정 독성)로 정의된 부작용이 관찰되지 않으면 3명의 환자로 구성된다. 처음 3명의 환자 중에서 하나 DLT가 있는 경우, 집단은 6명의 환자로 증가되었고, 이것은 제2 DLT의 부재 하에 추가 투여량 증가를 허용하였다. 따라서, 3명의 환자로 구성된 집단에서 DLT가 없는 경우 투여량 수준 또는 6명의 환자로 구성된 집단에서 하나의 DLT가 있는 경우 투여량 수준은 안전한 것으로 간주되었다. 연구 치료는 DLT를 발생시키는 모든 환자에서 중단되었다. 15 ㎍/m²/24h 및 30 ㎍/m²/24h에서 처음 24시간 동안 치료 개시의 상이한 모드가 여러 추가 집단에서 시험되었다: (i) 처음 24시간 동안 5 ㎍/m²/24h 후부터 15 ㎍/m²/24h 유지 투여량까지 단계적 증가(환자 집단 15-단계), (ii) 심지어 거의 0부터 15 또는 30 ㎍/m²/24h까지 유속의 꾸준한 증가(환자 집단 15-램프(ramp) 및 30-램프) 및 (iii) 매우 초기부터 유지 투여량으로 개시(환자 집단 15-플랫(flat), 30-플랫 및 60-플랫). 투여량 수준 0.5, 1.5 및 5 ㎍/m²/24h에서 환자 집단은 매우 초기부터 유지 투여량으로 개시되었다(즉, 플랫 개시).

말초혈에서 절대적인 B 세포 카운트 및 T 세포 카운트의 시간 경과는 4색 FACS 분석에 의해 다음과 같이 측정되었다:

혈액 샘플의 채취 및 관용적인 분석

환자 집단에서 15-램프, 15-플랫, 30-램프, 30-플랫 및 60-플랫 혈액 샘플(6 ㎖)을 CD19xCD3 결합 분자(국제특허 출원 공개 제WO 99/54440호에 개시되어 있음) 관주의 개시 전, 및 관주의 개시로부터 0.75시간, 2시간, 6시간, 12시간, 24시간, 30시간 및 48시간 후에 수득하였고, 4℃에서 분석을 위해 선적된 EDTA-함유 바큐테이너(Vacutainer)(상표명) 튜브(벡톤 딕킨슨)를 사용한 보편적인 CD19xCD3 결합 분자 관주의 종결로부터 8일, 15일, 17일, 22일, 24일, 29일, 36일, 43일, 50일, 57일 및 4주 후에도 수득하였다. 환자 집단에서 15-단계 혈액 샘플(6 ㎖)을 CD19xCD3 결합 분자 관주 개시 전, 및 관주 개시로부터 6시간, 24시간, 30시간 및 48시간 후에 수득하였고, CD19xCD3 결합 분자 관주의 종결로부터 8일, 15일, 22일, 29일, 36일, 43일, 50일, 57일 및 4주 후에도 수득하였다. 투여량 수준 0.5, 1.5 및 5 ㎍/m²/24h에서, 혈액 샘플(6 ㎖)을 CD19xCD3 결합 분자 관주 개시 전, 및 관주 개시로부터 6시간, 24시간 및 48시간 후에 수득하였고, CD19xCD3 결합 분자 관주의 종결로부터 8일, 15일, 22일, 29일, 36일, 43일, 50일, 57일 및 4주 후에도 수득하였다. 일부 경우, 이 시점들의 약간의 변경이 작업상의 이유로 발생하였다. 림프구 하위집단의 FACS 분석은 혈액 샘플 채취로부터 24 내지 48시간 후 이내에 수행되었다. 혈액 샘플에서 백혈구 집단의 절대적인 수는 카울터카운터(CoulterCounter)(상표명)(카울터) 상에서 차등 혈액 분석을 통해 측정하였다.

혈액 샘플로부터의 PBMC 의 단리

PBMC(말초 혈액 단핵 세포) 단리는 변경된 피콜(상표명) 구배 분리 프로토콜에 의해 수행되었다. 혈액을 실온에서 바이콜(상표명) 용액(바이오크롬) 3 ㎖로 예비-적재된 류코셉(Leucosep)(상표명) 튜브(그레이너) 10 ㎖ 내로 옮겼다. 1700xg 및 22℃에서 감속 없이 스윙-아웃 로터에서 15분 동안 원심분리를 수행하였다. 바이콜(상표명) 층 위치의 PBMC를 단리하고, FACS 완충제(PBS/2% FBS[태아소 혈청; 바이오크롬])로 1회 세척하고, 원심분리하고 FACS 완충제에 재현탁하였다. 모든 세척 단계 동안의 원심분리는 800xg 및 4℃에서 스윙-아웃 로터에서 4분 동안 원심분리를 수행하였다. 필요하다면, 적혈구 용해는 단리된 PBMC를 적혈구 용해 완충제(8.29 g NH₄Cl, 1.00 g KHCO₃, 0.037 g EDTA, 1.0 ℓ의 H₂O_bidest, pH 7.5) 3 ㎖와 함께 실온에서 항온처리한 후 FACS 완충제로 세척하여 수행하였다.

세포 표면 분자에 대한 형광- 표지된 항체를 사용한 PBMC 의 염색

제조자의 권고에 따라 이용된 인비트로겐(¹카달로그 번호 MHCD1301, ²카달로그 번호 MHCD1401), 다코(⁵카달로그 번호 C7224) 또는 벡톤 딕킨슨(³카달로그 번호 555516, ⁴카달로그 번호 345766)으로부터 단일클론 항체를 수득하였다. 5x10⁵ 내지 1x10⁶개 세포를 하기 항체 조합물로 염색하였다: 항-CD13¹/ 항-CD14²(FITC) x 항-CD56³(PE) x 항-CD3⁴(PerCP) x 항-CD19⁵(APC). 세포를 V-형 96웰 멀티타이터 플레이트(그레이너)에서 펠렛화하고, 상청액을 제거하였다. 세포 펠렛을 FACS 완충제에 희석된 특이적 항체를 함유하는 총 부피 100 ㎕에 재현탁하였다. 항온처리는 4℃에서 30분 동안 암실에서 수행하였다. 이어서, 샘플을 FACS 완충제로 2회 세척하고, 세포 펠렛을 유세포분류 분석용 FACS 완충제에 재현탁하였다.

FACS 에 의한 염색된 임파구의 유세포분류 검출

데이터 수집은 4색 BD FACSCalibur(상표명)(벡톤 딕킨슨)을 이용하여 수행하였다. 각각의 측정을 위해, 정의된 림프구 하위집단의 1x10⁴개 세포를 획득하였다. 프로그램 셀퀘스트 프로(상표명)(벡톤 딕킨슨)를 이용하여 통계학적 분석을 수행함으로써 림프구 하위집단 백분율을 수득하고 세포 표면 분자 발현 강도를 분류하였다. 이어서, FACS에 의한 측정 시 총 림프구와 관련된 단일 림프구 하위세트의 백분율(즉, CD13/14-염색을 통해 임의의 골수 세포를 배제한 B 세포 + T 세포 + NK 세포)을 차등 혈액 분석으로부터 수득된 림프구 카운트와 상호관련시켜 T 세포(CD3+, CD56-, CD13/14-) 및 B 세포(CD19+, CD13/14-)의 절대적인 세포 수를 계산하였다.

치료 개시기에 순환하는 CD19 양성 B 세포를 본질적으로 갖지 않는 모든 환자에서 보편적인 CD19xCD3 결합 분자(예를 들어, 국제특허출원 공개 제WO 99/54440호에 개시되어 있음) 치료의 개시기 동안의 T 세포 재분포는 도 19에 도시되어 있다. 비교를 위해, 상당한 수의 순환하는 CD19 양성 B 세포를 갖는 환자에서 CD19xCD13 결합 분자 치료의 개시기 동안 T 세포 재분포의 대표적인 예는 도 22에 도시되어 있다.

두 경우(즉, 순환하는 B 세포를 본질적으로 갖지 않는 경우 및 많은 순환하는 B 세포를 갖는 경우)에서, 순환하는 T 세포 카운트는 치료 개시 시 급격히 감소한다. 그러나, 순환하는 B 세포의 부재 하에 T 세포는 매우 초기에 순환하는 혈액 내로 복귀하는 경향을 나타내지만, 치료 개시기에 상당한 수의 순환하는 B 세포를 가진 환자의 순환하는 혈액 내로의 T 세포의 복귀는 순환하는 B 세포가 고갈될 때가지 통상적으로 지연된다. 따라서, T 세포 재분포 패턴은 순환하는 혈액에서의 T 세포의 재등장의 속도 면에서 주로 상이하다.

CT 스캔을 기초로 한 효능의 평가는 4주 동안의 치료 후, 8주 동안의 치료 후 추가 4주 동안의 치료를 받은 환자 + 모든 경우에서 치료 종결 후 4주 동안 치료를 받은 환자에서 중심 기준 방사선학에 의해 수행되었다. 모든 공지된 병소(팽윤된 비장을 포함함)의 사라짐 및/또는 크기 정상화 + 골수 침윤의 경우 림프종 세포로부터 골수의 제거를 완전한 반응(CR)로서 카운팅하였다. 각각의 예정된 표적 병소의 2개의 가장 큰 직경의 생성물의 합계(SPD)를 기준으로 하였을 때 50% 이상의 감소는 부분 반응(PR)로서 정의되었고, 25% 이상의 감소는 최소 반응(MR)로 간주되었다. 진행성 질환(PD)은 기준으로부터 SPD의 50% 이상의 증가로서 정의되었다. +50%와 -25% 사이의 기준으로부터의 SPD 편차는 안정한 질환(SD)로서 간주되었다.

환자 인구통계, 제공받은 투여량 및 34명의 환자에서 임상적 결과는 하기 표 3에 요약되어 있다. CD19xCD3 결합 분자의 임상적 항-종양 활성은 명확히 투여량-의존적이었다: 말초혈로부터 순환하는 CD19 양성 B(림프종) 세포의 일관된 고갈이 5 ㎍/m²/24h부터 관찰되었다. 15 ㎍/m²/24h 및 30 ㎍/m²/24h에서 처음 객관적인 임상적 반응(PR 및 CR)뿐만 아니라 침윤된 골수로부터 B 림프종 세포의 부분적인 및 완전한 제거를 기록하였다. 최종적으로, 60 ㎍/m²/24h에서 100%(PR 및 CR)까지 증가된 반응 속도 및 B 림프종 세포로부터의 골수 제거는 모든 평가가능한 경우에서 완전하였다.

CD19xCD13 결합 분자는 환자의 대다수에 의해 잘 허용되었다. 인과관계와 관계없이 34명의 환자에서 등급 1 내지 4의 가장 빈번한 부작용이 하기 표 4에 요약되어 있다. CD19xCD3 결합 분자-관련된 부작용은 통상적으로 일시적이고 완전히 가역적이었다. 특히, CD19xCD3 결합 분자 관주의 개시기 동안 반복된 T 세포 재분포와 관련된 CNS의 부작용(주요 증상: 착란 및 방향감장애) 때문에 치료가 초기에 중단된, 순환하는 CD19 양성 B 세포를 본질적으로 갖지 않는 2명의 환자가 있었다(하기 표 3에서 환자 19번 및 24번).

*이 환자들 중 1명(19번)은 집단 15-단계에 속하였다. 상기 환자는 처음 24시간 동안 5 ㎍/m²/24h의 CD19xCD3 결합 분자를 제공받은 후 15 ㎍/m²/24h 유지 투여량으로 투여량을 급격한 증가시켰다. 상응하는 T 세포 재분포 패턴은 순환하는 T 세포 카운트가 5 ㎍/m²/24h에서 관주를 개시하였을 때 급격히 감소된 후, 순환하는 CD19 양성 B 세포를 본질적으로 함유하지 않는 순환하는 혈액 내에서 T 세포가 일찍 다시 나타남을 보여준다. 그 결과, 말초 T 세포 카운트는 CD19xCD3 결합 분자 투여량이 24시간 후 5 ㎍/m²/24h부터 15 ㎍/m²/24h까지 증가하였을 때 완전히 회복되었다. 따라서, 투여량 단계는 도 20A에 나타낸 바와 같이 T 세포 재분포의 제2 에피소드를 유발할 수 있었다. 이 반복된 T 세포 재분포는 이 환자에서 CNS 부작용(주요 증상: 착란 및 방향감장애)과 관련되어 있고, 상기 부작용은 관주의 중단을 야기하였다. 반복된 T 세포 재분포와 이러한 CNS 부작용 사이의 관계는 2 내지 4시간 동안 반복된 볼루스 관주로서 CD19xCD3 결합 분자(예를 들어, 국제특허출원 공개 제WO 99/54440호에 개시되어 있음)를 제공받은 후 2일 동안의 치료 부재 기간을 가진 B-NHL 환자에서 이전 임상 시험 I 기에서도 관찰되었다(도 20b). 모든 단일 볼루스 관주는 순환하는 T 세포 카운트의 급격한 감소 및 다음 볼루스 관주 전 T 세포 회복으로 구성된 1회의 T 세포 재분포를 유발하였다. 전체적으로, 반복된 T 세포 재분포와 관련된 CNS 부작용은 21명의 환자들 중 5명의 환자에서 관찰되었다. 도 20b는 3번째 T 세포 재분포 후 CNS 증상을 발달시킨 볼루스 관주 시험으로부터 1명의 환자의 대표적인 예를 보여준다. 전형적으로, 볼루스 관주 시험에서 CNS 부작용을 가진 환자는 낮은 순환하는 B 세포 카운트도 갖는다.

연속적인 관주 시험으로부터 제2 환자(24번)는 CD19xCD3 결합 분자 관주의 개시기 동안 반복된 T 세포 재분포와 관련된 CNS 부작용(주요 증상: 착란 및 방향감 장애) 때문에 치료가 일찍 중단되었고, 상기 환자는 집단 15-플랫에 속한다. 실수로, 이 환자는 약제의 안정화에 필요한 추가 HSA 없이 CD19xCD3 결합 분자 관주를 제공받았다. 그 결과, 불균일한 약제 유동은 발달하는 CNS 증상 때문에 관주가 중단되어야 하는 결과와 함께 1회의 T 세포 재분포 대신에 반복된 T 세포 재분포를 유발하였다(도 23a). 동일한 환자가 약제 안정화에 필요한 추가 HSA를 함유하는 CD19xCD3 결합 분자 용액(예를 들어, 국제특허출원 공개 제WO 99/54440호에 개시되어 있음)으로 정확히 올바르게 치료를 다시 받기 시작하였을 경우, 반복된 T 세포 재분포가 관찰되지 않았고, 상기 환자는 임의의 CNS 증상을 다시 발달시키지 않았다(도 23b). 이 환자도 순환하는 B 세포를 본질적으로 갖지 않았기 때문에, 순환하는 T 세포는 관찰된 약제 노출의 미묘한 변화에 대해서도 빠른 재분포 속도로 반응할 수 있었다. 순환하는 표적 세포를 본질적으로 갖지 않는 환자에서 T 세포 재분포와 관련된 CNS 부작용은 내피 세포에 대한 T 세포 부착성의 일시적인 증가 후 관찰된 바와 같은 순환하는 혈액 중의 T 세포 수의 연속적인 하강과 함께 혈관벽에의 순환하는 T 세포의 광범위한 동시적인 부착에 의해 설명될 수 있다. 혈관벽에의 T 세포의 광범위한 동시적인 부착은 내피 투과성 및 내피 세포 활성화의 증가를 야기할 수 있다. 증가된 내피 투과성의 결과는 혈관내 구획으로부터 CNS 간질을 포함하는 간질 조직 구획 내로의 체액 이동이다. 부착된 T 세포에 의한 내피 세포 활성화는 특히 모세혈관 미세순환과 관련하여 혈류(뇌 혈류를 포함함)의 가능한 방해와 함께 전구응고 효과(Monaco et al. J Leukoc Biol 71 (2002) 659-668)를 나타낼 수 있다. 따라서, 순환하는 표적 세포를 본질적으로 갖지 않는 환자에서 T 세포 재분포와 관련된 CNS 부작용은 내피 세포에의 T 세포의 부착을 통한 모세혈관 누출 및/또는 모세혈관 미세순환의 방해의 결과일 수 있다. 1회의 T 세포 재분포에 의해 야기되는 내피 스트레스는 환자의 대다수에 의해 허용되지만, 반복된 T 세포 분포에 의해 야기되는 증가된 내피 스트레스는 종종 CNS 부작용을 야기한다. 1회 초과의 T 세포 재분포는 순환하는 T 세포의 낮은 기준 카운트를 갖는 환자에서만 덜 위험할 수 있다. 그러나, 1회의 T 세포 재분포에 의해 야기되는 제한된 내피 스트레스는 CD19xCD3 결합 분자를 사용한 볼루스 관주 시험에서 21명의 환자들 중 1명의 환자에서 관찰된 바와 같이 CNS 부작용에 대해 증가된 감수성의 드문 경우에서 CNS 부작용을 야기할 수도 있다.

이론에 구속받고자 하는 것은 아니지만, 순환하는 표적 세포를 본질적으로 갖지 않는 환자에서 내피 세포에의 T 세포 부착의 일시적인 증가는 보편적인 CD3 결합 분자, 예컨대, CD19xCD3 결합 분자(예를 들어, 국제특허출원 공개 제WO 99/54440호에 개시되어 있음)와 CD3 엡실론 상의 환경-의존적인 에피토프의 일가 상호작용에 대한 T 세포 반응으로서 설명될 수 있는데, 상기 반응은 CD3의 입체구조의 알로스테릭 변화 후 전술한 바와 같은 CD3 엡실론의 세포질 도메인으로의 Nck2의 동원을 초래한다. Nck2는 PINCH 및 ILK와 직접적으로 연결되어 있기 때문에(도 28), 보편적인 CD3 결합 분자, 예컨대, CD19xCD3 결합 분자와 CD3 엡실론 상의 환경-의존적인 에피토프의 결합을 통해 CD3의 입체구조의 알로스테릭 변화 후 CD3 엡실론의 세포질 도메인으로의 Nck2의 동원은 T 세포 표면 상의 인테그린을 내부-외부-신호전달을 통해 부착성이 더 높은 그의 동형으로 일시적으로 전환시켜 내피 세포에의 T 세포의 부착성을 증가시킬 수 있다.

[표 3]

[표 4]

전술한 바와 같이, 환경-의존적인 에피토프에 결합 수 있는 보편적인 CD3 결합 분자(예를 들어, 국제특허출원 공개 제WO 99/54440호에 개시되어 있음)가 비록 기능성 분자이지만 CNS 부작용을 야기하는 환자에서 T 세포 재분포의 원하는 효과를 야기한다. 대조적으로, 본 발명의 결합 분자는 CD3 엡실론 쇄의 환경-독립적인 N-말단 1 내지 27 아미노산에 결합함으로써 이러한 T 세포 재분포 효과를 야기하지 않는다. 그 결과, 본 발명의 CD3 결합 분자는 보편적인 CD3 결합 분자와 비교할 때 보다 우수한 안정성 프로파일과 관련되어 있다.

14. 표면 표적 항원을 인식함으로써 T 세포- 매개된 표적 세포 용해를 유도하는 본 발명의 이중특이적 CD3 결합 분자는 생체 내에서 표적 항원 양성 세포를 고갈시킨다.

CD33 을 표적 항원으로서 인식하는 본 발명의 이중특이적 CD3 결합 분자는 시아노몰구스 원숭이의 말초혈로부터 CD33 양성 순환하는 단핵구를 고갈시킨다.

CD33-AF5 VH-VL x I2C VH-VL(아미노산 서열: 서열번호 267)은 코딩 뉴클레오티드 서열 서열번호 268을 사용하여 CHO 세포에서 발현시킴으로써 생성하였다.

(i) 코작 컨센서스 서열 내에 묻혀있는 개시 코돈을 포함하는 N-말단 면역글로불린 중쇄 리더, 및 (ii) C-말단 His6 태그에 이어서 정지 코돈으로 구성된 코딩 서열을 발현 벡터 pEF-DHFR(Raum et al. Cancer Immunol Immunother 50 (2001) 141-150)의 다중 클로닝 부위 내로의 유전자 합성에 의해 수득된 생성된 DNA 단편의 삽입 전에 서열번호 268의 뉴클레오티드 서열에 인 프레임으로 연결시켰다. DHFR-결여 CHO 세포의 안정한 형질감염, 배양물 상청액 내로 CD3 결합 분자 CD33-AF5 VH-VL x I2C VH-VL을 분비하는 DHFR 양성 형질감염체의 선별, 및 증가하는 발현 수준에 대한 메토트렉세이트를 사용한 유전자 증폭을 공지된 바와 같이 수행하였다(Mack et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92 (1995) 7021-7025). 시아노몰구스 원숭이에서 사용하기 위한 CD33-AF5 VH-VL x I2C VH-VL의 분석적 SEC-프로파일은 시험 물질이 거의 배타적으로 단량체로 구성되어 있음을 보여주었다. 시험 물질의 효능은 시아노몰구스 CD33으로 형질감염된 CHO 세포를 표적 세포로서 사용하고 짧은꼬리 원숭이 T 세포주 4119LnPx를 이펙터 세포의 공급원으로서 사용하여 실시예 16.5에 기재된 바와 같이 세포독성 분석에서 측정하였다(도 25). 이펙터 T 세포에 의한 절반-최대 표적 세포 용해에 필요한 CD33-AF5 VH-VL x I2C VH-VL의 농도(EC₅₀)는 2.7 ng/㎖인 것으로 측정되었다.

젊은(약 3년 연령) 성숙 시아노몰구스 원숭이(마카카 파시쿨라리스)를 다양한 유속(즉, 투여량 수준)에서 CD3 결합 분자 CD33-AF5 VH-VL x I2C VH-VL의 연속적인 정맥내 관주로 처리하여 말초혈로부터의 순환하는 CD33 양성 단핵구의 고갈을 연구하였다. 이 상황은 순환하는 CD19 양성 표적 B 세포를 갖는 B-NHL 환자의 보편적인 CD3 결합 분자 CD19xCD3(B 세포 상의 CD19 및 T 세포 상의 CD3에 대한 특이성을 나타냄)(예를 들어, 국제특허출원 공개 제WO99/54440호 참조)을 사용한 처리와 동등하다. 말초혈로부터의 순환하는 CD19 양성 표적 B 세포의 고갈은 CD19 양성 B 세포 악성종, 예컨대, B-NHL 환자에서 보편적인 CD3 결합 분자(국제특허출원 공개 제WO99/54440호에 의해 제공된 CD19xCD3)의 일반적인 임상 효능에 대한 유효한 대체 효과로서 확인되었다. 마찬가지로, 말초혈로부터의 순환하는 CD33 양성 단핵구의 고갈은 CD33 양성 골수 악성종, 예컨대, AML(급성 골수 백혈병) 환자에서 본 발명의 CD33-유도된 이중특이적 CD3 결합 분자, 예컨대, CD33-AF5 VH-VL x I2C VH-VL의 일반적인 임상 효능의 유효한 대체 효과로서 간주된다.

연속적인 관주는 다음과 같은 스위벨 방법에 따라 수행되었다: 정맥 카테터를 이용하여 원숭이의 대퇴 정맥을 통해 하대정맥 내로 케테터를 삽입하였다. 카테터는 등 어깨 영역으로 피하 삽입되어 꼬리 견갑골에서 몸 밖으로 나왔다. 이어서, 튜브를 자켓 및 보호 스프링에 통과시켰다. 상기 자켓은 동물 주변에 고정되었고, 카테터는 튜브를 통해 관주 펌프에 연결되었다.

시험 물질을 함유하지 않는 투여 용액(1.25 M 라이신, 0.1% 트윈 80, pH 7)을 치료 개시 전 7일 동안 48 ㎖/24h로 연속적으로 관주하여 동물이 관주 상태에 적응하게 하였다. 치료는 CD33-AF5 VH-VL x I2C VH-VL 시험 물질을 시험될 개개의 투여량 수준(CD33-AF5 VH-VL x I2C VH-VL의 유속)에 필요한 양으로 투여 용액에 첨가함으로써 개시하였다. 관주 저장기는 전체 적응 및 치료 기간에 걸쳐 매일 교체하였다. 계획된 치료 기간은 동물이 14일의 치료를 받는 120 ㎍/m²/24h 투여량 수준을 제외하고 7일이었다.

순환하는 T 세포 및 CD33 양성 단핵구의 절대적인 카운트의 시간 경과는 각각 4색 또는 3색 FACS 분석으로 측정하였다.

혈액 샘플의 채취 및 관용적인 분석

혈액 샘플(1 ㎖)을 MCSP-G4 VH-VL x I2C VH-VL을 사용한 연속적인 관주의 개시 전, 및 관주의 개시로부터 0.75시간, 2시간, 6시간, 12시간, 24시간, 30시간, 48시간 및 72시간 후에 수득하였고, 4℃에서 분석을 위해 선적된 EDTA-함유 바큐테이너(상표명) 튜브(벡톤 딕킨슨)를 사용한 치료로부터 7일 및 14일 후(및 120 ㎍/m²/24h 투여량 수준에서는 9일 후)에도 수득하였다. 일부 경우, 이 시점들의 약간의 변경이 작업상의 이유로 발생하였다. 림프구 하위집단의 FACS 분석은 혈액 샘플 채취로부터 24 내지 48시간 후 이내에 수행되었다. 혈액 샘플에서 백혈구 하위집단의 절대적인 수는 일반적인 수의학 연구실에서 차등 혈액 분석을 통해 측정하였다.

혈액 샘플로부터의 PBMC 의 단리

PBMC(말초혈 단핵 세포)는 사용되는 부피를 변경시켜 상기 실시예 13에 기재된 프로토콜과 유사하게 단리하였다.

세포 표면 분자에 대한 형광-표지 항체를 사용한 PBMC 의 염색

시아노몰구스 항원과 반응하는 단일클론 항체를 제조자의 권고에 따라 사용된 벡톤 디킨슨(¹카달로그 번호 345784, ²카달로그 번호 556647, ³카달로그 번호 552851, ⁶카달로그 번호 557710), 벡크만 카울터(⁴카달로그 번호 IM2470) 및 밀테니이(⁵카달로그 번호 130-091-732)로부터 수득하였다. 5x10⁵ 내지 1x10⁶개 세포를 하기 항체 조합물로 염색하였다: 항-CD14¹ (FITC) x 항-CD56² (PE) x 항-CD33 (PerCP) x 항-CD19⁴ (APC) 및 항-CD14¹ (FITC) x 항-CD33⁵ (PE) x 항-CD16⁶(알렉사 플루오르 64⁷(상표명)). 추가 단계는 상기 실시예 13에 기재된 바와 같이 수행하였다.

FACS 에 의한 염색된 림프구의 유세포분류 검출

데이터 수집은 4색 BD FACSCalibur(상표명)(벡톤 딕킨슨)을 이용하여 수행하였다. 각각의 측정을 위해, 정의된 림프구 하위집단의 1x10⁴개 세포를 획득하였다. 프로그램 셀퀘스트 프로(상표명)(벡톤 딕킨슨)를 이용하여 통계학적 분석을 수행함으로써 림프구 하위집단 백분율을 수득하고 세포 표면 분자 발현 강도를 분류하였다. 이어서, FACS에 의한 측정 시 총 림프구와 관련된 단일 림프구 하위세트의 백분율(즉, CD14-염색을 통해 임의의 골수 세포를 배제한 B 세포 + T 세포 + NK 세포)을 차등 혈액 분석으로부터 수득된 림프구 카운트와 상호관련시켜 T 세포(CD3+, CD56-, CD14-)의 절대적인 세포 수를 계산하였다. CD33 양성 단핵구의 절대적인 수는 차등 혈액 분석으로부터 수득된 단핵구 카운트를 FACS에 의해 측정된 모든 단핵구(CD14+)에 대한 CD33 양성 단핵구(CD33+, CD14+)의 상응하는 비와 곱하여 계산하였다. 집단간 투여량을 30 ㎍/m²/24h부터 60 ㎍/m²/24h까지 상승시키고 240 ㎍/m²/24h부터 1000 ㎍/m²/24h까지 상승시키면서 2마리 시아노몰구스 원숭이로 구성된 4개 집단에서 CD33-AF5 VH-VL x I2C VH-VL를 사용한 치료 말기에서 순환하는 CD33 양성 단핵구의 절대적인 카운트의 기준(즉, 100%)과 비교한 백분율은 도 26A에 도시되어 있다.

도 26A에 나타낸 바와 같이, CD33-AF5 VH-VL x I2C VH-VL의 연속적인 정맥내 관주는 투여량-의존적인 방식으로 순환하는 CD33 양성 단핵구의 고갈을 유도한다. 30 ㎍/m²/24h에서 순환하는 CD33 양성 단핵구의 검출가능한 고갈은 여전히 없었지만, CD33 양성 단핵구 카운트의 감소에 대한 첫 번째 경향은 치료로부터 7일 후 60 ㎍/m²/24h에서 관찰되었다. 240 ㎍/m²/24h에서, 순환하는 CD33 양성 단핵구는 치료로부터 3일 후 말초혈로부터 거의 완전히 고갈되었다. 이것은 1000 ㎍/m²/24h에서 훨씬 더 빨리 도달되었고, 상기 농도에서 말초혈로부터의 순환하는 CD33 양성 단핵구의 고갈은 치료로부터 1일 후 이미 완결되었다.

이 발견은 순환하는 CD33 양성 단핵구가 120 ㎍/m²/24h에서 CD33-AF5 VH-VL x I2C VH-VL을 사용한 연속적인 관주로 14일 동안 치료받은 2마리의 시아노몰구스 원숭이에서 각각의 기준에 비해 3분의 2 및 50%까지 고갈됨을 입증하는 도 26B에 나타낸 결과에 의해 확인되었다.

이 결과는 일반적으로 본 발명의 CD3 결합 분자, 및 CD33 양성 악성종, 예컨대, 특히 AML의 치료를 위한 본 발명의 이중특이적 CD33-유도된 CD3 결합 분자의 의 분명한 신호 임상적 신호이다. 뿐만 아니라, 순환하는 표적 세포(즉, CD33 양성 단핵구)의 존재 하에 CD33-AF5 VH-VL x I2C VH-VL를 사용한 치료의 개시기 동안 T 세포 재분포는 도 22에 나타낸 바와 같이 상당한 수의 순환하는 표적 세포(즉, CD19 양성 B 세포)를 갖는 B-NHL 환자에서 보편적인 CD19xCD3 구축물(국제특허출원 공개 제WO99/54440호에 기재되어 있음)을 사용한 치료의 개시기 동안의 T 세포 재분포보다 훨씬 덜 현저한 것 같다. T 세포가 CD19xCD3 관주의 개시 시 순환으로부터 완전히 사라지고 순환하는 CD19 양성 표적 B 세포가 말초혈로부터 고갈될 때까지 다시 나타나지 않지만(도 22), 순환하는 T 세포의 초기 사라짐은 CD33-AF5 VH-VL x I2C VH-VL을 사용한 관주 개시 시 불완전하고, T 세포 카운트는 순환하는 CD33 양성 표적 세포가 존재하는 기간 동안 여전히 회복된다(도 26b). 이것은 본 발명의 CD3 결합 분자(인간 및 비-침팬지 영장류 CD3 엡실론 쇄의 에피토프에 대해 유도되고 생성되며, 서열번호 2, 4, 6 또는 8에 제공된 아미노산 서열의 일부, 단편 또는 전장임)가 환경-독립적인 CD3 에피토프를 인식함으로써 환경-의존적인 CD3 에피토프, 예컨대, 국제특허출원 공개 제WO99/54440호에 기재된 결합 분자를 인식하는 보편적인 CD3 결합 분자보다 더 유리한 T 세포 재분포 프로파일을 보임을 확인시켜 준다.

15. 본질적으로 환경-독립적인 CD3 에피토프에 대해 유도된 본 발명의 CD3 결합 분자는 순환하는 표적 세포의 부재 하에 순환하는 T 세포의 재순환을 덜 유도함으로써 치료의 개시와 관련된 부작용의 위험을 감소시킨다.

본 발명의 대표적인 종간 특이적 CD3 결합 분자를 사용한 치료 개시 후 시아노몰구스 원숭이에서 감소된 T 세포 재분포

MCSP-G4 VH-VL x I2C VH-VL(아미노산 서열: 서열번호 193)은 서열번호 194의 코딩 뉴클레오티드 서열을 사용하여 CHO 세포에서 발현시킴으로써 생성하였다. (i) 코작 컨센서스 서열 내에 묻혀있는 개시 코돈을 포함하는 N-말단 면역글로불린 중쇄 리더, 및 (ii) C-말단 His6 태그에 이어서 정지 코돈을 포함하는 코딩 서열을 발현 벡터 pEF-DHFR(Raum et al. Cancer Immunol Immunother 50 (2001) 141-150)의 다중 클로닝 부위 내로의 유전자 합성에 의해 수득된 생성된 DNA 단편의 삽입 전에 서열번호 194의 뉴클레오티드 서열에 인 프레임으로 부착시켰다. DHFR-결여 CHO 세포의 안정한 형질감염, 배양물 상청액 내로 CD3 결합 분자 MCSP-G4 VH-VL x I2C VH-VL을 분비하는 DHFR 양성 형질감염체의 선별, 및 증가하는 발현 수준에 대한 메토트렉세이트를 사용한 유전자 증폭을 공지된 바와 같이 수행하였다(Mack et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92 (1995) 7021-7025). 시아노몰구스 원숭이의 치료를 위한 시험 물질을 200 ℓ 발효기 내에서 제조하였다. 수거물로부터의 단백질 정제는 MCSP-G4 VH-VL x I2C VH-VL의 C-말단 His6 태그를 표적화시키는 IMAC 친화성 분석에 이어서 분취 크기 배제 크로마토그래피(SEC)에 의거하였다. 최종 내독소-무함유 시험 물질의 총 수율은 40 mg이었다. 시험 물질은 70% 단량체, 30% 이량체 및 작은 오염물질(이량체보다 높은 차수의 다량체)로 구성되었다. 시험 물질의 효능은 시아노몰구스 MCSP로 형질감염된 CHO 세포를 표적 세포로서 사용하고 짧은꼬리 원숭이 T 세포주 4119LnPx를 이펙터 세포의 공급원으로서 사용하여 실시예 11에 기재된 세포독성 분석에서 측정하였다(도 27). 이펙터 T 세포에 의한 절반-최대 표적 세포 용해에 필요한 MCSP-G4 VH-VL x I2C VH-VL의 농도(EC₅₀)는 1.9 ng/㎖인 것으로 측정되었다.

젊은(약 3년 연령) 성숙 시아노몰구스 원숭이(마카카 파시쿨라리스)를 다양한 유속(즉, 투여량 수준)에서 CD3 결합 분자 MCSP-G4 VH-VL x I2C VH-VL의 연속적인 정맥내 관주로 처리하여 순환하는 표적 세포의 부재 하에 치료의 개시 후 순환하는 T 세포의 재분포를 연구하였다. CD3 결합 분자 MCSP-G4 VH-VL x I2C VH-VL은 시아노몰구스 MCSP 및 시아노몰구스 CD3 둘다를 인식할 수 있지만, MCSP를 발현하는 순환하는 혈액 세포는 없다. 따라서, 순환하는 혈액에서 가능한 상호작용만이 MCSP-G4 VH-VL x I2C VH-VL의 CD3-특이적 아암(arm)과 T 세포의 결합이다. 이 상황은 실시예 13에 기재된 바와 같이 순환하는 CD19 양성 표적 B 세포를 갖지 않는 B-NHL 환자의 보편적인 CD3 결합 분자 CD19xCD3(B 세포 상의 CD19 및 T 세포 상의 CD3에 대한 특이성을 나타냄)을 사용한 처리와 동등하다. 연속적인 관주는 다음과 같은 스위벨 방법에 따라 수행되었다: 정맥 카테터를 이용하여 원숭이의 대퇴 정맥을 통해 하대정맥 내로 카테터를 삽입하였다. 카테터는 등 어깨 영역으로 피하 삽입되어 꼬리 견갑골에서 몸 밖으로 나왔다. 이어서, 튜브를 자켓 및 보호 스프링에 통과시켰다. 상기 자켓은 동물 주변에 고정되었고, 카테터는 튜브를 통해 관주 펌프에 연결되었다.

시험 물질을 함유하지 않는 투여 용액(1.25 M 라이신, 0.1% 트윈 80, pH 7)을 치료 개시 전 7일 동안 48 ㎖/24h로 연속적으로 관주하여 동물이 관주 상태에 적응하게 하였다. 치료는 MCSP-G4 VH-VL x I2C VH-VL 시험 물질을 시험될 개개의 투여량 수준(MCSP-G4 VH-VL x I2C VH-VL의 유속)에 필요한 양으로 투여 용액에 첨가함으로써 개시하였다. 관주 저장기는 전체 적응 및 치료 기간에 걸쳐 매일 교체하였다. 치료 기간은 7일이었다.

말초혈에서 T 세포의 절대적인 카운트의 시간 경과는 다음과 같이 4색 FACS 분석으로 측정하였다.

혈액 샘플의 채취 및 관용적인 분석

혈액 샘플(1 ㎖)을 MCSP-G4 VH-VL x I2C VH-VL을 사용한 연속적인 관주의 개시 전, 및 관주의 개시로부터 0.75시간, 2시간, 6시간, 12시간, 24시간, 30시간, 48시간 및 72시간 후에 수득하였고, 4℃에서 분석을 위해 선적된 EDTA-함유 바큐테이너(상표명) 튜브(벡톤 딕킨슨)를 사용한 치료로부터 7일 후에도 수득하였다. 일부 경우, 이 시점들의 약간의 변경이 작업상의 이유로 발생하였다. 림프구 하위집단의 FACS 분석은 혈액 샘플 채취로부터 24 내지 48시간 후 이내에 수행되었다. 혈액 샘플에서 백혈구 하위집단의 절대적인 수는 일반적인 수의학 연구실에서 차등 혈액 분석을 통해 측정하였다.

혈액 샘플로부터의 PBMC 의 단리

PBMC는 사용되는 부피를 변경하여 상기 실시예 13에 기재된 프로토콜과 유사하게 단리하였다.

세포 표면 분자에 대한 형광- 표지된 항체를 사용한 PBMC 의 염색

시아노몰구스 항원과 반응하는 단일클론 항체를 제조자의 권고에 따라 사용된 벡톤 디킨슨(¹카달로그 번호 345784, ²카달로그 번호 556647, ³카달로그 번호 552851) 및 벡크만 카울터(⁴카달로그 번호 IM2470)로부터 수득하였다. 5x10⁵ 내지 1x10⁶개 세포를 하기 항체 조합물로 염색하였다: 항-CD14¹ (FITC) x 항-CD56² (PE) x 항-CD33 (PerCP) x 항-CD19⁴ (APC). 추가 단계는 상기 실시예 13에 기재된 바와 같이 수행하였다.

FACS 에 의한 염색된 림프구의 유세포분류 검출

데이터 수집은 4색 BD FACSCalibur(상표명)(벡톤 딕킨슨)을 이용하여 수행하였다. 각각의 측정을 위해, 정의된 림프구 하위집단의 1x10⁴개 세포를 획득하였다. 프로그램 셀퀘스트 프로(상표명)(벡톤 딕킨슨)를 이용하여 통계학적 분석을 수행함으로써 림프구 하위집단 백분율을 수득하고 세포 표면 분자 발현 강도를 분류하였다. 이어서, FACS에 의한 측정 시 총 림프구와 관련된 단일 림프구 하위세트의 백분율(즉, CD14-염색을 통해 임의의 골수 세포를 배제한 B 세포 + T 세포 + NK 세포)을 차등 혈액 분석으로부터 수득된 림프구 카운트와 상호관련시켜 T 세포(CD3+, CD56-, CD14-)의 절대적인 세포 수를 계산하였다. CD33 양성 단핵구의 절대적인 수는 차등 혈액 분석으로부터 수득된 단핵구 카운트를 FACS에 의해 측정된 모든 단핵구(CD14+)에 대한 CD33 양성 단핵구(CD33+, CD14+)의 상응하는 비와 곱하여 계산하였다. 60 ㎍/m²/24h, 240 ㎍/m²/24h 및 1000 ㎍/m²/24h의 투여량 수준에서 시아노몰구스 원숭이에서 MCSP-G4 VH-VL x I2C VH-VL을 사용한 치료의 개시기 동안 T 세포 재분포는 도 28에 도시되어 있다. 이 동물들은 치료의 개시기 동안 임의의 T 세포 재분포의 징후를 전혀 보이지 않았다. 즉, T 세포 카운트가 치료 개시 시 감소되었다기 보다는 오히려 증가되었다. T 세포 재분포가 환경-의존적인 CD3 에피토프에 대한 보편적인 CD3 결합 분자(예를 들어, 국제특허출원 공개 제WO 99/54440호에 기재된 CD19xCD3 구축물)를 사용한 치료 개시 시 순환하는 표적 세포를 갖지 않는 모든 환자의 100%에서 일관되게 관찰되었으므로, 치료 개시 시 순환하는 표적 세포의 부재 하에 실질적으로 보다 낮은 T 세포 재분포가 서열번호 2, 4, 6 또는 8 중 어느 하나의 아미노산 서열 또는 이의 단편에 의해 정의된 인간 및 비-침팬지 영장류 CD3 엡실론 쇄의 에피토프에 대해 유도되고 생성된 본 발명의 CD3 결합 분자에서 관찰될 수 있음이 입증되었다. 이것은 환경-의존적인 CD3 에피토프, 예컨대, 국제특허출원 공개 제WO 99/54440호에 기재된 구축물에 대해 유도된 CD3 결합 분자와 명백히 대조적이다. 환경-독립적인 CD3 에피토프, 특히 서열번호 2, 4, 6 또는 8 중 어느 하나의 아미노산 서열(또는 이의 단편)에 제시된 환경-독립적인 에피토프는 (해롭고 원치 않는) T 세포 재분포를 실질적으로 보다 덜 제공한다. CD3 결합 분자를 사용한 치료의 개시기 동안 T 세포 재분포가 CNS 부작용에 대한 주요 위험 인자이기 때문에, 환경-독립적인 CD3 에피토프를 인식할 수 있는, 본원에 제공된 CD3 결합 분자는 환경-의존적인 CD3 에피토프에 대해 유도되고 당분야에 공지되어 있는 CD3 결합 분자에 비해 상당한 이점을 갖는다. 실제로, MCSP-G4 VH-VL x I2C VH-VL로 치료된 시아노몰구스 원숭이들 중 어느 원숭이도 CNS 증상의 어떠한 징후도 보이지 않았다.

CD3 에피토프의 환경-독립성은 본 발명에서 제공되고 CD3 엡실론의 처음 27개 N-말단 아미노산 또는 이 27개 아미노산 스트레치의 단편에 상응한다. 이 환경-독립적인 에피토프는 CD3 결합체 내에서 그의 천연 환경으로부터 벗어나 있고 그의 구조적 통합성을 상실하지 않으면서 이종 아미노산 서열에 융합되어 있다. 본원에 제공된, 환경-독립적인 CD3 에피토프에 대해 생성된(및 유도된) 항-CD3 결합 분자는 T 세포 재분포와 관련하여 놀라운 임상적 개선을 제공하므로 보다 유리한 안정성 프로파일을 제공한다. 이론에 구속받고자 하는 것은 아니지만, 상기 항체의 CD3 에피토프는 환경-독립적이어서 CD3 결합체의 나머지 부분에 유의한 영향을 미치지 않으면서 자율적인 자가충분 서브도메인을 형성하기 때문에, 본원에 제공된 CD3 결합 분자는 환경-의존적인 CD3 에피토프를 인식하는 보편적인 CD3 결합 분자(예컨대, 국제특허출원 공개 제WO 99/54440호에 제공된 분자)보다 CD3 입체구조의 알로스테릭 변화를 덜 유도한다. 그 결과(이론에 구속받고자 하는 것은 아니지만), 본원에 제공된 CD3 결합 분자에 의한 세포내 NcK2 동원의 유도 또한 감소되어 T 세포 인테그린의 동형 전환 및 내피 세포에의 T 세포 부착을 덜 야기한다. (본원에 정의된 내용-독립적인 에피토프에 대해 유도되고 생성된) 본 발명의 CD3 결합 분자의 제제는 본질적으로 단량체 분자로 구성되는 것이 바람직하다. 이 단량체 분자는 T 세포 재분포 및 이에 따라 치료의 개시기 동안 발생되는 CNS 부작용의 위험을 피하는 데 있어서 (이량체 또는 다량체 분자보다) 훨씬 더 효율적이다.

16. CD33 및 CD3 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 분자의 생성 및 특징규명

16.1. 인간 CD33 을 발현하는 CHO 세포의 생성

진뱅크에 공개된 인간 CD33의 코딩 서열(검색 번호 NM_001772)은 표준 프로토콜에 따른 유전자 합성에 의해 수득되었다. 유전자 합성 단편은 구축물의 진핵 발현을 위한 코작 부위를 먼저 함유하고, 이어서 19개의 아미노산으로 구성된 면역글로불린 리더 펩티드를 함유하고, 이어서 성숙 인간 CD33 단백질의 코딩 서열에 이어서 세린 글리신 다이펩티드 및 His6 태그의 코딩 서열 및 정지 코돈을 인 프레임으로 함유하도록 디자인되었다(구축물의 cDNA 서열 및 아미노산 서열은 서열번호 305 및 306에 기재되어 있음). 또한, 유전자 합성 단편은 단편의 시작 부분 및 종결 부분에 제한 부위를 도입하도록 디자인되었다. 도입된 제한 부위, 즉 5' 말단에 도입된 EcoRI 및 3' 말단에 도입된 SalI을 하기 클로닝 절차에 사용하였다. 유전자 합성 단편을 표준 프로토콜에 따라 EcoRI 및 SalI을 통해 플라스미드 pEF-DHFR(pEF-DHFR은 문헌(Raum et al. Cancer Immunol Immunother 50 (2001) 141-150)에 기재되어 있음) 내로 클로닝하였다. 상기 절차는 표준 프로토콜(Sambrook, Molecular Cloning; A Laboratory Manual, 3rd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press, Cold Spring Harbour, New York (2001))에 따라 수행하였다. 서열 검증된 뉴클레오티드 서열을 가진 클론을 DHFR-결여 CHO 세포 내로 형질감염시켜 구축물을 진핵 발현시켰다. DHFR-결여 CHO 세포에서의 진핵 단백질 발현은 문헌(Kaufmann R.J. (1990) Methods Enzymol. 185, 537-56)에 기재된 바와 같이 수행하였다. 구축물의 유전자 증폭은 메토트렉세이트(MTX)의 농도를 최종 농도 20 nM MTX까지 증가시킴으로써 유도하였다.

16.2. 짧은꼬리 원숭이 CD33 의 세포외 도메인을 발현하는 CHO 세포의 생성

짧은꼬리 원숭이 CD33의 cDNA 서열은 표준 프로토콜에 따라 제조된 짧은꼬리 원숭이 골수의 cDNA에 대해 3회 PCR 반응을 수행하여 수득하였다. 하기 반응 조건 및 하기 프라이머가 사용되었다: 94℃에서 3분, 1주기; 94℃에서 1분, 53℃에서 1분 및 72℃에서 2분, 35주기; 및 이어서 72℃에서 3분, 마지막 주기.

1. 전방향 프라이머: 5'-gaggaattcaccatgccgctgctgctactgctgcccctgctgtgggcaggggccctggctatgg-3'(서열번호 369), 및 역방향 프라이머: 5'-gatttgtaactgtatttggtacttcc-3'(서열번호 370)

2. 전방향 프라이머: 5'-attccgcctccttggggatcc-3' (서열번호 371), 및 역방향 프라이머: 5'-gcataggagacattgagctggatgg-3'(서열번호 372)

3. 전방향 프라이머: 5'-gcaccaacctgacctgtcagg-3'(서열번호 373), 및 역방향 프라이머: 5'-agtgggtcgactcactgggtcctgacctctgagtattcg-3'(서열번호 374).

상기 PCR은 PCR 프라이머를 사용하는 표준 프로토콜에 따라 단리되고 서열분석되는 3개의 중첩 단편을 생성함으로써 성숙 단백질의 제2 뉴클레오티드(코돈 +2)부터 성숙 단백질의 제3 뉴클레오티드(코돈 +340)에 이르는 짧은꼬리 원숭이 CD33의 cDNA 서열의 일부를 제공하였다. 짧은꼬리 원숭이 CD33에 대한 구축물을 생성하기 위해, 표준 프로토콜에 따른 유전자 합성으로 cDNA 단편을 수득하였다(구축물의 cDNA 서열 및 아미노산 서열은 서열번호 307 및 308에 기재되어 있음). 이 구축물에서, 성숙 CD33 단백질의 아미노산 +3부터 +340에 이르는 짧은꼬리 원숭이 CD33의 코딩 서열은 인간 CD33의 코딩 서열에 융합되어 아미노산 +3 내지 +340의 인간 코딩 서열을 치환시켰다. 유전자 합성 단편은 구축물의 진핵 발현을 위한 코작 부위를 함유하고, 짧은꼬리 원숭이 CD33의 본질적으로 전체 세포외 도메인, 짧은꼬리 원숭이 CD33 경막 도메인 및 짧은꼬리 원숭이-인간 키메라 세포내 CD33 도메인을 코딩하는 cDNA를 함유하는 단편의 시작 부분 및 종결 부분에서 제한 부위를 함유하도록 디자인되었다. 도입된 제한 부위, 즉 5' 말단에 도입된 XbaI 및 3' 말단에 도입된 SalI을 하기 클로닝 절차에 사용하였다. 그 다음, 유전자 합성 단편을 XbaI 및 SalI을 통해 플라스미드 pEF-DHFR(pEF-DHFR은 문헌(Raum et al. Cancer Immunol Immunother 50 (2001) 141-150)에 기재되어 있음) 내로 클로닝하였다. 이 플라스미드의 서열 검증된 클론을 사용하여 전술한 바와 같이 CHO/DHRF-결여 세포를 형질감염시켰다.

16.3. CD33 및 CD3 종간 특이적 이중특이적 항체 분자의 생성

종간 특이적 결합 분자의 클로닝

일반적으로, 인간 및 비-침팬지 영장류 CD3 엡실론에 대한 종간 특이적 결합 특이성을 나타내는 도메인뿐만 아니라 인간 및 비-침팬지 영장류 CD33 엡실론에 대한 종간 특이적 결합 특이성을 나타내는 도메인을 포함하는 이중특이적 항체 분자는 하기 표 5에 기재된 바와 같이 디자인되었다:

[표 5]

인간 CD33 및 짧은꼬리 원숭이 CD33에 대한 종간 특이성을 나타내는 가변 경쇄(VL) 및 가변 중쇄(VH) 도메인, 및 인간 CD3 및 짧은꼬리 원숭이 CD3에 대한 종간 특이성을 나타내는 CD3 특이적 VH 및 VL을 함유하는 상기 구축물은 유전자 합성으로 수득하였다. 유전자 합성 단편을 디자인하고, 진핵 단백질 발현을 MCSP 및 CD3 종간 특이적 단일쇄 분자에 대해 실시예 8에 기재된 바와 유사하게 수행하였다.

전술한 단일쇄 분자의 발현 및 정제가 CD33 및 CD3 종간 특이적 단일쇄 분자의 발현 및 정제에도 동일하게 적용된다.

웨스턴 블롯에서 정제된 이중특이적 항체에 상응하는 52 kD에서 단일 밴드가 검출되었다.

16.4. CD33 및 CD3 종간 특이적 이중특이적 항체의 유세포분류 결합 분석

인간 및 짧은꼬리 원숭이 CD33 및 CD3 각각에 결합하는 능력에 대하여 종간 특이적 이중특이적 항체 구축물의 기능성을 시험하기 위해, 인간 또는 짧은꼬리 원숭이 CD33 세포외 도메인을 발현하는 CHO 세포를 사용하여 실시예 10에서 MCSP 및 CD3 종간 특이적 이중특이적 항체의 분석에 대해 기재된 분석과 유사한 FACS 분석을 수행하였다(실시예 16.1 및 16.2 참조). 본 발명의 CD3 결합 분자의 인간 및 비-침팬지 영장류 CD3의 특이적 결합은 도 29에 나타낸 바와 같이 명확히 검출될 수 있었다. FACS 분석에서, 모든 구축물이 음성 대조군 각각과 비교할 때 CD3 및 CD33에의 결합을 보였다. 인간 및 짧은꼬리 원숭이 CD3 및 CD33 항원에 대한 이중특이적 항체의 종간 특이성이 입증되었다.

16.5. CD33 및 CD3 종간 특이적 이중특이적 항체의 생체활성

생성된 이중특이적 항체의 생체활성은 실시예 16.1 및 16.2에 기재된 CD33 양성 세포주를 사용한 시험관내 세포독성 분석에서 ⁵¹Cr 방출로 분석하였다. 자극된 인간 CD4/CD56-고갈된 PBMC 또는 짧은꼬리 원숭이 T 세포주 4119LnPx를 도면에 표시된 바와 같이 이펙터 세포로서 사용하였다. 세포독성 분석은 인간 또는 짧은꼬리 원숭이 CD33 세포외 도메인(실시예 16.1 및 16.2 참조)을 발현하는 CHO 세포를 표적 세포로서 사용하여 실시예 11에서 MCSP 및 CD3 종간 특이적 이중특이적 항체의 생체활성 분석에 대해 기재된 셋팅과 유사하게 수행하였다.

도 30에 나타낸 바와 같이, 생성된 종간 특이적 이중특이적 구축물 모두가 자극된 인간 CD4/CD56-고갈된 PBMC에 의해 유발된 인간 CD33 양성 표적 세포에 대한 세포독성, 및 짧은꼬리 원숭이 T 세포주 4119LnPx에 의해 유발된 짧은꼬리 원숭이 CD33 양성 표적 세포에 대한 세포독성을 나타낸다.

17. N-말단 1 내지 27 아미노산에 상응하는 환경-독립적인 CD3 엡실론 에피토프를 기초로 한 친화성 방법에 의한 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 분자의 정제

17.1. N-말단 1 내지 27 아미노산에 상응하는 단리된 환경-독립적인 CD3 엡실론 에피토프를 디스플레이하는 친화성 컬럼의 생성

상기 인간 면역글로불린 IgG1의 힌지 영역 및 Fc 감마 영역에 융합된 인간 CD3 엡실론 쇄의 N-말단 1 내지 27 아미노산으로 구성된 구축물 1 내지 27 CD3-Fc의 발현을 위한 플라스미드(실시예 3; 재조합 융합 단백질의 cDNA 서열 및 아미노산 서열은 서열번호 230 및 229에 기재되어 있음)를 DHFR-결여 CHO 세포 내로 형질감염시켜 구축물을 진핵 발현시켰다. DHFR-결여 CHO 세포에서의 진핵 단백질 발현은 문헌(Kaufmann R.J. (1990) Methods Enzymol. 185, 537-56)에 기재된 바와 같이 수행하였다. 구축물의 유전자 증폭은 메토트렉세이트(MTX)의 농도를 최종 농도 20 nM MTX까지 증가시킴으로써 유도하였다. 2회 계대의 정지상 배양 후, 세포를 수거 전 7일 동안 뉴클레오시드-무함유 HyQ PF CHO 액체 대두 배지(0.1% 플루로닉(Pluronic) F-68과 함께 4.0 mM L-글루타민이 함유됨; 하이클론)가 함유된 롤러 병 내에서 생장시켰다. 세포를 원심분리하여 제거하고, 발현된 단백질을 함유하는 상청액을 -20℃에 저장하였다. 융합 단백질의 단리를 위해, 염소 항-인간 Fc 친화성 컬럼을, 소, 말 및 마우스 혈청 단백질과의 최소 교차-반응을 보이는 상업적으로 입수가능한 친화성 정제된 염소 항-인간 IgG Fc 단편 특이적 항체를 사용하여 표준 프로토콜에 따라 제조하였다(잭슨 이뮤노리서치 유럽 리미티드). 이 친화성 컬럼을 사용하여 악타 익스플로어 시스템(지이 아머샴) 상에서 세포 배양물 상청액으로부터 융합 단백질을 단리하고 시트르산으로 용출하였다. 용출물을 중화시키고 농축하였다. 아민 무함유 커플링 완충제에 대한 투석 후, 정제된 융합 단백질을 N-하이드록시-석신이미드 NHS 활성화된 1 ㎖ 하이트랩 컬럼지이 아머샴)에 커플링시켰다.

커플링 후, 잔류 NHS 기를 블록킹하고, 컬럼을 세척하고 0.1% 나트륨 아지드가 함유된 5℃ 저장 완충제에서 저장하였다.

17.2. 인간 CD3 펩티드 친화성 컬럼을 사용한 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 분자의 정제

종간 특이적 이중특이적 단일쇄 분자를 발현하는 세포의 세포 배양물 상청액 200 ㎖를 0.2 ㎛ 멸균 필터로 여과하고 악타 익스플로어 시스템(지이 아머샴)을 사용하는 CD3 펩티드 친화성 컬럼에 인가하였다. 이어서, 컬럼을 PBS(pH 7.4)로 세척하여 비-결합된 샘플을 제거하였다. 20 mM 시트르산 및 1 M 염화나트륨을 함유하는 산성 완충제(pH 3.0)를 사용하여 용출하였다. 용출된 단백질을 분획 수집기의 수집 튜브에 함유된 1 M 트라이스(pH 8.3)으로 즉시 중화시켰다.

SDS-PAGE 및 웨스턴 블롯을 사용하여 단백질 분석을 수행하였다.

SDS-PAGE를 위해, 바이스트라이스 겔 4 내지 12%(인비트로겐)를 사용하였다. 런닝 완충제는 1x MES-SDS 완충제(인비트로겐)이었다. 단백질 표준물로서 예비염색된 샤프 단백질 표준물(인비트로겐)을 사용하였다. 200 볼트 및 120 mA 맥스에서 전기영동을 60분 동안 수행하였다. 겔을 탈광물화된 물로 세척하고 코마시에 블루로 1시간 동안 염색하였다. 겔을 탈광물화된 물에서 3시간 동안 탈염하였다. 사인진(Syngene) 겔 문서화 시스템을 이용하여 사진을 찍었다.

웨스턴 블롯을 위해, 1쌍의 SDS-PAGE 겔을 생성하고, 단백질을 니트로셀룰로스 막으로 전기블롯팅하였다. 막을 PBS 중의 2% 소 혈청 알부민으로 블록킹하고 바이오틴화된 뮤린 펜타 His 항체(퀴아젠)와 함께 항온처리하였다. 이차 시약으로서 스트렙타비딘 알카리성 포스파테이즈 접합체(DAKO)를 사용하였다. BCIP/NBT 기질 용액(피어스)을 사용하여 블롯을 현상하였다.

도 31, 32 및 33에 나타낸 바와 같이, 전술된 바와 같은 인간 CD3 펩티드 친화성 컬럼의 사용은 이중특이적 단일쇄 분자가 세포 배양물 상청액으로부터 매우 효율적으로 정제되게 한다. 따라서, 이중특이적 단일쇄 분자에 함유된 종간 특이적 항-CD3 단일쇄 항체는 그의 특이적 결합 성질을 통해 오로지 정제 목적을 위해 부착되는 임의의 태그를 필요로 하지 않으면서 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 분자의 효율적이고 일반적인 1-단계 정제 방법을 가능하게 한다.

18. 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 분자의 일반적인 약물동력학적 분석

18.1. 약물동력학적 분석에서 사용될 1 내지 27 CD3 - Fc 의 제조

인간 면역글로불린 IgG1의 힌지 영역 및 Fc 감마 영역에 융합된 인간 CD3 엡실론 쇄의 N-말단 1 내지 27 아미노산의 코딩 서열은 표준 프로토콜에 따른 유전자 합성으로 수득하였다(재조합 융합 단백질의 cDNA 서열 및 아미노산 서열은 서열번호 309 및 310에 기재되어 있음). 유전자 합성 단편은 구축물의 진핵 발현을 위한 코작 부위를 먼저 함유하고, 이어서 19개의 아미노산으로 구성된 면역글로불린 리더 펩티드를 함유하고, 이어서 성숙 인간 CD3 엡실론 쇄의 세포외 부분의 처음 27개 아미노산에 이어서 인간 IgG1의 힌지 영역 및 Fc 감마 부위의 코딩 서열 및 정지 코돈을 인 프레임으로 함유하도록 디자인되었다. 또한, 유전자 합성 단편은 상기 실시예 3.1에 기재된 바와 같이 디자인되고 클로닝되었다. 서열 검증된 뉴클레오티드 서열을 가진 클론을 DHFR-결여 CHO 세포 내로 형질감염시켜 구축물을 진핵 발현시켰다. DHFR-결여 CHO 세포에서의 진핵 단백질 발현은 상기 실시예 9에 기재된 바와 같이 수행하였다. 융합 단백질의 단리를 위해, 염소 항-인간 Fc 친화성 컬럼을, 소, 말 및 마우스 혈청 단백질과의 최소 교차-반응을 보이는 상업적으로 입수가능한 친화성 정제된 염소 항-인간 IgG Fc 단편 특이적 항체를 사용하여 표준 프로토콜에 따라 제조하였다(잭슨 이뮤노리서치 유럽 리미티드). 이 친화성 컬럼을 사용하여 악타 익스플로어 시스템(지이 아머샴) 상에서 세포 배양물 상청액으로부터 융합 단백질을 단리하고 시트르산으로 용출하였다. 용출물을 중화시키고 농축하였다.

18.2. 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 분자에 대한 약물동력학적 분석

이 분석은 섹터 이머저 장치(MSD) 상에서 측정된 탄소 플레이트에 대한 루테늄 표지된 검출을 이용하는 ECL-ELISA 기법을 기초로 한다. 제1 단계에서, 탄소 플레이트(MSD 하이 본드 플레이트 96웰 카달로그 번호: L15xB-3)를 실시예 18.1에 기재된 정제된 1 내지 27 CD3-Fc 50 ng/㎖로 웰 당 5 ㎕씩 코딩하였다. 이어서, 플레이트를 25℃에서 밤새 건조하였다. 그 후, 플레이트를 진탕하면서(700 rpm) 25℃의 항온처리기 내에서 웰 당 150 ㎕/의 농도로 PBS 중의 5% BSA(Paesel&Lorei #100568)로 1시간 동안 블록킹하였다. 다음 단계에서, 플레이트를 PBS 중의 0.05% 트윈으로 3회 세척하였다. PBS 중의 50% 짧은꼬리 원숭이 혈청에서 표준 곡선을 본 분석에서 검출된 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 분자 100 ng/㎖부터 시작되는 일련의 1:4 희석을 통해 수득하였다. 예측된 샘플 혈청 농도에 의존하는 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 분자 1 ng/㎖부터 50 ng/㎖까지 질 조절(QC) 샘플을 PBS 중의 50% 짧은꼬리 원숭이 혈청에서 제조하였다. 표준물, QC 또는 비공지된 샘플을 웰 당 10 ㎕로 탄소 플레이트로 옮기고 진탕하면서(700 rpm) 25℃의 항온처리기 내에서 90분 동안 항온처리하였다. 그 다음, 플레이트를 PBS 중의 0.05% 트윈으로 3회 세척하였다. 검출을 위해, 웰 당 25 ㎕의 펜타-His-바이오틴 항체(퀴아젠, PBS 중의 0.05% 트윈 중의 200 ㎍/㎖)를 첨가하고 진탕하면서(700 rpm) 25℃의 항온처리기 내에서 1시간 동안 항온처리하였다. 제2 검출 단계에서, 웰 당 25 ㎕의 스트렙타비딘-설포태그 용액(MSD; 카달로그 번호: R32AD-1; Lot: W0010903)을 첨가하고 진탕하면서(700 rpm) 25℃의 항온처리기 내에서 1시간 동안 항온처리하였다. 이어서, 플레이트를 PBS 중의 0.05% 트윈으로 3회 세척하였다. 마지막으로, 웰 당 150 ㎕의 MSD 판독 완충제(MSD, 카달로그 번호: R9ZC-1)를 첨가하고, 플레이트를 섹터 이미저 장치에서 판독하였다.

도 34 및 35는 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 분자에 대한 짧은꼬리 원숭이의 혈청 샘플 중의 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 분자의 검출 용이성을 보여준다. 따라서, 이중특이적 단일쇄 분자에 함유된 종간 특이적 항-CD3 단일쇄 항체는 그의 특이적 결합 성질을 통해 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 분자의 검출을 위한 고도로 민감한 일반적인 분석을 가능하게 한다. 전술된 상기 분석은 약물 개발을 위해 필요하고 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 분자의 임상적 적용과 관련하여 환자 샘플의 측정을 위해 용이하게 변경될 수 있는 공식적인 독성 연구의 내용에서 사용될 수 있다.

19. 시아노몰구스 원숭이의 EpCAM 에 융합된 다양한 비-침팬지 영장류의 CD3 엡실론의 N-말단 1 내지 27 아미노산의 재조합 경막 융합 단백질(1 내지 27 CD3-EpCAM)의 생성

19.1. 1 내지 27 CD3 - EpCAM 의 클로닝 및 발현

CD3 엡실론을 다양한 비-침팬지 영장류(마모셋, 타마린, 다람쥐 원숭이) 및 돼지로부터 단리하였다. 플래그 태그가 부착된 시아노몰구스 EpCAM 의 N-말단에 융합된 성숙 인간, 흔한 마모셋(칼리트릭스 자쿠스), 코튼탑 타마린(사귀너스 오에디퍼스), 흔한 다람쥐 원숭이(사이미리 시우레우스) 및 가축 돼지(수스 스크로파; 음성 대조군으로서 사용됨)의 CD3 엡실론 쇄의 N-말단 1 내지 27 아미노산의 코딩 서열은 표준 프로토콜에 따른 유전자 합성으로 수득하였다(재조합 융합 단백질의 cDNA 서열 및 아미노산 서열은 서열번호 231 내지 240에 기재되어 있음). 유전자 합성 단편은 표적 발현 벡터에 이미 존재하는 19개의 아미노산으로 구성된 면역글로불린 리더 펩티드의 코딩 서열과 정확한 리딩 프레임으로 융합되게 하는 BsrGI 부위를 함유하고, 이어서 성숙 CD3 엡실론 쇄의 세포이 부분의 N-말단 1 내지 27 아미노산의 코딩 서열을 인 프레임으로 함유하고, 이어서 플래그 태그의 코딩 서열에 이어서 성숙 시아노몰구스 EpCAM 경막 단백질의 코딩 서열을 인-프레임으로 함유하도록 디자인되었다. 또한, 유전자 합성 단편은 융합 단백질을 코딩하는 cDNA의 말단에 제한 부위를 도입하도록 디자인되었다. 도입된 제한 부위, 즉 5' 말단에 도입된 BsrGI 및 3' 말단에 도입된 SalI을 하기 클로닝 절차에서 사용하였다. 이어서, 유전자 합성 단편을 BsrGI 및 SalI을 통해 플라스미드 pEF-DHFR(pEF-DHFR은 문헌(Raum et al. Cancer Immunol Immunother 50 (2001) 141-150)에 기재되어 있음))의 유도체 내로 클로닝하였다. 상기 유도체는 표준 프로토콜에 따라 19개의 아미노산으로 구성된 면역글로불린 리더 펩티드의 코딩 서열을 이미 함유하고 있다. 서열 검증된 플라스미드를 사용하여 DHFR-결여 CHO 세포를 형질감염시켜 구축물을 진핵 발현시켰다. DHFR-결여 CHO 세포에서의 진핵 단백질 발현은 문헌(Kaufmann R.J. (1990) Methods Enzymol. 185, 537-56)에 기재된 바와 같이 수행하였다. 구축물의 유전자 증폭은 메토트렉세이트(MTX)의 농도를 최종 농도 20 nM MTX까지 증가시킴으로써 유도하였다.

형질감염체는 표준 프로토콜에 따른 FACS 분석을 통해 재조합 경막 단백질의 세포 표면 발현에 대해 시험되었다. 이를 위해, 2.5x10⁵개 세포를 2% FCS가 함유된 PBS 중의 5 ㎍/㎖의 농도로 항-플래그 M2 항체(시그마-알드리치 케미 게엠베하, 독일 타우프키르켄 소재) 50 ㎕와 함께 항온처리하였다. 결합된 항체는 2% FCS가 함유된 PBS로 1:100으로 희석된 R-파이코에리쓰린-접합된 친화성 정제된 F(ab')₂ 단편 염소 항-마우스 IgG(Fc-감마 단편 특이적)(잭슨 이뮤노리서치 유럽 리미티드, 영국 수폴크 뉴마켓 소재)로 검출하였다. 유세포분류를 FACS-Calibur 장치 상에서 수행하였고, 셀퀘스트 소프트웨어를 이용하여 데이터를 획득하고 분석하였다(벡톤 디킨슨 바이오사이언시스, 독일 하이델베르그 소재). 형광 강도의 FACS 염색 및 측정은 문헌(Current Protocols in Immunology (Coligan, Kruisbeek, Margulies, Shevach and Strober, Wiley-Interscience, 2002))에 기재된 바와 같이 수행하였다. 시아노몰구스 EpCAM, 및 인간, 마모셋, 타마린, 다람쥐 원숭이 및 돼지 CD3 엡실론 쇄의 N-말단 1 내지 27 아미노산으로 구성된 플래그 태그 부착된 재조합 경막 융합 단백질의 발현이 형질감염된 세포 상에서 각각 명확히 검출될 수 있었다(도 36).

19.2. IgG1 항체 형태의 종간 특이적 항- CD3 단일쇄 항체 I2C HL 의 클로닝 및 발현

종간 특이적 단일쇄 항-CD3 항체의 결합의 개선된 검출 수단을 제공하기 위해, I2C VHVL 특이성을 뮤린 IgG1 및 뮤린 카파 불변 영역을 가진 IgG1 항체로 전환시킨다. IgG 항체의 중쇄를 코딩하는 cDNA 서열을 표준 프로토콜에 따른 유전자 합성으로 수득하였다. 유전자 합성 단편은 구축물의 진핵 발현을 위한 코작 부위를 먼저 함유하고, 이어서 19개의 아미노산으로 구성된 면역글로불린 리더 펩티드를 함유하고, 이어서 중쇄 가변 영역 또는 경쇄 가변 영역의 코딩 서열에 이어서 진뱅크에 공개된(검색 번호 AB097849) 뮤린 IgG1의 중쇄 불변 영역의 코딩 서열 또는 진뱅크에 공개된(검색 번호 D14630) 뮤린 카파 경쇄 불변 영역의 코딩 서열을 인 프레임으로 함유하도록 디자인되었다. 제한 부위를 융합 단백질을 코딩하는 cDNA의 시작 부분 및 종결 부분에 도입하였다. 도입된 제한 부위, 즉 5' 말단에 도입된 EcoRI 및 3' 말단에 도입된 SalI을 하기 클로닝 절차에서 사용하였다. 이어서, 유전자 합성 단편을 EcoRI 및 SalI을 통해 표준 프로토콜에 따라 중쇄 구축물을 위해 플라스미드 pEF-DHFR(pEF-DHFR은 문헌(Raum et al. Cancer Immunol Immunother 50 (2001) 141-150)에 기재되어 있음)) 내로 클로닝하고 경쇄 구축물을 위해 플라스미드 pEF-ADA(pEF-ADA는 상기 문헌(Raum et al.)에 기재되어 있음) 내로 클로닝하였다. 서열 검증된 플라스미드를 사용하여 DHFR-결여 CHO 세포 내로의 경쇄 구축물 및 중쇄 구축물의 동시-형질감염에 사용하여 구축물을 진핵 발현시켰다. DHFR-결여 CHO 세포에서의 진핵 단백질 발현은 상기 문헌(Kaufmann R.J. (1990))에 기재된 바와 같이 수행하였다. 구축물의 유전자 증폭은 메토트렉세이트(MTX)의 농도를 최종 농도 20 nM MTX까지 증가시키고 데옥시코포르마이신(dCF)을 최종 농도 300 nM dCF까지 증가시킴으로써 유도하였다. 2회 계대의 정지상 배양 후, 세포 배양물 상청액을 모아 후속 실험에서 사용하였다.

19.3. IgG1 항체 형태의 종간 특이적 항- CD3 단일쇄 항체 I2C H와 1 내지 27 CD3-EpCAM의 결합

*실시예 19.1에 기재된 바와 같이 시아노몰구스 EpCAM에 융합된 인간, 마모셋, 타마린 및 다람쥐 원숭이 CD3 엡실론 쇄의 N-말단 1 내지 27 아미노산과 생성된 I2C IgG1 구축물의 결합을 표준 프로토콜에 따라 FACS 분석에서 시험하였다. 이를 위해, 2.5x10⁵개 세포를 실시예 19.2에 기재된 바와 같이 I2C IgG1 구축물을 함유하는 세포 배양물 상청액 50 ㎕와 함께 항온처리하였다. 항체의 결합은 2% FCS가 함유된 PBS로 1:100으로 희석된 R-파이코에리쓰린-접합된 친화성 정제된 F(ab')₂ 단편 염소 항-마우스 IgG(Fc-감마 단편 특이적)(잭슨 이뮤노리서치 유럽 리미티드, 영국 수폴크 뉴마켓 소재)로 검출하였다. 유세포분류를 FACS-Calibur 장치 상에서 수행하였고, 셀퀘스트 소프트웨어를 이용하여 데이터를 획득하고 분석하였다(벡톤 디킨슨 바이오사이언시스, 독일 하이델베르그 소재). 형광 강도의 FACS 염색 및 측정은 문헌(Current Protocols in Immunology (Coligan, Kruisbeek, Margulies, Shevach and Strober, Wiley-Interscience, 2002))에 기재된 바와 같이 수행하였다.

도 37에 나타낸 바와 같이, I2C IgG1 구축물과, 시아노몰구스 EpCAM에 융합된 인간, 마모셋, 타마린 및 다람쥐 원숭이 CD3 엡실론 쇄의 N-말단 1 내지 27 아미노산으로 구성된 재조합 경막 융합 단백질을 발현하는 형질감염체의 결합을 시아노몰구스 EpCAM에 융합된 돼지의 CD3 엡실론의 N-말단 1 내지 27 아미노산으로 구성된 음성 대조군과 비교하여 관찰하였다. 따라서, I2C의 다중-영장류 종간 특이성이 입증되었다. 항-플래그 M2 항체 및 I2C IgG1 구축물을 사용하여 수득한 신호는 필적할만하였는데, 이는 CD3 엡실론의 N-말단 아미노산 1 내지 27에 대한 종간 특이적 이중특이적 I2C의 강한 결합 활성을 입증한다.

20. 종간 특이적 항- CD3 결합 분자 I2C 와 N-말단 His6 태그를 갖거나 갖지 않는 인간 CD3 엡실론 쇄의 결합

CD3 엡실론에 대한 특이성을 나타내는 실시예 19.2에 기재된 결합 특이성 I2C를 가진 키메라 IgG1 항체를 N-말단 His6 태그를 갖거나 갖지 않는 인간 CD3 엡실론과의 결합에 대해 시험하였다. 실시예 6.1에 기재된 His6-인간 CD3 엡실론 및 실시예 5.1에 기재된 야생형 인간 CD3 엡실론 각각으로 형질감염된 EL4 세포주와 항체의 결합을 표준 프로토콜에 따라 FACS 분석으로 시험하였다. 2.5x10⁵개 세포의 형질감염체를 I2C IgG1 구축물을 함유하는 세포 배양물 상청액 50 ㎕ 또는 2% FCS가 함유된 PBS 중에 5 ㎍/㎖의 농도로 함유된 대조군 항체 50 ㎕와 함께 항온처리하였다. 음성 대조군으로서 적절한 동형 대조군을 사용하고 구축물의 발현을 위한 양성 대조군으로서 CD3 특이적 항체 UCHT-1을 사용하였다. His6 태그의 검출은 펜타 His 항체(퀴아젠)를 사용하여 수행하였다. 항체의 결합은 2% FCS가 함유된 PBS로 1:100으로 희석된 R-파이코에리쓰린-접합된 친화성 정제된 F(ab')₂ 단편 염소 항-마우스 IgG(Fc-감마 단편 특이적)(잭슨 이뮤노리서치 유럽 리미티드, 영국 수폴크 뉴마켓 소재)로 검출하였다. 유세포분류를 FACS-Calibur 장치 상에서 수행하였고, 셀퀘스트 소프트웨어를 이용하여 데이터를 획득하고 분석하였다(벡톤 디킨슨 바이오사이언시스, 독일 하이델베르그 소재). 형광 강도의 FACS 염색 및 측정은 문헌(Current Protocols in Immunology (Coligan, Kruisbeek, Margulies, Shevach and Strober, Wiley-Interscience, 2002))에 기재된 바와 같이 수행하였다.

형질감염체 둘다에 대한 항-인간 CD3 항체 UCHT-1의 필적할만한 결합은 구축물의 거의 동등한 수준의 발현을 입증한다. 펜타 His 항체의 결합은 His6 태그가 His6-인간 CD3 구축물 상에는 존재하지만 야생형 구축물 상에는 존재하지 않음을 확인시켜 주었다.

야생형 인간 CD3 엡실론으로 형질감염된 EL4 세포주와 비교할 때, I2C IgG1 구축물과 N-말단 His6 태그를 가진 인간 CD3 엡실론의 결합의 분명한 상실이 검출되었다. 이 결과는 CD3 엡실론의 자유 N-말단이 종간 특이적 항-CD3 결합 특이성 I2C와 인간 CD3 엡실론 쇄의 결합에 필수적임을 보여준다(도 28).

21. CD33 및 CD3 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 분자의 생성

21.1. CD33 및 CD3 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 분자의 생성

일반적으로, 인간 및 짧은꼬리 원숭이 CD3 엡실론에 대한 종간 특이적 결합 특이성을 나타내는 도메인, 및 인간 및 인간 및 짧은꼬리 원숭이 CD33 엡실론에 대한 종간 특이적 결합 특이성을 나타내는 도메인을 포함하는 이중특이적 단일쇄 항체 분자는 하기 표 6에 기재된 바와 같이 디자인되었다:

[표 6]

인간 및 짧은꼬리 원숭이 CD33에 대한 종간 특이성을 나타내는 가변 중쇄(VH) 및 가변 경쇄(VL) 도메인, 및 인간 및 짧은꼬리 원숭이 CD3에 대한 종간 특이성을 나타내는 VH 및 VL 도메인을 포함하는 상기 구축물은 유전자 합성에 의해 수득되었다. 유전자 합성 단편은 MCSP 및 CD3 종간 특이적 단일쇄 구축물에 대해 실시예 9에 기재된 절차와 유사하게 디자인되었다. 서열 검증된 뉴클레오티드 서열을 가진 클론을 DHFR-결여 CHO 세포 내로 형질감염시켜 구축물을 진핵 발현시켰다. DHFR-결여 CHO 세포 내에서의 진핵 단백질 발현도 MCSP 및 CD3 종간 특이적 단일쇄 구축물에 대해 실시예 9에 기재된 바와 같이 수행하였고 후속 실험에 사용하였다.

21.2. CD33 및 CD3 종간 특이적 이중특이적 항체의 유세포분류 결합 분석

인간 및 짧은꼬리 원숭이 CD33 및 CD3에 결합하는 능력에 대해 종간 특이적 이중특이적 항체 구축물의 기능성을 시험하기 위해, 인간 및 짧은꼬리 원숭이 CD33 세포외 도메인을 발현하는 CHO 세포를 사용하여 실시예 10에서 MCSP 및 CD3 종간 특이적 이중특이적 항체의 분석에 대해 기재된 분석과 유사하게 FACS 분석을 수행하였다(실시예 16.1 및 16.2 참조).

인간 및 비-침팬지 영장류 CD33에 대한 종간 특이성, 및 인간 및 비-침팬지 영장류 CD3에 대한 종간 특이성을 나타내는 전술된 단일쇄 분자의 이중특이적 결합은 도 41에 도시된 바와 같이 명확히 검출될 수 있었다. FACS 분석에서, 모든 구축물이 음성 대조군과 비교할 때 CD3 및 CD33에의 결합을 보였다. 인간 및 짧은꼬리 원숭이 CD3 및 CD33의 종간 특이성이 입증되었다.

21.3 CD33 및 CD3 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 항체의 생체활성

생성된 이중특이적 항체의 생체활성은 실시예 16.1 및 16.2에 기재된 CD33 양성 세포주를 사용한 시험관내 세포독성 분석에서 ⁵¹Cr 방출로 분석하였다. 자극된 인간 CD4/CD56-고갈된 PBMC 또는 짧은꼬리 원숭이 T 세포주 4119LnPx를 도면에 표시된 바와 같이 이펙터 세포로서 사용하였다. 세포독성 분석은 인간 또는 짧은꼬리 원숭이 CD33 세포외 도메인(실시예 16.1 및 16.2 참조)을 발현하는 CHO 세포를 표적 세포로서 사용하여 실시예 11에서 MCSP 및 CD3 종간 특이적 이중특이적 항체의 생체활성 분석에 대해 기재된 절차와 유사하게 수행하였다.

도 42에 나타낸 바와 같이, 생성된 종간 특이적 이중특이적 구축물 모두가 자극된 인간 CD4/CD56-고갈된 PBMC에 의해 유발된 인간 CD33 양성 표적 세포에 대한 세포독성, 및 짧은꼬리 원숭이 T 세포주 4119LnPx에 의해 유발된 짧은꼬리 원숭이 CD33 양성 표적 세포에 대한 세포독성을 나타낸다.

22. 순환하는 혈액 세포에 존재하지 않는표적 분자에 대해 유도된 보편적인 이중특이적 CD3 결합 분자에의 노출 시 순환하는 침팬지 T 세포의 재분포

단일쇄 EpCAM/CD3-이중특이적 항체 구축물을 투여량을 증가시키면서 단일 수컷 침팬지에 정맥내 투여하였다(Schlereth (2005) Cancer Res 65: 2882). 보편적인 단일쇄 CD19/CD3-이중특이적 항체 구축물(Loffler (2000, Blood, Volume 95, Number 6) 또는 국제특허출원 공개 제WO 99/54440호)과 유사하게, 상기 EpCAM/CD3-구축물의 CD3 아암도 인간 및 침팬지 CD3의 보편적인 환경-의존적인 에피토프에 대해 유도되었다. 0일째 날, 동물은 시험 물질 없이 PBS/5% HSA 50 ㎖를 투여받은 후, 7일, 14일, 21일 및 28일째 날 PBS/5% HSA 50 ㎖와 함께 각각 1.6, 2.0, 3.0 및 4.5 ㎍/kg의 단일쇄 EpCAM/CD3-이중특이적 항체 구축물을 투여받았다. 관주 기간은 투여 당 2시간이었다. 매주 관주를 위해, 침팬지에게 2 내지 3 mg/kg의 텔라졸을 근육내로 투여하여 진정시키고, 튜브 내에 넣고 안정한 평균 혈압을 유지하면서 이소플루란/O₂ 마취 상태 하에 두었다. 제2 정맥내 카테터를 반대쪽 사지에 배치하여 순환하는 혈액 세포의 FACS 분석을 위해 도 43에 기재된 시점에서 (헤파린 처리된) 전혈 샘플을 채취하였다. 표준 적혈구 용해 후, T 세포를 침팬지 CD2와 반응하는 FITC-표지된 항체(벡톤 딕킨슨)로 염색하고, 총 림프구 당 T 세포의 백분율을 유세포분류로 측정하였다. 도 43에 나타낸 바와 같이, 단일쇄 EpCAM/CD3-이중특이적 항체 구축물의투여 모두가 순환하는 표적 B (림프종) 세포를 본질적으로 갖지 않는 B-NHL 환자에서 단일쇄 CD19/CD3-이중특이적 항체 구축물에서 관찰된 바와 같이 순환하는 T 세포의 급격한 하강을 유도하였다. 인간 및 침팬지의 순환하는 혈액에 EpCAM 양성 표적 세포가 존재하지 않기 때문에, 단일쇄 EpCAM/CD3-이중특이적 항체 구축물에의 노출 시 순환하는 T 세포의 하강은 T 세포가 임의의 표적 세포-매개된 가교결합의 부재 하에 보편적인 환경-의존적인 CD3 에피토프와 상기 구축물의 CD3 아암의 순수한 상호작용을 통해 받는 신호에만 기인할 수 있다. 순환하는 표적 B (림프종) 세포를 본질적으로 갖지 않는 B-NHL 환자에서 단일쇄 CD19/CD3-이중특이적 항체 구축물에의 노출을 통해 유도된 T 세포의 재분포와 유사하게, 단일쇄 EpCAM/CD3-이중특이적 항체 구축물에의 노출 시 침팬지에서의 T 세포 재분포는 혈관 내피에의 T 세포 부착의 일시적인 증가를 초래하는 환경-의존적인 CD3 에피토프에의 결합 사건 후 CD3의 입체구조적 변화에 의해 설명될 수 있다(실시예 13 참조). 이 발견은 환경-의존적인 CD3 에피토프에 대해 유도된 보편적인 CD3 결합 분자는 이 상호작용을 통해서만 실시예 13에 기재된 바와 같이 인간에서 CNS 부작용의 위험과 관련되어 있는 말초혈 T 세포의 재분포 패턴을 야기할 수 있음을 확인시켜 준다.

23. scFv 클론과 인간 CD3 엡실론의 N-말단의 특이적 결합

23.1. 에스케리키아 콜라이 XL1 블루에서 scFv 구축물의 박테리아 발현

전술한 바와 같이, VL- 및 VH-분절을 함유하는 pComb3H5Bhis/플래그로 형질전환된 에스케리키아 콜라이 XL1 블루는 유전자 III 단편의 절단 및 1 mM IPTG를 사용한 유도 후 충분한 양으로 가용성 scFv를 생성한다. scFv 쇄는 기능성 입체구조로 폴딩될 때 원형질막공간 내로 배출된다.

하기 scFv 클론이 이 실험을 위해 선택되었다:

i) 국제특허출원 공개 제WO 2004/106380호에 기재된 scFvs 4-10, 3-106, 3-114, 3-148, 4-48, 3-190 및 3-2710; 및

ii) 본원에 기재된 인간 항-CD3 엡실론 결합 클론 H2C, F12Q 및 I2C으로부터의 scFv.

원형질막공간 제제를 위해, 원형질막공간 발현을 가능하게하는 scFv 함유 플라스미드로 형질전환된 박테리아 세포를 20 mM MgCl₂ 및 카베니실린 50 ㎍/㎖로 보충된 SB 배지에서 생장시키고 수거 후 PBS에 재용해시켰다. -70℃에서의 동결 및 37℃에서의 해동으로 구성된 순환을 4회 수행함으로써 박테리아의 외막을 삼투압 충격으로 파괴시키고, scFv를 포함하는 가용성 원형질막공간 단백질을 상청액 내로 방출시켰다. 원심분리를 통해 온전한 세포 및 세포 데브리스를 제거한 후, 인간 항-인간 CD3-scFv를 함유하는 상청액을 수거하여 추가 연구에 사용하였다. scFv를 함유하는 미정제 상청액은 원형질막공간 제제(PPP)로 지칭될 것이다.

23.2. scFv 와 인간 CD3 엡실론(아미노산 1 내지 27)- Fc 융합 단백질의 결합

인간 CD3 엡실론(아미노산 1 내지 27)-Fc 융합 단백질을 전형적으로 4℃에서 96웰 플라스틱 플레이트(넌크, 맥시소브)의 웰에 밤새 코팅함으로써 ELISA 실험을 수행하였다. 이어서, 항원 코팅 용액을 제거하고, 웰을 PBS/0.05% 트윈 20으로 1회 세척한 후 PBS/3% BSA로 1시간 이상 동안 블록킹하였다. 블록킹 용액을 제거한 후, PPP 및 대조 용액을 웰에 첨가하고 실온에서 전형적으로 1시간 동안 항온처리하였다. 이어서, 웰을 PBS/0.05% 트윈 20으로 3회 세척하였다. 고정된 항원에 결합된 scFv의 검출은 바이오틴-표지된 항-플래그 태그 항체(M2 항-플래그-바이오, 시그마, 전형적으로 최종 농도 1 ㎍/㎖ PBS)를 사용하여 수행하고, 퍼록시데이즈-표지된 스트렙타비딘(디아노바, 1 ㎍/㎖ PBS)으로 검출하였다. ABTS 기질 용액을 첨가하여 신호를 발생시키고 신호를 405 nm의 파장에서 측정하였다. 시험 샘플과 블록킹제의 비-특이적 결합 및/또는 시험 샘플과 인간 CD3 엡실론(아미노산 1 내지 27)-Fc 융합 단백질의 인간 IgG1 부분의 비-특이적 결합은 인간 IgG1(시그마)로 코팅된 ELISA 플레이트 상에서 동일한 시약 및 동일한 시간을 이용하여 동일한 분석을 수행함으로써 조사하였다. PBS는 음성 대조군으로서 사용되었다.

도 44에 나타낸 바와 같이, scFvs H2C, F12Q 및 I2C는 인간 CD3 엡실론(아미노산 1 내지 27)-Fc 융합 단백질에 대한 강한 결합 신호를 보인다. 인간 scFvs 3-106, 3-114, 3-148, 3-190, 3-271, 4-10 및 4-48(국제특허출원 공개 제WO 2004/106380호에 기재되어 있음)은 음성 대조군 수준 이상의 어떠한 유의한 결합을 보이지 못한다.

cFvs H2C, F12Q 및 I2C와 인간 CD3 엡실론(아미노산 1 내지 27)-Fc 융합 단백질로 코팅된 웰의 양성 결합은 BSA(블록킹제로서 사용됨) 및/또는 인간 CD3 엡실론(아미노산 1 내지 27)-Fc 융합 단백질의 인간 IgG1 Fc-감마 부분과의 결합에 기인할 수 있는 가능성을 배제하기 위해, 제2 ELISA 실험을 동시에 수행하였다. 이 제2 ELISA 실험에서, 모든 파라미터는 제1 ELISA 실험에서의 파라미터와 동일하되, 제2 ELISA 실험에서 인간 IgG1(시그마)이 인간 CD3 엡실론(아미노산 1 내지 27)-Fc 융합 단백질 대신에 코팅되었다. 도 45에 나타낸 바와 같이, 시험된 scFv 중 어떠한 것도 BSA 및/또는 인간 IgG1에 대해 배경 수준 이상의 어떠한 유의한 결합도 보이지 못하였다.

또한, 이 결과로부터 CD3 엡실론의 환경-의존적인 에피토프를 인식하는 보편적인 CD3 결합 분자(예를 들어, 국제특허출원 공개 제WO 2004/106380호에 개시되어 있음)가 인간 CD3 엡실론(아미노산 1 내지 27)-영역에 특이적으로 결합하지 못하는 반면, CD3 엡실론의 환경-독립적인 에피토프에 결합하는 scFvs H2C, F12Q 및 I2C가 인간 CD3 엡실론의 N-마단 27개 아미노산에 대한 특이적 결합을 명확히 보인다는 결론이 도출된다.

24. PSCA 및 CD3 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 생성 및 특징규명

24.1. 인간 PSCA 를 발현하는 CHO 세포의 생성

진뱅크에 공개된 인간 PSCA의 코딩 서열(검색 번호 NM_005672)은 표준 프로토콜에 따른 유전자 합성에 의해 수득되었다. 유전자 합성 단편은 구축물의 진핵 발현을 위한 코작 부위를 먼저 함유하고, 이어서 19개의 아미노산으로 구성된 면역글로불린 리더 펩티드를 함유하고, 이어서 플래그 태그의 코딩 서열을 함유하고, 이어서 성숙 인간 PSCA 단백질의 코딩 서열 및 정지 코돈을 인 프레임으로 함유하도록 디자인되었다(구축물의 상응하는 서열은 서열번호 443 및 444에 기재되어 있음). 또한, 유전자 합성 단편은 단편의 시작 부분 및 종결 부분에 제한 부위를 도입하도록 디자인되었다. 도입된 제한 부위, 즉 5' 말단에 도입된 EcoRI 및 3' 말단에 도입된 SalI을 하기 클로닝 절차에 사용하였다. 유전자 합성 단편을 표준 프로토콜에 따라 EcoRI 및 SalI을 통해 플라스미드 pEF-DHFR(pEF-DHFR은 문헌(Raum et al. Cancer Immunol Immunother 50 (2001) 141-150)에 기재되어 있음) 내로 클로닝하였다. 상기 절차는 표준 프로토콜(Sambrook, Molecular Cloning; A Laboratory Manual, 3rd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press, Cold Spring Harbour, New York (2001))에 따라 수행하였다. 서열 검증된 뉴클레오티드 서열을 가진 클론을 DHFR-결여 CHO 세포 내로 형질감염시켜 구축물을 진핵 발현시켰다. DHFR-결여 CHO 세포에서의 진핵 단백질 발현은 문헌(Kaufmann R.J. (1990) Methods Enzymol. 185, 537-56)에 기재된 바와 같이 수행하였다. 구축물의 유전자 증폭은 메토트렉세이트(MTX)의 농도를 최종 농도 20 nM MTX까지 증가시킴으로써 유도하였다.

24.2. 짧은꼬리 원숭이 PSCA 를 발현하는 CHO 세포의 생성

짧은꼬리 원숭이 PSCA의 cDNA 서열은 표준 프로토콜에 따라 제조된 짧은꼬리 원숭이(시아노몰구스) 전립선의 cDNA에 대해 PCR 반응을 수행하여 수득하였다. 하기 반응 조건 및 하기 프라이머가 사용되었다: 94℃에서 2분, 1주기; 94℃에서 1분, 55℃에서 1분 및 72℃에서 2분, 40주기; 및 이어서 72℃에서 3분, 마지막 주기.

전방향 프라이머: 5'- CACCACAGCCCACCAGTGACC -3'(서열번호 447)

역방향 프라이머: 5'- GAGGCCTGGGGCACCACACCC -3'(서열번호 448)

PCR 반응은 PCR 등급의 베타인을 최종 농도 1 M로 첨가하여 수행하였다. 상기 PCR은 PCR 프라이머를 사용하는 표준 프로토콜에 따라 단리되고 서열분석되는 DNA 단편을 생성함으로써 짧은꼬리 원숭이 PSCA를 코딩하는 cDNA 서열을 제공하였다. 짧은꼬리 원숭이 PSCA의 발현을 위한 구축물을 생성하기 위해, 표준 프로토콜에 따른 유전자 합성으로 cDNA 단편을 수득하였다(상응하는 서열은 서열번호 445 및 446에 기재되어 있음). 유전자 합성 단편은 구축물의 진핵 발현을 위한 코작 부위를 함유하고, 이어서 19개의 아미노산으로 구성된 면역글로불린 리더 펩티드를 함유하고, 이어서 플래그 태그의 코딩 서열을 인 프레임으로 함유하고, 이어서 성숙 짧은꼬리 원숭이 PSCA의 코딩 서열 및 정지 코돈을 인 프레임으로 함유하도록 디자인되었다. 또한, 유전자 합성 단편은 단편의 시작 부분 및 종결 부분에서 제한 부위를 도입하도록 디자인되었다. 도입된 제한 부위, 즉 5' 말단에 도입된 EcoRI 및 3' 말단에 도입된 SalI을 하기 클로닝 절차에 사용하였다. 그 다음, 유전자 합성 단편을 표준 프로토콜에 따라 EcoRI 및 SalI을 통해 플라스미드 pEF-DHFR(pEF-DHFR은 문헌(Raum et al. Cancer Immunol Immunother 50 (2001) 141-150)에 기재되어 있음) 내로 클로닝하였다. 이 플라스미드의 서열 검증된 클론을 사용하여 전술한 바와 같이 CHO/DHRF-결여 세포를 형질감염시켰다. 상기 절차는 표준 프로토콜(Sambrook, Molecular Cloning; A Laboratory Manual, 3rd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press, Cold Spring Harbour, New York (2001))에 따라 수행하였다. 서열 검증된 뉴클레오티드 서열을 가진 클론을 DHFR-결여 CHO 세포 내로 형질감염시켜 구축물을 진핵 발현시켰다. DHFR-결여 CHO 세포에서의 진핵 단백질 발현은 문헌(Kaufmann R.J. (1990) Methods Enzymol. 185, 537-56)에 기재된 바와 같이 수행하였다. 구축물의 유전자 증폭은 메토트렉세이트(MTX)의 농도를 최종 농도 20 nM MTX까지 증가시킴으로써 유도하였다.

24.3. PSCA 및 CD3 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 생성

종간 특이적 PSCAxCD3 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 클로닝

일반적으로, 인간 및 비-침팬지 영장류 CD3 엡실론에 대한 종간 특이적 결합 특이성을 나타내는 도메인뿐만 아니라 인간 및 비-침팬지 영장류 PSCA에 대한 종간 특이적 결합 특이성을 나타내는 도메인을 포함하는 이중특이적 단일쇄 항체 분자는 하기 표 7에 기재된 바와 같이 디자인되었다:

[표 7]

인간 및 짧은꼬리 원숭이 PSCA에 대한 종간 특이성을 나타내는 가변 중쇄(VH) 및 가변 경쇄(VL) 도메인, 및 인간 및 짧은꼬리 원숭이 CD3에 대한 종간 특이성을 나타내는 VH 및 VL 도메인을 포함하는 상기 구축물은 유전자 합성에 의해 수득되었다. MCSP 및 CD3 종간 특이적 단일쇄 구축물에 대해 실시예 9에 기재된 절차와 유사하게 유전자 합성 단편을 디자인하고 진핵 단백질 발현을 수행하였다.

24.4. PSCAxCD3 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 발현 및 정제

이중특이적 단일쇄 항체 분자를 MCSPxCD3 이중특이적 단일쇄 항체에 대해 전술된 바와 같이 CHO 세포 또는 HEK293 세포에서 발현시켰다. 발현된 이중특이적 단일쇄 항체의 단리 및 분석도 실시예 9에 전술되어 있다.

24.5. PSCA 및 CD3 종간 특이적 이중특이적 항체의 유세포분류 결합 분석

인간 및 짧은꼬리 원숭이 PSCA 및 CD3에 결합하는 능력에 대해 종간 특이적 이중특이적 항체 구축물의 기능성을 시험하기 위해, FACS 분석을 수행하였다. 이를 위해, 실시예 24.1에 기재된 바와 같인 인간 PSCA로 형질감염된 CHO 세포 및 인간 CD3 양성 T 세포 백혈병 세포주 HPB-ALL(DSMZ, 브라운슈베이그, ACC483)를 사용하여 인간 항원과의 결합을 시험하였다. 짧은꼬리 원숭이 항원에 대한 결합 반응성은 실시예 24.2에 기재된 생성된 짧은꼬리 원숭이 PSCA 형질감염체 및 짧은꼬리 원숭이 T 세포주 4119LnPx(피켄쉐르(Fickenscher) 교수(Hygiene Institute, Virology, Erlangen-Nuernberg)에 의해 제공됨; 문헌(Knappe A, et al., and Fickenscher H., Blood 2000, 95, 3256-61)에 기재되어 있음)를 사용하여 시험하였다. 200,000개 세포의 세포주 각각을 얼음 상에서 종간 특이적 이중특이적 항체 구축물을 발현하는 형질감염된 세포의 세포 배양물 상청액 50 ㎕와 함께 30분 동안 항온처리하였다. 세포를 2% FCS가 함유된 PBS로 2회 세척하고, 구축물의 결합을 뮤린 펜타 His 항체(퀴아젠; 2% FCS가 함유된 PBS 50 ㎕에 1:20의 비로 희석됨)로 검출하였다. 세척 후, 결합된 항-His 항체를 파이코에리쓰린에 접합된 Fc 감마-특이적 항체(다이아노바)(2% FCS가 함유된 PBS에 1:100의 비로 희석됨)로 검출하였다. 비-형질감염된 세포의 상청액을 음성 대조군으로서 사용하였다.

유세포분류를 FACS-Calibur 장치 상에서 수행하였고, 셀퀘스트(CellQuest) 소프트웨어를 이용하여 데이터를 획득하고 분석하였다(벡톤 디킨슨 바이오사이언시스, 독일 하이델베르그 소재). 형광 강도의 FACS 염색 및 측정은 문헌(Current Protocols in Immunology (Coligan, Kruisbeek, Margulies, Shevach and Strober, Wiley-Interscience, 2002))에 기재된 바와 같이 수행하였다.

PSCA 및 CD3에 대한 종간 특이성을 나타내는 상기 단일쇄 분자의 이중특이적 결합은 도 46 및 48에 나타낸 바와 같이 명확히 검출될 수 있었다. FACS 분석에서, 모든 구축물들이 음성 대조군과 비교할 때 CD3 및 PSCA와의 결합을 보였다. 인간 및 짧은꼬리 원숭이 PSCA 항원에 대한 이중특이적 항체의 종간 특이성이 입증되었다.

24.6. PSCA 및 CD3 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 항체의 생체활성

생성된 이중특이적 단일쇄 항체의 생체활성을, 실시예 24.1에 기재된 바와 같이 인간 PSCA로 형질감염된 CHO 세포, 및 실시예 24.1에 기재된 바와 같이 짧은꼬리 원숭이 PSCA로 형질감염된 CHO 세포를 사용하여 시험관내 세포독성 분석에서 ⁵¹Cr 방출을 통해 분석하였다. 자극된 인간 CD4/CD56-고갈된 PBMC 또는 자극된 짧은꼬리 원숭이 T 세포주 4119LnPx를 이펙터 세포로서 사용하였다.

자극된 인간 PBMC의 생성은 실시예 11에 기재되어 있다.

표적 세포를 준비하고 실시예 11에서 MCSPxCD3 이중특이적 단일쇄 항체에 대해 기재된 절차와 유사하게 분석을 수행하였다.

도 47 및 49에 나타낸 바와 같이, 생성된 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 항체 구축물 모두가 자극된 인간 CD4/CD56-고갈된 PBMC에 의해 유발된 인간 PSCA 양성 표적 세포에 대한 세포독성, 및 짧은꼬리 원숭이 T 세포주 4119LnPx에 의해 유발된 짧은꼬리 원숭이 PSCA 양성 표적 세포에 대한 세포독성을 나타내었다.

24.7. 인간 및 비-침팬지 영장류 CD3 및 PSCA 에 대해 유도된 이중특이적 단일쇄 항체 구축물

인간 항체 생식세포주 VH 서열 VH1 1-f(를 CDR-H1(서열번호 414), CDR-H2(서열번호 415) 및 CDR-H3(서열번호 416)에 대한 골격 환경으로서 선택하였다. 유사하게, 동일한 인간 항체 생식세포주 VH 서열을 CDR-H1(서열번호 400), CDR-H2(서열번호 401) 및 CDR-H3(서열번호 402)에 대한 골격 환경으로서 선택하였다. 인간 VH 각각을 위해, 약 15 내지 20개의 뉴클레오티드로 구성된 말단 스트레치에서 중첩되는 여러 축퇴된 올리고뉴클레오티드를 합성해야 한다. 이를 위해, 모든 제2 프라이머는 안티센스 프라이머이다. VH1 1-f의 경우, 하기 올리고뉴클레오티드 세트가 사용된다:

5' P3-VH-A-XhoI

CCT GAT CTC GAG AGC GGC SCA GAS STG RAA AAG CCA GGC GCC ACG GTG AAG ATT(서열번호 449)

5' P3-VH-B

GGC GCC ACG GTG AAG ATT TCC TGC AAG SYC AGC GGC WAC ACG TTC ACC GGC TAC TAC ATC CAC TGG GTG(서열번호 450)

3' P3-VH-C

GTA GGA GGT GAA GCC GTT GTT GGG GTC CAC TCT GCC SAT CCA TTC CAG GCY CTT CCC GKG GGM CTG TTK CAC CCA GTG GAT GTA GTA(서열번호 451)

5' P3-VH-D

AAC GGC TTC ACC TCC TAC AAC CAG AAG TTC AAG GGC ARG GYC AYA MTK ACC GYG GAC AMG AGC ACC RRC ACC GCC TAC ATG GAA CTG(서열번호 452)

3' P3-VH-E

GCT GTC GAA GAA GTT GCC CRC GCA ATA GTA CAC GGC GGT GTC CTC GCT GSK CAG GCT KCT CAG TTC CAT GTA GGC GGT(서열번호 453)

3' P3-VH-F-BstEII

CAC GTC GGT GAC CGT GGT TCC CTG GCC CCA GCT GTC GAA GAA GTT GCC(서열번호 454)

VH1 1-f에 대한 올리고뉴클레오티드의 또 다른 세트로서 하기 프라이머가 사용된다:

5'-PSCA2VH-A-XHO1

CAG GTG CTCGAG YCA GGC GCC GAA STG RWG AAG CCT GGC GCC MCA GTG AAG MTA TCC TGC AAG GYC AGC GGC TAC ACC TTC ACC AAC(서열번호 455)

3'-PSCA2VH-B

GCT GTC GCT GGG GTC GAT CCT GCC YAT CCA TTC CAG GCC CYT GCC GGG CSY CTG TTK CAC CCA GTT CAG CCA GTA GTT GGT GAA GGT GTA GCC(서열번호 456)

5'-PSCA2VH-C

AGG ATC GAC CCC AGC GAC AGC GAG ATC CAC TAC GAC CAG AAG TTC AAG GAC ARA GYC ACC MTA ACC GYG GAC AMG AGC ACC RRC ACC GCC TAC(서열번호 457)

3'-PSCA2VH-D

GGC CAG GGC GCA ATA GTA CAC GGC GGT GTC CTC GCT TST CAG GCT GGA CAG CTS SAT GTA GGC GGT GYY GGT GCT C(서열번호 458)

3'-PSCA2VH-E-BSTE2

AGA CAC GGT GAC CGT GGT GCC CTG GCC CCA GTA GGC CAT GGC GTA GAT GCC GGT CAG GGC GCA ATA GTA CAC(서열번호 459)

이 프라이머 세트 각각은 전체 상응하는 VH 서열을 커버한다.

각각의 세트 내에서 프라이머들을 동량(예를 들어, 프라이머 각각 1 ㎕(프라이머 스톡 20 내지 100 μM) 내지 PCR 반응물 20 ㎕)으로 혼합하고, PCR 완충제, 뉴클레오티드 및 Taq 중합효소로 구성된 PCR 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 PCR 사이클러 내에서 94℃에서 3분, 65℃에서 1분, 62℃에서 1분, 59℃에서 1분, 56℃에서 1분, 52℃에서 1분, 50℃에서 1분 및 72℃에서 10분 동안 항온처리하였다. 그 후, 생성물을 아가로스 겔 전기영동으로 분리하고, 크기가 200 내지 400인 생성물을 표준 방법에 따라 겔로부터 단리하였다.

이어서, VH PCR 생성물 각각을, N-말단 및 C-말단 적절한 클로닝 제한 부위를 도입하는 프라이머를 사용하는 표준 PCR 반응을 위한 주형으로서 사용하였다. 정확한 크기(VH의 경우 약 350 뉴클레오티드)의 DNA 단편을 표준 방법에 따라 아가로스 겔 전기영동으로 단리하였다. 이러한 방식으로, 충분한 VH DNA 단편을 증폭하였다.

인간 항체 생식세포주 VL 서열 VkII A1(http://vbase.mrc-cpe.cam.ac.uk/)을 CDR-L1(서열번호 409), CDR-L2(서열번호 410) 및 CDR-L3(서열번호 411)을 위한 골격 환경으로서 선택하였다. 유사하게, 인간 항체 생식세포주 VL 서열 VkII A19(http://vbase.mrc-cpe.cam.ac.uk/)를 CDR-L1(서열번호 395), CDR-L2(서열번호 396) 및 CDR-L3(서열번호 397)을 위한 골격 환경으로서 선택하였다. 인간 VL 각각을 위해, 약 15 내지 20개의 뉴클레오티드로 구성된 말단 스트레치에서 중첩되는 여러 축퇴된 올리고뉴클레오티드를 합성해야 한다. 이를 위해, 모든 제2 프라이머는 안티센스 프라이머이다. 추후 올리고뉴클레오티드 내에서의 클로닝에 필요한 제한 부위는 결실된다. VkII A1의 경우, 하기 올리고뉴클레오티드 세트가 사용된다:

5' P3-VL-A-SacI

CCT GTA GAG CTC GTC ATG ACC CAG TCC CCC CTG TCC CTG MSC GTG ACC MTC GGC CAG CCA GCC AGC ATC(서열번호 460)

3' P3-VL-B

CCA GTT CAG GTA GGT CTT GCC GTC GCT GTC CAG CAG GGA CTG GCT GGA CTT GCA AGA GAT GCT GGC TGG CTG GCC(서열번호 461)

5' P3-VL-C

AAG ACC TAC CTG AAC TGG YTS CWG CAG AGG CCA GGC CAG AGC CCC ARG AGG CTG ATC TAC CTG GTG TCC ACC CTG(서열번호 462)

3' P3-VL-D

GGT GAA GTC GGT GCC GGA GCC GCT GCC GGA GAA TCT GTC TGG CAC GCC GCT GTC CAG GGT GGA CAC CAG GTA(서열번호 463)

5' P3-VL-E

TCC GGC ACC GAC TTC ACC CTG AAG ATC AGC AGG GTG GAG GCC GAG GAC STG GGC GTG TAC TAC TGC TGG CAG GGC ACC(서열번호 464)

3' P3-VL-F-BsiWI/SpeI

CCA GAC ACT AGT CGT ACG CTT GAT TTC CAG CTT GGT CCC TCC GCC GAA GGT CCT TGG GAA GTG GGT GCC CTG CCA GCA GTA(서열번호 465)

VkII A19의 경우 올리고뉴클레오티드는 다음과 같다:

5'-PSCA2VL-A-SAC1

CAG ACA GAG CTC GTG ATG ACC CAG KCA SCT CYA AGC STG CCA GTG ACC CCA GGC GAG YCA GYG TCC ATC AGC TGC AGG TCC AGC(서열번호 466)

3'-PSCA2VL-b

CTG GGG GCT CTG GCC TGG CYT CTG CAG AWA CCA GTA CAG GTA GGT GTT GCC GTT GCT GTG CAG CAG GCT CTT GCT GGA CCT GCA GCT GAT G(서열번호 467)

5'-PSCA2VL-c

CCA GGC CAG AGC CCC CAG CTG CTG ATC TAC AGG ATG AGC AAC CTG GCT AGC GGC GTG CCA GAC AGA TTC AGC GGC AGC GGC TCT GGA ACC(서열번호 468)

3'-PSCA2VL-d

CAG GCA GTA GTA CAC GCC CAC GTC CTC GGC CTC CAC CCT GCT GAT CYT CAG GGT GAA GKC GGT TCC AGA GCC GCT GCC(서열번호 469)

3'-PSCA2VL-e-BsiW1-Spe1

GTG CTG ACT AGT CGT ACG CTT GAT TTC CAG CTT GGT CCC TTG GCC GAA GGT GTA GGG GTA TTC CAG GTG CTG CAG GCA GTA GTA CAC GCC(서열번호 470)

이 프라이머 세트 각각은 전체 상응하는 VL 서열을 커버한다.

각각의 세트 내에서 프라이머들을 동량(예를 들어, 프라이머 각각 1 ㎕(프라이머 스톡 20 내지 100 μM) 내지 PCR 반응물 20 ㎕)으로 혼합하고, PCR 완충제, 뉴클레오티드 및 Taq 중합효소로 구성된 PCR 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 PCR 사이클러 내에서 94℃에서 3분, 65℃에서 1분, 62℃에서 1분, 59℃에서 1분, 56℃에서 1분, 52℃에서 1분, 50℃에서 1분 및 72℃에서 10분 동안 항온처리하였다. 그 후, 생성물을 아가로스 겔 전기영동으로 분리하고, 크기가 200 내지 400인 생성물을 표준 방법에 따라 겔로부터 단리하였다.

이어서, VL PCR 생성물 각각을, N-말단 및 C-말단 적절한 클로닝 제한 부위를 도입하는 프라이머를 사용하는 표준 PCR 반응을 위한 주형으로서 사용하였다. 정확한 크기(VL의 경우 약 330 뉴클레오티드)의 DNA 단편을 표준 방법에 따라 아가로스 겔 전기영동으로 단리하였다. 이러한 방식으로, 충분한 VL DNA 단편을 증폭하였다.

그 다음, 파지 디스플레이 벡터 pComb3H5Bhis 내에서 최종 VH1 1-f(P3)-기재 VH PCR 생성물(즉, 인간/인간화된 VH의 레파토리)을 최종 VkII A1-기재 VL PCR 생성물(즉, 인간/인간화된 VL의 레파토리)과 조합하고 최종 VH1 1-f(PSCA2)-기재 VH PCR 생성물(즉, 인간/인간화된 VH의 레파토리)을 최종 VkII A19-기재 VL PCR 생성물(즉, 인간/인간화된 VL의 레파토리)과 조합하여, 기능성 scFv로 구성된 2종의 상이한 라이브러리를 형성하였는데, 섬유상 파지 상에서의 디스플레이 후 상기 라이브러리로부터 항-PSCA 결합제가 다음과 같이 선별되고, 스크리닝되고, 동정되고 확인된다.

경쇄 단편(SacI 및 SpeI로 절단됨) 450 ng을 파지미드 pComb3H5Bhis(SacI 및 SpeI로 절단됨; 큰 단편) 1400 ng과 라이게이션시켰다. 이어서, 생성된 조합 항체 라이브러리를 전기천공(2.5 kV, 0.2 cm 갭 큐벳, 25 uFD, 200 Ohm, 바이오라드 진-펄서)으로 에스케리키아 콜라이 XL1 블루 세포 300 ㎕ 내로 형질전환시켜 10⁷개를 초과하는 독립적인 클론들의 라이브러리를 생성하였다. 1시간의 표현형 발현 후, 양성 형질전환체를 액체 수퍼 브로쓰(SB) 밤샘 배양물 100 ㎖ 중에서 pComb3H5BHis 벡터에 의해 코딩된 카베니실린 내성에 대해 선별하였다. 이어서, 세포를 원심분리로 수거하고, 플라스미드 준비를 상업적으로 입수가능한 플라스미드 제제 키트(퀴아젠)를 사용하여 수행하였다.

VL 라이브러리를 함유하는 이 플라스미드-DNA(XhoI 및 BstEII로 절단됨; 큰 단편) 2800 ng을 중쇄 V 단편(XhoI 및 BstEII로 절단됨) 900 ng과 라이게이션시키고, 전기천공(2.5 kV, 0.2 cm 갭 큐벳, 25 uFD, 200 Ohm)으로 전기전능 에스케리키아 콜라이 XL1 블루 세포 300 ㎕ 분취액 내로 다시 형질전환시켜 라이브러리 크기가 10⁷개를 초과하는 독립적인 클론들의 총 VH-VL scFv(단일쇄 가변 단편) 라이브러리를 생성하였다.

표현형 발현 및 카베니실린에의 느린 적응 후, 항체 라이브러리를 함유하는 에스케리키아 콜라이 세포를 SB-카베니실린(50 ㎍/㎖) 선별 배지 내로 옮겼다. 그 다음, 항체 라이브러리를 함유하는 에스케리키아 콜라이 세포를 10¹²개 입자의 감염 투여량의 헬퍼 파지 VCSM 13으로 감염시켜 섬유상 M13 파지를 생성하고 분비시켰는데, 이때 파지 입자는 뮤린 scFv-단편을 코딩하는 단일 가닥 pComb3H5BHis-DNA를 함유하고 파지 코트 단백질 III과의 번역 융합체로서 상응하는 scFv-단백질을 디스플레이하였다. 항체 라이브러리를 디스플레이하는 이러한 파지 풀은 추후에 항원 결합 물질의 선별에 사용되었다.

이를 위해, 클로닝된 scFv 레파토리를 보유하는 파지 라이브러리를 PEG8000/NaCl 침전 및 원심분리를 이용하여 배양물 상청액 각각으로부터 수거하였다. 약 10¹¹ 내지 10¹²개의 scFv 파지 입자를 PBS/0.1% BSA 0.4 ㎖에 재현탁시키고 10⁵ 내지 10⁷ PSCA 형질감염된 CHO 세포(실시예 24.1 참조)와 함께 서서히 교반하면서 얼음 상에서 1시간 동안 항온처리하였다. 상기 PSCA 형질감염된 CHO 세포는 원심분리하여 수거하고 PBS에서 세척하고 PBS/1% FCS(나트륨 아지드를 함유함)에 재현탁시켰다. PSCA 형질감염된 CHO 세포에 특이적으로 결합하지 않는 scFv 파지는 PBS/1% FCS(나트륨 아지드를 함유함)로 최대 5회 세척하여 제거하였다. 세척 후, 세포를 HCl-글리신(pH 2.2)(후속 볼텍싱과 함께 10분 동안 항온처리)에 재현탁시키고 2 M 트라이스(pH 12)로 중화시켜 세포로부터 결합 물질을 용출하고, 용출물을 새로운 비-감염된 에스케리키아 콜라이 XL1 블루 배양물(OD600 > 0.5)의 감염에 사용하였다. 인간/인간화된 scFv-단편을 코딩하는 파지미드 카피로 성공적으로 형질도입된 에스케리키아 콜라이 세포를 함유하는 에스케리키아 콜라이 배양물을 카베니실린 내성에 대해 다시 선별한 후 VCMS 13 헬퍼 파지로 감염시켜 항체 디스플레이 및 시험관내 선별의 제2 순환을 개시하였다. 통상적으로 총 4 또는 5 순환의 선별을 수행하였다.

PSCA 특이적 결합제를 스크리닝하기 위해, 4 및 5 순환 패닝에 상응하는 플라스미드 DNA를 선별 후 에스케리키아 콜라이 배양물로부터 단리하였다. 가용성 scFv-단백질의 제조를 위해, VH-VL-DNA 단편을 플라스미드로부터 절단하였다(XhoI-SpeI). 이 단편들을 동일한 제한 부위를 통해 플라스미드 pComb3H5BFlag/His에 클로닝하였는데, 상기 플라스미드 pComb3H5BFlag/His는 발현 구축물(예를 들어, scFv)이 scFv와 His6 태그 사이에 플래그 태그(DYKDDDDK)를 포함하고 추가 파지 단백질이 결실되었다는 점에서 원래의 pComb3H5BHis와 상이하다. 라이게이션 후, 플라스미드 DNA의 풀 각각(팬닝의 상이한 순환)을 열 충격 전능 에스케리키아 콜라이 TG1 또는 XL1 블루 100 ㎕에 형질전환시키고 카베니실린 LB-아가 상에 플레이팅하였다. 단일 콜로니를 LB 카베니실린(50 ㎍/㎖) 100 ㎕ 내로 픽킹하였다.

VL-분절 및 VH-분절을 함유하는 pComb3H5BHis로 형질전환된 에스케리키아 콜라이는 유전자 III 단편의 절단 및 1 mM IPTG를 사용한 유도 후 충분한 양으로 가용성 scFv를 생성한다. 적절한 신호 서열로 인해 scFv-쇄는 기능성 입체구조로 폴딩되는 원형질막공간 내로 배출된다.

원형질막공간 소규모 제제를 위해 형질전환 플레이트로부터 단일 에스케리키아 콜라이 TG1 박테리아 콜로니를 픽킹하고 20 mM MgCl₂ 및 카베니실린 50 ㎍/㎖로 보충된 SB 배지(예를 들어, 10 ㎖)에서 생장시켰다(수거 후 PBS(예를 들어, 1 ㎖)에 재용해시킴). -70℃에서 동결시키고 37℃에서 해동시키는 4 순환을 통해, 박테리아 외막을 열 충격으로 파괴시키고, scFv를 포함하는 가용성 원형질막공간 단백질을 상청액으로 방출시켰다. 온전한 세포 및 세포 데브리스를 원심분리를 이용하여 제거한 후, 항-PSCA scFv를 함유하는 상청액을 수거하여 다음과 같이 PSCA 특이적 결합제의 동정을 위해 사용하였다:

scFv와 PSCA의 결합은 PSCA 형질감염된 CHO 세포(실시예 24.1 참조)에 대한 유세포분류로 시험하였는데, 이때 비-형질감염된 CHO 세포를 음성 대조군으로서 사용하였다.

유세포분류를 위해, 2.5x10⁵개의 세포를 scFv 원형질막공간 제제 50 ㎕와 함께, 또는 2% FCS를 함유하는 PBS 50 ㎕ 중의 정제된 scFv 5 ㎍/㎖와 함께 항온처리하였다. scFv의 결합을 2% FCS를 함유하는 PBS 50 ㎕에 2 ㎍/㎖의 농도로 존재하는 항-His 항체(펜타-His 항체, BSA 무함유, 퀴아젠 게엠베하, 독일 힐덴 소재)로 검출하였다. 제2 단계로서, 2% FCS를 함유하는 PBS 50 ㎕에 1:100의 비로 희석된 R-파이코에리쓰린-접합된 친화성 정제된 F(ab')₂ 단편 염소 항-마우스 IgG(Fc-감마 단편 특이적)를 사용하였다. 샘플을 FACSscan(비디 바이오사이언시스, 독일 하이델베르그 소재) 상에서 측정하였다.

그 다음, 유리한 성질 및 아미노산 서열에 대해 단일 클론을 분석하였다. Gly₄Ser₁-링커를 통해 PSCA 특이적 scFv를 CD3 특이적 scFv I2C(서열번호 185) 또는 본 발명의 임의의 다른 CD3 특이적 scFv와 연결하여 도메인 정렬 VH_PSCA-(Gly₄Ser₁)₃-VL_PSCA-Gly₄Ser₁-VH_CD3-(Gly₄Ser₁)₃-VL_CD3 또는 VL_PSCA-(Gly₄Ser₁)₃-VH_PSCA-Gly₄Ser₁-VH_CD3-(Gly₄Ser₁)₃-VL_CD3 또는 대안적 도메인 정렬을 갖는 구축물을 생성함으로써 PSCA 특이적 scFv를 재조합 이중특이적 단일쇄 항체로 전환시켰다. CHO 세포에서의 발현을 위해, (i) 코작 컨센서스 서열 내에 묻혀있는 개시 코돈을 포함하는 N-말단 면역글로불린 중소 리더, 및 (ii) C-말단 His6 태그에 이어서 정지 코돈으로 구성된 코딩 서열을 이중특이적 단일쇄 항체를 코딩하는 뉴클레오티드 서열에 인 프레임으로 연결시킨 후, 유전자 합성에 의해 수득된 DNA 단편을 발현 벡터 pEF-DHFR(Raum et al. Cancer Immunol Immunother 50 (2001) 141-150) 내로 삽입시켰다. DHFR-결여 CHO 세포의 안정한 형질감염, 이중특이적 단일쇄 항체를 배양물 상청액 내로 분비하는 DHFR 양성 형질감염체의 선별, 및 발현 농도를 증가시키기 위한 메토트렉세이트를 사용한 유전자 증폭을 문헌((Mack et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 92 (1995) 7021-7025)에 기재된 바와 같이 수행하였다. 당분야의 현 기술수준의 다른 방법들은 표준 프로토콜(Sambrook, Molecular Cloning; A Laboratory Manual, 3rd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press, Cold Spring Harbour, New York (2001))에 따라 수행하였다.

기능성 이중특이적 단일쇄 항체 구축물의 동정은 형질감염된 CHO 세포로부터 수득된 배양물 상청액의 유세포분류 분석으로 수행하였다. 이를 위해, 인간 CD3 양성 T 세포 백혈병 세포주 HPB-ALL(DSMZ, 브라운슈베이그, ACC483) 및 짧은꼬리 원숭이 T 세포주 4119LnPx에 대해 CD3 결합을 시험하였다. PSCA 형질감염된 CHO 세포(실시예 24.1 참조)에 대해 종양 특이적 PSCA 에피토프와의 결합을 시험하였다. 200,000개 세포의 세포주 각각을 얼음 상에서 세포 배양물 상청액 50 ㎕와 함께 30분 동안 항온처리하였다. 세포를 2% FCS가 함유된 PBS로 2회 세척하고, 결합된 이중특이적 단일쇄 항체 구축물을 뮤린 항-His 항체(펜타 His 항체; 퀴아젠; 2% FCS가 함유된 PBS 50 ㎕에 1:20의 비로 희석됨)로 검출하였다. 세척 후, 결합된 항-His 항체를 파이코에리쓰린에 접합된 Fc 감마-특이적 항체(다이아노바)(2% FCS가 함유된 PBS에 1:100의 비로 희석됨)로 검출하였다. 비-형질감염된 CHO 세포의 상청액을 T 세포주에의 결합에 대한 음성 대조군으로서 사용하였다.

유세포분류를 FACS-Calibur 장치 상에서 수행하였고, 셀퀘스트 소프트웨어를 이용하여 데이터를 획득하고 분석하였다(벡톤 디킨슨 바이오사이언시스, 독일 하이델베르그 소재). 형광 강도의 FACS 염색 및 측정은 문헌(Current Protocols in Immunology (Coligan, Kruisbeek, Margulies, Shevach and Strober, Wiley-Interscience, 2002))에 기재된 바와 같이 수행하였다.

인간 및 짧은꼬리 원숭이 CD3뿐만 아니라 인간 및 짧은꼬리 원숭이 PSCA에 대한 이중특이적 결합을 보이는 구축물만이 추가 사용을 위해 선택되었다.

단백질 제조를 위해, 완전한 기능성 이중특이적 단일쇄 항체를 발현하고 뉴클레오시드-무함유 HyQ PF CHO 액체 대두 배지(0.1% 플루로닉 F-68과 함께 4.0 mM L-글루타민이 함유됨; 하이클론)에 적응된 CHO 세포를 뉴클레오시드-무함유 HyQ PF CHO 액체 대두 배지(0.1% 플루로닉(Pluronic) F-68과 함께 4.0 mM L-글루타민이 함유됨; 하이클론)가 함유된 롤러 병 내에서 7일 동안 생장시켰다. 원심분리를 통해 배양물 상청액으로부터 세포를 제거하고, 정제할 때까지 -20℃에 저장하였다. 이중특이적 단일쇄 항체의 정제를 위한 크로마토그래피 장치로서, 악타(등록상표) 익스플로러 시스템(지이 헬쓰 시스템스) 및 유니콘(등록상표) 소프트웨어를 이용하였다. 제조자에 의해 제공된 프로토콜에 따라 ZnCl₂로 적재된 프락톡겔 EMD 킬레이트(등록상표)(머크)를 사용하여 고정된 금속 친화성 크로마토그래피("IMAC")를 수행하였다. 컬럼을 완충제 A(20 mM 인산나트륨 완충제 pH 7.2, 0.1 M NaCl)로 평형화시키고, 세포 배양물 상청액(500 ㎖)을 3 ㎖/분의 유속으로 상기 컬럼(10 ㎖)에 인가하였다. 상기 컬럼을 완충제 A로 세척하여 비-결합된 샘플을 제거하였다. 결합된 단백질은 하기 단계에 따라 완충제 B(20 mM 인산나트륨 완충제(pH 7.2), 0.1 M NaCl, 0.5 M 이미다졸)의 2 단계 구배를 이용하여 용출하였다:

단계 1: 6 컬럼 부피의 20% 완충제 B

단계 2: 6 컬럼 부피의 100% 완충제 B

단계 2로부터 회수된 단백질 분획을 추가 정제를 위해 풀링하였다. 모든 화학물질은 연구 등급이고 시그마(데이센호펜 소재) 또는 머크(담스타츠 소재)로부터 구입되었다.

평형-완충제(25 mM 시트레이트, 200 mM 라이신, 5% 글리세롤, pH 7.2)로 평형화된 하이로드 16/20 수퍼덱스 200 프렙 등급 컬럼(지이/아머샴) 상에서 겔 여과 크로마토그래피를 수행하였다. 용출된 단백질 샘플(유속 1 ㎖/분)에 대해 검출을 위한 표준 SDS-PAGE 및 웨스턴 블롯을 수행하였다. 정제 전, 분자량 측정(분자량 마커 키트, 시그마 MW GF-200)을 위해 컬럼을 보정하였다. 단백질 농도는 OD280 nM를 이용하여 측정하였다.

정제된 이중특이적 단일쇄 항체 단백질을, 프리-캐스트 4 내지 12% 비스 트라이스 겔(인비트로겐)을 사용하여 수행된 환원 조건 하의 SDS-PAGE에서 분석하였다. 샘플 준비 및 인가는 제조자에 의해 제공된 프로토콜에 따라 수행하였다. 분자량은 멀티마크 단백질 표준물(인비트로겐)을 사용하여 측정하였다. 겔은 콜로이드 코마시에(인비틀로겐 프로토콜)로 염색하였다. 단리된 단백질의 순도는 SDS-PAGE에 의한 측정 시 95%를 초과하였다.

이중특이적 단일쇄 항체의 분자량은 PBS에서의 겔 여과에 의한 측정 시 천연 조건 하에 약 52 kDa이다. 모든 구축물을 이 방법에 따라 정제하였다.

제조자에 의해 제공된 프로토콜에 따라 옵티트란(등록상표) BA-S83 막 및 인비트로겐 블롯 모듈을 사용하여 웨스턴 블롯을 수행하였다. 이중특이적 단일쇄 항체 단백질 항체의 검출을 위해, 항-His 태그 항체(펜타 His, 퀴아젠)를 사용하였다. 알칼리성 포스파타제(AP)(시그마)로 표지된 염소-항-마우스 Ig 항체를 이차 항체로서 사용하였고 BCIP/NBT(시그마)를 기질로서 사용하였다. 정제된 이중특이적 단일쇄 항체에 상응하는 52 kD에서 단일 밴드가 검출되었다.

인간 및 짧은꼬리 원숭이 CD3 및 인간 및 짧은꼬리 원숭이 PSCA와 상호작용하는 이중특이적 단일쇄 항체의 인간 및 비-침팬지 영장류 시스템에서의 효능은 PSCA 형질감염된 CHO 세포(실시예 24.1 참조)를 표적 세포로서 사용하고 자극된 인간 CD4/CD56-고갈된 PBMC 또는 짧은꼬리 원숭이 T 세포주 4119LnPx를 이펙터 세포로서 사용하는, ⁵¹Cr 방출을 기초로 한 세포독성 분석으로 측정하였다.

자극된 인간 PBMC의 생성은 다음과 같이 수행되었다:

페트리 디쉬(85 mm 직경, 넌크)를 37℃에서 최종 농도 1 ㎍/㎖의 상업적으로 입수가능한 항-CD3 특이적 항체(예를 들어, OKT3, 오쏘클론(Othoclone))로 1시간 동안 코팅하였다. PBS로 1회 세척하여 비-결합된 단백질을 제거하였다. 표준 프로토콜에 따라 피콜 구배 원심분리를 수행하여 말초혈(30 내지 50 ㎖ 인간 혈액)로부터 새로운 PBMC를 단리하였다. 3x10⁷ 내지 5x10⁷개의 PBMC를 안정화된 글루타민/10% FCS/IL-2 20 U/㎖(프로류킨, 키론)가 함유된 RPMI 1640 배지 50 ㎖가 함유된 예비코팅된 페트리 디쉬에 첨가하고 2일 동안 자극하였다. 3일째 날, 세포를 수거하여 RPMI 1640으로 1회 세척하였다. IL-2를 20 U/㎖의 최종 농도로 첨가하고, 세포를 전술한 배지와 동일한 세포 배양 배지에서 1일 동안 다시 배양하였다.

표적 세포를 PBS로 2회 세척하고 50% FCS가 함유된 RPMI 100 ㎕(최종 부피) 중의 11.1 MBq ⁵¹Cr을 사용하여 37℃에서 45분 동안 표지하였다. 이어서, 표지된 표적 세포를 RPMI 5 ㎖로 3회 세척한 후, 세포독성 분석에서 사용하였다. 상기 분석은 E:T 비가 10:1인 보충된 RPMI 250 ㎕(전술된 바와 같음)(최종 부피)가 함유된 96웰 플레이트에서 수행하였다. 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 항체 분자 1 ㎍/㎖ 및 이의 20배 희석물을 첨가하였다. 분석 시간은 18시간이고, 세포독성은 최대 용해(트라이톤-X의 첨가)와 자연발생적 용해(이펙터 세포의 부재)의 차이와 관련된 상청액 중의 방출된 크롬의 상대적 값으로서 측정되었다. 모든 측정은 4회 반복하여 수행하였다. 상청액 중의 크롬 활성의 측정은 위자드 3" 감마 카운터(퍼킨 엘머 라이프 사이언시스 게엠베하, 독일 퀼른 소재)를 이용하여 수행하였다. 실험 데이터의 분석은 윈도우의 경우 프리즘 4(버전 4.02, 그래프패드 소프트웨어 인코포레이티드, 미국 캘리포니아주 샌 디에고 소재)를 이용하여 수행하였다. S자형 투여 반응 곡선의 R² 값은 전형적으로 상기 소프트웨어에 의한 측정 시 0.90을 초과하였다. 효능의 척도인 EC₅₀ 값은 상기 분석 프로그램으로 계산하였다.

25. CD19 및 CD3 종간 특이적 단일쇄 항체 분자의 생성 및 특징규명

25.1. CHO 세포 상의 인간 CD19 항원의 클로닝 및 발현

인간 CD19의 서열(검색 번호 NM_001770 호모 사피엔스 CD19 분자(CD19), mRNA, 국립 생물공학정보 센터(National Center for Biotechnology Information), http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez)은 표준 프로토콜에 따른 유전자 합성으로 유전자 분자를 수득하는 데 사용되었다. 유전자 합성 단편은 구축물의 진핵 발현을 위한 코작 부위를 함유하고 DNA의 시작 부분 및 종결 부분에서 제한 부위를 함유하도록 디자인되었다. 도입된 제한 부위, 즉 5' 말단에 도입된 EcoRI 및 3' 말단에 도입된 SalI을 발현 플라스미드 pEF-DHFR(Raum et al. Cancer Immunol Immunother 50 (2001) 141-150) 내로의 클로닝 단계에서 사용하였다. 서열 검증 후, 상기 플라스미드를 사용하여 다음과 같이 CHO/DHRF-결여 세포를 형질감염시켰다. 서열 검증된 플라스미드를 사용하여 CHO/DHRF-결여 세포[ATCC 번호 CRL-9096; 안정화된 글루타민(바이오크롬 아게(독일 베를린 소재)로부터 구입됨)을 함유하고, 10% FCS, 1% 페니실린/스트렙토마이신(바이오크롬 아게(독일 베를린 소재)로부터 구입됨) 및 뉴클레오시드(시그마-알드리치 케미 게엠베하(독일 타우프키르켄 소재)로부터 구입된 세포 배양 등급 시약의 저장 용액으로부터 최종 농도 10 ㎍/㎖의 아데노신, 10 ㎍/㎖의 데옥시아데노신 및 10 ㎍/㎖의 티미딘)로 보충된 RPMI 1640에서 37℃, 95% 습도 및 7% CO₂의 항온처리기 내에서 배양됨]를 형질감염시켰다. 형질감염은 폴리펙트 형질감염 시약(퀴아젠 게엠베하, 독일 힐덴 소재) 및 플라스미드 DNA 5 ㎍을 사용하여 제조자의 프로토콜에 따라 수행하였다. 24시간 동안 배양한 후, 세포를 PBS로 1회 세척하고, 뉴클레오시드로 보충되지 않고 투석된 FCS(바이오크롬 아게(독일 베를린 소재)로부터 구입됨)가 사용된 점을 제외하고 상기 세포 배양 배지와 동일한 세포 배양 배지에서 다시 배양하였다. 따라서, 세포 배양 배지는 뉴클레오시드를 함유하지 않으므로 형질감염된 세포에 대한 선별이 이루어졌다. 형질감염으로부터 약 14일 후, 내성 세포의 과도한 생장이 관찰되었다. 추가 7 내지 14일 후, 형질감염체는 FACS 분석을 통해 재조합 구축물의 발현에 대해 양성으로 시험되었다. DHFR-결여 CHO 세포에서의 진핵 단백질 발현은 문헌(Kaufmann R.J. (1990) Methods Enzymol. 185, 537-566)에 기재된 바와 같이 수행되었다. 구축물의 유전자 증폭은 메토트렉세이트(MTX)의 농도를 최종 농도 20 nM MTX까지 증가시키면서 MTX를 첨가함으로써 유도하였다.

25.2. CD19 및 CD3 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 분자의 생성

일반적으로, 인간 및 비-침팬지 영장류 CD3 항원에 대한 종간 특이적 결합 특이성을 나타내는 도메인뿐만 아니라 인간 및 비-침팬지 영장류 CD19 항원에 대한 종간 특이적 결합 특이성을 나타내는 도메인을 포함하는 이중특이적 항체 분자는 하기 표 8에 기재된 바와 같이 디자인되었다:

[표 8]

인간 CD19에 대한 특이성을 나타내는 가변 경쇄(VL) 및 가변 중쇄(VH) 도메인, 및 인간 및 짧은꼬리 원숭이 CD3에 대한 종간 특이성을 나타내는 CD3 특이적 VH 및 VL 조합물을 함유하는 상기 구축물은 유전자 합성으로 수득하였다. 유전자 합성 단편을 디자인하고, 진핵 단백질 발현을 MCSPxCD3 종간 특이적 단일쇄 분자에 대해 실시예 9에 기재된 절차와 유사하게 수행하였다.

25.3. 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 발현 및 정제

이중특이적 단일쇄 항체 분자를 MCSPxCD3 이중특이적 단일쇄 항체에 대해 전술된 바와 같이 CHO 세포 또는 HEK293 세포에서 발현시켰다.

발현된 이중특이적 단일쇄 항체의 단리 및 분석은 실시예 9에 기재되어 있다.

25.4. CD19 및 CD3 종간 특이적 이중특이적 항체의 유세포분류 결합 분석

인간 CD19와의 결합 능력뿐만 아니라 인간 및 짧은꼬리 원숭이 CD3과의 결합 능력 면에서 종간 특이적 이중특이적 항체 구축물의 기능성을 시험하기 위해, FACS 분석을 수행하였다. 이를 위해, 실시예 25.1에 기재된 인간 CD19로 형질감염된 CHO 세포 및 인간 CD3 양성 T 세포 백혈병 세포주 HPB-ALL(DSMZ, 브라운슈베이그, ACC483)을 사용하여 인간 항원과의 결합을 조사하였다. 짧은꼬리 원숭이 CD3에 대한 결합 반응성은 짧은꼬리 원숭이 T 세포주 4119LnPx(피켄쉐르(Fickenscher) 교수(Hygiene Institute, Virology, Erlangen-Nuernberg)에 의해 제공됨; 문헌(Knappe A, et al., and Fickenscher H., Blood 2000, 95, 3256-61)에 기재되어 있음)를 사용하여 시험하였다. 2x10⁵개 세포의 세포 집단 각각을 얼음 상에서 종간 특이적 이중특이적 항체 구축물의 정제된 단백질(2 ㎍/㎖) 50 ㎕와 30분 동안 항온처리하였다. 대안적으로, 일시적으로 생성된 단백질의 세포 배양물 상청액을 사용하였다. 세포를 PBS로 2회 세척하고, 구축물의 결합을 비-표지된 뮤린 펜타 His 항체(퀴아젠; 2% FCS가 함유된 PBS 50 ㎕에 1:20의 비로 희석됨)로 검출하였다. 세척 후, 결합된 항-His 항체를 파이코에리쓰린에 접합된 Fc 감마-특이적 항체(다이아노바)(2% FCS가 함유된 PBS에 1:100의 비로 희석됨)로 검출하였다. 새로운 배양 배지를 음성 대조군으로서 사용하였다.

유세포분류를 FACS-Calibur 장치 상에서 수행하였고, 셀퀘스트 소프트웨어를 이용하여 데이터를 획득하고 분석하였다(벡톤 디킨슨 바이오사이언시스, 독일 하이델베르그 소재). 형광 강도의 FACS 염색 및 측정은 문헌(Current Protocols in Immunology (Coligan, Kruisbeek, Margulies, Shevach and Strober, Wiley-Interscience, 2002))에 기재된 바와 같이 수행하였다.

도 50에 나타낸 FACS 분석에서, 모든 시험된 구축물이 인간 및 짧은꼬리 원숭이 CD3뿐만 아니라 인간 CD19에 대한 결합을 보였다.

25.5. CD19 및 CD3 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 항체의 생체활성

이중특이적 단일쇄 항체의 생체활성을, 실시예 25.1에 기재된 인간 CD19 양성 세포주를 사용하는 시험관내 세포독성 분석에서 ⁵¹Cr 방출을 통해 분석하였다. 자극된 인간 CD8 양성 T 세포 또는 짧은꼬리 원숭이 T 세포주 4119LnPx를 이펙터 세포로서 사용하였다.

자극된 인간 PBMC의 생성은 실시예 11에 기재되어 있다.

표적 세포를 준비하고 실시예 11에서 MCSPxCD3 이중특이적 단일쇄 항체에 대해 기재된 절차와 유사하게 분석을 수행하였다.

도 51에 나타낸 T 세포 세포독성 분석에서, 모든 시험된 이중특이적 단일쇄 항체 구축물이 인간 CD8+ 세포에 의해 유발된 인간 CD19 양성 표적 세포에 대한 세포독성, 및 짧은꼬리 원숭이 T 세포주 4119LnPx에 의해 유발된 인간 CD19 양성 표적 세포에 대한 세포독성을 나타내었다. 음성 대조군으로서 관련 없는 이중특이적 단일쇄 항체를 사용하였다.

25.6. 추가 CD19 및 CD3 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 분자의 생성

인간 항체 생식세포주 VH 서열 VH1 1-46(를 CDR-H1(서열번호 473), CDR-H2(서열번호 474) 및 CDR-H3(서열번호 475)에 대한 골격 환경으로서 선택하였다. 인간 VH를 위해, 약 15 내지 20개의 뉴클레오티드로 구성된 말단 스트레치에서 중첩되는 여러 축퇴된 올리고뉴클레오티드를 합성해야 한다. 이를 위해, 모든 제2 프라이머는 안티센스 프라이머이다. VH1 1-46의 경우, 하기 올리고뉴클레오티드 세트가 사용된다(5' 방향부터 3'방향으로):

5'-37VH-aXho1

CAG CTG CTC GAG TCT GGG GCT GAG STG RWG ARG CCT GGG KCC TCA GTG AAG RTT TCC TGC AAG GCT TCT GGC(서열번호 763)

3'-37VH-b

cca ctc aag acc ctg tcc agg GSS ctg cYt cac cca gtt cat cca gta gct aGw gaa tgY ata gcc aga agc ctt gca gga(서열번호 764)

5'-37VH-c

GGA CAG GGT CTT GAG TGG ATK GGA CAG ATT TGG CCT GGA GAT GGT GAT ACT AAC TAC AAT GGA AAG TTC AAG(서열번호 765)

3'-37VH-d

cag gct gct gag ttS cat gta gRc tgt gct ggt gga tKY gtc ASS agt caK agt gRc tYt acc ctt gaa ctt tcc att gta g(서열번호 766)

5'-37VH-e

C ATG SAA CTC AGC AGC CTG SSA TCT GAG GAC ACT GCG GTC TAT TWC TGT GCA AGA CGG GAG ACT ACG ACG G(서열번호 767)

3'-37VH-fBstE2

gga gac ggt gac cgt ggt ccc ttg gcc cca gta gtc cat agc ata gta ata acg gcc tac cgt cgt agt ctc ccg tct tgc(서열번호 768)

이 프라이머 세트 각각은 전체 상응하는 VH 서열을 커버한다.

각각의 세트 내에서 프라이머들을 동량(예를 들어, 프라이머 각각 1 ㎕(프라이머 스톡 20 내지 100 μM) 내지 PCR 반응물 20 ㎕)으로 혼합하고, PCR 완충제, 뉴클레오티드 및 Taq 중합효소로 구성된 PCR 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 PCR 사이클러 내에서 94℃에서 3분, 65℃에서 1분, 62℃에서 1분, 59℃에서 1분, 56℃에서 1분, 52℃에서 1분, 50℃에서 1분 및 72℃에서 10분 동안 항온처리하였다. 그 후, 생성물을 아가로스 겔 전기영동으로 분리하고, 크기가 200 내지 400인 생성물을 표준 방법에 따라 겔로부터 단리하였다.

이어서, VH PCR 생성물 각각을, N-말단 및 C-말단 적절한 클로닝 제한 부위를 도입하는 프라이머를 사용하는 표준 PCR 반응을 위한 주형으로서 사용하였다. 정확한 크기(VH의 경우 약 350 뉴클레오티드)의 DNA 단편을 표준 방법에 따라 아가로스 겔 전기영동으로 단리하였다. 이러한 방식으로, 충분한 VH DNA 단편을 증폭하였다.

인간 항체 생식세포주 VL 서열 VkI O12(http://vbase.mrc-cpe.cam.ac.uk/)을 CDR-L1(서열번호 478), CDR-L2(서열번호 479) 및 CDR-L3(서열번호 480)을 위한 골격 환경으로서 선택하였다. 인간 VL 각각을 위해, 약 15 내지 20개의 뉴클레오티드로 구성된 말단 스트레치에서 중첩되는 여러 축퇴된 올리고뉴클레오티드를 합성해야 한다. 이를 위해, 모든 제2 프라이머는 안티센스 프라이머이다. 추후 올리고뉴클레오티드 내에서의 클로닝에 필요한 제한 부위는 결실된다. VkI O12의 경우, 하기 올리고뉴클레오티드 세트가 사용된다(5' 방향부터 3'방향으로):

5'-37VL-A-SacI

CAG CTG GAG CTC CAG ATG ACC CAG TCT CCA KCT TCT TTG KCT GYG TCT STA GGG SAS AGA GYC ACC ATC WCC TGC AAG GCC AGC(서열번호 769)

3'-37VL-B

ctg ttg gta cca gtt caa ata aSt SNN acc atc ata atc aac act ttg gct ggc ctt gca ggt gat ggt(서열번호 770)

5'-37VL-C

TTG AAC TGG TAC CAA CAG AWA CCA GGA MAG SCA CCC AAA CTC CTC ATC TAT GAT GCA TCC AAT CTA GTT TCT(서열번호 771)

3'-37VL-D

gag ggt gaa gtc tgt ccc aga ccc act gcc act aaa cct ggR tgg gaY ccc aga aac tag att gga tgc(서열번호 772)

5'-37VL-E

GGG ACA GAC TTC ACC CTC AMC ATC MRT YCT STG SAG MMG GWG GAT KYC GCA ACC TAT YAC TGT CAG CAA AGT ACT GAG(서열번호 773)

3'-37VL-F-BsiW1Spe1

ACT CAG ACT AGT CGT ACG ttt gat ctc cac ctt ggt ccc ttg acc gaa cgt cca cgg atc ctc agt act ttg ctg aca g(서열번호 774)

이 프라이머 세트 각각은 전체 상응하는 VL 서열을 커버한다.

각각의 세트 내에서 프라이머들을 동량(예를 들어, 프라이머 각각 1 ㎕(프라이머 스톡 20 내지 100 μM) 내지 PCR 반응물 20 ㎕)으로 혼합하고, PCR 완충제, 뉴클레오티드 및 Taq 중합효소로 구성된 PCR 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 PCR 사이클러 내에서 94℃에서 3분, 65℃에서 1분, 62℃에서 1분, 59℃에서 1분, 56℃에서 1분, 52℃에서 1분, 50℃에서 1분 및 72℃에서 10분 동안 항온처리하였다. 그 후, 생성물을 아가로스 겔 전기영동으로 분리하고, 크기가 200 내지 400인 생성물을 표준 방법에 따라 겔로부터 단리하였다.

이어서, VL PCR 생성물 각각을, N-말단 및 C-말단 적절한 클로닝 제한 부위를 도입하는 프라이머를 사용하는 표준 PCR 반응을 위한 주형으로서 사용하였다. 정확한 크기(VL의 경우 약 330 뉴클레오티드)의 DNA 단편을 표준 방법에 따라 아가로스 겔 전기영동으로 단리하였다. 이러한 방식으로, 충분한 VL DNA 단편을 증폭하였다.

그 다음, 파지 디스플레이 벡터 pComb3H5Bhis 내에서 최종 VH1 1-46-기재 VH PCR 생성물(즉, 인간/인간화된 VH의 레파토리)을 최종 VkI O12-기재 VL PCR 생성물(즉, 인간/인간화된 VL의 레파토리)과 조합하여, 기능성 scFv로 구성된 라이브러리를 형성하였는데, 섬유상 파지 상에서의 디스플레이 후 상기 라이브러리로부터 항-CD19 결합제가 다음과 같이 선별되고, 스크리닝되고, 동정되고 확인된다.

경쇄 단편(SacI 및 SpeI로 절단됨) 450 ng을 파지미드 pComb3H5Bhis(SacI 및 SpeI로 절단됨; 큰 단편) 1400 ng과 라이게이션시켰다. 이어서, 생성된 조합 항체 라이브러리를 전기천공(2.5 kV, 0.2 cm 갭 큐벳, 25 uFD, 200 Ohm, 바이오라드 진-펄서)으로 에스케리키아 콜라이 XL1 블루 세포 300 ㎕ 내로 형질전환시켜 10⁷개를 초과하는 독립적인 클론들의 라이브러리를 생성하였다. 1시간의 표현형 발현 후, 양성 형질전환체를 액체 수퍼 브로쓰(SB) 밤샘 배양물 100 ㎖ 중에서 pComb3H5BHis 벡터에 의해 코딩된 카베니실린 내성에 대해 선별하였다. 이어서, 세포를 원심분리로 수거하고, 플라스미드 준비를 상업적으로 입수가능한 플라스미드 제제 키트(퀴아젠)를 사용하여 수행하였다.

VL 라이브러리를 함유하는 이 플라스미드-DNA(XhoI 및 BstEII로 절단됨; 큰 단편) 2800 ng을 중쇄 V 단편(XhoI 및 BstEII로 절단됨) 900 ng과 라이게이션시키고, 전기천공(2.5 kV, 0.2 cm 갭 큐벳, 25 uFD, 200 Ohm)으로 전기전능 에스케리키아 콜라이 XL1 블루 세포 300 ㎕ 분취액 내로 다시 형질전환시켜 라이브러리 크기가 10⁷개를 초과하는 독립적인 클론들의 scFv 라이브러리를 생성하였다.

표현형 발현 및 카베니실린에의 느린 적응 후, 항체 라이브러리를 함유하는 에스케리키아 콜라이 세포를 SB-카베니실린(50 ㎍/㎖ 카베니실린을 함유하는 SB) 선별 배지 내로 옮겼다. 그 다음, 항체 라이브러리를 함유하는 에스케리키아 콜라이 세포를 10¹²개 입자의 감염 투여량의 헬퍼 파지 VCSM 13으로 감염시켜 섬유상 M13 파지를 생성하고 분비시켰는데, 이때 파지 입자는 뮤린 scFv-단편을 코딩하는 단일 가닥 pComb3H5BHis-DNA를 함유하고 파지 코트 단백질 III과의 번역 융합체로서 상응하는 scFv-단백질을 디스플레이하였다. 항체 라이브러리를 디스플레이하는 이러한 파지 풀은 추후에 항원 결합 물질의 선별에 사용되었다.

이를 위해, 클로닝된 scFv 레파토리를 보유하는 파지 라이브러리를 PEG8000/NaCl 침전 및 원심분리를 이용하여 배양물 상청액 각각으로부터 수거하였다. 약 10¹¹ 내지 10¹²개의 scFv 파지 입자를 PBS/0.1% BSA 0.4 ㎖에 재현탁시키고 10⁵ 내지 10⁷ CD19 형질감염된 CHO 세포(실시예 1 참조)와 함께 서서히 교반하면서 얼음 상에서 1시간 동안 항온처리하였다. 상기 CD19 형질감염된 CHO 세포는 원심분리하여 수거하고 PBS에서 세척하고 PBS/1% FCS(나트륨 아지드를 함유함)에 재현탁시켰다. CD19 형질감염된 CHO 세포에 특이적으로 결합하지 않는 scFv 파지는 PBS/1% FCS(나트륨 아지드를 함유함)로 최대 5회 세척하여 제거하였다. 세척 후, 세포를 HCl-글리신(pH 2.2)(후속 볼텍싱과 함께 10분 동안 항온처리)에 재현탁시키고 2 M 트라이스(pH 12)로 중화시켜 세포로부터 결합 물질을 용출하고, 용출물을 새로운 비-감염된 에스케리키아 콜라이 XL1 블루 배양물(OD600 > 0.5)의 감염에 사용하였다. 인간/인간화된 scFv-단편을 코딩하는 파지미드 카피로 성공적으로 형질도입된 에스케리키아 콜라이 세포를 함유하는 에스케리키아 콜라이 배양물을 카베니실린 내성에 대해 다시 선별한 후 VCMS 13 헬퍼 파지로 감염시켜 항체 디스플레이 및 시험관내 선별의 제2 순환을 개시하였다. 통상적으로 총 4 또는 5 순환의 선별을 수행하였다.

CD19 특이적 결합제를 스크리닝하기 위해, 4 및 5 순환 패닝에 상응하는 플라스미드 DNA를 선별 후 에스케리키아 콜라이 배양물로부터 단리하였다. 가용성 scFv-단백질의 제조를 위해, scFv-DNA 단편을 플라스미드로부터 절단하였다(XhoI-SpeI). 이 단편들을 동일한 제한 부위를 통해 플라스미드 pComb3H5BFlag/His에 클로닝하였는데, 상기 플라스미드 pComb3H5BFlag/His는 발현 구축물(예를 들어, scFv)이 scFv와 His6 태그 앞의 C-말단에서 플래그 태그(DYKDDDDK, 서열번호 775)를 포함하고 파지 단백질 III/N3 도메인 및 단백질 III/CT가 결실되었다는 점에서 원래의 pComb3H5BHis와 상이하다. 라이게이션 후, 플라스미드 DNA의 풀 각각(팬닝의 상이한 순환)을 열 충격 전능 에스케리키아 콜라이 TG1 또는 XL1 블루 100 ㎕에 형질전환시키고 카베니실린 LB-아가 상에 플레이팅하였다. 단일 콜로니를 LB 카베니실린(50 ㎍/㎖ 카베니실린을 함유하는 LB) 100 ㎕ 내로 픽킹하였다.

scFv-DNA 단편을 함유하는 pComb3H5BHis로 형질전환된 에스케리키아 콜라이는 1 mM IPTG를 사용한 유도 후 충분한 양으로 가용성 scFv를 생성한다. 적절한 신호 서열로 인해 scFv는 기능성 입체구조로 폴딩되는 원형질막공간 내로 배출된다.

원형질막공간 소규모 제제를 위해 형질전환 플레이트로부터 단일 에스케리키아 콜라이 TG1 박테리아 콜로니를 픽킹하고 20 mM MgCl₂ 및 카베니실린 50 ㎍/㎖로 보충된 SB 배지(예를 들어, 10 ㎖)에서 생장시켰다(수거 후 PBS(예를 들어, 1 ㎖)에 재용해시킴). -70℃에서 동결시키고 37℃에서 해동시키는 4 순환을 통해 온도 충격을 인가하여 박테리아 외막을 파괴시키고, scFv를 포함하는 가용성 원형질막공간 단백질을 상청액으로 방출시켰다. 온전한 세포 및 세포 데브리스를 원심분리를 이용하여 제거한 후, 항-CD19 scFv를 함유하는 상청액을 수거하여 다음과 같이 CD19 특이적 결합제의 동정을 위해 사용하였다:

scFv와 CD19의 결합은 CD19 형질감염된 CHO 세포(실시예 25.1 참조)에 대한 유세포분류로 시험하였는데, 이때 비-형질감염된 CHO 세포를 음성 대조군으로서 사용하였다.

유세포분류를 위해, 2.5x10⁵개의 세포를 scFv 원형질막공간 제제 50 ㎕와 함께, 또는 2% FCS를 함유하는 PBS 50 ㎕ 중의 정제된 scFv 5 ㎍/㎖와 함께 항온처리하였다. scFv의 결합을 2% FCS를 함유하는 PBS 50 ㎕에 2 ㎍/㎖의 농도로 존재하는 항-His 항체(펜타-His 항체, BSA 무함유, 퀴아젠 게엠베하, 독일 힐덴 소재)로 검출하였다. 제2 단계로서, 2% FCS를 함유하는 PBS 50 ㎕에 1:100의 비로 희석된 R-파이코에리쓰린-접합된 친화성 정제된 F(ab')₂ 단편 염소 항-마우스 IgG(Fc-감마 단편 특이적)를 사용하였다. 샘플을 FACSscan(비디 바이오사이언시스, 독일 하이델베르그 소재) 상에서 측정하였다.

그 다음, 유리한 성질 및 아미노산 서열에 대해 단일 클론을 분석하였다. Gly₄Ser₁-링커를 통해 CD19 특이적 scFv를 CD3 특이적 scFv I2C(아미노산 서열의 서열번호 185, 핵산 서열의 서열번호 186) 또는 본 발명의 임의의 다른 CD3 특이적 scFv와 연결하여 도메인 정렬 VL_CD19-(Gly₄Ser₁)₃-VH_CD19-Gly₄Ser₁-VH_CD3-(Gly₄Ser₁)₃-VL_CD3을 갖는 구축물을 생성함으로써 PSCA 특이적 scFv를 재조합 이중특이적 단일쇄 항체로 전환시켰다. CHO 세포에서의 발현을 위해, (i) 코작 컨센서스 서열 내에 묻혀있는 개시 코돈을 포함하는 N-말단 면역글로불린 중소 리더, 및 (ii) C-말단 His6 태그에 이어서 정지 코돈으로 구성된 코딩 서열을 이중특이적 단일쇄 항체를 코딩하는 뉴클레오티드 서열에 인 프레임으로 연결시킨 후, 유전자 합성에 의해 수득된 DNA 단편을 발현 벡터 pEF-DHFR(Raum et al. Cancer Immunol Immunother 50 (2001) 141-150) 내로 삽입시켰다. 생성된 발현 플라스미드의 형질감염, 단백질 발현 및 종간 특이적 이중특이적 항체 구축물의 정제는 실시예 25.2 및 25.3에 기재된 바와 같이 수행하였다. 당분야의 현 기술수준의 다른 방법들은 표준 프로토콜(Sambrook, Molecular Cloning; A Laboratory Manual, 3rd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press, Cold Spring Harbour, New York (2001))에 따라 수행하였다.

기능성 이중특이적 단일쇄 항체 구축물의 동정은 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 항체 구축물을 발현하는 형질감염된 세포로부터 수득된 배양물 상청액의 유세포분류 결합 분석으로 수행하였다. 분석은 실시예 25.4에 기재된 바와 같이 수행하였다.

인간 및 짧은꼬리 원숭이 CD3 및 CD19에 대한 이중특이적 결합을 보이는 구축물만이 추가 사용을 위해 선택되었다.

이펙터 T 세포에 의해 유발된 CD19 양성 표적 세포에 대한 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 항체 구축물의 세포독성은 실시예 25.5에 기재된 바와 같이 분석하였다. 인간 CD19로 형질감염된 CHO 세포를 표적 세포로서 사용하였고, 자극된 CD4/CD56-고갈된 인간 PBMC 또는 짧은꼬리 원숭이 T 세포주 4119LnPx를 이펙터 T 세포로서 사용하였다. CD19 양성 표적 세포에 대한 강력한 T 세포 세포독성을 나타내는 구축물만을 추가 사용을 위해 선택하였다.

26. c-MET 및 CD3 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 생성 및 특징규명

26.1. 인간 c-MET를 발현하는 CHO 세포의 생성

진뱅크에 공개된 인간 c-MET의 코딩 서열(검색 번호 NM_000245)은 표준 프로토콜에 따른 유전자 합성에 의해 수득되었다. 유전자 합성 단편은 구축물의 진핵 발현을 위한 코작 부위에 이어서 c-MET 단백질의 코딩 서열 및 정지 코돈을 함유하도록 디자인되었다(구축물의 cDNA 서열 및 아미노산 서열은 서열번호 776 및 777에 기재되어 있음). 또한, 유전자 합성 단편은 단편의 시작 부분 및 종결 부분에 제한 부위를 도입하도록 디자인되었다. 도입된 제한 부위, 즉 5' 말단에 도입된 EcoRI 및 3' 말단에 도입된 SalI을 하기 클로닝 절차에 사용하였다. 내부 제한 부위는 유전자 합성 단편에서 코딩 서열을 침묵(silent) 돌연변이시켜 제거하였다(SalI: 뉴클레오티드 366에서 C를 G로 치환; EcoRI 및 XbaI: 뉴클레오티드 2059 내지 2061에서 TCT를 AGC로 치환; EcoRI: 뉴클레오티드 2304에서 T를 C로 치환). 유전자 합성 단편을 표준 프로토콜에 따라 EcoRI 및 SalI을 통해 플라스미드 pEF-DHFR(pEF-DHFR은 문헌(Raum et al. Cancer Immunol Immunother 50 (2001) 141-150)에 기재되어 있음) 내로 클로닝하였다. 상기 절차는 표준 프로토콜(Sambrook, Molecular Cloning; A Laboratory Manual, 3rd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press, Cold Spring Harbour, New York (2001))에 따라 수행하였다. 서열 검증된 뉴클레오티드 서열을 가진 클론을 DHFR-결여 CHO 세포 내로 형질감염시켜 구축물을 진핵 발현시켰다. DHFR-결여 CHO 세포에서의 진핵 단백질 발현은 문헌(Kaufmann R.J. (1990) Methods Enzymol. 185, 537-56)에 기재된 바와 같이 수행하였다. 구축물의 유전자 증폭은 메토트렉세이트(MTX)의 농도를 최종 농도 20 nM MTX까지 증가시킴으로써 유도하였다.

26.2. 짧은꼬리원숭이 c-MET를 발현하는 CHO 세포의 생성

표준 프로토콜에 따라 준비한 짧은꼬리 원숭이 간으로부터 수득된 cDNA에 대한 PCR을 5회 수행하여 짧은꼬리 원숭이 c-MET(시아노몰구스)의 cDNA 서열을 수득하였다. 하기 반응 조건 및 하기 프라이머가 사용되었다: 94℃에서 2분, 1주기; 94℃에서 1분, 56℃에서 1분 및 72℃에서 3분, 40주기; 및 이어서 72℃에서 3분, 마지막 주기.

4. 전방향 프라이머: 5'-aggaattcaccatgaaggcccccgctgtgcttgcacc-3'(서열번호 778), 및 역방향 프라이머: 5'-ctccagaggcatttccatgtagg-3'(서열번호 779)

5. 전방향 프라이머: 5'-gtccaaagggaaactctagatgc-3'(서열번호 780), 역방향 프라이머: 5'-ggagacactggatgggagtccagg-3'(서열번호 781)

6. 전방향 프라이머: 5'-catcagagggtcgcttcatgcagg-3'(서열번호 782), 및 역방향 프라이머: 5'-gctttggttttcagggggagttgc-3'(서열번호 783)

7. 전방향 프라이머: 5'-atccaaccaaatcttttattagtggtgg-3'(서열번호 784), 및 역방향 프라이머: 5'-gacttcattgaaatgcacaatcagg-3'(서열번호 785)

8. 전방향 프라이머: 5'-tgctctaaatccagagctggtcc-3'(서열번호 786), 및 역방향 프라이머: 5'-gtcagataagaaattccttagaatcc-3'(서열번호 787)

이 PCR은 5개의 중첩 단편을 생성하였고, 이 중첩 단편들을 단리하여 PCR 프라이머를 사용하는 표준 프로토콜에 따라 서열분석함으로써 리더 펩티드의 코돈 10으로부터 성숙 단백질의 마지막 코돈에 이르는 짧은꼬리 원숭이 c-MET를 코딩하는 cDNA 서열의 일부를 수득하였다. 짧은꼬리 원숭이 c-MET의 발현 구축물을 생성하기 위해, 표준 프로토콜에 따른 유전자 합성으로 cDNA 단편을 수득하였다(상기 구축물의 cDNA 서열 및 아미노산 서열은 서열번호 788 및 789에 기재되어 있음). 이 구축물에서, 리더 펩티드의 코돈 10으로부터 성숙 단백질의 마지막 코돈에 이어서 정지 코돈에 이르는 짧은꼬리 원숭이 c-MET의 코딩 서열을 인간 c-MET 단백질의 리더 펩티드의 아미노산 1 내지 9의 코딩 서열에 인 프레임으로 융합시켰다. 유전자 합성 단편은 구축물의 진핵 발현을 위한 코작 부위를 함유하고 DNA의 시작 부분 및 종결 부분에서 제한 부위를 함유하도록 디자인되었다. 도입된 제한 부위, 즉 5' 말단에 도입된 EcoRI 및 3' 말단에 도입된 SalI을 하기 클로닝 절차에서 사용하였다. 내부 제한 부위는 유전자 합성 단편에서 코딩 서열을 침묵 돌연변이시켜 제거하였다(SalI: 뉴클레오티드 366에서 C를 G로 치환; EcoRI: 뉴클레오티드 2055에서 G를 C로 치환). 유전자 합성 단편을 표준 프로토콜에 따라 EcoRI 및 SalI을 통해 플라스미드 pEF-DHFR(pEF-DHFR은 문헌(Raum et al. Cancer Immunol Immunother 50 (2001) 141-150)에 기재되어 있음) 내로 클로닝하였다. 상기 절차는 표준 프로토콜(Sambrook, Molecular Cloning; A Laboratory Manual, 3rd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press, Cold Spring Harbour, New York (2001))에 따라 수행하였다. 서열 검증된 뉴클레오티드 서열을 가진 클론을 DHFR-결여 CHO 세포 내로 형질감염시켜 구축물을 진핵 발현시켰다. DHFR-결여 CHO 세포에서의 진핵 단백질 발현은 문헌(Kaufmann R.J. (1990) Methods Enzymol. 185, 537-56)에 기재된 바와 같이 수행하였다. 구축물의 유전자 증폭은 메토트렉세이트(MTX)의 농도를 최종 농도 20 nM MTX까지 증가시킴으로써 유도하였다.

26.3. c-MET 및 CD3 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 분자의 생성

종간 특이적 결합 분자의 클로닝

일반적으로, 인간 및 비-침팬지 영장류 CD3 엡실론에 대한 종간 특이적 결합 특이성을 나타내는 도메인뿐만 아니라 c-MET에 대한 결합 특이성을 나타내는 도메인을 포함하는 이중특이적 항체 분자는 하기 표 9에 기재된 바와 같이 디자인되었다:

[표 9]

c-MET에 대한 특이성을 나타내는 가변 경쇄(VL) 및 가변 중쇄(VH) 도메인, 및 인간 및 짧은꼬리 원숭이 CD3에 대한 종간 특이성을 나타내는 CD3 특이적 VH 및 VL 조합물을 함유하는 상기 구축물은 유전자 합성으로 수득하였다. 유전자 합성 단편을 디자인하고, 진핵 단백질 발현을 MCSPxCD3 종간 특이적 단일쇄 분자에 대해 실시예 9에 기재된 절차와 유사하게 수행하였다. 이중특이적 단일쇄 항체 분자를 MCSPxCD3 종간 특이적 단일쇄 항체에 대해 전술한 바와 같이 CHO 세포 또는 HEK293 세포에서 발현시켰다.

발현된 이중특이적 단일쇄 항체의 단리 및 분석도 실시예 9에 기재되어 있다.

도 55에 나타낸 바와 같이, 생성된 종간 특이적 이중특이성 단일쇄 항체 구축물 모두가 짧은꼬리 원숭이 T 세포주 4119LnPx에 의해 유발된 짧은꼬리 원숭이 c-MET 양성 표적 세포에 대한 세포독성을 나타내었다.

26.5. c-MET 및 CD3 종간 특이적 이중특이성 항체의 유세포분류 결합 분석

c-MET와의 결합 능력뿐만 아니라 인간 및 짧은꼬리 원숭이 CD3과의 결합 능력 면에서 종간 특이적 이중특이적 항체 구축물의 기능성을 시험하기 위해, FACS 분석을 수행하였다. 이를 위해, 인간 c-MET 양성 유방암 세포주 MDA-MB-231(ATCC 번호 HTB-26) 및 인간 CD3 양성 T 세포 백혈병 세포주 HPB-ALL(DSMZ, 브라운슈베이그, ACC483)을 사용하여 인간 항원과의 결합을 시험하였다. 짧은꼬리 원숭이 CD3에 대한 결합 반응성은 짧은꼬리 원숭이 T 세포주 4119LnPx(피켄쉐르(Fickenscher) 교수(Hygiene Institute, Virology, Erlangen-Nuernberg)에 의해 제공됨; 문헌(Knappe A, et al., and Fickenscher H., Blood 2000, 95, 3256-61)에 기재되어 있음)를 사용하여 시험하였다. 2x10⁵개 세포의 세포 집단 각각을 얼음 상에서 종간 특이적 이중특이적 항체 구축물을 발현하는 형질감염된 세포의 상청액 50 ㎕와 30분 동안 항온처리하였다. 세포를 2% FCS가 함유된 PBS로 2회 세척하고, 구축물의 결합을 비-표지된 뮤린 펜타 His 항체(퀴아젠; 2% FCS가 함유된 PBS 50 ㎕에 1:20의 비로 희석됨)로 검출하였다. 세척 후, 결합된 항-His 항체를 파이코에리쓰린에 접합된 Fc 감마-특이적 항체(다이아노바)(2% FCS가 함유된 PBS에 1:100의 비로 희석됨)로 검출하였다. 비-형질감염된 세포의 상청액을 음성 대조군으로서 사용하였다.

유세포분류를 FACS-Calibur 장치 상에서 수행하였고, 셀퀘스트 소프트웨어를 이용하여 데이터를 획득하고 분석하였다(벡톤 디킨슨 바이오사이언시스, 독일 하이델베르그 소재). 형광 강도의 FACS 염색 및 측정은 문헌(Current Protocols in Immunology (Coligan, Kruisbeek, Margulies, Shevach and Strober, Wiley-Interscience, 2002))에 기재된 바와 같이 수행하였다.

c-MET에 대한 특이성 및 인간 및 비-침팬지 영장류 CD3에 대한 종간 특이성을 나타내는 전술된 단일쇄 분자의 이중특이적 결합은 도 52에 도시된 바와 같이 명확히 검출될 수 있었다. FACS 분석에서, 모든 구축물은 음성 대조군에 비해 CD3 및 c-MET에의 결합을 보였다. 인간 및 짧은꼬리 원숭이 CD3에 대한 이중특이적 항체의 종간 특이성이 입증되었다.

26.6. c-MET 및 CD3 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 항체의 생체활성

생성된 이중특이적 단일쇄 항체의 생체활성을, MDA-MB-231 세포주를 사용하여 시험관내 세포독성 분석에서 ⁵¹Cr 방출을 통해 분석하였다. 자극된 인간 CD4/CD56-고갈된 PBMC를 이펙터 세포로서 사용하였다.

자극된 인간 PBMC의 생성은 실시예 11에 기재되어 있다. 표적 세포를 준비하고 실시예 11에서 MCSPxCD3 이중특이적 단일쇄 항체에 대해 기재된 절차와 유사하게 분석을 수행하였다.

도 53에 나타낸 바와 같이, 생성된 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 항체 구축물 모두가 자극된 인간 CD4/CD56-고갈된 PBMC에 의해 유발된 c-MET 양성 표적 세포에 대한 세포독성을 나타내었다.

26.7. 추가 c-MET 및 CD3 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 분자의 생성

인간 항체 생식세포주 VH 서열 VH1 1-03(을 CDR-H1(서열번호 821), CDR-H2(서열번호 822) 및 CDR-H3(서열번호 823)에 대한 골격 환경으로서 선택하였다. 마찬가지로, 인간 항체 생식세포주 VH 서열 VH1 1-46(를 CDR-H1(서열번호 8836), CDR-H2(서열번호 837) 및 CDR-H3(서열번호 838)에 대한 골격 환경으로서 선택하였다. 인간 VH를 위해, 약 15 내지 20개의 뉴클레오티드로 구성된 말단 스트레치에서 중첩되는 여러 축퇴된 올리고뉴클레오티드를 합성해야 한다. 이를 위해, 모든 제2 프라이머는 안티센스 프라이머이다. VH1 1-03의 경우, 하기 올리고뉴클레오티드 세트가 사용된다:

5'CM1-VH-A-XhoI(서열번호 790)

CCA TGT CTC GAG TCT GGG SCT GAA STG RWG ARG CCT GGG GCT TCA GTG AAA RTG TCC TGC ARG GCT TCG GGC TAT ACC TTC

3'CM1-VH-B(서열번호 791)

AT CCA CTC AAG CCY TTG TCC AGG CSY CTG TYT AAC CCA GTG CAA CCA GTA GCT GGT GAA GGT ATA GCC CGA AGC

5'CM1-VH-C(서열번호 792)

GG CTT GAG TGG ATK GGC ATG ATT GAT CCT TCC AAT AGT GAC ACT AGG TTT AAT CCG AAC TTC AAG GAC

3'CM1-VH-D(서열번호 793)

GCT GCT GAG CWS CAT GTA GGC TGT GYT GGM AGA TST GTC TMY AKT SAW TGT GRC CYT GTC CTT GAA GTT CGG ATT

5'CM1-VH-E(서열번호 794)

GCC TAC ATG SWA CTC AGC AGC CTG ASA TCT GMG GAC ACT GCA GTC TAT TAC TGT GCC ASA TAT GGT AGC TAC GTT

3'CM1-VH-F-BstEII(서열번호 795)

CAT GTA GGT GAC CGA GGT TCC TTG ACC CCA GTA GTC CAG AGG GGA AAC GTA GCT ACC ATA

VH1 1-46의 경우, 하기 올리고뉴클레오티드가 사용된다:

5' CM3-VH-A-XhoI(서열번호 796)

CCA TGT CTC GAG TCT GGG RCT GAA STG RWG AAG CCT GGG GCT TCA GTG AAG STG TCC TGC AAG GCT TCT

3' CM3-VH-B(서열번호 797)

CTC AAG GCC TTG TCC AGG CSY CTG CYT CAC CCA GTG TAT CCA GTA ACT GGT GAA GGT GTA GCC AGA AGC CTT GCA GGA

5' CM3-VH-C(서열번호 798)

CCT GGA CAA GGC CTT GAG TGG ATK GGA GAG ATT AAT CCT AGC AGC GGT CGT ACTA AC TAC AAC GAG AAA TTC

3' CM3-VH-D(서열번호 799)

C TGT GGA GGT AGA TKT GTC TMY AGT CAY TGT GAC CYT GTT CTT GAA TTT CTC GTT GTA GTT

5' CM3-VH-E(서열번호 800)

A TCT ACC TCC ACA GYC TAC ATG SAA CTC AGC ARC CTG ASA TCT GAG GAC ACT GCG GTC TAT TAC TGT GCA

3' CM3-VH-F-BstEII(서열번호 801)

CAT GTA GGT GAC CGT GGT GCC TTG GCC CCA GTA GCC CCT WCT TGC ACA GTA ATA GAC CGC

이 프라이머 세트 각각은 전체 상응하는 VH 서열을 커버한다.

각각의 세트 내에서 프라이머들을 동량(예를 들어, 프라이머 각각 1 ㎕(프라이머 스톡 20 내지 100 μM) 내지 PCR 반응물 20 ㎕)으로 혼합하고, PCR 완충제, 뉴클레오티드 및 Taq 중합효소로 구성된 PCR 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 PCR 사이클러 내에서 94℃에서 3분, 65℃에서 1분, 62℃에서 1분, 59℃에서 1분, 56℃에서 1분, 52℃에서 1분, 50℃에서 1분 및 72℃에서 10분 동안 항온처리하였다. 그 후, 생성물을 아가로스 겔 전기영동으로 분리하고, 크기가 200 내지 400인 생성물을 표준 방법에 따라 겔로부터 단리하였다.

이어서, VH PCR 생성물 각각을, N-말단 및 C-말단 적절한 클로닝 제한 부위를 도입하는 프라이머를 사용하는 표준 PCR 반응을 위한 주형으로서 사용하였다. 정확한 크기(VH의 경우 약 350 뉴클레오티드)의 DNA 단편을 표준 방법에 따라 아가로스 겔 전기영동으로 단리하였다. 이러한 방식으로, 충분한 VH DNA 단편을 증폭하였다.

인간 항체 생식세포주 VL 서열 VkII O11(http://vbase.mrc-cpe.cam.ac.uk/)을 CDR-L1(서열번호 816), CDR-L2(서열번호 817) 및 CDR-L3(서열번호 818)을 위한 골격 환경으로서 선택하였다. 마찬가지로, 인간 항체 생식세포주 VL 서열 VkII A1(http://vbase.mrc-cpe.cam.ac.uk/)을 CDR-L1(서열번호 833), CDR-L2(서열번호 834) 및 CDR-L3(서열번호 835)을 위한 골격 환경으로서 선택하였다. 인간 VL 각각을 위해, 약 15 내지 20개의 뉴클레오티드로 구성된 말단 스트레치에서 중첩되는 여러 축퇴된 올리고뉴클레오티드를 합성해야 한다. 이를 위해, 모든 제2 프라이머는 안티센스 프라이머이다. 추후 올리고뉴클레오티드 내에서의 클로닝에 필요한 제한 부위는 결실된다. VkII O11의 경우, 하기 올리고뉴클레오티드 세트가 사용된다:

5' CM1-VL-A-SacI(서열번호 802)

CCT GTA GAG CTC GTG ATG ACC CAG ACT CCA YYC TCC CTA MCT GTG ACA SYT GGA GAG MMG GYT TCT RTC AGC TGC AAG TCC AGT

3' CM1-VL-B(서열번호 803)

GTA CCA GGC CAA GTA GTT CTT CTG ACT GCT AGT ATA TAA AAG GGA CTG ACT GGA CTT GCA GCT GA

5' CM1-VL-C(서열번호 804)

TAC TTG GCC TGG TAC CWG CAG AAA CCA GGT CAG TCT CCT MAA CTG CTG ATT TAC TGG GCA TCC ACT AGG

3' CM1-VL-D(서열번호 805)

GAG AGT GAA ATC TGT CCC AGA TCC ACT GCC TGA GAA GCG ATC AGG GAC CCC AGA TTC CC TAGT GGA TGC CCA GTA

5' CM1-VL-E(서열번호 806)

ACA GAT TTC ACT CTC AMA ATC TCC AGW GTG RAG GCT GAS GAC STG GSA GTT TAT TAC TGT CAG CAA TAT

3' CM1-VL-F-BsiWI/SpeI(서열번호 807)

CCT CAG ACT AGT CGT ACG TTT GAT CTC CAA CTT TGT GCC TCC ACC GAA CGT CCA CGG ATA GGC ATA ATA TTG CTG ACA GTA ATA

VkII A1의 경우, 하기 올리고뉴클레오티드가 사용된다:

5' CM3-VL-A-SacI(서열번호 808)

CCT GTA GAG CTC GTG ATG ACC CAA TCT CCA SYT TCT TTG SCT GTG ACT CTA GGG CAG CSG GCC TCC ATC TCC TGC

3' CM3-VL-Ba(서열번호 809)

GAA CCA ACT CAT ATA ACT ACC ACC ATC ATA ATC AAC ACT TTG GCT GGC CTT GCA GGA GAT GGA GGC

3' CM3-VL-Bb(서열번호 810)

GAA CCA ACT CAT ATA ACT ACC ACC ATC ATA ATC AAC ACT AGA TTG GCT GGC CTT GCA GGA GAT GGA GGC

5' CM3-VL-C(서열번호 811)

AGT TAT ATG AGT TGG TTC CAA CAG AGA CCA GGA CAG YCA CCC ARA CKC CTC ATC TMT GCT GCA TCC AAT CTA

3' CM3-VL-D(서열번호 812)

GGT GAA GTC TGT CCC AGA GCC ACT GCC ACT AAA CCT GKC TGG GAY CCC AGA TTC TAG ATT GGA TGC AGC

5' CM3-VL-E(서열번호 813)

TCT GGG ACA GAC TTC ACC CTC AAK ATC YMT CST GTG GAG GMG GAG GAT GTT GSA RYC TAT TACT GT CAG CAA AGT

3' CM3-VL-F-BsiWI/SpeI(서열번호 814)

CCT CAG ACT AGT CGT ACG TTT GAT CTC CAG CTT GGT CCC CTG ACC GAA CGT GAG CGG ATC CTC ATA ACT TTG CTG ACA GTA ATA

이 프라이머 세트 각각은 전체 상응하는 VL 서열을 커버한다.

각각의 세트 내에서 프라이머들을 동량(예를 들어, 프라이머 각각 1 ㎕(프라이머 스톡 20 내지 100 μM) 내지 PCR 반응물 20 ㎕)으로 혼합하고, PCR 완충제, 뉴클레오티드 및 Taq 중합효소로 구성된 PCR 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 PCR 사이클러 내에서 94℃에서 3분, 65℃에서 1분, 62℃에서 1분, 59℃에서 1분, 56℃에서 1분, 52℃에서 1분, 50℃에서 1분 및 72℃에서 10분 동안 항온처리하였다. 그 후, 생성물을 아가로스 겔 전기영동으로 분리하고, 크기가 200 내지 400인 생성물을 표준 방법에 따라 겔로부터 단리하였다.

이어서, VL PCR 생성물 각각을, N-말단 및 C-말단 적절한 클로닝 제한 부위를 도입하는 프라이머를 사용하는 표준 PCR 반응을 위한 주형으로서 사용하였다. 정확한 크기(VL의 경우 약 330 뉴클레오티드)의 DNA 단편을 표준 방법에 따라 아가로스 겔 전기영동으로 단리하였다. 이러한 방식으로, 충분한 VL DNA 단편을 증폭하였다.

그 다음, 파지 디스플레이 벡터 pComb3H5Bhis 내에서 최종 VH1 1-03-기재 VH PCR 생성물(즉, 인간/인간화된 VH의 레파토리)을 최종 VkII O11-기재 VL PCR 생성물(즉, 인간/인간화된 VL의 레파토리)과 조합하고 최종 VH1 1-46-기재 VH PCR 생성물(즉, 인간/인간화된 VH의 레파토리)을 최종 VkII A1-기재 VL PCR 생성물(즉, 인간/인간화된 VL의 레파토리)과 조합하여, 기능성 scFv로 구성된 2종의 상이한 라이브러리를 형성하였는데, 섬유상 파지 상에서의 디스플레이 후 상기 라이브러리로부터 항-c-MET 결합제가 다음과 같이 선별되고, 스크리닝되고, 동정되고 확인된다.

경쇄 단편(SacI 및 SpeI로 절단됨) 450 ng을 파지미드 pComb3H5Bhis(SacI 및 SpeI로 절단됨; 큰 단편) 1400 ng과 라이게이션시켰다. 이어서, 생성된 조합 항체 라이브러리를 전기천공(2.5 kV, 0.2 cm 갭 큐벳, 25 uFD, 200 Ohm, 바이오라드 진-펄서)으로 에스케리키아 콜라이 XL1 블루 세포 300 ㎕ 내로 형질전환시켜 10⁷개를 초과하는 독립적인 클론들의 라이브러리를 생성하였다. 1시간의 표현형 발현 후, 양성 형질전환체를 액체 수퍼 브로쓰(SB) 밤샘 배양물 100 ㎖ 중에서 pComb3H5BHis 벡터에 의해 코딩된 카베니실린 내성에 대해 선별하였다. 이어서, 세포를 원심분리로 수거하고, 플라스미드 준비를 상업적으로 입수가능한 플라스미드 제제 키트(퀴아젠)를 사용하여 수행하였다.

VL 라이브러리를 함유하는 이 플라스미드-DNA(XhoI 및 BstEII로 절단됨; 큰 단편) 2800 ng을 중쇄 V 단편(XhoI 및 BstEII로 절단됨) 900 ng과 라이게이션시키고, 전기천공(2.5 kV, 0.2 cm 갭 큐벳, 25 uFD, 200 Ohm)으로 전기전능 에스케리키아 콜라이 XL1 블루 세포 300 ㎕ 분취액 내로 다시 형질전환시켜 라이브러리 크기가 10⁷개를 초과하는 독립적인 클론의 총 VH-VL scFv(단일쇄 가변 단편) 라이브러리를 발생시켰다.

표현형 발현 및 카베니실린에의 느린 적응 후, 항체 라이브러리를 함유하는 에스케리키아 콜라이 세포를 SB-카베니실린(50 ㎍/㎖ 카베니실린을 함유하는 SB) 선별 배지 내로 옮겼다. 그 다음, 항체 라이브러리를 함유하는 에스케리키아 콜라이 세포를 10¹²개 입자의 감염 투여량의 헬퍼 파지 VCSM 13으로 감염시켜 섬유상 M13 파지를 생성하고 분비시켰는데, 이때 파지 입자는 뮤린 scFv-단편을 코딩하는 단일 가닥 pComb3H5BHis-DNA를 함유하고 파지 코트 단백질 III과의 번역 융합체로서 상응하는 scFv-단백질을 디스플레이하였다. 항체 라이브러리를 디스플레이하는 이러한 파지 풀은 추후에 항원 결합 물질의 선별에 사용되었다.

이를 위해, 클로닝된 scFv 레파토리를 보유하는 파지 라이브러리를 PEG8000/NaCl 침전 및 원심분리를 이용하여 배양물 상청액 각각으로부터 수거하였다. 약 10¹¹ 내지 10¹²개의 scFv 파지 입자를 PBS/0.1% BSA 0.4 ㎖에 재현탁시키고 10⁵ 내지 10⁷ c-MET 형질감염된 CHO 세포(실시예 26.1 참조)와 함께 서서히 교반하면서 얼음 상에서 1시간 동안 항온처리하였다. 상기 c-MET 형질감염된 CHO 세포는 원심분리하여 수거하고 PBS에서 세척하고 PBS/1% FCS(나트륨 아지드를 함유함)에 재현탁시켰다. c-MET 형질감염된 CHO 세포에 특이적으로 결합하지 않는 scFv 파지는 PBS/1% FCS(나트륨 아지드를 함유함)로 최대 5회 세척하여 제거하였다. 세척 후, 세포를 HCl-글리신(pH 2.2)(후속 볼텍싱과 함께 10분 동안 항온처리)에 재현탁시키고 2 M 트라이스(pH 12)로 중화시켜 세포로부터 결합 물질을 용출하고, 용출물을 새로운 비-감염된 에스케리키아 콜라이 XL1 블루 배양물(OD600 > 0.5)의 감염에 사용하였다. 인간/인간화된 scFv-단편을 코딩하는 파지미드 카피로 성공적으로 형질도입된 에스케리키아 콜라이 세포를 함유하는 에스케리키아 콜라이 배양물을 카베니실린 내성에 대해 다시 선별한 후 VCMS 13 헬퍼 파지로 감염시켜 항체 디스플레이 및 시험관내 선별의 제2 순환을 개시하였다. 통상적으로 총 4 또는 5 순환의 선별을 수행하였다.

c-MET 특이적 결합제를 스크리닝하기 위해, 4 및 5 순환 패닝에 상응하는 플라스미드 DNA를 선별 후 에스케리키아 콜라이 배양물로부터 단리하였다. 가용성 scFv-단백질의 제조를 위해, VH-VL-DNA 단편을 플라스미드로부터 절단하였다(XhoI-SpeI). 이 단편들을 동일한 제한 부위를 통해 플라스미드 pComb3H5BFlag/His에 클로닝하였는데, 상기 플라스미드 pComb3H5BFlag/His는 발현 구축물(예를 들어, scFv)이 scFv와 HIs6-태그 사이에서 플래그 태그(DYKDDDDK)를 포함하고 추가 파지 단백질이 결실되었다는 점에서 원래의 pComb3H5BHis와 상이하다. 라이게이션 후, 플라스미드 DNA의 풀 각각(팬닝의 상이한 순환)을 열 충격 전능 에스케리키아 콜라이 TG1 또는 XL1 블루 100 ㎕에 형질전환시키고 카베니실린 LB-아가 상에 플레이팅하였다. 단일 콜로니를 LB 카베니실린(50 ㎍/㎖ 카베니실린을 함유하는 LB) 100 ㎕ 내로 픽킹하였다.

VL- 및 VH-분절을 함유하는 pComb3H5BHis로 형질전환된 에스케리키아 콜라이는 유전자 III 단편의 절단 및 1 mM IPTG를 사용한 유도 후 충분한 양으로 가용성 scFv를 생성한다. 적절한 신호 서열로 인해 scFv는 기능성 입체구조로 폴딩되는 원형질막공간 내로 배출된다.

원형질막공간 소규모 제제를 위해 형질전환 플레이트로부터 단일 에스케리키아 콜라이 TG1 박테리아 콜로니를 픽킹하고 20 mM MgCl₂ 및 카베니실린 50 ㎍/㎖로 보충된 SB 배지(예를 들어, 10 ㎖)에서 생장시켰다(수거 후 PBS(예를 들어, 1 ㎖)에 재용해시킴). -70℃에서 동결시키고 37℃에서 해동시키는 4 순환을 통해 온도 충격을 인가하여 박테리아 외막을 파괴시키고, scFv를 포함하는 가용성 원형질막공간 단백질을 상청액으로 방출시켰다. 온전한 세포 및 세포 데브리스를 원심분리를 이용하여 제거한 후, 항-c-MET scFv를 함유하는 상청액을 수거하여 다음과 같이 c-MET 특이적 결합제의 동정을 위해 사용하였다:

scFv와 c-MET의 결합은 c-MET 형질감염된 CHO 세포(실시예 27.1 참조)에 대한 유세포분류로 시험하였는데, 이때 비-형질감염된 CHO 세포를 음성 대조군으로서 사용하였다.

유세포분류를 위해, 2.5x10⁵개의 세포를 scFv 원형질막공간 제제 50 ㎕와 함께, 또는 2% FCS를 함유하는 PBS 50 ㎕ 중의 정제된 scFv 5 ㎍/㎖와 함께 항온처리하였다. scFv의 결합을 2% FCS를 함유하는 PBS 50 ㎕에 2 ㎍/㎖의 농도로 존재하는 항-His 항체(펜타-His 항체, BSA 무함유, 퀴아젠 게엠베하, 독일 힐덴 소재)로 검출하였다. 제2 단계로서, 2% FCS를 함유하는 PBS 50 ㎕에 1:100의 비로 희석된 R-파이코에리쓰린-접합된 친화성 정제된 F(ab')₂ 단편 염소 항-마우스 IgG(Fc-감마 단편 특이적)를 사용하였다. 샘플을 FACSscan(비디 바이오사이언시스, 독일 하이델베르그 소재) 상에서 측정하였다.

그 다음, 유리한 성질 및 아미노산 서열에 대해 단일 클론을 분석하였다. Gly₄Ser₁-링커를 통해 c-MET 특이적 scFv를 CD3 특이적 scFv I2C(서열번호 185) 또는 본 발명의 임의의 다른 CD3 특이적 scFv와 연결하여 도메인 정렬 VH_{c -MET}-(Gly₄Ser₁)₃-VL_c-MET-Ser₁Gly₄Ser₁-VH_CD3-(Gly₄Ser₁)₃-VL_CD3 또는 대안적 도메인 정렬을 갖는 구축물을 생성함으로써 PSCA 특이적 scFv를 재조합 이중특이적 단일쇄 항체로 전환시켰다. CHO 세포에서의 발현을 위해, (i) 코작 컨센서스 서열 내에 묻혀있는 개시 코돈을 포함하는 N-말단 면역글로불린 중소 리더, 및 (ii) C-말단 His6 태그에 이어서 정지 코돈으로 구성된 코딩 서열을 이중특이적 단일쇄 항체를 코딩하는 뉴클레오티드 서열에 인 프레임으로 연결시킨 후, 유전자 합성에 의해 수득된 DNA 단편을 발현 벡터 pEF-DHFR(Raum et al. Cancer Immunol Immunother 50 (2001) 141-150) 내로 삽입시켰다. 생성된 발현 플라스미드의 형질감염, 단백질 발현 및 종간 특이적 이중특이적 항체 구축물의 정제는 실시예 26.3 및 26.4에 기재된 바와 같이 수행하였다. 당분야의 현 기술수준의 다른 방법들은 표준 프로토콜(Sambrook, Molecular Cloning; A Laboratory Manual, 3rd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press, Cold Spring Harbour, New York (2001))에 따라 수행하였다.

기능성 이중특이적 단일쇄 항체 구축물의 동정은 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 항체 구축물을 발현하는 형질감염된 세포로부터 수득된 배양물 상청액의 유세포분류 결합 분석으로 수행하였다. 분석은 실시예 26.1 및 26.2에 기재된 c-MET 형질감염된 CHO 세포가 추가로 사용된다는 점을 제외하고 실시예 26.5에 기재된 바와 같이 수행하였다.

인간 및 짧은꼬리 원숭이 CD3 및 c-MET에 대한 이중특이적 결합을 보이는 구축물만이 추가 사용을 위해 선택되었다.

*이펙터 세포에 의해 유발된 c-MET 양성 표적 세포에 대한 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 항체 구축물의 세포독성은 실시예 26.1 및 26.2에 기재된 c-MET 형질감염된 CHO 세포가 추가 표적 세포로서 사용되고 짧은꼬리 원숭이 T 세포주 4119LnPx를 이펙터 세포로서 사용된다는 점을 제외하고 실시예 26.6에 기재된 바와 같이 분석하였다. c-MET 양성 표적 세포에 대한 강력한 이펙터 세포의 강력한 세포독성을 동원하는 구축물만을 추가 사용을 위해 선택하였다.

27. 추가 c-MET 및 CD3 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 분자의 생성 및 특징규명

27.1. 인간 c-MET의 증가된 발현을 보이는 CHO 세포, 및 짧은꼬리 원숭이 c-MET 세포외 도메인의 증가된 발현을 보이는 CHO 세포의 생성

전술된 바와 같은 인간 c-MET 및 짧은꼬리 원숭이 c-MET의 변경된 코딩 서열을, 인간 c-MET 및 짧은꼬리 원숭이 c-MET의 세포외 도메인과 인간 EpCAM의 말단절단된 변이체의 융합 단백질을 코딩하는 인공 cDNA 서열의 구축에 사용하였다. 이 c-MET 융합 단백질의 발현을 위한 구축물을 생성하기 위해, 표준 프로토콜에 따른 유전자 합성으로 cDNA 단편을 수득하였다(상기 구축물의 cDNA 서열 및 아미노산 서열은 인간 c-MET의 경우 서열번호 767 및 77에 기재되어 있고 짧은꼬리 원숭이 c-MET의 경우 서열번호 788 및 789에 기재되어 있음). 유전자 합성 단편은 구축물의 진핵 발현을 위한 코작 부위를 먼저 함유하고, 이어서 19개의 아미노산으로 구성된 면역글로불린 리더 펩티드의 코딩 서열을 함유하고, 이어서 인간 c-MET 및 짧은꼬리 원숭이 c-MET의 세포외 도메인에 상응하는 성숙 단백질의 아미노산 1 내지 908에 해당하는 인간 c-MET 또는 짧은꼬리 원숭이 c-MET 단백질의 코딩 서열을 인 프레임으로 함유하고, 이어서 인공 Ser₁-Gly₄-Ser₁-Gly₁ 링커의 코딩 서열을 인 프레임으로 함유하고, 이어서 인간 EpCAM의 경막 도메인 및 세포내 도메인의 코딩 서열(진뱅크에 공개되어 있음; 검색 번호 NM_002354; 위치 279에서 발린이 이소류신으로 치환된 점 돌연변이가 존재한다는 점을 제외하고 아미노산 266 내지 314(개시 코돈으로부터 번호를 매김])을 인 프레임으로 함유하도록 디자인되었다. 또한, 유전자 합성 단편은 단편의 시작 부분 및 종결 부분에 제한 부위를 도입하도록 디자인되었다. 도입된 제한 부위, 즉 5' 말단에 도입된 EcoRI 및 3' 말단에 도입된 SalI을 하기 클로닝 절차에 사용하였다. 유전자 합성 단편을 표준 프로토콜에 따라 EcoRI 및 SalI을 통해 플라스미드 pEF-DHFR(pEF-DHFR은 문헌(Raum et al. Cancer Immunol Immunother 50 (2001) 141-150)에 기재되어 있음) 내로 클로닝하였다. 서열 검증된 뉴클레오티드 서열을 가진 클론을 DHFR-결여 CHO 세포 내로 형질감염시켜 구축물을 진핵 발현시켰다. DHFR-결여 CHO 세포에서의 진핵 단백질 발현은 문헌(Kaufmann R.J. (1990) Methods Enzymol. 185, 537-56)에 기재된 바와 같이 수행하였다. 구축물의 유전자 증폭은 메토트렉세이트(MTX)의 농도를 최종 농도 20 nM MTX까지 증가시킴으로써 유도하였다.

27.2. c-MET 및 CD3 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 분자의 생성

종간 특이적 결합 분자의 클로닝

인간 및 비-침팬지 영장류 CD3 엡실론에 대한 종간 특이적 결합 특이성뿐만 아니라 인간 및 비-침팬지 영장류 c-MET에 대한 종간 특이적 결합 특이성을 나타내는 이중특이적 단일쇄 항체 분자는 하기 표 10에 기재된 바와 같이 디자인되었다:

[표 10]

일반적으로, 상기 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 분자의 발현 및 정제는 전술한 바와 같이 수행하였다.

c-MET 및 CD3 간 특이적 이중특이적 항체의 유세포분류 결합 분석은 전술한 바와 같이 수행하였다. c-MET에 대한 종간 특이성 및 인간 및 비-침팬지 영장류 CD3에 대한 종간 특이성을 나타내는 상기 단일쇄 분자의 이중특이적 결합은 도 54에 나타낸 바와 같이 명확히 검출될 수 있었다. FACS 분석에서, 모든 구축물이 음성 대조군에 비해 CD3 및 c-MET에의 결합성을 보였다. 인간 및 짧은꼬리 원숭이 CD3 및 c-MET 항원에 대한 이중특이적 항체의 종간 특이성이 입증되었다. 시험관내 세포독성 분석에서 ⁵¹Cr 방출에 의한 생체활성의 분석은 전술한 바와 같이 수행하였다. 입증된 종간 특이적 이중특이적 결합 및 동원된 세포독성을 기초로 하여 추가 사용될 종간 특이적 결합 분자를 선택하였다.

27.3. c-MET에 결합하는 종간 특이적 단일쇄 항체 단편( scFv )의 생성 및 유세포분류 결합 분석

c-MET에 대한 종간 특이성을 나타내는 scFv는 전술한 바와 같이 생성되었고 하기 표 11에 기재된 바와 같이 디자인되었다:

[표 11]

인간 c-MET를 발현하는 CHO 세포(실시예 27.1에 기재됨) 및 짧은꼬리 원숭이 c-MET를 발현하는 CHO 세포(실시예 27.1에 기재됨)를 사용한, c-MET에 대한 종간 특이성을 나타내는 scFv를 함유하는 원형질막공간 제제의 유세포분류 결합 분석은 전술한 바와 같이 수행하였다. c-MET에 대한 종간 특이성을 나타내는 상기 scFv의 결합은 도 56에 나타낸 바와 같이 명확히 검출될 수 있었다. FACS 분석에서, 모든 구축물이 음성 대조군에 비해 c-MET에의 결합성을 보였다. 인간 및 짧은꼬리 원숭이 c-MET 항원에 대한 scFv 항체의 종간 특이성이 입증되었다.

상기 scFv를 기초로 한 종간 특이적 결합 분자의 클로닝, 및 이 종간 특이적 이중특이성 단일쇄 분자의 발현 및 정제는 전술한 바와 같이 수행하였다. 종간 특이적 이중특이적 결합의 유세포분류 분석, 및 시험관내 세포독성 분석에서 ⁵¹Cr 방출에 의한 생체활성의 분석은 전술한 바와 같이 수행하였다. 입증된 종간 특이적 이중특이적 결합 및 동원된 세포독성을 기초로 하여 추가 사용될 종간 특이적 결합 분자를 선택하였다.

선택된 종간 특이적 이중특이성 단일쇄 분자에 함유된 c-MET에 대한 종간 특이성을 나타내는 비-인간 scFv의 인간/인간화된 등가물은 본원에 기재된 바와 같이 생성하였다. 인간/인간화된 scFv를 기초로 한 종간 특이적 결합 분자의 클로닝, 및 이 종간 특이적 이중특이성 단일쇄 분자의 발현 및 정제는 전술한 바와 같이 수행하였다. 종간 특이적 이중특이적 결합의 유세포분류 분석, 및 시험관내 세포독성 분석에서 ⁵¹Cr 방출에 의한 생체활성의 분석은 전술한 바와 같이 수행하였다. 입증된 종간 특이적 이중특이적 결합 및 동원된 세포독성을 기초로 하여 추가 사용될 종간 특이적 결합 분자를 선택하였다.

28. 엔도시알린 및 CD3 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 생성 및 특징규명

28.1. 인간 엔도시알린을 발현하는 CHO 세포의 생성

진뱅크에 공개된 인간 엔도시알린의 코딩 서열(검색 번호 NM_020404)은 표준 프로토콜에 따른 유전자 합성에 의해 수득되었다. 유전자 합성 단편은 구축물의 진핵 발현을 위한 코작 부위를 먼저 함유하고, 이어서 인간 엔도시알린의 코딩 서열을 함유하고, 이어서 플래그 태그 및 정지 코돈의 코딩 서열을 함유하도록 디자인되었다(구축물의 cDNA 서열 및 아미노산 서열은 서열번호 913 및 914에 기재되어 있음). 또한, 유전자 합성 단편은 단편의 시작 부분 및 종결 부분에 제한 부위를 도입하도록 디자인되었다. 도입된 제한 부위, 즉 5' 말단에 도입된 EcoRI 및 3' 말단에 도입된 XbaI을 하기 클로닝 절차에 사용하였다. 유전자 합성 단편을 표준 프로토콜에 따라 EcoRI 및 XbaI을 통해 플라스미드 pEF-DHFR(pEF-DHFR은 문헌(Raum et al. Cancer Immunol Immunother 50 (2001) 141-150)에 기재되어 있음) 내로 클로닝하였다. 상기 절차는 표준 프로토콜(Sambrook, Molecular Cloning; A Laboratory Manual, 3rd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press, Cold Spring Harbour, New York (2001))에 따라 수행하였다. 서열 검증된 뉴클레오티드 서열을 가진 클론을 DHFR-결여 CHO 세포 내로 형질감염시켜 구축물을 진핵 발현시켰다. DHFR-결여 CHO 세포에서의 진핵 단백질 발현은 문헌(Kaufmann R.J. (1990) Methods Enzymol. 185, 537-56)에 기재된 바와 같이 수행하였다. 구축물의 유전자 증폭은 메토트렉세이트(MTX)의 농도를 최종 농도 20 nM MTX까지 증가시킴으로써 유도하였다.

28.2. 짧은꼬리 원숭이 엔도시알린을 발현하는 CHO 세포의 생성

표준 프로토콜에 따라 준비한 짧은꼬리 원숭이(시아노몰구스) 결장으로부터 수득된 cDNA에 대한 PCR을 2회 수행하여 짧은꼬리 원숭이 엔도시알린의 cDNA 서열을 수득하였다. 제1 PCR을 위해 하기 반응 조건 및 하기 프라이머가 사용되었다: 95℃에서 5분, 1주기; 95℃에서 45초, 50℃에서 45초 및 72℃에서 2분, 40주기; 및 이어서 72℃에서 5분, 마지막 주기.

전방향 프라이머: 5'-atatgaattcgccaccatgctgctgcgcctgttgctggcc-3'(서열번호 917)

역방향 프라이머: 5'-gtcttcatcttcctcatcctcccc-3'(서열번호 918)

제2 PCR을 위해 하기 반응 조건 및 하기 프라이머가 사용되었다: 95℃에서 5분, 1주기; 95℃에서 45초, 58℃에서 45초 및 72℃에서 2분, 40주기; 및 이어서 72℃에서 5분, 마지막 주기.

전방향 프라이머: 5'-gtcaactacgttggtggcttcgagtg-3'(서열번호 919)

역방향 프라이머: 5'-ggtctagatcacttatcgtcatcatctttgtagtccacgctggttctgcaggtctgc-3'(서열번호 920)

PCR 반응은 PCR 등급 베타인을 최종 농도 1 M까지 첨가함으로써 수행하였다. 이 PCR은 2개의 중첩 단편을 생성하였고, 이 중첩 단편들을 단리하여 PCR 프라이머를 사용하는 표준 프로토콜에 따라 서열분석함으로써 리더 펩티드의 코돈 9로부터 성숙 단백질의 코돈 733에 이르는 짧은꼬리 원숭이 엔도시알린을 코딩하는 cDNA 서열의 일부를 수득하였다. 짧은꼬리 원숭이 엔도시알린의 발현 구축물을 생성하기 위해, 표준 프로토콜에 따른 유전자 합성으로 cDNA 단편을 수득하였다(상기 구축물의 cDNA 서열 및 아미노산 서열은 서열번호 915 및 916에 기재되어 있음). 이 구축물에서, 리더 펩티드의 코돈 9로부터 성숙 엔도시알린 단백질의 아미노산 733에 이르는 짧은꼬리 원숭이 엔도시알린의 코딩 서열, 이어서 성숙 인간 엔도시알린 단백질의 아미노산 734부터 마지막 아미노산에 이르는 코딩 서열, 및 이어서 플래그 태그 및 정지 코돈의 코딩 서열을 인간 엔도시알린 단백질의 리더 펩티드의 아미노산 1 내지 8의 코딩 서열에 인 프레임으로 융합시켰다. 유전자 합성 단편은 구축물의 진핵 발현을 위한 코작 부위를 함유하고 DNA의 시작 부분 및 종결 부분에서 제한 부위를 함유하도록 디자인되었다. 도입된 제한 부위, 즉 5' 말단에 도입된 EcoRI 및 3' 말단에 도입된 XbaI을 하기 클로닝 절차에서 사용하였다. 유전자 합성 단편을 표준 프로토콜에 따라 EcoRI 및 XbaI을 통해 플라스미드 pEF-DHFR(pEF-DHFR은 문헌(Raum et al. Cancer Immunol Immunother 50 (2001) 141-150)에 기재되어 있음) 내로 클로닝하였다. 상기 절차는 표준 프로토콜(Sambrook, Molecular Cloning; A Laboratory Manual, 3rd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press, Cold Spring Harbour, New York (2001))에 따라 수행하였다. 서열 검증된 뉴클레오티드 서열을 가진 클론을 DHFR-결여 CHO 세포 내로 형질감염시켜 구축물을 진핵 발현시켰다. DHFR-결여 CHO 세포에서의 진핵 단백질 발현은 문헌(Kaufmann R.J. (1990) Methods Enzymol. 185, 537-56)에 기재된 바와 같이 수행하였다. 구축물의 유전자 증폭은 메토트렉세이트(MTX)의 농도를 최종 농도 20 nM MTX까지 증가시킴으로써 유도하였다.

28.3. scFv -항체 단편과 엔도시알린의 종간 특이적 결합

표준 프로토콜에 따른 유전자 합성으로 scFv-항체 단편의 cDNA를 수득하였다. cDNA 단편을 적절한 제한 부위를 통해 플라스미드 pComb3H5BFlag/His(후술되어 있음)에 클로닝하였는데, 상기 플라스미드 pComb3H5BFlag/His는 발현 구축물(예를 들어, scFv)이 scFv-단편과 HIs6-태그 사이에서 플래그 태그(DYKDDDDK, 서열번호 933)를 포함하고 추가 파지 단백질이 결실되었다는 점에서 원래의 pComb3H5BHis와 상이하다. 라이게이션 후, 플라스미드 DNA의 서열 검증된 클론을 열 충격 전능 에스케리키아 콜라이 TG1 또는 XL1 블루 100 ㎕에 형질전환시키고 카베니실린 LB-아가 상에 플레이팅하였다. 단일 콜로니를 LB 카베니실린(50 ㎍/㎖ 카베니실린을 함유하는 LB) 100 ㎕ 내로 픽킹하였다.

종간 특이적 단일쇄 항체의 코딩 서열을 함유하는 pComb3H5BHis로 형질전환된 에스케리키아 콜라이는 1 mM IPTG를 사용한 유도 후 충분한 양으로 가용성 scFv를 생성한다. 적절한 신호 서열로 인해 scFv 쇄는 기능성 입체구조로 폴딩되는 원형질막공간 내로 배출된다.

원형질막공간 소규모 제제를 위해 형질전환 플레이트로부터 단일 에스케리키아 콜라이 박테리아 콜로니를 픽킹하고 20 mM MgCl₂ 및 카베니실린 50 ㎍/㎖로 보충된 SB 배지(예를 들어, 10 ㎖)에서 생장시켰다(수거 후 PBS(예를 들어, 1 ㎖)에 재용해시킴). -70℃에서 동결시키고 37℃에서 해동시키는 4 순환을 통해 온도 충격을 인가하여 박테리아 외막을 파괴시키고, scFv 분자를 포함하는 가용성 원형질막공간 단백질을 상청액으로 방출시켰다. 온전한 세포 및 세포 데브리스를 원심분리를 이용하여 제거한 후, scFv-항체 단편을 함유하는 상청액을 수거하여 실시예 28.1에 기재된 인간 엔도시알린으로 형질감염된 CHO 세포 및 실시예 28.2에 기재된 짧은꼬리 원숭이 엔도시알린 형질감염체를 사용한 후속 유세포분류 결합 분석에서 사용하였다.

이를 위해, 2x10⁵개 세포의 세포주 각각을 얼음 상에서 종간 특이적 단일쇄 항체를 함유하는 원형질막공간 제제 50 ㎕와 30분 동안 항온처리하였다. 세포를 2% FCS가 함유된 PBS로 2회 세척하고, 구축물의 결합을 비-표지된 뮤린 펜타 His 항체(퀴아젠; 2% FCS가 함유된 PBS 50 ㎕에 1:20의 비로 희석됨)로 검출하였다. 세척 후, 결합된 항-His 항체를 파이코에리쓰린에 접합된 Fc 감마-특이적 항체(다이아노바)(2% FCS가 함유된 PBS에 1:100의 비로 희석됨)로 검출하였다. 비-형질감염된 세포를 음성 대조군으로서 사용하였다.

유세포분류를 FACS-Calibur 장치 상에서 수행하였고, 셀퀘스트 소프트웨어를 이용하여 데이터를 획득하고 분석하였다(벡톤 디킨슨 바이오사이언시스, 독일 하이델베르그 소재). 형광 강도의 FACS 염색 및 측정은 문헌(Current Protocols in Immunology (Coligan, Kruisbeek, Margulies, Shevach and Strober, Wiley-Interscience, 2002))에 기재된 바와 같이 수행하였다.

도 46에 나타낸 바와 같이, scFv-항체 단편과 인간 및 짧은꼬리 원숭이 엔도시알린 둘다의 특이적 결합이 음성 대조군과 비교할 때 입증될 수 있었다.

28.4. 엔도시알린 및 CD3 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 분자의 생성

인간 항체 생식세포주 VH 서열 VH1 1-03(을 CDR-H1(서열번호 910), CDR-H2(서열번호 911) 및 CDR-H3(서열번호 912)에 대한 골격 환경으로서 선택하였다. 인간 VH를 위해, 약 15 내지 20개의 뉴클레오티드로 구성된 말단 스트레치에서 중첩되는 여러 축퇴된 올리고뉴클레오티드를 합성해야 한다. 이를 위해, 모든 제2 프라이머는 안티센스 프라이머이다. VH1 1-03의 경우, 하기 올리고뉴클레오티드 세트가 사용된다:

5'ED-VH-A-XhoI

CCA GCT CTC GAG TCA GGA SCT GAG STG RWG AAG CCT GGG GCT TCA GTG AAG RTG TCC TGC AAG GCT TCT GGA TAC ACA TTC ACT(서열번호 921)

3'ED-VH-B

AAT ATA TCC MAT CCA CTC AAG GCK CTK TCC AKK TSY CTG CYT CAY CCA GTG TAT AAC ATA GTC AGT GAA TGT GTA TCC AGA(서열번호 922)

5'ED-VH-C

CTT GAG TGG ATK GGA TAT ATT AAT CCT TAT GAT GAT GAT ACTA CC TAC AAC CAG AAG TTC AAG GGC(서열번호 923)

3'ED-VH-D

T GAG CTS CAT GTA GGC TGT GYT GGM GGA TKT GWC TMS AGT MAW TGT GRC CYG GCC CTT GAA CTT CTG GTT(서열번호 924)

5'ED-VH-E

C ACA GCC TAC ATG SAA CTC ARC AGC CTG ASA TCT GAG GAC ACT GCA GTC TAT TAC TGT GCA AGA AGG GGG(서열번호 925)

3'ED-VH-F-BstEII

CCT GAT GGT GAC CAA GGT TCC TTG ACC CCA GTA GTC CAT AGA ATA GTC GAA GTA ACC ATC ATA GGA GTT CCC CCT TCT TGC ACA GTA(서열번호 926)

이 프라이머 세트는 전체 상응하는 VH 서열을 커버한다.

세트 내에서 프라이머들을 동량(예를 들어, 프라이머 각각 1 ㎕(프라이머 스톡 20 내지 100 μM) 내지 PCR 반응물 20 ㎕)으로 혼합하고, PCR 완충제, 뉴클레오티드 및 Taq 중합효소로 구성된 PCR 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 PCR 사이클러 내에서 94℃에서 3분, 65℃에서 1분, 62℃에서 1분, 59℃에서 1분, 56℃에서 1분, 52℃에서 1분, 50℃에서 1분 및 72℃에서 10분 동안 항온처리하였다. 그 후, 생성물을 아가로스 겔 전기영동으로 분리하고, 크기가 200 내지 400인 생성물을 표준 방법에 따라 겔로부터 단리하였다.

이어서, VH PCR 생성물 각각을, N-말단 및 C-말단 적절한 클로닝 제한 부위를 도입하는 프라이머를 사용하는 표준 PCR 반응을 위한 주형으로서 사용하였다. 정확한 크기(VH의 경우 약 350 뉴클레오티드)의 DNA 단편을 표준 방법에 따라 아가로스 겔 전기영동으로 단리하였다. 이러한 방식으로, 충분한 VH DNA 단편을 증폭하였다.

인간 항체 생식세포주 VL 서열 VkI L8(http://vbase.mrc-cpe.cam.ac.uk/)을 CDR-L1(서열번호 907), CDR-L2(서열번호 908) 및 CDR-L3(서열번호 909)을 위한 골격 환경으로서 선택하였다. 인간 VL 각각을 위해, 약 15 내지 20개의 뉴클레오티드로 구성된 말단 스트레치에서 중첩되는 여러 축퇴된 올리고뉴클레오티드를 합성해야 한다. 이를 위해, 모든 제2 프라이머는 안티센스 프라이머이다. 추후 올리고뉴클레오티드 내에서의 클로닝에 필요한 제한 부위는 결실된다. VkI L8의 경우, 하기 올리고뉴클레오티드 세트가 사용된다:

5'ED-VL-A-SacI

CCA GTC GAG CTC CAG CTG ACC CAG TCT CMA ARM TTC MTG TCC RCA TCA GTA GGA GAC AGA GTC NNS ATC ACC TGC AGG GCC AG(서열번호 927)

3'ED-VL-B

TCC TGG TTT CTG TTG ATA CCA GGC TAC AGC AGT ACC CAC ATT CTG ACT GGC CCT GCA GGT GAT(서열번호 928)

5'ED-VL-C

TAT CAA CAG AAA CCA GGA MAA KCC CCT AAA TTA CTG ATT TACT CG GCA TCG AAT CGG TAC ACT GGA GTC CCT(서열번호 929)

3'ED-VL-D

GCT GAT GGT GAG AGT GAA MTC TGT CCC AGA TCC ACT GCC TGA GAA GCG AYY AGG GAC TCC AGT GTA CCG(서열번호 930)

5'ED-VL-E

TTC ACT CTC ACC ATC AGC ART MTG CAG YCT GAA GAC YTS GCA RMT TAT TWC TGC CAG CAA TAT ACC AAC(서열번호 931)

3'ED-VL-F-BsiWI/SpeI

CCT GAT ACT AGT CGT ACG TTT TAT TTC CAG CTT GGT CCC CTG TCC AAA CGT ATA CAT GGG ATA GTT GGT ATA TTG CTG GCA(서열번호 932)

이 프라이머 세트는 전체 상응하는 VL 서열을 커버한다.

세트 내에서 프라이머들을 동량(예를 들어, 프라이머 각각 1 ㎕(프라이머 스톡 20 내지 100 μM) 내지 PCR 반응물 20 ㎕)으로 혼합하고, PCR 완충제, 뉴클레오티드 및 Taq 중합효소로 구성된 PCR 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 PCR 사이클러 내에서 94℃에서 3분, 65℃에서 1분, 62℃에서 1분, 59℃에서 1분, 56℃에서 1분, 52℃에서 1분, 50℃에서 1분 및 72℃에서 10분 동안 항온처리하였다. 그 후, 생성물을 아가로스 겔 전기영동으로 분리하고, 크기가 200 내지 400인 생성물을 표준 방법에 따라 겔로부터 단리하였다.

이어서, VL PCR 생성물 각각을, N-말단 및 C-말단 적절한 클로닝 제한 부위를 도입하는 프라이머를 사용하는 표준 PCR 반응을 위한 주형으로서 사용하였다. 정확한 크기(VL의 경우 약 330 뉴클레오티드)의 DNA 단편을 표준 방법에 따라 아가로스 겔 전기영동으로 단리하였다. 이러한 방식으로, 충분한 VL DNA 단편을 증폭하였다.

그 다음, 파지 디스플레이 벡터 pComb3H5Bhis 내에서 최종 VH1 1-03-기재 VH PCR 생성물(즉, 인간/인간화된 VH의 레파토리)을 최종 VkI L8-기재 VL PCR 생성물(즉, 인간/인간화된 VL의 레파토리)과 조합하여, 기능성 scFv로 구성된 라이브러리를 형성하였는데, 섬유상 파지 상에서의 디스플레이 후 상기 라이브러리로부터 항-c-MET 결합제가 다음과 같이 선별되고, 스크리닝되고, 동정되고 확인된다.

경쇄 단편(SacI 및 SpeI로 절단됨) 450 ng을 파지미드 pComb3H5Bhis(SacI 및 SpeI로 절단됨; 큰 단편) 1400 ng과 라이게이션시켰다. 이어서, 생성된 조합 항체 라이브러리를 전기천공(2.5 kV, 0.2 cm 갭 큐벳, 25 uFD, 200 Ohm, 바이오라드 진-펄서)으로 에스케리키아 콜라이 XL1 블루 세포 300 ㎕ 내로 형질전환시켜 10⁷개를 초과하는 독립적인 클론들의 라이브러리를 생성하였다. 1시간의 표현형 발현 후, 양성 형질전환체를 액체 수퍼 브로쓰(SB) 밤샘 배양물 100 ㎖ 중에서 pComb3H5BHis 벡터에 의해 코딩된 카베니실린 내성에 대해 선별하였다. 이어서, 세포를 원심분리로 수거하고, 플라스미드 준비를 상업적으로 입수가능한 플라스미드 제제 키트(퀴아젠)를 사용하여 수행하였다.

VL 라이브러리를 함유하는 이 플라스미드-DNA(XhoI 및 BstEII로 절단됨; 큰 단편) 2800 ng을 중쇄 V 단편(XhoI 및 BstEII로 절단됨) 900 ng과 라이게이션시키고, 전기천공(2.5 kV, 0.2 cm 갭 큐벳, 25 uFD, 200 Ohm)으로 전기전능 에스케리키아 콜라이 XL1 블루 세포 300 ㎕ 분취액 내로 다시 형질전환시켜 라이브러리 크기가 10⁷개를 초과하는 독립적인 클론의 총 VH-VL scFv(단일쇄 가변 단편) 라이브러리를 발생시켰다.

표현형 발현 및 카베니실린에의 느린 적응 후, 항체 라이브러리를 함유하는 에스케리키아 콜라이 세포를 SB-카베니실린(50 ㎍/㎖ 카베니실린을 함유하는 SB) 선별 배지 내로 옮겼다. 그 다음, 항체 라이브러리를 함유하는 에스케리키아 콜라이 세포를 10¹²개 입자의 감염 투여량의 헬퍼 파지 VCSM 13으로 감염시켜 섬유상 M13 파지를 생성하고 분비시켰는데, 이때 파지 입자는 뮤린 scFv-단편을 코딩하는 단일 가닥 pComb3H5BHis-DNA를 함유하고 파지 코트 단백질 III과의 번역 융합체로서 상응하는 scFv-단백질을 디스플레이하였다. 항체 라이브러리를 디스플레이하는 이러한 파지 풀은 추후에 항원 결합 물질의 선별에 사용되었다.

이를 위해, 클로닝된 scFv 레파토리를 보유하는 파지 라이브러리를 PEG8000/NaCl 침전 및 원심분리를 이용하여 배양물 상청액 각각으로부터 수거하였다. 약 10¹¹ 내지 10¹²개의 scFv 파지 입자를 PBS/0.1% BSA 0.4 ㎖에 재현탁시키고 10⁵ 내지 10⁷ 엔도시알린 형질감염된 CHO 세포(실시예 28.1 참조)와 함께 서서히 교반하면서 얼음 상에서 1시간 동안 항온처리하였다. 상기 엔도시알린 형질감염된 CHO 세포는 원심분리하여 수거하고 PBS에서 세척하고 PBS/1% FCS(나트륨 아지드를 함유함)에 재현탁시켰다. 엔도시알린 형질감염된 CHO 세포에 특이적으로 결합하지 않는 scFv 파지는 PBS/1% FCS(나트륨 아지드를 함유함)로 최대 5회 세척하여 제거하였다. 세척 후, 세포를 HCl-글리신(pH 2.2)(후속 볼텍싱과 함께 10분 동안 항온처리)에 재현탁시키고 2 M 트라이스(pH 12)로 중화시켜 세포로부터 결합 물질을 용출하고, 용출물을 새로운 비-감염된 에스케리키아 콜라이 XL1 블루 배양물(OD600 > 0.5)의 감염에 사용하였다. 인간/인간화된 scFv-단편을 코딩하는 파지미드 카피로 성공적으로 형질도입된 에스케리키아 콜라이 세포를 함유하는 에스케리키아 콜라이 배양물을 카베니실린 내성에 대해 다시 선별한 후 VCMS 13 헬퍼 파지로 감염시켜 항체 디스플레이 및 시험관내 선별의 제2 순환을 개시하였다. 통상적으로 총 4 또는 5 순환의 선별을 수행하였다.

엔도시알린 특이적 결합제를 스크리닝하기 위해, 4 및 5 순환 패닝에 상응하는 플라스미드 DNA를 선별 후 에스케리키아 콜라이 배양물로부터 단리하였다. 가용성 scFv-단백질의 제조를 위해, VH-VL-DNA 단편을 플라스미드로부터 절단하였다(XhoI-SpeI). 이 단편들을 동일한 제한 부위를 통해 플라스미드 pComb3H5BFlag/His에 클로닝하였는데, 상기 플라스미드 pComb3H5BFlag/His는 발현 구축물(예를 들어, scFv)이 scFv와 HIs6-태그 사이에서 플래그 태그(DYKDDDDK)를 포함하고 추가 파지 단백질이 결실되었다는 점에서 원래의 pComb3H5BHis와 상이하다. 라이게이션 후, 플라스미드 DNA의 풀 각각(팬닝의 상이한 순환)을 열 충격 전능 에스케리키아 콜라이 TG1 또는 XL1 블루 100 ㎕에 형질전환시키고 카베니실린 LB-아가 상에 플레이팅하였다. 단일 콜로니를 LB 카베니실린(50 ㎍/㎖) 100 ㎕ 내로 픽킹하였다.

VL- 및 VH-분절을 함유하는 pComb3H5BHis로 형질전환된 에스케리키아 콜라이는 1 mM IPTG를 사용한 유도 후 충분한 양으로 가용성 scFv를 생성한다. 적절한 신호 서열로 인해 scFv 쇄는 기능성 입체구조로 폴딩되는 원형질막공간 내로 배출된다.

원형질막공간 소규모 제제를 위해 형질전환 플레이트로부터 단일 에스케리키아 콜라이 TG1 박테리아 콜로니를 픽킹하고 20 mM MgCl₂ 및 카베니실린 50 ㎍/㎖로 보충된 SB 배지(예를 들어, 10 ㎖)에서 생장시켰다(수거 후 PBS(예를 들어, 1 ㎖)에 재용해시킴). -70℃에서 동결시키고 37℃에서 해동시키는 4 순환을 통해 온도 충격을 인가하여 박테리아 외막을 파괴시키고, scFv를 포함하는 가용성 원형질막공간 단백질을 상청액으로 방출시켰다. 온전한 세포 및 세포 데브리스를 원심분리를 이용하여 제거한 후, 항-엔도시알린 scFv를 함유하는 상청액을 수거하여 다음과 같이 엔도시알린 특이적 결합제의 동정을 위해 사용하였다:

scFv와 엔도시알린의 결합은 엔도시알린 형질감염된 CHO 세포(실시예 28.1 참조)에 대한 유세포분류로 시험하였는데, 이때 비-형질감염된 CHO 세포를 음성 대조군으로서 사용하였다.

유세포분류를 위해, 2.5x10⁵개의 세포를 scFv 원형질막공간 제제 50 ㎕와 함께, 또는 2% FCS를 함유하는 PBS 50 ㎕ 중의 정제된 scFv 5 ㎍/㎖와 함께 항온처리하였다. scFv의 결합을 2% FCS를 함유하는 PBS 50 ㎕에 2 ㎍/㎖의 농도로 존재하는 항-His 항체(펜타-His 항체, BSA 무함유, 퀴아젠 게엠베하, 독일 힐덴 소재)로 검출하였다. 제2 단계로서, 2% FCS를 함유하는 PBS 50 ㎕에 1:100의 비로 희석된 R-파이코에리쓰린-접합된 친화성 정제된 F(ab')₂ 단편 염소 항-마우스 IgG(Fc-감마 단편 특이적)를 사용하였다. 샘플을 FACSscan(비디 바이오사이언시스, 독일 하이델베르그 소재) 상에서 측정하였다.

그 다음, 유리한 성질 및 아미노산 서열에 대해 단일 클론을 분석하였다. Gly₄Ser₁-링커를 통해 엔도시알린 특이적 scFv를 CD3 특이적 scFv I2C(서열번호 185) 또는 본 발명의 임의의 다른 CD3 특이적 scFv와 연결하여 도메인 정렬 VH_{엔도시알린}-(Gly₄Ser₁)₃-VL_{c엔도시알린}-Ser₁Gly₄Ser₁-VH_CD3-(Gly₄Ser₁)₃-VL_CD3 또는 대안적 도메인 정렬을 갖는 구축물을 생성함으로써 PSCA 특이적 scFv를 재조합 이중특이적 단일쇄 항체로 전환시켰다. CHO 세포에서의 발현을 위해, (i) 코작 컨센서스 서열 내에 묻혀있는 개시 코돈을 포함하는 N-말단 면역글로불린 중소 리더, 및 (ii) C-말단 His6 태그에 이어서 정지 코돈으로 구성된 코딩 서열을 이중특이적 단일쇄 항체를 코딩하는 뉴클레오티드 서열에 인 프레임으로 연결시킨 후, 유전자 합성에 의해 수득된 DNA 단편을 발현 벡터 pEF-DHFR(Raum et al. Cancer Immunol Immunother 50 (2001) 141-150) 내로 삽입시켰다. 서열 검증된 뉴클레오티드를 갖는 클론을 DHFR-결여 CHO 세포 내로 형질감염시켜 구축물을 진핵 발현시켰다. DHFR-결여 CHO 세포에서의 진핵 단백질 발현은 문헌(Kaufmann R.J. (1990) Methods Enzymol. 185, 537-566)에 기재된 바와 같이 수행하였다. 구축물의 유전자 증폭은 메토트렉세이트(MTX)를 최종 농도 20 nM MTX까지 증가하면서 첨가하여 유도하였다.

28.5. 이중특이적 단일쇄 분자의 발현 및 정제

이중특이적 단일쇄 항체 분자를 MCSPxCD3 이중특이적 단일쇄 항체에 대해 전술된 바와 같이 CHO 세포 또는 HEK293 세포에서 발현시켰다.

발현된 이중특이적 단일쇄 항체의 단리 및 분석도 실시예 9에 전술되어 있다.

28.6. 엔도시알린 및 CD3 종간 특이적 이중특이적 항체의 유세포분류 결합 분석

인간 및 짧은꼬리 원숭이 엔도시알린 및 CD3 각각과의 결합 능력 면에서 종간 특이적 이중특이적 항체 구축물의 기능성을 시험하기 위해, FACS 분석을 수행하였다. 이를 위해, 실시예 28.1에 기재된 바와 같이 인간 엔도시알린으로 형질감염된 CHO 세포 및 인간 CD3 양성 T 세포 백혈병 세포주 HPB-ALL(DSMZ, 브라운슈베이그, ACC483)을 사용하여 인간 항원과의 결합을 시험하였다. 짧은꼬리 원숭이 항원에 대한 결합 반응성은 실시예 28.2에 기재된 바와 같이 생성된 짧은꼬리 원숭이 엔도시알린 형질감염체 및 짧은꼬리 원숭이 T 세포주 4119LnPx(피켄쉐르(Fickenscher) 교수(Hygiene Institute, Virology, Erlangen-Nuernberg)에 의해 제공됨; 문헌(Knappe A, et al., and Fickenscher H., Blood 2000, 95, 3256-61)에 기재되어 있음)를 사용하여 시험하였다. 2x10⁵개 세포의 세포주 각각을 얼음 상에서 종간 특이적 이중특이적 항체 구축물을 발현하는 형질감염된 세포의 상청액 50 ㎕와 30분 동안 항온처리하였다. 세포를 2% FCS가 함유된 PBS로 2회 세척하고, 구축물의 결합을 비-표지된 뮤린 펜타 His 항체(퀴아젠; 2% FCS가 함유된 PBS 50 ㎕에 1:20의 비로 희석됨)로 검출하였다. 세척 후, 결합된 항-His 항체를 파이코에리쓰린에 접합된 Fc 감마-특이적 항체(다이아노바)(2% FCS가 함유된 PBS에 1:100의 비로 희석됨)로 검출하였다. 비-형질감염된 세포의 상청액을 음성 대조군으로서 사용하였다.

유세포분류를 FACS-Calibur 장치 상에서 수행하였고, 셀퀘스트 소프트웨어를 이용하여 데이터를 획득하고 분석하였다(벡톤 디킨슨 바이오사이언시스, 독일 하이델베르그 소재). 형광 강도의 FACS 염색 및 측정은 문헌(Current Protocols in Immunology (Coligan, Kruisbeek, Margulies, Shevach and Strober, Wiley-Interscience, 2002))에 기재된 바와 같이 수행하였다.

인간 및 짧은꼬리 원숭이 CD3 및 엔도시알린에 대한 이중특이적 결합을 보이는 구축물만이 추가 사용을 위해 선택되었다.

28.7. 엔도시알린 및 CD3 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 항체의 생체활성

생성된 이중특이적 단일쇄 항체의 생체활성을, 실시예 28.1에 기재된 바와 같이 인간 엔도시알린으로 형질감염된 CHO 세포 및 실시예 28.2에 기재된 바와 같이 짧은꼬리 원숭이 엔도시알린으로 형질감염된 CHO 세포를 사용하여 시험관내 세포독성 분석에서 ⁵¹Cr 방출을 통해 분석하였다. 자극된 인간 CD4/CD56-고갈된 PBMC 또는 짧은꼬리 원숭이 T 세포주 4119LnPx를 이펙터 세포로서 사용하였다.

자극된 인간 PBMC의 생성은 실시예 11에 기재되어 있다.

표적 세포를 준비하고 실시예 11에서 MCSPxCD3 이중특이적 단일쇄 항체에 대해 기재된 절차와 유사하게 분석을 수행하였다.

엔도시알린에 대한 양성을 나타내는 세포에 대한 이펙터 세포의 세포독성의 강력한 동원을 보이는 구축물만이 추가 사용을 위해 선택되었다.

29. CD248 ( 엔도시알린 ) 및 CD3 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 분자의 생성 및 특징규명

29.1. CD248 및 CD3 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 분자의 생성

종간 특이적 결합 분자의 클로닝

인간 및 비-침팬지 영장류 CD3 엡실론에 대한 종간 특이적 결합 특이성뿐만 아니라 인간 및 비-침팬지 영장류 CD248에 대한 종간 특이적 결합 특이성을 나타내는 이중특이적 단일쇄 항체 분자는 하기 표 12에 기재된 바와 같이 디자인되었다:

[표 12]

일반적으로, 상기 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 분자의 발현 및 정제는 전술한 바와 같이 수행하였다.

CD248 및 CD3 간 특이적 이중특이적 항체의 유세포분류 결합 분석은 전술한 바와 같이 수행하였다. CD248에 대한 종간 특이성 및 인간 및 비-침팬지 영장류 CD3에 대한 종간 특이성을 나타내는 상기 단일쇄 분자의 이중특이적 결합은 도 58에 나타낸 바와 같이 명확히 검출될 수 있었다. FACS 분석에서, 모든 구축물이 음성 대조군에 비해 CD3 및 CD248에의 결합성을 보였다. 인간 및 짧은꼬리 원숭이 CD3 및 CD248 항원에 대한 이중특이적 항체의 종간 특이성이 입증되었다.

생성된 이중특이적 단일쇄 항체의 생체활성은 전술한 바와 같이 시험관내 세포독성 분석에서 ⁵¹Cr 방출에 의해 분석되었다. 도 59에 나타난 바와 같이, 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 항체 구축물 모두가 자극된 인간 CD4/CD56-고갈된 PBMC에 의해 유발된 인간 CD248 양성 표적 세포 및 짧은꼬리 원숭이 T 세포주 4119LnPx에 의해 유발된 짧은꼬리 원숭이 CD248 양성 표적 세포에 대한 세포독성을 나타내었다.

30. EpCAM 및 CD3 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 생성 및 특징규명

30.1. CHO 세포에 대한 인간 EpCAM 항원의 클로닝 및 발현

인간 EpCAM 항원의 서열('NM_002354, 호모 사피엔스 종양-관련 칼슘 신호 전달도입제 1(TACSTD1), mRNA, 국립 생명공학정보 센터, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entez)을 사용하여 표준 프로토콜에 따른 유전자 합성을 수행하여 합성 분자를 수득하였다. 유전자 합성 단편은 구축물의 진핵 발현을 위한 코작 부위를 함유하고 DNA의 시작 부분 및 종결 부분에서 제한 부위를 함유하도록 디자인되었다. 도입된 제한 부위, 즉 5' 말단에 도입된 XbaI 및 3' 말단에 도입된 SalI을 발현 플라스미드 pEF-DHFR(상기 문헌(Raum et al.)에 기재되어 있음) 내로의 클로닝 단계에서 사용하였다. 서열 검증 후, 상기 플라스미드를 사용하여 다음과 같이 CHO/DHRF-결여 세포를 형질감염시켰다. 서열 검증된 플라스미드를 사용하여 CHO/DHRF-결여 세포[ATCC 번호 CRL-9096; 안정화된 글루타민(바이오크롬 아게(독일 베를린 소재)로부터 구입됨)을 함유하고, 10% FCS, 1% 페니실린/스트렙토마이신(바이오크롬 아게(독일 베를린 소재)로부터 구입됨) 및 뉴클레오시드(시그마-알드리치 케미 게엠베하(독일 타우프키르켄 소재)로부터 구입된 세포 배양 등급 시약의 저장 용액으로부터 최종 농도 10 ㎍/㎖의 아데노신, 10 ㎍/㎖의 데옥시아데노신 및 10 ㎍/㎖의 티미딘)로 보충된 RPMI 1640에서 37℃, 95% 습도 및 7% CO₂의 항온처리기 내에서 배양됨]를 형질감염시켰다. 형질감염은 폴리펙트 형질감염 시약(퀴아젠 게엠베하, 독일 힐덴 소재) 및 플라스미드 DNA 5 ㎍을 사용하여 제조자의 프로토콜에 따라 수행하였다. 24시간 동안 배양한 후, 세포를 PBS로 1회 세척하고, 뉴클레오시드로 보충되지 않고 투석된 FCS(바이오크롬 아게(독일 베를린 소재)로부터 구입됨)가 사용된 점을 제외하고 상기 세포 배양 배지와 동일한 세포 배양 배지에서 다시 배양하였다. 따라서, 세포 배양 배지는 뉴클레오시드를 함유하지 않으므로 형질감염된 세포에 대한 선별이 이루어졌다. 형질감염으로부터 약 14일 후, 내성 세포의 과도한 생장이 관찰되었다. 추가 7 내지 14일 후, 형질감염체는 FACS를 통해 EpCAM 발현에 대해 양성으로 시험되었다. DHFR-결여 CHO 세포에서의 진핵 단백질 발현은 문헌(Kaufmann R.J. (1990) Methods Enzymol. 185, 537-566)에 기재된 바와 같이 수행되었다. 구축물의 유전자 증폭은 메토트렉세이트(MTX)의 농도를 최종 농도 20 nM MTX까지 증가시키면서 MTX를 첨가함으로써 유도하였다.

30.2. EpCAM 및 CD3 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 분자의 생성

일반적으로, 인간 및 짧은꼬리 원숭이 CD3 항원에 대한 결합 특이성을 나타내는 도메인뿐만 아니라 인간 EpCAM 항원에 대한 결합 특이성을 나타내는 도메인을 포함하는 이중특이적 단일쇄 항체 분자는 하기 표 13에 기재된 바와 같이 디자인되었다:

[표 13]

인간 EpCAM에 대한 특이성을 나타내는 가변 경쇄(VL) 및 가변 중쇄(VH) 도메인, 및 인간 및 짧은꼬리 원숭이 CD3에 대한 종간 특이성을 나타내는 CD3 특이적 VH 및 VL 조합물을 함유하는 상기 구축물은 유전자 합성으로 수득하였다. 유전자 합성 단편을 디자인하고, 진핵 단백질 발현을 MCSPxCD3 종간 특이적 단일쇄 분자에 대해 실시예 9에 기재된 절차와 유사하게 수행하였다.

30.3. 단일 도메인 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 발현 및 정제

단일 도메인 이중특이적 단일쇄 항체 분자를 MCSPxCD3 종간 특이적 단일쇄 항체에 대해 전술한 바와 같이 CHO 세포 또는 HEK293 세포에서 발현시켰다.

발현된 이중특이적 단일쇄 항체의 단리 및 분석도 실시예 9에 기재되어 있다.

30.4. EpCAM 및 CD3 종간 특이적 이중특이적 항체의 유세포분류 결합 분석

인간 EpCAM 및 인간/짧은꼬리 원숭이 CD3과의 결합 능력 면에서 종간 특이적 이중특이적 항체 구축물의 기능성을 시험하기 위해, FACS 분석을 수행하였다. 이를 위해, 실시예 30.1에 기재된 바와 같이 인간 EpCAM으로 형질감염된 CHO 세포 및 인간 CD3 양성 T 세포 백혈병 세포주 HPB-ALL(DSMZ, 브라운슈베이그, ACC483)을 사용하여 인간 항원과의 결합을 조사하였다. 짧은꼬리 원숭이 CD3에 대한 결합 반응성은 짧은꼬리 원숭이 T 세포주 4119LnPx(피켄쉐르(Fickenscher) 교수(Hygiene Institute, Virology, Erlangen-Nuernberg)에 의해 제공됨; 문헌(Knappe A, et al., and Fickenscher H: Herpesvirus saimiri-transformed macaque T cells are tolerated and do not cause lymphoma after autologous reinfusion. Blood 2000, 95, 3256-61)에 기재되어 있음)를 사용하여 시험하였다. 2x10⁵개 세포의 세포 집단 각각을 얼음 상에서 종간 특이적 이중특이적 항체 구축물의 정제된 단백질 50 ㎕(예를 들어, 2 ㎍/㎖)와 30분 동안 항온처리하였다. 대안적으로, 일시적으로 생성된 단백질의 세포 배양물 상청액을 사용하였다. 세포를 PBS로 2회 세척하고, 구축물의 결합을 비-표지된 뮤린 펜타 His 항체(퀴아젠; 2% FCS가 함유된 PBS 50 ㎕에 1:20의 비로 희석됨)로 검출하였다. 세척 후, 결합된 항-His 항체를 파이코에리쓰린에 접합된 Fc 감마-특이적 항체(다이아노바)(2% FCS가 함유된 PBS에 1:100의 비로 희석됨)로 검출하였다. 새로운 배양 배지를 음성 대조군으로서 사용하였다.

유세포분류를 FACS-Calibur 장치 상에서 수행하였고, 셀퀘스트 소프트웨어를 이용하여 데이터를 획득하고 분석하였다(벡톤 디킨슨 바이오사이언시스, 독일 하이델베르그 소재). 형광 강도의 FACS 염색 및 측정은 문헌(Current Protocols in Immunology (Coligan, Kruisbeek, Margulies, Shevach and Strober, Wiley-Interscience, 2002))에 기재된 바와 같이 수행하였다.

모든 EpCAM-유도된 이중특이적 단일쇄 분자의 결합 능력이 도 60에 나타낸 바와 같이 명확히 검출될 수 있었다. FACS 분석에서, 모든 구축물이 배양 배지 및 1 및 2의 검출 항체를 사용하는 음성 대조군에 비해 인간 및 짧은꼬리 원숭이 CD3 및 인간 EpCAM에 대한 결합을 보였다. 요약하건대, 인간 및 짧은꼬리 원숭이 CD3 및 인간 EpCAM에 대한 이중특이적 항체의 종간 특이성이 명확히 입증될 수 있었다.

30.5. EpCAM 및 CD3 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 항체의 생체활성

생성된 이중특이적 단일쇄 항체의 생체활성을, 실시예 30.1에 기재된 EpCAM 양성 세포주를 사용하여 시험관내 세포독성 분석에서 ⁵¹Cr 방출을 통해 분석하였다. 자극된 인간 CD8 양성 T 세포 또는 짧은꼬리 원숭이 T 세포주 4119LnPx를 이펙터 세포로서 사용하였다.

자극된 CD8+ T 세포는 다음과 같이 수득되었다.

자극된 인간 PBMC의 생성은 실시예 11에 기재되어 있다.

표적 세포를 준비하고 실시예 11에서 MCSPxCD3 이중특이적 단일쇄 항체에 대해 기재된 절차와 유사하게 분석을 수행하였다.

도 61 내지 66에 나타낸 바와 같이, 표시된 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 항체 구축물 모두가 인간 CD8+ 세포에 의해 유발된 인간 EpCAM 양성 표적 세포 및 짧은꼬리 원숭이 T 세포주 4119LnPx에 의해 유발된 인간 EpCAM 양성 표적 세포에 대한 세포독성을 나타내었다. 관련 없는 이중특이적 단일쇄 항체를 음성 대조군으로서 사용하였다.

30.6. CHO 세포 내로의 뮤린 EpCAM 항원 및 인간- 뮤린 EpCAM 하이브리드 항원의 클로닝 및 발현

마우스 EpCAM 항원의 서열('NM_008532, 머스 머스쿨러스 종양-관련 칼슘 신호 전달도입제 1(TACSTD1), mRNA, 국립 생명공학정보 센터, http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entez)을 사용하여 표준 프로토콜에 따른 유전자 합성을 수행하여 합성 분자를 수득하였다. 유전자 합성 단편은 구축물의 진핵 발현을 위한 코작 부위를 함유하고 DNA의 시작 부분 및 종결 부분에서 제한 부위를 함유하도록 디자인되었다. 도입된 제한 부위, 즉 5' 말단에 도입된 XbaI 및 3' 말단에 도입된 SalI을 발현 플라스미드 pEF-DHFR에 기재되어 있음) 내로의 클로닝 단계에서 사용하였다. 서열 검증 후, 상기 플라스미드를 사용하여 실시예 30.1에 기재된 바와 같이 CHO/DHRF-결여 세포를 형질감염시켰다. 인간-뮤린 EpCAM 하이브리드 항원은 뮤린 엑손 2(아미노산 26 내지 61)를 인간 엑손 2 아미노산으로 치환시켜 종간 특이적 이중특이적 항체 구축물에 의해 인식되는 에피토프의 동정을 가능하게 함으로써 생성하였다. 유추된 서열을 사용하여 유전자 합성을 수행하여 합성 분자를 수득하였고, CHO 세포를 전술한 바와 같이 형질감염시켰다.

30.7. 다양한 EpCAM 항원에 대한 EpCAM 및 CD3 종간 특이적 이중특이적 항체의 유세포분류 결합 분석

인간 EpCAM, 뮤린 EpCAM 또는 인간-마우스 하이브리드 EpCAM 상의 다양한 에피토프와의 결합 능력 면에서 종간 특이적 이중특이적 항체 구축물의 결합 능력을 분석하기 위해, FACS 유세포분류를 수행하였다. 이를 위해, 실시예 1에 기재된 바와 같이 인간 EpCAM으로 형질감염된 CHO 세포, 뮤린 EpCAM으로 형질감염된 CHO 세포(실시예 30.6) 및 인간-마우스 하이브리드 EpCAM으로 형질감염된 CHO 세포(실시예 30.6)를 사용하여 다양한 결합 패턴을 조사하였다. 2x10⁵개 세포의 세포 집단 각각을 얼음 상에서 일시적으로 생성된 단백질의 세포 배양물 상청액 50 ㎕와 30분 동안 항온처리하였다. 대안적으로, 일시적으로 생성된 단백질의 세포 배양물 상청액을 사용하였다. 세포를 PBS로 2회 세척하고, 구축물의 결합을 비-표지된 뮤린 펜타 His 항체(퀴아젠; 2% FCS가 함유된 PBS 50 ㎕에 1:20의 비로 희석됨)로 검출하였다. 세척 후, 결합된 항-His 항체를 파이코에리쓰린에 접합된 Fc 감마-특이적 항체(다이아노바)(2% FCS가 함유된 PBS에 1:100의 비로 희석됨)로 검출하였다. 이중특이적 단일쇄 항체 분자로 형질감염된 CHO 세포의 세포 배양물 상청액 대신에 새로운 배양 배지를 음성 대조군으로서 사용하였다. 뮤린 EpCAM의 발현을 위한 양성 대조군으로서, 뮤린 EpCAM에 대한 특이성을 나타내는 래트-유래된 비-표지된 항체(비디 파밍겐(독일 하이델베르그 소재), #552370, 래트 IgG2α,κ)에 이어서 PE-표지된 항-Rat IgG2α,κ 특이적 항체(비디 파밍겐(독일 하이델베르그 소재), #553930)를 사용한 검출을 이용하였다.

유세포분류를 FACS-Calibur 장치 상에서 수행하였고, 셀퀘스트 소프트웨어를 이용하여 데이터를 획득하고 분석하였다(벡톤 디킨슨 바이오사이언시스, 독일 하이델베르그 소재). 형광 강도의 FACS 염색 및 측정은 문헌(Current Protocols in Immunology (Coligan, Kruisbeek, Margulies, Shevach and Strober, Wiley-Interscience, 2002))에 기재된 바와 같이 수행하였다. 비교를 위해, 형광 강도의 평균 값을 사용하여 막대그래프를 작성하였다.

인간 EpCAM으로 형질감염된 CHO 세포에 대한 모든 EpCAM-유도된 이중특이적 단일쇄 분자의 결합 능력은 도 67에 나타낸 바와 같이 명확히 검출될 수 있었다. 인간 EpCAM 특이적 분자 중 어느 것도 뮤린 EpCAM과의 결합을 분석하였을 때 음성 대조군보다 유의하게 더 높은 평균 값을 나타내지 않았다. 인간-마우스 EpCAM 하이브리드 항원에 대한 인간 EpCAM 특이적 단일쇄 이중특이적 항체 분자의 결합 성질은 2 세트의 분자를 제공하였다: 인간-마우스 EpCAM 하이브리드 항원(HD69 HL x I2C HL)에 대한 검출가능한 결합을 보이지 않는 분자, 및 인간 EpCAM 항원에 대한 결합 강도 수준과 거의 유사한 평균 형광 강도를 보이는 분자(hEp 14-A1 LH x I2C HL; hEp 14-H8 LH x I2C HL; hEp 14-A6 LH x I2C HL; hEp 14-D1 LH x I2C HL; hEp 14-H4 LH x I2C HL; hEp 17-A6 LH x I2C HL; hEp 17-E9 LH x I2C HL; hEp 18-E3 LH x I2C HL; hEp 18-F11 LH x I2C HL; hEp 18-F12 LH x I2C HL; hEp 18-G1 LH x I2C HL; hEp 18-G9 LH x I2C HL; 구축물들에 대한 서열번호는 표 13 참조). 인간 EpCAM 특이적 단일쇄 이중특이적 항체 분자의 상기 2 세트의 분기하는 결합 패턴은 인간 EpCAM 항원 상의 다양한 에피토프를 입증한다. 뮤린 EpCAM의 골격 내로의 인간 EpCAM 엑손 2 도메인의 이식은 본 발명의 EpCAM-유도된 이중특이적 단일쇄 분자에 의한 결합이 일어나게 하지만 HD69 HL x I2C HL 분자에 의한 결합은 일어나게 하지 않는다.

띠리사. 본 발명의 EpCAM-CD3 이중특이적 단일쇄 항체의 제2 결합 도메인은 EpCAM 유전자의 엑손 2에 의해 코딩되는 EpCAM의 EGF-유사 도메인 1의 아미노산 잔기 26 내지 61에 위치하는 에피토프에 결합한다. EpCAM 유전자의 엑손 2에 의해 코딩되는 인간 EpCAM의 EGF-유사 도메인 1의 아미노산 잔기 26 내지 61은 서열번호 1130에 기재되어 있다.

따라서, 본 발명의 EpCAM-유도된 이중특이적 단일쇄 분자의 에피토프는 인간 EpCAm의 엑손 2 영역으로 맵핑되지만, EpCAM의 다른 영역은 HD69 HL x I2C HL 분자의 에피토프를 형성하는 데 참여한다. 따라서, 본 발명의 EpCAM-유도된 이중특이적 단일쇄 분자는 자신만의 독특한 클래스의 EpCAM-결합 분자를 형성한다(즉, EpCAM-결합제 HD69를 기초로 한 공지된 EpCAM-결합 분자와는 명확히 구별됨).

31. FAP α 및 CD3 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 생성 및 특징규명

31.1. 인간 FAP α를 발현하는 CHO 세포의 생성

진뱅크에 공개된 인간 FAPα의 코딩 서열(검색 번호 NM_004460)은 표준 프로토콜에 따른 유전자 합성에 의해 수득되었다. 유전자 합성 단편은 구축물의 진핵 발현을 위한 코작 부위를 먼저 함유하고, 이어서 인간 FAPα 단백질 및 정지 코돈의 코딩 서열을 함유하도록 디자인되었다(구축물의 cDNA 서열 및 아미노산 서열은 서열번호 1149 및 1150에 기재되어 있음). 또한, 유전자 합성 단편은 단편의 시작 부분 및 종결 부분에 제한 부위를 도입하도록 디자인되었다. 도입된 제한 부위, 즉 5' 말단에 도입된 XmaI 및 3' 말단에 도입된 SalI을 하기 클로닝 절차에 사용하였다. 유전자 합성 단편을 표준 프로토콜에 따라 XmaI 및 SalI을 통해 플라스미드 pEF-DHFR(pEF-DHFR은 문헌(Raum et al. Cancer Immunol Immunother 50 (2001) 141-150)에 기재되어 있음) 내로 클로닝하였다. 상기 절차는 표준 프로토콜(Sambrook, Molecular Cloning; A Laboratory Manual, 3rd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press, Cold Spring Harbour, New York (2001))에 따라 수행하였다. 서열 검증된 뉴클레오티드 서열을 가진 클론을 DHFR-결여 CHO 세포 내로 형질감염시켜 구축물을 진핵 발현시켰다. DHFR-결여 CHO 세포에서의 진핵 단백질 발현은 문헌(Kaufmann R.J. (1990) Methods Enzymol. 185, 537-56)에 기재된 바와 같이 수행하였다. 구축물의 유전자 증폭은 메토트렉세이트(MTX)의 농도를 최종 농도 20 nM MTX까지 증가시킴으로써 유도하였다.

31.2. 짧은꼬리 원숭이 FAP α를 발현하는 CHO 세포의 생성

표준 프로토콜에 따라 준비한 짧은꼬리 원숭이 피부로부터 수득된 cDNA에 대한 PCR을 4회 수행하여 짧은꼬리 원숭이(시아노몰구스) FAPα의 cDNA 서열을 수득하였다. 제1 PCR을 위해 하기 반응 조건 및 하기 프라이머가 사용되었다: 94℃에서 3분, 1주기; 94℃에서 0.5분, 56℃에서 0.5분 및 72℃에서 3분, 40주기; 및 이어서 72℃에서 3분, 마지막 주기.

*전방향 프라이머: 5'-cagcttccaactacaaagacagac-3'(서열번호 1153)

역방향 프라이머: 5'-tttcctcttcataaacccagtctgg-3'(서열번호 1154)

전방향 프라이머: 5'-ttgaaacaaagaccaggagatccacc-3'(서열번호 1155)

역방향 프라이머: 5'-agatggcaagtaacacacttcttgc-3'(서열번호 1156)

전방향 프라이머: 5'-gaagaaacatctacagaattagcattgg-3'(서열번호 1157)

역방향 프라이머: 5'-cacatttgaaaagaccagttccagatgc-3'(서열번호 1158)

전방향 프라이머: 5'-agattacagctgtcagaaaattcatagaaatgg-3'(서열번호 1159)

역방향 프라이머: 5'-atataaggttttcagattctgatacaggc-3'(서열번호 1160)

이 PCR은 4개의 중첩 단편을 생성하였고, 이 중첩 단편들을 단리하여 PCR 프라이머를 사용하는 표준 프로토콜에 따라 서열분석함으로써 짧은꼬리 원숭이 FAFα를 코딩하는 cDNA 서열을 수득하였다. 짧은꼬리 원숭이 FAFα의 발현 구축물을 생성하기 위해, 표준 프로토콜에 따른 유전자 합성으로 cDNA 단편을 수득하였다(상기 구축물의 cDNA 서열 및 아미노산 서열은 서열번호 1151 및 1152에 기재되어 있음). 이 구축물은 짧은꼬리 원숭이 FAFα에 이어서 정지 코돈의 완전한 코딩 서열을 함유한다. 유전자 합성 단편은 구축물의 진핵 발현을 위한 코작 부위를 함유하고 DNA의 시작 부분 및 종결 부분에서 제한 부위를 함유하도록 디자인되었다. 도입된 제한 부위, 즉 5' 말단에 도입된 EcoRI 및 3' 말단에 도입된 SalI을 하기 클로닝 절차에서 사용하였다. 유전자 합성 단편을 표준 프로토콜에 따라 EcoRI 및 SalI을 통해 플라스미드 pEF-DHFR(pEF-DHFR은 문헌(Raum et al. Cancer Immunol Immunother 50 (2001) 141-150)에 기재되어 있음) 내로 클로닝하였다. 상기 절차는 표준 프로토콜(Sambrook, Molecular Cloning; A Laboratory Manual, 3rd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press, Cold Spring Harbour, New York (2001))에 따라 수행하였다. 서열 검증된 뉴클레오티드 서열을 가진 클론을 DHFR-결여 CHO 세포 내로 형질감염시켜 구축물을 진핵 발현시켰다. DHFR-결여 CHO 세포에서의 진핵 단백질 발현은 문헌(Kaufmann R.J. (1990) Methods Enzymol. 185, 537-56)에 기재된 바와 같이 수행하였다. 구축물의 유전자 증폭은 메토트렉세이트(MTX)의 농도를 최종 농도 20 nM MTX까지 증가시킴으로써 유도하였다.

31.3. FAF α 및 CD3 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 분자의 생성

종간 특이적 결합 분자의 클로닝

일반적으로, 인간 및 비-침팬지 영장류 CD3 엡실론에 대한 종간 특이적 결합 특이성을 나타내는 도메인뿐만 아니라 인간 및 비-침팬지 영장류 FAFα에 대한 종간 특이적 결합 특이성을 나타내는 도메인을 포함하는 이중특이적 단일쇄 항체 분자는 하기 표 14에 기재된 바와 같이 디자인되었다:

[표 14]

인간 및 짧은꼬리 원숭이 FAFα에 대한 종간 특이성을 나타내는 가변 경쇄(VL) 및 가변 중쇄(VH) 도메인, 및 인간 및 짧은꼬리 원숭이 CD3에 대한 종간 특이성을 나타내는 CD3 특이적 VH 및 VL 조합물을 함유하는 상기 구축물은 유전자 합성으로 수득하였다. 유전자 합성 단편을 디자인하고, 진핵 단백질 발현을 MCSPxCD3 종간 특이적 단일쇄 분자에 대해 실시예 9에 기재된 절차와 유사하게 수행하였다.

31.4. 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 발현 및 정제

이중특이적 단일쇄 항체 분자를 MCSPxCD3 종간 특이적 단일쇄 항체에 대해 전술한 바와 같이 CHO 세포 또는 HEK293 세포에서 발현시켰다.

발현된 이중특이적 단일쇄 항체의 단리 및 분석도 실시예 9에 기재되어 있다.

31.5. FAF α 및 CD3 종간 특이적 이중특이적 항체의 유세포분류 결합 분석

인간 및 짧은꼬리 원숭이 FAPα 및 CD3과의 결합 능력 면에서 종간 특이적 이중특이적 항체 구축물의 기능성을 시험하기 위해, FACS 분석을 수행하였다. 이를 위해, 실시예 31.1에 기재된 바와 같이 인간 FAPα로 형질감염된 CHO 세포 및 인간 CD3 양성 T 세포 백혈병 세포주 HPB-ALL(DSMZ, 브라운슈베이그, ACC483)을 사용하여 인간 항원과의 결합을 시험하였다. 짧은꼬리 원숭이 항원에 대한 결합 반응성은 실시예 31.2에 기재된 생성된 짧은꼬리 원숭이 FAPα 형질감염체 및 짧은꼬리 원숭이 T 세포주 4119LnPx(피켄쉐르(Fickenscher) 교수(Hygiene Institute, Virology, Erlangen-Nuernberg)에 의해 제공됨; 문헌(Knappe A, et al., and Fickenscher H., Blood 2000, 95, 3256-61)에 기재되어 있음)를 사용하여 시험하였다. 2x10⁵개 세포의 세포주 각각을 얼음 상에서 종간 특이적 이중특이적 항체 구축물을 발현하는 형질감염된 세포의 상청액 50 ㎕와 30분 동안 항온처리하였다. 세포를 2% FCS가 함유된 PBS로 2회 세척하고, 구축물의 결합을 비-표지된 뮤린 펜타 His 항체(퀴아젠; 2% FCS가 함유된 PBS 50 ㎕에 1:100의 비로 희석됨)로 검출하였다. 세척 후, 결합된 항-His 항체를 파이코에리쓰린에 접합된 Fc 감마-특이적 항체(다이아노바)(2% FCS가 함유된 PBS에 1:100의 비로 희석됨)로 검출하였다. 비-형질감염된 세포의 상청액을 음성 대조군으로서 사용하였다.

유세포분류를 FACS-Calibur 장치 상에서 수행하였고, 셀퀘스트 소프트웨어를 이용하여 데이터를 획득하고 분석하였다(벡톤 디킨슨 바이오사이언시스, 독일 하이델베르그 소재). 형광 강도의 FACS 염색 및 측정은 문헌(Current Protocols in Immunology (Coligan, Kruisbeek, Margulies, Shevach and Strober, Wiley-Interscience, 2002))에 기재된 바와 같이 수행하였다.

FAPα에 대한 종간 특이성 및 인간 및 비-침팬지 영장류 CD3에 대한 종간 특이성을 나타내는 상기 단일쇄 분자의 이중특이적 결합이 도 68에 나타낸 바와 같이 명확히 검출될 수 있었다. FACS 분석에서, 모든 구축물이 음성 대조군에 비해 CD3 및 FAPα에 대한 결합을 보였다. 인간 및 짧은꼬리 원숭이 CD3 및 FAPα 항원에 대한 이중특이적 항체의 종간 특이성이 입증되었다.

31.6. FAP α 및 CD3 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 항체의 생체활성

생성된 이중특이적 단일쇄 항체의 생체활성을, 실시예 31.1에 기재된 바와 같이 인간 FAPα로 형질감염된 CHO 세포 및 실시예 31.2에 기재된 바와 같이 짧은꼬리 원숭이 FAPα로 형질감염된 CHO 세포를 사용하여 시험관내 세포독성 분석에서 ⁵¹Cr 방출을 통해 분석하였다. 자극된 인간 CD4/CD56-고갈된 PBMC 또는 짧은꼬리 원숭이 T 세포주 4119LnPx를 이펙터 세포로서 사용하였다.

자극된 인간 PBMC의 생성은 실시예 11에 기재되어 있다.

표적 세포를 준비하고 실시예 11에서 MCSPxCD3 이중특이적 단일쇄 항체에 대해 기재된 절차와 유사하게 분석을 수행하였다.

도 69에 나타낸 바와 같이, 표시된 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 항체 구축물 모두가 자극된 인간 CD4/CD56-고갈된 PBMC에 의해 유발된 인간 FAPα 양성 표적 세포 및 짧은꼬리 원숭이 T 세포주 4119LnPx에 의해 유발된 짧은꼬리 원숭이 FAPα 양성 표적 세포에 대한 세포독성을 나타내었다.

31.7. 추가 FAP α 및 CD3 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 생성

인간 항체 생식세포주 VH 서열 VH1 1-03(을 CDR-H1(서열번호 1137), CDR-H2(서열번호 1138) 및 CDR-H3(서열번호 1139)에 대한 골격 환경으로서 선택하였다. 인간 VH를 위해, 약 15 내지 20개의 뉴클레오티드로 구성된 말단 스트레치에서 중첩되는 여러 축퇴된 올리고뉴클레오티드를 합성해야 한다. 이를 위해, 모든 제2 프라이머는 안티센스 프라이머이다. VH1 1-03의 경우, 하기 올리고뉴클레오티드 세트가 사용된다:

5'FAP-VH-A-XhoI

CCG CTA CTC GAG TCT GGA SCT GAG STG RWG AAG CCT GGG GCT TCA GTA AAG(서열번호 1161)

3'FAP-VH-B

CTG TCT CAC CCA GTG TAT GGT GTA TTC AGT GAA TGT GTA TCY AGA AGY CTT GCA GGA CAY CTT TAC TGA AGC CCC(서열번호 1162)

5'FAP-VH-C

CAC TGG GTG AGA CAG KCC CMT GGA MAG AGM CTT GAG TGG ATK GGA GGT ATT AAT CCT AAC AAT GGT ATT CCT AAC TAC(서열번호 1163)

3'FAP-VH-D

CAT GTA GGC GGT GCT GGM GGA CKT GYC TMY AGT TAW TGT GRC CCT GCC CTT GAA CTT CTG ATT GTA GTT AGG AAT ACC(서열번호 1164)

5'FAP-VH-E

AGC ACC GCC TAC ATG GAG CTC MGC AGC CTG ASA TCT GAG GAT ACT GCG GTC TAT TWC TGT GCA AGA AGA AGA ATC GCC(서열번호 1165)

3'FAP-VH-F-BstEII

CCA GTA GGT GAC CAG GGT TCC TTG ACC CCA GTA GTC CAT AGC ATG GCC CTC GTC GTA ACC ATA GGC GAT TCT TCT TCT TGC ACA(서열번호 1166)

이 프라이머 세트는 전체 상응하는 VH 서열을 커버한다.

세트 내에서 프라이머들을 동량(예를 들어, 프라이머 각각 1 ㎕(프라이머 스톡 20 내지 100 μM) 내지 PCR 반응물 20 ㎕)으로 혼합하고, PCR 완충제, 뉴클레오티드 및 Taq 중합효소로 구성된 PCR 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 PCR 사이클러 내에서 94℃에서 3분, 65℃에서 1분, 62℃에서 1분, 59℃에서 1분, 56℃에서 1분, 52℃에서 1분, 50℃에서 1분 및 72℃에서 10분 동안 항온처리하였다. 그 후, 생성물을 아가로스 겔 전기영동으로 분리하고, 크기가 200 내지 400인 생성물을 표준 방법에 따라 겔로부터 단리하였다.

이어서, VH PCR 생성물 각각을, N-말단 및 C-말단 적절한 클로닝 제한 부위를 도입하는 프라이머를 사용하는 표준 PCR 반응을 위한 주형으로서 사용하였다. 정확한 크기(VH의 경우 약 350 뉴클레오티드)의 DNA 단편을 표준 방법에 따라 아가로스 겔 전기영동으로 단리하였다. 이러한 방식으로, 충분한 VH DNA 단편을 증폭하였다.

인간 항체 생식세포주 VL 서열 VkII O11(http://vbase.mrc-cpe.cam.ac.uk/)을 CDR-L1(서열번호 1132), CDR-L2(서열번호 1133) 및 CDR-L3(서열번호 1134)을 위한 골격 환경으로서 선택하였다. 인간 VL 각각을 위해, 약 15 내지 20개의 뉴클레오티드로 구성된 말단 스트레치에서 중첩되는 여러 축퇴된 올리고뉴클레오티드를 합성해야 한다. 이를 위해, 모든 제2 프라이머는 안티센스 프라이머이다. 추후 올리고뉴클레오티드 내에서의 클로닝에 필요한 제한 부위는 결실된다. VkII O11의 경우, 하기 올리고뉴클레오티드 세트가 사용된다:

5'FAP-VL-A-SacI

CGA CCT GAG CTC GTG ATG ACA CAG ACT CCA YYC TCC CTA SCT GTG ACA SYT GGA GAG MMG GYT TCT ATS AGC TGC AAG TCC AGT CAG(서열번호 1167)

3'FAP-VL-B

AGA CTG CCC TGG CTT CTG CWG GWA CCA GGC CAA GTA GTT CTT TTG ATT ACG ACT ATA TAA AAG GCT CTG ACT GGA CTT GCA GCT(서열번호. 1168)

5'FAP-VL-C

CAG AAG CCA GGG CAG TCT CCT MAA CTG CTG ATT TWC TGG GCA TCC ACTA GG GAA TCT GGG GTC CCT GAT CGC TTC TCA GGC AGT GGA(서열번호 1169)

3'FAP-VL-D

ATA TTG CTG ACA GTM ATA AAC TSC CAS GTC CTC AGC CTS CAC WCT GCT GAT CKT GAG AKT GAA ATC CGT CCC ARA TCC ACT GCC TGA GAA(서열번호 1170)

3'FAP-VL-E-BsiWI/SpeI

CCA GTA ACT AGT CGT ACG TTT GAT CTC CAC CTT GGT CCC ACC ACC GAA CGT GAG CGG ATA GCT AAA ATA TTG CTG ACA GT(서열번호 1171)

이 프라이머 세트는 전체 상응하는 VL 서열을 커버한다.

세트 내에서 프라이머들을 동량(예를 들어, 프라이머 각각 1 ㎕(프라이머 스톡 20 내지 100 μM) 내지 PCR 반응물 20 ㎕)으로 혼합하고, PCR 완충제, 뉴클레오티드 및 Taq 중합효소로 구성된 PCR 혼합물에 첨가하였다. 이 혼합물을 PCR 사이클러 내에서 94℃에서 3분, 65℃에서 1분, 62℃에서 1분, 59℃에서 1분, 56℃에서 1분, 52℃에서 1분, 50℃에서 1분 및 72℃에서 10분 동안 항온처리하였다. 그 후, 생성물을 아가로스 겔 전기영동으로 분리하고, 크기가 200 내지 400인 생성물을 표준 방법에 따라 겔로부터 단리하였다.

이어서, VL PCR 생성물 각각을, N-말단 및 C-말단 적절한 클로닝 제한 부위를 도입하는 프라이머를 사용하는 표준 PCR 반응을 위한 주형으로서 사용하였다. 정확한 크기(VL의 경우 약 330 뉴클레오티드)의 DNA 단편을 표준 방법에 따라 아가로스 겔 전기영동으로 단리하였다. 이러한 방식으로, 충분한 VL DNA 단편을 증폭하였다.

그 다음, 파지 디스플레이 벡터 pComb3H5Bhis 내에서 최종 VH1 1-03-기재 VH PCR 생성물(즉, 인간/인간화된 VH의 레파토리)을 최종 VkII O11-기재 VL PCR 생성물(즉, 인간/인간화된 VL의 레파토리)과 조합하여, 기능성 scFv로 구성된 라이브러리를 형성하였는데, 섬유상 파지 상에서의 디스플레이 후 상기 라이브러리로부터 항-c-MET 결합제가 다음과 같이 선별되고, 스크리닝되고, 동정되고 확인된다.

경쇄 단편(SacI 및 SpeI로 절단됨) 450 ng을 파지미드 pComb3H5Bhis(SacI 및 SpeI로 절단됨; 큰 단편) 1400 ng과 라이게이션시켰다. 이어서, 생성된 조합 항체 라이브러리를 전기천공(2.5 kV, 0.2 cm 갭 큐벳, 25 uFD, 200 Ohm, 바이오라드 진-펄서)으로 에스케리키아 콜라이 XL1 블루 세포 300 ㎕ 내로 형질전환시켜 10⁷개를 초과하는 독립적인 클론들의 라이브러리를 생성하였다. 1시간의 표현형 발현 후, 양성 형질전환체를 액체 수퍼 브로쓰(SB) 밤샘 배양물 100 ㎖ 중에서 pComb3H5BHis 벡터에 의해 코딩된 카베니실린 내성에 대해 선별하였다. 이어서, 세포를 원심분리로 수거하고, 플라스미드 준비를 상업적으로 입수가능한 플라스미드 제제 키트(퀴아젠)를 사용하여 수행하였다.

VL 라이브러리를 함유하는 이 플라스미드-DNA(XhoI 및 BstEII로 절단됨; 큰 단편) 2800 ng을 중쇄 V 단편(XhoI 및 BstEII로 절단됨) 900 ng과 라이게이션시키고, 전기천공(2.5 kV, 0.2 cm 갭 큐벳, 25 uFD, 200 Ohm)으로 전기전능 에스케리키아 콜라이 XL1 블루 세포 300 ㎕ 분취액 내로 다시 형질전환시켜 라이브러리 크기가 10⁷개를 초과하는 독립적인 클론의 총 VH-VL scFv(단일쇄 가변 단편) 라이브러리를 발생시켰다.

표현형 발현 및 카베니실린에의 느린 적응 후, 항체 라이브러리를 함유하는 에스케리키아 콜라이 세포를 SB-카베니실린(50 ㎍/㎖ 카베니실린을 함유하는 SB) 선별 배지 내로 옮겼다. 그 다음, 항체 라이브러리를 함유하는 에스케리키아 콜라이 세포를 10¹²개 입자의 감염 투여량의 헬퍼 파지 VCSM 13으로 감염시켜 섬유상 M13 파지를 생성하고 분비시켰는데, 이때 파지 입자는 뮤린 scFv-단편을 코딩하는 단일 가닥 pComb3H5BHis-DNA를 함유하고 파지 코트 단백질 III과의 번역 융합체로서 상응하는 scFv-단백질을 디스플레이하였다. 항체 라이브러리를 디스플레이하는 이러한 파지 풀은 추후에 항원 결합 물질의 선별에 사용되었다.

*이를 위해, 클로닝된 scFv 레파토리를 보유하는 파지 라이브러리를 PEG8000/NaCl 침전 및 원심분리를 이용하여 배양물 상청액 각각으로부터 수거하였다. 약 10¹¹ 내지 10¹²개의 scFv 파지 입자를 PBS/0.1% BSA 0.4 ㎖에 재현탁시키고 10⁵ 내지 10⁷ FAFα 형질감염된 CHO 세포(실시예 31.1 참조)와 함께 서서히 교반하면서 얼음 상에서 1시간 동안 항온처리하였다. 상기 FAFα 형질감염된 CHO 세포는 원심분리하여 수거하고 PBS에서 세척하고 PBS/1% FCS(나트륨 아지드를 함유함)에 재현탁시켰다. FAFα 형질감염된 CHO 세포에 특이적으로 결합하지 않는 scFv 파지는 PBS/1% FCS(나트륨 아지드를 함유함)로 최대 5회 세척하여 제거하였다. 세척 후, 세포를 HCl-글리신(pH 2.2)(후속 볼텍싱과 함께 10분 동안 항온처리)에 재현탁시키고 2 M 트라이스(pH 12)로 중화시켜 세포로부터 결합 물질을 용출하고, 용출물을 새로운 비-감염된 에스케리키아 콜라이 XL1 블루 배양물(OD600 > 0.5)의 감염에 사용하였다. 인간/인간화된 scFv-단편을 코딩하는 파지미드 카피로 성공적으로 형질도입된 에스케리키아 콜라이 세포를 함유하는 에스케리키아 콜라이 배양물을 카베니실린 내성에 대해 다시 선별한 후 VCMS 13 헬퍼 파지로 감염시켜 항체 디스플레이 및 시험관내 선별의 제2 순환을 개시하였다. 전형적으로 총 4 또는 5 순환의 선별을 수행하였다.

FAFα 특이적 결합제를 스크리닝하기 위해, 4 및 5 순환 패닝에 상응하는 플라스미드 DNA를 선별 후 에스케리키아 콜라이 배양물로부터 단리하였다. 가용성 scFv-단백질의 제조를 위해, VH-VL-DNA 단편을 플라스미드로부터 절단하였다(XhoI-SpeI). 이 단편들을 동일한 제한 부위를 통해 플라스미드 pComb3H5BFlag/His에 클로닝하였는데, 상기 플라스미드 pComb3H5BFlag/His는 발현 구축물(예를 들어, scFv)이 scFv와 HIs6-태그 사이에서 플래그 태그(DYKDDDDK)를 포함하고 추가 파지 단백질이 결실되었다는 점에서 원래의 pComb3H5BHis와 상이하다. 라이게이션 후, 플라스미드 DNA의 풀 각각(팬닝의 상이한 순환)을 열 충격 전능 에스케리키아 콜라이 TG1 또는 XL1 블루 100 ㎕에 형질전환시키고 카베니실린 LB-아가 상에 플레이팅하였다. 단일 콜로니를 LB 카베니실린(50 ㎍/㎖ 카베니실린을 함유하는 LB) 100 ㎕ 내로 픽킹하였다.

VL- 및 VH-분절을 함유하는 pComb3H5BHis로 형질전환된 에스케리키아 콜라이는 1 mM IPTG를 사용한 유도 후 충분한 양으로 가용성 scFv를 생성한다. 적절한 신호 서열로 인해 scFv는 기능성 입체구조로 폴딩되는 원형질막공간 내로 배출된다.

원형질막공간 소규모 제제를 위해 형질전환 플레이트로부터 단일 에스케리키아 콜라이 TG1 박테리아 콜로니를 픽킹하고 20 mM MgCl₂ 및 카베니실린 50 ㎍/㎖로 보충된 SB 배지(예를 들어, 10 ㎖)에서 생장시켰다(수거 후 PBS(예를 들어, 1 ㎖)에 재용해시킴). -70℃에서 동결시키고 37℃에서 해동시키는 4 순환을 통해 온도 충격을 인가하여 박테리아 외막을 파괴시키고, scFv를 포함하는 가용성 원형질막공간 단백질을 상청액으로 방출시켰다. 온전한 세포 및 세포 데브리스를 원심분리를 이용하여 제거한 후, 항-FAFα scFv를 함유하는 상청액을 수거하여 다음과 같이 FAFα 특이적 결합제의 동정을 위해 사용하였다:

scFv와 FAFα의 결합은 FAFα 형질감염된 CHO 세포(실시예 31.1 참조)에 대한 유세포분류로 시험하였는데, 이때 비-형질감염된 CHO 세포를 음성 대조군으로서 사용하였다.

유세포분류를 위해, 2.5x10⁵개의 세포를 scFv 원형질막공간 제제 50 ㎕와 함께, 또는 2% FCS를 함유하는 PBS 50 ㎕ 중의 정제된 scFv 5 ㎍/㎖와 함께 항온처리하였다. scFv의 결합을 2% FCS를 함유하는 PBS 50 ㎕에 2 ㎍/㎖의 농도로 존재하는 항-His 항체(펜타-His 항체, BSA 무함유, 퀴아젠 게엠베하, 독일 힐덴 소재)로 검출하였다. 제2 단계로서, 2% FCS를 함유하는 PBS 50 ㎕에 1:100의 비로 희석된 R-파이코에리쓰린-접합된 친화성 정제된 F(ab')₂ 단편 염소 항-마우스 IgG(Fc-감마 단편 특이적)를 사용하였다. 샘플을 FACSscan(비디 바이오사이언시스, 독일 하이델베르그 소재) 상에서 측정하였다.

그 다음, 유리한 성질 및 아미노산 서열에 대해 단일 클론을 분석하였다. Gly₄Ser₁-링커를 통해 FAFα 특이적 scFv를 CD3 특이적 scFv I2C(서열번호 185) 또는 본 발명의 임의의 다른 CD3 특이적 scFv와 연결하여 도메인 정렬 VL_FAPα-(Gly₄Ser₁)₃-VH_FAPα-Ser₁Gly₄Ser₁-VH_CD3-(Gly₄Ser₁)₃-VL_CD3 또는 대안적 도메인 정렬을 갖는 구축물을 생성함으로써 PSCA 특이적 scFv를 재조합 이중특이적 단일쇄 항체로 전환시켰다. CHO 세포에서의 발현을 위해, (i) 코작 컨센서스 서열 내에 묻혀있는 개시 코돈을 포함하는 N-말단 면역글로불린 중소 리더, 및 (ii) C-말단 His6 태그에 이어서 정지 코돈으로 구성된 코딩 서열을 이중특이적 단일쇄 항체를 코딩하는 뉴클레오티드 서열에 인 프레임으로 연결시킨 후, 유전자 합성에 의해 수득된 DNA 단편을 발현 벡터 pEF-DHFR(Raum et al. Cancer Immunol Immunother 50 (2001) 141-150) 내로 삽입시켰다. 생성된 발현 플라스미드의 형질감염, 단백질 발현 및 종간 특이적 이중특이적 항체 구축물의 정제는 실시예 31.3 및 31.4에 기재된 바와 같이 수행하였다. 당분야의 현 기술수준의 다른 방법들은 표준 프로토콜(Sambrook, Molecular Cloning; A Laboratory Manual, 3rd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press, Cold Spring Harbour, New York (2001))에 따라 수행하였다.

기능성 이중특이적 단일쇄 항체 구축물의 동정은 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 항체 구축물을 발현하는 형질감염된 세포로부터 수득된 배양물 상청액의 유세포분류 결합 분석으로 수행하였다. 분석은 실시예 31.5에 기재된 바와 같이 수행하였다. 인간 및 짧은꼬리 원숭이 CD3 및 FAPα에 대한 이중특이적 결합을 보이는 구축물만이 추가 사용을 위해 선택되었다.

32. 추가 FAP α 및 CD3 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 분자의 생성 및 특징규명

32.1. FAP α 및 CD3 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 분자의 생성

종간 특이적 결합 분자의 클로닝

인간 및 비-침팬지 영장류 CD3 엡실론에 대한 종간 특이적 결합 특이성뿐만 아니라 인간 및 비-침팬지 영장류 FAPα 및 CD3 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 분자의 생성에 대한 종간 특이적 결합 특이성을 나타내는 이중특이적 단일쇄 항체 분자는 하기 표 15에 기재된 바와 같이 디자인되었다:

[표 15]

일반적으로, 상기 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 분자의 발현 및 정제는 전술한 바와 같이 수행하였다.

FAPα 및 CD3 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 분자의 생성 및 CD3 간 특이적 이중특이적 항체의 유세포분류 결합 분석은 전술한 바와 같이 수행하였다. FAPα 및 CD3 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 분자의 생성에 대한 종간 특이성 및 인간 및 비-침팬지 영장류 CD3에 대한 종간 특이성을 나타내는 상기 단일쇄 분자의 이중특이적 결합은 도 70에 나타낸 바와 같이 명확히 검출될 수 있었다. FACS 분석에서, 모든 구축물이 음성 대조군에 비해 CD3 및 FAPα에의 결합성을 보였다. 인간 및 짧은꼬리 원숭이 CD3 및 FAPα 항원에 대한 이중특이적 항체의 종간 특이성이 입증되었다.

생성된 이중특이적 단일쇄 항체의 생체활성은 전술한 바와 같이 시험관내 세포독성 분석에서 ⁵¹Cr 방출에 의해 분석되었다. 도 71에 나타난 바와 같이, 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 항체 구축물 모두가 자극된 인간 CD4/CD56-고갈된 PBMC에 의해 유발된 인간 FAPα 양성 표적 세포 및 짧은꼬리 원숭이 T 세포주 4119LnPx에 의해 유발된 짧은꼬리 원숭이 FAPα 양성 표적 세포에 대한 세포독성을 나타내었다.

32.2. FAP α에 결합하는 종간 특이적 단일쇄 항체 단편( scFv )의 생성 및 유세포분류 결합 분석

*FAPα에 대한 종간 특이성을 나타내는 scFv는 전술한 바와 같이 생성되었고 하기 표 16에 기재된 바와 같이 디자인되었다:

[표 16]

인간 FAPα로 형질감염된 CHO 세포 및 짧은꼬리 원숭이 FAPα로 형질감염된 CHO 세포를 사용한, FAPα에 대한 종간 특이성을 나타내는 scFv를 함유하는 원형질막공간 제제의 유세포분류 결합 분석은 전술한 바와 같이 수행하였다. FAPα에 대한 종간 특이성을 나타내는 상기 scFv의 결합은 도 72에 나타낸 바와 같이 명확히 검출될 수 있었다. FACS 분석에서, 모든 구축물이 음성 대조군에 비해 FAPα에의 결합성을 보였다. 인간 및 짧은꼬리 원숭이 FAPα 항원에 대한 scFv 항체의 종간 특이성이 입증되었다.

상기 scFv를 기초로 한 종간 특이적 결합 분자의 클로닝, 및 이 종간 특이적 이중특이성 단일쇄 분자의 발현 및 정제는 전술한 바와 같이 수행하였다. 종간 특이적 이중특이적 결합의 유세포분류 분석, 및 시험관내 세포독성 분석에서 ⁵¹Cr 방출에 의한 생체활성의 분석은 전술한 바와 같이 수행하였다. 입증된 종간 특이적 이중특이적 결합 및 동원된 세포독성을 기초로 하여 추가 사용될 종간 특이적 결합 분자를 선택하였다.

선택된 종간 특이적 이중특이성 단일쇄 분자에 함유된 FAPα에 대한 종간 특이성을 나타내는 비-인간 scFv의 인간/인간화된 등가물은 본원에 기재된 바와 같이 생성하였다. 인간/인간화된 scFv를 기초로 한 종간 특이적 결합 분자의 클로닝, 및 이 종간 특이적 이중특이성 단일쇄 분자의 발현 및 정제는 전술한 바와 같이 수행하였다. 종간 특이적 이중특이적 결합의 유세포분류 분석, 및 시험관내 세포독성 분석에서 ⁵¹Cr 방출에 의한 생체활성의 분석은 전술한 바와 같이 수행하였다. 입증된 종간 특이적 이중특이적 결합 및 동원된 세포독성을 기초로 하여 추가 사용될 종간 특이적 결합 분자를 선택하였다.

33. IGF -1R 및 CD3 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 분자의 생성 및 특징규명

33.1 인간 IGF -1R을 발현하는 CHO 세포의 생성

진뱅크에 공개된 인간 IGF-1R의 코딩 서열(검색 번호 NM_000875)은 표준 프로토콜에 따른 유전자 합성에 의해 수득되었다. 유전자 합성 단편은 구축물의 진핵 발현을 위한 코작 부위를 먼저 함유하고, 이어서 인간 IGF-1R 단백질 및 정지 코돈의 코딩 서열을 함유하도록 디자인되었다(구축물의 cDNA 서열 및 아미노산 서열은 서열번호 2011 및 2012에 기재되어 있음). 또한, 유전자 합성 단편은 단편의 시작 부분 및 종결 부분에 제한 부위를 도입하도록 디자인되었다. 도입된 제한 부위, 즉 5' 말단에 도입된 EcoRI 및 3' 말단에 도입된 SalI을 하기 클로닝 절차에 사용하였다. 원치 않는 내부 제한 부위는 유전자 합성 단편에서 코딩 서열을 침묵 돌연변이시켜 제거하였다. 유전자 합성 단편을 표준 프로토콜에 따라 EcoRI 및 SalI을 통해 플라스미드 pEF-DHFR(pEF-DHFR은 문헌(Raum et al. Cancer Immunol Immunother 50 (2001) 141-150)에 기재되어 있음) 내로 클로닝하였다. 상기 절차는 표준 프로토콜(Sambrook, Molecular Cloning; A Laboratory Manual, 3rd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press, Cold Spring Harbour, New York (2001))에 따라 수행하였다. 서열 검증된 뉴클레오티드 서열을 가진 클론을 DHFR-결여 CHO 세포 내로 형질감염시켜 구축물을 진핵 발현시켰다. DHFR-결여 CHO 세포에서의 진핵 단백질 발현은 문헌(Kaufmann R.J. (1990) Methods Enzymol. 185, 537-56)에 기재된 바와 같이 수행하였다. 구축물의 유전자 증폭은 메토트렉세이트(MTX)의 농도를 최종 농도 20 nM MTX까지 증가시킴으로써 유도하였다.

33.2. 짧은꼬리 원숭이 IGF -1R을 발현하는 CHO 세포의 생성

진뱅크에 공개된 짧은꼬리 원숭이 IGF-1R의 코딩 서열(검색 번호 NM_001100407)은 표준 프로토콜에 따른 유전자 합성에 의해 수득되었다. 유전자 합성 단편은 구축물의 진핵 발현을 위한 코작 부위를 먼저 함유하고, 이어서 짧은꼬리 원숭이 IGF-1R 단백질 및 정지 코돈의 코딩 서열을 함유하도록 디자인되었다(구축물의 cDNA 서열 및 아미노산 서열은 서열번호 2013 및 2014에 기재되어 있음). 또한, 유전자 합성 단편은 단편의 시작 부분 및 종결 부분에 제한 부위를 도입하도록 디자인되었다. 도입된 제한 부위, 즉 5' 말단에 도입된 EcoRI 및 3' 말단에 도입된 SalI을 하기 클로닝 절차에 사용하였다. 원치 않는 내부 제한 부위는 유전자 합성 단편에서 코딩 서열을 침묵 돌연변이시켜 제거하였다. 유전자 합성 단편을 표준 프로토콜에 따라 EcoRI 및 SalI을 통해 플라스미드 pEF-DHFR(pEF-DHFR은 문헌(Raum et al. Cancer Immunol Immunother 50 (2001) 141-150)에 기재되어 있음) 내로 클로닝하였다. 상기 절차는 표준 프로토콜(Sambrook, Molecular Cloning; A Laboratory Manual, 3rd edition, Cold Spring Harbour Laboratory Press, Cold Spring Harbour, New York (2001))에 따라 수행하였다. 서열 검증된 뉴클레오티드 서열을 가진 클론을 DHFR-결여 CHO 세포 내로 형질감염시켜 구축물을 진핵 발현시켰다. DHFR-결여 CHO 세포에서의 진핵 단백질 발현은 문헌(Kaufmann R.J. (1990) Methods Enzymol. 185, 537-56)에 기재된 바와 같이 수행하였다. 구축물의 유전자 증폭은 메토트렉세이트(MTX)의 농도를 최종 농도 20 nM MTX까지 증가시킴으로써 유도하였다.

33.3. IGF -1R 및 CD3 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 분자의 생성

일반적으로, 인간 및 비-침팬지 영장류 CD3 엡실론에 대한 종간 특이적 결합 특이성을 나타내는 도메인뿐만 아니라 인간 및 비-침팬지 영장류 IGF-1R에 대한 종간 특이적 결합 특이성을 나타내는 도메인을 포함하는 이중특이적 단일쇄 항체 분자는 하기 표 17에 기재된 바와 같이 디자인되었다:

[표 17]

일반적으로, 상기 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 분자의 발현 및 정제는 전술한 바와 같이 수행하였다.

IGF-1R 및 CD3 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 분자의 생성 및 CD3 간 특이적 이중특이적 항체의 유세포분류 결합 분석은 전술한 바와 같이 수행하였다. IGF-1R 및 CD3 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 분자의 생성에 대한 종간 특이성 및 인간 및 비-침팬지 영장류 CD3에 대한 종간 특이성을 나타내는 상기 단일쇄 분자의 이중특이적 결합은 도 73에 나타낸 바와 같이 명확히 검출될 수 있었다. FACS 분석에서, 모든 구축물이 음성 대조군에 비해 CD3 및 IGF-1R에의 결합성을 보였다. 인간 및 짧은꼬리 원숭이 CD3 및 IGF-1R 항원에 대한 이중특이적 항체의 종간 특이성이 입증되었다.

생성된 이중특이적 단일쇄 항체의 생체활성은 전술한 바와 같이 시험관내 세포독성 분석에서 ⁵¹Cr 방출에 의해 분석되었다. 도 74에 나타난 바와 같이, 종간 특이적 이중특이적 단일쇄 항체 구축물 모두가 자극된 인간 CD4/CD56-고갈된 PBMC에 의해 유발된 인간 IGF-1R 양성 표적 세포 및 짧은꼬리 원숭이 T 세포주 4119LnPx에 의해 유발된 짧은꼬리 원숭이 IGF-1R 양성 표적 세포에 대한 세포독성을 나타내었다.

선택된 종간 특이적 이중특이성 단일쇄 분자에 함유된 IGF-1R에 대한 종간 특이성을 나타내는 비-인간 scFv의 인간/인간화된 등가물은 본원에 기재된 바와 같이 생성하였다. 인간/인간화된 scFv를 기초로 한 종간 특이적 결합 분자의 클로닝, 및 이 종간 특이적 이중특이성 단일쇄 분자의 발현 및 정제는 전술한 바와 같이 수행하였다. 종간 특이적 이중특이적 결합의 유세포분류 분석, 및 시험관내 세포독성 분석에서 ⁵¹Cr 방출에 의한 생체활성의 분석은 전술한 바와 같이 수행하였다. 입증된 종간 특이적 이중특이적 결합 및 동원된 세포독성을 기초로 하여 추가 사용될 종간 특이적 결합 분자를 선택하였다.

SEQUENCE LISTING <110> Micromet AG <120> Cross-species-specific PSCAxCD3, CD19xCD3, C-METxCD3, EndosialinxCD3, EpCAMxCD3, IGF-1RxCD3 or FAPalphaxCD3 bispecific single chain antibody <130> MIM13276PCT (42-91/PCT) <140> PCT/EP2009/062792 <141> 2009-10-01 <150> 61/101,850 <151> 2008-10-01 <150> 61/101,853 <151> 2008-10-01 <150> 61/101,846 <151> 2008-10-01 <150> 61/101,844 <151> 2008-10-01 <150> 61/101,921 <151> 2008-10-01 <150> 61/101,927 <151> 2008-10-01 <150> 61/101,933 <151> 2008-10-01 <160> 2227 <170> PatentIn version 3.3 <210> 1 <211> 105 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Gln Asp Gly Asn Glu Glu Met Gly Gly Ile Thr Gln Thr Pro Tyr Lys 1 5 10 15 Val Ser Ile Ser Gly Thr Thr Val Ile Leu Thr Cys Pro Gln Tyr Pro 20 25 30 Gly Ser Glu Ile Leu Trp Gln His Asn Asp Lys Asn Ile Gly Gly Asp 35 40 45 Glu Asp Asp Lys Asn Ile Gly Ser Asp Glu Asp His Leu Ser Leu Lys 50 55 60 Glu Phe Ser Glu Leu Glu Gln Ser Gly Tyr Tyr Val Cys Tyr Pro Arg 65 70 75 80 Gly Ser Lys Pro Glu Asp Ala Asn Phe Tyr Leu Tyr Leu Arg Ala Arg 85 90 95 Val Cys Glu Asn Cys Met Glu Met Asp 100 105 <210> 2 <211> 27 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 2 Gln Asp Gly Asn Glu Glu Met Gly Gly Ile Thr Gln Thr Pro Tyr Lys 1 5 10 15 Val Ser Ile Ser Gly Thr Thr Val Ile Leu Thr 20 25 <210> 3 <211> 96 <212> PRT <213> Callithrix jacchus <400> 3 Gln Asp Gly Asn Glu Glu Met Gly Asp Thr Thr Gln Asn Pro Tyr Lys 1 5 10 15 Val Ser Ile Ser Gly Thr Thr Val Thr Leu Thr Cys Pro Arg Tyr Asp 20 25 30 Gly His Glu Ile Lys Trp Leu Val Asn Ser Gln Asn Lys Glu Gly His 35 40 45 Glu Asp His Leu Leu Leu Glu Asp Phe Ser Glu Met Glu Gln Ser Gly 50 55 60 Tyr Tyr Ala Cys Leu Ser Lys Glu Thr Pro Ala Glu Glu Ala Ser His 65 70 75 80 Tyr Leu Tyr Leu Lys Ala Arg Val Cys Glu Asn Cys Val Glu Val Asp 85 90 95 <210> 4 <211> 27 <212> PRT <213> Callithrix jacchus <400> 4 Gln Asp Gly Asn Glu Glu Met Gly Asp Thr Thr Gln Asn Pro Tyr Lys 1 5 10 15 Val Ser Ile Ser Gly Thr Thr Val Thr Leu Thr 20 25 <210> 5 <211> 96 <212> PRT <213> Saguinus oedipus <400> 5 Gln Asp Gly Asn Glu Glu Met Gly Asp Thr Thr Gln Asn Pro Tyr Lys 1 5 10 15 Val Ser Ile Ser Gly Thr Thr Val Thr Leu Thr Cys Pro Arg Tyr Asp 20 25 30 Gly His Glu Ile Lys Trp Leu Val Asn Ser Gln Asn Lys Glu Gly His 35 40 45 Glu Asp His Leu Leu Leu Glu Asp Phe Ser Glu Met Glu Gln Ser Gly 50 55 60 Tyr Tyr Ala Cys Leu Ser Lys Glu Thr Pro Ala Glu Glu Ala Ser His 65 70 75 80 Tyr Leu Tyr Leu Lys Ala Arg Val Cys Glu Asn Cys Val Glu Val Asp 85 90 95 <210> 6 <211> 27 <212> PRT <213> Saguinus oedipus <400> 6 Gln Asp Gly Asn Glu Glu Met Gly Asp Thr Thr Gln Asn Pro Tyr Lys 1 5 10 15 Val Ser Ile Ser Gly Thr Thr Val Thr Leu Thr 20 25 <210> 7 <211> 96 <212> PRT <213> Saimiri sciureus <400> 7 Gln Asp Gly Asn Glu Glu Ile Gly Asp Thr Thr Gln Asn Pro Tyr Lys 1 5 10 15 Val Ser Ile Ser Gly Thr Thr Val Thr Leu Thr Cys Pro Arg Tyr Asp 20 25 30 Gly Gln Glu Ile Lys Trp Leu Val Asn Asp Gln Asn Lys Glu Gly His 35 40 45 Glu Asp His Leu Leu Leu Glu Asp Phe Ser Glu Met Glu Gln Ser Gly 50 55 60 Tyr Tyr Ala Cys Leu Ser Lys Glu Thr Pro Thr Glu Glu Ala Ser His 65 70 75 80 Tyr Leu Tyr Leu Lys Ala Arg Val Cys Glu Asn Cys Val Glu Val Asp 85 90 95 <210> 8 <211> 27 <212> PRT <213> Saminiri sciureus <400> 8 Gln Asp Gly Asn Glu Glu Ile Gly Asp Thr Thr Gln Asn Pro Tyr Lys 1 5 10 15 Val Ser Ile Ser Gly Thr Thr Val Thr Leu Thr 20 25 <210> 9 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-L1 of F6A <400> 9 Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Tyr Tyr Pro Asn 1 5 10 <210> 10 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-L2 of F6A <400> 10 Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro 1 5 <210> 11 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-L3 of F6A <400> 11 Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val 1 5 <210> 12 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-H1 of F6A <400> 12 Ile Tyr Ala Met Asn 1 5 <210> 13 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-H2 of F6A <400> 13 Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val Lys Ser <210> 14 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-H3 of F6A <400> 14 His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Phe Phe Ala Tyr 1 5 10 <210> 15 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH of F6A <400> 15 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ile Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Phe Phe 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 16 <211> 375 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VH of F6A <400> 16 gaggtgcagc tggtcgagtc tggaggagga ttggtgcagc ctggagggtc attgaaactc 60 tcatgtgcag cctctggatt caccttcaat atctacgcca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccaggaaagg gtttggaatg ggttgctcgc ataagaagta aatataataa ttatgcaaca 180 tattatgccg attcagtgaa aagcaggttc accatctcca gagatgattc aaaaaacact 240 gcctatctac aaatgaacaa cttgaaaact gaggacactg ccgtgtacta ctgtgtgaga 300 catgggaact tcggtaatag ctacgtatcc ttcttcgctt actggggcca agggactctg 360 gtcaccgtct cctca 375 <210> 17 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL of F6A <400> 17 Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly 1 5 10 15 Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly 20 25 30 Tyr Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly 35 40 45 Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn 85 90 95 Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 18 <211> 327 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VL of 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110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 20 <211> 375 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VH-P of F6A <400> 20 gaggtgcagc tgctcgagtc tggaggagga ttggtgcagc ctggagggtc attgaaactc 60 tcatgtgcag cctctggatt caccttcaat atctacgcca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccaggaaagg gtttggaatg ggttgctcgc ataagaagta aatataataa ttatgcaaca 180 tattatgccg attcagtgaa aagcaggttc accatctcca gagatgattc aaaaaacact 240 gcctatctac aaatgaacaa cttgaaaact gaggacactg ccgtgtacta ctgtgtgaga 300 catgggaact tcggtaatag ctacgtatcc ttcttcgctt actggggcca agggactctg 360 gtcaccgtct cctca 375 <210> 21 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL-P of F6A <400> 21 Glu Leu Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly 1 5 10 15 Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly 20 25 30 Tyr Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly 35 40 45 Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn 85 90 95 Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 22 <211> 327 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VL-P of F6A <400> 22 gagctcgttg tgactcagga accttcactc accgtatcac ctggtggaac agtcacactc 60 acttgtggct cctcgactgg ggctgttaca tctggctact acccaaactg ggtccaacaa 120 aaaccaggtc aggcaccccg tggtctaata ggtgggacta agttcctcgc ccccggtact 180 cctgccagat tctcaggctc cctgcttgga ggcaaggctg ccctcaccct ctcaggggta 240 cagccagagg atgaggcaga atattactgt gctctatggt acagcaaccg ctgggtgttc 300 ggtggaggaa ccaaactgac tgtccta 327 <210> 23 <211> 249 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH-VL of F6A <400> 23 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ile Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Ser Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Val Ser Phe Phe 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val 130 135 140 Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu 145 150 155 160 Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Tyr Tyr Pro Asn 165 170 175 Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly 180 185 190 Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu 195 200 205 Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp 210 215 220 Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe 225 230 235 240 Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 245 <210> 24 <211> 747 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VH-VL of F6A 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Gln Pro Glu Asp 210 215 220 Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe 225 230 235 240 Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 245 <210> 26 <211> 747 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VH-VL-P of F6A <400> 26 gaggtgcagc tgctcgagtc tggaggagga ttggtgcagc ctggagggtc attgaaactc 60 tcatgtgcag cctctggatt caccttcaat atctacgcca tgaactgggt ccgccaggct 120 ccaggaaagg gtttggaatg ggttgctcgc ataagaagta aatataataa ttatgcaaca 180 tattatgccg attcagtgaa aagcaggttc accatctcca gagatgattc aaaaaacact 240 gcctatctac aaatgaacaa cttgaaaact gaggacactg ccgtgtacta ctgtgtgaga 300 catgggaact tcggtaatag ctacgtatcc ttcttcgctt actggggcca agggactctg 360 gtcaccgtct cctcaggtgg tggtggttct ggcggcggcg gctccggtgg tggtggttct 420 gagctcgttg tgactcagga accttcactc accgtatcac ctggtggaac agtcacactc 480 acttgtggct cctcgactgg ggctgttaca tctggctact acccaaactg ggtccaacaa 540 aaaccaggtc aggcaccccg tggtctaata ggtgggacta agttcctcgc ccccggtact 600 cctgccagat tctcaggctc cctgcttgga ggcaaggctg ccctcaccct ctcaggggta 660 cagccagagg atgaggcaga atattactgt gctctatggt acagcaaccg ctgggtgttc 720 ggtggaggaa ccaaactgac tgtccta 747 <210> 27 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-L1 of H2C <400> 27 Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Tyr Tyr Pro Asn 1 5 10 <210> 28 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-L2 of H2C <400> 28 Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro 1 5 <210> 29 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-L3 of H2C <400> 29 Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val 1 5 <210> 30 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-H1 of H2C <400> 30 Lys Tyr Ala Met Asn 1 5 <210> 31 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-H2 of H2C <400> 31 Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val Lys Asp <210> 32 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-H3 of H2C <400> 32 His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr 1 5 10 <210> 33 <211> 125 <212> PRT <213> 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tggtctaata ggtgggacta agttcctcgc ccccggtact 180 cctgccagat tctcaggctc cctgcttgga ggcaaggctg ccctcaccct ctcaggggta 240 cagccagagg atgaggcaga atattactgt gctctatggt acagcaaccg ctgggtgttc 300 ggtggaggaa ccaaactgac tgtccta 327 <210> 37 <211> 125 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH-P of H2C <400> 37 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 38 <211> 375 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VH-P of H2C <400> 38 gaggtgcagc 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gtttggaatg ggttgctcgc ataagaagta aatataataa ttatgcaaca 180 tattatgccg attcagtgaa agacaggttc accatctcca gagatgattc aaaaaacact 240 gcctatctac aaatgaacaa cttgaaaact gaggacactg ccgtgtacta ctgtgtgaga 300 catgggaact tcggtaatag ctacatatcc tactgggctt actggggcca agggactctg 360 gtcaccgtct cctcaggtgg tggtggttct ggcggcggcg gctccggtgg tggtggttct 420 cagactgttg tgactcagga accttcactc accgtatcac ctggtggaac agtcacactc 480 acttgtggct cctcgactgg ggctgttaca tctggctact acccaaactg ggtccaacaa 540 aaaccaggtc aggcaccccg tggtctaata ggtgggacta agttcctcgc ccccggtact 600 cctgccagat tctcaggctc cctgcttgga ggcaaggctg ccctcaccct ctcaggggta 660 cagccagagg atgaggcaga atattactgt gctctatggt acagcaaccg ctgggtgttc 720 ggtggaggaa ccaaactgac tgtccta 747 <210> 43 <211> 249 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH-VL-P of H2C <400> 43 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly 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ttatgcaaca 180 tattatgccg attcagtgaa agggaggttc accatctcca gagatgattc aaaaaacact 240 gcctatctac aaatgaacaa cttgaaaact gaggacactg ccgtgtacta ctgtgtgaga 300 catgggaact tcggtaatag ctacctatcc ttctgggctt actggggcca agggactctg 360 gtcaccgtct cctca 375 <210> 57 <211> 109 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VL-P of H1E <400> 57 Glu Leu Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly 1 5 10 15 Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly 20 25 30 Tyr Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly 35 40 45 Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe 50 55 60 Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val 65 70 75 80 Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Ala Leu Trp Tyr Ser Asn 85 90 95 Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 100 105 <210> 58 <211> 327 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> VL-P of H1E <400> 58 gagctcgttg tgactcagga accttcactc accgtatcac ctggtggaac agtcacactc 60 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ctgtgtgaga 300 catgggaact tcggtaatag ctacctatcc ttctgggctt actggggcca agggactctg 360 gtcaccgtct cctcaggtgg tggtggttct ggcggcggcg gctccggtgg tggtggttct 420 cagactgttg tgactcagga accttcactc accgtatcac ctggtggaac agtcacactc 480 acttgtggct cctcgactgg ggctgttaca tctggctact acccaaactg ggtccaacaa 540 aaaccaggtc aggcaccccg tggtctaata ggtgggacta agttcctcgc ccccggtact 600 cctgccagat tctcaggctc cctgcttgga ggcaaggctg ccctcaccct ctcaggggta 660 cagccagagg atgaggcaga atattactgt gctctatggt acagcaaccg ctgggtgttc 720 ggtggaggaa ccaaactgac tgtccta 747 <210> 61 <211> 249 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH-VL-P of H1E <400> 61 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Glu Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 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ggtccaacaa 540 aaaccaggtc aggcaccccg tggtctaata ggtgggacta agttcctcgc ccccggtact 600 cctgccagat tctcaggctc cctgcttgga ggcaaggctg ccctcaccct ctcaggggta 660 cagccagagg atgaggcaga atattactgt gctctatggt acagcaaccg ctgggtgttc 720 ggtggaggaa ccaaactgac tgtccta 747 <210> 117 <211> 14 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-L1 of E2M <400> 117 Arg Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Tyr Tyr Pro Asn 1 5 10 <210> 118 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-L2 of E2M <400> 118 Ala Thr Asp Met Arg Pro Ser 1 5 <210> 119 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-L3 of E2M <400> 119 Ala Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val 1 5 <210> 120 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-H1 of E2M <400> 120 Gly Tyr Ala Met Asn 1 5 <210> 121 <211> 19 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> CDR-H2 of E2M <400> 121 Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 1 5 10 15 Val Lys Glu <210> 122 <211> 14 <212> PRT <213> 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aaaccaggtc aggcaccccg tggtctaata ggtgggacta agttcctcgc ccccggtact 180 cctgccagat tctcaggctc cctgcttgga ggcaaggctg ccctcaccct ctcaggggta 240 cagccagagg atgaggcaga atattactgt gttctatggt acagcaaccg ctgggtgttc 300 ggtggaggaa ccaaactgac tgtccta 327 <210> 185 <211> 249 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> VH-VL of I2C <400> 185 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr 20 25 30 Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp 50 55 60 Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr 65 70 75 80 Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr 85 90 95 Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp 100 105 110 Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val 130 135 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gtttggaatg ggttgctcgc ataagaagta aatataataa ttatgcaaca 180 tattatgccg attcagtgaa agacaggttc accatctcca gagatgattc aaaaaacact 240 gcctatctac aaatgaacaa cttgaaaact gaggacactg ccgtgtacta ctgtgtgaga 300 catgggaact tcggtaatag ctacatatcc tactgggctt actggggcca agggactctg 360 gtcaccgtct cctcaggtgg tggtggttct ggcggcggcg gctccggtgg tggtggttct 420 gagctcgttg tgactcagga accttcactc accgtatcac ctggtggaac agtcacactc 480 acttgtggct cctcgactgg ggctgttaca tctggcaact acccaaactg ggtccaacaa 540 aaaccaggtc aggcaccccg tggtctaata ggtgggacta agttcctcgc ccccggtact 600 cctgccagat tctcaggctc cctgcttgga ggcaaggctg ccctcaccct ctcaggggta 660 cagccagagg atgaggcaga atattactgt gttctatggt acagcaaccg ctgggtgttc 720 ggtggaggaa ccaaactgac tgtccta 747 <210> 189 <211> 500 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MCSP-G4 VH-VL x H2C VH-VL <400> 189 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Met Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg 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attactgtgc gaaatcctgg 300 gtctcctggt ttgcttcctg gggtcaagga accttggtca ccgtctcctc aggtggtggt 360 ggttctggcg gcggcggctc cggtggtggt ggttctgata tcgtgatgac ccagtctcca 420 gactccctgg ctgtgtctct gggcgagagg gccaccatca actgcaagtc cagccagagt 480 gttttaaaca gctccaacaa taggaactac ttagcttggt accagcagaa accaggacag 540 cctcctaagc tgctcattta ctgggcatct acccgggaat ccggggtccc tgaccgattc 600 agtggcagcg ggtctgggac agatttcact ctcaccatca gtggcctgca ggctgaagat 660 gtggcagttt attactgtca gcaacattat agtactccat tcacttttgg ccctgggacc 720 aaagtggata tcaaatccgg aggtggtgga tccgaggtgc agctggtcga gtctggagga 780 ggattggtgc agcctggagg gtcattgaaa ctctcatgtg cagcctctgg attcaccttc 840 aatagctacg ccatgaactg ggtccgccag gctccaggaa agggtttgga atgggttgct 900 cgcataagaa gtaaatataa taattatgca acatattatg ccgattcagt gaaaggcagg 960 ttcaccatct ccagagatga ttcaaaaaac actgcctatc tacaaatgaa caacttgaaa 1020 actgaggaca ctgccgtgta ctactgtgtg agacatggga acttcggtaa tagctacgtt 1080 tcctggtggg cttactgggg ccaagggact ctggtcaccg tctcctcagg tggtggtggt 1140 tctggcggcg gcggctccgg tggtggtggt tctcagactg ttgtgactca ggaaccttca 1200 ctcaccgtat cacctggtgg aacagtcaca ctcacttgtg gctcctcgac tggggctgtt 1260 acatctggca actacccaaa ctgggtccaa caaaaaccag gtcaggcacc ccgtggtcta 1320 ataggtggga ctaagttcct cgcccccggt actcctgcca gattctcagg ctccctgctt 1380 ggaggcaagg ctgccctcac cctctcaggg gtacagccag aggatgaggc agaatattac 1440 tgtgttctat ggtacagcaa ccgctgggtg ttcggtggag gaaccaaact gactgtccta 1500 <210> 193 <211> 500 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MCSP-G4 VH-VL-P x F6A VH-VL-P <400> 193 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Met Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Ala Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys 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agacatggga acttcggtaa tagctacata 1080 tcctactggg cttactgggg ccaagggact ctggtcaccg tctcctcagg tggtggtggt 1140 tctggcggcg gcggctccgg tggtggtggt tctgagctcg ttgtgactca ggaaccttca 1200 ctcaccgtat cacctggtgg aacagtcaca ctcacttgtg gctcctcgac tggggctgtt 1260 acatctggct actacccaaa ctgggtccaa caaaaaccag gtcaggcacc ccgtggtcta 1320 ataggtggga ctaagttcct cgcccccggt actcctgcca gattctcagg ctccctgctt 1380 ggaggcaagg ctgccctcac cctctcaggg gtacagccag aggatgaggc agaatattac 1440 tgtgctctat ggtacagcaa ccgctgggtg ttcggtggag gaaccaaact gactgtccta 1500 <210> 199 <211> 500 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MCSP-G4 VH-VL-P x H1E VH-VL-P <400> 199 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Met Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Ala Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 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aggtggtgga tccgaggtgc agctgctcga gtctggagga 780 ggattggagc agcctggagg gtcattgaaa ctctcatgtg cagcctctgg attcaccttc 840 aattcgtacg ccatgaactg ggtccgccag gctccaggaa agggtttgga atgggttgct 900 cgcataagaa gtaaatataa taattatgca acatattatg ccgattcagt gaaagggagg 960 ttcaccatct ccagagatga ttcaaaaaac actgcctatc tacaaatgaa caacttgaaa 1020 actgaggaca ctgccgtgta ctactgtgtg agacatggga acttcggtaa tagctaccta 1080 tccttctggg cttactgggg ccaagggact ctggtcaccg tctcctcagg tggtggtggt 1140 tctggcggcg gcggctccgg tggtggtggt tctgagctcg ttgtgactca ggaaccttca 1200 ctcaccgtat cacctggtgg aacagtcaca ctcacttgtg gctcctcgac tggggctgtt 1260 acatctggct actacccaaa ctgggtccaa caaaaaccag gtcaggcacc ccgtggtcta 1320 ataggtggga ctaagttcct cgcccccggt actcctgcca gattctcagg ctccctgctt 1380 ggaggcaagg ctgccctcac cctctcaggg gtacagccag aggatgaggc agaatattac 1440 tgtgctctat ggtacagcaa ccgctgggtg ttcggtggag gaaccaaact gactgtccta 1500 <210> 201 <211> 500 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MCSP-G4 VH-VL-P x G4H VH-VL-P <400> 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gtggcagttt attactgtca gcaacattat agtactccat tcacttttgg ccctgggacc 720 aaagtggata tcaaatccgg aggtggtgga tccgaggtgc agctgctcga gtctggagga 780 ggattggtgc agcctggagg gtcattgaaa ctctcatgtg cagcctctgg attcaccttc 840 aataagtacg ccatgaactg ggtccgccag gctccaggaa agggtttgga atgggttgct 900 cgcataagaa gtaaatataa taattatgca acatattatg ccgattcagt gaaatcgagg 960 ttcaccatct ccagagatga ttcaaaaaac actgcctatc tacaaatgaa caacttgaaa 1020 actgaggaca ctgccgtgta ctactgtgtg agacatggga acttcggtaa tagctacaca 1080 tcctactacg cttactgggg ccaagggact ctggtcaccg tctcctcagg tggtggtggt 1140 tctggcggcg gcggctccgg tggtggtggt tctgagctcg ttgtgactca ggaaccttca 1200 ctcaccgtat cacctggtgg aacagtcaca ctcacttgtg gctcctcgac tggggctgtt 1260 acatctggct actacccaaa ctgggtccaa caaaaaccag gtcaggcacc ccgtggtcta 1320 ataggtggga ctaagttcct cgcccccggt actcctgcca gattctcagg ctccctgctt 1380 ggaggcaagg ctgccctcac cctctcaggg gtacagccag aggatgaggc agaatattac 1440 tgtgctctat ggtacagcaa ccgctgggtg ttcggtggag gaaccaaact gactgtccta 1500 <210> 207 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aggtggtggt 360 ggttctggcg gcggcggctc cggtggtggt ggttctgagc tcgtgatgac ccagtctcca 420 gactccctgg ctgtgtctct gggcgagagg gccaccatca actgcaagtc cagccagagt 480 gttttaaaca gctccaacaa taggaactac ttagcttggt accagcagaa accaggacag 540 cctcctaagc tgctcattta ctgggcatct acccgggaat ccggggtccc tgaccgattc 600 agtggcagcg ggtctgggac agatttcact ctcaccatca gtggcctgca ggctgaagat 660 gtggcagttt attactgtca gcaacattat agtactccat tcacttttgg ccctgggacc 720 aaagtggata tcaaatccgg aggtggtgga tccgaggtgc agctgctcga gtctggagga 780 ggattggtgc agcctggagg gtcattgaaa ctctcatgtg cagcctctgg attcaccttc 840 aatggctacg ccatgaactg ggtccgccag gctccaggaa agggtttgga atgggttgct 900 cgcataagaa gtaaatataa taattatgca acatattatg ccgattcagt gaaagagagg 960 ttcaccatct ccagagatga ttcaaaaaac actgcctatc tacaaatgaa caacttgaaa 1020 actgaggaca ctgccgtgta ctactgtgtg agacatagga acttcggtaa tagctactta 1080 tcctggttcg cttactgggg ccaagggact ctggtcaccg tctcctcagg tggtggtggt 1140 tctggcggcg gcggctccgg tggtggtggt tctgagctcg ttgtgactca ggaaccttca 1200 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attcaccttc 840 aataagtacg ccatgaactg ggtccgccag gctccaggaa agggtttgga atgggttgct 900 cgcataagaa gtaaatataa taattatgca acatattatg ccgattcagt gaaagacagg 960 ttcaccatct ccagagatga ttcaaaaaac actgcctatc tacaaatgaa caacttgaaa 1020 actgaggaca ctgccgtgta ctactgtgtg agacatggga acttcggtaa tagctacata 1080 tcctactggg cttactgggg ccaagggact ctggtcaccg tctcctcagg tggtggtggt 1140 tctggcggcg gcggctccgg tggtggtggt tctcagactg ttgtgactca ggaaccttca 1200 ctcaccgtat cacctggtgg aacagtcaca ctcacttgtg gctcctcgac tggggctgtt 1260 acatctggct actacccaaa ctgggtccaa caaaaaccag gtcaggcacc ccgtggtcta 1320 ataggtggga ctaagttcct cgcccccggt actcctgcca gattctcagg ctccctgctt 1380 ggaggcaagg ctgccctcac cctctcaggg gtacagccag aggatgaggc agaatattac 1440 tgtgctctat ggtacagcaa ccgctgggtg ttcggtggag gaaccaaact gactgtccta 1500 <210> 217 <211> 500 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MCSP-D2 VH-VL x F12Q VH-VL <400> 217 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys 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atttatcaca 660 aatattttgt atgaggataa tgttatcact attgatctgg ttcaaaattc ttctcagaaa 720 actcagaatg atgtggacat agctgatgtg gcttattatt ttgaaaaaga tgttaaaggt 780 gaatccttgt ttcattctaa gaaaatggac ctgagagtaa atggggaaca actggatctg 840 gatcctggtc aaactttaat ttattatgtc gatgaaaaag cacctgaatt ctcaatgcag 900 ggtctaaaag ctggtgttat tgctgttatt gtggttgtgg tgatagcaat tgttgctgga 960 attgttgtgc tggttatttc cagaaagaag agaatggcaa agtatgagaa ggctgagata 1020 aaggagatgg gtgagatgca tagggaactc aatgca 1056 <210> 235 <211> 333 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> tamarin 1-27 CD3 epsilon-EpCAM <400> 235 Gln Asp Gly Asn Glu Glu Met Gly Asp Thr Thr Gln Asn Pro Tyr Lys 1 5 10 15 Val Ser Ile Ser Gly Thr Thr Val Thr Leu Thr Asp Tyr Lys Asp Asp 20 25 30 Asp Asp Lys Thr Ala Ser Phe Ala Ala Ala Gln Lys Glu Cys Val Cys 35 40 45 Glu Asn Tyr Lys Leu Ala Val Asn Cys Phe Leu Asn Asp Asn Gly Gln 50 55 60 Cys Gln Cys Thr Ser Ile Gly Ala Gln Asn Thr Val Leu Cys Ser Lys 65 70 75 80 Leu Ala Ala Lys Cys Leu Val Met Lys Ala 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gatcaaaacg cgttatcaac tggatccaaa atttatcaca 660 aatattttgt atgaggataa tgttatcact attgatctgg ttcaaaattc ttctcagaaa 720 actcagaatg atgtggacat agctgatgtg gcttattatt ttgaaaaaga tgttaaaggt 780 gaatccttgt ttcattctaa gaaaatggac ctgagagtaa atggggaaca actggatctg 840 gatcctggtc aaactttaat ttattatgtc gatgaaaaag cacctgaatt ctcaatgcag 900 ggtctaaaag ctggtgttat tgctgttatt gtggttgtgg tgatagcaat tgttgctgga 960 attgttgtgc tggttatttc cagaaagaag agaatggcaa agtatgagaa ggctgagata 1020 aaggagatgg gtgagatgca tagggaactc aatgca 1056 <210> 237 <211> 333 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> squirrel monkey 1-27 CD3 epsilon-EpCAM <400> 237 Gln Asp Gly Asn Glu Glu Ile Gly Asp Thr Thr Gln Asn Pro Tyr Lys 1 5 10 15 Val Ser Ile Ser Gly Thr Thr Val Thr Leu Thr Asp Tyr Lys Asp Asp 20 25 30 Asp Asp Lys Thr Ala Ser Phe Ala Ala Ala Gln Lys Glu Cys Val Cys 35 40 45 Glu Asn Tyr Lys Leu Ala Val Asn Cys Phe Leu Asn Asp Asn Gly Gln 50 55 60 Cys Gln Cys Thr Ser Ile Gly Ala Gln Asn Thr Val Leu Cys Ser Lys 65 70 75 80 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720 aagctggaga tcaaatccgg aggtggtgga tccgaggtgc agctggtcga gtctggagga 780 ggattggtgc agcctggagg gtcattgaaa ctctcatgtg cagcctctgg attcaccttc 840 aataagtacg ccatgaactg ggtccgccag gctccaggaa agggtttgga atgggttgct 900 cgcataagaa gtaaatataa taattatgca acatattatg ccgattcagt gaaagacagg 960 ttcaccatct ccagagatga ttcaaaaaac actgcctatc tacaaatgaa caacttgaaa 1020 actgaggaca ctgccgtgta ctactgtgtg agacatggga acttcggtaa tagctacata 1080 tcctactggg cttactgggg ccaagggact ctggtcaccg tctcctcagg tggtggtggt 1140 tctggcggcg gcggctccgg tggtggtggt tctcagactg ttgtgactca ggaaccttca 1200 ctcaccgtat cacctggtgg aacagtcaca ctcacttgtg gctcctcgac tggggctgtt 1260 acatctggca actacccaaa ctgggtccaa caaaaaccag gtcaggcacc ccgtggtcta 1320 ataggtggga ctaagttcct cgcccccggt actcctgcca gattctcagg ctccctgctt 1380 ggaggcaagg ctgccctcac cctctcaggg gtacagccag aggatgaggc agaatattac 1440 tgtgttctat ggtacagcaa ccgctgggtg ttcggtggag gaaccaaact gactgtccta 1500 <210> 323 <211> 500 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MCSP-C8 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agtactccat tcacttttgg ccaggggacc 720 agactggaga tcaaatccgg aggtggtgga tccgaggtgc agctggtcga gtctggagga 780 ggattggtgc agcctggagg gtcattgaaa ctctcatgtg cagcctctgg attcaccttc 840 aataagtacg ccatgaactg ggtccgccag gctccaggaa agggtttgga atgggttgct 900 cgcataagaa gtaaatataa taattatgca acatattatg ccgattcagt gaaagacagg 960 ttcaccatct ccagagatga ttcaaaaaac actgcctatc tacaaatgaa caacttgaaa 1020 actgaggaca ctgccgtgta ctactgtgtg agacatggga acttcggtaa tagctacata 1080 tcctactggg cttactgggg ccaagggact ctggtcaccg tctcctcagg tggtggtggt 1140 tctggcggcg gcggctccgg tggtggtggt tctcagactg ttgtgactca ggaaccttca 1200 ctcaccgtat cacctggtgg aacagtcaca ctcacttgtg gctcctcgac tggggctgtt 1260 acatctggca actacccaaa ctgggtccaa caaaaaccag gtcaggcacc ccgtggtcta 1320 ataggtggga ctaagttcct cgcccccggt actcctgcca gattctcagg ctccctgctt 1380 ggaggcaagg ctgccctcac cctctcaggg gtacagccag aggatgaggc agaatattac 1440 tgtgttctat ggtacagcaa ccgctgggtg ttcggtggag gaaccaaact gactgtccta 1500 <210> 329 <211> 500 <212> PRT <213> 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cacctggtgg aacagtcaca ctcacttgtg gctcctcgac tggggctgtt 1260 acatctggca actacccaaa ctgggtccaa caaaaaccag gtcaggcacc ccgtggtcta 1320 ataggtggga ctaagttcct cgcccccggt actcctgcca gattctcagg ctccctgctt 1380 ggaggcaagg ctgccctcac cctctcaggg gtacagccag aggatgaggc agaatattac 1440 tgtgttctat ggtacagcaa ccgctgggtg ttcggtggag gaaccaaact gactgtccta 1500 <210> 337 <211> 500 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MCSP-F8 HL x I2C HL <400> 337 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Met Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Ala Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe 50 55 60 Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Lys Ser Trp Val Ser Trp Phe Ala Ser Trp Gly Gln Gly Thr Leu 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser 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ctcatctatg atgcatccaa tctagtttct 180 gggatcccac ccaggtttag tggcagtggg tctgggacag acttcaccct caacatccat 240 cctgtggaga aggtggatgc tgcaacctat cactgtcagc aaagtactga ggatccgtgg 300 acgttcggtg gagggaccaa gctcgagatc aaaggtggtg gtggttctgg cggcggcggc 360 tccggtggtg gtggttctca ggtgcagctg cagcagtctg gggctgagct ggtgaggcct 420 gggtcctcag tgaagatttc ctgcaaggct tctggctatg cattcagtag ctactggatg 480 aactgggtga agcagaggcc tggacagggt cttgagtgga ttggacagat ttggcctgga 540 gatggtgata ctaactacaa tggaaagttc aagggtaaag ccactctgac tgcagacgaa 600 tcctccagca cagcctacat gcaactcagc agcctagcat ctgaggactc tgcggtctat 660 ttctgtgcaa gacgggagac tacgacggta ggccgttatt actatgctat ggactactgg 720 ggccaaggga ccacggtcac cgtctcctcc ggaggtggtg gatccgaggt gcagctggtc 780 gagtctggag gaggattggt gcagcctgga gggtcattga aactctcatg tgcagcctct 840 ggattcacct tcaataagta cgccatgaac tgggtccgcc aggctccagg aaagggtttg 900 gaatgggttg ctcgcataag aagtaaatat aataattatg caacatatta tgccgattca 960 gtgaaagaca ggttcaccat ctccagagat gattcaaaaa 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ctcatctatg atgcatccaa tctagtttct 180 gggatcccac ccaggtttag tggcagtggg tctgggacag acttcaccct caacatccat 240 cctgtggaga aggtggatgc tgcaacctat cactgtcagc aaagtactga ggatccgtgg 300 acgttcggtg gagggaccaa gctcgagatc aaaggtggtg gtggttctgg cggcggcggc 360 tccggtggtg gtggttctca ggtgcagctg cagcagtctg gggctgagct ggtgaggcct 420 gggtcctcag tgaagatttc ctgcaaggct tctggctatg cattcagtag ctactggatg 480 aactgggtga agcagaggcc tggacagggt cttgagtgga ttggacagat ttggcctgga 540 gatggtgata ctaactacaa tggaaagttc aagggtaaag ccactctgac tgcagacgaa 600 tcctccagca cagcctacat gcaactcagc agcctagcat ctgaggactc tgcggtctat 660 ttctgtgcaa gacgggagac tacgacggta ggccgttatt actatgctat ggactactgg 720 ggccaaggga ccacggtcac cgtctcctcc ggaggtggtg gatccgaggt gcagctggtc 780 gagtctggag gaggattggt gcagcctgga gggtcattga aactctcatg tgcagcctct 840 ggattcacct tcaataagta cgccatgaac tgggtccgcc aggctccagg aaagggtttg 900 gaatgggttg ctcgcataag aagtaaatat aataattatg caacatatta tgccgattca 960 gtgaaagaca ggttcaccat ctccagagat gattcaaaaa acactgccta tctacaaatg 1020 aacaacttga aaactgagga cactgccgtg tactactgtg tgagacatgg gaacttcggt 1080 aatagctaca tatcctactg ggcttactgg ggccaaggga ctctggtcac cgtctcctca 1140 ggtggtggtg gttctggcgg cggcggctcc ggtggtggtg gttctcagac tgttgtgact 1200 caggaacctt cactcaccgt atcacctggt ggaacagtca cactcacttg tggctcctcg 1260 actggggctg ttacatctgg caactaccca aactgggtcc aacaaaaacc aggtcaggca 1320 ccccgtggtc taataggtgg gactaagttc ctcgcccccg gtactcctgc cagattctca 1380 ggctccctgc ttggaggcaa ggctgccctc accctctcag gggtacagcc agaggatgag 1440 gcagaatatt actgtgttct atggtacagc aaccgctggg tgttcggtgg aggaaccaaa 1500 ctgactgtcc ta 1512 <210> 763 <211> 72 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 37VH-aXho1 <400> 763 cagctgctcg agtctggggc tgagstgrwg argcctgggk cctcagtgaa grtttcctgc 60 aaggcttctg gc 72 <210> 764 <211> 81 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> 37VH-b <400> 764 ccactcaaga ccctgtccag ggssctgcyt cacccagttc atccagtagc tagwgaatgy 60 atagccagaa gccttgcagg a 81 <210> 765 <211> 72 <212> DNA 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<223> Primer 5'ED-VH-C <400> 923 cttgagtgga tkggatatat taatccttat gatgatgata ctacctacaa ccagaagttc 60 aagggc 66 <210> 924 <211> 70 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer 3'ED-VH-D <400> 924 tgagctscat gtaggctgtg ytggmggatk tgwctmsagt mawtgtgrcc yggcccttga 60 acttctggtt 70 <210> 925 <211> 70 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer 5'ED-VH-E <400> 925 cacagcctac atgsaactca rcagcctgas atctgaggac actgcagtct attactgtgc 60 aagaaggggg 70 <210> 926 <211> 87 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer 3'ED-VH-F-BstEII <400> 926 cctgatggtg accaaggttc cttgacccca gtagtccata gaatagtcga agtaaccatc 60 ataggagttc ccccttcttg cacagta 87 <210> 927 <211> 83 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer 5'ED-VL-A-SacI <220> <221> misc_feature <222> (64)..(65) <223> n is a, c, g, or t <400> 927 ccagtcgagc tccagctgac ccagtctcma armttcmtgt ccrcatcagt aggagacaga 60 gtcnnsatca cctgcagggc cag 83 <210> 928 <211> 63 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer 3'ED-VL-B <400> 928 tcctggtttc tgttgatacc aggctacagc agtacccaca ttctgactgg ccctgcaggt 60 gat 63 <210> 929 <211> 72 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer 5'ED-VL-C <400> 929 tatcaacaga aaccaggama akcccctaaa ttactgattt actcggcatc gaatcggtac 60 actggagtcc ct 72 <210> 930 <211> 69 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer 3'ED-VL-D <400> 930 gctgatggtg agagtgaamt ctgtcccaga tccactgcct gagaagcgay yagggactcc 60 agtgtaccg 69 <210> 931 <211> 69 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer 5'ED-VL-E <400> 931 ttcactctca ccatcagcar tmtgcagyct gaagacytsg carmttattw ctgccagcaa 60 tataccaac 69 <210> 932 <211> 81 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Primer 3'ED-VL-F-BsiWI/SpeI <400> 932 cctgatacta gtcgtacgtt ttatttccag cttggtcccc tgtccaaacg tatacatggg 60 atagttggta tattgctggc a 81 <210> 933 <211> 8 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> Flag-tag <400> 933 dykddddk 8 <210> 934 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 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gagatcaaag gtggtggtgg ttctggcggc 360 ggcggctccg gtggtggtgg ttctgaggtg cagctgctcg agcagtctgg agctgagctg 420 gtaaggcctg ggacttcagt gaagatatcc tgcaaggctt ctggatacgc cttcactaac 480 tactggctag gttgggtaaa gcagaggcct ggacatggac ttgagtggat tggagatatt 540 ttccctggaa gtggtaatat ccactacaat gagaagttca agggcaaagc cacactgact 600 gcagacaaat cttcgagcac agcctatatg cagctcagta gcctgacatt tgaggactct 660 gctgtctatt tctgtgcaag actgaggaac tgggacgagc ctatggacta ctggggccaa 720 gggaccacgg tcaccgtctc ctccggaggt ggtggatccg aggtgcagct ggtcgagtct 780 ggaggaggat tggtgcagcc tggagggtca ttgaaactct catgtgcagc ctctggattc 840 accttcaata agtacgccat gaactgggtc cgccaggctc caggaaaggg tttggaatgg 900 gttgctcgca taagaagtaa atataataat tatgcaacat attatgccga ttcagtgaaa 960 gacaggttca ccatctccag agatgattca aaaaacactg cctatctaca aatgaacaac 1020 ttgaaaactg aggacactgc cgtgtactac tgtgtgagac atgggaactt cggtaatagc 1080 tacatatcct actgggctta ctggggccaa gggactctgg tcaccgtctc ctcaggtggt 1140 ggtggttctg gcggcggcgg ctccggtggt ggtggttctc agactgttgt gactcaggaa 1200 ccttcactca ccgtatcacc tggtggaaca gtcacactca cttgtggctc ctcgactggg 1260 gctgttacat ctggcaacta cccaaactgg gtccaacaaa aaccaggtca ggcaccccgt 1320 ggtctaatag gtgggactaa gttcctcgcc cccggtactc ctgccagatt ctcaggctcc 1380 ctgcttggag gcaaggctgc cctcaccctc tcaggggtac agccagagga tgaggcagaa 1440 tattactgtg ttctatggta cagcaaccgc tgggtgttcg gtggaggaac caaactgact 1500 gtccta 1506 <210> 946 <211> 502 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Ep 5-10 LH x H2C HL <400> 946 Glu Leu Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser 20 25 30 Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Asn 85 90 95 Asp Tyr Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Ile 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cgagcacagc ctatatggaa ctcagtagcc tgacatctga ggacactgct 660 gtctattact gtgcaagact gaggaactgg gacgagccta tggactactg gggccaaggg 720 accacggtca ccgtctcctc cggaggtggt ggatccgagg tgcagctggt cgagtctgga 780 ggaggattgg tgcagcctgg agggtcattg aaactctcat gtgcagcctc tggattcacc 840 ttcaataagt acgccatgaa ctgggtccgc caggctccag gaaagggttt ggaatgggtt 900 gctcgcataa gaagtaaata taataattat gcaacatatt atgccgattc agtgaaagac 960 aggttcacca tctccagaga tgattcaaaa aacactgcct atctacaaat gaacaacttg 1020 aaaactgagg acactgccgt gtactactgt gtgagacatg ggaacttcgg taatagctac 1080 atatcctact gggcttactg gggccaaggg actctggtca ccgtctcctc aggtggtggt 1140 ggttctggcg gcggcggctc cggtggtggt ggttctcaga ctgttgtgac tcaggaacct 1200 tcactcaccg tatcacctgg tggaacagtc acactcactt gtggctcctc gactggggct 1260 gttacatctg gcaactaccc aaactgggtc caacaaaaac caggtcaggc accccgtggt 1320 ctaataggtg ggactaagtt cctcgccccc ggtactcctg ccagattctc aggctccctg 1380 cttggaggca aggctgccct caccctctca ggggtacagc cagaggatga ggcagaatat 1440 tactgtgttc tatggtacag 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gggcttactg gggccaaggg actctggtca ccgtctcctc aggtggtggt 1140 ggttctggcg gcggcggctc cggtggtggt ggttctcaga ctgttgtgac tcaggaacct 1200 tcactcaccg tatcacctgg tggaacagtc acactcactt gtggctcctc gactggggct 1260 gttacatctg gcaactaccc aaactgggtc caacaaaaac caggtcaggc accccgtggt 1320 ctaataggtg ggactaagtt cctcgccccc ggtactcctg ccagattctc aggctccctg 1380 cttggaggca aggctgccct caccctctca ggggtacagc cagaggatga ggcagaatat 1440 tactgtgttc tatggtacag caaccgctgg gtgttcggtg gaggaaccaa actgactgtc 1500 cta 1503 <210> 1010 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> hEp 14-G6 L <400> 1010 Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Thr Val Thr Pro Gly 1 5 10 15 Glu Pro Val Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser 20 25 30 Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Thr Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys 65 70 75 80 Ile Ser Arg Val Gln Ala Glu Asp Val Gly Val 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cggtggtggt ggttctgaca tcgtgatgac ccagtcacct 420 ctaagcctgc cagtgacccc aggcgagtca gcgtccatca gctgcaggtc cagcaagagc 480 ctgctgcaca gcaacggcaa cacctacctg tactggtatc tgcagaagcc aggccagagc 540 ccccagctgc tgatctacag gatgagcaac ctggctagcg gcgtgccaga cagattcagc 600 ggcagcggct ctggaaccga cttcaccctg aagatcagca gggtggaggc cgaggacgtg 660 ggcgtgtact actgcctgca gcacctggaa tacccctaca ccttcggcca agggaccaag 720 ctggaaatca agtccggagg tggtggatcc gaggtgcagc tggtcgagtc tggaggagga 780 ttggtgcagc ctggagggtc attgaaactc tcatgtgcag cctctggatt caccttcaat 840 aagtacgcca tgaactgggt ccgccaggct ccaggaaagg gtttggaatg ggttgctcgc 900 ataagaagta aatataataa ttatgcaaca tattatgccg attcagtgaa agacaggttc 960 accatctcca gagatgattc aaaaaacact gcctatctac aaatgaacaa cttgaaaact 1020 gaggacactg ccgtgtacta ctgtgtgaga catgggaact tcggtaatag ctacatatcc 1080 tactgggctt actggggcca agggactctg gtcaccgtct cctcaggtgg tggtggttct 1140 ggcggcggcg gctccggtgg tggtggttct cagactgttg tgactcagga accttcactc 1200 accgtatcac ctggtggaac agtcacactc acttgtggct cctcgactgg ggctgttaca 1260 tctggcaact acccaaactg ggtccaacaa aaaccaggtc aggcaccccg tggtctaata 1320 ggtgggacta agttcctcgc ccccggtact cctgccagat tctcaggctc cctgcttgga 1380 ggcaaggctg ccctcaccct ctcaggggta cagccagagg atgaggcaga atattactgt 1440 gttctatggt acagcaaccg ctgggtgttc ggtggaggaa ccaaactgac tgtccta 1497 <210> 1242 <211> 117 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> PC17F5-H <400> 1242 Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Met Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Thr Val Lys Ile Ser Cys Lys Val Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr 20 25 30 Trp Leu Asn Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Arg Ile Asp Pro Ser Asp Ser Glu Ile His Tyr Asp Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Asp Arg Val Thr Ile Thr Ala Asn Lys Ser Thr Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Leu Thr Gly Ile Tyr Ala Met Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr 100 105 110 Val Thr Val Ser Ser 115 <210> 1243 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial 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tgacggacca gtcctacatt gatgttttac ctgagttcag agattcttac 720 cccattaagt atgtccatgc ctttgaaagc aacaatttta tttacttctt gacggtccaa 780 agggaaactc tagatgctca gacttttcac acaagaataa tcaggttctg ttccataaac 840 tctggattgc attcctacat ggaaatgcct ctggagtgta ttctcacaga aaagagaaaa 900 aagagatcca caaagaagga agtgtttaat atacttcagg ctgcgtatgt cagcaagcct 960 ggggcccagc ttgctagaca aataggagcc agcctgaatg atgacattct tttcggggtg 1020 ttcgcacaaa gcaagccaga ttctgccgaa ccaatggatc gatctgccat gtgtgcattc 1080 cctatcaaat atgtcaacga cttcttcaac aagatcgtca acaaaaacaa tgtgagatgt 1140 ctccagcatt tttacggacc caatcatgag cactgcttta ataggacact tctgagaaat 1200 tcatcaggct gtgaagcgcg ccgtgatgaa tatcgaacag agtttaccac agctttgcag 1260 cgcgttgact tattcatggg tcaattcagc gaagtcctct taacatctat atccaccttc 1320 attaaaggag acctcaccat agctaatctt gggacatcag agggtcgctt catgcaggtt 1380 gtggtttctc gatcaggacc atcaacccct catgtgaatt ttctcctgga ctcccatcca 1440 gtgtctccag aagtgattgt ggagcataca ttaaaccaaa atggctacac actggttatc 1500 actgggaaga agatcacgaa 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gggaatctgg ggtccctgat 600 cgcttctcag gcagtggatc tgggacagat ttcactctca aaatctccag agtggaggct 660 gaggacgtgg gagtttatta ctgtcagcaa tattatgcct atccgtggac gttcggtgga 720 ggcacaaagt tggagatcaa a 741 <210> 1412 <211> 502 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ME86H11 HL x I2C HL <400> 1412 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Arg Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Arg Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Trp Leu His Trp Val Arg Gln Gly Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Met Ile Asp Pro Ser Asn Ser Asp Thr Arg Phe Asn Pro Asn Phe 50 55 60 Lys Asp Arg Ala Thr Phe Thr Val Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Thr Tyr Gly Ser Tyr Val Ser Pro Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 115 120 125 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Phe Ser 130 135 140 Leu Pro Val Thr Leu Gly Glu Thr Val 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aatccgaact tcaaggacag ggccacattc actgtagaca catctgccag cacagcctac 240 atggagctca gcagcctgac atctgaggac actgcagtct attactgtgc cacatatggt 300 agctacgttt cccctctgga ctactggggt caaggaacct cggtcaccgt ctcctcaggt 360 ggtggtggtt ctggcggcgg cggctccggt ggtggtggtt ctgacatcgt gatgacccag 420 actccattct ccctacctgt gacacttgga gagacggttt ctatcagctg caagtccagt 480 cagtcccttt tatatactag cagtcagaag aactacttgg cctggtacct gcagaaacca 540 ggtcagtctc ctcaactgct gatttactgg gcatccacta gggaatctgg ggtccctgat 600 cgcttctcag gcagtggatc tgggacagat ttcactctca aaatctccag agtggaggct 660 gaggacgtgg gagtttatta ctgtcagcaa tattatgcct atccgtggac gttcggtgga 720 ggcacaaagt tggagatcaa atccggaggt ggtggatccg aggtgcagct ggtcgagtct 780 ggaggaggat tggtgcagcc tggagggtca ttgaaactct catgtgcagc ctctggattc 840 accttcaata agtacgccat gaactgggtc cgccaggctc caggaaaggg tttggaatgg 900 gttgctcgca taagaagtaa atataataat tatgcaacat attatgccga ttcagtgaaa 960 gacaggttca ccatctccag agatgattca aaaaacactg cctatctaca aatgaacaac 1020 ttgaaaactg 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gcagaaacca 540 ggtcagtctc ctcaactgct gatttactgg gcatccacta gggaatctgg ggtccctgat 600 cgcttctcag gcagtggatc tgggacagat ttcactctca caatctccag agtgaaggct 660 gaggacgtgg cagtttatta ctgtcagcaa tattatgcct atccgtggac gttcggtgga 720 ggcacaaagt tggagatcaa a 741 <210> 1454 <211> 502 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ME62D11 HL x I2C HL <400> 1454 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Glu Val Val Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Trp Leu His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Met Ile Asp Pro Ser Asn Ser Asp Thr Arg Phe Asn Pro Asn Phe 50 55 60 Lys Asp Arg Ala Thr Leu Thr Val Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Leu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Thr Tyr Gly Ser Tyr Val Ser Pro Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 115 120 125 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr Gln Thr 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ggcttgagtg gataggcatg attgatcctt ccaatagtga cactaggttt 180 aatccgaact tcaaggacag ggccacattg actgtagaca catctgccag cacagcctac 240 atgctactca gcagcctgag atctgaggac actgcagtct attactgtgc cacatatggt 300 agctacgttt cccctctgga ctactggggt caaggaacct cggtcaccgt ctcctcaggt 360 ggtggtggtt ctggcggcgg cggctccggt ggtggtggtt ctgacatcgt gatgacccag 420 actccatcct ccctacctgt gacacttgga gagacggttt ctatcagctg caagtccagt 480 cagtcccttt tatatactag cagtcagaag aactacttgg cctggtacct gcagaaacca 540 ggtcagtctc ctcaactgct gatttactgg gcatccacta gggaatctgg ggtccctgat 600 cgcttctcag gcagtggatc tgggacagat ttcactctca caatctccag agtgaaggct 660 gaggacgtgg cagtttatta ctgtcagcaa tattatgcct atccgtggac gttcggtgga 720 ggcacaaagt tggagatcaa atccggaggt ggtggatccg aggtgcagct ggtcgagtct 780 ggaggaggat tggtgcagcc tggagggtca ttgaaactct catgtgcagc ctctggattc 840 accttcaata agtacgccat gaactgggtc cgccaggctc caggaaaggg tttggaatgg 900 gttgctcgca taagaagtaa atataataat tatgcaacat attatgccga ttcagtgaaa 960 gacaggttca ccatctccag agatgattca aaaaacactg cctatctaca aatgaacaac 1020 ttgaaaactg aggacactgc cgtgtactac tgtgtgagac atgggaactt cggtaatagc 1080 tacatatcct actgggctta ctggggccaa gggactctgg tcaccgtctc ctcaggtggt 1140 ggtggttctg gcggcggcgg ctccggtggt ggtggttctc agactgttgt gactcaggaa 1200 ccttcactca ccgtatcacc tggtggaaca gtcacactca cttgtggctc ctcgactggg 1260 gctgttacat ctggcaacta cccaaactgg gtccaacaaa aaccaggtca ggcaccccgt 1320 ggtctaatag gtgggactaa gttcctcgcc cccggtactc ctgccagatt ctcaggctcc 1380 ctgcttggag gcaaggctgc cctcaccctc tcaggggtac agccagagga tgaggcagaa 1440 tattactgtg ttctatggta cagcaaccgc tgggtgttcg gtggaggaac caaactgact 1500 gtccta 1506 <210> 1456 <211> 119 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> ME62C10-H <400> 1456 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Leu Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr 20 25 30 Trp Leu His Trp Val Lys Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Met Ile Asp Pro Ser Asn Ser Asp Thr Arg Phe Asn Pro Asn 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tgagaatatt tacagttatt tagcatggta tcagcagaaa 540 cagggaaaat ctcctcagct cctgatctat ggtgcaacca acttggcaga tggcatgtca 600 tcgaggttca gtggcagtgg atctggtaga cagtattctc tcaagatcag tagcctgcat 660 cctgacgatg ttgcaacgta ttactgtcaa aatgtgttaa gtactccgta cacgttcgga 720 ggggggacca agcttgagat caaatccgga ggtggtggat ccgaggtgca gctggtcgag 780 tctggaggag gattggtgca gcctggaggg tcattgaaac tctcatgtgc agcctctgga 840 ttcaccttca ataagtacgc catgaactgg gtccgccagg ctccaggaaa gggtttggaa 900 tgggttgctc gcataagaag taaatataat aattatgcaa catattatgc cgattcagtg 960 aaagacaggt tcaccatctc cagagatgat tcaaaaaaca ctgcctatct acaaatgaac 1020 aacttgaaaa ctgaggacac tgccgtgtac tactgtgtga gacatgggaa cttcggtaat 1080 agctacatat cctactgggc ttactggggc caagggactc tggtcaccgt ctcctcaggt 1140 ggtggtggtt ctggcggcgg cggctccggt ggtggtggtt ctcagactgt tgtgactcag 1200 gaaccttcac tcaccgtatc acctggtgga acagtcacac tcacttgtgg ctcctcgact 1260 ggggctgtta catctggcaa ctacccaaac tgggtccaac aaaaaccagg tcaggcaccc 1320 cgtggtctaa taggtgggac taagttcctc gcccccggta ctcctgccag attctcaggc 1380 tccctgcttg gaggcaaggc tgccctcacc ctctcagggg tacagccaga ggatgaggca 1440 gaatattact gtgttctatg gtacagcaac cgctgggtgt tcggtggagg aaccaaactg 1500 actgtccta 1509 <210> 1498 <211> 127 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 1498 Glu Val Gln Leu Leu Glu Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly 1 5 10 15 Thr Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Thr Gly Tyr Thr Phe Ser Asn 20 25 30 Tyr Trp Ile Ser Trp Val Lys Tyr Arg Pro Gly His Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Ile Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Gly Ser Tyr Thr Asn Tyr Asn Glu Lys 50 55 60 Phe Lys Gly Lys Val Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Ser Arg Thr Ala 65 70 75 80 Tyr Met Gln Leu Ser Gly Leu Thr Phe Glu Asp Ser Ala Ile Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Ser Gly Tyr Asp Tyr Gly Ser Asp Tyr Asp Tyr His Gly 100 105 110 Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly 115 120 125 <210> 1499 <211> 5 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 1499 Asn Tyr Trp Ile Ser 1 5 <210> 1500 <211> 17 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 1500 Asp Ile Tyr Pro Gly Gly 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catggtatgg actactgggg ccaagggacc 360 acggtcaccg tctcctcagg tggtggtggt tctggcggcg gcggctccgg tggtggtggt 420 tctgagctcc agatgaccca gtctccagcc tccctatctg catctgtggg agaaactgtc 480 accatcacat gtcgagcaag tgagaatatt tacagtaatt tagcatggta tcagcagaaa 540 cagggaaaat ctcctcagct cctggtctat gctgcaacaa acttagcaga tggtgtgcca 600 tcaaggttca gtggcagtag gtctgggtca gattattctc tcaccatcag cagccttgag 660 tctgaagatt ttgtagacta ttactgtcta caatatgcta gttatccgta cacgttcgga 720 ggggggacca agcttgagat caaatccgga ggtggtggat ccgaggtgca gctggtcgag 780 tctggaggag gattggtgca gcctggaggg tcattgaaac tctcatgtgc agcctctgga 840 ttcaccttca ataagtacgc catgaactgg gtccgccagg ctccaggaaa gggtttggaa 900 tgggttgctc gcataagaag taaatataat aattatgcaa catattatgc cgattcagtg 960 aaagacaggt tcaccatctc cagagatgat tcaaaaaaca ctgcctatct acaaatgaac 1020 aacttgaaaa ctgaggacac tgccgtgtac tactgtgtga gacatgggaa cttcggtaat 1080 agctacatat cctactgggc ttactggggc caagggactc tggtcaccgt ctcctcaggt 1140 ggtggtggtt ctggcggcgg cggctccggt ggtggtggtt ctcagactgt tgtgactcag 1200 gaaccttcac tcaccgtatc acctggtgga acagtcacac tcacttgtgg ctcctcgact 1260 ggggctgtta catctggcaa ctacccaaac tgggtccaac aaaaaccagg tcaggcaccc 1320 cgtggtctaa taggtgggac taagttcctc gcccccggta ctcctgccag attctcaggc 1380 tccctgcttg gaggcaaggc tgccctcacc ctctcagggg tacagccaga ggatgaggca 1440 gaatattact gtgttctatg gtacagcaac cgctgggtgt tcggtggagg aaccaaactg 1500 actgtccta 1509 <210> 1512 <211> 119 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 1512 Glu Val Gln Leu Leu Glu Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly 1 5 10 15 Thr Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr His 20 25 30 Tyr Leu Ile Glu Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Ile Gly Met Ile Asn Pro Glu Asn Thr Asp Thr Thr Tyr Asn Glu Lys 50 55 60 Phe Arg Asp Lys Ala Ile Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Asn Thr Ala 65 70 75 80 Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Asp Asp Ser Ala Val Tyr Phe 85 90 95 Cys Ala Arg Gln Glu Ile Thr Ser Asp Phe Asp Phe Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 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cagctcgctt cagtggcagt 600 gggtctggga cctcttactc tctcacaatt ggcaccatgg aggctgaaga tgttgccact 660 tactactgcc agcagggtag tagtataccg tacacgttcg gaggggggac caagcttgag 720 atcaaa 726 <210> 1524 <211> 497 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 1524 Glu Val Gln Leu Leu Glu Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly 1 5 10 15 Thr Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ala Phe Thr His 20 25 30 Tyr Leu Ile Glu Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Ile Gly Met Ile Asn Pro Glu Asn Thr Asp Thr Thr Tyr Asn Glu Lys 50 55 60 Phe Arg Asp Lys Ala Ile Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Asn Thr Ala 65 70 75 80 Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Asp Asp Ser Ala Val Tyr Phe 85 90 95 Cys Ala Arg Gln Glu Ile Thr Ser Asp Phe Asp Phe Trp Gly Gln Gly 100 105 110 Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly 115 120 125 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Leu Val Leu Thr Gln Ser Pro Thr Thr 130 135 140 Met Ala Ala Ser Pro Gly Glu Lys Ile Thr Ile Thr Cys Ser Ala Ser 145 150 155 160 Ser Ser Ile Ser 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tgcaagacag 300 gagattacgt cggactttga cttctggggc caagggacca cggtcaccgt ctcctcaggt 360 ggtggtggtt ctggcggcgg cggctccggt ggtggtggtt ctgagctcgt gctcacccag 420 tctccaacca ccatggctgc atctcccggg gagaagatca ctatcacctg cagtgccagc 480 tcaagtataa gttccaatta cttgcattgg tatcagcaga agccaggatt ctcccctaaa 540 ctcttgattt ataggacatc caatctggct tctggagtcc cagctcgctt cagtggcagt 600 gggtctggga cctcttactc tctcacaatt ggcaccatgg aggctgaaga tgttgccact 660 tactactgcc agcagggtag tagtataccg tacacgttcg gaggggggac caagcttgag 720 atcaaatccg gaggtggtgg atccgaggtg cagctggtcg agtctggagg aggattggtg 780 cagcctggag ggtcattgaa actctcatgt gcagcctctg gattcacctt caataagtac 840 gccatgaact gggtccgcca ggctccagga aagggtttgg aatgggttgc tcgcataaga 900 agtaaatata ataattatgc aacatattat gccgattcag tgaaagacag gttcaccatc 960 tccagagatg attcaaaaaa cactgcctat ctacaaatga acaacttgaa aactgaggac 1020 actgccgtgt actactgtgt gagacatggg aacttcggta atagctacat atcctactgg 1080 gcttactggg gccaagggac tctggtcacc gtctcctcag gtggtggtgg ttctggcggc 1140 ggcggctccg gtggtggtgg ttctcagact gttgtgactc aggaaccttc actcaccgta 1200 tcacctggtg gaacagtcac actcacttgt ggctcctcga ctggggctgt tacatctggc 1260 aactacccaa actgggtcca acaaaaacca ggtcaggcac cccgtggtct aataggtggg 1320 actaagttcc tcgcccccgg tactcctgcc agattctcag gctccctgct tggaggcaag 1380 gctgccctca ccctctcagg ggtacagcca gaggatgagg cagaatatta ctgtgttcta 1440 tggtacagca accgctgggt gttcggtgga ggaaccaaac tgactgtcct a 1491 <210> 1526 <211> 126 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 1526 Glu Val Gln Leu Leu Glu Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly 1 5 10 15 Thr Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Thr Thr Gly Tyr Thr Phe Gly Tyr 20 25 30 Tyr Trp Ile Ser Trp Leu Lys Gln Arg Pro Gly His Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Ile Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Gly Gly Tyr Thr Asn Tyr His Glu Lys 50 55 60 Phe Lys Gly Lys Val Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Ser Arg Thr Ala 65 70 75 80 Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Phe Glu Asp Ser Ala Ile Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Ser Gly Tyr Asp Tyr Gly Ser Asp Tyr Asp Tyr His Gly 100 105 110 Met Asp 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aggttcagtg gcagtgggtc tggaacagat tattctctca ccattagcaa cctggatcaa 240 gaagatattg ccacttactt ttgccaacag ggtaatacgc ttccgtggac gttcggaggg 300 gggaccaagc ttgagatcaa a 321 <210> 1536 <211> 248 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 1536 Glu Val Gln Leu Leu Glu Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly 1 5 10 15 Thr Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Thr Thr Gly Tyr Thr Phe Gly Tyr 20 25 30 Tyr Trp Ile Ser Trp Leu Lys Gln Arg Pro Gly His Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Ile Gly Asp Ile Tyr Pro Gly Gly Gly Tyr Thr Asn Tyr His Glu Lys 50 55 60 Phe Lys Gly Lys Val Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Ser Arg Thr Ala 65 70 75 80 Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Phe Glu Asp Ser Ala Ile Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Ser Gly Tyr Asp Tyr Gly Ser Asp Tyr Asp Tyr His Gly 100 105 110 Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly 115 120 125 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Leu Val 130 135 140 Met Thr Gln Thr Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly Asp Arg Val 145 150 155 160 Thr Ile Ser Cys Arg Ala 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Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Leu Val 130 135 140 Met Thr Gln Thr Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly Asp Arg Val 145 150 155 160 Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr Leu Asn Trp 165 170 175 Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Ser Val Lys Leu Leu Ile Tyr Tyr Thr 180 185 190 Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser 195 200 205 Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Asp Gln Glu Asp Ile 210 215 220 Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Trp Thr Phe Gly 225 230 235 240 Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val 245 250 255 Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu 260 265 270 Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met 275 280 285 Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg 290 295 300 Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 305 310 315 320 Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 325 330 335 Leu Gln Met Asn Asn Leu 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gtggattgga gatatttacc ctggaggtgg ttacactaac 180 taccatgaga aattcaaggg caaggtcaca ctgactgcag acacatcctc caggacagcc 240 tacatgcagc tcagcagcct gacatttgag gactctgcca tctattactg tgcaagatcg 300 ggatatgact acggtagtga ctacgattat catggtatgg attactgggg ccaagggacc 360 acggtcaccg tctcctcagg tggtggtggt tctggcggcg gcggctccgg tggtggtggt 420 tctgagctcg tgatgaccca gactccatcc tccctgtctg cctctctggg agacagagtc 480 accatcagtt gcagggcaag tcagggcatt agcaattatt taaactggta tcagcagaaa 540 ccagatggat ctgttaaact cctgatctac tacacatcaa gattacactc aggagtccca 600 tcaaggttca gtggcagtgg gtctggaaca gattattctc tcaccattag caacctggat 660 caagaagata ttgccactta cttttgccaa cagggtaata cgcttccgtg gacgttcgga 720 ggggggacca agcttgagat caaatccgga ggtggtggat ccgaggtgca gctggtcgag 780 tctggaggag gattggtgca gcctggaggg tcattgaaac tctcatgtgc agcctctgga 840 ttcaccttca ataagtacgc catgaactgg gtccgccagg ctccaggaaa gggtttggaa 900 tgggttgctc gcataagaag taaatataat aattatgcaa catattatgc cgattcagtg 960 aaagacaggt tcaccatctc cagagatgat tcaaaaaaca ctgcctatct acaaatgaac 1020 aacttgaaaa ctgaggacac tgccgtgtac tactgtgtga gacatgggaa cttcggtaat 1080 agctacatat cctactgggc ttactggggc caagggactc tggtcaccgt ctcctcaggt 1140 ggtggtggtt ctggcggcgg cggctccggt ggtggtggtt ctcagactgt tgtgactcag 1200 gaaccttcac tcaccgtatc acctggtgga acagtcacac tcacttgtgg ctcctcgact 1260 ggggctgtta catctggcaa ctacccaaac tgggtccaac aaaaaccagg tcaggcaccc 1320 cgtggtctaa taggtgggac taagttcctc gcccccggta ctcctgccag attctcaggc 1380 tccctgcttg gaggcaaggc tgccctcacc ctctcagggg tacagccaga ggatgaggca 1440 gaatattact gtgttctatg gtacagcaac cgctgggtgt tcggtggagg aaccaaactg 1500 actgtccta 1509 <210> 1540 <211> 126 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 1540 Glu Val Gln Leu Leu Glu Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Arg Pro Gly 1 5 10 15 Thr Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ala Gly Tyr Thr Phe Thr Lys 20 25 30 Tyr Trp Ile Gly Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly His Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Ile Gly Asp Ile His Pro Gly Gly Gly Phe Ala Asn Tyr Asn Glu Lys 50 55 60 Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu 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cagacttcac cctcaacatc 660 catcctgtgg aggcggagga tgctgcaacc tattactgtc agcaaagtta tgaggatccg 720 tacacgttcg gaggggggac caagcttgag atcaaa 756 <210> 1580 <211> 507 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 1580 Glu Val Gln Leu Leu Glu Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Arg Pro Gly 1 5 10 15 Thr Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ala Gly Tyr Thr Phe Thr Lys 20 25 30 Tyr Trp Ile Gly Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly His Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Ile Gly Asp Ile His Pro Gly Gly Gly Phe Ala Asn Tyr Asn Glu Lys 50 55 60 Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala 65 70 75 80 Tyr Met Gln Leu Ser Arg Leu Thr Ser Asp Asp Ser Ala Ile Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Ser Gly Tyr Asp Tyr Gly Ser Ser Tyr Asp Tyr His Gly 100 105 110 Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly 115 120 125 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Leu Gln 130 135 140 Met Thr Gln Ser Pro Thr Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly Gln Arg Ala 145 150 155 160 Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Thr Val Tyr Tyr Asp Gly Asn Asn 165 170 175 Tyr Met Asn Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu 180 185 190 Ile Tyr Ala Thr Ser Asn Leu Glu Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser 195 200 205 Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile His Pro Val Glu 210 215 220 Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Glu Asp Pro 225 230 235 240 Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Ser Gly Gly Gly 245 250 255 Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro 260 265 270 Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn 275 280 285 Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu 290 295 300 Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr 305 310 315 320 Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys 325 330 335 Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala 340 345 350 Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile Ser 355 360 365 Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 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tctattactg tgcaagatcg 300 ggttatgact acggtagtag ttacgattac catggtatgg actactgggg ccaagggacc 360 acggtcaccg tctcctcagg tggtggtggt tctggcggcg gcggctccgg tggtggtggt 420 tctgagctcc agatgaccca gtctccaact tctttggctg tgtctctcgg gcagagggcc 480 accatctcct gcagggccag ccaaactgtt tactatgatg gtaataatta tatgaactgg 540 tatcaacaca aaccaggaca gccacccaaa ctcctcatct atgctacatc caatctagaa 600 tctgggatcc cagccaggtt tagtggcagt gggtctggga cagacttcac cctcaacatc 660 catcctgtgg aggcggagga tgctgcaacc tattactgtc agcaaagtta tgaggatccg 720 tacacgttcg gaggggggac caagcttgag atcaaatccg gaggtggtgg atccgaggtg 780 cagctggtcg agtctggagg aggattggtg cagcctggag ggtcattgaa actctcatgt 840 gcagcctctg gattcacctt caataagtac gccatgaact gggtccgcca ggctccagga 900 aagggtttgg aatgggttgc tcgcataaga agtaaatata ataattatgc aacatattat 960 gccgattcag tgaaagacag gttcaccatc tccagagatg attcaaaaaa cactgcctat 1020 ctacaaatga acaacttgaa aactgaggac actgccgtgt actactgtgt gagacatggg 1080 aacttcggta atagctacat atcctactgg gcttactggg gccaagggac tctggtcacc 1140 gtctcctcag gtggtggtgg ttctggcggc ggcggctccg gtggtggtgg ttctcagact 1200 gttgtgactc aggaaccttc actcaccgta tcacctggtg gaacagtcac actcacttgt 1260 ggctcctcga ctggggctgt tacatctggc aactacccaa actgggtcca acaaaaacca 1320 ggtcaggcac cccgtggtct aataggtggg actaagttcc tcgcccccgg tactcctgcc 1380 agattctcag gctccctgct tggaggcaag gctgccctca ccctctcagg ggtacagcca 1440 gaggatgagg cagaatatta ctgtgttcta tggtacagca accgctgggt gttcggtgga 1500 ggaaccaaac tgactgtcct a 1521 <210> 1582 <211> 126 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 1582 Glu Val Gln Leu Leu Glu Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly 1 5 10 15 Thr Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Thr Gly Tyr Thr Phe Thr Thr 20 25 30 Tyr Trp Leu Gly Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly His Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Ile Gly Glu Ile His Pro Gly Gly Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Glu Lys 50 55 60 Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala 65 70 75 80 Tyr Met Gln Leu Ser Arg Leu Thr Ser Asp Asp Ser Ala Ile Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Ser Gly Tyr Asp Tyr Gly Ser Ser Tyr Asp Tyr Tyr Gly 100 105 110 Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 1583 <211> 5 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 1583 Thr Tyr Trp Leu Gly 1 5 <210> 1584 <211> 17 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 1584 Glu Ile His Pro Gly Gly Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Glu Lys Phe Lys 1 5 10 15 Gly <210> 1585 <211> 16 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 1585 Ser Gly Tyr Asp Tyr Gly Ser Ser Tyr Asp Tyr Tyr Gly Met Asp Tyr 1 5 10 15 <210> 1586 <211> 378 <212> DNA <213> Mus sp. <400> 1586 gaggtgcagc tgctcgagca gtctggagct gaactggtaa ggcctgggac ctcagtgaag 60 atttcctgca aggctactgg atacaccttc actacttact ggctaggttg ggtaaagcag 120 aggcctggac atggccttga gtggattgga gagattcacc ctggaggtgg ttatactaac 180 tacaatgaga agttcaaggg caaggccaca ctgactgcag acacatcctc cagcacagcc 240 tacatgcagc tcagcagact gacatctgat gactccgcca tctattactg tgcaagatcg 300 gggtatgact acggtagtag ttacgattac tatggtatgg actactgggg ccaagggacc 360 acggtcaccg tctcctca 378 <210> 1587 <211> 107 <212> PRT <213> Mus sp. 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ttaaacgcct gatctacgcc acatccagtt tagattctgg tgtccccaaa 180 aggttcagtg gcagtaggtc tgggtcagat tattctctca ccatcagcag ccttgagtct 240 gaagattttg tagactatta ctgtctacaa tatgctagtt ctccgtacac gttcggaggg 300 gggaccaagc ttgagatcaa a 321 <210> 1592 <211> 248 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 1592 Glu Val Gln Leu Leu Glu Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly 1 5 10 15 Thr Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Thr Gly Tyr Thr Phe Thr Thr 20 25 30 Tyr Trp Leu Gly Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly His Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Ile Gly Glu Ile His Pro Gly Gly Gly Tyr Thr Asn Tyr Asn Glu Lys 50 55 60 Phe Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala 65 70 75 80 Tyr Met Gln Leu Ser Arg Leu Thr Ser Asp Asp Ser Ala Ile Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Ser Gly Tyr Asp Tyr Gly Ser Ser Tyr Asp Tyr Tyr Gly 100 105 110 Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly 115 120 125 Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Leu Val 130 135 140 Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu 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actacttact ggctaggttg ggtaaagcag 120 aggcctggac atggccttga gtggattgga gagattcacc ctggaggtgg ttatactaac 180 tacaatgaga agttcaaggg caaggccaca ctgactgcag acacatcctc cagcacagcc 240 tacatgcagc tcagcagact gacatctgat gactccgcca tctattactg tgcaagatcg 300 gggtatgact acggtagtag ttacgattac tatggtatgg actactgggg ccaagggacc 360 acggtcaccg tctcctcagg tggtggtggt tctggcggcg gcggctccgg tggtggtggt 420 tctgagctcg tcatgaccca gtctccatcc tccttatctg cctctctggg agaaagagtc 480 agtctcactt gtcgggcaag tcaggacatt ggtagtagct taaactggct tcagcaggaa 540 ccagatggaa ctattaaacg cctgatctac gccacatcca gtttagattc tggtgtcccc 600 aaaaggttca gtggcagtag gtctgggtca gattattctc tcaccatcag cagccttgag 660 tctgaagatt ttgtagacta ttactgtcta caatatgcta gttctccgta cacgttcgga 720 ggggggacca agcttgagat caaatccgga ggtggtggat ccgaggtgca gctggtcgag 780 tctggaggag gattggtgca gcctggaggg tcattgaaac tctcatgtgc agcctctgga 840 ttcaccttca ataagtacgc catgaactgg gtccgccagg ctccaggaaa gggtttggaa 900 tgggttgctc gcataagaag taaatataat aattatgcaa catattatgc cgattcagtg 960 aaagacaggt tcaccatctc cagagatgat tcaaaaaaca ctgcctatct acaaatgaac 1020 aacttgaaaa ctgaggacac tgccgtgtac tactgtgtga gacatgggaa cttcggtaat 1080 agctacatat cctactgggc ttactggggc caagggactc tggtcaccgt ctcctcaggt 1140 ggtggtggtt ctggcggcgg cggctccggt ggtggtggtt ctcagactgt tgtgactcag 1200 gaaccttcac tcaccgtatc acctggtgga acagtcacac tcacttgtgg ctcctcgact 1260 ggggctgtta catctggcaa ctacccaaac tgggtccaac aaaaaccagg tcaggcaccc 1320 cgtggtctaa taggtgggac taagttcctc gcccccggta ctcctgccag attctcaggc 1380 tccctgcttg gaggcaaggc tgccctcacc ctctcagggg tacagccaga ggatgaggca 1440 gaatattact gtgttctatg gtacagcaac cgctgggtgt tcggtggagg aaccaaactg 1500 actgtccta 1509 <210> 1596 <211> 126 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 1596 Glu Val Gln Leu Leu Glu Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Arg Pro Gly 1 5 10 15 Thr Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ala Gly Tyr Thr Phe Thr Lys 20 25 30 Tyr Trp Ile Gly Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly His Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Ile Gly Asp Ile His Pro Gly Gly Gly Phe Ala 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tacatgcagc tcagcagact gacatctgat gactctgcca tctattactg tgcaagatcg 300 ggttatgact acggtagtag ttacgattac catggtatgg actactgggg ccaagggacc 360 acggtcaccg tctcctca 378 <210> 1601 <211> 113 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 1601 Glu Leu Val Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Thr Val Thr Ala Gly 1 5 10 15 Glu Lys Val Thr Met Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser 20 25 30 Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Thr Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr 65 70 75 80 Ile Ser Ser Val Gln Ala Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys Gln Gln 85 90 95 His Tyr Ser Thr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile 100 105 110 Lys <210> 1602 <211> 17 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 1602 Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Asn Ser Gly Asn Gln Lys Asn Tyr Leu 1 5 10 15 Ala <210> 1603 <211> 7 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 1603 Gly Ala Ser Thr Arg Glu Ser 1 5 <210> 1604 <211> 9 <212> PRT <213> Mus 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ctggaggtgg ttttgctaac 180 tacaatgaga agttcaaggg caaggccaca ctgactgcag acacatcctc cagcacagcc 240 tacatgcagc tcagcagact gacatctgat gactctgcca tctattactg tgcaagatcg 300 ggttatgact acggtagtag ttacgattac catggtatgg actactgggg ccaagggacc 360 acggtcaccg tctcctcagg tggtggtggt tctggcggcg gcggctccgg tggtggtggt 420 tctgagctcg tgatgacaca gtctccatcc tccctgactg tgacagcagg agagaaggtc 480 actatgagct gcaagtccag tcagagtctg ttaaacagtg gaaatcaaaa gaactacttg 540 gcctggtacc agcagaaacc agggcagcct cctaaactgt tgatctacgg ggcatccact 600 agggaatctg gagtccctga tcgcttcaca ggcagtggat ctgggacaga tttcactctt 660 accatcagca gtgtgcaggc tgaagacctg gcagattact tctgtcagca acattatagc 720 actccgtaca cgttcggagg ggggaccaag cttgagatca aa 762 <210> 1608 <211> 509 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 1608 Glu Val Gln Leu Leu Glu Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Arg Pro Gly 1 5 10 15 Thr Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ala Gly Tyr Thr Phe Thr Lys 20 25 30 Tyr Trp Ile Gly Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly His Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Ile Gly Asp Ile 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Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val 260 265 270 Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr 275 280 285 Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly 290 295 300 Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr 305 310 315 320 Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp 325 330 335 Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp 340 345 350 Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr 355 360 365 Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 370 375 380 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser 385 390 395 400 Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly 405 410 415 Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly 420 425 430 Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly 435 440 445 Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe 450 455 460 Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly 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tttcactctt 660 accatcagca gtgtgcaggc tgaagacctg gcagattact tctgtcagca acattatagc 720 actccgtaca cgttcggagg ggggaccaag cttgagatca aatccggagg tggtggatcc 780 gaggtgcagc tggtcgagtc tggaggagga ttggtgcagc ctggagggtc attgaaactc 840 tcatgtgcag cctctggatt caccttcaat aagtacgcca tgaactgggt ccgccaggct 900 ccaggaaagg gtttggaatg ggttgctcgc ataagaagta aatataataa ttatgcaaca 960 tattatgccg attcagtgaa agacaggttc accatctcca gagatgattc aaaaaacact 1020 gcctatctac aaatgaacaa cttgaaaact gaggacactg ccgtgtacta ctgtgtgaga 1080 catgggaact tcggtaatag ctacatatcc tactgggctt actggggcca agggactctg 1140 gtcaccgtct cctcaggtgg tggtggttct ggcggcggcg gctccggtgg tggtggttct 1200 cagactgttg tgactcagga accttcactc accgtatcac ctggtggaac agtcacactc 1260 acttgtggct cctcgactgg ggctgttaca tctggcaact acccaaactg ggtccaacaa 1320 aaaccaggtc aggcaccccg tggtctaata ggtgggacta agttcctcgc ccccggtact 1380 cctgccagat tctcaggctc cctgcttgga ggcaaggctg ccctcaccct ctcaggggta 1440 cagccagagg atgaggcaga atattactgt gttctatggt acagcaaccg ctgggtgttc 1500 ggtggaggaa ccaaactgac tgtccta 1527 <210> 1610 <211> 126 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 1610 Glu Val Gln Leu Leu Glu Gln Ser Gly Ala Asp Leu Val Arg Pro Gly 1 5 10 15 Thr Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ala Gly Tyr Thr Phe Ser Arg 20 25 30 Tyr Trp Ile Ser Trp Ile Arg Gln Arg Pro Gly His Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Ile Gly Glu Ile Tyr Pro Gly Gly Gly Tyr Gly Asn Tyr Asn Glu Asn 50 55 60 Phe Lys Asp Lys Val Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala 65 70 75 80 Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Ile Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Ser Gly Tyr Asp Tyr Gly Ser Lys Tyr Asp Tyr Tyr Gly 100 105 110 Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 1611 <211> 5 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 1611 Arg Tyr Trp Ile Ser 1 5 <210> 1612 <211> 17 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 1612 Glu Ile Tyr Pro Gly Gly Gly Tyr Gly Asn Tyr Asn Glu Asn Phe Lys 1 5 10 15 Asp <210> 1613 <211> 16 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 1613 Ser Gly Tyr Asp Tyr Gly Ser Lys Tyr Asp Tyr Tyr Gly 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Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val 420 425 430 Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys 435 440 445 Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly 450 455 460 Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala 465 470 475 480 Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly 485 490 495 Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 500 <210> 1623 <211> 1509 <212> DNA <213> Mus sp. <400> 1623 gaggtgcagc tgctcgagca gtctggagct gacctggtaa ggcctgggac ttcagtgaag 60 ctgtcctgca aggctgctgg atacaccttc agtaggtatt ggataagttg gataaggcag 120 aggcctggac atggccttga gtggattgga gaaatttacc ctggaggtgg ttatggtaac 180 tacaatgaga atttcaagga caaggtcaca ctgactgcag acacatcctc cagcacagcc 240 tatatgcagc tcagcagcct gacatctgag gactctgcca tctattattg tgcaagatcg 300 gggtatgact acggcagtaa gtacgattat tatggtttgg actactgggg ccaagggacc 360 acggtcaccg tctcctcagg tggtggtggt tctggcggcg gcggctccgg tggtggtggt 420 tctgagctcg tgatgacaca gtctccatct tccatgtatg catctctagg agagagagtc 480 actatcactt gcaaggcgag tcaggacatt aatagctatt taagctggtt ccagcagaaa 540 ccagggaaat ctcctaagac cctgatctat cgtgcaaaca gattggtaga tggggtccca 600 tcaaggttca gtggcagtgg atctgggcaa gattattctc tcaccatcag cagcctggag 660 tatgaagata tgggaattta ttattgtcta cagtatgatg cgtttcctcc cacgttcggt 720 gctgggacca agcttgagat caaatccgga ggtggtggat ccgaggtgca gctggtcgag 780 tctggaggag gattggtgca gcctggaggg tcattgaaac tctcatgtgc agcctctgga 840 ttcaccttca ataagtacgc catgaactgg gtccgccagg ctccaggaaa gggtttggaa 900 tgggttgctc gcataagaag taaatataat aattatgcaa catattatgc cgattcagtg 960 aaagacaggt tcaccatctc cagagatgat tcaaaaaaca ctgcctatct acaaatgaac 1020 aacttgaaaa ctgaggacac tgccgtgtac tactgtgtga gacatgggaa cttcggtaat 1080 agctacatat cctactgggc ttactggggc caagggactc tggtcaccgt ctcctcaggt 1140 ggtggtggtt ctggcggcgg cggctccggt ggtggtggtt ctcagactgt tgtgactcag 1200 gaaccttcac tcaccgtatc acctggtgga acagtcacac tcacttgtgg ctcctcgact 1260 ggggctgtta catctggcaa ctacccaaac tgggtccaac aaaaaccagg tcaggcaccc 1320 cgtggtctaa taggtgggac taagttcctc gcccccggta ctcctgccag attctcaggc 1380 tccctgcttg gaggcaaggc tgccctcacc ctctcagggg tacagccaga ggatgaggca 1440 gaatattact gtgttctatg gtacagcaac cgctgggtgt tcggtggagg aaccaaactg 1500 actgtccta 1509 <210> 1624 <211> 126 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 1624 Glu Val Gln Leu Leu Glu Gln Ser Gly Ala Asp Leu Val Arg Pro Gly 1 5 10 15 Thr Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ala Gly Tyr Thr Phe Ser Arg 20 25 30 Tyr Trp Ile Ser Trp Ile Arg Gln Arg Pro Gly His Gly Leu Glu Trp 35 40 45 Ile Gly Glu Ile Tyr Pro Gly Gly Gly Tyr Gly Asn Tyr Asn Glu Asn 50 55 60 Phe Lys Asp Lys Val Thr Leu Thr Ala Asp Thr Ser Ser Ser Thr Ala 65 70 75 80 Tyr Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Ile Tyr Tyr 85 90 95 Cys Ala Arg Ser Gly Tyr Asp Tyr Gly Ser Lys Tyr Asp Tyr Tyr Gly 100 105 110 Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser 115 120 125 <210> 1625 <211> 5 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 1625 Arg Tyr Trp Ile Ser 1 5 <210> 1626 <211> 17 <212> PRT <213> Mus sp. <400> 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cgactattct atggactact ggggtcaagg aaccttggtc 360 accgtctcct caggtggtgg tggttctggc ggcggcggct ccggtggtgg tggttctgac 420 atccagctga cccagtctcc aaaattcatg tccacatcag taggagacaa agtcaccatc 480 acctgcaggg ccagtcagaa tgtgggtact gctgtagcct ggtatcaaca gaaaccagga 540 aaagccccta aattactgat ttactcggca tcgaatcggt acactggagt ccctagtcgc 600 ttctcaggca gtggatctgg gacagagttc actctcacca tcagcagtct gcagcctgaa 660 gacttcgcaa attatttctg ccagcaatat accaactatc ccatgtatac gtttggacag 720 gggaccaagc tggaaataaa atccggaggt ggtggatccg aggtgcagct ggtcgagtct 780 ggaggaggat tggtgcagcc tggagggtca ttgaaactct catgtgcagc ctctggattc 840 accttcaata agtacgccat gaactgggtc cgccaggctc caggaaaggg tttggaatgg 900 gttgctcgca taagaagtaa atataataat tatgcaacat attatgccga ttcagtgaaa 960 gacaggttca ccatctccag agatgattca aaaaacactg cctatctaca aatgaacaac 1020 ttgaaaactg aggacactgc cgtgtactac tgtgtgagac atgggaactt cggtaatagc 1080 tacatatcct actgggctta ctggggccaa gggactctgg tcaccgtctc ctcaggtggt 1140 ggtggttctg gcggcggcgg ctccggtggt 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ataattatgc aacatattat 960 gccgattcag tgaaagacag gttcaccatc tccagagatg attcaaaaaa cactgcctat 1020 ctacaaatga acaacttgaa aactgaggac actgccgtgt actactgtgt gagacatggg 1080 aacttcggta atagctacat atcctactgg gcttactggg gccaagggac tctggtcacc 1140 gtctcctcag gtggtggtgg ttctggcggc ggcggctccg gtggtggtgg ttctcagact 1200 gttgtgactc aggaaccttc actcaccgta tcacctggtg gaacagtcac actcacttgt 1260 ggctcctcga ctggggctgt tacatctggc aactacccaa actgggtcca acaaaaacca 1320 ggtcaggcac cccgtggtct aataggtggg actaagttcc tcgcccccgg tactcctgcc 1380 agattctcag gctccctgct tggaggcaag gctgccctca ccctctcagg ggtacagcca 1440 gaggatgagg cagaatatta ctgtgttcta tggtacagca accgctgggt gttcggtgga 1500 ggaaccaaac tgactgtcct a 1521 <210> 1792 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> FA22C11-H <400> 1792 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Glu Tyr 20 25 30 Thr Ile His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 35 40 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gaatacacca tacactgggt gagacagtcc 120 cctggacaga gacttgagtg gatgggaggt attaatccta acaatggtat tcctaactac 180 aatcagaagt tcaagggcag ggtcacaata actagagaca agtcctccag caccgcctac 240 atggagctca gcagcctgag atctgaggat actgcggtct attactgtgc aagaagaaga 300 atcgcctatg gttacgacga gggccatgct atggactact ggggtcaagg aaccctggtc 360 accgtctcct ca 372 <210> 1797 <211> 113 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> FA22C11-L <400> 1797 Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Val Gly 1 5 10 15 Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Ser 20 25 30 Arg Asn Gln Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln 35 40 45 Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val 50 55 60 Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys 65 70 75 80 Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Ile Tyr Tyr Cys Gln Gln 85 90 95 Tyr Phe Ser Tyr Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile 100 105 110 Lys <210> 1798 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial 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cctcaagatc 660 tctcgtgtgg aggcggagga tgttggaatc tattactgtc agcaatattt tagctatccg 720 ctcacgttcg gtggtgggac caaggtggag atcaaa 756 <210> 1804 <211> 507 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> FA22C11 HL x I2C HL <400> 1804 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Glu Tyr 20 25 30 Thr Ile His Trp Val Arg Gln Ser Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Asn Pro Asn Asn Gly Ile Pro Asn Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Arg Ile Ala Tyr Gly Tyr Asp Glu Gly His Ala Met Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly 115 120 125 Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Val Met Thr 130 135 140 Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Val Gly Glu Pro Ala Ser Ile 145 150 155 160 Ser Cys Lys Ser Ser 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agtcctccag caccgcctac 240 atggagctca gcagcctgag atctgaggat actgcggtct attactgtgc aagaagaaga 300 atcgcctatg gttacgacga gggccatgct atggactact ggggtcaagg aaccctggtc 360 accgtctcct caggtggtgg tggttctggc ggcggcggct ccggtggtgg tggttctgac 420 atcgtgatga cacagactcc actctcccta cctgtgacag ttggagagcc ggcttctatc 480 agctgcaagt ccagtcagag ccttttatat agtcgtaatc aaaagaacta cttggcctgg 540 tacctgcaga agccagggca gtctcctcaa ctgctgattt actgggcatc cactagggaa 600 tctggggtcc ctgatcgctt ctcaggcagt ggatctggga cagacttcac cctcaagatc 660 tctcgtgtgg aggcggagga tgttggaatc tattactgtc agcaatattt tagctatccg 720 ctcacgttcg gtggtgggac caaggtggag atcaaatccg gaggtggtgg atccgaggtg 780 cagctggtcg agtctggagg aggattggtg cagcctggag ggtcattgaa actctcatgt 840 gcagcctctg gattcacctt caataagtac gccatgaact gggtccgcca ggctccagga 900 aagggtttgg aatgggttgc tcgcataaga agtaaatata ataattatgc aacatattat 960 gccgattcag tgaaagacag gttcaccatc tccagagatg attcaaaaaa cactgcctat 1020 ctacaaatga acaacttgaa aactgaggac actgccgtgt actactgtgt 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tacatctggc aactacccaa actgggtcca acaaaaacca 1320 ggtcaggcac cccgtggtct aataggtggg actaagttcc tcgcccccgg tactcctgcc 1380 agattctcag gctccctgct tggaggcaag gctgccctca ccctctcagg ggtacagcca 1440 gaggatgagg cagaatatta ctgtgttcta tggtacagca accgctgggt gttcggtgga 1500 ggaaccaaac tgactgtcct a 1521 <210> 1862 <211> 124 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> FA19D9-H <400> 1862 Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala 1 5 10 15 Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Glu Tyr 20 25 30 Thr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met 35 40 45 Gly Gly Ile Asn Pro Asn Asn Gly Ile Pro Asn Tyr Asn Gln Lys Phe 50 55 60 Lys Gly Arg Ala Thr Leu Thr Ile Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Arg Arg Ile Ala Tyr Gly Tyr Asp Glu Gly His Ala Met Asp 100 105 110 Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 1863 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial 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catgggaact tcggtaatag ctacatatcc 1080 tactgggctt actggggcca agggactctg gtcaccgtct cctcaggtgg tggtggttct 1140 ggcggcggcg gctccggtgg tggtggttct cagactgttg tgactcagga accttcactc 1200 accgtatcac ctggtggaac agtcacactc acttgtggct cctcgactgg ggctgttaca 1260 tctggcaact acccaaactg ggtccaacaa aaaccaggtc aggcaccccg tggtctaata 1320 ggtgggacta agttcctcgc ccccggtact cctgccagat tctcaggctc cctgcttgga 1380 ggcaaggctg ccctcaccct ctcaggggta cagccagagg atgaggcaga atattactgt 1440 gttctatggt acagcaaccg ctgggtgttc ggtggaggaa ccaaactgac tgtccta 1497 <210> 1890 <211> 122 <212> PRT <213> murine <220> <223> FA86C12-H <400> 1890 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Arg Ser 20 25 30 Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asn Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Thr Pro Ser Leu 50 55 60 Lys Asp Lys Phe Ile Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Ser Lys 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actccgtaca cgttcggagg ggggaccaag 720 cttgagatca aa 732 <210> 1916 <211> 499 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> FA86D2 HL x I2C HL <400> 1916 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asp Phe Ser Thr Tyr 20 25 30 Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile 35 40 45 Gly Glu Ile Asn Pro Asp Ser Ser Thr Ile Asn Tyr Thr Pro Ser Leu 50 55 60 Lys Asp Lys Phe Ile Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Thr Leu Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Lys Val Arg Ser Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Gly Gly Tyr Tyr Arg Tyr Pro Tyr Tyr Tyr Thr Met Asp Tyr Trp 100 105 110 Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 115 120 125 Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Leu Val Met Thr Gln Ser 130 135 140 Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys 145 150 155 160 Arg Ala Ser Gly Asn Ile His Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys 165 170 175 Gln Gly Lys Ser Pro 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atacggcttg ggaggctact ggggtcaggg aactcttgtg 360 actgtctcta gcggaggcgg tggaagcggg ggaggcggat ctggtggagg cggaagcgat 420 atccagatga ctcagagccc tgattcactg gcagtgtctc tcggagaacg tgccacaatc 480 aactgcaaga gtagccagtc cgtcctttac tcctccaaca acaaaaacta cctcgcatgg 540 taccagcaga aacctgggca gccacccaaa cttctcatct atcttgcttc cacacgtgag 600 agtggcgtgc ctgaccgttt tagcggatcc ggtagcggaa cagatttcac tctcacaatc 660 tcaagcctgc aggctgaaga tgtcgcagtc tactattgcc agcagtatta ctcaacctgg 720 acattcggac aggggacaaa agtggagatc aaatccggag gtggtggatc cgaggtgcag 780 ctggtcgagt ctggaggagg attggtgcag cctggagggt cattgaaact ctcatgtgca 840 gcctctggat tcaccttcaa taagtacgcc atgaactggg tccgccaggc tccaggaaag 900 ggtttggaat gggttgctcg cataagaagt aaatataata attatgcaac atattatgcc 960 gattcagtga aagacaggtt caccatctcc agagatgatt caaaaaacac tgcctatcta 1020 caaatgaaca acttgaagac tgaggacact gccgtgtact actgtgtgag acatgggaac 1080 ttcggtaata gctacatatc ctactgggct tactggggcc aagggactct ggtcaccgtc 1140 tcctcaggtg gtggtggttc tggcggcggc 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tcacgggaca attccaagaa caccctgtat 240 ctccagatga actccctgcg tgccgaagat actgccgtgt actattgcgc caaggatctt 300 ggctacgggg acttctacta ctactactat gggatggacg tgtggggaca gggaacaacc 360 gtgactgtga gctctggtgg cggaggatct ggcggaggtg gaagcggagg gggagggagc 420 gacattcaga tgactcagag cccaagctct ctgtctgctt ctgtgggaga ccgcgttacc 480 atcacctgta gagcaagcca gggcattcga tccgatctcg gatggtttca gcagaaacct 540 ggcaaggcac ccaaacggct gatctatgct gccagcaaac tgcatagggg agtgccctca 600 cgctttagcg gatctggtag tggtaccgag ttcacactga caatctcacg gctgcagcct 660 gaggatttcg ccacctatta ctgcctccag cacaattcct acccactgac ctttggcggt 720 gggactaagg tcgagatcaa g 741 <210> 2167 <211> 502 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> IGF1R19HLxI2CHL <400> 2167 Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ile Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser 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atcaacacca atactggcgc cccaacatac 180 gcagaggaat ttaaggggag gttcgtgttc ttcctggaaa cctccgctag tactgcctac 240 ctgcagatca acaacctctc cgatgaagat accgccacct acttttgtgc ccgctctatc 300 tactactacg catccaggta cttcaatgtc tggggagccg gaacctccgt gactgttagc 360 tctggaggag gcggtagcgg tggcggtgga agtggcggag gtggctctga tatccagatg 420 acacagacta catcttccct ctccgcttca cttggcgaca aagtcaccat ttcatgccgt 480 gcaagccagg acatcagcaa ctacctcaat tggtaccagc agaaacccga cgggacaatc 540 aagctgctga tctactacac aagccgactg cacagcggga ttccatcaag attcagcgga 600 agcggaagtg ggaccgatta cagcttgaca atcagcaatc tggagcagga ggacatcgct 660 acttactttt gccagcaggg gaataccttg ccatggacat ttgggggcgg taccaaagtg 720 gaaatcaagt ccggaggtgg tggatccgag gtgcagctgg tcgagtctgg aggaggattg 780 gtgcagcctg gagggtcatt gaaactctca tgtgcagcct ctggattcac cttcaataag 840 tacgccatga actgggtccg ccaggctcca ggaaagggtt tggaatgggt tgctcgcata 900 agaagtaaat ataataatta tgcaacatat tatgccgatt cagtgaaaga caggttcacc 960 atctccagag atgattcaaa aaacactgcc tatctacaaa 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accaacctat 180 tccgacgagt tcaaggggcg tttcgtgttt tcactggaaa cctccgcatc aaccgcttac 240 ctcttgatca acaacctgag caacgaggac accgccacat acttctgcgc taggagcatc 300 tactactatg ggagccgcta cttcaatgtg tggggagctg ggacaactgt tactgtgagc 360 tca 363 <210> 2188 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> IGF1R21-L <400> 2188 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asn Asn Tyr 20 25 30 Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu His Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Thr Asn Leu Glu Gln 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Thr Leu Pro Trp 85 90 95 Thr Phe Gly Glu Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 2189 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> IGF1R21-LCDR1 <400> 2189 Arg Ala Ser Gln Asp Ile Asn Asn Tyr Leu Thr 1 5 10 <210> 2190 <211> 7 <212> PRT <213> 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cgtgccaagc 180 agattcagtg ggagtgggag cggaactgac tttaccctca ccatctcatc cctgcagcct 240 gaggactttg ccacctacta ttgccagcag tattccaact acccctacac ctttggccag 300 ggcacaaaag tggagatcaa g 321 <210> 2207 <211> 237 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> IGF1R23-HL <400> 2207 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Phe 20 25 30 Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Glu Ile Asn Pro Ser Asn Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe 50 55 60 Lys Asn Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Arg Leu Asp Gln Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser 130 135 140 Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn 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tcgtgtgact atcacctgta aggctagcca gaacctgcga 480 agcaaggtcg catggtatca gcagaaaccc ggcaaagccc caaagctgct gatctactcc 540 gcatcctatc ggtattccgg cgtgccaagc agattcagtg ggagtgggag cggaactgac 600 tttaccctca ccatctcatc cctgcagcct gaggactttg ccacctacta ttgccagcag 660 tattccaact acccctacac ctttggccag ggcacaaaag tggagatcaa g 711 <210> 2209 <211> 492 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> IGF1R23HLxI2CHL <400> 2209 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Arg Phe 20 25 30 Trp Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Gly Glu Ile Asn Pro Ser Asn Gly Arg Thr Asn Tyr Asn Glu Asn Phe 50 55 60 Lys Asn Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Gly Gly Arg Leu Asp Gln Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr 100 105 110 Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser 130 135 140 Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Leu Arg 145 150 155 160 Ser Lys Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu 165 170 175 Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe 180 185 190 Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu 195 200 205 Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Ser Asn Tyr 210 215 220 Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Ser Gly Gly 225 230 235 240 Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln 245 250 255 Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 260 265 270 Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu 275 280 285 Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn Asn Tyr Ala Thr Tyr 290 295 300 Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser 305 310 315 320 Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu Lys Thr Glu Asp Thr 325 330 335 Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe Gly Asn Ser Tyr Ile 340 345 350 Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 355 360 365 Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gln 370 375 380 Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val Ser Pro Gly Gly Thr 385 390 395 400 Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala Val Thr Ser Gly Asn 405 410 415 Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Gly Leu 420 425 430 Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr Pro Ala Arg Phe Ser 435 440 445 Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr Leu Ser Gly Val Gln 450 455 460 Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu Trp Tyr Ser Asn Arg 465 470 475 480 Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu 485 490 <210> 2210 <211> 1476 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> IGF1R23HLxI2CHL <400> 2210 gaagtccagc ttgttgaaag cggaggcggt ctggttcagc ctggtggatc tctgagactg 60 agctgcgctg caagcggcta cacattcaca cgcttttgga ttcattgggt gaggcaggcc 120 cctggaaaag gactcgaatg ggtgggcgag atcaatccta gcaacggtcg gaccaactac 180 aacgagaact tcaagaaccg gttcaccatc tctgccgaca cctccaagaa taccgcatac 240 ctgcagatga atagcctccg agccgaggac actgccgtct attactgtgc taggggagga 300 cgccttgatc agtggggaca ggggacactt gtgactgtgt catccggtgg gggaggtagt 360 gggggaggtg gaagcggcgg aggaggcagc gatattcaga tgacccagag cccaagctcc 420 ttgagcgcta gcgttggcga tcgtgtgact atcacctgta aggctagcca gaacctgcga 480 agcaaggtcg catggtatca gcagaaaccc ggcaaagccc caaagctgct gatctactcc 540 gcatcctatc ggtattccgg cgtgccaagc agattcagtg ggagtgggag cggaactgac 600 tttaccctca ccatctcatc cctgcagcct gaggactttg ccacctacta ttgccagcag 660 tattccaact acccctacac ctttggccag ggcacaaaag tggagatcaa gtccggaggt 720 ggtggatccg aggtgcagct ggtcgagtct ggaggaggat tggtgcagcc tggagggtca 780 ttgaaactct catgtgcagc ctctggattc accttcaata agtacgccat gaactgggtc 840 cgccaggctc caggaaaggg tttggaatgg gttgctcgca taagaagtaa atataataat 900 tatgcaacat attatgccga ttcagtgaaa gacaggttca ccatctccag agatgattca 960 aaaaacactg cctatctaca aatgaacaac ttgaagactg aggacactgc cgtgtactac 1020 tgtgtgagac atgggaactt cggtaatagc tacatatcct actgggctta ctggggccaa 1080 gggactctgg tcaccgtctc ctcaggtggt ggtggttctg gcggcggcgg ctccggtggt 1140 ggtggttctc agactgttgt gactcaggaa ccttcactca ccgtatcacc tggtggaaca 1200 gtcacactca cttgtggctc ctcgactggg gctgttacat ctggcaacta cccaaactgg 1260 gtccaacaaa aaccaggtca ggcaccccgt ggtctaatag gtgggactaa gttcctcgcc 1320 cccggtactc ctgccagatt ctcaggctcc ctgcttggag gcaaggctgc cctcaccctc 1380 tcaggggtac agccagagga tgaggcagaa tattactgtg ttctatggta cagcaaccgc 1440 tgggtgttcg gtggaggaac caaactgact gtccta 1476 <210> 2211 <211> 120 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> IGF1R24-H <400> 2211 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Glu Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Arg Ile Ser Pro Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Glu Tyr Tyr Tyr Trp Gly Ala Met Asp Val Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 115 120 <210> 2212 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> IGF1R24-HCDR1 <400> 2212 Ser Tyr Ala Met Ser 1 5 <210> 2213 <211> 17 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> IGF1R24-HCDR2 <400> 2213 Arg Ile Ser Pro Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys 1 5 10 15 Gly <210> 2214 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> IGF1R24-HCDR3 <400> 2214 Glu Glu Tyr Tyr Tyr Trp Gly Ala Met Asp Val 1 5 10 <210> 2215 <211> 360 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> IGF1R24-H <400> 2215 gaagttcagc tggtggaatc cgggggagag cttgttcagc ctggcggatc acttaggctg 60 tcctgtgctg caagcggctt caccttctct agctatgcca tgtcatgggt gcgacaggcc 120 cctggaaaag gactggagtg ggtctcacgt atctctccaa gtggcggatc cacatactac 180 gccgatagcg tgaaagggag gtttaccatt tccgctgaca cctccaagaa caccgcctac 240 ctgcagatga actcactgag agccgaagac actgccgtgt actattgcgc acgggaggag 300 tactactatt ggggagctat ggacgtgtgg ggacagggaa cattggtgac tgtgtcttcc 360 360 <210> 2216 <211> 107 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> IGF1R24-L <400> 2216 Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly 1 5 10 15 Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr 20 25 30 Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile 35 40 45 Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly 50 55 60 Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro 65 70 75 80 Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Ser Pro Leu 85 90 95 Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys 100 105 <210> 2217 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> IGF1R24-LCDR1 <400> 2217 Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Ala 1 5 10 <210> 2218 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> IGF1R24-LCDR2 <400> 2218 Gly Ala Ser Ser Arg Ala Ser 1 5 <210> 2219 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> IGF1R24-LCDR3 <400> 2219 Gln Gln Tyr Tyr Ser Ser Pro Leu Thr 1 5 <210> 2220 <211> 321 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> IGF1R24-L <400> 2220 gatatccaga tgacacagag cccaagctca ctgagcgcta gcgtcggaga tagagtcacc 60 atcacctgta gggcaagcca gagcatctct agctacctgg catggtacca gcagaaacct 120 ggcaaggctc ccaagctcct gatctacggc gcttcatcta gagctagcgg cgttccctca 180 cgatttagcg gaagcggaag cggaactgac ttcaccctga ccatttcaag cctccagcct 240 gaggatttcg ccacctacta ctgccagcag tactactcta gcccactcac atttgggcag 300 gggacaaagg tggagatcaa g 321 <210> 2221 <211> 242 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> IGF1R24-HL <400> 2221 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Glu Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Arg Ile Ser Pro Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Glu Tyr Tyr Tyr Trp Gly Ala Met Asp Val Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser 130 135 140 Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala 145 150 155 160 Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly 165 170 175 Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Ser Gly 180 185 190 Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu 195 200 205 Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln 210 215 220 Gln Tyr Tyr Ser Ser Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu 225 230 235 240 Ile Lys <210> 2222 <211> 726 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> IGF1R24-HL <400> 2222 gaagttcagc tggtggaatc cgggggagag cttgttcagc ctggcggatc acttaggctg 60 tcctgtgctg caagcggctt caccttctct agctatgcca tgtcatgggt gcgacaggcc 120 cctggaaaag gactggagtg ggtctcacgt atctctccaa gtggcggatc cacatactac 180 gccgatagcg tgaaagggag gtttaccatt tccgctgaca cctccaagaa caccgcctac 240 ctgcagatga actcactgag agccgaagac actgccgtgt actattgcgc acgggaggag 300 tactactatt ggggagctat ggacgtgtgg ggacagggaa cattggtgac tgtgtcttcc 360 ggtggcggag gaagcggagg tggcggaagc ggaggcggtg gaagcgatat ccagatgaca 420 cagagcccaa gctcactgag cgctagcgtc ggagatagag tcaccatcac ctgtagggca 480 agccagagca tctctagcta cctggcatgg taccagcaga aacctggcaa ggctcccaag 540 ctcctgatct acggcgcttc atctagagct agcggcgttc cctcacgatt tagcggaagc 600 ggaagcggaa ctgacttcac cctgaccatt tcaagcctcc agcctgagga tttcgccacc 660 tactactgcc agcagtacta ctctagccca ctcacatttg ggcaggggac aaaggtggag 720 atcaag 726 <210> 2223 <211> 497 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> IGF1R24HLxI2CHL <400> 2223 Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Glu Leu Val Gln Pro Gly Gly 1 5 10 15 Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 20 25 30 Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 35 40 45 Ser Arg Ile Ser Pro Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 50 55 60 Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Ala Asp Thr Ser Lys Asn Thr Ala Tyr 65 70 75 80 Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 85 90 95 Ala Arg Glu Glu Tyr Tyr Tyr Trp Gly Ala Met Asp Val Trp Gly Gln 100 105 110 Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly 115 120 125 Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser 130 135 140 Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala 145 150 155 160 Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly 165 170 175 Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Ser Gly 180 185 190 Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu 195 200 205 Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln 210 215 220 Gln Tyr Tyr Ser Ser Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu 225 230 235 240 Ile Lys Ser Gly Gly Gly Gly Ser Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly 245 250 255 Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser Leu Lys Leu Ser Cys Ala Ala 260 265 270 Ser Gly Phe Thr Phe Asn Lys Tyr Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala 275 280 285 Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Arg Ile Arg Ser Lys Tyr Asn 290 295 300 Asn Tyr Ala Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Lys Asp Arg Phe Thr Ile 305 310 315 320 Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Ala Tyr Leu Gln Met Asn Asn Leu 325 330 335 Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Val Arg His Gly Asn Phe 340 345 350 Gly Asn Ser Tyr Ile Ser Tyr Trp Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu 355 360 365 Val Thr Val Ser Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly 370 375 380 Gly Gly Gly Ser Gln Thr Val Val Thr Gln Glu Pro Ser Leu Thr Val 385 390 395 400 Ser Pro Gly Gly Thr Val Thr Leu Thr Cys Gly Ser Ser Thr Gly Ala 405 410 415 Val Thr Ser Gly Asn Tyr Pro Asn Trp Val Gln Gln Lys Pro Gly Gln 420 425 430 Ala Pro Arg Gly Leu Ile Gly Gly Thr Lys Phe Leu Ala Pro Gly Thr 435 440 445 Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Leu Leu Gly Gly Lys Ala Ala Leu Thr 450 455 460 Leu Ser Gly Val Gln Pro Glu Asp Glu Ala Glu Tyr Tyr Cys Val Leu 465 470 475 480 Trp Tyr Ser Asn Arg Trp Val Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Thr Val 485 490 495 Leu <210> 2224 <211> 1491 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> IGF1R24HLxI2CHL <400> 2224 gaagttcagc tggtggaatc cgggggagag cttgttcagc ctggcggatc acttaggctg 60 tcctgtgctg caagcggctt caccttctct agctatgcca tgtcatgggt gcgacaggcc 120 cctggaaaag gactggagtg ggtctcacgt atctctccaa gtggcggatc cacatactac 180 gccgatagcg tgaaagggag gtttaccatt tccgctgaca cctccaagaa caccgcctac 240 ctgcagatga actcactgag agccgaagac actgccgtgt actattgcgc acgggaggag 300 tactactatt ggggagctat ggacgtgtgg ggacagggaa cattggtgac tgtgtcttcc 360 ggtggcggag gaagcggagg tggcggaagc ggaggcggtg gaagcgatat ccagatgaca 420 cagagcccaa gctcactgag cgctagcgtc ggagatagag tcaccatcac ctgtagggca 480 agccagagca tctctagcta cctggcatgg taccagcaga aacctggcaa ggctcccaag 540 ctcctgatct acggcgcttc atctagagct agcggcgttc cctcacgatt tagcggaagc 600 ggaagcggaa ctgacttcac cctgaccatt tcaagcctcc agcctgagga tttcgccacc 660 tactactgcc agcagtacta ctctagccca ctcacatttg ggcaggggac aaaggtggag 720 atcaagtccg gaggtggtgg atccgaggtg cagctggtcg agtctggagg aggattggtg 780 cagcctggag ggtcattgaa actctcatgt gcagcctctg gattcacctt caataagtac 840 gccatgaact gggtccgcca ggctccagga aagggtttgg aatgggttgc tcgcataaga 900 agtaaatata ataattatgc aacatattat gccgattcag tgaaagacag gttcaccatc 960 tccagagatg attcaaaaaa cactgcctat ctacaaatga acaacttgaa gactgaggac 1020 actgccgtgt actactgtgt gagacatggg aacttcggta atagctacat atcctactgg 1080 gcttactggg gccaagggac tctggtcacc gtctcctcag gtggtggtgg ttctggcggc 1140 ggcggctccg gtggtggtgg ttctcagact gttgtgactc aggaaccttc actcaccgta 1200 tcacctggtg gaacagtcac actcacttgt ggctcctcga ctggggctgt tacatctggc 1260 aactacccaa actgggtcca acaaaaacca ggtcaggcac cccgtggtct aataggtggg 1320 actaagttcc tcgcccccgg tactcctgcc agattctcag gctccctgct tggaggcaag 1380 gctgccctca ccctctcagg ggtacagcca gaggatgagg cagaatatta ctgtgttcta 1440 tggtacagca accgctgggt gttcggtgga ggaaccaaac tgactgtcct a 1491 <210> 2225 <211> 27 <212> PRT <213> Macaca fascicularis CD3 1-27 <400> 2225 Gln Asp Gly Asn Glu Glu Met Gly Ser Ile Thr Gln Thr Pro Tyr Gln 1 5 10 15 Val Ser Ile Ser Gly Thr Thr Ile Leu Thr Cys 20 25 <210> 2226 <211> 27 <212> PRT <213> Macaca fascicularis CD3 1-27 <400> 2226 Gln Asp Gly Asn Glu Glu Met Gly Ser Ile Thr Gln Thr Pro Tyr Gln 1 5 10 15 Val Ser Ile Ser Gly Thr Thr Val Ile Leu Thr 20 25 <210> 2227 <211> 27 <212> PRT <213> Macaca mulatta CD3 1-27 <400> 2227 Gln Asp Gly Asn Glu Glu Met Gly Ser Ile Thr Gln Thr Pro Tyr His 1 5 10 15 Val Ser Ile Ser Gly Thr Thr Val Ile Leu Thr 20 25

Claims (59)

1. 인간 및 비-침팬지 영장류 CD3ε(엡실론) 쇄의 에피토프에 결합할 수 있는 제1 결합 도메인, 및 전립선 줄기 세포 항원(PSCA), B-림프구 항원 CD19(CD19), 간세포 성장 인자 수용체(c-MET), 엔도시알린(Endosialin), 엑손 2에 의해 코딩되는 EpCAM의 EGF-유사 도메인 1, 섬유모세포 활성화 단백질 알파(FAPα) 및 인슐린-유사 성장 인자 I 수용체(IGF-IR 또는 IGF-1R)로 구성된 군으로부터 선택된 항원에 결합할 수 있는 제2 결합 도메인을 포함하는 이중특이적 단일쇄 항체 분자로서, 상기 에피토프가 서열번호 2, 4, 6 및 8로 구성된 군에 포함된 아미노산 서열의 일부인, 이중특이적 단일쇄 항체 분자.
2. 제1항에 있어서,
   제1 결합 도메인 및 제2 결합 도메인 중 하나 이상의 결합 도메인이 CDR-이식된 도메인, 인간화된 도메인 또는 인간 도메인인, 이중특이적 단일쇄 항체 분자.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
   인간 및 비-침팬지 영장류 CD3 엡실론 쇄의 에피토프에 결합할 수 있는 제1 결합 도메인이 하기 (a) 내지 (c)의 상보성 결정 영역(CDR)-L로부터 선택된 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3을 포함하는 가변 경쇄(VL) 영역을 포함하는, 이중특이적 단일쇄 항체 분자:
   (a) 서열번호 27에 기재된 CDR-L1, 서열번호 28에 기재된 CDR-L2 및 서열번호 29에 기재된 CDR-L3;
   (b) 서열번호 117에 기재된 CDR-L1, 서열번호 118에 기재된 CDR-L2 및 서열번호 119에 기재된 CDR-L3; 및
   (c) 서열번호 153에 기재된 CDR-L1, 서열번호 154에 기재된 CDR-L2 및 서열번호 155에 기재된 CDR-L3.
4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
   인간 및 비-침팬지 영장류 CD3 엡실론 쇄의 에피토프에 결합할 수 있는 제1 결합 도메인이 하기 (a) 내지 (j)의 CDR-H로부터 선택된 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3을 포함하는 가변 중쇄(VH) 영역을 포함하는, 이중특이적 단일쇄 항체 분자:
   (a) 서열번호 12에 기재된 CDR-H1, 서열번호 13에 기재된 CDR-H2 및 서열번호 14에 기재된 CDR-H3;
   (b) 서열번호 30에 기재된 CDR-H1, 서열번호 31에 기재된 CDR-H2 및 서열번호 32에 기재된 CDR-H3;
   (c) 서열번호 48에 기재된 CDR-H1, 서열번호 49에 기재된 CDR-H2 및 서열번호 50에 기재된 CDR-H3;
   (d) 서열번호 66에 기재된 CDR-H1, 서열번호 67에 기재된 CDR-H2 및 서열번호 68에 기재된 CDR-H3;
   (e) 서열번호 84에 기재된 CDR-H1, 서열번호 85에 기재된 CDR-H2 및 서열번호 86에 기재된 CDR-H3;
   (f) 서열번호 102에 기재된 CDR-H1, 서열번호 103에 기재된 CDR-H2 및 서열번호 104에 기재된 CDR-H3;
   (g) 서열번호 120에 기재된 CDR-H1, 서열번호 121에 기재된 CDR-H2 및 서열번호 122에 기재된 CDR-H3;
   (h) 서열번호 138에 기재된 CDR-H1, 서열번호 139에 기재된 CDR-H2 및 서열번호 140에 기재된 CDR-H3;
   (i) 서열번호 156에 기재된 CDR-H1, 서열번호 157에 기재된 CDR-H2 및 서열번호 158에 기재된 CDR-H3; 및
   (j) 서열번호 174에 기재된 CDR-H1, 서열번호 175에 기재된 CDR-H2 및 서열번호 176에 기재된 CDR-H3.
5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
   인간 및 비-침팬지 영장류 CD3 엡실론 쇄의 에피토프에 결합할 수 있는 제1 결합 도메인이 서열번호 35에 기재된 VL 영역, 서열번호 39에 기재된 VL 영역, 서열번호 125에 기재된 VL 영역, 서열번호 129에 기재된 VL 영역, 서열번호 161에 기재된 VL 영역 및 서열번호 165에 기재된 VL 영역으로 구성된 군으로부터 선택된 VL 영역을 포함하는, 이중특이적 단일쇄 항체 분자.
6. 제1항, 제2항 및 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
   인간 및 비-침팬지 영장류 CD3 엡실론 쇄의 에피토프에 결합할 수 있는 제1 결합 도메인이 서열번호 15에 기재된 VH 영역, 서열번호 19에 기재된 VH 영역, 서열번호 33에 기재된 VH 영역, 서열번호 37에 기재된 VH 영역, 서열번호 51에 기재된 VH 영역, 서열번호 55에 기재된 VH 영역, 서열번호 69에 기재된 VH 영역, 서열번호 73에 기재된 VH 영역, 서열번호 87에 기재된 VH 영역, 서열번호 91에 기재된 VH 영역, 서열번호 105에 기재된 VH 영역, 서열번호 109에 기재된 VH 영역, 서열번호 123에 기재된 VH 영역, 서열번호 127에 기재된 VH 영역, 서열번호 141에 기재된 VH 영역, 서열번호 145에 기재된 VH 영역, 서열번호 159에 기재된 VH 영역, 서열번호 163에 기재된 VH 영역, 서열번호 177에 기재된 VH 영역 및 서열번호 181에 기재된 VH 영역으로 구성된 군으로부터 선택된 VH 영역을 포함하는, 이중특이적 단일쇄 항체 분자.
7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
   인간 및 비-침팬지 영장류 CD3 엡실론 쇄의 에피토프에 결합할 수 있는 제1 결합 도메인이 하기 (a) 내지 (j)의 VL 영역 및 VH 영역으로 구성된 군으로부터 선택된 VL 영역 및 VH 영역을 포함하는, 이중특이적 단일쇄 항체 분자:
   (a) 서열번호 17 또는 21에 기재된 VL 영역 및 서열번호 15 또는 19에 기재된 VH 영역;
   (b) 서열번호 35 또는 39에 기재된 VL 영역 및 서열번호 33 또는 37에 기재된 VH 영역;
   (c) 서열번호 53 또는 57에 기재된 VL 영역 및 서열번호 51 또는 55에 기재된 VH 영역;
   (d) 서열번호 71 또는 75에 기재된 VL 영역 및 서열번호 69 또는 73에 기재된 VH 영역;
   (e) 서열번호 89 또는 93에 기재된 VL 영역 및 서열번호 87 또는 91에 기재된 VH 영역;
   (f) 서열번호 107 또는 111에 기재된 VL 영역 및 서열번호 105 또는 109에 기재된 VH 영역;
   (g) 서열번호 125 또는 129에 기재된 VL 영역 및 서열번호 123 또는 127에 기재된 VH 영역;
   (h) 서열번호 143 또는 147에 기재된 VL 영역 및 서열번호 141 또는 145에 기재된 VH 영역;
   (i) 서열번호 161 또는 165에 기재된 VL 영역 및 서열번호 159 또는 163에 기재된 VH 영역; 및
   (j) 서열번호 179 또는 183에 기재된 VL 영역 및 서열번호 177 또는 181에 기재된 VH 영역.
8. 제7항에 있어서,
   인간 및 비-침팬지 영장류 CD3 엡실론 쇄의 에피토프에 결합할 수 있는 제1 결합 도메인이 서열번호 23, 25, 41, 43, 59, 61, 77, 79, 95, 97, 113, 115, 131, 133, 149, 151, 167, 169, 185 및 187로 구성된 군으로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는, 이중특이적 단일쇄 항체 분자.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
   제2 결합 도메인이 인간 PSCA 및/또는 비-침팬지 영장류 PSCA에 결합할 수 있는, 이중특이적 단일쇄 항체 분자.
10. 제9항에 있어서,
    하기 (a) 내지 (l)의 서열로 구성된 군으로부터 선택된 서열을 제2 결합 도메인 내에 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3으로서 포함하는 이중특이적 단일쇄 항체 분자:
    (a) 서열번호 382 내지 384의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 377 내지 379의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (b) 서열번호 400 내지 402의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 395 내지 397의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (c) 서열번호 414 내지 416의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 409 내지 411의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (d) 서열번호 432 내지 434의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 427 내지 429의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (e) 서열번호 1215 내지 1217의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1220 내지 1222의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (f) 서열번호 1187 내지 1189의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1192 내지 1194의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (g) 서열번호 1173 내지 1175의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1178 내지 1180의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (h) 서열번호 1229 내지 1231의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1234 내지 1236의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L33;
    (i) 서열번호 1201 내지 1203의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1206 내지 1208의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (k) 서열번호 1257 내지 1259의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1262 내지 1264의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3; 및
    (l) 서열번호 1243 내지 1245의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1248 내지 1250의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3.
11. 제10항에 있어서,
    결합 도메인이 VH PSCA-VL PSCA-VH CD3-VL CD3 또는 VL PSCA-VH PSCA-VH CD3-VL CD3의 순서로 정렬되어 있는, 이중특이적 단일쇄 항체 분자.
12. 제11항에 있어서,
    하기 (a) 내지 (c)의 서열로 구성된 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 이중특이적 단일쇄 항체 분자:
    (a) 서열번호 389, 421, 439, 391, 405, 423, 441, 1226, 1198, 1184, 1240, 1212, 1268 및 1254 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열;
    (b) 서열번호 390, 422, 440, 392, 406, 424, 442, 1227, 1199, 1185, 1241, 1213, 1269 및 1255 중 어느 하나에 기재된 핵산 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열; 및
    (c) 상기 (a) 또는 (b)의 아미노산 서열과 90% 이상 동일한, 더 바람직하게는 95% 이상 동일한, 가장 바람직하게는 96% 이상 동일한 아미노산 서열.
13. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    제2 결합 도메인이 인간 CD19 및/또는 비-침팬지 영장류 CD19에 결합할 수 있는, 이중특이적 단일쇄 항체 분자.
14. 제13항에 있어서,
    하기 (a) 내지 (ag)의 서열로 구성된 군으로부터 선택된 서열을 제2 결합 도메인 내에 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3으로서 포함하는 이중특이적 단일쇄 항체 분자:
    (a) 서열번호 478 내지 480의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 473 내지 475의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (b) 서열번호 530 내지 532의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 525 내지 527의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (c) 서열번호 518 내지 520의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 513 내지 515의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (d) 서열번호 506 내지 508의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 501 내지 503의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (e) 서열번호 494 내지 496의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 489 내지 491의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (f) 서열번호 542 내지 544의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 537 내지 539의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (g) 서열번호 554 내지 556의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 549 내지 551의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (h) 서열번호 566 내지 568의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 561 내지 563의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (i) 서열번호 578 내지 580의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 573 내지 575의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (j) 서열번호 590 내지 592의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 585 내지 587의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (k) 서열번호 602 내지 604의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 597 내지 599의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (l) 서열번호 614 내지 616의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 609 내지 611의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (m) 서열번호 626 내지 628의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 621 내지 623의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (n) 서열번호 638 내지 640의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 633 내지 635의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (o) 서열번호 650 내지 652의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 645 내지 647의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (p) 서열번호 662 내지 664의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 657 내지 659의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (q) 서열번호 674 내지 676의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 669 내지 671의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (r) 서열번호 686 내지 688의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 681 내지 683의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (s) 서열번호 698 내지 700의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 693 내지 695의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (t) 서열번호 710 내지 712의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 705 내지 707의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (u) 서열번호 722 내지 724의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 771 내지 719의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (v) 서열번호 734 내지 736의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 729 내지 731의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (w) 서열번호 746 내지 748의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 741 내지 743의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (x) 서열번호 758 내지 760의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 753 내지 755의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (y) 서열번호 1271 내지 1273의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1276 내지 1278의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (z) 서열번호 1285 내지 1287의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1290 내지 1292의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (aa) 서열번호 1299 내지 1301의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1304 내지 1306의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (ab) 서열번호 1313 내지 1315의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1318 내지 1320의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (ac) 서열번호 1327 내지 1329의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1332 내지 1334의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (ad) 서열번호 1341 내지 1343의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1346 내지 1348의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (ae) 서열번호 1355 내지 1357의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1360 내지 1362의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (af) 서열번호 1369 내지 1371의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1374 내지 1376의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3; 및
    (ag) 서열번호 1383 내지 1385의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1388 내지 1390의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3.
15. 제14항에 있어서,
    결합 도메인이 VH CD19-VL CD19-VH CD3-VL CD3 또는 VL CD19-VH CD19-VH CD3-VL CD3의 순서로 정렬되어 있는, 이중특이적 단일쇄 항체 분자.
16. 제15항에 있어서,
    하기 (a) 내지 (c)의 서열로 구성된 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 이중특이적 단일쇄 항체 분자:
    (a) 서열번호 481, 485, 483, 533, 521, 509, 497, 545, 557, 569, 581, 593, 605, 617, 629, 641, 653, 665, 677, 689, 701, 713, 725, 737, 749, 761, 1282, 1296, 1310, 1324, 1338, 1352, 1366, 1380 및 1394 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열;
    (b) 서열번호 482, 486, 484, 534, 522, 510, 498, 546, 558, 570, 582, 594, 606, 618, 630, 642, 654, 666, 678, 690, 702, 714, 726, 738, 750, 762, 1283, 1297, 1311, 1325, 1339, 1353, 1367, 1381 및 1395 중 어느 하나에 기재된 핵산 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열; 및
    (c) 상기 (a) 또는 (b)의 아미노산 서열과 90% 이상, 더 바람직하게는 95% 이상, 가장 바람직하게는 96% 이상 동일한 아미노산 서열.
17. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    제2 결합 도메인이 인간 c-MET 및/또는 비-침팬지 영장류 c-MET에 결합할 수 있는, 이중특이적 단일쇄 항체 분자.
18. 제17항에 있어서,
    하기 (a) 내지 (x)의 서열로 구성된 군으로부터 선택된 서열을 제2 결합 도메인 내에 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3으로서 포함하는 이중특이적 단일쇄 항체 분자:
    (a) 서열번호 821 내지 823의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 816 내지 818의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (b) 서열번호 836 내지 838의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 833 내지 835의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (c) 서열번호 845 내지 847의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 840 내지 842의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (d) 서열번호 863 내지 865의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 858 내지 860의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (e) 서열번호 881 내지 883의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 876 내지 878의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (f) 서열번호 899 내지 901의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 894 내지 896의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (g) 서열번호 1401 내지 1403의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1406 내지 1408의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (h) 서열번호 1415 내지 1417의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1420 내지 1422의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (i) 서열번호 1429 내지 1431의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1434 내지 1436의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (j) 서열번호 1443 내지 1445의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1448 내지 1450의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (k) 서열번호 1457 내지 1459의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1462 내지 1464의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (l) 서열번호 1471 내지 1473의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1476 내지 1478의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (m) 서열번호 1639 내지 1641의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1644 내지 1646의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (n) 서열번호 1625 내지 1627의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1630 내지 1632의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (o) 서열번호 1611 내지 1613의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1616 내지 1618의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (p) 서열번호 1597 내지 1599의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1602 내지 1604의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (q) 서열번호 1569 내지 1571의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1574 내지 1576의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (r) 서열번호 1555 내지 1557의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1560 내지 1562의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (s) 서열번호 1583 내지 1585의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1588 내지 1590의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (t) 서열번호 1541 내지 1543의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1546 내지 1548의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (u) 서열번호 1513 내지 1515의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1518 내지 1520의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (v) 서열번호 1527 내지 1529의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1532 내지 1534의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (w) 서열번호 1499 내지 1501의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1504 내지 1506의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3; 및
    (x) 서열번호 1485 내지 1487의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1490 내지 1492의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3.
19. 제18항에 있어서,
    결합 도메인이 VH c-MET-VL c-MET-VH CD3-VL CD3 또는 VL c-MET-VH c-MET-VH CD3-VL CD3의 순서로 정렬되어 있는, 이중특이적 단일쇄 항체 분자.
20. 제19항에 있어서,
    하기 (a) 내지 (c)의 서열로 구성된 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 이중특이적 단일쇄 항체 분자:
    (a) 서열번호 829, 853, 871, 889, 831, 855, 873, 891, 905, 1412, 1426, 1440, 1454, 1468 및 1482 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열;
    (b) 서열번호 830, 854, 872, 890, 832, 856, 874, 892, 906, 1413, 1427, 1441, 1455, 1469 및 1483 중 어느 하나에 기재된 핵산 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열; 및
    (c) 상기 (a) 또는 (b)의 아미노산 서열과 90% 이상, 더 바람직하게는 95% 이상, 가장 바람직하게는 96% 이상 동일한 아미노산 서열.
21. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    제2 결합 분자가 인간 엔도시알린 및/또는 비-침팬지 영장류 엔도시알린에 결합할 수 있는, 이중특이적 단일쇄 항체 분자.
22. 제21항에 있어서,
    하기 (a) 내지 (f)의 서열로 구성된 군으로부터 선택된 서열을 제2 결합 도메인 내에 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3으로서 포함하는 이중특이적 단일쇄 항체 분자:
    (a) 서열번호 1653 내지 1655의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1658 내지 1660의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (b) 서열번호 1667 내지 1669의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1672 내지 1674의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (c) 서열번호 1681 내지 1683의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1686 내지 1688의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (d) 서열번호 1695 내지 1697의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1700 내지 1702의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (e) 서열번호 1709 내지 1711의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1714 내지 1716의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3; 및
    (f) 서열번호 1723 내지 1725의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1728 내지 1730의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3.
23. 제22항에 있어서,
    결합 도메인이 VH 엔도시알린-VL 엔도시알린-VH CD3-VL CD3 또는 VL 엔도시알린-VH 엔도시알린-VH CD3-VL CD3의 순서로 정렬되어 있는, 이중특이적 단일쇄 항체 분자.
24. 제23항에 있어서,
    하기 (a) 내지 (c)의 서열로 구성된 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 이중특이적 단일쇄 항체 분자:
    (a) 서열번호 1664, 1678, 1692, 1706, 1720 및 1734 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열;
    (b) 서열번호 1665, 1679, 1693, 1707, 1721 및 1735 중 어느 하나에 기재된 핵산 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열; 및
    (c) 상기 (a) 또는 (b)의 아미노산 서열과 90% 이상, 더 바람직하게는 95% 이상, 가장 바람직하게는 96% 이상 동일한 아미노산 서열.
25. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    제2 결합 도메인이 인간 EpCAM 및/또는 비-침팬지 영장류 EpCAM에 결합할 수 있는, 이중특이적 단일쇄 항체 분자.
26. 제25항에 있어서,
    하기 (a) 내지 (p)의 서열로 구성된 군으로부터 선택된 서열을 제2 결합 도메인 내에 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3으로서 포함하는 이중특이적 단일쇄 항체 분자:
    (a) 서열번호 940 내지 942의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 935 내지 937의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (b) 서열번호 956 내지 958의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 951 내지 953의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (c) 서열번호 968 내지 970의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 963 내지 965의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (d) 서열번호 980 내지 982의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 975 내지 977의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (e) 서열번호 992 내지 994의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 987 내지 989의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (f) 서열번호 1004 내지 1006의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 999 내지 1001의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (g) 서열번호 1028 내지 1030의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1023 내지 1025의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (h) 서열번호 1040 내지 1042의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1035 내지 1037의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (i) 서열번호 1052 내지 1054의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1047 내지 1049의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (j) 서열번호 1074 내지 1076의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1069 내지 1071의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (k) 서열번호 1086 내지 1088의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1081 내지 1083의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (l) 서열번호 1098 내지 1100의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1093 내지 1095의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (m) 서열번호 1110 내지 1112의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1105 내지 1107의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (n) 서열번호 1122 내지 1124의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1117 내지 1119의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (o) 서열번호 1016 내지 1018의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1011 내지 1013의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3; 및
    (p) 서열번호 1765 내지 1767의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1770 내지 1772의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3.
27. 제26항에 있어서,
    결합 도메인이 VH EpCAM-VL EpCAM-VH CD3-VL CD3 또는 VL EpCAM-VH EpCAM-VH CD3-VL CD3의 순서로 정렬되어 있는, 이중특이적 단일쇄 항체 분자.
28. 제27항에 있어서,
    하기 (a) 내지 (c)의 서열로 구성된 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 이중특이적 단일쇄 항체 분자:
    (a) 서열번호 944, 948, 946, 960, 972, 984, 996, 1008, 1032, 1044, 1056, 1078, 1090, 1102, 1114, 1126, 1020 및 1776 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열;
    (b) 서열번호 945, 949, 947, 961, 973, 985, 979, 1009, 1033, 1045, 1057, 1079, 1091, 1103, 1115, 1127, 1021 및 1777 중 어느 하나에 기재된 핵산 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열; 및
    (c) 상기 (a) 또는 (b)의 아미노산 서열과 90% 이상, 더 바람직하게는 95% 이상, 가장 바람직하게는 96% 이상 동일한 아미노산 서열.
29. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    제2 결합 도메인이 인간 FAPα 및/또는 비-침팬지 영장류 FAPα에 결합할 수 있는, 이중특이적 단일쇄 항체 분자.
30. 제29항에 있어서,
    하기 (a) 내지 (p)의 서열로 구성된 군으로부터 선택된 서열을 제2 결합 도메인 내에 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3으로서 포함하는 이중특이적 단일쇄 항체 분자:
    (a) 서열번호 1137 내지 1139의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1132 내지 1134의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (b) 서열번호 1849 내지 1851의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1854 내지 1856의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (c) 서열번호 1835 내지 1837의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1840 내지 1842의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (d) 서열번호 1779 내지 1781의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1784 내지 1786의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (e) 서열번호 1793 내지 1795의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1798 내지 1800의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (f) 서열번호 1863 내지 1865의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1868 내지 1870의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (g) 서열번호 1807 내지 1809의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1812 내지 1814의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (h) 서열번호 1821 내지 1823의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1826 내지 1828의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (i) 서열번호 1891 내지 1893의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1896 내지 1898의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (j) 서열번호 1877 내지 1879의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1882 내지 1884의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (k) 서열번호 1961 내지 1963의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1966 내지 1968의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (l) 서열번호 1947 내지 1949의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1952 내지 1954의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (m) 서열번호 1975 내지 1977의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1980 내지 1982의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (n) 서열번호 1933 내지 1935의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1938 내지 1940의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (o) 서열번호 1919 내지 1921의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1924 내지 1926의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3; 및
    (p) 서열번호 1905 내지 1907의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 1910 내지 1912의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3.
31. 제30항에 있어서,
    결합 도메인이 VH FAPα-VL FAPα-VH CD3-VL CD3 또는 VL FAPα-VH FAPα-VH CD3-VL CD3의 순서로 정렬되어 있는, 이중특이적 단일쇄 항체 분자.
32. 제31항에 있어서,
    하기 (a) 내지 (c)의 서열로 구성된 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 이중특이적 단일쇄 항체 분자:
    (a) 서열번호 1143, 1147, 1145, 1860, 1846, 1790, 1804, 1874, 1818 및 1832 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열;
    (b) 서열번호 1144, 1148, 1146, 1861, 1847, 1791, 1805, 1875, 1818 및 1833 중 어느 하나에 기재된 핵산 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열; 및
    (c) 상기 (a) 또는 (b)의 아미노산 서열과 90% 이상, 더 바람직하게는 95% 이상, 가장 바람직하게는 96% 이상 동일한 아미노산 서열.
33. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    제2 결합 도메인이 인간 IGF-1R 및/또는 비-침팬지 영장류 IGF-1R에 결합할 수 있는, 이중특이적 단일쇄 항체 분자.
34. 제33항에 있어서,
    하기 (a) 내지 (o)의 서열로 구성된 군으로부터 선택된 서열을 제2 결합 도메인 내에 CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3으로서 포함하는 이중특이적 단일쇄 항체 분자:
    (a) 서열번호 2016 내지 2018의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 2021 내지 2023의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (b) 서열번호 2030 내지 2032의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 2035 내지 2037의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (c) 서열번호 2044 내지 2046의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 2049 내지 2051의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (d) 서열번호 2058 내지 2060의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 2063 내지 2065의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (e) 서열번호 2072 내지 2074의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 2077 내지 2079의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (f) 서열번호 2086 내지 2088의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 2091 내지 2093의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (g) 서열번호 2100 내지 2102의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 2105 내지 2107의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (h) 서열번호 2114 내지 2116의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 2119 내지 2121의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (i) 서열번호 2128 내지 2130의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 2133 내지 2135의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (j) 서열번호 2142 내지 2144의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 2147 내지 2149의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (k) 서열번호 2156 내지 2158의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 2161 내지 2163의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (l) 서열번호 2170 내지 2172의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 2175 내지 2177의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (m) 서열번호 2184 내지 2186의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 2189 내지 2191의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3;
    (n) 서열번호 2198 내지 2200의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 2203 내지 2205의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3; 및
    (o) 서열번호 2212 내지 2214의 CDR-H1, CDR-H2 및 CDR-H3, 및 서열번호 2217 내지 2219의 CDR-L1, CDR-L2 및 CDR-L3.
35. 제34항에 있어서,
    결합 도메인이 VH IGF-1R-VL IGF-1R-VH CD3-VL CD3 또는 VL IGF-1R-VH IGF-1R-VH CD3-VL CD3의 순서로 정렬되어 있는, 이중특이적 단일쇄 항체 분자.
36. 제35항에 있어서,
    하기 (a) 내지 (c)의 서열로 구성된 군으로부터 선택된 서열을 포함하는 이중특이적 단일쇄 항체 분자:
    (a) 서열번호 2027, 2041, 2055, 2069, 2083, 2097, 2111, 2125, 2139, 2153, 2167, 2181, 2195, 2209 및 2223 중 어느 하나에 기재된 아미노산 서열;
    (b) 서열번호 2028, 2042, 2056, 2070, 2084, 2098, 2112, 2126, 2140, 2154, 2168, 2182, 2196, 2210 및 2224 중 어느 하나에 기재된 핵산 서열에 의해 코딩되는 아미노산 서열; 및
    (c) 상기 (a) 또는 (b)의 아미노산 서열과 90% 이상, 더 바람직하게는 95% 이상, 가장 바람직하게는 96% 이상 동일한 아미노산 서열.
37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 이중특이적 단일쇄 항체 분자를 코딩하는 핵산 서열.
38. 제37항에 따른 핵산 서열을 포함하는 벡터.
39. 제38항에 있어서,
    제37항에 따른 핵산 서열에 작동가능하게 연결된 조절 서열을 추가로 포함하는 벡터.
40. 제39항에 있어서,
    발현 벡터인 벡터.
41. 제38항 내지 제40항 중 어느 한 항에 따른 벡터로 형질전환되거나 형질감염된 숙주.
42. 제41항에 따른 숙주를 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 발현을 허용하는 조건 하에 배양하는 단계, 및 생성된 이중특이적 단일쇄 항체 분자를 배양물로부터 회수하는 단계를 포함하는, 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 제조 방법.
43. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 이중특이적 단일쇄 항체 분자 또는 제42항에 따른 제조 방법에 의해 제조된 이중특이적 단일쇄 항체 분자를 포함하는 약학 조성물.
44. 제43항에 있어서,
    암 또는 자가면역 질환의 예방, 치료 또는 완화에 사용되는 약학 조성물.
45. 암 또는 자가면역 질환의 예방, 치료 또는 완화에 사용되는 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 이중특이적 단일쇄 항체 분자 또는 제42항에 따른 제조 방법에 의해 제조된 이중특이적 단일쇄 항체 분자.
46. 제44항 또는 제45항에 있어서,
    암이
    (a) 전립선암, 방광암 또는 췌장암;
    (b) B 세포 악성 종양, 예컨대, B-NHL(B 세포 비-호지킨 림프종), B-ALL(급성 림프모구 B 세포 백혈병), B-CLL(만성 림프구 B 세포 백혈병) 또는 다발성 골수종;
    (c) 암종, 육종, 교모세포종/성상아교세포종, 흑색종, 중피종, 윌름스 종양 또는 조혈 악성 종양, 예컨대, 백혈병, 림프종 또는 다발성 골수종;
    (d) 암종(유방, 신장, 폐, 결장직장, 결장 또는 췌장 중피종), 육종 또는 신경외배엽 종양(흑색종, 아교종 또는 신경모세포종)
    (e) 상피암 또는 최소 잔류 암;
    (f) 상피암; 또는
    (g) 골 또는 연 조직 암(예컨대, 에윙(Ewing) 육종), 유방암, 간암, 폐암, 두경부암, 결장직장암, 전립선암, 평활근육종, 자궁암, 자궁내막암, 난소암 또는 췌장암
    인, 이중특이적 단일쇄 항체 분자 또는 약학 조성물.
47. 제43항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서,
    담체, 안정화제 및/또는 부형제의 적합한 제제를 추가로 포함하는 이중특이적 단일쇄 항체 분자 또는 약학 조성물.
48. 제43항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서,
    추가 약제와 함께 투여되기에 적합한 이중특이적 단일쇄 항체 분자 또는 약학 조성물.
49. 제48항에 있어서,
    추가 약제가 비-단백질성 화합물 또는 단백질성 화합물인, 이중특이적 단일쇄 항체 분자 또는 약학 조성물.
50. 제49항에 있어서,
    비-단백질성 화합물 또는 단백질성 화합물이 제43항 내지 제45항, 제47항 및 제49항 중 어느 한 항에 따른 이중특이적 단일쇄 항체 분자 또는 약학 조성물과 동시에 또는 비-동시에 투여되는, 이중특이적 단일쇄 항체 분자 또는 약학 조성물.
51. 질환의 예방, 치료 또는 완화용 약학 조성물의 제조를 위한 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 이중특이적 단일쇄 항체 분자 또는 제42항에 따른 제조 방법에 의해 제조된 이중특이적 단일쇄 항체 분자의 용도.
52. 제43항 또는 제44항의 약학 조성물을 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 질환의 예방, 치료 또는 완화가 필요한 대상체(subject)에서 상기 질환을 예방하거나, 치료하거나 완화하는 방법.
53. 제52항에 있어서,
    질환이 암인, 방법.
54. 제53항에 있어서,
    암이
    (a) 전립선암, 방광암 또는 췌장암;
    (b) B 세포 악성 종양, B-NHL, B-ALL, B-CLL 또는 다발성 골수종;
    (c) 암종, 육종, 교모세포종/성상아교세포종, 흑색종, 중피종, 윌름스 종양 또는 조혈 악성 종양, 예컨대, 백혈병, 림프종 또는 다발성 골수종;
    (d) 암종(유방, 신장, 폐, 결장직장, 결장 또는 췌장 중피종), 육종 또는 신경외배엽 종양(흑색종, 아교종 또는 신경모세포종)
    (e) 상피암 또는 최소 잔류 암;
    (f) 상피암; 또는
    (g) 골 또는 연 조직 암(예컨대, 에윙 육종), 유방암, 간암, 폐암, 두경부암, 결장직장암, 전립선암, 평활근육종, 자궁암, 자궁내막암, 난소암 또는 췌장암
    인, 방법.
55. 제52항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서,
    약학 조성물이 추가 약제와 함께 투여되는, 방법.
56. 제55항에 있어서,
    추가 약제가 비-단백질성 화합물 또는 단백질성 화합물인, 방법.
57. 제56항에 있어서,
    비-단백질성 화합물 또는 단백질성 화합물이 제43항 또는 제44항에 따른 약학 조성물과 동시에 또는 비-동시에 투여되는, 방법.
58. 제52항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서,
    대상체가 인간인, 방법.
59. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 따른 이중특이적 단일쇄 항체 분자, 제37항에 따른 핵산 서열, 제38항 내지 제40항 중 어느 한 항에 따른 벡터 또는 제41항에 따른 숙주를 포함하는 키트.
    

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