KR20170029602A - B형 간염 바이러스 감염의 치료 또는 예방을 위한 신규한 피리다존 및 트라이아진온 - Google Patents
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- Y10S514/894—
Abstract
본 발명은 신규한 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 제공한다:
[화학식 I]
상기 식에서,
R1, R2, R3, X 및 a는 본원에 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 조성물 및 상기 화합물의 사용 방법을 포함한다.
[화학식 I]
상기 식에서,
R1, R2, R3, X 및 a는 본원에 정의된 바와 같다.
또한, 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 조성물 및 상기 화합물의 사용 방법을 포함한다.
Description
본 발명은 포유동물에서 치료 및/또는 예방에 유용한 유기 화합물, 특히 B형 간염 바이러스(HBV) 감염의 치료에 유용한 HBsAg(B형 간염 바이러스(HBV) 표면 항원) 억제제에 관한 것이다.
본 발명은 약학적 활성을 갖는 신규한 피리다존 및 트라이아진온, 이의 제조, 이를 함유하는 약학적 조성물, 및 약제로서 이의 잠재적 용도에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
상기 식에서,
R1 내지 R3, X 및 a는 하기에 기재되는 바와 같다.
B형 간염 바이러스(HBV)는 감싸진 부분적으로 이중-가닥 DNA 바이러스이다. 조밀한 3.2 kb HBV 게놈은 코어, 중합효소(Pol), 외피 및 X-단백질을 암호화하는 4개의 중첩된 오픈 리딩 프레임(ORF)으로 이루어진다. Pol ORF는 가장 길고 외피 ORF는 Pol ORF 내에 위치되는 반면, X 및 코어 ORF는 Pol ORF와 중첩된다. HBV의 생명주기는 2개의 주요 사건을 갖는다: 1) 이완 환형 DNA(RC DNA)로부터 폐환형 DNA(cccDNA)의 생성, 및 2) RC DNA를 생성하기 위한 전게놈 RNA(pgRNA)의 역 전사. 숙주 세포의 감염 전에, HBV 게놈은 RC DNA로서 비리온 내에 존재한다. HBV 비리온은 인간 간세포의 표면에 존재하는 음전하 프로테오글리칸에 비특이적으로 결합하고(문헌[Schulze, A., P. Gripon & S. Urban. Hepatology, 46, (2007), 1759-68]), 간세포 나트륨-타우로콜레이트 동반 수송 폴리펩티드(NTCP) 수용체에 대한 HBV 표면 항원(HBsAg)의 특이적 결합을 통해(문헌[Yan, H. et al., J Virol, 87, (2013), 7977-91]) 숙주 세포 내로 들어갈 수 있는 것으로 입증되었다. 비리온이 세포에 들어가면, 바이러스 코어 및 캡시드에 둘러싸인 RC DNA는 숙주 인자에 의해, 핵 국소화 신호를 통해, Impβ/Impα 핵 수송 수용체를 통해 핵 내로 수송된다. 핵 내에서, 숙주 DNA는 RC DNA를 cccDNA로 전환하는 효소를 복구한다. cccDNA는 모든 바이러스 mRNA에 대한 주형으로서 작용하고, 상기와 같이 감염된 개체에서 HBV 지속성에 대한 책임이 있다. cccDNA로부터 생성된 전사체는 하기 2개의 카테고리로 분류된다: 전게놈 RNA(pgRNA) 및 하위게놈 RNA. 하위게놈 전사체는 3개의 외피(L, M 및 S) 및 X 단백질을 암호화하고, pgRNA는 전코어(Pre-Core), 코어, 및 Pol 단백질을 암호화한다(문헌[Quasdorff, M. & U. Protzer. J Viral Hepat, 17, (2010), 527-36]). HBV 유전자 발현 또는 HBV RNA 합성의 억제는 HBV 바이러스 복제 및 항원 생성의 억제를 야기한다(문헌[Mao, R. et al., PLoS Pathog, 9, (2013), e1003494]; [Mao, R. et al., J Virol, 85, (2011), 1048-57]). 예를 들어, IFN-α는 HBV 공유원자가 폐환형 DNA(cccDNA) 꼬마염색체로부터 pgRNA 및 하위게놈 RNA의 전사를 감소시켜 HBV 복제 및 바이러스 HBsAg 생성을 억제하는 것으로 보여졌다(문헌[Belloni, L. et al., J Clin Invest, 122, (2012), 529-37]; [Mao, R. et al., J Virol, 85, (2011), 1048-57]). 모든 HBV 바이러스 mRNA는 캡핑되고 폴리아데닐화되고, 이어서 번역 동안 세포질로 전달된다. 세포질에서, 신규한 비리온의 결합이 개시되고 초기의 pgRNA는 pgRNA가 단일 가닥 DNA 중간체를 통해 RC DNA로의 역 전사를 시작할 수 있도록 바이러스 Pol로 포장된다. RC DNA를 함유하는 성숙한 뉴클레오캡시드는 세포 지질 및 바이러스 L, M, 및 S 단백질로 감싸지고, 이어서 감염성 HBV 입자는 세포내 막에서 출아(budding)에 의해 방출된다(문헌[Locarnini, S. Semin Liver Dis, (2005), 25 Suppl 1, 9-19]). 흥미롭게도, 비감염성 입자는 또한 감염성 비리온을 크게 능가하여 생성된다. 이러한 비어있는 감싸진 입자(L, M 및 S)를 부분바이러스 입자라 지칭한다. 중요하게, 부분바이러스 입자는 동일한 외피 단백질을 감염성 입자로서 공유하므로, 이들은 숙주 면역계에 대한 유인체로서 작용하는 것으로 추정되고 HBV 백신으로 사용되었다. S, M 및 L 외피 단백질은 3개의 상이한 출발 코돈을 함유하는 단일 ORF로부터 발현된다. 3개의 단백질은 모두 이들의 C-말단에서 226 aa 서열인 S-도메인을 공유한다. M 및 L은 각각 추가의 전-S 도메인인 Pre-S2 및 Pre-S1을 갖는다. 그러나, 이는 HBsAg 에피토프를 갖는 S-도메인이다(문헌[Lambert, C. & R. Prange. Virol J, (2007), 4, 45]).
바이러스 감염의 제어는 바이러스의 초기 성장시 영향을 주는 감염 후 몇 분 내지 몇 시간 내에 반응시키고 만성적이고 지속적인 감염의 발달을 제한할 수 있는 숙주 내재 면역계의 엄격한 감시를 요구한다. IFN 및 뉴클레오시드(뉴클레오티드) 유사체에 기초한 현재 이용가능한 치료에도 불구하고, B형 간염 바이러스(HBV) 감염은 간경화증 및 간세포 암종의 높은 위험이 있는 약 3억 5천만 명의 만성 보균자와 관련하여 세계적으로 중요한 건강 문제로 남아있다.
간세포 및/또는 간 내 면역 세포에 의한 HBV 감염에 대응하여 항바이러스 사이토카인의 분비는 감염된 간의 바이러스 제거에서 중요한 역할을 한다. 그러나, 만성적으로 감염된 환자는 숙주 세포 인지 시스템 및 후속 항바이러스 반응에 대응하는 바이러스에 의해 채택된 다양한 탈출 전략으로 인해 약한 면역 반응만을 보인다.
많은 관찰은, 여러 HBV 바이러스 단백질이 바이러스 인지 신호 시스템을 방해하는 추기 숙주 세포 반응 및 후속 인터페론(IFN) 항바이러스 활성에 대응할 수 있음을 보였다. 이 중에서, HBV 비어있는 부분바이러스 입자(SVP, HBsAg)의 과도한 분비는 만성적으로 감염된 환자(CHB)에서 관찰된 면역학적 내성 상태의 유지에 관여할 수 있다. HBsAg 및 다른 바이러스 항원에 대한 지속적인 노출은 HBV-특이적 T-세포 결실 또는 점진적인 기능 장애를 야기할 수 있다(문헌[Kondo et al., Journal of Immunology (1993), 150, 4659-4671]; [Kondo et al., Journal of MediCal Virology (2004), 74, 425-433]; [Fisicaro et al., Gastroenterology, (2010), 138, 682-93]). 더욱이 HBsAg는 직접 상호작용에 의해 면역 세포, 예컨대 단핵구, 수지상 세포(DC) 및 천연 살해(NK) 세포의 기능을 억제하는 것으로 보고되었다(문헌[Op den Brouw et al., Immunology, (2009b), 126, 280-9]; [Woltman et al., PLoS One, (2011), 6, e15324]; [Shi et al., J Viral Hepat. (2012), 19, e26-33]; [Kondo et al., ISRN Gasteroenterology, (2013), Article ID 935295]).
HBsAg 정량화는 만성 B형 간염의 진단 및 치료 반응을 위한 유의미한 바이오마커이다. 그러나, HBsAg 손실 및 혈전전환의 달성은 만성적으로 감염된 환자에서 드물게 관찰되지만 요법의 궁극적인 목표로 남아있다. 현재 요법, 예컨대 뉴클레오시드(뉴클레오티드) 유사체는 HBV DNA 합성을 억제하는 분자이지만, HBsAg 수준을 감소하는데 관여하지 않는다. 뉴클레오시드(뉴클레오티드) 유사체는, 심지어 장기간의 요법과 함께, 자연적으로 관찰된 것과 필적할만한 HBsAg 제거율(-1% 내지 2%)을 입증하였다(문헌[Janssen et al., Lancet, (2005), 365, 123-9]; [Marcellin et al., N. Engl. J. Med., (2004), 351, 1206-17]; [Buster et al., Hepatology, (2007), 46, 388-94]). 따라서, CHB 환자에서 HBsAg를 HBV DNA 수준과 함께 표적하는 것은 CHB 환자의 면역 재활성화 및 차도를 현저하게 개선할 수 있다(문헌[Wieland, S. F. & F. V. Chisari. J Virol, (2005), 79, 9369-80]; [Kumar et al., J Virol, (2011), 85, 987-95]; [Woltman et al., PLoS One, (2011), 6, e15324]; [Op den Brouw et al., Immunology, (2009b), 126, 280-9]).
본 발명은 신규한 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
상기 식에서,
R1은 페닐; 또는 1 또는 2회 C1 - 6알킬, 할로겐, 트라이플루오로메틸 또는 시아노로 치환된 페닐이고;
R2는 C1 - 6알킬이고;
R3는 페닐; 또는 1 또는 2회 C1 - 6알킬, 할로겐, 트라이플루오로메틸, 시아노, C1-6알콕시, 트라이플루오로메톡시, -C(O)-C1 - 6알콕시 또는 -C(O)-NR4R5로 치환된 페닐이되, R4 및 R5 중 하나는 수소 또는 C1 - 6알킬이고, 나머지 하나는 C1 - 6알킬 또는 C3-7사이클로알킬이고;
X가 CH2 또는 NH일 때 a는 단일 결합이거나;
X가 CH 또는 N일 때 a는 이중 결합이다.
또한, 본 발명은 이의 제조, 본 발명에 따른 화합물을 기재로 한 약제 및 이의 생산, 및 HBsAg 억제제로서 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 HBV 감염의 치료 또는 예방에 유용하다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 분야의 통상적 숙련가에게 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 또한, 하기 정의는 본원을 기재하는데 사용된 다양한 용어의 의미 및 범주를 예시하고 정의하기 위해 제시된다.
정의
본원에 사용된 용어 "C1 - 6알킬"은 단독으로 또는 조합하여 1 내지 6개, 특히 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 1-부틸, 2-부틸, tert-부틸 등을 의미한다. 특정한 "C1 - 6알킬" 기는 메틸, 에틸, 이소프로필 및 tert-부틸이다.
용어 "C3 - 7사이클로알킬"은 단독으로 또는 조합하여 3 내지 7개의 탄소 원자, 특히 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화된 탄소 고리, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 등을 의미한다. 특정한 "C3 - 7사이클로알킬" 기는 사이클로프로필, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실이다.
용어 "C1 - 6알콕시"는 단독으로 또는 조합하여 기 C1 - 6알킬-O-(여기서 "C1 - 6알킬"이 상기 정의된 바와 같음), 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, 2-부톡시, tert-부톡시 등을 의미한다. 특정한 "C1 - 6알콕시" 기는 메톡시 및 에톡시, 더욱 특히 메톡시이다.
용어 "트라이플루오로메틸"은 단독으로 또는 조합하여 기 -CF3를 의미한다.
용어 "트라이플루오로메톡시"는 단독으로 또는 조합하여 기 -O-CF3를 의미한다.
용어 "시아노"는 단독으로 또는 조합하여 기 -CN을 의미한다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다. 할로겐은 특히 불소, 염소 또는 브롬이다.
용어 "본 발명의 화합물"은 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 용매화물 또는 염(예를 들어 약학적으로 허용되는 염)을 지칭한다.
용어 "치환기"는 모 분자 상의 수소 원자를 대체하는 원자 또는 원자의 기를 의미한다.
본 발명에 따른 화합물은 이의 약학적으로 허용되는 염의 형태로 존재할 수 있다. 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 화학식 I의 화합물의 생물학적 효과 및 특성을 보유하는 통상적인 산 부가 염 또는 염기 부가 염을 지칭하고 적합한 무독성 유기 또는 무기 산 또는 유기 또는 무기 염기로부터 형성된다. 산 부가 염은 예를 들어 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 설팜산, 인산 및 질산으로부터 유도된 것, 및 유기산, 예컨대 p-톨루엔설폰산, 살리실산, 메탄설폰산, 옥살산, 석신산, 시트르산, 말산, 락트산, 푸마르산 등으로부터 유도된 것을 포함한다. 염기 부가 염은 암모늄, 칼륨, 나트륨 및, 4차 암모늄 하이드록사이드, 예컨대 테트라메틸 암모늄 하이드록사이드로부터 유도된 것을 포함한다. 약학 화합물의 염으로의 화학적 변형은 화합물의 개선된 물리적 및 화학적 안정성, 흡습성, 유동성 및 용해성을 수득하기 위해 약학 화학에 주지된 기법이다. 이는 예를 들어 문헌[Bastin R.J., et al., 유기 Process Research & Development 2000, 4, 427-435]에 기재되어 있다. 화학식 I의 화합물의 나트륨 염이 특정하다.
하나의 또는 여러 개의 키랄 중심을 함유하는 화학식 I의 화합물은 라세미체, 부분입체 이성질체 혼합물, 또는 광학적으로 활성인 이성질체로서 존재할 수 있다. 라세미체는 공지된 방법에 따라 거울상 이성질체로 분리될 수 있다. 특히, 결정화에 의해 분리될 수 있는 부분입체 이성질체 염은 광학적으로 활성인 산, 예컨대 D- 또는 L-타르타르산, 만델산, 말산, 락트산 또는 캄포르설폰산과의 반응에 의해 라세믹 혼합물로부터 형성된다.
HbsAg
의 억제제
본 발명은 (i) 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
[화학식 I]
상기 식에서,
R1은 페닐; 또는 1 또는 2회 C1 - 6알킬, 할로겐, 트라이플루오로메틸 또는 시아노로 치환된 페닐이고;
R2는 C1 - 6알킬이고;
R3는 페닐; 또는 1 또는 2회 C1 - 6알킬, 할로겐, 트라이플루오로메틸, 시아노, C1-6알콕시, 트라이플루오로메톡시, -C(O)-C1 - 6알콕시 또는 -C(O)-NR4R5로 치환된 페닐이되, R4 및 R5 중 하나는 수소 또는 C1 - 6알킬이고, 나머지 하나는 C1 - 6알킬 또는 C3-7사이클로알킬이고;
X가 CH2 또는 NH일 때 a는 단일 결합이거나;
X가 CH 또는 N일 때 a는 이중 결합이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 (ii)
R1이 페닐; 또는 1 또는 2회 메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 트라이플루오로메틸 또는 시아노로 치환된 페닐이고;
R2가 메틸이고;
R3가 페닐; 또는 1 또는 2회 메틸, 플루오로, 클로로, 트라이플루오로메틸, 시아노, 메톡시, 트라이플루오로메톡시, 메톡시카본일 또는 -C(O)-NR4R5로 치환된 페닐이되, R4 및 R5 중 하나가 수소, 메틸 또는 이소프로필이고, 나머지 하나가 이소프로필, 펜탄일 또는 사이클로헥실이고;
X가 CH2 또는 NH일 때 a가 단일 결합이거나;
X가 CH 또는 N일 때 a가 이중 결합인,
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 (iii) R1이 1 또는 2회 할로겐 또는 트라이플루오로메틸로 치환된 페닐인, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 추가적 실시양태는 (iv) R1이 1 또는 2회 플루오로, 클로로 또는 트라이플루오로메틸로 치환된 페닐인, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 (v) R3가 페닐, 또는 1 또는 2회 할로겐 또는 트라이플루오로메틸로 치환된 페닐인, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 추가적 실시양태는 (vi) R3가 페닐, 또는 1 또는 2회 플루오로, 클로로 또는 트라이플루오로메틸로 치환된 페닐인, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 (vii) X가 CH2 또는 CH인, 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또다른 실시양태는 (viii)
R1이 1 또는 2회 할로겐 또는 트라이플루오로메틸로 치환된 페닐이고;
R2가 C1 - 6알킬이고;
R3가 페닐, 또는 1 또는 2회 할로겐 또는 트라이플루오로메틸로 치환된 페닐이고;
X가 CH2일 때 a가 단일 결합이거나;
X가 CH일 때 a가 이중 결합인,
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 추가적 실시양태는 (ix)
R1이 1 또는 2회 플루오로, 클로로 또는 트라이플루오로메틸로 치환된 페닐이고;
R2가 메틸이고;
R3가 페닐, 또는 1 또는 2회 플루오로, 클로로 또는 트라이플루오로메틸로 치환된 페닐이고;
X가 CH2일 때 a가 단일 결합이거나;
X가 CH일 때 a가 이중 결합인,
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명에 따른 특정한 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기와 같다:
N-(4-클로로페닐)-2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-아세트아미드;
2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-N-메틸-아세트아미드;
2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-N-메틸-아세트아미드;
N-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-아세트아미드;
2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-(3-메톡시페닐)-N-메틸-아세트아미드;
2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-(4-플루오로페닐)-N-메틸-아세트아미드;
2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-N-(p-톨릴)아세트아미드;
2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-(3,4-다이클로로페닐)-N-메틸-아세트아미드;
2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-N-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-(4-시아노페닐)-N-메틸-아세트아미드;
메틸 4-[[2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세틸]-메틸-아미노]벤조에이트;
4-[[2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세틸]-메틸-아미노]-N,N-다이이소프로필-벤즈아미드;
2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-(2,4-다이플루오로페닐)-N-메틸-아세트아미드;
4-[[2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세틸]-메틸-아미노]-N-메틸-N-펜틸-벤즈아미드;
4-[[2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세틸]-메틸-아미노]-N-사이클로헥실-벤즈아미드;
2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-N-[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]아세트아미드;
2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-(3-플루오로페닐)-N-메틸-아세트아미드;
N-(3-클로로페닐)-2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-아세트아미드;
2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-N-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-(4-메톡시페닐)-N-메틸-아세트아미드;
2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-N-(m-톨릴)아세트아미드;
2-[3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-(4-플루오로페닐)-N-메틸-아세트아미드;
2-[3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-(3-플루오로페닐)-N-메틸-아세트아미드;
2-[3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-(3-클로로페닐)-N-메틸-아세트아미드;
2-[3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-N-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
2-[3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-(4-클로로페닐)-N-메틸-아세트아미드;
2-[3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-(3-클로로페닐)-N-메틸-아세트아미드;
2-[3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-(3-플루오로페닐)-N-메틸-아세트아미드;
2-[3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-N-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
2-[3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-N-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
2-[3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-N-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
2-[3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-N-메틸-아세트아미드;
N-(4-클로로페닐)-2-[3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-아세트아미드;
2-[3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-(3-플루오로페닐)-N-메틸-아세트아미드;
2-[3-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-N-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
2-[3-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-N-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
2-[3-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-N-메틸-아세트아미드;
2-[3-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-N-메틸-아세트아미드;
N-(3-클로로페닐)-N-메틸-2-[6-옥소-3-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트아미드;
N-메틸-2-[6-옥소-3-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
N-메틸-2-[6-옥소-3-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-N-메틸-2-[6-옥소-3-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트아미드;
N-(4-플루오로페닐)-N-메틸-2-[6-옥소-3-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트아미드;
N-(4-클로로페닐)-N-메틸-2-[6-옥소-3-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트아미드;
2-[3-(3,4-다이클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-N-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
N-(4-클로로페닐)-2-[3-(3,4-다이클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-아세트아미드;
2-[3-(4-플루오로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-N-페닐-아세트아미드;
N-(4-클로로페닐)-2-[3-(4-플루오로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-아세트아미드;
2-[3-(4-브로모페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-N-페닐-아세트아미드;
2-[3-(4-브로모페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-(4-클로로페닐)-N-메틸-아세트아미드;
2-[3-(4-브로모페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-N-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
2-[3-(3,4-다이플루오로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-N-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
2-[3-(3,4-다이플루오로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-N-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
N-(4-클로로페닐)-2-[3-(2,4-다이클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-아세트아미드;
N-(4-클로로페닐)-2-[3-(4-시아노페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-아세트아미드;
N-(4-클로로페닐)-N-메틸-2-[6-옥소-3-(p-톨릴)-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트아미드;
N-(4-클로로페닐)-2-[3-(3-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-아세트아미드;
2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-피리다진-1-일]-N-메틸-N-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
2-[3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-6-옥소-피리다진-1-일]-N-메틸-N-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
2-[3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-6-옥소-피리다진-1-일]-N-메틸-N-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
2-[3-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-6-옥소-피리다진-1-일]-N-메틸-N-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
N-(4-클로로페닐)-2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-피리다진-1-일]-N-메틸-아세트아미드;
2-[6-(4-클로로페닐)-3-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-트라이아진-2-일]-N-메틸-N-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드; 또는
N-(4-클로로페닐)-2-[6-(4-클로로페닐)-3-옥소-1,2,4-트라이아진-2-일]-N-메틸-아세트아미드.
보다 특히, 본 발명은 하기와 같은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-N-메틸-아세트아미드;
2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-(3,4-다이클로로페닐)-N-메틸-아세트아미드;
2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-N-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
2-[3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-(3-플루오로페닐)-N-메틸-아세트아미드;
2-[3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-(3-클로로페닐)-N-메틸-아세트아미드;
2-[3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-N-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
2-[3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-N-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
N-(3-클로로페닐)-N-메틸-2-[6-옥소-3-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트아미드;
N-메틸-2-[6-옥소-3-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-N-메틸-2-[6-옥소-3-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트아미드;
2-[3-(3,4-다이클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-N-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
N-(4-클로로페닐)-2-[3-(3,4-다이클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-아세트아미드;
2-[3-(3,4-다이플루오로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-N-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드; 또는
2-[3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-6-옥소-피리다진-1-일]-N-메틸-N-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 작용기에서 유도체화되어 생체내에서 다시 모 화합물로 돌아가는 전환의 능력이 있는 유도체를 제공할 수 있음이 이해되어야 한다. 또한, 생체내에서 화학식 I의 모 화합물을 생성할 수 있는 생리학적으로 허용되고 대사적으로 불안정한 유도체가 본 발명의 범주에 속한다.
합성
본 발명의 화합물은 통상적인 방식으로 제조될 수 있다. 이러한 화합물뿐만 아니라 이의 출발 물질을 합성하는 적합한 방법은 하기 반응식 및 실시예에서 제공된다. 모든 치환기, 특히, R1 내지 R3, X 및 a는 달리 나타내지 않는 한 상기 정의된 바와 같다. 또한, 달리 명시하지 않는 한, 모든 반응, 반응 조건, 약어 및 기호는 유기 화학 분야의 숙련자에게 주지된 의미를 갖는다.
본 발명의 화합물은 통상적인 방식으로 제조될 수 있다. 이러한 화합물뿐만 아니라 이의 출발 물질을 합성하는 적합한 방법은 하기 반응식 및 실시예에서 제공된다. 모든 치환기는 달리 나타내지 않는 한 상기 정의된 바와 같다. 또한, 달리 명시하지 않는 한, 모든 반응, 반응 조건, 약어 및 기호는 유기 화학 분야의 숙련자에게 주지된 의미를 갖는다.
[반응식 1]
화학식 Ia의 화합물은 상기 반응식 1에 따라 제조될 수 있다. 용매(예컨대 에탄올 또는 2-프로판올)에서 벤조일프로피온산 유도체(IV)를 에틸 하이드라지노아세테이트 하이드로클로라이드와 고리화 축합 반응시켜 다이하이드로피리다진온 중간체(III)를 제공한다. 화합물(III)의 순차적 가수 분해로 산(II)을 제공한다. 이러한 반응은 강한 알칼리 염기(예컨대 수산화 나트륨, 수산화 리튬 또는 수산화 칼륨)의 존재하에 테트라하이드로퓨란/물 또는 메탄올/물의 혼합된 용매에서 수행될 수 있다. 화합물(II)은 유기 용매(예컨대 메틸렌 클로라이드 또는 테트라하이드로퓨란)에서 탈수제(예를 들어 HATU, PyBrOP 또는 T3P)를 사용하여 트라이알킬아민(예를 들어 트라이에틸아민)의 존재하에 적절한 아민과의 반응에 의해 아미드 유도체(Ia)로 전환될 수 있다.
[반응식 2]
화학식 Ib의 화합물은 상기 반응식 2에 따라 제조될 수 있다. 염기(예를 들어 탄산 칼륨, 탄산 세슘 또는 수소화 나트륨)를 사용하여 불활성 용매(예컨대 다이메틸폼아미드 또는 아세토니트릴)에서 3-클로로-1H-피리다진-6-온을 에틸 2-브로모아세테이트로 알킬화시켜 에틸 2-(3-클로로-6-옥소-피리다진-1-일)아세테이트를 제공한다. 에틸 2-(3-클로로-6-옥소-피리다진-1-일) 아세테이트의 가수 분해로 2-(3-클로로-6-옥소-피리다진-1-일) 아세트산을 제공한다. 이러한 반응은 강한 알칼리 염기(예컨대 수산화 나트륨, 수산화 리튬 또는 수산화 칼륨)의 존재하에 테트라하이드로퓨란/물 또는 메탄올/물의 혼합된 용매에서 수행될 수 있다. 2-(3-클로로-6-옥소-피리다진-1-일)아세트산은 유기 용매(예컨대 메틸렌 클로라이드)에서 탈수제(예를 들어 HATU 또는 T3P)를 사용하여 트라이알킬아민(예를 들어 트라이에틸아민)의 존재하에 적절한 아민(V)과의 반응에 의해 아미드 유도체(VI)로 전환될 수 있다. 화합물(VI)을 아릴 보론산(VII)과 팔라듐-작용 스즈키(Suzuki) 가교 커플링 반응시켜 화합물(Ib)을 제공한다. 적합하게 반응은 전이 상태 금속 촉매(예컨대 팔라듐, 예를 들어 Pd(PPh3)4)의 사용에 의해 촉진된다.
[반응식 3]
대안적으로, 화합물(Ia)은 산화제(예를 들어 MnO2, CuCl2, DDQ 또는 산화 셀레늄)를 사용함으로써 피리다진온(Ib)로 산화될 수 있다.
[반응식 4]
화학식 Ic의 화합물은 상기 반응식 4에 따라 제조될 수 있다. 염기(예를 들어 탄산 칼륨, 탄산 세슘 또는 수소화 나트륨)를 사용하여 불활성 용매(예컨대 다이메틸폼아미드 또는 아세토니트릴)에서 2,4-티아졸리딘다이온을 R1COCH2Br(IX)로 알킬화시켜 화합물(VIII)을 제공한다.
용매(예컨대 에탄올 또는 2-프로판올)에서 화합물(VIII)을 에틸 하이드라지노아세테이트 하이드로클로라이드와 반응시켜 화합물(X)을 제공한다. 화합물(X)의 가수 분해로 화합물(XI)을 야기한다. 이러한 반응은 메탄올/물 또는 테트라하이드로퓨란/물의 혼합된 용매에서 강한 알칼리 염기(예컨대 수산화 리튬, 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨)을 사용하여 수행된다. 화합물(XI)은 유기 용매(예컨대 메틸렌 클로라이드)에서 탈수제(예를 들어 HATU, PyBrOP 또는 T3P)를 사용하여 트라이알킬아민(예를 들어 트라이에틸아민)의 존재하에 적절한 아민(V)과의 반응에 의해 아미드 유도체(Ic)로 전환될 수 있다.
[반응식 5]
화학식 Id의 화합물은 상기 반응식 5에 따라 제조될 수 있다. 화합물(VIII)과 하이드라진 하이드레이트의 반응으로 화합물(XII)을 제공한다. 이러한 반응은 용매(예컨대 에탄올 또는 2-프로판올)에서 환류하에 수행될 수 있다. 3-니트로벤젠 설폰산 나트륨 염을 사용하여 화합물(XII)을 산화시켜 화합물(XIII)을 수득한다. 염기(예를 들어 탄산 칼륨, 탄산 세슘 또는 수소화 나트륨)를 사용하여 불활성 용매(예컨대 다이메틸폼아미드 또는 아세토니트릴)에서 화합물(XIII)을 화합물(IX)로 알킬화시켜 화합물(Id)을 수득한다.
또한, 본 발명은 하기 단계 중 하나를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다:
(a) 탈수제 및 트라이알킬아민의 존재하에 하기 화학식 A의 화합물을 하기 화학식 1의 화합물과 반응시키는 단계;
(b) 전이 상태 금속 촉매의 존재하에 하기 화학식 B의 화합물을 하기 화학식 2의 화합물과 반응시키는 단계;
(c) 하기 화학식 C의 화합물을 산화제와 반응시키는 단계; 또는
(d) 염기의 존재하에 불활성 용매 중에서 하기 화학식 D의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시키는 단계:
[화학식 A]
[화학식 1]
[화학식 B]
[화학식 2]
R1B(OH)2
[화학식 C]
[화학식 D]
[화학식 3]
상기 식에서,
X는 CH2 또는 NH이고;
Y는 할로겐이고;
R1 내지 R3는 달리 지시되지 않는 한 상기에 정의된 바와 같다.
단계 (a)에서, 탈수제는 예를 들어 HATU, PyBrOP 또는 T3P일 수 있다. 트라이알킬아민은 예를 들어 트라이에틸아민일 수 있다.
단계 (b)에서, 전이 상태 금속 촉매는 예를 들어 팔라듐 촉매, 특히 Pd(PPh3)4일 수 있다.
단계 (c)에서, 산화제는 예를 들어 MnO2, CuCl2, DDQ 또는 산화 셀레늄일 수 있다.
단계 (d)에서, 염기는 예를 들어 탄산 칼륨, 탄산 세슘 또는 수소화 나트륨일 수 있다. 불활성 용매는 예를 들어 다이메틸폼아미드 또는 아세토니트릴일 수 있다.
또한, 상기 방법에 따라 제조된 화학식 I의 화합물은 본 발명의 목적이다.
약학적 조성물 및 투여
또한, 본 발명은 치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또다른 실시양태는 본 발명의 화합물 및 치료 불활성 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 약학적 조성물 또는 약제, 뿐만 아니라 상기 조성물 및 약제를 제조하기 위한 본 발명의 화합물의 사용 방법을 제공한다. 일 예에서, 화학식 I의 화합물은 주변 온도, 적합한 pH 및 바람직한 순도에서 생리적으로 허용되는 담체, 즉, 생약 투여 형태로 이용된 투여량 및 농도에서 수용자에게 무독성인 담체와 혼합하여 제형화될 수 있다. 제형의 pH는 주로 화합물의 특정한 용도 및 농도에 따르지만, 바람직하게 약 3 내지 약 8의 범위이다. 일 예에서, 화학식 I의 화합물은 아세테이트 완충액(pH 5)으로 제형화된다. 또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 멸균된다. 화합물은 예를 들어, 고체로서 또는 무정형 조성물로서, 동결건조된 제형으로서 또는 수용액으로서 저장될 수 있다.
조성물은 우수한 의료 실시와 일치하는 방식으로 제형화되고 복용되고 투여된다. 이와 관련하여 고려되는 인자는 치료될 특정한 장애, 치료될 특정한 포유동물, 개인 환자의 임상 상태, 장애의 원인, 약제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 일정 및 의사에게 공지된 다른 인자를 포함한다. 투여될 화합물의 "유효량"은 상기 고려 인자에 의해 승인될 것이고, HBsAg를 억제하는데 필요한 최소량이다. 예를 들어, 상기 양은 전체로서 정상 세포, 또는 포유동물에게 독성인 양의 미만이다.
일 예에서, 투여당 비경구적으로 투여된 본 발명의 화합물의 약학적 유효량은 약 0.01 내지 100 mg/kg의 범위 이내이고, 다르게는 0.3 내지 15 mg/kg/일의 사용된 화합물의 전형적인 초기 범위와 더불어 약 0.01 내지 100 mg/kg(환자 체중)/일이다. 또다른 실시양태에서, 경구 단위 투여 형태, 예컨대 정제 및 캡슐은 바람직하게 본 발명의 화합물을 약 0.1 내지 약 1000 mg 함유한다.
본 발명의 화합물은 경구, 국소(구강 및 설하 포함함), 직장, 질, 경피, 비경구, 피하, 복강내, 폐내, 피부내, 척추강내 및 경막외, 및 비강내를 포함하는 임의의 적합한 수단, 및 필요한 경우 국소 치료, 병변내 투여를 위해 투여될 수 있다. 비경구 투입은 근육내, 정맥내, 동맥내, 복강내, 또는 피하 투여를 포함한다.
본 발명의 화합물은 임의의 통상의 투여 형태, 예를 들어, 정제, 분말, 캡슐, 용액, 분산액, 현탁액, 시럽, 스프레이, 좌제, 겔, 유화액, 패치 등으로 투여될 수 있다. 상기 조성물은 약학적 제제의 통상적인 성분, 예를 들어, 희석제, 담체, pH 개질제, 당의정, 증강제, 및 추가 활성제를 함유할 수 있다.
전형적인 제형은, 본 발명의 화합물을 담체 또는 부형제와 혼합하여 제조된다. 적합한 담체 및 부형제는 당업자에게 주지되어 있고 예를 들어, 문헌헌[Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004]; [Gennaro, Alfonso R., et al., Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000]; 및 [Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Exicipient. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005]에 상세하게 기재되어 있다. 또한, 제형은 하나 이상의 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 보존제, 산화방지제, 불투명화제, 활주제, 가공 보조제, 착색제, 당의정, 방향제, 향미제, 희석제, 및 약물(즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적 조성물)의 우아한 제시를 제공하거나 약학적 제품(즉, 약제)의 제조를 보조하는 다른 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.
적합한 경구 투여 형태의 예는 약 0.1 내지 1000 mg의 본 발명의 화합물, 및 약 0 내지 2000 mg의 무수 락토스, 약 0 내지 2000 mg의 나트륨 크로스카멜로스, 약 0 내지 2000 mg의 폴리비닐피롤리돈(PVP) K30, 및 약 0 내지 2000 mg의 스테아르산 마그네슘을 함유하는 정제이다. 분말 성분을 먼저 함께 혼합하고, 이어서 PVP의 용액과 혼합한다. 생성된 조성물을 건조하고, 과립화하고, 스테아르산 마그네슘과 혼합하고 통상의 장비를 사용하여 정제 형태로 압축할 수 있다. 에어로졸 제형의 예는 예를 들어, 0.1 내지 1000 mg의 본 발명의 화합물을 적합한 완충 용액, 예를 들어 인산염 완충액에 용해하고, 필요한 경우, 긴장제, 예를 들어, 염, 예컨대 염화 나트륨을 첨가하여 제조할 수 있다. 용액을 예를 들어 0.2 ㎛ 필터를 사용하여 여과하여 불순물 및 오염물을 제거할 수 있다.
따라서, 일 실시양태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 입체 이성질체를 포함하는 약학적 조성물을 포함한다. 추가 실시양태에서는 약학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 입체 이성질체를 포함하는 약학적 조성물을 포함한다.
하기 실시예 A 및 B는 본 발명의 전형적인 조성물을 예시하지만 이들의 대표로서만 제공된다.
실시예
A
화학식 I의 화합물을 하기 조성의 정제를 제조하기 위해 활성 성분으로서 그 자체로 공지된 방식으로 사용할 수 있다:
실시예
B
화학식 I의 화합물을 하기 조성의 캡슐을 제조하기 위해 활성 성분으로서 그 자체로 공지된 방식으로 사용할 수 있다:
적응증 및 치료 방법
본 발명의 화합물은 HBsAg 생성 또는 분비를 억제하고 HBV 유전자 발현을 억제할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 HBV 감염의 치료 또는 예방에 유용하다.
본 발명은 HBsAg 생성 또는 분비의 억제를 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 HBV 유전자 발현의 억제를 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 HBV 감염의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
HBV 감염에 관련된 질병의 치료 또는 예방에 유용한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도가 본 발명의 목적이다.
본 발명은 특히 HBV 감염의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
또다른 실시양태는 화학식 I의 화합물, 또는 이의 입체 이성질체, 호변 이성질체, 전구약물, 공액결합물 또는 약학적으로 허용되는 염의 효과량을 투여함을 포함하는, HBV 감염의 치료 또는 예방 방법을 포함한다.
병용 요법
본 발명의 화합물은 다른 항-HBV제, 예컨대 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-2a, 및 인터페론 알파콘-1(페길화된 및 비페길화된), 리바비린, 라미부딘(3TC), 엔테카비르, 테로포비르, 텔비부딘(LdT), 아데포비르, 또는 HBV의 치료 또는 예방을 위해 최근 생겨난 다른 항-HBV제, 예컨대 HBV RNA 복제 억제제, HBsAg 분비 억제제, HBV 캡시드 억제제, 안티센스 올리고머, siRNA, HBV 치료 백신, HBV 예방 백신, HBV 항체 요법(단클론 또는 다클론) 및 TLR 2, 3, 7, 8 및 9 작용물질과 혼합될 수 있다.
실시예
본 발명은 하기 실시예를 참조하여 더욱 상세히 이해될 것이다. 그러나, 실시예는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로서 간주되지 않아야 한다.
본원에 사용된 약어는 하기과 같다:
μL: 마이크로리터
μm: 마이크로미터
μM: 리터 당 마이크로몰
AcOK: 아세트산 칼륨
AcOH: 아세트산
Ar: 아르곤
BSA: 소 혈청 알부민
BnBr: 브로모메틸벤젠
CDI: 다이(이미다졸-1-일)메탄온
DCM: 다이클로로메탄
DIPEA: N,N-다이이소프로필에틸아민
DME: 1,2-다이메톡시에탄
DMF: 다이메틸폼아미드
DMSO-d6: 중수소화된 다이메틸설폭사이드
EtOAc: 에틸 아세테이트
g: 그램
hrs: 시간
HATU: 2-(7-아자-1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
IC50: 반최고치 억제 농도
LC/MS: 액체 크로마토그래피/질랑 분석법
m-CPBA: m-클로로퍼옥시벤조산
MeOH: 메탄올
메탄올-d4: 과중수소메탄올
M: 몰 농도
mg: 밀리그램
MHz: 메가헤르츠
min 또는 mins: 분
mL: 밀리리터
mM: 리터 당 밀리몰
mm: 밀리미터
mmol: 밀리몰
MS (ESI): 질량 분석법(전자 분무 이온화)
nM: 리터 당 나노몰
nm: 나노미터
NMR: 핵자기 공명
N2: 질소
rt: 실온
PCC: 피리디늄 클로로크로메이트
Pd/C: 활성탄 상의 팔라듐
Pd(PPh3)4: 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐
Pd(PPh3)2Cl2: 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드
Pd(dppf)Cl2: [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]다이클로로팔라듐(II)
PE 또는 Pet: 페트롤륨 에터
prep-HPLC: 분취 고성능 액체 크로마토그래피
PyBrOP: 벤조트라이아졸-1-일-옥시트라이피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트
Ruphos: 포스핀, [2',6'-비스(1-메틸에톡시)[1,1'-바이페닐]-2-일]다이사이클로헥실-
SFC: 초임계 유체 크로마토그래피
T3P: 1-프로필포스폰산 사이클릭 안하이드라이드
TEA: 트라이에틸아민
TFA: 트라이플루오로아세트산
THF: 테트라하이드로퓨란
TLC: 박층 크로마토그래피
δ: 화학적 이동
잔포스(Xantphos): 9,9-다이메틸-4,5-비스(다이페닐포스피노)잔텐
일반적 실험 조건
중간체 및 최종 화합물을 하기 기구 중 하나를 사용하여 플래시 크로마토그래피로 정제하였다: i) 바이오타지(Biotage) SP1 시스템 및 콰드(Quad) 12/25 카트리지 모듈, ii) ISCO 콤비-플래시 크로마토그래피 기구. 실리카 겔 브랜드 및 공극 크기: i) KP-SIL 60 Å, 입자 크기: 40 내지 60 μM; ii) CAS 등록 번호: 실리카 겔: 63231-67-4, 입자 크기: 47 내지 60 ㎛ 실리카 겔; iii) 칭다오 하이양 케미칼 캄파니 리미티드(Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd)로부터의 ZCM, 공극: 200 내지 300 또는 300 내지 400.
중간체 및 최종 화합물을 엑스 브릿지(X Bridge: 상표) Perp C18(5 μm, OBD(상표) 30 x 100 mm) 컬럼 또는 선파이어(SunFire: 상표) Perp C18(5 μm, OBD(상표) 30 x 100 mm) 컬럼을 사용하여 역상 컬럼 분취 HPLC로 정제하였다.
LC/MS 스펙트럼을 액퀴티 울트라 퍼포먼스(Acquity Ultra Performance) LC-3100 질량 검출기 또는 액퀴티 울트라 퍼포먼스 LC-SQ 검출기를 사용하여 수득하였다. 표준 LC/MS 조건은 다음과 같다(실행 시간 3분):
산성 조건: A: H2O 중 0.1% 포름산; B: 아세토니트릴 중 0.1% 포름산;
염기성 조건: A: H2O 중 0.05% NH3ㆍH2O; B: 아세토니트릴;
중성 조건: A: H2O; B: 아세토니트릴.
질량 스펙트럼(MS): 일반적으로 모 질량을 나타내는 이온만을 기록하였고, 달리 언급하지 않는 한 인용된 질량 이온은 양의 질량 이온(M+H)+이다.
마이크로파 보조된 반응을 바이오티지 개시제 60(Biotage Initiator Sixty) 또는 CEM 디스커버(Discover)에서 수행하였다.
NMR 스펙트럼은 브루커 어밴스(Bruker Avance) 400 MHz를 사용하여 수득하였다.
공기에 민감한 시약을 수반하는 모든 반응을 아르곤 대기하에 수행하였다. 시약은 달리 나타내지 않는 한 추가 정제 없이 상업적인 공급처로부터 공급 받은 대로 사용하였다.
제조
실시예
중간체의 합성
중간체 1: N-
메틸
-4-(
트라이플루오로메틸
) 아닐린
다이옥산(6 mL) 중의 4-트라이플루오로메틸아닐린(196 mg, 1.2 mmol), 아세트산 구리(550 mg, 3.0 mmol) 및 피리딘(0.34 mL, 4.2 mmol)의 혼합물에 메틸보론산(181 mg, 3.0 mmol, 알드리치(Aldrich), 카탈로그 번호: 165335)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 교반하면서 6시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 여과하였다. 여과액을 진공하에 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-메틸-4-(트라이플루오로메틸)-아닐린(150 mg, 70%)을 수득하였다. MS (ESI+) 측정치 [(M+H)+]: 176.
중간체 2: 3-
플루오로
-N-
메틸
-4-(
트라이플루오로메틸
) 아닐린
다이옥산(30 mL) 중의 3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)아닐린(3.0 g, 16.7 mmol), 아세트산 구리(7.6 g, 42 mmol) 및 피리딘(4.7 mL, 65 mmol)의 혼합물에 메틸보론산(2.5 g, 42 mmol, 알드리치, 카탈로그 번호: 165335)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 교반하면서 6시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 여과액을 진공하에 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 3-플루오로-N-메틸-4-(트라이플루오로메틸) 아닐린(900 mg, 28%)을 수득하였다. MS (ESI+) 측정치 [(M+H)+]: 194.
중간체 3: 4-
클로로
-3-
플루오로
-N-
메틸
-아닐린
4-클로로-3-플루오로-아닐린 및 메틸보론산(알드리치, 카탈로그 번호: 165335)을 4-트라이플루오로메틸아닐린 및 메틸보론산 대신에 사용하여 표제 화합물을 중간체 1과 유사하게 제조하였다. MS (ESI+) 측정치 [(M+H)+]: 160.
중간체 4: 3-
메톡시
-N-
메틸
-아닐린
3-메톡시아닐린 및 메틸보론산(알드리치, 카탈로그 번호: 165335)을 4-트라이플루오로메틸아닐린 및 메틸보론산 대신에 사용하여 표제 화합물을 중간체 1과 유사하게 제조하였다. MS (ESI+) 측정치[(M+H)+]: 138.
중간체 5: N-
메틸
-3-(
트라이플루오로메틸
)아닐린
3-트라이플루오로메틸아닐린 및 메틸보론산(알드리치, 카탈로그 번호: 165335)을 4-트라이플루오로메틸아닐린 및 메틸보론산 대신에 사용하여 표제 화합물을 중간체 1과 유사하게 제조하였다. MS (ESI+) 측정치 [(M+H)+]: 176.
중간체 6: 4-
플루오로
-N-
메틸
-3-(
트라이플루오로메틸
)아닐린
4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)아닐린 및 메틸보론산(알드리치, 카탈로그 번호: 165335)을 4-트라이플루오로메틸아닐린 및 메틸보론산 대신에 사용하여 표제 화합물을 중간체 1과 유사하게 제조하였다. MS (ESI+) 측정치 [(M+H)+]: 194.
중간체 7: 4-(4-
클로로
-3-
플루오로
-
페닐
)-4-옥소-부탄산
무수 THF(10 mL) 중의 마그네슘 리본(1.5 g, 61.7 mmol) 및 요오드(800 mg, 3.15 mmol)의 혼합물에 4-브로모-1-클로로-2-플루오로벤젠(627 mg, 2.7 mmol)을 첨가하였다. 반응이 개시될 때까지 혼합물을 60℃로 가열하였다. 이어서, 4-브로모-1-클로로-2-플루오로-벤젠(5.64 g, 27 mmol)을 서서히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에, 현탁액을 실온으로 냉각하고 30분 동안 교반하여 그리냐르(Grignard) 시약을 수득하였다.
무수 THF(30 mL) 중의 석신산 무수물(3.15 g, 31.5 mmol)의 용액에 막 제조된 그리냐르 시약을 적가하였다. 첨가를 완료하였을 때, 생성된 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이후, 반응 생성물을 찬물로 켄칭한 후에, 진한 염산으로 pH = 2로 산성화시켰다. 에터층을 분리하고 5% 수성 수산화 나트륨(50 mL)으로 3회 추출하였다. 합한 수층을 에터(100 mL)로 세척하였다. 수층을 진한 염산으로 pH = 1로 산성화시키고 에틸 아세테이트(100 mL)로 3회 추출하였다. 이어서, 합한 유기상을 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 갈색 오일(4.87 g, 70%)로 수득하였다. MS (ESI+) 측정치 [(M+H)+]: 231.
중간체 8: 4-(2,4-
다이클로로페닐
)-4-옥소-부탄산
1,2-다이클로로메탄(20 mL) 중의 1,3-다이클로로벤젠(3.0 g, 20.4 mmol), 석신산 무수물(2.45 g, 24.5 mmol, 알드리치, 카탈로그 번호: 239690) 및 염화 알루미늄(5.97 g, 44.9 mmol)의 혼합물을 교반하면서 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 수성 염산(6 M, 100 mL)에 부었다. 생성된 혼합물을 15분 동안 교반한 후에, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이어서, 유기상을 황산 나트륨으로 건조하고 진공하에 농축하여 4-(2,4-다이클로로페닐)-4-옥소-부탄산(4.8 g, 96%)을 수득하였다. MS (ESI+) 측정치 [(M+H)+]: 247.
중간체 9: 4-(2,4-
다이플루오로페닐
)-4-옥소-부탄산
1,3-다이플루오로벤젠(3.0 g, 26.3 mmol) 및 석신산 무수물(2.9 g, 29 mmol)을 1,3-다이클로로벤젠(3.0 g, 20.4 mmol) 및 석신산 무수물(2.45 g, 24.5 mmol) 대신에 사용하여 표제 화합물을 중간체 8과 유사하게 제조하였다. 표제 화합물을 오일(4.5 g)로 수득하였다. MS (ESI+) 측정치 [(M+H)+]: 215.
중간체 10: 4-(4-
클로로
-2-
메틸
-
페닐
)-4-옥소-부탄산
무수 THF(100 mL) 중의 마그네슘 리본(525 mg, 22.0 mmol) 및 요오드(500 mg, 2.2 mmol)의 혼합물에 1-브로모-4-클로로-2-메틸-벤젠(몇 방울)을 첨가하였다. 반응이 개시될 때까지 혼합물을 60℃로 가열한 후에, 1-브로모-4-클로로-2-메틸-벤젠(3.0 g, 15 mmol)을 서서히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에, 현탁액을 실온으로 냉각하고 실온에서 30분 동안 교반하여 그리냐르 시약을 수득하였다.
무수 테트라하이드로퓨란(30 mL) 중의 석신산 무수물(2.2 g, 22.0 mmol)의 용액에 막 제조된 그리냐르 시약을 적가하였다. 첨가를 완료한 후에, 생성된 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반한 후에, 찬물로 켄칭하고 진한 염산으로 pH = 2로 산성화시켰다. 에터층을 5% 수성 수산화 나트륨(50 mL)으로 3회 추출하였다. 합한 수상을 에터(100 mL)로 세척하였다. 수층을 진한 염산으로 pH = 1로 산성화시키고 에틸 아세테이트(100 mL)로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 진공하에 증발시켜 4-(4-클로로-2-메틸-페닐)-4-옥소-부탄산을 미가공 오일(3.3 g)로 수득하고, 이를 반응 추가적 정제없이 후속 단계에 사용하였다. MS (ESI+) 측정치 [(M+H)+]: 227.
중간체 11: 4-(3,4-
다이플루오로페닐
)-4-옥소-부탄산
무수 THF(100 mL) 중의 마그네슘 리본(570 mg, 24 mmol) 및 요오드(400 mg, 1.6 mmol)의 혼합물에 4-브로모-1,2-다이플루오로-벤젠(몇 방울)을 첨가하였다. 반응이 개시될 때까지 혼합물을 60℃로 가열하였다. 이어서, 4-브로모-1,2-다이플루오로-벤젠(3.0 g, 15.5 mmol)을 서서히 혼합물에 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에, 현탁액을 60℃ 내지 실온으로 냉각하고 실온에서 30분 동안 교반하여 그리냐르 시약을 수득하였다.
무수 THF(30 mL) 중의 석신산 무수물(1.55 g, 15.5 mmol)의 용액에 막 제조된 그리냐르 시약 적가하였다. 첨가를 완료한 후에, 생성된 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 생성물을 찬물로 켄칭한 후에, 염산(1 M)으로 pH = 2로 산성화시켰다. 이어서, 에터층을 5% 수성 수산화 나트륨(50 mL)으로 3회 추출하였다. 합한 수상을 에터(100 mL)로 세척하였다. 수층을 진한 염산으로 pH = 1로 산성화시키고 에틸 아세테이트(100 mL)로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 진공하에 증발시켜 4-(3,4-다이플루오로페닐)-4-옥소-부탄산을 오일(2.3 g)로 수득하고, 이를 추가적 정제없이 후속 단계 반응에 사용하였다. MS (ESI+) 측정치 [(M+H)+]: 215.
중간체 12: 4-(4-
플루오로
-3-
메틸
-
페닐
)-4-옥소-부탄산
무수 THF(100 mL) 중의 마그네슘 리본(570 mg, 24 mmol) 및 요오드(400 mg, 1.57 mmol)의 용액에 4-브로모-1-플루오로-2-메틸벤젠(몇 방울)을 첨가하였다. 반응이 개시될 때까지 혼합물을 60℃로 가열하였다. 이어서, 4-브로모-1-플루오로-2-메틸벤젠(3.0 g, 15.9 mmol)을 서서히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에, 현탁액을 실온으로 냉각하고 실온에서 30분 동안 교반하여 그리냐르 시약을 수득하였다.
무수 THF(30 mL) 중의 석신산 무수물(1.55 g, 15.5 mmol)의 용액에 막 제조된 그리냐르 시약을 적가하였다. 첨가를 완료한 후에, 생성된 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 생성물을 찬물로 켄칭하고, 생성된 혼합물을 진한 염산으로 pH = 2로 산성화시켰다. 에터층을 5% 수성 수산화 나트륨(50 mL)으로 3회 추출하였다. 합한 수상을 에터(100 mL)로 세척한 후에, 진한 염산으로 pH = 1로 산성화시키고 에틸 아세테이트(100 mL)로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 진공하에 증발시켜 4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-4-옥소-부탄산을 오일(2.6 g)로 수득하고, 이를 추가적 정제없이 후속 단계 반응에 사용하였다. MS (ESI+) 측정치 [(M+H)+]: 211.
중간체 13: 4-옥소-4-[4-(
트라이플루오로메틸
)
페닐
]부탄산
무수 THF(30 mL) 중의 마그네슘 리본(360 mg, 15 mmol) 및 요오드(250 mg, 1 mmol)의 혼합물에 4-브로모-1-트라이플루오로메틸벤젠(몇 방울)을 첨가한 후에, 반응이 개시될 때까지 혼합물을 60℃로 가열하고, 4-브로모-1-트라이플루오로메틸벤젠(2.25 g, 10 mmol)을 서서히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에, 현탁액을 실온으로 냉각하고 이 온도에서 추가적 30분 동안 교반하여 그리냐르 시약을 수득하였다.
무수 THF(30 mL) 중의 석신산 무수물(1.2 g, 12 mmol)의 용액에 막 제조된 그리냐르 시약을 적가하였다. 첨가를 완료하였을 때, 생성된 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이후, 반응 생성물을 찬물로 켄칭하고, 생성된 혼합물을 진한 염산으로 pH = 2로 산성화시켰다. 에터층을 5% 수성 수산화 나트륨(50 mL)으로 3회 추출하였다. 합한 수상을 에터(100 mL)로 세척한 후에, 진한 염산으로 pH = 1로 산성화시키고 에틸 아세테이트(100 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 진공하에 증발시켜 4-옥소-4-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]부탄산(1.1 g)을 수득하였다. MS (ESI+) 측정치 [(M+H)+]: 247.
중간체 14: 4-(3,4-
다이클로로페닐
)-4-옥소-부탄산
1,2-다이클로로벤젠(22.0 g, 150 mmol) 및 테트라하이드로퓨란-2,5-다이온(2.5 g, 25 mmol, 알드리치, 카탈로그 번호: 239690)의 혼합물에 실온에서 염화 알루미늄(1.0 g, 75 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하면서 60℃에서 5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 얼음에 주의하여 부었다. 페트롤륨 에터를 첨가하고, 생성된 혼합물을 1시간 동안 교반한 후에, 여과하였다. 고체를 에틸 아세테이트에 용해시키고 수성 염산(1 M)으로 세척하였다. 유기층을 황산 나트륨으로 건조하고 진공하에 농축하여 표제 화합물(25.0 g)을 수득하였다. MS (ESI+) 측정치 [(M+H)+]: 247.
중간체
15: 4
-(3-
클로로페닐
)-4-옥소-부탄산
무수 테트라하이드로퓨란(30 mL) 중의 석신산 무수물(3.0 g, 30 mmol)의 용액에 테트라하이드로퓨란 중의 3-클로로페닐 마그네슘 브로마이드(0.5 M, 알드리치, 카탈로그 번호: 563722)를 적가하였다. 첨가를 완료한 후에, 생성된 현탁액을 교반하면서 45℃에서 2시간 동안 가열하였다. 이후, 반응 생성물을 찬물로 켄칭한 후에, 진한 염산으로 pH = 2로 산성화시켰다. 에터층을 분리하고 5% 수성 수산화 나트륨(50 mL)으로 3회 추출하였다. 합한 수상을 에터(100 mL)로 세척한 후에, 진한 염산으로 pH = 1로 산성화시키고 에틸 아세테이트(100 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 갈색 오일(4.0 g, 63%)로 수득하였다. MS (ESI+) 측정치 [(M+H)+]: 213.
제조
실시예
실시예
1-1: N-(4-
클로로페닐
)-2-[3-(4-
클로로페닐
)-6-옥소-4,5-
다이하이드로피리다진
-1-일]-N-
메틸
-
아세트아미드
단계 1: 에틸 2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세테이트의 제조
에탄올(28 mL) 중의 4-(4-다이클로로페닐)-4-옥소-부탄산(4.25 g, 20.0 mmol, 알드리치, 카탈로그 번호: 439924-100G) 및 에틸 하이드라지노아세테이트 하이드로클로라이드(3.1 g, 20.0 mmol, 알드리치, 카탈로그 번호: 128279)의 혼합물에 트라이에틸아민(2.8 mL, 20.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 교반하면서 6시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔사에 물(50 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 3회 추출하고, 합한 유기상을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하였다. 여과액을 진공하에 농축하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세테이트(4.5 g, 76%)를 수득하였다. MS (ESI+) 측정치 [(M+H)+]: 295.
단계 2: 2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산의 제조
테트라하이드로퓨란(50 mL) 중의 에틸 2-[3-(4-다이클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세테이트(2.95 g, 10 mmol)의 용액에 수산화 리튬 일수화물(920 mg, 20 mmol) 및 물(50 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 교반하면서 60℃에서 10분 동안 가열하였다. 이어서, 생성된 혼합물을 진공하에 농축하여 유기 용매를 제거하였다. 생성된 수성 잔사를 수성 염산(1 M)으로 pH = 2로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산(2.0 g, 76%)을 수득하였다. MS (ESI+) 측정치 [(M+H)+]: 267.
단계 3: N-(4-클로로페닐)-2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-아세트아미드의 제조
다이클로로메탄(3 mL) 중의 2-[3-(4-다이클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산(94 mg, 0.35 mmol), 4-클로로-N-메틸아닐린(49 mg, 0.35 mmol, 알드리치, 카탈로그 번호: 210358) 및 트라이에틸아민(106 mg, 1.1 mmol)의 용액에 0℃에서 1-프로필포스폰산 사이클릭 안하이드라이드(에틸 아세테이트 중 50 중량% 용액, 445 mg, 0.7 mmol, 알파 에이사(Alfa Aesar): 카탈로그 번호: L11911)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 물로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 무수 황산 나트륨으로 건조한 후에, 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 prep-HPLC로 정제하여 N-(4-클로로페닐)-2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-아세트아미드(70 mg, 51%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.65 (m, 2H). 7.45 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.28-7.36 (m, 5H), 4.36 (br. s., 2H), 3.29 (s, 3H), 2.98 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 8.2 Hz, 2H). MS (ESI+) 측정치 [(M+H)+]: 390
실시예
1-2: 2-[3-(4-
클로로페닐
)-6-옥소-4,5-
다이하이드로피리다진
-1-일]-N-[4-플루오로-3-(
트라이플루오로메틸
)
페닐
]-N-
메틸
-
아세트아미드
2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산(100 mg, 0.38 mmol) 및 4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)-N-메틸아닐린(130 mg, 0.59 mmol)을 2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산 및 4-클로로-N-메틸아닐린 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1-1과 유사하게 제조하였다. 2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-N-메틸-아세트아미드를 무색 고체(70 mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.62-7.66 (m, 4H), 7.36-7.40 (m, 3H), 4.35 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.0 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.32 (t, J = 8.0 Hz, 2H). MS (ESI+) 측정치 [(M+H)+]: 442 .
실시예
1-3: 2-[3-(4-
클로로페닐
)-6-옥소-4,5-
다이하이드로피리다진
-1-일]-N-[3-플루오로-4-(
트라이플루오로메틸
)
페닐
]-N-
메틸
-
아세트아미드
2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산(80 mg, 0.3 mmol) 및 3-플루오로-N-메틸-4-(트라이플루오로메틸)아닐린(87 mg, 0.45 mmol)을 2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산 및 4-클로로-N-메틸아닐린 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1-1과 유사하게 제조하였다. 2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-N-메틸-아세트아미드를 고체(24 mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.72 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.39 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 7.27-7.29 (m, 2H), 4.50 (br. s., 2H), 3.37 (s, 3H), 3.0 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 8.2 Hz, 2H). MS (ESI+) 측정치 [(M+H)+]: 442.
실시예
1-4: N-(4-
클로로
-3-
플루오로
-
페닐
)-2-[3-(4-
클로로페닐
)-6-옥소-4,5-다
이하이드로피리
다진-1-일]-N-
메틸
-
아세트아미드
2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산(90 mg, 0.34 mmol) 및 4-클로로-3-플루오로-N-메틸아닐린(80 mg, 0.50 mmol)을 2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산 및 4-클로로-N-메틸아닐린 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1-1과 유사하게 제조하였다. N-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-아세트아미드를 황색 고체(40 mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.66 (m, 2H), 7.51 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.14 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.00 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 8.0 Hz, 2H). MS (ESI+) 측정치 [(M+H)+]: 408.
실시예
1-5: 2-[3-(4-
클로로페닐
)-6-옥소-4,5-
다이하이드로피리다진
-1-일]-N-(3-메
톡시
페닐)-N-
메틸
-
아세트아미드
2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산(50 mg) 및 3-메톡시-N-메틸아닐린(36 mg, 알드리치, 카탈로그 번호: 630934)을 2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산 및 4-클로로-N-메틸아닐린 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1-1과 유사하게 제조하였다. 2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-(3-메톡시페닐)-N-메틸-아세트아미드를 무색 고체(40 mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.33-7.37 (m, 3H), 6.91 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 2H), 6.86 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.29 (s, 3H), 2.96 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 8.0 Hz, 2H). MS (ESI+) 측정치 [(M+H)+]: 386.
실시예
1-6: 2-[3-(4-
클로로페닐
)-6-옥소-4,5-
다이하이드로피리다진
-1-일]-N-(4-플
루오로
페닐)-N-
메틸
-
아세트아미드
2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산(100 mg) 및 4-플루오로-N-메틸아닐린(46 mg, 알드리치, 카탈로그 번호: 223069)을 2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산 및 4-클로로-N-메틸아닐린 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1-1과 유사하게 제조하였다. 2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-(4-플루오로페닐)-N-메틸-아세트아미드를 무색 고체(87 mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.30-7.36 (m, 4H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.96 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 8.0 Hz, 2H). MS (ESI+) 측정치 [(M+H)+]: 374.
실시예
1-7: 2-[3-(4-
클로로페닐
)-6-옥소-4,5-
다이하이드로피리다진
-1-일]-N-메틸-N-(p-
톨릴
)
아세트아미드
2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산(100 mg) 및 4-메틸-N-메틸아닐린(45 mg, 알드리치, 카탈로그 번호: 494208-25)을 2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산 및 4-클로로-N-메틸아닐린 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1-1과 유사하게 제조하였다. 2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-N-(p-톨릴)아세트아미드를 무색 고체(61 mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.19-7.24 (m, 4H), 3.27 (s, 3H), 4.35 (s, 2H), 2.96 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H). MS (ESI+) 측정치 [(M+H)+]: 370.
실시예
1-8: 2-[3-(4-
클로로페닐
)-6-옥소-4,5-
다이하이드로피리다진
-1-일]-N-(3,4-다
이클로
로페닐)-N-
메틸
-
아세트아미드
2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산(100 mg) 및 3,4-다이클로로-N-메틸아닐린(65 mg, 알드리치, 카탈로그 번호: 569267)을 2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산 및 4-클로로-N-메틸아닐린 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1-1과 유사하게 제조하였다. 2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-(3,4-다이클로로페닐)-N-메틸-아세트아미드를 무색 고체(83 mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 4.0, 8.0 Hz, 1H), 3.28 (s, 3H), 4.38 (s, 2H), 2.97 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 8.0 Hz, 2H). MS (ESI+) 측정치 [(M+H)+]: 424.
실시예
1-9: 2-[3-(4-
클로로페닐
)-6-옥소-4,5-
다이하이드로피리다진
-1-일]-N-메틸-N-[4-(
트라이플루오로메틸
)
페닐
]
아세트아미드
2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산(94 mg) 및 4-트라이플루오로메틸-N-메틸아닐린(62 mg, 알드리치, 카탈로그 번호: 665843)을 2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산 및 4-클로로-N-메틸아닐린 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1-1과 유사하게 제조하였다. 2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-N-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드를 고체(47 mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.73 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.96 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 8.0 Hz, 2H). MS (ESI+) 측정치 [(M+H)+]: 424.
실시예
1-10: 2-[3-(4-
클로로페닐
)-6-옥소-4,5-
다이하이드로피리다진
-1-일]-N-(4-시
아노
페닐)-N-
메틸
-
아세트아미드
2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산(80 mg) 및 4-시아노-N-메틸아닐린(40 mg, 알드리치, 카탈로그 번호: 665843-5G)을 2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산 및 4-클로로-N-메틸아닐린 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1-1과 유사하게 제조하였다. 2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-(4-시아노페닐)-N-메틸-아세트아미드를 무색 고체(62 mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.2Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.97 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 8.1 Hz, 2H). MS (ESI+) 측정치 [(M+H)+]: 381.
실시예
1-11:
메틸
4-[[2-[3-(4-
클로로페닐
)-6-옥소-4,5-
다이하이드로피리다진
-1-일]아세틸]-
메틸
-아미노]
벤조에이트
2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산(100 mg) 및 메틸 4-(메틸아미노)벤조에이트(알파 에이사, 카탈로그 번호: A13460)를 2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산 및 4-클로로-N-메틸아닐린 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1-1과 유사하게 제조하였다. 메틸 4-[[2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세틸]-메틸-아미노]벤조에이트를 무색 고체(10 mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.02 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz. 2H), 4.46 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.28 (s, 3H), 2.95 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 8.4 Hz, 2H). MS (ESI+) 측정치 [(M+H)+]: 414.
실시예
1-12: 4-[[2-[3-(4-
클로로페닐
)-6-옥소-4,5-
다이하이드로피리다진
-1-일]아세틸]-
메틸
-아미노]-N,N-
다이이소프로필
-
벤즈아미드
단계 1: 4-[[2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세틸]-메틸-아미노]벤조산의 제조
테트라하이드로퓨란/물(10 mL, V/V= 1/1) 중의 메틸 4-[[2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세틸]-메틸-아미노]벤조에이트(1.1 g, 2.4 mmol)(실시예 1-11) 및 수산화 리튬 일수화물(350 mg, 7.2 mmol)의 혼합물을 교반하면서 60℃에서 10분 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축하여 유기 용매를 제거하고, 수성 잔사를 수성 염산(1 M)으로 pH = 2로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 4-[[2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세틸]-메틸-아미노]벤조산(1.0 g, 99%)을 수득하였다.
단계 2: 4-[[2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세틸]-메틸-아미노]-N,N-다이이소프로필-벤즈아미드의 제조
4-[[2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세틸]-메틸-아미노]벤조산(80 mg), N,N-다이이소프로필아민(40 μL) 및 HATU를 2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산, 4-클로로-N-메틸아닐린 및 1-프로필포스폰산 사이클릭 안하이드라이드 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1-1과 유사하게 제조하였다. 4-[[2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세틸]-메틸-아미노]-N,N-다이이소프로필-벤즈아미드를 무색 고체(30 mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.66 (m, 2H), 7.36-7.44 (m, 6H), 4.42 (s, 2H), 3.5-3.94 (m, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.99 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 16.1 Hz, 2H), 1.23-1.81 (m, 12H). MS (ESI+) 측정치 [(M+H)+]: 482.
실시예
1-13: 2-[3-(4-
클로로페닐
)-6-옥소-4,5-
다이하이드로피리다진
-1-일]-N-(2,4-다
이플루오
로페닐)-N-
메틸
-
아세트아미드
2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산(80 mg) 및 2,4-다이플루오로-N-메틸-아닐린(50 mg, 알파 에이사, 카탈로그 번호: A15778)을 2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산 및 4-클로로-N-메틸아닐린 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1-1과 유사하게 제조하였다. 2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-(2,4-다이플루오로페닐)-N-메틸-아세트아미드를 무색 고체(20 mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37-7.42 (m, 3H), 7.02 (m, 2H), 4.23-4.48 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.98 (m, 2H), 2.65 (m, 2H). MS (ESI+) 측정치 [(M+H)+]: 392.
실시예
1-14: 4-[[2-[3-(4-
클로로페닐
)-6-옥소-4,5-
다이하이드로피리다진
-1-일]아세틸]-
메틸
-아미노]-N-
메틸
-N-
펜틸
-
벤즈아미드
4-[[2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세틸]-메틸-아미노]벤조산(50 mg, 실시예 12, 단계 1), N-메틸펜탄-1-아민(20 μL) 및 HATU를 2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산, 4-클로로-N-메틸아닐린 및 1-프로필포스폰산 사이클릭 안하이드라이드 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1-1과 유사하게 제조하였다. 4-[[2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세틸]-메틸-아미노]-N-메틸-N-펜틸-벤즈아미드를 무색 고체(40 mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.66 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.37-7.41 (m, 4H), 4.41 (s, 2H), 3.72 (s, 1H), 3.34 (m, 4H), 3.11 (s, 2H), 2.99 (t, J = 8.0 Hz, 2H),2.65 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.68-1.81 (m,3H), 1.45-1.48 (m, 2H), 0.86-1.68 (m, 7H). MS (ESI+) 측정치 [(M+H)+]: 483.
실시예
1-15: 4-[[2-[3-(4-
클로로페닐
)-6-옥소-4,5-
다이하이드로피리다진
-1-일]아세틸]-
메틸
-아미노]-N-
사이클로헥실
-
벤즈아미드
4-[[2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세틸]-메틸-아미노]벤조산(50 mg, 실시예 12, 단계 1), 사이클로헥실아민(70 μL) 및 HATU를 2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산, 4-클로로-N-메틸아닐린 및 1-프로필포스폰산 사이클릭 안하이드라이드 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1-1과 유사하게 제조하였다. 4-[[2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세틸]-메틸-아미노]-N-사이클로헥실-벤즈아미드를 무색 고체(40 mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.37-7.43 (m, 4H), 5.93 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.98 (m,1H), 3.33 (s, 3H), 2.98 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.05 (m, 2H), 1.68-1.81 (m,3H), 1.45-1.48 (m, 2H), 1.26-1.29 (m, 3H). MS (ESI+) 측정치 [(M+H)+]: 481.
실시예
1-16: 2-[3-(4-
클로로페닐
)-6-옥소-4,5-
다이하이드로피리다진
-1-일]-N-메틸-N-[4-(
트라이플루오로메톡시
)
페닐
]
아세트아미드
2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산(80 mg) 및 4-트라이플루오로메톡시l-N-메틸아닐린(80 mg, 플루오로켐 리미티드(Fluorochem limited), 카탈로그 번호: i20_006837)을 2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산 및 4-클로로-N-메틸아닐린 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1-1과 유사하게 제조하였다. 2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-N-[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]아세트아미드를 무색 고체로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.66 (m, 2H), 7.35 (m, 6H), 4.37 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.99 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 8.0 Hz, 2H). MS (ESI+) 측정치 [(M+H)+]: 440.
실시예
1-17: 2-[3-(4-
클로로페닐
)-6-옥소-4,5-
다이하이드로피리다진
-1-일]-N-(3-플
루오로
페닐)-N-
메틸
-
아세트아미드
2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산(50 mg) 및 3-플루오로-N-메틸아닐린(24 mg, 알드리치, 카탈로그 번호: 630969)을 2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산 및 4-클로로-N-메틸아닐린 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1-1과 유사하게 제조하였다. 2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-(3-플루오로페닐)-N-메틸-아세트아미드를 무색 고체(50 mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42-7.47 (m, 1H), 7.37 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.16-7.18 (m, 1H), 7.08-7.13 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.99 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 8.0 Hz, 2H). MS (ESI+) 측정치 [(M+H)+]: 374.
실시예
1-18: N-(3-
클로로페닐
)-2-[3-(4-
클로로페닐
)-6-옥소-4,5-
다이하이드로피리다진
-1-일]-N-
메틸
-
아세트아미드
2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산(50 mg) 및 3-클로로-N-메틸아닐린(27 mg, 알드리치, 카탈로그 번호: 532215)을 2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산 및 4-클로로-N-메틸아닐린 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1-1과 유사하게 제조하였다. N-(3-클로로페닐)-2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-아세트아미드를 무색 고체(52 mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.66 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.36-7.44 (m, 5H), 7.27 (dt, J = 4.0; 8.0 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.96 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 8.0 Hz, 2H). MS (ESI+) 측정치 [(M+H)+]: 390.
실시예
1-19: 2-[3-(4-
클로로페닐
)-6-옥소-4,5-
다이하이드로피리다진
-1-일]-N-메틸-N-[3-(
트라이플루오로메틸
)
페닐
]
아세트아미드
2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산(100 mg) 및 3-트라이플루오로메틸-N-메틸아닐린(110 mg, 플루오로켐 리미티드, 카탈로그 번호, i20_045905)을 2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산 및 4-클로로-N-메틸아닐린 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1-1과 유사하게 제조하였다. 2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-N-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드를 무색 고체(95 mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.57-7.67 (m, 6H), 7.36-7.40 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.98 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 8.0 Hz, 2H). MS (ESI+) 측정치 [(M+H)+]: 424.
실시예
1-20: 2-[3-(4-
클로로페닐
)-6-옥소-4,5-
다이하이드로피리다진
-1-일]-N-(4-메
톡시
페닐)-N-
메틸
-
아세트아미드
2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산(50 mg) 및 4-메톡시-N-메틸아닐린(26 mg, 알드리치, 카탈로그 번호: 180033)을 2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산 및 4-클로로-N-메틸아닐린 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1-1과 유사하게 제조하였다.
2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-(4-메톡시페닐)-N-메틸-아세트아미드를 무색 고체(67 mg)로 수득하였다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.25 (s, 3H), 2.95 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 8.5 Hz, 2H). MS (ESI+) 측정치 [(M+H)+]: 386.
실시예
1-21: 2-[3-(4-
클로로페닐
)-6-옥소-4,5-
다이하이드로피리다진
-1-일]-N-메틸-N-(m-
톨릴
)
아세트아미드
2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산(50 mg) 및 3-메틸-N-메틸아닐린(23 mg, 알드리치, 카탈로그 번호: 593729)을 2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산 및 4-클로로-N-메틸아닐린 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1-1과 유사하게 제조하였다. 2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-N-(m-톨릴)아세트아미드를 무색 고체(9 mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.64 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.31-7.36 (m, 3H), 7.11-7.19 (m, 3H), 4.37 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.95 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.39 (s, 3H). MS (ESI+) 측정치 [(M+H)+]: 370.
실시예
1-22: 2-[3-(4-
클로로
-3-
플루오로
-
페닐
)-6-옥소-4,5-
다이하이드로피리다진
-1-일]-N-(4-
플루오로페닐
)-N-
메틸
-
아세트아미드
단계 1: 에틸 2-[3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세테이트의 제조
에탄올(28 mL) 중의 4-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-4-옥소-부탄산(730 mg, 3.17 mmol) 및 에틸 하이드라지노아세테이트 하이드로클로라이드(500 mg, 3.2 mmol)의 혼합물에 트라이에틸아민(0.45 mL, 3.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 교반하면서 6시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔사에 물(20 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 3회 추출하고, 합한 유기상을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 2-[3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세테이트(550 mg, 55.0%)를 수득하였다.
단계 2: 2-[3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산의 제조
테트라하이드로퓨란/물(50 mL, V/V= 1/1) 중의 에틸 2-[3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세테이트(550 mg, 1.76 mmol) 및 수산화 리튬 일수화물(220 mg, 4.8 mmol)의 혼합물을 교반하면서 60℃에서 10분 동안 가열하였다. 혼합물을 진공하에 농축하여 유기 용매를 제거하고, 수성 잔사를 염산(1 M)으로 pH = 2로 산성화시킨 후에, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 2-[3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산(360 mg, 76%)을 수득하였다.
단계 3: 2-[3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-(4-플루오로페닐)-N-메틸-아세트아미드의 제조
2-[3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산(50 mg) 및 4-플루오로-N-메틸아닐린(25 μL)을 2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산 및 4-클로로-N-메틸아닐린 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1-1과 유사하게 제조하였다. 2-[3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-(4-플루오로페닐)-N-메틸-아세트아미드를 무색 고체(12 mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.76 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.67 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.51 (s, 2H), 7.33 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.97 (t, J = 8.0 Hz, 3H), 2.52 (m, 1H). MS (ESI+) 측정치 [(M+H)+]: 392.
실시예
1-23: 2-[3-(4-
클로로
-3-
플루오로
-
페닐
)-6-옥소-4,5-
다이하이드로피리다진
-1-일]-N-(3-
플루오로페닐
)-N-
메틸
-
아세트아미드
2-[3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산(50 mg) 및 3-플루오로-N-메틸아닐린(25 μL)을 2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산 및 4-클로로-N-메틸아닐린 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1-1과 유사하게 제조하였다. 2-[3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-(3-플루오로페닐)-N-메틸-아세트아미드를 무색 고체(3 mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 7.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.52-7.60 (m, 3H), 7.21-7.30 (m, 3H), 4.43 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.05 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 8.0 Hz, 2H). MS (ESI+) 측정치 [(M+H)+]: 392.
실시예
1-24: 2-[3-(4-
클로로
-3-
플루오로
-
페닐
)-6-옥소-4,5-
다이하이드로피리다진
-1-일]-N-(3-
클로로페닐
)-N-
메틸
-
아세트아미드
2-[3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산(50 mg) 및 3-클로로-N-메틸아닐린(25μL)을 2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산 및 4-클로로-N-메틸아닐린 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1-1과 유사하게 제조하였다. 2-[3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-(3-클로로페닐)-N-메틸-아세트아미드를 무색 고체(2 mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.37-7.61 (m, 5H), 4.30 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.97 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 8.0 Hz, 2H). MS (ESI+) 측정치 [(M+H)+]: 408.
실시예
1-25: 2-[3-(4-
클로로
-3-
플루오로
-
페닐
)-6-옥소-4,5-
다이하이드로피리다진
-1-일]-N-
메틸
-N-[4-(
트라이플루오로메틸
)
페닐
]
아세트아미드
2-[3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산(50 mg) 및 4-트라이플루오로메틸-N-메틸아닐린(31 mg)을 2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산 및 4-클로로-N-메틸아닐린 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1-1과 유사하게 제조하였다. 2-[3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-N-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드를 무색 고체(46 mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75 (m, 2H), 7.56 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.38 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 7.43 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.98 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 8.0 Hz, 2H). MS (ESI+) 측정치 [(M+H)+]: 442.
실시예
1-26: 2-[3-(4-
클로로
-2-
메틸페닐
)-6-옥소-4,5-
다이하이드로피리다진
-1-일]-N-(4-
클로로페닐
)-N-
메틸
-
아세트아미드
단계 1: 에틸 2-[3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세테이트의 제조
에탄올(20 mL) 중의 4-(4-클로로-2-메틸페닐)-4-옥소-부탄산(3.3 g, 14.5 mmol, 중간체 10) 및 에틸 하이드라지노아세테이트 하이드로클로라이드(2.25 g, 14.5 mmol)의 혼합물에 트라이에틸아민(2.1 mL, 14.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 교반하면서 6시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔사에 물(50 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 2-[3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세테이트(1.5 g, 33.5%)를 수득하였다.
단계 2: 2-[3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산의 제조
테트라하이드로퓨란/물(15 mL, V/V= 2/1) 중의 에틸 2-[3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세테이트(1.5 g, 4.8 mmol) 및 수산화 리튬 일수화물(600 mg, 15.0 mmol)의 혼합물을 교반하면서 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공하에 농축하여 유기 용매를 제거하고, 수성 잔사를 염산(1 M)으로 pH = 2로 산성화시킨 후에, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 2-[3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산(1.15 g, 85%)을 수득하였다.
단계 3: 2-[3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-(4-클로로페닐)-N-메틸-아세트아미드의 제조
2-[3-(4-클로로-2-메틸페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산(100 mg) 및 4-클로로-N-메틸아닐린(50 μL)을 2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산 및 4-클로로-N-메틸아닐린 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1-1과 유사하게 제조하였다. 2-[3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-(4-클로로페닐)-N-메틸-아세트아미드를 무색 고체(14 mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.44-7.54 (m, 4H), 7.31-7.38 (m, 3H), 4.24 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.84 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H). MS (ESI+) 측정치 [(M+H)+]: 404.
실시예
1-27: 2-[3-(4-
클로로
-2-
메틸
-
페닐
)-6-옥소-4,5-
다이하이드로피리다진
-1-일]-N-(3-
클로로페닐
)-N-
메틸
-
아세트아미드
2-[3-(4-클로로-2-메틸페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산(100 mg), 3-클로로-N-메틸아닐린(50 μL) 및 HATU를 2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산, 4-클로로-N-메틸아닐린 및 1-프로필포스폰산 사이클릭 안하이드라이드 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1-1과 유사하게 제조하였다. 2-[3-(4-클로로-2-메틸페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-(3-클로로페닐)-N-메틸-아세트아미드를 무색 고체(14 mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.51 (s, 1H), 7.31-7.49 (m, 6H), 4.31 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.83 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H). MS (ESI+) 측정치 [(M+H)+]: 404.
실시예
1-28: 2-[3-(4-
클로로
-2-
메틸
-
페닐
)-6-옥소-4,5-
다이하이드로피리다진
-1-일]-N-(3-
플루오로페닐
)-N-
메틸
-
아세트아미드
2-[3-(4-클로로-2-메틸페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산(100 mg) 및 3-플루오로-N-메틸아닐린(50 μL)을 2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산 및 4-클로로-N-메틸아닐린 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1-1과 유사하게 제조하였다. 2-[3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-(3-플루오로페닐)-N-메틸-아세트아미드를 무색 고체(10 mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.50 (m, 1H), 7.17-7.43 (m, 6H), 4.33 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.83 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.36 (s, 3H). MS (ESI+) 측정치 [(M+H)+]: 388.
실시예
1-29: 2-[3-(4-
클로로
-2-
메틸페닐
)-6-옥소-4,5-
다이하이드로피리다진
-1-일]-N-
메틸
-N-[3-(
트라이플루오로메틸
)
페닐
]
아세트아미드
2-[3-(4-클로로-2-메틸페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산(100 mg) 및 3-트라이플루오로메틸-N-메틸아닐린(110 mg)을 2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산 및 4-클로로-N-메틸아닐린 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1-1과 유사하게 제조하였다. 2-[3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-N-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드를 무색 고체(30 mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.54-7.65 (m, 4H), 7.20-7.28 (m, 3H), 4.34 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 2.88 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H). MS (ESI+) 측정치 [(M+H)+]: 438.
실시예
1-30: 2-[3-(2,4-
다이플루오로페닐
)-6-옥소-4,5-
다이하이드로피리다진
-1-일]-N-
메틸
-N-[4-(
트라이플루오로메틸
)
페닐
]
아세트아미드
단계 1: 에틸 2-[3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세테이트의 제조
에탄올(20 mL) 중의 4-(2,4-다이플루오로페닐)-4-옥소-부탄산(2.8 g, 13.1 mmol, 중간체 9) 및 에틸 하이드라지노아세테이트 하이드로클로라이드(2.03 g, 13.1 mmol)의 혼합물에 트라이에틸아민(1.86 mL, 13.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 교반하면서 6시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축하였다. 잔사에 물(50 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 2-[3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세테이트(2.2 g, 55%)를 수득하였다.
단계 2: 2-[3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산의 제조
테트라하이드로퓨란/물(50 mL, V/V= 1/1) 중의 에틸 2-[3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세테이트(2.03 g, 6.8 mmol) 및 수산화 리튬 일수화물(1.44 mg, 34 mmol)의 혼합물을 교반하면서 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공하에 농축하여 유기 용매를 제거하고, 수성 잔사를 염산(1 M)으로 pH = 2로 산성화시켰다. 이어서, 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 2-[3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산(1.0 g, 99%)을 수득하였다.
단계 3: 2-[3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-N-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드의 제조
2-[3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산(100 mg) 및 4-트라이플루오로메틸-N-메틸아닐린(110 mg)을 2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산 및 4-클로로-N-메틸아닐린 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1-1과 유사하게 제조하였다. 2-[3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-N-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드를 무색 고체(78 mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.74 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.66 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.86-6.93 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.01 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 8.0 Hz, 2H). MS (ESI+) 측정치 [(M+H)+]: 426.
실시예
1-31: 2-[3-(2,4-
다이플루오로페닐
)-6-옥소-4,5-
다이하이드로피리다진
-1-일]-N-
메틸
-N-[3-(
트라이플루오로메틸
)
페닐
]
아세트아미드
2-[3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산(100 mg) 및 3-트라이플루오로메틸-N-메틸아닐린(110 mg)을 2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산 및 4-클로로-N-메틸아닐린 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1-1과 유사하게 제조하였다. 2-[3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-N-[3-(트라이플루오로메틸)페닐] 아세트아미드를 무색 고체(50 mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.56-7.65 (m, 5H), 6.83-6.95 (m, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.01 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 8.2 Hz, 2H). MS (ESI+) 측정치 [(M+H)+]: 426.
실시예
1-32: 2-[3-(2,4-
다이플루오로페닐
)-6-옥소-4,5-
다이하이드로피리다진
-1-일]-N-[4-
플루오로
-3-(
트라이플루오로메틸
)
페닐
]-N-
메틸
-
아세트아미드
2-[3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일] 아세트산(100 mg) 및 4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-N-메틸아닐린(130 mg)을 2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산 및 4-클로로-N-메틸아닐린 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1-1과 유사하게 제조하였다. 2-[3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-N-메틸-아세트아미드를 무색 고체(30 mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.57-7.65 (m, 3H), 7.33 (m, 1H), 6.84-6.95 (m, 2H), 4.33 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.02 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 8.1 Hz, 2H). MS (ESI+) 측정치 [(M+H)+]: 444.
실시예
1-33: N-(4-
클로로페닐
)-2-[3-(2,4-
다이플루오로페닐
)-6-옥소-4,5-
다이하이드로피리다진
-1-일]-N-
메틸
-
아세트아미드
2-[3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산(100 mg) 및 4-클로로-N-메틸아닐린(35 μL)을 2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산 및 4-클로로-N-메틸아닐린 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1-1과 유사하게 제조하였다. N-(4-클로로페닐)-2-[3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-아세트아미드를 무색 고체(53 mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.61-7.67 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.80-6.92 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.30 (s, 3H), 3.01 (t, J = 8.2 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 8.2 Hz, 2H). MS (ESI+) 측정치 [(M+H)+]: 393.
실시예
1-34: 2-[3-(2,4-
다이플루오로페닐
)-6-옥소-4,5-
다이하이드로피리다진
-1-일]-N-(3-
플루오로페닐
)-N-
메틸
-
아세트아미드
2-[3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산(100 mg) 및 3-플루오로-N-메틸아닐린(46 mg)을 2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산 및 4-클로로-N-메틸아닐린 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1-1과 유사하게 제조하였다. 2-[3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-(3-플루오로페닐)-N-메틸-아세트아미드를 무색 고체(81 mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.66 (m, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.10 (m, 3H), 6.80-6.92 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.97 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 8.1 Hz, 2H). MS (ESI+) 측정치 [(M+H)+]: 376.
실시예
1-35: 2-[3-(4-
플루오로
-3-
메틸
-
페닐
)-6-옥소-4,5-
다이하이드로피리다진
-1-일]-N-
메틸
-N-[3-(
트라이플루오로메틸
)
페닐
]
아세트아미드
단계 1: 에틸 2-[3-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세테이트의 제조
에탄올(20 mL) 중의 4-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-4-옥소-부탄산(3.3 g, 15.7 mmol, 중간체 12) 및 에틸 하이드라지노아세테이트 하이드로클로라이드(2.43 g, 15.7 mmol)의 혼합물에 트라이에틸아민(2.24 mL, 15.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 교반하면서 6시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔사에 물(50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 2-[3-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세테이트(1.5 g, 33%)를 수득하였다.
단계 2: 2-[3-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산의 제조
테트라하이드로퓨란/물(50 mL, V/V= 1/1) 중의 에틸 2-[3-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세테이트(1.5 g, 5.1 mmol) 및 수산화 리튬 일수화물(600 mg, 15 mmol)의 혼합물을 교반하면서 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공하에 농축하여 유기 용매를 제거한 후에, 수성 잔사를 염산(1 M)으로 pH = 2로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 2-[3-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산(1.15 g, 80%)을 수득하였다.
단계 3: 2-[3-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-N-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드의 제조
2-[3-(4-플루오로3-메틸페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산(80 mg) 및 3-트라이플루오로메틸-N-메틸아닐린(70 mg)을 2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산 및 4-클로로-N-메틸아닐린 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1-1과 유사하게 제조하였다. 2-[3-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-N-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드를 무색 고체(30 mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.57-7.65 (m, 5H), 7.48-7.52 (m, 1H), 7.03 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.98 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H). MS (ESI+) 측정치 [(M+H)+]: 422.
실시예
1-36: 2-[3-(4-
플루오로
-3-
메틸
-
페닐
)-6-옥소-4,5-
다이하이드로피리다진
-1-일]-N-
메틸
-N-[4-(
트라이플루오로메틸
)
페닐
]
아세트아미드
2-[3-(4-플루오로-3-메틸-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산(80 mg) 및 4-트라이플루오로메틸-N-메틸아닐린(70 mg)을 2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산 및 4-클로로-N-메틸아닐린 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1-1과 유사하게 제조하였다. 2-[3-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-N-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드(35 mg)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.48-7.59 (m, 4H), 7.03 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.98 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H). MS (ESI+) 측정치 [(M+H)+]: 422.
실시예
1-37: 2-[3-(4-
플루오로
-3-
메틸
-
페닐
)-6-옥소-4,5-
다이하이드로피리다진
-1-일]-N-[4-
플루오로
-3-(
트라이플루오로메틸
)
페닐
]-N-
메틸
-
아세트아미드
2-[3-(4-플루오로-3-메틸페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산(80 mg) 및 4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-N-메틸아닐린(100 mg)을 2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산 및 4-클로로-N-메틸아닐린 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1-1과 유사하게 제조하였다. 2-[3-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-N-메틸-아세트아미드(32 mg)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.58 (m, 3H), 7.48-7.57 (m, 1H), 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.99 (t, J = 8.0 Hz, 2H) 2.64 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H). MS (ESI+) 측정치 [(M+H)+]: 440.
실시예
1-38: 2-[3-(4-
플루오로
-3-
메틸
-
페닐
)-6-옥소-4,5-
다이하이드로피리다진
-1-일]-N-[3-
플루오로
-4-(
트라이플루오로메틸
)
페닐
]-N-
메틸
-
아세트아미드
2-[3-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산(80 mg) 및 3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐-N-메틸아닐린(100 mg)을 2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산 및 4-클로로-N-메틸아닐린 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1-1과 유사하게 제조하였다. 2-[3-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-N-메틸-아세트아미드를 무색 고체(80 mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.3 (m, 2H), 7.04 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.00 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H). MS (ESI+) 측정치 [(M+H)+]: 440.
실시예
1-39: N-(3-
클로로페닐
)-N-
메틸
-2-[6-옥소-3-[4-(
트라이플루오로메틸
)
페닐
]-4,5-
다이하이드로피리다진
-1-일]
아세트아미드
단계 1: 에틸 2-[6-옥소-3-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세테이트의 제조
에탄올(20 mL) 중의 4-옥소-4-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]부탄산(1.1 g, 4.5 mmol) 및 에틸 하이드라지노아세테이트 하이드로클로라이드(693 mg, 4.5 mmol)의 혼합물에 트라이에틸아민(0.64 mL, 4.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 교반하면서 6시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔사에 물(50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하였다. 이어서, 여과액을 진공하에 농축하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 2-[6-옥소-3-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세테이트(275 mg, 18.5%)를 수득하였다.
단계 2: 2-[6-옥소-3-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산의 제조
테트라하이드로퓨란/물(9 mL, V/V= 2/1) 중의 에틸 2-[6-옥소-3-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세테이트(275 mg, 0.84 mmol) 및 수산화 리튬 일수화물(105 mg, 2.5 mmol)의 혼합물을 교반하면서 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공하에 농축하여 유기 용매를 제거한 후에, 수성 잔사를 염산(1 M)으로 pH = 2로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 2-[6-옥소-3-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산(230 mg, 80%)을 수득하였다.
단계 3: N-(3-클로로페닐)-N-메틸-2-[6-옥소-3-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트아미드의 제조
2-[3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산(50 mg) 및 3-클로로-N-메틸아닐린(30 μL)을 2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산 및 4-클로로-N-메틸아닐린 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1-1과 유사하게 제조하였다. N-(3-클로로페닐)-N-메틸-2-[6-옥소-3-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트아미드를 무색 고체(28 mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 (m, 3H), 7.27 (m, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.3 (s, 3H), 3.04 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 8.0 Hz, 2H). MS (ESI+) 측정치 [(M+H)+]: 424.
실시예
1-40: N-
메틸
-2-[6-옥소-3-[4-(
트라이플루오로메틸
)
페닐
]-4,5-
다이하이드로피리다진
-1-일]-N-[4-(
트라이플루오로메틸
)
페닐
]
아세트아미드
2-[3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산(50 mg), 4-트라이플루오로메틸-N-메틸아닐린(40 mg) 및 PyBrOP를 2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산, 4-클로로-N-메틸아닐린 및 1-프로필포스폰산 사이클릭 안하이드라이드 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1-1과 유사하게 제조하였다. N-메틸-2-[6-옥소-3-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드(5 mg)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.04 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 8.0 Hz, 2H). MS (ESI+) 측정치 [(M+H)+]: 458.
실시예
1-41: N-
메틸
-2-[6-옥소-3-[4-(
트라이플루오로메틸
)
페닐
]-4,5-
다이하이드로피리다진
-1-일]-N-[3-(
트라이플루오로메틸
)
페닐
]
아세트아미드
2-[3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산(50 mg), 3-(트라이플루오로메틸-N-메틸아닐린 및 PyBrOP를 2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산, 4-클로로-N-메틸아닐린 및 1-프로필포스폰산 사이클릭 안하이드라이드 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1-1과 유사하게 제조하였다. N-메틸-2-[6-옥소-3-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드(6 mg)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.58-7.68 (m, 5H), 7.28 (s, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.04 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.68 (t, J = 8.0 Hz, 2H). MS (ESI+) 측정치 [(M+H)+]: 458.
실시예
1-42: N-(3-
플루오로페닐
)-N-
메틸
-2-[6-옥소-3-[4-(
트라이플루오로메틸
)
페닐
]-4,5-
다이하이드로피리다진
-1-일]
아세트아미드
2-[3-(4-트라이플루오로메틸페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산(50 mg), 3-플루오로-N-메틸아닐린(25 μL) 및 PyBrOP를 2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산, 4-클로로-N-메틸아닐린 및 1-프로필포스폰산 사이클릭 안하이드라이드 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1-1과 유사하게 제조하였다. N-(3-플루오로페닐)-N-메틸-2-[6-옥소-3-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트아미드를 무색 고체(7 mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (m, 1H), 7.09-7.12 (m, 3H), 4.43 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.04 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 8.0 Hz, 2H). MS (ESI+) 측정치 [(M+H)+]: 408.
실시예
1-43: N-(4-
플루오로페닐
)-N-
메틸
-2-[6-옥소-3-[4-(
트라이플루오로메틸
)
페닐
]-4,5-
다이하이드로피리다진
-1-일]
아세트아미드
2-[3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산(60 mg), 4-플루오로페닐-N-메틸아닐린(25 μL) 및 PyBrOP를 2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산, 4-클로로-N-메틸아닐린 및 1-프로필포스폰산 사이클릭 안하이드라이드 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1-1과 유사하게 제조하였다. N-(4-플루오로페닐)-N-메틸-2-[6-옥소-3-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트아미드(17 mg)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.51 (m, 2H), 7.33 (m, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.02 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 8.0 Hz, 2H). MS (ESI+) 측정치 [(M+H)+]: 408.
실시예
1-44: N-(4-
클로로페닐
)-N-
메틸
-2-[6-옥소-3-[4-(
트라이플루오로메틸
)
페닐
]-4,5-
다이하이드로피리다진
-1-일]
아세트아미드
2-[3-(4-(트라이플루오로메틸)페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산(70 mg), 4-클로로-N-메틸아닐린(45 μL) 및 HATU를 2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산, 4-클로로-N-메틸아닐린 및 1-프로필포스폰산 사이클릭 안하이드라이드 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1-1과 유사하게 제조하였다. N-(4-클로로페닐)-N-메틸-2-[6-옥소-3-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트아미드(5 mg)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.53 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 4.30 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.02 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 8.0 Hz, 2H). MS (ESI+) 측정치 [(M+H)+]: 424.
실시예
1-45: 2-[3-(3,4-
다이클로로페닐
)-6-옥소-4,5-
다이하이드로피리다진
-1-일]-N-
메틸
-N-[4-(
트라이플루오로메틸
)
페닐
]
아세트아미드
단계 1: 에틸 2-[3-(3,4-다이클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세테이트의 제조
에탄올(20 mL) 중의 4-(3,4-다이클로로페닐)-4-옥소-부탄산(4.94 g, 20.0 mmol) 및 에틸 하이드라지노아세테이트 하이드로클로라이드(3.1 g, 20.0 mmol)의 혼합물에 트라이에틸아민(2.8 mL, 20 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 교반하면서 6시간 동안 가열하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사에 물을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 2-[3-(3,4-다이클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세테이트(2.69 g, 41%)를 수득하였다.
단계 2: 2-[3-(3,4-다이클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산의 제조
메탄올/물(20 mL, V/V= 1/1) 중의 에틸 2-[3-(3,4-다이클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세테이트(2.69 g, 8.2 mmol) 및 수산화 리튬 일수화물(1.7 g, 41.0 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에 농축하여 유기 용매를 제거한 후에, 수성 잔사를 염산(1 M)으로 pH = 2로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출한 후에, 유기상을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 2-[3-(3,4-다이클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산(2.2 g, 88%)을 수득하였다.
단계 3: 2-[3-(3,4-다이클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-N-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드의 제조
2-[3-(3,4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산(50 mg) 및 4-트라이플루오로메틸-N-메틸아닐린(29 mg)을 2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산 및 4-클로로-N-메틸아닐린 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1-1과 유사하게 제조하였다. 2-[3-(3,4-다이클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-N-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드(69 mg)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.81 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.48-7.51 (m, 3H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.94 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 8.0 Hz, 2H). MS (ESI+) 측정치 [(M+H)+]: 458.
실시예
1-46: N-(4-
클로로페닐
)-2-[3-(3,4-
다이클로로페닐
)-6-옥소-4,5-
다이하이드로피리다진
-1-일]-N-
메틸
-
아세트아미드
2-[3-(3,4-다이클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산(100 mg) 및 4-클로로-N-메틸아닐린(47 mg)을 2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산 및 4-클로로-N-메틸아닐린 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1-1과 유사하게 제조하였다. N-(4-클로로페닐)-2-[3-(3,4-다이클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-아세트아미드를 무색 고체(91 mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.81 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.43-7.46 (m, 3H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.95 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 8.0 Hz, 2H). MS (ESI+) 측정치 [(M+H)+]: 424.
실시예
1-47: 2-[3-(4-
플루오로페닐
)-6-옥소-4,5-
다이하이드로피리다진
-1-일]-N-
메틸
-N-
페닐
-
아세트아미드
단계 1: 에틸 2-[3-(4-플루오로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세테이트의 제조
에탄올(25 mL) 중의 4-(4-플루오로-페닐)-4-옥소-부탄산(1.96 g, 10 mmol, CAS RN 366-77-8) 및 에틸 하이드라지노아세테이트 하이드로클로라이드(1.55 g, 10 mmol)의 혼합물에 트라이에틸아민(1.01 g, 10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하면서 환류하에 3.5시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각하고, 고체를 진공 여과에 의해 수집하여 에틸 2-[3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세테이트(2.0 g, 72%)를 수득하였다.
단계 2: 2-[3-(4 플루오로-페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산의 제조
테트라하이드로퓨란/물(50 mL, V/V= 1/1) 중의 에틸 2-[3-(4-다이클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세테이트(2.0 g, 7.2 mmol) 및 수산화 리튬 일수화물(840 mg, 20 mmol)의 혼합물을 교반하면서 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축하여 유기 용매를 제거한 후에, 수성 잔사를 염산(1 M)으로 pH = 2로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 2-[3-(4-플루오로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산(1.25 g, 70%)을 수득하였다.
단계 3: 2-[3-(4-플루오로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-N-페닐-아세트아미드의 제조
2-[3-(4-플루오로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산(100 mg) 및 N-메틸아닐린(107 mg)을 2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산 및 4-클로로-N-메틸아닐린 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1-1과 유사하게 제조하였다. 2-[3-(4-플루오로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-N-페닐-아세트아미드를 무색 고체(35 mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.77-7.81 (m, 2H), 7.37-7.54 (m, 4H), 7.25-7.31 (m, 3H), 4.24 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.96 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 8.4 Hz, 2H). MS (ESI+) 측정치 [(M+H)+]: 340.
실시예
1-48: N-(4-
클로로페닐
)-2-[3-(4-
플루오로페닐
)-6-옥소-4,5-
다이하이드로피리다진
-1-일]-N-
메틸
-
아세트아미드
2-[3-(4-플루오로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산(100 mg) 및 4-클로로-N-메틸아닐린(140 mg)을 2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산 및 4-클로로-N-메틸아닐린 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1-1과 유사하게 제조하였다. N-(4-클로로페닐)-2-[3-(4-플루오로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-아세트아미드를 무색 고체(25 mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.76-7.83 (m, 2H), 7.41-7.58 (m, 4H), 7.25-7.31 (m, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.96 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.53 (t, J = 8.4 Hz, 2H). MS (ESI+) 측정치 [(M+H)+]: 374.
실시예
1-49: 2-[3-(4-
브로모페닐
)-6-옥소-4,5-
다이하이드로피리다진
-1-일]-N-메틸-N-
페닐
-
아세트아미드
단계 1: 에틸 2-[3-(4-브로모페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세테이트의 제조
에탄올(25 mL) 중의 4-(4-브로모페닐)-4-옥소-부탄산(2.58 g, 10 mmol, CAS RN 6340-79-0) 및 에틸 하이드라지노아세테이트 하이드로클로라이드(1.55 g, 10 mmol)의 혼합물에 트라이에틸아민(1.01 g, 10 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하면서 환류하에 3.5시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하여 에틸 2-[3-(4-브로모페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세테이트(2.55 g, 74%)를 수득하였다.
단계 2: 2-[3-(4-브로모페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산의 제조
테트라하이드로퓨란/물(50 mL, V/V= 1/1) 중의 에틸 2-[3-(4-브로모페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세테이트(1.3 g, 3.8 mmol) 및 수산화 리튬 일수화물(860 mg, 20 mmol)의 혼합물을 교반하면서 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공하에 농축하여 유기 용매를 제거한 후에, 수성 잔사를 염산(1 M)으로 pH = 2로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 여과하고 농축하여 2-[3-(4-브로모페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산(1.0 g, 83%)을 수득하였다.
단계 3: 2-[3-(4-브로모페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-N-페닐-아세트아미드의 제조
2-[3-(4-브로모페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산(120 mg), N-메틸아닐린(107 mg) 및 HATU를 2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산, 4-클로로-N-메틸아닐린 및 1-프로필포스폰산 사이클릭 안하이드라이드 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1-1과 유사하게 제조하였다. 2-[3-(4-브로모페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-N-페닐-아세트아미드(25 mg)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.62-7.72 (m, 4H), 7.34-7.55 (m, 5H), 4.24 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.96 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 8.4 Hz, 2H). MS (ESI+) 측정치 [(M+H)+]: 400.
실시예
1-50: 2-[3-(4-
브로모페닐
)-6-옥소-4,5-
다이하이드로피리다진
-1-일]-N-(4-클
로로
페닐)-N-
메틸
-
아세트아미드
2-[3-(4-브로모페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산(120 mg), 4-클로로-N-메틸아닐린(140 mg) 및 HATU를 2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산, 4-클로로-N-메틸아닐린 및 1-프로필포스폰산 사이클릭 안하이드라이드 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1-1과 유사하게 제조하였다. 2-[3-(4-브로모페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-(4-클로로페닐)-N-메틸아세트아미드를 무색 고체(55 mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.62-7.82 (m, 4H), 7.40-7.54 (m, 4H), 4.28 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.96 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 8.4 Hz, 2H). MS (ESI+) 측정치 [(M+H)+]: 434.
실시예
1-51: 2-[3-(4-
브로모페닐
)-6-옥소-4,5-
다이하이드로피리다진
-1-일]-N-메틸-N-[4-(
트라이플루오로메틸
)
페닐
]
아세트아미드
2-[3-(4-브로모페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산(50 mg) 및 3-트라이플루오로메틸-N-메틸아닐린(28 mg)을 2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산 및 4-클로로-N-메틸아닐린 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1-1과 유사하게 제조하였다. 2-[3-(4-브로모페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-N-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드를 무색 고체(69 mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.49-7.54 (m, 4H), 4.39 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.98 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 8.0 Hz, 2H). MS (ESI+) 측정치 [(M+H)+]: 468.
실시예
1-52: 2-[3-(3,4-
다이플루오로페닐
)-6-옥소-4,5-
다이하이드로피리다진
-1-일]-N-
메틸
-N-[3-(
트라이플루오로메틸
)
페닐
]
아세트아미드
단계 1: 에틸 2-[3-(3,4-다이플루오로--페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세테이트의 제조
에탄올(20 mL) 중의 4-(3,4-다이플루오로페닐)-4-옥소-부탄산(3.0 g, 14.0 mmol) 및 에틸 하이드라지노아세테이트 하이드로클로라이드(2.16 g, 14.0 mmol)의 혼합물에 트라이에틸아민(2.0 mL, 14.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 교반하면서 6시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔사에 물(50 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50 mL)로 3회 추출하고, 합한 유기상을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하였다. 이어서, 여과액을 진공하에 농축하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 2-[3-(3,4-다이플루오로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세테이트(450 mg, 11%)를 수득하였다.
단계 2: 2-[3-(3,4-다이플루오로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산의 제조
테트라하이드로퓨란/물(9 mL, V/V = 2/1) 중의 에틸 2-[3-(3,4-다이플루오로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세테이트(450 mg, 1.52 mmol) 및 수산화 리튬 일수화물(252 mg, 6.0 mmol)의 혼합물을 교반하면서 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공하에 농축하여 유기 용매를 제거한 후에, 수성 잔사를 염산(1 M)으로 pH = 2로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 2-[3-(3,4-다이플루오로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산(300 mg, 74%)을 수득하였다.
단계 3: 2-[3-(3,4-다이플루오로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-N-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드의 제조
2-[3-(3,4-다이플루오로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산(50 mg) 및 3-트라이플루오로메틸-N-메틸아닐린(55 mg)을 2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산 및 4-클로로-N-메틸아닐린 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1-1과 유사하게 제조하였다. 2-[3-(3,4-다이플루오로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-N-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드를 무색 고체(16 mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.58-7.61 (m, 5H), 7.42 (m, 1H), 7.18 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.97 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 8.0 Hz, 2H). MS (ESI+) 측정치 [(M+H)+]: 426.
실시예
1-53: 2-[3-(3,4-
다이플루오로페닐
)-6-옥소-4,5-
다이하이드로피리다진
-1-일]-N-
메틸
-N-[4-(
트라이플루오로메틸
)
페닐
]
아세트아미드
2-[3-(3,4-다이플루오로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산(50 mg) 및 4-트라이플루오로메틸-N-메틸아닐린(55 mg)을 2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산 및 4-클로로-N-메틸아닐린 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1-1과 유사하게 제조하였다. 2-[3-(3,4-다이플루오로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-N-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드를 무색 고체(16 mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.57-7.65 (m, 1H), 7.5 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 (m, 1H), 7.19 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.36 (s, 3H), 2.66 (t, J = 8.0 Hz, 2H). MS (ESI+) 측정치 [(M+H)+]: 426.
실시예
1-54: N-(4-
클로로페닐
)-2-[3-(2,4-
다이클로로페닐
)-6-옥소-4,5-
다이하이드로피리다진
-1-일]-N-
메틸
-
아세트아미드
단계 1: 에틸 2-[3-(2,4-다이클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세테이트의 제조
에탄올(20 mL) 중의 4-(2,4-다이클로로페닐)-4-옥소-부탄산(1.0 g, 4.05 mmol) 및 에틸 하이드라지노아세테이트 하이드로클로라이드(0.63 g, 4.05 mmol)의 혼합물에 트라이에틸아민(0.57 mL, 4.05 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 교반하면서 6시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 진공하에 농축하고, 잔사에 물(20 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 진공하에 농축하고, 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 에틸 2-[3-(2,4-다이클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세테이트(800 mg, 61%)를 수득하였다.
단계 2: 2-[3-(2,4-다이클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산의 제조
테트라하이드로퓨란/물(50 mL, V/V = 1/1) 중의 에틸 2-[3-(2,4-다이클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세테이트(600mg, 1.8 mmol) 및 수산화 리튬 일수화물(382 mg, 9 mmol)의 혼합물을 교반하면서 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공하에 농축하여 유기 용매를 제거한 후에, 수성 잔사를 염산(1 M)으로 pH = 2로 산성화시켰다. 생성된 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 2-[3-(2,4-다이클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산(500 mg, 92%)을 수득하였다.
단계 3: N-(4-클로로페닐)-2-[3-(2,4-다이클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸아세트아미드의 제조
2-[3-(2,4-다이클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산(104 mg) 및 4-클로로-N-메틸아닐린(49 mg)을 2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산 및 4-클로로-N-메틸아닐린 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1-1과 유사하게 제조하였다. N-(4-클로로페닐)-2-[3-(2,4-다이클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-아세트아미드를 무색 고체(36 mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.38-7.42 (m, 4H), 7.24-7.28 (m, 3H), 4.31 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.95 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.63 (t, J = 8.0 Hz, 2H). MS (ESI+) 측정치 [(M+H)+]: 424.
실시예
1-55: N-(4-
클로로페닐
)-2-[3-(4-
시아노페닐
)-6-옥소-4,5-
다이하이드로피리다진
-1-일]-N-
메틸
-
아세트아미드
다이메틸폼아미드 중의 2-[3-(4-브로모페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-(4-클로로페닐)-N-메틸아세트아미드(75 mg, 실시예 1-50) 및 Zn(CN)2(25 mg)의 혼합물에 Pd(PPh3)4(20 mg)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 90℃에서 밤새 가열하였다. 반응을 완료한 후에, 혼합물을 물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 용매를 황산 나트륨으로 건조하고 진공하에 농축하였다. N-(4-클로로페닐)-2-[3-(4-시아노페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-아세트아미드(14 mg)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.91 (s, 4H), 7.48-7.53 (m, 4H), 4.3 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 3.01 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 8.0 Hz, 2H). MS (ESI+) 측정치 [(M+H)+]: 381.
실시예
1-56: N-(4-
클로로페닐
)-N-
메틸
-2-[6-옥소-3-(p-
톨릴
)-4,5-
다이하이드로피리다진
-1-일]
아세트아미드
단계 1: 에틸 2-[3-(4-메틸-페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세테이트의 제조
에탄올(20 mL) 중의 4-옥소-4-(p-톨릴)부탄산(3.84 g, 20.0 mmol, CAS RN: 4619-20-9) 및 에틸 하이드라지노아세테이트 하이드로클로라이드(3.1 g, 20.0 mmol)의 혼합물에 트라이에틸아민(2.8 mL, 20.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 교반하면서 6시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각하였다. 침전물을 여과하여 에틸 2-[3-(4-메틸페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세테이트(1.5 g, 28%)를 수득하였다.
단계 2: 2-[6-옥소-3-(p-톨릴)-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산의 제조
테트라하이드로퓨란/물(50 mL, V/V = 1/1) 중의 에틸 2-[3-(4-메틸페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세테이트(1.37 g, 5 mmol) 및 수산화 리튬 일수화물(860 mg, 20 mmol)의 혼합물을 교반하면서 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공하에 농축하여 유기 용매를 제거한 후에, 수성 잔사를 염산(1 M)으로 pH = 2로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 2-[6-옥소-3-(p-톨릴)-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산(1.0 g, 93%)을 수득하였다.
단계 3: N-(4-클로로페닐)-N-메틸-2-[6-옥소-3-(p-톨릴)-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트아미드의 제조
2-[6-옥소-3-(p-톨릴)-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산(100 mg) 및 4-클로로-N-메틸아닐린(22 mg)을 2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산 및 4-클로로-N-메틸아닐린 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1-1과 유사하게 제조하였다. N-(4-클로로페닐)-N-메틸-2-[6-옥소-3-(p-톨릴)-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트아미드를 무색 고체(92 mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.96 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H). MS (ESI+) 측정치 [(M+H)+]: 370.
실시예
1-57: N-(4-
클로로페닐
)-2-[3-(3-
클로로페닐
)-6-옥소-4,5-
다이하이드로피리다진
-1-일]-N-
메틸
-
아세트아미드
단계 1: 에틸 2-[3-(3-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세테이트
에탄올(25 mL) 중의 4-(3-클로로페닐)-4-옥소-부탄산(3.0 g, 14.0 mmol) 및 에틸 하이드라지노아세테이트 하이드로클로라이드(2.17 g, 14.0 mmol)의 혼합물에 트라이에틸아민(2.0 mL, 14.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 교반하면서 6시간 동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각하고, 침전물을 여과하여 에틸 2-[3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세테이트(2.07 g, 50%)를 수득하였다.
단계 2: 2-[3-(3-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산의 제조
테트라하이드로퓨란/물(50 mL, V/V= 1/1) 중의 에틸 2-[3-(3-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세테이트(2.07 g, 7 mmol) 및 수산화 리튬 일수화물(600 mg, 14 mmol)의 혼합물을 교반하면서 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 진공하에 농축하여 유기 용매를 제거한 후에, 수성 잔사를 염산(1 M)으로 pH = 2로 산성화시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 여과하고 진공하에 농축하여 2-[3-(3-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산(1.15 g, 80%)을 수득하였다.
단계 3: N-(4-클로로페닐)-2-[3-(3-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-아세트아미드의 제조
2-[3-(3-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산(134.0 mg) 및 4-클로로-N-메틸아닐린(142 mg)을 2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트산 및 4-클로로-N-메틸아닐린 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 1-1과 유사하게 제조하였다. N-(4-클로로페닐)-2-[3-(3-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-아세트아미드(40 mg)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.78 (m, 1H), 7.66-7.72 (m. 1H), 7.42-7.58 (m, 6H), 4.29 (s, 2H), 3.19 (s, 2H), 2.98 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 8.4 Hz, 2H). MS (ESI+) 측정치 [(M+H)+]: 390.
실시예
2-1: 2-[3-(4-
클로로페닐
)-6-옥소-
피리다진
-1-일]-N-
메틸
-N-[4-(
트라이플루오로메틸
)
페닐
]
아세트아미드
단계 1: 에틸 2-(3-클로로-6-옥소-피리다진-1-일) 아세테이트의 제조
다이메틸폼아미드(30 mL) 중의 3-클로로-1H-피리다진-6-온(5 g, 38.3 mmol, TCI, 카탈로그 번호: C2377)의 용액에 탄산 칼륨(17.9 g, 130.0 mmol)을 첨가한 후에, 0℃에서 에틸 2-브로모아세테이트(4.7 mL, 42.0 mmol)를 서서히 첨가하였다. 첨가를 완료한 후에, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 실온에서 2시간 동안 교반한 후에, 물(5 mL)로 희석하고 에틸 아세테이트(30 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 진공하에 농축하였다. 미가공물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용리: 페트롤륨 에터/에틸 아세테이트 = 3:1)로 정제하여 에틸 2-(3-클로로-6-옥소-피리다진-1-일) 아세테이트(7.4 g)를 무색 고체로 수득하였다.
단계 2: 2-(3-클로로-6-옥소-피리다진-1-일) 아세트산의 제조
테트라하이드로퓨란/물(10 mL/5 mL) 중의 에틸 2-(3-클로로-6-옥소-피리다진-1-일)아세테이트(3.0 g, 13.8 mmol)를 수산화 리튬 일수화물(500 mg, 11.9 mmol)로 실온에서 6시간 동안 가수 분해하였다. 생성된 혼합물을 수성 염산(1 M)으로 pH = 2로 산성화시키고 에틸 아세테이트(30 mL)로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하고 진공하에 증발시켜 2-(3-클로로-6-옥소-피리다진-1-일)아세트산(2.1 g)을 고체로 수득하였다.
단계 3: 2-(3-클로로-6-옥소-피리다진-1-일)-N-메틸-N-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드의 제조
다이클로로메탄(20 mL) 중의 2-(3-클로로-6-옥소-피리다진-1-일)아세트산(2.1 g, 11.1 mmol)의 용액에 1-프로필포스폰산 사이클릭 안하이드라이드(10.5 g, 에틸 아세테이트 중 50 중량% 용액)를 첨가한 후에, 트라이에틸아민(5 mL, 36 mmol) 및 메틸-(4-트라이플루오로메틸-페닐)아민(2.3 g, 13.1 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 용매를 제거하고, 미가공물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용리: 페트롤륨 에터/에틸 아세테이트, V/V = 3/1)로 정제하여 2-(3-클로로-6-옥소-피리다진-1-일)-N-메틸-N-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드를 백색 고체(2.2 g)로 수득하였다.
단계 4: 2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-피리다진-1-일]-N-메틸-N-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드의 제조
다이옥산(3 mL) 중의 2-(3-클로로-6-옥소-피리다진-1-일)-N-메틸-N-[4-(트라이플루오로메틸) 페닐]아세트아미드(70 mg, 0.2 mmol)의 용액에 (4-클로로페닐)보론산(50 mg, 0.32 mmol, 알드리치, 카탈로그 번호: 417548), RuPhos(20 mg, 0.043 mmol), Pd2(dba)3(30 mg, 0.05 mmol) 및 인산 칼륨(80 mg, 0.368 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 100℃에서 5시간 동안 가열한 후에, 여과하고, 여과액을 농축하였다. 잔사를 분취 HPLC로 정제하여 2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-피리다진-1-일]-N-메틸-N-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드를 백색 고체(20 mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.78 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.69 (m, 3H), 7.58 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.03 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.39 (s, 3H). MS (ESI+) 측정치 [(M+H)+]: 422.
실시예
2-2: 2-[3-(4-
클로로
-3-
플루오로페닐
)-6-옥소-
피리다진
-1-일]-N-
메틸
-N-[4-(트
라이플루오
로메틸)
페닐
]
아세트아미드
2-(3-클로로-6-옥소-피리다진-1-일)-N-메틸-N-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드(70 mg) 및 4-클로로-3-플루오로-페닐보론산(55 mg, 알드리치, 카탈로그 번호: 512230)을 2-(3-클로로-6-옥소-피리다진-1-일)-N-메틸-N-[4-(트라이플루오로메틸) 페닐]아세트아미드 및 (4-클로로페닐)-다이메틸보란 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 2-1과 유사하게 제조하였다. 2-[3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-6-옥소-피리다진-1-일]-N-메틸-N-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드를 무색 고체(30 mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.66 (d, J = 9.8 Hz, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.48 (m, 2H), 7.05 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.39 (s, 3H). MS (ESI+) 측정치 [(M+H)+]: 440.
실시예
2-3: 2-[3-(4-
클로로
-2-
플루오로
-
페닐
)-6-옥소-
피리다진
-1-일]-N-
메틸
-N-[4-(
트라이플루오로메틸
)
페닐
]
아세트아미드
2-(3-클로로-6-옥소-피리다진-1-일)-N-메틸-N-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드(70 mg) 및 4-클로로-2-플루오로페닐보론산(55 mg, 알파 에이사, 카탈로그 번호: H28872)을 2-(3-클로로-6-옥소-피리다진-1-일)-N-메틸-N-[4-(트라이플루오로메틸) 페닐]아세트아미드 및 (4-클로로페닐)-다이메틸보란 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 2-1과 유사하게 제조하였다. 2-[3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-6-옥소-피리다진-1-일]-N-메틸-N-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드를 무색 고체(22 mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.79 (d, J = 16 Hz, 2H), 7.67 (m, 2H), 7.57 (d, J = 8Hz, 2H), 7.23 (m, 2H), 7.0 (d, J = 9.8Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.38 (s, 3H). MS (ESI+) 측정치 [(M+H)+]: 440.
실시예
2-4: 2-[3-(2-
클로로
-6-
플루오로
-
페닐
)-6-옥소-
피리다진
-1-일]-N-
메틸
-N-[4-(
트라이플루오로메틸
)
페닐
]
아세트아미드
2-(3-클로로-6-옥소-피리다진-1-일)-N-메틸-N-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드(70 mg) 및 6-클로로-2-플루오로페닐보론산(50 mg, 알드리치, 카탈로그 번호: 566071)을 2-(3-클로로-6-옥소-피리다진-1-일)-N-메틸-N-[4-(트라이플루오로메틸) 페닐]아세트아미드 및 (4-클로로페닐)-다이메틸보란 대신에 사용하여 표제 화합물을 실시예 2-1과 유사하게 제조하였다. 2-[3-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-6-옥소-피리다진-1-일]-N-메틸-N-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드를 무색 고체(15 mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.75 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.34 (m, 3H), 7.12 (dd, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.37 (s, 3H). MS (ESI+) 측정치 [(M+H)+]: 440.
실시예
2-5: N-(4-
클로로페닐
)-2-[3-(4-
클로로페닐
)-6-옥소-
피리다진
-1-일]-N-메틸-
아세트아미드
아세토니트릴(5 mL) 중의 N-(4-클로로페닐)-2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-아세트아미드(116 mg, 0.3 mmol)(실시예 1-1) 및 CuCl2(80 mg, 0.6 mmol)의 혼합물을 교반하면서 100℃에서 30분 동안 가열하였다. 이어서, 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 황산 나트륨으로 건조하고 진공하에 농축하였다. 잔사를 분취 TLC로 정제하여 N-(4-클로로페닐)-2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-피리다진-1-일]-N-메틸-아세트아미드(44 mg, 38%)를 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.67 (d, J = 8 Hz, 2H). 7.64 (d, J = 8 Hz, 1H),. 7.42 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.30 (s, 3H). MS (ESI+) 측정치 [(M+H)+]: 388.
실시예
3-1: 2-[6-(4-
클로로페닐
)-3-옥소-4,5-
다이하이드로
-1,2,4-
트라이아진
-2-일]-N-
메틸
-N-[4-(
트라이플루오로메틸
)
페닐
]
아세트아미드
단계 1: 3-[2-(4-클로로페닐)-2-옥소-에틸]티아졸리딘-2,4-다이온의 제조
무수 다이메틸폼아미드 중의 티아졸리딘-2,4-다이온(2 g, 90%, 15.4 mmol)의 용액에 0℃에서 수소화 나트륨(700 mg, 오일 중 60%, 17.5 mmol)을 작은 분획으로 나누어 첨가하였다. 첨가 후에, 생성된 현탁액을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 생성된 혼합물에 2-브로모-1-(4-클로로페닐)에탄온(3.6 g, 15.4 mmol)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응을 완료한 후에, 생성된 혼합물을 물(20 mL)로 희석하였다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고 물로 세척하였다. 3-[2-(4-클로로페닐)-2-옥소-에틸]티아졸리딘-2,4-다이온(4.1 g)을 수득하였다.
단계 2: 에틸 2-[6-(4-클로로페닐)-3-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-트라이아진-2-일]아세테이트의 제조
에탄올(20 mL) 중의 3-[2-(4-클로로페닐)-2-옥소-에틸]티아졸리딘-2,4-다이온(1.0 g, 3.7 mmol)의 용액에 에틸 하이드라지노아세테이트 하이드로클로라이드(600 mg, 3.88 mmol)를 첨가한 후에, 트라이에틸아민(1.5 mL, 10.8 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류하에 5시간 동안 가열한 후에, 실온으로 냉각하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 미가공물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피(용리: 페트롤륨 에터/에틸 아세테이트 = 3:7)로 정제하여 에틸 2-[6-(4-클로로페닐)-3-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-트라이아진-2-일]아세테이트(250 mg)를 수득하였다.
단계 3: 2-[6-(4-클로로페닐)-3-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-트라이아진-2-일]아세트산의 제조
에틸 2-[6-(4-클로로페닐)-3-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-트라이아진-2-일]아세테이트(100 mg, 0.38 mmol)를 수산화 리튬 일수화물(30 mg, 0.71 mmol)에 의해 테트라하이드로퓨란/물(10 mL/5 mL) 중에서 50℃에서 1시간 동안 가열함으로써 가수 분해하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 수성 염산(1 M)으로 pH = 2로 산성화시키고 에틸 아세테이트(30 mL)로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 진공하에 농축하여 2-[6-(4-클로로페닐)-3-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-트라이아진-2-일]아세트산을 무색 고체(85 mg)로 수득하였다.
단계 4: 2-[6-(4-클로로페닐)-3-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-트라이아진-2-일]-N-메틸-N-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드의 제조
다이클로로메탄(5 mL) 중의 2-[6-(4-클로로페닐)-3-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-트라이아진-2-일]아세트산(60 mg, 0.224 mmol)의 용액에 1-프로필포스폰산 사이클릭 안하이드라이드(300 mg, 에틸 아세테이트 중 50 중량% 용액, 알파 에이사: 카탈로그 번호: L11911)를 첨가한 후에, 트라이에틸아민(0.12 mL, 0.86 mmol) 및 메틸-(4-트라이플루오로메틸-페닐)아민(50 mg, 0.285 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응을 완료한 후에, 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 분취 HPLC로 정제하여 2-[6-(4-클로로페닐)-3-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-트라이아진-2-일]-N-메틸-N-[4(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드를 백색 고체(20 mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 5.23 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.38 (s, 3H). MS (ESI+) 측정치 [(M+H)+]: 424.
실시예
3-2: N-(4-
클로로페닐
)-2-[6-(4-
클로로페닐
)-3-옥소-1,2,4-
트라이아진
-2-일]-N-
메틸
-
아세트아미드
단계 1: 6-(4-클로로페닐)-4,5-다이하이드로-2H-1,2,4-트라이아진-3-온의 제조
메탄올(10 mL) 중의 3-[2-(4-클로로페닐)-2-옥소-에틸]티아졸리딘-2,4-다이온(1.1 g, 4.1 mmol)의 용액에 하이드라진 하이드레이트(412 mg, 8.24 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후에, 환류하에 6시간 동안 가열하였다. 반응을 완료한 후에, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 침전물을 여과하고 6-(4-클로로페닐)-4,5-다이하이드로-2H-1,2,4-트라이아진-3-온을 황색 고체(180 mg)로 수득하였다.
단계 2: 6-(4-클로로페닐)-2H-1,2,4-트라이아진-3-온의 제조
물(10 mL) 중의 6-(4-클로로페닐)-4,5-다이하이드로-2H-1,2,4-트라이아진-3-온(180 mg, 0.86 mmol)의 현탁액에 3-니트로벤젠설폰산 나트륨 염(200 mg, 0.89 mmol)을 첨가한 후에, 50%(W/W) 수성 수산화 나트륨을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 3시간 동안 가열하였다. 반응을 완료한 후에, 생성된 혼합물을 실온으로 냉각하고 염산(1 M)으로 pH = 2로 산성화시켰다. 침전물을 여과하고 건조하여 6-(4-클로로페닐)-2H-1,2,4-트라이아진-3-온을 백색 고체(160 mg)로 수득하였다.
단계 3: N-(4-클로로페닐)-2-[6-(4-클로로페닐)-3-옥소-1,2,4-트라이아진-2-일]-N-메틸-아세트아미드의 제조
다이메틸폼아미드(3 mL) 중의 6-(4-클로로페닐)-2H-1,2,4-트라이아진-3-온(50 mg, 0.24 mmol)의 용액에 수소화 나트륨(25 mg, 오일 중 60% 분산액, 0.625 mmol)을 작은 분획으로 나누어 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후에, 생성된 혼합물에 2-브로모-N-(4-클로로페닐)-N-메틸-아세트아미드(95 mg, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 후에, 반응 혼합물을 수성 염화 암모늄으로 희석하고 에틸 아세테이트(30 mL)로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 증발시켰다. 미가공물을 분취 HPLC로 정제하여 N-(4-클로로페닐)-2-[6-(4-클로로페닐)-3-옥소-1,2,4-트라이아진-2-일]-N-메틸-아세트아미드를 백색 고체(10 mg)로 수득하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.73 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.30 (m, 4H), 5.72(s, 1H), 4.61(m, 1H), 4.14 (m, 1H), 3.33 (s, 3H). MS (ESI+) 측정치 [(M+H)+]: 389.
생물학적
실시예
실시예
4: 재료 및 방법
HBV
세포주
HepG2.2.15 세포(문헌[Acs et al., Proc Natl Acad Sci USA, 84, (1987), 4641-4]), 구성적 HBV-발현 세포주를, 200 mg/L의 최종 농도에서 10% 소 태아 혈청(인비트로겐(Invitrogen), 미국 캘리포니아주 칼스배드 소재) 및 G418(인비트로겐)이 보충된 DMEM+글루타맥스-I 배지(인비트로겐)에서 배양하고 37℃에서 5% CO2에서 유지하였다.
HBsAg
분석
HepG2.2.15 세포를 백색의 96-웰 플레이트에 1.5 × 104 세포/웰로 이중 시딩하였다. 세포를 DMSO 중에서 3배 연속 희석 시리즈의 화합물로 처리하였다. 모든 웰에서 최종 DMSO 농도는 1%이었고, DMSO를 약물이 없는 대조군으로서 사용하였다.
HBsAg 화학발광 면역 분석(CLIA) 키트(오토바이오 디아그노스틱스 캄파니(Autobio Diagnostics Co.), 중국 정저우 소재, 카탈로그 번호 CL0310-2)를 사용하여 분비된 HBV 항원의 수준을 반정량적으로 측정하였다. 검출을 위해, 50 μL/웰 배양 상청액을 사용하고, HBsAg를 HBsAg 화학발광 면역 분석(CLIA) 키트(오토바이오 디아그노스틱스 캄파니, 중국 정저우 소재, 카탈로그 번호 CL0310-2)를 사용하여 정량하고, 상청액(50 μL)을 CLIA 분석 플레이트로 옮기고, 효소 접합물 시약(50 μL)을 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 밀봉하고 실온에서 1시간 동안 약하게 교반하였다. 상청액-효소-혼합물을 버리고, 웰을 PBS(300 μL)로 6회 세척하였다. CLIA 플레이트의 우측에 흡수성이 좋은 박엽지로 플레이팅하여 잔여 액체를 제거하였다. 기질 A 및 B(각각, 25 μL)를 각각의 웰에 첨가하였다. 10분 항온처리 후 발광계(미트라스(Mithras) LB 940 멀티모드 마이크로플레이트 리더)를 사용하여 발광을 측정하였다. 용량-응답 곡선을 생성하고, E-워크북 스위트(WorkBook Suite)(아이디 비즈지스 솔류션 리미티드(ID Business Solutions Ltd.), 영국 길드포드 소재)를 사용하여 IC50 값을 외삽하였다. IC50은 HBsAg 분비가 약물이 없는 대조군과 비교하여 50%만큼 감소된 화합물 농도(또는 조건부 매질 로그 희석)로서 정의된다.
HBsAg 분석 결과가 하기 표 1에 제시된다.
[표 1]
특정 화합물의 활성 데이터
Claims (21)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염:
[화학식 I]
상기 식에서,
R1은 페닐; 또는 1 또는 2회 C1 - 6알킬, 할로겐, 트라이플루오로메틸 또는 시아노로 치환된 페닐이고;
R2는 C1 - 6알킬이고;
R3는 페닐; 또는 1 또는 2회 C1 - 6알킬, 할로겐, 트라이플루오로메틸, 시아노, C1-6알콕시, 트라이플루오로메톡시, -C(O)-C1 - 6알콕시 또는 -C(O)-NR4R5로 치환된 페닐이되, R4 및 R5 중 하나는 수소 또는 C1 - 6알킬이고, 나머지 하나는 C1 - 6알킬 또는 C3-7사이클로알킬이고;
X가 CH2 또는 NH일 때 a는 단일 결합이거나;
X가 CH 또는 N일 때 a는 이중 결합이다. - 제1항에 있어서,
R1이 페닐; 또는 1 또는 2회 메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 트라이플루오로메틸 또는 시아노로 치환된 페닐이고;
R2가 메틸이고;
R3가 페닐; 또는 1 또는 2회 메틸, 플루오로, 클로로, 트라이플루오로메틸, 시아노, 메톡시, 트라이플루오로메톡시, 메톡시카본일 또는 -C(O)-NR4R5로 치환된 페닐이되, R4 및 R5 중 하나가 수소, 메틸 또는 이소프로필이고, 나머지 하나가 이소프로필, 펜탄일 또는 사이클로헥실이고;
X가 CH2 또는 NH일 때 a가 단일 결합이거나;
X가 CH 또는 N일 때 a가 이중 결합인,
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
R1이 1 또는 2회 할로겐 또는 트라이플루오로메틸로 치환된 페닐인, 화학식 I의 화합물. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
R1이 1 또는 2회 플루오로, 클로로 또는 트라이플루오로메틸로 치환된 페닐인, 화학식 I의 화합물. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
R3가 페닐, 또는 1 또는 2회 할로겐 또는 트라이플루오로메틸로 치환된 페닐인, 화학식 I의 화합물. - 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
R3가 페닐, 또는 1 또는 2회 플루오로, 클로로 또는 트라이플루오로메틸로 치환된 페닐인, 화학식 I의 화합물. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
X가 CH2 또는 CH인, 화학식 I의 화합물. - 제1항 또는 제2항에 있어서,
R1이 1 또는 2회 할로겐 또는 트라이플루오로메틸로 치환된 페닐이고;
R2가 C1 - 6알킬이고;
R3가 페닐, 또는 1 또는 2회 할로겐 또는 트라이플루오로메틸로 치환된 페닐이고;
X가 CH2일 때 a가 단일 결합이거나;
X가 CH일 때 a가 이중 결합인,
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항, 제2항 및 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
R1이 1 또는 2회 플루오로, 클로로 또는 트라이플루오로메틸로 치환된 페닐이고;
R2가 메틸이고;
R3가 페닐, 또는 1 또는 2회 플루오로, 클로로 또는 트라이플루오로메틸로 치환된 페닐이고;
X가 CH2일 때 a가 단일 결합이거나;
X가 CH일 때 a가 이중 결합인,
화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항에 있어서,
N-(4-클로로페닐)-2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-아세트아미드;
2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-N-메틸-아세트아미드;
2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-N-메틸-아세트아미드;
N-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-아세트아미드;
2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-(3-메톡시페닐)-N-메틸-아세트아미드;
2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-(4-플루오로페닐)-N-메틸-아세트아미드;
2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-N-(p-톨릴)아세트아미드;
2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-(3,4-다이클로로페닐)-N-메틸-아세트아미드;
2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-N-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-(4-시아노페닐)-N-메틸-아세트아미드;
메틸 4-[[2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세틸]-메틸-아미노]벤조에이트;
4-[[2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세틸]-메틸-아미노]-N,N-다이이소프로필-벤즈아미드;
2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-(2,4-다이플루오로페닐)-N-메틸-아세트아미드;
4-[[2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세틸]-메틸-아미노]-N-메틸-N-펜틸-벤즈아미드;
4-[[2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세틸]-메틸-아미노]-N-사이클로헥실-벤즈아미드;
2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-N-[4-(트라이플루오로메톡시)페닐]아세트아미드;
2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-(3-플루오로페닐)-N-메틸-아세트아미드;
N-(3-클로로페닐)-2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-아세트아미드;
2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-N-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-(4-메톡시페닐)-N-메틸-아세트아미드;
2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-N-(m-톨릴)아세트아미드;
2-[3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-(4-플루오로페닐)-N-메틸-아세트아미드;
2-[3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-(3-플루오로페닐)-N-메틸-아세트아미드;
2-[3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-(3-클로로페닐)-N-메틸-아세트아미드;
2-[3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-N-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
2-[3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-(4-클로로페닐)-N-메틸-아세트아미드;
2-[3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-(3-클로로페닐)-N-메틸-아세트아미드;
2-[3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-(3-플루오로페닐)-N-메틸-아세트아미드;
2-[3-(4-클로로-2-메틸-페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-N-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
2-[3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-N-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
2-[3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-N-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
2-[3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-N-메틸-아세트아미드;
N-(4-클로로페닐)-2-[3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-아세트아미드;
2-[3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-(3-플루오로페닐)-N-메틸-아세트아미드;
2-[3-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-N-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
2-[3-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-N-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
2-[3-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-[4-플루오로-3-(트라이플루오로메틸)페닐]-N-메틸-아세트아미드;
2-[3-(4-플루오로-3-메틸-페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-N-메틸-아세트아미드;
N-(3-클로로페닐)-N-메틸-2-[6-옥소-3-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트아미드;
N-메틸-2-[6-옥소-3-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
N-메틸-2-[6-옥소-3-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-N-메틸-2-[6-옥소-3-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트아미드;
N-(4-플루오로페닐)-N-메틸-2-[6-옥소-3-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트아미드;
N-(4-클로로페닐)-N-메틸-2-[6-옥소-3-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트아미드;
2-[3-(3,4-다이클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-N-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
N-(4-클로로페닐)-2-[3-(3,4-다이클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-아세트아미드;
2-[3-(4-플루오로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-N-페닐-아세트아미드;
N-(4-클로로페닐)-2-[3-(4-플루오로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-아세트아미드;
2-[3-(4-브로모페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-N-페닐-아세트아미드;
2-[3-(4-브로모페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-(4-클로로페닐)-N-메틸-아세트아미드;
2-[3-(4-브로모페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-N-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
2-[3-(3,4-다이플루오로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-N-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
2-[3-(3,4-다이플루오로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-N-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
N-(4-클로로페닐)-2-[3-(2,4-다이클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-아세트아미드;
N-(4-클로로페닐)-2-[3-(4-시아노페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-아세트아미드;
N-(4-클로로페닐)-N-메틸-2-[6-옥소-3-(p-톨릴)-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트아미드;
N-(4-클로로페닐)-2-[3-(3-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-아세트아미드;
2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-피리다진-1-일]-N-메틸-N-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
2-[3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-6-옥소-피리다진-1-일]-N-메틸-N-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
2-[3-(4-클로로-2-플루오로-페닐)-6-옥소-피리다진-1-일]-N-메틸-N-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
2-[3-(2-클로로-6-플루오로-페닐)-6-옥소-피리다진-1-일]-N-메틸-N-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
N-(4-클로로페닐)-2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-피리다진-1-일]-N-메틸-아세트아미드;
2-[6-(4-클로로페닐)-3-옥소-4,5-다이하이드로-1,2,4-트라이아진-2-일]-N-메틸-N-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드; 및
N-(4-클로로페닐)-2-[6-(4-클로로페닐)-3-옥소-1,2,4-트라이아진-2-일]-N-메틸-아세트아미드
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - 제1항에 있어서,
2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-[3-플루오로-4-(트라이플루오로메틸)페닐]-N-메틸-아세트아미드;
2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-(3,4-다이클로로페닐)-N-메틸-아세트아미드;
2-[3-(4-클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-N-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
2-[3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-(3-플루오로페닐)-N-메틸-아세트아미드;
2-[3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-(3-클로로페닐)-N-메틸-아세트아미드;
2-[3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-N-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
2-[3-(2,4-다이플루오로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-N-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
N-(3-클로로페닐)-N-메틸-2-[6-옥소-3-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트아미드;
N-메틸-2-[6-옥소-3-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
N-(3-플루오로페닐)-N-메틸-2-[6-옥소-3-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]아세트아미드;
2-[3-(3,4-다이클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-N-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드;
N-(4-클로로페닐)-2-[3-(3,4-다이클로로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-아세트아미드;
2-[3-(3,4-다이플루오로페닐)-6-옥소-4,5-다이하이드로피리다진-1-일]-N-메틸-N-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드; 및
2-[3-(4-클로로-3-플루오로-페닐)-6-옥소-피리다진-1-일]-N-메틸-N-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]아세트아미드
로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염. - (a) 탈수제 및 트라이알킬아민의 존재하에 하기 화학식 A의 화합물을 하기 화학식 1의 화합물과 반응시키는 단계;
(b) 전이 상태 금속 촉매의 존재하에 하기 화학식 B의 화합물을 하기 화학식 2의 화합물과 반응시키는 단계;
(c) 하기 화학식 C의 화합물을 산화제와 반응시키는 단계; 또는
(d) 염기의 존재하에 불활성 용매 중에서 하기 화학식 D의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시키는 단계
중 하나의 단계를 포함하는 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
[화학식 A]
[화학식 1]
[화학식 B]
[화학식 2]
R1B(OH)2
[화학식 C]
[화학식 D]
[화학식 3]
상기 식에서,
X는 CH2 또는 NH이고;
Y는 할로겐이고;
R1 내지 R3는 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같고;
L은 할로겐이다. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
치료적 활성 물질로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물 및 치료적 불활성 담체를 포함하는 약학적 조성물.
- B형 간염 바이러스(HBV) 감염의 치료 또는 예방을 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
- HBV 감염의 치료용 또는 예방용 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
- B형 간염 바이러스 표면 항원(HBsAg) 생성 또는 분비의 억제를 위한 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 용도.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
HBV 감염의 치료 또는 예방을 위한 화학식 I의 화합물. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
제12항에 따른 방법에 의해 제조되는 화학식 I의 화합물. - 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, HBV 감염의 치료 또는 예방 방법.
- 상기에 기재된 바와 같은 발명.
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