KR20160102002A - 활성 성분의 경피 전달용 시스템 - Google Patents

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모하마트 사메티
로날트 하크바르트
클라우스 슈만
크리스토프 슈미츠
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에르테에스 로만 테라피-시스테메 아게
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Abstract

본 발명은 커버 층(7), 및 적어도 하나의 활성 성분 함유 담체 물질(1)을 포함하고, 여기서 적어도 하나의 보유 부재(6a 내지 6d)가 활성 성분 함유 담체 물질과 커버 층 사이에 위치되고, 이러한 보유 부재로 인해 활성 성분 함유 담체 물질이 커버 층 상에 고정되는, 약학 활성 성분을 전달하기 위한 경피 치료 시스템에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 활성 성분 함유 담체 물질을 후크 및 루프 스트립 단편의 존재 하에 경피 치료 시스템의 커버 층에 체결하는 방법, 및 환자에게 약학적 또는 치료학적 활성 성분을 경피적 또는 이온영동적으로 투여하기 위한 방법에서 후크 및 루프 스트립의 용도에 관한 것이다.

Description

활성 성분의 경피 전달용 시스템{SYSTEM FOR THE TRANSDERMAL DELIVERY OF ACTIVE INGREDIENT}
본 발명은 약학 활성제를 치료 효과량으로 유기체에 전달하기 위한 신규 시스템에 관한 것이다.
본 발명은 바람직하게는 액체에 용해된 치료 효과량의 약학 활성제를 경피 전달하기 위한 취급이 간단한 시스템, 더욱 바람직하게는 이온영동을 통한 양이온성 활성제의 경피 전달을 위한 시스템에 관한 것이다.
비경구 투여의 경피적 경로는 다른 투여 경로에 비해 다수의 이점을 제공한다. 피부를 통해 약물을 투여하는 방법 및 시스템은 약학 분야에 널리 공지되어 있다. 경피 투여는 전형적으로 수동적 경피 시스템[예를 들어 경피 치료 시스템(TTS: Transdermal Therapeutic System)]을 이용하고, 이는 피부를 통한 확산을 통해 규정된 양의 약학 활성제를 유기체에 공급한다.
구체적으로, 액체에 용해된 활성제의 경피적 수송은, 활성제를 함유한 겔, 스폰지 클로스(sponge cloth) 또는 부직 담체 물질이 지지 층(backing layer)으로부터 분리되어 유지되어야 하고, 이와 함께 경피 치료 시스템 중의 활성제는 피부에 고정되어야 한다는 점에서 문제가 생기는데, 이는 그렇지 않으면 연장된 저장 안정성이 보장되지 않거나, 활성제가 냉각되어 유지되어야 하거나, 이것이 산화에 민감할 수 있기 때문이다. 이어서 약제 패치(patch)의 사용자는 활성제 함유 담체 물질을 옮겨야 하는데, 폐쇄 필름을 제거함으로써 그의 대체적으로 밀봉되어 액체-불투과성인 패키지로부터 경피 치료 시스템의 지지 층으로 이를 이동시키고 그 위에 이를 고정시킨다. 그러나, 항상, 세균이 옮겨질 위험으로 인해, 사용자는 이상적으로는 그의 손가락이 활성제 함유 담체 물질에 닿지 않게 해야 하고, 이상적으로는 이동을 수행하는 임의의 추가적인 보조물을 사용하지 않아야 한다.
따라서 일반적 절차는 활성제 함유 담체 물질의 위쪽으로 개방된 패키지 상으로 경피 치료 시스템의 지지 층 면을 아래로 향하게 위치시키고 담체 물질을 경피 치료 시스템의 지지 층에 대해 가압하는 것이다. 이후 경피 치료 시스템이 개방된 패키지로부터 다시 제거될 때, 활성제 함유 담체 물질은 경피 치료 시스템의 지지 층에 접착된 채로 남게 되고, 이와 함께 실질적 의미의 경피 치료 시스템을 형성하지만, 이는 항상 신뢰할 수 있게 발생되지는 않는다. 종종 또는 적어도 때때로, 활성제를 함유한 담체 물질이 패키지 중에 간단히 남겨지게 된다.
이러한 문제점이 발생하는 한 장소는 이온영동에 의한 방법에 의해서인데, 이 방법은 약물의 특정 유형의 경우 수동적 경피 약물 전달이 매우 비효율적일때 사용된다. 특히 이온화된 약제는 종종 피부를 통해 치료 효과량으로 수동적으로 통과될 수 없다.
이온영동의 과정은 본래 레두크(LeDuc)에 의해 1908년에, 및 더 초기에 US 제222,276호(1879년) 및 US 제486,902호(1892년)에 기재되었다. 이온영동은 이온적으로 하전된 치료 활성 분자, 예컨대 필로카르핀(pilocarpine), 리도카인(lidocaine), 덱사메타손(dexamethasone), 리도카인(lidocaine) 및 펜타닐(fentanyl)의 경피 전달에 상업적으로 사용되어 왔다.
일반적으로 이온영동은, 피부를 통해 활성-성분 이온의 통과를 개선시킴으로써 약물이 피부의 막을 통해 투과하는 능력을 증가시키는 이용가능한 외부 에너지를 전류의 적용에 의해 만든다는 기본 원리에 기초한 전달 방법이다.
양성 전하를 함유한 이온(예를 들어 양이온성 활성제)이 이온영동 시스템의 양극으로 또는 그 아래에 위치되는 경우, 전류의 적용은 임펄스(impulse)가 상기 이온 상에 가해지도록 하여 피부의 바로 근처에 배열된 음극을 향한 전기장의 방향으로 양극으로부터 멀리 상기 이온을 이동시킨다. 이 과정 동안, 피부를 통한 양이온성 약물의 수송은 개선되거나 용이해진다.
이온영동은 활성 약학 성분의 다양한 형태로, 가장 바람직하게는 전기 전하를 갖고, 이에 따라 전기장에서 차단벽(예를 들어 피부)을 가로지르는 능력을 개발하는 형태로 실행될 수 있다.
전형적인 이온영동 약물 전달 시스템은 양극 및 음극으로 구성된 전기분해적 전기 시스템을 포함하고, 이는 환자의 상이한, 바람직하게는 인접한, 피부 구역에 위치되고, 각각의 전극은 와이어를 통해 외부 전원 공급기에 연결된다. 일반적으로, 이는 마이크로프로세서(microprocessor)-제어된 전기 기기이다. 이러한 유형의 장치는 공지되어 있고, 극히 간단한 고안의 시스템(예를 들어 US　제5,685,837호 또는 US　제6,745,071호) 또는 당분야의 숙련가라면 기본적으로 알 수 있는 보다 복잡한 시스템을 포함한다. 리도카인 및 펜타닐을 위한 이온영동 경피 시스템은 이미 미국에서 성공적으로 출시되었다. 이온영동에 의해 약물을 전달하는 시스템에 대한 매우 구체적인 상세한 설명은 국제특허출원공개 제WO　2012/071175호에서 찾아볼 수 있다.
US　제5,558,633호는 이온영동 장치가 액체로부터 또는 겔화된 수성 제형으로부터 약제를 전달하는데 특히 적합하다는 것을 개시하고 있다. 그러나, 이러한 장치에서, 약학 활성제의 이온영동 투여는 "배경" 전해질의 존재에 의해 크게 손상될 수 있다[예를 들어 루자르도-알바레츠(Luzardo-Alvarez,　A.) 등의 문헌 "Proceedings of the International Symposium on Controlled Release of Bioactive Materials (2000), 27th　Ed., pp.　159-160" 참조]. 게다가, 이온영동 장치의 고안을 고려하여, 그 자체로 "배경" 대이온으로서 파열 효과를 갖지 않는 약학 겔 또는 액체가 요구된다.
여전히 다양한 결함이 존재하지만, 이온영동은 종래의 경피 치료 시스템이 치료 효과 용량의 이러한 활성제의 신속한 투여를 보장하기에 충분하지 않은 모든 경우에서 전달 방법으로서 유용함을 입증하였다. 그러나, 부작용, 예컨대 피부 자극, 피부 홍조, 화상 또는 피부 괴사가 특히 전류 강도 증가시 또는 연장된 기간 동안 이온영동 치료를 실행할 경우 초래될 수 있다는 이온영동의 고유의 위험이 존재한다. 한편, 수송되는 다수의 이온은 단위 시간 당 전류의 수준에 직접 비례하므로, 전류 강도의 증가는 더 높은 용량의 치료 활성제의 투여에 절대적으로 요구될 수 있다.
따라서 상기의 관점에서 본 발명에 의해 제기되는 문제점은, 손 또는 이동시키기 위해 요구되는 추가적 보조물에 의해 활성제 함유 담체 물질이 접촉될 필요 없이, 이온영동에 의해 증대되든 증대되지 않든, 후속적인 적용을 위해 활성제 함유 담체 물질이 그의 팩에서 신뢰할 수 있게 제거되고 경피 치료 시스템의 지지 층에 고정될 수 있는 방법을 제공하는 것이다.
상기 문제점은 지지 층 및 적어도 하나의 활성제 함유 담체 물질을 포함하고, 여기서 활성제 함유 담체 물질과 지지 층 사이의 적어도 하나의 보유 부재(element)가 활성제 함유 담체 물질을 지지 층에 고정시키는, 앞서 분류된 유형의 경피 치료 시스템에 의해 해결된다.
도 1은 본 발명의 경피 치료 시스템을 아래로부터, 즉 피부쪽 면으로부터 개략적인 형태로 도시한다.
도 2는 본 발명의 경피 치료 시스템을 위로부터, 즉 피부와 멀리 떨어진 면으로부터 개략적인 형태로 도시한다.
도 3a, 3b, 3c 및 3d는, 구성 단계에서, 활성제 함유 담체 물질이 어떻게 그의 별도로 저장된 패키지로부터 제거되고 경피 치료 시스템의 지지 층에 고정되는 지를 개략적인 형태로 보여준다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시태양에서, 보유 부재는 후크(hook) 및 루프(loop) 테이프의 연신된 형태의 단편으로서 설정된다.
본원에서 후크 및 루프 테이프에 대한 언급은 직물, 임의적으로 종종 버르(bur)의 원리에 기초한 박리가능한 체결 수단을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 생체공학적 실행부는, 전형적으로, 섬유의 2개의 직조된 스트립, 1개의 표시 가요성의 가시달린 후크 또는 머쉬룸 헤드(mushroom head), 및 나머지 대조 루프로 구성된다. 함께 가압되어 이들은 다소 저항성이지만 임의의 속도에서 가역성인 고속 패스너(fastener)를 형성한다. 직조된 후크 및 루프 테이프는 폴리아미드, 폴리에스테르 또는 폴리올레핀 섬유로 구성된다. 후크는 제직 동안에 또는 이후에 후크 테이프에 혼입된다. 후크 및 루프 테이프 및 터치 패스너는 또한 감압성 접착제에 의한 코팅에 의해 뒷면 상에서 자가-접착제가 될 수 있다.
본 발명에서, 경피 치료 시스템의 지지 층 상에 위치된 후크 및 루프 테이프는 후크 쪽을 형성하고, 이때 활성제 함유 담체 물질은 루프 쪽의 기능을 담당한다. 경피 치료 시스템의 지지 층 상에 장착된 보유 부재를, 활성제 함유 담체 물질이 함유되고 폐쇄 필름의 사전 제거에 의해 위쪽으로 개방된 패키지의 상부 면 상으로 가압함으로써, 본 발명은 후크 및 루프 테이프가 담체 물질과 후크에 의해 맞물리도록 하고, 경피 치료 시스템이 패키지로부터 탈착될 때 경피 치료 시스템의 보유 부재에 접착되도록 하며, 이후 후자가 다시 제거될 경우 패키지 내에 남아 있지 않도록 한다.
일반적으로, 활성제 함유 담체 물질은, 담체 물질 + 활성제를 경피 치료 시스템의 지지 층으로 이동시키기 직전에 폐쇄 필름을 제거함으로써 개방되는 패키지 내에 위치된다.
활성제 함유 담체 물질은 액체 포화되고, 그대로 포장 필름에 접착된다. 따라서 담체 물질을 포장 필름으로부터 박리시키는 것은 힘(x1)이 필요하다. 만일 담체 물질이 추가의 보조물, 예를 들어 손가락 또는 이를 위해 사용되는 그립 부재 없이 경피 치료 시스템에 옮겨져야 한다면, 경피 치료 시스템은 담체 물질 상으로 편평하게 놓여지고 아래로 가압된다. 이는 액체 포화된 담체 물질이 아래로 가압된 경피 치료 시스템에 추가적으로 접착되도록 만든다(중합체 필름/폴리에스테르 필름). 그러나, 경피 치료 시스템으로의 접착력(=　Ftts)은 포장 필름으로의 접착력(=　Fpack)과 유사하다. 아래로 가압된 이후 다시 경피 치료 시스템을 제거할 때, 2가지 접착력의 크기는 활성제 함유 담체 물질이 경피 치료 시스템에 접착되어 남게될지 또는 다르게는 패키지에 접착되어 남게될지를 결정한다. 경피 치료 시스템으로의 접착력(Ftts)이 포장 필름으로의 접착력(Fpack)에 비해 상당히 크지 않는 한, 액체 포화된 담체 물질이 패키지 내에 남겨질 위험이 있고, 원할 경우 경피 치료 시스템에 접착되지 않는다.
포장 필름으로부터 경피 치료 시스템으로 활성제 함유 담체 물질을 성공적으로 이동시키기 위해, 접착력은 다음과 같이 이들이 매우 차이가 나도록 바뀌어야 한다:
Ftts >> Fpack
활성제 함유 담체 물질의 포장 필름으로의 접착력은 거의 감소되지 않을 수 있다. 접착방지 코팅물이 이러한 접착력을 감소시키지만, 액체의 점성에 그다지 영향받지 않는다. 표면의 모방절삭(profiling)은 접착력에 어떠한 변화도 유발하지 않는데, 이는 액체가 표면 모방절삭부를 충전시키고 공기 포함물을 대체하기 때문이다.
따라서 경피 치료 시스템으로의 접착력(Ftts)을 증가시키는 것은 이동 과정을 신뢰할 만하게 보장하는 문제점에 대한 해결책이 될 것이다.
본 발명은 후크 및 루프 테이프를 활용하여 경피 치료 시스템으로의 접착력(Ftts)을 증가시킨다. 후크 및 루프 테이프로 인해, 활성제 함유 담체 물질의 접착력(Ftts)은 상당히 증가한다. 이는 후크 및 루프 테이프가 습윤 상태에서 기능을 할 수도 있기 때문이다. 활성제 함유 담체 물질이 후크 및 루프 테이프에 대해 가압되므로, 담체 물질의 섬유는 후크 및 루프 테이프의 후크에 의해 맞물리게 된다. 따라서 후크 및 루프 테이프는 습윤 환경에서 조차도 접착력(Ftts)을 상당히 증가시켜, 액체 포화된 담체 물질을 패키지로부터 경피 치료 시스템의 지지 층으로 이동시킴을 보장한다.
지지 층은, 본원의 목적을 위해, 유기체로의 약학 활성제의 경피적 전달이 발생하는 피부 부분을 커버하는 실질적인 자가-지지 시트 몸체를 지칭한다. 경피 치료 시스템이 감압성 접착제 오버플라스터(overplaster)를 경유하여 피부에 부착되지 않는다면, 지지 층은 편리하게는 또한 시스템을 피부에 고정시키는 기능을 갖고, 이는 피부를 향하는 지지 층의 면의 균일하거나 패턴화된 감압성 접착제 실행부에 의해 달성되고, 여기서 활성제 함유 담체 물질을 위한 구역에는 적어도 감압성 접착제가 존재하지 않는다.
본 발명의 추가의 실시태양에서, 지지 층은 폐쇄성 지지 층이다. 폐쇄성 지지 층은 구체적으로 액체 및 수증기에 대한 차단벽 층으로서, 액체 및 수증기가 지지 층을 통해 바깥쪽으로 빠져나와, 전달되는 약학 활성제가 액체이거나 액체에 용해된다면 시스템을 건조시키게 되는 것을 방지한다. 본 발명에서 폐쇄성 지지 층은 플라스틱, 예컨대 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리에스테르, 폴리우레탄 또는 폴리아미드의 자가-지지 필름으로 구성될 수 있고, 이의 필수적인 특성은 물, 수증기 또는 물-혼합된 유기 용매에 대해 충분히 신뢰할 만한 차단제를 구성한다는 것이다. 플라스틱의 적합한 자가-지지 필름은 5 내지 300　㎛, 바람직하게는 10 내지 200　㎛, 더욱 바람직하게는 12 내지 150　㎛ 범위의 두께를 갖는 것으로 지칭된다.
폐쇄성 지지 층은 추가적으로 강화를 위한 비-폐쇄성 담체 층을 추가로 함유하거나 이에 결합될 수 있다. 상기 비-폐쇄성 담체 층은 적합하게는 직조 직물 패브릭 또는 섬유성 부직 웹 또는 펠트(felt) 물질 또는 다른 셀룰로스성 물질일 수 있다. 비-폐쇄성 담체 층과 폐쇄성 지지 층 사이의 결합은 압력 하의 적층, 압출 또는 적합한 접착제에 의한 결합에 의해 달성될 수 있다. 적합한 접착제는 폴리이소프렌, 폴리이소부틸렌, 폴리아크릴산 에스테르 또는 폴리실록산 공중합체로 구성될 수 있다.
자가 접착제 층이 또한 폐쇄성 지지 층으로 그의 아래면에, 즉 피부를 향하는 면에 제공될 수 있다. 전술된 접착제, 바람직하게는 아크릴계 접착제가 자가-접착제 물질로서 유용하다.
추가의 실시태양에서, 활성제 함유 담체 물질은 액체로 포화되거나 미분된 활성제가 뿌려진 담체 물질 또는 하이드로겔이다. 본 발명에서 액체는 용매, 바람직하게는 수성 용매 중의 활성제의 용액, 또는 다르게는 적합한 분산 또는 유화 매질 중의 활성제의 분산액 또는 유화액을 포함할 수 있다. 담체 물질에 의해, 섬유성 부직 웹 유형의 물질 또는 직조 직물 물질, 독립적으로 이동가능한 바늘에 의해 가로뜨기함으로써 생산되지 않은 편직물, 또는 스폰지-형태 물질이 유리하게 사용되거나, 임의적으로 겔-형성 중합체이다.
본 발명의 하나의 바람직한 실시태양에서, 연신된 형태의 후크 및 루프 테이프의 형태는 활성제 함유 담체 물질의 형태와 부합된다. 활성제 함유 담체 물질이 직사각형 형태를 가질 경우, 연신된 형태의 후크 및 루프 테이프의 길이는 바람직하게는 직사각형 형태의 활성제 함유 담체 물질의 측면중 하나의 길이에 상응한다. 활성제 함유 담체 물질이 원형 또는 난형일 경우, 연신된 형태의 후크 및 루프 테이프의 형태는 바람직하게는 원형 또는 난형의 활성제 함유 담체 물질의 반경에 상응하는 반경을 갖는 아치 모양의 원형 단편의 형태이다.
본 발명의 목적에 적합한 후크 및 루프 테이프는 자가-접착제이고, 즉 이들은 지지 층에 이들의 자가-접착제 뒷면에 의해 접착된다. 그러나, 적합한 접착제, 예를 들면 아크릴계 접착제, 2성분 접착제 또는 고온-용융 접착제가 후크 및 루프 테이프를 지지 층에 체결시키는 것 또한 가능하다.
연신된 형태의 후크 및 루프 테이프의 폭은 광범위한 제한값 사이의 범위일 수 있다. 후크 및 루프 테이프는 경피 치료 시스템 중의 활성제 함유 담체 물질이 어디로 연장되든지 지지 층의 전체 구역을 커버할 필요는 없고, 그 대신, 연신된 형태의 후크 및 루프 테이프가, 활성제 함유 담체 물질의 형태와 무관하게, 단지 그 구역의 일부분을 커버하는 것으로 충분하다. 또한 이와 관련하여 후크 및 루프 테이프는 측부 가장자리 부근 영역에서만 위치되거나, 또는 2 내지 15　mm, 바람직하게는 3 내지 10　mm 범위의 폭을 갖는 원주 스트립으로서 설정되는 것이 가능하다.
본 발명은 또한 예를 들면 활성제 함유 담체 물질이 존재하거나 경피 치료 시스템에 체결되어야 하는 구역의 반대쪽 면 상에 배열된 2개 이상의 후크 및 루프 테이프를 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 후크 및 루프 테이프 단편의 존재 하에 활성제 함유 담체 물질을 경피 치료 시스템의 지지 층에 부착시키는 방법을 제공한다. 이는 미리 제거된 폐쇄 필름에 의해 위쪽으로 개방된 패키지 내의 활성제 함유 담체 물질을 폐쇄성 지지 층 및 그 위에 위치된 후크 및 루프 테이프 단편으로 가깝게 이동시키는 단계를 포함한다. 이어서 패키지는 이에 존재하는 활성제 함유 담체 물질과 함께 폐쇄성 지지 층 상의 후크 및 루프 테이프 단편에 대해 가압된다. 이후 패키지는 박리되고 제거되어, 후크 및 루프 테이프 단편 및 폐쇄성 지지 층에 고정된 활성제 함유 담체 물질을 남긴다.
본 발명은 후크 및 루프 테이프를 경피 치료 시스템의 구성 부분으로서 또는 이온영동 경피 치료 시스템의 구성 부분으로서 사용하는 방법을 제공한다.
본 발명은 양이온성 활성제로 치료될 필요가 있는 환자에게 이러한 활성제를 경피적 또는 이온영동적으로 투여하기 위한 방법에서 후크 및 루프 테이프를 사용하는 방법을 추가로 포함한다.
본 발명의 시스템은 구체적으로 양이온성 구조를 갖는 치료 활성제, 특히 분자 내에 아미노 또는 이미노 기를 갖는 활성제와 관련되어 특히 유용하다.
따라서, 본 발명은 진통제, 예컨대 펜타닐 또는 모르핀(morphine), 제토제, 예컨대 그라니세트론(granisetron), 또는 다른 중추신경계 약물, 예컨대 리바스티그민(rivastigmine) 또는 갈란타민(galantamine)을 경피적으로, 구체적으로 이온영동적으로 투여하기에 적합하다.
본 발명의 시스템이 이러한 활성제의 경피 투여에 사용될 경우, 액체 포화된 담체 물질은 매트릭스 또는 저장소로서 작용하는데, 이로부터 양이온성 활성제가 피부로 전달되어 수동적으로 또는 이온영동 도움에 의해 피부를 통해 통과한다.
양이온성 구조를 갖는 활성제는 일반적으로 양성으로 하전된 이온(양이온)의 형태인 활성제, 또는 수성 매질에서 양성으로 하전된 이온을 형성할 수 있는 활성제이다. 예를 들면 많은 생물학적으로 활성인 제제는 수성 매질에서 양성으로 하전된 이온 및 대이온으로 쉽게 해리되는 작용기를 갖고, 예로는 염기성 활성제의 가용성 염이 있다.
용어 "활성제"는 구체적으로 치료학적으로 활성인 제제, 약리학적으로 활성인 제제, 또는 인간이나 동물에게 투여될 경우 유리한 효과를 갖는 다른 제제를 포함한다.
용어 "활성제"는 일반적으로 약학 활성제 또는 약물, 즉 치료 활성제를 지정한다. 표현 "활성제"는 추가로 수의학 약제에 사용하기 위한 제제를 포함한다.
본 발명은 예컨대 다음과 같은 활성제의 경피적, 구체적으로 이온영동 투여에 특히 적합하다:
- 오피오이드(opioid) 작용물질, 예를 들어 진통제, 예컨대 펜타닐, 서펜타닐, 모르핀, 모르핀 유도체, 예컨대 코데인(codeine) 또는 예컨대 헤로인(heroin), 디하이드로코데인, 하이드로모르핀, 옥시코돈(oxycodone), 하이드로코돈(hydrocodone), 페티딘(pethidine), 로페라미드(loperamide), 디페녹실레이트(diphenoxylate), 메타돈(methadone), 트라마돌(tramadol) 또는 틸리딘(tilidine);
- 오피오이드 길항물질, 예컨대 날록손(naloxone), 날트렉손(naltrexone);
- 혼합된 아편제 작용물질/길항물질, 예컨대 부프레노르핀(buprenorphine), 펜타조신(pentazocine), 날부핀(nalbuphine);
- 제토제, 예를 들어 5-HT3 수용체 길항물질, 예컨대 그라니세트론, 레리세트론(lerisetron), 온단세트론(ondansetron), 돌라세트론(dolasetron), 메토클로프라미드(metoclopramide); 항도파민성(antidopaminergic) 약제, 예컨대 돔페리돈(domperidone); H1 수용체 길항물질, 예컨대 프로메타진(promethazine) 또는 메클로진(meclozine); 및 무스카린(muscarine) 길항물질, 예컨대 스코폴아민(scopolamine);
- 중추신경계에 작용하는 약물 화합물, 예컨대 리바스티그민(rivastigmine), 갈란타민(galantamine), 타크린(tacrine), 도네페질(donepezil), 및 프라미펙솔(pramipexole), 아드레날린, 도파민, 로피니롤(ropinirole), 니코틴, 플루페나진(fluphenazine), 클로르프로마진(chlorpromazine), 벤조디아제핀(benzodiazepine), 모노아민 재섭취 저해제, 예컨대 아미트립틸린(amitriptyline), 항우울증제, 예컨대 미안세린(mianserine);
-알칼로이드, 예컨대 에르고타민(ergotamine), 디하이드로에르고타민(dihydroergotamine), 메티세르기드(methysergide) 또는 리수라이드(lisuride), 벨라도나(belladonna) 알칼로이드;
- 펩티드, 특히 펩티드 호르몬, 예컨대 인슐린 및 옥시토신 또는 혈액 응고 인자 및 성장 호르몬;
- 양이온성 활성 인돌 화합물, 예컨대 N-디메틸트립타민, 수마트립탄(sumatriptan) 또는 프실로신(psilocine);
- 국부 마취제, 예컨대 리도카인, 부프리바카인(buprivacaine), 아르티카인(articaine), 프로카인(procaine);
- 위장 활성 치료제, 예컨대 카르니틴(carnitine) 클로라이드 또는 메토클로프라미드(metoclopramide);
- 근육 이완제, 예컨대 반쿠로늄(vancuronium) 브로마이드;
- 항생제, 예컨대 테트라사이클린(tetracycline), 테트라사이클린계 조제물, 카나마이신(kanamycine), 카나마이신계 조제물, 젠타마이신(gentamycine), 젠타마이신계 조제물, 또는 퀴닌(quinine);
- 식욕억제제, 예컨대 펜플루라민(fenfluramine) 또는 에페드린(ephedrine);
- 당뇨병치료제, 예컨대 메트포르민(metformin);
- 혈소판 응집 저해제, 예컨대 티클로피딘(ticlopidine) 또는 클로피도그렐(clopidogrel);
- 항부정맥제, 예컨대 퀴니딘(quinidine) 또는 리도카인;
- 심장 또는 심근 제제, 예컨대 도파민, 노르아드레날린, 메톡사민(methoxamine), 아드레날린, 베라파밀(verapamil), 딜티아젬(diltiazem), 프로프라놀올(propranolol), 클로니딘(clonidine), 톨라졸린(tolazoline);
- 교감신경 흥분제, 예컨대 살부타몰(salbutamol) 또는 테르부탈린(terbutaline);
- 항히스타민제, 예컨대 클레마스틴(clemastine), 세티리진(cetirizine) 또는 클로르페녹사민(chlorphenoxamine).
하나의 바람직한 실시태양에서, 활성제는 양이온성 인돌 화합물의 군으로부터, 특히 양이온성 인돌 화합물, N-디메틸트립타민 및 프실로신(psilocine)의 군으로부터 선택되고, 이러한 군은 또한 이들 양이온성 활성 인돌 화합물의 약학적으로 적합한 염을 포함한다.
전술된 양이온성 활성제는 또한 약학적으로 적합한 염의 형태로 존재할 수 있다. 약학적으로 적합한 염의 예로는 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 황, 인산염, 락트산염, 시트르산염, 타르타르산염, 살리실산염, 석신산염, 말레산염, 글루콘산염, 메실산염, 라우르산염, 도데실산염, 미리스트산염, 팔미트산염 및 스테아르산염이 포함되지만, 이들에 제한되지 않는다.
이온영동 동안의 전류의 강도는, 피부에 화상을 입히거나 피부에 작열감을 주지 않도록 이상적으로 600　μA/㎠의 값을 초과하지 않아야 한다. 출발 전압은 일반적으로 두 전극 사이 및 피부의 중간 영역의 저항에 따라서 0.5 내지 10　V의 범위이고, 이러한 저항은 정상적으로 50　kΩ 이상이다.
추가의 실시태양에서, 액체 포화된 담체 물질은 양이온성 활성제 또는 이의 염을, 담체 물질 중의 액체의 전체 중량을 기준으로, 0.1 내지 20　중량%, 바람직하게는 0.2 내지 10　중량%, 더욱 바람직하게는 2 내지 10　중량%, 가장 바람직하게는 3 내지 5　중량%의 양으로 포함한다.
본 발명의 액체 포화된 담체 물질 중의 액체는 바람직하게는 물 또는 수성 용매 혼합물이다. 용매 혼합물 중 물의 비율은 액체의 전체 중량을 기준으로 바람직하게는 적어도 15　중량%, 더욱 바람직하게는 적어도 40　중량%이다.
본 발명의 추가의 실시태양에서, 물 함량 또는 용매 혼합물의 비율은 80 내지 99　중량%의 범위이다.
용어 "수성 용매 혼합물"은 물 및 일반적으로 극성 수혼화성 유기 용매인 적어도 하나의 추가의 용매, 예를 들어 알코올, 예컨대 에탄올, 이소프로판올 또는 글리세롤을 함유하는 액체 혼합물을 일반적으로 포함한다.
본 발명은, 양이온성 활성제가 중성 전하를 갖는 활성 제제로 구성된 군에서 선택되고 또한 음이온성 활성제를 포함할 수 있는 적어도 하나의 추가의 활성제와 함께 이용되는 적용분야를 포함한다.
본 발명의 시스템은 일반적으로 수동적 확산에 의해 피부를 통해 통과할 수 있거나 피부의 이온영동 투과에 적합한 활성제를 이용한다.
추가의 실시태양에서, 액체 포화된 담체 물질은 하이드로겔 조성물일 수 있고, 이 경우 폴리아크릴레이트 및 셀룰로오스 유도체로 구성된 군에서 선택될 수 있는 추가적인 겔-형성 중합체, 예컨대 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스 또는 하이드록시에틸셀룰로오스가 존재한다.
이온영동에서 하이드로겔 조제물의 사용은 특히 유리한데, 이는 이 경우에 이온 강도가 하이드로겔 중의 물의 비율을 변화시킴으로써 조정가능하기 때문이다. 따라서 임의의 하나의 구체적인 경우에 이온영동 과정의 효능을 최대화하기 위해 이온 강도를 조정하는 것은 쉬운 일이다.
추가의 실시태양에서, 액체 포화된 담체 물질 중의 액체의 pH는 3 내지 8, 바람직하게는 5.5 내지 7, 더욱 바람직하게는 약　6이다.
일반적으로 경피 치료 시스템이 피부에 적용될 경우 피부 pH로부터 그다지 차이나지 않는 pH를 달성하는 것이 바람직하다. 추가의 실시태양에서, 피부 pH는 ±4.0 이하, 대략 ±3.5 이하, 대략 ±3.0 이하, 대략 ±2.5 이하, 대략 ±2.0 이하, 약 ±1.5 이하, 대략 ±1.0 이하, 또는 약 ±0.5 이하만큼 바뀐다. pH를 조정하거나 달성하기 위한 물질 및 완충액은 당분야의 숙련가에게 공지되어 있다.
액체 포화된 담체 물질은 임의적으로 추가의 첨가제를 함유할 수 있고, 이 경우 첨가제는 가용화제, 피부 침투 증진제, 보존제 및 항균제로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
이와 관련하여, 용어 "용해도 개선제"는 일반적으로 액체 중의 양이온성 활성 제제의 용해도를 증진시키는데 기여할 수 있는 화합물을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 이는 액체에 존재하는 양이온성 활성제 및 기타 성분들 사이의 가능한 상호작용을 조절하거나, 또는 적합한 보조 물질의 추가적인 혼입에 의해 달성될 수 있다.
다르게는, 용해도는 결정 형태를 변경시킴으로써 활성제에 대해 달성될 수 있다.
가용화제의 예로는 물, 디올, 예컨대 프로필렌 글리콜 및 글리세롤, 1가 알코올, 예컨대 에탄올, 프로판올 및 고급 알코올, 디메틸 설폭사이드(DMSO), 디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-치환된 알킬아자사이클로알킬-2-온이 포함된다.
용어 "피부 투과 증진제"는 추가로 활성제, 특히 양이온성 활성제에 대한 피부의 투과성을 증가시키는 화합물인 것으로 이해된다. 피부 통과성에 있어서의 이러한 증진으로 인해, 활성제가 피부를 통해 혈류내로 침투하는 속도는 증가한다.
투과 증진제의 예로는 디메틸 설폭사이드(DMSO), N,N-디메틸아세트아미드(DMA), 데실 메틸 설폭사이드(C10 MSO), 폴리에틸렌 글리콜 모노라우레이트(PEGML), 프로필렌 글리콜(PG), 프로필렌 글리콜 모노라우레이트(PGML), 글리세롤 모노라우레이트(GML), 레시틴, 1-치환된 알킬아자사이클로알킬-2-온, 특히 인도데실사일라자사이클로헵탄(indodecylcylazacycloheptan)-2-온, 알코올 등이 포함된다.
투과 증진제는 또한 식물성 오일, 예를 들어 홍화씨유, 면실유 또는 옥수수유로부터 선택될 수 있다.
2가지 이상의 상이한 투과 증진제를 함유하는 조합물이 유사하게 사용가능하다.
용어 "항균제"는 추가로 일반적으로 약학 조제물, 특히 본 발명의 액체 포화된 담체 물질의 액체 중에서 미생물의 성장을 방지하기에 적합한 제제를 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
적합한 항균제의 예로는 클로르헥시딘(chlorhexidine)의 염, 예컨대 요오도프로피닐 부틸카바메이트, 디아졸리디닐우레아, 클로르헥시딘 디글루코네이트, 클로르헥시딘 아세테이트, 클로르헥시딘 이소티오네이트 또는 클로르헥시딘 하이드로클로라이드가 포함된다. 다른 양이온성 항균제, 예를 들면 벤조알코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 트리클로카본(triclocarbon), 폴리헥사메틸렌비구아니드, 세틸피리디늄 클로라이드, 메틸벤제토늄 클로라이드가 유사하게 사용가능하다.
다른 항균제로는 할로겐화된 페놀계 화합물, 예컨대 2,4,4'-트리클로로-2-하이드록시디페닐 에테르[트리클로산(triclosan)], 파라클로로메타 자일레놀(PCMX), 메틸 파라-하이드록시벤조에이트 및 단쇄 알코올, 예컨대 에탄올, 프로판올 등이 포함된다. 항균제의 전체 농도는, 항균제가 존재하는 액체의 전체 중량을 기준으로, 바람직하게는 0.01 내지 2　중량%의 범위이다.
적합한 담체 물질은 섬유겹(fiberplies), 직조물, 독립적으로 이동가능한 바늘에 의해 생산된 가로뜨기 편직물 이외의 편직물, 스폰지, 스폰지 클로스, 겉뜨기 섬유 부직 웹 또는 펠트상 직조 패브릭 또는 펠트 유사 물질 등일 수 있다.
본 발명은 상기 기재된 시스템을 이온영동 패치의 통합 구성 부분으로서, 바람직하게는 패치의 양극 저장소로서 사용하는 방법을 추가로 제공한다.
실시예
본 발명 및 그의 효능은 이제 첨부된 도면을 참고하여 실시예에 의해 예시될 것이다.
도 1은 둥근 형태를 갖고 이미 경피 치료 시스템의 왼편 구역 상의 위치로 옮겨진 활성제 함유 담체 물질(1)을 도시하고, 오른편 측부 상에 개구(3)를 갖는 커버링 필름(2)은 전극(4), 전기적 인-라인(in-line)(5) 및 4개의 아치 모양 형태의 후크 및 루프 테이프(6a, 6b, 6c 및 6d)의 모습을 제공한다. 이어서 추가의 활성제 함유 담체 물질(도시되지 않음)은, 다음 단계에서, 후크 및 루프 테이프(6a, 6b, 6c 및 6d) 상으로 가압되고 후크 및 루프 테이프(6a, 6b, 6c 및 6d)와 확고히 고정된다.
도 2는 본질적으로 지지 층(7)을 도시하고, 이를 통해 전류 공급기(5 및 5')를 각각 왼쪽 및 오른쪽에서 볼 수 있다. 배터리 및 전자 제어기를 갖는 전류 공급 유닛(8)을 도면의 중심에서 볼 수 있다.
도 3a는 2개의 후크 및 루프 테이프 단편(6a 및 6c)이 위에 위치된 지지 층(7)을 상부에 도시하고, 미리 벗겨진 폐쇄 필름(도시되지 않음)에 의해 위쪽으로 개방된 패키지(10) 내에 놓인 활성제 함유 담체 물질(1)을 하부에 도시한다.
도 3b는 여전히 개방된 패키지(10) 내의 활성제 함유 담체 물질(1)이 패키지와 함께 지지 층(7) 및 후크 및 루프 테이프 단편(6a 및 6c)으로 어떻게 가까워지는 지를 도시한다.
도 3c는 활성제 함유 담체 물질(1)이 패키지(10)와 함께 후크 및 루프 테이프 단편(6a 및 6c) 및 지지 층(7)에 대해 화살표 방향으로 아래로부터 어떻게 가압되는 지를 도시한다.
도 3d는 패키지(10)가 아래로 제거되는 한편, 활성제 함유 담체 물질(1)이 후크 및 루프 테이프 단편(6a 및 6c) 및 이에 따라 지지 층(7)에 어떻게 고정되어 남아있는 지를 도시한다.

Claims (16)

  1. 지지 층 및 하나 이상의 활성제 함유 담체 물질을 포함하는, 약학 활성제의 전달을 위한 경피 치료 시스템으로서,
    상기 활성제 함유 담체 물질과 상기 지지 층 사이의 하나 이상의 보유 부재가 상기 활성제 함유 담체 물질을 상기 지지 층에 고정시키는, 경피 치료 시스템.
  2. 제1항에 있어서,
    보유 부재가 후크 및 루프 테이프의 연신된 형태의 단편의 후크 쪽임을 특징으로 하는 경피 치료 시스템.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    경피 치료 시스템이 감압성 접착제 오버플라스터를 통해 또는 피부를 향한 지지 층의 면의 균일하거나 패턴화된 감압성 접착제 실행부를 통해 피부에 부착되고, 여기서 활성제 함유 담체 물질을 위한 구역에 적어도 감압성 접착제가 존재하지 않음을 특징으로 하는 경피 치료 시스템.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    지지 층이 액체 및 수증기에 대한 차단벽 층인 폐쇄성 지지 층임을 특징으로 하는 경피 치료 시스템.
  5. 제4항에 있어서,
    폐쇄성 지지 층이 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 폴리에스테르, 폴리우레탄 또는 폴리아미드와 같은 플라스틱의 자가-지지 필름으로 구성되고, 5 내지 300 ㎛, 바람직하게는 10 내지 200　㎛, 더욱 바람직하게는 12 내지 150　㎛ 범위의 두께를 가짐을 특징으로 하는 경피 치료 시스템.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    연신된 형태의 후크 및 루프 테이프의 형태가 활성제 함유 담체 물질의 형태와 부합함을 특징으로 하는 경피 치료 시스템.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    활성제 함유 담체 물질이 원형 또는 난형이고, 연신된 형태의 후크 및 루프 테이프가 원형 또는 난형의 액체 포화된 담체 물질의 반경에 상응하는 반경을 갖는 아치 모양의 원형 단편의 형태를 가짐을 특징으로 하는 경피 치료 시스템.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    연신된 형태의 후크 및 루프 테이프의 폭이 다양할 수 있고, 여기서 경피 치료 시스템 중의 활성제 함유 담체 물질이 어디로 연장되든지 후크 및 루프 테이프가 지지 층의 전체 구역을 커버하지 않음을 특징으로 하는 경피 치료 시스템.
  9. 제8항에 있어서,
    연신된 형태의 후크 및 루프 테이프가 단지 그 구역의 일부분만을 커버하고, 바람직하게는 경피 치료 시스템 중의 활성제 함유 담체 물질이 어디로 연장되든지 그 구역의 측부 가장자리 부근 영역에 위치됨을 특징으로 하는 경피 치료 시스템.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    경피 치료 시스템이 경피 치료 시스템 중의 활성제 함유 담체 물질이 어디로 연장되든지 그 구역의 반대쪽 면 상에 배열된 2개 이상의 후크 및 루프 테이프를 포함함을 특징으로 하는 경피 치료 시스템.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서,
    활성제 함유 담체 물질이 액체 포화된 담체 물질이고, 여기서 담체 물질이 섬유성 부직 웹, 직물 물질, 직조 패브릭, 독립적으로 이동가능한 바늘에 의해 가로뜨기함으로써 생산되지 않은 편직물, 스폰지-형태 물질, 스폰지 클로스, 또는 겔-형성 중합체임을 특징으로 하는 경피 치료 시스템.
  12. 미리 제거된 폐쇄 필름에 의해 위쪽으로 개방된 패키지 내의 활성제 함유 담체 물질을 지지 층 및 그 위에 위치된 후크 및 루프 테이프 단편으로 가깝게 이동시키는 단계;
    이어서 패키지를 이에 존재하는 활성제 함유 담체 물질과 함께 지지 층 위의 후크 및 루프 테이프 단편에 대해 가압하는 단계, 및
    이후 패키지를 박리 및 제거하고 후크 및 루프 테이프 단편 및 지지 층에 고정된 활성제 함유 담체 물질을 남기는 단계
    를 포함하는, 후크 및 루프 테이프 단편의 존재 하에 경피 치료 시스템의 지지 층에 활성제 함유 담체 물질을 부착시키는 방법.
  13. 치료 활성제로 치료될 필요가 있는 환자에게 이러한 활성제를 경피적 또는 이온영동적으로 투여하기 위한 방법에서 활성제 함유 담체 물질을 폐쇄성 지지 층에 부착시키기 위해 후크 및 루프 테이프를 사용하는 방법.
  14. 제13항에 있어서,
    양이온성 구조를 갖는 치료 활성제가 분자 내에 아미노 또는 이미노 기를 갖는 활성제임을 특징으로 하는 방법.
  15. 제13항 또는 제14항에 있어서,
    진통제, 예컨대 펜타닐(fentanyl) 또는 모르핀(morphine), 제토제, 예컨대 그라니세트론(granisetron), 다른 중추신경계 약물, 예컨대 리바스티그민(rivastigmine) 또는 갈란타민(galantamine), 또는 펩티드, 특히 펩티드 호르몬, 예컨대 인슐린 및 옥시토신, 혈액 응고 인자, 또는 성장 호르몬을 경피적 이온영동적으로 투여하기 위한 방법.
  16. 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    활성제 함유 담체 물질이 매트릭스 또는 저장소로서 작용하는 액체 포화된 담체 물질이고, 이로부터 치료 활성제가 피부로 전달된 후 수동적으로 또는 이온영동 증대에 의해 피부를 통해 통과함을 특징으로 하는 방법.
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