JP2016540818A - 活性成分の経皮送達のためのシステム - Google Patents

Abstract

本発明は、製薬的活性成分の送達のための経皮療法システム（ＴＴＳ）に関し、カバー層（７）と、少なくとも１つの活性成分含有キャリア材料（１）とを含み、ここで、活性成分含有キャリア材料とカバー層との間に少なくとも１つの保定要素（６ａ〜６ｄ）が位置され、この保定要素によって、活性成分含有キャリア材料がカバー層に固定される。本発明はさらに、面ファスナテープセグメントの存在下で活性成分含有キャリア材料をＴＴＳのカバー層に固定するための方法と、患者に製薬的または療法的活性成分を経皮投与またはイオン導入投与するための方法での面ファスナストリップの使用とに関する。

Description

本発明は、製薬的活性物質（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｃｔｉｖｅ）を治療有効量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）で有機体に送達するための新規のシステムに関する。

本発明は、好ましくは、液体中に溶解された治療有効量の製薬的活性物質の経皮送達、より好ましくは、イオン導入によるカチオン活性物質の経皮送達のための、取扱いが簡単なシステムに関する。

非経口投与の経皮経路は、他の投与経路に勝る多くの利点を提供する。皮膚を通して薬物を投与するための方法およびシステムは、製薬の分野で広く知られている。典型的には、経皮投与は、受動経皮システム（例えば経皮療法システム（ＴＴＳ））を利用し、これは、規定量の製薬的活性物質を、皮膚を通した拡散によって有機体に提供する。

特に、液体中に溶解された活性物質の経皮輸送は問題である。なぜなら、活性物質を含有するゲルまたはスポンジクロスもしくは不織布キャリア材料を、ＴＴＳでの活性物質が皮膚に一緒に固定される裏当て層から離して保たなければならないからである。この理由は、そうしないと長期の貯蔵安定性が保証されないこと、活性物質が低温で保たなければならないこと、または活性物質が酸化を受けやすいことである。このとき、薬用パッチのユーザは、活性物質含有キャリア材料（ａｃｔｉｖｅ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｃａｒｒｉｅｒ ｍａｔｅｒｉａｌ）を移送しなければならず、通常は封止されているため液体を通さないパッケージから、閉止フィルム（ｃｌｏｓｕｒｅ ｆｉｌｍ）を取り外すことによって、活性物質含有キャリア材料を経皮療法システム（ＴＴＳ）の裏当て層に移動させて、裏当て層に固定する。しかし、その間じゅう、細菌の移送の危険により、ユーザは、理想的には、活性物質含有キャリア材料に指で触れるべきでなく、理想的にはまた、移送を行うために任意の追加の補助を使用すべきでもない。

したがって、通常の処置は、ＴＴＳ裏当て層の面を下にして、上に開いた活性物質含有キャリア材料のパッケージ上に配置し、キャリア材料をＴＴＳ裏当て層に対して押すことである。その後、開いたパッケージからＴＴＳが再び取り外されるとき、活性物質含有キャリア材料は、ＴＴＳ裏当て層に接着したままであり、ＴＴＳ裏当て層と結合して実際にＴＴＳを形成するが、これは、常に確実に起こるわけではない。しばしば、または少なくとも時折、活性物質を含むキャリア材料がパッケージ内に取り残されてしまう。

この問題が生じる１つの状況は、イオン導入法に関わり、イオン導入法は、特定のタイプの薬物に関して受動経皮薬物送達が非常に非効率的であるときに採用される。特に、イオン化された薬剤は、治療有効量で皮膚を受動的に通過することが不可能であることが多い。

イオン導入のプロセスは、最初は１９０８年にＬｅＤｕｃによって、およびさらに前には１８７９年の特許文献１および１８９２年の特許文献２に記載されている。イオン導入は、それ以来、ピロカルピン、リドカイン、デキサメタゾン、およびフェンタニルなど、イオンを帯電された療法的活性分子の経皮送達で商業利用されている。

一般に、イオン導入は、電流の印加によって利用可能な外部エネルギーが生み出され、皮膚を通る活性成分イオンの通過を改良することによって、皮膚の膜を通って薬物が浸透する能力を高めるという基本原理に基づく送達法である。

正電荷を有するイオン（例えばカチオン活性物質）がイオン導入システムのアノード内またはその下に配置されるとき、電流の印加により、これらのイオンにインパルスが及ぼされ、これは、イオンをアノードから離れて、皮膚のごく近傍に配置されたカソードに向かう電場の方向に移動させる。このプロセス中、皮膚を通るカチオン薬物の輸送が改良または容易化される。

イオン導入は、様々な形態の活性物質製薬的成分、最も好ましくは、電荷を有し、したがって電場内で障壁（例えば皮膚）を横切ることができる能力を生じる成分に関して実施することができる。

典型的なイオン導入薬物送達システムは、アノードおよびカソードから構成される電解システムを含み、アノードおよびカソードは、患者の異なる（好ましくは隣接する）皮膚領域に配置され、各電極がワイヤを介して外部電源に接続される。一般に、これは、マイクロプロセッサによって制御される電気機器である。そのようなタイプのデバイスは周知であり、非常に単純な設計のシステム（例えば、特許文献３または特許文献４）またはより複雑なシステムを含み、それらについて、当業者は基本的な知識を有する。リドカインおよびフェンタニル用のイオン導入経皮システムは、米国で既に実用化に成功している。イオン導入によって薬物を送達するためのシステムの非常に詳細な説明は、特許文献５で見られる。

特許文献６は、液体から、またはゲル状の水性製剤から薬剤を送達するのにイオン導入デバイスが特に適していることについて述べている。しかし、そのようなデバイスでは、製薬的活性物質のイオン導入投与は、「バックグラウンド」電解質の存在によって大幅に損なわれることがある（例えば、非特許文献１参照）。さらに、イオン導入デバイスの設計に関して、「バックグラウンド」の対イオンとしての破壊効果をそれら自体が有さない製薬的ゲルまたは液体が望まれる。

依然として存在する様々な欠陥にもかかわらず、イオン導入は、そのような活性物質の治療有効投薬量の迅速な投与を保証するのに従来のＴＴＳが十分でないすべての場合に、送達法として有用であることが実証されている。しかし、特に、電流強度を高める際または長期間にわたってイオン導入治療を実施する際、皮膚炎症、皮膚発赤、灼熱、または他の皮膚壊死などの副作用が生じ得るという、イオン導入の本来的な危険がある。他方、電流強度の増加は、療法的活性物質（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｃｔｉｖｅ）のより高い投薬量の投与に非常に望ましい。なぜなら、輸送されるイオンの数が、単位時間当たりの電流の流れのレベルに正比例するからである。

米国特許第２２２，２７６号 米国特許第４８６，９０２号 米国特許第５，６８５，８３７号 米国特許第６，７４５，０７１号 国際公開第２０１２／０７１１７５号 米国特許第５，５５８，６３３号

Ｌｕｚａｒｄｏ−Ａｌｖａｒｅｚ， Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ｂｉｏａｃｔｉｖｅ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ （２０００），２７ｔｈ Ｅｄ．，ｐｐ．１５９ ｔｏ １６０

したがって、上記のことに鑑みて本発明によって取り組まれた問題は、イオン導入による促進（ａｕｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ）を伴うか否かにかかわらず、活性物質含有キャリア材料に手で触れる必要がなく、かつ移送を行うために追加の補助も必要とせずに、後の適用の目的で活性物質含有キャリア材料をそのパックから確実に取り外してＴＴＳ裏当て層に固定することができる方法を提供するという問題であった。

この問題は、冒頭で分類されたタイプのＴＴＳであって、裏当て層と、少なくとも１つの活性物質含有キャリア材料とを含み、ここで、活性物質含有キャリア材料と裏当て層との間の少なくとも１つの保定要素は、活性物質含有キャリア材料を裏当て層に固定するＴＴＳによって解決される。

本発明の好ましい実施形態では、保定要素は、面ファスナテープ（ｈｏｏｋ ａｎｄ ｌｏｏｐ ｔａｐｅ）の細長い形状のセグメントとして構成される。

本出願での面ファスナテープへの言及は、テキスタイル状の、任意にしばしば解放可能である、とげの原理（ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ ｏｆ ｂｕｒｓ）に基づく固定手段を意味するものと理解される。生体工学的な実装は、典型的には繊維の２つの織布ストリップからなり、一方は、可撓性の棘状フックまたはマッシュルームヘッドを示し、他方は、それとは対照的に、ループを示す。押し合わされると、それらは組み合わさって、多少の抵抗があるがいずれにせよ可逆性の迅速なファスナ（ｈｉｇｈ−ｓｐｅｅｄ ｆａｓｔｅｎｅｒ）を形成する。織布面ファスナテープは、ポリアミド、ポリエステル、またはポリオレフィン繊維からなる。フックは、編織中またはその後に、フックテープに組み込まれる。また、面ファスナテープおよびタッチファスナは、感圧接着剤をコーティングすることによって裏面では自己接着性にされる。

本発明では、ＴＴＳの裏当て層に配設された面ファスナテープはフック側を形成し、活性物質含有キャリア材料はループ側の機能を成す。活性物質含有キャリア材料を含有しており、閉止フィルムを事前に取り外すことによって上に開いたパッケージの上側に、ＴＴＳの裏当て層に取り付けられた保定要素を押し付けることによって、本発明により、面ファスナテープは、キャリア材料とフック式に係合され（ｈｏｏｋｉｎｇｌｙ ｅｎｇａｇｅｄ）、ＴＴＳがパッケージから離されるときにＴＴＳの保定要素に接着し、その後パッケージが再び取り外されるときにパッケージ内に取り残されない。

一般に、活性物質含有キャリア材料は、ＴＴＳの裏当て層へのキャリア材料および活性物質の移送の直前に閉止フィルムを取り外すことによって開かれたパッケージ内に位置される。

活性物質含有キャリア材料は、液体飽和され、したがって、パッケージングフィルム（ｐａｃｋａｇｉｎｇ ｆｉｌｍ）に接着する。したがってパッケージングフィルムからキャリア材料を解放するには、力（ｘ_１）が必要である。ここで、追加の補助なく（例えば指または把持エレメントなどを使用して）キャリア材料をＴＴＳに移送すべき場合、ＴＴＳは、キャリア材料上に平らに乗せられて押しつけられる。これにより、液体飽和キャリア材料（ｌｉｑｕｉｄ−ｓａｔｕｒａｔｅｄ ｃａｒｒｉｅｒ ｍａｔｅｒｉａｌ）は、押しつけられたＴＴＳ（ポリマーフィルム／ポリエステルフィルム）にさらに接着する。しかし、ＴＴＳへの接着力（＝Ｆ_ｔｔｓ）は、パッケージングへの接着力（＝Ｆ_ｐａｃｋ）と同様である。ＴＴＳが押しつけられた後に再びＴＴＳを取り外す際、２つの接着力の大きさは、活性物質含有キャリア材料がＴＴＳに接着したままになるか、または代替としてパッケージに接着したままになるかを決定する。ＴＴＳへの接着力（Ｆ_ｔｔｓ）が、パッケージングフィルムへの接着力（Ｆ_ｐａｃｋ）よりも大幅に大きくなければ、液体飽和されたキャリア材料が、パッケージ内に残ってしまい、望み通りにＴＴＳに接着しない危険がある。

活性物質含有キャリア材料がパッケージングフィルムからＴＴＳに適切に移送されるように、接着力は、以下のように大幅に異なるように変えられなければならない。
Ｆ_ｔｔｓ＞＞Ｆ_ｐａｃｋ

パッケージングフィルムに対する活性物質含有キャリア材料の接着力は、ほとんど減少させることができない。付着防止コーティングがこの接着力を減少させるものの、液体の粘性により、減少は不十分である。表面のプロファイリングによっても、接着力の何の変化も現れない。なぜなら、液体が表面プロファイリングを充填し、空気含有物を押し退けるからである。

したがって、ＴＴＳへの接着力（Ｆ_ｔｔｓ）の増加は、移送プロセスを確実に保証するという問題に対する１つの解決策である。

本発明は、ＴＴＳへの接着力（Ｆ_ｔｔｓ）を増加させるために、面ファスナテープを配置する。面ファスナテープにより、活性物質含有キャリア材料の接着力（Ｆ_ｔｔｓ）は大幅に増加する。これは、面ファスナテープが、湿潤状態でも機能することが可能であるからである。活性物質含有キャリア材料が面ファスナテープに対して押圧されるとき、キャリア材料の繊維は、面ファスナテープのフックとフック式に係合される。それにより、面ファスナテープは、湿潤環境でさえ接着力（Ｆ_ｔｔｓ）を大幅に増加し、パッケージからＴＴＳの裏当て層への液体飽和キャリア材料の移送を保証する。

裏当て層は、本出願の目的のため、有機体への製薬的活性物質の経皮送達が行われる皮膚の部分をカバーする実質的に自立型のシート体を表す。ＴＴＳが感圧接着剤オーバープラスタ（ａｄｈｅｓｉｖｅ ｏｖｅｒｐｌａｓｔｅｒ）を介して皮膚に取り付けられない場合、裏当て層は、簡便にはまた、システムを皮膚に固定する機能も有し、これは、皮膚に面する裏当て層の面に均一にまたは特定のパターンで感圧接着剤を塗布することによって達成され、活性物質含有キャリア材料のための領域は、少なくとも感圧接着剤を含まない。

本発明のさらなる実施形態では、裏当て層は、閉塞裏当て層（ｏｃｃｌｕｓｉｖｅ ｂａｃｋｉｎｇ ｌａｙｅｒ）である。閉塞裏当て層は、特に、液体および水蒸気のためのバリア層であり、液体または水蒸気が裏当て層を通って外に逃げるのを防止する。液体または水蒸気の逃げは、送達すべき製薬的活性物質が液体である場合または液体中に溶解されている場合、システムを乾燥させることになる。本発明での閉塞裏当て層は、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリウレタン、またはポリアミドなどのプラスチックからなる自立型フィルムからなり、その本質的な特性は、水、水蒸気、または水混合有機溶媒に対する十分に確実な遮断体を成すことである。言及するプラスチックからなる適切な自立型フィルムは、５〜３００μｍ、好ましくは１０〜２００μｍ、より好ましくは１２〜１５０μｍの範囲内の厚さを有する。

閉塞裏当て層は、追加としてさらに、補強用の非閉塞キャリア層を含むことがあり、または補強用の非閉塞キャリア層に結合されることがある。この非閉塞キャリア層は、適切には、織布テキスタイル生地（ｗｏｖｅｎ ｔｅｘｔｉｌｅ ｆａｂｒｉｃ）、繊維不織布ウェブ（ｆｉｂｒｏｕｓ ｎｏｎｗｏｖｅｎ ｗｅｂ）、フェルト材料、または何らかの他のセルロース材料である。非閉塞キャリア層と閉塞裏当て層との結合は、圧力下でのラミネーションによって、押出し成形によって、または適切な接着剤による結合によって確立される。適切な接着剤は、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリアクリルエステル、または他のポリシロキサンコポリマーからなる。

また、自己接着層が、閉塞裏当て層の下側、すなわち皮膚に面する側で閉塞裏当て層に提供される。前述した接着剤、好ましくはアクリル接着剤が、自己接着材料として有用である。

さらなる実施形態では、活性物質含有キャリア材料は、液体で飽和された、または粉状活性物質を振りかけられたハイドロゲルまたはキャリア材料である。本発明での液体は、溶媒中、好ましくは水性溶媒中の活性物質の溶液、または代替として、適切な分散または乳化媒体中の活性物質の分散剤または乳剤を含む。キャリア材料によって、繊維状の不織布ウェブタイプ材料、織布テキスタイル材料、個別に可動の針を用いた緯編みによって生成されるもの以外の編物生地、またはスポンジ状材料が有利には使用され、さらには場合によりゲル形成ポリマーが使用される。

本発明の好ましい実施形態では、細長い形状の面ファスナテープの形状が、活性物質含有キャリア材料の形状に合致する。活性物質含有キャリア材料が長方形状を有するとき、細長い形状の面ファスナテープの長さは、好ましくは、長方形状の活性物質含有キャリア材料の辺の１つの長さに対応する。活性物質含有キャリア材料が円形状または楕円形状を有するとき、細長い形状の面ファスナテープの形状は、好ましくは、円形状または楕円形状の活性物質含有キャリア材料の半径に対応する半径を有する円弧状セグメントの形状である。

本発明の目的に適した面ファスナテープは、自己接着性であり、すなわち自己接着性の裏面で裏当て層に接着する。しかしまた、適切な接着剤、例えばアクリル接着剤、２成分接着剤、またはホットメルト接着剤が面ファスナテープを裏当て層に固定することも可能である。

細長い形状の面ファスナテープの幅は、広い限度の間で変動することができる。面ファスナテープは、ＴＴＳでの活性物質含有キャリア材料が広がる領域全体をカバーする必要はなく、代わりに、細長い形状の面ファスナテープは、活性物質含有キャリア材料の幾何形状に関係なく、上記領域の一部のみをカバーすれば十分である。また、この文脈で、面ファスナテープが、側縁部付近の区域にのみ位置される、または２〜１５ｍｍ、好ましくは３〜１０ｍｍの範囲内の幅を有する周方向ストリップとして構成されることも可能である。

本発明は、例えば、活性物質含有キャリア材料がＴＴＳに固定されている、または固定されることになる領域の両側に配置された２つ以上の面ファスナテープを含むこともある。

また、本発明は、面ファスナテープセグメントの存在下で、活性物質含有キャリア材料をＴＴＳ裏当て層に取り付ける方法も提供する。これは、事前に閉止フィルムが取り外されることによって上に開いたパッケージ内の活性物質含有キャリア材料を、閉塞裏当て層ならびに裏当て層に配設された面ファスナテープセグメントに近付ける工程を含む。次いで、パッケージは、中に存在する活性物質含有キャリア材料と共に、閉塞裏当て層にある面ファスナテープセグメントに対して押し付けられる。その後、パッケージを解放して取り外すことができ、活性物質含有キャリア材料を面ファスナテープセグメントおよび閉塞裏当て層に固定されたままにする。

さらに、本発明は、面ファスナテープを、経皮療法システム（ＴＴＳ）の構成部品として、またはイオン導入経皮療法システムの構成部品として使用する方法を提供する。

さらに、本発明は、カチオン活性物質を用いた治療を必要とする患者にカチオン活性物質を経皮投与またはイオン導入投与するための方法で、面ファスナテープを使用する方法を包含する。

本発明のシステムは、具体的には、カチオン構造を有する療法的活性物質、特に分子中にアミノ基またはイミノ基を有する活性物質に関して特に有用である。

したがって、本発明は、フェンタニルもしくはモルヒネなどの鎮痛薬、グラニセトロンなどの制吐剤、またはリバスチグミンもしくはガランタミンなどの他の中枢神経系薬物の経皮投与、具体的にはイオン導入投与に適している。

本発明のシステムがそのような活性物質の経皮投与に使用されるとき、液体飽和キャリア材料は、マトリックスまたはリザーバとして働き、そこから、カチオン活性物質が皮膚に送達され、次いで受動的に、またはイオン導入支援を伴って、皮膚を通過する。

カチオン構造を有する活性物質は、一般に、正電荷イオン（カチオン）の形態の活性物質、または水性媒体中で正電荷イオンを形成することが可能な活性物質である。例えば、多くの生物学的活性剤は、水性媒体中で容易に解離して正電荷イオンと対イオンになる官能基を有し、その例は、塩基活性物質の可溶性の塩である。

用語「活性物質」は、具体的には、療法的活性剤、製薬的活性剤、またはヒトもしくは動物に投与されるときに有利な効果を有する他の薬剤を包含する。

用語「活性物質」は、一般に、製薬的活性物質または薬物、すなわち療法的活性物質を示す。表現「活性物質」は、さらにまた、獣医学での使用のための薬剤も包含する。

本発明は、以下のような活性物質の経皮投与、具体的にはイオン導入投与に特に適している。
− 鎮痛薬、例えばフェンタニル、スフェンタニル、モルヒネ、モルヒネ誘導体、例えばコデインまたはヘロイン、ジヒドロコデイン、ヒドロモルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、ペチジン、ロペラミド、ジフェノキシレート、メサドン、トラマドール、チリジンを含めたオピオイド作動薬；
− オピオイド拮抗薬、例えばナロキソン、ナルトレキソン；
− 混合オピエート作動薬／拮抗薬、例えばブプレノルフィン、ペンタゾシン、ナルブフィン；
− ５−ＨＴ_３受容体拮抗薬、例えばグラニセトロン、レリセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、メトクロプラミド、およびまた抗ドーパミン作用薬、例えばドンペリドン、およびまたＨ１受容体拮抗薬、例えばプロメタジンまたはメクロジン、およびまたムスカリン拮抗薬、例えばスコポラミンを含めた制吐剤；
− 中枢神経系に対して作用する薬物化合物、例えばリバスチグミン、ガランタミン、タクリン、ドネペジル、およびまたプラミペキソール、アドレナリン、ドーパミン、ロピニロール、ニコチン、フルフェナジン、クロルプロマジン、ベンゾジアゼピン、モノアミン再取り込み阻害剤、例えばアミトリプチリン、抗鬱薬、例えばミアンセリン；
− アルカロイド、例えばエルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、メチセルジドまたはリスリド、ベラドンナアルカロイド；
− ペプチド、特にペプチドホルモン、例えばインスリンおよびオキシトシン、または血液凝固因子、ならびに成長ホルモン；
− カチオン活性インドール化合物、例えばＮ−ジメチルトリプタミン、スマトリプタン、またはサイロシン；
− 局所麻酔薬、例えばリドカイン、ブピバカイン、アルチカイン、プロカイン；
− 胃腸管活性療法薬（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、例えば塩化カルニチン、メトクロプラミド；
− 筋弛緩薬、例えば臭化パンクロニウム；
− 抗生物質、例えばテトラサイクリン、テトラサイクリンをベースとする調製物（ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）、カナマイシン、カナマイシンをベースとする調製物、ゲンタマイシン、ゲンタマイシンをベースとする調製物、またはキニーネ；
− 食欲抑制薬、例えばフェンフルラミンまたはエフェドリン；
− 抗糖尿病薬、例えばメトホルミン；
− 血小板凝集阻害薬、例えばチクロピジンまたはクロピドグレル；
− 抗不整脈薬、例えばキニジンまたはリドカイン；
− 心臓作用薬または心血管作用薬、例えばドーパミン、ノルアドレナリン、メトキサミン、アドレナリン、ベラパミル、ジルチアゼム、プロプラノロール、クロニジン、トラゾリン；
− 交感神経作用薬、例えばサルブタモールまたはテルブタリン；
− 抗ヒスタミン薬、例えばクレマスチン、セチリジン、またはクロルフェノキサミン。

１つの好ましい実施形態では、活性物質は、カチオンインドール化合物からなる群からのものであり、特に、カチオンインドール化合物、Ｎ−ジメチル−トリプタミン、およびプシロシンからなる群からのものであり、このグループはまた、これらのカチオン活性インドール化合物の製薬的に適した塩も包含する。

前述したカチオン活性物質はまた、製薬的に適した塩の形態でも存在することができる。製薬的に適した塩の例は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫黄、リン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、グルコン酸塩、メシレート、ラウリン酸塩、ドデシル酸塩、ミリスチン酸塩、パルミチン酸塩、およびステアリン酸塩を含むが、これらに限定されない。

イオン導入中の電流の強度は、理想的には、皮膚の灼熱または皮膚への灼熱感を避けるために６００μＡ／ｃｍ^２の値を超えないようにすべきである。開始電圧は、２つの電極と皮膚の介在区域との間の抵抗（通常は５０ｋΩ以上でよい）に応じて、一般に０．５〜１０Ｖの範囲内である。

さらなる実施形態では、液体飽和キャリア材料は、キャリア材料中の液体の総重量に基づいて、カチオン活性物質またはその塩を、０．１〜２０ｗｔ％、好ましくは０．２〜１０ｗｔ％、より好ましくは２〜１０ｗｔ％、最も好ましくは３〜５ｗｔ％の量で含有する。

本発明の液体飽和キャリア材料中の液体は、好ましくは、水、または水性溶媒混合物である。溶媒混合物中の水の割合は、好ましくは、液体の総重量に基づいて、少なくとも１５ｗｔ％、より好ましくは少なくとも４０ｗｔ％である。

本発明のさらなる実施形態では、溶媒混合物の含水量または水の割合は、８０〜９９ｗｔ％の範囲内である。

用語「水性溶媒混合物」は、一般に、水と、少なくとも１種のさらなる溶媒とを含有する液体混合物を包含し、溶媒は、一般に、極性水混和性有機溶媒、例えば、エタノール、イソプロパノール、またはグリセリンなどのアルコールである。

また、本発明は、カチオン活性物質が少なくとも１種のさらなる活性物質と組み合わせて採用される用途も包含し、上記さらなる活性物質は、中立電荷（ｎｅｕｔｒａｌ ｃｈａｒｇｅ）を有する活性剤からなる群から選択され、さらにまたアニオン活性物質も包含する。

本発明のシステムは、概して、受動的な拡散によって皮膚を通過することが可能な活性物質、またはイオン導入による皮膚への浸透に適した活性物質を採用する。

さらなる実施形態では、液体飽和キャリア材料は、ハイドロゲル組成物であり、この場合、追加として、ゲル形成ポリマーが存在し、これは、ポリアクリレートおよびセルロース誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、またはヒドロキシエチルセルロースからなる群から選択することができる。

イオン導入におけるハイドロゲル調製物の使用が特に有利である。なぜなら、この場合、ハイドロゲル中の水の割合を変えることによってイオン強度が調節可能であるからである。したがって、任意の１つの特定の場合にイオン導入プロセスの効果を最適化するためにイオン強度を調節することは容易なことである。

さらなる実施形態では、液体飽和キャリア材料中の液体は、３〜８の範囲内、好ましくは５．５〜７の範囲内、より好ましくは約６のｐＨを有する。

一般に、ＴＴＳが皮膚に貼着されるときに、皮膚ｐＨとは大幅には異ならないｐＨを確立することが好ましい。さらなる実施形態では、皮膚ｐＨは、±４．０以下、約±３．５以下、約±３．０以下、約±２．５以下、約±２．０以下、約±１．５以下、約±１．０以下、または約±０．５だけ変化する。ｐＨを調節または確立するための物質および緩衝剤は、当業者に知られている。

液体飽和キャリア材料は、場合によりさらなる添加剤を含有し、この場合、添加剤は、可溶化剤、皮膚浸透促進剤、防腐剤、および抗菌剤からなる群から選択することができる。

この文脈で、用語「可溶性改良剤」は、液体中のカチオン活性剤の可溶性の向上に寄与することが可能な化合物を一般に意味するものと理解されたい。これは、液体中に存在するカチオン活性物質と他の成分との間で生じ得る相互作用を修正することによって、または適切な補助材料の追加の組込みによって達成可能である。

代替として、可溶性は、結晶形態を変えることによって活性物質に関して達成可能である。

可溶化剤の例は、水、ジオール、例えばプロピレングリコールおよびグリセリン、モノアルコール、例えばエタノール、プロパノールおよび高級アルコール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、Ｎ−置換アルキルアザシクロアルキル−２−オンを含む。

さらに、用語「皮膚浸透促進剤」は、活性物質、特にカチオン活性物質に関する皮膚の浸透性の増加を含む化合物を特に包含する。皮膚浸透性のこの向上により、活性物質が皮膚を通って血液循環内に浸入する速度が増加する。

浸透促進剤の例は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、デシルメチルスルホキシド（Ｃ１０ ＭＳＯ）、ポリエチレングリコールモノラウレート（ＰＥＧＭＬ）、プロピレングリコール（ＰＧ）、プロピレングリコールモノラウレート（ＰＧＭＬ）、グリセリンモノラウレート（ＧＭＬ）、レシチン、１−置換アルキルアザシクロアルキル−２−オン、特に１−ｎ−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン、アルコールなどを含む。

また、浸透促進剤は、植物油、例えばサフラワー油、綿実油、またはトウモロコシ油から選択することもできる。

２つ以上の異なる浸透促進剤を含有する組合せも同様に使用可能である。

用語「抗菌剤」は、製薬的調製物中、特に本発明の液体飽和キャリア材料の液体中での細菌の成長を防止するのに適した薬剤を一般に意味するものとさらに理解される。

適切な抗菌剤の例は、クロルヘキシジンの塩、例えばヨードプロピニルブチルカルバメート、ジアゾリジニル尿素、クロルヘキシジンジグルコネート、クロルヘキシジンアセテート、クロルヘキシジンイソチオネート、またはクロルヘキシジン塩酸塩を含む。他のカチオン抗菌剤、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、トリクロカーボン、ポリヘキサメチレンビグアナイド、塩化セチルピリジニウム、塩化メチルベンゼトニウムも同様に使用可能である。

他の抗菌剤は、ハロゲン化フェノール化合物、例えば２，４，４’−トリクロロ−２−ヒドロキシジフェニルエーテル（トリクロサン）、パラクロロメタキシレノール（ＰＣＭＸ）、パラ−ヒドロキシ安息香酸メチル、および短鎖アルコール、例えばエタノールやプロパノールなどを含む。抗菌剤の全体の濃度は、好ましくは、抗菌剤が含有される液体の総重量に基づいて、０．０１〜２ｗｔ％の範囲内である。

適切なキャリア材料は、繊維プライ、織布、個別に可動の針を用いて生成された緯編物以外の編物、スポンジ、スポンジクロス、ニットステッチされた繊維状の不織布ウェブ、またはフェルト織布生地もしくはフェルトのような材料などである。

本発明は、さらに、イオン導入パッチの一体構成部品として、好ましくはパッチのアノードリザーバ（ａｎｏｄｉｃ ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）として上記のシステムを使用する方法を提供する。

次に、本発明およびその効果を、添付図面を参照して例として示す。

下から、すなわち皮膚の側から本発明によるＴＴＳを概略形態で示す図である。 上から、すなわち皮膚から離れた側から本発明によるＴＴＳを概略形態で示す図である。 図３ａ〜３ｄは、活性物質含有キャリア材料が、その個別に貯蔵されたパッケージから取り出され、ＴＴＳの裏当て層に固定される様子を構成要素の各工程で概略的に示す図である。

図１は、参照符号１で活性物質含有キャリア材料を示し、活性物質含有キャリア材料は、円形状を有し、ＴＴＳの左側領域で所定位置に既に置かれており、一方、右側にある開口部３を有するカバーフィルム（ｃｏｖｅｒｉｎｇ ｆｉｌｍ）２が、電極４、電気インライン５、および４つの円弧状の面ファスナテープ６ａ、６ｂ、６ｃ、および６ｄを見えるようにしている。次いで、次の工程で、さらなる活性物質含有キャリア材料（図示せず）が面ファスナテープ６ａ、６ｂ、６ｃ、および６ｄに押し付けられ、面ファスナテープ６ａ、６ｂ、６ｃ、および６ｄでしっかりと固定される。

図２は、裏当て層７を本質的に示し、裏当て層７を通して、電流源５および５’がそれぞれ左右に見える。図の中心に、バッテリおよび電子制御回路を有する電流供給ユニット８が見られる。

図３ａは、２つの面ファスナテープセグメント６ａおよび６ｃが配設された裏当て層７を上側に示し、また活性物質含有キャリア材料１を下側に示し、活性物質含有キャリア材料１は、配設されて、閉止フィルム（図示せず）が事前に剥離されることによって開かれている上に開いたパッケージ１０内に位置する。

図３ｂは、開かれたパッケージ１０内にまだある活性物質含有キャリア材料１が、パッケージ１０と共に、裏当て層７および面ファスナテープセグメント６ａおよび６ｃに近付けられている様子を示す。

図３ｃは、活性物質含有キャリア材料１が、パッケージ１０と共に、面ファスナテープ６ａおよび６ｃに対して、および裏当て層７に対して矢印方向で下から押されている様子を示す。

図３ｄは、パッケージ１０が下方向に取り外される様子を示し、活性物質含有キャリア材料１は、面ファスナテープセグメント６ａおよび６ｃに、したがって裏当て層７に固定されたままである。

本発明は、製薬的活性物質（ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ ａｃｔｉｖｅ）を治療有効量（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃａｌｌｙ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ａｍｏｕｎｔ）で有機体に送達するための新規のシステムに関する。

本発明は、好ましくは、液体中に溶解された治療有効量の製薬的活性物質の経皮送達、より好ましくは、イオン導入によるカチオン活性物質の経皮送達のための、取扱いが簡単なシステムに関する。

非経口投与の経皮経路は、他の投与経路に勝る多くの利点を提供する。皮膚を通して薬物を投与するための方法およびシステムは、製薬の分野で広く知られている。典型的には、経皮投与は、受動経皮システム（例えば経皮療法システム（ＴＴＳ））を利用し、これは、規定量の製薬的活性物質を、皮膚を通した拡散によって有機体に提供する。

特に、液体中に溶解された活性物質の経皮輸送は問題である。なぜなら、活性物質を含有するゲルまたはスポンジクロスもしくは不織布キャリア材料を、ＴＴＳでの活性物質が皮膚に一緒に固定される裏当て層から離して保たなければならないからである。この理由は、そうしないと長期の貯蔵安定性が保証されないこと、活性物質が低温で保たなければならないこと、または活性物質が酸化を受けやすいことである。このとき、薬用パッチのユーザは、活性物質含有キャリア材料（ａｃｔｉｖｅ−ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｃａｒｒｉｅｒ ｍａｔｅｒｉａｌ）を移送しなければならず、通常は封止されているため液体を通さないパッケージから、閉止フィルム（ｃｌｏｓｕｒｅ ｆｉｌｍ）を取り外すことによって、活性物質含有キャリア材料を経皮療法システム（ＴＴＳ）の裏当て層に移動させて、裏当て層に固定する。しかし、その間じゅう、細菌の移送の危険により、ユーザは、理想的には、活性物質含有キャリア材料に指で触れるべきでなく、理想的にはまた、移送を行うために任意の追加の補助を使用すべきでもない。

したがって、通常の処置は、ＴＴＳ裏当て層の面を下にして、上に開いた活性物質含有キャリア材料のパッケージ上に配置し、キャリア材料をＴＴＳ裏当て層に対して押すことである。その後、開いたパッケージからＴＴＳが再び取り外されるとき、活性物質含有キャリア材料は、ＴＴＳ裏当て層に接着したままであり、ＴＴＳ裏当て層と結合して実際にＴＴＳを形成するが、これは、常に確実に起こるわけではない。しばしば、または少なくとも時折、活性物質を含むキャリア材料がパッケージ内に取り残されてしまう。

この問題が生じる１つの状況は、イオン導入法に関わり、イオン導入法は、特定のタイプの薬物に関して受動経皮薬物送達が非常に非効率的であるときに採用される。特に、イオン化された薬剤は、治療有効量で皮膚を受動的に通過することが不可能であることが多い。

イオン導入のプロセスは、最初は１９０８年にＬｅＤｕｃによって、およびさらに前には１８７９年の特許文献１および１８９２年の特許文献２に記載されている。イオン導入は、それ以来、ピロカルピン、リドカイン、デキサメタゾン、およびフェンタニルなど、イオンを帯電された療法的活性分子の経皮送達で商業利用されている。

一般に、イオン導入は、電流の印加によって利用可能な外部エネルギーが生み出され、皮膚を通る活性成分イオンの通過を改良することによって、皮膚の膜を通って薬物が浸透する能力を高めるという基本原理に基づく送達法である。

正電荷を有するイオン（例えばカチオン活性物質）がイオン導入システムのアノード内またはその下に配置されるとき、電流の印加により、これらのイオンにインパルスが及ぼされ、これは、イオンをアノードから離れて、皮膚のごく近傍に配置されたカソードに向かう電場の方向に移動させる。このプロセス中、皮膚を通るカチオン薬物の輸送が改良または容易化される。

イオン導入は、様々な形態の活性物質製薬的成分、最も好ましくは、電荷を有し、したがって電場内で障壁（例えば皮膚）を横切ることができる能力を生じる成分に関して実施することができる。

典型的なイオン導入薬物送達システムは、アノードおよびカソードから構成される電解システムを含み、アノードおよびカソードは、患者の異なる（好ましくは隣接する）皮膚領域に配置され、各電極がワイヤを介して外部電源に接続される。一般に、これは、マイクロプロセッサによって制御される電気機器である。そのようなタイプのデバイスは周知であり、非常に単純な設計のシステム（例えば、特許文献３または特許文献４）またはより複雑なシステムを含み、それらについて、当業者は基本的な知識を有する。リドカインおよびフェンタニル用のイオン導入経皮システムは、米国で既に実用化に成功している。イオン導入によって薬物を送達するためのシステムの非常に詳細な説明は、特許文献５で見られる。

特許文献６は、液体から、またはゲル状の水性製剤から薬剤を送達するのにイオン導入デバイスが特に適していることについて述べている。しかし、そのようなデバイスでは、製薬的活性物質のイオン導入投与は、「バックグラウンド」電解質の存在によって大幅に損なわれることがある（例えば、非特許文献１参照）。さらに、イオン導入デバイスの設計に関して、「バックグラウンド」の対イオンとしての破壊効果をそれら自体が有さない製薬的ゲルまたは液体が望まれる。

依然として存在する様々な欠陥にもかかわらず、イオン導入は、そのような活性成分の治療有効投薬量の迅速な投与を保証するのに従来のＴＴＳが十分でないすべての場合に、送達法として有用であることが実証されている。しかし、特に、電流強度を高める際または長期間にわたってイオン導入治療を実施する際、皮膚炎症、皮膚発赤、灼熱、または他の皮膚壊死などの副作用が生じ得るという、イオン導入の本来的な危険がある。他方、電流強度の増加は、療法的活性物質（ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｃｔｉｖｅ）のより高い投薬量の投与に非常に望ましい。なぜなら、輸送されるイオンの数が、単位時間当たりの電流の流れのレベルに正比例するからである。

米国特許第２２２，２７６号 米国特許第４８６，９０２号 米国特許第５，６８５，８３７号 米国特許第６，７４５，０７１号 国際公開第２０１２／０７１１７５号 米国特許第５，５５８，６３３号

Ｌｕｚａｒｄｏ−Ａｌｖａｒｅｚ， Ａ．，ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ ｏｎ Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ ｏｆ ｂｉｏａｃｔｉｖｅ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ （２０００），２７ｔｈ Ｅｄ．，ｐｐ．１５９ ｔｏ １６０

したがって、上記のことに鑑みて本発明によって取り組まれた問題は、イオン導入による支援を伴うか否かにかかわらず、活性物質含有キャリア材料に手で触れる必要がなく、かつ移送を行うために追加の補助も必要とせずに、後の適用の目的で活性物質含有キャリア材料をそのパックから確実に取り外してＴＴＳ裏当て層に固定することができる方法を提供するという問題であった。

米国特許出願公開第２００２／００１９６５２Ａ１号が、経皮的電気神経刺激（ＴＥＮＳ）用のパッチを開示している。ＴＥＮＳ法は、原理上製薬的活性物質を用いない非侵襲性の疼痛管理法である。一実施形態では、パッチは、再使用可能な上側部分を含み、上側部分は、電源のオンオフを切り換えて電流強度を調節するために電子回路モジュールおよびスイッチを含む。下側部分は、並べて配置された３つの区域に細分される。２つの外側区域が、正電極および負電極として働き、皮膚と直接接触するように意図され、一方、中央の区域は、殺菌ガーゼ素材が好適である。ガーゼ素材は、活性物質を含む。特定の実施形態では、図３に示される上側部分は、磁性ポリマーの層（７０）を含む。同様に、図４に示されるように、下側部分（４０）は、上側に磁性ポリマーの層（８６）を含む。２つの部分の磁性層は、次いで互いに接着することができる。段落［００２３］によれば、殺菌ガーゼは、区域（８０）において吸収性である。したがって、創傷滲出物などを吸収することが考えられる。さらなる実施形態では、上側部分と下側部分が、面ファスナ（ベルクロ（登録商標））によって一体に接合される。このとき、上側部分の磁性層（７０）が、面ファスナの一方の半分によって置き換えられ、下側部分の磁性層（８６）が、他方の半分によって置き換えられる。

国際公開第２０１２／０７１１７５Ａ１号は、２部品保護スリーブ内のイオン導入パッチを開示する。電極（２２）および（２４）は、バリアフィルム（５２）または（５４）によって活性物質含有キャリア材料（４２）または（４４）から離隔される。フィルムの端部（５２ａ）および（５４ａ）は、保護スリーブ（６０ａ）および（６０ｂ）の外に突出する。バリアフィルムは、使用前に引き抜かれる。保護スリーブに対する機械的圧力が、電極を、活性物質含有キャリア材料と直接接触させる。イオン導入パッチを貼着する前に、保護スリーブが取り外される（図５Ａ〜５Ｆ参照）。活性物質含有キャリア材料からの電極の離隔は、パッチの貯蔵寿命を延ばすために意図されている。

この問題は、冒頭で分類されたタイプのＴＴＳであって、裏当て層と、少なくとも１つの活性物質含有キャリア材料とを含み、ここで、活性物質含有キャリア材料と裏当て層との間の少なくとも１つの保定要素は、活性物質含有キャリア材料を裏当て層に固定するＴＴＳによって解決される。

本発明の好ましい実施形態では、保定要素は、面ファスナテープ（ｈｏｏｋ ａｎｄ ｌｏｏｐ ｔａｐｅ）の細長い形状のセグメントとして構成される。

本出願での面ファスナテープへの言及は、テキスタイル状の、任意にしばしば解放可能である、とげの原理（ｐｒｉｎｃｉｐｌｅ ｏｆ ｂｕｒｓ）に基づく固定手段を意味するものと理解される。生体工学的な実装は、典型的には繊維の２つの織布ストリップからなり、一方は、可撓性の棘状フックまたはマッシュルームヘッドを示し、他方は、それとは対照的に、ループを示す。押し合わされると、それらは組み合わさって、多少の抵抗があるがいずれにせよ可逆性の迅速なファスナ（ｈｉｇｈ−ｓｐｅｅｄ ｆａｓｔｅｎｅｒ）を形成する。織布面ファスナテープは、ポリアミド、ポリエステル、またはポリオレフィン繊維からなる。フックは、編織中またはその後に、フックテープに組み込まれる。また、面ファスナテープおよびタッチファスナは、感圧接着剤をコーティングすることによって裏面では自己接着性にされる。

本発明では、ＴＴＳの裏当て層に配設された面ファスナテープはフック側を形成し、活性物質含有キャリア材料はループ側の機能を成す。活性物質含有キャリア材料を含有しており、閉止フィルムを事前に取り外すことによって上に開いたパッケージの上側に、ＴＴＳの裏当て層に取り付けられた保定要素を押し付けることによって、本発明により、面ファスナテープは、キャリア材料とフック式に係合され（ｈｏｏｋｉｎｇｌｙ ｅｎｇａｇｅｄ）、ＴＴＳがパッケージから離されるときにＴＴＳの保定要素に接着し、その後パッケージが再び取り外されるときにパッケージ内に取り残されない。

一般に、活性物質含有キャリア材料は、ＴＴＳの裏当て層へのキャリア材料および活性物質の移送の直前に閉止フィルムを取り外すことによって開かれたパッケージ内に位置される。

活性物質含有キャリア材料は、液体飽和され、したがって、パッケージングフィルム（ｐａｃｋａｇｉｎｇ ｆｉｌｍ）に接着する。したがってパッケージングフィルムからキャリア材料を解放するには、力（ｘ_１）が必要である。ここで、追加の補助なく（例えば指または把持エレメントなどを使用して）キャリア材料をＴＴＳに移送すべき場合、ＴＴＳは、キャリア材料上に平らに乗せられて押しつけられる。これにより、液体飽和キャリア材料（ｌｉｑｕｉｄ−ｓａｔｕｒａｔｅｄ ｃａｒｒｉｅｒ ｍａｔｅｒｉａｌ）は、押しつけられたＴＴＳ（ポリマーフィルム／ポリエステルフィルム）にさらに接着する。しかし、ＴＴＳへの接着力（＝Ｆ_ｔｔｓ）は、パッケージングへの接着力（＝Ｆ_ｐａｃｋ）と同様である。ＴＴＳが押しつけられた後に再びＴＴＳを取り外す際、２つの接着力の大きさは、活性物質含有キャリア材料がＴＴＳに接着したままになるか、または代替としてパッケージに接着したままになるかを決定する。ＴＴＳへの接着力（Ｆ_ｔｔｓ）が、パッケージングフィルムへの接着力（Ｆ_ｐａｃｋ）よりも大幅に大きくなければ、液体飽和されたキャリア材料が、パッケージ内に残ってしまい、望み通りにＴＴＳに接着しない危険がある。

活性物質含有キャリア材料がパッケージングフィルムからＴＴＳに適切に移送されるように、接着力は、以下のように大幅に異なるように変えられなければならない。
Ｆ_ｔｔｓ＞＞Ｆ_ｐａｃｋ

パッケージングフィルムに対する活性物質含有キャリア材料の接着力は、ほとんど減少させることができない。付着防止コーティングがこの接着力を減少させるものの、液体の粘性により、減少は不十分である。表面のプロファイリングによっても、接着力の何の変化も現れない。なぜなら、液体が表面プロファイリングを充填し、空気含有物を押し退けるからである。

したがって、ＴＴＳへの接着力（Ｆ_ｔｔｓ）の増加は、移送プロセスを確実に保証するという問題に対する１つの解決策である。

本発明は、ＴＴＳへの接着力（Ｆ_ｔｔｓ）を増加させるために、面ファスナテープを配置する。面ファスナテープにより、活性物質含有キャリア材料の接着力（Ｆ_ｔｔｓ）は大幅に増加する。これは、面ファスナテープが、湿潤状態でも機能することが可能であるからである。活性物質含有キャリア材料が面ファスナテープに対して押圧されるとき、キャリア材料の繊維は、面ファスナテープのフックとフック式に係合される。それにより、面ファスナテープは、湿潤環境でさえ接着力（Ｆ_ｔｔｓ）を大幅に増加し、パッケージからＴＴＳの裏当て層への液体飽和キャリア材料の移送を保証する。

裏当て層は、本出願の目的のため、有機体への製薬的活性物質の経皮送達が行われる皮膚の部分をカバーする実質的に自立型のシート体を表す。ＴＴＳが感圧接着剤オーバープラスタ（ａｄｈｅｓｉｖｅ ｏｖｅｒｐｌａｓｔｅｒ）を介して皮膚に取り付けられない場合、裏当て層は、簡便にはまた、システムを皮膚に固定する機能も有し、これは、皮膚に面する裏当て層の面に均一にまたは特定のパターンで感圧接着剤を塗布することによって達成され、活性物質含有キャリア材料のための領域は、少なくとも感圧接着剤を含まない。

本発明のさらなる実施形態では、裏当て層は、閉塞裏当て層（ｏｃｃｌｕｓｉｖｅ ｂａｃｋｉｎｇ ｌａｙｅｒ）である。閉塞裏当て層は、特に、液体および水蒸気のためのバリア層であり、液体または水蒸気が裏当て層を通って外に逃げるのを防止する。液体または水蒸気の逃げは、送達すべき製薬的活性物質が液体である場合または液体中に溶解されている場合、システムを乾燥させることになる。本発明での閉塞裏当て層は、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリウレタン、またはポリアミドなどのプラスチックからなる自立型フィルムからなり、その本質的な特性は、水、水蒸気、または水混合有機溶媒に対する十分に確実な遮断体を成すことである。言及するプラスチックからなる適切な自立型フィルムは、５〜３００μｍ、好ましくは１０〜２００μｍ、より好ましくは１２〜１５０μｍの範囲内の厚さを有する。

閉塞裏当て層は、追加としてさらに、補強用の非閉塞キャリア層を含むことがあり、または補強用の非閉塞キャリア層に結合されることがある。この非閉塞キャリア層は、適切には、織布テキスタイル生地（ｗｏｖｅｎ ｔｅｘｔｉｌｅ ｆａｂｒｉｃ）、繊維不織布ウェブ（ｆｉｂｒｏｕｓ ｎｏｎｗｏｖｅｎ ｗｅｂ）、フェルト材料、または何らかの他のセルロース材料である。非閉塞キャリア層と閉塞裏当て層との結合は、圧力下でのラミネーションによって、押出し成形によって、または適切な接着剤による結合によって確立される。適切な接着剤は、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリアクリルエステル、または他のポリシロキサンコポリマーからなる。

また、自己接着層が、閉塞裏当て層の下側、すなわち皮膚に面する側で閉塞裏当て層に提供される。前述した接着剤、好ましくはアクリル接着剤が、自己接着材料として有用である。

さらなる実施形態では、活性物質含有キャリア材料は、液体で飽和された、または粉状活性物質を振りかけられたハイドロゲルまたはキャリア材料である。本発明での液体は、溶媒中、好ましくは水性溶媒中の活性物質の溶液、または代替として、適切な分散または乳化媒体中の活性物質の分散剤または乳剤を含む。キャリア材料によって、繊維状の不織布ウェブタイプ材料、織布テキスタイル材料、個別に可動の針を用いた緯編みによって生成されるもの以外の編物生地、またはスポンジ状材料が有利には使用され、さらには場合によりゲル形成ポリマーが使用される。

本発明の好ましい実施形態では、細長い形状の面ファスナテープの形状が、活性物質含有キャリア材料の形状に合致する。活性物質含有キャリア材料が長方形状を有するとき、細長い形状の面ファスナテープの長さは、好ましくは、長方形状の活性物質含有キャリア材料の辺の１つの長さに対応する。活性物質含有キャリア材料が円形状または楕円形状を有するとき、細長い形状の面ファスナテープの形状は、好ましくは、円形状または楕円形状の活性物質含有キャリア材料の半径に対応する半径を有する円弧状セグメントの形状である。

本発明の目的に適した面ファスナテープは、自己接着性であり、すなわち自己接着性の裏面で裏当て層に接着する。しかしまた、適切な接着剤、例えばアクリル接着剤、２成分接着剤、またはホットメルト接着剤が面ファスナテープを裏当て層に固定することも可能である。

細長い形状の面ファスナテープの幅は、広い限度の間で変動することができる。面ファスナテープは、ＴＴＳでの活性物質含有キャリア材料が広がる領域全体をカバーする必要はなく、代わりに、細長い形状の面ファスナテープは、活性物質含有キャリア材料の幾何形状に関係なく、上記領域の一部のみをカバーすれば十分である。また、この文脈で、面ファスナテープが、側縁部付近の区域にのみ位置される、または２〜１５ｍｍ、好ましくは３〜１０ｍｍの範囲内の幅を有する周方向ストリップとして構成されることも可能である。

本発明は、例えば、活性物質含有キャリア材料がＴＴＳに固定されている、または固定されることになる領域の両側に配置された２つ以上の面ファスナテープを含むこともある。

また、本発明は、面ファスナテープセグメントの存在下で、活性物質含有キャリア材料をＴＴＳ裏当て層に取り付ける方法も提供する。これは、事前に閉止フィルムが取り外されることによって上に開いたパッケージ内の活性物質含有キャリア材料を、閉塞裏当て層ならびに裏当て層に配設された面ファスナテープセグメントに近付ける工程を含む。次いで、パッケージは、中に存在する活性物質含有キャリア材料と共に、閉塞裏当て層にある面ファスナテープセグメントに対して押し付けられる。その後、パッケージを解放して取り外すことができ、活性物質含有キャリア材料を面ファスナテープセグメントおよび閉塞裏当て層に固定されたままにする。

さらに、本発明は、面ファスナテープを、経皮療法システム（ＴＴＳ）の構成部品として、またはイオン導入経皮療法システムの構成部品として使用する方法を提供する。

さらに、本発明は、カチオン活性物質を用いた治療を必要とする患者にカチオン活性物質を経皮投与またはイオン導入投与するための方法で、面ファスナテープを使用する方法を包含する。

本発明のシステムは、具体的には、カチオン構造を有する療法的活性物質、特に分子中にアミノ基またはイミノ基を有する活性物質に関して特に有用である。

したがって、本発明は、フェンタニルもしくはモルヒネなどの鎮痛薬、グラニセトロンなどの制吐剤、またはリバスチグミンもしくはガランタミンなどの他の中枢神経系薬物の経皮投与、具体的にはイオン導入投与に適している。

本発明のシステムがそのような活性物質の経皮投与に使用されるとき、液体飽和キャリア材料は、マトリックスまたはリザーバとして働き、そこから、カチオン活性物質が皮膚に送達され、次いで受動的に、またはイオン導入支援を伴って、皮膚を通過する。

カチオン構造を有する活性物質は、一般に、正電荷イオン（カチオン）の形態の活性物質、または水性媒体中で正電荷イオンを形成することが可能な活性物質である。例えば、多くの生物学的活性剤は、水性媒体中で容易に解離して正電荷イオンと対イオンになる官能基を有し、その例は、塩基活性物質の可溶性の塩である。

用語「活性物質」は、具体的には、療法的活性剤、製薬的活性剤、またはヒトもしくは動物に投与されるときに有利な効果を有する他の薬剤を包含する。

用語「活性物質」は、一般に、製薬的活性物質または薬物、すなわち療法的活性物質を示す。表現「活性物質」は、さらにまた、獣医学での使用のための薬剤も包含する。

本発明は、以下のような活性物質の経皮投与、具体的にはイオン導入投与に特に適している。
− 鎮痛薬、例えばフェンタニル、スフェンタニル、モルヒネ、モルヒネ誘導体、例えばコデインまたはヘロイン、ジヒドロコデイン、ヒドロモルヒネ、オキシコドン、ヒドロコドン、ペチジン、ロペラミド、ジフェノキシレート、メサドン、トラマドール、チリジンを含めたオピオイド作動薬；
− オピオイド拮抗薬、例えばナロキソン、ナルトレキソン；
− 混合オピエート作動薬／拮抗薬、例えばブプレノルフィン、ペンタゾシン、ナルブフィン；
− ５−ＨＴ_３受容体拮抗薬、例えばグラニセトロン、レリセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、メトクロプラミド、およびまた抗ドーパミン作用薬、例えばドンペリドン、およびまたＨ１受容体拮抗薬、例えばプロメタジンまたはメクロジン、およびまたムスカリン拮抗薬、例えばスコポラミンを含めた制吐剤；
− 中枢神経系に対して作用する薬物化合物、例えばリバスチグミン、ガランタミン、タクリン、ドネペジル、およびまたプラミペキソール、アドレナリン、ドーパミン、ロピニロール、ニコチン、フルフェナジン、クロルプロマジン、ベンゾジアゼピン、モノアミン再取り込み阻害剤、例えばアミトリプチリン、抗鬱薬、例えばミアンセリン；
− アルカロイド、例えばエルゴタミン、ジヒドロエルゴタミン、メチセルジドまたはリスリド、ベラドンナアルカロイド；
− ペプチド、特にペプチドホルモン、例えばインスリンおよびオキシトシン、または血液凝固因子、ならびに成長ホルモン；
− カチオン活性インドール化合物、例えばＮ−ジメチルトリプタミン、スマトリプタン、またはサイロシン；
− 局所麻酔薬、例えばリドカイン、ブピバカイン、アルチカイン、プロカイン；
− 胃腸管活性療法薬（ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｌｙ ａｃｔｉｖｅ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）、例えば塩化カルニチン、メトクロプラミド；
− 筋弛緩薬、例えば臭化パンクロニウム；
− 抗生物質、例えばテトラサイクリン、テトラサイクリンをベースとする調製物（ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ）、カナマイシン、カナマイシンをベースとする調製物、ゲンタマイシン、ゲンタマイシンをベースとする調製物、またはキニーネ；
− 食欲抑制薬、例えばフェンフルラミンまたはエフェドリン；
− 抗糖尿病薬、例えばメトホルミン；
− 血小板凝集阻害薬、例えばチクロピジンまたはクロピドグレル；
− 抗不整脈薬、例えばキニジンまたはリドカイン；
− 心臓作用薬または心血管作用薬、例えばドーパミン、ノルアドレナリン、メトキサミン、アドレナリン、ベラパミル、ジルチアゼム、プロプラノロール、クロニジン、トラゾリン；
− 交感神経作用薬、例えばサルブタモールまたはテルブタリン；
− 抗ヒスタミン薬、例えばクレマスチン、セチリジン、またはクロルフェノキサミン。

１つの好ましい実施形態では、活性物質は、カチオンインドール化合物からなる群からのものであり、特に、カチオンインドール化合物、Ｎ−ジメチル−トリプタミン、およびプシロシンからなる群からのものであり、このグループはまた、これらのカチオン活性インドール化合物の製薬的に適した塩も包含する。

前述したカチオン活性物質はまた、製薬的に適した塩の形態でも存在することができる。製薬的に適した塩の例は、塩化物、臭化物、ヨウ化物、硫黄、リン酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、サリチル酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、グルコン酸塩、メシレート、ラウリン酸塩、ドデシル酸塩、ミリスチン酸塩、パルミチン酸塩、およびステアリン酸塩を含むが、これらに限定されない。

イオン導入中の電流の強度は、理想的には、皮膚の灼熱または皮膚への灼熱感を避けるために６００μＡ／ｃｍ^２の値を超えないようにすべきである。開始電圧は、２つの電極と皮膚の介在区域との間の抵抗（通常は５０ｋΩ以上でよい）に応じて、一般に０．５〜１０Ｖの範囲内である。

さらなる実施形態では、液体飽和キャリア材料は、キャリア材料中の液体の総重量に基づいて、カチオン活性物質またはその塩を、０．１〜２０ｗｔ％、好ましくは０．２〜１０ｗｔ％、より好ましくは２〜１０ｗｔ％、最も好ましくは３〜５ｗｔ％の量で含有する。

本発明の液体飽和キャリア材料中の液体は、好ましくは、水、または水性溶媒混合物である。溶媒混合物中の水の割合は、好ましくは、液体の総重量に基づいて、少なくとも１５ｗｔ％、より好ましくは少なくとも４０ｗｔ％である。

本発明のさらなる実施形態では、溶媒混合物の含水量または水の割合は、８０〜９９ｗｔ％の範囲内である。

用語「水性溶媒混合物」は、一般に、水と、少なくとも１種のさらなる溶媒とを含有する液体混合物を包含し、溶媒は、一般に、極性水混和性有機溶媒、例えば、エタノール、イソプロパノール、またはグリセリンなどのアルコールである。

また、本発明は、カチオン活性物質が少なくとも１種のさらなる活性物質と組み合わせて採用される用途も包含し、上記さらなる活性物質は、中立電荷（ｎｅｕｔｒａｌ ｃｈａｒｇｅ）を有する活性剤からなる群から選択され、さらにまたアニオン活性物質も包含する。

本発明のシステムは、概して、受動的な拡散によって皮膚を通過することが可能な活性物質、またはイオン導入による皮膚への浸透に適した活性物質を採用する。

さらなる実施形態では、液体飽和キャリア材料は、ハイドロゲル組成物であり、この場合、追加として、ゲル形成ポリマーが存在し、これは、ポリアクリレートおよびセルロース誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、またはヒドロキシエチルセルロースからなる群から選択することができる。

イオン導入におけるハイドロゲル調製物の使用が特に有利である。なぜなら、この場合、ハイドロゲル中の水の割合を変えることによってイオン強度が調節可能であるからである。したがって、任意の１つの特定の場合にイオン導入プロセスの効果を最適化するためにイオン強度を調節することは容易なことである。

さらなる実施形態では、液体飽和キャリア材料中の液体は、３〜８の範囲内、好ましくは５．５〜７の範囲内、より好ましくは約６のｐＨを有する。

一般に、ＴＴＳが皮膚に貼着されるときに、皮膚ｐＨとは大幅には異ならないｐＨを確立することが好ましい。さらなる実施形態では、皮膚ｐＨは、±４．０以下、約±３．５以下、約±３．０以下、約±２．５以下、約±２．０以下、約±１．５以下、約±１．０以下、または約±０．５だけ変化する。ｐＨを調節または確立するための物質および緩衝剤は、当業者に知られている。

液体飽和キャリア材料は、場合によりさらなる添加剤を含有し、この場合、添加剤は、可溶化剤、皮膚浸透促進剤、防腐剤、および抗菌剤からなる群から選択することができる。

この文脈で、用語「可溶性改良剤」は、液体中のカチオン活性剤の可溶性の向上に寄与することが可能な化合物を一般に意味するものと理解されたい。これは、液体中に存在するカチオン活性物質と他の成分との間で生じ得る相互作用を修正することによって、または適切な補助材料の追加の組込みによって達成可能である。

代替として、可溶性は、結晶形態を変えることによって活性物質に関して達成可能である。

可溶化剤の例は、水、ジオール、例えばプロピレングリコールおよびグリセリン、モノアルコール、例えばエタノール、プロパノールおよび高級アルコール、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、Ｎ−置換アルキルアザシクロアルキル−２−オンを含む。

さらに、用語「皮膚浸透促進剤」は、活性物質、特にカチオン活性物質に関する皮膚の浸透性の増加を含む化合物を特に包含する。皮膚浸透性のこの向上により、活性物質が皮膚を通って血液循環内に浸入する速度が増加する。

浸透促進剤の例は、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、デシルメチルスルホキシド（Ｃ１０ ＭＳＯ）、ポリエチレングリコールモノラウレート（ＰＥＧＭＬ）、プロピレングリコール（ＰＧ）、プロピレングリコールモノラウレート（ＰＧＭＬ）、グリセリンモノラウレート（ＧＭＬ）、レシチン、１−置換アルキルアザシクロアルキル−２−オン、特に１−ｎ−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン、アルコールなどを含む。

また、浸透促進剤は、植物油、例えばサフラワー油、綿実油、またはトウモロコシ油から選択することもできる。

２つ以上の異なる浸透促進剤を含有する組合せも同様に使用可能である。

用語「抗菌剤」は、製薬的調製物中、特に本発明の液体飽和キャリア材料の液体中での細菌の成長を防止するのに適した薬剤を一般に意味するものとさらに理解される。

適切な抗菌剤の例は、クロルヘキシジンの塩、例えばヨードプロピニルブチルカルバメート、ジアゾリジニル尿素、クロルヘキシジンジグルコネート、クロルヘキシジンアセテート、クロルヘキシジンイソチオネート、またはクロルヘキシジン塩酸塩を含む。他のカチオン抗菌剤、例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、トリクロカーボン、ポリヘキサメチレンビグアナイド、塩化セチルピリジニウム、塩化メチルベンゼトニウムも同様に使用可能である。

他の抗菌剤は、ハロゲン化フェノール化合物、例えば２，４，４’−トリクロロ−２−ヒドロキシジフェニルエーテル（トリクロサン）、パラクロロメタキシレノール（ＰＣＭＸ）、パラ−ヒドロキシ安息香酸メチル、および短鎖アルコール、例えばエタノールやプロパノールなどを含む。抗菌剤の全体の濃度は、好ましくは、抗菌剤が含有される液体の総重量に基づいて、０．０１〜２ｗｔ％の範囲内である。

適切なキャリア材料は、繊維プライ、織布、個別に可動の針を用いて生成された緯編物以外の編物、スポンジ、スポンジクロス、ニットステッチされた繊維状の不織布ウェブ、またはフェルト織布生地もしくはフェルトのような材料などである。

本発明は、さらに、イオン導入パッチの一体構成部品として、好ましくはパッチのアノードリザーバ（ａｎｏｄｉｃ ｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）として上記のシステムを使用する方法を提供する。

次に、本発明およびその効果を、添付図面を参照して例として示す。

下から、すなわち皮膚の側から本発明によるＴＴＳを概略形態で示す図である。 上から、すなわち皮膚から離れた側から本発明によるＴＴＳを概略形態で示す図である。 図３ａ〜３ｄは、活性物質含有キャリア材料が、その個別に貯蔵されたパッケージから取り出され、ＴＴＳの裏当て層に固定される様子を構成要素の各工程で概略的に示す図である。

図１は、参照符号１で活性物質含有キャリア材料を示し、活性物質含有キャリア材料は、円形状を有し、ＴＴＳの左側領域で所定位置に既に置かれており、一方、右側にある開口部３を有するカバーフィルム（ｃｏｖｅｒｉｎｇ ｆｉｌｍ）２が、電極４、電気インライン５、および４つの円弧状の面ファスナテープ６ａ、６ｂ、６ｃ、および６ｄを見えるようにしている。次いで、次の工程で、さらなる活性物質含有キャリア材料（図示せず）が面ファスナテープ６ａ、６ｂ、６ｃ、および６ｄに押し付けられ、面ファスナテープ６ａ、６ｂ、６ｃ、および６ｄでしっかりと固定される。

図２は、裏当て層７を本質的に示し、裏当て層７を通して、電流源５および５’がそれぞれ左右に見える。図の中心に、バッテリおよび電子制御回路を有する電流供給ユニット８が見られる。

図３ａは、２つの面ファスナテープセグメント６ａおよび６ｃが配設された裏当て層７を上側に示し、また活性物質含有キャリア材料１を下側に示し、活性物質含有キャリア材料１は、配設されて、閉止フィルム（図示せず）が事前に剥離されることによって開かれている上に開いたパッケージ１０内に位置する。

図３ｂは、開かれたパッケージ１０内にまだある活性物質含有キャリア材料１が、パッケージ１０と共に、裏当て層７および面ファスナテープセグメント６ａおよび６ｃに近付けられている様子を示す。

図３ｃは、活性物質含有キャリア材料１が、パッケージ１０と共に、面ファスナテープ６ａおよび６ｃに対して、および裏当て層７に対して矢印方向で下から押されている様子を示す。

図３ｄは、パッケージ１０が下方向に取り外される様子を示し、活性物質含有キャリア材料１は、面ファスナテープセグメント６ａおよび６ｃに、したがって裏当て層７に固定されたままである。

Claims (16)

1. 製薬的活性物質の送達のための経皮療法システム（ＴＴＳ）であって、
   裏当て層と、
   少なくとも１つの活性物質含有キャリア材料とを含み、
   ここで、該活性物質含有キャリア材料と裏当て層との間の少なくとも１つの保定要素は、活性物質含有キャリア材料を裏当て層に固定する前記経皮療法システム。
2. 保定要素は、面ファスナテープの細長い形状のセグメントのフック側であることを特徴とする請求項１に記載の前記ＴＴＳ。
3. 感圧接着剤オーバープラスタによって、または皮膚に面する裏当て層の面に均一にもしくは特定のパターンで感圧接着剤を塗布することによって皮膚に取り付けられ、ここで、活性物質含有キャリア材料のための領域は、少なくとも感圧接着剤を含まないことを特徴とする請求項１または２に記載のＴＴＳ。
4. 裏当て層は、液体および水蒸気のためのバリア層である閉塞裏当て層であることを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に記載のＴＴＳ。
5. 閉塞裏当て層は、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリウレタン、またはポリアミドなどのプラスチックからなる自立型フィルムからなり、５〜３００μｍ、好ましくは１０〜２００μｍ、より好ましくは１２〜１５０μｍの範囲内の厚さを有することを特徴とする請求項４に記載のＴＴＳ。
6. 細長い形状の面ファスナテープの形状は、活性物質含有キャリア材料の形状に合致することを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項に記載のＴＴＳ。
7. 活性物質含有キャリア材料は、円形状または楕円形状を有し、細長い形状の面ファスナテープは、円形状または楕円形状の液体飽和キャリア材料の半径に対応する半径を有する円弧状セグメントの形状を有することを特徴とする請求項１〜６のいずれか１項に記載のＴＴＳ。
8. 細長い形状の面ファスナテープの幅は様々であってよく、面ファスナテープは、該ＴＴＳでの活性物質含有キャリア材料が広がる裏当て層の領域全体はカバーしないことを特徴とする請求項１〜７のいずれか１項に記載のＴＴＳ。
9. 細長い形状の面ファスナテープは、領域の一部のみをカバーし、好ましくは、ＴＴＳでの活性物質含有キャリア材料が広がる領域の側縁部付近の区域に配設されることを特徴とする請求項８に記載のＴＴＳ。
10. 該ＴＴＳでの活性物質含有キャリア材料が広がる領域の反対側に配置された２つ以上の面ファスナテープを含むことを特徴とする請求項１〜９のいずれか１項に記載のＴＴＳ。
11. 活性物質含有キャリア材料は液体飽和キャリア材料であり、該液体飽和キャリア材料は、繊維状の不織布ウェブ、テキスタイル素材、織布生地、個別に可動の針を用いた緯編みによって生成されるもの以外の編物生地、スポンジ状の素材、スポンジクロス、またはゲル形成ポリマーであることを特徴とする請求項１〜１０のいずれか１項に記載のＴＴＳ。
12. 面ファスナテープセグメントの存在下で活性物質含有キャリア材料をＴＴＳ裏当て層に取り付ける方法であって、
    事前に閉止フィルムが取り外されることによって上に開いたパッケージ内の活性物質含有キャリア材料を、裏当て層ならびに該裏当て層に配設された面ファスナテープセグメントに近付ける工程と、
    次いで、パッケージを、中に存在する活性物質含有キャリア材料と共に、裏当て層にある面ファスナテープセグメントに対して押し付ける工程と、
    その後、パッケージを解放して取り外し、活性物質含有キャリア材料を、面ファスナテープセグメントおよび裏当て層に固定されたままにする工程と
    を含む前記方法。
13. 活性物質含有キャリア材料を閉塞裏当て層に取り付けるために、療法的活性物質を用いた治療を必要とする患者に療法的活性物質を経皮投与またはイオン導入投与するための方法で面ファスナテープを使用する方法。
14. カチオン構造を有する療法的活性物質は、分子中にアミノ基またはイミノ基を有する活性物質であることを特徴とする請求項１３に記載の方法。
15. フェンタニルもしくはモルヒネなどの鎮痛薬、グラニセトロンなどの制吐剤、リバスチグミンもしくはガランタミンなどの他の中枢神経系薬物、またはペプチド、特にペプチドホルモン、例えばインスリンもしくはオキシトシン、もしくは血液凝固因子、および成長ホルモンの経皮イオン導入投与のための、請求項１３または１４に記載の方法。
16. 活性物質含有キャリア材料は、マトリックスまたはリザーバとして働く液体飽和キャリア材料であり、活性物質含有キャリア材料から、療法的活性物質は、皮膚に送達され、次いで皮膚を受動的に、またはイオン導入による促進を伴って通過することを特徴とする請求項１３〜１５のいずれか１項に記載の方法。

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