BR112016013278B1

BR112016013278B1 - Sistema para a distribuição transdérmica de substância ativa e processo para fixação de um material de suporte contendo substância ativa em uma camada de cobertura de um sistema terapêutico transdérmico

Info

Publication number: BR112016013278B1
Application number: BR112016013278-5A
Authority: BR
Inventors: Mohammad Sameti; Ronald Hackbarth; Klaus Schumann; Christoph Schmitz
Original assignee: Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag
Priority date: 2013-12-20
Filing date: 2014-12-17
Publication date: 2021-09-08
Also published as: EP2886153A1; EP3082942B1; CA2934318C; AU2014365899B2; HK1223583A1; RU2687090C1; US20200046963A1; CN105873634A; MX2016008138A; ES2661836T3; RU2016129497A; US20160303361A1; CA2934318A1; JP6560679B2; KR20160102002A; BR112016013278A2; JP2016540818A; US10485967B2; CN112206223A; US11439807B2

Abstract

sistema para a distribuição transdérmica de substância ativa. a presente invenção refere-se a um sistema terapêutico transdérmico (tts) para a distribuição de substâncias ativas farmacêuticas, que compreende uma camada de cobertura (7) e pelo menos um material de suporte contendo substância ativa (1), sendo que pelo menos um elemento de retenção (6a-6d) encontra-se entre o material de suporte contendo substância ativa e a camada de cobertura, com o qual o material de suporte contendo substância ativa está fixado na camada de cobertura. a invenção também se refere a um processo para fixação de um material de suporte contendo substância ativa em uma camada de cobertura de um tts na presença de segmentos de fita de velcro e ao uso de uma fita de velcro em um processo para administração transdérmica ou iontoforética de substâncias ativas farmacêuticas ou terapêuticas a pacientes.

Description

[001] A presente invenção refere-se a um sistema novo para a distribuição transdérmica de substâncias ativas farmacêuticas em quantidade terapeuticamente eficiente ao organismo.

[002] De preferência, a presente invenção refere-se a um sistema simples de ser manuseado para a distribuição transdérmica de substância ativa de farmacêutica, dissolvida em líquido, em quantidade terapeuticamente eficiente, de modo particularmente preferido, a distribuição transdérmica de substância ativa catiônica por meio de iontoforese.

[003] A via transdérmica da administração parenteral oferece numerosas vantagens em relação a outras vias de administração. Processos e sistemas para administração de medicamentos pela pele são amplamente conhecidos na área farmacêutica. Tipicamente, a administração transdérmica dá-se com sistemas transdérmicos passivos (por exemplo, sistemas terapêuticos, transdérmicos, TTS), nos quais substâncias ativas farmacêuticas são fornecidas ao organismo em quantidades definidas por meio de difusão pela pele,

[004] Especialmente no fornecimento transdérmico de substâncias ativas dissolvidos em líquido, existe o problema de que um material de suporte contendo substância ativa de material não tecido ou de pano esponjoso ou um gel precisa ser guardado separado da camada de cobertura, junto com a qual a substância ativa no TTS é fixada na pele, porque, senão, a estabilidade de armazenamento por um período mais longo não está garantida ou porque, opcionalmente, a substância ativa precisa ser guardada sob refrigeração, ou porque ele é opcionalmente sensível em relação à oxidação. O usuário de um emplastro medicinal precisa depois transferir de uma embalagem, na maioria das vezes vedada e, com isso, hermética para líquidos, a ser aberta por remoção prévia do filme de fecho, o material de suporte contendo substância ativa, à camada de cobertura de um sistema terapêutico, transdérmico (TTS) e fixar sobre o mesmo. Mas, nesse caso, devido ao risco da transmissão de germes, o usuário, na medida do possível, tocar com os dedos o material de suporte contendo substância ativa, e, tanto quando possível, também não usar meios auxiliares adicionais para a transferência.

[005] Portanto, normalmente deposita-se a camada de cobertura do com seu lado inferior sobre a embalagem aberta no lado superior de um material de suporte contendo substância ativa e, nesse caso, comprime-se o material de suporte na camada de cobertura do TTS. Quando, depois, o TTS é novamente removido da embalagem aberta, o material de suporte contendo substância ativa fica aderido na camada de cobertura do TTS, junto com o mesmo, forma o TTS no sentido real, mas o que nem sempre acontece com segurança. Muitas vezes ou pelo menos de vez em quando, ocorre que o material de suporte simplesmente fica deitado dentro da embalagem.

[006] Entre outras coisas, esse problema ocorre no processo de iontoforese, que depois é usado, quando o fornecimento de medicamento transdérmico passivo só é muito ineficiente para determinados tipos de medicamentos. Particularmente, medicamentos ionizados muitas vezes não estão em condições de atravessar passivamente a pele em quantidade terapeuticamente eficiente.

[007] O processo da iontoforese foi descrito originalmente por LeDuc no ano de 1908 e, ainda mais cedo, nos documentos US-222,276 (1879) e US-486,902 (1892). Desde então, a iontoforese encontrou uso comercial na aplicação transdérmica de moléculas de substância ativa terapêuticas, carregadas ironicamente, tais como filocarpina, lidocaína, dexametasona, lidocaína e fentanila.

[008] Em geral, a iontoforese é um processo de aplicação, que se baseia no princípio básico que o uso de corrente elétrica põe à disposição energia externa, com ajuda da qual é possível um aumento da permeabilidade do medicamento pela membrana da pele, o que causa uma passagem aperfeiçoada de íons de substância ativa pela pele.

[009] Quando íons, que carregam uma carga positiva (por exemplo, substâncias ativas catiônicas), são posicionados em um ou abaixo de um anódio de um sistema iontoforético, então sobre esses íons - no uso de corrente - é exercido um impulso, que se desloca para fora do anódio e na direção do campo elétrico, que está disposto na proximidade imediata da pele. Durante esse processo, o transporte do medicamento catiônico é aperfeiçoado ou facilitado.

[0010] A iontoforese pode ser realizada com formas diferentes de substâncias ativas farmacêuticas, de modo especialmente favorável, com aquelas que possuem uma carga elétrica e que, portanto, desenvolvem no campo elétrico a capacidade de superar barreiras (por exemplo, a pele).

[0011] Um sistema de distribuição de medicamentos iontoforético, típico, compreende um sistema elétrico eletrolítico de um anódio e um catódio, que estão dispostos em diversas regiões da pele - de preferência, contíguas - de um paciente, sendo que cada elétrodo está conectado através de um fio em uma alimentação de corrente externa. Em geral, trata-se, nesse caos, de um aparelho elétrico, controlado por um microprocessador. Esses tipos de dispositivos são conhecidos, inclusive os sistemas com construção acentuadamente simples (por exemplo, documentos US 5,685,837 ou US 6,745,071) ou também sistemas mais complexos, que, em princípio, são conhecidos do técnico. Sistemas iontoforéticos trasndérmicos para lidocaína e fentanila já foram introduzidos com sucesso no mercado dos Estados Unidos. Uma descrição particularmente detalhada de um sistema para distribuição de medicamentos com ajuda de iontoforese, encontra-se no documento WO 2012/071175.

[0012] O documento US 5,558,633 descreve que para distribuição de medicamentos de líquido ou de formulações aquosas gelificadas, dispositivos de iontoforese são especialmente apropriados. Mas, nesses dispositivos, a administração iontoforética de substâncias ativas farmacêuticas pode estar fortemente prejudicada pela presença de eletrólitos "de fundo" (veja, por exemplo, Luzardo-Avarez, et al., Proceedings of the International Symposium on Controlled Release of bioactive Materials (2000),27th Ed., p.159 a 1600. No que se refere à construção de dispositivos iontoforéticos existe, além disso, um deficiência de de géis ou líquidos farmacêuticos, que não se afetam de modo perturbador a si mesmos como contraíons "de fundo".

[0013] Apesar da diversos deficiências que continuam a existir, a iontoforese mostrou resultados comprovados em todos os casos, nos quais um TTS convencional não é suficiente, para garantir a administração de uma dose terapeuticamente eficiente dessa substância ativa. No entanto, a iontoforese possui o risco inerente de que possam ocorrer efeitos colaterais, tais como irritações da pele, vermelhidão da pele, queimação ou também necrose da pele, particularmente quando a intensidade de corrente é aumentada ou quando a iontoforese é usada por um período mais longo. Por outro lado, um aumento da intensidade da corrente para administração de doses mais altas de substância ativa terapêutica pode ser perfeitamente desejável, porque a quantidade de íons, que são transportados, é diretamente proporcional à quantidade da corrente correndo por unidade de tempo.

[0014] Em vista das explicações acima, era, portanto, tarefa da presente invenção encontrar um processo, com o qual um material de suporte contendo substância ativa pode ser retirado com segurança de sua embalagem e fixado na camada de cobertura do TTS, para fins de aplicação subsequente, seja com ou sem apoio por iontoforese, sem que, para esse fim, seja necessário um contato do material de suporte contendo substância ativa com a mão ou um agente auxiliar para transferência.

[0015] No documento US 2002/0019652 A1 está descrito um emplastro para a estimulação nervosa elétrica, transcutânea (TENS).O processo de TENS representa um processo não invasivo par tratamento de dores, que, em princípio, não necessita da alimentação de substâncias ativas farmacêuticas. Em uma modalidade, o emplastro compreende uma parte superior reutilizável, que contém um módulo eletrônico e interruptores para ligar e desligar a alimentação de corrente, bem como para regulação da intensidade de corrente. A parte inferior está dividida em três segmentos dispostos um ao lado do outro. Os dois segmentos externos servem como elétrodos positivo ou negativo e estão previstos para o contat9o direto com a pele, a parte central consiste, de preferência, em material de gaze estéril. O material de gaze pode conter uma substância ativa. Em uma modalidade especial, a parte superior, tal como representado na Fig. 3, contém uma camada (70) de polímero magnético. A parte inferior (40) também contém no lado superior uma camada (86) de polímero magnético, tal como representado na Fig. 4. As camadas magnéticas das duas partes podem aderir uma na outra. De acordo com o parágrafo [0023], a gaze estéril tem uma ação absorvente na região (80). Ela deve, portanto, absorver uma secreção da ferida ou similar. Em uma outra modalidade, a parte superior e inferior estão conectados por um fecho de ganchos e alças (Velcro). A camada magnética (70) da parte superior está, depois, substituída por uma metade do fecho de velcro, a camada magnética (86) da parte inferior, pela outra metade.

[0016] No documento WO 2012/071175 A1 está descrito um emplastro iontoforético, que se encontra em um invólucro de proteção de duas partes. Os elétrodos (22) ou (24), nesse caso, estão separados do material de suporte contendo substância ativa (42) ou (44) por um filme de barreira (52) ou (54). As extremidades (52a) ou (54a) do filme salientam-se para fora do invólucro de proteção (60a) e (60b). Antes da aplicação, o filme de barreira é puxado para fora. Por pressão mecânica sobre o invólucro de proteção, os elétrodos são levados ao contato direto com o material de suporte contendo substância ativa. Antes da aplicação do emplastro iontoforético, o invólucro de proteção é retirado (v. Fig. 5 A a 5F). Pela separação dos elétrodos do material de suporte contendo substância ativa, o emplastro está supostamente apto para armazenamento mais longo.

[0013] Essa tarefa é solucionada por um TTS da espécie citada acima, que compreende uma camada de cobertura e pelo menos um material de suporte contendo substância ativa, sendo que pelo menos um elemento de retenção encontra-se entre material de suporte contendo substância ativa e camada de cobertura, com o qual o material de suporte contendo substância ativa está fixado na camada de cobertura.

[0014] De preferência, de acordo com a invenção o elemento de retenção está formado como um segmento formado por um segmento alongado de uma fita de velcro.

[0015] Por uma fita de velcro deve ser entendida de acordo com o pedido um meio de fecho têxtil, que pode ser desprendido com a frequência desejada, e que se baseia no princípio de frutos com ganchos. A execução biônica consiste na forma típica em duas tiras de fibras, das quais uma apresenta ganchinhos flexíveis ou cabeças de cogumelo, a outra, por sua vez, alças, Comprimidas uma na outra, elas produzem um fecho rápido, com uma capacidade de carga em maior ou menor grau, mas, em todo o caso, reversível. Fitas de velcro tecidas consistem em fibra de poliamida, poliéster ou poliolefina. No caso das fitas de ganchos, os ganchos são incorporados durante a tecelagem ou mais tarde. Fitas de velcro ou fechos de pressão também podem ser revestidos de modo autoadesivo no lado posterior com adesivos por aderência.

[0016] De acordo com a invenção, a fita de velcro, que está disposta na camada de cobertura do TTS, forma o lado dos ganchos, enquanto o material de suporte contendo substância ativa assume a função do lado das alças. Por compressão do elemento de retenção, que está aplicado na camada de cobertura do TTS, sobre o lado superior da embalagem aberta para cima por remoção prévia do filme de fecho, na qual se encontra o material de suporte contendo substância ativa, de acordo com a invenção é causado o fato de que a fita de velcro se engancha com o material de suporte, na retirada do TTS da embalagem adere no elemento de retenção do TTS, e não permanece na embalagem quando a mesma é depois novamente retirada.

[0017] Em geral, vale que o material de suporte contendo substância ativa se encontra na embalagem, que é aberta imediatamente antes da transferência do material de suporte junto com a substância ativa à camada de cobertura do TTS, por retirada do filme de fecho. Pelo fato de que o material de suporte contendo substâncias ativas está impregnado com um líquido, o mesmo adere no filme da embalagem. Seria, portanto, necessária uma força (x1) para destacar o material de suporte do filme de embalagem. Se depois o material de suporte deve ser transferido sobre o TTS, sem, nesse caso, usar meios auxiliares adicionais, tais como, por exemplo, dedos, ou elementos de garra, depois o TTS é colocado de modo plano sobre o material de suporte e comprimido. Nesse caso, o material de suporte impregnado com líquido adere adicionalmente no TTS comprimido (filme de plástico/filme de poliéster). As forças adesivas no TTS (=Ftts) , porém, são, nesse caso, similarmente fortes como as forças d retenção na embalagem ( =Fversp.). Quando o TTS, depois da compressão é novamente retirado, é uma questão do tamanho das duas forças de retenção, se o material de suporte contendo substância ativa fica aderido no TTS ou, alternativamente, na embalagem. Quando a força adesiva no TTS (Ftts.) não é nitidamente menor do que a força adesiva no filme de embalagem_(Fvθrsp.)., então existe o risco que de o material de suporte impregnado com líquido não adira, tal como desejado, no TTS, mas permaneça na embalagem.

[0018] Para que a transferência do material de suporte contando substância ativa, do filme de embalagem ao TTS, se concretize com segurança, as forças adesivas devem ser modificadas de tal modo que as mesmas sejam nitidamente diferentes:

[0019] A força adesiva do material de suporte contendo substância ativa no filme de embalagem praticamente não pode ser reduzida. Mesmo revestimentos antiadesivos só reduzem essa força adesiva de modo insignificante, devido á viscosidade do líquido. Também uma perfilação da superfície não apresenta nenhuma modificação das forças adesivas, porque o líquido preenche a perfilação da superfície e desloca inclusões de ar.

[0020] Por esse motivo, para solução do problema, oferece-se o aumento das forças adesivas no TSS (Ftts.), para garantir, com segurança, o processo de transferência.

[0021] Para aumento das forças de retenção no TTS (Ftts.), de acordo com a invenção é usada uma fita de velcro. Pela fita de velcro aumentam significativamente as forças de retenção do material de suporte (Ftts.) contendo substância ativa. A saber, fitas de velcro também têm a capacidade de funcionar em estado úmido. Na compressão do material de suporte contendo substância ativa contra a fita de velcro, as fibras no material de suporte engancham-se nos ganchos da fita de velcro. Assim, mesmo em meio úmido, a força adesiva (Ftts.) é nitidamente aumentada pela fita de velcro e a transferência do material de suporte empregado de líquido , da embalagem para a camada de cobertura do TTS, é garantida.

[0022] Como camada de cobertura, de acordo com a invenção é designada uma formação plana, substancialmente autossustentável, que produz a cobertura do ponto sobre a pele, no qual ocorre a distribuição transdérmica de substância ativa farmacêutica ao organismo. Quando a fixação do TTS sobre a pele não ocorre através de um sobreemplastro equipado de modo aderente, então a camad de cobertura tambémtem, conveneitnemente, a função de fixar o sistema sobre a pele, o que ocorre por uma configuração plana adesiva por aderência ou em forma de padrões adesiva por aderência, do lado da camada de cobertura, apontado em direção à pele, sendo que a superfície ou as superfície do material de suporte contendo substância ativa ou dos materiais de suprote c ontendo substância ativa estão pelo menos livres de adesivo.

[0023] Em uma outra modalidade da invenção, no caso da camada de cobertura trata-se de uma camada de cobertura oclusiva. Por camada de cobertura oclusiva deve ser entendida, particularmente, uma camada de barreira para líquidos e vapor de água, com a qual é impedido que líquido ou vapor de água escape para fora através da camada de cobertura, com o que o sistema secaria, caso se tratasse da distribuição de substância ativa farmacêutica líquida ou dissolvida em líquido. A camada de cobertura oclusiva pode consistir de acordo com a invenção em um filme de plástico, tal como polietileno ou polipropileno ou poliéster ou poliuretano ou poliamida, cuja propriedade fundamental pode ser vista no fato de que ela representa um bloqueio suficientemente seguro para água, vapor de água ou solventes orgânicos misturados com água. Filmes apropriados dos plásticos citados têm uma espessura no âmbito de 5 a 300 μm, de preferência de 10 a 200 μm , de modo particularmente preferido, de 12 a 150 μm.

[0024] A camada de cobertura oclusiva ainda pode conter, adicionalmente, para reforço, uma camada de suporte não oclusiva ou estar conectada com uma camada de suporte não oclusiva. Como camada de suporte não oclusiva, pode ser apropriado um tecido têxtil ou um material não tecido ou de feltro ou outro material contendo celulose. A conexão da camada de suporte não oclusiva com a camada de cobertura oclusiva pode dar-se por laminação sob pressão ou por extrusão ou por união adesiva com um adesivo apropriado. Adesivos apropriados podem consistir em poliisopreno ou poliisobutileno ou éster poliacrílico ou também em copolímeros de polissiloxano.

[0025] Também a camada de cobertura oclusiva pode estar dotada, adicionalmente, em seu lado inferior, isto é, o lado apontado em direção à pele, com uma camada autoadesiva. Como materiais autoadesivos são apropriados os adesivos citados previamente, de preferência adesivos acrílicos.

[0026] Em uma outra modalidade, o material de suporte contendo substância ativa é um material de suporte polvilhado com uma substância ativa em forma de pó ou impregnado com líquido ou um hidrogel. Como líquido, de acordo com a invenção pode valer uma solução de uma substância ativa em um solvente, de preferência, em um solvente aquoso, ou então, também, uma dispersão ou uma emulsão e substância ativa em um agente de dispersão ou emulsão apropriado. Como materiais de suporte, são vantajosamente usados, nesse caso, materiais do tipo não tecido ou materiais têxteis tecidos ou malhas ou materiais em forma de esponja ou, opcionalmente, também polímeros formadores de gel.

[0027] De preferência, de acordo com a invenção, a forma da fita de velcro formada de modo alongado está adaptada à forma do material de suporte contendo substância ativa. Quando o material de suporte contendo substância ativa possui uma forma retangular, então o comprimento da fita de velcro formada de modo alongado corresponde, de preferência, ao comprimento de um dos lados do material de suporte contendo substância ativa, formado de modo retangular. Quando o material de suporte contendo substância ativa possui uma forma redonda ou oval, então a forma da fita de velcro formada de modo alongado é, de preferência a de um segmento de círculo curvo, cum um raio que corresponde ao raio do material de suporte contendo substância ativa redondo ou oval.

[0028] Fitas de velcro apropriadas de acordo com a invenção são autoadesivas, isto é, eles aderem com seu lado posterior autoadesivo na camada de cobertura. Mas, também é possível que uma fita de velcro seja fixada com um adesivo apropriado, por exemplo, um adesivo acrílico ou um adesivo de dois componentes ou um adesivo de fusão a quente na camada de cobertura.

[0029] A largura da fita de velcro formada de modo alongado pode variar em amplos limites. A fita de velcro não precisa cobrir toda a superfície, sobre a qual se estende o material de suporte contendo substância ativa no TTS, mas é suficiente, quando a fita de velcro formada de modo alongado, independentemente da geometria do material de suporte contendo substância ativa, só cobre uma parte da superfície. Nesse caso, também é possível que a fita adesiva só se encontre nas regiões próximas aos lados ou que esteja formada como tira circundante, com uma largura de 2 a 15 mm, de preferência, de 3 a 10 mm.

[0030] De acordo com a invenção, também pode tratar-se de várias fitas de velcro, que estão dispostas, por exemplo, em lados opostos da superfície, na qual o material de suporte contendo substância ativa está ou deve ser fixado no TTS.

[0031] A invenção também se refere a um processo para fixação de um material de suporte contendo substância ativa em uma camada de cobertura de um TTS, na presença de segmentos de fita de velcro. Nesse caso, o material de suporte contendo substância ativa é aproximado em uma embalagem aberta para cima, por separação prévia de um filme de fecho, à camada de cobertura e dos segmentos de fita de velcro ali dispostos. Depois, a embalagem, junto com o material de suporte contendo substância ativa, que se encontra na mesma, é comprimida por pressão nos segmentos de fita de velcro na camada de cobertura. Depois, a embalagem pode ser desprendida e removida, sendo que o material de suporte contendo substância ativa permanece fixada nos segmentos de fita de velcro e na camada de cobertura oclusiva.

[0032] A invenção refere-se, ainda, ao uso de uma fita de velcro como componente de um sistema terapêutico transdérmico (TTS) ou como componente de um sistema terapêutico transdérmico, iontoforético.

[0033] A invenção compreende, ainda, o uso de uma fita de velcro em um processos para administração transdérmica ou iontoforética de substâncias ativas catiônicas a pacientes, que requerem um tratamento com essas substâncias ativas.

[0034] O sistema da presente invenção é particularmente útil em conexão com substâncias ativas terapêuticas, que possuem uma elemento termoplástico catiônica, particularmente, substâncias ativas, que apresentam grupos amino ou imino em sua molécula.

[0035] Consequentemente, a presente invenção é apropriada para a administração transdérmica, particularmente, iontoforética, de analgésicos, tais como fentanila ou morfina, antieméticos, tal como granisetrona ou outros medicamentos com ação sobre o sistema nervoso central, tal como rivastigmina ou galantamina.

[0036] Quando o sistema de acordo com a invenção é usado para a administração transdérmica dessas substâncias ativas, o material de suporte impregnado de líquido serve como uma matriz ou um reservatório, do qual as substâncias ativas catiônicas são distribuída à pele e, depois, atravessam a pele, quer passivamente, quer com ajuda de iontoforese.

[0037] Por substâncias ativas com estrutura catiônica, são entendias, em geral, substâncias ativas que se apresentam como íons (cátions) carregados positivamente ou que estão aptas para a formação de íons carregados positivamente em meios aquosos. Por exemplo, muitos agentes biologicamente ativos têm grupos funcionais, que em meios aquosos dissociam, em qualquer tempo, um íon carregado positivamente e um contraíon, por exemplo, sais solúveis de substâncias ativas básicas.

[0038] O termo "substâncias ativas" compreende, particularmente, agentes terapeuticamente ativos, agentes farmacologicamente ativos e outros agentes com efeitos vantajosos, quando são administrados a um humano ou a um animal.

[0039] Em geral, o termo "substâncias ativas" designa substâncias ativas farmacêuticas ou medicamentos, portanto, substâncias ativas terapêuticas. A expressão "substâncias ativas"também compreende, ainda, meios para uso na medicina veterinária.

[0040] A presente invenção é particularmente apropriada para a administração transdérmica, particularmente, iontoforética, de substâncias ativas, tais como - agonistas de opioide, inclusive analgésicos, tais como fentanila, sulfentanila, morfina, derivados de morfina, tal como codeína, ou a heroína, dihidrocodeína, hidromorfina, oxicodona, hidrocodona, petidina, loperamida, difenoxilato, metadona, tramadol ou tilidina; - antagonistas de opiode, tais como naloxona, naltrexona; - agonistas/antagonistas de opiato mistos, tais como buprenorfina, pentazocina, nalbufina; - antieméticos, inclusive antagonistas de receptor de 5-HT3, tais como granisetrona, lerisetrona, odansetrona, dolasetrona, metoclopramida, bem como medicamentos antidopaminérgicos, tal como domperidona, bem como antagonistas de receptor de H1, tal como, por exemplo, prometazina ou meclozina, bem como antagonistas de muscarina, tal como escopolamina; - compostos de medicamentos, queatuam sobre osiema nervoso cental, tais como rivastigmina, glaantamina, tacrina, donepezil, bem comopramipexol, adrenalina, dopamina, ropinirol, icotina, flufenazina, cloropromazina, benzodiazepina, inibidores de retomada de monoamina, tal comoamitriptilina, antidepressivos, tal como mianserina; - alcaloides, tais como ergotamina, dihidroergotamina, metisergida ou lisurida, alcaloides de beladona; - peptídeos, particularmente hormônios de peptídeos, tais como insulina e oxitocina ou fatores de coagulação sanguínea e hormônios do crescimento; - compostos de indol cationicamente ativos, tais como n- dimetiltriptamina, sumatriptano ou psilocina; - anestésicos locais, tais como lidocaína, buprivacaína, articaína, procaína; - agentes terapêuticos de açpáo gastrointestinal, tal como cloreto de carnitina ou metoclopramida; - relaxantes musculares, tal como brometo de vancurônio; - antibióticos, tais como tetraciclina, preparações baseadas em tetraciclina, canamicina, preparações baseadas em canamicina, gentamicina, preparações baseadas em gentamicina ou quinina; - agentes redutores de peso, tal como fenfluramina ou efedrina; - agentes antidiabéticos, tal como metformina; - inibidores da agregação de trombócitos, por exemplo, ticlopidina ou clopidogrel; - agentes antiarrítmicos, tal como quinidina ou lidocaína; - agentes cardíacos ou cardíacos-circulatórios, tais como dopamina, noradrenalina, metoxamina, adrenelina, verapamil, diltriazem, propanolol, clonidina, tolazolina; - agentes simpaticomiméticos, tal como slbutamol ou terbutalina; - anti-histamínicos, tais como clemastina, cetirizina ou clorofenoxamina.

[0041] Em uma modalidade preferida, a substância ativa é do grupo dos compostos de indol catiônicos, particularmente, do grupo dos compostos de indol catiônicos, N-dimetiltriptamina e psilocina, sendo que o grupo também compreende os sais farmaceuticamente apropriados desses compostos de indol cationicamente ativos.

[0042] As substâncias ativas catiônicas citadas acima também podem estar presentes na forma de sais farmaceuticamente apropriados. Exemplos de sais farmaceuticamente apropriados compreendem sais de cloreto, brometo, iodeto, sulfato, fosfato, lactato, citrato, tartrato, salicilato, succinato, maleato, gluconato, mesilato, laurato, dodecilato, miristato, palmitato, estearato, mas não estão limitados aos mesmos.

[0043] A intensidade da corrente durante a iontoforese, idealmente, não deve exceder o valor de 600 μA/cm2, para evitar a sensação de ardência ou queimaduras da pele. A tensão inicial situa-se, em geral, no âmbito de 0,5 a 10 V, dependendo da resistência entre os dois elétrodos e a região intermediária da pele, que normalmente pode perfazer 50 kQ ou mais.

[0044] Em uma outra modalidade, o material de suporte impregnado de líquido contém a substância ativa catiônica ou um sal da mesma em uma quantidade no âmbito de 0,1 a 20% em peso, de preferência, de 0,2 a 10% em peso, de modo particularmente preferido, de 2 a 10% em peso, de modo especialmente preferido, de 3 a 5% em peso, com relação ao peso total de líquido no material de suporte.

[0045] O material de suporte impregnado de líquido de acordo com a presente invenção contém como líquido, de preferência, água ou uma mistura de solventes aquosa. De preferência, a proporção de água na mistura de solventes é, pelo menos, 15% em peso, de modo particularmente preferido, pelo menos 40% em peso, com relação ao peso total do líquido.

[0046] De acordo com uma outra modalidade da invenção, o teor de água ou a proporção da mistura de solventes situa-se no âmbito de 80 a 99% em peso.

[0047] O termo "mistura de solventes aquosa" compreende, em geral, misturas líquidas, que contêm água e pelo menos um outro solvente, que, em geral, é um solvente orgânico, polar, miscível com água, tais como, por exemplo, álcoois, tais como etanol, isopropanol ou glicerina.

[0048] A presente invenção também compreende aplicações, nas quais uma substância ativa catiônica é usada em combinação com pelo menos uma outra substância ativa, que está selecionada do grupo que consiste em agentes ativos com uma carga neutra e que pode até mesmo compreender substâncias ativas aniônicas.

[0049] Em geral, são usadas no sistema da presente invenção, as substâncias ativas que estão aptas pra penetração na pele, por difusão passiva ou que são apropriadas para a permeação iontoforética pela pele.

[0050] Em uma outra modalidade, o material de suporte impregnado de líquido pode ser uma composição de hidrogel, sendo que estão presentes polímeros formadores de gel adicionais, que podem estar selecionados do grupo que consiste em poliacrilatos e derivados de celulose, tais como hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose ou hidroxietilcelulose.

[0051] O uso de preparações de hidrogel na iontoforese é particularmente vantajosa, porque, nesse caso, a força dos íons pode ser ajustada pro modificação da proporção de água dentro do hidrogel. Assim, a força dos íons pode ser facilmente ajustada, para otimizar a eficiência do processo iontoforético, em cada caso especial.

[0052] Em uma outra modalidade, o líquido no material de suporte impregnado de líquido apresenta um valor de pH no âmbito de 3 a 8, de preferência, de 5,5 a 7, de modo particularmente preferido, de aproximadamente 6.

[0053] Em geral, é preferido ajustar o valor de pH de tal modo que ele não se diferencie substancialmente do valor de pH da pele, quando o TTS é aplicado sobre a pele. Em uma outra modalidade, o valor de pH da pele modifica-se em +/- 4,0 ou menos, aproximadamente, +/- 3,5 ou menos, aproximadamente +/- 3,0 ou menos, aproximadamente +/- 3,5 ou menos, aproximadamente +/- 2,0 ou menos, aproximadamente +/1,5 ou menos, aproximadamente +/- 1,0 ou menos ou aproximadamente +/- 0,5 ou menos. Substâncias e tamponadores para o ajuste do valor de pH são conhecidos do técnico.

[0054] O material de suporte impregnado de líquido pode conter, opcionalmente, outros aditivos, sendo que os aditivos podem estar selecionados do grupo dos promotores de solubilidade, intensificadores de penetração na pele, agentes conservantes e agentes antimicrobianos.

[0055] Nesse contexto, o termo "aperfeiçoador de solubilidade" significa, em geral, compostos que podem contribuir para o aumento da solubilidade do agente cationicamente ativo no líquido.Isso pode ser obtido por modulação das possíveis ações recíprocas entre a substância ativa catiônica e os outros componentes contidos no líquido ou pela incorporação de adjuvantes adicionais apropriados.

[0056] Alternativamente, a solubilidade da substância ativa pode ser obtida por mudança da modificação cristalina.

[0057] Exemplos de promotores de solubilidade compreendem água, dióis, tal como propilenoglicol e glicerina, monoálcoois, tais como etanol, propanol e álcoois mais altos, dimetilsulfóxido (DMSO), dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, alquil-azacicloalquil-2-onas substituídas por N.

[0058] Além disso, pelo termo "intensificadores de permeação pela pele" devem ser entendidos, particularmente, compostos, que contêm um aumento da permeabilidade para a pele para uma substância ativa, especialmente para uma substância ativa catiônica. Devido a esse aumento da permeabilidade da pele a taxa com a qual a substância ativa penetra na pele e entra na circulação sanguínea, é intensificada.

[0059] Exemplos de intensificadores de permeação compreendem dimetilsulfóxido (DMSO), N,N-dimetilacetamida (DMA), decilmetilsulfóxido (C10 M), monolaurato de polietilenglicol (PEGML), propilenglicol (PG), monolaurato de propilenglicol (PGML), monolaurato de glicerina (GML), lecitina, as alquil-azacicloalquil-2-onas, substituídas por 1, particularmente, indodecilcilazacicloheptan-2-ona, álcoois e similares.

[0060] O intensificador de permeação também pode ser selecionado de óleos vegetais, por exemplo, óleo de açafrão, óleo de semente de algodão ou óleo de milho.

[0061] Combinações, que contêm dois ou mais intensificadores de permeação, também podem ser usados.

[0062] Além disso, pelo termo "agente antimicrobiano" devem ser entendidos, em geral, agentes que são apropriados para impedir o crescimento de micróbios em uma preparação farmacêutica, particularmente no líquido do material de suporte impregnado de líquido de acordo com a invenção.

[0063] Exemplos de agentes antimicrobianos apropriados com preendem sais de clorexidina, tais como iodo propinila, butilcarbamatos, ureia de diazolidinila, digluconato de clorexidina, acetato de cloexidina, isotionato de clorexidina ou hidrocloreto de clorexidina. Outros agentes antimicrobianos catiônicos também podem ser usados, tais como cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, triclocarbono, biguanida de poli-hexametileno, cloreto de cetilpiridínio, cloreto de metilbenzetônio.

[0064] Outros agentes antimicrobianos compreendem compostos fenólicos halogenados, tais como 2,4,4’-tricloro-2-2-hidroxidifeniléter (triclosano) paraclrorometa xileno (PCMX), metil-para-hidroxibenzoato e álcoois de cadeia curta, tais como etanol, propanol e similares. De preferência, a concentração total dos agentes antimicrobianos está no âmbito de 0,01 a 2% em peso, com relação ao peso total do líquido, no qual está contido.

[0065] Materiais de suporte apropriados podem ser camadas de fibras, tecidos, malhas, esponjas, pano esponjoso, malhas de material não tecido ou tecidos de feltro ou materiais feltrados etc.

[0066] A presente invenção refere-se, ainda, ao uso do sistema descrito acima como um componente integral de um emplastro iontoforético, de preferência, como reservatório anódico do emplastro. Exemplo

[0067] A seguir, a invenção e sua eficácia é ilustrada exemplificadamente por meio dos desenhos anexos.

[0068] Figura 1 mostra esquematicamente um TTS de acordo com a invenção na vista de baixo, portanto, pelo lado da pele.

[0069] A Figura 2 mostra esquematicamente um TTS de acordo com a invenção na vista de cima, portanto, pelo lado afastado da pele.

[0070] Figuras 3a, 3b, 3c e 3d mostram esquematicamente em passos parciais como o material de suporte contendo substância ativa é retirado de sua embalagem armazenada separadamente e fixado na camada de cobertura do TTS.

[0071] Na Figura 1 pode ser visto o material de suporte 1 contendo substância ativa, que possui uma forma redonda e que na superfície esquerda do TTS já foi posto em posição, enquanto um filme de cobertura 2 com uma abertura 3 no lado direito possibilita a vista para o elétrodo 4, a linha de adição elétrica 4 e quatro fitas de velcro formadas de modo curvo 6a, 6b, 6c e 6d, depois, no passo seguinte, é comprimido um material de suporte contendo substância ativa, não representado na figura, e fixado de modo estacionário com as fitas de velcro 6a, 6b, 6c e 6d.

[0072] A Figura 2 mostra, substancialmente, a camada de cobertura 7, através da qual são visíveis a alimentação de corrente esquerda 5 e a alimentação de corrente direita 5’. No centro da representação pode ser vista a unidade para alimentação de corrente 8 com bateria e regulação eletrônica.

[0073] A Figura 3a mostra na região superior a camada de cobertura 7, na qual estão dispostos dois segmentos de fita de velcro 6a e 6c,e na região inferior, o material de suporte contendo substância ativa 1, que está montado em uma embalagem 10 aberta para cima, por retirada prévia de um filme de fecho, não representado.

[0074] A Figura 3b mostra como o material de suporte 1 contendo substância ativa, ainda na embalagem 10 aberta e junto com a mesma é aproximado à camada de cobertura 7 e aos segmentos de fita de velcro 6a e 6c.

[0075] A Figura 3c mostra como o material de suporte 1 contendo substância ativa é comprimida junto com a embalagem 10 . de baixo, na direção da seta, nos segmentos de fita de velcro 6a e 6c e na camada de cobertura 7.

[0076] A Figura 3d mostra como a embalagem 10 é removida para baixo, sendo que o material de suporte 1 contendo substância ativa permanece fixado nos segmentos de fita de velcro 6a e 6c e, com isso, na camada de cobertura 7.

Claims

1. Sistema terapêutico transdérmico (TTS) para a distribuição de substâncias ativas farmacêuticas, que compreende uma camada de cobertura (7) e pelo menos um material de suporte contendo substância ativa (1), sendo que pelo menos um elemento de retenção entre o material de suporte contendo substância ativa e a camada de cobertura fixa o material de suporte contendo substância ativa à camada de cobertura, caracterizado pelo fato de que as substâncias ativas terapêuticas apresentam uma estrutura catiônica e o material de suporte está impregnado de líquido, o elemento de retenção é o lado dos ganchos de um segmento de uma fita de velcro formado de modo alongado e a forma da fita de velcro formada de modo alongado está adaptada à forma do material de suporte (1) contendo substância ativa.

2. Sistema terapêutico transdérmico (TTS) de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a fixação do TTS sobre a pele ocorre através de um sobreemplastro adesivo sensível à pressão ou através de uma configuração adesiva por aderência de modo plano ou em forma de padrões adesiva por aderência do lado da camada de cobertura (7) apontado em direção à pele, sendo que a superfície ou as superfícies para o material de suporte contendo substância ativa ou os materiais de suporte contendo substância ativa estão pelo menos livres de adesivo por aderência.

3. Sistema terapêutico transdérmico (TTS) de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que a camada de cobertura (7) é uma camada de cobertura oclusiva, sendo que a dita camada de cobertura oclusiva é, particularmente, uma camada de barreira para líquidos e vapor de água.

4. Sistema terapêutico transdérmico (TTS) de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que a camada de cobertura oclusiva consiste em um filme de plástico, tal como polietileno ou polipropileno ou poliéster ou poliuretano ou poliamida, e apresenta uma espessura na faixa de 5 a 300 μm, preferencialmente, de 10 a 200 μm, mais preferencialmente, de 12 a 150 μm.

5. Sistema terapêutico transdérmico (TTS) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que o material de suporte contendo substância ativa (1) apresenta uma forma redonda ou oval e que a fita de velcro formada de modo alongado apresenta a forma de um segmento de círculo curvo, com um raio correspondente ao raio do material de suporte impregnado de líquido redondo ou oval.

6. Sistema terapêutico transdérmico (TTS) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que a largura da fita de velcro formada de modo alongado pode variar, sendo que a fita de velcro não cobre toda a superfície da camada de cobertura sobre a qual o material de suporte contendo substância ativa se estende no TTS.

7. Sistema terapêutico transdérmico (TTS) de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que a fita de velcro formada de modo alongado só cobre uma parte da superfície, sendo que a dita fita de velcro formada de modo alongado está disposta, preferencialmente, nas regiões próximas à borda lateral da superfície sobre a qual se estende o material de suporte contendo substância ativa no TTS.

8. Sistema terapêutico transdérmico (TTS) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado pelo fato de que compreende várias fitas de velcro, as quais estão dispostas em lados opostos da superfície sobre a qual se estende o material de suporte contendo substância ativa no TTS.

9. Sistema terapêutico transdérmico (TTS) de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado pelo fato de que o material de suporte contendo substância ativa (1) é um material de suporte impregnado de líquido, sendo que o material de suporte é um material não tecido, um material têxtil, um tecido, uma malha ou um material em forma de esponja ou um pano esponjoso ou um polímero formador de gel.

10. Processo para fixação de um material de suporte contendo substância ativa (1) em uma camada de cobertura de um sistema terapêutico transdérmico (TTS), na presença de segmentos de fita de velcro, caracterizado pelo fato de que o material de suporte contendo substância ativa está impregnado de líquido é aproximado em uma embalagem aberta para cima, por separação prévia de um filme de fecho, à camada de cobertura e aos segmentos de fita de velcro ali dispostos, sendo que, depois, a embalagem, junto com o material de suporte contendo substância ativa, que se encontra na mesma, é comprimida por pressão nos segmentos de fita de velcro na camada de cobertura, sendo que, depois, a embalagem é desprendida e removida, e sendo que o material de suporte contendo substância ativa permanece fixado nos segmentos de fita de velcro e na camada de cobertura.