KR101656537B1 - 양이온성 활성제의 경피 전달용 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하나 이상의 양이온성 활성제 또는 그 염의 경피 전달, 특히 이온영동 경피 전달을 위한 조성물에 관한 것으로, 상기 조성물은 상기 하나 이상의 양이온성 활성제 또는 그 염, 하나 이상의 폴리아민 또는/및 폴리아민 염, 물 또는 수성 용매 혼합물, 및 임의로 하나 이상의 첨가제를 포함한다. 본 발명은 또한 경피 패치의 성분으로서, 또는 이온영동 경피 패치의 성분으로서 상기 조성물의 용도, 경피적으로 또는 이온영동적으로 양이온성 활성제를 투여하기 위한 방법에서 상기 조성물의 용도, 및 활성제-포함 이온영동 조성물의 시험관 내 피부 투과 특성을 측정하는 방법에 관한 것이다.

Description

양이온성 활성제의 경피 전달용 조성물{COMPOSITION FOR TRANSDERMAL DELIVERY OF CATIONIC ACTIVE AGENTS}
본 발명은 양이온성 활성제의 경피 전달에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 양이온성 활성제의 경피 전달, 특히 양이온성 활성제의 이온영동 경피 전달에 적합한 조성물에 관한 것이다.
비경구적 투여의 경피 경로는 다른 투여 경로에 비해 많은 장점을 제공한다. 피부를 통한 약물 투여 방법 및 장치는 약학 분야에 잘 알려져 있다. 통상적으로, 경피 투여는 확산 프로세스에 의해 규정된 속도로 피부를 통해 약물을 전달하는 수동적 경피 시스템(예를 들어 경피 치료 시스템, TTS)을 사용함으로써 실현된다. 따라서, 경피 약물 전달은 일부 타입의 약물용으로 매우 비효율적이다. 특히, 이온화된 약물은 종종 치료적으로 효과적인 속도로 피부를 통해 수동적으로 침투할 수 없다.
이온영동법이 LeDuc(1908년), 그보다 빠르게는 US 222,276 (1879) 및 US 486,902 (1892)에 의해 최초 기술되었다. 그 이후로, 이온영동법은 필로카핀, 리도카인, 덱사메타손, 리도카인 및 펜타닐과 같은 이온성으로 하전된 치료적 약물 분자의 전달에서 상업적 용도를 발견하였다.
일반적으로, 이온영동은 아마도 피부막을 통한 약물의 투과성을 증가시키는 것에 의해서, 전류의 인가가 외부 에너지를 제공함으로써 약물 이온의 경피적 통과를 가능하게 하거나 증진시킬 수 있다는 기본 원리에 기반한 전달 방법이다. 양전하를 갖는 이온(예를 들어 양이온성 활성제)이 이온영동 시스템의 양극 내로 또는 양극 하에 놓여질 때, 이들 이온은 그 이후 - 전류의 인가 후에- 양극으로부터, 전기장 방향을 따라서, 인접한 피부 영역 상에 위치한 음극 쪽으로 강제이동될 것이다. 이러한 프로세스 중에, 피부를 통한 양이온성 약물의 수송이 향상되거나 용이하게 된다. 이온영동은 다른 형태의 활성 약학적 성분, 가장 바람직하게는 전기장 내의 장벽(예를 들어 피부)을 가로질러 직접적으로 이동되는 전기 전하를 갖는 성분과 함께 사용될 수 있다.
상기 확산-제어 경피 전달과는 다르게, 이온영동에서는 장치의 피부 접촉 영역과 장치 내의 활성 성분 농도가 활성 성분의 피부 유동 수준에 비해 덜 중요하다. 피부를 통한 활성 성분의 전달은 활성 성분이 피부 내로 강제이동될 수 있는 인가 전류에 주로 의존한다.
전형적인 이온영동 약물 전달 시스템은, 환자의 상이한 - 바람직하게는 인접한 - 피부 영역에 부착된 음극 및 양극을 포함하는 전해질 전기 시스템을 포함하고, 각 전극은 와이어에 의해 리모트 파워 서플라이, 통상적으로 마이크로프로세서-제어 전기 장치에 연결된다. 그러한 타입의 장치로는, 얇은 구조(lean construction)를 갖는 시스템 (예를 들어 US 5,685,837 또는 US 6,745,071) 뿐만 아니라 기본적으로 전문가에게 알려진, 보다 정교한 시스템을 포함하는 장치가 공지되어 있다. 리도카인 및 펜타닐용 이온영동 경피 시스템이 미국에 시판되고 있다.
약물의 적용을 위해, 액체 또는 겔형 수성 제형(gelled aqueous formulation)이 이미 이온영동 장치에 도입되었다(예를 들어 US 5,558,633). 그러나, 그러한 장치에서, 약학적 활성제의 이온영동 전달은, 예를 들어 "백-그라운드" 전해질의 존재에 기인하여 손상될 수 있다(예를 들어, Luzardo-Alvarez, A., 등, Proceedings of the International Symposium on Controlled Release of Bioactive Materials (2000), 27th Ed., pp. 159-160을 참조한다). 이온영동 장치의 구성에 관해서, 기여(contributing) "백그라운드" 카운터 이온이 없는 약학적 겔 또는 액체는 결여되어 있다.
또한, 일부 폴리머 구조의 부정적 특성에 기인하여, 이온영동 장치에서 폴리머의 사용은 종종 약물 전달의 손상된 항상성(constancy)을 초래한다. US 5,993,849에 아미노기-포함 메타크릴레이트 코폴리머 및 디카르복시산 또는 트리카르복시산을 포함하는 접착제가 피부 또는 경피 치료 시스템에 기재되어 있기는 하지만, 이온영동 조성물에서 그러한 혼합물의 적합성은 이러한 종래 기술 문헌에서는 인식되지 않았다.
다양한 약학적 활성 물질은, 이들 약물이 경구로 투여되었을 때 일어날 수 있는 부작용 - 예컨대 신장 또는 간 기능의 손상 - 을 나타낸다. 그러므로, 이러한 경우에, 비경구적 투여가 바람직하며, 그 이유는 이러한 투여 경로가 상기 부작용을 일으킬 가능성이 적기 때문이다. 다른 한편으로, 많은 질환 또는 병증의 치료용으로, 예를 들면 통증 경감과 같은 신속한 치료적 효과를 얻기 위하여, 신속한 작용의 개시를 생성하는 것이 결정적인 중요성을 가진다. 따라서, 경피 치료 시스템(TTS)을 사용한 경피 투여는 그러한 환경에서 의심의 여지가 없으며, 그 이유는 이들 투여 형태가 느린 작용의 개시 및 상당한 길이(1시간 이상)의 "래그 타임"을 초래하는 수동적 확산에 의존하기 때문이다. 또한, 양이온성 활성 물질의 경우에, 수동적 확산에 의한 경피 수송은 일반적으로 매우 비효율적이다. 따라서, 그러한 활성 물질의 치료적 유효 용량을 신속하게 전달할 수 있는 종래의 TTS는 존재하지 않는다.
그러나, 이온영동은, 특히 전류 강도가 증가될 때나, 또는 이온영동이 연장된 시간 간격에 걸쳐서 지속될 때, 피부 자극, 홍반, 작열감 또는 심지어 피부 괴사와 같은 부작용을 유발하는 고유의 리스크를 갖는다. 다른 한편, 고용량의 치료제의 투여를 가능하게 하기 위해서, 증가된 전류 강도가 바람직할 수 있는데, 그 이유는 이온영동으로 수송되는 약물 이온의 양이 인가된 전류의 시간 및 양에 직접적으로 비례하기 때문이다. 일반적으로, 작열감 또는 피부 화상을 방지하기 위하여, 전류의 강도는 600 μA/cm2를 초과해서는 안된다. 출력 전압은, 50 kΩ 또는 그 이상에 달하는, 두 전극 및 중간의 피부 영역 간 저항에 의존하여, 일반적으로 0.5 내지 10 V의 범위에 있다.
이온영동에 의한 경피 약물 수송은 다양한 파라미터, 예컨대 전해질의 농도, 이온 강도, 전극 재료의 타입, 조성 및 점도, 이온영동의 내구성, 피부 저항, 또는 전극의 영역 크기에 의해 영향받을 수 있는 복잡한 프로세스이다. 일반적으로 이온영동 프로세스에서 이들 파라미터의 다양한 영향에 대해 알려진 것은 거의 없다.
또한, 엄격한 생약 요구조건을 충족하기 위하여, 바람직한 및 일정한 속도로 피부 내로 활성 물질이 수송되는 것을 확보하기 위하여, 및 경피적으로 투여된 용량이 안전하고 또한 치료적으로 유효한 것 양자를 확보하기 위하여, 경피 이온영동 장치는 규정된 이온 강도를 갖는 규정된 전해질 농도를 포함해야 한다.
이들 요구조건을 충족하기 위하여, 이온영동 장치는 용해된 활성 물질(약물) 및 추가적인 전해질(예를 들어, NaCl과 같은 염, 및 버퍼 물질)의 혼합물을 포함하는 전극 저장소(electrode reservoir)가 통상적으로 제공된다. 따라서, 충분히 높은 전해질 농도 및 이온 강도를 얻는 것은 적어도 원칙적으로 가능하다. 그러나, 그들의 작은 크기 및 운동성 때문에, 이들 이온성 첨가제는 전극 컴파트먼트로부터 피부로 상대적으로 신속하게 수송된다. 그 결과, 전극 컴파트먼트는 전해질이 제거될 것이고, 이온 강도는 감소할 것이다. 이는 결국 전기장을 붕괴시키게 될 것이고, 이는 이온영동 장치를 믿을 수 없게 하고, 제어하기 어렵게 한다. 이는 높은 특이적 활성(specific activity) 또는 협소한 치료적 인덱스(therapeutic index)를 갖는 활성 물질(즉, 약물 물질)의 경우에 특히 중요한데, 그 이유는 환자가 심각한 안전 리스크에 노출될 것이기 때문이다.
상기의 관점에서, 본 발명의 한 주요한 목적은 따라서 하나 이상의 양이온성 활성제의 경피 전달용으로, 특히 이온영동 경피 전달용으로 적합한 조성물을 제공하는 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명의 목적은 양이온성 활성제의 효율적이고, 신속한-개시 및 안전한 경피 이온영동 전달을 가능하게 하는 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은, 전술한 단점들, 특히 전해질의 소모 및 수반하는 전기장 강도의 감소를 저감 또는 제거하면서, 하나 이상의 양이온성 활성제의 경피 전달에서 사용, 특히 이온영동 경피 전달에서 사용하기에 적합한 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적의 관점에서, 본 발명은 하나 이상의 양이온성 활성제의 경피 전달, 특히 이온영동 경피 전달을 위한 향상된 조성물을 제공한다.
본 발명은, 적어도 부분적으로, 특히 수성 피부-접촉 조성물(액체 또는 겔형)의 형태로, 이온영동 저장소 조성물 내로 폴리아민 또는 폴리아민 염을 도입하는 것이, 활성 물질 전달에서 임의의 심각한 변동 또는 강하를 초래하지 않으면서 또는 실질적인 피부 자극을 초래하지 않으면서, 양이온성 치료적 활성제의 이온영동 경피 전달에서 향상된 효율을 초래한다는 놀라운 관찰에 기반한다.
이온영동 패치의 양극성 약물 저장소로서 본 발명에 따른 조성물을 사용하는 것에 의해, 이온영동 경피 전달의 효율은, 전술한 단점들을 회피하면서 전류를 증가시킴으로서 향상될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 폴리아민-포함 조성물은, 그러한 치료를 수행하는 대상에게 심각한 홍반을 일으키지 않으면서 4 mA/cm2 이하의 전류의 사용을 가능하게 한다.
한 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 하나 이상의 양이온성 활성제 또는 그 염의 경피 전달을 위한 조성물에 관한 것이다.
- 상기 하나 이상의 양이온성 활성제 또는 그 염,
- 하나 이상의 폴리아민 또는/및 폴리아민 염
- 물 또는 수성 용매 혼합물; 및
- 임의로, 하나 이상의 첨가제.
추가의 구현예에서, 전술한 조성물은 히드로겔이다. 추가의 구현예에서, 전술한 수성 조성물 또는 히드로겔은 흡수 물질에 흡수된다.
추가의 구현예에서, 폴리아민-포함 조성물은 지방산 및 디카르복시산을 포함하는 군에서 선택된 하나 이상의 산을 추가로 포함한다.
추가의 구현예에서, 조성물은 피부-접착 특성을 갖는 접착성, 바람직하게는 자가-접착성(self-adhesive) 조성물이다.
추가의 구현예에서, 조성물은 알킬화된 메타크릴레이트 폴리아민 코폴리머, 0.5 내지 10 중량%의 하나 이상의 양이온성 활성제 또는 그 염, 0.02 내지 0.5 중량% 메틸 파라-히드록시벤조에이트, 1.0 내지 5.0 중량% 라우르산, 및 0.05 내지 0.75 중량% 아디프산을 포함하고, 상기 조성물은 80 중량% 이상의 물 함량을 갖는다.
추가의 구현예에서, 상기 조성물은 4 내지 7 중량%의 알킬화된 메타크릴레이트 폴리아민 코폴리머, 3 내지 5 중량%의 하나 이상의 양이온성 활성제 또는 그 염, 1 내지 5 중량%의 라우르산, 0.05 내지 0.75 중량%의 아디프산, 0.05 내지 0.75 중량%의 메틸 파라-히드록시벤조에이트, 84 내지 88 중량%의 물을 포함한다.
본 발명은 또한 경피 패치의 성분으로서, 또는 이온영동 경피 패치의 성분으로서 상기 조성물의 용도를 포함한다.
본 발명은 또한 그러한 활성제로의 치료를 필요로 하는 대상에 양이온성 활성제를 경피로 또는 이온영동적으로 투여하기 위한 방법에서 상기 조성물의 용도를 포함한다.
추가의 구현예는 하기 "상세한 설명"에 기재된다.
본 발명의 조성물은 일반적으로 양이온성 구조를 갖는 치료적 활성제, 특히 아미노 또는 이미노기를 보유하는 활성제와 관련하여 유용하다. 따라서, 본 발명은 진통제, 예컨대 펜타닐 또는 모르핀, 항구토제, 예컨대 그라니세트론, 또는 중추 신경계에 작용하는 기타 약물 화합물, 예컨대 리바스티그민 또는 갈란타민을 경피로(특히, 이온영동법에 의해) 투여하는데 유용하다.
활성 물질의 경피 전달용으로 사용될 때, 본 발명의 조성물은, 수동적으로 또는 이온영동에 의해, 상기 하나 이상의 양이온성 활성제가 피부로 방출되고, 이어서 피부를 통해 침투하는 저장소 또는 매트릭스로서 기능한다.
상세한 설명
본 발명은 하나 이상의 양이온성 활성제 또는 그 염의 경피 전달용으로, 특히 이온영동 전달용으로 적합한 조성물에 관한 것이다.
용어 "양이온성 활성제"는 일반적으로 양으로 하전된 이온(양이온)으로서 존재하는, 또는 수성 배지에서 양으로 하전을 형성 가능한 활성제에 관한 것이다. 예를 들어, 많은 생물학적 활성제는 양성 이온으로 손쉽게 변환할 수 있거나, 또는 수성 배지, 예를 들어 염기 활성제의 가용성 염에서 양으로 하전된 이온 및 카운터 이온으로 분해할 수 있는 작용기를 갖는다.
용어 "활성제"는 특히 치료적 활성제, 약리학적 활성제, 및 인간 또는 동물에게 투여되었을 때 유익한 효과를 갖는 기타 제제를 포함한다. 일반적으로, 용어 "활성제"는 약물 또는 의료적 활성제를 포함한다. 용어 "활성제"는 수의학에 사용하기 위한 제제를 추가로 포함한다.
본 발명에 따른 조성물은 물 또는 수성 용매 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 물 또는 용매 혼합물의 비율은 조성물의 전체 중량에 대해 적어도 15 중량%, 보다 바람직하게는 40 중량%이다. 추가의 구현예에 따르면, 물 함량 또는 상기 용매 혼합물의 비율은 80 내지 99 중량%의 범위이다.
용어 "수성 용매 혼합물"은 일반적으로 물, 및 예컨대, 알코올(예를 들면, 에탄올, 이소프로판올, 글리세롤)과 같은 극성, 물-혼화성 용매에서 일반적으로 선택되는 하나 이상의 추가적인 용매를 포함하는 액체 혼합물을 포함한다.
용어 "폴리아민"은 특히 2 이상의 양으로 하전된 기, 바람직하게는 1차 아미노기, 2차 아미노기 및 3차 아미노기를 포함하는 군에서 선택된 아미노기를 갖는 양이온성 유기 화합물을 포함한다. 본 발명은 또한, 예를 들어, 피롤리디노, 피페리디노 또는 모르폴리노기를 포함하는 폴리아민을 포함한다.
일반적으로, 본 발명에 따라 사용되는 폴리아민은 바람직하게는 물 또는 수성 용매에 용해되었을 때 2 이상의 양전하를 포함하는 폴리머 또는 거대분자인 중합전해질을 포함한다. 양전하는, 그들의 크기로 인해 조성물에 고정되거나 또는 제한된 운동성만을 갖는 폴리아민 화합물에 고정되기 때문에, 이들 이온성 첨가제는, 조성물이 이온영동 투여법에서 사용될 때, 피부로 또는 반대 전극으로 수송되는 것이 실질적으로 방지된다. 따라서, 이온 강도의 감소가 방지될 수 있고, 효율적인 경피 흡수를 유지하면서 연장된 기간에 걸쳐서 이온영동 프로세스가 유지될 수 있다.
본 발명의 한 구현예에 따르면, 폴리아민(들)은 바람직하게는 아크릴레이트 코폴리머, 메타크릴레이트 코폴리머, 알킬화된 아크릴레이트 코폴리머 및 알킬화된 메타크릴레이트 코폴리머로부터 선택된 군에서 선택된다. 이들 코폴리머는 전술한 바와 같이 둘 이상의 아미노기를 포함한다.
알킬기는 바람직하게는, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸과 같은 C1 내지 C12 알킬기(선형 또는 분지형)에서 선택된다. 알킬화된 코폴리머는 또한 히드록시알킬화된 알킬기, 바람직하게는 C1 내지 C12 히드록시알킬기, 예컨대 히드록시메틸, 히드록시에틸 또는 히드록시프로필을 포함할 수 있다.
폴리아민에 대하여, 바람직한 아미노기는 유기 화합물 내에, 바람직하게는 폴리머 유기 화합물 내에 존재하는 "디아미노 에틸" 모이어티이다.
보다 바람직한 폴리아민은, 예를 들어 메타크릴레이트 코폴리머, 예컨대 부틸화된 또는/및 메틸화된 메타크릴레이트(들) 및 디메틸 아미노에틸 메타크릴레이트의 코폴리머를 포함하는 폴리머 폴리아민이다. 바람직한 코폴리머는 Pharmacopoea Europaea (Ph. Eur.)에 기재된 "염기성 부틸화된 메타크릴레이트 코폴리머", USP/NF에 기재된 "아미노 메타크릴레이트 코폴리머", 및 "Japanese Pharmaceutical Excipients"에 기재된 "아미노알킬 메타크릴레이트 코폴리머 E" 를 포함한다. 그러한 코폴리머는 상표명 Eudragit® (Evonik Industries, 이전명칭 Degussa로부터), 예를 들어 Eudragit® RL 100, Eudragit® RL PQ, Eudragit® RS 100, Eudragit® RS PQ, Eudragit® E 100으로 상업적으로 입수가능하다. Eudragit® E 100이 본 발명의 조성물에 사용될 폴리아민 화합물로서 특히 바람직하다. EUDRAGIT® E 100은 디메틸아미노에틸 메타크릴레이트, 부틸메타크릴레이트, 및 메틸 메타크릴레이트에 기반한 양이온성 코폴리머이다. 이러한 폴리머의 평균 분자량은 대략 150,000이다.
일반적으로, 전술한 바와 같은 2 이상의 아미노기를 포함하는 임의의 폴리아민은, 이들이 독성학적으로 안전하고 약학적 제품에 사용하기 적합한 경우, 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물을 제조하기 위해 유용한 폴리아민은 사이클릭 및 마크로사이클릭 폴리아민, 예컨대 사이클렌(cyclen), 아지리딘 모노머에 기반한 폴리아민, 예컨대 폴리에틸렌 이민, 및 폴리에틸렌 아민, 푸트레신, 카다베린, 스페르미딘, 스페르민, 및 폴리프로필렌이민, 폴리비닐아민, 폴리비닐이민, 폴리비닐이미다졸, 폴리비닐피리딘, 및 폴리구아니딘을 포함하는 군에서 추가로 선택될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 폴리아민 화합물은 1500 이상의 분자량을 갖는다.
추가의 구현예에서, 본 발명의 조성물은 전술한 폴리아민 화합물로부터 선택된 2 이상의 상이한 폴리아민 화합물의 조합을 포함한다.
바람직하게는, 본 발명의 조성물에 따라 사용될 폴리아민 화합물은 폴리아민 염의 형태로, 바람직하게는 수용성 폴리아민 염의 형태로 존재한다. 적절한 염은 전술한 폴리아민을, 표준 절차에 의해 적절한 산, 바람직하게는 유기 산과 조합 또는 반응시키는 것에 의해 얻을 수 있다.
바람직하게는, 상기 폴리아민(들) 또는 폴리아민 염(들)의 비율은, 조성물의 전체 중량에 대해, 1 내지 25 중량%, 보다 바람직하게는 5 내지 20 중량%, 특히 10 내지 18 중량%의 범위이다. 추가의 구현예에서, 조성물은 3.0 내지 10.0 중량%, 또는 4.0 내지 9.0 중량%, 또는 5.0 내지 8.0 중량%, 또는 5.0 내지 6.0 중량%, 또는 약 5.86%의 전술한 알킬화된 메타크릴레이트 코폴리머, 예를 들어 부틸회된 메타크릴레이트 코폴리머, 예컨대 Eudragit® E 100을 포함할 수 있다.
폴리아민-포함 조성물에 도입될 양이온성 활성제는 바람직하게는 하나 이상의 하기 양이온성 활성제의 군으로부터 선택된다.
- 진통제, 예컨대 펜타닐, 수펜타닐, 모르핀, 모르핀 유도체, 예컨대 코데인 또는 헤로인, 디하이드로코데인, 하이드로모르폰, 옥시코돈, 하이드로코돈, 페티딘, 로페라미드, 디페녹실레이트, 메타돈, 트라마돌, 틸리딘을 포함하는 아편유사 작용제;
- 아편유사 길항제, 예컨대 날록손, 날트렉손;
- 혼합된 아편제 작용제/길항제, 예컨대 부프레노르핀, 펜타조신, 날부핀;
- 5-HT3 수용체 길항제, 예컨대 그라니세트론, 레리세트론, 온단세트론, 돌라세트론, 메토클로프라미드, 및 항도파민성 약물, 예컨대 돔페리돈, 및 H1 수용체 길항제, 예컨대 프로메타진 또는 메클로진, 및 무스카린 길항제, 예컨대 스코폴라민을 포함하는 항구토제;
- 중추 신경계에 작용하는 약물 화합물, 예컨대 리바스티그민, 갈란타민, 타크린, 도네페질; 및 프라미펙솔, 에피네프린, 도파민, 로피니롤, 니코틴, 플루페나진, 클로르프로마진, 벤조디아제핀, 모노아민 재흡수 억제제, 예컨대 아미트리프틸린, 항우울제 예컨대 미안세린;
- 알칼로이드, 예컨대 에르고타민, 디하이드로에르고타민, 메티세르가이드 또는 리수라이드, 벨라돈나 알칼로이드;
- 펩티드, 특히 펩티드 호르몬 또는 혈액 응고 인자;
- 양이온성 활성 인돌 화합물, 예컨대 N-디메틸트립타민 또는 실로신;
- 국소 마취제, 예컨대 리도카인, 부프리박카인, 아르티카인, 프로카인;
- 위장 질환 치료제, 예컨대 카르니틴 클로라이드, 메토클로프라미드;
- 골격근육 이완제, 예컨대 반큐로니움 브로마이드;
- 항생제, 예컨대 테트라사이클린, 테트라사이클린-기반 제제, 카나마이신, 카나마이신-기반 제제, 젠타마이신, 젠타마이신-기반 제제, 퀴닌;
- 체중 감량제, 예컨대 펜플루라민 또는 에페드린;
- 당뇨병치료제, 예컨대 메트포르민;
- 혈소판 응집 억제제, 예컨대 티클로피딘 또는 클로피도그렐;
- 항부정맥제, 예컨대 퀴니딘 또는 리도카인;
- 심장작용제 또는 심혈관제, 예컨대 도파민, 노르에피네프린, 메톡사민, 에피네프린, 베라파밀, 딜티아젬, 프로프라놀올, 클로니딘, 톨라졸린;
- 교감신경제, 예컨대 살부타몰 또는 테르부탈린;
- 항히스타민제, 예컨대 클레마스틴, 세티리진 또는 클로르페녹사민.
바람직한 구현예에서, 활성제(들)는 양이온성 인돌 화합물의 군에서, 특히 N-디메틸트립타민 및 실로신을 포함하는 양이온성 인돌 화합물의 군에서 선택되고; 상기 군은 또한 상기 양이온성 활성 인돌 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
일반적으로, 본 발명의 조성물은 양이온성 (아민성) 구조를 갖는 모든 유형의 활성제에 유용하다.
추가의 구현예에서, 조성물은 아편유사제, 기타 중추 신경계(CNS)-활성 화합물, 및 양이온성 전하를 갖는 펩티드를 포함하는 군에서 선택된 하나 이상의 활성제를 포함한다.
양이온성 활성제(들)는 또한 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 존재할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 염의 예로는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 클로라이드, 브로마이드, 이오다이드, 설퍼릭, 포스페이트, 락테이트, 시트레이트, 타르트레이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 말리에이트, 글루코네이트, 메실레이트, 라우레이트, 도데실레이트, 미리스테이트, 팔미테이트, 스테아레이트, 코코노에이트, 베히네이트, 올리에이트, 리놀리에이트, 리놀레네이트, 에이코사펜타에노에이트, 에이코사헥사에노에이트, 도코사펜타에노에이트, 도코사헥사에노에이트, 에이코사니드 등을 포함한다.
추가의 구현예에 따르면, 양극성 저장소 조성물은 0.1 내지 20 중량%, 또는 0.2 내지 10 중량%, 또는 2 내지 10 중량%, 또는 3 내지 5 중량%, 또는 0.1 내지 0.5 중량%의 상기 양이온성 활성 물질(들), 또는 그 염을 포함한다.
본 발명의 조성물은 양이온성 활성제와 조합하여 사용하기에 특히 적합하지만, 이들 조성물은 다른 타입의 활성제와도 또한 조합하여 사용될 수 있다. 그러므로, 본 발명은 상기 하나 이상의 양이온성 활성제가, 중성 전하를 갖는 하나 이상의 활성제로 또는 음이온성 활성제로 대체되는 조성물을 또한 포함한다. 또한, 본 발명은, 음이온성 활성제 및 중성 전하를 갖는 활성제를 포함하는 군에서 선택되는 하나 이상의 추가적인 활성제와 조합하여 상기 하나 이상의 양이온성 활성제를 포함하는 조성물을 포함한다. 일반적으로, 본 발명의 조성물에 포함되는 활성제는 수동적 확산에 의해 또는 화학적 향상제(chemical enhancer)-매개된 피부 투과에 의해, 또는 특히 이온영동 피부 투과에 의해 피부를 관통가능한 제제이다.
본 발명의 추가의 구현예에서, 조성물은 지방산 및 디카르복시산을 포함하는 군에서 바람직하게 선택되는 하나 이상의 산을 추가로 포함한다.
그러나, 예를 들어, 히드록시알칸산으로부터 또는 트리카르복시산으로부터 선택된 산과 같은 다른 타입의 유기산도 사용될 수 있다.
전술한 폴리아민(들), 예를 들어 아미노기-포함 폴리아크릴레이트 코폴리머를, 지방산 및 디카르복시산의 군에서 바람직하게 선택된 하나 이상의 산과 조합하는 것에 의해, 상응하는 폴리아민 염이 얻어진다. 이들 폴리아민 염은 일반적으로 수용성이고, 물에 용해시, 폴리머 전해질을 형성한다. 또한, 상기 폴리아민 염을 포함하는 본 발명의 조성물은 이온영동 장치에서 이온성의, 분해된 활성제용 담체 또는 저장소로서 특히 적합한 것으로 밝혀졌다.
또한, 물의 존재 중 폴리아민(들)을 하나 이상의 상기 산과 조합하는 것에 의해, 이온영동 시스템에서 저장소 조성물로서 작용하기에 특히 유용한 히드로겔이 손쉽게 얻어질 수 있음이 놀랍게도 밝혀졌다.
용어 "지방산"은 특히 30개 이하의 탄소 원자를 포함하는 지방족 테일을 갖는 지방족 모노카르복시산을 포함하며 이 산은 선형 또는 분지, 포화 또는 불포화일 수 있다. 바람직하게는 C6 내지 C14 포화된 지방산이 사용된다. 본 발명에 따라 사용될 수 있는 지방산은, 예를 들어, 헥산산, 데칸산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 카프릴산 및 스테아르산을 포함하고; 라우르산이 바람직하다.
용어 "디카르복시산"은 일반적으로 2개의 카르복시산 작용기로 치환된 유기 화합물을 포함하고, 이 화합물은 선형, 분지 및 사이클릭 화합물을 포함하고, 이 화합물은 포화 또는 불포화될 수 있다. 예를 들어, 디카르복시산은 디카르복시 지방산, 특히 C4 내지 C10 디카르복시산으로부터 선택될 수 있다. 디카르복시 지방산의 예로는 글루타르산, 아디프산 및 피멜산을 포함하고; 아디프산이 바람직하다.
추가의 구현예에서, 조성물은 2 이상의 지방산을 포함하는 조합, 또는 2 이상의 디카르복시산을 포함하는 조합, 또는 하나 이상의 지방산 및 하나 이상의 디카르복시산을 포함하는 조합을 포함할 수 있다.
일반적으로, 원하는 특성, 특히 반-고체 또는 고체 점조도(consistency) 뿐아니라 피부-접착 특성을 갖는 히드로겔 조성물을 얻기 위하여, 지방산(들) 또는/및 디카르복시산(들)의 양은 상기 조성물(들)에 존재하는 폴리아민(들), 및/또는 기타 성분을 용해하기에 적어도 충분할 정도로 조정된다.
바람직하게는, 조성물 중 지방산(들) 또는/및 디카르복시산(들)의 전체 양은 0.1 내지 15 중량%의 범위, 바람직하게는 0.5 내지 10 중량%의 범위이다.
추가의 구현예에 따르면, 상기 지방산(들)의 농도는 0.1 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 7.0 중량%이다. 추가의 구현예에 따르면, 상기 디카르복시산(들)의 농도는 0.05 내지 5 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 2.0 중량%이다.
한 구현예에서, 조성물은 0.1 내지 2.0 중량%, 또는 0.15 내지 0.5 중량%, 또는 0.20 내지 0.40 중량%의 농도로 아디프산을 포함한다.
추가의 구현예에서, 상기 지방산으로서 라우르산이 선택되고, 이 지방산은 전체 조성물에 대해 0.5 중량% 내지 7.0 중량%, 또는 0.1 내지 10 중량%, 또는 0.2 내지 9.5 중량%, 또는 0.3 내지 9.0 중량%, 또는 0.4 내지 8.5 중량%, 또는 0.5 내지 8.0 중량%, 또는 1.0 내지 7.0 중량%, 또는 1.5 내지 6.0 중량%, 또는 2.0 내지 5.0 중량%, 또는 3.0 내지 4.0 중량%의 농도로, 또는 약 3.40 중량%의 농도로 존재한다.
바람직하게는, 조성물은 물 또는 수성 용매 혼합물의 겔-형성 양과 함께, 하나 이상의 겔-형성 폴리머(예를 들어, 전술한 폴리아민 염, 및/또는 약학적 제제의 분야에서 일반적으로 알려진 바와 같은 기타 겔-형성 폴리머)를 포함하는 히드로겔로서 제형화된다.
바람직하게는, 물 및 겔-형성 성분의 상대적인 양은 고체 또는 반-고체 점조도를 갖는 히드로겔을 얻도록 조정된다. 그러나, 본 발명의 제형은 액체로 제형화될 수도 있다.
추가의 구현예에서, 히드로겔 조성물은 예를 들어, 폴리아크릴레이트 또는 셀룰로오스 유도체, 예컨대 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 히드록시에틸 셀룰로오스로 구성된 군에서 선택될 수 있는 추가의 겔-형성 폴리머를 포함할 수 있다.
이온영동에서 히드로겔 제형의 사용이 특히 유익한데, 그 이유는 이러한 경우 히드로겔 내에서 물의 비율을 변경함으로서 이온 강도가 조정될 수 있기 때문이다. 따라서, 이온 강도는 각각의 특수한 경우 이온영동 프로세스의 효율을 최적화하도록 손쉽게 조정될 수 있다.
따라서, 본 발명의 추가의 구현예에서, 조성물은 상기 양이온성 활성제(들) 또는 그 염(들), 상기 폴리아민(들) 또는 폴리아민 염(들), 물, 및 임의로, 상기 하나 이상의 첨가제를 포함하는 히드로겔이다. 바람직하게는, 상기 히드로겔은 전술한 바와 같은 지방산 및 디카르복시산에서 선택된 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함한다.
추가의 구현예에서, 조성물은 히드로겔 또는 액체 수성 조성물로서, 이는 알킬화된 메타크릴레이트 폴리아민 코폴리머, 하나 이상의 양이온성 활성제 또는 그 염의 0.5 내지 10 중량%, 0.02 내지 0.5 중량% 메틸 파라-히드록시벤조에이트, 1.0 내지 5.0 중량% 라우르산, 및 0.05 내지 0.75 중량% 아디프산을 포함하며, 상기 히드로겔 조성물은 80 중량% 이상의 물 함량을 갖는다.
추가의 구현예에서, 조성물은 히드로겔 또는 액체 수성 조성물로서, 이는 4 내지 7 중량% 알킬화된 메타크릴레이트 폴리아민 코폴리머, 3 내지 5 중량%의 하나 이상의 양이온성 활성제 또는 그 염, 1 내지 5 중량% 라우르산, 0.05 내지 0.75 중량% 아디프산, 0.05 내지 0.75 중량% 메틸 파라-히드록시벤조에이트, 84 내지 88 중량% 물을 포함한다.
추가의 구현예에서, 조성물은 4.00 중량%의 양이온성 활성제(들), 86.37 중량%의 물, 5.86 중량%의 알킬화된 메타크릴레이트 코폴리머(= 폴리아민), 3.40 중량%의 라우르산, 0.27 중량%의 아디프산, 및 0.10 중량%의 메틸 파라-히드록시벤조에이트를 포함하며, 여기서 각각의 구체화된 값은 나타낸 평균 값에 대해 ±10%까지 변할 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 조성물은 수성 조성물로서, 특히 히드로겔 조성물로서 제형화된다. 추가의 구현예에서, 상기 수성 조성물은 3 내지 8, 바람직하게는 5.5 내지 7, 가장 바람직하게는 약 6의 pH를 갖는다.
일반적으로, 조성물이 피부에 적용되었을 때(예를 들어, 경피 또는 이온영동 투여 도중) 피부의 pH에 실질적으로 영향을 미치치 않도록 상기 물-포함 조성물에서 pH를 조정 및 유지하는 것이 바람직하다. 추가의 구현예에서, 피부의 pH는 약 ± 4.0 이하, 약 ± 3.5 이하, 약 ± 3.0 이하, 약 ± 2.5 이하, 약 ± 2.0 이하, 약 ± 1.5 이하, 약 ± 1.0 이하, 또는 약 ± 0.5 이하 변화한다. pH 조정을 위해 적합한 물질 및 버퍼는 당업자에게 알려져 있다.
본 발명에 따른 조성물은 임의로 하나 이상의 추가적인 첨가제를 포함할 수 있다. 상기 첨가제는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 용해도 향상제, 피부 투과 향상제, 보존제 및 항미생물제를 포함하는 군에서 선택된 첨가제를 포함한다.
이와 관련하여, 용어 "용해도 향상제"는 일반적으로 조성물에 양이온성 활성제의 용해도를 증가시킬 수 있는 화합물에 관한 것이다. 이는 상기 조성물 중에 존재하는 상기 양이온성 활성제 및 기타 성분들 간의 가능한 상호작용을 조절함으로서, 추가적으로 적절한 부형제를 도입함으로서 달성될 수 있다.
대안적으로, 활성제의 용해도는 그 결정 수정(crystal modification)을 변화시키는 것에 의해 달성될 수 있다. 용해도 향상제의 예로는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 물; 디올, 예컨대 프로필렌 글리콜 및 글리세롤; 모노알코올, 예컨대 에탄올, 프로판올 및 고급 알코올; 디메틸 술폭시드(DMSO), 디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-치환 알킬-아자사이클로알킬-2-온을 포함한다. 이미 전술한 바와 같이, 지방산 및 디카르복시산의 군에서 선택된 화합물은 폴리아민(들)의 용해도를 향상시키기에 특히 유효하다.
또한, 용어 "피부 투과 향상제"는 특히 조성물에 포함된 활성제에 대해, 특히 양이온성 활성제에 대해 피부의 투과성을 증가시킬 수 있는 화합물을 포함한다. 피부 투과성에서 이러한 증가 덕분에, 피부를 통해 활성제(들)이 침투하고 혈액 순환에 진입하는 속도 또한 증가된다. 상기 피부 투과 향상제의 사용에 의해 달성된 향상된 투과는, 기술분야에 일반적으로 알려진 확산 셀 장비를 사용하여 동물 또는 인간 피부를 통한 활성제 확산의 속도를 측정하는 것에 의해 분석 및 확인될 수 있다.
투과 향상제의 예로는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 디메틸술폭시드 (DMSO), N,N-디메틸아세트아미드(DMA), 데실메틸술폭시드(C10 MSO), 폴리에틸렌 글리콜 모노라우레이트(PEGML), 프로필렌 글리콜(PG), 프로필렌 글리콜 모노라우레이트(PGML), 글리세롤 모노라우레이트 (GML), 레시틴, 1-치환 알킬-아자사이클로알킬-2-온, 특히 1-n-도데실실아자사이클로헵탄-2-온, 알코올 등을 포함한다. 투과 향상제는 또한 식물성 오일, 예를 들어, 홍화유, 면실유, 또는 옥수수유에서 선택될 수도 있다. 2 이상의 상이한 투과 향상제를 포함하는 조합도 사용될 수 있다.
또한, 용어 "항미생물제"는 일반적으로 약학적 제제에서, 특히 본 발명에 따른 조성물에서 미생물의 성장을 방지할 수 있는 제제를 포함한다. 적절한 항미생물제의 예로는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 클로르헥시딘의 염, 예컨대 이오도프로피닐 부틸카르바메이트, 디아졸리디닐 우레아, 클로르헥시딘 디글루코네이트, 클로르헥시딘 아세테이트, 클로르헥시딘 이세티오네이트, 클로르헥시딘 하이드로클로라이드를 포함한다. 벤잘코늄 클로라이드, 벤제토늄 클로라이드, 트리클로카본, 폴리헥사메틸렌 비구아니드, 세틸피리디늄 클로라이드, 메틸벤제토늄 클로라이드와 같은, 기타 양이온성 항미생물제가 또한 사용될 수 있다.
기타 항미생물제로는, 이에 한정되는 것은 아니지만, 할로겐화된 페놀성 화합물, 예컨대 2,4,4'-트리클로로-2-히드록시 디페닐 에테르(Triclosan), 파라클로로메타 크실레놀(PCMX); 메틸 파라-히드록시벤조에이트; 및 단쇄 알코올, 예컨대 에탄올, 프로판올 등을 포함한다.
바람직하게는, 상기 항미생물제(들)의 전체 농도는 그것이 포함되는 조성물의 전체 중량에 대해서, 0.01 내지 2 중량%의 범위이다.
추가의 구현예에서, 조성물은 0.01 내지 1.0 중량%, 또는 0.05 내지 0.5 중량%, 또는 0.07 내지 0.4 중량%, 또는 0.08 내지 0.3 중량%, 또는 0.09 내지 0.2 중량%, 또는 약 0.10의 메틸 파라히드록시벤조에이트를 포함한다.
본 발명은 또한 상기 조성물이, 일반적으로 액체 수성 조성물 또는 히드로겔 조성물인 상기 조성물로 적셔진 또는 함침된 흡착 물질을 추가로 포함하는 구현예를 포함한다. 상기 수성 또는 히드로겔 조성물(들)로 적셔진 또는 함침된 흡착 물질은 상기 조성물을 고정시키는 역할과, 동시에 저-점도 구조를 유지하는 역할을 한다. 적절한 흡착 재료는 섬유성 패드, 패브릭, 스폰지, 티슈, 부직포 또는 직포 재료, 펠트 또는 펠트-유사 물질 등에서 선택될 수 있다.
추가의 구현예에 따르면, 본 발명의 조성물은 흡착 특성을 가져서, 조성물이 경피 약물 투여의 전체 기간 동안 적용의 부위에서 피부와 직접적이고 완전히 접촉되어 유지되는 것을 확보한다. 접착성은 하나 이상의 접착성 폴리머를 상기 조성물 내로 도입하는 것에 의해 얻어질 수 있다. 이러한 목적에 적합한 접착성 폴리머는 당업자에게 일반적으로 알려져 있다. 바람직하게는, 접착 특성을 갖는 폴리아민 또는 폴리아민 염이 상기 접착성 폴리머(들)로서 사용된다.
바람직하게는, 조성물이 자가-접착성(self-adhesive)이다. 조성물을 자가-접착성으로 하기 위해서는, 분착제(tackifier)의 군에서 선택된 하나 이상의 첨가제를 추가로 포함해야 하고, 이 군은 이에 한정되는 것은 아니지만, 탄화수소 수지, 로진 유도체, 글리콜(예컨대 글리세롤, 1,3-부탄디올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜), 및 숙신산을 포함한다.
본 발명은 또한 2 이상의 전술한 구현예를 조합한 것으로부터의, 또는 본 발명의 전술한 구현예 중 어느 하나와 함께 전술한 상세한 설명을 통해 언급된 하나 이상의 개별적인 특징을 조합한 것으로부터의, 본 발명의 임의의 구현예에 관한것이다.
기술분야의 당업자들은, 단지 통상적인 실험을 사용하는 것으로, 여기에 기재된 구체적인 과정에 대한 많은 등가물을 인식할, 또는 확신할 수 있을 것이다. 그러한 등가물은 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 고려되고, 하기 특허청구범위에 의해 커버된다. 본 출원 전체에 걸쳐서 인용된 모든 참조, 특허, 및 특허 출원의 내용은 인용에 의해 여기에 일체화된다. 그러한 특허, 출원 및 기타 문헌의 적절한 성분, 프로세스, 및 방법은 본 발명 및 그 구현예에 대해 선택될 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 조성물은 종래의 방법에 의해 제조될 수 있다. 폭넓게, 본 발명의 조성물은 물 또는 수성 용매 혼합물에 다양한 성분(즉, 양이온성 활성 성분, 폴리아민, 첨가제)을 용해 또는 분산시켜 얻어질 수 있다. 결과로 얻어진 혼합물은 이어서 편평한 표면에 스프레드되거나 또는 몰드 내로 붓거나 압출되고, 이어서 고체화되어 원하는 형상을 갖는 히드로겔 조성물을 얻을 수 있다. 이들 프로세스 단계 도중, 또는 고체화 후, 조성물은 필요에 따라 추가적인 성분들과 조합되어, 최종 생성물, 일반적으로 약학적 투여 형태로 제조될 수 있다.
그러나, 당업자에 의해 손쉽게 구현될 바와 같이, 본 발명의 조성물을 제조하기 위한 다양한 대안의 방법들이 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 경피 패치 또는 TTS의 필수 성분으로서 전술한 조성물(들)의 용도를 포함한다. 바람직하게는, 그러한 조성물은 제조 도중 상기 패치 또는 TTS 내로 도입되어, 패치 또는 TTS의 활성 물질 저장소를 형성한다.
또한, 본 발명은 이온영동 패치의 필수 성분으로서, 바람직하게는 패치의 양극성 저장소로서 전술한 조성물(들)의 용도를 포함한다. 바람직하게는, 그러한 조성물은 제조 도중 상기 이온영동 패치 내로 도입되어, 패치의 양극성 저장소를 형성한다. 전술한 투여 형태는 기술분야에 통상적으로 알려진 투여 방법에 의해 얻을 수 있다.
본 발명은 또한 대상, 특히 치료적 처치를 필요로 하는 환자에게 하나 이상의 양이온성 활성제의 치료적 유효량을 경피로 투여하는 방법에서 전술한 조성물(들)의 용도에 관한 것이다. 상기 방법은 경피 투여를 위한 이온영동 방법을 추가로 포함한다. 일반적으로, 전술한 방법은 본 발명에 따른 조성물을 상기 대상의 피부에 적용하는 단계, 및 상기 조성물에 포함된 활성제(들)이 그들로부터 방출되고, 피부를 통해 침투하여 상기 대상의 혈액 순환으로 진입하도록 하는 단계를 포함한다. 이러한 프로세스는 이온영동에 의해 향상될 수 있다.
본 발명은 또한, 하기 단계를 포함하는, 활성제-포함 이온영동 조성물의 시험관 내 피부 투과 특성(특히, 피부 투과의 유효성)을 측정하는 방법에 관한 것이다.
- 제1 FRANZ 확산 셀을 제공하는 단계;
- 제2 FRANZ 확산 셀을 제공하는 단계;
- 상기 제1 및 제2 셀을 항온적으로 조절된 환경, 바람직하게는 32℃에 두는 단계;
- 각각의 셀을 액체 수용체 배지(liquid acceptor medium)로 채우는 단계;
- 각각의 셀의 내부로 삽입된 전기전도선(예를 들어, 은 와이어)에 의해 상기 제2 셀 내에 포함된 수용체 배지와, 상기 제1 셀 내에 포함된 액체 수용체 배지를 전기적으로 접속하는 단계;
- 상기 제1 FRANZ 확산 셀에서, 상기 활성제 조성물을 인간 또는 동물 막, 바람직하게는 피부(예를 들어, 소의 젖 피부)의 최상부에 두고, 상기 조성물을 전기전도성 전극 재료(예를 들어, 금속성 또는 금속-코팅된 호일)로 커버링하는 단계;
- 상기 조성물에 포함된 활성제가 양이온성 활성제인 경우 상기 전극 재료를 직류 파워 서플라이의 양극에 접속, 또는 상기 조성물에 포함된 활성제가 음이온성 활성제인 경우 상기 전극 재료를 상기 파워 서플라이의 음극에 접속하는 단계;
- 상기 제2 FRANZ 확산 셀에서, 전해질-포함 조성물을 인간 또는 동물 막, 바람직하게는 피부의 최상부에 두고, 상기 조성물을 전기전도성 전극 재료로 커버링하는 단계;
- 상기 회로를 닫도록 상기 전극 재료를 상기 파워 서플라이에 접속하는 단계;
- 상기 파워 서플라이로부터의 전류를 상기 전극에 인가하는 단계;
- 규칙적인 시간 간격으로, 상기 제1 FRANZ 확산 셀의 수용체 배지로부터 액체 샘플을 제거하고, 상기 샘플 중 상기 활성제의 농도를 측정는 단계.
본 방법에 사용된 FRANZ 확산 셀은, 예를 들어 경피 치료 시스템의 피부 투과 속도를 측정하기 위해 기술분야에 일반적으로 알려져있고, 통상적으로 사용되는 것이며; 이들 셀은 특정의 상황에 의해 필요에 따라 변형될 수 있다. 수용체 배지로서, 생리적 또는 등장성 버퍼가 바람직하게 사용된다.
일반적으로, 상기 활성제-포함 조성물(테스트 샘플)의 영역 크기 및 카운터 전극의 조성물(전해질-포함 조성물)의 영역 크기는 동일해야 한다. 실험 도중, 파워 서플라이의 암페어수는 상기 영역 크기의 평방 센티미터당 약 0.1 내지 1.5 mA로 조정되어야 한다.
상기 샘플 중 상기 활성제의 농도를 측정하면, 상기 조성물로부터 방출된 침투된 활성제의 계산된 양에 상응하는 결과로 얻어진 값이, 적절한 비교 샘플과 비교될 수 있다.
본 발명은 또한, 필수로 전술한 바와 같은, 2개의 FRANZ 셀을 포함하는 실험적 셋업에 관한 것이다.
도 1은 본 발명에 따른 양이온성 활성 물질-포함 조성물로 얻을 수 있는 시험관 피부 투과를 측정하기 위한 실험적 이온영동 셋업을 도식적으로 나타낸 것을 도시하고 있다.
하기에서, 본 발명 및 그 유효성은, 첨부한 도면과 함께, 실시예에 의해 상세히 설명된다.
도 1은 본 발명에 따른 양이온성 활성 물질-포함 조성물로 얻을 수 있는 시험관 피부 투과를 측정하기 위한 실험적 이온영동 셋업을 도식적으로 나타낸 것을 도시하고 있다.
도 1에 도시된 실험적 셋업은 제1 챔버(1) 및 제2 챔버(1')를 포함하는 이온영동 2-챔버 셀을 포함한다. 양자의 챔버는 경피 치료 시스템(TTS)의 시험관 내 투과 속도를 측정하기 위해 통상적으로 사용되는 변형된 FRANZ 확산 셀이다. 도 2에 도시된 바와 같이, FRANZ 셀은 변형되고, 본 발명에 따른, 이온영동 장치에서 사용하도록 계획된 조성물의 피부 투과 프로파일을 측정하기에 적합하게 되도록 배열된다.
챔버(1,1')는 항온적으로 조절된 수조(도시되지 않음; T = 32℃)에 함침된다. 각각의 챔버(1, 1')는 수용체 배지로서 작용하는 등장성 포스페이트 버퍼로 채워진다. 이 버퍼는 pH 5.5로 조정되고, 보존제로서 작용하는 0.1 % NaN3을 포함한다. 실험 도중, 포스페이트 버퍼의 온도는 32℃로 필수적으로 일정하게 유지된다. 각각의 챔버(1, 1')의 바닥에, 수용체 배지를 연속적으로 혼합하기 위해 자기적 교반 바(2, 2')가 제공된다.
본 발명의 시험관 내 투과 연구에서, "시험관 내 피부 모델"로서의 역할을 하기 위해 (1200 μm의 층 두께로 피절된) 소 젖 피부를 사용하였다. 상기 피절된 소 젖 피부의 동일한 샘플(5, 5')을 각각의 챔버(1, 1')의 최상부에 두었다. 챔버(1)를 파워 서플라이의 양극에 접속하고, 챔버(1')를 이 파워 서플라이의 음극에 접속하였다. 양 챔버는 닫힌 전기 회로(7)를 얻기 위해 은 와이어(6)("염 브릿지(salt bridge)"로서 작용함)에 의해 전기적으로 접속된다.
양극성 챔버(1)에서, 약물 저장소(3)을 소 젖 피부(5)의 최상부에 두고, 이어서 금속성 백킹 층(4)으로 커버하였다. 이러한 시스템에서, 약물 저장소(3)는 본 발명에 따른 조성물로서, 이는, 예를 들어 이온영동 장치의 양극성 저장소로서 기능할 수 있고, 이 때 상기 금속성 백킹 층(4)은 상기 장치의 양극을 나타낸다.
백킹 층으로서, 임의의 금속성 백킹 층이 사용될 수 있거나(예를 들어, 경피 치료 시스템에서 사용되는 것과 같이), 또는 종래의 Ag/AgCl-코팅된 폴리머 호일이 사용될 수 있다. 금속성 백킹 층은 와이어에 의해 파워 서플라이의 양극에 접속된다. 약물 저장소 또는 조성물(3)에서, 양이온성 활성제의 염은 그로부터 방출될 활성 성분으로서 포함되었다.
양극성 저장소(3)는 부직포 비스코스 재료(단위 영역당 코팅 중량 : 0.1 g/cm2) 상으로 폴리아민(아크릴계 코폴리머; Eudragit® E 100) 중 상기 양이온성 활성제(4 중량%)의 용액을 적용하는 것에 의해 제조하였다. 양극성 저장소의 영역 크기는 각각의 경우 4 cm2였다.
유사하게, 버퍼 저장소(3')를 챔버(1')의 소 젖 피부(5')의 최상부에 두고, 버퍼 저장소를 전술한 바와 같이 금속성 백킹 층(4')으로 커버하였다. 이러한 경우, 백킹 층(4')은 파워 서플라이의 음극에 접속된다. 그에 따라, 백킹 층(4')과 접촉되어 있는 버퍼 저장소(3')는 실험적 이온영동 장치의 음극성 저장소로서 작용하고, 백킹 층(4')은 이러한 이온영동 장치의 음극으로서 작용한다. 음극성 저장소의 영역 크기는 각각의 경우 4 cm2였다.
카운터 전극(음극)의 저장소(3')는 0.9 %(중량 당) 염수 용액 중 히드록시프로필메틸 셀룰로오스의 용액 2%(중량 당)로 구성되었다. 이 용액을 부직포 비스코스 재료(단위 영역당 코팅 중량 : 0.1 g/cm2) 상으로 적용하였다.
각각의 백킹 층(4, 4')의 최상부에, 커버 또는 뚜껑(8, 8')이 위치하여, 투과 실험 도중 챔버 또는 셀(1, 1')이 필수적으로 밀폐되어 폐쇄되도록 하였다.
도 1에 도시된 셋업에서 사용된 파워 서플라이는 일정한 전류 전원에서 작동하였고, 침투된 피부 영역의 평방 센티미터당 대략 0.5 내지 0.6 mA의 일정한 암페어수로 조정되었다. 실험에서 사용된 파워 서플라이는 DC 제너레이터(HAMEG Instruments GmbH, Mainhausen, Germany로부터의 HAMEG HM 7042-5)였다. 모든 실험에서, 이온영동을 3 시간의 전체 시간 간격 동안 지속하였다.
전류의 인가시, 약물 양이온은, 도 1에서 화살표 (D)로 지시된 바와 같이, 소 젖 피부를 통해 수용체 배지 내로 침투되었다. 이는 규칙적인 시간 간격에서 수용체 배지로부터 샘플을 제거하고, 개별 샘플에서 활성제 함량을 분석하는 것에 의해 측정될 수 있었다.
유사하게, 카운터 이온(예를 들어, Na+, Cl-)은, 도 1에서 화살표 (A) 및 (C)로 지시된 바와 같이, 수용체 배지로부터 상응하는 전극 저장소 내로 이동하였다.
이온영동 프로세스 도중, 도 1에서 화살표 (A')로 지시된 바와 같이, 버퍼 저장소(3')로부터 음극성 챔버(1')의 수용체 배지 내로 음이온의 수송도 있었다.
Figure 112011004428813-pct00001
모든 제형은 0.1 % 니파진(Nipagine)(파라-히드록시벤조산 에스테르)을 보존제로서 포함한다.
제형 3 및 3'는 본 발명에 따른 조성물이다. 제형 1, 1' 및 2, 2'는 비교 조성물이다. 비교예(1', 2', 3')의 경우에, 전류를 인가하지 않고, 동일한 상응하는 생약 제제(1, 2, 3)를 사용하여 실험을 수행하였다. 본 발명에 따른 폴리아민-포함 제형(3)으로 얻어진 투과 결과는, 각각 젤라틴 또는 HPMC에 기반한 비교 제형(1,2)으로 얻어진 결과에 비해 현저하게 월등한 것으로 밝혀졌다.

Claims (34)

  1. 하나 이상의 양이온성 활성제 또는 그 염의 이온영동 경피 전달용 조성물로서,
    - 상기 하나 이상의 양이온성 활성제 또는 그 염으로서, 상기 양이온성 활성제 또는 그 염의 전체 함량이, 상기 조성물의 전체 중량에 대해 0.1 - 20 중량%에 해당하고, 상기 양이온성 활성제가 양이온성 인돌 화합물 및 그 염에서 선택되는 것인, 하나 이상의 양이온성 활성제 또는 그 염;
    - 폴리아민 염의 형태의 하나 이상의 폴리아민으로서, 상기 폴리아민 염은 유기산과, 폴리아민을 조합 또는 반응시키는 것에 의해 얻어지며, 상기 유기산은 하나 이상의 포화된 C6 내지 C14 지방산을 포함하는 것인, 폴리아민 염의 형태의 하나 이상의 폴리아민;
    - 물 또는 수성 용매 혼합물로서, 물 또는 수성 용매 혼합물의 비율이, 상기 조성물의 전체 중량에 대해 15 중량% 이상인 것인, 물 또는 수성 용매 혼합물; 및
    - 임의로, 하나 이상의 첨가제를 포함하며,
    상기 조성물이 액체 수성 조성물 또는 히드로겔이고, 흡수 물질에 흡수되는 것인, 이온영동 경피 전달용 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 물 또는 수성 용매 혼합물의 비율이, 상기 조성물의 전체 중량에 대해 40 중량% 이상인 것인, 이온영동 경피 전달용 조성물.
  3. 청구항 1에 있어서, 물 또는 수성 용매 혼합물의 비율이 80 내지 99 중량%의 범위인 것인, 이온영동 경피 전달용 조성물.
  4. 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염 형태의 폴리아민이, 폴리머 폴리아민의 염 및 마크로사이클릭 폴리아민의 염을 포함하는 군에서 선택되는 것인, 이온영동 경피 전달용 조성물.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 폴리아민 염 형태의 폴리아민이, 아크릴레이트 코폴리머의 염 및 메타크릴레이트 코폴리머의 염을 포함하는 군에서 선택되는 것인, 이온영동 경피 전달용 조성물.
  6. 청구항 5에 있어서, 상기 메타크릴레이트 코폴리머가 알킬화된 메타크릴레이트 코폴리머를 포함하는 것인, 이온영동 경피 전달용 조성물.
  7. 청구항 1 내지 청구항 3, 청구항 5 또는 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염 형태의 폴리아민이 접착 특성을 갖는 것인, 이온영동 경피 전달용 조성물.
  8. 청구항 1, 청구항 2, 청구항 5 또는 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 염 형태의 폴리아민의 비율이, 상기 조성물의 전체 중량에 대해, 1 내지 25 중량%의 범위인 것인, 이온영동 경피 전달용 조성물.
  9. 청구항 1 내지 청구항 3, 청구항 5 또는 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 디카르복시산을 더 포함하는 것인, 이온영동 경피 전달용 조성물.
  10. 청구항 1 내지 청구항 3, 청구항 5 또는 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지방산(들)의 농도가 0.1 내지 10 중량%인 것인, 이온영동 경피 전달용 조성물.
  11. 청구항 1 내지 청구항 3, 청구항 5 또는 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서, 0.5 중량% 내지 7.0 중량%의 라우르산을 포함하는 것을 특징으로 하는, 이온영동 경피 전달용 조성물.
  12. 청구항 9에 있어서, 상기 디카르복시산(들)의 농도가 0.05 내지 5 중량%인 것인, 이온영동 경피 전달용 조성물.
  13. 청구항 1 내지 청구항 3, 청구항 5 또는 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서, 0.1 중량% 내지 2.0 중량%의 아디프산을 포함하는 것을 특징으로 하는, 이온영동 경피 전달용 조성물.
  14. 청구항 1 내지 청구항 3, 청구항 5 또는 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 히드로겔 조성물인, 이온영동 경피 전달용 조성물.
  15. 청구항 1 내지 청구항 3, 청구항 5 또는 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 접착성 조성물인, 이온영동 경피 전달용 조성물.
  16. 청구항 1 내지 청구항 3, 청구항 5 또는 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물이 상기 양이온성 활성제(들) 또는 그 염(들), 상기 염 형태의 하나 이상의 폴리아민, 물, 및 임의로, 상기 하나 이상의 첨가제를 포함하는 히드로겔인, 이온영동 경피 전달용 조성물.
  17. 청구항 1 내지 청구항 3, 청구항 5 또는 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 인돌 화합물이 N-디메틸트립타민 및 실로신(psilocin)과, 전술한 인돌 화합물의 약리학적으로 허용가능한 염을 포함하는 것인, 이온영동 경피 전달용 조성물.
  18. 청구항 1 내지 청구항 3, 청구항 5 또는 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 수성 조성물이 3 내지 8 범위의 pH를 갖는 것인, 이온영동 경피 전달용 조성물.
  19. 청구항 18에 있어서, 상기 수성 조성물이 5.5 내지 7 범위의 pH를 갖는 것인, 이온영동 경피 전달용 조성물.
  20. 청구항 1 내지 청구항 3, 청구항 5 또는 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 첨가제(들)이 용해도 향상제, 피부 투과 향상제 및 항미생물제를 포함하는 군에서 선택되는 것인, 이온영동 경피 전달용 조성물.
  21. 청구항 1 내지 청구항 3, 청구항 5 또는 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 겔-형성 셀룰로오스 유도체를 추가로 포함하는, 이온영동 경피 전달용 조성물.
  22. 청구항 1에 있어서,
    - 4 내지 7 중량% 알킬화된 메타크릴레이트 폴리아민 코폴리머,
    - 0.5 내지 10 중량% 양이온성 활성제 또는 그 약학적으로 허용가능한 염,
    - 0.02 내지 0.5 중량% 메틸 파라-히드록시벤조에이트,
    - 1.0 내지 5.0 중량% 라우르산, 및
    - 0.05 내지 0.75 중량% 아디프산:
    을 포함하고, 상기 조성물이 80 내지 88 중량%의 물 함량을 갖는, 이온영동 경피 전달용 조성물.
  23. 청구항 1에 있어서,
    - 4 내지 7 중량% 알킬화된 메타크릴레이트 폴리아민 코폴리머,
    - 3 내지 5 중량% 양이온성 활성제,
    - 1 내지 5 중량% 라우르산,
    - 0.05 내지 0.75 중량% 아디프산,
    - 0.05 내지 0.75 중량% 메틸 파라-히드록시벤조에이트,
    - 84 내지 88 중량% 물:
    을 포함하는, 이온영동 경피 전달용 조성물.
  24. 청구항 1 내지 청구항 3, 청구항 5, 청구항 6, 청구항 22 또는 청구항 23 중 어느 한 항에 있어서, 이온영동 경피 패치의 성분으로서 사용하기 위한, 이온영동 경피 전달용 조성물.
  25. 청구항 1 내지 청구항 3, 청구항 5, 청구항 6, 청구항 22 또는 청구항 23 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 양이온성 활성제를 대상에게 경피로 투여하는 방법에서 사용하기 위한, 이온영동 경피 전달용 조성물.
  26. 청구항 1 내지 청구항 3, 청구항 5, 청구항 6, 청구항 22 또는 청구항 23 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 양이온성 활성제를 대상에게 경피로 투여하는 이온영동 방법에서 사용하기 위한, 이온영동 경피 전달용 조성물.
  27. 활성제-포함 이온영동 조성물의 시험관 내 피부 투과 특성을 측정하는 방법으로서,
    - 제1 FRANZ 확산 셀을 제공하는 단계;
    - 제2 FRANZ 확산 셀을 제공하는 단계;
    - 상기 제1 및 제2 셀을 32℃로 항온적으로 조절된 환경에 두는 단계;
    - 각각의 셀을 액체 수용체 배지(liquid acceptor medium)로 채우는 단계;
    - 각각의 셀의 내부로 삽입된 전기전도선에 의해 상기 제2 셀 내에 포함된 수용체 배지와, 상기 제1 셀 내에 포함된 액체 수용체 배지를 전기적으로 접속하는 단계;
    - 상기 제1 FRANZ 확산 셀에서, 상기 활성제 조성물을 인간 또는 동물 막의 최상부에 두고, 상기 조성물을 전기전도성 전극 재료로 커버링하는 단계;
    - 상기 조성물에 포함된 활성제가 양이온성 활성제인 경우 상기 전극 재료를 직류 파워 서플라이의 양극에 접속, 또는 상기 조성물에 포함된 활성제가 음이온성 활성제인 경우 상기 전극 재료를 상기 파워 서플라이의 음극에 접속하는 단계;
    - 상기 제2 FRANZ 확산 셀에서, 전해질-포함 조성물을 인간 또는 동물 막의 최상부에 두고, 상기 조성물을 전기전도성 전극 재료로 커버링하는 단계;
    - 회로를 닫도록 상기 전극 재료를 상기 파워 서플라이에 접속하는 단계;
    - 상기 파워 서플라이로부터의 전류를 상기 전극에 인가하는 단계;
    - 규칙적인 시간 간격으로, 상기 제1 FRANZ 확산 셀의 수용체 배지로부터 액체 샘플을 제거하고, 상기 샘플 중 상기 활성제의 농도를 측정하는 단계:
    를 포함하는 측정 방법.
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