BRPI0909936B1

BRPI0909936B1 - Composição para liberação transdérmica

Info

Publication number: BRPI0909936B1
Application number: BRPI0909936-0A
Authority: BR
Inventors: Christoph Schmitz; Mohammad Sameti; Andreas Koch; Michael Horstmann
Original assignee: Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag - Sociedade Alemã
Priority date: 2008-06-19
Filing date: 2009-06-16
Publication date: 2019-07-23
Also published as: IL210080A0; MX351262B; CN105456181A; WO2009153019A1; CN102046157A; US20200113819A1; JP2011524389A; CA2728975C; RU2517241C2; RU2010150880A; NZ590510A; BRPI0909936A2; KR101656537B1; IL210080A; ES2639576T3; KR20110028361A; JP2015007080A; JP5620907B2; US10881606B2; CA2728975A1

Abstract

composição para o envio transdérmico, em particular envio transdérmico iontoforético, de pelo menos um agente ativo catiônico ou um sal do mesmo a presente invenção se refere a uma composição para o envio transdérmico, em particular envio transdérmico iontoforético, de pelo menos um agente ativo catiônico ou um sal do mesmo, a referida composição compreendendo o referido pelo menos um agente ativo catiônico ou um sal do mesmo, pelo menos uma poliamina e/ou sal de poliamina, água ou uma mistura de solvente aquoso, e opcionalmente um ou mais aditivos. a presente invenção adicionalmente se refere ao uso da referida composição como um componente de um adesivo transdérmico ou de um adesivo transdérmico iontoforético, e ao uso da referida composição em um método para transdermicamente ou iontoforeticamente administrar agentes catiônicos ativos, e a um método para determinar a permeação in vitro das propriedades da pele de uma composição iontoforética contendo agente ativo.

Description

COMPOSIÇÃO PARA LIBERAÇÃO TRANSDÉRMICA

Campo da Invenção [001] A presente invenção se refere à liberação transdérmica de agentes ativos catiônicos. Mais especificamente, a presente invenção está relacionada a composições adequadas para liberação transdérmica, em particular para liberação transdérmica iontoforética, de agentes catiônicos ativos.

Antecedentes da Invenção [002] A via transdérmica de administração parenteral proporciona muitas vantagens sobre outras vias de administração. Métodos e dispositivos para administrar fármacos através da pele são bem conhecidos no campo dos farmacêuticos. Tipicamente, a administração transdérmica é efetuada pelo uso de sistemas transdérmicos-passivos (por exemplo, Sistemas Terapêuticos Transdérmicos, TTS) os quais liberam substâncias medicamentosas através da pele em taxas definidas por processos de difusão. Portanto, a liberação de fármaco transdérmica é muito ineficiente para determinados tipos de substâncias medicamentosas. Em particular, fármacos ionizados são com frequência incapazes de passivamente permear através da pele em taxas terapeuticamente eficazes.

[003] O processo de iontoforese foi originalmente descrito por LeDuc em 1908, e mesmo anteriormente em US 222,276 (1879) e US 486,902 (1892). Desde então, a iontoforese encontrou uso comercial na liberação de moléculas de fármacos terapêuticos carregadas ionicamente, tais como pilocarpina, lidocaína, dexametasona, lidocaína e fentanila.

[004] Em geral, a iontoforese é um método de liberação que se baseia no princípio básico de que a aplicação de corrente elétrica pode proporcionar energia externa para permitir ou aumentar a passagem de íons de fármacos através da pele, presumivelmente pelo aumento da permeabilidade do fármaco

2/30 através das membranas da pele. Quando íons suportando uma carga positiva (por exemplo, agentes catiônicos ativos) são dispostos em ou sob o anodo de um sistema iontoforético, os referidos íons então irão - sob aplicação de corrente ser forçados a se moverem para longe do anodo e, a seguir a direção do campo elétrico, em direção ao catodo que está disposto em uma área da pele adjacente. Durante este processo, o transporte do fármaco catiônico através da pele é aumentado ou facilitado. A iontoforese pode ser usada com formas diferentes de ingredientes farmacêuticos ativos, mais favoravelmente com aqueles que carregam uma carga elétrica, que são assim diretamente movidos através de barreiras (por exemplo, a pele) para dentro de um campo elétrico.

[005] Em iontoforese, diferente da liberação transdérmica controlada por difusão descrita acima, a área de contato com a pele do dispositivo e a concentração do ingrediente ativo dentro do dispositivo são menos importantes com relação ao nível de fluxo na pele do ingrediente ativo. A liberação de ingrediente ativo através da pele é amplamente dependente da corrente aplicada pela qual o ingrediente ativo pode ser forçado para dentro da pele.

[006] Um típico sistema de liberação de fármaco iontoforético inclui um sistema elétrico eletrolítico compreendendo um anodo e um catodo a serem aderidos a diferentes - preferivelmente adjacentes - áreas da pele de um paciente, cada eletrodo sendo conectado por um fio a uma fonte de alimentação remota, em geral um instrumento elétrico controlado por microprocessador. Os referidos tipos dos referidos dispositivos foram publicados, incluindo sistemas com uma construção simples (por exemplo, US 5,685,837 ou US 6,745,071) assim como sistemas mais sofisticados, cujos sistemas são basicamente conhecidos pelo técnico no assunto. Sistemas transdérmicos iontoforéticos para lidocaína e fentanila são introduzidos no mercado americano.

[007] Para a aplicação de fármacos, formulações aquosas líquidas ou

3/30 gelificadas já foram incorporadas (por exemplo, US 5,558,633} em dispositivos iontoforéticos. Entretanto, nos referidos dispositivos, a liberação íontoforética de ativos farmacêuticos pode ser prejudicada em virtude, por exemplo, da presença de eletrólitos de background (ver, por exemplo, Luzardo-Alvarez, A., et al., Proceedings of the International Symposium on Controlled Release of Bioactíve Materiais (2000), 27^a Ed., pp. 159-160). Em relação à construção de dispositivos iontoforéticos, há uma falta de géis ou líquidos farmacêuticos que sejam desprovidos de contra-íons de contribuição de background.

[008] Adicionalmente, em virtude das propriedades adversas de determinadas estruturas poliméricas, o uso de polímeros em dispositivos iontoforéticos com frequência resulta em um prejuízo de constância de liberação de fármaco. Embora um adesivo compreendendo um copolímero metacrilato contendo grupo amino e ácidos dicarboxílico ou tricarboxílico tenha sido descrito para sistemas de terapia dérmica e transdérmica em US 5,993,849, a adequação da referida mistura em uma composição Íontoforética não foi reconhecida neste documento da técnica anterior.

[009] Diversas substâncias ativas farmacêuticas exibem efeitos colaterais - tais como dano da função renal ou hepática - que podem ser causados quando esses fármacos são administrados por via oral. Assim, nestes casos, a administração parenteral é desejável na medida em que esta via de administração é menos propensa a causar os referidos efeitos colaterais. Por outro lado, para o tratamento de muitas doenças ou sintomas de doença, é de fundamental importância produzir um rápido início da ação a fim de obter efeitos terapêuticos imediatos, por exemplo, alívio de dores. Portanto, a administração transdérmica ao utilizar sistemas terapêuticos transdérmicos (TTS) está fora de questão nestas circunstâncias, uma vez que essas formas de administração se baseiam na difusão passiva que resulta em um lento início de

4/30 ação e um tempo de atraso de considerável extensão (1 hora ou mais). Além disso, no caso de substâncias ativas catiônicas, o transporte transdérmico por difusão passiva é geralmente muito ineficiente. Portanto, um TTS convencional que seria capaz de rapidamente liberar uma dose terapeuticamente eficaz da referida substância ativa não é possível.

[0010] Entretanto, a iontoforese apresenta um risco inerente de causar efeitos colaterais, tais como irritação da pele, eritemas, sensações de queimação ou até mesmo necrose da pele, em particular, quando a intensidade da corrente é aumentada ou quando a iontoforese é continuada por longos períodos de tempo. Por outro lado, o aumento da intensidade da corrente pode ser desejável a fim de permitir a administração de doses mais elevadas de agentes terapêuticos, uma vez que a quantidade de íons de fármaco que são transportados iontoforeticamente é diretamente proporcional à quantidade e ao tempo de corrente aplicada. Em geral, a intensidade da corrente não deve exceder 600 μΑ/cm², a fim de evitar sensações de queimação ou queimaduras de pele. A voltagem de saída é em geral na faixa de 0,5 a 10 V, dependendo da resistência entre os dois eletrodos e a área da pele intermediária, que pode ser cerca de 50 kO ou maior.

[0011] O transporte de fármaco transdérmico por iontoforese é um processo complexo que pode ser afetado por uma variedade de parâmetros, tal como a concentração de eletrólitos, resistência iônica, o tipo, composição e viscosidade do material eletrodo, a duração de iontoforese, resistência da pele, ou tamanho da área dos eletrodos. Em geral, pouco se sabe sobre as diversas influências desses parâmetros no processo iontoforético.

[0012] Adicionalmente, a fim de atender as necessidades gaíênicas estritas, dispositivos iontoforéticos transdérmicos devem conter concentrações de eletrólitos definidas tendo definidas resistências iônicas, a fim de garantir que a

5/30 substância ativa seja transportada para dentro da pele a uma taxa constante e desejada, e para garantir que a dose administrada transdermicamente seja tanto segura quanto terapeuticamente eficaz.

[0013] Para atender essas necessidades, dispositivos iontoforéticos são em geral fornecidos com reservatórios de eletrodo contendo uma mistura de substâncias ativas dissolvidas (substâncias medicamentosas) e eletrólitos adicionais (por exemplo, sais tais como NaCI, assim como substâncias tampão). Assim, é pelo menos em princípio possível se obter concentrações de eletrólitos e resistência iônicas que sejam suficientemente altas. Entretanto, em virtude de seu pequeno tamanho e mobilidade, esses aditivos iônicos são transportados relativamente rapidamente a partir do compartimento do eletrodo para a pele. Como uma consequência, o compartimento do eletrodo se tornará vazio de eletrólitos, e a resistência iônica irá diminuir. Isto irá eventualmente fazer com que o campo elétrico entre em colapso, o que torna o dispositivo iontoforético não confiável e difícil de controlar. Isto é de particular importância no caso de substância ativas (isto é, substâncias medicamentosas) dotadas de uma atividade específica elevada ou um índice terapêutico estreito, assim como os pacientes seriam expostos a riscos de segurança graves.

[0014] Em vista do exposto acima, é portanto um objetivo principal da presente invenção fornecer composições que sejam adequadas para a liberação transdérmica, em particular liberação transdérmica iontoforética, de pelo menos um agente ativo catiônico. Mais especificamente, é um objetivo da presente invenção fornecer composições que permitam a liberação iontoforética transdérmica eficiente, de rápido início e segura de agentes ativos catiônicos.

[0015] É um objetivo adicional da presente invenção fornecer composições adequadas para uso em liberação transdérmica, particularmente para uso em

6/30 liberação transdérmíca iontoforética, de pelo menos um agente ativo catiônico, enquanto reduz ou elimina as desvantagens acima mencionadas, em particular, a depleção de eletrólitos e concomitante redução da resistência do campo elétrico.

Sumário da Invenção [0016] Em vista dos objetivos acima, a presente invenção fornece composições aprimoradas para liberação transdérmíca, em particular para a liberação transdérmíca iontoforética, de pelo menos um agente ativo catiônico.

[0017] A presente invenção é baseada, pelo menos em parte, na surpreendente observação de que a incorporação de poliaminas ou sais de poliamína na composição de reservatório iontoforético, que é em particular na forma de uma composição de contato com a pele aquosa (líquida ou gelificada), resulta em uma maior eficiência no liberação transdérmíca iontoforética de agentes catiônicos terapeuticamente ativos, sem causar quaisquer flutuações ou quedas sígnificantes na liberação da substância ativa ou sem causar irritação da pele substancial.

[0018] Ao se usar uma composição de acordo com a presente invenção como um reservatório de fármaco anódico de um emplastro iontoforético, a eficiência de liberação transdérmíca iontoforética pode ser aprimorada pelo aumento da corrente elétrica e ainda evitar as desvantagens discutidas acima. Por exemplo, as composições contendo poliamína da presente invenção permitem o uso de até 4 mA/cm² de corrente sem causar eritema sígnificante a indivíduos que estão se submetendo a tal tratamento.

[0019] Em uma modalidade, a invenção se refere a uma composição para liberação transdérmíca de pelo menos um agente ativo catiônico ou um sal do mesmo, compreendendo:

- o referido pelo menos um agente ativo catiônico ou um sal do mesmo;

7/30

- pelo menos uma poliamina e/ou sal de poliamina;

- água ou uma mistura de solvente aquoso; e

- opcionalmente, um ou mais aditivos.

[0020] Em uma modalidade adicional, a composição acima mencionada é um hidrogel. Em modalidades adicionais, a composição aquosa ou hídrogel acima mencionado é absorvido a um material absorvente.

[0021] Em uma modalidade adicional, a composição contendo poliamina adicionalmente compreende pelo menos um ácido selecionado a partir do grupo compreendendo ácidos graxos e ácidos dicarboxílicos.

[0022] Em uma modalidade adicional, a composição é um adesivo, preferivelmente um autoadesivo, composição que tem propriedades adesivas à pele.

[0023] Em uma modalidade adicional, a composição compreende um copolímero de poliamina metacrilato alquilado, entre 0,5 e 10% em peso de pelo menos um agente ativo catiônico ou sal do mesmo, entre 0,02 e 0,5% em peso de para-hidroxibenzoato de metila, entre 1,0 e 5,0% em peso de ácido láurico, e entre 0,05 e 0,75 % em peso de ácido adípico, e a referida composição tem um teor de água de pelo menos 80% em peso.

[0024] Em uma modalidade adicional, a composição compreende 4 a 7% em peso de copolímero de poliamina metacrilato alquilado, 3 a 5% em peso de pelo menos um agente catiônico ativo ou sal do mesmo, 1 a 5% em peso de ácido láurico, 0,05 a 0,75% em peso de ácido adípico, 0,05 a 0,75% em peso de parahidroxibenzoato de metila, 84 a 88% em peso de água.

[0025] A presente invenção adicionalmente engloba o uso da referida composição como um componente de um emplastro transdérmíco ou como um componente de um emplastro transdérmíco iontoforético.

[0026] A presente invenção adicionalmente engloba o uso da referida

8/30 composição em um método para transdermicamente ou iontoforeticamente administrar agentes ativos catiônicos a indivíduos que necessitam de tratamento com tais agentes ativos.

[0027] Modalidades adicionais são descritas na Descrição Detalhada abaixo.

[0028] As composições da presente invenção são em geral úteis em conexão com agentes terapeuticamente ativos que tem uma estrutura catíônica, em particular agentes ativos portando grupos amino ou imino. Assim, a presente invenção é útil para transdermicamente (em particular por métodos iontoforéticos) administrar analgésicos tais como fentanila ou morfina, antieméticos tais como granisetrona, ou outros compostos medicamentosos que atuam no sistema nervoso centrai tal como rivastigmina ou galantamina.

[0029] Quando usada para liberação transdérmica de substância ativas, a composição da presente invenção serve como uma matriz ou reservatório do qual o referido pelo menos um agente catiônico ativo é liberado para a pele e então permeia através da pele, seja passivamente ou por iontoforese.

Descrição Detalhada [0030] A invenção se refere a composições adequadas para liberação transdérmica, em particular iontoforética de pelo menos um agente ativo catiônico ou um sal do mesmo.

[0031] O termo agentes ativos catiônicos em geral se refere a agentes ativos que estão presentes como íons carregados positivamente (cátions), ou que são capazes de formar positivamente cargas em meio aquoso. Por exemplo, muitos agentes ativos biologicamente apresentam grupos funcionais que são prontamente conversíveis em um íon positivo ou que pode dissociar em um íon carregado positivamente e um contra íon em um meio aquoso, por exemplo, sais solúveis de agentes ativos básicos.

9/30 [0032] O termo agentes ativos em particular inclui agentes ativos terapeuticamente, agentes ativos farmacologicamente, e outro agentes que tem efeitos benéficos quando administrados a um ser humano ou animal. Em geral, os termos agentes ativos inclui substâncias medicamentosas ou agentes ativos medicinais. Os termos agentes ativos adicionalmente incluem agentes para uso em medicina veterinária.

[0033] As composições de acordo com a presente invenção compreendem água ou uma mistura de solvente aquoso. Preferivelmente, a proporção de água ou mistura de solvente é pelo menos 15% em peso, mais preferivelmente 40% em peso, com relação ao peso total da composição. De acordo com uma modalidade adicional, o teor de água ou a proporção da referida mistura de solvente está na faixa de 80 a 99% em peso.

[0034] O termo mistura de solvente aquoso em geral inclui misturas líquidas contendo água e pelo menos um solvente adicional que é em geral selecionado a partir de solventes polares, miscíveis em água tais como, por exemplo, álcoois (por exemplo, etanol, isopropanol, glicerol).

[0035] O termo poliamina em particular inclui compostos orgânicos catiônicos que tem pelo menos dois grupos carregados positiva mente, preferivelmente grupos amino selecionados a partir do grupo compreendendo grupos amino primários, grupos amino secundários e grupos amino terciários. A invenção também inclui poliaminas compreendendo, por exemplo, grupos pirrolidino, piperidino ou morfolino.

[0036] Em geral, as poliaminas usadas de acordo com a presente invenção preferivelmente incluem políeletrólítos que são polímeros ou macromoléculas compreendendo duas ou mais cargas positivas ao serem dissolvidas em água ou em um solvente aquoso. Uma vez que as cargas positivas são imobilizadas nos compostos poliamina os quais, em virtude de seu tamanho, são imobilizados na

10/30 composição ou têm apenas de mobilidade reduzida, esses aditivos iônicos são substancialmente evitados de serem transportados para a pele ou ao contra eletrodo quando a composição é usada em um método de administração iontoforética. Assim, uma redução de resistência iônica pode ser evitada, e o processo iontoforético pode ser mantido por períodos de tempo estendidos e ainda manter absorção transdérmica eficiente.

[0037] De acordo com uma modalidade da invenção, a(s) poliamina(s) é/são preferivelmente selecionada(s) a partir do grupo compreendendo copolímeros acrilato, copolímeros metacrilato, copolímeros acrilato alquilados e copolímeros metacrilato alquilados. Estes copolímeros contêm dois ou mais grupos amino como definido acima.

[0038] O grupo alquila é preferivelmente selecionado a partir de grupos alquila Ci a C12 (linear ou ramificado), tal como, por exemplo, metila, etila, propila, isopropila, butila. Os copolímeros alquilados podem também incluir grupos alquila hidroxilados, preferivelmente grupos hidroxialquila Ci a C12, tais como, por exemplo, hidroximetila, hidroxietila ou hidroxipropila.

[0039] Com referência às poliaminas, um grupo amino preferido é a porção etil diamino presente dentro de um composto orgânico, preferivelmente dentro de um composto orgânico polimérico.

[0040] Poliaminas mais preferidas são as poliaminas poliméricas incluindo, por exemplo, copolímeros metacrilato tais como copolímeros de metacrilato(s) butilado e/ou metiíado e metacrilato aminoetil dimetíla. Os copolímeros preferidos incluem o copolímero metacrilato butilado básico descrito na Pharmacopoea Europaea (Ph. Eur.), o copolímero metacrilato amino descrito em USP/NF, e o copolímero metacrilato de aminoalquila E descrito em Japanese Pharmaceutical Excipients. Tais copolímeros estão comercialmente disponíveis sob as marcas registradas Eudragit® (da Evonik Industries, antiga

11/30

Degussa), por exemplo, Eudragit® RL 100, Eudragit® RL PQ, Eudragit® RS 100, Eudragit® RS PQ, Eudragit® E 100. Eudragit® E 100 é em particular preferido como um composto poliamina a ser usado nas composições da presente invenção. EUDRAGIT® E 100 é um copolímero catiônico baseado em metacrilato de dimetilaminoetila, butilmetacrilato, e metacrilato de metila. O peso molecular médio desse polímero é de aproximadamente 150.000.

[0041] Em geral, quaisquer poliaminas contendo pelo menos dois grupos amino como definido acima podem ser usadas nas composições da presente invenção, desde que as mesmas sejam toxicologicamente seguras e adequadas para uso em produtos farmacêuticos.

[0042] Poliaminas úteis para produzir as composições da presente invenção podem adicionalmente ser selecionadas a partir do grupo compreendendo poliaminas cíclicas e macrocíclicas, tal como cicleno, poliaminas baseadas no monômero aziridina, tal como iminas polietileno, assim como aminas polietileno, putrescina, cadaverina, espermidina, espermina, assim como polipropilenoimina, polivinilamina, polivinilimina, polivinilimidazol, polivinilpiridina, e poliguanidinas. Preferivelmente, os compostos poliamina da presente invenção têm uma massa molecular de 1500 ou acima.

[0043] Em uma modalidade adicional, a composição da presente invenção compreende uma combinação de pelo menos dois compostos poliamina diferentes selecionados a partir dos compostos poliamina definidos acima.

[0044] Preferivelmente, os compostos poliamina a serem usados de acordo com as composições da invenção estão presentes na forma de sais de poliamina, em particular sais de poliamina solúveis em água. Sais adequados são obtidos por combinação ou reação das poliaminas acima mencionadas com ácidos adequados, preferivelmente ácidos orgânicos, por procedimentos padrões.

[0045] Preferivelmente, a proporção da(s) referida(s) poliamina(s) ou

12/30 sal(is) de poliamína está na faixa de 1 a 25% em peso, mais preferivelmente 5 a 20% em peso, em particular 10 a 18% em peso, com relação ao peso total da composição. Em modalidades adicionais, a composição pode compreender 3,0 a 10,0% em peso, ou 4,0 a 9,0% em peso, ou 5,0 a 8,0% em peso, ou 5,0 a 6,0% em peso, ou cerca de 5,86% de um copolímero metacrilato alquilado descrito acima, por exemplo, um copolímero metacrilato butilado tal como Eudragit® E 100.

[0046] O agente ativo catiônico a ser incorporado na composição contendo poliamina é preferivelmente selecionado a partir de um ou mais dos seguintes grupos de agentes ativos catiônicos:

-agonistas opioides, incluindo analgésicos tais como fentanila, sufentanila, morfina, derivados de morfina tais como codeína ou heroína, dihidrocodeína, hidromorfona, oxicodona, hidrocodona, petidina, loperamida, difenoxilato, metadona, tramadol, tilidina;

- antagonista opioide tal como naloxona, naltrexona;

- agonistas/antagonistas opioides mistos, tais como buprenorfina, pentazocina, nalbufina;

- antieméticos incluindo antagonistas do receptor 5-HT3 tais como granisetrona, lerisetrona, ondansetrona, dolasetrona, metoclopramída, assim como fármacos antidopaminérgicos tais como domperidona, assim como antagonistas do recepetor de H1 tais como prometazina ou meclozina, assim como antagonistas muscarínicos tal como escopolamina;

- compostos medicamentosos que atuam no sistema nervoso central tais como rivastigmina, galantamina, tacrina, donepezila; assim como pramipexol, epinefrina, dopamina, ropinirol, nicotina, flufenazina, clorpromazina, benzodrazepinas, inibidores de recaptação de monoamina tal como amitriptilina, antidepressivos tais como mianserina;

- alcalóides tais como ergotamina, dihidroergotamina, metisergida ou

13/30 lisurida, alcalóides de beladona;

- peptídeos, em particular hormônios peptídeos ou fatores de coagulação sanguínea;

- compostos indol ativos catiônicos tais como N-dimetiltríptamina ou psilocina;

- anestésicos locais tais como lidocaína, buprivacaína, articaína, procaína;

- fármacos para doença gastrointestinal, tais como cloreto de carnitina, metocloprarnida;

- relaxantes da musculatura esquelética tais como brometo de vancurônio;

- antibióticos tais como tetraciclinas, preparações baseadas em tetraciclina, canamicina, preparações baseadas em canamicina, gentamicina, preparações baseadas em gentamicina, quinina;

- agentes redutores de peso tais como fenfluramina ou efedrína;

- antidiabétícos tais como metformina;

- inibidores de agregação de trombócito, por exemplo, ticlopidina ou clopidogrel;

- antiarrítmicos tais como quinidina ou lidocaína;

- agentes cardioativos ou cardiovasculares tais como dopamína, norepinefrina, metoxamina, epinefrina, verapamil, diltiazem, propranolol, clonidina, tolazolina;

- simpatomiméticos tais como salbutamol ou terbutalina;

- anti-histamínicos tais como clemastina, cetirizina ou clorfenoxamína.

[0047] Em uma modalidade preferida, o(s) agente(s) atívo(s) é/são selecionado(s) a partir do grupo de compostos indol catiônicos, em particular a partir do grupo de compostos indol catiônicos compreendendo Ndimetiltriptamina e psilocina; os referidos grupos incluindo também sais farmaceuticamente aceitáveis dos referidos compostos indol ativos catiônicos.

14/30 [0048] Em geral, as composições da presente invenção são úteis para todos os tipos de compostos agentes ativos que têm uma estrutura catiônica (amínica).

[0049] Em uma modalidade adicional, a composição compreende pelo menos um agente ativo selecionado a partir do grupo compreendendo opioides, outros compostos ativos do sistema nervoso central (SNC), e peptídeos que têm uma carga catiônica.

[0050] O(s) agente(s) ativo(s) catiônico(s) pode(m) também estar presente(s) na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não são limitados a, cloreto, brometo, iodeto, sulfúrico, fosfato, lactato, citrato, tartrato, salicilato, succinato, maleato, gluconato, mesilato, laurato, dodecilato, miristato, palmitato, estearato, coconoato, behinato, oleato, linoleato, linolenato, eicosapentaenoato, eicosahexaenoato, docosapentaenoato, docosahexaenoato, eicosanidas e semelhantes.

[0051] De acordo com modalidades adicionais, a composição de reservatório anódico contém 0,1 a 20% em peso, ou 0,2 a 10% em peso, ou 2 a 10% em peso, ou 3 a 5% em peso, ou 0,1 a 0,5% em peso da(s) referida(s) substância(s) ativa(s) catiônica(s), ou sal(is) da(s) mesma(s).

[0052] Embora as composições da presente invenção sejam em particular adequadas para uso em combinação com agentes ativos catiônicos, essas composições podem ser usadas em combinação com outros tipos de agentes ativos também. Assim, a presente invenção também engloba composições nas quais o referido pelo menos um agente ativo catiônico é substituído por pelo menos um agente ativo que tem carga neutra ou por um agente ativo aniônico. Adicionalmente, a presente invenção também engloba composições as quais compreendem o referido pelo menos um agente ativo catiônico em combinação com pelo menos um agente ativo adicional que é selecionado a partir do grupo

15/30 compreendendo agentes ativos que tem uma carga neutra e agentes ativos aniônicos. Em geral, os agentes ativos a serem incluídos nas composições da presente invenção são agentes que são capazes de penetrar a pele por difusão passiva ou por permeação cutânea mediada por intensificador químico, ou, em particular, por permeação cutânea iontoforética.

[0053] Em modalidades adicionais da presente invenção, a composição adicionalmente compreende pelo menos um ácido que é preferivelmente selecionado a partir do grupo compreendendo ácidos graxos e ácidos dicarboxílicos.

[0054] Entretanto, outros tipos de ácidos orgânicos podem também ser usados, como, por exemplo, ácidos selecionados a partir de ácidos alcanoicos hidróxi ou a partir de ácidos tricarboxílicos.

[0055] Ao se combinar a(s) poliamina(s) acima mencionada(s), por exemplo, copolímeros poliacrilato contendo grupo amino, com um ou mais ácidos preferivelmente selecionados a partir do grupo de ácidos graxos e ácidos dicarboxílicos, os sais de poliamina correspondentes são obtidos. Esses sais de poliamina são em geral solúveis em água e, em dissolução em água, formam um eletrólito polimérico. Adicionalmente, as presentes composições compreendendo os referidos sais de poliamina foram descobertas sendo em particular adequados como um veículo ou reservatório para agentes ativos iônicos dissociados, iônicos em dispositivos iontoforéticos.

[0056] Adicionalmente, foi surpreendentemente observado que ao se combinar poliamina(s) com um ou mais dos referidos ácidos na presença de água, hidrogéis podem facilmente ser obtidos os quais são particularmente úteis para servir como composições reservatório em sistema iontoforéticos.

[0057] O termo ácidos graxos em particular inclui ácidos monocarboxílicos alifáticos que tem uma cuada alifática compreendendo até 30 \

16/30 átomos C, cujos ácidos podem ser lineares ou ramificados, saturados ou insaturados. Preferivelmente, ácidos graxos saturados Cg a C14 são usados. Ácidos graxos que podem ser usados de acordo com a presente invenção incluem, por exemplo, ácido-hexanoico, ácido decanoico, ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico, ácido caprílico e ácido esteárico; ácido láurico sendo preferido.

[0058] O termo ácido dicarboxílico em geral inclui compostos orgânicos que são substituídos com dois grupos funcionais de ácido carboxílico, cujos compostos incluem compostos lineares, ramificados e cíclicos, cujos compostos podem ser saturados ou insaturados. Por exemplo, o ácido dicarboxílico pode ser selecionado a partir de ácidos graxos dicarboxílicos, em particular a partir de ácidos dicarboxílicos C4 a Cio. Exemplos de ácidos graxos dicarboxílicos incluem ácido glutárico, ácido adípico e ácido pimélico; ácido adípico sendo preferido.

[0059] Em modalidades adicionais, a composição pode conter uma combinação compreendendo pelo menos dois ácidos graxos, ou uma combinação compreendendo pelo menos dois ácidos dicarboxílicos, ou uma combinação compreendendo pelo menos um ácido graxo e pelo menos um ácido dicarboxílico.

[0060] Em geral, o teor de ácido(s) graxo(s) ou/e ácido(s) dicarboxílico(s) é ajustado de modo a ser pelo menos suficiente para solubilízar a(sj poliamina(s), e/ou outros componentes presentes na(s) referida(s) composição(ões), a fim de obter uma composição hidrogel que tem propriedades desejadas, em particular consistência semissólida ou sólida assim como propriedades adesivas à pele.

[0061] Preferivelmente, a quantidade total de ácido(s) graxo(s) ou/e ácido(s) dicarboxílico(s) na composição está na faixa de 0,1 a 15% em peso, em particular na faixa de 0,5 a 10% em peso.

[0062] De acordo com uma modalidade adicional, a concentração do(s)

17/30 referido(s) ácido(s) graxo(s) é 0,1 a 10% em peso, preferivelmente 0,5 a 7,0% em peso. De acordo com uma modalidade adicional, a concentração do(s) referido(s) ácido(s) dicarboxílico(s) é 0,05 a 5% em peso, preferivelmente 0,1 a

2,0% em peso.

[0063] Em uma modalidade, a composição compreende ácido adípico em uma concentração de entre 0,1 e 2,0% em peso, ou entre 0,15 e 0,5% em peso, ou entre 0,20 e 0,40% em peso.

[0064] Em modalidades adicionais, ácido láurico é selecionado como referido ácido graxo, e o referido ácido graxo está presente a uma concentração de 0,5% em peso a 7,0% em peso, ou de 0,1 a 10% em peso, ou 0,2 a 9,5% em peso, ou 0,3 a 9,0% em peso, ou 0,4 a 8,5% em peso, ou 0,5 a 8,0% em peso, ou 1,0 a 7,0% em peso, ou 1,5 a 6,0% em peso, ou 2,0 a 5,0% em peso, ou 3,0 a 4,0% em peso, ou a uma concentração de cerca de 3,40% em peso, com relação à composição total.

[0065] Preferivelmente, as composições são formuladas como hidrogéis incluindo pelo menos um polímero de formação de gel (por exemplo, um sal de poliamína como descrito acima, e/ou outros polímeros de formação de gel como em geral conhecido no campo das preparações farmacêuticas), junto com uma quantidade de formação de gel de água ou mistura de solvente aquoso.

[0066] Preferivelmente, as quantidades relativas de água e componentes de formação de gel são ajustadas de modo a obter um hidrogel de consistência sólida ou semissólida. Entretanto, as formulações da presente invenção podem também ser formuladas como líquidos.

[0067] Em uma modalidade adicional, as composições hidrogel podem compreender polímeros de formação de gel adicionais que podem ser selecionados, por exemplo, a partir do grupo que consiste em poliacrilatos ou derivados de celulose, tais como hidroxipropilmetilcelulose,

18/30 hidroxipropilcelulose ou hidroxietilcelulose.

[0068] O uso de formulações de hidrogel em iontoforeses é em particular vantajoso uma vez que neste caso a resistência iônica pode ser ajustada pela variação da proporção de água dentro do hidrogel. Assim, a resistência iônica pode ser facilmente ajustada para otimizar a eficácia do processo iontoforético em cada caso particular.

[0069] Assim, em uma modalidade adicional da invenção, a composição é um hidrogel contendo o(s) referido(s) agente(s) ativo(s) catiônico(s) ou sal(is) do(s) mesmo(s), a(s) referida(s) poliamina(s) ou sal(is) de poliamina(s), água, e, opcionalmente, os referidos um ou mais aditivos. Preferivelmente, o referido hidrogel adicionalmente contém um ou mais aditivos selecionados a partir de ácidos graxos e ácidos dicarboxílicos como descrito acima.

[0070] Em uma modalidade adicional, a composição é um hidrogel ou uma composição aquosa líquida a qual compreende um copolímero de poliamina metacrilato alquilado, entre 0,5 e 10% em peso de pelo menos um agente ativo catiônico ou sal do mesmo, entre 0,02 e 0,5% em peso de para-hidroxibenzoato de metila, entre 1,0 e 5,0% em peso de ácido láurico, e entre 0,05 e 0,75% em peso de ácido adípico, e a referida composição hidrogel tem um teor de água de pelo menos 80% em peso.

[0071] Em uma modalidade adicional, a composição é um hidrogel ou uma composição aquosa líquida a qual compreende 4 a 7% em peso de copolímero de poliamina metacrilato alquilado, 3 a 5% em peso de pelo menos um agente ativo catiônico ou sal do mesmo, 1 a 5% em peso de ácido láurico, 0, 05 a 0,75% em peso de ácido adípico, 0,05 a 0,75% em peso de para-hidroxibenzoato de metila, 84 a 88% em peso de água.

[0072] Em uma modalidade adicional, a composição compreende 4,00% em peso de agente(s] ativo(s) catiônico(s), 86,37% em peso de água, 5,86% em

19/30 peso de copolímero metacrilato alquila (= poliamina), 3,40% em peso de ácido láurico, 0,27% em peso de ácido adípico, e 0,10% em peso de parahidroxibenzoato de metila, em que cada valor especificado pode variar em ± 10% com relação ao valor médio indicado.

[0073] Como descrito acima, as composições da presente invenção são formuladas como composições aquosas, em particular como composições hidrogel. Em uma modalidade adicional, as referidas composições aquosas têm um pH de 3 a 8, preferivelmente 5,5 a 7, ou mais preferivelmente cerca de 6.

[0074] Em geral, é preferido ajustar e manter o pH nas referidas composições contendo água de modo que as mesmas não substancialmente afetem o pH da pele, quando as composições são aplicadas à pele (por exemplo, durante a administração transdérmica ou iontoforética). Em uma modalidade adicional, o pH da pele muda cerca de ± 4,0 ou menos, cerca de ± 3,5 ou menos, cerca de ± 3,0 ou menos, cerca de ± 2,5 ou menos, cerca de ± 2,0 ou menos, cerca de ± 1,5 ou menos, cerca de ± 1,0 ou menos, ou cerca de + 0,5 ou menos. Substâncias e tampões adequados para ajuste de pH são conhecidos daqueles versados na técnica.

[0075] A composição de acordo com a presente invenção pode opcionalmente conter um ou mais aditivos adicionais. Os referidos aditivos incluem, mas não são limitados a, aditivos selecionados a partir do grupo compreendendo intensificador de solubilidade, intensificador de permeação cutânea, conservantes e agentes antimicrobianos.

[0076] Em relação a isto, o termo intensificador de solubilidade em geral se refere a compostos capazes de aumentar a solubilidade do agente ativo catiônico dentro da composição. Isto pode ser alcançado seja por modulação de possíveis interações entre o referido agente ativo catiônico e os outros componentes presentes na composição, ao adicionalmente incorporar

20/30 excipientes adequados.

[0077] Alternativamente, a solubilidade do agente ativo pode ser alcançada ao mudar sua modificação de cristal. Exemplos de intensificador de solubilidade incluem, sem limitação, água; dióis tais como propilenoglicol e glicerol; monoálcoois tais como etanol, propanol e álcoois superiores; dimetilsulfóxído (DMSO), dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, azacicloalquil-2-onas N-substituídas. Como já descrito acima, os compostos selecionados a partir dos grupos de ácidos graxos e ácidos dicarboxílicos são em particular eficazes para aumentar a solubilidade da(s) poliamina(s).

[0078] Adicionalmente, o termo intensificador de permeação cutânea em particular inclui compostos capazes de aumentar a permeabilidade da pele para um agente ativo contido na composição, em particular para um agente ativo catíônico. Em virtude deste aumento na permeabilidade da pele, a taxa no qual o(s) agente(s) ativo(s) permeia(m) através da pele e entra(m) na circulação sanguínea é também aumentada. A permeação aumentada efetuada pelo uso dos referidos intensificadores de permeação cutânea pode ser testada e confirmada pela medida da taxa de difusão do agente ativo através da pele animal ou humana usando um aparelho celular de difusão em geral conhecido daqueles versados na técnica.

[0079] Exemplos de intensificadores de permeação incluem, mas não são limitados a, dimetilsulfóxído (DMSO), Ν,Ν-dimetilacetamida (DMA), decilmetilsulfóxido (C10 MSO), monolaurato de polietilenoglícol (PEGML), propilenoglicol (PG), monolaurato de propilenoglicol (PGML), monolaurato de glicerol (GML), lecitina, as alquil-azacicloalquil-2-onas 1-substituídas, em particular l-n-dodecilcilazacicloheptan-2-ona, álcoois, e semelhantes. O intensificador de permeação pode também ser selecionado a partir de óleos vegetais, por exemplo, óleo de girassol, óleo de semente de algodão, ou óleo de

21/30 milho. Combinações compreendendo dois ou mais diferentes intensificadores de permeação podem também ser usadas.

[0080] Adicionalmente, o termo agente antimicrobiano em geral inclui agentes que são capazes de prevenir o desenvolvimento de micróbios em uma preparação farmacêutica, em particular na composição de acordo com a presente invenção. Exemplos de antimicrobianos adequados incluem, mas não são limitados a, sais de clorhexidina, tais como butilcarbamato de iodopropínila, ureia diazolidinila, digluconato de clorhexidina, acetato de clorhexidina, isetionato de clorhexidina, cloridrato de clorhexidina. Outros agentes antimicrobianos catiônicos podem também ser usados, tais como cloreto de benzalcônio, cloreto de benzetônio, triclocarbono, biguanida polihexametileno, cloreto de cetilpiridinio, cloreto de metilbenzetônio.

[0081] Outros agentes antimicrobianos incluem, mas não são limitados a, compostos fenólicos halogenados, tais como éter 2,4,4'-tricloro-2-hidróxi difenílico (Triclosan), para-cloro-meta-xilenol (PCMX); para-hidroxibenzoato de metila; e álcoois de cadeia curta tais como etanol, propanol, e semelhantes.

[0082] Preferivelmente, a concentração total do(s) referido(s) agente(s) antimicrobiano(s) é na faixa de 0,01 a 2% em peso, com relação ao peso total da composição no qual o mesmo está incluído.

[0083] Em modalidades adicionais, a composição compreende entre 0,01 e 1,0% em peso, ou entre 0,05 e 0,5% em peso, ou entre 0,07 e 0,4% em peso, ou entre 0,08 e 0,3% em peso, ou entre 0,09 e 0,2% em peso, ou cerca de 0,10 de parahidroxibenzoato de metila.

[0084] A presente invenção também inclui modalidades nas quais a referida composição adicionalmente compreende um material adsorvente que é embebido ou impregnado com a referida composição que é em gerai uma composição aquosa líquida ou composição hidrogel. O material adsorvente que

22/30 é embebido ou impregnado com a(s) referida(s) composição(ões) aquosa(s) ou hidrogel serve para manter a referida composição no lugar e, ao mesmo tempo, para manter a estrutura de baixa viscosidade. Materiais adsorventes adequados podem ser selecionados a partir de blocos fibrosos, panos, esponjas, lenços, materiais não-tecidos ou tecidos, feltros ou materiais semelhantes a feltro, etc.

[0085] De acordo com uma modalidade adicional, a composição da presente invenção tem propriedades adesivas, para garantir que a composição seja mantida em contato direto e completo com a pele no sítio de aplicação durante todo o período de tempo de da administração do fármaco transdérmico administração. A adesividade pode ser obtida pela incorporação de um ou mais polímeros adesivos nas referidas composições. Polímeros adesivos adequados para este fim são em geral conhecidos daqueles versados na técnica. Preferivelmente, a poliamina ou sal de poliamina que tem propriedades adesivas é usado como o(s) referido(s) polímero(s) adesivo(s).

[0086] Preferivelmente, as composições são autoadesivas. Para tornar as composições autoadesivas, as mesmas podem adicionalmente conter um ou mais aditivos selecionados a partir do grupo de promotores de adesão cujos grupos incluem, mas não são limitados a, resinas de hidrocarboneto, derivados de resina, glicóis (tais como glicerol, 1,3-butanodiol, propilenoglicol, polietilenoglicol), e ácido succínico.

[0087] A presente invenção adicionalmente se refere a quaisquer modalidades da presente invenção que possam resultar a partir da combinação de duas ou mais das modalidades acima descritas, ou a partir da combinação entre uma ou mais características individuais que são mencionadas através da descrição acima com qualquer urna das modalidades acima descritas da presente invenção.

[0088] Aqueles versados na técnica reconhecerão, ou serão capazes de

23/30 verificar o uso de não mais do que experimentação de rotina, equivalentes numerosos aos procedimentos específicos descritos aqui. Os referidos equivalentes são considerados como estando inseridos no escopo da presente invenção e são cobertos pelas reivindicações subsequentes. Os conteúdos de todas as referências, patentes e pedidos de patente citados através deste pedido estão aqui incorporados por referência. Os componentes apropriados, processos, e métodos das referidas patentes, pedidos e outros documentos podem ser selecionados para a presente invenção e modalidades da mesma.

[0089] Em geral, as composições da presente invenção podem ser fabricadas por métodos convencionais. Em termos gerais, as composições da presente invenção são obtidas pela dissolução ou dispersão dos diversos ingredientes (isto é, ingrediente ativo catiônico, poliamina, aditivos) em água ou uma mistura de solvente aquoso. A mistura resultante pode então ser espalhada em uma superfície plana ou vertida em moldes ou extrudadas, e então permitidas solidificar para obter composições hidrogel no formato desejado. Durante as referidas etapas do processo, ou após a solidificação, a composição pode ser combinada com componentes adicionais como necessário para produzir o produto final, em geral uma forma de administração farmacêutica.

[0090] Entretanto, diversos métodos alternativos para a fabricação das composições da presente invenção podem ser usados, como será prontamente realizado pelos versados na técnica.

[0091] A presente invenção adicionalmente engloba o uso da(s) composição(ões) acima descrita(s) como um componente integral de um emplastro transdérmico ou TTS. Preferivelmente, a referida composição é incorporada no referido emplastro ou TTS durante a fabricação, para formar o reservatório de substância ativa do emplastro ou TTS.

[0092] Adicionalmente, a presente invenção engloba o uso da(s)

24/30 composição(ões) acima descrita(s) como um componente integral de um emplastro iontoforético, preferivelmente como um reservatório anódico do emplastro. Preferivelmente, tal composição é incorporada no referido emplastro iontoforético durante a fabricação, para formar o reservatório anódico do emplastro. As formas de administração acima mencionadas são obtidas por métodos de fabricação em geral conhecidos na técnica.

[0093] A presente invenção adicionalmente se refere ao uso da(s) composíção(ões) acima descrita(s) em métodos de administrar transdermicamente uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um agente ativo catiônico a um indivíduo, em particular um paciente em necessidade de tratamento terapêutico. Os referidos métodos adicionalmente incluem métodos iontoforéticos para a administração transdérmica. Em geral, os métodos acima mencionados compreendem uma etapa de aplicar uma composição de acordo com a presente invenção à pele do referido indivíduo, e permitir que-o(s) agente(s) ativo(s) contido(s) na composição seja(m) liberado(s) a partir da mesma e permeie(m) através da pele e entre(m) na circulação sanguínea do referido indivíduo. Este processo pode ser aprimorado por iontoforese.

[0094] A presente invenção adicionalmente se refere a um método para determinar as propriedades de permeação cutânea in vitro (em particular, a eficácia da permeação cutânea) de uma composição iontoforética contendo agente ativo, compreendendo:

- fornecer uma primeira célula de difusão de FRANZ;

- fornecer uma segunda célula de difusão de FRANZ;

- dispor as referidas primeira e segunda células em um ambiente controlado por termostato, preferivelmente a 32 °C;

- preencher cada célula com um meio aceptor de líquido;

25/30

- conectar eletricamente o meio aceptor de líquido contido na primeira célula com o meio aceptor contido na segunda célula por meio de um fio eletricamente condutor (por exemplo, fio de prata) que é inserido no interior de cada célula;

- dispor a referida composição de agente ativo sobre uma membrana humana ou animal, preferivelmente uma pele (por exemplo, pele de úbere bovino), na primeira célula de difusão de FRANZ e cobrir a referida composição com um material eletrodo eletricamente condutor (por exemplo, uma folha metálica ou revestida de metal);

- conectar o referido material eletrodo ao anodo de uma fonte de alimentação de corrente direta se o agente ativo contido na referida composição é um agente ativo catiônico, ou conectar o referido material eletrodo ao catodo da referida fonte de alimentação se o agente ativo contido na referida composição for um agente ativo aniônico;

- dispor uma composição contendo eletrólito sobre uma membrana humana ou animal, preferivelmente uma pele,-na segunda célula de difusão de FRANZ e cobrir a referida composição com um material eletrodo eletricamente condutor;

- conectar o referido material eletrodo à referida fonte de alimentação de modo a fechar o circuito;

- aplicar corrente a partir da referida fonte de alimentação aos referidos eletrodos;

- em intervalos regulares de tempo, remover amostras líquidas do meio aceptor da referida primeira célula de difusão de FRANZ, e determinar a concentração do referido agente ativo na referida amostra.

[0095] As células de difusão de FRANZ usadas no método são em geral conhecidas na técnica e são convencionalmente usadas, por exemplo, para

26/30 determinar os coeficientes de permeação cutânea de sistemas terapêuticos transdérmicos; essas células podem ser modificadas como necessário por circunstâncias particulares. Como um meio aceptor, um tampão fisiológico ou isotônico é preferivelmente usado.

[0096] Em geral, o tamanho da área da referida composição contendo agente ativo (amostra de teste) e da composição do contra eletrodo (composição contendo eletrólito) deve ser o mesmo. Durante o experimento, a amperagem da fonte de alimentação deve ser ajustada para cerca de 0,1 a 1,5 mA por centímetro quadrado do referido tamanho de área.

[0097] Ao determinar a concentração do referido agente ativo na referida amostra, os valores resultantes que correspondem às quantidades acumuladas dos agentes ativos permeados liberados a partir da referida composição podem ser comparados com as amostras de referência adequadas.

[0098] A presente invenção adicionalmente se refere a uma configuração experimental compreendendo duas células FRANZ, como essencialmente descrito aqui.

Exemplo [0099] A seguir, a invenção e sua eficácia são ilustradas por meio de exemplos, junto com desenho anexo.

[00100] A Figura 1 mostra uma representação esquemática de uma configuração iontoforética experimental para determinar a permeação cutânea in vitro obtida com uma composição contendo substância ativa catiônica de acordo com a presente invenção.

[00101] A configuração experimental mostrada na FIG. 1 inclui uma célula de 2 câmaras iontoforética a qual compreende uma primeira câmara (1) e urna segunda câmara (Γ). Ambas as câmaras são células de difusão de FRANZ modificadas que são convencionalmente usadas para determinar coeficientes de

27/30 permeação in vitro de sistemas terapêuticos transdérmicos (TTS). Como mostrado na FIG. 2, as células de FRANZ foram modificadas e arranjadas de modo a serem adequadas para determinar os perfis de permeação cutânea de uma composição pretendida para uso em um dispositivo iontoforético, de acordo com a presente invenção.

[00102] As câmaras (1,1') são imersas em um banho de água controlado por termostato (não mostrado; T = 32 °C). Cada uma das câmaras (1, 1’) é preenchida com tampão de fosfato isotônico servindo como o meio aceptor. O referido tampão é ajustado a pH 5,5 e contém 0,1% de NaN3 servindo como um conservante. Durante os experimentos, a temperatura do tampão fosfato é mantida essencialmente constante a 32 °C. No fundo de cada câmara (1,1'), uma barra de agitação magnética (2, 2') é fornecida para continuamente misturar o meio aceptor.

[00103] Nos estudos de permeação in vitro da presente invenção, pele de úbere bovino foi usada (dermatomizada a uma espessura de camada de 1200 pm) para servir como um modelo de pele in vitro. Amostras idênticas da referida pele de úbere bovino dermatomizada (5, 5') foram dispostas sobre cada câmara (1, 1'). A câmara (1) foi conectada ao anodo de uma fonte de alimentação, e a câmara (1') foi conectada ao catodo da referida fonte de alimentação. Ambas as câmaras foram eletricamente conectadas por um fio de prata (6) (que atua como uma ponte de sal) de modo a obter um circuito elétrico fechado (7).

[00104] Na câmara anódica (1), um reservatório de fármaco (3) foi disposto sobre a pele de úbere bovino (5) e foi então coberto com uma camada de suporte metálico (4) Nesse sistema, o reservatório de fármaco (3) é uma composição de acordo com a presente invenção, a qual, por exemplo, pode servir como o reservatório anódico de um dispositivo iontoforético, no qual a

28/30 camada de suporte metálico (4) representa o anodo do referido dispositivo. Como uma camada de suporte, qualquer camada de suporte metálico pode ser usada (por exemplo, tal como usada em sistemas terapêuticos transdérmicos), ou folhas de polímero revestidas com Ag/AgCI convencionais podem ser usadas. A camada de suporte metálico é conectada ao anodo da fonte de alimentação por um fio. No reservatório de fármaco ou composição (3), um sal do agente ativo catiônico foi incluído como um ingrediente ativo a ser liberado a partir do mesmo.

[00105] O reservatório anódico (3) foi preparado pela aplicação de uma solução do referido agente ativo catiônico (4% em peso) em poliamína (copolímero acrílico; Eudragit® E 100) sobre um material de viscose não-tecido (peso de revestimento por unidade de área: 0,1 g/cm²). O tamanho da área do reservatório anódico foi 4 cm² em cada caso.

[00106] De modo similar, o reservatório de tampão (3‘) foi disposto sobre a pele de úbere bovino (5') da câmara (Γ), e o reservatório de tampão foi coberto com a camada de suporte metálico (4¹) como descrito acima. Neste caso, a camada de suporte (4’) é conectada ao catodo da fonte de alimentação. Assim, o reservatório de tampão (3') que está em contato com a camada de suporte (4') serve como um reservatório catódico do dispositivo iontoforético experimental, e a camada de suporte (4') serve como o catodo desse dispositivo iontoforético. O tamanho da área do reservatório catódico foi 4 cm² em cada caso.

[00107] O reservatório (3') do contra eletrodo (catodo) foi composto de uma solução 2% (em peso) de hidroxipropilmetilcelulose em 0,9% (em peso) de solução salina. Essa solução foi aplicada em um material de viscose não-tecido (peso do revestimento por área de unidade: 0,1 g/cm²) [00108] Sobre cada camada de suporte (4, 4'), uma cobertura ou tampa (8, 8') é disposta e fixada de modo que as câmaras ou células (1, 1’) são

29/30 essencialmente hermeticamente fechadas durante os experimentos de permeação.

[00109] A fonte de alimentação usada na configuração mostrada na FIG. 1 funciona como uma fonte de corrente constante e foi ajustada a uma amperagem constante de aproximadamente 0,5 a 0,6 mA por centímetro quadrado de área de pele permeada. A fonte de alimentação usada nos experimentos foi um gerador DC (HAMEG HM 7042-5, da HAMEG Instruments GmbH, Maínhausen, Germany). Em todos os experimentos, a iontoforese foi continuada por um período de tempo total de três horas.

[00110] Com a aplicação de corrente, os cátions de fármaco permearam através da pele de úbere bovino para o meio aceptor, como indicado pela seta (D) na FIG 1. Isto pode ser determinado pela remoção de amostras a partir do meio aceptor em intervalos de tempo regulares, e análise do teor de agente ativo nas amostras individuais.

[00111] De modo similar, os contra íons (por exemplo, Na⁺, Cl ) migram a partir do meio aceptor para dentro do reservatório de eletrodo correspondente, como indicado pelas setas (A) e (C) na FIG. 1.

[00112] Durante o processo iontoforético, houve também um transporte de ânions a partir do reservatório de tampão (3') para dentro do meio aceptor da câmara catódica (Γ), como indicado pela seta (A¹) na FIG. 1.

Tabela 1:

Número da formulação	Componente de formação de gel [% em peso]	Concentração de componente de gel [% em peso]	Concentração de sal do agente ativo [% em peso]	Água[% em peso]
1,1'	Gelatina (Ph. Eur.)	15	4	81 j
2,2'	Hidroxiproprilmetilcelulose	1	4	95
3, 3'	Copolímero acrílico*	10	4	86

30/30

+ ácidos graxos**

* Eudragit® E 100 ** Ácido láurico (3% em peso) + ácido adípico (0,5% em peso).

[00113] Todas as formulações contêm 0,1% de Nipagin (éster de ácido para-hidróxi-benzoico) como conservante.

[00114] As formulações 3 e 3' são composições de acordo com a invenção. As formulações 1,1' e 2,2' são composições de referência. No caso dos exemplos de referência (Γ, 2’, 3’), os experimentos foram realizados usando as mesmas preparações galênicas correspondentes (1, 2, 3), mas sem aplicar corrente elétrica. Os resultados de permeação obtidos com a formulação contendo poliamina (3) de acordo com a invenção foram observadas como sendo marcadamente superiores aos resultados obtidos com as formulações de referência (1, 2) baseado em gelatina ou HPMC, respectivamente.

Claims

1. Composição para liberação transdérmica iontoforética de compostos catiônicos indol ou um sal dos mesmos, caracterizada pelo fato de que compreende:

- 0,1 a 20%, em peso, de compostos catiônicos indol ou um sal dos mesmos, em relação ao peso total da composição, com a condição de que os referidos compostos indol sejam diferentes de N-dímetiltríptamina e psilocina;

- uma poliamina na forma de um sal de poliamina, em que o referido sal de poliamina é obtido pela combinação ou reação da referida poliamina com um ácido orgânico, o referido ácido orgânico compreendendo um ou mais ácidos orgânicos saturados C4 a C14;

- água ou uma mistura de solvente aquoso, em que a proporção de água ou mistura de solvente aquoso é de 15 a 99%, em peso, relativo ao peso total da composição;

- opcionalmente, um ou mais aditivos; e em que a composição é uma composição aquosa líquida ou um hidrogel e é adsorvido por um material adsorvente.

2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracteriiada pelo fato de que compreende 40 a 99%, em peso, de água ou mistura de solvente aquoso.

3. Composição de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que compreende 80 a 99%, em peso, de água ou mistura de solvente aquoso.

4. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que a(s) poliamína(s) na forma de um sal é/são selecionada(s) a partir do grupo compreendendo sais de poliaminas poliméricas, sais de poliaminas macrocíclicas, sais de copolímeros de acrilato e sais de copolímeros de metacrilato.

2/3

5. Composição de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que os copolímeros de metacrilato compreendem copolímeros de metacrilato alquilados.

6. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações la 5, caracterizada pelo fato de que a poliamina na forma de um sal tem propriedades adesivas.

7. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações la 6, caracterizada pelo fato de que compreende 1 a 25%, em peso, em relação ao peso total da composição, da poliamina na forma de um sal.

8. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizada pelo fato de que o ácido orgânico é selecionado a partir do grupo compreendendo ácidos graxos e ácidos dicarboxílicos.

9. Composição de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato que compreende 0,1 a 10%, em peso, de ácidos graxos.

10. Composição de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que compreende 0,5 a 7,0%, em peso, de ácido láurico.

11. Composição de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que compreende 0,05 a 5,0%, em peso, de ácido dicarboxílico.

12. Composição de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que compreende 0,1 a 2,0%, em peso, de ácido adípico.

13. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de ser uma composição sólida ou semi-sólida, em que a composição sólida ou semi-sólida é uma composição de hidrogel.

14. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 13, caracterizada pelo fato de ser um hidrogel contendo compostos indol catiônicos ou um sal dos mesmos, uma poliamina na forma de um sal, água e, opcionalmente, um ou mais aditivos.

3/3

15. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de ser uma composição líquida.

16. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizada pelo fato de ser uma composição adesiva, em que a composição adesiva é uma composição autoadesiva.